RS63630B1

RS63630B1 - Semaglutid u kardiovaskularnim stanjima

Info

Publication number: RS63630B1
Application number: RS20220901A
Authority: RS
Inventors: Oluf Kristian Højbjerg Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 2016-04-28
Filing date: 2017-04-28
Publication date: 2022-10-31
Also published as: IL262390B1; PL3448416T3; KR102778218B1; US20250288649A1; PH12018502274A1; IL262390A; AU2017256774B2; KR20250038818A; ES2928007T3; AU2017256774A1; JP2019514925A; JP7221694B2; EP3448416B1; EP3448416A1; HUE060040T2; CA3022535A1; RU2018140900A; WO2017186896A1; ZA202507395B; HRP20221150T1

Description

SEMAGLUTID U KARDIOVASKULARNIM STANJIMA

Predmetni pronalazak se odnosi na semaglutid agonist GLP-1 receptora za upotrebu u lečenju subjekta koji ima dijabetes i visoki kardiovaskularni rizik.

STANJE TEHNIKE

Dijabetes je metabolički poremećaj koji karakteriše hiperglikemija koja je povezana sa visokim rizikom od kardiovaskularnih i drugih ozbilјnih posledica po zdravlje. Osoba sa dijabetesom ima dva do tri puta veću verovatnoću da umre od kardiovaskularnih uzroka nego osobe bez istorije dijabetesa, čak i nakon kontrole drugih kardiovaskularnih faktora rizika. Takođe su u velikom riziku od razvoja ozbilјnih mikrovaskularnih komplikacija koje na kraju dovode do prerane smrti: nefropatija i prestanak rada bubrega, retinalna bolest i slepilo, autonomna i periferna neuropatija, kao i druga stanja povezana sa kardiovaskularnim sistemom: hipertenzija, amputacija donjih ekstremiteta, kognitivni pad i erektilna disfunkcija.

Većina lјudi sa dijabetesom ima dijabetes tipa 2, koji se odlikuje rezistencijom na insulin i na kraju smanjenom sekrecijom insulina. Optimalna kontrola glikemije cilј je lečenja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, jer se rizik od dugotrajnih komplikacija povećava sa lošom kontrolom glikemije. Uprkos dostupnosti nekoliko oralnih antidijabetskih lekova i insulina, značajan deo osoba sa dijabetesom tipa 2 ne postiže preporučene cilјne nivoe za kontrolu glikemije i imaju visoki rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti i mikrovaskularnih komplikacija. Dakle, postoji nezadovoljena medicinska potreba za alternativama lečenju koje ne samo da obezbeđuju kontrolu glikemije već i smanjuju rizik od kardiovaskularnih bolesti kod subjekata sa dijabetesom tipa 2.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

U nekim realizacijama, predmetni ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za smanjenje rizika od velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) kod subjekata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom, naznačen time što je navedeni MACE izabran iz grupe koju čine

a. kardiovaskularna (CV) smrt

b. nefatalni infarkt miokarda (IM),

c. nefatalni moždani udar,

d. revaskularizacija,

e. hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, i

f. hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris; i

data farmaceutska kompozicija se sastoji od semaglutida i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 prikazuje vreme od randomizacije do prvog nefatalnog IM nakon primene semaglutida (Sema) ili njegovog placeba.

Slika 2 prikazuje vreme od randomizacije do prve revaskularizacije nakon primene semaglutida (Sema) ili njegovog placeba.

Slike 1-2 prikazuju broj subjekata u riziku za relevantne događaje u različitim vremenskim tačkama nakon randomizacije i predstavlјaju Kaplan-Majerov dijagram vremena do događaja.

OPIS

Ovde je opisan semaglutid agonist GLP-1 receptora za upotrebu u primeni kod subjekta koji ima dijabetes i visok kardiovaskularni rizik. Izraz „visok kardiovaskularni rizik“ kako se ovde koristi odnosi se na klinički dokaz najmanje jedne kardiovaskularne bolesti i/ili subkliničke dokaze o najmanje jednoj kardiovaskularnoj bolesti. U nekim realizacijama, visok kardiovaskularni rizik je prisutan ako subjekt ima kliničke ili subkliničke dokaze o najmanje jednoj kardiovaskularnoj bolesti.

U nekim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu u postupku za smanjenje rizika od MACE kod subjekata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom. U nekim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu u postupku smanjenja rizika od MACE kod subjekata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom, pri čemu je dati MACE izabran iz grupe koju čine nefatalni IM, nefatalni moždani udar, CV smrt uzrokovana IM i CV smrt uzrokovana moždanim udarom. U nekim realizacijama pomenuti MACE je izabran iz grupe koju čine nefatalni IM i CV smrt prouzrokovan IM. U nekim realizacijama pomenuti MACE je izabran iz grupe koju čine nefatalni moždani udar i CV smrt prouzrokovana moždanim udarom.

Ovde je opisana upotreba u odlaganju infarkta miokarda ili moždanog udara kod subjekata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom. U nekim realizacijama, izrazi „odlaganje“ kako se ovde koriste odnose se na „sprečavanje“.

Ovde je opisano korišćenje u prevenciji kardiovaskularnih događaja kod subjekata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu su dati „kardiovaskularni događaji“ jedan ili više velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja, i gde je „veliki neželjeni kardiovaskularni događaj“ kao što je ovde definisano.

U nekim realizacijama MACE je događaj izabran iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne (CV) smrti, nefatalnog IM, nefatalnog moždanog udara, revaskularizacije, hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris i hospitalizacije zbog hronične srčane insuficijencije. Izraz „nefatalni IM”, kako se ovde koristi, odnosi se na nefatalni infarkt miokarda. U nekim realizacijama, MACE je događaj izabran iz grupe koja se sastoji od CV smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara.

U nekim realizacijama, upotreba smanjuje ili odlaže veliki neželјeni kardiovaskularni događaj (MACE). U nekim realizacijama, upotreba smanjuje rizik da navedeni subjekt razvije veliki neželјeni kardiovaskularni događaj (MACE). U nekim realizacijama, upotreba smanjuje rizik da navedeni subjekt razvije svoj prvi MACE. Prema tome, u nekim realizacijama MACE koji se ovde pominje je prvi MACE, npr. nakon početka primene semaglutida. Izraz „prvi MACE” kako se ovde koristi odnosi se na prvi MACE događaj subjekta nakon početka primene semaglutida.

U nekim realizacijama MACE je izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris. U nekim realizacijama MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris) je smanjen ili odložen za najmanje 1% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris) je smanjen ili odložen za oko 20% do oko 35% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris) je smanjen za oko 27% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris) je smanjen ili odložen za najmanje 1% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris) je smanjen ili odložen za od oko 20% do oko 27% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris) je smanjen za oko 27% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar. U nekim realizacijama, MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) je smanjen ili odložen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni MI i nefatalni moždani udar) je smanjen ili odložen za oko 20% do oko 30% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je događaj izabran iz grupe koja se sastoji od CV smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara. U nekim realizacijama, MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) ima odnos rizika od oko 0,74 u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) ima odnos rizika od 0,74 sa 95% CI od (0,58; 0,95) u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, rizik da navedeni subjekt razvije MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) je smanjen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, rizik kod subjekta koji razvija svoj prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) je smanjen ili odložen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) je smanjen ili odložen za oko 20% do oko 30% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) je smanjen ili odložen za oko 26% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, subjekt koji razvija svoj prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) ima odnos rizika od oko 0,74 u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, subjekt koji razvija svoj prvi MACE (npr. izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar) ima koeficijent rizika od 0,74 sa 95% CI od (0,58; 0,95) u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je nefatalni IM. U nekim realizacijama, nefatalni IM je smanjen ili odložen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni IM je smanjen ili odložen za od oko 15% do oko 35% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni IM je smanjen ili odložen za oko 26% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je nefatalni moždani udar. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar je smanjen ili odložen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar je smanjen ili odložen za od oko 20% do oko 60% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar je smanjen ili odložen za od oko 30% do oko 50% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar je smanjen ili odložen za oko 39% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je revaskularizacija. U nekim realizacijama revaskularizacija je smanjena ili odložena za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, revaskularizacija je smanjena ili odložena za od oko 20% do oko 60% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, revaskularizacija je smanjena ili odložena za od oko 30% do oko 50% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, revaskularizacija je smanjena ili odložena za oko 38% u poređenju sa placebom.

Revaskularizacija može biti koronarna revaskularizacija ili periferna revaskularizacija.

U nekim realizacijama, MACE je hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris je smanjena ili odložena za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris je smanjena ili odložena za od oko 10% do oko 30% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris je smanjena ili odložena za oko 18% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama, primena semaglutida je hronični tretman u kome se semaglutid daje najmanje 16 meseci (isto tako najmanje 30 meseci, i opciono do 54 meseca), i pri čemu takva upotreba smanjuje ili odlaže nefatalni infarkt miokarda (IM).

U nekim realizacijama, primena semaglutida je hronični tretman u kome se semaglutid daje najmanje 18 meseci (isto tako najmanje 30 meseci, i opciono do 54 meseca), i pri čemu takva upotreba smanjuje potrebu ili rizik od potrebe za revaskularizacijom.

U nekim realizacijama MACE je CV smrt. U nekim realizacijama, CV smrtnost je smanjena za najmanje 1% u poređenju sa placebom. U nekim aspektima, CV smrt je smanjena ili odložena za od oko 1% do oko 3% u poređenju sa placebom. U nekim aspektima, CV smrt je smanjena ili odložena za oko 2% u poređenju sa placebom.

Izraz „placebo”, kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju identičnu formulaciji semaglutida, osim što ne sadrži semaglutid, a placebo je davan u zapremini koja se koristi u ekvivalentnoj dozi semaglutida. Subjekat koji prima placebo, takođe, može primati istovremene lekove, kao što su jedan ili više oralnih antidijabetičkih lekova (OAD), ili humani NPH insulin ili analog insulina dugog dejstva ili premiks insulina, sam ili u kombinaciji sa jednim ili dva OAD(a).

„CV smrt“ može se definisati kao smrt, pri čemu se uzrok smrti bira iz grupe koju čine kardiovaskularne bolesti ili je nepoznat. U nekim realizacijama, CV smrt se može definisati kao smrt gde ne postoji jasno dokumentovan nekardiovaskularni uzrok. CV smrt može uključivati smrt kao rezultat akutnog infarkta miokarda, iznenadnu srčanu smrt, smrt zbog srčane insuficijencije, smrt zbog moždanog udara, smrt zbog kardiovaskularnih procedura, smrt zbog kardiovaskularnog krvarenja i smrt zbog drugih kardiovaskularnih uzroka sa specifičnim, poznatim kardiovaskularnim uzrokom (npr. plućna embolija ili bolest perifernih arterija).

„Nefatalni IM“ može se definisati kao nekroza miokarda konzistentna sa ishemijom miokarda bez smrti subjekta. U nekim realizacijama, IM se dijagnostikuje na osnovu redefinicija predloženih od strane ESC (Evropsko udruženje za kardiologiju)/ACCF (Fondacija Američkog koledža za kardiologiju)/AHA (Američko udruženje za srce)/VHF (Svetska federacija za srce), kako je opisano u Thygesen K, et al. “Universal Definition of Myocardial Infarction.” J Am Coll Cardiol 2007 Nov 27; 50 (22): 2173-95.

„Revaskularizacija“ može se definisati kao obnavljanje perfuzije dela tela ili organa koji je pretrpeo ishemiju , npr. deblokiranjem začepljenih ili poremećenih krvnih sudova ili hirurškim implantiranjem zamena kao što je stent. Preciznije, „koronarna revaskularizacija” se može definisati kao poboljšanje protoka krvi u miokardu, a „periferna revaskularizacija” se može definisati kao poboljšanje perifernog arterijskog krvotoka.

„Hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris” može se definisati kao neplanirana hospitalizacija koju karakteriše 1) ishemijska nelagodnost ≥ 10 minuta u trajanju koja se javlja u mirovanju ili u ubrzavajućem obrascu sa učestalim epizodama povezanim sa progresivno smanjenim kapacitetom vežbanja; 2) odsustvo povišenja srčanih biomarkera i odsustvo dokaza o akutnom IM; i 3) najmanje jedno izabrano iz grupe koju čine: a. Nove ili pogoršane promene ST ili T talasa na EKG-u u mirovanju (u odsustvu zbunjujućih faktora, kao što su LBBB ili LVH), prolazna ST elevacija (trajanje < 20 minuta) i/ili nova ST elevacija u tački J u dva uzastopna odvoda sa granične vrednosti: ≥ 0,1 mV u svim odvodima osim odvoda V2-V3 gde se primenjuju sledeće granice: ≥ 0,2 mV kod muškaraca ≥ 40 godina (≥ 0,25 mV kod muškaraca < 40 godina) ili ≥ 0,15 mV kod žena, i/ili ST depresija i promene T-talasa, i/ili Nova horizontalna ili spuštena ST depresija ≥ 0,05 mV u dva susedna odvoda i/ili nova T inverzija ≥ 0,3 mV u dva susedna odvoda sa istaknutim R talasom ili R/S odnosom > 1; b. Definitivni dokaz inducibilne ishemije miokarda kao što je prikazano: ranim pozitivnim stres testom pri vežbanju, definisanom kao ST elevacija ili ≥ 2 mm ST depresija pre 5 metova, ili stres ehokardiografija (reverzibilna abnormalnost pokreta zida), ili scintigrafija miokarda (reverzibilni defekt perfuzije) ili MRI (deficit perfuzije miokarda pod farmakološkim stresom), i veruje se da je odgovoran za simptome/znake ishemije miokarda; c.

Angiografski dokaz nove ili pogoršane ≥ 70% lezije i/ili tromba u epikardijalnoj koronarnoj arteriji za koju se veruje da je odgovorna za simptome/znake ishemije miokarda; i d. Potreba za procedurom koronarne revaskularizacije (PCI ili CABG) za pretpostavljenu leziju(e) (ovaj kriterijum bi bio ispunjen ako bi se revaskularizacija preduzela tokom vanredne hospitalizacije, ili nakon prelaska u drugu ustanovu bez posredovanja kućnog otpusta). Izraz „srčani biomarkeri“ u vezi sa nestabilnom anginom pektoris može uključivati troponin i CK-MB.

„Nefatalni moždani udar“ se može definisati kao akutna epizoda fokalne ili globalne neurološke disfunkcije uzrokovane povredom mozga, kičmene moždine ili vaskularnog sistema mrežnjače kao rezultat krvarenja ili infarkta, na primer, ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara, bez smrti subjekta. U nekim realizacijama, ishemijski moždani udar je definisan kao akutna epizoda fokalne cerebralne, kičmene ili retinalne disfunkcije uzrokovane infarktom tkiva centralnog nervnog sistema (na primer, krvarenje može biti posledica ishemijskog moždanog udara, a u ovoj situaciji moždani udar je ishemijski moždani udar sa hemoragijskom transformacijom, a ne hemoragijski moždani udar). U nekim realizacijama, hemoragijski moždani udar je definisan kao akutna epizoda fokalne ili globalne cerebralne ili kičmene disfunkcije uzrokovane intraparenhimalnim, intraventrikularnim ili subarahnoidalnim krvarenjem.

„Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije“ može se definisati kao hospitalizacija u trajanju od najmanje 24 sata sa primarnom dijagnozom srčane insuficijencije; gde je prisutna najmanje jedna od sledećih kliničkih manifestacija srčane insuficijencije:

Dispneja (dispneja sa naporom, dispneja u mirovanju, ortopneja, paroksizmalna noćna dispneja), smanjena tolerancija na vežbanje, umor i drugi simptomi pogoršane perfuzije perifernih organa ili preopterećenja zapreminom; i pri čemu započinjanje ili intenziviranje tretmana specifičnog za srčanu insuficijenciju uključujući najmanje jedno od: a. povećanje u oralnoj diuretičkoj terapiji, b. intravenska terapija diureticima, inotropima ili vazodilatatorima, c. mehanička ili hirurška intervencija (uključujući: i. mehaničku podršku za cirkulaciju (npr. intra-aortalnu balon pumpu, ventrikularni pomoćni uređaj) ili ii. mehaničko uklanjanje tečnosti (npr. ultrafiltracija, hemofiltracija, dijaliza)). Ostali simptomi pogoršane perfuzije perifernog organa ili preopterećenja zapreminom mogu uključivati (i) najmanje DVA nalaza pregleda lekara ILI (ii) jedan nalaz pregleda lekara i najmanje JEDAN laboratorijski kriterijum), uključujući: a. Nalaze pregleda lekara za koje se smatra da su posledica srčane insuficijencije, uključujući nove ili pogoršane: i.

Periferne edeme, ii. Povećanu nadutost ili ascites u stomaku (u odsustvu primarne bolesti jetre), iii. Plućno hripanje/pucketanje/krepitacije, iv. Povećan jugularni venski pritisak i/ili hepatojugularni refluks, v. S3 galop, vi. Klinički značajno ili brzo povećanje telesne težine za koje se smatra da je povezano sa zadržavanjem tečnosti; b. Laboratorijske dokaze o novoj ili pogoršanoj HF, ako su dobijeni u roku od 24 sata od prezentacije, uključujući: i. Povećane koncentracije natriuretičkog peptida tipa B (BNP) / N-terminalnog pro-BNP (NT-proBNP) u skladu sa dekompenzacijom srčane insuficijencije (kao što je BNP > 500 pg/mL ili NT-proBNP > 2.000 pg/mL), kod pacijenata sa hronično povišenim natriuretskim peptidima, treba primetiti značajno povećanje iznad početne vrednosti; ii. Radiološki dokaz plućne kongestije; iii. Neinvazivni dijagnostički dokaz klinički značajnog povišenog pritiska punjenja leve ili desne komore ili niskog minutnog volumena srca (na primer, ehokardiografski kriterijumi mogu da uključuju: E/e’ > 15 ili D-dominantni obrazac plućnog venskog priliva, pletoričnu donju šuplju venu sa minimalnim kolapsom pri udisanju ili smanjenu razdaljinu otkucaja u minuti (integral vremenske brzine (TVI)) izlaznog trakta leve komore (LVOT)); ILI iv. Invazivni dijagnostički dokazi sa kateterizacijom desnog srca koji pokazuju pritisak okluzije plućnih kapilara (pritisak okluzije plućne arterije) ≥ 18 mmHg, centralni venski pritisak ≥ 12 mmHg, ili srčani indeks < 2,2 L/min/m<2>.

U nekim realizacijama upotreba predmetnog pronalaska smanjuje pojavu događaja. U nekim realizacijama upotreba predmetnog pronalaska smanjuje pojavu događaja u poređenju sa placebom.

Subjekat i subpopulacije

Subjekt kome se daje semaglutid prema predmetnom pronalasku može biti čovek, poput odraslog čoveka. U nekim realizacijama, navedeni subjekti su odrasle osobe.

U nekim realizacijama, subjekt koji prima semaglutid u skladu sa upotrebom prema predmetnom pronalasku ima dijabetes tipa 2, kao i (i) kliničke dokaze kardiovaskularne bolesti, i/ili (ii) subkliničke dokaze o kardiovaskularnoj bolesti. Ove kardiovaskularne bolesti mogu se označiti kao istovremene, tj. jedna ili više kardiovaskularnih bolesti su prisutne kod subjekta istovremeno sa dijabetesom tipa 2.

„Klinički dokaz kardiovaskularne bolesti“ može biti prisutan kada subjekt ispunjava najmanje jedan kriterijum izabran iz grupe koju čine:

a) prethodni infarkt miokarda,

b) prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA),

c) prethodna koronarna, karotidna ili periferna arterijska revaskularizacija, d) >50% stenoze na angiografiji ili snimanju koronarnih, karotidnih ili arterija donjih ekstremiteta,

e) istorija simptomatske koronarne bolesti srca (npr. dokumentovana npr. pozitivnim stres testom ili bilo kojim snimkom srca ili nestabilnom anginom pektoris sa EKG promenama),

f) asimptomatska srčana ishemija (npr. dokumentovana pozitivnim testom nuklearnog imidžinga ili testom vežbanja ili stres EHO-om ili bilo kojim snimkom srca), g) srčana insuficijencija prema New York Heart Association (NYHA) klasi II-III, i h) hronično oštećenje bubrega (npr. dokumentovano (pre skrininga) procenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) <60 mL/min/1,73m<2>po MDRD).

U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je prethodni infarkt miokarda. U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA). U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je prethodna koronarna, karotidna ili periferna arterijska revaskularizacija. U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je >50% stenoze na angiografiji ili snimanju koronarnih, karotidnih arterija ili arterija donjih ekstremiteta. U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je istorija simptomatske koronarne bolesti srca (npr. dokumentovana pozitivnim stres testom ili bilo kojim snimanjem srca ili nestabilnom anginom sa EKG promenama). U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je asimptomatska srčana ishemija (npr. dokumentovana pozitivnim testom nuklearnog imidžinga ili testom vežbanja ili stres EHO-om ili bilo kojim snimanjem srca). U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je srčana insuficijencija, prema New York Heart Association (NYHA) klasi II-III. U nekim realizacijama, klinički dokaz kardiovaskularne bolesti je hronično oštećenje bubrega (npr., dokumentovano (pre skrininga) procenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) <60 mL/min/1,73m<2>po MDRD).

„Subklinički dokazi o kardiovaskularnoj bolesti“ mogu biti prisutni kada subjekt ispunjava najmanje jedan kriterijum izabran iz grupe koju čine

i) perzistentna mikroalbuminurija (npr. 30-299 mg/g) ili proteinurija,

j) hipertenzija i hipertrofija leve komore utvrđena putem EKG-a ili snimanja, k) sistolna ili dijastolna disfunkcija leve komore (npr. utvrđena putem snimanja), i

1) brahijalni indeks gležnja <0,9

U nekim realizacijama, subklinički dokaz kardiovaskularne bolesti je perzistentna mikroalbuminurija (30-299 mg/g) ili proteinurija. U nekim realizacijama subklinički dokaz kardiovaskularne bolesti je hipertenzija i hipertrofija leve komore utvrđena putem EKG-a ili snimanja. U nekim realizacijama, subklinički dokaz kardiovaskularne bolesti je sistolna ili dijastolna disfunkcija leve komore utvrđena putem snimanja. U nekim realizacijama, subklinički dokaz kardiovaskularne bolesti je brahijalni indeks gležnja <0,9.

U nekim realizacijama, izraz „prethodni“ se odnosi na pre početka primene semaglutida.

U nekim realizacijama, karakteristike subjekta opisanog ovde, kao što su BMI ili starost, odnose se na pre početka primene semaglutida ili u vreme početka primene semaglutida.

U nekim realizacijama subjekt ima najmanje 50 godina, kao što je najmanje 60 godina. U nekim realizacijama subjekt ima manje od 60 godina. U nekim realizacijama, subjekt (i) ima najmanje 50 godina i ima kliničke dokaze kardiovaskularne bolesti, i/ili (ii) ima najmanje 60 godina i ima subkliničke dokaze o kardiovaskularnoj bolesti.

1

U nekim realizacijama subjekt ima HbA1cod najmanje 7,0%, npr. pre početka primene semaglutida. U nekim realizacijama subjekt ima HbA1cod najmanje 9,0%, npr. pre početka primene semaglutida. U nekim realizacijama, subjekt ima HbA1cu rasponu od 7,0% do 15,0%, npr. pre početka primene semaglutida. HbA1cmože se odrediti prema postupcima poznatim u tehnici, na primer, kao procenat određen prema postupku definisanom u Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), see New Engl J Med 1993;329:977-986.

U nekim realizacijama subjekt je, osim za semaglutid, naivan na antidijabetske lekove ili lečen jednim ili više oralnih antidijabetskih lekova (OAD) ili tretiran humanim NPH insulinom ili dugodelujućim analogom insulina ili kombinovanim insulinom (premiksi), samim ili u kombinaciji sa jednim ili dva OAD. Subjekt može biti naivan na lekove protiv dijabetesa. Subjekt se može lečiti jednim ili više oralnih antidijabetskih lekova (OAD). Subjekt se može lečiti humanim NPH insulinom ili dugodelujućim insulinskim analogom ili kombinovanim insulinom (premiksi), samim ili u kombinaciji sa jednim ili dva OAD. U nekim realizacijama, OAD se može izabrati iz grupe koju čine sulfoniluree, insulinski sekretagogi, tiazolidindioni, inhibitori alfa-glukozidaze, inhibitori dipeptidil peptidaze-4, inhibitori ko-transportera-2 natrijum-glukoze i njihove kombinacije. U nekim realizacijama OAD je sulfonilurea (npr. glimepirid, glipizid, gliburid). U nekim realizacijama OAD su sekretagozi insulina (npr. bigvanidi kao što je metformin ili meglitinidi kao što je nateglinid). U nekim realizacijama OAD su tiazolidindioni (npr. pioglitazon, rosiglitazon). U nekim realizacijama OAD su inhibitori alfa-glukozidaze (npr. akarboza, miglitol, vogliboza). U nekim realizacijama OAD je inhibitor ko-transportera natrijum-glukoze-2 (npr. dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin). U nekim realizacijama OAD je inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (npr. sitagliptin). U nekim realizacijama OAD nije inhibitor dipeptidil peptidaze-4.

U nekim realizacijama subjekt ima BMI ne više od 30 kg/m<2>, npr. pre početka primene semaglutida. U nekim realizacijama, subjekt nema BMI od najmanje 30 kg/m<2>, npr. pre početka primene semaglutida. BMI (indeks telesne mase) je mera telesne masti zasnovana na visini i težini. Formula za izračunavanje je BMI = (težina u kilogramima)/(visina u metrima)<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI u rasponu od 30-50 kg/m<2>.

U nekim realizacijama, subjekt je muškarac. U nekim realizacijama, subjekt nije žensko. U nekim realizacijama subjekt je azijskog etničkog porekla. U nekim realizacijama subjekt nije etničkog porekla osim azijatskog.

Srčana insuficijencija postoji u različitim stepenima ozbilјnosti. Najčešće korišćen sistem klasifikacije srčane insuficijencije je Funkcionalna klasifikacija Njujorškog udruženja za bolesti srca (New York Heart Association) (takođe, poznata i kao „NYHA”).

NYHA svrstava subjekte u jednu od četiri klase I-IV (Tabela A), na osnovu njihovog stepena ograničenja tokom fizičke aktivnosti, i po izboru dodatnu podgrupu A-D na osnovu objektivnih procena, za više detalјa pogledajte The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9th ed. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1994:253-256). U nekim realizacijama, subjekt ima srčanu insuficijenciju NIHA klase I-III, kao što su klasa I, klasa II ili klasa III.

Tabela A. NIHA kriterijumi klase I-IV

U nekim realizacijama, subjekt nema srčanu insuficijenciju ili ima srčanu insuficijenciju NYHA klase I, npr. pre početka primene semaglutida. U nekim realizacijama, subjekt ima srčanu insuficijenciju ili ima srčanu insuficijenciju NYHA klase I, npr. pre početka primene semaglutida. U nekim realizacijama, subjekt nema srčanu insuficijenciju NYHA klase II ili III, npr. pre početka primene semaglutida. U nekim realizacijama, subjekt nema srčanu insuficijenciju NYHA klase II, III ili IV, npr. pre početka primene semaglutida.

Procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) može biti izračunata na osnovu koncentracije kreatinina u serumu, a zatim sledi jednačina modifikacije u ishrani kod bubrežnih oboljenja (MDRD) ili Epidemiološka saradnja u oblasti hroničnih oboljenja bubrega (CKD-EPI), a obe uklјučuju varijable za uzrast, pol i etničko poreklo subjekta. eGFR određena MDRD-om može se nazvati eGFR-MDRD. eGFR određena pomoću CKDEPI može se nazvati eGFR-CKD-EPI. Jednačina eGFR-MDRD može biti kao što je definisano u formuli V: eGFR (mL/min/1,73 m<2>) = 175 × (Scr)<-1,154>× (Uzrast)<-0,203>× (0,742 ako je žensko) × (1,212 ukoliko je Afroamerikanac) [V]. CKD-EPI jednačina može biti kao što je definisano u formuli VI: eGFR = 141 × min<α>× max<-1,209>× 0,993<Uzrast>× (1.018 ako je žensko) × (1,159 ukoliko je crnac) [VI], pri čemu „min” označava minimum od Scr/κ ili 1, „max” označava maksimum od Scr/κ ili 1, Scrje serumski kreatinin u mg/dL, κ je 0,7 za žene i 0,9 za muškarce, a α je -0,329 za žene ili -0,411 za muškarce. Brzina glomerularne filtracije može se alternativno odrediti „Kokroft-Gaultovom formulom” i može biti definisana formulom III: CrCl (ml/min) = (N x [140-uzrast (godine)] x težina∗ (kg))/Kreatinin u serumu (µM) [III], pri čemu je CrCI Kokroftov i Gaultov klirens kreatinina, pri čemu je N 1,23 za muškarce i 1,04 za žene, i pri čemu je ako je stvarna težina veća od 120% IBW, onda je težina idealna telesna težina (IBW) kako je definisano u Formuli IIIa: IBW (kg) = (br. inča preko 5ft x 2,3) M [IIIa], pri čemu M iznosi 50 za muškarce i 45,5 za žene.

U nekim realizacijama subjekt nema dijabetes tipa 1.

U nekim realizacijama, subjekt ne prima agonist GLP-1 receptora (eksenatid, liraglutid ili drugo) ili pramlintid pre početka primene semaglutida prema predmetnom pronalasku, kao što je unutar 100 dana ili 104 dana pre ovog početka.

U nekim realizacijama, subjekt ne prima inhibitor DPP-IV pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku, kao što je unutar 30 dana ili unutar 44 dana pre ovog početka.

U nekim realizacijama, subjekt ne prima insulin osim bazalnog i prethodno smešanog insulina (osim za kratkotrajnu upotrebu u vezi sa interkurentnom bolešću) pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku, kao što je unutar 90 dana ili unutar 104 dana pre ovog početka.

U nekim realizacijama, subjekt nema akutnu dekompenzaciju kontrole glikemije koja zahteva trenutno intenziviranje lečenja da bi se sprečile akutne komplikacije dijabetesa (npr. dijabetes ketoacidoza) pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku, kao što je unutar 90 dana ili 104 dana pre ovog početka.

U nekim realizacijama, subjekt nema istoriju hroničnog pankreatitisa ili idiopatskog akutnog pankreatitisa pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nema akutni koronarni ili cerebrovaskularni događaj u roku od 90 dana pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt trenutno nema planiranu revaskularizaciju koronarne, karotidne ili periferne arterije pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

1

U nekim realizacijama, subjekt nema srčanu insuficijenciju NYHA klase IV pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nema hroničnu hemodijalizu ili hroničnu peritonealnu dijalizu pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nema krajnju fazu bolesti jetre pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku. „Završna faza bolesti jetre“ može se definisati kao prisustvo akutne ili hronične bolesti jetre i nedavna istorija jednog ili više od sledećeg: ascites, encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, bilirubin ≥ 2,0 mg/dL, nivo albumina ≤3,5 g/ dL, produženo protrombinsko vreme ≥4 sekunde, međunarodni normalizovani odnos (INR) ≥1,7 ili prethodna transplantacija jetre.

U nekim realizacijama, subjekt nije imao prethodnu transplantaciju čvrstog organa ili ne čeka transplantaciju čvrstog organa pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nije imao dijagnozu maligne neoplazme u prethodnih 5 godina (osim karcinoma bazalnih ćelija ili karcinoma kože skvamoznih ćelija) pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nema ličnu ili porodičnu istoriju višestruke endokrine neoplazije tipa 2 ili porodičnog medularnog karcinoma štitne žlezde pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nema ličnu istoriju neporodičnog medularnog karcinoma štitne žlezde pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nema kalcitonin ≥50 ng/L u roku od 2 nedelje pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt ne učestvuje istovremeno ni u jednom drugom kliničkom ispitivanju ispitivanog agensa, osim učešća u kliničkom ispitivanju sa ispitivanim stentom(ovima)

U nekim realizacijama, subjekt ne prima nijedan ispitivani medicinski proizvod (IMP) u roku od 45 dana pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

U nekim realizacijama, subjekt nije žena u reproduktivnom periodu koja je trudna, doji ili namerava da zatrudni pre početka primene semaglutida prema ovom pronalasku.

Semaglutid

Semaglutid je agonist GLP-1 receptora N<6.26>-{18-[N-(17-karboksiheptadekanoil)-L-γ-glutamil]-10-okso-3,6,12,15-tetraoksa-9,18-diazaoktadekanoil}-[8-(2-amino-2-propanska kiselina),34-L-arginin]humani peptid nalik glukagonu 1(7-37), čija je struktura prikazana u Hem (I). Semaglutid se može nazvati i N-epsilon26-[2-(2-{2-[2(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksietoksi)acetilamino]etoksi} etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37). Semaglutid se može pripremiti kao što je opisano u Primeru 4 iz WO2006/097537.

Hem (I) O O O

Farmaceutska kompozicija

Semaglutid se može davati u obliku farmaceutske kompozicije. Farmaceutska kompozicija može sadržavati semaglutid u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 100 mg/ml. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži 0,01-50 mg, ili 0,01-20 mg, ili 0,01-10 mg/ml semaglutida. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži 0,1-20 mg/ml semaglutida.

Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu dalјe da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatlјivih ekscipijenasa, na primer izabranih iz grupe koju čine puferski sistem, konzervans, sredstvo za toničnost, helatno sredstvo, stabilizator i surfaktant. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatlјivih ekscipijenasa, kao što je jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od pufera, izotoničnog sredstva i konzervansa. Formulacija farmaceutski aktivnih sastojaka sa različitim ekscipijensima poznata je u tehnici, videti

npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (e.g. 19th edition (1995), i sva kasnija izdanja). Izraz „ekscipijens” se široko odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog terapijskog sastojka(sastojaka), npr. semaglutid. Pomoćna supstanca može biti inertna supstanca, neaktivna supstanca i/ili medicinski neaktivna supstanca.

U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži fosfatni pufer, kao što je natrijum fosfatni pufer, npr. dinatrijum fosfat. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži izotonično sredstvo, kao što je propilen glikol. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži konzervans, kao što je fenol.

Farmaceutska kompozicija može biti u obliku rastvora ili suspenzije. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je vodena kompozicija, kao što je vodeni rastvor ili vodena suspenzija. Izraz „vodena kompozicija” je definisan kao kompozicija koji sadrži najmanje 50 % w/w vode. Slično, izraz „vodeni rastvor” je definisan kao rastvor koji sadrži najmanje 50 %w/w vode, a izraz „vodena suspenzija” je definisan kao suspenzija koja sadrži najmanje 50 %w/w vode. Vodena kompozicija može da sadrži najmanje 50

1

%w/w vode, ili najmanje 60%, 70%, 80%, ili čak najmanje 90%w/w vode. U nekim realizacijama farmaceutska kompozicija ima pH u rasponu od 7,0-9,0, kao što je 7,0-8,5.

U nekim realizacijama semaglutid se daje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 0,1-20 mg/ml semaglutida, oko 2-15 mM fosfatnog pufera, oko 2-25 mg/ml propilen glikola, oko 1-18 mg/ml fenola, i ima pH u rasponu od 7,0-9,0. U nekim realizacijama, semaglutid se daje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1,34 mg/ml semaglutida, oko 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, oko 14,0 mg/ml propilen glikola, oko 5,5 mg/ml fenola i ima pH od oko 7,4. U nekim realizacijama, semaglutid se daje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži 1,34 mg/ml semaglutida, 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, 14,0 mg/ml propilen glikola, 5,5 mg/ml fenola i ima pH 7,4.

Režim administriranja

Semaglutid se može primeniti u terapeutski efikasnoj količini, kao što je količina terapeutski efikasna za lečenje dijabetesa tipa 2. Terapeutski efikasnu količinu semaglutida može proceniti lekar. Doza semaglutida može biti u rasponu od 0,01 do 10 mg.

Semaglutid se može primenjivati jednom nedeljno ili češće, na primer, jednom dnevno. U nekim realizacijama semaglutid se daje jednom dnevno u bilo koje doba dana. U nekim realizacijama dnevna doza semaglutida je u rasponu od 0,1 do 5,0 mg, kao što je u rasponu od 0,1 do 3,0 mg. U nekim realizacijama dnevna doza semaglutida je izabrana iz grupe koja sadrži 0,5 i 1,0 mg.

U nekim realizacijama izraz „hronični tretman” koji se ovde koristi u vezi sa semaglutidom znači davanje u količini i učestalosti da bi se obezbedio terapeutski efekat. U nekim realizacijama izraz „hronični tretman”, kako se ovde koristi u odnosu na semaglutid, znači davanje jednom nedeljno 0,1-3,0 mg, kao što je 0,5 ili 1,0 mg, semaglutida. U nekim realizacijama, izraz „hronični tretman”, kako se ovde koristi u odnosu na semaglutid, znači davanje jednom dnevno 0,05-0,3mg, kao što je 0,05, 0,1, 0,2 ili 0,3 mg, semaglutida.

U nekim realizacijama, semaglutid se primenjuje u količini u rasponu od 0,05-2,0 mg nedeljno, kao što je 0,5 ili 1,0 mg nedeljno, opciono primenom jednom nedeljno. U nekim realizacijama, semaglutid se primenjuje u količini od najmanje 0,1 mg nedeljno, kao što je najmanje 0,2 mg nedeljno ili najmanje 0,3 mg nedeljno, opciono primenom jednom nedeljno. U nekim realizacijama semaglutid se primenjuje u količini ne većoj od 1,8 mg nedeljno, kao što je ne više od 1,6 mg nedeljno ili ne više od 1,4 mg nedeljno, opciono primenom jednom nedeljno. U nekim realizacijama, semaglutid se primenjuje jednom nedeljno u količini od 0,5 ili 1,0 mg. U nekim realizacijama, semaglutid se

1

primenjuje u količini manjoj od 0,7 mg nedeljno, kao što je u rasponu od 0,05-0,7 mg nedeljno, opciono primenom jednom nedeljno.

Semaglutid se može davati parenteralnom primenom, na primer supkutanim ubrizgavanjem. Semaglutid se može davati pomoću injektora - penkale, kao što je injektor - penkala za jednokratnu upotrebu od 3 ml.

Izraz „hronični tretman“ kako se ovde koristi može se odnositi na davanje leka prema propisanom režimu doziranja (na primer, jednom nedeljno davanje) tokom dužeg vremenskog perioda (na primer, najmanje 2 godine ili najmanje 5 godina) pri čemu se do 10%, kao što je do 5%, doza može propustiti; pod uslovom da se ne propusti više od 10 uzastopnih doza.

Osim ako nije drugačije navedeno, rasponi ovde uklјučuju njihove krajnje tačke. U nekim realizacijama, izraz „a” (u engleskoj verziji) znači „jedan ili više”. U nekim realizacijama, i ako nije drugačije naznačeno u specifikaciji, izrazi predstavlјeni u obliku jednine takođe uklјučuju situaciju u množini. Ovde izraz „oko” znači ±10% vrednosti na koju se odnosi, i uklјučuje vrednost.

PRIMERI

Lista skraćenica

MACE: Veliki neželјeni kardiovaskularni događaj

HbA1c: Glikozilovani hemoglobin

GLP-1: Peptid-1 sličan glukagonu

BMI: Indeks telesne mase

N: Broj subjekata

CV: Kardiovaskularni

OAD: Oralni antidijabetski lek

TIA: Prolazni ishemijski napad

CI: Interval poverenja

CKD-EPI: Epidemiološka saradnja u oblasti hroničnih oboljenja bubrega MDRD: modifikacija u ishrani kod bubrežnih obolјenja

IM: Infarkt miokarda.

UAP: Nestabilna angina pektoris.

Kliničko ispitivanje: Materijali i postupci

Dugoročno nasumično, dvostruko slepo, placebo kontrolisano, četvorokrako, u paralelnim grupama, multicentrično, multinacionalno ispitivanje, ispitivanje bezbednosti i

1

efikasnosti je sprovedeno da bi se procenili kardiovaskularni i drugi dugoročni ishodi sa semaglutidom kod 3.297 ljudi sa dijabetesom tipa 2. Kriterijumi uklјučivanja i isklјučivanja subjekta bili su kako je opisano u Tabeli 2.

Subjekti su nasumično raspoređeni da primaju doze tretmana jednom nedeljno od 0,5 mg semaglutida, 1,0 mg semaglutida ili placeboa prilagođene zapremine, kao dodatak njihovom standardnom lečenju, pri čemu je primena počela sa korakom inicijalne eskalacije doze na 0,25 mg semaglutida jednom nedeljno tokom 4 nedelje, a za grupu od 1,0 mg semaglutida dodatnih 4 nedelje u dozi od 0,5 mg semaglutida jednom nedeljno, ili njihov placebo koji odgovara zapremini, kao što je prikazano u tabeli 1. Dodatni lekovi za snižavanje glukoze su dozvoljeni da se dodaju antidijabetičkom režimu kako bi se održala ciljna glikemijska kontrola po nahođenju ispitivača.

Semaglutid se daje u obliku vodenog rastvora koji sadrži semaglutid ili placebo, oba koristeći injektor - penkalo za jednokratnu upotrebu od 3 ml. Ovaj injektor - penkalo bio je identičan za davanje semaglutida i placeba. Ovaj vodeni rastvor je sadržao 1,34 mg/ml semaglutida, 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, 14,0 mg/ml propilen glikola, 5,5 mg/ml fenola i imao je pH 7,40. Semaglutid se može dobiti kao što je opisano u Primeru 4 u WO2006/097537.

Injekcije su davane u butinu, stomak ili nadlakticu, u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke. Injekcije su davane istog dana u nedelji tokom ispitivanja.

Tabela 1. Dizajn ispitivanja: Količina semaglutida ili njegova ekvivalentna zapremina placeba koji se daje jednom nedeljno u različitim fazama ispitivanja

Tabela 2. Subjektni kriterijumi za uključivanje i isključivanje (svi kriterijumi za uključivanje su ispunjeni za podobne subjekte; jedan ili više kriterijuma za isključenje su ispunjeni za subjekte koje treba isključiti)

1

U ovom ispitivanju, „klinički dokazi o kardiovaskularnoj bolesti“ su bili prisutni kada je subjekt ispunio najmanje jedan kriterijum izabran iz grupe koju čine a) do h): a) prethodni infarkt miokarda,

b) prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad,

c) prethodna koronarna, karotidna ili periferna arterijska revaskularizacija,

d) >50% stenoze na angiografiji ili snimanju koronarnih, karotidnih ili arterija donjih ekstremiteta,

e) istorija simptomatske koronarne bolesti srca (dokumentovana npr. pozitivnim stres testom ili bilo kojim snimkom srca ili nestabilnom anginom pektoris sa EKG promenama), f) asimptomatska srčana ishemija (npr. dokumentovana pozitivnim testom nuklearnog imidžinga ili testom vežbanja ili stres EHO-om ili bilo kojim snimkom srca),

g) srčana insuficijencija prema New York Heart Association (NYHA) klasi II-III, i h) hronično oštećenje bubrega (dokumentovano (pre skrininga) procenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) <60 mL/min/1,73m<2>po MDRD).

U ovom ispitivanju, „subklinički dokazi o kardiovaskularnoj bolesti“ su bili prisutni kada je subjekt ispunio najmanje jedan kriterijum izabran iz grupe koju čine i) do l):

i) perzistentna mikroalbuminurija (30-299 mg/g) ili proteinurija,

j) hipertenzija i hipertrofija leve komore utvrđena putem EKG-a ili snimanja,

2

k) sistolna ili dijastolna disfunkcija leve komore utvrđena putem snimanja, i 1) brahijalni indeks gležnja <0,9.

Početne karakteristike subjekata date su u Tabeli 3.

Tabela 3. Početne karakteristike

<a>: Aritmetička sredina i [min; maks].<b>: broj ispitanika (N) i procenat (%).

Izraz „placebo”, kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju identičnu formulaciji semaglutida, osim što ne sadrži semaglutid, a placebo je davan u zapremini koja se koristi u ekvivalentnoj dozi semaglutida.

Izraz „početno stanje” u ovom dokumentu (npr. koristi se kao deo „početnih karakteristika” ili „početni profil kardiovaskularnog rizika”) može se odnositi na nivo određenog parametra (npr. nivo HbA1c) prema određivanju koje je izvršeno u vezi sa lekarskom posetom u vreme randomizacije subjekta. U nekim realizacijama, izraz osnovna linija se odnosi na parametar pre početka primene semaglutida, npr. istoriju određenog događaja kod subjekta.

Rezultati ovog ispitivanja mogu se ovde predstaviti kao broj ili deo subjekta koji su doživeli događaj. Alternativno, rezultati ovog ispitivanja mogu se predstaviti sa razmerama opasnosti procenjenim u Koksovom proporcionalnom modelu opasnosti, koji je standardni statistički model koji se koristi za procenu vremena do događaja. Izraz „razmera opasnosti” (takođe nazvan „HR”) koji se ovde koristi označava trenutnu razmeru rizika od doživljavanja događaja kada se daje semaglutid u poređenju sa placebom, koji su dva tretmana u ovom ispitivanju. Gornja granica intervala pouzdanosti od 95% (CI) za HR manji od 1,00 znači da je procenjeni odnos tretmana između semaglutida i placeba u odnosu na događaj od interesa statistički značajan u korist semaglutida na nivou značajnosti od 5%. Nivo značajnosti od 5% je standardni nivo za ispitivanje značaja u kliničkim ispitivanjima.

Rezultati ispitivanja u pogledu MACE efekata prikazani su u tabelama 4, 5 i 6. Slika 1 prikazuje vreme do prvog nefatalnog infarkta miokarda u Kaplan-Mejerovom dijagramu. Slika 2 pokazuje vreme do prve revaskularizacije. Rezultati na slikama 1 i 2 pokazuju da semaglutid ima posebno dobar efekat u odlaganju nefatalnog infarkta miokarda ili revaskularizacije nakon određenog perioda hroničnog lečenja.

Tabela 4. Vreme do prvog MACE izabranog iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, ili nefatalni moždani udar, revaskularizacija (koronarna i periferna), hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris (UAP), i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije

2

Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. N: Broj subjekata koji su doživeli najmanje jedan događaj. %: Procenat subjekata koji su doživeli najmanje jedan događaj. *: U ovoj tabeli izraz MACE odnosi se na događaj izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar, revaskularizacija (koronarna i periferna), hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris (UAP), i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije.

Tabela 5. Vreme do prvog MACE-a u podgrupama, pri čemu je MACE izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar

Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. N: Broj subjekata koji su doživeli najmanje jedan događaj. %: Procenat subjekata koji su doživeli najmanje jedan događaj. *: U ovoj tabeli izraz „MACE“ se odnosi na događaj izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, ili nefatalni moždani udar.

Tabela 6. Vreme do prvog MACE-a u podgrupama, pri čemu je MACE izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar u svakoj terapijskoj fazi ispitivanja

Ovi rezultati pokazuju da semaglutid ima iznenađujuće dobar efekat na smanjenje kardiovaskularnih bolesti i da je taj efekat još izraženiji u nekim podgrupama.

2

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku za smanjenje rizika od velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) kod subjekata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom, naznačena time što je dati MACE izabran iz grupe koju čine

a. kardiovaskularna (CV) smrt,

b. nefatalni infarkt miokarda (IM),

c. Nefatalni moždani udar,

d. revaskularizacija,

e. hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, i

f. hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris; i

2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time što je dati MACE izabran iz grupe koju čine

a. kardiovaskularna (CV) smrt,

b. nefatalni infarkt miokarda (IM), i

c. nefatalni moždani udar.

3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je dati MACE moždani udar koji nije fatalan.

4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, naznačena time što je dati MACE smanjen za od oko 20% do oko 30% u poređenju sa placebom, kao što je smanjen za oko 26% u poređenju sa placebom.

5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je subjekt čovek.

6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je doza navedenog semaglutida u rasponu od 0,01 do 10 mg ili u rasponu od 0,1 do 5,0 mg.

2

7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što se dati semaglutid primenjuje jednom nedeljno ili češće, kao što je jednom dnevno.

8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što se dati semaglutid primenjuje u količini u rasponu od 0,05-2,0 mg nedeljno, kao što je 0,5 ili 1,0 mg nedeljno.

9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što se dati semaglutid primenjuje jednom nedeljno u količini od 0,5 ili 1,0 mg.

10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1-20 mg/ml semaglutida i ima pH u rasponu od 7,0-9,0.

11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što navedena farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1-20 mg/ml semaglutida, oko 2-15 mM fosfatnog pufera, oko 2-25 mg/ml propilen glikola, oko 1-18 mg/ ml fenola, i ima pH u rasponu od 7,0-9,0.

12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dati subjekt ima BMI ne veći od 30 kg/m2.

13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dati subjekt nema srčanu insuficijenciju ili ima srčanu insuficijenciju NYHA klase I.

14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dati subjekt nema srčanu insuficijenciju NYHA klase II, III ili IV.

15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što se dati semaglutid primenjuje kao hronični tretman u kome se semaglutid primenjuje najmanje 16 meseci, kao što je najmanje 30 meseci, i naznačena time što dati postupak smanjuje ili odlaže nefatalni infarkt miokarda (IM).