RS63623B1

RS63623B1 - Supstituisana biciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5

Info

Publication number: RS63623B1
Application number: RS20220931A
Authority: RS
Inventors: Prathap Sreedharan Nair; Ganesh Bhausaheb Gudade; Sachin Sethi; Dipak Raychand Lagad; Chetan Sanjay Pawar; Mahadeo Bhaskar Tryambake; Chaitanya Prabhakar Kulkarni; Anil Kashiram Hajare; Balasaheb Arjun Gore; Sanjeev Anant Kulkarni; Milind Dattatraya Sindkhedkar; Venkata P Palle; Rajender Kumar Kamboj
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2017-12-13
Filing date: 2018-12-13
Publication date: 2022-10-31
Also published as: CU20200051A7; PH12020550881A1; SG11202004934QA; EP3724190B1; PL3724190T3; US11952380B2; NZ765656A; US11459330B2; GEAP202115385A; AU2018385664B2; CU24621B1; CY1125784T1; US20220267339A1; HRP20221207T1; AU2018385664A1; LT3724190T; BR112020011746A2; PT3724190T; JP7282778B2; IL274936A

Description

Opis pronalaska

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi

[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisana biciklična heterociklična jedinjenja formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa prekomernom ekspresijom enzima PRMT5. Pronalazak se takođe odnosi na navedena jedinjenja formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa prekomernom ekspresijom enzima PRMT5.

Unakrsno pozivanje na srodne prijave

[0002] Predmetna prijava zahteva pravo prvenstva u odnosu na indijske Privremene patentne prijave br.: IN 201721044886, podnetu 13. decembra 2017. godine; IN 201821040029, podnetu 23. oktobra 2018. godine; i IN 201821024634, podnetu 2. jula 2018. godine.

Obim patentne zaštite

[0003] Predmet za koji se traži patentna zaštita je kao što je definisano u patentnim zahtevima. Svako pozivanje na "opis" koje ne pripada obimu patentnih zahteva, služi u svrhe objašnjavanja i ne čini deo pronalaska. Bilo koje pozivanje na postupak lečenja treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje tela čoveka (ili životinje) terapijom (ili za dijagnozu).

Poznato stanje tehnike

[0004] Metilacija proteina je uobičajena post-translaciona modifikacija koja utiče na aktivnost proteina i njegovu interakciju sa drugim biološkim molekulima. N-metilacija se obično vrši na atomima azota u okviru ostataka arginina, lizina i histidina i postoje različite familije enzima koji katalizuju reakciju metilacije, pri čemu je svaka specifična za aminokiselinski ostatak koji će biti metilovan.

[0005] Familija od 9 enzima, označenih kao Protein arginin N-metil transferaze (PRMT), odgovorna je za metilaciju guanidinijumske grupe arginina. Guanidinijumska grupa arginina nosi 2 terminalna atoma azota koji bivaju podvrgnuti monometilaciji ili dimetilaciji. U zavisnosti od vrste dimetilacije, enzimi se dalje klasifikuju kao tipa I ili tipa II. PRMT tipa I katalizuju monometilaciju ili asimetričnu dimetilaciju, dok enzimi tipa II katalizuju simetričnu dimetilaciju. Pojedini od supstrata koji se podvrgavaju metilaciji su histoni, Sm ribonukleoproteini, MRE11 i protein koji vezuje p53 tipa 1.

[0006] Metilacija bočnih lanaca arginina ima važnu ulogu u raznim ćelijskim funkcijama koje uključuju aktivaciju transkripcije, kao i represiju transkripcije, translaciju iRNK, pre-iRNK splajsovanje, promet proteina i signalnu transdukciju. Odvija se i na obromnom broju podloga. Enzimska aktivnost PRMT stoga utiče na ćelijske procese kao što su ćelijska proliferacija, popravka oštećene DNK, kao i ćelijski ciklus i ćelijska smrt. Pokazano je i da hipermetilacija posredovana PRMT enzimom dovodi do određenih bolesnih stanja poput kancera (Nature Reviews Cancer 2013, 13, str. 37; Cellular and Molecular Life Sciences 2015, 72, str.2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, str.633).

[0007] Trenutno, najviše proučavan enzim tipa II je PRMT5, koji je evolutivno očuvan duž eukariotskih organizama. Prekomerna ekspresija PRMT5 je povezana sa kancerogenezom i smanjenim preživljavanjem pacijenata kod nekoliko humanih maligniteta (Cell Mol Life Sci., 2015, 72, str.2041). PRMT5 direktno interaguje sa proteinima koji su često deregulisani ili mutirani u kancerima i stoga se pretpostavlja da je onkogen (Mol Cell Biol, 2008, 28, str.6262). Transkripciona represija posredovana sa PRMT5 npr. gena tumorskih supresora poput p53, RB-1, ST7, ili pozitivna regulacija ciklina D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3, povezuju se sa onkogenezom i u solidnim tumorima i kod hematoloških maligniteta. PRMT5 se nalazi u jedru, kao i u citoplazmi, a njegova prekomerna ekspresija je povezana sa širokim spektrom kancera uključujući, ali ne ograničavajući se na, multiformni glioblastom (Oncogene, 2017, 36, str. 263), kancer prostate (Oncogene, 2017, 36, str. 1223) i kancer pankreasa (Science, 2016, 351, str. 1214), mantle ćelijski limfom (Nature Chemical Biology, 2015, 11, str.432), ne-Hočkinov limfom i difuzni krupnoćelijski B-limfomom (Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, str. 35534), akutnu mijeloidnu leukemiju (Leukemia, 2018, 32, str.499), akutnu limfoblasnu leukemiju (AACR; Cancer Research 2017, 77(13 Supl): Apstrakt br.1128), multipli mijelom (Leukemia, 2018, 32, str. 996), nesitnoćelijski kancer pluća (The Biochemical Journal, 2012, 446, str.235), sitnoćelijski kancer pluća (AACR; AACR; Cancer Research 2017, 77(13 Supl): Apstrakt br. DDT02-04), kancer dojke (Cell Reports, 2017, 21, str.3498), trostruko negativan kancer dojke (AACR; Cancer Res 2015; 75(15 Supl): Abstrakt br.4786), kancer želuca (International Journal of Oncology, 2016, 49, str.1195), kolorektalni kancer (Oncotarget, 2015, 6, str. 22799), kancer jajnika (J Histochem Cytochem 2013, 61, str. 206), kancer bešike (Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), hepatocelularni kancer (Oncology Reports, 2018, 40, str.536), melanom (PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest.2018, 128, str.517), sarkom (Oncology Letters, 2018, 16, str. 2161), orofaringealni karcinom skvamoznih ćelija (Oncotarget, 2017, 8, str.14847), hroničnu mijelogenu leukemiju (J Clin Invest, 2016, 126, str.3961), epidermalni karcinom skvamoznih ćelija (Carcinogenesis, 2017, 38, str.827), nazofaringelani karcinom (Oncology Reports, 2016, 35, str. 1703), neuroblastom (Molecular Oncology, 2015, 9, str. 617), karcinom endometrijuma (Gynecol Oncol., 2016, 140, str. 145), kancer grlića materice (Pharmazie, 2018, 73, str. 269).. Ovi nalazi su doveli do daljih istraživanja koja pokazuju da inhibicija PRMT5 smanjuje ćelijsku proliferaciju (Molecular and Cellular Biology 2008, 28, str. 6262; The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, str.35534).

[0008] Inhibitori argininskih metil transferaza su prvi put opisani u 2004. godini od strane Cheng-a i saradnika, u Journal of Biological Chemistry - tom 279 (23), str. 23892. Od tada, opisana su razna jedinjenja i supstance sa većom selektivnšću bočp prema tipu I ili tipu II argininskih metil transferaza. Druge publikacije koje opisuju male molekule kao inhibitore u odnosu na PRMT5 su: WO2011077133, WO2011079236, WO2014100695, WO2014100716, WO2014100719, WO2014100730, WO2014100734, WO2014128465, WO2014145214, WO2015200677, WO2015200680, WO2015198229, WO2016022605, WO2016034671, WO2016034673, WO2016034675, WO2016038550, WO2016135582, WO2016145150, WO2016178870, WO2017032840 i ACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, str.408.

Kratko izlaganje suštine pronalaska

[0009] U skladu sa jednim aspektom, pronalazak obezbeđuje jedinjenje opšte formule (I), njegov stereoizomer, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde,

L1je izabran od -CR<a>R-, -NR<a>-, S i O;

Z=CH i N;

R<a>i Rsu pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila;

prsten A je izabran od,

R<c>i R<d>su izabrani od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkilni prsten;

R je izabran od -NR<4>R<5>, vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i cikloalkila;

R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani obrazuju vezu da bi se obrazovala -C=C-; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani obrazuju ciklopropanski prsten;

R<2'>i R<2a>, koji mogu biti isti ili različiti, nezavisno su izabrani od vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila;

R<3>je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran od halogena, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -OR<6>, -NR<7>R<8>, cikloalkila, -C(O)OH, - C(O)O-alkila, -C(O)R<9>, -C(O)NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<9>, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila;

R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila; R<6>je izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila;

R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila; R<9>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila;

R<10>je izabran od vodonika, halogena i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; 'n' je ceo broj u opsegu od 0 do 4 i uključuje oba od;

kada je alkil grupa supstituisana, ona je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno izabranih od okso (=O), halogene, cijano, cikloalkil, aril, heteroarila heterociklil grupe, -OR<7a>, -C(=O)OH, -C(=O)O(alkil), -NR<8a>R<8b>, -NR<8a>C(=O)R<9a>i -C(=O)NR<8a>R<8b>;

kada je heteroaril grupa supstituisana, ona je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno izabranih od halogene, nitro, cijano, alkil, haloalkil, perhaloalkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR<7a>, -NR<8a>R<8b>, -NR<7a>C(=O)R<9a>, - C(=O)R<9a>, -C(=O)NR<8a>R<8b>, -SO2-alkil, -C(=O)OH i -C(=O)O-alkil grupe;

kada je heterociklična grupa supstituisana, ona je supstituisana bilo na atomu ugljenika iz prstena ili na heteroatomu iz prstena, a kada je supstituisana na atomu ugljenika iz prstena, ona je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno izabranih od okso (=O) , halogene, cijano, alkil, cikloalkil, perhaloalkil, -OR<7a>, -C(=O)NR<8a>R<8b>, -C(=O)OH, -C(=O)O-alkil, -N(H)C(=O)(alkil), -N(H)R<8a>i -N(alkil)2grupe; i kada je heterociklična grupa supstituisana na atomu azota iz prstena, ona je supstituisana supstituentima koji su nezavisno izabrani od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, -SO2(alkil), -C(=O)R<9a>i - C(=O)O(alkil); kada je heterociklična grupa supstituisana na atomu sumporu iz prstena, ona je supstituisana sa 1 ili 2 okso (=O) grupom(e);

R<7a>je izabran od vodonika, alkila, perhaloalkila i cikloalkila;

R<8a>i R<8b>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, alkila i cikloalkila; i

R<9a>je izabran od alkila i cikloalkila.

[0010] Detalji jednog ili više primera izvođenja pronalaska navedenih u nastavku teksta, samo su ilustrativne prirode i nije predviđeno da ograničavaju obim pronalaska. Ostale karakteristike, ciljevi i prednosti pronalazaka biće očigledni iz opisa i patentnih zahteva.

[0011] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja strukture Formule (II), njihov stereoizomer ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde su,

prsten A, L1, Z, R<a>, R, R<2'>, R, R<2a>, R<3>, R<10>i 'n' kao što je prethodno definisano.

[0012] Prema sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja strukture Formule (III), njihov stereoizomer ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde su,

[0013] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja strukture Formule (IV), njihov stereoizomer ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde,

X<2>je Br ili Cl;

L1, R<a>, R, R<1>, R<2'>, R<2>, R, R<2a>i R<10>su kao što je prethodno definisano.

[0014] U skladu sa jednim primerom izvođenja pronalaska, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju ciklobutilni prsten.

[0015] U određenom primeru izvođenja, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od metila ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz ciklobutilnog prstena.

[0016] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R<a>i Rsu nezavisno izabrani od vodonika, metila i ciklopropila.

[0017] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R<3>je izabran od halogena, cijano, -OR<6>, -NR<7>R<8>, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog arila.

[0018] U određenim primerima izvođenja, R<3>je nezavisno izabran od -F, Cl, Br, CN, -NH2, - NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, ciklopropila, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3,

[0019] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R<2'>i R<2a>su nezavisno izabrani od vodonika i metila.

[0020] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R je izabran od vodonika, halogena, -NR<4>R<5>i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila.

[0021] U određenim primerima izvođenja, R je izabran od vodonika, -NH2, metila, hloro grupe, ciklopropila i

[0022] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od vodonika.

[0023] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R<6>je izabran od supstituisanog i nesupstituisanog alkila.

[0024] U određenim primerima izvođenja, R<6>je izabran od metila.

[0025] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od vodonika, metila, -CH(CH3)2, -CH2-ciklopropila, ciklopropila i ciklobutila.

[0026] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, R<10>je izabran od vodonika, -F i metila.

[0027] U bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, n je izabrano od 1 do 3.

[0028] Prema sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja strukture Formule (I) gde je L1izabran od -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)- S i O;

[0029] Prema sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja sa strukturom Formule (I) gde je prsten A

[0030] Prema sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja sa strukturom Formule (I) gde je prsten A

[0031] Prema sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja sa strukturom Formule (I) gde je prsten A

ili

[0032] Prema sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja sa strukturom Formule (I), gde je prsten A izabran od-

L1 je izabran od -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S i O; R<3>je izabran od F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, ciklopropila, -CH(CH3)2, -CF2CH3, - OCH3, CF3,

; R je izabran od vodonika, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, metila, etila, ciklopropila i

R<a>i Rsu nezavisno izabrani od vodonika, metila i ciklopropila; R<2'>i R<2a>su nezavisno izabrani od vodonika i metila; R<10>je izabran od vodonika, -F i metila.

[0033] Ovde dati Primeri 1 do 84 su reprezentativna jedinjenja, koja su samo ilustrativna po prirodi i za koja nije predviđeno do ograničavaju obim pronalaska.

[0034] Podrazumeva se da formula (I) strukturno obuhvata sve tautomere, stereoizomere i izotope, gde god je to primenljivo, kao i farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu razmatrati na osnovu hemijskih struktura koje su ovde uopšteno opisane.

[0035] Prema jednom primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja formule (I) do (IV), pri čemu je jedinjenje u obliku slobodne baze ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0036] Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena su jedinjenja formule (I) do (IV), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa enzimom PRMT5.

[0037] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja formule (I) do (IV), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja inhibicijom PRMT5 enzima.

[0038] Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena su jedinjenja formula (I) do (IV) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u vidu medikamenta.

[0039] Prema sledećem aspektu opisa, obezbeđen je postupak inhibicije PRMT5 upotrebom jedinjenja izabranog od formula (I) do (IV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0040] Prema sledećem aspektu opisa, obezbeđen je postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa PRMT5, upotrebom jedinjenja izabranog od formula (I) do (IV).

[0041] Prema sledećem aspektu predmetnog opisa, obezbeđen je postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja izabranih od multiformnog glioblastoma, kancera prostate i kancera pankreasa, mantle ćelijskog limfoma, ne-Hočkinovih limfoma i difuznog krupnoćelijskog B-limfoma, akutne mijeloidne leukemije, akutne limfoblasne leukemije, multiplog mijeloma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera dojke, trostruko negativnog kancera dojke, kancera želuca, kolorektalnog kancera, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, hepatocelularnog kancera, melanoma, sarkoma, orofaringealnog karcinoma skvamoznih ćelija, hronične mijelogene leukemije, epidermalnog karcinoma skvamoznih ćelija, nazofaringealnog karcinoma, neuroblastoma, karcinoma endometrijuma i kancera grlića materice, upotrebom jedinjenja izabranog od formula (I) do (IV).

[0042] Prema sledećem aspektu opisa, obezbeđena je upotreba jedinjenja izabranog od formula (I) do (IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje, bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa PRMT5.

[0043] Prema sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) do (IV), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0044] Prema sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule (I) do (IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa PRMT5, davanjem subjektu kome je to potrebno.

[0045] Prema sledećem aspektu predmetnog opisa, bolesti, poremećaji, sindromi ili stanja povezana sa inhibicijom PRMT5 su izabrani iz grupe koju čine multiformni glioblastom, kancer prostate i kancer pankreasa, mantle ćelijski limfom, ne-Hočkinovi limfomi i difuzni krupnoćelijski B-limfom, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfoblasna leukemija, multipli mijelom, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer dojke, trostruko negativan kancer dojke, kancer želuca, kolorektalni kancer, kancer jajnika, kancer mokraćne bešike, hepatocelularni kancer, melanom, sarkom, orofaringealni karcinom skvamoznih ćelija, hronična mijelogena leukemija, epidermalni karcinom skvamoznih ćelija, nazofaringealni karcinom, neuroblastom, karcinom endometrijuma i kancer grlića materice.

[0046] Prema sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule (I) do (IV) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa PRMT5, davanjem subjektu kome je to potrebno.

[0047] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja, njihovi stereoizomeri ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su:

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-1);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-2);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-3);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminohinolin-7-il)tio)metil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-4);

(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hlorohinolin-7-il)tio)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-5);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminohinolin-7-il)(metil)amino)metil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-6);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirinidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-7a i 7b);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(1-((2-(metilamino) hinolin-7-il)oksi)etil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-8a i 8b);

(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-9);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2-(metilamino)hinolin-7-il)etil)ciklopent-3 -en-1,2-diol (Jedinjenje-10);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)etil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-11);

(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pinmidin-7-il)-4-metilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-12);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-13);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)ciklopent-3-en-1,2-diol hidrohlorid (Jedinjenje-14);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-15);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-16);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminohinolin-7-il)amino)metil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-17);

(lS,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-18);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-(metilamino)hinolin-7-il)oksi)metil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-19);

(1S,2R,5R)-3-(1-((2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-20a i 20b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-21);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2-(ciklobutilamino) hinolin-7-il)etil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-22);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-23);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-24);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-25);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-8-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-26);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,3-dimetil-3H-indol-6-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-27);

(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2'-aminospiro[ciklobutan-1,3'-indol]-6'-il)etil)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-28);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,5-dihlorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-29);

(1S,2R,SR)-3-(2-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)etil)-5-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-30);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-31);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3 -en-1,2-diol (Jedinjenje-32);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-33a i 33b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-34a i 34b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amo-3-hloro-5-Huorokvmolm-7-il)propan-2-il)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-35a i 35b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-2-metil-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-36a i 36b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-37);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-38);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amo-3-hloro-5-huorohinolin-7-il)etil)-2-metil-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-39);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-etilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-40);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-41);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-42);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-43);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-44);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromo-5-fluoro hinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-45a i 45b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-6-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-46);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-47);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3 -hloro-5 -fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-48);

(1R2R3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-(metilamino)hinolin-7-il)etil)biciklo[3.1.0] heksan-2,3-diol (Jedinjenje-49);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-(izopropilamino)hinolin-7-il)etil)biciklo [3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-50);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-(ciklobutilamino)hinolin-7-il)etil)biciklo [3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-51);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-((ciklopropilmetil)amino) hinolin-7-il)etil)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-52);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-amino-8-fluorohinolin-7)-il)etil)biciklo [3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-53);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-metilhinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-54);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-izopropil hinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-55);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-(1,1-difluoroetil) hinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-56);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-ciklopropilhinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-57);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-metoksihinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-58);

2-amino-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroksibiciklo [3.1.0]heksan-1-il)etil)hinolin-3-karbonitril (Jedinjenje-59);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-60);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-61);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-62);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-8-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-63);

(1R2R3S,4R,5S)-1-(2-(2-amo-3-bromo-6-huorohinolm-7-il)etil)-4-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-64);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)etil)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-65);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3,3-dimetil-3H-indol-6-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-66);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-6-metil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-67);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3 -hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-6-metil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-68);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-69);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3 -hloro-5 -fluorohinolin-7-il)etil)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-70);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2'-aminospiro[ciklobutan-1,3'-indol]-6'-il)etil)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-71);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-72);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-73);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-aminohinolin-7-il)etil)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-74);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-aminohinazolin-7-il)etil)biciklo[3.1.0] heksan-2,3-diol (Jedinjenje-75);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)propan-2-il)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-76a i 76b);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)-1-ciklopropiletil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-77a i 77b);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-78a i 78b);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-aminohinolin-7-il)propil) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-79a i 79b);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-amino-3-bromohinolin-7-il)oksi)metil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-80);

(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(((2-aminohinolin-7-il)tio)metil) biciklo [3.1.0] heksan-2,3-diol (Jedinjenje-81);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-(4-fluorofenil)hinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol_ (Jedinjenje-82);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-(piridin-3-il)hinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-83); i

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-(3-metil izoksazol-4-il)hinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-84).

[0048] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja, njihovi stereoizomeri, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani su iz grupe koju čine:

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-5-(4-amo-7H pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-1);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-7a i 7b);

(1S,2R,5R)-3-(((2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-9);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)ciklopent-3-en-1,2-diol hidrohlorid (Jedinjenje-14);

(1S,2R,5R)-3-(((2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-18);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amo-3-hloro-6-huorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-25);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amo-3-hloro-8-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-26);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amo-3,5-dihlorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-29);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-31);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-32);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amo-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-33a i 33b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-37);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-44);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-47);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-64);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-72); i

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-73).

[0049] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja, njihovi stereoizomeri, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani su iz grupe koju čine:

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7 -il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-13);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-33a i 33b);

(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-18);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-38);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromo-5-fluoro hinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-45a);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-72); i

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-64).

Detaljan opis pronalaska

Definicije i skraćenice

[0050] Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći termini upotrebljeni u specifikaciji i patentnim zahtevima su sa značenjima koja su navedena u nastavku teksta.

[0051] Za potrebe tumačenja specifikacije, primenjivaće se definicije koje slede, a kad god je to prikladno, termini upotrebljeni u jednini će uključivati i množinu, i obrnuto.

[0052] Termini "halogen" ili "halo" označavaju fluor, hlor, brom ili jod.

[0053] Termin "alkil" se odnosi na ugljovodonični radikal izveden iz alkana koji uključuje samo atome ugljenika i vodonika u okosnici, ne sadrži nezasićene veze, sadrži od jednog do šest atoma ugljenika i vezan je za ostatak molekula jednom vezom, na primer, predstavlja (C1-C6)alkil ili (C1-C4)alkil, a reprezentativne grupe uključuju npr. metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, n-pentil i slično. Ukoliko nije navedeno ili je navedeno suprotno, sve alkil grupe koje su ovde opisane ili prijavljene, mogu biti pravog ili razgranatog lanca.

[0054] Termin "alkenil" se odnosi na ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu dvostruku vezu tipa ugljenik-ugljenik. Neograničavajući Primeri alkenilnih grupa uključuju, na primer, (C2-C6)alkenil, (C2-C4)alkenil, etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izopropenil, 2-metil-I- propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično. Ukoliko nije navedeno ili je navedeno suprotno, sve alkenilne grupe koje su ovde opisane ili za koje se zahteva zaštita, mogu biti pravog ili razgranatog lanca.

[0055] Termin "alkinil" se odnosi na ugljovodonični radikal koji sadrži 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu trostruku vezu tipa ugljenik-ugljenik. Neograničavajući Primeri alkinil grupa uključuju, na primer, (C2-C6)alkinil, (C2-C4)alkinil, etinil, propinil, butinil i slično. Ukoliko nije navedeno ili je navedeno suprotno, sve alkinil grupe koje su ovde opisane ili prijavljene, mogu biti pravog ili razgranatog lanca.

[0056] Termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja je kao što je prethnodno definisano, a koja je supstituisana sa jednim ili sa više atoma halogena koji su kao što je prethodno definisano. Na primer, predstavlja (C1-C6)haloalkil ili (C1-C4)haloalkil. Prikladno, haloalkil može biti monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može sadržavati jedan atom joda, broma, hlora ili fluora. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu biti supstituisane sa dva ili više istih atoma halogena ili sa kombinacijom različitih atoma halogena. Pogodno je i da je polihaloalkil supstituisan sa do 12 atoma halogena. Neograničavajući Primeri haloalkila uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloretil, dihloropropil i slično. Perhaloalkil se odnosi na alkil u kome su svi atomi vodonika zamenjeni atomima halogena. Ukoliko nije navedeno ili je navedeno suprotno, sve haloalkil grupe koje su ovde opisane ili prijavljene, mogu biti pravog ili razgranatog lanca.

[0057] Termin "alkoksi" označava alkil grupu koja je za ostatak molekula vezana preko kiseonika. Reprezentativni primeri takvih grupa su -OCH3i -OC2H5. Ukoliko nije navedeno ili je navedeno suprotno, sve alkoksi grupe koje su ovde opisane ili prijavljene, mogu biti pravog ili razgranatog lanca.

[0058] Termin "alkoksialkil" se odnosi na alkoksi grupu koja je kao što je prethodno definisano, a koja je direktno vezana za alkil grupu koja je kao što je prethodno definisano, npr.predstavlja -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, - CH2CH2-O-CH3i slično.

[0059] Termin "cikloalkil" se odnosi na nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstenova sa 3 do 12 atoma ugljenika, kao što su (C3-C10)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično. Primeri multicikličnih cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, perhidronaftil, adamantil i norbornil grupe, premošćene ciklične grupe ili spirobiciklične grupe, npr. spiro(4,4)non-2-il i slično.

[0060] Termin "aril" se odnosi na aromatičan radikal sa 6- do 14- atoma ugljenika, uključujući monociklične, biciklične i triciklične aromatične sisteme, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil i slično.

[0061] Termin "heterocikličan prsten" ili "heterociklilni prsten" ili "heterociklil", ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na supstituisan ili nesupstituisan nearomatičan 3- do 15-člani prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i sa jednim je ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S.

Heterocikličan prsten može biti mono-, bi- ili tricikličan sistem prstenova, koji može uključivati fuzionisane, premošćene ili spiro sisteme prstenova, a atomi azota, ugljenika, kiseonika ili sumpora u heterocikličnom prstenu mogu biti po izboru oksidovani do raznih oksidacionih stanja. Dodatno, atom azota može po izboru biti kvaternizovan, heterocikličan prsten ili heterociklil može po izboru sadržavati jednu ili više olefinskih veza(S), a jedan ili dva atoma ugljenika(S) u heterocikličnom prstenu ili heterociklil grupi može biti prekinut sa -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2itd. Pored toga, heterocikličan prsten takođe može biti fuzionisan sa aromatičnim prstenom. Neograničavajući Primeri heterocikličnih prstenova uključuju azetidinil, benzopiranil, hromanil, dekahidroizohinolil, indolinil, izoindolinil, izohromanil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksazolinil, oksazolidinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, perhidroazepinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, piperidinil, fenotiazinil, fenoksazinil, hinuklidinil, tetrahidroizhinolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tiazolinil, tiazolidinil, tiamorfolinil, tiamorfolinilsulfoksid, tiamorfolinilsulfonindolin, benzodioksol, tetrahidrohinolin, tetrahidrobenzopiran i slično. Heterocikličan prsten može biti vezan za bilo koji atom heterocikličnog prstena pod uslovom da je rezultat nastanak stabilne strukture.

[0062] Termin "heteroaril", ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na supstituisan ili nesupstituisan 5- do 14-člani aromatičan heterocikličan prsten sa jednim ili sa više heteroatoma(S) nezavisno izabranih od N, O ili S. Heteroaril može biti mono-, bi- ili tricikličan sistem prstenova. Heteroarilni prsten može biti vezan za bilo koji atom heteroarilnog prstena pod uslovom da je rezultat nastanak stabilne strukture. Neograničavajući Primeri heteroarilnog prstena uključuju oksazolil, izoksazolil, imidazolil, furil, indolil, izoindolil, pirolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzofuranil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotienil, karbazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, purinil, hinoksalinil, hinolil, izohinolil, tiadiazolil, indolizinil, akridinil, fenazinil, ftalazinil i slično.

[0063] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu imati jedan ili više hiralnih centara. Apsolutna stereohemija u svakom hiralnom centru može biti 'R' ili 'S'. Jedinjenja pronalaska obuhvataju sve dijastereomere i enantiomere i njihove smeše. Ukoliko nije drugačije navedeno, pozivanje na jedan stereoizomer se odnosi i na bilo koji od mogućih stereoizomera. Kad god stereoizomerni sastav nije specifično naveden, podrazumeva se da su uključeni svi mogući stereoizomeri.

[0064] Termin "stereoizomer" se odnosi na jedinjenje sačinjeno od istih atoma povezanih istim vezama, ali koje je sa različitim trodimenzionalnim strukturama koje se ne mogu menjati jedna u drugu. Trodimenzionalne strukture se nazivaju konfiguracije. Kao što se ovde upotrebljava, termin "enantiomer" se odnosi na dva stereoizomera čiji molekuli ne predstavljaju odraz jednog u odnosu na drugi u ogledalu. Termin "hiralni centar" se odnosi na atom ugljenika za koga su vezane četiri različite grupe. Kao što se ovde upotrebljava, termin "dijastereomeri" se odnosi na stereoizomere koji nisu enantiomeri. Termini "racemat" ili "racemska smeša" odnose se na smešu jednakih delova enantiomera.

[0065] "Tautomer" se odnosi na jedinjenje koje može biti podvrgnuto brzim protonskim promenama sa jednog atoma jedinjenja na drugi atom jedinjenja. Pojedina od ovde opisanih jedinjenja mogu postojati kao tautomeri sa različitim tačkama vezivanja vodonika. Pojedinačni tautomeri, kao i njihove smeše, obuhvaćeni su jedinjenjima formule (I).

[0066] Termin "lečenje" ili "tretman" bolesti, poremećaja ili stanja uključuje: (a) prevenciju ili odlaganje pojave kliničkih simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koje se razvija kod subjekta koji može biti pogođen ili je sa predispozicijom da razvije bolest, poremećaj ili stanje, ali još ne doživljava ili ne ispoljava kliničke ili subkliničke simptome bolesti, poremećaja ili stanja; (b) inhibiranje bolesti, poremećaja ili stanja, tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili najmanje jednog njenog kliničkog ili subkliničkog simptoma; c) smanjenje obima bolesti, poremećaja ili stanja ili najmanje jednog od njihovih kliničkih ili subkliničkih simptoma ili (d) ublažavanje bolesti, tj. prouzrokovanje regresije bolesti, poremećaja ili stanja ili najmanje jednog od njihovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.

[0067] Termin "inhibitor" se odnosi na molekul koji se vezuje za enzim tako da inhibira aktivnost navedenog enzima, bilo delimično ili potpuno.

[0068] Termin "subjekat" uključuje sisare (posebno ljude) i druge životinje, kao što su domaće životinje (npr. kućni ljubimci uključujući mačke i pse) i životinje koje nisu domaće (kao što su divlje životinje).

[0069] "Terapijski efektivna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se daje subjektu za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja, dovoljna da izazove efekat kod subjekta, što je svrha primene. "Terapijski efektivna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene ozbiljnosti, kao i od starosti, težine, fizičkog stanja i vrste odgovora subjekta koji se leči.

Farmaceutski prihvatljive soli

[0070] Jedinjenja pronalaska mogu obrazovati soli sa kiselinom ili bazom. Jedinjenja pronalaska mogu biti dovoljno bazna ili kisela da obrazuju stabilne netoksične kisele ili bazne soli, tako da primena jedinjenja kao farmaceutski prihvatljive soli može biti odgovarajuća. Neograničavajući Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su adicione soli neorganskih, organskih kiselina nastale dodavanjem kiselina uključujući hidrohloridne soli. Neograničavajući Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su i adicione soli neorganskih, organskih baza nastale dodavanjem baza. Jedinjenja pronalaska mogu takođe obrazovati soli sa amino kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti upotrebom standardnih procedura koje su dobro poznate u oblasti tehnike, na primer, reakcijom dovoljno baznog jedinjenja, kao što je amin, sa odgovarajućom kiselinom.

[0071] Skrining inhibitorne aktivnosti na PRMT5 za jedinjenja pronalaska može se postići upotrebom raznih in vitro i in vivo protokola koji su ovde navedeni u nastavku teksta ili postupaka koji su dobro poznati u oblasti tehnike.

Farmaceutske kompozicije

[0072] Pronalazak se odnosi na ovde opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preciznije, farmaceutske kompozicije sadrže terapijski efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) koje je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens (kao što je nosač ili razblaživač). Poželjno je i da farmaceutske kompozicije koje se razmatraju uključuju ovde opisana jedinjenja u količini koja je dovoljna da inhibira PRMT5 u cilju lečenja bolesti koje su ovde opisane, kada se daju subjektu.

[0073] Subjekti koji se razmatraju uključuju, na primer, živu ćeliju i sisara, uključujući čoveka. Jedinjenje pronalaska može biti povezano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom (kao što je nosač ili razblaživač) ili može biti razblaženo nosačem, ili se nalaziti unutar nosača koji može biti oblika kapsule, kesice, papirnog pakovanja ili druge vrste spremnika. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens uključuje farmaceutsko sredstvo koje samo po sebi ne indukuje proizvodnju antitela štetnih za pojedinca koji prima kompoziciju i koji se može primeniti bez nepotrebne toksičnosti.

[0074] Primeri pogodnih nosača ili ekscipijenata uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, rastvore soli, alkohole, polietilen glikole, polihidroksietoksilovano ricinusovo ulje, ulje kikirikija, maslinovo ulje, želatin, laktozu, terra albu, saharozu, dekstrin, magnezijum karbonat, šećer, ciklodekstrin, amilozu, magnezijum stearat, talk, želatin, agar, pektin, gel akacije, stearinsku kiselinu ili niže alkil etre celuloze, salicilnu kiselinu, masne kiseline, amine masnih kiselina, monogliceride i digliceride masnih kiselina, pentaeritritolne estre masnih kiselina, polioksietilen, hidroksimetilcelulozu i polivinilpirolidon.

[0075] Farmaceutska kompozicija može takođe uključivati jedno ili više od farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava, sredstava za vlaženje, emulgatora, sredstava za resuspendovanje, konzervanasa, soli za uticaj na osmotski pritisak, pufera, zaslađivača, aroma, boja ili bilo koju kombinaciju prethodno navedenih. Farmaceutska kompozicija pronalaska može biti formulisana tako da se obezbedi brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon davanja subjektu, primenom postupaka poznatih u oblasti tehnike.

[0076] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene konvencionalnim tehnikama koje su poznate u oblasti tehnike. Na primer, aktivno jedinjenje može biti posmešano sa nosačem, ili razblaženo nosačem, ili ugrađeno unutar nosača, a koji može biti oblika ampule, kapsule, kesice, papirnog pakovanja ili druge vrste spremnika. Kada nosač služi kao razblaživač, on može biti čvrst, polučvrst ili tečan materijal koji deluje kao nosač, ekscipijens ili medijum za aktivno jedinjenje. Aktivno jedinjenje može biti adsorbovano na granulisanom čvrstom spremniku, na primer, u kesici.

[0077] Farmaceutske kompozicije mogu biti u konvencionalnim oblicima, na primer, u vidu kapsula, tableta, kapleta, tableta koje se oralno razlažu, aerosola, rastvora, suspenzija ili proizvoda za topikalnu primenu.

[0078] Put primene može biti bilo koji put koji efektivno transportuje aktivno jedinjenje pronalaska do odgovarajućeg ili željenog mesta delovanja. Pogodni putevi primene uključuju, ali nisu ograničeni na, oralnu, oralnu inhalaciju, nazalnu, plućnu, bukalnu, subdermalnu, intradermalnu, transdermalnu, parenteralnu, rektalnu, depo, subkutanu, intravensku, intrauretralnu, intramuskularnu, intranazalnu, oftalmološku (kao što je sa oftalmološkim rastvorom) ili topikalnu primenu (kao što je u vidu masti za topikalnu primenu).

[0079] Čvrste oralne formulacije uključuju, ali nisu ograničene na, tablete, kaplete, kapsule (meke ili tvrde želatinske), tablete koje se oralno razlažu, dražeje (koje sadrže aktivni sastojak u obliku praha ili peleta), pastile i lozenge. Za oralnu primenu su naime posebno pogodne tablete, dražeje ili kapsule koje sadrže talk i/ili ugljenohidratni nosač ili sredstvo za povezivanje ili slično. Tečne formulacije uključuju, ali nisu ograničene na, sirupe, emulzije, suspenzije, rastvore, meke želatinske i sterilne tečnosti koje se mogu injecirati, kao što su vodene ili nevodene tečne suspenzije ili rastvori. Za parenteralnu primenu, posebno su pogodni rastvori ili suspenzije za injeciranje, poželjno vodeni rastvori sa aktivnim jedinjenjem rastvorenim u polihidroksilovanom ricinusovom ulju.

[0080] Farmaceutski preparat je poželjno u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku preparat se deli na jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični dozni oblik može biti upakovani preparat, pri čemu pakovanje sadrži diskretne količine preparata, kao što su table tableta, kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Takođe, jedinični dozni oblik može biti sama kapsula, tableta, kaplet ili lozenga, ili može biti odgovarajući broj bilo kog od ovih oblika u upakovanom stanju.

[0081] Za primenu predmetnim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska zavisi, naravno, od načina primene. Na primer, oralna primena može zahtevati veću ukupnu dnevnu dozu od intravenske (direktno u krv). Količina aktivne komponente u jediničnoj dozi preparata može varirati ili biti podešena na od 0,1 mg do 1000 mg za oralnu primenu i 1 µg do 5000 µg za inhalaciju, shodno potenciji aktivne komponente ili načinu primene.

[0082] Stručnjaci iz relevantne oblasti tehnike mogu lako odrediti pogodne doze jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja koji su ovde opisani. Terapijske doze se generalno identifikuju kroz ispitivanje raspona doza kod subjekta, zasnovanih na preliminarnim dokazima izvedenim iz studija na životinjama. Doze moraju biti dovoljne da dovedu do željene terapijske koristi bez izazivanja neželjenih sporednih efekata za pacijenta. Na primer, dnevna doza inhibitora PRMT5 može biti opsega od oko 0,1 do oko 30,0 mg/kg za oralnu primenu. Način primene, dozni oblici, pogodni farmaceutski ekscipijensi, razblaživači ili nosači takođe mogu biti dobro upotrebljeni i prilagođeni od strane stručnjaka iz oblasti tehnike. Sve predviđene izmene i modifikacije su u okviru obima pronalaska.

Postupci lečenja

[0083] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutske kompozicije kao inhibitore protein arginin metil transferaze-5 (PRMT5), za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa prekomernom ekspresijom PRMT5. Opis dalje obezbeđuje postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa prekomernom ekspresijom PRMT5 kod subjekta kome je to potrebno, davanjem subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije pronalaska.

[0084] Prema drugom aspektu, opis se odnosi na postupak lečenja bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa prekomernom ekspresijom PRMT5. U ovom postupku, subjektu kome je potreban takav tretman se daje terapijski efektivna količina jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano.

[0085] U jednom primeru izvođenja predmetnog opisa, bolesti, poremećaji ili stanja povezana sa prekomernom ekspresijom PRMT5 su kancer.

[0086] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja kancera, posebno multiformnog glioblastoma, kancera prostate, kancera pankreasa, mantle ćelijskog limfoma, ne-Hočkinovih limfoma i difuznog krupnoćelijskog B-limfoma, akutne mijeloidne leukemije, akutne leukemioblasne leukemije, multiplog mijeloma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera dojke, trostruko negativnog kancera dojke, kancera želuca, kolorektalnog kancera, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, hepatocelularnog kancera, melanoma, sarkoma, orofarinealnog karcinoma skvamoznih ćelija, hronične mijelogene leukemije, epidermalnog karcinoma skvamoznih ćelija, nazofaringealnog karcinoma, neuroblastoma, karcinoma endometrijuma i kancera grlića materice.

[0087] Podrazumeva se da pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju ovde pomenutih bolesti ili poremećaja.

[0088] Podrazumeva se da pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za lečenje ovde pomenutih bolesti ili poremećaja.

Opšti postupci pripreme

[0089] Jedinjenje formule koja je ovde opisana može biti pripremljeno tehnikama poznatim u oblasti tehnike. Pored toga, jedinjenje formule koja je ovde opisana može biti pripremljeno praćenjem sekvence reakcija kao što je prikazano na od Šeme-1 do Šeme-27. Dodatno, na šemama koje slede, tamo gde se pominju specifične baze, kiseline, reagensi, rastvarači, sredstva za kuplovanje itd., podrazumeva se da druge baze, kiseline, reagensi, rastvarači, sredstva za kuplovanje itd. poznati u oblasti tehnike takođe mogu biti upotrebljeni i stoga su uključeni u obim predmetnog pronalaska. Varijacije u reakcionim uslovima, na primer, temperaturi i/ili trajanju reakcije, koje mogu biti upotrebljene kao što je poznato u oblasti tehnike, takođe su unutar obima predmetnog pronalaska. Svi izomeri jedinjenja formule koji su opisani na ovim šemama, ukoliko nije drugačije naznačeno, takođe su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

Šema- 1:

[0090] Šema-1 ilustruje sintezu jedinjenja formule 10 (kada je Q<1>N, CH ili CX, gde X može biti Cl ili Br). Jedinjenje formule 1 (gde je PG = zaštitna grupa), priprema se praćenjem procedure opisane u Kenneth A. Jacobson i saradnici; Purinergic Signalling (2015) 11:371-387. Vrši se najpre Mitsunobu reakcija jedinjenja formule 1 sa jedinjenjem formule 2 (X = -Cl, -Br), upotrebom različitih azo dikarboksilatnih reagenasa kao što su, ali ne ograničavajući se na, DEAD ili DIAD, u prisustvu fosfina poput, ali ne ograničavajući se na, PPh3, da bi se obrazovalo jedinjenje formule 3. Jedinjenje formule 4 se obrazuje nakon tretmana jedinjenja formule 3 sa fluoridnim jonima poput, ali ne ograničavajući se na, TBAF. Oksidacija jedinjenja formule 4 sa oksidacionim sredstvima popu, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin-ov perjodinan, može dati jedinjenje formule 5. Reagensi kao što su, ne ograničavajući se na, metiltrifenilfosfonijum bromid, u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, KO<t>Bu, NaO<t>Bu, LiHMDS, NaHMDS ili KHMDS, kada se tretiraju sa jedinjenjem formule 5 daju jedinjenje formule 6. Jedinjenje formule 6a (gde su R<4>i R<5>kao što je prethodno definisano), nakon tretmana sa jedinjenjem formule 6, daje jedinjenje formule 7. Jedinjenje formule 9 se može dobiti hidroboracijom jedinjenja formule 7 sa pogodnim boranima poput, ali ne ograničavajući se na, 9-BBN, nakon čega sledi dodavanje neorganske baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, K3PO4ili Cs2CO3, u prisustvu Pd katalizatora poput, ne ograničavajući se na, Pd(dppf)Cl2ili Pd(PPh3)2Cl2, kao i jedinjenja formule 8 (Y = -Br, -J, koje se može dobiti praćenjem procedure opisane u J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). Uklanjanje acetonidne zaštitne grupe jedinjenja formule 9 sa kiselinama kao što su, ali ne ograničavajući se na, HCl ili TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 10.

Šema- 2:

[0091] Šema-2 ilustruje sintezu jedinjenja formule 16. Navedeno se može postići Mitsunobu reakcijom jedinjenja formule 1a, koje se priprema praćenjem postupka prijavljenog u Kenneth A. Jacobson i saradnici; Purinergic Signalling (2015) 11:371-387, sa jedinjenjem formule 2 i uz upotrebu različitih azo dikarboksilatnih reagenasa poput, ali ne ograničavajući se na, DIAD, u prisustvu fosfina, kao što je, ali ne ograničavajući se na, PPh3, da bi se obrazovalo jedinjenje formule 11, koje se dalje može konvertovati u jedinjenje formule 12 nakon tretmana sa fluoridnim jonima poput, ne ograničavajući se na, TBAF. Mitsunobu reakcija jedinjenja formule 12 sa jedinjenjem formule 13 (komercijalno dostupnim ili sintetisanim prema poznatoj literaturi, gde su Q<1>= C ili N, a R<3,>R<7>i R<8>su kao što je prethodno definisano), upotrebom različitih azo dikarboksilatnih reagensa poput, ali ne ograničavajući se na, DIAD, u prisustvu fosfina, kao što je, ali ne ograničavajući se na, PPh3, čime se obezbeđuje jedinjenje formule 14. Jedinjenje formule 6a, nakon tretmana sa jedinjenjem formule 14, obezbeđuje jedinjenje formule 15. Uklanjanje acetonidne zaštitne grupe jedinjenja formule 15 sa kiselinama kao što su, ne ograničavajući se na, HCl ili TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 16.

Šema- 3:

[0092] Šema-3 ilustruje sintezu jedinjenja formule 21. Jedinjenje formule 17 se obrazuje nakon tretmana jedinjenja formule 12 sa oksidacionim sredstvima poput, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin-ovog perjodinana. Reagensi kao što su, ali ne ograničavajući se na, metiltrifenilfosfonijum bromid, u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, KO<t>Bu, NaO<t>Bu, LiHMDS, NaHMDS ili KHMDS, kada se tretiraju jedinjenjem formule 17 obezbeđuju jedinjenje formule 18. Jedinjenje formule 19 može biti sintetisano hidroboracijom jedinjenja formule 18 sa pogodnim boranima poput, ali ne ograničavajući se na, 9-BBN, nakon čega sledi dodavanje neorganske baze poput, ali ne ograničavajući se na, trikalijum fosfat ili Cs2CO3, u prisustvu Pd katalizatora poput, ne ograničavajući se na, Pd(dppf)Cl2ili Pd(PPh3)2Cl2, kao i jedinjenja formule 8 (Y = -Br, -J), koje je sintetisano praćenjem postupka opisanog u WO2012002577 A1, nakon čega slede obrazovanje N-oksida, hlorisanje fosforoksihloridom i nukleofilna supstitucija sa PMB-NH2ili J. Med. Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). Jedinjenje formule 6a (gde su R<4>i R<5>kao što je prethodno definisano), nakon tretmana sa jedinjenjem formule 19, obezbeđuje jedinjenje formule 20. Uklanjanje acetonidne zaštitne grupe jedinjenja formule 20 sa kiselinama kao što su, ne ograničavajući se na, HCl ili TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 21.

Šema- 4:

[0093] Šema-4 ilustruje sintezu jedinjenja formule 27. Jedinjenje formule 22 se obrazuje nakon tretmana jedinjenja formule 5 sa Grignardovim reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, metilmagnezijum bromid, etilmagnezijum bromid, ciklopropilmagnezijum bromid itd. Jedinjenje formule 22, pri oksidaciji sa oksidacionim sredstvima poput, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martinovog perjodinana, obezbeđuje jedinjenje formule 23. Reagensi kao što je, ali ne ograničavajući se na, metiltrifenilfosfonijum bromid, u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, KO<t>Bu, NaO<t>Bu, LiHMDS, NaHMDS ili KHMDS, kada se tretiraju jedinjenjem formule 23 obezbeđuje jedinjenje formule 24. Jedinjenje formule 25 se može dobiti hidroboracijom jedinjenja formule 24 sa pogodnim boranima poput, ali ne ograničavajući se na, 9-BBN, nakon čega sledi dodavanje neorganske baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, trikalijum fosfat ili Cs2CO3, u prisustvu Pd katalizatora kao što je, ne ograničavajući se na, Pd(dppf)Cl2ili Pd(PPh3)2Cl2, kao i jedinjenja formule 8 (Y = -Br, -J), koje je sintetisano praćenjem postupka opisanog u WO2012002577 A1, nakon čega slede obrazovanje N-oksida, hlorisanje fosforoksihloridom i nukleofilna supstitucija sa PMB-NH2ili J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). Jedinjenje formule 6a (gde su R<4>i R<5>kao što je prethodno definisano), nakon tretmana sa jedinjenjem formule 25, obezbeđuje jedinjenje formule 26. Uklanjanje acetonidne zaštitne grupe jedinjenja formule 26 sa kiselinama kao što su, ne ograničavajući se na, HCl ili TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 27.

Šema- 5:

[0094] Šema-5 ilustruje sintezu jedinjenja formule 32. Jedinjenje formule 28 se obrazuje nakon tretmana jedinjenja formule 5 sa Vitigovim reagensima kao što je, ali ne ograničavajući se na, (1-jodoetil) trifenilfosfonijum bromid. Jedinjenje formule 29 se može dobiti Suzuki kuplovanjem jedinjenja formule 28 sa pogodnom neorganskom bazom kao što je, ali nije ograničeno na, trikalijum fosfat ili Cs2CO3, u prisustvu Pd katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se na, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2ili Pd(PPh3)2Cl2, kao i jedinjenja formule 8a (Y = -Br, -J). Jedinjenje formule 6a (gde su R<4>i R<5>kao što je prethodno definisano), nakon tretmana sa jedinjenjem formule 29, obezbeđuje jedinjenje formule 30. Hidrogenacija jedinjenja formule 30 obezbeđuje jedinjenje formule 31. Uklanjanje acetonidne zaštitne grupe jedinjenja formule 31 sa kiselinama kao što su, ne ograničavajući se na, HCl ili TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 32.

Šema- 6:

[0095] Jedinjenje formule-33 (može biti sintetisano praćenjem protokola kao što je pomenuto u Med. Chem. Comm.; tom 4; br. 5; (2013); str. 822 - 826), nakon tretmana jodom u prisustvu piridina, obezbeđuje Jedinjenje formule-34, koje se može redukovati cerijum hloridom i natrijum borohidridom da bi se dobilo jedinjenje formule-35. Mitsunobu reakcija, upotrebom jedinjenja formule-2 sa jedinjenjem formule-35, obezbeđuje jedinjenje formule-36. Halogen jedinjenja formule-36 na supstituciji sa PMB aminom, nakon čega sledi Suzuki reakcija, obezbeđuje jedinjenje formule-38. Uklanjanje TBDMS zaštitne grupe sa jedinjenja formule-38, praćeno tozilacijom jedinjenja formule-39, obezbeđuje jedinjenje formule-40. Tozilat jedinjenja formule-40 se zamenjuje sa jedinjenjem formule-13, da bi se obezbedilo jedinjenje formule-41, sa kojeg se dalje uklanja zaštitna grupa u kiselom stanju, a da bi se dobilo konačno jedinjenje formule -42.

Šema- 7:

[0096] Reakcija jedinjenja formule-43 [može biti pripremljeno postupkom prijavljenim u J. Org. Chem.

2014, 79, 8059-8066] sa metil magnezijum bromidom, obezbeđuje jedinjenje formule-44, sa dobrim prinosom samo jednog stereoizomera. Kada se isti podvrgne mešanju sa acetonidom, navedeno obezbeđuje jedinjenje formule-46. Mitsunobu reakcija uz upotrebu jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule-46, obezbeđuje jedinjenje formule-47, koje se može konvertovati u jedinjenje formule-48 tretiranjem sa TBAF. Jedinjenje formule-48 se može oksidovati sa DMP, da bi se dobilo jedinjenje formule-49, koji se dalje može podvrgnuti Vitingovoj reakciji da bi se dobilo jedinjenje formule-50. Jedinjenje formule 51 se može dobiti hidroboracijom jedinjenja formule 50 sa pogodnim boranima poput, ali ne ograničavajući se na, 9-BBN, nakon čega sledi dodavanje neorganske baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, K3PO4ili Cs2CO3, u prisustvu Pd katalizatora kao što je, ne ograničavajući se na, Pd(dppf)Cl2ili Pd(PPh3)2Cl2, kao i jedinjenja formule 8. Tretiranje Jedinjenja formule-51 sa vodenim rastvorom amonijaka, nakon čega sledi tretman trifluorosirćetnom kiselinom, obezbeđuje jedinjenje formule-53.

Šema- 8:

[0097] Jedinjenje formule-48 (jedinjenje formule 48a može biti sintetisano iz 48, oksidacijom i Grignardovom reakcijom) kada se kondenzuje sa jedinjenjem formule-13, upotrebom Mitsunobuove reakcije, obezbeđuje jedinjenje formule-54, koje može dalje reagovati sa amonijakom, nakon čega sledi tretman sa trifluorosirćetnom kiselinom, da bi se dobilo jedinjenje formule 56.

Šema- 9:

[0098] 6-Halo-oksindol, nakon tretmana sa bazom i metil jodidom ili dijodopropanom ili odgovarajuće supstituisanim dihalidom, obezbeđuje jedinjenje formule-57. Jedinjenje formule 57, kada se tretira sa Lavesonovim reagensom u ugljovodoničnom rastvaraču poput, ali ne ograničavajući se na, toluen, na 100°C tokom 3 h, obezbeđuje jedinjenje formule-58, koje se zatim tretira sa natrijum hidridom, a zatim i metil jodidom u THF, da bi se dobilo jedinjenje formule 59. Tretiranje Jedinjenja formule 59 sa 7N amonijakom u metanolu, na 100°C tokom 16h, obezbeđuje jedinjenje formule-60.

Šema- 10:

[0099] Hidroboracija jedinjenja formule-18 sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-59, u prisustvu Pd-118 ili PdCl2dppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-61, koje se zatim tretira sa jedinjenjem formule-6a, a zatim i sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje formule 63.

Šema- 11:

[0100] Hidroboracija jedinjenja formule-7 sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-59, u prisustvu Pd-118 ili PdCl2dppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-64, koje se zatim tretira sa jedinjenjem formule-6a, a zatim i sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje formule 66.

Šema- 12:

[0101] Hidroboracija jedinjenja formule-18 sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-67, u prisustvu Pd-118 u THF/H2O i na 50°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-68, koje kada se tretira sa jedinjenjem formule-6a i zatim sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-70. Hidroboracija jedinjenja formule-7 sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-67, u prisustvu Pd-118 ili PdChdppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-71, koje kada se tretira sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-72.

Šema- 13:

[0102] Hidroboracija jedinjenja formule-6 sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje jedinjenja formule 8, u prisustvu Pd-118 ili PdCl2dppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule 73, koje kada se tretira sa jedinjenjem formule-6a, nakon čega sledi tretman sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 75.

Šema- 14:

[0103] Jedinjenje formule-17, kada se tretira sa metilmagnezijum bromidom u THF-u, daje jedinjenje formule-76, koje se zatim može oksidovati sa DMP-om u metilen hloridu na 0°C, da bi se dobilo jedinjenje formule-77. Dodavanje metilmagnezijum bromida jedinjenju formule-77, obezbeđuje jedinjenje formule-78. Dehidracija jedinjenja formule-78 sa Martinovim sulfuranom, obezbeđuje jedinjenje formule-79, koje se zatim tretira sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-8 u prisustvu Pd-118 ili PdCl2dppf u THF/H2O, na 50-70°C tokom 5-16h, što obezbeđuje jedinjenje formule-80. Tretiranje jedinjenja formule-80 sa jedinjenjem formule 6a, nakon čega sledi tretman sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-82.

Šema- 15:

[0104] Jedinjenje formule-11 nakon tretmana sa trimetilboroksinom, u prisustvu trikalijum fosfata i Pd-118 ili PdChdppf, daje smešu jedinjenja formule-83 i jedinjenja formule-84. PG jedinjenja formule-83 može biti uklonjena da bi se dobilo jedinjenje formule-85, koje oksidacijom sa DMP, daje jedinjenje formule-86. Vitigova reakcija jedinjenja formule-86 obezbeđuje jedinjenje formule-87. Hidroboracija jedinjenja formule-87 sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-8, u prisustvu Pd-118 ili PdCl2dppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-88, koje kada se tretira sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-89.

Šema- 16:

[0105] Zaštitna grupa jedinjenja formule-84 može biti uklonjena, da bi se dobilo jedinjenje formule-90, koje oksidacijom sa DMP daje jedinjenje formule-91. Vitigova reakcija jedinjenja formule-91 obezbeđuje jedinjenje formule-92. Hidroboracija jedinjenja formule-92 sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-8, u prisustvu Pd-118 ili PdCl2dppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-93, koje se zatim tretira sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje formule 94.

Šema- 17:

[0106] Redukciona aminacija jedinjenja formule-17 sa jedinjenjem formule-95 obezbeđuje jedinjenje formule-96, koje se zatim tretira sa jedinjenjem formule-6a, nakon čega sledi tretman sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje formule-98.

Šema- 18:

[0107] Jedinjenje formule-12 se tretira sa TsCl/ MsCl, u prisustvu baze, da bi se dobilo jedinjenje formule -99, koje zatim reaguje sa jedinjenjem formule-100, da bi se dobilo jedinjenje formule -101. Reakcija jedinjenja formule-101 sa jedinjenjem formule-6a, nakon čega sledi tretman sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-103.

Šema- 19:

[0108] Jedinjenje formule-99 reaguje sa jedinjenjem formule-104, u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, cezijum karbonat, da bi se dobilo jedinjenje formule-105. Reakcija supstitucije jedinjenja formule-105 sa jedinjenjem formule-6a, nakon čega sledi tretman sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-107.

Šema- 20:

[0109] Jedinjenje formule-109 može biti sintetisano Mitsunobu reakcijom jedinjenja formule 1a sa jedinjenjem formule 108, upotrebom različitih azo dikarboksilatnih reagensa poput, ali ne ograničavajući se na, DIAD u prisustvu fosfina kao što je, ali ne ograničavajući se na, PPh3. Jedinjenje formule-109 može se dalje konvertovati u jedinjenje formule 110 nakon tretmana sa fluoridnim jonima poput, ne ograničavajući se na, TBAF. Oksidacija praćena Vitigovom reakcijom na jedinjenju formule 110 daje jedinjenje formule 112. Aromatičan halogen jedinjenja formule 112 može se konvertovati u alkil grupe, kao što je metil grupa, upotrebom Pd-118 ili PdCl2dppf sa trimetilboroksinom, da bi se dobilo jedinjenje formule 113. Hidroboracija jedinjenja formule-113 sa 9-BBN, praćeno Suzuki kuplovanjem sa jedinjenjem formule-8, u prisustvu Pd-118 ili PdCl2dppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-114, koje kada se tretira sa TFA ili HCl/MeOH obezbeđuje jedinjenje formule-115.

Šema- 21:

[0110] Mitsunobu reakcija jedinjenja formule 4 (koje se može dobiti od jedinjenja formule 1, kao što je opisano na šemi 1) sa jedinjenjem formule 13, upotrebom različitih azo dikarboksilatnih reagensa poput, ali ne ograničavajući se na, DIAD, u prisustvu fosfina, kao što je, ali ne ograničavajući se na, PPh3, obezbeđuje jedinjenje formule 116. Jedinjenje formule-116, tretiranjem jedinjenja formule 6a, nakon čega sledi tretman sa trifluorosirćetnom kiselinom, obezbeđuje jedinjenje formule-118.

Šema- 22:

[0111] Šema-22 ilustruje sintezu jedinjenja formule 126. Jedinjenje formule 119 (gde je PG = Zaštitna grupa), priprema se Simmon-Smith-ovom reakcijom. Mitsunobu reakcija jedinjenja formule 119 sa jedinjenjem formule 2 (X = -Cl, -Br) uz upotrebu raznih azo dikarboksilatnih reagensa poput, ali ne ograničavajući se na, DEAD ili DIAD, u prisustvu fosfina kao što je, ali ne ograničavajući se na, PPh3, obezbeđuje obrazovanje jedinjenje formule 120. Jedinjenje formule 121 se obrazuje nakon tretmana jedinjenja formule 120 sa fluoridnim jonima poput, ali ne ograničavajući se na, TBAF. Oksidacija jedinjenja formule 121 sa oksidacionim sredstvima kao što je, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin perjodinan, može dati jedinjenje formule 122. Reagensi kao što je, ali ne ograničavajući se na, metiltrifenilfosfonijum bromid, u prisustvu baze kao što su, ali ne ograničavajući se na, KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS ili KHMDS, kada se tretira sa jedinjenjem formule 122, obezbeđuje jedinjenje formule 123. Amin formule 6a (gde su R4i R5kao što je prethodno definisano), nakon tretmana sa jedinjenjem formule 123, obezbeđuje jedinjenje formule 124. Jedinjenje formule 125 se može dobiti hidroboracijom jedinjenja formule 124 sa pogodnim boranima poput, ali ne ograničavajući se na, 9-BBN, nakon čega sledi dodavanje neorganske baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, K3PO4ili Cs2CO3, u prisustvu Pd katalizatora kao što je, ne ograničavajući se na, Pd(dppf)Cl2ili Pd(PPh3)2Cl2, kao i jedinjenja formule 8 (Y = -Br, -J, koje se može dobiti praćenjem procedure opisane u J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). Uklanjanje acetonidne zaštitne grupe sa jedinjenja formule 125 sa kiselinama kao što su, ne ograničavajući se na, HCl ili TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 126.

Šema- 23:

[0112] Suzuki kuplovanje jedinjenja formule 10 sa aril ili heteroaril boronskom kiselinom ili estrom, u prisustvu Pd(PPh)3)4ili Pd-118 ili PdCl2dppf u dioksanu, na 80-100°C tokom 5-16h, obezbeđuje jedinjenje formule-127.

Šema- 24:

[0113] Jedinjenje formule-18, kada se tretira sa jedinjenjem formule-128 upotrebom Suzuki kuplovanja, obezbeđuje jedinjenje formule-129. Jedinjenje formule 130 se može dobiti hidroboracijom jedinjenja formule 129 sa pogodnim boranima poput, ali ne ograničavajući se na, 9-BBN, nakon čega sledi dodavanje neorganske baze kao što je, ne ograničavajući se na, K3PO4ili Cs2CO3, u prisustvu Pd katalizatora kao što je, ne ograničavajući se na, Pd(dppf)Cl2ili Pd(PPh3)2Cl2, kao i jedinjenja formule 8 (Y = -Br, -J, koje se može pripremiti praćenjem postupka opisanog u J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). Uklanjanje acetonidne zaštitne grupe sa jedinjenja formule 130 sa kiselinama kao što su, ali ne ograničavajući se na, HCl ili TFA, obezbeđuje jedinjenje formule 131.

Šema- 25:

[0114] Jedinjenje formule-76, kada se kondenzuje sa jedinjenjem formule-13 upotrebom Mitsunobu reakcije, obezbeđuje jedinjenje formule-132, koje može reagovati sa jedinjenjem formule-6a, nakon čega sledi tretman sa trifluorosirćetnom kiselinom, da bi se dobilo jedinjenje formule-134.

Šema- 26:

[0115] Jedinjenje formule-48a, kada se tretira sa DMP u metilen hloridu na 0°C, daje jedinjenje formule -135, koje kada reaguje sa metilmagnezijum bromidom u THF-u, obezbeđuje jedinjenje formule-136. Dehidracija jedinjenja formule-136 sa Martinovim sulfuranom daje jedinjenje formule-137, koje se zatim tretira sa 9-BBN, nakon čega sledi Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem formule-8, u prisustvu Pd-118 ili PdChdppf u THF/H2O i na 50-70°C tokom 5-16h, što obezbeđuje jedinjenje formule-138.

Tretiranje jedinjenja formule-138 sa jedinjenjem formule 6a, nakon čega sledi tretman sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-140.

Šema- 27:

[0116] Jedinjenje formule-4 se tretira sa TsCl/MsCl u prisustvu baze, da bi se dobilo jedinjenje formule 141. Jedinjenje formule-141 reaguje sa jedinjenjem formule-104, u prisustvu baze kao što je, ne ograničavajući se na, cezijum karbonat, da bi se dobilo jedinjenje formule -142. Reakcija supstitucije jedinjenja formule-142 sa jedinjenjem formule-6a, praćeno tretmanom sa TFA, obezbeđuje jedinjenje formule-144.

Skraćenice

[0117] Ovde mogu biti upotrebljene sledeće skraćenice:

AcOH = sirćetna kiselina

Aq.= vodeni

ca = oko ili približno

NH4Cl = amonijum hlorid

9-BBN = 9-borabiciklonan

BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil

Boc = terc-butoksikarbonil

t-Bu ili tBu = terc-butil

Cs2CO3= cezijum karbonat

CHCl3= hloroform

CDCl3= deuterizovani hloroform

DAST = dietilaminosumpor trifluorid

dba = dibenzilidenaceton

CH2Cl2ili DCM = dihlorometan

DMP = Dess-Martin-ov perjodinan

DEAD = dietil azodikarboksilat

DIAD = diizopropil azodikarboksilat

DIPEA = diizopropiletilamin

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

DMF = N,N-dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

DMSO-d6= deuterizovani dimetilsulfoksid

Et = etil

EtOH = etanol

EtOAc = etil acetat

g = gram

H2O2= vodonik peroksid

H2SO4= sumporna kiselina

K2CO3= kalijum karbonat

KOH = kalijum hidroksid

KO<t>Bu = kalijum terc-butoksid

K3PO4= kalijum fosfat

KHMDS = kalijum bis(trimetilsilil)amid

LDA = litijum diizopropilamid

LHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid

LCMS = tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom m-CPBA = meta-hlorperoksibenzoeva kiselina

mg = miligram

Me = metil

MeOH = metanol

MeOD = deuterizovani metanol

MS = molekulska sita

MsCl = metansulfonil hlorid

MgSO4= magnezijum sulfat

NaH = natrijum hidrid

NaO<t>Bu = natrijum terc-butoksid

NaHCO3= natrijum bikarbonat

Na2SO4= natrijum sulfat

Na2S2O3= natrijum tiosulfat

Na2SO3= natrijum sulfit

NaHMDS = natrijum bis(trimetilsilil)amid

NMP = N-metil-2-pirolidon

NBS = N-bromosukcinimid

NCS = N-hlorosukcinimid

NIS = N-jodosukcinimid

NMO = N-metilmorfolin-N-oksid

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

Ph = fenil

PDC = piridinijum dihlorohromat

Pd(OAc)2= paladijum acetat

Pd/C = paladijum na ugljeniku

Pd-118 = [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)

POCl3= Fosforni oksihlorid

PdCl2(dppf) = [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) Pd(PPh3)2Cl2= bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid

PCC = piridinijum hlorohromat

PMB = p-metoksibenzil

PTSA = p-toluensulfonska kiselina

Rt = retenciono vreme

st = sobna temperatura

zas.= zasićeno

SFC = superkritična tečna hromatografija

TLC = tankoslojna hromatografija

TBAF = tetrabutilamonijum fluorid

TsCl = p-toluensulfonil hlorid

TBDMS = terc-butildimetilsilil

TBDPS = terc-butildifenilsilil

Et3N ili NEt3ili TEA = trietilamin

TFA = trifluorosirćetna kiselina

THF = tetrahidrofuran

Ts = p-toluensulfonil

p-TsOH = p-toluensulfonska kiselina

INTERMEDIJERI

7- Bromohinolin-2-amin

[0118]

[0119] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Cinelli, Maris A i saradnici, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, tom 60, br.9; str.3958 -3978.

7- Bromo-N-4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0120]

[0121] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Arnould, Jean-Claude i saradnici, WO 2007/141473 A1.

7-Bromo-N-metilhinolin-2-amin

[0122]

[0123] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem istog reakcionog protokola kao što je opisano u Arnould, Jean-Claude i saradnici, WO 2007/141473 A1.

7-Bromo-N-izopropilhinolin-2-amin

[0124]

[0125] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Arnould, Jean-Claude i saradnici, WO 2007/141473 A1.

7-Bromo-N-ciklobutilhinolin -2-amin

[0127] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Arnould, Jean-Claude i saradnici, WO 2007/141473 A1.

7-Bromo-N-(ciklopropilmetil)hinolin-2-amin

[0128]

[0129] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Arnould, Jean-Claude i saradnici, WO 2007/141473 A1.

7-Bromo-2-hloro-8-fluorohinolin

[0130]

[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem istog reakcionog protokola kao što je opisano u Aciro, Caroline i saradnici, WO2013/185103 A1.

7-Bromo-2-hloro-3-izopropilhinolin

[0132]

[0133] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem istog reakcionog protokola kao što je opisano u Vialard, Jorge Eduardo i saradnici, WO2008/107478 A1; LCMS m/z= 284,1; 286,1 (M+, M+2; 100%).

2-Amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehid

[0134]

[0135] U mešani rastvor 4-bromo-2-fluoro-6-nitrobenzaldehida (pripremljenog praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Li, Liansheng i saradnici, WO 2015/054572 A1; 4,15 g; 16,73 mmol) u etanolu (20 ml) i sirćetnoj kiselini (20 ml), na 0°C je dodato gvožđe u prahu (2,80 g; 50,2 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (70 ml), nakon čega je neutralisana zas. vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml). Dobijena emulzija je profiltrirana kroz celit, pa su slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (100 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je zatim profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo (3,36 g; 92%) kao svetlo zelena čvrsta supstanca, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 7,78 - 7,54 (m, 2H), 6,84 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 11,1; 1,8 Hz, 1H).

1-Hloro-5-jodo-2-metil-3-nitrobenzen

[0136]

[0137] Rastvor joda (10,43 g; 41,1 mmol), kalijum jodata (1,247 g; 5,83 mmol) u konc. H2SO4(51,4g, 525 mmol) dodat je u rastvor 1-hloro-2-metil-3-nitrobenzena (5g; 29,1 mmol) u konc. H2SO4(51,4g; 525 mmol) na 25°C. Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 6h. Reakciona smeša je zatim polako dodata na usitnjeni led i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (75 ml). Organski sloj je sukcesivno ispran zas. vodenim rastvorom NaHCO3(75ml), zas. vodenim rastvorom Na2S2O3(75ml) i slanim rastvorom (75 ml). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 9g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz eluiranje petrolej etrom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,5 g; 98%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).

2-(Bromometil)-1-hloro-5-jodo-3-nitrobenzen

[0138]

[0139] U mešani rastvor 1-hloro-5-jodo-2-metil-3-nitrobenzena (27,5 g; 92 mmol) u CCl4(280 ml) dodati su NBS (19,74 g; 111 mmol) i benzoil peroksid (2,99 g; 9,24 mmol), na 25°C. Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 15h. Rastvarač je zatim uparen in vacuo, a ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 1%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 g; 34,5 %) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 - 8,33 (m, 2H), 4,72 (s, 2H).

2-Hloro-4-jodo-6-nitrobenzaldehid

[0140]

[0141] U mešani rastvor 2-(bromometil)-1-hloro-5-jodo-3-nitrobenzena (12 g; 31,9 mmol) u acetonitrilu (150 ml) , na 25°C su dodati 4-metilmorfolin-N-oksid (9,19 g; 78 mmol) i molekulska sita od 4A° (30g). Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 1,5h. Dodata je zatim voda (75 ml) i pH je podešen na 6 dodavanjem 1N HCl. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (75 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je zatim profiltriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 16,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 4%) etil acetata u petrolej etru, da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (7g; 70,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).

2-Amino-6-hloro-4-jodobenzaldehid

[0142]

[0143] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog protokolu opisanom za pripremu 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 7,80 - 7,55 (m, 2H), 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H).

1-Fluoro-2-jodo-5-metil-4-nitrobenzen

[0144]

[0145] U mešani rastvor 2-fluoro-4-metil-5-nitroanilina (2,0 g; 11,75 mmol) u konc. HCl (6,15 ml; 73,8 mmol), na 0°C je u kapima dodat rastvor natrijum nitrita (0,884 g; 12,81 mmol) u vodi (4ml). Nakon mešanja od 15 minuta, smeša je profiltrirana kroz sloj pamuka i polako je presuta u mešani rastvor kalijum jodida (6,83 g; 41,1 mmol) u vodi (25 ml), na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20 ml) i sukcesivno isprana sa 10% vodenim NaOH (50 ml), pa zas. vodenim rastvorom NaHCO3(50ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 3,1g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, sa petrolej etrom kao eluentom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,7 g; 51,5%) jedinjenja iz naslova u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,62 (d, J= 0,7 Hz, 3H); GCMS m/z = 281,03 (M+, 50%).

1-(Bromometil)-5-fluoro-4-jodo-2-nitrobenzen

[0146]

[0147] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog protokolu opisanom za pripremu 2-(bromometil)-1-hloro-5-jodo-3-nitrobenzena.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 8,53 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H).

5-Fluoro-4-jodo-2-nitrobenzaldehid

[0148]

[0149] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 2-hloro-4-jodo-6-nitrobenzaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H).

2-Amino-5-fluoro-4-jodobenzaldehid

[0150]

[0151] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9,78 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 5,98 (s, 2H).

7-Bromo-3-ciklopropilhinolin

[0152]

[0153] U mešanu smešu 2-amino-4-bromobenzaldehida (2 g; 10,00 mmol) i 2-ciklopropilacetaldehida (0,841 g; 10,00 mmol) u apsolutnom etanolu (12 ml), u kapima je dodat rastvor KOH (0,191 g; 3,40 mmol) u etanolu (12ml) pod atmosferom N2. Dobijena smeša je mešana na 95°C tokom 5h. Isparljive supstance su zatim uparene in vacuo, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu (60 ml) i ispran vodom (40 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je dalje profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 2,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 6%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobio 7-bromo-3-ciklopropilhinolin (1g, 40,3%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 -7,80 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8; 2,1 Hz, 1H), 2,15 (tt, J = 8,1; 5,1 Hz, 1H), 1,14-1,03 (m, 2H), 0,95-0,81 (m, 2H); LCMS m/z= 247,83; 249,83 (M+, M+2; 100%).

7-Bromo-3-(1,1-difluoroetil)hinolin

[0154]

[0155] Smeša 1-(7-bromohinolin-3-il)etan-1-ona (sintetisanog praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Alam, Muzaffar i saradnici, US20120230951 A1; 2,4 g; 9,60 mmol) u dietilaminosumpor trifluoridu (2,5 ml; 18,92 mmol) mešana je na 70°C tokom 16h. Dobijena smeša je zatim polako presuta u zas. vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml), nakon čega je ekstrahovana sa dihlorometanom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je potom profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 3,2g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,7 g; 65,1 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7; 2,0 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 19,2 Hz, 3H), LCMS m/z= 271,90; 273,90 (M+1; 100%).

7-Bromo-3-hloro-8-fluorohinolin

[0156]

[0157] U mešani rastvor 7-bromo-8-fluorohinolina (sintetisanog praćenjem istog reakcionog protokola kao što je opisano u Ghergurovich, Jonathan Michael i saradnici, WO2013028447 A1; 3,4 g; 15,04 mmol) u DMF-u (10 ml), na 25°C je dodat N-hlorosukcinimid (4,02 g; 30,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, pa je presuta u ledeno hladnu vodu (100 ml) i mešana 30 minuta. Talog je prikupljen filtracijom i ispran je vodom. Talog je dalje osušen in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2g, 51%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,9; 6,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8; 1,5 Hz, 1H); LCMS m/z= 261,71 (M+; 100%).

7-Bromo-3-hloro-5-fluorohinolin

[0158]

[0159] U mešani rastvor 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehida (3,36g; 15,41mmol) u toluenu (35ml), na 25°C je dodat 2-hloro-1,1-dimetoksietan (2,304g; 18,49mmol), a potom i monohidrat ptoluen sulfonske kiseline (2,93g; 15,41mmol). Dobijena smeša je mešana na 110°C upotrebom Dean-Stark-ovog aparata, tokom 4h pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (100ml) i bazifikovana je zas. vodenim rastvorom NaHCO3(75ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je dalje profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,1g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen kombifleš instrumentom (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 2%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,64g; 40,9%) kao svetlo zelena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,88 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (ddd, J=9,0; 3,5; 1,8 Hz, 1H); LCMS m/z=261,76 (M+1, 100%).

[0160] Intermedijeri u Tabeli-1 su sintetisani praćenjem reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za pripremu 7-bromo-3-hloro-5-fluorohinolina, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala.

Tabela 1:

7-Bromo-3-hloro-5-fluorohinolin 1-oksid

[0161]

[0162] Smeša 7-bromo-3-hloro-5-fluorohinolina (1,64 g; 6,30 mmol) i m-CPBA (2,90 g; 12,59 mmol) u CHCl3(30ml) grejana je na 50°C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa hloroformom (50 ml), pa je isprana sa zas. vodenim rastvorom Na2SO3(50ml) i zas. vodenim rastvorom NaHCO3(50ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je potom profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,35g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (542 mg; 31,1%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 9,5; 1,9 Hz, 1H); LCMS m/z= 275,83; 277,83 (M+, M+2; 100%).

[0163] Intermedijeri u Tabeli-2 su sintetisani praćenjem reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za pripremu 7-bromo-3-hloro-5-fluorohinolin 1-oksida, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala.

Tabela-2:

7-Bromo-2,3-dihloro-5-fluorouinolin

[0164]

[0165] U mešani rastvor 7-bromo-3-hloro-5-fluorohinolin 1-oksida (542 mg; 1,960 mmol) u CHCl3(10 ml), na 25°C je dodat POCl3(1,867 ml; 20,03 mmol). Dobijena smeša je mešana na 65°C tokom 2h pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zatim presuta u ledeno hladnu vodu (50 ml), pažljivo je bazifikovana sa čvrstim NaHCO3i proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (50 ml). Slojevi su potom razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,2g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (410 mg; 70,9%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,49 - 8,43 (m, 1H), 8,04 (dt, J = 1,9; 1,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9; 1,7 Hz, 1H); LCMS m/z= 296,19 (M+1; 100%). Intermedijeri u Tabeli-3 su sintetisani praćenjem reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za pripremu 7-bromo-2,3-dihloro-5-fluorohinolina, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala.

Tabela-3:

7-Bromo-3-hloro-5-fluorohinolin-2-amin

[0166]

[0167] Smeša 7-bromo-2,3-dihloro-5-fluorohinolina (410 mg; 1,390 mmol), vodenog rastvora amonijaka (9,74 ml; 250 mmol) u dioksanu (10 ml), grejana je na 120°C u čeličnoj kapsuli tokom 24 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20 ml) i isprana vodom (20 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,15g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (297 mg; 78%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,5; 1,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H); LCMS m/z= 276,83 (M+1; 100%).

[0168] Intermedijeri u Tabeli-4 su sintetisani praćenjem reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za pripremu 7-bromo-3-hloro-5-fluorohinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala.

Tabela-4:

7-Bromo-3-hloro-5-fluoro-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0169]

[0170] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Banka, Anna Lindsey i saradnici, WO2012/037108 A1, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,8; 1,0 Hz, 1H), 7,39 -7,28 (m, 3H), 6,91-6,82 (m, 2H), 4,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H); LCMS m/z= 397 (M+1; 100%).

[0171] Smeša 3,7-dibromo-5-fluorohinolin-2-amina (2,05 g; 6,41 mmol), Et3N (2,68 ml; 19,22 mmol), DMAP (0,078 g; 0,641 mmol) i Boc anhidrida (3,12 ml; 13,45 mmol) u THF-u (25 ml) mešana je na 25°C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20 ml) i isprana vodom (20 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je dalje profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 3,9g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 5%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo diboc jedinjenje (2,5 g; 75%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,65 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,08 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9; 1,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 18 H).

2-Amino-7-bromohinolin-3-karbonitril.

[0172]

[0173] Smeša 2-amino-4-bromobenzaldehida (0,448 g; 2,240 mmol), malononitrila (0,222 g; 3,36 mmol) i piperidina (0,111 ml; 1,120 mmol) u etanolu (10 ml) mešana je na 100°C tokom 16h. Isparljive supstance su zatim uparene in vacuo, a ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,343 g; 61,7%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6; 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H); LCMS m/z= 248; 250 (M+, M+2; 100%).

7-Bromo-N-(4-metoksibenzil)hinazolin-2-amin

[0174]

[0175] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Li, Liansheng i saradnici, WO2017/087528 A1; LCMS m/z= 344,1 (M+, 100%).

7-Bromo-3-fluorohinolin-2-amin

[0176]

[0177] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Banka, Anna Lindsey i saradnici, WO2012/037108 A1.

7-Bromo-3-hlorohinolin-2-amin

[0178]

[0179] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Banka, Anna Lindsey i saradnici, WO2012/037108 A1.

7-Bromo-3-hloro-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0180]

[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Banka, Anna Lindsey i saradnici, WO2012/037108 A1.

7-Bromo-3-hloro-N,N-bis(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0182]

[0183] U mešanu suspenziju 7-bromo-3-hlorohinolin-2-amina (2,0 g; 7,77 mmol) u DMF-u (20 ml), na 0°C je dodat NaH (0,932 g; 23,30 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0°C 15 min. U kapima je zatim, pod atmosferom N2, dodat 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (3,65 g; 23,30 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16h na 25°C. Reakciona smeša je zatim presuta u ledenu vodu (150 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (150 mL). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (100 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 3,87g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,2 g; 56,9%) kao beličasta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6; 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 4H), 6,93-6,82 (m, 4H), 4,54 (s, 4H), 3,70 (s, 6H); LCMS m/z= 498,97 (M+1; 100%).

3-Bromo-7-jodo-N-4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0184]

[0185] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Banka, Anna Lindsey i saradnici, WO2012/037108 A1.

6-Bromo-3,3-dimetilindolin-2-tion.

[0186]

[0187] Suspenzija 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (3,5 g; 14,58 mmol), koji je sintetisan praćenjem reakcionog protokola analognog objavljenom u WO2015/177110, A1, i Lavesonovog reagensa (7,66 g; 18,95 mmol) u toluenu (15 ml), grejana je na 100°C tokom 3h pod atmosferom N2. Rastvarač je zatim uparen in vacuo, pa je ovaj ostatak prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (3,3 g; 88 %) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9; 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,30 (s, 6H); LCMS m/z= 256,89 (M+1; 30%).

6-Bromo-3,3-dimetil-2-(metiltio)-3H-indol.

[0188]

[0189] U mešanu suspenziju 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-tiona (3 g; 11,71 mmol) u THF-u (40 ml), na 0°C je dodat NaH (0,703 g; 17,57 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 15 min na 0°C. Dodat je zatim metil jodid (1,098 ml; 17,57 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na 0°C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je dalje razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana vodom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 3,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-5%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,1 g; 98%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9; 1,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,29 (s, 6H); LCMS m/z= 269,90 (M+; 40%).

6'-Bromospiro[ciklobutan-1,3'-indolin]-2'-tion.

[0190]

[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-tiona. LCMS m/z= 267,65 (M+; 20%).

6'-Bromo-2'-(metiltio)spiro[ciklobutan-1,3'-indol]

[0192]

[0193] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 6-bromo-3,3-dimetil-2-(metiltio)-3H-indola.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,63 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9; 1,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,61-2,46 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H); LCMS m/z= 281,78; 283,78 (M+, M+2; 100%).

6'-Bromospiro[ciklobutan-1,3'-indol]-2'-amin.

[0194]

[0195] Mešani rastvor 6'-bromo-2'-(metiltio)spiro[ciklobutan-1,3'-indola] (1,2 g; 4,25 mmol) u 7N amonijaku u metanolu (15 ml; 371 mmol), grejan je na 100°C tokom 16h. Rastvarač je zatim uparen in vacuo, a ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-10%) metanola u dihlorometanu, da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (650 mg; 60,9%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (h, J = 1,8 Hz, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 3H); LCMS m/z= 250,87 (M+; 100%).

7-Bromo-3-metilimidazo [1,2-a] piridin

[0196]

[0197] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Dubois., Laurent i saradnici, WO 2009/112679 A1.

2-(Metilamino)hinolin-7-ol

[0198]

[0199] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u Doherty, Elizabeth M. i saradnici, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, tom 50, br.15, str.3515-3527.

3-Bromo-N-(4-metoksibenzil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-amin

[0200]

[0201] Smeša 3-bromo-7-jodo-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina (1,5 g; 3,20 mmol), bispinakolotodiborona (0,974 g; 3,84 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (0,261 g; 0,320 mmol) i kalijum acetatom (0,533 g; 5,44 mmol)) u DMSO-u (50 ml), grejana je na 80°C tokom 15 minuta u prethodno zagrejanom uljnom kupatilu. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi do 25°C, pa je razblažena etil acetatom (50 ml) i presuta u ledeno hladnu vodu (100 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 2,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-7%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,35 g; 90%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9; 1,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 6,99 - 6,74 (m, 2H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,32 (s, 12H); LCMS m/z= 468,89 (M+; 100%).

3-Bromo-2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-ol

[0202]

[0203] U mešani rastvor 3-bromo-N-(4-metoksibenzil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-amina (0,35g; 0,746 mmol) u THF-u (20 ml), u kapima je na 0°C dodat AcOH (0,064 ml; 1,119 mmol) i smeša je mešana tokom 1h. Polako je zatim dodat vodeni rastvor H2O2(0,5ml; 1,492 mmol), na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 5h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20 ml) i isprana zas. vodenim rastvorom Na2SO3(20ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 0,41g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-25%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,13 g; 48,5%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 359,22 (M+; 100%).

3-Hloro-5-fluoro-N-(4-metoksibenzil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-amin

[0204]

[0205] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 3-bromo-N-(4-metoksibenzil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana-2-il)hinolin-2-amina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 10,0; 0,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,77 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,29 (s, 12H); LCMS m/z= 443,05 (M+; 100%).

3-Hloro-5-fluoro-2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-ol

[0206]

[0207] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 3-bromo-2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-ola.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 11,7; 2,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H); LCMS m/z= 333,15; 335,15 (M+, M+2; 30%).

N2-(4-Metoksibenzil)hinolin-2,7-diamin.

[0208]

[0209] Smeša 7-bromo-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina (0,6 g; 1,748 mmol), bakar(I) jodida (0,033g; 0,175 mmol) i N1,N1-dimetiletan-1,2-diamina (0,171 ml; 1,748 mmol) u AMONIJAKU (0,757 ml; 35,0 mmol) i DMSO-u (1 ml) na 130°C tokom 15h. Dobijena suspenzija je ohlađena do 25°C i dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum sulfata (5 mL). Dobijena smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml X 3). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom MgSO4, pa profiltriran i koncentrovan. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-5%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,18 g; 36,9%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 6,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H); LCMS m/z= 280,2 (M+1, 100%).

N2-(4-Metoksibenzil)-N7-metilhinolin-2,7-diamin.

[0210]

[0211] Smeša 7-bromo-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina (0,5 g; 1,457 mmol), metanamina (7,54 ml; 7,28 mmol) i bakra (0,046 g; 0,728 mmol) je mešana na 110°C u zaptivenoj epruveti tokom 12h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20ml) i isprana vodom (20ml). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom MgSO4, pa je profiltriran i koncentrovan. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-5%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,4 g; 94%) kao braon tečnosti. LCMS m/z= 294,09 (M+1; 100%).

S-(2-((4-Metoksibenzil)amino)hinolin-7-il) etantioat.

[0212]

[0213] U mešani rastvor 7-bromo-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina (2g; 5,83 mmol), kalijum tioacetata (1,331g; 11,65mmol), DIEA (2,035ml; 11,65mmol) i 0,337g; 0,583mmol) u 1,4-dioksanu (20ml), na 25°C je dodat Pd2(dba)3(0,534g; 0,583mmol) pod atmosferom N2. Dobijena smeša je mešana na 110°C tokom 1,5h, u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20ml) i isprana vodom (20ml). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,67g; 34%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS m/z= 339,22 (M+1; 100%).

2-((4-Metoksibenzil)amino)hinolin-7-tiol.

[0214]

[0215] U mešani rastvor S-(2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-il) etantioata (0,67g; 1,98 mmol) u 20 mL etanola, na 25°C je dodat KOH (0,33 g; 5,94 mmol). Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 1h. Reakcija je zatim zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20ml). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,56g; 95%) kao braon čvrsta supstanca.

<1>H NMR(400 MHz, hloroform-d) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,3; 1,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); LCMS m/z= 297,09 (M+; 100%).

S-(2-(Bis(4-metoksibenzil)amino)-3-hlorohinolin-7-il) etantioat

[0216]

[0217] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u pripremi S-(2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-il) etantioata. LCMS m/z = 493,30 (M+; 100%).

2-(Bis(4-metoksibenzil)amino)-3-hlorohinolin-7-tiol

[0218]

[0219] U rastvor rastvora S-(2-(bis(4-metoksibenzil)amino)-3-hlorohinolin-7-il) etantioata (300 mg; 0,608 mmol) u etanolu (9 ml), na 25°C je dodat KOH (51,2 mg; 0,913 mmol). Smeša je zatim grejana na 50°C tokom 2h. Reakcioni rastvor je dalje ostavljen da se ohladi do 25°C, podešen je pH na 4 upotrebom HCl (1N) i rastvor je dalje koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 0,4g sirovog jedinjenja, koje je tritruisano dietil etrom (20ml), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg; 72,9%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 450,42 (M+; 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta [d]

[1,3] dioksol-4-il)metanol

[0220]

[0221] Jedinjenje iz naslova je pripremano praćenjem istog reakcionog protokola kao što je opisano u Kenneth A. Jacobson i saradnici; Purinergic Signalling (2015) 11:371-387.

((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d]

[1,3]dioksol-6-il)metil 4-metilbenzensulfonat

[0222]

[0223] U mešani rastvor ((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metanola (0,5 g; 1,554 mmol) u dihlorometanu (10ml) dodat je TEA (0,651 ml; 4,66 mmol), DMAP (0,038 g; 0,311 mmol), nakon čega je sledilo sporo dodavanje p-TsCl (0,355 g; 1,865 mmol) na 0°C i mešanje tokom 10 minuta. Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 2h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20ml) i isprana vodom (20ml). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 0,71g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-10%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,282g; 38,1%) kao bledo žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 8,69 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 5,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,90 - 4,77 (m, 2H), 4,63 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,52 - 2,45 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); LCMS m/z= 476,17 (M+; 100%).

(3aS,4R,6aR)-4-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d]

[1,3]dioksol-6-karbaldehid

[0224]

[0225] U mešani rastvor ((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metanola (2,50g; 7,77mmol) u CH2Cl2(40ml) na 0°C, u porcijama je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (3,95 g; 9,32 mmol) i smeša je mešana tokom 1h. Reakciona smeša je zatim razblažena dihlorometanom (50ml) i isprana je vodom (50ml). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 2,71g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,32g; 93%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,6; 0,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,97 (dt, J = 2,8; 1,4 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 5,9; 1,5 Hz, 1H), 4,88 (dt, J = 5,9; 1,1 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 320,2 (M+1, 100%).

4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin

[0226]

[0227] U ohlađenu suspenziju metil(trifenil)fosfonijum bromida (5,03g; 14,07mmol) u THF-u (30mL), na 0°C je polako dodat 1M KHMDS u THF-u (14,07ml; 14,07mmol) i smeša je mešana tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do 25°C, pa je mešana tokom 10 min. Reakciona smeša je dalje ohlađena do 0°C i polako je dodat rastvor (3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta [d][1,3]dioksol-6-karbaldehida (1,8g; 5,63mmol) u THF-u (1ml). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 10 min. Reakcija je zatim zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50ml). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 2,1g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0-7%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,81g; 45,3%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,72 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66 - 6,57 (m, 2H), 5,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,81 - 5,75 (m, 2H), 5,57 (dd, J = 6,0; 1,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 6,0; 1,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z =318,09 (M+1, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta [d] [1,3] dioksol-4-il)-4-etil-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin

[0228]

[0229] U mešani rastvor 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (500mg, 1,573mmol) u THF-u (1ml) i NMP (0,2ml), na 25°C je dodat gvožđe acetilacetonat (55,6 mg; 0,157mmol). U kapima je zatim dodat 2M etilmagnezijum hlorid u THF-u (1,573ml; 3,15mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 4h. Reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10ml). Organski sloj je izdvojen, osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 0,6g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-90%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,28g; 57,1%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 17,7; 10,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,83 - 5,74 (m, 1H), 5,66 - 5,56 (m, 2H), 5,45- 5,37 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 6,0; 1,1 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30(s, 6H); LCMS m/z= 312,21 (M+1, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-4-il)-4-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0230]

[0231] Rastvor 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1g; 3,15mmol), 2M izopropil magnezijum bromida u THF-u (5,51 ml; 11,01 mmol) i PdCl2(dppf) (0,230 g; 0,315 mmol) u toluenu (10 ml) grejan je na 100°C tokom 30min. Nakon završetka reakcije, reakcija je zaustavljena metanolom i smeša je koncentrovana. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju od (0-2%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150mg, 14,65%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,98 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,98 (dt, J = 2,5; 1,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 7,2; 1,0 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 6,9; 3,1 Hz, 6H), 1,28 (s, 6H).

4-Ciklopropil-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin.

[0232]

[0233] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d] [1,3] dioksol-4-il)-4-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z = 323,90 (M+; 100%).

1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-6-il)etan-1-ol.

[0234]

[0235] U mešani rastvor (3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida (2,30 g; 7,19 mmol) u THF-u (120ml), na -78°C je dodat metilmagnezijum bromid (4,80 ml; 14,39 mmol) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3h. Reakcija je zatim zaustavljena sa zas. vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 2,2g sirovog jedinjenja i ovaj sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,82g; 75%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,70 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,88 - 5,81 (m, 1H), 5,80-5,71 (m, 1H), 5,59-5,45 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 2H), 1,59 -1,49 (m, 6H), 1,38 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,3 -1,23 (m, 1H); LCMS m/z = 336,2 (M+; 100%).

1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-6-il)etan-1-on.

[0236]

[0237] U mešani rastvor 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etan-1-ola (4,75 g; 14,15 mmol) u dihlorometanu (45 ml), u porcijama je na 0 °C dodat Dess-Martin-ov perjodinan (7,20 g; 16,97 mmol) i smeša je mešana tokom 30 min. Dodata je zatim i voda (50ml) i reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita, pa je isprana dihlorometanom (25ml X 2). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (50ml), pa je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 4,8g sirovog jedinjenja. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 50%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,8g; 80%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,68 (s, 1H), 7,10 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 2,7; 0,7 Hz, 1H), 5,96 (dt, J = 2,8; 1,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 5,9; 1,6 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 5,9; 1,1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,39 (s, 3H); LCMS m/z= 334,09 (M+; 100%).

2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)propan-2-ol.

[0238]

[0239] U mešani rastvor 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etan-1-ona (1,0 g; 3,00 mmol)) u THF-u (10 ml), na -20 °C je u kapima dodat metil magnezijum bromid (1,498 ml; 4,49 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 min na istoj temperaturi. Reakcija je zatim zaustavljena sa zas. vodenim NH4Cl (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,5g sirovog jedinjenja i ovaj sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (850 mg; 81%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,69 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,60 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,78 - 5,69 (m, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,69 (dt, J = 5,8; 1,0 Hz, 1H), 1,59-1,53 (m, 9H), 1,38 (s, 3H); LCMS m/z= 350,2 (M+; 100%).

4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

[0240]

[0241] U mešani rastvor 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)propan-2-ola (8,2 g; 23,44 mmol) u dihlorometanu (80ml), na 0°C je dodat Martinov sulfuran (17,34 g; 25,8 mmol)) i reakciona smeša je mešana tokom 45 min na 25°C. Reakcija je zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100ml), pa je smeša ekstrahovana dihlorometanom (100ml). Slojevi su dalje razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 8,5g sirovog jedinjenja. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,2g; 54,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,71 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,00 - 5,94 (m, 1H), 5,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,62 - 5,52 (m, 2H), 5,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 6,0; 1,0 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 332,28 (M+; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciklo penta[d][1,3] dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0242]

[0243] U degasiran rastvor 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3d]pirimidina (1,000 g; 3,01 mmol) u dioksanu (10 ml) i vodi (1 ml), na 25°C su dodati kalijum fosfat, trobazni (1,575 g; 9,04 mmol), dihloro[1,1'-bis(di-tbutilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0,196 g; 0,301 mmol) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (4,21 ml; 30,1 mmol). Dobijena smeša je zatim mešana na 100°C tokom 50 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač je uklonjen i sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 50%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,84g; 90%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 312,28 (M+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (A).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (B).

[0244]

[0245] U degasiran rastvor 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (5g; 8,93 mmol) u dioksanu (80 ml) i vodi (10ml), na 25°C su dodati trobazni kalijum fosfat (4,66 g; 26,8 mmol), dihloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino) ferocen]paladijum(II) (0,582 g; 0,893 mmol) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (12,48 ml; 89 mmol). Reakciona smeša je grejana na 80°C tokom 8h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50 ml), pa je isprana vodom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 4,3g sirovog jedinjenja. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, A (3,2g; 66%) i B (0,75g; 15,98%) kao beličaste čvrste supstance.<1>H NMR za A (400 MHz, hloroform-d) δ 8,83 (s, 1H), 7,71 (tt, J = 6,6; 1,5 Hz, 4H), 7,48 - 7,37 (m, 6H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,55- 4,45 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,11 (s, 9H); LCMS m/z = 540,4 (M+1; 100%);<1>H NMR za B (400 MHz, hloroform-d) δ 7,71 (tt, J = 6,6; 1,5 Hz, 4H), 7,53 - 7,35 (m, 6H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 5,90 (d, J= 14,5 Hz, 2H), 5,26 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 2H), 1,11 (s, 9H); LCMS m/z = 526,44 (M+1; 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metanol

[0246]

[0247] U mešani rastvor 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (3,20 g; 5,93 mmol) u THF-u (20ml), na 25°C je polako dodat TBAF (8,89 ml; 8,89 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 15h. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, pa je sirovi ostatak prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 100%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5g; 84%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,90 - 5,78 (m, 2H), 5,41 (ddd, J = 5,8; 1,7; 0,9 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 5,8; 0,9 Hz, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 2H), 3,35 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); LCMS m/z = 302,21 (M+1; 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehid.

[0248]

[0249] U mešani rastvor 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1,50 g; 4,98 mmol) u dihlorometanu (100 ml), na 0°C je u porcijama dodat Dess-Martin-ov perjodinan (2,53 g; 5,97 mmol) i smeša je mešana tokom 1h. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen hloridom (50 ml) i isprana je vodom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio sirovo jedinjenje i ovaj sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,95g; 63,8%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,00 (dt, J = 2,7; 1,4 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 5,9; 1,5 Hz, 1H), 4,87 (dt, J= 5,9; 1,1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS m/z = 300,15 (M+1; 100%)

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

[0250]

[0251] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,83 (s, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,68 - 6,53 (m, 2H), 5,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,80 - 5,71 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 6,0; 1,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 298,5 (M+1; 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d]

[1,3]dioksol-6-il)metanol.

[0252]

[0253] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z = 287,90 (M+; 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehid.

[0254]

[0255] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,11 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 6,67 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,03 (dt, J= 2,8; 1,4 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 5,9; 1,5 Hz, 1H), 4,89 (dt, J = 6,0; 1,2 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); LCMS m/z = 286,09 (M+; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

[0256]

[0257] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,97 (d, J= 15,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,56 (m, 2H), 5,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,82 - 5,72 (m, 2H), 5,60 - 5,54 (m, 1H), 5,52 - 5,44 (m, 1H), 4,66 (dt, J= 5,8; 1,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 284,04 (M+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0258]

[0259] U mešani rastvor (3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklo penta[d][1,3]dioksol-4-ola (3,5 g; 8,24 mmol) u THF-u (50 ml), na 0°C su dodati 4-hloro-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (3,54 g; 20,61 mmol, koji je sintetisan praćenjem istog reakcionog protokola koji je opisan u WO2005/16878, A2), trifenilfosfin (5,40 g; 20,61 mmol), DIAD (4,01 ml; 20,61 mmol) i smeša je mešana tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 16h. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, a sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,7g; 56,7%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z = 577,94 (M+; 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanol

[0260]

[0261] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z= 340,03 (M+; 100%).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta [d][1,3]dioksol-4-karbaldehid

[0262]

[0263] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,01 (dq, J = 2,7; 1,4 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 6,0; 1,5 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 6,0; 1,2 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS m/z = 338,03 (M+; 100%).

4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d] [1,3] dioksol-4-il)-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0264]

[0265] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,66 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,66 -6,52 (m, 1H), 5,90 - 5,78 (m, 2H), 5,67 - 5,55 (m, 2H), 5,47 - 5,36 (m, 1H), 4,71 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); LCMS m/z = 336,03 (M+; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0266]

[0267] U mešani rastvor (3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ola (1,2g; 2,83 mmol) u THF-u (15ml), na 0°C su polako dodati 2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,738 g; 4,80 mmol), trifenilfosfin (2,59 g; 9,89 mmol) i DIAD (1,923 ml; 9,89 mmol) i smeša je mešana tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 25°C i mešana 1h. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, pa je sirovi ostatak prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 15%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1g; 69,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,84 (s, 1H), 7,70 (ddt, J = 6,6; 5,0; 1,5 Hz, 4H), 7,50 - 7,34 (m, 6H), 6,94 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,84 (dt, J = 19,8; 2,2 Hz, 2H), 5,30 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,10 (s, 9H); LCMS m/z= 560,3 (M+; 100).

((3aR,6R,6aS)-6-(2-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanol

[0268]

[0269] U mešani rastvor 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (500 mg; 0,893 mmol) u THF-u (5ml), na 0 °C je polako dodat TBAF (1,250ml; 1,250 mmol), pa je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 10 min.

[0270] Reakciona smeša je zatim zagrejana do 25°C i mešana je tokom 30 minuta. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, nakon čega je sirovi ostatak prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 40%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,27g; 94%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 8,81 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,92 - 5,62 (m, 2H), 5,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 5,6; 0,9 Hz, 1H), 4,59 - 4,37 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS m/z = 321,09 (M+; 100).

(3aR,6R,6aS)-6-(2-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-karbaldehid

[0271]

[0272] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,6; 0,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,00 (dt, J = 2,7; 1,4 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 5,9; 1,5 Hz, 1H), 4,88 (dd, J= 5,9; 1,2 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 319,90 (M+; 100).

2-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0273]

[0274] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,82 (s, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,64 - 6,53 (m, 2H), 5,93 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,81 - 5,69 (m, 2H), 5,60 (dd, J= 5,8; 1,4 Hz, 1H), 5,53 - 5,44 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 5,8; 1,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 6H); LCMS m/z= 318,15 (M+; 100).

-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]ioksol-4-il)-4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin

[0275]

[0276] U mešani rastvor (3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklo penta[d][1,3]dioksol-4-ola (0,5 g; 1,178 mmol) u THF-u (7 ml), na 0°C su polako dodati 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin (0,305 g; 2,002 mmol), trifenilfosfin (1,081 g; 4,12 mmol) i DIAD (0,801ml; 4,12 mmol), pa je smeša mešana tokom 5 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 16h. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, a sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,3g; 45,6%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 559,23 (M+; 100).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanol

[0277]

[0278] U mešani rastvor 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-1H-pirolo[3,2-c] piridina (1,3 g; 2,325 mmol) u THF-u (13ml), na 0° C je dodat TBAF (3,25 ml; 3,25 mmol) i smeša je mešana tokom 5 min. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 25°C i dalje je mešana tokom 1h. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, a sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 45%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,5g; 67%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z = 319,71 (M-1; 100).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-karbaldehid

[0279]

[0280] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,9; 0,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 3,3; 0,9 Hz, 1H), 5,73 - 5,58 (m, 2H), 4,67 (dt, J = 5,9; 1,2 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,39 (s, 3H); LCMS m/z = 319,05 (M+; 100).

4-Hloro-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin

[0281]

[0282] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,14 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 5,9; 0,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 6,70 - 6,59 (m, 2H), 5,91 - 5,72 (m, 2H), 5,55- 5,48 (m, 3H), 4,59 -4,47 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z= 317,15 (M+; 100).

1-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin

[0283]

[0284] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciklo penta[d][1,3] dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.

[0285] LCMS m/z = 297,21 (M+; 100). Takođe je obrazovano Des hloro jedinjenje, tj.1-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-4-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin, koji je odvojen nakon koraka Suzuki kuplovanja (Tabela-6) preparativnim reverzno-faznim HPLC postupkom.

(3aR,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-5-jodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-on

[0286]

[0287] U mešani rastvor (3aR,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ona (20 g; 47,3 mmol) i joda (14,41 g; 56,8 mmol) u dihlorometanu (250ml), na 0°C je dodat piridin (3,45ml; 42,6 mmol), pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 25°C tokom 4h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa metilen hloridom (100 ml), pa je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100ml). Slojevi su dalje razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (100ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 18g sirovog jedinjenja. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15g; 57,8%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,74 (ddt, J = 17,2; 6,5; 1,6 Hz, 4H), 7,58 - 7,36 (m, 6H), 5,19 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,33 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).

(3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-5-jodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol- 4-ol

[0288]

[0289] U mešani rastvor (3aR,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-5-jodo-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ona (13,7 g; 24,98 mmol) u metanolu (130ml), na 0°C je dodat cerijum (III) hlorid heptahidrat (10,24 g; 27,5 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Dodat je zatim u porcijama natrijum borohidrid (0,992 g; 26,2 mmol) i dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 2h, pod atmosferom N2. Masa reakcije je potom zaustavljena vodom (150 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (150 ml x 2). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (100 ml), pa su osušeni upotrebom natrijum sulfata i koncentrovani, da bi se dobio 8,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 g; 43,6%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,84 - 7,62 (m, 4H), 7,48 - 7,39 (m, 6H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,86 - 4,71 (m, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 3H), 2,84 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,38-1,33 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).

7-((3aS,4S,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-5-jodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0290]

[0291] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,64 (s, 1H), 7,75 (ddt, J = 20,3; 6,8; 1,5 Hz, 4H), 7,53 - 7,31 (m, 6H), 6,96 (d, J = 37 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,74 - 5,62 (m, 2H), 4,86 - 4,80 (m, 1H), 4,54 - 4,42 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,13 (s, 9H). LCMS m/z = 686,33 (M+; 100).

7-((3aS,4S,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-5-jodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-N-(4-metoksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-amin

[0292]

[0293] Smeša 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-5-jodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1,7 g; 2,478 mmol) i (4-metoksifenil)metanamina (3,40 g; 24,78 mmol) u etanolu (1,7 ml) grejano je na temperaturi refluksa tokom 4h. Reakcija je zatim zaustavljena vodom (150 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (150 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (100ml), pa su osušeni upotrebom natrijum sulfata i koncentrovani, da bi se dobio 8,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 40%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,8 g; 92%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,76 (ddt, J = 19,4; 6,8; 1,4 Hz, 4H), 7,52 - 7,32 (m, 8H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,61 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 12,7; 5,8 Hz, 3H), 4,60 - 4,37 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,13 (s, 9H); LCMS m/z = 786,41 (M+; 100).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,5-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-N-(4-metoksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-amin

[0294]

[0295] Smeša 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-5-jodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-N-(4-metoksibenzil)-7H-rolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (3,2 g; 4,07 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (1,021 g; 8,13 mmol) i kalijum karbonata (2,53 g; 18,30 mmol) u DMF-u (10 ml) produvavana je azotom tokom 10 minuta u zaptivenoj epruveti. U reakcionu smešu je zatim dodat Pd(PPh3)4(0,470 g; 0,407 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 8h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (50 ml X 2). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (50ml), pa su osušeni upotrebom natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 3,1g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 40%) etil acetata u petrolej etru, da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (2,7 g" 98 %) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 675,60 (M+; 100).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Metoksibenzil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5-trimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metanol

[0296]

[0297] U mešani rastvor 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,5-trimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-N-(4-metoksibenzil)-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-amina (2,7 g; 4,00 mmol) u THF-u (40ml), na 0 °C je polako dodat TBAF (4,80ml; 4,80 mmol) i smeša je mešana tokom 2h na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50ml), pa je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (50ml), nakon čega su osušeni upotrebom natrijum sulfata, pa profiltrirani i koncentrovani in vacuo, da bi se dobilo 2,2g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 100%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,7 g" 97 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,69 (ddd, J = 12,0; 8,3; 1,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 6,99 - 6,80 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,60 (dd, J = 5,9; 0,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,61 (t, J = 1,1 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). LCMS m/z = 437,17 (M+, 100%).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Metoksibenzil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5-trimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metil4-metilbenzenulfonat

[0298]

[0299] U smešu ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-metoksibenzil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metanola (100mg, 0,229mmol), DMAP (5,60 mg; 0,046 mmol) i TEA (0,096 ml; 0,687 mmol) u CH2Cl2(10 ml), na 0°C je dodat rastvor p-toluen sulfonil hlorida (65,5 mg; 0,344 mmol) u CH2Cl2(1ml) i smeša je mešana tokom 1h na 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (5 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (10 ml x 2). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (10ml), nakon čega su osušeni upotrebom natrijum sulfata, pa profiltrirani i koncentrovani in vacuo, da bi se dobio 0,2g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 40%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,08 g; 59,1%) kao bezbojno ulje. Dobijeni proizvod je upotrebljen za sledeći korak kao takav, bez karakterizacije.

(3aS,4R,6aS)-5-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,4-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ol

[0300]

[0301] U mešani rastvor (3aS,6aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ona (10,0 g; 23,66 mmol) [sintetisanog praćenjem istog reakcionog protokola kao što je opisano u J. Org. Chem.2014, 79, 8059-8066] u THF-u (100ml), na 0°C je dodat 3M metil magnezijum bromid u THF-u (11,85 ml; 35,5 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 0°C tokom 1h. Reakcija je zatim zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (200ml x 2). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (50ml), pa osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani in vacuo, da bi se dobio 9,8g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,50g; 82%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 7,72 - 7,67 (m, 4H), 7,47 - 7,37 (m, 6H), 5,84 (q, J= 2,0 Hz, 1H), 5,11 - 5,00 (m, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

(3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ol

[0302]

[0303] U mešani rastvor (3aS,4R,6aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,4-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ola (8,0 g; 18,24 mmol) u anhidrovanom acetonu (80ml), na 25°C je dodat p-TsOH-H2O (0,69 g; 3,65 mmol) i smeša je mešana tokom 18h. TLC postupkom je pokazana konverzija od 50%. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo, pa je razblažena metilen hloridom (100ml) i isprana zasićenim NaHCO3(50ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 4,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,5g; 43%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,74 - 7,65 (m, 4H), 7,48 - 7,35 (m, 6H), 5,81 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

[0304]

[0305] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 4H), 7,52 - 7,39 (m, 6H), 6,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,94 - 5,86 (m, 1H), 5,80 (q, J = 2,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,48 (m, 2H), 4,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,13 (s, 9H), LCMS m/z = 574,44 (M+; 100%).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta [d][1,3]dioksol-6-il)metanol

[0306]

[0307] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu ((3aR,6R,6aS)-6-(2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanola.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,73 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 2H), 4,62-4,44 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); LCMS m/z = 336,15 (M+; 100%).

(3aS,4R,6aR)-4-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehid

[0308]

[0309] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,01 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,8; 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 2,8; 0,8 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), LCMS m/z= 334,22 (M+1; 100%).

4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0310]

[0311] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 17,6; 11,2 Hz, 1H), 5,94 - 5,87 (m, 1H), 5,85- 5,76 (m, 2H), 5,47 (dd, J = 11,2; 1,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,44 (s, 6H), LCMS m/z = 332,22 (M+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0312]

[0313] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR1 (400 MHz, hloroform-d) δ 8,86 (s, 1H), 7,73 (ddt, J = 15,2; 6,7; 1,5 Hz, 4H), 7,52 - 7,39 (m, 6H), 6,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,7; 2,3 Hz, 1H), 5,90 (dt, J = 2,9; 1,5 Hz, 1H), 5,82 (q, J = 2,4 Hz, 1H), 4,54 (dq, J = 6,2; 1,8 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 6,7; 2,1 Hz, 1H), 1,64 (s, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,36 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H); LCMS m/z= 554,32 (M+, 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-Trimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta [d][1,3]dioksol-6-il)metanol

[0314]

[0315] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu ((3aR,6R,6aS)-6-(2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanola.

[0316]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,86 (s, 1H), 7,08 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 3,6; 1,1 Hz, 1H), 5,86 - 5,78 (m, 2H), 4,59 - 4,47 (m, 2H), 4,23 (dt, J = 6,9; 0,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); LCMS m/z=316,21 (M+, 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2,6a-Trimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehid

[0317]

[0318] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,01 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 2,8; 1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,9; 0,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (s, 3H); LCMS m/z=314,28 (M+, 100%).

(4-Metil-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0319]

[0320] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,87 (s, 1H), 7,09 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,44 (m, 2H), 5,94 - 5,75 (m, 3H), 5,45 (dd, J = 11,3; 1,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,44 (s, 6H); LCMS m/z=312,28 (M+, 100%).

1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-di hidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)etanol

[0321]

[0322] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etan-1-ola.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,73 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 31,8; 3,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,87 - 5,76 (m, 2H), 4,78 - 4,68 (m, 2H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 1,61 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,43 (d, J= 3,5 Hz, 3H); LCMS m/z=350,22 (M+, 100%).

1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)etanon

[0323]

[0324] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etan-1-ona.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,10 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,56 (m, 2H), 5,95 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,48 (s, 6H); LCMS m/z= 348,16 (M+, 100%).

2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)propan-2-ol

[0325]

[0326] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)propan-2-ola. LCMS m/z=364,22 (M+, 100%).

4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0327]

[0328] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,15 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,76 (ddd, J = 12,2; 2,4; 1,0 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,15- 4,13 (m, 1H), 2,05 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS m/z= 346,02 (M+, 100%).

4-Metil-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0329]

[0330] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciklo penta[d][1,3] dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,87 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,89 - 5,67 (m, 3H), 5,29 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS m/z=326,28 (M+, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0331]

[0332] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-l-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciklo penta[d][1,3] dioksol-4-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z=364,22 (M+, 100%).

(3aS,4R,6aS)-5-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-4-etil-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ol

[0333]

[0334] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,4-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ola.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,76 - 7,74 (m, 2H), 7,73 - 7,68 (m, 4H), 7,44 - 7,39 (m, 8H), 5,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,01 (ddt, J= 5,5; 2,9; 1,5 Hz, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

(3aS,4S,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-6a-etil-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ol

[0335]

[0336] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-ola.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,72 - 7,67 (m, 4H), 7,41 (dddt, J= 15,6; 7,9; 6,7; 2,1 Hz, 6H), 5,92 (p, J = 1,7 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 4,22 (ddd, J = 15,6; 3,0; 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J= 7,6 Hz, 3H).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-6a-etil-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0337]

[0338] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-1H-pirolo[3,2-c] piridina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,76 (s, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 4H), 7,55- 7,37 (m, 6H), 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 5,78 (q, J= 2,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,43 (m, 2H), 4,25 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 1,75 (q, J= 7,3 Hz, 1H), 1,55 (dq, J = 14,8; 7,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 6H), 1,13 (s, 9H), 0,68 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS m/z= 588,21 (M+, 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a-etil-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanol

[0339]

[0340] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu ((3aR,6R,6aS)-6-(2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanola.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,17 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 5,93 (dq, J= 2,7; 1,5 Hz, 1H), 5,79 (q, J= 2,2 Hz, 1H), 4,60 - 4,43 (m, 2H), 4,32 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 1,94 (dq, J= 14,8; 7,4 Hz, 1H), 1,74 (dq, J = 14,7; 7,5 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,83 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LCMS m/z= 350,22 (M+, 100%).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a-etil-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta [d][1,3]dioksol-4-karbaldehid

[0341]

[0342] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,02 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,8; 1,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 2,8; 1,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,24 (dq, J= 14,9; 7,5 Hz, 1H), 1,97 (dq, J = 14,8; 7,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 6H), 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LCMS m/z= 348,22 (M+, 100%).

4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-6a-etil-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0343]

[0344] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,75 (s, 1H), 7,16 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,56 - 6,36 (m, 1H), 5,99 - 5,69 (m, 3H), 5,44 (dd, J= 11,3; 1,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,15 - 1,99 (m, 1H), 1,76 (dq, J = 14,8; 7,5 Hz, 1H), 1,46 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCLCMS m/z= 346,22 (M+, 100%).

((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil heksa hidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b-il)metanol

[0345]

[0346] Jedinjenje iz naslova je pripremano reakcionim protokolom analognim opisanom u WO2006/091905 A1.

((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil heksahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b-il)metil 4-metil benzensulfonat

[0347]

[0348] U mešani rastvor ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)metanola (2 g; 5,96 mmol) u CH2Cl2(40ml), na 0°C su polako dodati TEA (2,494 ml; 17,87 mmol), DMAP (0,146 g; 1,191 mmol) i zatim p-TsCl (1,363 g; 7,15 mmol), pa je smeša mešana tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim razblažena metilen hloridom (100 ml) i isprana vodom (100 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (100 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 12g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 7%) etil acetata u petrolej etru, da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (0,267g; 9,15%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 490,17 (M+, 100%).

(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilheksahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b-karbaldehid

[0349]

[0350] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9,34 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,18 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 7,1; 1,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,82 (dd, J = 7,1; 1,6 Hz, 1H), 2,34 (ddd, J = 9,4; 6,1; 1,6 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS m/z = 333,9 (M+, 100%).

4-Hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidro ciklopropa [3,4] ciklo penta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

[0351]

[0352] U mešanu suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (24,62 g; 68,9 mmol) u THF-u (200ml), na 25°C je dodat 1M KHMDS u THF-u (68,9 ml; 68,9 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min. Dobijena žuta suspenzija je zatim ohlađena do 0°C, pa je polako dodat rastvor (3aR,3bS,4aS, 5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilheksahidrociklopropa [3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3bkarbaldehida (9,2 g; 27,6 mmol) u THF-u (80 ml). Reakciona smeša je dalje mešana na istoj temperaturi tokom 1h. Reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (200ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (250ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 11g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7g, 77%) u vidu bele čvrste supstance.

<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,68 (s, 1H), 7,23 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 17,3; 10,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 10,6; 0,9 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 7,1; 1,6 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 9,3; 4,9; 1,6 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (ddd, J= 9,3; 5,6; 1,6 Hz, 1H); LCMS m/z= 332,28 (M+, 50%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa [3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin.

[0353]

[0354] Smeša 4-hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidro ciklopropa [3,4] ciklo penta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (3g, 9,04 mmol) i vodenog rastvora amonijaka (19,57 ml; 904 mmol) u dioksanu (6ml), mešana na 130°C u čeličnoj kapsuli tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20ml) i isprana vodom (20ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 4,1g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 3%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,45g; 87%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,96 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 17,4; 10,7 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 7,2; 1,3 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 17,4; 1,3 Hz, 1H), 5,10 - 5,01 (m, 2H), 4,50 (dd, J= 7,1; 1,6 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 9,3; 4,8; 1,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,29 - 1,22 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,10 (ddd, J = 9,1; 5,1; 1,5 Hz, 1H); LCMS m/z =313 (M+1, 100%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa [3,4]ciklopenta [1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0355]

[0356] U degaziranu smešu dioksana (8ml) i vode (1ml) u mikrotalasnoj bočici, na 25°C su dodati 4-hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa[3,4]ciklopenta [1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1,00 g; 3,01 mmol, kalijum fosfat, trobazni (1,575 g; 9,04 mmol), dihloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferocen] paladijum(II) (0,196 g; 0,301 mmol) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (2,107 ml; 15,07 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 1h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20ml) i isprana vodom (20ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,1g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,66g; 70,3%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 17,3; 10,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,31 (m, 3H), 5,17 (dd, J = 10,6; 0,9 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 7,1; 1,6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,78 (ddt, J= 9,3; 4,9; 1,8 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,50 (td, J = 5,2; 2,7 Hz, 1H), 1,27 (d, J= 2,2 Hz, 3H), 1,19-1,14 (m, 1H); LCMS m/z =312,21 (M+1, 100%).

[0357] Obrazovano je i Des hloro jedinjenje, tj.7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidro ciklo propa[3,4]ciklopenta[1,2-d] [1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, koji je zatim odvojeno u završnom koraku preparativnim reverzno-faznim HPLC postupkom.

(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etan-1-ol

[0358]

[0359] U rastvor (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-karbaldehida (2,0 g; 5,99 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml), na 0°C je dodat 1M metil magnezijum bromid u THF-u (3,00 ml; 8,99 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2h. Reakcija je zatim zaustavljena sa zas. vodenim amonijum hloridom (50ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (50ml × 2). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli (50ml), pa su osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani in vacuo, da bi se dobio 2,2g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,85 g; 88%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z = 350,03 (M+1; 100%).

1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil

tetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etan-1-on

[0360]

[0361] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida. LCMS m/z = 348,03 (M+; 100%).

4-Hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidro ciklopropa[3,4] ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

[0362]

[0363] U mešanu suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (3,85 g; 10,78 mmol) u THF-u (40ml), na 0°C je dodat 1M KHMDS u THF-u (10,78 ml; 10,78 mmol) i smeša je mešana tokom10 min. Ovoj žutoj suspenziji je zatim na 0°C polako dodat rastvor 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetra hidrociklopropa [3,4] ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etan-1-ona (1,5 g; 4,31 mmol) u THF-u (20 ml). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1h. Reakcija je zatim zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 2,2g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,7g; 46,9%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z = 346,03 (M+1; 100%).

(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il) (ciklopropil)metanol

[0364]

[0365] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etan-1-ola. LCMS m/z = 375,91 (M+; 100%).

((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetra hidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il) (ciklopropil) metanon

[0366]

[0367] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etan-1-ona.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 7,3; 1,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,79 (dd, J = 7,3; 1,5 Hz, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 9,5; 5,3; 1,4 Hz, 1H), 1,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,96-0,74 (m, 4H); LCMS m/z = 373,97 (M+; 100%).

4-Hloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-ciklopropilvinil)-2,2-dimetilheksahidro ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin

[0368]

[0369] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidro ciklopropa[3,4] ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,67 (s, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,35 (m, 2H), 4,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 7,5; 1,6 Hz, 1H), 2,04 (ddd, J = 9,3; 4,7; 1,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 2H), 1,42 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 1,27 (s, 6H), 0,75 - 0,69 (m, 2H), 0,56 - 0,52 (m, 2H); LCMS m/z = 372,2 (M+; 100%).

4-Hloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-jodoprop-1-en-1-il)-2,2-dimetilheksa hidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.

[0370]

[0371] U suspenziju (1-jodoetil)trifenilfosfonijum bromida (4,08 g; 7,49 mmol, sintetisang praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom u WO2004/9574, A1) u THF-u (20 ml)), na -25°C je dodat NaHMDS (7,49 ml; 7,49 mmol). Dobijeni rastvor crvene boje je mešan na -25°C tokom 10 min. Dodat je zatim rastvor (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro ciklopropa[3,4] ciklopenta [1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-karbaldehida (1,00 g; 3,00 mmol) u THF-u (20 ml), na -30°C, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Reakcija je zatim zaustavljena zasićenim vodenim NH4Cl (20 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,04g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rf koloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,79g; 55,9%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z = 471,80 (M+; 100%).

7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((terc-Butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetilheksahidro ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-4-hloro-6-metil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin

[0372]

[0373] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridina. LCMS m/z = 587,82 (M+; 100%).

((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Hloro-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4] ciklopenta [1,2-d] [1,3] dioksol-3b(3aH)-il)metanol

[0374]

[0375] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu ((3aR,6R,6aS)-6-(2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanol.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 6,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,34 - 5,25 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,90 (dt, J = 7,4; 1,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 5,8; 5,3 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,54 - 1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,92 (ddd, J = 9,0; 5,0; 1,3 Hz, 1H), 0,85 (q, J = 4,7; 4,3 Hz, 1H); LCMS m/z = 350,03 (M+; 100%).

(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Hloro-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4] ciklopenta [1,2-d] [1,3] dioksol-3b(3aH)-karbaldehid

[0376]

[0377] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-karbaldehida. LCMS m/z = 348,03 (M+; 100%).

4-Hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidro ciklopropa[3,4] ciklo penta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-6-metil-7H-pirolo[2,3-d] pirimidin

[0378]

[0379] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 4-hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidro ciklopropa [3,4] ciklo penta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,57 (s, 1H), 6,38 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 17,3; 10,6 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 7,2; 1,4 Hz, 1H), 5,34 - 5,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 10,6; 1,1 Hz, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,56 - 1,51 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,29-1,26 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 1H); LCMS m/z = 346,03 (M+; 100%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa [3,4]ciklo penta [1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin

[0380]

[0381] Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem reakcionog protokola analognog opisanom za pripremu 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksa hidrociklopropa [3,4]ciklopenta [1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 - 5,74 (m, 2H), 5,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 17,4; 1,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 10,7; 1,3 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,61 (dd, J = 9,0; 5,3 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,15-1,08 (m, 2H); LCMS m/z = 327,1 (M+1; 100%).

3-Bromo-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0382]

[0383] 4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklo penta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,25g; 0,787 mmol) u 9-BBN (0,5 mola, 6,29ml; 3,15mmol) grejan je na 70°C tokom 2h pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, pa je dodat trobazni kalijum fosfat (0,685g; 3,93 mmol) u vodi (0,5ml) i smeša je mešana tokom 20 minuta. Dodat je dalje i rastvor 3-bromo-7-jodo-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina (0,369g; 0,787mmol) u THF-u (1ml), a zatim i PdCl2(dppf) (0,058g; 0,079mmol). Dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 2h. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (10 ml) i isprana vodom (10 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (10 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,35g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 15%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,25g; 48,1%) kao beličasta čvrsta supstanca.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 6,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 2,65- 2,59 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). LCMS m/z= 658,89; 661,64 (M-2; M+1; 100%).

[0384] Intermedijeri u Tabeli-5 su sintetisani reakcionim protokolom analognim onom koji je upotrebljen za pripremu 3-bromo-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil -3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-N-(4-metoksi benzil)hinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala.

Tabela-5:

3-Hloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-5-fluorohinolin-2-amin

[0385]

[0386] 4-Hloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,242g; 0,762mmol) u 9-BBN (0,5 mola, 4,36ml; 2,178 mmol) grejan je na 50°C tokom 1 h pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, nakon čega je dodat trobazni kalijum fosfat (0,578g; 2,72mmol) u vodi (0,5ml) i smeša je mešana tokom 20 min. Dodat je dalje rastvor 7-bromo-3-hloro-5-fluorohinolin-2-amina (0,150g; 0,544mmol) u THF-u (0,5ml), a zatim i dihloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino))ferocen]paladijum(II) (0,035 g; 0,054 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 6h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (10ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (10 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 0,345g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 35%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,16g; 57,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 4H), 6,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 5,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,05- 2,98 (m, 2H), 2,74 - 2,56 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS m/z = 514,2 (M+, 100%).

[0387] Intermedijeri u Tabeli-6 su sintetisani reakcionim protokolom analognim protokolu koji je upotrebljen za pripremu 3-hloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-5-fluorohinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala.

Tabela-6:

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro ciklopropa[3,4] ciklopenta [1,2-d] [1,3] dioksol-3b(3aH)-il)etil)-3-hloro-5-fluorohinolin-2-amin

[0388]

[0389] 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (1 g; 3,20 mmol) u 9-BBN (0,5 mola, 25,6 ml; 12,81 mmol) grejan je na 60°C tokom 1 h pod atmosferom N2, Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, pa je dodat trobazni kalijum fosfat (3,40g; 16,01mmol) u vodi (2 ml) i smeša je mešana tokom 30 min. Dodat je dalje rastvor 7-bromo-3-hloro-5-fluorohinolin-2-amina (0,882g; 3,20mmol) u THF-u (12 ml), a zatim i PdCl2(dppf) (0,234g; 0,320mmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 6h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (10 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (10 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 5%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,3 g; 80%) kao bledo žuta polučvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,3; 1,5 Hz, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 1,72 - 1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46 - 1,41 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,94 - 0,92 (m, 1H), 0,77 - 0,68 (m, 1H); LCMS m/z =509,06 (M+, 20%).

[0390] Intermedijeri u Tabeli-7 su sintetisani reakcionim protokolom analognim protokolu koji je upotrebljen za pripremu 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etil)-3-hloro-5-fluorohinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala i na pogodnoj temperaturi.

Tabela-7:

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etil)-N-izopropil hinolin-2-amin

[0391]

[0392] 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (150mg, 0,480mmol) u 9-BBN (0,5mola, 3,84ml; 1,921 mmol) grejan je na 50°C tokom 1 sata pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, pa je dodat trobazni kalijum fosfat (510 mg; 2,401 mmol) u vodi (0,5ml) i smeša je mešana tokom 30 min. Dodat je dalje rastvor 7-bromo-N-izopropilhinolin-2-amina (0,127g; 0,480mmol) u THF-u (3ml), a zatim i dihloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferocen]paladijum(II) (6,26 mg; 9,60 μmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 6h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (10 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (10 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 1,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) 50% 7N NH3/MeOH u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,12 g; 50,1%) kao bledo žuta polučvrsta supstanca. LCMS m/z=499,2 (M+1, 40%).

[0393] Intermedijeri u Tabeli-8 su sintetisani reakcionim protokolom analognim protokolu koji je upotrebljen za pripremu 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etil)-N-izopropilhinolin-2-amin, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala i na pogodnoj temperaturi.

Tabela-8:

3-Bromo-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioks01-3b(3aH)-il)etil)-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0394]

[0395] 4-Hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa[3,4]ciklo penta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (2,9g; 8,74mmol) u 9-BBN (0,5 mola; 87ml; 43,7mmol) mešan je na 70°C tokom 1h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, pa je dodat trobazni kalijum fosfat (5,57g; 26,2mmol) u vodi (45ml) i smeša je mešana tokom 30 min. Dodat je dalje rastvor 3-bromo-7-jodo-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina (4,72g; 10,05mmol) u THF-u (60ml), a zatim i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0,357g; 0,437mmol). Dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 3h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4.

Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 3,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 30%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,1 g; 52,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,25- 7,12 (m, 1H), 7,15 (dd, J= 8,2; 1,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 7,2; 1,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,71 - 4,56 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,38 - 2,26 (m, 1H), 1,63 - 1,58 (m, 1H), 1,55 - 1,51 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,95 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 0,79 - 0,72 (m, 1H); LCMS m/z= 674,1 (M-1; 100%).

[0396] Intermedijeri u Tabeli-9 su sintetisani reakcionim protokolom analognim protokolu koji je upotrebljen za dobijanje 3-bromo-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etil)-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala.

Tabela-9:

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etil)-8-fluorohinolin-2-amin

[0397]

[0398] 4-hloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilheksahidrociklopropa[3,4] ciklo penta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0,38g; 1,145mmol) u 9-BBN (0,5 mola; 9,16 ml; 4,58 mmol) mešan je na 70°C tokom 5h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, pa je dodat trobazni kalijum fosfat (0,729g; 3,44mmol) u vodi (6ml) i smeša je mešana tokom 30 minuta. Dodat je dalje rastvor 7-bromo-8-fluorohinolin-2-amina (0,304g; 1,26mmol) u THF-u (30ml), a zatim i [1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (0,022g; 0,034mmol). Dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 7h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (20 ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 0,5g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 50%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,12g; 21,21%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 -7,05 (m, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,96 - 2,77 (m, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,59 - 1,54 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,99 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 0,83 - 0,77 (m, 1H); LCMS m/z =494 (M+, 100%)

[0399] Intermedijeri u Tabeli-10 su sintetisani reakcionim protokolom analognim protokolu koji je upotrebljen za dobijanje 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etil)-8-fluorohinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih materijala i na odgovarajućoj temperaturi.

Tabela-10:

7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etoksi)-N-metilhinolin-2-amin

[0400]

[0401] U mešani rastvor 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etan-1-ola (0,2g; 0,596 mmol), 2-(metilamino)hinolin-7-ola (0,145g; 0,834mmol) i trifenilfosfina (0,469g; 1,787mmol), na 0°C je polako dodat DEAD (0,283ml; 1,787mmol) i smeša je mešana tokom 30 min. Dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent elucije sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,1g; 34,1%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 492,2 (M+, 100%).

7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metoksi)-N-metilhinolin-2-amin

[0402]

[0403] U mešani rastvor ((3aR,6R,6aS)-6-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6adihidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metanola (0,25g; 0,777mmol), 2-(metilamino)hinolin-7-ola (0,338g; 1,942mmol) i trifenilfosfina (0,611g; 2,331mmol) u THF-u (20ml), na 0°C je u kapima dodat DEAD (0,369ml; 2,331mmol). Dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 20h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 70%) etil acetata u petrolej etru (0,2 g; 53,9 %) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,7; 2,5 Hz, 1H), 6,69 - 6,51 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,55- 5,42 (m, 1H), 5,04 -4,85 (m, 2H), 4,74 - 4,63 (m, 1H), 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS m/z = 479,3 (M+1, 100%).

3-Bromo-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)metoksi)-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0404]

[0405] U mešani rastvor ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)metanola (0,09g; 0,268mmol), 3-bromo-2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-ola (0,106g; 0,295mmol) i trifenilfosfina (0,176g; 0,670mmol) u THF-u (8ml), na 0°C je u kapima dodat (0,106ml; 0,670 mmol) i smeša je mešana tokom30 min. Dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 14h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 60%) etil acetata u petrolej etru (0,12g; 66,1%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 677,97 (M+1, 100%).

3-Bromo-7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa [3,4] ciklopenta [1,2-d] [1,3] dioksol-3b(3aH)-il)prop-1-en-2-il)-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0406]

[0407] Smeša 4-hloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-jodoprop-1-en-1-il)-2,2-dimetilheksahidro ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0,12g; 0,254mmol), trifenilfosfina (6,67mg, 0,025mmol), 3-bromo-N-(4-metoksibenzil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-amina (0,179g; 0,382mmol), natrijum karbonata (0,054g; 0,509mmol) i Pd(OAc)2(2,86mg, 0,013 mmol) u DMF-u (4ml) i vodi (1ml) mešana je na 25°C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana je etil acetatom (20 ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,3g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 15%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,13g; 74,4%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 687,98 (M+1, 100%).

N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metil)-N2-(4-metoksibenzil)hinolin-2.7-diamin

[0408]

[0409] U mešani rastvor (3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-6-karbaldehida (0,18g; 0,563mmol) i N2-(4-metoksibenzil)hinolin-2,7-diamina (0,157g; 0,563mmol) u metanolu (5ml), na 25°C je dodata sirćetna kiselina (0,1mL) i smeša je mešana tokom 2h. Dodat je zatim i natrijum cijanoborhidrid (0,106 g; 1,689 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 16h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zas. NH4Cl (15mL). Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom (40mL). Organska faza je sukcesivno isprana vodom (30ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30ml) i rastvorom soli (30ml). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 0,2g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 15%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,15 g; 45,7%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,10 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,92 -6,86 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65- 4,52 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 - 3,93 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS m/z = 583,4 (M+, 100%).

N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metil)-N2-(4-metoksibenzil)-N7-metilhinolin-2,7-diamin

[0410]

[0411] U mešani rastvor N2-(4-metoksibenzil)-N7-metilhinolin-2,7-diamina u DMF-u (2ml), na 0°C je polako dodat K2CO3(0,058g; 0,420 mmol), a zatim i ((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-6-il)metil 4-metilbenzensulfonat (0,1g; 0,210mmol) i smeša je mešana tokom 10 min. Dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 16h. Reakciona smeša je dalje razblažena vodom (20ml) i ekstrahovana je etil acetatom (20ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,3g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 7%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,025g; 19,93%) kao bezbojno ulje. LCMS m/z= 597,29 (M+, 80%).

7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metil)tio)-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0412]

[0413] U mešani rastvor 2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-tiola (125mg; 0,422mmol) u DMSO-u (3 ml), na 0°C su dodati Cs2CO3(302mg; 0,928mmol) i ((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3] dioksol-6-il)metil 4-metilbenzensulfonat (201mg, 0,422mmol). Dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 3h. Reakciona smeša je potom razblažena vodom (20ml) i ekstrahovana je etil acetatom (20ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,3g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 20%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,112g; 44,3%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3; 1,9 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 3H), 6,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS m/z = 600,21 (M+, 100%).

3-Hloro-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etoksi)-5-fluoro-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0414]

[0415] U mešani rastvor 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etan-1-ola (0,7g; 2,085mmol), 3-hloro-5-fluoro-2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-ola (0,416g; 1,251mmol) i trifenilfosfina (1,640g; 6,25mmol) u THF-u (10ml), na 0°C je u kapima dodat DEAD (0,990ml; 6,25 mmol) i smeša je mešana tokom 30 minuta. Dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 16h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 15%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,5g; 36,9 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 650,3 (M+, 100%).

3-hloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metoksi)-5-fluoro-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0416]

[0417] Cezijum karbonat (558 mg; 1,713 mmol) je dodat u rastvor ((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-6-il)metil 4-metilbenzensulfonata (272 mg; 0,571 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-2-((4-metoksibenzil)amino) hinolin-7-ola (190 mg; 0,571 mmol) u DMF-u (4ml) na 0°C i smeša je mešana na 25°C tokom 1h. U rekcionu smešu je zatim dodata ledeno hladna voda (20ml) i smeša je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je istaložena čvrsta supstanca izvojena filtriranjem, isprana vodom i osušena pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg; 83%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 3H), 6,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,89 (m, 2H), 4,70 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS m/z =636,34 (M+, 100%).

[0418] Intermedijeri u Tabeli-11 su sintetisani reakcionim protokolom analognim protokolu koji je upotrebljen za dobijanje 3-hloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metoksi)-5-fluoro-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala i na pogodnoj temperaturi.

Tabela-11:

3-Hloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)metoksi)-5-fluoro-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0419]

[0420] U mešani rastvor ((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il) metanola (250 mg; 0,745 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-2-((4-metoksibenzil)amino)hinolin-7-ola (297 mg; 0,893 mmol) u toluenu (2ml), dodat je trifenil fosfin (234 mg; 0,893 mmol) i smeša je mešana tokom 5 minuta, a zatim je na 25°C u kapima dodat i DEAD (0,118ml; 0,745 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, a dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz eluiranje u gradijentu (0 do 50%) etil acetata u petrolej etru, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (420 mg; 87%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,86 (m, 2H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); LCMS m/z =650,34 (M+, 100%).

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-N-metilhinolin-2-amin

[0421]

[0422] U smešu 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-N-metilhinolin-2-amina (0,100 g; 0,210 mmol) u dioksanu (3ml), na 25°C je dodat vodeni rastvor amonijaka (0,227ml; 10,50 mmol) i smeša je mešana na 130°C tokom 16h. Reakciona smeša je zatim razblažena zasićenim rastvorom soli (20ml) i ekstrahovana etil acetatom (20ml). Slojevi su razdvojeni, nakon čega je organski sloj osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,15g sirovog jedinjenja. Dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 5%) metanola u diholometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,07 g; 73%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 457,2 (M+1; 40%).

[0423] Intermedijeri u Tabeli-12 su sintetisani reakcionim protokolom analognim protokolu koji je upotrebljen za dobijanje 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d])pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d] [1,3]dioksol-6-il)etil)-N-metilhinolin-2-amina, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala (umesto vodenog rastvora NH3, mogao je biti upotrebljen 7N NH3u MeOH).

Tabela-12

7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)propan-2-il)-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amin

[0424]

[0425] Smeša 7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)prop-1-en-2-il)-3-bromo-N-(4-metoksibenzil)hinolin-2-amina (0,05g; 0,075 mmol), amonijum formata (0,331 g; 5,24 mmol) i Pd/C (0,024 g; 0,225 mmol) u EtOH ( 15ml) grejana je na 75°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 25°C, pa je profiltrirana kroz celit i koncentrovana in vacuo, da bi se dobio 0,06g sirovog jedinjenja. Dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 5%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,042g; 95%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS m/z= 591,29 (M+1, 100%).

Primeri

Primer-1: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-1)

[0426]

[0427] Smeša 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-3-bromo-N-(4-metoksi benzil)hinolin-2-aminа (0,220 g; 0,343 mmol) u TFA (3,96 ml; 51,4 mmol) mešanа je na 50°C tokom 1,5h. Dobijena smeša je zatim koncentrovana in vacuo i dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (5ml). Dodat je dalje K2CO3(0,142 g; 1,029 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 1,5h. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo 0,27g sirovog jedinjenja. Ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 7%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,03g; 18%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,04 - 2,87 (m, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 2H); LCMS m/z = 483,01 (M+2; 90%).

[0428] Primeri u Tabeli-13 su sintetisani primenom analognog reakcionog protokola koji je upotrebljen za dobijanje (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola, uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala (Umesto TFA, takođe se može biti upotrebiti 3N HCl/MeOH).

Tabela-13

Primer-2: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-23)

[0429]

[0430] Smeša 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]dioksol-6-il)etil)-3-fluorohinolin-2-amina (0,060 g; 0,130 mmol) u TFA (1,004ml; 13,03 mmol) je mešana na 25°C tokom 6 sati pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zatim bazifikovana ledeno hladnim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20ml) i ekstrahovana je sa etil acetatom (20ml). Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (20 ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,12g sirovog jedinjenja. Ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg; prinos 45,6 %) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 6,6; 3,1 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 3,04 - 2,85 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H); LCMS m/z= 420,92 (M+, 100%).

[0431] Primeri u Tabeli-14 su sintetisani primenom reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za pripremu 1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala (Umesto TFA, takođe može biti upotrebljen vodeni rastvor TFA ili FeCl3.DCM na odgovarajućoj temperaturi).

Tabela-14

Primer-3: (1S,2R-5R)-3-(2-(2-Amino-6-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-46)

[0432]

[0433] Smeša (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola (311mg; 0,684mmol) i paladijum hidroksida (168mg; 0,239mmol) u etanolu (40ml) mešana je na 25°C tokom 5 sati pod atmosferom vodonika (60 psi). Dobijena smeša je zatim profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,32g sirovog jedinjenja. Dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) metanolnog amonijaka u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7l mg; prinos od 2,4%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,97 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,05 - 2,88 (m, 2H), 2,48 - 2,26 (m, 2H). LCMS m/z= 420,98 (M+, 50%).

Primer-4: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-fluoroguinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-dl]pirimidin-7-il)cicilopent-3-en-1,2-diol (Jedinjenje-47)

[0434]

[0435] Smeša (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohumolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-l,2-diola (30 mg; 0,066 mmol), Pd-C (1,755 mg; 1,649 µmol) i amonijum formata (16,63mg; 0,264mmol) u MeOH (2ml) mešana je tokom na 78°C tokom 5h. Dobijena smeša je zatim profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,32g sirovog jedinjenja. Dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) metanolnog amonijaka u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9mg; 32,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) □ 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 3H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,64 - 6,59 (m, 3H), 6,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,96 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,54 (d, J = 10,1 Hz, 2H); LCMS m/z= 420,98 (M+, 90%).

Primer-5: (1R,2R,3S.4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-48)

[0436]

[0437] TFA (44,3 ml; 575 mmol) je dodat u 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetrahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b(3aH)-il)etil)-3-hloro-5-fluoro hinolin-2-amin (4,5g; 8,84 mmol), na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 16 h pod atmosferom N2. Rastvarač je zatim uklonjen in vacuo na 30°C. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (100ml) i bazifikovan je sa zas. vodenim rastvorom NaHCO3. Slojevi su razdvojeni, pa je organski sloj ispran zasićenim rastvorom soli (50ml) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je profiltriran i koncentrovan in vacuo, da bi se dobio 5,1g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 10%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,8g; 67,5%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,52 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 1H), 2,96 - 2,80 (m, 2H), 2,14 (ddd, J = 16,1; 11,3; 5,3 Hz, 1H), 1,84 (ddd, J = 13,7; 11,2; 5,6 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 0,57 (q, J = 5,9 Hz, 1H); LCMS m/z= 469,23 (M+1, 50%).

[0438] Primeri u Tabeli-15 su sintetisani primenom reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za dobijanje (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-aminohinolin-7-il)etil)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala.

Tabela-: 15

Primer-6: (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-73)

[0439]

[0440] 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil heksahidrociklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-d][1,3]dioksol-3b-il)etil)-3-bromo-N-(4-metoksi benzil)hinolin-2-amin (2,6g; 3,97mmol) u TFA (55,0 ml; 714 mmol) mešan je na 50°C tokom 1 h pod atmosferom N2. Dobijena smeša je zatim koncentrovana in vacuo i dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (50ml). Dodat je dalje i K2CO3(0,982 g; 7,10 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 1h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana, pa je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo 2,7g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 9%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,35g; 77%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 (dd, J= 8,2; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,97 - 4,83 (m, 1H), 4,53 (d, J= 3,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 2,94 - 2,81 (m, 2H), 2,11 (dt, J= 11,2; 6,5 Hz, 1H), 1,87 (ddd, J= 13,9; 11,5; 5,6 Hz, 1H), 1,33-1,12 (m, 2H); 0,60 - 0,57 (m, 1H). LCMS m/z= 494,99; 496,99 (M+, M+2; 100%).

[0441] Primeri u Tabeli-16 su sintetisani primenom reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za pripremu (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala.

Tabela-16:

Primer-7: (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-(4-fluorofenil)guinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diol (Jedinjenje-82)

[0442]

[0443] U zatvorenoj epruveti, smeša (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola (100 mg; 0,202 mmol), K2CO3(84mg; 0,606mmol), (4-fluorofenil)boronske kiseline (42,4mg; 0,303mmol) u dioksanu (10ml) degasirana je tokom 10 minuta sa azotom na 25°C. Dodat je zatim PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (16,49mg; 0,020mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 16h. Dobijena smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo 0,15g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen upotrebom kombifleš instrumenta (Rf200, Teledyne/Isco), na redisep<®>Rfkoloni, uz gradijent eluciju sa (0 do 8%) metanola u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,025g; 93,81%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 - 7,50 (m, 3H), 7,43 - 7,24 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,2; 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,59 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,97 - 4,81 (m, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,04 - 2,72 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,90 (td, J = 12,5; 5,6 Hz, 1H), 1,34 - 1,16 (m, 2H), 0,64 - 0,54 (m, 1H); LCMS m/z= 511,09 (M+1; 90%).

[0444] Primeri u Tabeli-17 su sintetisani primenom reakcionog protokola analognog protokolu koji je upotrebljen za pripremu (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola, uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala.

Tabela-17

Biološki primeri

Protokol biohemijske analize 1

[0445] Inhibitorni efekat jedinjenja na PRMT5 je procenjivan upotrebom HTRF tehnologije za detekciju, u biohemijskom testu. Kao supstrat je upotrebljavan biotinizovan H4R3 (ostaci 1-21). Jedinjenja su prethodno inkubirana sa 15-25 ng PRMT5:MEP50 po bunariću ploče sa 384 ležišta, tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, u puferu za ispitivanje koji je sadržavao 20 mM Bicin, pH 7,6, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,01% pilećeg albumina i 0,01% Tween-20. Reakcija je započeta dodavanjem 1 µM SAM i 50 nM biotinizovanog H4R3. Ukupna zapremina za ispitivanje je iznosila 15 µL. Reakcija je nastavljena tokom 120 min na sobnoj temperaturi. Dodat je zatim rastvor za detekciju koji je sadržavao Streptavidin-Eu kriptat, anti-zečji IgG-XL-665, poliklonsko antitelo na simetrično dimetilovan histon H4R3 (H4R3me2s), pri čemu su svi reagensi bili pripremljeni u HTRF puferu za detekciju, nakon čega je nastavljeno sa inkubiranjem tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. HTRF signal je snimljen u PHERAStar čitaču mikroploča. Odnos signala dobijenog na 665 nm i 620 nm upotrebljen je za izračunavanje procenta inhibicije jedinjenja na sledeći način

% Inhibicije = 100-((Odnos za ispitivano jedinjenje - Odnos za negativnu kontrolu)/(Odnos za pozitivnu kontrolu - Odnos za negativnu kontrolu)*100) gde je ;;Pozitivna kontrola = PRMT5 SAM H4R3 ;Negativna kontrola = PRMT5 H4R3 ;;Protokol biohemijskog ispitivanja 2 ;;[0446] Inhibitorni efekat jedinjenja na PRMT5 je procenjivan upotrebom HTRF tehnologije za detekciju u biohemijskom testu. Kao supstrat je upotrebljavan biotinizovan H4R3 (ostaci 1-21). Jedinjenja su prethodno inkubirana sa 2,5 ng PRMT5:MEP50 po bunariću ploče sa 384 ležišta, tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, u puferu za ispitivanje koji je sadržavao 20 mM Bicin, pH 7,6, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,01% pilećeg albumina i 0,01% Tween-20. Reakcija je započeta dodavanjem 1 µM SAM i 50 nM biotinizovanog H4R3. Ukupna zapremina za ispitivanje je iznosila 15 µL. Reakcija je nastavljena tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Dodat je zatim rastvor za detekciju koji je sadržavao Streptavidin-Eu kriptat, anti-zečji IgG-XL-665, poliklonsko antitelo na simetrično dimetilovan histon H4R3 (H4R3me2s), pri čemu su svi reagensi bili pripremljeni u HTRF puferu za detekciju, nakon čega je nastavljeno sa inkubiranjem tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. HTRF signal je snimljen u PHERAStar čitaču mikroploča. Odnos signala dobijenog na 665 nm i 620 nm upotrebljen je za izračunavanje procenta inhibicije jedinjenja na sledeći način ;% Inhibicije = 100-((Odnos za ispitivano jedinjenje - Odnos za negativnu kontrolu)/(Odnos za pozitivnu kontrolu - Odnos za negativnu kontrolu)*100) gde je

Pozitivna kontrola = PRMT5 SAM H4R3

Negativna kontrola = PRMT5 H4R3

Test inhibicije SDMA

Protokol

[0447] Ćelije Z-138 (ATCC, CRL-3001<™>) su zasejane u gustini od 1 milion ćelija/bunariću u providne ploče za kulturu tkiva sa ravnim dnom od 48 bunarića. Ćelije su tretirane raznim koncentracijama ispitivanih jedinjenja tokom perioda od 48 h. Ćelijski lizat je zatim pripremljen upotrebom 1X CST pufera za liziranje (Cell Signaling Technology, SAD), pa je 500 ng/bunariću/50 µL lizata u pH 9,6 karbonatnom puferu naneto u Maksisorb ploče sa 96 ležišta i ploče su inkubirane preko noći na 4°C. Ploča je potom isprana dva puta sa 1 x PBS-m koji je sadržavao 0,05% Tween 20, nakon čega je ploča blokirana u 1% BSA tokom 1 h na ambijentalnoj temperaturi. Ploča je dalje inkubirana najpre sa primarnim antitelom (anti-SDMA antitelom; CST# 13222s) na amibijentalnog temperaturi tokom 2h, a zatim sa HRP-konjugovanim sekundarnim antitelom tokom 1 h na temperaturi okoline i sa 2 međukoraka ispiranja između.

[0448] Za detekciju zasnovanu na luminiscenciji, dodavani su HRP supstrati (supstrat A supstrat B u proporciji od 1:1) i nakon 30 minuta je očitana luminiscencija upotrebom Sinergy<™>2 čitača (Biotek, SAD).

[0449] Za detekciju zasnovanu na apsorpciji, dodavan je TMB supstrat, nakon čega je po ravijanju boje sledilo dodavanje STOP rastvora (2N H2SO4), a apsorpcija (ekscitacija 450 nm i emisija 540 nm) je izmerena upotrebom Sinergy<™>2 čitača (Biotek, SAD).

[0450] % inhibicije SDMA je izračunavan u odnosu na kontrolne uzorke tretirane nosačem koji je sadržavao medijum samo sa 0,1% DMSO, prema formuli datoj u nastavku teksta.

Prosečna vr. netretirane kontrole - prosečna vr. ispitivanog jedinjenja X 100

Prosečna vr. netretirane kontrole

[0451] IC50vrednosti za pojedinačna jedinjenja su izračunavane nelinearnom regresionom analizom, upotrebom Graph Pad Prism programa (Graph Pad software, Inc, SAD).

Analiza antikancerske aktivnosti

[0452] Ćelije Z-138 su zasejane u gustini od 2000-3000 ćelija po bunariću, u medijumu za kulturu (IMDM 10% FBS). Ćelije PANC-1 (ATCC, CRL-1469<™>) i MIA PaCa-2 (ATCC, CRL-1420<™>) zasejane su u gustini od 200-300 ćelija po bunariću u medijumu za kulturu (DMEM 10% FBS). Ćelije su zasejane u neprozirne ploče kulture za kulturu tkiva sa ravnim dnom od 96 ležišta, a Z-138 ćelije (suspenzija) su zasejane i tretirane istog dana sa raznim koncentracijama ispitivanih jedinjenja. Nakon što su se zalepile za podlogu, ćelije PANC-1 i MIA PaCa-2 su držane preko noći u standardnim uslovima ćelijske kulture (37°C, 5% CO2). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama isptivanih jedinjenja. Ćelije su tretirane ispitivanim jedinjenjima tokom periodu od 96 h, 7 dana i 10 dana, u slučaju Z-138 ćelija, PANC-1 ćelija i MIA PaCa-2 ćelija, tim redom. Vijabilnost ćelija je procenjivana upotrebom CellTiterGlo<™>(Promega, SAD) prema uputstvima proizvođača. Relativne jedinice svetlosti (RLU) su očitane u Sinergy<™>2 čitaču (Biotek, SAD). Test meri ćelijski ATP kao indikator ćelijske vijabilnosti. RLU je proporcionalan broju živih ćelija u odgovarajućem bunariću.

[0453] % inhibicije ćelijske vijabilnosti je izračunavan u odnosu na kontrolne uzorke tretirane nosačem koji je sadržavao medijum samo sa 0,1% DMSO, prema formuli datom u nastavku teksta.

(Prosečna vr. za netretiranu kontrolu - Prosečna vr. za ispitivano jedinjenje) X 100

Prosečna vr. za netretiranu kontrolu

[0454] IC50vrednosti za pojedinačna jedinjenja su izračunavane nelinearnom regresionom analizom, upotrebom Graph Pad Prism programa (Graph Pad software, Inc, SAD).

Analiza antikancerske aktivnosti (Z-138)

Analiza antikancerske aktivnosti (Panc-1)

Analiza antikancerske aktivnosti (MiaPaCa-2)

Eksperimenti in vivo efikasnosti

[0455] Tumorski ksenotransplantat mantle ćelijskog limfoma je uspostavljan injeciranjem ćelija u desni bok ženki NOD.CB17-Prkdc<scid>/J miševa starosti između 7-11 nedelja nabavljenih od kompanije The Jackson Laboratory, SAD. Pre početka eksperimentisanja, sve predloge studija na životinjama je pregledao i odobrio Institucionalni komitet za etiku rada sa životinjama (IAEC).

Ksenotransplantat Z-138

[0456] Za mišji model sa Z-138 ksenotransplantatom, Z-138 ćelije (ATCC<®>CRL-3001<™>) su gajene u IMDM medijumu sa dodatkom 10% FBS. Ćelije su inkubirane u standardnim uslovima, na 37°C i sa 5% CO2. Radi generisanja tumora, ćelije Z-138 u IMDM medijumu su pomešane sa Matrigelom (Corning<®>Matrigel<®>Basement Membrane Matrix) u odnosu 1:1, 10 x 10<6>ćelija) u zapremini od 200 µL, nakon čega su ćelije subkutano injecirane svakom mišu da bi se uspostavili tumori. Kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu između 100 i 120 mm<3>, miševi su nasumično raspoređeni u grupe za tretman sa po 8-10 miševa po grupi.<,>Tretman je započet na dan obrazovanja grupa i nastavljen je do kraja studije. Grupama za tretman sa nosačem i sa ispitivanim jedinjenjima su primenjivani odgovarajući tretmani oralnim putem, upotrebom tubusa za gavažu, u zapremini za primenu od 10 mL/kg po mišu, dva puta dnevno.

[0457] Miševi su gajeni u kavezima sa individualnom ventilacijom (IVC) na sobnoj temperaturi od 22+3<0>C, u uslovima vlažnosti od 50+20% i uz cikluse svetlo/mrak od 12/12h. Sve eksperimentalne aktivnosti su izvedene unutar bioloških kabineta da bi se osigurala sterilnost.

[0458] Veličina tumora je merena Digimatic Vernier kaliperom (Mitutoio, Japan) kada su tumori postali opipljivi. Zapremina tumora (T.V.) je izračunavana upotrebom formule:

Zapremina tumora (mm3) = (LxW2)/2

gde je L: dužina tumora, W: širina tumora u milimetrima

[0459] Procenat inhibicije rasta tumora (% TGI) je izračunavan upotrebom formule:

[0460] Gde su, Tf i Ti, krajnja i početna zapremina tumora (za ispitivano jedinjenje), a Cf i Ci su krajnja i početna srednja zapremina tumora (u grupi tretiranoj nosačem), tim redom.

[0461] Procenat regresije tumora je izračunavan kao:

[0462] Gde su, Tf i Ti, krajnja i početna zapremina tumora, tim redom.

[0463] Jedinjenja 24, 33b i 13 su ispitivana u kontekstu inhibicije rasta tumora u modelu Z-138 ksenotransplantata upotrebom procedure za analizu koja je prethodno navedena; utvrđeno je da je % inhibicije rasta tumora nakon 38 dana za dozu od 1 mg/kg iznosila 100%, dok je regresija tumora bila 67-74%. Jedinjenje-48 je ispitivano u dozi od 5 mg/kg i pokazano je da je inhibicija rasta tumora bila 100%, dok je regresija tumora iznosila 63%.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I), njegov stereoizomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

gde, L1je izabran od -CR<a>R-, -NR<a>-, S i O; Z je izabran od CH i N; R<a>i Rsu pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila; prsten A je izabran od,

R<c>i R<d>su izabrani od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkilni prsten; R je izabran od -NR<4>R<5>, vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i cikloalkila; R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani obrazuju vezu da bi se obrazovao -C=C-; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani obrazuju ciklopropanski prsten; R<2'>i R<2a>, koji mogu biti isti ili različiti, nezavisno su izabrani od vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; R<3>je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran od halogena, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -OR<6>, -NR<7>R<8>, cikloalkila, -C(O)OH, - C(O)O-alkila, -C(O)R<9>, -C(O)NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<9>, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila; R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila; R<6>je izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila; R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila; R<9>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i cikloalkila; R<10>je izabran od vodonika, halogena i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; 'n' je ceo broj u opsegu od 0 do 4 i uključuje oba od; kada je alkil grupa supstituisana, ona je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno izabranih od okso (=O), halogene, cijano, cikloalkil, aril, heteroarila heterociklil grupe, -OR<7a>, -C(=O)OH, -C(=O)O(alkil), -NR<8a>R<8b>, -NR<8a>C(=O)R<9a>i -C(=O)NR<8a>R<8b>; kada je heteroaril grupa supstituisana, ona je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno izabranih od halogene, nitro, cijano, alkil, haloalkil, perhaloalkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR<7a>, -NR<8a>R<8b>, -NR<7a>C(=O)R<9a>, - C(=O)R<9a>, -C(=O)NR<8a>R<8b>, -SO2-alkil, -C(=O)OH i -C(=O)O-alkil grupe; kada je heterociklična grupa supstituisana, ona je supstituisana bilo na atomu ugljenika iz prstena ili na heteroatomu iz prstena, a kada je supstituisana na atomu ugljenika iz prstena, ona je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno izabranih od okso (=O) , halogene, cijano, alkil, cikloalkil, perhaloalkil, -OR<7a>, -C(=O)NR<8a>R<8b>, -C(=O)OH, -C(=O)O-alkil, -N(H)C(=O)(alkil), -N(H)R<8a>i -N(alkil)2grupe; kada je heterociklična grupa supstituisana na atomu azota iz prstena, ona je supstituisana supstituentima koji su nezavisno izabrani od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, -SO2(alkil), -C(=O)R<9a>i - C(=O)O(alkil); kada je heterociklična grupa supstituisana na atomu sumporu iz prstena, ona je supstituisana sa 1 ili 2 okso (=O) grupom(e); R<7a>je izabran od vodonika, alkila, perhaloalkila i cikloalkila; R<8a>i R<8b>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, alkila i cikloalkila; i R<9a>je izabran od alkila i cikloalkila.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu Formule (II), njegov stereoizomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

gde su prsten A, Z, L1, R<a>, R, R<2'>, R, R<2a>, R<3>, R<10>i 'n' kao što je ovde prethodno definisano.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu Formule (III), njegov stereoizomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

gde su prsten A, Z, L1, R<a>, R, R<2'>, R, R<2a>, R<3>, R<10>i 'n' kao što je ovde prethodno definisano.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu Formule (IV), njegov stereoizomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

gde, X<2>je Br ili Cl; L1, R<a>, R, R<1>,R<2'>, R<2>, R, R<2a>i R<10>su kao što je ovde prethodno definisano.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je prsten A izabran od:
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je L1izabran od -CH2-, - CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S i O.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je R<3>izabran od F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, ciklopropil grupe, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3, CF3,
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je R izabran od vodonika, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, metil, etil, ciklopropil grupe i
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde su R<a>i Rnezavisno izabrani od vodonika, metil i ciklopropil grupe.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde su R<2'>i R<2a>nezavisno izabrani od vodonika i metil grupe.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je R<10>izabran od vodonika, -F i metil grupe.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je prsten A izabran od

L1 je izabran od -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S i O; R<3>je izabran od F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, ciklopropil grupe, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3, CF3,

R je izabran od vodonika, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, metil, etil, ciklopropil grupe i R<a>i Rsu nezavisno izabrani od vodonika, metil i ciklopropil grupe; R<2'>i R<2a>su nezavisno izabrani od vodonika i metil grupe; R<10>je izabran od vodonika, -F i metil grupe.
13. Jedinjenje formule (I), njegov stereoizomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je jedinjenje izabrano od: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hlorohinolin-7-il)tio)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diola (Jedinjenje-9); (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (2-(2-amino-3-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-8-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,5-dihlorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-izopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidm-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-etilciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-6-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-metilhinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidm-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; i (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola.
14. Jedinjenje formule (I), njegov stereoizomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je jedinjenje izabrano od: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il) biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-hloro-6-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)oksi)metil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-hloro-5-fluorohinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciklopent-3-en-1,2-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-hlorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromo-5-fluoro hinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciklopent-3-en-1,2-diola; (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola; i (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluorohinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciklo[3.1.0]heksan-2,3-diola.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, njegov stereoizomer, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa inhibicijom PRMT5 kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu su bolesti, poremećaji, sindromi ili stanja kancer.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu su navedene bolesti, poremećaji, sindromi ili stanja izabrani od multiformnog glioblastoma, kancera prostate, kancera pankreasa, mantle ćelijskog limfoma, ne-Hočkinovih limfoma i difuznog krupnoćelijskog B-limfoma, akutne mijeloidne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, multiplog mijeloma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera dojke, trostruko negativnog kancera dojke, kancera želuca, kolorektalnog kancera, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, hepatocelularnog kancera, melanoma, sarkoma, orofaringealnog karcinoma skvamoznih ćelija, hronične mijelogene leukemije, epidermalnog karcinoma skvamoznih ćelija, nazofaringealnog karcinoma, neuroblastoma, karcinoma endometrijuma i kancera grlića materice. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5