RS63603B1 - Sredstva za indukciju apoptoze - Google Patents

Description

Opis

POLJE PRONALASKA

[0001] Data su neka jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koja mogu da inhibiraju anti-apoptotičnu Bcl-2 familiju proteina i mogu da budu korisna za tretman hiperproliferativnih bolesti kao što su kancer i inflamacija ili imunih i autoimunih bolesti.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Hiper-proliferativne bolesti kao što su kancer i inflamacija privlače naučnu zajednicu da obezbedi terapeutske koristi. U vezi sa tim, učinjeni su napori da se identifikuju i utvrde specifični mehanizmi koji igraju ulogu u proliferaciji bolesti.

[0003] Interakcije protein-protein (PPIs) kontrolišu brojne biološke procese, kao što su proliferacija, rast, diferencijacija, transdukcija signala i apoptoze ćelija. Nenormalna regulacija PPIs dovodi do različitih bolesti. Prema tome, PPIs predstavlja važnu klasu molekularnih ciljeva za nove humane lekove.

[0004] B-ćelije limfoma-2 (Bcl-2) familija proteina je centralna za regulaciju apoptoze, koja je vitalna za pravilan razvoj tkiva i ćelijske homeostaze. Do apoptoze se dolazi aktivacijom dva različita puta. Sporedni put, iniciran aktivacijom osnovnog puta, uključuje članove Bcl-2 familije proteina. Bcl-2 famlija proteina obuhvata anti-apoptotične proteine, kao što su Bcl-2, Bcl-XL i Mcl-1 i pro-apoptotične proteine, uključujući Bid, Bim, Bad, Bak i Bax.

[0005] Za članove anti-apoptotične Bcl-2 familije je često nađeno da su povećani u kancerima i da su povezani sa stanjem bolesti i prognozom. Prema tome, Bcl-2 proteini su predmet istraživanja kao potencijalni cilj terapeutskog leka koji uključuje, na primer, Bcl-2 i Bcl-XL. Ekspresija Bcl-2 proteina je nezavisni indikator loše prognoze za tumore, uključujući hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), kancer prostate i kancer malih ćelija pluća (SCLC). U drugim tumorima, kao što je kolorektalni kancer, ekspresija Bcl-XL je povezana sa stepenom i stadijumom a u hepatocelularnom kanceru, ekspresija Bcl-XL je nezavisni marker lošijeg ukupnog preživljavanja i preživaljavanja bez bolesti. WO 2010/138588, WO 2010/083441 i WO2011/149492 opisuju jedinjenja koja inhibiraju aktivnost anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina. WO2012/058392 opisuje pro-apoptotičnu čvrstu disperziju koja uključuje, u osnovi nekristalni oblik, inhibitorno jedinjenje proteina Bcl-2 familije, dispergovano u čvrstom matriksu koji obuhvata (a) farmaceutski prihvatljiv polimerni nosač rastvorljv u vodi i (b)farmaceutski prihvatljiv surfaktant. WO 2018/027097 opisuje jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja reaguju na inhibiciju Bc1-2 proteina, kao što je kancer. WO 2006/127364 opisuje jedinjenja koja inhibiraju aktivnost članova antiapoptotične Bcl-2 familije proteina.

[0006] Prema tome, jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na Bcl-2 će da bude korisno za prevenciju ili tretman kancera. U vezi sa tim, ovde je data nova klasa Bcl-2 inhibitora. Mada su Bcl-2 inhibitori otkriveni u tehnici, na primer WO 2011149492, mnogi od njih imaju nedostatak zato što imaju kratak polu-život ili su toksični. Prema tome, postoji potreba za novim Bcl-2 inhibitorima koji imaju najmanje jednu dominantnu osobinu izabranu od potencije, stabilnosti, selektivnosti, toksičnosti, farmakodinamike i farmakokinetičkih karakteristika kao alternativnu za tretman hiper-proliferativnih bolesti. U vezi sa tim, ovde je data nova klasa Bcl-2 inhibitora.

OTKRIĆE PRONALASKA

[0007] Ovde su otkrivena neka nova jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutske kompozicije i njihova upotreba kao farmaceutskih preparata.

[0008] Pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano od:

�

i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

1

[0009] U još jednom ostvarenju, ovo otkriće obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

[0010] U još jednom ostvarenju, otkriće obezbeđuje postupke za moduliranje Bcl-2, uključujući primenu na sistem ili subjekt kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano ili njegove farmaceutske kompozicije, čime se modulira navedeni Bcl-2.

[0011] U još jednom ostvarenju, otkriven je postupak za lečenje, poboljšanje ili prevenciju stanja koja reaguju na inhibiciju Bcl-2 uključujući primenu na sistem ili subjekt kome je potreban ovakav tretman, efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano ili njegove farmaceutske kompozicije i opciono, u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, čime se tretira navedeno stanje.

[0012] Alternativno, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvaljive soli kako je ovde opisano, u proizvodnji medikamenta za lečenje stanja u kojima posreduje Bcl-2. U posebnim ostvarenjima, jedinjenja iz otkrića mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za lečenje stanja u kojima posreduje Bcl-2.

[0013] Alternativno, otkriveno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kako je ovde opisano za lečenje stanja u kojima posreduje Bcl-2.

[0014] Posebno, ovde stanja uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, autoimune bolesti, transplantacione bolesti, infektivne bolesti i poremećaj proliferacije ćelija.

[0015] Osim toga, otkriće obezbeđuje postupke za lečenje poremećaja proliferacije ćelija, uključujući primenu na sistem ili subjekt kome je potreban ovakav tretman, efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano ili njegove farmaceutske kompozicije i opciono u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, čime se tretira navedeno stanje.

[0016] Alternativno, ovo otkriće obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano u proizvodnji medikamenta za lečenje poremećaja proliferacije ćelija. U posebnim primerima, jedinjenja iz otkrića mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvom za lečenje poremećaja proliferacije ćelija.

[0017] Preciznije, ovde otkriven poremećaj proliferacije ćelija uključuje, ali se ne ograničava samo na, limfom, osteosarkom, melanom ili tumor dojke, bubrega, prostate, kolorektuma, tiroidee, jajnika, pankreasa, neurona, pluća, materice ili gastrointestinalni tumor.

[0018] U prethodno navedenim postupcima za upotrebu jedinjenja iz ovog otkrića, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kako je ovde opisano mogu da se primene na sistem koji uključuje ćelije ili tkiva ili na subjekt, uključujući sisare kao što su ljudi ili životinje.

Određena terminologija

[0019] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni nazivi koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kako je opšte poznato stručnjaku sa iskustvom u tehnici kojoj traženi predmet pripada. U slučaju kada postoji više definicija za ovde date nazive prednost imaju ovde date.

[0020] Treba da se razume da su prethodno dati opšti opis i detaljan opis koji sledi samo primer i objašnjenje i ne predstavljaju ograničenje za bilo koji traženi predmet. U ovoj aplikaciji, upotreba jednine uključuje i množinu ukoliko nije posebno drugačije navedeno. Treba da se napomene, kako je korišćeno u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, jedinični oblici uključuju i referentne množine ukoliko iz konteksta jasno ne proizilazi drugačije. Takođe treba da se napomene da se korišćenje "ili" odnosi i na "i/ili" ukoliko nije drugačije navedeno. Osim toga, upotreba naziva "uključujući" kao i drugih oblika, kao što su "uključuje", "uključeno" i "uključuju" nije ograničavajuća. Isto tako, korišćenje naziva "sadržavajući" kao i drugih oblika, kao što su "sadrži", "sadrže" i "sadržano" nije ograničavajuće.

[0021] Definicije standardnih hemijskih naziva mogu da se nađu u referentnim radovima, uključujući Carey i Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) i B (2001), Plenum Press, New York. Ukoliko nije drugačije navedeno, uključeni uobičajeni postupci masene spektroskopije, NMR, HPLC, IR i UV/Vis spektroskopije i farmakologije, su u okviru stanja tehnike. Osim ako nisu date posebne definicije, ovde opisana nomenklatura i laboratorijske procedure i tehnike korišćene u vezi sa analitičkom hemijom, sintetičkom organskom hemijom i medicinskom i farmaceutskom hemijom su one poznate u tehnici. Standardne tehnike mogu da se koriste za hemijske sinteze, hemijske analize, farmaceutske izrade, formulacije i oslobađanje i tretman pacijenata. Reakcije i tehnike prečišćavanja mogu da se izvedu, na primer, korišćenjem kitova po specifikacijama proizvođača ili kako je uobičajeno poznato u tehnici ili kako je ovde opisano. Naredne tehnike i procedure mogu generalno da se izvrše uobičajenim postupcima dobro poznatim u tehnici i kako je opisano u različitim opštim i mnogo specifičnijim referencama koje su navedene i diskutovane u celoj ovoj specifikaciji. Kroz celu specifikaciju, grupe i njihove supstituente

1

može da izabere stručnjak sa iskustvom u oblasti da se obezbede stabilni radikali i jedinjenja.

[0022] Kada su grupe supstituenti označene njihovim uobičajenim hemijskim formulama, pisano sa leva na desno, one podjednako obuhvataju hemijski identične supstituente koji mogu da nastanu pisanjem strukture sa desna na levo. Kao neograničavajući primer, CH2O je ekvivalent sa OCH2.

[0023] Naziv "supstituisan" označava da je atom vodonika uklonjen i zamenjen sa supstituentom. Jasno je da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom. U svim definicijama, naziv "Ci-j" označava raspon koji obuhvata krajnje tačke, pri čemu su i i j celi brojevi i pokazuju broj ugljenika. Primer uključuje C1-4, C1-10i C3-10.

[0024] Naziv "alkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na zasićene alifatične ugljovodonične grupe i račvastog i ravnog lanca koje imaju navedeni broj atoma ugljenika. Ukoliko nije drugačije navedeno, "alkil" se odnosi na C1-10alkil. Na primer, C1-6, kao u "C1-6alkil" je definisan da uključuje grupe koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 ugljenika u ravnom ili račvastom rasporedu. Na primer, "C1-8alkil" uključuje ali bez ograničenja na metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, i-butil, pentil, heksil, heptil i oktil.

[0025] Naziv "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na monociklični ili premošteni ugljovodonični sistem prstena. Monociklični cikloalkil je ugljovodonični sistem prstena koji se sastoji od tri do deset atoma ugljenika, nula heteroatoma i nula dvostrukih veza. Primeri monocikličnog sistema prstena uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Monociklični prsten može da sadrži jedan ili dva alkilen mostova od kojih se svaki sastoji od jedan, dva ili tri atoma ugljenika, koji svaki vezuje dva ne-susedna atoma ugljenika u sistemu prstena. Reprezentativni primeri ovakvih premoštenih cikloalkil sistema prstena uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan, biciklo[4.2.1]nonan, triciklo[3.3.1.03,7]nonan i triciklo[3.3.1.13,7]dekan (adamantan). Monociklični i premošteni cikloalkil može da bude vezan za osnovni molekularni ostatak preko bilo kog atoma koji može da se supstituiše a koji se nalazi u sistemu prstena.

[0026] Naziv "alkenil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na alifatični ugljovodonični radikal, ravan, premošten ili cikličan, koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. U nekim ostvarenjima, prisutna je jedna ugljenik-ugljenik dvostruka veza a može da bude prisutno do četiri alifatične ugljenik-ugljenik dvostruke vaze. Prema tome, "C2-6alkenil" označava alkenil radikal koji

1

ima od 2 do 6 atoma ugljenika. Alkenil grupe uključuju ali bez ograničenja na etenil, propenil, butenil, 2-metilbutenil i cikloheksenil. Ravan, račvast ili ciklični deo alkenil grupe može da sadrži dvostruke veze i može da bude supstituisan ukoliko je naznačena supstituisana alkenil grupa.

[0027] Naziv "alkinil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na ugljovodonični radikal, ravan, račvast ili cikličan, koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. U nekim ostvarenjima, može da bude prisutno do tri ugljenik-ugljenik trostruke veze. Prema tome, "C2-6alkinil" označava alkinil radikal koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika. Alkinil grupe uključuju ali se ne ograničavaju samo na etinil, propinil, butinil i 3-metil-butinil. Ravan, račvast ili ciklični deo alkinil grupe može da sadrži trostruke veze i može da bude supstituisan ukoliko je naznačena supstituisana alkinil grupa.

[0028] Naziv "halogen" (ili "halo") se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.

[0029] Naziv "alkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na alkil radikal koji je jednostruko vezan za atom kiseonika. Tačka vezivanja alkoksi radikala za molekulu je preko atoma kiseonika. Alkoksi radikal može da bude označen kao -O-alkil. Naziv "C1-10alkoksi" se odnosi na alkoksi radikal koji sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika i koji ima ravne ili račvaste ostatke. Alkoksi grupe uključuju ali se ne ograničavaju samo na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, pentiloksi i heksiloksi.

[0030] Naziv "cikloalkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na cikloalkil radikal koji je jednostruko vezan za atom kiseonika. Tačka vezivanja cikloalkoksi radikala za molekulu je preko atoma kiseonika. Cikloalkoksi radikal može da bude označen kao -O-cikloalkil. "C3-10cikloalkoksi" se odnosi na cikloalkoksi radikal koji sadrži od tri do deset atoma ugljenika. Cikloalkoksi grupe, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentiloksi i cikloheksiloksi.

[0031] Naziv "alkiltio", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na alkil radikal koji je jednostruko vezan za atom sumpora. Tačka vezivanja alkiltio radikala za molekulu je preko atoma sumpora. Alkiltio radikal može da bude označen kao -S-alkil. Naziv "C1-10alkiltio" se odnosi na alkiltio radikal koji sadrži od jedan do deset atoma ugljenika i koji ima ravne ili račvaste ostatke. Alkiltio grupe, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio i heksiltio.

[0032] Naziv "cikloalkiltio", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na cikloalkil radikal koji je jednostruko vezan za atom sumpora. Tačka vezivanja cikloalkiltio

1

radikala za molekulu je preko atoma sumpora. Cikloalkiltio radikal može da bude označen kao -S-cikloalkil. "C3-10cikloalkiltio" se odnosi na cikloalkiltio radikal koji sadrži od tri do deset atoma ugljenika. Cikloalkiltio grupe, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropiltio, ciklobutiltio i cikloheksiltio.

[0033] Naziv "alkilamino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na alkil radikal koji je jednostruko vezan za atom azota. Tačka vezivanja alkilamino radikala za molekulu je preko atoma azota. Alkilamino radikal može da bude označen kao -NH(alkil). Naziv "C1-10alkilamino" se odnosi na alkilamino radikal koji sadrži od jedan do deset atoma ugljenika i koji ima ravne ili račvaste ostatke. Alkilamino grupe, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino i heksilamino.

[0034] Naziv "cikloalkilamino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na cikloalkil radikal koji je jednostruko vezan za atom azota. Tačka vezivanja cikloalkilamino radikala za molekulu je preko atoma azota. Cikloalkilamino radikal može da bude označen kao -NH(cikloalkil). "C3-10cikloalkilamino" se odnosi na cikloalkilamino radikal koji sadrži od tri do deset atoma ugljenika. Cikloalkilamino grupe, uključuju ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropilamino, ciklobutilamino i cikloheksilamino.

[0035] Naziv "di(alkil)amino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na dva alkil radikala koja su jednostruko vezana za atom azota. Tačka vezivanja di(alkil)amino radikala za molekulu je preko atoma azota. Di(alkil)amino radikal može da bude označen kao -N(alkil)2. Naziv "di(C1-10alkil)amino" se odnosi na di(C1-10alkil)amino radikal pri čemu svaki od radikala nezavisno sadrži od jedan do deset atoma ugljenika i koji ima ravne ili račvaste ostatke.

[0036] Naziv "aril", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, obuhvata: 5- i 6-člane ugljovodonične aromatične prstenove, na primer, benzen; biciklične sisteme prstena pri čemu je najmanje jedan prsten ugljovodonični i aromatičan, na primer, naftalen, indan i 1, 2, 3, 4-tetrahidrohinolin; i triciklične sisteme prstena pri čemu je najmanje jedan prsten ugljovodonični i aromatičan, na primer, fluoren. U slučaju kada je aril supstituent biciklični ili triciklični a najmanje jedan prsten je alifatičan, podrazumeva se da je vezivanje preko aromatičnog prstena.

[0037] Na primer, aril uključuje 5- i 6-člane ugljovodonične aromatične prstenove kondenzovane sa 5- do 7-članim heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od N, O i S, pod uslovom da je tačka vezivanja na ugljovodoničnom

1

aromatičnom prstenu. Dvovalentni radikali formirani od supstituisanih benzen derivata a koji imaju slobodne valence na atomima prstena, su označeni kao supstituisani fenilen radikali. Dvovalentni radikali dobijeni od jednovalentnih policikličnih ugljovodoničnih radikala čiji se nazivi označavaju sa "-il" uklanjanjem jednog atoma vodonika sa atoma ugljenika sa slobodnom valencom se označavaju dodavanjem "-iden" na naziv odgovarajućeg jednovalentnog radikala, na primer, naftil grupa sa dve tačke vezivanja se označava kao naftiliden. Međutim, aril ne pripada ili se ne uklapa na bilo koji način sa heteroarilom, koji je niže posebno definisan. Stoga, ukoliko je jedan ili više ugljovodoničnih aromatičnih prstena kondenzovano sa heterocikličnim aromatičnim prstenom, dobijeni sistem prstena je heteroaril, ne aril, kako je ovde definisano.

[0038] Naziv "heteroaril", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, se odnosi na

5- do 8-člane aromatične, monociklične prstenove koji sadrže jedan ili više, na primer, od 1 do 4, ili, u nekim ostvarenjima, od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, a preostali atomi prstena su ugljenik;

8- do 12-člane biciklične prstenove koji sadrže jedan ili više, na primer, od 1 do 4, ili, u nekim ostvarenjima, od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, a preostali atomi prstena su ugljenik a pri čemu je najmanje jedan heteroatom prisutan na aromatičnom prstenu; i 11- do 14-člane triciklične prstenove koji sadrže jedan ili više, na primer, od 1 do 4, ili, u nekim ostvarenjima, od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, a preostali atomi prstena su ugljenik a pri čemu je najmanje jedan heteroatom prisutan na aromatičnom prstenu.

[0039] Kada je ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi veći od 1, ovi heteroatomi se ne nalaze jedan pored drugog. U nekim ostvarenjima, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 2. U nekim ostvarenjima, ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklusu nije veći od 1.

[0040] Primeri heteroaril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, (kako je numerisano od pozicije veze kojoj je dodeljen prioritet 1), 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2,3-pirazinil, 3,4-pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3,5-pirimidinil, 1-pirazolil, 2,3-pirazolil, 2,4-imidazolinil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril, benzoimidazolinil, indolinil, piridizinil, triazolil, hinolinil, pirazolil i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin.

[0041] Druge heteroaril grupe uključuju ali se ne ograničavaju samo na pirolil, izotiazolil,

1

triazinil, pirazinil, piridazinil, indolil, benzotriazolil, hinoksalinil i izohinolinil. Kao prema niže datoj definiciji heterociklusa, podrazumeva se da "heteroaril" takođe uključuje N-oksid derivat bilo kog heteroarila koji sadrži azot.

[0042] Dvovalentni radikali dobijeni od jednovalentnih heteroaril radikala čiji se nazivi završavaju sa "-il" uklanjanjem jednog atoma vodonika sa atoma sa slobodnom valencom su označeni dodavanjem "-iden" nazivu odgovarajućeg jednovalentnog radikala, na primer, piridil grupa sa dve tačke vezivanja je piridiliden. Heteroaril se ne odnosi ili se ne preklapa sa prethodno definisanom aril grupom.

[0043] U slučaju kada je heteroaril supstituent bicikličan ili tricikličan a najmanje jedan prsten je alifatičan ili ne sadrži heteroatome, jasno je da se vezivanje vrši preko aromatičnog prstena ili preko prstena koji sadrži heteroatom, tim redom.

[0044] Naziv "heterociklil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima, (i njegove varijacije kao što su "heterociklus", ili "heterocikličan") se uopšteno odnosi na pojedinačni alifatični prsten, obično sa 3 do 12 atoma prstena, koji sadrži najmanje 2 atoma ugljenika pored jedan ili dva, preferirano jedan do tri heteroatoma nezavisno izabranih od kiseonika, sumpora, azota i fosfora kao i kombinacije koje uključuju najmanje jedan od prethodno navedenih heteroatoma. Alternativno, heterociklus, kako je prethodno definisano, može da bude multiciklični sistem prstenova (a primer, bicilični) u kome dva ili više prstena može da bude kondenzovano ili premošteno ili spiro povezano, pri čemu najmanje jedan ovakav prsten sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih od kiseonika, sumpora, azota i fosfora. "Heterociklus" se takođe odnosi na 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, sumpora, azota i fosfora kondenzovanih sa 5- i 6-članim ugljovodoničnim aromatičnim prstenom, pod uslovom da je tačka vezivanja heterociklični prsten. Prstenovi mogu da budu zasićeni ili da imaju jednu ili više dvostrukih veza (to jest delimično nezasićeni). Heterociklus može da bude supstituisan sa okso ili imino grupom a imino grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana. Tačka vezivanja može da bude ugljenik ili heteroatom u heterocikličnom prstenu, pod uslovom da se vezivanjem dobija stabilna struktura. Kada heterociklični prsten ima supstituente, razumljivo je da supstituenti mogu da budu vezani za bilo koji atom u prstenu, bilo heteroatom ili atom ugljenika, pod uslovom da nastaje hemijski stabilna struktura. Heterociklus se ne preklapa sa heteroarilom.

[0045] Odgovarajući heterociklusi uključuju, na primer (kako je numerisano od pozicije veze kojoj je dodeljen prioritet 1), 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 2,4-imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2,5-piperazinil.1,4-piperazinil i 2,3-

2

piridazinil. Morfolinil grupe su takođe razmatrane, uključujući 2-morfolinil i 3-morfolinil (numerisane pri čemu je kiseoniku dodeljen broj 1). Supstituisani heterociklil takođe uključuje sisteme prstena supstituisane sa jedan ili više okso radikala, kao što su piperidinil N-oksid, morfolinil-N-oksid, 1-okso-1-tiomorfolinil i 1,1-diokso-1-tiomorfolinil. Biciklični heterociklusi uključuju, na primer:

i

[0046] Kako se ovde koristi, "aril-alkil" se odnosi na alkil ostatak supstituisan sa aril grupom. Primeri aril-alkil grupa uključuju benzil, fenetil i naftilmetil grupe. U nekim ostvarenjima, aril-alkil grupe imaju od 7 do 20 ili 7 do 11 atoma ugljenika. Kada se koriste u izrazu "aril-C1-4alkil", naziv "C1-4" se odnosi na alkil deo ostatka i ne opisuje broj atoma u aril delu ostatka.

[0047] Kako se ovde koristi, "heterociklil-alkil" se odnosi na alkil supstituisan sa heterociklusom. Kada se koristi u izrazu "heterociklil-C1-4alkil", naziv "C1-4" se odnosi na alkil deo ostatka i ne opisuje broj atoma u heterocikličnom delu ostatka.

[0048] Kako se ovde koristi, "cikloalkil-alkil" se odnosi na alkil supstituisan sa cikloalkilom. Kada se koristi u izrazu "C3-10cikloalkil-C1-4alkil", naziv "C3-10" se odnosi na cikloalkil deo ostatka i ne opisuje broj atoma u alkil delu ostatka a naziv "C1-4" se odnosi na alkil deo ostatka i ne opisuje broj atoma u cikloalkil delu ostatka.

[0049] Kako se ovde koristi, "heteroaril-alkil" se odnosi na alkil supstituisan sa heteroarilom. Kada se koristi u izrazu "heteroaril-C1-4alkil", naziv "C1-4" se odnosi na alkil deo ostatka i ne opisuje broj atoma u heteroaril delu ostatka.

[0050] Radi izbegavanja sumnje, reference, na primer, za supstituciju alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i/ili heteroaril grupa se odnose na supstituciju svake od ovih grupa pojedinačno kao i na supstitucije kombinacija ovih grupa. To jest, ukoliko je R<1>aril-C1-4alkil, aril deo može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabranih od R<X>a alkil deo može takođe da bude nesupstituisan ili supstituisan sa najmanje jednim supstituentom kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>.

[0051] Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli izrađene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Soli dobijene od neorganskih baza mogu da budu izabrane od, na primer soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra, trovalentnog gvožđa, dvovalentnog gvožđa, litijuma, magnezijuma, mangana, kalijuma, natrijuma i cinka. Dalje, na primer, farmaceutski prihvatljive soli dobijene od neorganskih baza mogu da se izaberu od soli amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. Soli u čvrstom obliku mogu da egzistiraju u jednoj ili više kristalnih struktura i takođe mogu da budu u obliku hidrata. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza mogu da budu izabrane od, na primer, soli primarnih, sekundarnih i tercijernih amina, supstituisanih amina, uključujući prirodno dobijene supstituisane amine, cikličnih amina i baznih jona smola jonskih izmenjivača, kao što su arginin, betain, kofein, holin, N,N’-dibenziletilen-diamin, dietilamin, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukoziamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin i tripropilamin, trometamin.

[0052] Kada je ovde otkriveno jedinjenje bazno, soli mogu da se izrade koristeći bar jednu farmaceutski prihvatljivu ne-toksičnu kiselinu, izabranu od neorganskih i organskih kiselina. Ovakva kiselina može da se izabere, na primer od sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, kamforsulfonske, limunske, etansulfonske, mravlje, glukonske, glutaminske, bromovodonične, hlorovodonične, izetionske, mlečne, maleinske, jabučne, bademove, metansulfonske, galaktarinske, azotne, pamoatne, pantotenske, fosforne, sukcinske, sumporne, vinske i p-toluensulfonske kiseline. U nekim ostvarenjima, ovakva kiselina može da se izabere od, na primer, limunske, bromovodonične, hlorovodonične, maleinske, fosforne, sumporne, mravlje i vinske kiseline.

[0053] Nazivi "primena na" i/ili "primenjivanje" jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli treba shvatiti da označavaju obezbeđivanje jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za pojedinca za koga je prepoznata potreba za lečenjem.

[0054] Naziv "efektivna količina" označava količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja će da pobudi biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema ljudi ili životinja koji očekuju istraživači, veterinari, lekari ili drugi kliničari.

[0055] Naziv "kompozicija", kako se ovde koristi, treba da obuhvati produkt koji uključuje određene sastojke u određenim količinama, kao i bilo koji produkt koji nastaje direktno ili indirektno iz kombinacije određenih sastojaka u određenim količinama. Ovaj naziv u vezi sa farmaceutskom kompozicijom treba da obuhvati produkt koji uključuje aktivni sastojak(e) i inertni sastojak(e) koji predstavljaju nosač, kao i bilo koji produkt koji nastaje, direktno ili indirektno, iz kombinacije, stvaranja kompleksa ili agregacije bilo koja dva ili više sastojka ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojka.

[0056] Naziv "farmaceutski prihvatljiv" označava da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije nepopravljivo štetan za primaoca.

2

[0057] Naziv "subjekt" kako se ovde koristi u vezi sa pojedincima koji pate od poremećaja i stanja, obuhvata sisare i ne-sisare. U primere sisara spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, bilo koji član klase sisara: ljudi, ne-humani primati kao što su šimpanze i drugi čovekoliki majmuni i druge vrste majmuna; domaće životinje kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje i zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare kao što su pacovi, miševi i zamorci. U primere ne-sisara spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, ptice i ribe. U jednom ostvarenju postupaka i ovde datih kompozicija, sisar je čovek.

[0058] Nazivi "lečenje," "tretiranje" ili "tretman," i drugi jezički ekvivalenti kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, stišavanje ili poboljšanje bolesti ili stanja, prevenciju dodatnih simptoma, poboljšanje ili prevenciju, osnovnih metabolički uzroka simptoma, inhibiciju bolesti ili stanja, to jest, zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja izazvanih bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja i treba da uključe profilaksu. Nazivi dalje uključuju postizanje terapeutske koristi i/ili profilaktičke koristi. Terapeutska korist podrazumeva iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se tretira. Takođe, terapeutska korist se postiže iskorenjivanjem ili poboljšanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem tako da se kod pacijenta primećuje poboljšanje, bez obzira na to da pacijent može i dalje imati osnovni poremećaj. Za profilaktičku korist, kompozicije mogu da se primene na pacijentu kod koga postoji rizik od razvoja određene bolesti, ili na pacijentu kod koga je zabeležen jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, čak iako dijagnoza te bolesti još uvek nije postavljena.

[0059] Naziv "zaštitna grupa" ili "Pg" se odnosi na supstituent koji uobičajeno može da se koristi da blokira ili zaštiti neku funkcionalnu grupu u toku reakcije drugih funkcionalnih grupa na jedinjenju. Na primer, "amino-zaštitna grupa" je supstituent vezan za amino grupu čime se blokira ili štiti amino funkconalna grupa u jedinjenju. U pogodne amino zaštitne grupe spadaju, ali bez ograničenja na, acetil, trifluoroacetil, t-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBZ) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc). Slično tome, "hidroksizaštitna grupa" se odnosi na supstituent hidroksi grupe koji blokira ili štiti hidroksi funkcionalnu grupu. U pogodne amino zaštitne grupe spadaju, ali bez ograničenja na, acetil i silil. "karboksi-zaštitna grupa" se odnosi na supstituent karboksi grupe koji blokira ili štiti karboksi funkcionalnu grupu. Uobičajene karboksi-zaštitne grupe uključuju -CH2CH2SO2Ph, cijanoetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 2-(p-toluensulfonil)etil, 2-(pnitrofenilsulfenil)etil, 2-(difenilfosfino)-etil i nitroetil. Za generalni opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[0060] Naziv "NH zaštitna grupa" kako se ovde koristi obuhvata, ali se ne ograničava samo na, trihloretoksikarbonil, tribromoetoksikarbonil, benziloksikarbonil, para-nitrobenzilkarbonil, orto-bromobenziloksikarbonil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoroacetil, fenilacetil, formil, acetil, benzoil, terc-amiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil, parametoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenzil-oksikarbonil, 4-(fenilazo)-benziloksikarbonil, 2-furfuriloksi-karbonil, difenilmetoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksi-karbonil, izopropoksikarbonil, ftaloil, sukcinil, alanil, leucil, 1-adamantiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, 2-nitrofeniltio, metansulfonil, para-toluensulfonil, N,N-dimetilaminometilen, benziliden, 2-hidroksibenziliden, 2-hidroksi-5-hlorbenziliden, 2-hidroksi-1-naftilmetilen, 3-hidroksi-4-piridilmetilen, cikloheksiliden, 2-etoksikarbonil-cikloheksiliden, 2-etoksikarbonilciklopentiliden, 2-acetilcikloheksiliden, 3,3-dimetil-5-oksiciklo-heksiliden, difenilfosforil, dibenzilfosforil, 5-metil-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-il-metil, trimetilsilil, trietilsilil i trifenilsilil.

[0061] Naziv "C(O)OH zaštitna grupa" kako se ovde koristi obuhvata, ali se ne ograničava samo na, metil, etil, n-propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, n-butil, terc-butil, fenil, naftil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, para-nitrobenzil, para-metoksibenzil, bis(parametoksifenil)metil, acetilmetil, benzoilmetil, para-nitrobenzoilmetil, para-bromobenzoilmetil, para-metansulfonilbenzoilmetil, 2-tetrahidropuranil, 2-tetrahidrofuranil, 2,2,2-trihlor-etil, 2-(trimetilsilil)etil, acetoksimetil, propioniloksimetil, pivaloiloksimetil, ftalimidometil, sukcinimidometil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metoksimetil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, feniltiometil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil i terc-butilmetoksifenilsilil.

[0062] Naziv "OH ili SH zaštitna grupa" kako se ovde koristi obuhvata, ali se ne ograničava samo na, benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksikarbonil, izopropoksikarbonil, izobutiloksi-karbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloretoksikarbonil, 2,2,2-tribromoetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, 2-(fenilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfonio)etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarbonil, 1-adamantiloksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, 4-etoksi-

2

1-naftiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, acetil, formil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoroacetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, pivaloil, benzoil, metil, terc-butil, 2,2,2-trihloretil, 2-trimetilsililetil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, benzil (fenilmetil), parametoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, difenilmetil, trifenilmetil, tetrahidrofuril, tetrahidropuranil, tetrahidrotiopuranil, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihlor-etoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 1-etoksietil, metansulfonil, para-toluensulfonil, trimetil-silil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil i terc-butilmetoksifenilsilil.

[0063] U prisutnim jedinjenjima mogu da egzistiraju geometrijski izomeri. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže ugljenik-ugljenik dvostruke veze ili ugljenik-azot dvostruke veze u E ili Z konfiguraciji, pri čemu naziv "E" predstavlja supstituente višeg reda na suprotnim stranama od ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze a naziv "Z" predstavlja supstituente višeg reda na istoj strani ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze, kako je određeno po Cahn-Ingold-Prelog pravilu prioriteta. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da egzistiraju kao smeša "E" i "Z" izomera. Supstituenti tipa cikloalkil ili heterocikloalkil su označi da su u cis ili trans konfiguraciji. Osim toga, pronalazak razmatra različite izomere i njihove smeše nastale kao rezultat raspoređivanja supstituenata oko adamantan sistema prstena. Dva supstituenta oko jednog prstena u okviru adamantan sistema prstena se označavaju kao da su u Z ili E konfiguraciji. Za primere videti C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem.1998, 63, 2758-2760.

[0064] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika u R ili S konfiguraciji, pri čemu su nazivi "R" i "S" kako je definisano u IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Jedinjenja koja imaju asimetrično supstituisane atome ugljenika sa podjednakim brojem R i S konfiguracija su racematna za te atome ugljenika. Atomima sa viškom jedne konfiguracije u odnosu na drugu je dodeljena konfiguracija prisutna u većem iznosu, preferirano u višku od približno 85-90%, još poželjnije višku od približno 95-99% a čak još poželjnije u višku većem od približno 99%. U skladu sa tim, ovaj pronalazak obuhvata racematne smeše, relativne i apsolutne stereoizomere i smeše relativnih i apsolutnih stereoizomera.

Izotopno obogaćena ili obeležena jedinjenja.

2

[0065] Jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju u izotopno-obeleženom ili -obogaćenom obliku koji sadrži jedan ili više atoma sa atomskom masom ili masenim brojem različitim od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalaze u prirodi. Izotopi mogu da budu radioaktivni ili ne-radioaktivni. Izotopi atoma kao što su vodonik, ugljenik, azot, fosfor, sumpor, fluor, hlor i jod uključuju, ali se ne ograničavaju samo na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl i<125>I. Jedinjenja koja sadrže druge izotope ovih i/ili drugih atoma su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.

[0066] U narednom ostvarenju, izotopno-obeležena jedinjenja sadrže deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H) ili<14>C izotope. Izotopno-obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade opštim postupcima dobro poznatim osobama koje imaju uobičajeno iskustvo u praksi. Ova izotopno-obeležena jedinjenja mogu uobičajeno da se izrade po procedurama otkrivenim u ovde datim Primerima i Šemama korišćenjem lako raspoloživog izotopno-obeleženog reagensa umesto ne-obeleženog reagensa. U nekim slučajevima, jedinjenja mogu da se tretiraju sa izotopno-obeleženim reagensima zbog izmene normalnog atoma sa njegovim izotopom, na primer, vodonik može da se zameni sa deuterijumom delovanjem deuterisane kiseline kao što su D2SO4/ D2O. Kao dodatak gore izloženom, relevantne procedure i međuproizvodi su otkriveni, na primer, u Lizondo, J i saradnici, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J i saradnici., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B i saradnici, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publikacijama WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US patentnim brojevima 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; i US objavljenim patentnim prijavama 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; i 20090082471.

[0067] Izotopno-obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kao standardi za određivanje efikasnosti Bcl-2 inhibitora u analizama vezivanja. Jedinjenja koja sadrže izotop se koriste u farmaceutskim istraživanjima za ispitivanje in vivo metaboličkog procesa jedinjenja procenom mehanizma delovanja i metaboličkog puta ne-izotopno obeleženog osnovnog jedinjenja (Blake i saradnici. J. Pharm. Sci.64, 3, 367-391 (1975)). Ovakve studije metabolizma su važne u formiranju bezbednih, efikasnih terapeutskih lekova, ili zbog in vivo delovanja jedinjenja primenjenog na pacijentu ili zbog metabolita nastalih od osnovnog jedinjenja koji mogu da budu toksični ili karcinogeni (Foster i saradnici., Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press, London, 1985; Kato i saradnici, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner i saradnici., Can. J. Physiol.

2

Pharmacol, 77, 79-88 (1999).

[0068] Pored toga, lekovi koji sadrže ne-radio aktivne izotope, kao što su deuterisani lekovi nazvani "teški lekovi", mogu da se koriste za tretman bolesti ili stanja povezanih sa aktivnošću Bcl-2. Povećanje količine izotopa prisutnog u jednjenju iznad njegove prirodne pojave se naziva obogaćenje. Primeri količine obogaćenja obuhvataju od približno 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, do približno 100 mol %. Zamena do približno 15% normalnog atoma sa teškim izotopom u sisarima deluje i održava u periodu od nekoliko dana do nekoliko nedelja, uključujući glodare i pse, sa minimumom uočenih neželjenih efekata (Czajka D M i Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci.1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 196084: 736; Czakja D M i saradnici., Am. J. Physiol.1961 201:357). Nađeno je da akutna zamena više od 15%-23% u tečnostima čoveka sa deuterijumom ne izaziva toksičnost (Blagojevic N i saradnici. "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds.1994. Advanced Medical Publishing, Madizon Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

[0069] Obeležavanje leka stabilnim izotopom može da izmeni njegove fiziko-hemijske karakteristike kao što su pKa i rastvorljivost u mastima. Ovi efekti i promene mogu da utiču na farmakodinamički odgovor molekule leka ukoliko izotopna supstitucija utiče na region uključen u interakciju ligand-receptor. Mada su neke fizičke osobine molekule obeležene stabilnim izotopom različite od neobeležene molekule, hemijske i biološke osobine su iste, uz jedan važan izuzetak: zbog povećane mase teškog izotopa i veza koja uključuje teški izotop i drugi atom će da bude jača nego ista veza između lakog izotopa i tog atoma. U skladu sa tim, inkorporacija iztopa na mestu metabolizma i enzimatičke transformacije će da uspori te reakcije potencijalno menjajući farmakokinetički profil i efikasnost u odnosu na ne-izotopno jedinjenje.

[0070] Ovde je opisano jedinjenje formule (I),

2

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

L<1>, L<2>, L<3>i L<4>su nezavisno izabrani od -(CR<C>R<D>)u-, -(CR<C>R<D>)uO(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uNR<A>(CR<C>R<D5>)t-, -(CR<C>R<D>)uS(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uC(O)(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uC(=NR<E>)(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uC(S)(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uC(O)O(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uOC(O)(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uC(O)NR<A>(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uN-R<A>C(O)(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uNR<A>C(O)NR<B>(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uC(=NR<E>)NR<B>(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uNR<B>C(=NR<E>)(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uNR<A>C(=NR<E>)NR<B>(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uC(S)NR<A>(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uNR<A>C(S)(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uNR<A>C(S)NR<B>(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uS(O)r(CR<C>R<D>)t-, -(CR<C>R<D>)uS(O)rNR<A5>(C R<C5>R<D5>)t-, -(CR<C5>R<D5>)uNR<A>S(O)r(CR<C>R<D>)t- i -(CR<C>R<D>)uNR<A>S(O)rNR<B>(CR<C>R<D>)t- grupe;

Q<1>i Q<2>su nezavisno izabrani od aril i heteroaril grupe, pri čemu je svaka aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što su jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<x>;

Q<3>je izabran od aril, C3-10cikloalkil, heteroaril i heterociklil grupe, pri čemu je svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što su jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

2

kada je Q<3>C3-10cikloalkil, Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od (CR<6a>R<6b>)o, pri čemu je cikloalkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom nezavisno izabranim od R<X>;

kada je Q<3>heteroaril, Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od veze, C, N, O i S, pri čemu je heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od R<X>;

kada je Q<3>heterociklil, Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od (CR<6a>R<6b>)o, N, O i S, pri čemu je heterociklil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom nezavisno izabranim od R<X>;

X<1>i X<2>su nezavisno izabrani od C i N;

X<3>je izabran od CR<4c>R<4d>i O;

Y<4>je izabran od C i N;

Z je izabran od C i N;

svaki R<1>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-

10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, CN, NO2, -NR<A1>R<B1>, -OR<A1>, -C(O)R<A1>, -C(=NR<E1>)R<A1>, -C(=N-OR<B1>)R<A1>, -C(O)OR<A1>, -OC(O)R<A1>, -C(O)NR<A1>R<B1>, -NR<A1>C(O)R<B1>, -C(=NR<E1>)NR<A1>R<B1>, -NR<A1>C(=NR<E1>)R<B1>, -OC(O)NR<A1>R<B1>, -NR<A1>C(O)OR<B1>, -NR<A1>C(O)NR<A1>R<B1>, -NR<A1>C(S)NR<A1>R<B1>, -NR<A1>C(=NR<E1>)NR<A1>R<B1>, -S(O)rR<A1>, -S(O)(=NR<E1>)R<B1>, -N=S(O)R<A1>R<B1>, -S(O)2OR<A1>, -OS(O)2R<A1>, -NR<A1>S(O)rR<B1>, -NR<A1>S(O)(=NR<E1>)R<B1>, -S(O)RNR<A1>R<B1>, -S(O)(=NR<E1>)NR<A1>R<B1>, -NR<A1>S(O)2NR<A1>R<B1>, -NR<A1>S(O)(=NR<E1>)NR<A1>R<B1>, -P(O)R<A1>R<B1>i -P(O)(OR<A1>)(OR<B1>) grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

svaki R<2>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, CN, NO2, -NR<A2>R<B2>, -OR<A2>, -C(O)R<A2>, -C(=NR<E2>)R<A2>, -C(=N-O)R<A2>, -C(O)OR<A2>, -OC(O)R<A2>, -(O)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(O)R<B2>, -C(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(=NR<E2>)R<B2>, -OC(O)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(O)OR<B2>, -NR<A2>C(O)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(S)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -S(O)rR<A2>, -S(O)(=NR<E2>)R<B2>, -N=S(O)R<A2>R<B2>, -S(O)2OR<A2>, -OS(O)2R<A2>, -NR<A2>S(O)rR<B2>, -NR<A2>S(O)(=NR<E2>)R<B2>, -S(O)rNR<A2>R<B2>, -S(O)(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>S(O)2NR<A2>R<B2>, -NR<A2>S(O)(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -P(O)R<A2>R<B2>i -P(O)(OR<A2>)(OR<B2>) grupe,

pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

svaki R<3>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-

10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, CN, NO2, -NR<A3>R<B3>, -OR<A3>, -C(O)R<A3>, -C(=NR<E3>)R<A3>, -C(=N-OR<B3>)R<A3>, -C(O)OR<A3>, -OC(O)R<A3>, -C(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(O)R<B3>, -C(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(=NR<E3>)R<B3>, -OC(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(O)OR<B3>, -NR<A3>C(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(S)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -S(O)rR<A3>, -S(O)(=NR<E3>)R<B3>, -N=S(O)R<A3>R<B3>, -S(O)2OR<A3>, -OS(O)2R<A3>, -NR<A3>S(O)rR<B3>, -NR<A3>S(O)(=NR<E3>)R<B3>, -S(O)rNR<A3>R<B3>, -S(O)(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>,

-NR<A3>S(O)2NR<A3>R<B3>, -NR<A3>S(O)(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -P(O)R<A3>R<B3>i

-P(O)(OR<A3>)(OR<B3>) grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

R<4a>, R<4b>, R<4c>i R<4d>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, CN, NO2, -NR<A4>R<B4>, -OR<A4>, -C(O)R<A4>, -C(=NR<E4>)R<A4>, -C(=N-OR<B4>)R<A4>, -C(O)OR<A4>, -OC(O)R<A4>, -C(O)NR<A4>R<B4>, -NR<A4>C(O)R<B4>, -C(=NR<E4>)NR<A4>R<B4>, -NR<A4>C(=NR<E4>)R<B4>, -OC(O)NR<A4>R<B4>, -NR<A4>C(O)OR<B4>, -NR<A4>C(O)NR<A4>R<B4>, -NR<A4>C(S)NR<A4>R<B4>, -NR<A4>C(=NR<E4>)NR<A4>R<B4>, -S(O)rR<A4>, -S(O)(=NR<E4>)R<B4>, -N=S(O)R<A4>R<B4>, -S(O)2OR<A4>, -OS(O)2R<A4>, -NR<A4>S(O)rR<B4>, -NR<A4>S(O)(=NR<E4>)R<B4>, -S(O)rNR<A4>R<B4>, -S(O)(=NR<E4>)NR<A4>R<B4>, -NR<A4>S(O)2NR<A4>R<B4>,

1

-NR<A4>S(O)(=NR<E4>)NR<A4>R<B4>, -P(O)R<A4>R<B4>i -P(O)(OR<A4>)(OR<B4>) grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

ili "R<4a>i R<4b>" ili "R<4c>i R<4d>" zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju 3-7 člani prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora, azota i fosfora i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<X>grupe;

svaki R<5a>je nezavisno izabran od C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil- C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

R<5b>je izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil- C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, CN, NO2, -NR<A5>R<B5>, -OR<A5>, -C(O)R<A5>, -C(=NR<E5>)R<A5>, -C(=N-OR<B5>)R<A5>, -C(O)OR<A5>, -OC(O)R<A5>, -C(O)NR<A5>R<B5>, -NR<A5>C(O)R<B5>, -C(=NR<E5>)NR<A5>R<B5>, -NR<A5>C(=NR<E5>)R<B5>, -OC(O)NR<A5>R<B5>, -NR<A5>C(O)OR<B5>, -NR<A5>C(O)NR<A5>R<B5>, -NR<A5>C(S)NR<A5>R<B5>, -NR<A5>C(=NR<E5>)NR<A5>R<B5>, -S(O)rR<A5>, -S(O)(=NR<E5>)R<B5>, -N=S(O)R<A5>R<B5>, -S(O)2OR<A5>, -OS(O)2R<A5>, -NR<A5>S(O)rR<B5>, -NR<A5>S(O)(=NR<E5>)R<B5>, -S(O)rNR<A5>R<B5>, -S(O)(=NR<E5>)NR<A5>R<B5>, -NR<A5>S(O)2NR<A5>R<B5>, -NR<A5>S(O)(=NR<E5>)NR<A5>R<B5>, -P(O)R<A5>R<B5>i -P(O)(OR<A5>)(OR<B5>) grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

svaki R<6a>i R<6b>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, CN, NO2, -NR<A6>R<B6>, -OR<A6>, -C(O)R<A6>, -C(=NR<E6>)R<A6>, -C(=N-OR<B6>)R<A6>, -C(O)OR<A6>, -OC(O)R<A6>, -C(O)NR<A6>R<B6>, -NR<A6>C(O)R<B6>, -C(=NR<E6>)NR<A6>R<B6>, -NR<A6>C(=NR<E6>)R<B6>, -OC(O)NR<A6>R<B6>, -NR<A6>C(O)OR<B6>, -NR<A6>C(O)NR<A6>R<B6>, NR<A6>C(S)NR<A6>R<B6>, -NR<A6>C(=NR<E6>)NR<A6>R<B6>, -S(O)rR<A6>,

2

-S(O)(=NR<E6>)R<B6>, -N=S(O)R<A6>R<B6>, -S(O)2OR<A6>, -OS(O)2R<A6>, -NR<A6>S(O)rR<B6>, -NR<A6>S(O)(=NR<E6>)R<B6>, -S(O)rNR<A6>R<B6>, -S(O)(=NR<E6>)NR<A6>R<B6>,

-NR<A6>S(O)2NR<A6>R<B6>, -NR<A6>S(O)(=NR<E6>)NR<A6>R<B6>, -P(O)R<A6>R<B6>i

-P(O)(OR<A6>)(OR<B6>) grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

ili R<6a>i R<6b>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju 3-7 člani prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora, azota i fosfora i koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<X>grupe;

svaki R<A>, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A4>, R<A5>, R<A6>, R<B>, R<B1>, R<B2>, R<B3>, R<B4>, R<B5>i R<B6>je nezavisno izabran od vodonika, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, hetero-ciklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril i heteroaril-C1-4alkil grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

ili svaki "R<A>i R<B>", "R<A1>i R<B1>", "R<A2>i R<B2>", "R<A3>i R<B3>, "R<A4>i R<B4>, "R<A5>i R<B5>" i "R<A6>i R<B6>" zajedno sa atomom(ima) za koje su vezani formiraju heterociklični prsten od 4 do 12 članova koji sadrži 0, 1, ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora, azota i fosfora i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<X>grupe;

svaki R<C>i R<D>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril i heteroaril-C1-4alkil grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<X>;

ili R<C>i R<D>zajedno sa atomom(ima) ugljenika za koje su vezani formiraju prsten od 3 do 12 članova koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<X>grupe;

svaki R<E>, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<E4>, R<E5>i R<E6>je nezavisno izabran od vodonika, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, -S(O)rR<a1>, -C(O)R<a1>, C(O)OR<a1>, -C(O)NR<a1>R<b1>i -S(O)rNR<a1>R<b1>grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<Y>;

svaki R<X>je nezavisno izabran od vodonika, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, halogen, CN, NO2, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tOR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tC(O)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)tC(=NR<e1>)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)tC(=N-OR<b1>)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)tC(O)OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tOC(O)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tC(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>C(O)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tC(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>C(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tOC(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>C(O)OR<b1>,

-(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>C(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>C(S)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>C(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tS(O)rR<b1>,

-(CR<c1>R<d1>)tS(O)(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tN=S(O)R<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tS(O)2OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tOS(O)2R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>S(O)rR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>S(O)(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tS(O)rNR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tS(O)(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>S(O)2NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tNR<a1>S(O)(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)tP(O)R<a1>R<b1>i -(CR<c1>R<d1>)tP(O)(OR<a1>)(OR<b1>) grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<Y>;

svaki R<a1>i svaki R<b1>je nezavisno izabran od vodonika, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril i heteroaril-C1-4alkil grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<Y>;

4

ili R<a1>i R<b1>zajedno sa atom(ima) za koje su vezani formiraju heterociklični prsten od 4 do 12 članova koji sadrži 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora, azota i fosfora i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<Y>grupe;

svaki R<c1>i svaki R<d1>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-

10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril i heteroaril-C1-4alkil grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od R<Y>;

ili R<c1>i R<d1>zajedno sa atomom(ima) ugljenika za koje su vezani formiraju prsten od 3 do 12 članova koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota i opciono je supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<Y>grupe;

svaki R<e1>je nezavisno izabran od vodonika, C1-10alkil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, CN, NO2, -OR<a2>, -SR<a2>, -S(O)rR<a2>, -C(O)R<a2>, -C(O)OR<a2>, -S(O)rNR<a2>R<b2>i -C(O)NR<a2>R<b2>grupe;

svaki R<Y>je nezavisno izabran od C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil- C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, halogen, CN, NO2, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>R<b2>,

-(CR<c2>R<d2>)tOR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tC(O)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)tC(=NR<e2>)R<a1>, -(CR<c2>R<d2>)tC(=N-OR<b2>)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)tC(O)OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tOC(O)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tC(O)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>C(O)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tC(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>,

-(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>C(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tOC(O)NR<a2>R<b2>,

-(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>C(O)OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>C(O)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>C(S)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>C(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>,

-(CR<c2>R<d2>)tS(O)rR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tS(O)(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tN=S(O)R<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tS(O)2OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tOS(O)2R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>S(O)rR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>S(O)(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tS(O)rNR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tS(O)(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>S(O)2NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tNR<a2>S(O)(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)tP(O)R<a2>R<b2>i

-(CR<c2>R<d2>)tP(O)(OR<a2>)(OR<b2>) grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od OH, CN, amino, halogen, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, C1-10alkiltio, C3-10cikloalkiltio, C1-10alkilamino, C3-10cikloalkilamino i di(C1-10alkil)amino grupe;

svaki R<a2>i svaki R<b2>je nezavisno izabran od vodonika, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, C1-10alkiltio, C3-10cikloalkiltio, C1-10alkilamino, C3-10cikloalkilamino, di(C1-10alkil)amino, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril i heteroaril-C1-4alkil grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, alkiltio, cikloalkiltio, alkilamino, cikloalkilamino, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od halogena, CN, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, OH, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, C1-10alkiltio, C3-10cikloalkiltio, amino, C1-10alkilamino, C3-10cikloalkilamino i di(C1-10alkil)amino grupe;

ili R<a2>i R<b2>zajedno sa atomom(ima) za koje su vezani formiraju heterociklični prsten od 4 do 12 članova koji sadrži 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora, azota i fosfora i opciono je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, nezavisno izabrana od halogena, CN, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, OH, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, C1-10alkiltio, C3-10cikloalkiltio, amino, C1-10alkilamino, C3-10cikloalkilamino i di(C1-10alkil)amino grupe;

svaki R<c2>i svaki R<d2>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-

10alkinil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, C1-10alkiltio, C3-10cikloalkiltio, C1-10alkilamino, C3-10cikloalkilamino, di(C1-10alkil)amino, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril i heteroaril-C1-4alkil grupe, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, alkiltio, cikloalkiltio, alkilamino, cikloalkilamino, heterociklil, aril i heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom, kao što je jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, nezavisno izabrana od halogena, CN, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, OH, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, C1-10alkiltio, C3-10cikloalkiltio, amino, C1-10alkilamino, C3-10cikloalkilamino i di(C1-10alkil)amino grupe;

ili R<c2>i R<d2>zajedno sa atomom(ima) ugljenika za koje su vezani formiraju prsten od 3 do 12 članova koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota i opciono je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, nezavisno izabrana od halogena, CN, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10cikloalkil, OH, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, C1-10alkiltio, C3-10cikloalkiltio, amino, C1-10alkilamino, C3-10cikloalkilamino i di(C1-10alkil)amino grupe;

svaki R<e2>je nezavisno izabran od vodonika, CN, NO2, C1-10alkil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C1-10alkoksi, C3-10cikloalkoksi, -C(O)C1-4alkil, -C(O)C3-10cikloalkil, -C(O)OC1-4alkil, -C(O)OC3-10cikloalkil, -C(O)N(C1-4alkil)2, -C(O)N(C3-10cikloalkil)2, -S(O)2C1-4alkil, -S(O)2C3-10cikloalkil, -S(O)2N(C1-4alkil)2i

-S(O)2N(C3-10cikloalkil)2grupe;

m je izabran od 0, 1, 2 i 3;

n je izabran od 0, 1, 2 i 3;

o je izabran od 0, 1 i 2;

p je izabran od 0, 1, 2, 3 i 4;

q je izabran od 0 i 1;

svaki r je nezavisno izabran od 0, 1 i 2;

svaki t je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4;

svaki u je nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3 i 4.

[0071] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) koje je izabrano od

�

�

�

�

�

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

4

[0072] U ostvarenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so iz pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0073] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so iz pronalaska ili najmanje jednu njegovu farmaceutsku kompoziciju i opciono u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, za upotrebu u postupku lečenja, poboljšanja ili prevencije stanja koje reaguje na inhibiciju Bcl-2.

[0074] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so iz pronalaska za upotrebu u tretmanu hiper-proliferativnog poremećaja.

[0075] U još jednom od njegovih aspekata, obezbeđen je kit koji uključuje ovde otkriveno jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i uputstva koja sadrže jedan ili više oblika informacije izabranih iz grupe koja se sastoji od indikacija bolesnog stanja za koje se kompozicija primenjuje, informacija o čuvanju kompozicije, informacije o doziranju i uputstva o načinu primene kompozicije. U jednoj posebnoj varijanti, kit uključuje jedinjenje u višedoznom obliku.

[0076] U još jednom od njegovih aspekata, obezbeđen je proizvod koji uključuje ovde otkriveno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i materijale za pakovanje. U jednoj varijaciji, materijal za pakovanje uključuje kontejner za čuvanje jedinjenja. U jednoj posebnoj varijaciji, kontejner sadrži signaturu koja pokazuje jednog ili više članova grupe koja se sastoji od bolesnog stanja za koje se jedinjenje primenjuje, informaciju o čuvanju, informaciju o doziranju i/ili uputstva u vezi sa primenom jedinjenja. U narednoj varijaciji, proizvod uključuje jedinjenje u višedoznom obliku.

[0077] U narednom od njegovih aspekata, ovde je obezbeđen terapeutski postupak koji uključuje primenu ovde otkrivenog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0078] U narednom od njegovih aspekata, ovde je obezbeđen postupak za inhibiciju Bcl-2 koji uključuje dovođenje u kontakt Bcl-2 sa ovde otkrivenim jedinjenjem, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0079] U još jednom od njegovih aspekata, obezbeđen je postupak za inhibiciju Bcl-2 koji uključuje mogućnost da je ovde otkriveno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutna u subjektu da inhibira Bcl-2 in vivo.

[0080] U narednom od ovih aspekata, ovde je obezbeđen postupak za inhibiciju Bcl-2 koji uključuje primenu prvog jedinjenja na subjektu koje se in vivo konvertuje u drugo jedinjenje, pri čemu drugo jedinjenje inhibira Bcl-2 in vivo, drugo jedinjenje je jedinjenje u skladu sa bilo

4

kojim od prethodnih ostvarenja i varijacija.

[0081] U narednom od ovih aspekata, ovde je obezbeđen postupak za lečenje bolesnog stanja u kome Bcl-2 poseduje aktivnost koja doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesnog stanja, postupak u kome je ovde otkriveno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutno u subjektu u terapeutski efektivnoj količini za bolesno stanje.

[0082] U narednom od ovih aspekata, ovde je obezbeđen postupak za lečenje bolesnog stanja u kome Bcl-2 poseduje aktivnost koja doprinosi patologiji i/ii simptomatologiji bolesnog stanja, postupak koji uključuje primenu prvog jedinjenja na subjektu koje se in vivo konvertuje u drugo jedinjenje, pri čemu drugo jedinjenje inhibira Bcl-2 in vivo. Treba napomenuti da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu prvo ili drugo jedinjenje.

[0083] U jednoj varijaciji svakog od prethodno navedenih postupaka, bolesno stanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od kanceroznih hiperproliferativnih poremećaja (na primer, kancer mozga, pluća, skvamoznih ćelija, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostate, kolorektuma, epiderma, jednjaka, testisa, ginekoloških ili kancera tiroidne žlezde); ne-kancerogenih hiperproliferativnih bolesti (na primer, benigne hiperplazije kože (psorijaza), restenoze i benigne hipertrofija prostate (BPH)); pankreatitis; bolest bubrega; bol; prevencije implantacije blastocita; lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom (na primer, angiogeza tumora, akutna i hronična inflamatorna bolest kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroze, inflamatorna bolest creva, bolesti kože kao što su psorijaza, ekcem i skleroderma, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija nedonoščadi, degeneracija makula povezane sa starošću, hemangioma, glioma, melanom, Kapošijev sarkom i kancer jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, kolona i epiderma); astma, hemotakse neutrofila (na primer, reperfuziono oštećenje kod infarkta miokarda i moždanog udara i inflamatorni artritis); septički šok; bolesti posredovane T-ćelijama u kojima bi imala vrednost imunosupresija (na primer, prevencija odbacivanja transplantiranog organa, bolest graft protiv domaćina, eritematozni lupus, multiple skleroza i reumatoidni artritis); ateroskleroza; inhibicija koktela odgovora keratinocita na faktor rasta; hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i druge bolesti.

[0084] U narednom od ovih aspekata, ovde je obezbeđen postupak za lečenje bolesnog stanja u kome mutacija u Bcl- 2 genu doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesnog stanja, uključujući na primer, melanome, kancer pluća, kancer kolona i druge tipove tumora.

[0085] U čak još jednom od ovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska za upotrebu kao medikamenta. U još jednom od ovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u inhibiciji Bcl-2.

[0086] U narednom od ovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u tretmanu bolesnog stanja u kome Bcl-2 poseduje aktivnost koja doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesnog stanja.

Primena i farmaceutske kompozicije

[0087] Generalno, jedinjenja iz otkrića se primenjuju u terapeutski efektivnim količinama bilo kojim od uobičajenih i prihvatljivih načina poznatih u tehnici, ili pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava. Terapeutski efektivna količina može značajno da varira u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravstvenog stanja subjekta, potencije korišćenog jedinjenja i drugih faktora poznatih stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u praksi. Na primer, za tretman neoplastičnih bolesti i poremećaja imunog sistema, potrebna doza će takođe da varira u zavisnosti od načina primene, određenog stanja koje se tretira i traženog efekta.

[0088] Generalno, pokazano je da su zadovoljavajući rezultati dobijeni sistemski pri dnevnim dozama od pribilžno 0.001 do približno 100 mg/kg telesne težine, ili preciznije, od približno 0.03 do 2.5 mg/kg telesne težine. Indikovana dnevna doza za veće sisare, na primer ljude, može da bude u rasponu od približno 0.5 mg do približno 2000 mg, ili još preciznije, od približno 0.5 mg do približno 1000 mg, uobičajeno primenjene, na primer, u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u obliku sa odloženim delovanjem. Odgovarajući jedinični dozni oblici za oralnu primenu uključuju od približno 1 do 50 mg aktivnog sastojka.

[0089] Jedinjenja iz otkrića mogu da se primene kao farmaceutske kompozicije bilo kojim uobičajenim načinom; na primer, unutrašnjim, na primer, oralnim u obliku tableta ili kapsula; parenteralnim, na primer u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija; ili topično, na primer, u obliku losiona, gela, masti ili krema, ili nazalno ili u obliku supozitorija.

[0090] Farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje iz ovog otkrića u slobodnom obliku ili u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, mogu da se proizvedu na uobičajeni način procesima mešanja, granuliranja, oblaganja, rastvaranja ili liofilizacije. Na primer, farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje iz otkrića zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, mogu da se proizvedu na uobičajeni način mešanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Jedinični dozni

1

oblici za oralnu primenu sadrže, na primer, od približno 0.1 mg do približno 500 mg aktivne susptance.

[0091] U jednom o stvarenju, farmaceutske kompozicije su rastvori aktivnog sastojka, uključujući suspenzije ili disperzije, kao što su izotonični vodeni rastvori. U slučaju liofiliziranih kompozicija koje uključuju aktivni sastojak sam ili zajedno sa nosačem kao što je manitol, disperzije ili suspenzije mogu da se izrade pre upotrebe. Farmaceutske kompozicije mogu da se sterilišu i/ili da sadrže adjuvanse kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje ili emulgovanje, promoteri rastvora, soli za regulaciju osmotskog pritiska i/ili puferi. U pogodne konzervanse spadaju, ali bez ograničenja na, antioksidansi kao što je askorbinska kiselina, ili mikrobicidi, kao što su sorbinska kiselina ili benzoeva kiselina. Rastvori ili suspenzije mogu dalje da uključe sredstva za povećanje viskoziteta, uključujući ali bez ograničenja na, natrijum karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, dekstran, polivinilpirolidon, želatine, ili solubilizatore, na primer Tween 80 (polioksietilen(20)sorbitan mono-oleat).

[0092] Suspenzije u ulju mogu kao uljanu komponentu da uključe biljna, sintetička, ili polusintetička ulja uobičajena za izradu injekcija. Primeri uključuju tečne estre masnih kiselina koji sadrže kao kiselu komponentu masnu kiselinu dugog lanca koja ima od 8 do 22 atoma ugljenika ili u nekim ostvarenjima od 12 do 22 atoma ugljenika. U pogodne tečne estre masnih kiselina spadaju, ali bez ograničenja na, laurinska kiselina, tridecilna kiselina, miristinska kiselina, pentadecilna kiselina, palmitinska kiselina, margarinska kiselina, stearinska kiselina, arahidinska kiselina, behenska kiselina ili odgovarajuće nezasićene kiseline, na primer, oleinska kiselina, eladinska kiselina, erukinska kiselina, brasidna kiselina i linolna kiselina i ukoliko je potrebno, može da sadrži antioksidanse, na primer, vitamin E, 3-karoten ili 3,5-di-terc-butil-hidroksitoluen. Alkoholna komponenta ovih estara masnih kiselina može da ima šest atoma ugljenika i može da bude monovalentna ili polivalentna, na primer, mono-di ili trivalentni alkohol. U pogodne alkoholne komponente spadaju, ali bez ograničenja na, metanol, etanol, propanol, butanol ili pentanol ili njihovi izomeri; glikol i glicerol.

[0093] Drugi pogodni estri masnih kiselina uključuju, ali bez ograničenja na, etil-oleat, izopropil miristat, izopropil palmitat, LABRAFIL® M 2375, (polioksietilen glicerol), LABRAFIL® M 1944 CS (nezasićeni poliglikolizirani gliceridi izrađeni alkoholizom ulja koštice kajsije i uključuju gliceride i polietilen glikol estar), LABRASOL™ (zasićeni poliglikolizirani gliceridi izrađeni alkoholizom TCM i obuhvataju gliceride i polietilen glikol

2

estar; svi nabavljeni od GaKefosse, France), i/ili MIGLYOL® 812 (triglicerid zasićenih masnih kiselina čija je dužina lanca C8 do C12 nabavljeni od Hüls AG, Germany) i biljna ulja kao što su ulje semena pamuka, bademovo ulje, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, susamovo ulje, sojino ulje, ili kikirikijevo ulje.

[0094] Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu da se dobiju, na primer, kombinacijom aktivnog sastojka sa jednim ili više čvrstih nosača i ukoliko je potrebno, granulacijom dobijene smeše i procesuiranja smeše ili granula uvođenjem dodatnih podloga da se formiraju tablete ili tabletna jezgra.

[0095] U pogodne nosače spadaju, ali bez ograničenja na, punioci, kao što su šećeri, na primer laktoza, saharoza, manitol ili sorbitol, preparati celuloze i/ili kalcijum fosfati, na primer trikalcijum fosfat ili kalcijum hidrogen fosfat i takođe vezivna sredstva, kao što su skrobovi, na primer, kukuruzni, pšenični, pirinčani ili krompirov skrob, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinilpirolidon, i/ili, ukoliko se želi, sredstva za raspadanje, kao što su prethodno navedeni skrobovi, karboksimetil skrob, unakrsno vezani polivinilpirolidon, alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat. Dodatne podloge uključuju sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanse, na primer, silicijumovu kiselinu, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli, kao što su magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikol, ili njegovi derivati.

[0096] Tabletna jezgra mogu da se zaštite pogodnim, opciono enteričkim, omotačima za čiju se izradu između ostalog koriste koncentrovani rastvori šećera koji mogu da uključe arapsku gumu, talk, polivinilpirolidin, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, ili rastvore za oblaganje u pogodnim organskim rastvaračima ili smešama rastvarača, ili, za izradu enteričkih omotača, rastvori pogodnih preparata celuloze kao što su acetilceluloza ftalat ili hidroksipropilmetilceluloza ftalat. Boje ili pigmenti mogu da se dodaju u tablete ili omotače tableta, na primer u cilju identifikacije ili da se ukaže na različite doze aktivnog sastojka.

[0097] Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu takođe da uključe čvrste kapsule koje sadrže želatin ili meko punjene kapsule koje uključuju želatin i plastifikator, kao što su glicerol ili sorbitol. Čvrste kapsule mogu da sadrže aktivni sastojak u obliku granula, na primer u smeši sa puniocima, kao što je kukuruzni skrob, vezivnim sredstvima, i/ili glidansima, kao što su talk ili magnezijum stearat i opciono stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivni sastojak može da bude rastvoren ili suspendovan u odgovarajućim tečnim podlogama, kao što su masna ulja, parafinsko ulje ili tečni polietilen glikoli ili estri masnih kiselina sa etilenom ili propilen glikolom, u koje mogu da se dodaju stabilizatori i deterdženti, na primer, tip estra masne kiseline sa polioksietilen sorbitanom.

[0098] Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalnu primenu su, na primer, supozitorije koje uključuju kombinaciju aktivnog sastojka i podloge za supozitorije. Pogodne podloge za supozitorije su, na primer, prirodni ili sintetički trigliceridi, parafinski ugljovodonici, polietilen glikoli ili viši alkanoli.

[0099] Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu mogu da uključe vodene rastvore aktivnog sastojka u obliku rastvorljivom u vodi, na primer, u obliku soli rastvorljive u vodi, ili injekcije vodenih suspenzija koje sadrže supstance za povećanje viskoziteta, na primer, natrijum karboksimetilcelulozu, sorbitol i/ili dekstran, i, ukoliko je potrebno, stabilizatore. Aktivni sastojak, opciono zajedno sa podlogama, može takođe da bude u obliku liofilizata i može pre paranteralne primene da se izradi u obliku rastvora dodavanjem pogodnih rastvarača. Ovakvi rastvori koji se koriste, na primer, za parenteralnu primenu, mogu takođe da se upotrebe kao infuzioni rastvori. Proizvodnja injektabilnih preparata se obično izvodi u sterilnim uslovima, punjenjem, na primer, u ampule ili bočice i zatvaranjem kontejnera.

[0100] Za farmaceutske kombinacije, otkriće takođe obezbeđuje, na primer, kit koji uključuje a) prvo sredstvo koje je jedinjenje iz otkrića kako je ovde otkriveno, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli i b) najmanje jedno ko-sredstvo. Kit može da uključi uputstvo za njegovu primenu.

Kombinovane terapije

[0101] Jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli iz otkrića mogu da se primene kao posebna terapija ili zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom ili sredstvima.

[0102] Na primer, terapeutska efikasnost jednog od ovde opisanih jedinjenja može da se pojača primenom adjuvansa (to jest sam adjuvans može da ima samo minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, ukupna terapeutska korist za pojedinca je povećana). Ili, samo kao primer, korist koju doživljava pojedinac može da bude povećana primenom jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim terapeutskim sredstvom koje takođe ima terapeutsku korist. Samo kao primer, u tretmanu gihta koji uključuje primenu jednog od ovde opisanih jedinjenja, povećana terapeutska korist može da se dobije takođe primenom drugog terapeutskog sredstva na pojedincu. Ili, samo kao primer, ukoliko je jedno od neželjenih dejstava koje se javlja kod pojedinca nakon uzimanja jednog od ovde opisanih

4

jedinjenja mučnina, tada može da bude odgovarajuće da se primeni sredstvo protiv mučnine u kombinaciji sa jedinjenjem. Ili, dodatna terapija ili terapije uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, fizikalnu terapiju, psihoterapiju, zračnu terapiju, aplikaciju kompresa na obolelo mesto, odmor i promenu ishrane. Nezavisno od bolesti, poremećaja ili stanja koje se tretira, ukupna doživljena korist od strane pojedinca može da bude dodatno zbog dve terapije ili pojedinac može da oseti sinergističku korist.

[0103] U slučajevima kada se ovde opisana jedinjenja primenjuju u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, ovde opisana jedinjenja mogu da se primene u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao druga terapeutska sredstva, ili zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, mogu da se primene različitim načinima. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu da se primene oralno da se generišu i održavaju njihove dobre vrednosti u krvi, dok drugo terapeutsko sredstvo može da se primeni intravenski. Prema tome, ovde opisana jedinjenja mogu da se primene istovremeno, po redu ili da se doziraju odvojeno od drugih terapeutskih sredstava.

[0104] Od jedinjenja iz pronalaska se očekuje da budu korisna kada se koriste sa alkilirajućim sredstvima, inhibitorima angiogeneze, antitelima, antimetabolitima, antimitoticima, antiproliferativnim sredstvima, anvirusnim sredstvima, inhibitorima aurora kinaze, inhibitorima drugih promotera apoptoze (na primer, Bcl-xL, Bcl-w i Bfl-1), aktivatorima puteva smrti receptora, inhibitorima Bcr-Abl kinaze, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) antitelima, konjugatima antitelo-lek, modifikatorima biološkog odgovora, inhibitorima ciklinzavisne kinaze, inhibitorima ćelijskog ciklusa, inhibitorima ciklooksigenaze-2, DVDs, inhibitorima receptora leukemija virusnog onkogen homologa (ErbB2), inhibitorima faktora rasta, inhibitorima proteina toplotnog šoka (HSP)-90, inhibitorima histon deacetilaze (HDAC), hormonalnim terapijama, imunologicima, inhibitorima proteina apoptoze (IAPs), interkalatnim antibioticima, inhibitorima kinaze, kinezin inhibitorima, Jak2 inhibitorima, ciljanim rapamicin inhibitorima kod sisara, mikroRNK’s, mitogen-aktiviranim inhibitorima kinaze regulisane ekstracelularnim signalom, multivalentno vezujućim proteinima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIDs), inhibitorima poli ADP (adenozin difosfat)-riboza polimeraze (PARP), platina hemoterapeuticima, inhibitorima polo- slične kinaze (Plk), inhibitorima fosfoinozitid-3 kinaze (PI3K), inhibitorima proteozoma, analozima purina, analozima pirimidina, inhibitorima receptora tirozin kinaze, retinoid/deltoid biljnim alkaloidima, malim inhibitornim ribonukleinskim kiselinama (siRNAs), inhibitorima topoizomeraze i inhibitorima ubikvitin ligaze i u kombinaciji sa jednim ili više od ovih sredstava.

PRIMERI

[0105] Za sintezu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se razviju različiti postupci. Reprezentativni postupci za sintezu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su dati u Primerima. Međutim, treba napomenuti da jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može takođe da se sintetiše drugim putevima sinteze koje drugi mogu da otkriju.

[0106] Lako je razumljivo da neka jedinjenja formule (I) imaju atome sa vezama za druge atome koji daju posebnu stereohemiju za jedinjenje (na primer, asimetrični centri). Jasno je da sinteza jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da dovede do stvaranja smeša različitih stereoizomera (enantiomeri, diastereomeri). Kada je navedena određena stereohemija, predstavljanje jedinjenja treba da obuhvati sve različite moguće stereoizomere.

[0107] Jedinjenje formule (I) može takođe da se izradi kao so nastala dodatkom farmaceutski prihvatljive kiseline, na primer, reakcijom oblika baze najmanje jednog jedinjenja u obliku slobodne baze sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom.

Alternativno, farmaceutski prihvatljiva so nastala dodatkom baze najmanje jednog jedinjenja formule (I) može da se izradi, na primer, reakcijom najmanje jednog jedinjenja u obliku slobodne kiseline sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organksom bazom.

Neorganske i organske kiseline i baze pogodne za izradu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) su navedene u delu definicija ove prijave. Alternativno, oblici soli jedinjenja formule (I) mogu da se izrade upotrebom soli početnih materijala ili međuproizvoda.

[0108] Jedinjenja formule (I) u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze mogu da se izrade od odgovarajućeg oblika soli nastalog dodavanjem baze ili dodavanjem kiseline. Na primer, jedinjenje formule (I) u obliku soli nastale dodatkom kiseline može da se konvertuje u njegovu odgovarajuću slobodnu bazu tretiranjem sa odgovarajućom bazom (na primer, rastvor amonijum hidroksida i natrijum hidroksida). Jedinjenje formule (I) u obliku soli nastale dodatkom baze može da se konvertuje u njegovu odgovarajuću slobodnu kiselinu, na primer, tretiranjem sa odgovarajućom kiselinom (na primer, hlorovodonična kiselina, itd).

[0109] N-oksidi jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se izrade postupcima poznatim stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u praksi. Na primer, N-oksidi mogu da se izrade tretiranjem neoksidisanog oblika jedinjenja formule (I) sa oksidacionim sredstvom (na primer, trifluoropersirćetna kiselina, permaleinske kiselina, perbenzoeva kiselina, persirćetna kiselina, meta-hlorperoksibenzoeva kiselina, ili slično) u pogodnom inertnom organskom rastvaraču (na primer, halogenizovani ugljovodonik kao što je dihlormetan) na približno 0 do 80°C. Alternativno, N-oksidi jedinjenja formule (I) mogu da se izrade od N-oksida odgovarajućeg početnog materijala.

[0110] Jedinjenja formule (I) u neoksidisanom obliku mogu da se izrade od N-oksida jedinjenja formule (I), na primer, tretiranjem sa redukcionim sredstvom (na primer, sumpor, sumpor dioksid, trifenil fosfin, litijum borohidrid, natrijum borohidrid, fosfor trihlorid i tribromid) u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču (na primer, acetonitril, etanol i vodeni rastvor dioksana) na 0 do 80°C.

[0111] Zaštićeni derivati jedinjenja formule (I) mogu da se izrade po postupcima poznatim stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u praksi. Detaljan opis tehnika prihvatljivih za uvođenje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje može da se nađe u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.1999.

[0112] Kako se ovde koriste, simboli i konvencije korišeni u ovim procesima, šemama i primerima su u saglasnosti sa onima korišćenim u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of American Chemical Society ili Journal of Biological Chemistry. Standardne skraćenice od jednog slova ili od tri slova se generalno koriste za označavanje ostataka amino kiseline, za koje se smatra da su u L-konfiguraciji, ukoliko nije drugačije navedeno. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi početni materijali su nabavljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez naknadnog prečišćavanja. Na primer, sledeće skraćenice mogu da se koriste u primerima i kroz specifikaciju: g (grami); mg (miligami); L (litri); mL (mililitri); mL (mikrolitri); psi (funta po kvadratnom inču); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenski); Hz (Herc); MHz (megaherc); mol (mol); mmol (milimol); RT (sobna temperatura); min (minuti); h (sati); mp (tačka topljenja); TLC (hromatografija na tankom sloju); Rt (vreme zadržavanja); RP (reverzna faza); MeOH (metanol); i-PrOH (izopropanol); TEA (trietilamin); TFA (trifluorosirćetna kiselina); TFAA (trifluorosirćetni anhidrid); THF (tetrahidrofuran); DMSO (dimetil sulfoksid); EtOAc (etil acetat); DME (1,2-dimetoksietan); DCM (dihlormetan); DCE (dihloretan); DMF (N,N-dimetilformamid); DMPU (N,N’-dimetilpropilenurea); CDI (1,1-karbonildiimidazol); IBCF (izobutil hlorformat); HOAc (sirćetna kiselina); HOSu (N-hidroksisukcinimid); HOBT (1-hidroksibenzotriazol); Et2O (dietil etar); EDCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid); BOC (tercbutiloksikarbonil); FMOC (9-fluorenilmetoksikarbonil); DCC (dicikloheksilkarbodiimid); CBZ (benziloksikarbonil); Ac (acetil); atm (atmosfera); TMSE (2-(trimetilsilil)etil); TMS (trimetilsilil); TIPS (triizopropilsilil); TBS (t-butildimetilsilil); DMAP (4-dimetilaminopiridin); Me (metil); OMe (metoksi); Et (etil); tBu (terc-butil); HPLC (tečna hromatografija pod visokim pritiskom); BOP (bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinski hlorid); TBAF (tetra-n-butilamonijum fluorid); m-CPBA (meta-hlorperbenzoeva kiselina).

[0113] Reference za etar ili Et2O su za dietil etar; slani rastvor se odnosi na zasićeni vodeni rastvor NaCl. Ukoliko nije drugačije navedeno, sve temperature su izražene u °C (stepeni Celzijusa). Sve reakcije su izvedene u inertnoj atmosferi na RT, ukoliko nije drugačije navedeno.

[0114]<1>H NMR spektri su zabeleženi na Varian Mercury Plus 400. Hemijske promene su izražene u delovima po milion (ppm). Konstante udvajanja su u jedinicama herca (Hz).

Obrasci razdvajanja opisuju jasne multiplikacije i označeni su kao s (singlet), d (dablet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) i br (široko).

[0115] Maseni spektar (MS) niske rezolucije i podaci o čistoći jedinjenja su dobijeni na Shimadzu LC/MS pojedinačnom kvadropol sistemu opremljenim sa izvorom elektrosprej jonizacije (ESI), UV detektorom (220 i 254 nm) i detektorom raspršivanja evaporativne svetlosti (ELSD). Hromatografija na tankom sloju je vršena na 0.25 mm Superchemgroup silika gel pločama (60F-254), vizualizovana sa UV svetlom, 5% etanolnim rastvorom fosfomolibdenske kiseline, ninhidrinom ili rastvorom p-anizaldehida. Flash hromatografija na koloni je izvedena na silika gelu (200-300 mesh, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd).

Šeme sinteze

[0116] Postupci sinteza za izradu jedinjenja iz ovog pronalaska su ilustrovani u niže datim Šemama i Primerima. Početni materijali su komercijalno raspoloživi ili mogu da se izrade u skladu sa procedurama poznatim u tehnici ili kako je ovde ilustrovano.

[0117] Međuproizvodi pokazani u narednim šemama su ili poznati u literaturi ili mogu da se izrade različitim postupcima bliskim stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

[0118] Kao ilustracija, jedan od pristupa sinteze jedinjenja formule (I) iz ovog otkrića je pokazan u Šemi 1. Kako je pokazano u Šemi, jedinjenja formule (I) mogu da se razlože u međuproivode III i II čija je izrada poznata u literaturi. Udvajanje karboksilne kiseline II sa sulfonamidom III preko reakcije kondenzacije dovodi do jedinjenja formule I.

Šema 1

[0119] Kao ilustracija za izradu međuproizvoda formule III, izrada jedinjenja IIIa je pokazana u Šemi 2. Počevši od benzo-kondenzovanog heterociklia IIIa-A, koji je ili komercijalno raspoloživ ili poznat u literaturi, sulfonil hlorid IIIa-B je izrađen tretiranjem IIIa-A sa hlorosulfonskom kiselinom. Nitracijom IIIa-B pod uslovima kao što je HNO3/H2SO4se dobija IIIa-C, koji može dalje da se konvertuje u sulfonamid IIIa-D reakcijom IIIa-C sa NH3.

Međuproizvod IIIa može da se dobije udvajanjem IIIa-D sa IIIa-E reakcijom supstitucije.

Šema 2

[0120] Kao naredna ilustracija izrade međuproizvoda formule III, izrada jedinjenja IIIb je ilustrovana u Šemi 3. Brominacijom komercijalno raspoloživog IIIb-A dobija se IIIb-B a nakon toga se reakcijoom IIIb-B sa IIIb-C dobija IIIb-D. Intramolekularna ciklizacija IIIb-D korišćenjem metala kao katalizatora za uslove udvajanja kao što je Buchwald reakcija ili korišćenjem drugih uslova udvajanja poznatih u literaturi, dobija se IIIb-G. Alternativno, međuproizvod IIIb-G može da se dobije preko trostepene sekvence mesilacije hidroksilne grupe na IIIb-D, SN2reakcijom i intramolekularnom ciklizacijom. Udvajanje IIIb-G sa IIIa-E dovodi do željenog međuproizvoda IIIb.

Šema 3

[0121] Naredna ilustracija izrade međuproizvoda formule III je pokazana u Šemi 4 koja pokazuje izradu jedinjenja IIIc. Počevši od komercijalno raspoloživog IIIc-A, selektivnom reakcijom hidroksilne grupe na C-3 nitrobenzena u IIIc-A sa komercijalno raspoloživim IIIc-B u prisustvu baze se dobija IIIc-C. Tretmanom IIIc-C sa kiselinom kao što je HBr/AcOH a nakon toga intramolekularnom ciklizacijom reakcijom eterifikacije uz pomoć baze se dobija IIIc-D. Mesilacijom hidroksilne grupe prisutne u IIIc-D u odlazeću grupu dobija se IIIc-E. Sulfonilacijom IIIc-E korišćenjem hlorsulfonske kiseline u prisustvu PCl5dobija se IIIc-F a tretmanom IIIc-F sa NH3dobija se IIIc-G. Jedinjenja formule IIIc mogu da se izrade udvajanjem dobijenog IIIc-G sa IIIa-E.

Šema 4

[0122] U nekim slučajevima redosled izvođenja gore datih šema reakcije može da varira da se omogući reakcija ili da se izbegnu neželjeni produkti reakcije. Niže dati primeri su dati tako da pronalazak može u potpunosti da se razume. Ovi primeri su samo ilustrativni i ne treba da predstavljaju ograničenje pronalaska na bilo koji način.

Izrada međuproizvoda

Međuproizvod A

(S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod A)

[0123]

Međuproizvod A

(S)-indolin-2-ilmetanol (A-1)

[0124] (S)-indolin-2-ilmetanol (A-1) se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u

1

WO2009/109364.

(S)-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-3-on (A-2)

[0125] Smeša (S)-indolin-2-ilmetanola (A-1) (1.63 g, 10.9 mmol) i CDI (1.78 g, 10.9 mmol) u THF (25 mL) se meša 2.5 h na 60°C. Smeša se koncentruje i ekstrahuje sa EtOAc, ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom PE / EtOAc (8:1~ 6:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-3-on (A-2). MS-ESI (m/z): 176 [M+1]<+>.

(S)-3-okso-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-7-sulfonil hlorid (A-3)

[0126] U hlorsumpornu kiselinu (1 mL) se na 0°C doda (S)-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo [3,4-α]indol-3-on (A-2) (0.10 g, 0.6 mmol). Smeša se meša 1 h na 0°C i neutrališe sa ledenom vodom (20 mL) na 0°C. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL), ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše preko Na2SO4i upare da se dobije sirovi produkt (S)-3-okso-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-7-sulfonil hlorid (A-3), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.

(S)-5-nitro-3-okso-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-7-sulfonil hlorid (A-4)

[0127] U rastvor (S)-3-okso-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-7-sulfonil hlorida (A-3) (0.05 g, 0.18 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(1 mL) se na 0°C doda KNO3(0.038 g, 0.36 mmol). Smeša se meša 1 h na 0°C i na 0°C neutrališe sa ledenom vodom (20 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko Na2SO4. Filtrira i upari da se dobije sirovi produkt (S)-5-nitro-3-okso-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-7-sulfonil hlorid (A-4), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.

(S)-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)metil karbamat (A-5)

[0128] Smeša (S)-5-nitro-3-okso-9,9α-dihidro-1H,3H-oksazolo[3,4-α]indol-7-sulfonil hlorida (A-4) (51 mg, 0.16 mmol) i NH3u MeOH (3 mL) se meša 1 h na RT. Smeša se koncentruje

2

da se dobije sirovi produkt (S)-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)metil karbamat (A-5), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 315 [M - 1]-.

(S)-2-(hidroksimetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (A-6)

[0129] Smeša (S)-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)metil karbamata (A-5) (21 mg, 0.068 mmol) i NaOH (2 N, 0.2 mL) u MeOH (1 mL) se meša 3.5 h na 50°C. Smeša se ekstrahuje sa DCM i vodena faza se podesi sa 1N HCl do pH = 4~ 5. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (4 x 80 mL), ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt (S)-2-(hidroksimetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (A-6), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 272 [M - 1]-.

(S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod A)

[0130] U rastvor (S)-2-(hidroksimetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (A-6) (0.2 g, 0.73 mmol), PPh3(0.48 g, 1.83 mmol) i imidazola (0.12 g, 1.83 mmol) u CH3CN (10 mL) se na 0°C u toku 10 min dodaje I2(0.37 g, 1.46 mmol). Smeša se polako zagreje na RT i meša na RT u toku noći. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom PE/ EtOAc (4:1~ 2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod A). MS-ESI (m/z): 384 [M 1]<+>.

Međuproizvod B

(R)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod B)

[0131]

Međuproizvod B

[0132] Naslovljeno jedinjenje (R)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod B) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod A) zamenom (S)-indolin-2-ilmetanola (A-1) sa (R)-indolin-2-ilmetanolom. MS-ESI (m/z): 384 [M 1]<+>.

Međuproizvod C

(R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C)

[0133]

Međuproizvod C

3-bromo-4-hlor-5-nitrobenzensulfonamid (C-1)

[0134] Smeša 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamida (10 g, 42.5 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(30 mL) se meša na 50°C i dodaje se NBS (11 g, 61.8 mmol) u porcijama. Smeša se zagreje na 60°C i meša 2 h na 60°C. Nakon toga se smeša sipa na led (200 g), meša 10 min i filtrira. Filter pogača se ispere sa vodom (30 mL) i upari da se dobije sirovi produkt 3-bromo-4-hlor-5-nitrobenzensulfonamid (C-1), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 313 [M - 1]-.

metil O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinat (C-2)

[0135] Metil O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinat (C-2) se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u Synthesis 2009, 6, 951.

(R)-2-amino-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-1-ol (C-3)

[0136] (R)-2-amino-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-1-ol (C-3) se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u Synthesis 2009, 6, 951.

4

(R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (C-4)

[0137] Smeša 3-bromo-4-hlor-5-nitrobenzensulfonamida (C-1) (2.9 g, 9.26 mmol) i (R)-2-amino-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-1-ola (C-3) (1.73 g, 8.44 mmol) i DIPEA (5.5 g, 42.6 mmol) u CH3CN (25 mL) se meša na 80°C u toku noći. Smeša se konkcentruje, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (C-4). MS-ESI (m/z): 484 [M 1]<+>.

(R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-5)

[0138] Smeša (R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamida (C-4) (10 mg, 0.021 mmol), Me4phen (2.5 mg, 0.010 mmol), CuI (4.0 mg, 0.021 mmol) i Cs2CO3(10 mg, 0.032 mmol) u toluenu (1.5 mL) se meša 5 h na 105°C u atmosferi N2. Smeša se ohladi na RT i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)- 3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-5). MS-ESI (m/z): 404 [M 1]<+>.

(S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-6)

[0139] Smeša (R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-5) (1.7 mg, 0.042 mmol) i 2 N HCl (0.3 mL) u MeOH (1 mL) se meša 0.5 h na RT. Reakcija se neutrališe zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-6), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 290 [M 1]<+>.

(R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C)

[0140] U rastvor (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-6) (10.0 mg, 0.0346 mmol) u DCM/CH3CN (2 mL/ 0.5 mL) se na 0°C doda MsCl (4.8 mg, 0.415 mmol). Doda se rastvor TEA (3.5 mg, 0.0346 mmol) u DCM. Smeša se meša 5 min na 0°C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i smeša se ekstrahuje sa DCM. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 368 [M 1]<+>.

Međuproizvod D

(S)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod D)

[0141]

Međuproizvod D

[0142] Naslovljeno jedinjenje (S)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod D) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C) zamenom metil O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinata (C-2) sa metil O-(terc-butildimetilsilil)-D-serinatom. MS-ESI (m/z): 368 [M 1]<+>.

Međuproizvod E

(R)-3-(2-jodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (Međuproizvod E)

[0143]

Međuproizvod E

metil D-homoserinat hidrohlorid (E-1)

[0144] U rastvor D-homoserina (4.76 g, 40.0 mmol) u MeOH (100 mL) se u ledenom kupatilu doda SOCl2(3.5 mL, 40.0 mmol). Nakon toga, smeša se meša 1 h na 50°C. Smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt metil D-homoserinat hidrohlorid (E-1), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 170 [M 1]<+>.

(R)-3-bromo-4-((4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-hidroksibutan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (E-2)

[0145] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-bromo-4-((4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-hidroksibutan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (E-2) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (C-4) zamenom metil L-serinat hidrohlorida sa metil D-homoserinat hidrohloridom (E-1). MS-ESI (m/z): 418 [M 1]<+>.

(R)-3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (E-3)

[0146] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7- sulfonamid (E-3) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-5) zamenom (R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)- 3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamida (C-4) sa (R)-3-bromo-4-((4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-1- hidroksibutan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamidom (E-2). MS-ESI (m/z): 418 [M 1]<+>.

(R)-3-(2-hidroksietil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][L1,4]oksazin-7-sulfonamid (E-4)

[0147] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-(2-hidroksietil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (E-4) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-6) zamenom (R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-5) sa (R)-3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamidom (E-3). MS-ESI (m/z): 304 [M 1]<+>.

(R)-3-(2-jodoetil)-5-nitro-3,4-dihvdro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (Međuproizvod E)

[0148] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-(2-jodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (Međuproizvod E) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod A) zamenom (S)-2-(hidroksimetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (A-6) sa (R)-3-(2-hidroksietil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamidom (E-4). MS-ESI (m/z): 414 [M 1]<+>.

Međuproizvod F

(S)-3-(2-jodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (Međuproizvod F)

[0149]

Međuproizvod F

[0150] Naslovljeno jedinjenje (S)-3-(2-jodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamid (Međuproizvod F) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (Međuproizvod E) zamenom D-homoserina sa L-homoserinom. MS-ESI (m/z): 414 [M 1]<+>.

Međuproizvod G

(R)-(5-nitro-7-suLamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod G)

[0151]

G

(S)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (G-1)

[0152] Naslovljeno jedinjenje (S)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (G-1) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (C-4) zamenom D-serinat hidrohlorida sa L-serinat hidrohloridom. MS-ESI (m/z): 484 [M 1]<+>.

(R)-2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propil metansulfonat (G-2)

[0153] Naslovljeno jedinjenje (R)-2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil metansulfonat (G-2) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C) zamenom (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-6) sa (S)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamidom (G-1). MS-ESI (m/z): 562

[M 1]<+>.

(R)-S-(2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((terc-butildimetilsilil )oksi)propil) etantioat (G-3)

[0154] U rastvor (R)-2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil metansulfonata (G-2) (0.5 g, 0.89 mmol) u DMF (10 mL) se doda AcSK (0.3 g, 2.6 mmol). Smeša se meša 1 h na RT. Reakcija se neutrališe sa vodom i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 25 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom EtOAc / PE (1:4) da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-S-(2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propil) etantioat (G-3). MS-ESI (m/z): 542 [M 1]<+>.

(R)-3-bromo-4-((]-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-merkaptopropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (G-4)

[0155] U rastvor (R)-S-(2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil)etantioata (G-3) (0.3 g, 0.55 mmol) u MeOH (15 mL) se doda K2CO3(0.26 g, 1.88 mmol). Smeša se meša 10 min na RT. Reakcija se neutrališe sa vodom i pH podesi sa koncentrovanom HCl do = 6 ~ 7. Smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 25 mL). Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-merkaptopropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (G-4). MS-ESI (m/z): 500 [M 1]<+>.

(R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-sulfonamid (G-5)

[0156] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-sulfonamid (G-5) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-5) zamenom (R)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamida (C-4) sa (R)-3-bromo-4-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-3-merkaptopropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamidom (G-4). MS-ESI (m/z): 420 [M 1]<+>.

(R)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-sulfonamid (G-6)

[0157] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-sulfonamid (G-6) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-6) zamenom (R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-5) sa (R)-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-sulfonamidom (G-5). MS-ESI (m/z): 306 [M 1]<+>.

(R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod G)

[0158] Naslovljeno jedinjenje (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod G) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C) zamenom (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-6) sa (R)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-sulfonamidom (G-6). MS-ESI (m/z): 384 [M 1]<+>.

Međuproizvod H

(R)-2-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)etil metansulfonat (Međuproizvod H)

[0159]

Međuproizvod H

[0160] Naslovljeno jedinjenje (R)-2-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)etil metansulfonat (Međuproizvod H) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)metil metansulfonat

1

(Međuproizvod G) zamenom (S)-3-bromo-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-hidroksipropan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamida (G-1) sa (R)-3-bromo-4-((4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-1-hidroksibutan-2-il)amino)-5-nitrobenzensulfonamidom (E-2). MS-ESI (m/z): 398 [M 1]<+>.

Međuproizvod I

(S)-(8-nitro-6-sulfamoil-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-2-il)metil metansulfonat (Međuproizvod I)

[0161]

Međuproizvod I

(S)-4-((1-azido-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobenzensulfonamid (I-1)

[0162] U rastvor (R)-2-((2-bromo-6-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil metansulfonata (G-2) (30 mg, 0.0534 mmol) u DMF (1.5 mL) se doda NaN3(17 mg, 0.267 mmol). Smeša se meša na 30°C u toku noći. Reakcija se neutrališe sa vodom i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 25 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom EtOAc / PE (1:5 ~ 1:3) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-4-((1-azido-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobenzensulfonamid (1-1). MS-ESI (m/z): 509 [M 1]<+>.

(S)-4-((1-amino-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobenzensulfonamid (I-2)

[0163] U rastvor (S)-4-((1-azido-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobenzensulfonamida (1-1) (0.235 g, 0.463 mmol) u H2O /THF (0.125 mL / 5 mL) se doda

2

PPh3(0.346 g, 1.388 mmol) u atmosferi N2. Smeša se meša na 35°C u toku noći u atmosferi N2. Reakcija se neutrališe sa vodom i smeša se ekstrahuje sa DCM. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom PE / DCM (50:1 ~ 20:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-4-((1-amino-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobenzensulfonamid (1-2). MS-ESI (m/z): 483 [M 1]<+>.

(S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-sulfonamid (I-3)

[0164] Smeša -(S)-4-((1-amino-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-3-bromo-5-nitrobenzensulfonamida (1-2) (20 mg, 0.0415 mmol), Me4phen (10 mg, 0.0415 mmol), CuI (12 mg, 0.0622 mmol) i Cs2CO3(20 mg, 0.0622 mmol) u dioksanu (1.5 mL) se meša 5 h na 100°C u atmosferi N2. Smeša se ohladi na RT i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom EtOAc / PE (1:3 ~ 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-sulfonamid (1-3). MS-ESI (m/z): 403 [M 1]<+>.

(S)-2-(hidroksimetil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-sulfonamid (I-4)

[0165] Naslovljeno jedinjenje (S)-2-(hidroksimetil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-sulfonamid (1-4) se izrađuje u skladu sa sintetičkim posutpkom za (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (C-6) zamenom (R)-3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-5) sa (S)-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-sulfonamidom (1-3). MS-ESI (m/z): 289 [M 1]<+>.

(S)-(8-nitro-6-sulfamoil-1,2.3.4-tetrahidrohinoksalin-2-il)metil metansulfonat (Međuproizvod I)

[0166] Naslovljeno jedinjenje (S)-(8-nitro-6-sulfamoil-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-2-il)metil metansulfonat (Međuproizvod I) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C) zamenom (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamida (C-6) sa (S)-2-(hidroksimetil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-sulfonamidom (1-4). MS-ESI (m/z): 367 [M 1]<+>.

Primer 1-1

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-il)sulfonil)benzamid (1-1)

[0167]

(S)-2-(mopholinometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-1a)

[0168] Smeša (S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (Međuproizvod A) (15.3 mg, 0.04 mmol), K2CO3(6.0 mg, 0.04 mmol) i morfolina (0.1 mL) u CH3CN (1.5 mL) se meša 4 h na 60°C. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL), ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti preparativnom TLC uz eluiranje sa smešom DCM / MeOH (20:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-la). MS-ESI (m/z): 343 [M 1]<+>.

2-((1H-pirolo[2.3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5.5-dimetil-3.4.5.6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina (1-1b)

4

[0169] Naslovljeno jedinjenje 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-( hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’- bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina (1-1b) se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u US 2014 /0275540, (A1). MS-ESI (m/z): 571 [M 1]<+>.

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-[1,1’-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-7-nitroindolin -5-il)sulfonil)benzamid (1-1)

[0170] Smeša 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline (1-1b) (0.010 g, 0.02 mmol), (S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (1-la) (6.7 mg, 0.02 mmol), EDCl (0.011 g, 0.06 mmol), Et3N (6.0 mg, 0.06 mmol) i DMAP (8.0 mg, 0.06 mmol) u DCM (4 mL) se meša 20 h na 30°C. Smeša se ekstrahuje sa DCM (25 mL), ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom TLC uz eluiranje sa smešom DCM / MeOH (15:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’ -bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-il)sulfonil) benzamid (1-1). MS-ESI (m/z): 895 [M 1]<+>.

Primer 1-2

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolin -5-il)sulfonil)benzamid (1-2)

[0171]

(S)-2-(cijanometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-2a)

[0172] Smeša (S)-2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (Međuproizvod A) (1.04 g, 2.72 mmol) i NaCN (160 mg, 3.26 mmol) u DMF (12 mL) se meša 3 h na 60°C. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom DCM / MeOH (60:1 ~ 15:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-2-(cijanometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-2a). MS-ESI (m/z): 283 [M 1]<+>.

(S)-2-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)sirćetna kiselina (1-2b)

[0173] Smeša (S)-2-(cijanometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (1-2a) (265 mg, 0.94 mmol) u koncentrovanoj HCl (5 mL) se meša 2.5 h na 100°C. Reaktivna smeša se upari da se dobije sirovi produkt (S)-2-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)sirćetna kiselina (1-2b), koja se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 302 [M 1]<+>.

(S)-2-(2-morfolino-2-oksoetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-2c)

[0174] Smeša (S)-2-(7-nitro-5-sulfamoilindolin-2-il)sirćetne kiseline (1-2b) (52 mg, 0.173 mmol), EDCl (66 mg, 0.35 mmol), HOBT (47 mg, 0.35 mmol), Et3N (48 ml, 0.35 mmol) i morfolina (50 ml, 0.35 mmol) u DMF (1.5 mL) se meša na 30°C u toku noći i nakona toga se doda još EDCl (40 mg, 0.21 mmol) i HOBT (25 mg, 0.19 mmol). Dobijena smeša se meša 6 h na 30°C. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (DCM / MeOH = 15:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-2-(2-morfolino-2-oksoetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-2c). MS-ESI (m/z): 371 [M 1]<+>.

(S)-2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-2d)

[0175] U rastvor (S)-2-(2-morfolino-2-oksoetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (1-2c) (18.0 mg, 0.048 mmol) u THF (1 ml) se na RT doda BH3(150 ml, 0.144 mmol) u THF. Smeša se meša na RT u toku noći i nakon toga se dodaju rastvor MeOH (0.5 ml) i Con.HCl (0.1 mL). Smeša se meša 3 h na 80°C. Smeša se ohladi na RT i podesi sa 4 N rastvorom Na2CO3do pH = 10. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (DCM / MeOH = 15:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamid (1-2d). MS-ESI (m/z): 357 [M 1]-.

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolin -5-il)sulfonil)benzamid (1-2)

[0176] Naslovljeno jedinjenje (S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(2-morfolino etil)-7-nitroindolin-5-il)sulfonil)benzamid (1-2) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 1-1 zamenom (S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (1-la) sa (S)-2-(2-morfolinoetil)-7-nitroindolin-5-sulfonamidom (1-2d). MS-ESI (m/z): 909 [M 1]<+>.

[0177] Prateći u suštini iste procedure opisane za Primere 1-1~1-2 ili koristeći slične sintetičke postupke ili strategije, izrađeni su Primeri 1-3~1-27 navedeni u Tabeli 1. Strukture i nazivi Primera 1-3 - 1-27 su dati u Tabeli 1.

Tabela 1

(nastavlja se)

(nastavlja se)

(nastavlja se)

1 (nastavlja se)

Primer 2-1

(S)-2-((1H-pirolo[2.3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahvdro-[1,1’-

2

bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-1)

[0178]

(S)-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (2-1a)

[0179] Smeša (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonata (Međuproizvod C) (11.0 mg, 0.03 mmol), 1-metilpiperazina (12.0 mg,0.12 mmol) i K2CO3(20.7 mg, 0.15 mmol) u CH3CN (4 mL) se meša 1.5 h na 80°C. Reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom DCM / MeOH (10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (2-1a). MS-ESI (m/z): 372 [M 1]<+>.

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-1)

[0180] Naslovljeno jedinjenje (S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-1) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 1-1 zamenom (S)- 2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (1-la) sa (S)-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamidom (2-1a). MS-ESI (m/z): 924 [M 1]<+>.

Primer 2-2

(R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(2-morfolinoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-2)

[0181]

[0182] Naslovljeno jedinjenje (R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor -5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(2-morfolinoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-2) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 1-1 zamenom (S)-2-(jodometil)-7- nitroindolin-5-sulfonamida (Međuproizvod A) sa (R)-3-(2-jodoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamidom (Međuproizvod E). MS-ESI (m/z): 925 [M 1]<+>.

Primer 2-3

(R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-((1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-3-A i 2-3-B)

[0183]

4

metil (R)-2-amino-2-L4-hidroksifenil)acetat (2-3a)

[0184] U rastvor (R)-2-amino-2-(4-hidroksifenil)sirćetne kiseline (1.0 g, 6.0 mmol) u MeOH (10 mL) se u kapima dodaje SOCl2(1.3 ml, 18.0 mmol). Smeša se meša 0.5 h na RT. Smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja metil (R)-2-amino-2-(4-hidroksifenil)acetat (2-3a). MS-ESI (m/z): 182 [M 1]<+>.

metil (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-hidroksifenil)acetat (2-3b)

[0185] U suspenziju metil (R)-2-amino-2-(4-hidroksifenil)acetata (2-3a) (1.0 g, 5.5 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) se dodaju K2CO3(1.2 g, 8.8 mmol) i (Boc)2O (1.3 g, 6.0 mmol). Smeša se meša na RT u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti rekristalizacijom sa smešom PE/EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje metil (R)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-(4-hidroksifenil)acetat (2-3b). MS-ESI (m/z): 282 [M 1]<+>.

terc-butil (R)-(2-hidroksi-1-(4-hidroksifenil)etil)karbamat (2-3c)

[0186] U rastvor metil (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(4-hidroksifenil)acetata (2-3b) (1.0 g, 3.55 mmol) u THF (40 mL) se u porcijama dodaje LAH (445 mg, 11.7 mmol) i smeša se meša 1 h na 0°C. U reaktivnu smešu se na 0°C doda Na2SO4·10·H2O. Smeša se filtrira kroz Celite i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil (R)-(2-hidroksi-1-(4-hidroksifenil)etil)karbamat (2-3c). MS-ESI (m/z): 254 [M 1]<+>.

terc-butil (R)-4-(4-hidroksifenil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (2-3d)

[0187] Smeša terc-butil (R)-(2-hidroksi-1-(4-hidroksifenil)etil)karbamata (2-3c) (847 mg, 3.33 mmol), DMP (3.05 g, 29.34 mmol) i BF3·Et2O (40 ml, 0.33 mmol) u acetonu (3 mL) se meša 4 h na RT. Reakcija se neutrališe sa ledenom vodom i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom PE/EtOAc (6:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil (R)-4-(4-hidroksifenil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (2-3d). MS-ESI (m/z): 294 [M 1]<+>.

terc-butil (R)-4-(4-hidroksicikloheksil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (2-3e)

[0188] Smeša terc-butil (R)-4-(4-hidroksifenil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (2-3d) (760 mg, 2.55 mmol) i PtO2(100 mg) u IPA (60 mL) i HOAc (4 mL) se meša 48 sati na RT u atmosferi H2. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i koncentruje da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja terc-butil (R)- 4-(4-hidroksicikloheksil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (2-3e) koji se koristi direktno u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 300 [M 1]<+>.

terc-butil (R)-2,2-dimetil-4-(4-oksocikloheksil)oksazolidin-3-karboksilat (2-3f)

[0189] Smeša terc-butil (R)-4-(4-hidroksicikloheksil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (2-3e) (233 mg, 0.773 mmol) i DMP (424 mg, 2.18 mmol) u DCM (10 mL) se meša 1.5 h na RT. Reaktivna smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL). Organski sloj se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil (R)-2,2-dimetil-4-(4-oksocikloheksil)oksazolidin-3-karboksilat (2-3f). MS-ESI (m/z): 298 [M 1]<+>.

terc-butil (R)-4-( 4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (2-3g)

[0190] U rastvor terc-butil (R)-2,2-dimetil-4-(4-oksocikloheksil)oksazolidin-3-karboksilata (2-3f) (200 mg, 0.87 mmol) u THF (6 mL) se na -78 ~ -40°C doda MeLi (1.5 mL, 1.6 M). Smeša se meša 1 h na -78 ~ -40°C. Reakcija se neutrališe zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), suše preko Na2SO4i upare da se dobije sirovi produkt terc-butil (R)-4-(4- hidroksi-4-metilcikloheksil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (2-3g), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 314 [M 1]<+>.

(R)-4-(1-amino-2-hidroksietil)-1-metilcikloheksan-1-ol trifluoroacetat (2-3h)

[0191] Smeša terc-butil (R)-4-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (2-3g) (200 mg, 0.63 mmol) i TFA (0.5 mL, 5 mmol) u DCM (5 mL) se meša 45 min na RT. Reaktivna smeša se upari da se dobije sirovi produkt (R)-4-(1-amino-2-hidroksietil)-1-metilcikloheksan-1-ol trifluoroacetat (2-3h), koji se direktno koristi u sledećoj fazi. MS-ESI (m/z): 174 [M 1]<+>.

(R)-3-bromo-4-((2-hidroksi-1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)etil)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (2-3i-A i 2-3i-B)

[0192] Smeša (R)-4-(1-amino-2-hidroksietil)-1-metilcikloheksan-1-ol trifluoroacetata (2-3h) (250 mg, 0.81 mmol), 3-bromo-4-hlor-5-nitrobenzensulfonamida (C-1) (250 mg, 0.138 mmol) i DIPEA (500.0 mg, 3.815 mmol) u ACN (6 mL) se meša na 80°C u toku noći.

Reaktivna smeša se ohladi na RT i koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom TLC na gornjoj pozicijida se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-3-bromo-4-((2-hidroksi-1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)etil)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (2-3i-A) i prečisti preparativnom TLC na donjoj poziciji da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-3-bromo-4-((2-hidroksi-1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)etil)amino)-5-nitrobenzensulfonamid (2-3i-B) MS-ESI (m/z): 452 [M 1]<+>.

(R)-3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamid (2-3j-A)

[0193] Smeša (R)-3-bromo-4-((2-hidroksi-1-(4-hidroksi-4- metilcikloheksil)-etil)amino)-5-nitrobenzensulfonamida (2-3i-A) (50 mg, 0.11 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), Xantphos (16 mg, 0.028 mmol) i Cs2CO3(71 mg, 0.22 mmol) u dioksanu (5 mL) se meša 1.5 h na 100°C. Smeša se ohladi na RT. Smeša se filtrira kroz Celite i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (DCM/MeOH = 15:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamid (2-3j-A). MS-ESI (m/z): 372 [M 1]<+>.

(R)-3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamid (2-3j-B)

[0194] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamid (2-3j-B) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 2-3j-A zamenom (R)-3-bromo-4-((2-hidroksi-1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-etil)amino)-5-nitrobenzensulfonamida (2-3i-A) sa (R)-3-bromo-4-((2-hidroksi- 1-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)etil)amino)-5-nitrobenzensulfonamidom (2-3i-B). MS-ESI (m/z): 372

[M 1]<+>.

(R)-2-((1H-pirolo[2.3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5.5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-3-A i 2-3-B)

[0195] Naslovljeno jedinjenje (R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)benzamid (2-3A i 2-3B) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 1-1 zamenom (S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (1-la) sa (R)-3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamidom (2-3j-A) ili (R)-3-(4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamidom (2-3j-B). MS-ESI (m/z): 924 [M 1]<+>.

[0196] Prateći u suštini iste procedure opisane za Primere 2-1 ~ 2-3 ili koristeći slične sintetičke postupke ili strategije, izrađuju se Primeri 2-4 ~ 2-252 navedeni u Tabeli 2.

Struktura i nazivi Primera 2-4 ~ 2-252 su dati u Tabeli 2.

Tabela 2

(nastavlja se)

(nastavlja se)

1 (nastavlja se)

2 (nastavlja se)

(nastavlja se)

4 (nastavlja se)

(nastavlja se)

(nastavlja se)

(nastavlja se)

(nastavlja se)

(nastavlja se)

1

(nastavlja se)

11 (nastavlja se)

12 (nastavlja se)

1

(nastavlja se)

14 (nastavlja se)

1

(nastavlja se)

1

(nastavlja se)

1

(nastavlja se)

1

(nastavlja se)

1

(nastavlja se)

11 (nastavlja se

(nastavlja se)

(nastavlja se)

11 (nastavlja se)

(nastavlja se)

11 (nastavlja se)

11 (nastavlja se)

11 (nastavlja se)

11 (nastavlja se)

11 (nastavlja se

12 (nastavlja se)

(nastavlja se)

(nastavlja se)

12 (nastavlja se)

(nastavlja se)

12 (nastavlja se)

12 (nastavlja se)

12 (nastavlja se)

12 (nastavlja se)

12 (nastavlja se)

1

(nastavlja se)

11 (nastavlja se)

12 (nastavlja se)

1

(nastavlja se)

14 (nastavlja se)

1

(nastavlja se)

1

(nastavlja se)

1

(nastavlja se)

1

n l

1 (nastavlja se)

Primer 3-1

(R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-il)sulfonil)benzamid (3-1)

[0197]

[0198] Naslovljeno jedinjenje (R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-((4-metilpiperazin-1-

14

il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-il)sulfonil)benzamid (3-1) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 2-1 zamenom (S)- 2-(jodometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (Međuproizvod C) sa (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)metil metansulfonatom (Međuproizvod G). MS-ESI (m/z): 940 [M 1]<+>.

Primer 3-2

(R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(2-morfolinoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b1][1,4]tiazin-7-il)sulfonil)benzamid (3-2)

[0199]

[0200] Naslovljeno jedinjenje (R)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-(2-morfolinoetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-7-il)sulfonil)benzamid (3-2) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 2-1 zamenom 1-metilpiperazina i (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonata (Međuproizvod C) sa morfolinom i (R)-2-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3-il)etil metansulfonatom (Međuproizvod H). MS-ESI (m/z): 941 [M 1]<+>.

[0201] Prateći u osnovi iste procedure opisane u Primerima 3-1 ~ 3-2 ili koristeći slične sintetičke postupke ili strategije, izrađeni su Primeri 3-3 ~ 3-20 navedeni u Tabeli 3. Strukture i nazivi Primera 3-3 ~ 3-20 su dati u Tabeli 3.

Tabela 3

(nastavlja se)

14 (nastavlja se)

(nastavlja se)

Primer 4-1

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)sulfonil)benzamid (4-1)

[0202]

14

[0203] Naslovljeno jedinjenje (S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)sulfonil)benzamid (4-1) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 2-1 zamenom (R)-(5-nitro- 7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonata (Međuproizvod C) sa (S)-(8-nitro-6-sulfamoil-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-2-il)metil metansulfonatom (Međuproizvod I). MS-ESI (m/z): 923 [M 1]<+>.

[0204] Prateći u osnovi iste procedure opisane u Primerima 4-1 ili koristeći slične sintetičke postupke ili strategije, izrađeni su Primeri 4-2 ~ 4-5 navedeni u Tabeli 4. Strukture i nazivi Primera 4-2 ~ 4-5 su dati u Tabeli 4

Tabela 4

14

(nastavlja se)

Primer 5-1

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)sulfonil)benzamid (5-1)

[0205]

14

3-nitrobenzen-1,2-diol (5-1a)

[0206] Naslovljeno jedinjenje 3-nitrobenzen-1,2-diol (5-1a) se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u WO2012/92880.

(R)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat (5-1b)

[0207] Naslovljeno jedinjenje (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat (5-1b) se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u US2006/63814.

(S)-2-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-6-nitrofenol (5-1c)

[0208] U rastvor 3-nitrobenzen-1,2-diola (5-1a) (0.10 g, 0.65 mmol) u DMSO (1.5 mL) se na 25°C doda NaOH (52 g, 1.3 mmol). Smeša se meša 15 min na 25°C. Nakon toga se na 25°C u smešu doda (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat (5-1b) i meša 12 h na 80°C. Smeša se na 0°C sipa u ledenu vodu (20 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt (S)-2-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-6-nitrofenol (5-1c), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.

(S)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metanol (5-1d)

[0209] U rastvor (S)-2-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-6-nitrofenola (5-1d) (0.17 g, 0.63 mmol) u HOAc (0.7 mL) se na 25°C doda HBr (35% u HOAc, 0.45 mL). Smeša se meša 2 h na 25°C. Nakon toga se na 25°C u smešu dodaju EtOH (3.0 mL) i NaOH (50% u H2O, 1.4

14

mL) i meša 12 h na 25°C. Zatim se u smešu na 25°C doda Con.HCl (1.4 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom EtOAc/PE (1:4) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metanol (5-1d).

(R)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonat (5-1e)

[0210] Naslovljeno jedinjenje (R)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonat (5-1e) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom za (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonat (Međuproizvod C) zamenom (S)-3-(hidroksimetil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]-oksazin-7-sulfonamida (C-6) sa (S)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metanolom (5-1d).

(R)-(6-(hlorsulfonil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonat (5-1f)

[0211] U rastvor PCl5(0.27 g, 1.3 mmol) u hlorsumpornoj kiselini (1.0 mL) se na 25°C doda (R)-(8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonat (5-1e) (0.19 g, 0.67 mmol). Smeša se meša 1 h na 25°C. Smeša se na 0°C sipa u ledenu vodu (20 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt (R)-(6-(hlorsulfonil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonat (5-1f), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.

(R)-(8-nitro-6-sulfamoil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonat (5-1g)

[0212] U rastvor (R)-(6-(hlorsulfonil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonata (5-1f) (0.21 g, 0.57 mmol) u EtOAc (3.0 mL) se na 25°C doda NH3·H2O (0.2 mL). Smeša se meša 10 min na 25°C. Smeša se na 0°C sipa u ledenu vodu (10 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt (R)-(8-nitro-6-sulfamoil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-2-il)metil metansulfonat (5-1g), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.

(S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-

14

bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)sulfonil)benzamid (5-1)

[0213] Naslovljeno jedinjenje (S)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((2-(morfolinometil)-8-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)sulfonil)benzamid (5-1) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 2-1 zamenom (R)-(5-nitro-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3-il)metil metansulfonata (Međuproizvod C) sa (R)-(8-nitro-6-sulfamoil-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioksin- 2-il)metil metansulfonatom (5-1g). MS-ESI (m/z): 912 [M 1]<+>.

[0214] Prateći u osnovi istu proceduru opisanu u Primerima 5-1ili koristeći slične sintetičke postupke ili strategije, izrađeni su Primeri 5-2 ~ 5-4 navedeni u Tabeli 5. Strukture i nazivi Primera 5-2 ~ 5-4 su dati u Tabeli 5.

Tabela 5

1

Primer 6-1

N-(((R)-3-(((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.]heptan-5-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1 ,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(pirazolo[4,3-b]pirolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzamid (6-1)

[0215]

4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1.1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(pirazolo[4,3-b]pirolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzoeva kiselina (6-1a)

[0216] 4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(pirazolo[4,3-b]pirolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il) benzoeva kiselina (6-1a) se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u WO2017/132474.

(R)-3-(((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (6-1b)

[0217] Naslovljeno jedinjenje (R)-3-(((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamid (6-1b) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 2-1a zamenom metil O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinata (C-2) i 1-metilpiperazina sa metil O-(terc-butildimetilsilil)-D-serinatom i (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanom. MS-ESI (m/z): 371 [M 1]<+>.

1 1

N-(((R)-3-(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1 ,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(pirazolo[4,3-b]pirolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzamid (6-1)

[0218] Naslovljeno jedinjenje N-(((R)-3-(((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)sulfonil)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil -3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(pirazolo[4,3-b]pirolo[3,2-e] piridin-1(5H)-il)benzamid (6-1) se izrađuje u skladu sa sintetičkim postupkom 1-1 zamenom (S)-2-(morfolinometil)-7-nitroindolin-5-sulfonamida (1-1a) i 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeve kiseline (1-1b) sa (R)-3-(((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)metil)-5-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-sulfonamidom (6-1b) i 4-(4-((4’-hlor-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)-piperazin-1-il)- 2-(pirazolo[4,3-b]pirolo[3,2-e]piridin-1(5H)-il)benzoevom kiselinom (6-1a). MS-ESI (m/z): 947 [M 1]<+>.

[0219] Prateći u osnovi iste procedure opisane za primere 6-1 ili koristeći slične sintetičkepostupke ili strategije, izrađeni su Primeri 6-2 ~ 6-3 navedeni Tabeli 5. Strukture i nazivi u Primerima 6-2 ~ 6-3 su dati u Tabeli 6.

Tabela 6

1 2

Ispitivanje proliferacije ćelija

[0220] MTS kit za testiranje je nabavljen od Promega. RPMI-1640, serum fetusa govečeta i penicilin-streptomicin su nabavljeni od Gibco. Dimetil sulfoksid (DMSO) je nabavljen od Sigma.

[0221] Cilj ispitivanja je bio da se utvrdi sposobnost jedinjenja da inhibira aktivnost BCL-2 u ćelijama, izvršena je analiza na bazi mehanizma korišćenjem DOHH2 (DSMZ No.<®>ACC 47) i RS4;11 (ATCC<®>CRL-1873™). U ovom ispitivanju, inhibicija Bcl-2 je detektovana inhibicijom proliferacije DOHH2 ćelija. DOHH2 ćelije su uzgajane u posudama za kulturu do 40-80% popunjenosti u RPMI-1640 plus 10% serum fetusa govečeta. Ćelije se sakupe i prenesu u ploče sa 96 udubljenja u željenoj gustini ćelija (5000 ćelija/udubljenje). Ploče se inkubiraju u toku noći na 37°C, sa 5% CO2, da dođe do vezivanja. U ploče se dodaju jedinjenja i finalne koncentracije jedinjenja su 10000, 3333, 1111, 270, 124, 41, 14, 4.6 i 1.5 nM. Ploče u kojima se nalaze DOHH2 ili RS4;11 ćelije se ostave na 37°C, sa 5% CO2u toku 120 h (DOHH2) ili 72 h (RS4;11), tim redom. 20 µl MTS/ 100 µl rastvora smeše medijuma se doda u svako udubljenje i ploče inkubiraju tačno 2 sata. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 25 µl 10% SDS po udubljenju. Meri se apsorpcija na 490 nm i 650 nm (referentne talasne dužine). IC50se izračunava koristeći GraphPad Prism 5.0.

[0222] Izabrana jedinjenja izrađena kako je prethodno opisano su ispitivana u skladu sa biološkim procedurama kako je ovde opisano. Rezultati su dati u Tabeli 7.

Tabela 7

1

(nastavlja se)

14 (nastavlja se)

1 (nastavlja se)

1 (nastavlja se)

1

Claims (1)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time što je izabrano od

   �

   �

   11

   ��

   �

   ��

   �

   i njegove farmaceutski prihvatljive soli. 1 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje: 1

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje: 1

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje: 1

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je jedinjenje:

   ili njegova farmceutski prihvatljiva so. 14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. 1 15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili najmanje jedna njegova farmaceutska kompozicija i opciono u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju, poboljšanju ili prevenciji stanja koja reaguju na inhibiciju Bcl-2. 16. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju hiper-proliferativnih poremećaja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 1