RS63492B2 - Postupak izrade čvrstih formulacija sa mesalazinom - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak izrade čvrstih farmaceutskih oblika koji sadrže količinu mesalazina između 75 i 95%, tj. između 1000 i 1600 mg leka po jedinici doze.

STANJE TEHNIKE

[0002] Različite studije, koje se tiču ponašanja pacijenata ukazuju na to da polovina pacijenata, kada izađu iz ordinacija lekara sa prepisanim lekovima, uzimaju lek u skladu sa uputstvima lekara.

[0003] Poštovanje farmaceutskih recepata, koje se obično označava izrazom saglasnost, generalno se definiše kao tendencija pacijenta da uzima lekove u skladu sa lekarskim receptom. Posebno, procenat saglasnosti se određuje procentom prepisanih doza koje je pacijent zaista uzeo tokom izvesnog perioda vremena.

[0004] Najverovatnija posledica nedostatka saglasnosti je ta da se bolest ne može ublažiti i/ili lečiti. Iz toga sledi da se kvalitet života pacijenta pogoršava, a isto se može reći i za troškove zdravstvene zaštite.

[0005] Naročito su česti slučajevi nedostatka saglasnosti kada su u pitanju kompleksne terapije i režimi doziranja, kao što je slučaj kod subjekata koji pate od hroničnog stanja. U stvari, sada je široko dokumentovana ne-saglasnost pacijenata za terapijske režime u slučajevima hroničnih bolesti i potvrđuje se ponovnom pojavom simptoma, naročito kod pacijenata koji su pogođeni intestinalnim patologijama hroničnih inflamacija, kao što su ulcerozni kolitis i Kronova bolest. U stvari, ovi pacijenti su prisiljeni da uzimaju ponovljene doze leka u cilju da dostignu efektivnu dnevnu dozu terapije. Ovaj zahtevan terapijski režim je povezan sa tehnikama formulisanja koje su trenutno moguće za ove lekove, koje ne dozvoljavaju unos visokih količina aktivnog sastojka u pojedinačne formulacije. Mesalazin ili 5-aminosalicilna kiselina (5-ASA) je primer ove vrste lekova. To je molekul sa anti-inflamatornom aktivnošću, koji se široko koristi za lečenje hroničnih inflamatornih patologija intestinalnog trakta. Mesalazin se normalno primenjuje oralno ili rektalno. Oralne farmaceutske formulacije, koje se danas mogu naći na tržištu, omogućavaju aktivnom sastojku da prođe krož želudac i često, takođe i kroz tanko crevo, kako bi oslobodile lek na način specifičan za mesto, na mestu upale, gde mogu delovati lokalno u direktnom kontaktu sa mukozom.

[0006] Da bi se postigla specifičnost lokacije i lokalnu efikasnost, čvrste farmaceutske formulacije mesalazina su obično obložene jednim ili više slojeva koji omogućavaju njegovo kontrolisano oslobađanje.

[0007] Izuzetno je važno garantovati maksimum saglasnosti pacijenta na terapiju mesalazinom jer, na primer, pacijenti sa ulceroznim kolitisom koji se ne pridržavaju terapije imaju pet puta veći rizik od relapsa u odnosu na pacijente sa većom usaglašenošću. Nadalje, kao što je već navedeno, nastavak bolesti ima izuzetno negativan uticaj na zdravlje i kvalitet života pacijenata i podrazumeva povećanje hospitalizacija, lekarskih termina i farmaceutskih troškova za naknadnu upotrebu alternativnih terapija koje su svakako skuplje i koje odlikuje lošiji profil podnošljivosti (npr. sistemski steroidi, imunosupresivi, biološki lekovi).

[0008] U kontekstu prethodno iznetog, postoji jaka potreba da se razvije postupak koji omogućava izradu čvrstih farmaceutskih formulacija sa visokim sadržajem aktivnog sastojka i koji istovremeno omogućava održavanje kritičnih karakteristika čvrste farmaceutske formulacije, naročito krhkosti, tvrdoće, dezintegracije i ujednačenosti težine, posebno u vezi sa narednim korakom oblaganja formulacije. U slučaju mesalazina, ovo omogućava pacijentu da dobije čvrstu farmaceutsku formulaciju sa visokim sadržajem aktivnog sastojka i samim tim mogućnošću uzimanja leka ograničen broj puta, ako ne i jednom dnevno. Prema tome, pacijent uspeva da se bolje pridržava terapijskog tretmana i samim tim i da se leči, poboljšava svoje zdravstveno stanje i rasterećuje zdravstveni sistem visokih troškova povezanih sa lošom usaglašenošću.

[0009] Podnosilac prijave je pronašao odgovor na gore navedene potrebe postupkom prema priloženim patentnim zahtevima, koji omogućava pripremu čvrstih farmaceutskih formulacija (oblika) sa količinom mesalazina koja se sastoji između 75 i 95%, tj. između 1000 i 1600 mg leka po jedinici doze.

[0010] Ovaj pronalazak će detaljno biti opisan u nastavku, takođe sa referencom na sledeće definicije koje ga upotpunjuju i biće ilustrovan putem primera koji nema ograničavajuć karakter.

DEFINICIJE

[0011] U kontekstu ovog pronalaska, mesalazin označava 5-amino-2-hidroksibenzojevu kiselinu, ili 5-aminosalicilnu kiselinu ili 5-ASA i/ili njihove soli, poželjno estre, eventualno konjugovane i/ili hemijski modifikovane.

[0012] Poželjno, mesalazin kao farmaceutski aktivan sastojak ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

• prividna gustina u rasponu od 0,15 do 0,35 g/ml, poželjno od 0,2 do 0,3 g/ml, pri čemu prividna gustina označava gustinu sipanog praha, merenu u g/ml; i/ili • gustina pakovanja ≥ 0,4 g/ml, pri čemu gustina pakovanja označava gustinu praška koji je podvrgnut pakovanju kroz specifično ispitivanje i meri se u g/ml; i/ili • Raspodela veličine čestica (PSD) za 100% čestica ≤ 90 µm (mikron), poželjno ≤ 70 µm; od kojih:

• D90 se sastoji između 30 i 45 µm, poželjno između 35 i 40 µm; i/ili

• D50 se sastoji između 5 i 20 µm, poželjno između 10 i 15 µm. Raspodela veličine čestica pri tome označava raspodelu na statističkoj osnovi veličine izmerenog praška/granulata merenog u µm; D90 označava dimenzionalnu vrednost ispod koje se nalazi 90% populacije; D50 označava dimenzionalnu vrednost ispod koje se nalazi 50% populacije. U kontekstu ovog pronalaska, čvrsta gastrorezistentna formulacija označava čvrsti oralni farmaceutski oblik koji može da prođe kroz želudačni trakt još netaknut, tako da ne otpusti lek koji se u njemu nalazi u želudac/duodenum, u svrhu zaštite molekula, posebno aktivnog sastojka mesalazina, od želudačne sredine i sprečavajući njegovu apsorpciju.

[0013] U kontekstu ovog pronalaska, čvrsta formulacija sa modifikovanim oslobađanjem označava farmaceutski oblik u kome je profil oslobađanja aktivnog sastojka određen farmaceutskom formulacijom. U kontekstu ovog pronalaska, granulat označava rezultat transformacije čestica praha u čvrste agregate, koji imaju svoje sopstvene karakteristike otpornosti i poroznosti. Posebno, u ovom kontekstu, ovo predstavlja intermedijerni korak u izradi tableta, kesica, kapsula i ex tempore izradi tečnih oblika. Poželjno, u ovom kontekstu, granulat ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

• srednja gustina granulata u rasponu od 0,65 do 0,85 g/ml; i/ili

• veličina čestica za 100% ≤ 1,5mm.

[0014] U kontekstu ovog pronalaska, tvrdoća označava otpornost tablete na lomljenje, mereno kao sila: N, Kp itd. U kontekstu ovog pronalaska, krhkost označava otpornost tableta na mehaničko opterećenje, mereno kao procenat gubitka težine nakon konvencionalnog testa.

[0015] U kontekstu ovog pronalaska, dezintegracija označava vreme potrebno da se tablete razbiju, mereno u minutima konvencionalnim testom.

DETALJAN OPIS

[0016] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu čvrste farmaceutske formulacije koja sadrži 70-95%, poželjno 80-90% mesalazina i/ili njegove soli, poželjno za oralnu primenu, navedeni postupak obuhvata sledeće korake:

(i) priprema praškaste osnove koja sadrži mesalazin i/ili njegovu so i moguće takođe najmanje jedan farmakološki prihvatljiv ekscipijens;

(ii) dodavanje prašku prema koraku (i) vodenog rastvora koji sadrži 10-20% vezivnog agensa, poželjno polivinilpirolidona, tako da se dobije granulat, pri čemu navedeni granulat karakteriše sadržaj vlage u rasponu od 20 do 40%;

(iii) sušenje granulata dobijenog u koraku (ii) sve dok se ne postigne sadržaj vlage niži od ili jednak 3,0 %, poželjno između 2,5 i 3,0 %;

(iv) mešanje granulata osušenog prema koraku (iii) sa najmanje jednim sredstvom za dezintegraciju;

(v) dodavanje vode u granulat dobijen u koraku (iv) sve dok se ne postigne sadržaj vlage u rasponu od 3,0 do 3,5%; i

(vi) sabijanje granulata, poželjno nakon dodavanja najmanje jednog lubrikansa.

[0017] Poželjno, u koraku (i) ekscipijensi su najmanje jedno sredstvo za razblaživanje i/ili sredstvo za dezintegraciju.

[0018] Sredstvo za razblaživanje prema ovom pronalasku su poželjno odabrana od: celuloze, poliola, derivata skroba i njihovih smeša. Poželjnije, navedeni razblaživači su odabrani od: manitola, skroba, kukuruznog skroba, mikrokristalne celuloze, maltodekstrina i njihovih smeša.

[0019] Sredstva za dezintegraciju prema ovom pronalasku su poželjno odabrana od: derivata skroba, derivata celuloze i polivinilpirolidona, poželjno natrijum karboksimetil skroba, natrijum kroskarmeloze, krospovidona, modifikovanog skroba i preželatinizovanog skroba.

[0020] Vezivni agensi prema ovom pronalasku poželjno su odabrana od: polivinilpirolidona, povidona, poželjno PVP K30, i derivata celuloze, poželjno: hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil celuloze, karboksimetilceluloze ili njihovih smeša.

[0021] Vodeni rastvor vezivnog agensa se poželjno dodaje kroz mlaznicu, koja može biti pod pritiskom ili ne i, poželjno je opremljen peristaltičkom pumpom. Rastvor se dodaje praškastoj osnovi i naknadno se može dodati još vode sve dok se ne postigne moment sile na lopaticama mešalice poželjno u rasponu od 1000 do 1800 Nm i/ili nivo vode u praškastoj smeši poželjno u rasponu od 30% do 40%.

[0022] Sušenje prema koraku (iii) poželjno se izvodi u vakuumskoj ili ventiliranoj statičkoj sušnici ili u fluidnom sloju.

[0023] Temperatura u koraku sušenja je poželjno u rasponu od 45 do 70°C za sušnicu, dok temperatura vazduha koji ulazi, u slučaju fluidnog sloja, ima temperaturu koja je poželjno u rasponu od 65 do 85°C, poželjnije od 70 do 80°C.

[0024] Posle sušenja u granulat se poželjno dodaje sredstvo za dezintegraciju. Sredstva za dezintegraciju su poželjno ona koja su prethodno opisana.

[0025] Sabijanje prema koraku (vi), poželjno se odvija primenom sile između 30 i 50 KN.

[0026] Lubrikansi prema ovom pronalasku se poželjno biraju od: anhidrovanog koloidnog silicijum dioksida, talka, magnezijum stearata, gliceril behenata, natrijum stearil fumarata i njihovih smeša.

[0027] Posle koraka sabijanja, moguće je kalibrisanje granulata, poželjno primenom metalnih sita koja odlikuju veličine otvora koje su poželjno u rasponu od 0,85 do 1,5 mm. Na kraju, granulat, poželjno kalibrisan, meša se sa najmanje jednim lubrikansom i/ili sredstvom za klizanje.

[0028] Koraci (i)-(iii) definišu korak postupka takođe poznat kao vlažna granulacija. Koraci (iv) i (v) definišu korak postupka takođe poznat kao korak ponovnog vlaženja granulata.

[0029] U poslednjem koraku (vi), granulat se sabija i ovaj korak je takođe poznat kao suva granulacija.

[0030] Poželjno, prividna gustina granulata dobijenog/koji se može dobiti postupkom prema pronalasku se kreće u proseku od 0,60 do 0,75 g/ml, poželjnije od 0,65 do 0,75 g/ml.

[0031] Poželjno, gustina pakovanja granulata dobijenog/koji se može dobiti postupkom prema pronalasku se kreće u proseku od 0,70 do 0,85 g/ml, poželjnije od 0,75 do 0,85 g/ml.

[0032] Poželjno, prosečna veličina granulata dobijenog/koji se može dobiti postupkom prema pronalasku je za 100% čestica manjih ili jednakih 1,5 mm.

[0033] U nekim poželjnim varijantama, granulat dobijen/koji se može dobiti prethodno opisanim postupkom se dalje obrađuje u svrhu dobijanja sledećeg čvrstog farmaceutskog oblika, poželjno tableta, koji se takođe odlikuje sa 70-95%, poželjno 80-90%, mesalazina i/ili njegove soli. Prema tome, u tabletama, količina mesalazina (aktivnog sastojka) je poželjno u rasponu od 1000 do 1600 mg.

[0034] Poželjno, tablete prema ovom pronalasku, dok imaju visoku koncentraciju mesalazina (aktivnog sastojka), karakterišu fizički parametri, posebno krhkost, tvrdoća, dezintegracija i ujednačenost težine, koji su pogodni i optimalni za omogućavanje naknadnog koraka oblaganja, da bi se omogućilo kontrolisano oslobađanje ovog leka. Postupcima formulisanja koji se trenutno primenjuju, nije moguće dobiti isti rezultat, održavajući oslobađanje leka, koje je istovremeno potpuno i trenutno, tako da može da izvrši svoje lokalno dejstvo.

[0035] Poželjno, tablete dobijene postupkom prema ovom pronalasku karakteriše krhkost u rasponu od 0,000% do 1,000%, poželjnije u rasponu od 0,000% do 0,250%.

[0036] Poželjno, tablete dobijene postupkom prema ovom pronalasku karakteriše tvrdoća poželjno veća od 6 Kp, poželjnije između 10Kp i 30Kp.

[0037] Poželjno, tablete dobijene postupkom prema ovom pronalasku se karakterišu dezintegracijom za manje od 15 minuta. Poželjno, tablete dobijene postupkom prema ovom pronalasku sadrže najmanje jedan omotač (omotač, sloj, film) za kontrolisano oslobađanje leka.

[0038] Postupci i supstance koje su korišćene za oblaganje tableta su oni, koji su poznati u prethodnom stanju tehnike. Poželjno, omotač je pH-zavisni omotač, koji poželjno sadrži najmanje jedno od sledećih jedinjenja: polimeri i kopolimeri metakrilne kiseline, sredstva za plastificiranje, pigmenti i sredstva za klizanje. U poželjnoj realizaciji pronalaska, mesalazin koji se koristi ima sledeće karakteristike:

• prividnu gustinu u rasponu od 0,15 do 0,35 g/ml, poželjno od 0,2 do 0,3 g/ml, pri čemu prividna gustina označava gustinu sipanog praha, merenu u g/ml; i/ili • gustinu pakovanja ≥ 0,4 g/ml, pri čemu gustina pakovanja označava gustinu praška koji je podvrgnut pakovanju kroz specifično ispitivanje i meri se u g/ml; i/ili • raspodelu veličine čestica (PSD) za 100% čestica ≤ 90 µm, poželjno ≤ 70 µm; od kojih:

• D90 se sastoji između 30 i 45 µm, poželjno između 35 i 40 µm; i/ili

• D50 se sastoji između 5 i 20 µm, poželjno između 10 i 15 µm.

[0039] Raspodela veličine čestica pri tome označava raspodelu na statističkoj osnovi veličine izmerenog praška/granulata u µm; D90 označava dimenzionalnu vrednost ispod koje se nalazi 90% populacije; D50 označava dimenzionalnu vrednost ispod koje se nalazi 50% populacije. Opisan je granulat dobijen/koji se može dobiti putem prethodno opisanog postupka. Navedeni granulat se poželjno odlikuje količinom mesalazina i/ili njegove soli u rasponu od 70 do 95%, poželjno od 80 do 90%, i/ili prosečnom gustinom u rasponu od 0,65 do 0,85 g/ml, od koje je poželjno, prividna gustina u rasponu od 0,60 do 0,75, i/ili poželjnije od 0,65 do 0,75 g/ml, a gustina pakovanja se kreće u proseku od 0,70 do 0,85 g/ml, poželjnije od 0,75 do 0,85 g/ml, i/ili sa prosečnom veličinom za 100% manjom ili jednakom 1,5 mm.

[0040] Opisane su tablete dobijene/koje se mogu dobiti putem prethodno opisanog postupka, a koje se odlikuju količinom mesalazina i/ili njegove soli u rasponu od 70 do 95%, poželjno od 80 do 90% tj. od 1000 do 1600 mg i, poželjno, najmanje jednim od sledećih fizičkih parametara:

• krhkost poželjno u rasponu od 0,000% do 1,000%, poželjnije, u opsegu od 0,000% do 0,250%; i/ili

• tvrdoća poželjno veća od 6 Kp, poželjnije od 10 Kp do 30 Kp; i/ili

• dezintegracija poželjno manje od 15 minuta.

[0041] Poželjno, tablete su gastrorezistentne i/ili tablete sa modifikovanim oslobađanjem. Opisani su granulat i/ili tablete koji su prethodno opisani ili postupak za proizvodnju leka, poželjno za upotrebu u lečenju patologija na bazi inflamacije, poželjnije hroničnog tipa.

[0042] Hronične inflamatorne patologije na koje se ovaj pronalazak odnosi su poželjno one koje utiču na crevni trakt, poželjnije ulcerozni kolitis i Kronova bolest.

[0043] Poželjno je da se lečenje vrši lokalnom upotrebom. Primena je poželjno oralna.

PRIMER

[0044] Postupak prema ovom pronalasku je korišćen kao primer za pripremu čvrstih farmaceutskih formulacija sa visokim sadržajem mesalazina kao aktivnog sastojka, naročito u količinama od 1200 mg/tableti.

[0045] Prvi korak uključuje suvo mešanje kompozicije koja sadrži sastojke iz Tabele I:

Tabela I

[0046] Posebno, u ovoj realizaciji su pomešane količine navedene u Tabeli II.

Tabela II

[0047] Zatim, postupak obuhvata korak vlažne granulacije. U ovom specifičnom slučaju, korišćena je mešalica sa visokim smicanjem.

[0048] Vlažna granulacija se sastoji u vlaženju smeše iz Tabele II koja je u obliku praškaste osnove sa 11% vodenim rastvorom polivinilpirolidona K30 (PVPK30) koji se doprema pomoću peristaltičke pumpe koja, naročito, radi pri brzini protoka od 4 l/min.

[0049] Da bi se postigla krajnja tačka granulacije, obično se dodaje više vode. Obično se krajnja tačka vlažne granulacije postiže kada je izmereni moment sile lopatice mešalice između 1000-1800 Nm i sadržaj vode 30-40%.

[0050] Nakon toga sledi korak sušenja, koji se odvija u statičkoj sušnici, koja može biti ventilirana ili vakuumska, na temperaturi između 55-60°C. Ovaj korak se takođe može izvesti u sloju fluida.

[0051] Granulat se smatra suvim kada je LOD – gubitak sušenjem – manji od ili jednak 2,5-3,0%.

[0052] U ovoj tački postupka, sadržaj preostale vode u proizvodu je fundamentalan. Ustvari, pokazano je da stepen relativne vlažnosti između 2,5-3,5% omogućava izvođenje sledećih koraka sve do kompresije, čime se dobijaju željene karakteristike jezgara.

[0053] Pošto je teško kontrolisati ovaj parametar tokom sušenja, potrebno je ponovo navlažiti granulat kako bi se ispunili gore navedeni limiti. Zbog toga, kada se završi korak sušenja, izvodi se korak ponovnog vlaženja.

[0054] U slučaju fluidnog sloja, takav korak se može izvesti u kontinuiranoj opremi, nakon koraka sušenja.

[0055] Potom se izvodi korak komprimovanja granulata, koji je prethodno pomešan sa sredstvom za dezintegraciju i magnezijum stearatom, kroz kompaktor sa rolerom primenom pritisak između 35 i 45 kN. Naknadno, nizvodno od ovog sistema nalazi se oscilujući granulator, koji ima za cilj da kalibriše traku koja izlazi iz rolera koji na taj način proizvode granulat, sa dimenzijama manjim od 1,5 mm.

[0056] Sledi naredni korak mešanja samo sa magnezijum stearatom.

[0057] Konačno, rotaciona presa za tablete omogućava dobijanje tableta sa aktivnim sastojkom, koje mogu biti obložene tako da budu gastrorezistentne. Tabela III u nastavku prikazuje sastav gastrorezistentnih tableta mesalazina dobijenih postupkom prema ovom pronalasku.

Tabela III

[0058] Za potrebe dobijanja jezgara sa visokim sadržajem leka, pronalazači su utvrdili da su tehničke karakteristike aktivnog sastojka nekada bile kritične, naročito sledeće fizičke karakteristike mesalazina: PSD – raspodela veličine čestica, prividna i gustina pakovanja su bile kritične, posebno za postizanje maksimalne pouzdanosti i ponovljivosti postupka.

[0059] Poželjno, aktivan sastojak, u slučaju mesalazina, mora imati karakteristike sažete u Tabeli IV.

Tabela IV

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Postupak dobijanja čvrste farmaceutske formulacije koja sadrži od 70 do 95%, poželjno od 80 do 90%, mesalazina i/ili njegove soli, navedeni postupak obuhvata sledeće korake:

(i) priprema praškaste osnove koja sadrži mesalazin i/ili njegovu so i moguće takođe najmanje jedan farmakološki prihvatljiv ekscipijens;

(ii) dodavanje prašku prema koraku (i) vodenog rastvora koji sadrži od 10 do 20% vezivnog agensa, tako da se dobije granulat smeše naznačen time, što je sadržaj vlage u rasponu od 20 do 40%;

(iii) sušenje granulata dobijenog u koraku (ii) sve dok se ne postigne sadržaj vlage niži od ili jednak 3,0 %, poželjno niži od ili jednak 2,5;

(iv) mešanje granulata osušenog prema koraku (iii) sa najmanje jednim sredstvom za dezintegraciju;

(v) dodavanje vode u granulat dobijen u koraku (iv) sve dok se ne postigne sadržaj vlage u rasponu od 3,0 do 3,5%; i

(vi) sabijanje granulata, poželjno nakon dodavanja najmanje jednog lubrikansa.

2. Postupak prema zahtevu 1, gde je navedeni ekscipijens prema koraku (i) sredstvo za razblaživanje i/ili sredstvo za dezintegraciju, pri čemu je navedeno sredstvo za razblaživanje odabrano od: celuloze, poliola, derivata skroba i njihovih smeša, poželjnije od: manitola, skroba, kukuruznog skroba, mikrokristalne celuloze, maltodekstrina i njihovih smeša; i/ili navedeno sredstvo za dezintegraciju je odabrano od: derivata skroba, derivata celuloze i polivinilpirolidona, poželjno natrijum karboksimetil skroba, kroskarmeloze ili krospovidona.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je pomenuti vezivni agens prema koraku (ii) odabran od: polivinilpirolidona, povidona, poželjno PVP K30, i derivata celuloze, poželjno: hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil celuloze, karboksimetilceluloze ili njihovih smeša.

4. Postupak prema ma kom od zahteva 1-3, pri čemu se sušenje prema koraku (iii) izvodi u vakuumskoj ili ventiliranoj statičnoj sušnici, poželjno na temperaturi u rasponu od 45 do 70°C, ili u fluidnom sloju, poželjno sa dolaznim vazduhom u opsegu od 65 do 85°C, poželjno od 70 do 80°C.

5. Postupak prema ma kom od zahteva 1-4, pri čemu je navedeni lubrikans odabran od: anhidrovanog koloidnog silicijum dioksida, talka, magnezijum stearata, gliceril behenata, natrijum stearil fumarata i njihovih smeša.

6. Postupak prema ma kom od zahteva 1-5, koji dalje obuhvata korak kalibrisanja granulata, poželjno sa metalnim sitom naznačen time, što je veličina otvora sita poželjno u rasponu od 0,85 do 1,5 mm.

7. Postupak prema ma kom od zahteva 1-6, koji dalje obuhvata korak mešanja granulata, poželjno kalibrisanog prema zahtevu 6, sa najmanje jednim lubrikansom i/ili sredstvom za klizanje.

8. Postupak prema ma kom od zahteva 1-7, koji dalje obuhvata korak komprimovanja granulata u cilju dobijanja tableta.

9. Postupak prema ma kom od zahteva 1-8, pri čemu tablete sadrže najmanje jedan sloj za gastrorezistentnost i/ili za kontrolisano oslobađanje leka.

10. Postupak prema ma kom od zahteva 1-9, pri čemu mesalazin ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

- prividna gustina u rasponu od 0,15 do 0,35 g/ml, poželjno od 0,2 do 0,3 g/ml, pri čemu prividna gustina označava gustinu sipanog praha, i/ili

- gustina pakovanja ≥ 0,4 g/ml, pri čemu gustina pakovanja označava gustinu praška koji je podvrgnut pakovanju kroz specifično ispitivanje; i/ili

- raspodela veličine čestica (PSD) za 100% čestica ≤ 90 µm, gde PSD označava raspodelu, na statističkoj osnovi, veličine čestica praška/granulata; i/ili

- D90, tj., veličina ispod koje se nalazi 90% populacije, sastoji se između 30 i 45 µm, poželjno između 35 i 40 µm; i/ili

- D50, tj., veličina ispod koje se nalazi 50% populacije, sastoji se između 5 i 20 µm, poželjno između 10 i 15 µm.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd