RS63647B1 - Postupci za lečenje poremećaja abnormalnih nevoljnih pokreta - Google Patents

Postupci za lečenje poremećaja abnormalnih nevoljnih pokreta

Info

Publication number
RS63647B1
RS63647B1 RS20220911A RSP20220911A RS63647B1 RS 63647 B1 RS63647 B1 RS 63647B1 RS 20220911 A RS20220911 A RS 20220911A RS P20220911 A RSP20220911 A RS P20220911A RS 63647 B1 RS63647 B1 RS 63647B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
deutetrabenazine
dose
daily amount
certain embodiments
tetrabenazine
Prior art date
Application number
RS20220911A
Other languages
English (en)
Inventor
David Stamler
Michael Fangching Huang
Original Assignee
Auspex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55590145&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63647(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Auspex Pharmaceuticals Inc filed Critical Auspex Pharmaceuticals Inc
Publication of RS63647B1 publication Critical patent/RS63647B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava se nadovezuje i ima prioritet nad US privremenim prijavama br.
62/129,616, koja je podneta 6. marta 2015., br.62/175,112, koja je podneta 12. juna 2015. i br. 62/180,012, koja je podneta 15. juna 2015.
[0002] Ovde su otkriveni novi dozni režimi za jedinjenja benzohinolina supstituisana deuterijumom, i postupci za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta, abnormalne aktivnosti mišića, poremećaja pokreta i srodnih stanja.
[0003] Poremećaji pokreta su neurološka stanja koja utiču na brzinu, neisprekidanost, kvalitet i lakoću pokreta. Poremećaji pokreta mogu da se klasifikuju u dve osnovne kategorije: one koje karakterišu poremećeni ili prekomerni pokreti (nazivaju se „diskinezija“ i „hiperkinezija“, odnosno „hiperkinetički poremećaji pokreta“) i na one koje karakterišu usporenost ili izostanak pokreta (nazivaju se „hipokinezija“, „bradikinezija“ ili „akinezija“). Primer „hiperkinetičkog“ poremećaja pokreta je horeja, kao što je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću (HB), dok Parkinsonova bolest (PB) može da se klasifikuje kao „hipokinetička“, jer je često karakterišu spori, oprezni pokreti, ili čak i ukočenost u mestu. I hiperkinetički i hipokinetički poremećaji pokreta mogu ozbiljno da utiču na ispitanikov kvalitet života i da mu otežaju svakodnevne aktivnosti. Pored toga, poremećaji pokreta mogu kod ispitanika uzrokovati fizički bol i povećati verovatnoću nesrećnih slučajeva.
[0004] Na primer, horeju karakterišu abnormalni, nevoljni, nagli pokreti koji mogu da utiču na sve grupe mišića i nasumično se kreće između različitih delova tela. Kao i brojni abnormalni nevoljno pokreti, često se alternativno naziva poremećajem pokreta. Horeja je obeležje Hantingtonove bolesti. U Sjedinjenim Američkim Državama, procenjuje se da 30.000 ljudi ima Hantingtonovu bolest. Do 90% pacijenata sa HB ima horeju, i ona je umerena do teška kod približno 70% tih pacijenata. Klinički lekari je smatraju ozbiljnim stanjem, uzevši u obzir uticaj na svakodnevne aktivnosti i povećan rizik od povrede po pacijenta. U ranim stadijumima, horeja može da utiče na otežan govor, pisanje, i svakodnevne aktivnosti kao što su ishrana, oblačenje i kupanje. U kasnijim stadijumima, horeja može izazvati nestabilnost u hodu i lošu kontrolu držanja, sa povećanim rizikom od ozbiljne povrede usled pada ili naletanja na predmete. Pokazalo se da je ozbiljnost horeje i parkinsonizma nezavisno povezana sa padovima kod pacijenata sa kasnijim stadijumima HB. Disfagija je komponenta HB i može dovesti do rekurentne aspiracione pneumonije, mršavljenja i problema sa ponašanjem.
[0005] Smernice Američke akademije za neurologiju navode da „Hantingtonova bolest i dalje predstavlja razornu neurodegenerativnu bolest za koju je potrebno neuroprotektivno i simptomatsko lečenje“ i da je „lečenje horeje važan deo kontrolisanja Hantingtonove bolesti“. Anketa u kojoj su učestovala 52 međunarodna stručnjaka pokazuje da bi oni lečili horeju iz sledećih razloga: 88% fizičke povrede, 81% gubitak ravnoteže, 77% socijalna izolovanost i 77% smetnje u obavljanju posla. I pored ovih smernica, pacijenti sa HB koji imaju horeju ne leče se često.
[0006] Jedina terapija koju je FDA odobrio za lečenje horeje povezane sa HB u Sjedinjenim Američkim Državama je tetrabenazin (XENAZINE<®>), kao inhibitor VMAT2. Tetrabenazin smanjuje presinaptičke koncentracije monoamina, kao što je dopamin, u neuronima koji regulišu telesne pokrete. Iako oko 30.000 ljudi u Sjedinjenim Američkim Državama ima HB i oko 200.000 pojedinaca može imati gen i biti pod rizikom od nastanka HB, prema prezentaciji kompanije Lundbeck iz novembra 2013. godine, samo oko 4000 pacijenata prima ovu terapiju. Velika većina pacijenata sa horejom usled HB ne prima lečenje tetrabenazinom. Nadalje, na osnovu razgovora sa lekarima u 2011. godini, procenjuje se da upotreba tetrabenazina kod hiperkinetičkih poremećaja pokreta koji nisu horeja usled HB čini možda i do polovine njegove upotrebe, što ukazuje na to da možda i samo 2000 pacijenata sa HB prima tetrabenazin. Pored toga, izveštaj Medicinskog koledža Bejlor pokazuje da su samo 78 od 349 pacijenata sa hiperkinetičkim poremećajima pokreta koji su lečeni tetrabenazinom između 2006. i 2009. godine bili pacijenti sa horejom. Očito postoji značajna potreba za delotvornim lečenjima za poremećaje pokreta, i ona je samo delimično ispunjena dostupnim terapijama.
[0007] Pored horeje, smetnje u ukupnim motornim simptomima značajno ometaju svakodnevno funkcionisanje. Nacionalni institut za neurološke poremećaje i moždani udar smatra da je procena motorne funkcije prema Objedinjenoj skali za ocenu Hantingtonove bolesti (Unified Huntington's Disease Rating Scale, UHDRS) u Ukupnoj motornoj oceni (Total Motor Score, TMS) osnovni ishod u proceni HB. Sva velika randomizovana klinička ispitivanja faze 2b/3 koja trenutno regrutuju pacijente sa HB u Sjedinjenim Američkim Državama koriste UHDRS-TMS kao primarnu krajnju tačku. Pokazano je da postoji značajna korelacija između UHDRS-TMS i funkcionalnih mera za spavanje, odmor, jelo, rad, rekreaciju i razbibrige, samostalno hodanje, pokretljivost, negu tela i kretanje, društvenu interakciju, komunikaciju, fizičke i psihosocijalne dimenzije kod pacijenata sa HB. Veće ocene UHDRS-TMS su povezane sa statistički značajno manje verovatnim uspešnim obavljanjem posla, upravljanjem finansijama, bezbednom vožnjom, čuvanjem dece i volontiranjem. Svako pogoršanje TMS od 1 boda povezano je sa 5% do 10% smanjenja verovatnoće da ovi određeni zadaci mogu da se obavljaju. UHDRS-TMS je nezavisni prediktor funkcionalne nesposobnosti na osnovu skale koja obuhvata Zdravstveni upitnik kratkog formata sa 36 stavki (36-Item Short-Form Health Survey, SF-36).
[0008] Takođe se procenjuje da u Sjedinjenim Američkim Državama 500.000 pacijenata ima poremećaj pokreta tardivnu diskineziju i imaju abnormalnu aktivnost mišića. Tardivna diskinezija je hiperkinetički poremećaj pokreta koji se obično manifestuje u vidu kratkih, ponavljajućih, stereotipnih pokreta koji se mogu indukovati određenim lekovima, kao što su neuroleptici, kao što su agensi koji blokiraju receptore dopamina, koji se koriste za lečenje psihijatrijskih stanja, kao i lekovima kao što je metoklopramid, koji se koristi za lečenje različitih gastrointestinalnih poremećaja. Tim pacijentima se u najvećoj meri bave psihijatri i neurolozi stručni za poremećaje pokreta, i ne postoji lečenje odobreno od strane FDA za tardivnu diskineziju.
[0009] Takođe se procenjuje da u Sjedinjenim Američkim Državama 100.000 dece ima tikove (abnormalni nevoljni pokreti ili vokalizacija) povezane sa Turetovim sindromom, pri čemu se procenjuje da se 27% kategorišu kao umereni do teški. Vrhunac težine bolesti je oko 12 godine, pri čemu se procenjuje da 13% do 22% obolele dece nastavlja da uzima lekove za tikove kada odrastu. Razvijeno je nekoliko lekova za lečenje tikova povezanih sa Turetovim sindromom za više od 30 godina. Mogu se identifikovati nedostaci kod dva odobrena neuroleptika i jednog nedavno odobrenog antagonista dopamina. Na primer, ova lečenja nose, između ostalih neželjenih događaja, rizik od izazivanja trajnih neuroloških nedostataka, kao što je tardivna diskinezija.
[0010] Shodno tome, i dalje postoji potreba za poboljšanim kompozicijama, doznim režimima i postupcima za lečenje abnormalne aktivnosti mišića, abnormalnih nevoljnih pokreta i drugih srodnih poremećaja.
Kratak opis slika
[0011]
SL. 1 pokazuje promenu srednje ocene horeje koja je uočena kod pacijenata koji uzimaju deutetrabenazin ili placebo iz prve studije HB.
SL. 2 pokazuje srednju promenu od početne ocene smetnje pri gutanju tokom vremena, za deutetrabenazin i placebo (utvrđeno pomoću upitnika), koja pokazuje značajno poboljšanje gutanja kod lečenja deutetrabenazinom.
SL. 3 pokazuje srednju promenu od početne vrednosti telesne težine (kg) tokom vremena za deutetrabenazin i placebo iz prve studije HB.
SL. 4 pokazuje srednju ukupnu ocenu ponašanja (A), anksioznosti (B) i kompulsivnog ponašanja (C) za ispitanike koji su lečeni deutetrabenazinom u poređenju sa placebo grupom, iz prve studije HB.
SL. 5 pokazuje promenu srednje ocene horeje koja je uočena kod pacijenata koji su sa tetrabenazina prešli na deutetrabenazin, i srednju dnevnu dozu tetrabenazina ili deutetrabenazina koja odgovara oceni horeje, iz studije ARC-HB. Na slici, zvezdica (<∗>) u 8. nedelji označava p = 0,0252.
SL. 6 pokazuje promenu srednje ukupne motorne ocene koja je uočena kod pacijenata koji su sa tetrabenazina prešli na deutetrabenazin iz studije ARC-HB.
SL. 7 pokazuje srednju promenu od početne ocene smetnje pri gutanju tokom vremena kod pacijenata koji su sa tetrabenazina prešli na deutetrabenazin (utvrđeno pomoću upitnika), iz studije ARC-HB, koja pokazuje trend ka poboljšanju gutanja kod lečenja deutetrabenazinom. SL. 8 pokazuje otvorene dugoročne podatke za pacijente sa tardivnom diskinezijom iz studije tardivne diskinezije kao procenat lečenih ispitanika koji su imali veliko ili veoma veliko poboljšanje na Likertovoj skali pacijentovog ukupnog utiska o promeni (PGIC) u sedam tačaka, i na skali kliničkog ukupnog utiska o promeni (CGIC).
SL. 9 pokazuje srednju promenu ocena motornih, vokalnih i ukupnih kombinovanih tikova kod ispitanika koji su lečeni u pilot studiji Turetovog sindroma, od početne posete do kraja lečenja u 8. nedelji i perioda eliminacije u 9. nedelji. Gornja linija (trouglovi) predstavlja ocenu vokalnih tikova; srednja linija predstavlja ocenu motornih (kvadrati) tikova, a donja linija (romboidi) predstavlja ocenu ukupnih (kombinovanih motornih i vokalnih) tikova. Lečenje deutetrabenazinom je smanjilo (poboljšalo) i motorne i vokalne tikove.
SL. 10 pokazuje promenu kliničkog ukupnog utiska o Turetovom sindromu kod ispitanika koji su lečeni u pilot studiji Turetovog sindroma, od početne posete do 8. nedelje; poboljšanje predstavlja smanjenje ocene TS-CGI.
SL. 11 pokazuje pacijentov ukupni utisak o promeni Turetovog sindroma kod ispitanika koji su lečeni u pilot studiji Turetovog sindroma, u 8. nedelji; poboljšanje predstavlja pozitivno povećanje ocene TS-PGIC, pri čemu, npr.1 pokazuje minimalno poboljšanje; 2 značajno poboljšanje; a 3 veoma značajno poboljšanje.
Detaljan opis pronalaska
[0012] Ovde je otkriven postupak za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, koji obuhvata:
a) primenu na ispitaniku inicijalne dnevne količine tetrabenazina supstituisanog deuterijumom od najmanje 6 mg na dan;
b) određivanja, nakon otprilike jedne nedelje, stepena suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta koji je ostvaren sa inicijalnom dnevnom količinom, i podnošljivosti inicijalne dnevne količine;
c) povećanje dnevne količine tetrabenazina supstituisanog deuterijumom za 6 ili više mg/dan do sledeće dnevne količine ako stepen suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta nije adekvatan i prvobitna dnevna količina je podnošljiva;
d) opciono, ponavljanje koraka b) i c) sve dok stepen suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta ne bude adekvatan i dnevna količina tetrabenazina supstituisanog deuterijumom je podnošljiva; i
e) ako bilo koja dalja količina ne može da se podnese, smanjivanje dnevne količine za 6 ili više mg/dan do sledeće dnevne količine.
[0013] Takođe je otkriven postupak za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, koji obuhvata:
a) primenu na ispitaniku inicijalne dnevne količine deutetrabenazina od najmanje 6 mg na dan;
b) određivanja, nakon otprilike jedne nedelje, stepena suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta koji je ostvaren sa inicijalnom dnevnom količinom, i podnošljivosti inicijalne dnevne količine;
c) povećanje dnevne količine deutetrabenazina za 6 mg/dan do sledeće dnevne količine ako abnormalni nevoljni pokreti nisu smanjeni i prvobitna dnevna količina je podnošljiva; d) nakon oko nedelju dana, opciono, ponavljanje koraka b) i c), pod uslovom da su abnormalni nevoljni pokreti smanjeni i da je dnevna količina deutetrabenazina podnošljiva; i
e) ako bilo koja dalja količina ne može da se podnese, smanjivanje dnevne količine za najmanje 6 mg/dan do sledeće dnevne količine.
[0014] U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su uzrokovani poremećajem pokreta.
[0015] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od akatizije, akinezije, ataksije, atetoze, balizma, bradikinezije, cerebralne paralize, horeje, kortikobazalne degeneracije, diskinezija (npr. paroksizma), distonije (opšta, segmentna ili fokalna) uključujući blefarospazam, piščev grč (distonija šake), laringealnu distoniju (spazmična distonija) i oromandibularnu distoniju, esencijalnog tremora, geniospazma, nasledne spastične paraplegije, Hantingtonove bolesti, multiple sistemske atrofije (Šaj Dragerov sindrom), mioklonusa, Parkinsonove bolesti, diskinezije izazvane levodopom za Parkinsonovu bolest, parkinsonizma, progresivne supranuklearne paralize, sindroma nemirnih nogu, Retovog sindroma, spazmodičkog tortikolisa (cervikalna distonija), spastičnosti usled moždanog udara, cerebralne paralize, multiple skleroze, povrede kičmene moždine ili mozga, poremećaja stereotipnih pokreta, stereotipije, Sidenhamove horeje, sinkineze, tardivne diskinezije, tikova, Turetovog sindroma i Vilsonove bolesti.
[0016] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je hiperkinetički poremećaj pokreta.
[0017] U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su izabrani od horeje, akatizije, diskinezije, tremora i tikova.
[0018] U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su horeja. U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su tik. U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su tik povezan sa Turetovim sindromom.
[0019] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije, tikova povezanih sa Turetovim sindromom, distonije i diskinezije indukovane levodopom za Parkinsonovu bolest.
[0020] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije i Turetovog sindroma.
[0021] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je Hantingtonova bolest.
[0022] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
[0023] U određenim otelotvorenjima, izostanak smanjenja ili suspenzije inicijalne ili kasnijih dnevnih količina pokazuje da je dnevna količina podnošljiva. U određenim otelotvorenjima, podnošljivost se određuje procenom jednog ili više od ispitanikovog nivoa depresije, anksioznosti, insomnije, pospanosti, zamora, vrtoglavice, nemira, uzrujanosti, razdražljivosti, akatizije, tardivne diskinezije, gutanja, parkinsonizma, povraćanja i mučnine. U određenim otelotvorenjima, doza se ne toleriše ako dođe do jednog ili više od prethodnog. U određenim otelotvorenjima, doza se ne toleriše ako dođe do pospanosti ili vrtoglavice.
[0024] U određenim otelotvorenjima, tetrabenazin supstituisan deuterijumom je deutetrabenazin. U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je plus izomerni oblik tetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik tetrabenazina je alfa izomer.
[0025] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 30% do oko 70% postojeće ukupne dnevne količine tetrabenazina koja daje adekvatno suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 40% do oko 60% postojeće ukupne dnevne količine tetrabenazina koja daje adekvatno suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 45% do oko 55% postojeće ukupne dnevne količine tetrabenazina koja daje adekvatno suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 30% do oko 50% postojeće ukupne dnevne količine tetrabenazina koja daje adekvatno suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta.
[0026] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u jednoj dozi ili u dve doze.
[0027] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0028] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
[0029] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg;
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg;
prva doza je oko 27 mg i druga doza je oko 27 mg;
prva doza je oko 30 mg i druga doza je oko 30 mg;
prva doza je oko 33 mg i druga doza je oko 33 mg;
prva doza je oko 36 mg i druga doza je oko 36 mg; i
prva doza je oko 39 mg i druga doza je oko 39 mg.
[0030] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; i
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
[0031] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0032] U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka oko 48 mg, ili manja ili jednaka oko 36 mg za ispitanika koji paralelno prima snažan inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0033] U određenim otelotvorenjima, stepen suzbijanja horeje se poboljšava smanjenjem ocene ukupne maksimalne horeje (total maximal chorea, TMC) za najmanje 0,5 bodova. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1,5 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,0 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,5 bod. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 8,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 10,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,7. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 14,0.
1
[0034] U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 10%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 15%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 20%.
[0035] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je motorna funkcija. U određenim otelotvorenjima, motorna funkcija se poboljšava smanjenjem ukupne motorne ocene (total motor score, TMS) za najmanje 1 boda. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 2 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 3 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 4 bod.
[0036] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je distonija. U određenim otelotvorenjima, poboljšan je hod. U određenim otelotvorenjima, ublažena je posturalna nestabilnost. U određenim otelotvorenjima, lečenje smanjuje simptome parkinsonizma.
[0037] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne pogoršava ravnotežu. U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava ravnotežu.
[0038] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava fizičko funkcionisanje. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano u odnosu na početnu vrednost prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja u poređenju sa ispitanicima koji se ne leče.
[0039] U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali.
[0040] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava gutanje.
[0041] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uzrujanosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti ili zamora.
[0042] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajne simptome parkinsonizma ili disfagije.
[0043] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0044] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [023] - [054] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Kako se ovde koristi, dva otelotvorenja su „međusobno isključiva“ kada je jedno definisano tako da ne može da se preklapa sa drugim. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [023] - [054]. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina u proizvodnji leka za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [023] -[054]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [023] - [054].
[0045] Takođe je obezbeđen postupak za prelazak ispitanika koji prima aktuelnu ukupnu dnevnu dozu tetrabenazina za suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta, koji obuhvata: a) primenu na ispitaniku inicijalne dnevne količine tetrabenazina supstituisanog deuterijumom koja je oko 30% do oko 70% aktuelne ukupne dnevne doze tetrabenazina i iznosi najmanje 6 mg na dan;
b) istovremeni prekid dnevne količine tetrabenazina;
c) opciono, nakon oko nedelju dana, određivanje stepena suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta koji je ostvaren sa inicijalnom dnevnom količinom tetrabenazina supstituisanog deuterijumom, i podnošljivosti inicijalne količine;
d) opciono, ako je stepen suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta uporediv sa kontrolom kada ispitanik prima tetrabenazin ili je neadekvatan i inicijalna količina je podnošljiva, povećanje dnevne količine za 6 ili više mg/dan do sledeće dnevne količine; e) opciono, ponavljanje koraka c) i d) sve dok stepen suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta ne bude poboljšan i inicijalna količina je podnošljiva; i
f) opciono, ako bilo koja dalja količina ne može da se podnese, smanjivanje dnevne količine za 6 ili više mg/dan do sledeće dnevne količine.
[0046] Takođe je obezbeđen postupak za prelazak ispitanika koji prima aktuelnu dnevnu dozu tetrabenazina za suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta sa tetrabenazina na deutetrabenazin, koji obuhvata:
a) prekid primene dnevne količine tetrabenazina;
b) sutradan, primenu na ispitaniku inicijalne dnevne količine deutetrabenazina koja je oko 30% do oko 70% aktuelne ukupne dnevne doze tetrabenazina i iznosi najmanje 6 mg na dan;
c) nakon oko nedelju dana, određivanje stepena suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta koji je ostvaren sa inicijalnom dnevnom količinom tetrabenazina supstituisanog deuterijumom, i podnošljivosti inicijalne količine;
d) ako je stepen suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta uporediv sa kontrolom kada ispitanik prima tetrabenazin ili je neadekvatan i inicijalna količina je podnošljiva, povećanje dnevne količine za 6 mg/dan do sledeće dnevne količine;
d) nakon oko nedelju dana, opciono, ponavljanje koraka c) i d), pod uslovom da su abnormalni nevoljni pokreti smanjeni i količina je podnošljiva; i
f) opciono, ako bilo koja dalja količina ne može da se podnese, smanjivanje dnevne količine za 6 mg/dan do sledeće dnevne količine.
[0047] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 40% do oko 60% aktuelne ukupne dnevne doze tetrabenazina i iznosi najmanje 6 mg na dan. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 45% do oko 55% aktuelne ukupne dnevne doze tetrabenazina i iznosi najmanje 6 mg na dan. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 30% do oko 50% aktuelne ukupne dnevne doze tetrabenazina i iznosi najmanje 6 mg na dan.
1
[0048] U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su uzrokovani poremećajem pokreta.
[0049] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od akatizije, akinezije, ataksije, atetoze, balizma, bradikinezije, cerebralne paralize, horeje, kortikobazalne degeneracije, diskinezija (npr. paroksizma), distonije (opšta, segmentna ili fokalna) uključujući blefarospazam, piščev grč (distonija šake), laringealnu distoniju (spazmična distonija) i oromandibularnu distoniju, esencijalnog tremora, geniospazma, nasledne spastične paraplegije, Hantingtonove bolesti, multiple sistemske atrofije (Šaj Dragerov sindrom), mioklonusa, Parkinsonove bolesti, diskinezije izazvane levodopom za Parkinsonovu bolest, parkinsonizma, progresivne supranuklearne paralize, sindroma nemirnih nogu, Retovog sindroma, spazmodičkog tortikolisa (cervikalna distonija), spastičnosti usled moždanog udara, cerebralne paralize, multiple skleroze, povrede kičmene moždine ili mozga, poremećaja stereotipnih pokreta, stereotipije, Sidenhamove horeje, sinkineze, tardivne diskinezije, tikova, Turetovog sindroma i Vilsonove bolesti.
[0050] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je hiperkinetički poremećaj pokreta.
[0051] U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su izabrani od horeje, akatizije, diskinezije, tremora i tikova.
[0052] U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su horeja. U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću. U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su tik. U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su tik povezan sa Turetovim sindromom.
[0053] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije, tikova povezanih sa Turetovim sindromom, distonije i diskinezije indukovane levodopom za Parkinsonovu bolest.
[0054] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije i Turetovog sindroma.
[0055] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je Hantingtonova bolest.
[0056] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
[0057] U određenim otelotvorenjima, izostanak smanjenja ili suspenzije inicijalne ili kasnijih dnevnih količina pokazuje da je dnevna količina podnošljiva. U određenim otelotvorenjima, podnošljivost se određuje procenom jednog ili više od ispitanikovog nivoa depresije, anksioznosti, insomnije, pospanosti, zamora, vrtoglavice, nemira, uzrujanosti, razdražljivosti, akatizije, tardivne diskinezije, gutanja, parkinsonizma, povraćanja i mučnine. U određenim otelotvorenjima, doza se ne toleriše ako dođe do jednog ili više od prethodnog. U određenim otelotvorenjima, doza se ne toleriše ako dođe do pospanosti ili vrtoglavice.
[0058] U određenim otelotvorenjima, tetrabenazin supstituisan deuterijumom je deutetrabenazin. U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je plus izomerni oblik tetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik tetrabenazina je alfa izomer.
[0059] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u jednoj dozi ili u dve doze.
[0060] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
1
[0061] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
[0062] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg;
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg;
prva doza je oko 27 mg i druga doza je oko 27 mg;
prva doza je oko 30 mg i druga doza je oko 30 mg;
prva doza je oko 33 mg i druga doza je oko 33 mg;
prva doza je oko 36 mg i druga doza je oko 36 mg; i
prva doza je oko 39 mg i druga doza je oko 39 mg.
[0063] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; i
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
[0064] U određenim otelotvorenjima:
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 12,5 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg;
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 25 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 12 mg;
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 37,5 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 18 mg;
1
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 50 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 24 mg;
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 62,5 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 30 mg;
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 75 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 36 mg;
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 87,5 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 42 mg; ili
aktuelna ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 100 mg, a inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je oko 48 mg.
[0065] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina duetetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0066] U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažni inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0067] U određenim otelotvorenjima, suzbijanje horeje se poboljšava smanjenjem ocene ukupne maksimalne horeje (TMC) za najmanje 0,5 bodova. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1,5 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,0 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,5 bod. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 8,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 10,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,0. U određenim
1
otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,7. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 14,0.
[0068] U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 10%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 15%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 20%.
[0069] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je motorna funkcija.
[0070] U određenim otelotvorenjima, motorna funkcija se poboljšava smanjenjem ukupne motorne ocene (TMS) od najmanje 1 boda. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 2 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 3 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 4 bod.
[0071] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je distonija. U određenim otelotvorenjima, poboljšan je hod. U određenim otelotvorenjima, ublažena je posturalna nestabilnost. U određenim otelotvorenjima, lečenje smanjuje simptome parkinsonizma.
[0072] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne pogoršava ispitanikovu ravnotežu. U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava ravnotežu.
[0073] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava fizičko funkcionisanje. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano u odnosu na početnu vrednost prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja u poređenju sa ispitanicima koji se ne leče.
[0074] U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim
1
otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali.
[0075] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava gutanje.
[0076] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uzrujanosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti ili zamora.
[0077] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan parkinsonizam ili disfagiju.
[0078] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0079] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [056] - [090] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina za prelazak ispitanika koji prima aktuelnu ukupnu dnevnu količinu tetrabenazina za suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [056] - [090]. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina u proizvodnji leka za prelazak ispitanika koji prima aktuelnu ukupnu dnevnu količinu tetrabenazina za suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [056] - [090]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu u prelasku ispitanika koji prima aktuelnu ukupnu dnevnu količinu tetrabenazina za suzbijanje abnormalnih nevoljnih pokreta, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [056] - [090].
[0080] Takođe je obezbeđen postupak za lečenje poremećaja pokreta kod ispitanika koji obuhvata primenu dnevne količine inhibitora VMAT2, pri čemu:
horeja je smanjena za najmanje 10% i jedno ili više od sledećeg je tačno:
motorna funkcija je poboljšana za najmanje 10%;
ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano;
1
gutanje je poboljšano;
ravnoteža nije pogoršana;
lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uznemirenosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti, zamora, parkinsonizma ili disfagije; i maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms;
ili je motorna funkcija poboljšana za najmanje 10% i jedno ili više od sledećeg je tačno: horeja je smanjena za najmanje 10%;
ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano;
gutanje je poboljšano;
ravnoteža nije pogoršana;
lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uznemirenosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti, zamora, parkinsonizma ili difagije; i maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0081] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od akatizije, akinezije, ataksije, atetoze, balizma, bradikinezije, cerebralne paralize, horeje, kortikobazalne degeneracije, diskinezija (npr. paroksizma), distonije (opšta, segmentalna ili fokalna) uključujući blefarospazam, piščev grč (distonija šake), laringealnu distoniju (spazmična distonija) i oromandibularnu distoniju, esencijalnog tremora, geniospazma, nasledne spastične paraplegije, Hantingtonove bolesti, multiple sistemske atrofije (Šaj Dragerov sindrom), mioklonusa, Parkinsonove bolesti, diskinezije izazvane levodopom za Parkinsonovu bolest, parkinsonizma, progresivne supranuklearne paralize, sindroma nemirnih nogu, Retovog sindroma, spazmodičkog tortikolisa (cervikalna distonija), spastičnosti usled moždanog udara, cerebralne paralize, multiple skleroze, povrede kičmene moždine ili mozga, poremećaja stereotipnih pokreta, stereotipije, Sidenhamove horeje, sinkineze, tardivne diskinezije, tikova, Turetovog sindroma i Vilsonove bolesti.
[0082] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je hiperkinetički poremećaj pokreta.
[0083] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je distonija. U određenim otelotvorenjima, poboljšan je hod. U određenim otelotvorenjima, ublažena je posturalna nestabilnost. U određenim otelotvorenjima, lečenje smanjuje simptome parkinsonizma.
2
[0084] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije i tikova povezanih sa Turetovim sindromom.
[0085] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je Hantingtonova bolest. U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je horeja. U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
[0086] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je tik. U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je tik povezan sa Turetovim sindromom.
[0087] U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je tetrabenazin supstituisan deuterijumom. U određenim otelotvorenjima, tetrabenazin supstituisan deuterijumom je deutetrabenazin. U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je plus izomerni oblik tetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik tetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je valbenazin.
[0088] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u jednoj dozi ili u dve doze.
[0089] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina duetetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0090] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
[0091] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg;
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg;
prva doza je oko 27 mg i druga doza je oko 27 mg;
prva doza je oko 30 mg i druga doza je oko 30 mg;
prva doza je oko 33 mg i druga doza je oko 33 mg;
prva doza je oko 36 mg i druga doza je oko 36 mg; i
prva doza je oko 39 mg i druga doza je oko 39 mg.
[0092] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; i
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
[0093] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina duetetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0094] U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažni inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0095] U određenim otelotvorenjima, suzbijanje horeje se poboljšava smanjenjem ocene ukupne maksimalne horeje (TMC) za najmanje 0,5 bodova. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1,5 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,0 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,5 bod. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 8,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 10,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,7. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 14,0.
[0096] U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 10%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 15%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 20%.
[0097] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je motorna funkcija.
[0098] U određenim otelotvorenjima, motorna funkcija se poboljšava smanjenjem ukupne motorne ocene (TMS) od najmanje 1 boda. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 2 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 3 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 4 bod.
[0099] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je distonija. U određenim otelotvorenjima, poboljšan je hod. U određenim otelotvorenjima, poboljšana je posturalna nestabilnost. U određenim otelotvorenjima, lečenje smanjuje simptome parkinsonizma.
[0100] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne pogoršava ispitanikovu ravnotežu. U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava ravnotežu.
[0101] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava fizičko funkcionisanje. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je
2
poboljšano u odnosu na početnu vrednost prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja u poređenju sa ispitanicima koji se ne leče.
[0102] U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali.
[0103] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava gutanje.
[0104] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uzrujanosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti ili zamora.
[0105] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan parkinsonizam ili disfagiju.
[0106] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0107] Takođe su obezbeđena otelotvorenja kao što je navedeno u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u paragrafima [089] - [0115], pri čemu:
horeja je smanjena za najmanje 10% i dva ili više od je sledećeg tačno:
motorna funkcija je poboljšana za najmanje 10%;
ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano;
gutanje je poboljšano;
ravnoteža nije pogoršana;
lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uznemirenosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti, zamora, parkinsonizma ili difagije; i maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms;
ili je motorna funkcija poboljšana za najmanje 10% i dva ili više od sledećeg je tačno: horeja je smanjena za najmanje 10%;
ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano;
gutanje je poboljšano;
ravnoteža nije pogoršana;
lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uznemirenosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti, zamora, parkinsonizma ili difagije; i maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0108] Takođe su obezbeđena otelotvorenja kao što je navedeno u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u paragrafima [089] - [0115], pri čemu:
horeja je smanjena za najmanje 10% i tri ili više od sledećeg je tačno:
motorna funkcija je poboljšana za najmanje 10%;
ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano;
gutanje je poboljšano;
ravnoteža nije pogoršana;
lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uznemirenosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti, zamora, parkinsonizma ili difagije; i maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms;
ili je motorna funkcija poboljšana za najmanje 10% i tri ili više od sledećeg je tačno: horeja je smanjena za najmanje 10%;
ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano;
gutanje je poboljšano;
ravnoteža nije pogoršana;
lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uznemirenosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti, zamora, parkinsonizma ili difagije; i maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0109] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [092] - [0120] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba inhibitora VMAT2 za lečenje poremećaja pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [092] - [0120]. Takođe je obezbeđena upotreba inhibitora VMAT2 u proizvodnji leka za lečenje poremećaja pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u
2
prethodnim paragrafima [092] - [0120]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži inhibitor VMAT2 za upotrebu u lečenju poremećaja pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [092] -[0120].
[0110] Takođe je obezbeđen postupak za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, koji obuhvata primenu inicijalne dnevne količine inhibitora VMAT2 na ispitaniku, na način koji:
a) adekvatno smanjuje ispitanikove abnormalne nevoljne pokrete; i
b) poboljšava jedan ili više ispitanikovih simptoma anksioznosti, gutanja, telesne težine, razdražljivosti, generalnog ponašanja i kompulzivnog ponašanja.
[0111] U daljim otelotvorenjima, postupak obuhvata dodatne korake:
c) određivanja, nakon otprilike jedne nedelje, stepena suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta koji je ostvaren sa inicijalnom dnevnom količinom, i podnošljivosti inicijalne dnevne količine; i
d) povećanja dnevne količine tetrabenazina supstituisanog deuterijumom za 6 ili više mg/dan do sledeće dnevne količine ako stepen suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta nije adekvatan i prvobitna dnevna količina je podnošljiva;
e) opciono, ponavljanja koraka b) i c) sve dok stepen suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta ne bude adekvatan i dnevna količina tetrabenazina supstituisanog deuterijumom je podnošljiva; i
f) ako bilo koja dalja količina ne može da se podnese, smanjivanja dnevne količine za 6 ili više mg/dan do sledeće dnevne količine.
[0112] Takođe je obezbeđen postupak za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, koji obuhvata primenu dnevne količine deutetrabenazina na ispitaniku, koja: a) adekvatno smanjuje ispitanikove abnormalne nevoljne pokrete; i
b) poboljšava jedan ili više ispitanikovih simptoma depresije, insomnije, pospanosti, zamora, vrtoglavice, nemira, uznemirenosti, akatizije, parkinsonizma, mučnine, anksioznosti, teškoća pri gutanju, gojenja, razdražljivosti i kompulzivnog ponašanja.
[0113] U određenim otelotvorenjima, postupak obuhvata dodatne korake:
2
c) određivanja, nakon otprilike jedne nedelje lečenja, stepena suzbijanja abnormalnih nevoljnih pokreta koji je ostvaren sa inicijalnom dnevnom količinom deutetrabenazina (inicijalna dnevna količina) i podnošljivosti inicijalne dnevne količine; i
d) povećanja dnevne količine tetrabenazina supstituisanog deuterijumom za najmanje 6 mg/dan do sledeće dnevne količine ako abnormalni nevoljni pokreti nisu smanjeni i prvobitna dnevna količina je podnošljiva;
e) nakon oko nedelju dana, opciono, ponavljanja koraka b) i c), pod uslovom da su abnormalni nevoljni pokreti smanjeni i dnevna količina tetrabenazina supstituisanog deuterijumom je podnošljiva; i
f) ako bilo koja dalja količina ne može da se podnese, smanjivanja dnevne količine za 6 mg/dan do sledeće dnevne količine.
[0114] U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su uzrokovani poremećajem pokreta.
[0115] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od horeje povezane sa Hantingtonovom bolešću, tardivne diskinezije, tikova povezanih sa Turetovim sindromom, distonije i diskinezije indukovane levodopom za Parkinsonovu bolest.
[0116] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od horeje povezane sa Hantingtonovom bolešću, tardivne diskinezije i tikova povezanih sa Turetovim sindromom.
[0117] U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
[0118] U određenim otelotvorenjima, abnormalna mišićna aktivnost je tik. U određenim otelotvorenjima, abnormalna mišićna aktivnost je tik povezan sa Turetovim sindromom.
[0119] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina poboljšava jedan ili više ispitanikovih simptoma anksioznosti, gutanja, telesne težine, razdražljivosti, generalnog ponašanja i kompulzivnog ponašanja. U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću, i dnevna količina deutetrabenazina poboljšava jedan ili više ispitanikovih simptoma depresije, insomnije, pospanosti, zamora, vrtoglavice, nemira, uznemirenosti, akatizije, parkinsonizma, mučnine, anksioznosti, teškoća pri gutanju,
2
gojenja, razdražljivosti i kompulzivnog ponašanja. U određenim otelotvorenjima, poremećaj pokreta je izabran od tardivne diskinezije i Turetovog sindroma, i dnevna količina deutetrabenazina poboljšava jedan ili više ispitanikovih simptoma depresije, insomnije, pospanosti, zamora, vrtoglavice, nemira, uznemirenosti, akatizije, parkinsonizma, mučnine, anksioznosti, teškoća pri gutanju, razdražljivosti i kompulzivnog ponašanja.
[0120] U određenim otelotvorenjima, izostanak smanjenja ili suspenzije inicijalne ili kasnijih dnevnih količina pokazuje da je dnevna količina podnošljiva. U određenim otelotvorenjima, podnošljivost se određuje procenom jednog ili više od ispitanikovog nivoa depresije, anksioznosti, insomnije, pospanosti, zamora, vrtoglavice, nemira, uzrujanosti, razdražljivosti, akatizije, tardivne diskinezije, gutanja, parkinsonizma, povraćanja i mučnine. U određenim otelotvorenjima, doza se ne toleriše ako dođe do jednog ili više od prethodnog. U određenim otelotvorenjima, doza se ne toleriše ako dođe do pospanosti ili vrtoglavice.
[0121] U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je tetrabenazin supstituisan deuterijumom. U određenim otelotvorenjima, tetrabenazin supstituisan deuterijumom je deutetrabenazin. U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je plus izomerni oblik tetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik tetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je valbenazin.
[0122] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u jednoj dozi ili u dve doze.
[0123] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0124] U određenim otelotvorenjima, inicijalna dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
2
[0125] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg;
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg;
prva doza je oko 27 mg i druga doza je oko 27 mg;
prva doza je oko 30 mg i druga doza je oko 30 mg;
prva doza je oko 33 mg i druga doza je oko 33 mg;
prva doza je oko 36 mg i druga doza je oko 36 mg; i
prva doza je oko 39 mg i druga doza je oko 39 mg.
[0126] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; i
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
[0127] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina duetetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0128] U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažni inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim
2
otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0129] U određenim otelotvorenjima, suzbijanje horeje se poboljšava smanjenjem ocene ukupne maksimalne horeje (TMC) za najmanje 0,5 bodova. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1,5 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,0 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,5 bod. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 8,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 10,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,7. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 14,0.
[0130] U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 10%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 15%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 20%.
[0131] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je motorna funkcija.
[0132] U određenim otelotvorenjima, motorna funkcija se poboljšava smanjenjem ukupne motorne ocene (TMS) od najmanje 1 boda. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 2 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 3 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 4 bod.
[0133] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je distonija. U određenim otelotvorenjima, poboljšan je hod. U određenim otelotvorenjima, poboljšana je posturalna nestabilnost. U određenim otelotvorenjima, lečenje smanjuje simptome parkinsonizma.
[0134] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne pogoršava ispitanikovu ravnotežu. U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava ravnotežu.
[0135] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava fizičko funkcionisanje. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano u odnosu na početnu vrednost prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja u poređenju sa ispitanicima koji se ne leče.
[0136] U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali.
[0137] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava gutanje.
[0138] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uzrujanosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti ili zamora.
[0139] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan parkinsonizam ili disfagiju.
[0140] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0141] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [0122] - [0152] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba inhibitora VMAT2 za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0122] -[0152]. Takođe je obezbeđena upotreba inhibitora VMAT2 u proizvodnji leka za lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0122] - [0152]. Takođe je obezbeđena
1
kompozicija koja sadrži inhibitor VMAT2 za upotrebu u lečenju abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0122] - [0152].
[0142] Takođe je obezbeđen postupak za smanjenje horeje i poboljšanje motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, koji obuhvata primenu dnevne količine inhibitora VMAT2.
[0143] U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je tetrabenazin supstituisan deuterijumom. U određenim otelotvorenjima, tetrabenazin supstituisan deuterijumom je deutetrabenazin. U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je plus izomerni oblik tetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik tetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je valbenazin.
[0144] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u jednoj dozi ili u dve doze.
[0145] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0146] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
[0147] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
2
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg;
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg;
prva doza je oko 27 mg i druga doza je oko 27 mg;
prva doza je oko 30 mg i druga doza je oko 30 mg;
prva doza je oko 33 mg i druga doza je oko 33 mg;
prva doza je oko 36 mg i druga doza je oko 36 mg; i
prva doza je oko 39 mg i druga doza je oko 39 mg.
[0148] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; i
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
[0149] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažni inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0150] U određenim otelotvorenjima, suzbijanje horeje se poboljšava smanjenjem ocene ukupne maksimalne horeje (TMC) za najmanje 0,5 bodova. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1,5 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,0 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,5 bod. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 8,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 10,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,7. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 14,0.
[0151] U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 10%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 15%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 20%.
[0152] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je motorna funkcija.
[0153] U određenim otelotvorenjima, motorna funkcija se poboljšava smanjenjem ukupne motorne ocene (TMS) od najmanje 1 boda. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 2 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 3 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 4 bod.
[0154] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je distonija. U određenim otelotvorenjima, poboljšan je hod. U određenim otelotvorenjima, poboljšana je posturalna nestabilnost. U određenim otelotvorenjima, lečenje smanjuje simptome parkinsonizma.
[0155] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne pogoršava ispitanikovu ravnotežu. U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava ravnotežu.
[0156] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava fizičko funkcionisanje. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano u odnosu na početnu vrednost prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja u poređenju sa ispitanicima koji se ne leče.
[0157] U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim
4
otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali.
[0158] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava gutanje.
[0159] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uzrujanosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti ili zamora.
[0160] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan parkinsonizam ili disfagiju.
[0161] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0162] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [0154] - [0173] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba inhibitora VMAT2 za horeju i poboljšanje motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0154] - [0173]. Takođe je obezbeđena upotreba inhibitora VMAT2 u proizvodnji leka za horeju i poboljšanje motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0154] - [0173]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži inhibitor VMAT2 za upotrebu za horeju i poboljšanje motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0154] - [0173].
[0163] Takođe je obezbeđen postupak za poboljšanje motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, tardivnom diskinezijom ili Turetovim sindromom, koji obuhvata primenu otprilike dnevne doze inhibitora VMAT2. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je tetrabenazin supstituisan deuterijumom.
[0164] U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima Hantingtonovu bolest. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima tardivnu diskineziju. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima Turetov sindrom.
[0165] U određenim otelotvorenjima, tetrabenazin supstituisan deuterijumom je deutetrabenazin. U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer. U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je plus izomerni oblik tetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik tetrabenazina je alfa izomer.
[0166] U određenim otelotvorenjima, inhibitor VMAT2 je valbenazin.
[0167] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u jednoj dozi ili u dve doze.
[0168] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg.
[0169] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
[0170] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg;
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg;
prva doza je oko 27 mg i druga doza je oko 27 mg;
prva doza je oko 30 mg i druga doza je oko 30 mg;
prva doza je oko 33 mg i druga doza je oko 33 mg;
prva doza je oko 36 mg i druga doza je oko 36 mg; i
prva doza je oko 39 mg i druga doza je oko 39 mg.
[0171] U određenim otelotvorenjima:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; i
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
[0172] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažni inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0173] U određenim otelotvorenjima, suzbijanje horeje se poboljšava smanjenjem ocene ukupne maksimalne horeje (TMC) za najmanje 0,5 bodova. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 1,5 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,0 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMC je najmanje 2,5 bod. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 8,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 10,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,0. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 12,7. U određenim otelotvorenjima, poboljšanje je u odnosu na „početnu“ ocenu TMC pre lečenja koja je najmanje 14,0.
[0174] U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 10%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 15%. U određenim otelotvorenjima, horeja je smanjena za najmanje 20%.
[0175] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je motorna funkcija.
[0176] U određenim otelotvorenjima, motorna funkcija se poboljšava smanjenjem ukupne motorne ocene (TMS) od najmanje 1 boda. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 2 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 3 bod. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ocene TMS je najmanje 4 bod.
[0177] U određenim otelotvorenjima, poboljšana je distonija. U određenim otelotvorenjima, poboljšan je hod. U određenim otelotvorenjima, ublažena je posturalna nestabilnost. U određenim otelotvorenjima, lečenje smanjuje simptome parkinsonizma.
[0178] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne pogoršava ispitanikovu ravnotežu. U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava ravnotežu.
[0179] U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali. U određenim otelotvorenjima, ispitanik ima veoma značajno poboljšanje na PGIC i CGIC skali.
[0180] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava fizičko funkcionisanje. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano u odnosu na početnu vrednost prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja. U određenim otelotvorenjima, ispitanikovo fizičko funkcionisanje je poboljšano prema SF-36 skali fizičkog funkcionisanja u poređenju sa ispitanicima koji se ne leče.
[0181] U određenim otelotvorenjima, lečenje poboljšava gutanje.
[0182] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan porast insomnije, depresije, anksioznosti, uzrujanosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti ili zamora.
[0183] U određenim otelotvorenjima, lečenje ne uzrokuje značajan parkinsonizam ili disfagiju.
[0184] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0185] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [0175] - [0196] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina ili inhibitora VMAT2 za poboljšanje motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, tardivnom diskinezijom ili Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0175] -[0196]. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina ili inhibitora VMAT2 u proizvodnji leka za poboljšanje motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, tardivnom diskinezijom ili Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0175] - [0196]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži deutetrabenazin ili inhibitor VMAT2 za upotrebu u poboljšanju motorne funkcije kod ispitanika sa Hantingtonovom bolešću, tardivnom diskinezijom ili Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0175] - [0196].
[0186] Takođe je obezbeđen postupak za smanjenje motornih ili vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, koji obuhvata primenu otprilike dnevne doze
deutetrabenazina.
[0187] U određenim otelotvorenjima, tikovi su motorni tikovi.
[0188] U određenim otelotvorenjima, tikovi su vokalni tikovi.
[0189] U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 6 do 16 godina. U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 12 do 18 godina. U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 6 do 18 godina.
[0190] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg do oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažan inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0191] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje zajedno sa hranom.
[0192] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je podeljena na najmanje dve doze.
[0193] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve jednake doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
[0194] U određenim otelotvorenjima, motorni ili vokalni tikovi su smanjeni za ≥25%, izmereno prema ukupnoj oceni tikova Jejl skale globalne ozbiljnosti tikova.
[0195] U određenim otelotvorenjima, motorni ili vokalni tikovi su smanjeni za 2 ili više bodova na skali kliničkog globalnog utiska za Turetov sindrom (TS-CGI).
[0196] U određenim otelotvorenjima, motorni ili vokalni tikovi su smanjeni za 1 ili više bodova na skali pacijentovog globalnog utiska o ozbiljnosti za Turetov sindrom (TS-PGIS).
4
U određenim otelotvorenjima, motorni ili vokalni tikovi su smanjeni za 2 ili više bodova na skali pacijentovog globalnog utiska o ozbiljnosti za Turetov sindrom (TS-PGIS).
[0197] U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje dve nedelje.
[0198] U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje četiri nedelje. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje osam nedelja. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje dvanaest nedelja.
[0199] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [0198] - [0211] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina ili inhibitora VMAT2 za smanjenje motornih ili vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0198] - [0211]. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina ili inhibitora VMAT2 u proizvodnji leka za smanjenje motornih ili vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0198] - [0211]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži deutetrabenazin ili inhibitor VMAT2 za upotrebu u smanjenju motornih ili vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0198] - [0211].
[0200] Takođe je obezbeđen postupak za smanjenje motornih i vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, koji obuhvata primenu otprilike dnevne doze deutetrabenazina.
[0201] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina duetetrabenazina je oko 6 mg do oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je između 6 i 48 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažan inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0202] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje zajedno sa hranom.
[0203] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je podeljena na najmanje dve doze.
[0204] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje u dve jednake doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze.
[0205] U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 6 do 16 godina. U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 12 do 18 godina. U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 6 do 18 godina.
[0206] U određenim otelotvorenjima, motorni i vokalni tikovi su smanjeni za ≥25%, izmereno prema ukupnoj oceni tikova Jejl skale globalne ozbiljnosti tikova.
[0207] U određenim otelotvorenjima, motorni ili vokalni tikovi su smanjeni za 2 ili više bodova na skali kliničkog globalnog utiska za Turetov sindrom.
[0208] U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje dve nedelje. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje četiri nedelje. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje osam nedelja. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje dvanaest nedelja.
[0209] U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer.
[0210] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0211] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [0213] - [0223] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina ili inhibitora VMAT2 za smanjenje motornih i vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0213] - [0223]. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina ili inhibitora VMAT2 u proizvodnji leka za smanjenje motornih i vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0213] - [0223]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži deutetrabenazin ili inhibitor VMAT2 za upotrebu u smanjenju motornih i vokalnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0213] - [0223].
[0212] Takođe je obezbeđen postupak za smanjenje ozbiljnosti tika, izmereno pacijentovim globalnim utiskom o ozbiljnosti za Turetov sindrom (TS-PGIS) kod ispitanika sa Turetovim sindromom, koji obuhvata primenu otprilike dnevne doze deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, postupak obuhvata: a) primenu dnevne količine deutetrabenazina; i b) barem na svake 4 nedelje, procenu ozbiljnosti tikova koristeći TS-PGIS. U daljim otelotvorenjima, postupak dodatno obuhvata: c) nakon procene ozbiljnosti tika koristeći TS-PGIS, ako je dnevna količina deutetrabenazina podnošljiva, povećanje dnevne količine deutetrabenazina za najmanje 6 mg/dan; d) ponavljanje koraka b) i c) sve dok se TS-PGIS još ne smanji ili dnevna količina deutatrabenazina postane tolerisana; i e) ako bilo koja sledeća količina nije tolerisana, smanjivanje dnevne količine deutetrabenazina za 6 mg/dan.
[0213] U određenim otelotvorenjima, tikovi su motorni tikovi.
[0214] U određenim otelotvorenjima, tikovi su vokalni tikovi.
4
[0215] U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 6 do 16 godina. U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 12 do 18 godina. U određenim otelotvorenjima, ispitanik je star od 6 do 18 godina.
[0216] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina duetetrabenazina je između 6 mg i 48 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina se primenjuje s hranom.
[0217] U određenim otelotvorenjima, ozbiljnost tika se procenjuje koristeći TS-PGIS barem na svake dve nedelje. U određenim otelotvorenjima, ozbiljnost tika se procenjuje koristeći TS-PGIS barem na nedeljnom nivou. U određenim otelotvorenjima, ozbiljnost tika se procenjuje koristeći TS-PGIS barem na mesečnom nivou. U određenim otelotvorenjima, ozbiljnost tika se procenjuje koristeći TS-PGIS barem na svaka tri meseca.
[0218] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je podeljena na dve doze.
[0219] U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje dve nedelje. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje četiri nedelje. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje osam nedelja. U određenim otelotvorenjima, smanjenje je od početne posete do najmanje dvanaest nedelja.
[0220] U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer.
[0221] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0222] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [0213] - [0234] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina za smanjenje ozbiljnosti tika izmerene pomoću pacijentovog globalnog utiska o težini za Turetov sindrom (TS-PGIS), kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0213] - [0234]. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina u proizvodnji leka za smanjenje ozbiljnosti tika izmerene pomoću pacijentovog globalnog utiska o težini za Turetov sindrom (TS-PGIS), kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0213] - [0234]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu u smanjenju ozbiljnosti tika izmerene pomoću pacijentovog globalnog utiska o težini za Turetov sindrom (TS-PGIS), kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0213] - [0234].
[0223] Takođe je obezbeđen postupak za održavanje kontrole nad abnormalnim nevoljnim pokretima kod ljudskog ispitanika sa poremećajem pokreta, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne dnevne količine deutetrabenazina u periodu koji je dovoljan za postizanje jednog ili više od sledećeg: smanjenja horeje za najmanje 10%; poboljšanja motorne funkcije za najmanje 10%; poboljšanja fizičkog funkcionisanja; poboljšanja gutanja; poboljšanja ravnoteže; smanjenja abnormalnih nevoljnih pokreta kod ispitanika sa tardivnom diskinezijom; smanjenja motornih tikova; smanjenja vokalnih/zvučnih tikova; smanjenja motornih i vokalni/zvučnih tikova; smanjenja smetnji kod ispitanika sa Turetovim sindromom; smanjenja ozbiljnosti Turetovog sindroma; smanjenja pacijentovog globalnog utiska o ozbiljnosti kod ispitanika sa Turetovim sindromom; i značajnog ili veoma značajnog poboljšanja pacijentovog kliničkog globalnog utiska o promeni.
[0224] U određenim otelotvorenjima, poremećaj je izabran od Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije i Turetovog sindroma.
[0225] U određenim otelotvorenjima, poboljšanje svake od krajnjih tačaka se meri na sledeći način: smanjenje horeje se meri objedinjenom skalom za ocenu Hantingtonove bolesti (UHDRS) ili njenom podskalom; smanjenje horeje se meri ocenom ukupne maksimalne horeje (TMC) UHDRS; poboljšanje motorne funkcije se meri ukupnom motornom ocenom (TMS) UHDRS; poboljšanje fizičkog funkcionisanja se meri SF-36 skalom fizičkog funkcionisanja; poboljšanje gutanja se meri upitnikom teškoća pri gutanju (SDQ); poboljšanje ravnoteže se meri Bergovim testom ravnoteže (BBT); smanjenje abnormalnih
4
nevoljnih pokreta kod pojedinaca sa tardivnom diskinezijom se meri pomoću AIMS; smanjenje motornih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom se meri pomoću MTSS iz YGTSS; smanjenje vokalnih/zvučnih tikova kod ispitanika sa Turetovim sindromom se meri pomoću VTSS iz YGTSS; smanjenje ukupnih (motornih i vokalnih) tikova se meri pomoću TTS iz YGTSS; smanjenje smetnji se meri ocenom smetnji iz YGTSS; smanjenje ozbiljnosti Turetovog sindroma se meri globalnom ocenom ozbiljnosti iz YGTSS; i smanjenje pacijentovog globalnog utiska o ozbiljnosti kod ispitanika sa Turetovim sindromom se meri pomoću TS-PGIS.
[0226] U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg do oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, oko 48 mg, oko 54 mg, oko 60 mg, oko 66 mg, oko 72 mg i oko 78 mg. U određenim otelotvorenjima, dnevna količina deutetrabenazina je izabrana od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg i oko 48 mg. U određenim otelotvorenjima, primenjena dnevna količina deutetrabenazina je manja ili jednaka 48 mg, ili manja ili jednaka 36 mg za ispitanike koji paralelno primaju snažni inhibitor CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od fluoksetina, paroksetina, bupropiona, hinidina, cinakalceta i ritonavira. U određenim otelotvorenjima, snažni inhibitor CYP2D6 je izabran od paroksetina, fluoksetina i bupropiona.
[0227] U određenim otelotvorenjima, dovoljan vremenski period je najmanje četiri nedelje. U određenim otelotvorenjima, dovoljan vremenski period je najmanje osam nedelja. U određenim otelotvorenjima, dovoljan vremenski period je najmanje dvanaest nedelja.
[0228] U određenim otelotvorenjima, smanjenje ili poboljšanje relevantne mere ili mera je za najmanje 10% u odnosu na početnu vrednost. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ili poboljšanje relevantne mere ili najmanje jedne od mera je za najmanje 20% u odnosu na početnu vrednost. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ili poboljšanje relevantne mere ili najmanje jedne od mera je za najmanje 30% u odnosu na početnu vrednost. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ili poboljšanje relevantne mere ili najmanje jedne od mera je za najmanje 40% u odnosu na početnu vrednost. U određenim otelotvorenjima, smanjenje ili poboljšanje relevantne mere ili najmanje jedne od mera je za najmanje 50% u odnosu na početnu vrednost.
4
[0229] U određenim otelotvorenjima, poremećaj je Hantingtonova bolest. U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
[0230] U određenim otelotvorenjima, poremećaj je tardivna diskinezija.
[0231] U određenim otelotvorenjima, poremećaj je Turetov sindrom. U određenim otelotvorenjima, abnormalni nevoljni pokreti su tik povezan sa Turetovim sindromom.
[0232] U određenim otelotvorenjima, deutatrabenazin je plus izomerni oblik deutetrabenazina. U određenim otelotvorenjima, plus izomerni oblik deutetrabenazina je alfa izomer.
[0233] U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne produžava QT interval. U određenim otelotvorenjima, lečenje značajno ne menja vrednost QTcF. U određenim otelotvorenjima, maksimalna povećanja GTcF su manja od 5 ms.
[0234] Takođe su obezbeđena otelotvorenja gde bilo koje otelotvorenje iz prethodnih paragrafa [0238] - [0246] može da se kombinuje sa jednim ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da kombinacija nije međusobno isključiva. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina za održavanje kontrole nad abnormalnim nevoljnim pokretima kod ljudskog ispitanika sa poremećajem pokreta, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0238] - [0246]. Takođe je obezbeđena upotreba deutetrabenazina u proizvodnji leka za održavanje kontrole nad abnormalnim nevoljnim pokretima kod ljudskog ispitanika sa poremećajem pokreta, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0238] - [0246]. Takođe je obezbeđena kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za održavanje kontrole nad abnormalnim nevoljnim pokretima kod ljudskog ispitanika sa poremećajem pokreta, kao što je prikazano ovde ili u bilo kom od prethodnih otelotvorenja u prethodnim paragrafima [0238] - [0246].
Kompozicije
[0235] Tetrabenazin (Nitoman, Xenazine, Ro 1-9569), 1,3,4,6,7,11b-heksahidro- 9,10-dimetoksi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]hinolin je inhibitor vezikularnog monoaminskog
4
transportera 2 (VMAT2). Tetrabenazin se uobičajeno prepisuje za lečenje Hantingtonove bolesti (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; i Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17). Tetrabenazin se podvrgava ekstenzivnom oksidativnom metabolizmu, uključujući O-demetilovanje metoksi grupa, kao i hidroksilovanje izobutil grupe (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). Neželjena dejstva povezana sa primenom tetrabenazina uključuju neuroleptički maligni sindrom, pospanost, zamor, nervozu, anksioznost, insomniju, uznemirenost, zbunjenost, ortostatsku hipotenziju, mučninu, vrtoglavicu, depresiju i parkinsonizam.
Tetrabenazin
Analozi tetrabenazina obogaćeni deuterijumom
[0236] d6-tetrabenazin (isto tako, deutetrabenazin, SD-809 ili DTBZ) predstavlja deuterisani analog tetrabenazina koji je trenutno u fazi kliničkog razvoja. US 8,524,733, US 20100130480, i US 20120003330.
d6-Tetrabenazin
(RR, SS)-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-9,10-di(metoksi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]hinolizin-2-on
[0237] U svim postupcima i kompozicijama koji su ovde otkriveni koji koriste deutetrabenazin, deutetrabenazin može da se primenjuje ili formuliše u okviru farmaceutske kompozicije, pri čemu kompozicija ima obogaćivanje deuterijumom od najmanje 90% na svakoj poziciji označenoj sa D. U određenim otelotvorenjima, kompozicija ima obogaćivanje deuterijumom od najmanje 95% na svakoj poziciji označenoj sa D. U određenim otelotvorenjima, kompozicija ima obogaćivanje deuterijumom od najmanje 98% na svakoj poziciji označenoj sa D.
4
[0238] d6-Tetrabenazin se kod ljudi, kao što je prikazano u nastavku, brzo i ekstenzivno konvertuje u jetri (slično tetrabenazinu koji nije izotopski obogaćen) u glavne, aktivne metabolite dihidrotetrabenazina (HTBZ) koji se nazivaju d6-α-HTBZ i d6-β-HTBZ (kao smeša i - izomera) koji imaju sledeće strukture (prikazani su izomeri). Veruje se da ovi metaboliti podstiču kliničku delotvornost.
[0239] Deuterijumom supstituisani tetrabenazini uključuju, pored deutetrabenazina koji je prethodno otkriven, jedinjenja otkrivena u US 8,524,733, US 20100130480, i US 20120003330, i PCT/US2014/066740, sa datumom podnošenja 14. novembar 2014. Primeri za takva jedinjenja su dati u sledećim strukturnim formulama.
[0240] U određenim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu I:
ili su njena so, solvat ili prolek, pri čemu:
R1-R27su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i
deuterijuma; i
najmanje jedan R1-R27je deuterijum.
[0241] U određenim otelotvorenjima, formula I može da uključuje jedan enantiomer, smešu (+)-enantiomera i (-)-enantiomera, smešu oko 90% masenih ili više (-)-enantiomera i oko 10% masenih ili manje (+)-enantiomera, smešu oko 90% masenih ili više (+)-enantiomera i
4
oko 10% masenih ili manje (-)-enantiomera, pojedinačni dijastereomer ili smešu dijastereomera.
[0242] U određenim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu II:
ili su njena so, pri čemu:
R28-R46i R48-R56su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i deuterijuma; R47je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, -C(O)O-alkil i -C(O)-C1-
6alkil, ili grupe koja je raskidiva u fiziološkim uslovima, pri čemu je pomenuti alkil ili C1-
6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od -NH-C(NH)NH2, -CO2H, -CO2alkil, -SH, - C(O)NH2, -NH2, fenila, -OH, 4-hidroksifenila, imidazolila i indolila, i svaki supstituent R46je opciono dalje supstituisan deuterijumom; i najmanje jedan R28-R56je deuterijum ili sadrži deuterijum.
[0243] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja formule II imaju alfa stereohemiju.
[0244] U daljim otelotvorenjima, jedinjenja formule II imaju beta stereohemiju.
[0245] U još daljim otelotvorenjima, jedinjenja formule II su smeša alfa i beta stereoizomera. U još daljim otelotvorenjima, odnos alfa/beta stereoizomera je najmanje 100:1, najmanje 50:1, najmanje 20:1, najmanje 10:1, najmanje 5:1, najmanje 4:1, najmanje 3:1 ili najmanje 2:1. U još daljim otelotvorenjima, odnos beta/alfa stereoizomera je najmanje 100:1, najmanje 50:1, najmanje 20:1, najmanje 10:1, najmanje 5:1, najmanje 4:1, najmanje 3:1 ili najmanje 2:1.
[0246] U određenim otelotvorenjima, ako su R50-R56deuterijum, najmanje jedan od R1-R49je deuterijum.
[0247] U određenim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu III:
ili su njena so, stereoizomer ili racemska smeša, pri čemu:
R57-R83su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i deuterijuma; i najmanje jedan od R57-R83je deuterijum.
[0248] U određenim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu IV:
ili su njena so, dijastereomer ili smeša dijastereomera, pri čemu:
R84-R110su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i deuterijuma; i najmanje jedan od R84-R110je deuterijum.
[0249] Metaboliti tetrabenazina supstituisani deuterijumom uključuju, pored d6-α-HTBZ i d6-β-HTBZ koji su prethodno otkriveni, jedinjenja koja su otkrivena u sledećim strukturnim formulama.
1
[0250] Termini „alfa-dihidrotetrabenazin“, „α-dihidrotetrabenazin“, ili termini „alfa“ ili „alfa stereoizomer“ ili simbol „α“ kada se primene na dihidrotetrabenazin, označavaju stereoizomere dihidrotetrabenazina koji imaju strukturne formule koje su prikazane u nastavku, ili njihovu smešu:
(+)-alfa-dihidrotetrabenazin (-)-alfa-dihidrotetrabenazin
[0251] Termini „alfa“ ili „alfa stereoizomer“ ili simbol „α“, kada se primene na jedinjenja formule II, označavaju u nastavku prikazane stereoizomere jedinjenja formule II ili njihovu smešu:
[0252] Termini „beta-dihidrotetrabenazin“, „β-dihidrotetrabenazin“, ili termini „beta“ ili „beta stereoizomer“ ili simbol „β“, kada se primene na dihidrotetrabenazin, označavaju stereoizomere dihidrotetrabenazina koji imaju strukturne formule koje su prikazane u nastavku, ili njihovu smešu:
2
(+)-beta-dihidrotetrabenazin (-)-beta-dihidrotetrabenazin
[0253] Termini „beta“ ili „beta stereoizomer“ ili simbol „β“ kada se primeni na jedinjenja formule II označavaju u nastavku prikazane stereoizomere jedinjenja formule II ili njihovu smešu:
[0254] Termini „3S,11bS enantiomer“ ili termin „3R,11bR enantiomer“ odnose se na bilo koji od stereoizomera M4 metabolita d6-tetrabenazina koji imaju strukturne formule prikazane u nastavku:
[0255] U određenim otelotvorenjima, hemijska struktura može da se prikaže kao 3S,11bS enantiomer ili 3R,1 IbR enantiomer, ali tekst specifikacije može da naznači da je namera da se opiše 3S,11bS enantiomer, 3R,11bR enantiomer, njihova racemska smeša ili sve od prethodnog.
[0256] Termini „(3S, 11bS)-enantiomer“ ili „(3R, 11bR)-enantiomer“, kada se primene na jedinjenja formule I, označavaju bilo koji od stereoizomera jedinjenja formule III prikazanih u nastavku:
[0257] Termin „smeša dijastereomera“ odnosi se na stereoizomere M1 metabolita d6-tetrabenazina koji imaju strukturne formule prikazane u nastavku:
4
[0258] U određenim otelotvorenjima, hemijska struktura može da se prikaže kao jedan od prethodno prikazanih dijastereomera, ali tekst specifikacije može da naznači da je namera da se opiše bilo koji pojedinačni dijastereomer ili njihova smeša, ili sve od prethodnog.
[0259] Termin „smeša dijastereomera“, kada se primeni na jedinjenje formule IV, odnosi se na smešu stereoizomera jedinjenja formule IV koji su prikazani u nastavku:
[0260] Dodatni analozi tetrabenazina obogaćeni deuterijumom uključuju analoge valbenazina. Valbenazin (NBI-98854, CAS br.1025504-59-9, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat) predstavlja inhibitor VMAT2. Valbenazin se trenutno ispituje za lečenje poremećaja pokreta, uključujući tardivnu diskineziju. WO 2008058261; WO 2011153157; i US 8,039,627. Valbenazin, valin estar (+)-α-dihidrotetrabenazina, kod ljudi se polako hidrolizuje u (+)-α-dihidrotetrabenazin koji je aktivni metabolit tetrabenazina, koji se trenutno koristi za lečenje Hantingtonove bolesti. Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; i Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17.
Valbenazin
[0261] Dihidrotetrabenazin, nastao hidrolizom valin estra valbenazina, podvrgava se ekstenzivnom oksidativnom metabolizmu, uključujući O-demetilovanje metoksi grupa, kao i hidroksilaciju izobutil grupe (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). Neželjena dejstva koja su potencijalno povezana sa primenom valbenazina uključuju neuroleptički maligni sindrom, pospanost, zamor, nervozu, anksioznost, insomniju, uznemirenost, zbunjenost, ortostatsku hipotenziju, mučninu, vrtoglavicu, depresiju i parkinsonizam.
[0262] Analozi valbenazina supstituisani deuterijumom uključuju one koji su otkriveni u WO2014120654. Primeri za takva jedinjenja su dati u formulama u nastavku.
[0263] U određenim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu I:
ili su njena so, pri čemu:
R1-R19i R21-R29su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i deuterijuma; R20je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, -C(O)O-alkil i - C(O)-C1-
6alkil, ili grupe koja je raskidiva u fiziološkim uslovima, pri čemu je pomenuti alkil ili C1-
6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od -NH-C(NH)NH2, -CO2H, -CO2alkil, -SH, -C(O)NH2, -NH2, fenila, -OH, 4-hidroksifenila, imidazolila i indolila, i svaki supstituent R20je opciono dalje supstituisan deuterijumom; i najmanje jedan R1-R29je deuterijum ili sadrži deuterijum.
[0264] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja formule V imaju (+)-alfa stereohemiju.
[0265] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja formule V imaju (-)-alfa stereohemiju.
[0266] U daljim otelotvorenjima, jedinjenja formule V imaju (+)-beta stereohemiju.
[0267] U daljim otelotvorenjima, jedinjenja formule V imaju (-)-beta stereohemiju.
[0268] U još daljim otelotvorenjima, jedinjenja formule I su smeša alfa i beta stereoizomera. U još daljim otelotvorenjima, odnos alfa/beta stereoizomera je najmanje 100:1, najmanje 50:1, najmanje 20:1, najmanje 10:1, najmanje 5:1, najmanje 4:1, najmanje 3:1 ili najmanje 2:1. U još daljim otelotvorenjima, odnos beta/alfa stereoizomera je najmanje 100:1, najmanje 50:1, najmanje 20:1, najmanje 10:1, najmanje 5:1, najmanje 4:1, najmanje 3:1 ili najmanje 2:1.
[0269] U određenim otelotvorenjima, ovde je otkriveno jedinjenje strukturne formule VI:
ili njena so ili stereoizomer, pri čemu:
R1-R19i R21-R39su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i deuterijuma; najmanje jedan R1-R19i R21-R39je deuterijum.
[0270] U određenim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenja imaju strukturnu formulu VII:
ili njena so ili stereoizomer, pri čemu:
R20je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)O-alkila i - C(O)-C1-6alkila, ili grupe koja je raskidiva u fiziološkim uslovima, pri čemu je pomenuti alkil ili C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od -NH-C(NH)NH2, -CO2H, -CO2alkila, -SH, -C(O)NH2, -NH2, fenila, -OH, 4-hidroksifenila, imidazolila i indolila, i svaki supstituent R20je opciono dalje supstituisan deuterijumom.
[0271] Jedinjenja koja su ovde otkrivena takođe mogu da sadrže manje zastupljene izotope drugih elemenata, uključujući, bez ograničenja,<13>C ili<14>C za ugljenik,<33>S,<34>S, ili<36>S za sumpor,<15>N za azot i<17>O ili<18>O za kiseonik.
Kinetičko dejstvo izotopa deuterijuma
[0272] Deuterijum (D) je prirodni, neradioaktivni, stabilni izotop vodonika (H), koji u svom jezgru sadrži i proton i neutron. Prisustvo neutrona udvostručuje masu D u poređenju sa H, što zauzvrat povećava vibracionu frekvenciju kovalentne veze C-D u poređenju sa kovalentnom vezom C-H. Povećanje vibracione frekvencije kovalentne veze dovodi do povećanja aktivacione energije koja je potrebna za raskidanje te veze, i posledično povećava jačinu veze. Povećana jačina kovalentne veze može u nekim slučajevima promeniti kinetiku raskidanja kovalentne veze, što dovodi do takozvanog kinetičkog dejstva izotopa (KIE). U određenim specifičnim uslovima koji uključuju različite kvantne mehaničke aspekte raskidanja kovalentne veze, zamena kovalentne C-H veze kovalentnom C-D vezom može dovesti do značajnog KIE deuterijuma. Veliki KIE deuterijuma za lek koji je supstrat CYP450 u nekim slučajevima može dovesti do poboljšanja farmakokinetičkih parametara tog leka, što potencijalno može dovesti do diferencijacije između deuterisanih i nedeuterisanih lekova. Kovalentne C-D veze u deutetrabenazinu zadovoljavaju brojne hemijske i biološke kriterijume koji zajedno deluju da obezbede KIE deuterijuma koje je dovoljno veliko da uspori O-demetilovanje aktivnih metabolita deutetrabenazina u poređenju sa tetrabenazinom. Važno je napomenuti da se veličina ovog KIE deuterijuma nije unapred mogla predvideti, te stoga nije bilo moguće unapred znati da li bi zamena kovalentne veze C-H u tetrabenazinu kovalentnom vezom C-D dovela do značajne i/ili poboljšane biološke razlike.
[0273] Deutetrabenazin ili d6-tetrabenazin je inhibitor VMAT2.
[0274] U d6-tetrabenazinu, šest atoma vodonika je zamenjeno atomima deuterijuma, kao što je prikazano na prethodnoj slici. Postoje jaki dokazi da d6-tetrabenazin gradi stabilne kovalentne veze, i da je njegova trideuterometil grupa (-CD3) kovalentno vezan stabilni ostatak bez razlika ili ograničenja te veze u poređenju sa metil grupom (-CH3).
[0275] Prvo, kovalentna priroda C-D veze može se utvrditi spektroskopskim postupcima kao što je infracrvena (IR) spektroskopija. Istraživači često koriste karakterističnu IR apsorpciju C-D istezanja na približno 2000-2300 cm-1 (Miller i Corcelli, 2009) kao neperturbativne sonde specifične za mesto, za proteinske studije (Miller i Corcelli, 2009; Zimmermann et al., 2011). d6-tetrabenazin ima specifične IR apsorpcije na 2060-2250 cm-1 koje se pripisuju C-D istezanju. Te apsorpcione trake su odsutne u IR spektru nedeuterisanog oblika tetrabenazina.
[0276] Drugo, d6-tetrabenazin nije so tetrabenazina. Maseni spektar deutetrabenazina prikazuje protonovani molekulski jon na m/z 324,18 [M+1]. To se slaže sa predviđenim masenim brojem d6-tetrabenazina kao netaknutog molekula.
[0277] Treće, atomi deuterijuma u d6-tetrabenazinu nemaju razmenu s vodonikom u normalnim fiziološkim uslovima. pKa nekonjugovanih alifatičnih C-H veza je u rasponu od 45-50, što znači da je u ravnotežnom stanju odnos disociranih i nedisociranih vrsta manji od 10-45. Poređenja radi, C-H veze metoksi grupa tetrabenazina, a samim tim i C-D veza metoksi grupa d6-tetrabenazina, čak su još manje kisele, sa vrednošću pKa koja je blizu 50. To znači da bi bilo potrebno povećati pH vodenog rastvora na više od 45 pre nego što atomi deuterijuma u deutetrabenazinu mogu potencijalno početi da vrše razmenu sa atomima vodonika.
[0278] Konačno, d6-tetrabenazin ili deutetrabenazin se primenjuje na ljudima u kliničkim studijama, i predmet je različitih in vitro inkubacija putem različitih enzimskih procesa. Poznati aktivni metaboliti, kao i dalji nishodni metaboliti, praćeni su u in vitro inkubatima i/ili humanoj plazmi postupkom LC/MS/MS. Ovi metaboliti su sintetisani i potvrđeno je da sadrže očekivane trideuterometil grupe (-CD3), što potvrđuje da su kovalentne C-D veze u deutetrabenazinu stabilne i prenose se u nishodne metabolite deutetrabenazina.
Deutetrabenazin ima drugačiji farmakokinetički profil u odnosu na do- tetrabenazin.
[0279] Usled kinetičkog dejstva izotopa deuterijuma (KIE), zamena H sa D u kovalentnoj C-H vezi u leku sa malim molekulom potencijalno može da umanji metabolizam leka (Baillie, 1981) tako što zahteva više energije za raskidanje putem enzima kao što su izozimi citohroma P450 (CYP450). Veličina KIE deuterijuma varira u zavisnosti od prirode C-H veze koja se raskida i od toga da li je raskidanje te veze korak koji ograničava brzinu u oksidativnom metabolizmu leka putem izozima CYP.
[0280] Umanjivanjem metabolizma na ovaj način, poluživot eliminacije (t1/2), izlaganje (AUC [površina ispod krive nivoa u plazmi tokom vremena]), i pik koncentracija u plazmi (Cmax) mogu da se izmene u odnosu na nedeuterisani oblik leka (Kushner et al., 1999;
Baillie, 1981). Supstitucija D umesto H na specifičnim pozicijama u leku takođe ima potencijal da ublaži razgradnju metabolita deuterisanog matičnog leka koji sadrže deuterijum. Brojne deuterijumske supstitucije ključnih oksidativnih metaboličkih mesta ne proizvode nikakvo dejstvo. Zato su potrebni empirijski podaci da bi se utvrdilo da li deuteracija ima potencijalno relevantne ishode in vivo. Tetrabenazin sadrži brojne kovalentne veze C-H koje su podložne oksidativnom metabolizmu putem CYP450 enzima. Zbog svih prethodnih razloga, lek sa dužim poluživotom može dovesti do veće efikasnosti, veće bezbednosti i podnošljivosti, poboljšanog kvaliteta života i potencijala za uštedu u dugom roku. Različiti obrasci deuteracije mogu da se koriste da se (a) smanje ili eliminišu neželjeni metaboliti, (b) produži poluživot matičnog leka, (c) smanji broj doza koje su potrebne za postizanje željenog dejstva, (d) smanji iznos doze koji je potreban za postizanje željenog dejstva, (e) poveća nastanak aktivnih metabolita, ako se oni grade, (f) smanji proizvodnja štetnih metabolita u specifičnim tkivima, i/ili (g) stvori delotvorniji lek i/ili bezbedniji lek za polifarmaciju, bilo da je polifarmacija planirana ili ne. Pristup deuteracije je pokazao sposobnost da uspori metabolizam tetrabenazina i umanji varijabilnost između pacijenata.
Skraćenice i definicije
[0281] Da bi se olakšalo razumevanje otkrića, brojni termini i skraćenice koje se koriste ovde su u nastavku definisani:
Sve publikacije i reference koje se ovde navode su izričito u ovom tekstu obuhvaćene referencama u svojoj celini. Međutim, što se tiče bilo kojih sličnih ili identičnih termina koji se mogu naći i u obuhvaćenim publikacijama ili referencama i onih koji su izričito dati ili definisani u ovom dokumentu, onda će ti termini, definicije ili značenja izričito dati u ovom dokumentu imati prednost u svakom pogledu.
[0282] Oblici za jedninu mogu da se odnose i na množinu ako izričito nije rečeno drugačije.
[0283] Kada se otkrivaju rasponi vrednosti, i koristi se obeležavanje „od n1... do n2“ ili „n1-n2“, gde su n1 i n2 brojevi, onda, osim ako nije drugačije naglašeno, ovo obeležavanje treba
1
da uključuje same brojeve i raspon između njih. Ovaj raspon može biti diskretan ili neprekidan, i uključuje i krajnje vrednosti.
[0284] Termin „i/ili“, kada se koristi za spisak od dve ili više stavki, znači da bilo koja od navedenih stavki može da se koristi samostalno ili u kombinaciji sa jednom ili više navedenih stavki. Na primer, izraz „A i/ili B“ treba da označava jedno ili oba od A i B, tj. samo A, samo B, ili A i B u kombinaciji. Termin „A, B i/ili C“ treba da označava samo A, samo B, samo C, A i B u kombinaciji, A i C u kombinaciji, B i C u kombinaciji, ili A, B i C u kombinaciji.
[0285] Termin „oko“, kako se ovde koristi u vezi sa merljivom vrednošću kao što je količina jedinjenja, doza, vreme, temperatura i slično, treba da obuhvata varijacije od 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5%, ili čak 0,1% od navedene količine.
[0286] Kako se ovde koristi, termin „abnormalno“ odnosi se na aktivnost ili karakteristiku koja se razlikuje od normalne aktivnosti ili karakteristike.
[0287] Kako se ovde koristi, termin „abnormalna aktivnost mišića“ odnosi se na aktivnost mišića koja se razlikuje od aktivnosti mišića kod zdravog ispitanika. Abnormalna aktivnost može biti smanjena ili povećana u odnosu na normalnu aktivnost. Povećanje aktivnosti mišića može dovesti do prekomernih abnormalnih pokreta, prekomernih normalnih pokreta, ili kombinacije oba.
[0288] Termin „neželjeni događaj“ („ND“) označava bilo koju nepovoljnu medicinsku pojavu kod pacijenta na kome se primenjuje lek, bez obzira na to da li je povezana sa ovim lečenjem. Stoga, neželjeni događaj može biti bilo koji nepovoljan i neželjen fizički znak, simptom ili laboratorijski parametar koji nastaje ili se pogoršava tokom trajanja ove studije, ili značajno pogoršanje bolesti koja se proučava ili bilo koje postojeće bolesti, bilo da je to povezano sa studijskim lekom ili ne. Novo stanje ili pogoršanje već postojećeg stanja smatraće se neželjenim događajem. Stabilna hronična stanja (kao što je artritis), koja su prisutna pre ulaska u studiju i ne pogoršavaju se tokom ove studije, neće se smatrati neželjenim događajima. Blagi ND je onaj koji ne ograničava ispitanikove aktivnosti; umereni ND je onaj koji u određenoj meri ograničava uobičajene aktivnosti; a ozbiljan ND je onaj koji onemogućava ispitaniku da obavlja uobičajene aktivnosti.
2
[0289] „Neželjeni događaj povezan sa lečenjem“ je neželjeni događaj koji je, po proceni lekara ili kliničkog lekara, povezan sa lekom koji se primenjuje. Treba razumeti da se to odlučivanje ne svodi često na pitanje da/ne, već može biti u kontinuumu gde je više ili manje verovatno da je ND povezan sa lečenjem, uključujući blizinu manifestovanja događaja u odnosu na doziranje, nestanak ND nakon prekida ili smanjenja doze leka, i neuspeha drugih faktora (npr. već postojeća stanja, faktori okruženja, itd.) da objasne ND.
[0290] Termin „inhibitor CYP2D6“ odnosi se na lek koji inhibira CYP2D6, što ga čini nedostupnim da metaboliše druga supstratska jedinjenja. Zajednička primena leka koji se metaboliše putem CYP2D6 i inhibitora CYP2D6 treba da se vrši oprezno, i često sa smanjenom dozom, pošto će koncentracija leka u plazmi često biti . Inhibitori CYP2D6 uključuju amiodaron, celekoksiib, hlorokvin, hlorpromazin, cimetidin, citalopram, klomipramin, kodein, delavirdin, desipramin, dekstropropoksifen, diltiazem, doksorubicin, entakapon (velika doza), fluoksetin, flufenazin, fluvaksamin, haloperidol, labetalol, lobelin, lomustin, metadon, mibefradil, moklobemid, nortulokselin, paroksetin, perfenazin, propafenon, hinakrin, hinidin, ranitidin, risperidon, ritonavir, serindol, sertralin, tioridazin, valproinsku kiselinu, venlafaksin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin i johimbin. Snažni inhibitori CYP2D6 uključuju fluoksetin, aroksetin, bupropion, kvinidin, cinakalcet i ritonavir.
[0291] Termin „stepen“, kako se ovde koristi u odnosu na suzbijanje abnormalne aktivnosti mišića ili abnormalnih nevoljnih pokreta (npr. horeje) treba razumeti kao sinonim za „nivo“.
[0292] Termin „poremećaj“, kako se ovde koristi, generalno treba razumeti kao sinonim, i koristi se naizmenično sa terminima „bolest“, „sindrom“ i „stanje“ (u smislu zdravstvenog stanja), jer se svi odnose na abnormalno stanje ljudskog ili životinjskog organizma ili nekog od njegovih delova koje onemogućava normalno funkcionisanje, i obično se manifestuje različitim znacima i simptomima.
[0293] Termini „lečiti“, „lečenje“ i „tretman“ treba da uključuju ublažavanje ili eliminaciju poremećaja ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, ili ublažavanje ili otklanjanje uzroka samog poremećaja. Kako se ovde koristi, referenca na „lečenje“ poremećaja treba da uključuje prevenciju.
[0294] Termini „sprečiti“, „sprečavanje“ i „prevencija“ odnose se na postupak za odlaganje ili sprečavanje pojave poremećaja i/ili njegovih pratećih simptoma, onemogućavanja ispitanika da dobije poremećaj ili smanjenja ispitanikovog rizika da dobije poremećaj.
[0295] Termini „podnošljiv“ i „podnošljivost“ odnose se na količinu tetrabenazina supstituisanog deuterijumom (npr. deutetrabenazina) ili drugog leka (npr. inhibitora VMAT supstituisanog deuterijumom ili valbenazina) koja proizvodi male stope neželjenih događaja kao što su pospanost, razdražljivost, zamor, povraćanje i mučnina kod pacijenata, i pri čemu neželjeni događaji ne dovode do smanjenja doze tetrabenazina supstituisanog deuterijumom ili drugog leka, ukidanja tetrabenazina supstituisanog deuterijumom ili drugog leka, ili povlačenja deuterijumom supstituisanog tetrabenazina ili drugog leka. Tetrabenazin supstituisan deuterijumom takođe se smatra podnošljivim ako ne dolazi do pogoršanja bilo kojih postojećih simptoma kao što su depresija, anksioznost, samoubilačka nastrojenost, parkinsonizam kod pacijenata koji imaju bolesti ili stanja kao što je Hantingtonova bolest, tardivna diskinezija ili Turetov sindrom. Podnošljiv i podnošljivost takođe će se odnositi na količinu deutetrabenazina (ili drugog leka, ako je to primenljivo) koja ne zahteva prilagođavanje smanjivanjem redovne (npr. dnevne) doze, ili ukidanje doze, na primer, usled neželjenih događaja. Podnošljiva količina može da varira u zavisnosti od ispitanika, a takođe i kod istog ispitanika u toku bolesti ili u toku lečenja.
[0296] Termin „adekvatna“, kako se ovde koristi u odnosu na suzbijanje abnormalne aktivnosti mišića ili abnormalnih nevoljnih pokreta (npr. horeje) kod ispitanika odnosi se na nivo suzbijanja koji može da se uoči i zadovoljavajući je za ispitanika. Klinički lekar, istraživač, u dogovoru sa ispitanikom odrediće kada je postignut adekvatan nivo suzbijanja abnormalne aktivnosti mišića ili abnormalnih nevoljnih pokreta (npr. horeje). Na adekvatnost nivoa suzbijanja abnormalne aktivnosti mišića ili abnormalnih nevoljnih pokreta koji obezbeđuje određena količina leka obično će uticati podnošljivost te količine, i često će biti najveća podnošljiva količina koja daje uočljivo povećanje suzbijanja („optimalna“ količina). Količina deutetrabenazina može da se povećava na nedeljnom nivou sve dok ne dođe do adekvatnog suzbijanja horeje, dok ispitanik ne doživi „klinički značajan“ neželjeni događaj definisan prema protokolu (za koji je definisano da je povezan sa studijskim lekom i a) umerenog je ili ozbiljnog intenziteta ili b) ispunjava kriterijume za ozbiljan neželjeni događaj (OND) ili dok se ne dostigne najveća dozvoljena doza. Adekvatni nivo može da varira kod različitih ispitanika, a takođe i kod istog ispitanika u toku bolesti ili lečenja.
4
[0297] Fraze „poboljšati“, „poboljšano za“, „smanjiti“, „smanjeno za“ i slično, kada se koriste u vezi sa nivoom, stepenom ili količinom za koju je neko svojstvo smanjeno, poboljšano, itd. kod jednog ili više ispitanika putem lečenja jedinjenjem, koriste se u poređenju sa nelečenim ispitanikom ili ispitanicima. Alternativno, ako je to izričito navedeno, fraze mogu da se odnose na poređenje sa ispitanikom ili ispitanicima lečenim standardnom negom. Takve mere mogu da se obave upućivanjem na odgovarajuću skalu ili procenu poznatu u struci (vidite, npr. primere koji su ovde obezbeđeni za skale krajnjih tačaka suzbijanja bolesti i/ili otklanjanja poremećaja i Likertove skale).
[0298] Termin „abnormalni nevoljni pokret“, kako se ovde koristi, uključuje nevoljne pokrete povezane sa poremećajima pokreta ili izazvane njima.
[0299] Termin „ispitanik“ odnosi se na životinju, uključujući, bez ograničenja, primate (npr. čovek, majmun, šimpanza, gorila, i slično), glodare (npr. pacovi, miševi, skočimiševi, hrčci, feretke, i slično), dvozupce, svinje (npr. svinja, patuljasta svinja), konje, pse, mačke, i slično. Termini „ispitanik“ i „pacijent“ ovde se koriste naizmenično za upućivanje, na primer, na ispitanika sisara, kao što je ljudski pacijent.
[0300] GTS-QOL se sastoji od dva dela. Prvi deo je obično procena različitih aspekata uticaja tikova na ispitanikov život pomoću dvadeset sedam pitanja, od kojih svaki treba da se oceni na skali sa pet izbora, a to su nema problema, mali problem, umereni problem, izraženi problem ili ozbiljan problem. Može se fokusirati na podskale koje kombinuju neke od ovih aspekata, kao što je, npr. fizička podskala/podskala svakodnevnih aktivnosti (activities of daily living, ADL). Drugi deo je jednostavno ocenjivanje ispitanikove satisfakcije životom, gde 100 znači da je izuzetno zadovoljan, a 0 da je izuzetno nezadovoljan.
[0301] SF-36 ocena fizičkog funkcionisanja. SF-36 je zdravstveni upitnik kratkog formata sa 36 pitanja koji se koristi za procenu kvaliteta života povezanog sa zdravljem (Ware, 1996). SF-36 je bio koristan za poređenje različitih populacija i za poređenje relativnog opterećenja kod različitih bolesti. SF-36 je procenjen kod pacijenata sa HB, i pokazalo se da ima robusnu validnost konstrukta i pouzdanost kod ponovnog testiranja, i pokazalo se da može da razlikuje kontrole usklađene po starosti i normativne podatke na skali fizičkog funkcionisanja sa 10 stavki (Ho, 2004). Mada je ceo SF-36 primenjivan u ovoj studiji, skala fizičkog funkcionisanja (poznata i kao PF-10) analizirana je kao ključna sekundarna krajnja tačka. Skala fizičkog funkcionisanja je podskup 10 stavki SF-36 koji ispituje ispitanikova percipirana ograničenja povezana sa zdravljem u pogledu fizičkih aktivnosti. SF-36 ocena fizičkog funkcionisanja je skala sa 10 stavki na kojoj ispitanici ocenjuju svoju sposobnost da obavljaju rutinske fizičke aktivnosti kao što su hodanje, penjanje uz stepenice, kupanje ili oblačenje. Imajući u vidu mogućnost da horeja utiče na osnovne motorne veštine, korak i hodanje, nije neočekivano da ispitanici sa većim problemima pri funkcionisanju pokažu veći napredak na ovom merenju.
[0302] Pacijentov globalni utisak o ozbiljnosti za Turetov sindrom (TS-PGIS) je nova skala sa pet tačaka gde 1 označava da nema tikova, 2 označava blage tikove (nisu uznemiravajući, primetni niti utiču na svakodnevni život), 3 označava umerene tikove (mogu biti uznemiravajući, primetni i ponekad utiču na svakodnevni život), 4 označava izražene tikove (veoma uznemiravajući, primetni i utiču na svakodnevni život), a 5 označava teške tikove (ozbiljno uznemiravajući, uvek primetni i onemogućavaju većinu svakodnevnih aktivnosti).
[0303] Interval bez tikova je skala sa pet tačaka gde 1 označava interval od najmanje jednog dana od poslednjeg tika, 2 označava interval od 6 sati do manje od jednog dana od poslednjeg tika, 3 označava interval od jednog sata do manje od 6 sati od poslednjeg tika, 4 označava interval od pet minuta do manje od jednog sata od poslednjeg tika, a 5 označava manje od pet minuta od poslednjeg tika.
[0304] TS-CGI je skala sa sedam tačaka na kojoj klinički lekar vrši ocenjivanje, gde 1 označava normalno stanje ili izostanak tikova, 2 označava da tikovi mogu i ne moraju biti prisutni, 3 označava blage, primetne motorne i/ili vokalne tikove koji mogu i ne moraju biti primećeni, ne bi privukli pažnju na pojedinca, i nisu povezani sa problemima niti smetnjama, 4 označava umerene, primetne motorne i/ili vokalne tikove koji bi uvek bili primećeni, privukli bi pažnju na pojedinca i mogu biti povezani sa određenim problemima ili smetnjama, 5 označava izražene, naglašene motorne i/ili vokalne tikove koji se ne mogu kontrolisati, uvek privlače pažnju na pojedinca i uvek su povezani sa značajnim problemima ili smetnjama, 6 označava ozbiljne, izuzetno naglašene motorne i/ili vokalne tikove koji se ne mogu kontrolisati, uvek privlače pažnju na pojedinca i povezani su sa povredom ili nemogućnošću da se vrše dnevne funkcije, i 7 označava ekstremne, onesposobljavajuće tikove.
[0305] YGTSS je sveobuhvatna procena različitih aspekata i težine motornih i vokalnih tikova. U jednom aspektu, svaka od pet kategorija, broj, učestalost, intenzitet, složenost i smetnje, ocenjuje se od 0 do 5 i za motorne i za vokalne tikove, što daje ocenu težine tikova od 0 do 25 za ocenu težine vokalnih tikova (VTSS) i ocenu težine motornih tikova (MTSS). Zajedno, one čine ukupnu ocenu težine tikova (TTS). Zasebno, ometanje pacijentovog života se ocenjuje na skali od 0 do 50, gde 0 označava da nema smetnji, 10 su minimalne, 20 blage, 30 umerene, 40 izražene, a 50 ozbiljne, što daje ocenu ometanja. Kada se ocena ometanja doda oceni TTS, to čini potpunu globalnu ocenu ozbiljnosti (GSS) iz YGTSS.
[0306] Pacijentov globalni utisak o promeni za Turetov sindrom (TS-PGIC) je skala sa sedam tačaka gde -3 označava veoma značajno pogoršanje, -2 označava značajno pogoršanje, -1 označava minimalno pogoršanje, 0 označava da nema promena, 1 označava minimalno poboljšanje, 2 označava značajno poboljšanje, a 3 označava veoma značajno poboljšanje.
[0307] GTS-QOL se sastoji od dva dela. Prvi deo je obično procena različitih aspekata uticaja tikova na ispitanikov život pomoću dvadeset sedam pitanja, od kojih svaki treba da se oceni na skali sa pet izbora, a to su nema problema, mali problem, umereni problem, izraženi problem ili ozbiljan problem. Drugi deo je jednostavno ocenjivanje ispitanikove satisfakcije životom, gde 100 znači da je izuzetno zadovoljan, a 0 da je izuzetno nezadovoljan.
[0308] Interval bez tikova je skala sa pet tačaka gde 1 označava interval od najmanje jednog dana od poslednjeg tika, 2 označava interval od 6 sati do manje od jednog dana od poslednjeg tika, 3 označava interval od jednog sata do manje od 6 sati od poslednjeg tika, 4 označava interval od pet minuta do manje od jednog sata od poslednjeg tika, a 5 označava manje od pet minuta od poslednjeg tika.
[0309] Termin „VMAT2“ odnosi se na vezikularni monoaminski transporter 2, integralni membranski protein koji deluje na transport monoamina, naročito neurotransmitera kao što je dopamin, norepinefrin, serotonin i histamin, iz ćelijskog citosola u sinaptičke vezikule.
[0310] Termin „poremećaj posredovan putem VMAT2“ odnosi se na poremećaj koji karakteriše abnormalna aktivnost VMAT2. Poremećaj posredovan putem VMAT2 može biti u potpunosti ili delimično posredovan modulacijom VMAT2. Konkretno, poremećaj posredovan putem VMAT2 je poremećaj kod kog inhibicija VMAT2 ima određeno dejstvo na postojeći poremećaj, npr. primena inhibitora VMAT2 dovodi do određenog poboljšanja kod barem nekih pacijenata koji se leče.
[0311] Termin „inhibitor VMAT2“, „inhibira VMAT2“ ili „inhibicija VMAT2“ odnosi se na sposobnost jedinjenja koje je ovde otkriveno da izmeni funkciju VMAT2. Inhibitor VMAT2 može da blokira ili da smanji aktivnost VMAT2 tako što gradi reverzibilnu ili nereverzibilnu kovalentnu vezu između inhibitora i VMAT2, ili putem nastanka nekovalentno vezanog kompleksa. Takva inhibicija može da se manifestuje samo u određenim vrstama ćelija ili može zavisiti od određenog biološkog događaja. Termin „inhibitor VMAT2“, „inhibira VMAT2“ ili „inhibicija VMAT2“ takođe se odnosi na izmenu funkcije VMAT2 tako što se smanjuje verovatnoća da nastane kompleks između VMAT2 i prirodnog supstrata.
[0312] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da postoje kao terapeutski prihvatljive soli. Termin „terapeutski prihvatljiva so“, kako se ovde koristi, predstavlja oblike soli ili cviter jona jedinjenja koja su ovde otkrivena, koji su terapeutski prihvatljivi kao što je ovde definisano. Soli mogu da se pripreme tokom finalnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja ili zasebno, reakcijom odgovarajućeg jedinjenja sa pogodnom kiselinom ili bazom. Terapeutski prihvatljive soli uključuju kisele i bazne adicione soli.
[0313] Pogodne kiseline za upotrebu u pripremi farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, bez ograničenja, sirćetnu kiselinu, 2,2-dihlorsirćetnu kiselinu, acilovane aminokiseline, adipinsku kiselinu, algininsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, L-asparaginsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, 4-acetamidobenzojevu kiselinu, bornu kiselinu, (+)-kamfornu kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfonsku kiselinu, dekansku kiselinu, heksansku kiselinu, kaprilnu kiselinu, cimetnu kiselinu, limunsku kiselinu, ciklaminsku kiselinu, cikloheksansulfaminsku kiselinu, dodecilsumpornu kiselinu, etan-1,2-disulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksi-etansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, galaktarinsku kiselinu, gentizinsku kiselinu, glukoheptonsku kiselinu, D-glukonsku kiselinu, D-glukuronsku kiselinu, L-glutaminsku kiselinu, α-oksoglutarnu kiselinu, glikolnu kiselinu, hipurinsku kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, (+)-L-mlečnu kiselinu, (±)-DL-mlečnu kiselinu, laktobionsku kiselinu, laurinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, (-)-L-jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, (±)-DL-mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, naftalen-2sulfonsku kiselinu, natalen-1,5-disulfonsku kiselinu, 1-hidroksi-2-naftoinsku kiselinu, nikotinsku kiselinu, azotnu kiselinu, oleinsku kiselinu, orotičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, palmitinsku kiselinu, pamoinsku kiselinu, perhlornu kiselinu, fosfornu kiselinu, L-piroglutaminsku kiselinu, saharinsku kiselinu, salicilnu kiselinu, 4-amino-salicilnu kiselinu, sebacinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, sumpornu kiselinu, taninsku kiselinu, (+)-L-vinsku kiselinu, tiocijansku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, undecilensku kiselinu i valerijansku kiselinu.
[0314] Pogodne baze za upotrebu u pripremi farmaceutski prihvatljivih soli, uključuju, bez ograničenja, neorganske baze, kao što je magnezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, cink hidroksid ili natrijum hidroksid; i organske baze, kao što su primarni, sekundarni, tercijarni i kvaternerni, alifatični i aromatični amini, uključujući L-arginin, benetamin, benzatin, holin, deanol, dietanolamin, dietilamin, dimetilamin, dipropilamin, diizopropilamin, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamin, etilamin, etilendiamin, izopropilamin, N-metil-glukamin, hidrabamin, 1H-imidazol, L-lizin, morfolin, 4-(2-hidroksietil)-morfolin, metilamin, piperidin, piperazin, propilamin, pirolidin, 1-(2-hidroksietil)-pirolidin, piridin, hinuklidin, hinolin, izohinolin, sekundarne amine, trietanolamin, trimetilamin, trietilamin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol i trometamin.
[0315] Mada je moguće da se jedinjenja iz predmetnog pronalaska primenjuju kao sirova hemikalija, takođe je moguće da se isporuče u vidu farmaceutske kompozicije. Shodno tome, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više od određenih jedinjenja koja su ovde otkrivena, ili jednu ili više od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolekova ili solvata, zajedno sa jednim ili više njihovih farmaceutski prihvatljivih nosača i opciono jednim ili više drugih terapeutskih sastojaka. Ispravna formulacija zavisi od izabranog načina primene. Bilo koje dobro poznate tehnike, nosači i ekscipijensi mogu da se koriste kada je to pogodno i kao što je poznato u struci, npr. u Remington's Pharmaceutical Sciences. Farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene mogu da se proizvedu na bilo koji način koji je poznat u struci, npr. putem procesa konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulacije, pravljenja dražeja, sprašivanja, emulgovanja, enkapsulacije, obuhvatanja ili kompresije. Farmaceutske kompozicije takođe mogu da se formulišu kao dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem, uključujući dozne oblike sa odloženim, produženim, održanim, pulsnim, kontrolisanim, ubrzanim i brzim, ciljanim, programiranim oslobađanjem i gastričnom retencijom. Ovi dozni oblici mogu da se pripreme u skladu sa konvencionalnim postupcima i tehnikama koje su poznate stručnjacima za oblast.
[0316] Kompozicije uključuju one pogodne za oralnu, parenteralnu (uključujući supkutanu, intradermalnu, intramuskularnu, intravensku, intraartikularnu i intramedularnu), intraperitonealnu, transmukoznu, transdermalnu, rektalnu i topikalnu (uključujući dermalnu, bukalnu, sublingvalnu i intraokularnu) primenu, mada najpogodniji put može da zavisi, na primer, od stanja i poremećaja primalaca. Kompozicije mogu pogodno biti date u jediničnom doznom obliku i mogu da se pripreme bilo kojim postupkom koji je dobro poznat u oblasti farmacije. Tipično, ovi postupci uključuju korak dovođenja u vezu jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske soli, proleka ili solvata („aktivni sastojak“) sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, kompozicije se pripremaju jednoobraznim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino izdeljenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ako je to potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
[0317] Formulacije jedinjenja koja su ovde otkrivena i pogodna su za oralnu primenu mogu biti date kao diskretne jedinice kao što su kapsule, vafer kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili tečna emulzija vode u ulju. Aktivni sastojak može biti dat i kao bolus, elektuar ili pasta.
[0318] Farmaceutski preparati koji mogu da se koriste oralno uključuju tablete, tvrde dvodelne želatinske kapsule, kao i meke, zatopljene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Tablete mogu da se naprave kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme kompresijom u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u slobodnom obliku kao što su prašak ili granule, opciono pomešanog sa vezivima, inertnim rastvaračima ili lubrikansima, površinski aktivnim ili dispergujućim agensima. Oblikovane tablete mogu da se dobiju oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše jedinjenja u prahu navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete opciono mogu biti obložene ili sa razdelnom crtom, i mogu se formulisati tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka koji se u njima nalazi. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama koje su pogodne za takvu primenu. Tvrde dvodelne kapsule mogu da sadrže aktivni sastojak u mešavini sa puniocem kao što je laktoza, vezivačima kao što su skrobovi, i/ili lubrikansima kao što je talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivno jedinjenje može biti rastvoreno ili suspendovano u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, može se dodati stabilizator. Jezgra dražeja su snabdevena odgovarajućim premazima. U ovu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji opciono mogu da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i odgovarajuće organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu da se dodaju oblogama za tablete ili dražeje radi prepoznavanja ili za karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0319] Jedinjenja mogu da se formulišu za parenteralnu primenu injekcijom, npr. bolus injekcijom ili kontinualnom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti date u jediničnom doznom obliku, npr. u ampulama ili ambalaži za više doza, sa dodatim konzervansom.
Kompozicije mogu imati oblik suspenzije, rastvora ili emulzije u uljanim ili vodenim vehikulumima, i mogu da sadrže agense za formulaciju kao što su agensi za suspenziju, stabilizaciju i/ili disperziju. Formulacije mogu biti prisutne u ambalaži za jediničnu dozu ili za više doza, na primer zatopljene u ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u obliku praha u liofilizovanom stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, fiziološkog rastvora ili sterilne vode bez pirogena, neposredno pre upotrebe. Ekstemporalni rastvori i suspenzije za injekciju mogu da se pripreme od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
[0320] Formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene (uljane) sterilne injekcione rastvore aktivnih jedinjenja koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorke koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koji mogu da sadrže agense za suspenziju i agense za zgušnjavanje. Pogodni lipofilni rastvarači ili vehikulumi uključuju ulja masnih kiselina kao što je susamovo ulje, ili estre sintetičkih masnih kiselina kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozome. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran.
Opciono, suspenzija takođe može da sadrži pogodne stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja kako bi se omogućila priprema visoko koncentrovanih rastvora.
1
[0321] Pored formulacija koje su prethodno opisane, jedinjenja takođe mogu da se formulišu kao depo preparat. Takve formulacije sa dugoročnim dejstvom mogu da se primene implantacijom (na primer supkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim supstancama (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili u vidu slabo rastvorljivih derivata, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0322] Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicija može imati oblik tableta, lozengi, pastila, ili gelova formulisanih na odgovarajući način. Takve kompozicije mogu da sadrže aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi kao što je saharoza i akacija ili tragakant.
[0323] Jedinjenja takođe mogu biti formulisana u rektalnim kompozicijama kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, npr. koji sadrže konvencionalne baze supozitorija kao što su kakao puter, polietilen glikol, ili drugi gliceridi.
[0324] Određena jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se primenjivati topikalno, to jest nesistemskom primenom. To uključuje primenu jedinjenja koje je ovde otkriveno eksterno na epidermu ili usnoj duplji, i instilaciju takvog jedinjenja u uho, oko i nos, tako da jedinjenje ne dospeva u značajnoj meri u krvotok. Nasuprot tome, sistemska primena se odnosi na oralnu, intravensku, intraperitonealnu i intramuskularnu primenu.
[0325] Formulacije koje su pogodne za topikalnu primenu uključuju tečne ili polutečne preparate koji su pogodni za penetraciju kroz kožu do mesta inflamacije, kao što su gelovi, ulja za utrljavanje, losioni, kreme, melemi ili paste, i kapi pogodne za primenu u oko, uho ili nos.
[0326] Za primenu inhalacijom, jedinjenja mogu da se isporuče pomoću aparata za insuflaciju, pakovanja pod pritiskom za raspršivanje ili drugih konvencionalnih postupaka za isporuku aerosol spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu da sadrže odgovarajući propelans kao što je dihlor difluormetan, trihlor fluormetan, dihlor tetrafluor etan, ugljen dioksid, ili drugi odgovarajući gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, doza može da se odredi putem obezbeđivanja ventila da bi se isporučila izmerena količina. Alternativno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, jedinjenja prema pronalasku mogu imati oblik kompozicije
2
suvog praška, na primer, praškaste mešavine jedinjenja i odgovarajuće praškaste baze kao što je laktoza ili skrob. Praškasta kompozicija može biti prisutna u jediničnom doznom obliku, na primer, u kapsulama, kertridžima, želatinskim ili blister pakovanjima iz kojih prašak može da se primeni pomoću inhalatora ili insuflatora.
[0327] Poželjne jedinične dozne formulacije su one koje sadrže delotvornu dozu aktivnog sastojka, kako je navedeno ovde u nastavku, ili njenu odgovarajuću frakciju.
[0328] Jedinjenja mogu da se primenjuju oralno ili putem injekcije u dozi od 0,1 do 500 mg/kg na dan. Raspon za odrasle osobe je obično od 5 mg do 2 g/dan. Tablete ili drugi oblici prezentacije koji se obezbeđuju u diskretnim jedinicama mogu pogodno da sadrže onu količinu jednog ili više jedinjenja koja je delotvorna u takvoj dozi ili u više takvih doza, na primer, jedinice sadrže 5 mg do 500 mg, obično oko 10 mg do 200 mg.
[0329] Količina aktivnog sastojka koja može da se kombinuje sa supstancama nosačima da bi se proizveo jedan dozni oblik variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i od konkretnog načina primene.
[0330] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se formulišu ili primenjuju koristeći bilo koju od formulacija i postupaka otkrivenih u U.S. patentnoj prijavi sa serijskim br.14/030,322, koja je podneta 18. septembra 2013. godine, koja se ovim putem u potpunosti obuhvata referencom.
[0331] Jedinjenja mogu da se primenjuju na različite načine, npr. oralno, topikalno ili injekcijom. Precizna količina jedinjenja koja se primenjuje na pacijentu biće odgovornost nadležnog lekara. Specifični dozni nivo za bilo kog pojedinačnog pacijenta će zavisiti od brojnih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, način primene, brzinu ekskrecije, kombinaciju lekova, konkretan poremećaj koji se leči, i težinu poremećaja koji se leči.
Takođe, način primene može da varira u zavisnosti od poremećaja i njegove težine.
[0332] U slučaju da se pacijentovo stanje nije poboljšalo, na osnovu odluke lekara primena jedinjenja može da se vrši hronično, to jest, u dužem vremenskom periodu, uključujući primenu sve do kraja pacijentovog života, kako bi se ublažili ili na drugi način suzbili ili ograničili simptomi pacijentovog poremećaja.
[0333] U slučaju da se pacijentov status nije poboljšao, na osnovu odluke lekara primena jedinjenja može neodređeno ili privremeno da se obustavi tokom određenog vremena (tj. „odmor od leka“).
[0334] Nakon što je došlo do poboljšanja pacijentovog stanja, po potrebi se primenjuje doza za održavanje. Posledično, doza ili učestalost primene, ili obe, mogu da se smanje, u zavisnosti od simptoma, na nivo na kome se zadržava poboljšanje poremećaja. Pacijentima, međutim, može biti potrebno povremeno lečenje na dugoročnoj bazi u slučaju ponovnog javljanja simptoma.
[0335] Ovde su otkriveni postupci za lečenje poremećaja posredovanog putem VMAT2, koji obuhvataju primenu na ispitaniku koji ima, ili se sumnja da ima, takav poremećaj, terapeutski delotvorne količine jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka.
[0336] Poremećaji koji su posredovani putem VMAT2 uključuju, ali nisu ograničeni na, hronične hiperkinetičke poremećaje pokreta, Hantingtonovu bolest, hemibalizam, senilnu horeju, tikove, tardivnu diskineziju, distoniju, Turetov sindrom, depresiju, kancer, reumatoidni artritis, psihozu, multiplu sklerozu, astmu i/ili bilo koji poremećaj koji može da se umanji, ublaži ili spreči primenom inhibitora VMAT2.
[0337] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje abnormalne aktivnosti mišića, abnormalnih nevoljnih pokreta ili poremećaja pokreta, koji obuhvataju primenu na ispitaniku koji ima, ili se sumnja da ima, takav poremećaj, terapeutski delotvorne količine jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka.
[0338] Poremećaji pokreta uključuju akatiziju, akineziju, ataksiju, atetozu, balizam, bradikineziju, cerebralnu paralizu, horeju, kortikobazalnu degeneraciju, diskineziju (npr. paroksizma), distoniju (opšta, segmentalna, fokalna) uključujući blefarospazam, piščev grč (distonija šake), laringealnu distoniju (spazmična distonija) i oromandibularnu distoniju, esencijalni tremor, geniospazam, naslednu spastičnu paraplegiju, Hantingtonovu bolest,
4
multiplu sistemsku atrofiju (Šaj Dragerov sindrom), mioklonus, Parkinsonovu bolest, diskineziju izazvanu levodopom za Parkinsonovu bolest, parkinsonizam, progresivnu supranuklearnu paralizu, sindrom nemirnih nogu, Retov sindrom, spazmodički tortikolis (cervikalna distonija), spastičnost usled moždanog udara, cerebralnu paralizu, multiplu sklerozu, povredu kičmene moždine ili mozga, poremećaj stereotipnih pokreta, stereotipiju, Sidenhamovu horeju, sinkinezu, tardivnu diskineziju, tikove, Turetov sindrom i Vilsonovu bolest.
[0339] U određenim otelotvorenjima, postupak za lečenje abnormalne aktivnosti mišića, abnormalnih nevoljnih pokreta ili poremećaja pokreta obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja koje je ovde otkriveno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, sa ciljem da se postigne: (1) smanjenje varijacija nivoa jedinjenja ili njegovog metabolita u plazmi kod različitih pojedinaca; (2) povećanje prosečnih nivoa jedinjenja u plazmi ili smanjenje prosečnih nivoa najmanje jednog metabolita jedinjenja u plazmi po doznoj jedinici; (3) smanjenje inhibicije i/ili metabolizma putem najmanje jednog izooblika citohroma P450ili monoamin oksidaze kod ispitanika; (4) smanjenje metabolizma putem najmanje jednog polimorfno eksprimiranog izooblika citohroma P450kod ispitanika; (5) najmanje jedno statistički značajno poboljšanje suzbijanja poremećaja i/ili krajnje tačke eliminacije poremećaja; (6) poboljšanje kliničkog dejstva tokom lečenja poremećaja; (7) prevencija ponovnog javljanja, ili odlaganje pogoršanja ili javljanja, abnormalnih alimentarnih ili hepatičkih parametara kao parametara primarne kliničke koristi; ili (8) smanjenja ili eliminacije štetnih promena u bilo kojoj dijagnostičkoj krajnjoj tački hepatobilijarne funkcije, u poređenju sa odgovarajućim jedinjenjem koje nije izotopski obogaćeno.
[0340] U određenim otelotvorenjima, varijacije nivoa u plazmi jedinjenja koja su ovde otkrivena ili njihovih metabolita kod različitih pojedinaca su smanjene; prosečni nivoi jedinjenja koje je ovde otkriveno u plazmi su povećani: prosečni nivoi metabolita jedinjenja koje je ovde otkriveno u plazmi su smanjeni; inhibicija izooblika citohroma P450ili monoamin oksidaze putem jedinjenja koje je ovde otkriveno je smanjena; ili je smanjen metabolizam jedinjenja koje je ovde otkriveno putem najmanje jednog polimorfno eksprimiranog izooblika citohroma P450; za više od oko 5%, više od oko 10%, više od oko 20%, više od oko 30%, više od oko 40% ili više od oko 50% u poređenju sa odgovarajućim jedinjenjem koje nije izotopski obogaćeno.
[0341] Nivoi jedinjenja koje je ovde otkriveno, ili njegovih metabolita u plazmi, mogu da se mere koristeći postupke koje su opisali Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82; uključujući sve reference u datim radovima ili bilo koje izmene načinjene na njima.
[0342] Primeri za izooblik citohroma P450kod ispitanika sisara uključuju, bez ograničenja, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46 i CYP51.
[0343] Primeri za izooblik monoamin oksidaze kod ispitanika sisara uključuju, bez ograničenja, MAOA, i MAOB.
[0344] Inhibicija izooblika citohroma P450se meri postupkom čiji su autori Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351). Inhibicija izooblika MAOAse meri postupkom čiji su autori Weyler et al. (J. Biol Chem.1985, 260, 13199-13207). Inhibicija izooblika MAOBse meri postupkom čiji su autori Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192).
[0345] Primeri za polimorfno eksprimirane izooblike citohroma P450kod ispitanika sisara uključuju, bez ograničenja, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.
[0346] Metaboličke aktivnosti mikrozoma jetre, izooblika citohroma P450i izooblika monoamin oksidaze mere se postupcima koji su ovde opisani.
[0347] Primeri za poboljšano suzbijanje poremećaja i/ili krajnjih tačaka eliminacije poremećaja, ili poboljšanih kliničkih dejstava uključuju, bez ograničenja:
b. poboljšane ocene objedinjene skale za ocenu Hantingtonove bolesti (UHDRS);
c. poboljšane ocene ukupne maksimalne horeje (TMC) iz UHDRS;
d. poboljšane ukupne motorne ocene (TMS) iz UHDRS;
e. poboljšane ocene pacijentovog globalnog utiska o promeni (PGIC);
f. poboljšane ocene kliničkog globalnog utiska o promeni (CGIC);
g. poboljšane ocene objedinjene skale za ocenu Parkinsonove bolesti, uključujući ocenu dizartrije;
h. poboljšane ocene skale abnormalnih nevoljnih pokreta (AIMS);
i. poboljšane ocene Goecove skale za ocenu diskinezije;
j. poboljšane ocene objedinjene skale za ocenu diskinezije;
k. poboljšane ocene PDQ-39 upitnika za Parkinsonovu bolest;
l. poboljšane ocene globalne skale za ocenu diskinezije kod primata;
m. poboljšane ocene na Bergovom testu balansa;
n. poboljšane ocene na skali fizičkog funkcionisanja iz SF-36;
o. smanjene ocene na bolničkoj skali anksioznosti i depresije (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS);
p. smanjene ocene na Kolumbija skali ozbiljnosti samoubilačkih namera (Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS);
q. poboljšane ocene na upitniku o smetnjama prilikom gutanja (Swallowing Disturbance Questionnaire, SDQ);
r. poboljšane (smanjene) ocene na Barnsovoj skali za ocenu akatizije (Barnes Akathisia Rating Scale, BARS);
s. smanjene ocene na Epvortovoj skali pospanosti (Epworth Sleepiness Scale, ESS);
t. poboljšanu modifikovanu ocenu kraniocervikalne distonije 24 (CDQ-24);
u. montrealsku kognitivnu procenu (MoCA);
v. poboljšane ocene na Jejl skali globalne ozbiljnosti tikova (YGTSS), uključujući ozbiljnost motornih tikova, ozbiljnost vokalnih tikova, ocenu ozbiljnosti ukupnih tikova (TTS) i ocene globalne ozbiljnosti (GSS) iz prethodnog;
w. poboljšanu (smanjenu) ocenu ozbiljnosti ukupnih tikova (TTS);
x. poboljšanu ocenu kliničkog globalnog utiska za Turetov sindrom (TS-CGI);
y. poboljšanu ocenu pacijentovog globalnog utiska o ozbiljnosti za Turetov sindrom (TS-PGIS);
z. Dečji inventar za depresiju 2 (CDI-2; verzija koju popunjavaju roditelji i samostalno popunjena verzija);
aa. Ocene na Kolumbija skali ozbiljnosti samoubilačkih namera kod dece (C-SSRS); bb. Ocena Jejl-Braun opsesivno-kompulzivne skale kod dece (CY-BOCS);
cc. Sindrom Žila de la Tureta - kvalitet života (GTS-QOL), uključujući ocenu na podskali fizičkih/svakodnevnih aktivnosti, ocenu satisfakcije životom izmerenu pomoću vizuelne analogne skale (VAS), ocenu fiziološke podskale, ocenu opsesivno-kompulzivne podskale, i/ili ocenu njene kognitivne podskale;
[0348] Primeri za dijagnostičke krajnje tačke hepatobilijarne funkcije uključuju, bez ograničenja, alanin aminotransferazu („ALT“), serumsku glutamin-piruvinsku transaminazu („SGPT“), aspartat aminotransferazu („AST“ ili „SGOT“), odnose ALT/AST, serumsku aldolazu, alkalnu fosfatazu („ALP“), nivoe amonijaka, bilirubin, gama-glutamil transpeptidazu („GGTP“, „y-GTP“ ili „GGT“), leucin aminopeptidazu („LAP“), biopsiju jetre, ultrasonografiju jetre, nuklearno snimanje jetre, 5'-nukleotidazu i protein u krvi.
Hepatobilijarne krajnje tačke se porede sa navedenim normalnim nivoima koji su dati u „Diagnostic and Laboratory Test Reference“, 4. izdanje, Mosby, 1999. Ove testove obavljaju akreditovane laboratorije u skladu sa standardnim protokolom.
[0349] Osim što su korisna za lečenje ljudi, određena jedinjenja i formulacije koji su ovde otkriveni takođe mogu biti korisni za veterinarsko lečenje kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja i poljoprivrednih životinja, uključujući sisare, glodare, i slično. Najpoželjnije životinje uključuju konje, pse i mačke.
Kombinovana terapija
[0350] Jedinjenja koja su ovde otkrivena takođe mogu da se kombinuju ili da se koriste u kombinaciji sa drugim agensima koji su korisni za lečenje poremećaja posredovanih putem VMAT2. Ili, samo u vidu primera, terapeutska delotvornost jednog od ovde opisanih jedinjenja može biti poboljšana primenom adjuvansa (tj. sam po sebi adjuvans može dovesti do minimalne terapeutske koristi, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, ukupna terapeutska korist za pacijenta je povećana).
[0351] Takvi drugi agensi, adjuvansi ili lekovi mogu se primenjivati na način i u količini koja se za njih uobičajeno koristi, istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjem koje je ovde otkriveno. Kada se jedinjenja koja su ovde otkrivena koriste istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, može da se koristi farmaceutska kompozicija koja sadrži takve druge lekove pored jedinjenja koje je ovde otkriveno, ali nije neophodna.
[0352] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više prekursora dopamina, uključujući, bez ograničenja, levodopu.
[0353] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više inhibitora DOPA dekarboksilaze, uključujući, bez ograničenja, karbidopu.
[0354] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više inhibitora katehol-O-metil transferaze (COMT), uključujući, bez ograničenja, entakapon i tolkapon.
[0355] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više agonista receptora dopamina, uključujući, bez ograničenja, apomorfin, bromokriptin, ropinirol i pramipeksol.
[0356] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više neuroprotektivnih agensa, uključujući, bez ograničenja, selegilin i riluzol.
[0357] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više antagonista NMDA, uključujući, bez ograničenja, amantidin.
[0358] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više antipsihotika, uključujući, bez ograničenja, hlorpromazin, levomepromazin, promazin, acepromazin, triflupromazin, cijamemazin, hlorproetazin, diksirazin, flufenazin, perfenazin, prohlorperazin, tiopropazat, trifluoperazin, acetofenazin, tioproperazin, butaperazin, perazin, periciazin, tioridazin, mesoridazin, pipotiazin, haloperidol, trifluperidol, melperon, moperon, pipamperon, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanizon, oksipertin, molindon, sertindol, ziprasidon, flupentiksol, klopentiksol, hlorprotiksen, tiotiksen, zuklopentiksol, fluspirilen, pimozid, penfluridol, loksapin, klozapin, olanzapin, kvetijapin, tetrabenazin, sulpirid, sultoprid, tijaprid, remoksiprid, amisulprid, veraliprid, levosulpirid, litijum, protipendil, risperidon, klotiapin, mosapramin, zotepin, pripiprazol i paliperidon.
[0359] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više benzodiazepina („manji trankvilizatori“), uključujući, bez ograničenja, alprazolam, adinazolam, bromazepam, kamazepam, klobazam, klonazepam, klotiazepam, kloksazolam, diazepam, etil loflazepat, estizolam, fludiazepam, flunitrazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, medazepam, dazolam, nitrazepam, nordazepam, oksazepam, kalijum klorazepat, pinazepam, prazepam, tofisopam, triazolam, temazepam i hlordiazepoksid.
[0360] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se kombinuju sa olanzapinom ili pimozidom.
[0361] Jedinjenja koja su ovde otkrivena takođe mogu da se primenjuju u kombinaciji sa drugim klasama jedinjenja, uključujući, bez ograničenja, antiretrovirusne agense; inhibitore CYP3A; induktore CYP3A; inhibitore proteaze; adrenergijske agoniste; antiholinergike; stabilizatore mastocita; ksantine; antagoniste leukotriena; glukokortikoidne lekove; lokalne ili opšte anestetike; nesteroidne antiinflamatorne agense (NSAID), kao što je naproksen; antibakterijske agense, kao što je amoksicilin; inhibitore holesteril estar transfer proteina (CETP), kao što je anacetrapib; antifungalne agense, kao što je izokonazol; lekove za sepsu, kao što je drotrekogin-a; steroidne lekove, kao što je hidrokortizon; lokalne ili opšte anestetike, kao što je ketamin; inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina (NRIs) kao što je atomoksetin; inhibitore ponovnog preuzimanja dopamina (DARI), kao što je metilfenidat; inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina-norepinefrina (SNRI), kao što je milnacipran; sedative, kao što je diazepam; inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina-dopamina (NDRI), kao što je bupropion; inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina-norepinefrinadopamina (SNDRI), kao što je venlafaksin; inhibitore monoamin oksidaze, kao što je selegilin; fosfolipide hipotalamusa; inhibitore endotelin konvertujućeg enzima (ECE), kao što je fosforamidon; opioide, kao što je tramadol; antagoniste receptora tromboksana, kao što je ifetroban; otvarače kalijumovih kanala; inhibitore trombina, kao što je hirudin; fosfolipide hipotalamusa; inhibitore faktora rasta, kao što su modulatori aktivnosti PDGF; antagonisti faktora aktivacije trombocita (PAF); antitrombocitni agensi, kao što su blokatori GPIIb/IIIa (npr. abdksimab, eptifibatid i tirofiban), antagoniste P2Y(AC) (npr. klopidogrel, tiklopidin i CS-747), i aspirin; antikoagulanse, kao što je varfarin; heparine male molekulske mase, kao što je enoksaparin; inhibitore faktora VIIa i inhibitore faktora Xa; inhibitore renina; inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP); inhibitore vazopepsidaze (dvojni inhibitori NEP-ACE), kao što je omapatrilat i gemopatrilat; inhibitore HMG CoA reduktaze, kao što je pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (tj. itavastatin, nisvastatin ili nisbastatin), i ZD-4522 (poznat i kao rosuvastatin ili atavastatin ili vizastatin); inhibitore skvalen sintetaze; fibrate; sekvestrante žučne kiseline, kao što je kvestran; niacin; antiaterosklerotske agense, kao što su inhibitori ACAT; inhibitore MTP; blokatore kalcijumovih kanala, kao što je amlodipin besilat; aktivatore kalijumovih kanala; alfa-muskarinske agense; beta-muskarinske agense, kao što je karvedilol i metoprolol; antiaritmijske agense; diuretike, kao što je hlortiazid, hidrohlortiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlortiazid, trihiorometiazid, politiazid, benzotiazidi, etakrinska kiselina, trikrinafen, hlortalidon, furosemid, muzolimin, bumetanid, triamteren, amilorid i spironolakton; trombolitičke agense, kao što je aktivator plazminogena tkiva (tPA), rekombinantni tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i aktivatorski kompleks anizoilovane plazminogen streptokinaze (APSAC); antidijabetesne agense, kao što su biguanidi (npr. metformin), inhibitori glukozidaze (npr. akarboza), insulini, meglitinidi (npr. repaglinid), sulfonilureje (npr. glimepirid, gliburid i glipizid), tiozolidin dioni (npr. troglitazon, roziglitazon i pioglitazon) i agonisti PPAR-gama; antagoniste mineralokortikoidnog receptora, kao što je spironolakton i eplerenon; sekretagoge hormona rasta; inhibitore aP2; inhibitore fosfodiesteraze, kao što su inhibitori PDE III (npr. cilostazol) i inhibitori PDE V (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil); inhibitore proteinske tirozin kinaze; antiinflamatorne agense; antiproliferative, kao što je metotreksat, FK506 (takrolimus, Prograf), mikofenolat mofetil; hemoterapeutske agense; imunosupresante; antikancerske agense i citotoksične agense (npr. alkilujući agensi, kao što je iperit azot, alkil sulfonati, nitrozureje, etilenimini i triazeni); antimetabolite, kao što su antagonisti folata, analozi purina i analozi pirimidina; antibiotike, kao što su antraciklini, bleomicini, mitomicin, daktinomicin i plikamicin; enzime, kao što je L-asparaginaza; inhibitore farnezil-protein transferaze; hormonske agense, kao što su glukokortikoidi (npr. kortizon), estrogeni/antiestrogeni, androgeni/antiandrogeni, progestini i hormonski antagonisti koji oslobađaju luteinizirajući hormon i oktreotid acetat; agensi koji ometaju mikrotubule, kao što su ekteinascidini; agensi za stabilizaciju mikrotubula, kao što su pacitaksel, docetaksel i epotiloni A-F; proizvode biljnog porekla, kao što su vinka alkaloidi, epipodofilotoksini i taksani; i inhibitore topoizomeraze; inhibitore prenil-protein transferaze; i ciklosporine; steroide, kao što je prednizon i deksametazon; citotoksične lekove, kao što je azatiprin i
1
ciklofosfamid; inhibitore TNF-alfa, kao što je tenidap; anti-TNF antitela ili rastvorljivi TNF receptor, kao što je etanercept, rapamicin i leflunimid; i inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2), kao što je celekoksib i rofekoksib; i različite agense kao što su hidroksiurea, prokarbazin, mitotan, heksametilmelamin, jedinjenja zlata, koordinatni kompleksi platine, kao što je cisplatin, satraplatin i karboplatin.
[0362] Tako, u drugom aspektu, određena otelotvorenja obezbeđuju postupke za lečenje poremećaja posredovanih putem VMAT2 kod ispitanika kome je takvo lečenje potrebno, koji obuhvataju primenu na pomenutom ispitaniku količine jedinjenja koje je ovde otkriveno, a koja je delotvorna u smanjenju ili prevenciji pomenutog poremećaja kod ispitanika, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim agensom za lečenje pomenutog poremećaja. U povezanom aspektu, određena otelotvorenja obezbeđuju terapeutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje koje je ovde otkriveno u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agensa za lečenje poremećaja posredovanih putem VMAT2.
Opšti sintetički postupci za pripremu jedinjenja
[0363] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da se pripreme postupcima koji su poznati stručnjaku za oblast i njihovim rutinskim modifikacijama, i/ili praćenjem procedura koje su slične onima koje su opisane u US 20100130480 (paragrafi [0093]-[0121]), US 20120003330 (paragrafi [0104]-[0162]), WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572; US 2,830,993; US 3,045,021; WO 2007130365; WO 2008058261, koji su ovim putem obuhvaćeni u svojoj celini, uključujući i reference navedene u njima i njihove rutinske modifikacije.
[0364] Izotopski vodonik može da se uvede u jedinjenje koje je ovde otkriveno sintetičkim tehnikama u kojima se koriste deuterisani reagensi, gde je brzina inkorporacije unapred određena; i/ili tehnikama izmene, gde je brzina inkorporacije određena ravnotežnim uslovima, i može biti u velikoj meri varijabilna u zavisnosti od uslova reakcije. Sintetičke tehnike, gde se tricijum ili deuterijum neposredno i specifično ubacuju putem tritiranih ili deuterisanih reagenasa poznatog izotopskog sadržaja, mogu dovesti do velikog izobilja tricijuma ili deuterijuma, ali mogu biti ograničeni zahtevima hemije. S druge strane, tehnike
2
izmene mogu dovesti do manje inkorporacije tricijuma ili deuterijuma, gde se izotop često distribuira na brojnim mestima na molekulu.
[0365] U određenim otelotvorenjima, specifični primeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska uključuju jedinjenje izabrano sa spiska koji je opisan u paragrafu [0122] u US 20100130480 i paragrafu [0163] u US 20120003330, koji su ovim putem obuhvaćeni referencom.
[0366] Promene in vitro metaboličkih svojstava određenih jedinjenja koja su ovde otkrivena u poređenju sa njihovim analozima koji nisu izotopski obogaćeni, kao i postupci za određivanje takvih promena, opisani su u paragrafu [0125] u US 20100130480 i paragrafima [0165]-[0185] u US 20120003330, koji su ovim putem obuhvaćeni referencom.
Formulacije
[0367] Jedinjenja mogu biti formulisana za upotrebu u doznim režimima i postupcima koji su ovde otkriveni pomoću postupaka koji su poznati u struci, npr. kao što je otkriveno u US2014/0336386. Primeri za ove formulacije su dati u nastavku.
[0368] 15 mg d6-tetrabenazin gastro-eroziono produženo oslobađanje (mala tableta) (formulacija A). Tabela 1 u nastavku otkriva elemente tablete gastro-erozione granulacione formulacije ukupne težine 350 mg koja sadrži 15 mg (RR, SS)-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-9,10-di(metoksi-d3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]hinolizin-2-ona.
Tabela 1
[0369] d6-tetrabenazin (mleveni) kombinovan je sa manitolom u prahu, mikrokristalnom celulozom, PVP K29/32 i Tween 80 (polisorbat 80) u granulatoru sa velikim smicanjem, i prvobitno su suvo mešani pri velikoj brzini impelera i seckalice tokom 5 minuta. U praškove koji se mešaju dodata je prečišćena voda pri mešanju sa velikom brzinom impelera i malom brzinom seckalice, da bi se supstanca granulirala. Dalje mešanje i dodavanje vode pri velikoj brzini impelera i velikoj brzini seckalice nastavlja se sve dok se ne ostvari željena krajnja tačka granulacije. Dobijena granulacija je vlažno prosejana da bi se razbili preveliki aglomerati, i supstanca je dodata u sušnicu sa fluidizovanim slojem i osušena na 60°C do željenog L.O.D. (gubitak prilikom sušenja, loss on drying). Osušena supstanca je prosejana kroz sito od 20 meša, i prevelika supstanca je samlevena do veličine čestice malo manje od 20 meša. Osušena i usitnjena supstanca je kombinovana sa manitolom osušenim raspršivanjem i POLYOX<®>N60K u difuznom mikseru (V-blender) gde je mešana tokom 15 minuta. Magnezijum stearat je zatim propušten kroz sito od 30 meša i dodat je u pomešanu supstancu u V-blenderu. Sadržaj je zatim navlažen tokom 3 minuta i ispušten za komprimovanje tableta. Koristeći rotacionu mašinu za presovanje tableta opremljenu probijačima i kalupima željenog oblika i veličine, navlažena smeša je komprimovana u tablete sa teoretskom težinom 350 mg.
[0370] d6-tetrabenazin 7,5 mg gastro-eroziono produženo oslobađanje (mala tableta) (formulacija A). Tabela 2 u nastavku otkriva elemente tablete gastro-erozione granulacione formulacije ukupne težine 350 mg koja sadrži 7,5 mg d6-tetrabenazina. Isti proces koji je opisan za primer 1.
Tabela 2
4
[0371] d6-tetrabenazin 15 mg gastro-retentivno produženo oslobađanje (velika tableta) (formulacija B). Tabela 3 u nastavku daje elemente tablete gastro-retentivne formulacije ukupne težine 700 mg koja sadrži 15 mg d6-tetrabenazina. Gastro-retentivna tableta je izdužena kapsula koja je približne dužine 0,7087 inča, širine 0,3071 inča, i ima zaobljene krajeve i dubinu kapice od 0,0540 inča na oba suprotna kraja.
Tabela 3
[0372] d6-tetrabenazin 7,5 mg gastro-retentivno produženo oslobađanje (velika tableta) (formulacija B). Tabela 4 u nastavku daje elemente tablete gastro-retentivne formulacije ukupne težine 700 mg koja sadrži 7,5 mg d6-tetrabenazina. Gastro-retentivna tableta je izdužena kapsula koja je približne dužine 0,7087 inča, širine 0,3071 inča, i ima zaobljene krajeve i dubinu kapice od 0,0540 inča na oba suprotna kraja. Isti proces koji je opisan za primer 1. Ali teoretska presovana težina je 700 mg.
Tabela 4
[0373] d6-tetrabenazin tableta 6 mg sa trenutnim oslobađanjem. Tabela 5 u nastavku daje elemente tablete sa trenutnim oslobađanjem ukupne težine 125 mg koja sadrži 6 mg d6-tetrabenazina.
Tabela 5
[0374] d6-tetrabenazin (mleveni) kombinovan je sa manitolom u prahu, mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom, PVP K29/32 i Tween 80 (polisorbat 80) u granulatoru sa velikim smicanjem, i prvobitno su suvo mešani pri velikoj brzini impelera i seckalice tokom 5 minuta. U praškove koji se mešaju dodata je prečišćena voda pri mešanju sa velikom brzinom impelera i malom brzinom seckalice, da bi se supstanca granulirala. Dalje mešanje i dodavanje vode pri velikoj brzini impelera i velikoj brzini seckalice nastavlja se sve dok se ne ostvari željena krajnja tačka granulacije. Dobijena granulacija je vlažno prosejana da bi se razbili preveliki aglomerati, i supstanca je dodata u sušnicu sa fluidizovanim slojem i osušena na 60°C do željenog L.O.D. (gubitak prilikom sušenja, loss on drying). Osušena supstanca je prosejana kroz sito od 20 meša, i prevelika supstanca je samlevena do veličine čestice malo manje od 20 meša. Osušena i usitnjena supstanca je kombinovana sa manitolom osušenim raspršivanjem i natrijum skrob glikolatom.
[0375] U svim postupcima i kompozicijama koji su ovde opisani koji koriste deutetrabenazin, deutetrabenazin može da se primeni ili formuliše u okviru farmaceutske kompozicije kao što je otkriveno u tabelama 1-5, iznad.
Klinička ispitivanja i rezultati
Prva-HB
[0376] Prva-HB bila je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sa paralelnim grupama osmišljena za procenu delotvornosti, bezbednosti i podnošljivosti deutetrabenazina kod ispitanika sa horejom povezanom sa HB. Ovo ispitivanje je sprovedeno u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi, u saradnji sa Grupom za ispitivanje Hantingtonove bolesti.
Dizajn studije
[0377] Ispitanici u Prvoj-HB su lečeni deutetrabenazinom ili placebom, počevši od 6 mg jednom dnevno, uz nedeljnu titraciju doze do 24 mg dva puta dnevno (maksimalna dnevna doza od 48 mg). Ukupno 90 ispitanika (po 45 u svakoj grupi) uključeno je za ispitivanje tokom 13 nedelja. Ispitanici su imali pojedinačnu titraciju do optimalne doze tokom najviše osam nedelja, primali su terapiju za održavanje sa optimalnom dozom tokom četiri nedelje, i u poslednjoj nedelji ispitivanja su prekidali uzimanje studijskog leka.
Karakteristike ispitanika i demografske i polazne karakteristike
[0378] Od 90 randomizovanih ispitanika, 87 ispitanika je završilo studiju. Studijska populacija je bila tipična za ispitanike sa horejom povezanom sa HB. Na početku, prosečna starost ispitanika je bila 53,7 godina. Ispitanici su većinom bili bele rase (92,2%) i muškog pola (55,6%). Prosečna dužina ponavljanja CAG u populaciji ispitanika bila je 43,9. Na početku, prosečna ocena TMC je bila 12,7 u ukupnoj populaciji (raspon 8,0-19,5).
Studijske krajnje tačke i merenja
[0379] Primarna krajnja tačka efikasnosti za studiju bila je promena maksimalne ocene horeje iz UHDRS sa početne vrednosti do terapije za održavanje (prosečna vrednost 9. nedelje i 12. nedelje). Ukupna maksimalna ocena, ili TMC, klinički je zasnovana, kvantitativna procena horeje u sedam telesnih regiona: licu, ustima/jeziku, trupu i četiri ekstremiteta, gde veće ocene predstavljaju ozbiljniju horeju. Ovo je ista krajnja tačka koju je FDA prihvatila kada je razmatrala i odobrila tetrabenazin 2008. godine (NDA 21894).
[0380] Ukupna motorna ocena (TMS) iz UHDRS prethodno je utvrđena kao dodatna krajnja tačka efikasnosti u Prvoj-HB. TMS procenjuje sva motorna svojstva HB, uključujući stavke koje se bave karakterističnim motornim abnormalnostima osim horeje, kao što su distonija, hod, parkinsonizam i posturalna nestabilnost.
[0381] Klinički značaj promene ocene TMC je procenjen sa četiri prethodno utvrđene sekundarne krajnje tačke pomoću kojih se ocenjuju promene od početnih parametara do kraja lečenja (12. nedelja). Te sekundarne krajnje tačke su testirane prema sledećem redosledu:
1. Uspeh lečenja na osnovu pacijentovog globalnog utiska o promeni (PGIC);
2. Uspeh lečenja na osnovu kliničkog globalnog utiska o promeni (CGIC);
3. Skala fizičkog funkcionisanja iz SF-36; i
4. Ravnoteža, procenjena Bergovim testom balansa (BBT).
[0382] PGIC i CGIC su upitnici sa jednom stavkom koji traže od ispitanika, odnosno istraživača da procene ispitanikove ukupne simptome HB prilikom specifične posete nakon početka terapije. Obe procene koriste Likertovu skalu u 7 tačaka, gde su odgovori za procenu ukupnog odgovora na terapiju u rasponu od veoma značajnog pogoršanja (-3) do veoma značajnog poboljšanja (+3). Pacijentima i kliničkim lekarima je postavljeno pitanje: „U pogledu Vaših (ili ispitanikovih) ukupnih simptoma Hantingtonove bolesti, kako biste opisali sebe (ili ispitanika) u poređenju sa periodom neposredno pre početka uzimanja studijskog leka“. Uspeh lečenja po ovim skalama je definisan kao ocena značajno poboljšanje ili veoma značajno poboljšanje 12. nedelje. Za ispitanike koji nisu imali odgovor 12. nedelje pretpostavljeno je da lečenje nije uspelo.
[0383] Takođe su praćeni i neželjeni događaji (ND) i njihova potencijalna povezanost sa lečenjem. Kategorije ND od posebne važnosti uključivale su one za koje je poznato da su povezane sa upotrebom tetrabenazina:
• Psihijatrijski poremećaji: insomnija, depresija/agitirana depresija, abnormalni snovi, uznemirenost, anksioznost, suicidalna ideacija, kompulzije, impulsivno ponašanje i poremećaji sna;
• Poremećaji nervnog sistema: pospanost, vrtoglavica, akatizija/nemir, kognitivni poremećaji, balavljenje, diskinezija, migrena, glavobolja, gubitak svesti i sinkopa (nesvestica);
• Opšti poremećaji: razdražljivost, zamor, poremećaj hoda, bol u grudnom košu i mamurluk; i
• Gastrointestinalni poremećaji: dijareja, suva usta, zatvor, mučnina, bol u gorenjem abdomenu, dispepsija, često pražnjenje creva, gastrointestinalni bol, povraćanje, disfagija, nadutost i hipersekrecija pljuvačke.
[0384] Pored prijavljivanja ND, skale za ocenjivanje su korišćene za praćenje potencijalne subkliničke toksičnosti usled prekomernog iscrpljivanja monoamina. Takve bezbednosne skale su korišćene u programu razvoja tetrabenazina. Te skale koje su korišćene u Prvoj-HB uključivale su bolničku skalu anksioznosti i depresije (HADS), Kolumbija skalu ozbiljnosti samoubilačkih namera (C-SSRS), upitnik o smetnjama prilikom gutanja (SDQ), objedinjenu skalu za ocenu Parkinsonove bolesti (stavka disartrije) (UPDRS [disartrija]), Barnsovu skalu za ocenu akatizije (BARS) i Epvortovu skalu pospanosti (ESS). Pored toga, na ključnim posetama je obavljana UHDRS koja obuhvata kognitivne, bihejvioralne i funkcionalne mere.
[0385] Upitnik o smetnjama prilikom gutanja (SDQ) prospektivno je korišćen za procenu teškoća sa gutanjem tokom studije, pošto je disfagija čest problem kod pacijenata sa HB. Ova procena u 15 stavki je validirana kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, i pokazalo se da je osetljiv i tačan alat za identifikovanje pacijenata sa smetnjama prilikom gutanja usled različitih etiologija. SDQ spada u preporučene zajedničke elemente podataka Nacionalnog instituta za neurološke poremećaje i moždani udar za procenu teškoća sa gutanjem kod Parkinsonove bolesti, te je tako relevantan i kod pacijenata sa HB, imajući u vidu da mogu imati bradikineziju i druge simptome nalik Parkinsonovoj bolesti u okviru svog oboljenja.
[0386] Tokom studije su uočene manje fluktuacije vitalnih znakova (krvni pritisak, puls, frekvencija disanja i temperatura).
Rezultati
[0387] Prosečna doza na kraju perioda lečenja bila je 39,7 mg (SD 9,3 mg, raspon 12 - 48 mg) u grupi sa deutetrabenazinom i 43, 3 mg (7,6 mg, raspon 12-48 mg) u grupi sa placebom. Prosečna doza za 10 ispitanika u grupi sa deutetrabenazinom sa lošom funkcijom CYP2D6 (imaju loš metabolizam, ili uzimaju lekove koji snažno inhibiraju CYP2D6) bila je 34,8 mg (3,8 mg, raspon 30-42 mg). Ukupne stope pridržavanja bile su 94,1% i 95,1% za grupu sa placebom, odnosno sa deutetrabenazinom.
[0388] Lečenje deutetrabenazinom dovelo je do poboljšanja svih krajnjih tačaka i smanjenog javljanja neželjenih dejstava. U rezultatima u nastavku, DTBZ = deutetrabenazin, IP = interval poverenja (na osnovu t-raspodele); SD = standardna devijacija. Prosek najmanjih kvadrata i p-vrednost su dobijeni iz dvostranog testa dejstva lečenja i analize modela kovarijanse sa trajanjem lečenja i početnom ocenom kao kovarijatima.
[0389] Ocena ukupne maksimalne horeje (TMC). Lečenje deutetrabenazinom dovelo je do robusnog poboljšanja ocene maksimalne horeje. Ocena TMC u datom termini je utvrđena na osnovu 12. stavke UHDRS. Promena TMC je razlika između početnih vrednosti i vrednosti tokom terapije za održavanje. Početna vrednost je prosek vrednosti na skriningu i 0. dana, a vrednost tokom terapije za održavanje je prosek vrednosti 9. nedelje i 12. nedelje. Što se tiče primarne krajnje tačke, ispitanici koji su primali deutetrabenazin postigli su značajno smanjenje od 2,5 jedinica ocene TMC od početne vrednosti do terapije za održavanje u poređenju sa placebom (p<0,0001). Ovo smanjenje maksimalne horeje je predstavljalo smanjenje od 21 procentnog poena u poređenju sa placebom (p<0,0001). Deutetrabenazin (DTBZ) primenjivan je sa približno pola dnevne doze tetrabenazina. Delotvornost deutetrabenazina je stoga postignuta pri oko pola dnevne doze tetrabenazina.
Tabela 6 Ocena ukupne maksimalne horeje - promena od početka do terapije za održavanje
[0390] Ukupna motorna ocena (TMS). Pored toga, uočeno je statistički značajno poboljšanje TMS od 4,0 jedinica, u poređenju sa placebom. Činjenica da je povećanje TMS bilo veće od povećanja ocene TMC (-2,5 jedinica) ukazuje na koristi od lečenja deutetrabenazinom kod drugih motornih simptoma HB, pored smanjenja horeje. Veći deo ovog poboljšanja je usled horeje, ali je doprinela i ocena ukupne maksimalne distonije, gde deutetrabenazin dovodi do povećanja od 0,9 (SE 0,24) poena u odnosu na 0,1 (SE 0,32) poen sa placebom (p=0,02). Od početne vrednosti do terapije za održavanje, TMC je poboljšan za 37% u grupi sa deutetrabenazinom u poređenju sa 16% poboljšanja u grupi sa placebom (p < 0,0001).
Promene drugih motornih komponenata UHDRS nisu se značajno razlikovale između grana lečenja, uključujući izostanak značajne razlike u promenama podocene parkinsonizma (lupkanje prstima; iskrivljenost stopala na spolja/na unutra; ukočenost; bradikinezija; hod; tandem hod; i ocene na testu retropulzije) između grupa sa deutetrabenazinom i placebom.
Tabela 7: Ukupna motorna ocena - promena od početka do terapije za održavanje
[0391] Ukupna motorna ocena: poređenje sa tetrabenazinom. Nasuprot tome, u 12-nedeljnoj studiji kontrolisanoj placebom, pokazalo se da tetrabenazin poboljšava ocenu TMC iz UHDRS ali lečenje tetrabenazinom nije pokazalo statistički značajno poboljšanje TMS (Huntington Study Group, 2006). Ovi rezultati ukazuju na to da tetrabenazin suzbija horeju povezanu sa HB, ali pacijenti mogu doživeti pogoršanje motorne funkcije koje potire uočene koristi vezane za horeju.
1
[0392] Zaključak. Stoga, deutetrabenazin predstavlja superioran izbor za generalno lečenje poremećaja pokreta. Treba napomenuti da je delotvornost deutetrabenazina ostvarena sa približno pola dnevne doze tetrabenazina.
[0393] Pacijentov globalan utisak o promeni (PGIC) i klinički globalan utisak o promeni (CGIC). Na kraju terapije, 51% (23 od 45) ispitanika koji su lečeni deutetrabenazinom imalo je značajno poboljšanje ili veoma značajno poboljšanje na osnovu PGIC, u poređenju sa 20% (9 od 45) ispitanika u grupi sa placebom (p=0,0020). Nadležni lekari su imali slična zapažanja, gde je kod 42% (19 od 45) ispitanika koji su lečeni deutetrabenazinom procenjeno da je lečenje uspešno na osnovu CGIC, u poređenju sa 13% (6 od 45) ispitanika u grupi sa placebom (p=0,0022). Ovi rezultati pokazuju da su ispitanici koji su lečeni placebom imali klinički značajnu korist po pitanju ukupnih simptoma HB, i njihovi nadležni lekari su takođe mogli da uoče korist.
[0394] Poboljšanje ovih ocena rezultata od strane lekara i pacijenata ukazuju na to da je poboljšanje izmereno pomoću TMC i TMS dovelo do poboljšanja simptoma HB i dalje podržava kliničku korist deutetrabenazina.
Tabela 8: Uspeh lečenja na kraju terapije utvrđen pomoću PGIC i CGIC
[0395] SF-36 ocena fizičkog funkcionisanja. Ocena fizičkog funkcionisanja iz SF-36 je izabrana kao ključna sekundarna krajnja tačka, pošto je to instrument koji se zasniva na pacijentovom izveštavanju koji je korišćen kod mnogih oboljenja, i procenjuje fizičke aktivnosti koje su relevantne za pacijente koji žive sa HB. Upitnik ocene fizičkog
2
funkcionisanja od 10 stavki pacijentima postavlja pitanja vezana za ličnu negu, kao što su kupanje, oblačenje, podizanje ili nošenje namirnica, penjanje uz jedno ili više stepeništa, savijanje, klečanje, hodanje 100 metara ili više, i umerene do naporne aktivnosti. Pokazalo se da SF-36 ocena fizičkog funkcionisanja meri smetnje koje doživljavaju ljudi koji žive sa HB.
[0396] U nastavku je data prosečna promena SF-36 ocene fizičkog funkcionisanja od početne vrednosti do 12. nedelje, gde su ispitanici lečeni deutetrabenazinom pokazali prosečno poboljšanje od 0,74 kod lečenih pacijenata u odnosu na početnu vrednost, u poređenju sa pogoršanjem od 3,61 jedinice u grupi sa placebom (razlika od 4,3 jedinice). Kod ispitanika sa težom horejom na početku (TMC > medijane populacije, ili TMC >12; n = 49), korisno dejstvo deutetrabenazina na fizičko funkcionisanje je bilo izraženije, sa prosečnim poboljšanjem od 7,1 jedinica u odnosu na placebo (p = 0,0075).
[0397] Promena SF-36 ocene fizičkog funkcionisanja od početne vrednosti do 12. nedelje pokazala je da su ispitanici lečeni sa SD-809 imali veće poboljšanje fizičke funkcije u poređenju sa ispitanicima koji su lečeni placebom (p=0,03). Analiza SF-36 na osnovu početne težine horeje pokazala je da je SD-809 imao veće koristi kod ispitanika sa težom horejom (p=0,0075). Imajući u vidu mogućnost da horeja utiče na osnovne motorne veštine, korak i hodanje, nije neočekivano da ispitanici sa većim problemima pri funkcionisanju pokažu veći napredak na ovom merenju.
[0398] Imajući u vidu značajan negativan uticaj koji horeja ima na kvalitet života i fizičko funkcionisanje pacijenata, statistički značajno poboljšanje procena ispitanika o njihovoj sposobnosti da obavljaju svakodnevne aktivnosti dodatno podržava kliničku korist deutetrabenazina.
Tabela 9: SF-36 ocena fizičkog funkcionisanja - promena od početne vrednosti do 12. nedelje
[0399] Bergov test balansa. BBT je procena balansa sa 14 stavki koja je korišćena da se ispita da li smanjenje horeje ima uticaj na ravnotežu, pošto mnogi lekovi koji se trenutno koriste za lečenje horeje mogu dovesti do pogoršanja ravnoteže. BBT je procenjivan kao mera bezbednosti i krajnja tačka efikasnosti. Kao što je u nastavku rezimirano, deutetrabenazin nije doveo do pogoršanja ravnoteže na kraju lečenja, i podaci su zapravo numerički dali prednost deutetrabenazinu, mada poboljšanje nije bilo statistički značajno (p=0,1415). Pored toga, nije bilo statistički značajne razlike između deutetrabenazina i placeba na BBT uočene tokom trajanja studije.
Tabela 10: Promena ocene na Bergovom testu balansa od početne vrednosti do 12. nedelje
[0400] Neželjeni događaji. Deutetrabenazin je generalno dobro podnošen. Ukupne stope neželjenih događaja (ND) bile su iste za grupe sa deutetrabenazinom i sa placebom, gde je (60,0%) ispitanika u obe grupe imalo najmanje jedan ND. Nije bilo smrti u studiji. Jedan ispitanik je imao dva ozbiljna ND (holecistitis i agitirana depresija) u grupi sa deutetrabenazinom, i jedan ispitanik je imao jedan ozbiljan ND (pogoršanje hronične opstruktivne bolesti pluća, ili HOBP) u grupi sa placebom. Isti ispitanik koji je prijavio ozbiljne ND u grupi sa deutetrabenazinom takođe je prijavio suicidalnu ideaciju, koja nije smatrana ozbiljnim ND, i nakon toga se povukao iz studije usled ND uznemirenosti. U grupi sa placebom, jedan ispitanik je prijavio suicidalnu ideaciju na Kolumbija skali ozbiljnosti samoubilačkih namera i jedan ispitanik se povukao iz studije usled ND atrijalne fibrilacije. Na dobru podnošljivost dalje ukazuju iste stope ND koji dovode do smanjenja doze, ukidanja doze i povlačenja. Konačno, CYP2D6 genetski status nije imao uticaj na doziranje u ovoj studiji niti na stopu ND. Kao što je očekivano, pojedinci sa lošim metabolizmom, bilo usled genetskih faktora ili pratećih lekova, primali su malo manju dozu i nisu imali dodatne ND,
4
što podržava ideju da doziranjem deutetrabenazina može da se upravlja klinički, bez oslanjanja na skupu genotipizaciju.
Tabela 11: Pregled neželjenih događaja koji su se javili usled lečenja
[0401] Slične stope ND su takođe uočene u psihijatrijskim i nervnim telesnim sistemima, što su oblasti od naročitog značaja za pacijente sa HB. Broj ispitanika koji prijavljuju ND u određenim klasama sistema organa uključujući psihijatrijske, nervne, gastrointestinalne i druge opšte poremećaje naveden je u Tabeli 12 ispod. Ovi telesni sistemi su istaknuti pošto uključuju mnoge od fundamentalnih simptoma koji su uočeni kod pacijenata sa HB i takođe su bili česti ND uočeni sa tetrabenazinom. Ispitanici koji su lečeni deutetrabenazinom su imali manje stope insomnije, depresije, anksioznosti, uznemirenosti, suicidalne ideacije, akatizije, razdražljivosti i zamora, i te stope su bile slične učestalosti koja je uočena kod pacijenata lečenih placebom ili manja od nje. Ono što je važno, u grupi sa deutetrabenazinom nisu prijavljeni ND parkinsonizam ili disfagija. Najčešći ND uočen u grupi sa deutetrabenazinom bila je pospanost, koja je uočena kod 11,1% ispitanika u odnosu na 4,4% u grupi sa placebom, što daje razliku između leka i placeba od 6,7%.
Tabela 12: Neželjeni događaji nastali usled lečenja
[0402] Bezbednost. Pored prijavljivanja ND, skale za ocenjivanje su korišćene za praćenje potencijalne subkliničke toksičnosti usled prekomernog iscrpljivanja monoamina. Takve bezbednosne skale su korišćene u programu razvoja tetrabenazina. Te skale koje su korišćene u Prvoj-HB uključivale su bolničku skalu anksioznosti i depresije (HADS), Kolumbija skalu ozbiljnosti samoubilačkih namera (C-SSRS), upitnik o smetnjama prilikom gutanja (SDQ), objedinjenu skalu za ocenu Parkinsonove bolesti (stavka disartrije) (UPDRS [disartrija]), Barnsovu skalu za ocenu akatizije (BARS) i Epvortovu skalu pospanosti (ESS). Pored toga, na ključnim posetama je obavljana UHDRS koja obuhvata kognitivne, bihejvioralne i funkcionalne mere.
[0403] Ove bezbednosne skale su pokazale da deutetrabenazin nije uzrokovao depresiju, anksioznost, samoubilačke namere, akatiziju, pospanost niti teškoće u govoru, pošto je razlika između grupa na skalama bila mala i nije bila klinički značajna. Zapravo, pokazalo se da je funkcija gutanja, koja je značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa HB, značajno poboljšana kod ispitanika koji su lečeni deutetrabenazinom u poređenju sa placebom, i to je bilo konzistentno sa poboljšanjem koje je uočeno kod motorne funkcije. Klinički značaj ovog poboljšanja je opisan u nastavku.
[0404] Smetnje prilikom gutanja. Upitnik o smetnjama prilikom gutanja (SDQ) prospektivno je korišćen za procenu teškoća sa gutanjem tokom studije, pošto je disfagija čest problem kod pacijenata sa HB. Ova procena u 15 stavki je validirana kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, i pokazalo se da je osetljiv i tačan alat za identifikovanje pacijenata sa smetnjama prilikom gutanja usled različitih etiologija. SDQ spada u preporučene zajedničke elemente podataka Nacionalnog instituta za neurološke poremećaje i moždani udar za procenu teškoća sa gutanjem kod Parkinsonove bolesti, te je tako relevantan i kod pacijenata sa HB, imajući u vidu da mogu imati bradikineziju i druge simptome nalik Parkinsonovoj bolesti u okviru svog oboljenja. Slika 2 predstavlja prosečnu promenu SDQ od početne vrednosti tokom vremena, koja pokazuje značajno poboljšanje gutanja kod lečenja deutetrabenazinom, u poređenju sa placebom.
[0405] Dodatne procene UHDRS. UHDRS skala za ocenjivanje je procenjivana tokom Prve-HB studije da bi se pratila bezbednost. Procena podocene parkinsonizma iz motorne procene iz UHDRS (deo I) nije otkrila dokaze o postojanju parkinsonizma kod ispitanika koji su lečeni deutetrabenazinom ili placebom, što je u skladu sa odsustvom ND ekstrapiramidalnog simptoma. Ove rezultate dalje podržava izostanak značajnih promena u bilo kojoj terapijskoj grupi na UPDRS pitanju o disartriji.
[0406] Rezultati kognitivne procene iz UHDRS (deo II) takođe su pokazali da nema značajnih promena od početne vrednosti ili konzistentnih trendova između terapijskih grupa, što ukazuje da lečenje ne dovodi do pogoršanja kognitivne funkcije.
[0407] Procena ponašanja iz UHDRS (deo III) pokazala je poboljšanje prosečne ukupne ocene ponašanja za ispitanike koji su lečeni deutetrabenazinom u poređenju s grupom sa placebom, međutim, razlika nije dostigla statističku značajnost. Ono što je važno, nije bilo pogoršanja depresivnog raspoloženja, apatije, samopouzdanja, razdražljivosti, agresivnog ponašanja, samoubilačkih misli, halucinacija ili deluzija. Poboljšanje ukupne ocene je posledica razlika u anksioznosti i kompulzivnom ponašanju (Slika 4 A-C).
[0408] Ocena funkcionalne procene iz UHDRS (deo IV), ocena skale nezavisnosti (deo V) i ocena ukupnog funkcionalnog kapaciteta (deo VI), koje su načinjene na početnoj poseti i ponovo 12. nedelje, ne pokazuju klinički relevantne promene od početne posete ni u jednoj terapijskoj grupi niti razlike između terapijskih grupa.
[0409] Tokom studije su uočene manje fluktuacije vitalnih znakova (krvni pritisak, puls, frekvencija disanja i temperatura). Te promene su generalno bile slične u terapijskim grupama sa deutetrabenazinom i placebom, i nije ocenjeno da su klinički značajne. Nisu uočene konzistentne razlike između grupa. Pored toga, nije bilo dokaza o postojanju hipotenzije, vrtoglavice ili ortostaze povezanih sa lečenjem deutetrabenazinom.
[0410] Telesna težina. U poređenju sa grupom s placebom, lečenje deutetrabenazinom dovelo je do prosečnog dobijanja na težini od približno 2,1 kg u odnosu na placebo (12. nedelje prosečna (SD) promena telesne težine 1,8 (3,4) kg za deutetrabenazin u odnosu na -0,30 (2,5) kg za placebo (efekat lečenja 2,1 kg). Dobijanje na težini je u korelaciji sa poboljšanim ishodom lečenja i zdravljem kod pacijenata sa horejom, i može delimično biti posledica smanjene horeje (gde poboljšano gutanje može dovesti do boljeg unosa hrane, koji u kombinaciji sa manjim trošenjem kalorija usled smanjenih nevoljnih abnormalnih pokreta može dovesti do dobijanja na težini), pored poboljšanih funkcionalnih ili bihejvioralnih simptoma, kao što je anksioznost, koji mogu smanjiti apetit.
[0411] Neželjeni događaji i bezbednost: poređenje sa tetrabenazinom. Različita farmakokinetika tetrabenazina može uticati na njegovu podnošljivost i ograničiti njegovu kliničku upotrebu. Poluživoti aktivnih metabolita, α- i β-dihidrotetrabenazina, u krvotoku su kratki. Ti kratki poluživoti zahtevaju često doziranje i dovode do velikih fluktuacija koncentracija u plazmi. Visoke vršne koncentracije i varijabilnost nivoa plazme povezani sa tetrabenazinom mogu doprineti lošoj podnošljivosti koja se često uočava.
[0412] Shodno tome, informacije za prepisivanje tetrabenazina sadrže nekoliko upozorenja vezanih za neželjena dejstva i potencijalne bezbednosne probleme:
• Upozorenje u pakovanju ukazuje na to da tetrabenazin povećava rizik od depresije i samoubilačkih misli i ponašanja (suicidalnost) kod pacijenata sa HB.
• Velika stopa neželjenih događaja nastalih usled lečenja je uočena kod pacijenata koji su lečeni tetrabenazinom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni placebom, uključujući pospanost/sedaciju, insomniju, depresiju, akatiziju, anksioznost i zamor (vidite Tabelu # ispodGreška! Referentni izvor nije pronađen.).
• Eskalacija doze je prekinuta, ili je doza studijskog leka smanjena usled neželjenih događaja kod 52% (28 od 54) pacijenata koji su randomizovani da primaju tetrabenazin.
• U 12-nedeljnom, randomizovanom kontrolisanom ispitivanju tetrabenazina, neželjeni događaji koji ukazuju na parkinsonizam (npr. parkinsonizam, bradikinezija, hipertonija, ukočenost) uočeni su kod 15% pacijenata sa tetrabenazinom u poređenju sa 0% pacijenata sa placebom.
• Upozorenje i mere predostrožnosti navode rizik od disfagije, postojećeg simptoma HB i poznatog neželjenog dejstva smanjene dopaminergijske neurotransmisije. Mada su u 12-nedeljnom ispitivanju prijavljene niske stope disfagije, u otvorenim studijama, disfagija je uočena kod 8% do 10% pacijenata lečenih tetrabenazinom, pri čemu su neki slučajevi povezani sa aspiracionom pneumonijom. Nije jasno da li su ti slučajevi povezani sa lečenjem, međutim FDA je izrazila brigu da su pojave disfagije, koja može imati razorne kliničke posledice, možda značajno potcenjene u NDA tetrabenazina. Treba napomenuti da je u retrospektivnoj studiji 98 pacijenata koji su lečeni tetrabenazinom od hiperkinetičkih poremećaja pokreta disfagija uočena kod 19% pacijenata.
• Pri dozi od 50 mg, tetrabenazin je uzrokovao prosečno povećanje QTc intervala od približno 8 ms (90% dvostrani interval poverenja [IP]: 5,0, 10,4 ms).
[0413] Bezbednosni profil tetrabenazina koji je uočen u 12-nedeljnom kontrolisanom ispitivanju odražen je u informacijama za prepisivanje, kao što je sažeto u nastavku.
Tabela 13: Neželjene reakcije usled lečenja kod pacijenata lečenih tetrabenazinom javljaju se učestalije nego sa placebom u 12-nedeljnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju tetrabenazina
1
[0414] U poređenju sa deutetrabenazinom, čini se da tetrabenazin proizvodi više neželjenih dejstava.
ARC-HB
[0415] U drugom kliničkom ispitivanju, implementiran je postupak za prebacivanje pacijenata sa adekvatnim suzbijanjem horeje tetrabenazinom na lečenje deutetrabenazinom.
1 1
Alternativa za redukovanje horeje kod Hantingtonove bolesti (ARC-HB) bila je otvorena studija sa jednom granom u kojoj su pozvani da učestvuju ispitanici sa manifestovanom HB koji su primali doze tetrabenazina odobrene od strane FDA za lečenje horeje ili su uspešno okončali Prvu-HB.
[0416] Studija je tako obuhvatala dve kohorte. Kohorta koja se prenosi (75 ispitanika) uspešno je završila prethodno opisanu Prvu-HB studiju, uključujući 1-nedeljni period eliminacije leka iz organizma; kohorta sa prebacivanjem (37 ispitanika) preko noći je prebačena sa stabilnog doziranja (≥8 nedelja) tetrabenazinom na deutetrabenazin na osnovu postupka konverzije koji je osmišljen da se postigne uporedivo sistemsko izlaganje ukupnim α i β metabolitima. Drugi ključni kriterijumi za uključivanje u studiju su obuhvatali: dijagnozu manifestovane HB, indikovanu karakterističnim svojstvima motornog pregleda; dokumentovano prošireno ponavljanje citozin adenin guanin (CAG) (≥37) i ocenu ukupnog funkcionalnog kapaciteta (TFC) ≥5 na skriningu ili pre njega; sposobnost kretanja bez pomoći najmanje 20 metara (dozvoljena su pomagala kao što su hodalica ili štap); i ispitanik ima pouzdanog negovatelja koji ima interakciju sa ispitanikom na dnevnoj bazi, nadgleda primenu studijskog leka, vodi računa o dolaženju na studijske posete i učestvuje u procenama, po potrebi. Ključni kriterijumi za isključivanje su obuhvatali ozbiljnu nelečenu ili nedovoljno lečenu psihijatrijsku bolest (npr. depresiju) na skriningu ili početnoj poseti; prateće antagoniste receptora dopamina, agoniste dopamina, levodopu, rezerpin, antagoniste receptora N-metil-D-aspartata ili inhibitore monoamin oksidaze tokom 30 dana od skrininga ili početne posete; i ocena ≥11 na podskali depresije bolničke skale anksioznosti i depresije (HADS), ocenu >11 na upitniku o smetnjama prilikom gutanja (SDQ), ili ocenu disartrije prema objedinjenoj skali za ocenu Parkinsonove bolesti (UPDRS) >3 na skriningu ili početnoj poseti.
[0417] 58% učesnika su bili muškarci, 95% bele rase, i imali su prosečnu starost 54 godine. Srednja vrednost (SD) ocene TMC na početnoj poseti bila je 12,2 (4,6) a srednja vrednost (SD) dužine CAG ponavljanja bila je 44 (3,7).
Dizajn studije
[0418] Smernice za istraživače o prelasku ispitanika sa stabilnih doza tetrabenazina na deutetrabenazin u ARC-HB studiji sa prebacivanjem osmišljene su tako da smanje rizik da konverzija doze dovede do smanjene efikasnosti ili povećanja neželjenih događaja.
1 2
Primenjeni postupak konverzije se zasnivao na modelovanju i simulaciji farmakokinetičkih podataka Faze 1 za deutetrabenazin i tetrabenazin. Cilj farmakokinetičke analize je bio da se identifikuje inicijalni dozni režim deutetrabenazina za koji se predviđa da će obezbediti izlaganje u stanju mirovanja aktivnim α i β metabolitima koje je bilo manje ili jednako predviđenoj AUC u stanju mirovanja aktivnih alfa ili beta metabolita tetrabenazina, ali sa manjom Cmax.
[0419] U otvorenom, unakrsnom kliničkom ispitivanju Faze 1 u jednom centru, svaki od 24 zdravih ispitanika volontera primao je pojedinačnu dozu od 25 mg tetrabenazina i 15 mg deutetrabenazina. Jedan od ciljeva kliničkog ispitivanja je bio da se proceni i uporedi bezbednost deutetrabenazina u odnosu na tetrabenazin.
[0420] Ispitanici u kohorti sa prebacivanjem su obavili kompletnu procenu na skriningu. Ispitanici koji su bili pogodni za uključivanje u studiju su nakon toga prebačeni sa svog doznog režima sa tetrabenazinom na dozni režim sa deutetrabenazinom, za koji je predviđeno da će biti sličan njihovom postojećem režimu sa tetrabenazinom. Ispitanici su primali postojeći režim sa tetrabenazinom sve do ponoći 0. dana, i prebačeni su na dodeljeni režim sa deutetrabenazinom sledećeg jutra (1. dan studije). Inicijalna doza je zasnovana na postupku konverzije, koji je definisan farmakokinetičkim poređenjem deutetrabenazina i tetrabenazina u Fazi 1 koje je nagovestilo da inicijalna doza deutetrabenazina bude približno 50% postojeće doze tetrabenazina (Tabela 15). Nakon prve nedelje lečenja deutetrabenazinom, dozvoljeno je da se doza deutetrabenazina prilagodi povećanjem ili smanjivanjem jednom nedeljno u inkrementima od 6 mg/dan, sve dok nije identifikovana doza koja adekvatno suzbija horeju, ispitanik je doživeo protokolom definisan „klinički značajan“ neželjeni događaj, ili je dostignuta maksimalna dozvoljena doza. Istraživač, uz konsultacije sa ispitanikom i negovateljem, određuje kada je ostvaren adekvatan nivo suzbijanja horeje. Ako je ispitanik doživeo „klinički značajan“ neželjeni događaj koji može da se pripiše deutetrabenazinu, istraživač određuje da li je potrebno smanjenje ili ukidanje doze.
1
Tabela 15. Postupak za prebacivanje pacijenata sa terapije tetrabenazinom na deuterobenazin
[0421] Ispitanici u kohorti koja se prenosi obavili su 1-nedeljni period eliminacije leka iz organizma na završetku Prve-HB, tokom koga su se srednje vrednosti ocene TMC vratile na početnu vrednost. Doza deutetrabenazina za ove ispitanike je titrisana od početne doze od 6 mg na dan do doze koja je suzbijala horeju i dobro je podnošena.
[0422] Za obe kohorte, korišćene su oralne tablete od 6 mg, 9 mg i 12 mg. Doze od 12 mg i više su primenjivane u dve odvojene doze u razmaku od približno 10 sati. Svi režimi studijskog lečenja su primenjivani oralno sa obrokom. Maksimalna ukupna dnevna doza deutetrabenazina je postavljena na 72 mg na dan, osim ako ispitanik nije primao snažni inhibitor CYP2D6 (npr. paroksetin), u kom slučaju je maksimalna dnevna doza bila 36 mg.
[0423] Ispitanici su išli u redovne posete na kliniku da bi se procenila bezbednost i utvrdila optimalna doza. Istraživač, uz konsultacije sa ispitanikom i negovateljem, određuje kada je postignut odgovarajući nivo suzbijanja horeje. Doza DTBZ može da se povećava na nedeljnom nivou sve dok se ne postigne odgovarajuće suzbijanje horeje, ispitanik ne doživi protokolom definisan klinički značajan neželjeni događaj ili se dostigne maksimalna dozvoljena doza. Tokom dugoročnog lečenja, svi ispitanici su imali redovan kontakt sa
1 4
studijskim centrom radi procene bezbednosti i suzbijanja horeje. Dugoročno lečenje će se nastaviti sve dok deutetrabenazin ne postane komercijalno dostupan u SAD-u.
[0424] Ukupno 37 ispitanika sa horejom povezanom sa HB koja je adekvatno suzbijena tetrabenazinom, koji su prebačeni sa tetrabenazina na lečenje deutetrabenazinom u ispitivanju ARC-HB Switch uključeni su u analizu koja je obavljena da bi se procenilo održavanje suzbijanja horeje nakon konverzije doze. Svi ispitanici koji su uključeni u analizu prebačeni su sa tetrabenazina na dnevnu dozu deutetrabenazina, koja je primenjivana dva puta dnevno, a koja je iznosila približno 30% do 50% njihove prethodne ukupne dnevne doze tetrabenazina.
Rezultati
[0425] Doza i efikasnost. Imajući u vidu razlike u prethodnoj terapiji i očekivane promene u suzbijanju horeje nakon početka terapije deutetrabenazinom u dve kohorte, podaci o efikasnosti su odvojeno rezimirani za te dve grupe. Podaci iz dve kohorte su dati u nastavku zaključno sa 15. nedeljom. Pošto ova studija i dalje traje, podaci iz kasnijih nedelja se i dalje prikupljaju i analiziraju, i rezultati obuhvataju nedovoljan broj pacijenata da bi se u ovoj fazi doneli značajni zaključci.
[0426] Doza - Kohorta sa prebacivanjem. Srednja vrednost doze TBZ na početnoj poseti bila je 42 mg i, nakon prebacivanja preko noći, srednja vrednost doze deutetrabenazina bila je 20 mg. Srednje vrednosti dnevne doze deutetrabenazina nakon prebacivanja sa TBZ su date ispod u Tabeli 15.
Tabela 15: Doza TBZ na početnoj poseti i prebacivanje na dozu DTBZ i titracija
1
[0427] Doza - kohorta koja se prenosi. Srednja vrednost dnevne doze deutetrabenazina nakon perioda eliminacije leka iz organizma i inicijalne doze od 6 mg/dan date su ispod u Tabeli 16. Tabela 16: Titracija dnevne doze DTBZ
[0428] Ukupna maksimalna horeja (TMC) - kohorta sa prebacivanjem. Nedelju dana nakon prelaska na deutetrabenazin, u trenutku kada su ispitanici i dalje primali inicijalnu ukupnu dnevnu dozu deutetrabenazina, srednja vrednost ocene ukupne horeje je smanjena za približno jedan bod u odnosu na početnu vrednost (srednja vrednost ± standardna greška [SE] promene od početne vrednosti bila je -0,72 ± 2,6), što pokazuje da je deutetrabenazin održao suzbijanje horeje kod ovih ispitanika. Horeja je takođe procenjena u podskupu od 35 ispitanika četiri nedelje nakon prelaska na deutetrabenazin. U ovom skupu ispitanika, srednja vrednost (± SE) promene od početne vrednosti bila je -0,7 ± 3,04. nedelje, što dalje pokazuje održavanje suzbijanja horeje. Pored toga, podaci dobijeni od 21 pacijenta bili su dostupni 8. nedelje. Ti podaci su pokazali promenu od početne vrednosti od -1,9±3,5 jedinica na oceni TMC, 15. nedelje -1,2±4,1 jedinice. Rezultati su dati ispod u Tabeli 17. Na slici 6 dat je sažetak promena srednje vrednosti ocene horeje koja je uočena i srednje vrednosti dnevne doze tetrabenazina ili deutetrabenazina koja odgovara oceni horeje.
Tabela 17: Ocena ukupne maksimalne horeje (kohorta sa prebacivanjem)
1
[0429] Ukupna maksimalna horeja (TMC) - kohorta koja se prenosi. U 2. nedelji uočeno je statistički značajna srednja vrednost (SD) smanjenja od početne vrednosti od 1,9 (3,0) jedinica (p<0,0001). Ovo dejstvo je potrajalo do 15. nedelje, kada je srednja vrednost (SD) smanjenja od početne vrednosti bila 4,5 (5,0) jedinica (p=0,0001). Ovi rezultati su konzistentni sa rezultatima uočenim za DTBZ u Prvoj-HB. Rezultati su dati ispod u Tabeli 18.
Tabela 18: Ocena ukupne maksimalne horeje (kohorta koja se prenosi)
[0430] Ukupna motorna ocena (TMS) - kohorta sa prebacivanjem. Pored toga, ukupni motorni simptomi, procenjeni pomoću TMS, održani su nakon konverzije doze i uočeno je njihovo poboljšanje u 8. nedelji, što se može videti iz srednje vrednosti (SD) promene od početne vrednosti TMS od -3,7 (7,8). Rezultati su dati ispod u Tabeli 19.
1
Tabela 19: Ukupna motorna ocena tokom vremena (kohorta sa prebacivanjem)
[0431] Na slici 7 je dat sažetak promene srednje vrednosti ocene horeje koja je uočena i prosečne dnevne doze tetrabenazina ili deutetrabenazina koje odgovaraju oceni horeje.
[0432] Ukupna motorna ocena (TMS) - kohorta koja se prenosi. Statistički značajna srednja vrednost smanjenja TMS od početne vrednosti uočena je već od 2. nedelje (3,9 jedinica; p<0,0001) i održana je do 15. nedelje (8,0 jedinica; p=0,0001). Rezultati su dati ispod u Tabeli 20.
Tabela 20: Ukupna motorna ocena (kohorta koja se prenosi)
[0433] Činjenica da je srednja vrednost poboljšanja TMS ((-3,7 jedinica u 8. nedelji u kohorti sa prebacivanjem i -8,0 jedinica u 15. nedelji u kohorti koja se prenosi) bila veća od srednje vrednosti poboljšanja ocene TMC (-1,9 jedinica u 8. nedelji u kohorti sa prebacivanjem i -4,5 jedinica u 15. nedelji u kohorti koja se prenosi) ukazuje na koristi od lečenja pomoću DTBZ i kod drugih motornih simptoma HB, pored smanjenja horeje.
1
[0434] Očekuje se da će drugi deuterijumom supstituisani tetrabenazini i valbenazini biti delotvorni u lečenju horeje i drugih simptoma povezanih sa Hantingtonovom bolešću i drugih poremećaja pokreta, kao i abnormalnih nevoljnih pokreta generalno.
[0435] Neželjeni događaji. DTBZ se generalno dobro podnosi, pri čemu su bezbednosni podaci u kohorti koja se prenosi i u kohorti sa prebacivanjem konzistentni sa bezbednosnim profilom koji je uočen u Prvoj-HB.
[0436] U kohorti koja se prenosi, 39 (52,0%) ispitanika je doživelo ND, pri čemu su ND procenjeni kao blagi ili umereni kod 36 (92,3%) od ovih 39 ispitanika. Najčešći ND u kohorti koja se prenosi su bili padovi (10 ispitanika, [13%]), pospanost (6 [8%]), depresija (6 [8%]) i insomnija (6 [8%]). Sličan procenat ispitanika u kohorti koja se prenosi je doživeo ND od 1. dana do 8. nedelje (45,3%) u poređenju sa periodom od 8. nedelje do posete na kojoj je izvršen presek (43,2%). Pet ispitanika je imalo ND koji je doveo do smanjenja doze ili ukidanja doze. Tri ispitanika su doživela ozbiljne ND (anksioznost, teška depresija, suicidalna ideacija, dehidratacija, encefalopatija i suicidalna depresija), pri čemu je jedan od tih ozbiljnih ND (teška depresija) doveo do povlačenja iz studije. Još tri ispitanika su se povukla iz studije usled ND (pogoršanje horeje, suicidalna ideacija i depresija).
[0437] U kohorti sa prebacivanjem, 21 (56,8%) ispitanik je doživeo najmanje jedan ND, pri čemu su ND procenjeni kao blagi ili umereni kod 20 (95,2%) od ovih 21 ispitanika. Najčešći ND u kohorti sa prebacivanjem su bili pospanost (9 ispitanika, [24%]), anksioznost (3 [8%]) i padovi (3 [8%]). Većina ovih čestih događaja se odigrala tokom prvih 8 nedelja studije (22 ispitanika iz kohorte sa prebacivanjem je dostiglo 8. nedelju do posete na kojoj je izvršen presek). Najčešći ND su imali slične stope javljanja od 1. dana do 1. nedelje, 2. nedelje do 4. nedelje i 5. nedelje do 8. nedelje. Nije bilo neželjenih događaja horeje ili pogoršanja horeje tokom perioda izveštavanja, uključujući prvu nedelju nakon prelaska sa tetrabenazina na deutetrabenazin. Dva ispitanika su doživela ozbiljne ND (pneumonija i dehidratacija), nijedan ispitanik se nije povukao iz studije usled ND, i četiri ispitanika su imala ND koji je doveo do smanjenja doze ili suspenzije doze.
[0438] Nije bilo uočenih povećanja ukupne učestalosti ND kod ispitanika sa lošim metabolizmomCYP2D6 (uključujući ispitanike koji koriste snažan inhibitor CYP2D6 i ispitanike koji loše metabolišu CYP2D6).
1
[0439] Česti ND nastali usled lečenja, definisani kao događaji koji se javljaju kod najmanje 4% ispitanika u svim vremenskim periodima u bilo kojoj kohorti, rezimirani su ispod u Tabeli 21. Najčešći ND tokom celog perioda lečenja u kohorti koja se prenosi bili su padovi (10 ispitanika, [13,3%]), pospanost (6 [8,0%]), depresija (8 [10,7%]) i insomnija (6 [8,0%]). Najčešći ND tokom celog perioda lečenja u kohorti sa prebacivanjem bili su padovi (3 ispitanika, [8,1%]), pospanost (9 [24,3%], ali uglavnom su bili prolazni i nije bilo potrebno prilagođavanje doze), depresija (8 [10,7%]) i anksioznost (3 [8,1%]). Vrste uobičajenih neželjenih događaja koji su uočeni bile su konzistentne sa onima koji su uočeni kod lečenja deutetrabenazinom u Prvoj-HB. Padove je teško proceniti u ovoj studijskoj populaciji sa horejom i HB. Smatra se da većina padova nije povezana sa studijskim lekom.
Tabela 21. TEAE koji se javljaju kod najmanje 4% ispitanika u bilo kojoj kohorti
[0440] Dodatne bezbednosne mere. Bezbednosne skale su uključene u dizajn studije za praćenje subkliničke toksičnosti povezane sa lečenjem deutetrabenazinom. To je uključivalo uočene vrednosti i promene na UHDRS, SDQ, pitanja o disartriji iz UPDRS, Barnsovoj skali
11
za ocenu akatizije (BARS), HADS, Epvortovoj skali pospanosti (ESS), Kolumbija skali ozbiljnosti samoubilačkih namera (C-SSRS) i montrealskoj kognitivnoj proceni (MoCA<Ⓒ>). Celokupna analiza bezbednosnih skala pokazala je da nema povećanog rizika kod lečenja deutetrabenazinom zaključno sa 28. nedeljom do posete za presek za ovu studiju. Osam pacijenata iz kohorte koja se prenosi imalo je uočeno pogoršanje dve od četiri kognitivne mere (MoCA i test verbalne fluentnosti) u 28. nedelji. Te promene su često povezane sa ND (npr. pospanost, zamor, infekcija urinarnog trakta) i tipično nisu povezane sa smanjenim učinkom na funkcionalnim merenjima. Tokom studije nisu uočene klinički značajne promene vitalnih znakova, EKG-a niti kliničkih laboratorijskih procena. Što se tiče telesne težine, od početne posete od 15. nedelje, telesna težina je povećana u kohorti koja se prenosi i minimalno je promenjena u kohorti sa prebacivanjem. Nakon 15. nedelje, javio se trend ka gubitku telesne težine u 28. nedelji u obe kohorte (kohorta koja se prenosi 1,4 kg; kohorta sa prebacivanjem 1,9 kg), međutim, smanjenje broja ispitanika koji su dostigli granicu 28. nedelje ograničava tumačenje ovih rezultata.
[0441] Posmatrano u celini, rezultati ove studije podržavaju deutetrabenazin kao delotvornu terapeutsku opciju, sa povoljnim bezbednosnim profilom, za lečenje horeje povezane sa HB. Rezultati podržavaju bezbednost prelaska preko noći sa TBZ na predviđenu AUC-uparenu dozu deutetrabenazina, koji može da se ostvari bez gubitka suzbijanja horeje.
Tardivna diskinezija
[0442] Otvorena studija sa jednom granom u kojoj su muški i ženski ispitanici sa umerenom do teškom tardivnom diskinezijom (TD) indukovanom lekovima, sprovedena je da se proceni bezbednost i podnošljivost dugoročne terapije za održavanje deutetrabenazinom, i za procenu delotvornosti dugoročne terapije za održavanje deutetrabenazinom kod smanjenja težine abnormalnih nevoljnih pokreta kod TD.
[0443] Dizajn studije. U kriterijume za uključivanje su spadali: najmanje 18 godina starosti; uspešno okončanje prethodne kontrolisane studije sa deutetrabenazinom za lečenje umerene do ozbiljne TD; istorija korišćenja antagonista receptora dopamina tokom najmanje 3 meseca (ili 1 mesec kod ispitanika starih 60 godina ili više); klinička dijagnoza TD i postojanje simptoma tokom najmanje 3 meseca; za ispitanike sa postojećom psihijatrijskom bolešću: • psihijatrijski su stabilni i nema promene psihoaktivnih lekova tokom ≥30 dana pre skrininga (45 dana za antidepresive);
• ispitanici na dugoročnim (depo) lekovima imaju stabilnu terapiju (doza, učestalost) tokom ≥3 meseca pre skrininga; i
• ispitanik ima lekara zaduženog za njegovo mentalno zdravlje koji je svestan da ispitanik učestvuje u ovom ispitivanju i ne predviđa nikakve promene ispitanikovog režima lečenja (lek, doza, učestalost) u sledeća 3 meseca;
• ispitanik koji se u prošlosti pridržavao prepisanih lekova; može da proguta ceo studijski lek; živi u stabilnom okruženju i ima adekvatan nadzor kada je to neophodno da se pridržava svih studijskih procedura, prisustvuje svim studijskim posetama i bezbedno učestvuje u ispitivanju; ume da čita dovoljno dobro da razume skale ocenjivanja koje popunjava ispitanik; ispitanice u reproduktivnom dobu pristaju da koriste jedan od sledećih prihvatljivih postupaka kontracepcije od skrininga do kraja studije ako su seksualno aktivne:
• IUD ili intrauterini sistem postavljen najmanje 3 meseca pre skrininga;
• ispitanik ili partner koristi metod barijere sa spermicidima od skrininga do završetka studije;
• partner ima dokumentovanu vazektomiju >6 meseci pre uključivanja; ili
• stabilna hormonska kontracepcija (sa odobrenim oralnim, transdermalnim ili depo režimom) tokom najmanje 3 meseca pre skrininga,
[0444] U kriterijume za isključivanje spadaju sledeći: ispitanik je primio tetrabenazin u roku od 7 dana od početne posete, ili bilo koji od sledećih lekova tokom 30 dana od osnovne posete: rezerpin, α-metil-p-tirozin (AMPT), botulinski toksin (tokom 3 meseca od osnovne posete), i lekove sa snažnom antiholinergijskom aktivnošću (triheksifenidil, benzatropin, orfenadrin, prociklidin i biperiden), metoklopramid, prometazin, prohlorperazin, stimulansi (tj. metilfenidat, amfetamin/dekstroamfetamin, lisdeksamfetamin, itd.), inhibitore monoamin oksidaze i (MAOI), levodopu i agoniste dopamina; ispitanik ima neurološko stanje osim TD koje može da utiče na procenu težine diskinezije; ozbiljna nelečena ili nedovoljno lečena psihijatrijska bolest na osnovnoj poseti; aktivna suicidalna ideacija na osnovnoj poseti; istorija bilo čega od sledećeg tokom 6 meseci od osnovne posete: prethodna namera da sprovede u delo suicidalnu ideaciju sa specifičnim planom (pozitivan odgovor na pitanje 5 na C-SSRS) bez obzira na nivo ambivalentnosti u trenutku samoubilačkih misli, prethodne pripremne radnje za izvršenje samoubistva ili samoubilačko ponašanje, ili prethodni stvarni, ometeni ili obustavljeni pokušaj samoubistva; ocena ≥11 na podskali depresije bolničke skale anksioznosti i depresije (HADS) na osnovnoj poseti; ispitanik je ometen u razvoju ili postoje dokazi o postojanju demencije; ispitanik ima nestabilnu ili ozbiljnu medicinsku bolest na osnovnoj poseti; istorija (u prethodna 3 meseca) ili znakovi nasilničkog ponašanja; QTcF vrednost >450 ms (muškarci) ili >460 ms (žene) ili >480 ms (sa blokadom desne grane snopa [RBBB]) na 12-kanalnom elektrokardiogramu (EKG) na osnovnoj poseti; postojanje hepatičkih smetnji na skriningu, što se može videti na osnovu sledećeg: aspartat transaminaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) >2,5 puta veća od gornje granice normale (GGN), alkalna fosfataza (ALP) ili ukupni bilirubin (TBil) >2 puta GGN (ali su ispitanici sa Žilberovim sindromom podobni da učestvuju ako zdravstveni monitor da odobrenje, i zdravstveni monitor mora da da odobrenje za uključivanje ispitanika sa abnormalnostima za dva ili više ovih analita (AST, ALT, ALP, TBil)), i protrombinsko vreme produženo za >4 s; pozitivni površinski antigen na hepatitis B (HBsAg); postojanje značajnih renalnih smetnji na skriningu, što se može videti na osnovu klirensa kreatinina <50 ml/min, procenjeno pomoću Kokroft-Goltove formule; poznata alergija na tetrabenazin ili na bilo koje komponente deutetrabenazina; učestvovao/la je u ispitivanju istraživačkog leka ili sredstva (osim podobne studije deutetrabenazina) i primio/la je studijski lek tokom 30 dana (ili 5 poluživota leka) od osnovne posete, šta god je duže; ispitanica je trudna ili doji u vreme osnovne posete; i tekuća upotreba nedozvoljenih lekova u vreme osnovne posete.
[0445] Dozni režim. Tablete deutetrabenazina su obezbeđene u doznoj jačini od 6, 9, 12, 15 i 18 mg. Tokom podešavanja/titracije doze, deutetrabenazin je obezbeđivan u nedeljnim blister karticama. Tokom dugoročnog lečenja, deutetrabenazin će se obezbeđivati u bočicama sa 30 tableta. Studijski lek će se primenjivati na sledeći način. Svi režimi lečenja su primenjivani dva puta dnevno (BID) uz obroke, sa razmakom od približno 10 sati tokom dana. Početna doza deutetrabenazina je bila 12 mg/dan (6 mg BID) bez obzira na prethodno lečenje u matičnom ispitivanju. Prethodno dodeljeno lečenje iz matičnog ispitivanja je ostalo maskirano. Maksimalna ukupna dnevna doza deutetrabenazina je bila 48 mg/dan (24 mg BID), osim ako ispitanik nije uzimao snažni inhibitor CYP2D6 (paroksetin, fluoksetin ili bupropion), u tom slučaju je maksimalna dnevna doza bila 36 mg/dan. Dnevne doze do 36 mg/dan su davane kao jedna tableta BID, dok su dnevne doze od 42 mg/dan i 48 mg/dan davane kao dve tablete BID. Tokom perioda titracije, doza deutetrabenazina trebalo da se povećava na nedeljnom nivou u koracima od 6 mg na dan sve dok 1) ne dođe do adekvatnog suzbijanja diskinezije; 2) ispitanik ne doživi protokolom definisan klinički značajan ND (za
11
koji je definisano da je povezan sa studijskim lekom i a) umerenog je ili ozbiljnog intenziteta ili b) ispunjava kriterijume za OND); ili 3) ne dostigne se maksimalna dozvoljena doza. Ako je ispitanik doživeo klinički značajan ND koji može da se pripiše deutetrabenazinu, istraživač određuje da li je potrebno smanjenje ili ukidanje doze.
[0446] Dugoročno lečenje. Za sve ispitanike koji učestvuju u periodu dugoročnog lečenja, doza deutetrabenazina može da se prilagodi (poveća ili smanji) u inkrementima od 6 mg na dan, po potrebi, da bi se optimizovalo suzbijanje diskinezije uz smanjenje ND. Međutim, takve promene doze se ne mogu vršiti češće od jednom nedeljno.
[0447] Period titracije (do 6 nedelja). Ispitanici koji su uspešno okončali matičnu studiju bili su podobni za uključivanje u ovu studiju nakon 1-nedeljnog perioda eliminacije leka iz organizma i finalne procene. Pošto su ispitanici prestali sa uzimanjem studijskog leka ili placeba tokom 1 nedelje, u ovoj studiji su prošli titraciju doze deutetrabenazina. Tokom titracije, istraživač je uz konsultacije sa ispitanikom odredio kada je ostvaren adekvatan nivo suzbijanja diskinezije. Doza deutetrabenazina je prilagođena (povećana ili smanjena) u inkrementima od 6 mg na dan do jednom nedeljno, sve dok nije ostvareno adekvatno suzbijanje diskinezije, nije došlo do klinički značajnog neželjenog događaja povezanog sa studijskim lekom (koji je a) umerenog ili teškog intenziteta ili b) ozbiljan neželjeni događaj) ili je dostignuta maksimalna dozvoljena doza. Ako je ispitanik doživeo klinički značajan ND koji može da se pripiše deutetrabenazinu, istraživač određuje da li je potrebno smanjenje ili ukidanje doze. Ispitanici su imali telefonski kontakt 1. nedelje i kliničku posetu 2. nedelje, da bi se procenila bezbednost i utvrdila doza studijskog leka koja adekvatno suzbija diskineziju i dobro je podnošena. Iako su ispitanici uključeni u period dugoročnog lečenja nakon 2. nedelje, titracija je nastavljena do 6. nedelje da bi se doza optimizovala.
[0448] Period dugoročnog lečenja (do 52 nedelje). Tokom dugoročnog lečenja, ispitanici će nastaviti sa titracijom do 6. nedelje. U ovom periodu, svi ispitanici će biti kontaktirani telefonom u 3. nedelji (prva nedelja perioda dugoročnog lečenja) i u 5. nedelji, i vratiće se na kliniku u 4, 6, 15, 28, 41. i 54. nedelji radi procene bezbednosti i suzbijanja diskinezije.
Ispitanici koji do posete u 6. nedelji nisu postigli dozni nivo koji adekvatno suzbija diskineziju i dobro se podnosi treba da imaju posetu koja nije po rasporedu ili telefonski kontakt kako bi se njihova doza dodatno prilagodila naviše ili naniže. Interakcije sa kliničkim centrom za prilagođavanje doze treba naizmenično da bude kontakt telefonom i kliničke posete. Tokom dugoročnog lečenja, po potrebi se mogu načiniti dodatna prilagođavanja doze deutetrabenazina, ali ne češće od jednom nedeljno, i samo u inkrementima od 6 mg na dan. Prilagođavanje doze treba da se zasniva na svim dostupnim informacijama, uključujući ND i suzbijanje diskinezije koje prijavljuju ispitanik i pružalac nege (gde je to primenljivo), kao i informacije sa skala za ocenjivanje i bezbednosne procene, kada su dostupni.
[0449] Bezbednosno praćenje nakon lečenja. Svi ispitanici će prestati sa uzimanjem studijskog leka prilikom posete u 54. nedelji i vratiće se na poslednju kliničku posetu u 55. nedelji da bi se procenila bezbednost, suzbijanje diskinezije i motorna funkcija. Tokom tog 1-nedeljnog perioda eliminacije, ispitanik ne treba da uzima zabranjene prateće lekove.
Ispitanici će takođe imati kontakt telefonom za kontrolu u 58. nedelji, četiri nedelje nakon njihove poslednje doze studijskog leka, da bi se ispitali ND i upotreba pratećih lekova.
[0450] Bezbednosne krajnje tačke. Bezbednost i podnošljivost će se procenjivati tokom cele ove studije putem praćenja sledećih parametara: neželjenih događaja (ND), kliničkih laboratorijskih testova, fizikalnog pregleda, vitalnih znakova, 12-kanalnog EKG-a, dela III (motorno ispitivanje) objedinjene skale za ocenu Parkinsonove bolesti (UPDRS), Barnsove skale za ocenu akatizije (BARS), bolničke skale anksioznosti i depresije (HADS), Kolumbija skale ozbiljnosti samoubilačkih namera (C-SSRS), Epvortove skale pospanosti (ESS) i montrealske kognitivne procene (MoCA<©>).
[0451] Krajnje tačke efikasnosti. Sledeće mere su korišćene ili će biti korišćene za procenu efikasnosti: promena ocene na skali abnormalnih nevoljnih pokreta (AIMS) (stavke 1 do 7) od početne posete do kraja dugoročnog lečenja (54. nedelja) prema slepom centralnom ocenjivanju snimka; udeo ispitanika kod kojih je lečenje uspešno na kraju dugoročnog lečenja (54. nedelja), na osnovu kliničkog globalnog utiska o promeni (CGIC) (gde se uspešno lečenje definiše kao značajno ili veoma značajno poboljšanje); promena modifikovane ocene kraniocervikalne distonije (CDQ-24) od početne posete u ovoj studiji do kraja dugoročnog lečenja (54. nedelja); udeo ispitanika koji imaju smanjenje ocene AIMS od 50% ili veće od početne posete u ovoj studiji do kraja dugoročnog lečenja (54. nedelja); udeo ispitanika sa uspešnim lečenjem na kraju dugoročnog lečenja (54. nedelja), na osnovu pacijentovog globalnog utiska o promeni (PGIC) (gde se uspešno lečenje definiše kao značajno ili veoma značajno poboljšanje); procentualna promena ocene AIMS od početne posete u ovoj studiji do kraja dugoročne terapije (54. nedelja); i, na osnovu promene ocene AIMS od početne
11
posete u ovoj studiji do kraja dugoročnog lečenja (54. nedelja), prema slepom centralnom ocenjivanju snimka, kumulativni udeo pacijenata sa odgovorom u rasponu od 10% poboljšanja od početne vrednosti do 90% poboljšanja od početne vrednosti u koracima od 10 procentualnih poena.
[0452] Rezultati. Rezultati su dati na Slici 9, koja pokazuje da je do 6. nedelje studije preko 50% ispitanika imalo značajno ili veoma značajno poboljšanje prema PGIC i CGIC.
ARM-TD
[0453] Dodatna klinička studija, Cilj da se smanje pokreti kod tardivne diskinezije (Aim to Reduce Movements in Tardive Dyskinesia (ARM-TD)) dizajnirana je i sprovedena za procenu efikasnosti SD-809 (deutetrabenazina) u lečenju umerene do teške tardivne diskinezije. ARM-TD studija je bila 1:1 randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sa paralelnim grupama sa 117 pacijenata širom sveta (pri čemu je 104 pacijenta okončalo ispitivanje) sa umerenom do teškom tardivnom diskinezijom.
[0454] Ispitanici su prošli skrining za uključivanje u studiju na sledeći način. U kriterijume za uključivanje su spadali: između 18 i 75 godina starosti, uključujući granične vrednosti; istorija korišćenja antagonista receptora dopamina tokom najmanje 3 meseca (ili 1 meseca kod ispitanika koji su stari 60 godina i više); klinička dijagnoza TD i postojanje simptoma tokom najmanje 3 meseca pre skrininga; simptomi TD smetaju ispitaniku ili uzrokuju funkcionalne teškoće; na skriningu i početnim posetama, ispitanik ima umerene ili teške abnormalne pokrete po proceni istraživača na osnovu stavke 8 iz AIMS i ukupnu motornu ocenu AIMS ≥6 (na osnovu stavki 1 do 7) po proceni glavnog istraživača; za ispitanike sa postojećom psihijatrijskom bolešću, ispitanik je psihijatrijski stabilan i nema promene psihoaktivnih lekova (uključujući, bez ograničenja, neuroleptike, benzodiazepine, antiepileptike i stabilizatore raspoloženja) tokom ≥30 dana pre skrininga (45 dana za antidepresive); ispitanici na dugoročnim (depo) lekovima imaju stabilnu terapiju (doza, učestalost) tokom ≥3 meseca pre skrininga; i lekar zadužen za ispitanikovo mentalno zdravlje je svestan da ispitanik učestvuje u ovom ispitivanju i ne predviđa nikakve promene ispitanikovog režima lečenja (lek, doza, učestalost) u sledeća 3 meseca; ispitanik koji se u prošlosti pridržavao prepisanih lekova; može da proguta ceo studijski lek; pisani, informisani pristanak; ispitanik je dobrog opšteg zdravlja; živi u stabilnom okruženju, očekuje se da će obaviti sve studijske posete i ima adekvatan nadzor kada je to neophodno da se pridržava svih
11
studijskih procedura, prisustvuje svim studijskim posetama i bezbedno učestvuje u ispitivanju; ume da čita dovoljno dobro da razume skale ocenjivanja koje popunjava ispitanik; i, u slučaju ispitanica u reproduktivnom dobu, pristaju da koriste prihvatljive metode kontracepcije od skrininga do kraja studije ako su seksualno aktivne.
[0455] U kriterijume za isključivanje su spadali: ocena ≥11 na podskali depresije bolničke skale anksioznosti i depresije (HADS) na skriningu ili osnovnoj poseti; smetnje u razvoju ili dokazi o postojanju demencije; nestabilna ili ozbiljna bolest na skriningu ili osnovnoj poseti; istorija (u prethodna 3 meseca) ili znakovi nasilničkog ponašanja; QTcF vrednost >450 ms (muškarci) ili >460 ms (žene) ili >480 ms (sa blokadom desne grane snopa [RBBB]) na 12-kanalnom elektrokardiogramu (EKG) na skriningu; dokaz za postojanje hepatičkih smetnji na skriningu, što se može videti na osnovu: vrednost AST ili ALT >2,5 puta veća od gornje granice normale (GGN) ili ALP ili ukupni bilirubin >2 puta GGN (pri čemu zdravstveni monitor mora da da odobrenje za uključivanje ispitanika sa abnormalnostima za dva ili više od AST, ALT, ALP, TBil, ali su ispitanici sa Žilberovim sindromom podobni ako je medicinski monitor dao odobrenje), ili protrombinsko vreme produženo za >4 s ili pozitivni HBsAg; dokaz o postojanju značajnih renalnih smetnji na skriningu, što se može videti na osnovu klirensa kreatinina <50 ml/min, procenjeno pomoću Kokroft-Goltove formule; poznata alergija na tetrabenazin ili na bilo koje komponente deutetrabenazina; ispitanik je učestvovao u ispitivanju istraživačkog leka ili sredstva i primio je studijski lek u roku od 30 dana (ili 5 poluživota leka) od skrininga, šta god je duže; ispitanica je trudna ili doji u vreme skrininga ili osnovne posete; poznata upotreba nedozvoljenih lekova u vreme skrininga; istorija zloupotrebe alkohola ili narkotika u prethodnih 12 meseci, kao što je definisano u DSM-V, ili ispitanik ne može da se suzdrži od zloupotrebe narkotika tokom trajanja studije; i pozitivan test urina na droge (na amfetamine, barbiturate, benzodiazepin, fenciklidi, kokain ili opijate) na skriningu ili osnovnoj poseti, osim ako ispitanik prima stabilnu dozu benzodiazepina.
[0456] Doziranje. Uključeni pacijenti su primali deutetrabenazin ili placebo, koji je titrisan od početne doze od 6 mg deutetrabenazina (koja, u prethodnim studijama, daje AUC ukupnog (α+β)-HTBZ koja je uporediva sa 12,5 mg tetrabenazina) do optimalne doze između 12 i 48 mg/dan tokom šest nedelja, u inkrementima od 6 mg/dan nedeljno. Lekovi su zatim primenjivani u toj dozi još šest nedelja za ukupni period lečenja od 12 nedelja, nakon čega je usledio 1-nedeljni period eliminacije leka iz organizma. Randomizacija u svaku grupu je bila
11
1:1 i stratifikovana je na osnovu upotrebe antagonista receptora dopamina na osnovnoj poseti (oni koji ih trenutno uzimaju nasuprot onih koji ih ne uzimaju). Tablete deutetrabenazina ili placebo obezbeđeni su kao tablete od 6, 9, 12, 15 i 18 mg i primenjivani su BID uz obroke, ujutru i uveče (preporučeno sa 10 sati razmaka; minimalno 6 sati razmaka). Ukidanje doze na najviše nedelju dana je dozvoljeno ako je ispitanik doživeo klinički značajan neželjeni događaj.
[0457] Ciljevi i krajnje tačke studije. Cilj studije je bio procena efikasnosti SD-809 u smanjenju težine abnormalnih nevoljnih pokreta povezanih sa tardivnom diskinezijom i bezbednosti i podnošljivosti titracije i terapije za održavanje deutetrabenazinom kod ispitanika sa tardivnom diskinezijom indukovanom lekovima. Primarna krajnja tačka efikasnost je promena ocene AIMS (stavke 1 do 7) od osnovne posete do 12. nedelje, prema slepom centralnom ocenjivanju snimka. Početna ocena AIMS je definisana za svakog ispitanika kao procena 0. dana. AIMS se sastoji od 12 stavki koje klinički lekar primenjuje i ocenjuje. Stavke 1-10 se ocenjuju na skali sa 5 tačaka sa primerima i sastoje se od sledećeg:
• stavke 1-4 procenjuju orofacijalne pokrete;
• stavke 5-7 bave se diskinezijom ekstremiteta i trupa;
• stavke 8-10 bave se globalnom težinom na osnovu procene ispitivača, i pacijentovom svešću o pokretima i problemima koji su sa njima povezani; i
• stavke 11-12 su pitanja sa odgovorom da/ne, koja se bave problemima koji su povezani sa zubima i/ili protezama, pošto takvi problemi mogu pogrešno da se protumače kao diskinezija.
[0458] Može da se izračuna ukupna ocena stavki 1 do 7 (orofacijalni pokreti, pokreti ekstremiteta i trupa) i predstavlja uočene pokrete, gde veće ocene ukazuju na težu diskineziju. Stavka 8 može da se koristi kao indeks ukupne težine, stavke 9 i 10 daju dodatne informacije u pogledu pacijentove onesposobljenosti i svesnosti, a stavke 11 i 12 daju informacije koje mogu biti korisne u određivanju pokreta usana, vilice i jezika.
[0459] Ključne sekundarne krajnje tačke su: 1) udeo ispitanika sa uspešnim lečenjem u 12. nedelji, na osnovu kliničkog globalnog utiska o promeni (CGIC); 2) udeo ispitanika sa uspešnim lečenjem u 12. nedelji na osnovu pacijentovog globalnog utiska o promeni (PGIC); i 3) promena na modifikovanom upitniku o kraniocervikalnoj distoniji (CDQ-24) od osnovne posete do 12. nedelje. Kao i u prethodnim studijama, uspešno lečenje prema PGIC/CGIC
11
može da se definiše kao značajno ili veoma značajno poboljšanje na Likertovoj skali sa 7 tačaka, u rasponu od veoma značajnog pogoršanja do veoma značajnog poboljšanja u 12. nedelji. CDQ-24 je upitnik o kvalitetu života specifičan za bolest razvijen za upotrebu kod pacijenata sa kraniocervikalnom distonijom, uključujući i cervikalnu distoniju (CD) i blefarospazam (BPS). CDQ-24 je izabran za upotrebu u predmetnoj studiji pošto obuhvata domene koji su relevantni ne samo za CD i BPS, već i za TD, kao što su stigma, emotivno blagostanje, bol, svakodnevne aktivnosti i društveni/porodični život. Za predmetnu studiju, CDQ-24 je modifikovan tako da se pitanje neposrednije fokusiraju na uticaj TD (a ne CD/BPS) na kvalitet života.
[0460] Dodatne sekundarne krajnje tačke su uključivale 1) procentualnu promenu ocene AIMS (centralno ocenjivanje) od osnovne posete do 12. nedelje; 2) na osnovu promene ocene AIMS (centralno ocenjivanje) od osnovne posete do 12. nedelje, kumulativni udeo osoba sa odgovorom na nivoe odgovora od 10% poboljšanja od osnovne posete do 90% poboljšanja od osnovne posete u koracima od 10 procentualnih poena; i 3) promena ocene AIMS (stavke 1 do 7) od osnovne posete do 12. nedelje, prema proceni lokalnog ocenjivača, pri čemu je početna ocena AIMS definisana za svakog ispitanika kao procena 0. dana.
[0461] Konačno, u svakom kliničkom centru, istraživač koji ima iskustva u ocenjivanju poremećaja pokreta odgovoran je za potvrđivanje dijagnoze TD, obavljanje svih kliničkih procena i odlučivanje vezano za prilagođavanje doze studijskog leka. Bezbednost je takođe praćena putem prijavljivanja neželjenih događaja i drugih mera, uključujući, bez ograničenja, UPDRS, BARS, HADS, C-SSRS, ESS i MoCA.
[0462] Merenje i statistika. Digitalni video zapisi procena AIMS načinjeni na kliničkim posetama (na skriningu, osnovnoj poseti, 2, 4, 6, 9. i 12. nedelje) ocenjivali su parovi centralnih ocenjivača koji su bili eksperti za poremećaje pokreta, a grana lečenja, sekvenca snimka i istraživačeva ocena AIMS su bili maskirani. Analiza je obavljena koristeći linearni mešoviti model za ponovljena merenja (MMRM) gde je zavisna promenljiva promena ocene AIMS. Model je uključivao fiksna dejstva za terapijsku grupu, termin (pet nivoa: 2, 4, 6, 9. i 12. nedelja), interakciju terapijske grupe po terminima i promenljivu stratifikacije za randomizaciju. Korišćen je nestrukturisani model kovarijanse, i primarna analiza je poredila grupe sa deutetrabenazinom i placebom u 12. nedelji koristeći dvostrani test sa nivoom značajnosti 5%.
11
[0463] Rezultati efikasnosti. Podaci na gornjoj liniji pokazuju da je studija ostvarila svoju primarnu krajnju tačku. Pacijenti koji uzimaju deutetrabenazin su ostvarili poboljšanje od 3,0 poena za ocenu AIMS od osnovne posete do kraja terapije u poređenju sa 1,6 poena sa placebom (p = 0,0188) što predstavlja klinički značajno dejstvo. Pored toga, sekundarne krajnje tačke su numerički davale prednost deutetrabenazinu. Rezultati su dati u Tabeli 22.
Tabela 22
[0464] Bezbednosni rezultati. Studija je takođe pokazala povoljan profil bezbednosti i podnošljivosti za deutetrabenazin, uključujući niske stope depresije, pospanosti, insomnije i akatizije. Manje pacijenata koji uzimaju deutetrabenazin u poređenju sa placebom doživelo je ozbiljne neželjene događaje (OND) (4 pacijenta [6,9%] sa deutetrabenazinom u odnosu na 6 [10,2%] sa placebom; nijedan od OND nije bio povezan sa lečenjem) ili je doživelo neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja (1 pacijent [1,7%] u odnosu na 2 pacijenta [3,4%]). Neuropsihijatrijski neželjeni događaji u ovoj populaciji pacijenata retko su bili povezani sa lečenjem sa SD-809 u poređenju sa placebom, i uključivali su pospanost/sedaciju (9 [15,5%] u odnosu na 6 [10,2%]), insomniju (4 [6,9%] u odnosu na 1 [1,7%]), akatiziju (3 [5,2%] u odnosu na 0 [0,0%]) (depresiju/depresivno raspoloženje prijavio je po jedan pacijent u svakoj terapijskoj grupi, a suicidalnu ideaciju je prijavio jedan pacijent u grupi s placebom u odnosu na nijednog u grupi sa SD-809. Tri pacijenta su povučena iz studije zbog neželjenih događaja (1 u grupi sa deutetrabenazinom u odnosu na 2 u grupi s placebom). Za sva druga neželjena dejstva koja su prijavljena u ovoj studiji, stope u grupi sa deutetrabenazinom su bile slične ili niže nego u grupi s placebom. Rezultati su prikazani ispod u Tabeli 23 koja uključuje neželjene događaje koji su uočeni kod 3 ili više ispitanika.
12
Tabela 23.
[0465] Na osnovu studija koje su ovde otkrivene, očekuje se da će deutetrabenazin, drugi tetrabenazini supstituisani deuterijumom i valbenazin biti delotvorni u lečenju tardivne diskinezije i drugih poremećaja pokreta i simptoma, kao što su diskinezije uopšteno, distonija, balizam, akinezija i parkinsonizam, i da će dozni režimi i postupci koji su ovde otkriveni dovesti do značajnih koristi po pacijente.
Turetov sindrom
[0466] Turetov sindrom (TS) je neurološki poremećaj koji karakterišu ponavljajući, stereotipni, nevoljni pokreti i vokalizacija koji se nazivaju tikovi, koji su se prema kriterijumima DSM-V prvi put javili u detinjstvu, pre 18. godine. Nekoliko studija je korišćeno ili je moglo da se koristi za demonstraciju delotvornosti i podnošljivosti deutetrabenazina u smanjenju simptoma povezanih sa TS, uključujući motorne i vokalne tikove.
Otvorena pilot studija bezbednosti i delotvornosti kod pacijenata sa TS
[0467] Sprovedena je otvorena, pilot studija za 1) procenu bezbednosti i podnošljivosti lečenja deutetrabenazinom, i 2) procenu delotvornosti deutetrabenazina za suzbijanje motornih i vokalnih tikova TS.
[0468] Dizajn studije. U kriterijume za uključivanje (na skriningu, ako nije drugačije naznačeno) spadali su: starost od 12 do 18 godina, uključujući granične vrednosti; DSM-V dijagnoza TS i manifestovani motorni ili vokalni tikovi tokom 3 meseca pre skrininga; ukupna ocena tikova 19 ili veća na YGTSS; ocena TS-CGI 4 ili veća (što je konzistentno sa umerenom bolešću); težina i učestalost tikova je bila stabilna tokom najmanje 2 nedelje; mogućnost gutanja celog studijskog leka; spremnost da se prati režim leka i uskladi sa svim procedurama; dobro opšte zdravlje, što se može videti iz zdravstvene i psihijatrijske istorije kao i fizikalnog i neurološkog pregleda; pisani, informisani pristanak (ispitanik i roditelj/staratelj); i ispitanice koje su u reproduktivnom dobu pristaju da koriste prihvatljiv metod kontracepcije sve do završetka studije, uključujući apstinenciju, IUD ili intrauterini sistem koji je postavljen najmanje 3 meseca ranije; ispitanica ili partner koriste metod barijere (npr. kondom, dijafragma ili cervikalna kapica) sa spermicidom; partner ima dokumentovanu vazektomiju > 6 meseci pre uključivanja; stabilna hormonska kontracepcija (sa odobrenim oralnim, transdermalnim ili depo režimom) tokom najmanje prethodna 3 meseca.
[0469] U kriterijume za isključivanje (na skriningu ili osnovnoj poseti, osim ako nije drugačije naznačeno) spadali su: ozbiljna nelečena ili nedovoljno lečena psihijatrijska bolest, kao što je depresija, šizofrenija ili bipolarni poremećaj (ali ispitanici koji primaju terapiju antidepresivima mogu da se uključe ako primaju stabilnu dozu tokom najmanje 8 prethodnih nedelja); istorija samoubilačkih misli ili ponašanja, uključujući prethodnu nameru da sprovede u delo suicidalnu ideaciju sa specifičnim planom (pozitivan odgovor na pitanje 5 na Kolumbija skali ozbiljnosti samoubilačkih namera [C-SSRS]) bez obzira na nivo ambivalentnosti u trenutku samoubilačkih misli, prethodne pripremne radnje ili ponašanje, ili prethodni stvarni, ometeni ili obustavljeni pokušaj samoubistva; ispitanik je primio bilo koji od sledećih pratećih lekova u roku od 14 dana pre skrininga ili osnovne posete: tetrabenazin, neuroleptike (oralne ili depo, tipične i atipične; depo \u roku od 3 meseca od skrininga), guanfacin ili klonidin (u roku od 7 dana od skrininga ili osnovne posete), benzodiazepine kao što je klonazepam, topiramat, metoklopramid, inhibitore monoamin oksidaze (MAOI), levodopu ili agoniste dopamina, rezerpin (u roku od 21 dana od skrininga ili osnovne posete), botulinski toksin (u roku od 3 meseca od skrininga ili osnovne posete); ispitanik je lečen dubinskom stimulacijom mozga za suzbijanje tikova; ispodprosečna inteligencija ili mentalne sposobnosti, po mišljenju istraživača; progresivan ili degenerativan neurološki poremećaj ili strukturni poremećaj mozga; ispitanik prima više od jednog agensa za lečenje svakog komorbiditetnog bihejvioralnog simptoma; ispitaniku je potrebno lečenje lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval (ali citalopram i escitalopram su dozvoljeni kada se primenjuju u skladu sa odobrenim uputstvom), vrednost QTcF > 440 ms na 12-kanalnom elektrokardiogramu (EKG); poznata alergija na bilo koju komponentu studijskog leka; učešće u ispitivanju istraživačkog leka ili sredstva tokom 30 dana (ili 5 poluživota leka) od skrininga, šta god da je duže; ispitanice koje su trudne ili doje; tekuća upotreba nedozvoljenih lekova; i istorija zloupotrebe alkohola ili narkotika u prethodnih 12 meseci, kako je definisano u DSM-V, ili nemogućnost da se suzdrži od zloupotrebe narkotika tokom studije.
[0470] Ispitanici koji završavaju studiju su primali lečenje studijskim lekom tokom ukupno 8 nedelja i imali su bezbednosno praćenje 4 nedelje nakon lečenja. Tokom trajanja studije, nezavisni ocenjivač je procenjivao težinu tikova pomoću Jejl skale globalne ozbiljnosti tikova (YGTSS) i uticaj tikova pomoću skale kliničkog globalnog utiska za TS (TS-CGI). Nezavisni ocenjivač neće biti upoznat sa ispitanikovom kliničkom negom, uključujući lekove ili prijavljene neželjene događaje (ND).
[0471] Dozni režim. Studijski lek je bio dostupan u pet doza: 6, 9, 12, 15 i 18 mg, pri čemu su sve bile identične veličine, oblika i boje (bele). Ispitanici koji su se kvalifikovali za studiju su raspoređeni na lečenje deutetrabenazinom i vršena je titracija tokom 6 nedelja do doznog nivoa studijskog leka koji je adekvatno suzbijao tikove i dobro je podnošen (tj. optimalna doza). Ispitanici su zatim održali taj dozni nivo tokom trajanja perioda lečenja. Ispitanici koji su primali terapiju sa CBIT (sveobuhvatna bihejvioralna intervencija za tikove,
12
Comprehensive Behavioral Intervention for Tics) smeli su da učestvuju sve dok je terapija bila stabilna/trajala je najmanje 4 nedelje pre skrininga i očekivalo se da će biti stabilna tokom ispitivanja. Studijski lek je doziran na sledeći način. Sve doze lečenja su primenjivane uz obroke. Dnevna doza od 6 mg je davana jednom dnevno ujutru, a dnevne doze od 12 mg i više su primenjivane dva puta dnevno u odvojenim dozama, sa približno 10 sati razmaka tokom dana. Početna doza je bila 6 mg deutetrabenazina ujutru. Doza studijskog leka je opciono prilagođavana na nedeljnom nivou u inkrementima od 6 mg/dan tokom perioda titracije da bi se identifikovao dozni nivo koji suzbija tikove i dobro se podnosi. Smanjenja doze su bila u inkrementima od 6 mg/dan. U ovoj studiji, maksimalna ukupna dnevna doza deutetrabenazina prilikom posete u 5. nedelji ili kasnije bila je 36 mg (18 mg dva puta dnevno [BID]).
[0472] Skrining/osnovna poseta. Nakon što je pribavljen informisani pristanak/pismena saglasnost, ispitanici koji su ispunjavali kriterijume odabira su temeljno pregledani, uključujući fizikalni i neurološki pregled. Ispitanici su zatim prošli početnu procenu težine tikova (koju vrši nezavisni ocenjivač) i pratećih bolesti. Nakon ove procene, ispitanicima koji su nastavili da ispunjavaju kriterijume za odabir je obezbeđen deutetrabenazin i naloženo im je da započnu lečenje 1. dana, dan nakon osnovne posete.
[0473] Period titracije (6 nedelja). Ispitanici i njihovi roditelji/staratelji su svake nedelje imali interakciju sa kliničkim istraživačkim osobljem, putem telefonskog kontakta ili posete klinici, sve do šeste nedelje perioda titracije, kako bi se procenila bezbednost i odredila doza deutetrabenazina koja adekvatno suzbija tikove i dobro se podnosi. Bezbednosne procene tokom titracije su uključivale procene vitalnih znakova, praćenje neželjenih događaja, i skale za ocenjivanje depresije i suicidalne ideacije i ponašanja. Studijske posete uživo su zakazane za 2. i 4. nedelju nakon početka terapije, a telefonski kontakti su zakazani za 1, 3, 5. i 6. nedelju nakon početka terapije da bi se procenilo suzbijanje tikova i neželjeni događaji.
Nezavisni ocenjivač je procenjivao YGTSS i TS-CGI. Istraživač, uz konsultacije sa ispitanikom i roditeljem/starateljem, određuje kada je ostvaren adekvatan nivo suzbijanja tikova. Doza deutetrabenazina je povećavana na nedeljnom nivou sve dok nije došlo do adekvatnog suzbijanja tikova, ispitanik nije doživeo protokolom definisan „klinički značajan“ ND (definisan kao ND koji je povezan sa studijskim lekom i (1) umerenog je ili ozbiljnog intenziteta ili (2) ispunjava kriterijume za ozbiljan neželjeni događaj [OND]) ili nije dostignuta najveća dozvoljena doza. Iako prilagođavanje doze može da se vrši sve do telefonskog poziva u 5. nedelji, ako je stabilna doza postignuta pre toga, ispitanik je nastavio sa tom dozom do kraja perioda titracije i tokom doziranja za održavanje. Nakon što je postignuto adekvatno suzbijanje tikova, doza studijskog leka nije dalje povećavana. Ako je ispitanik doživeo „klinički značajan“ ND koji je pripisan studijskom leku, rasuđivanju istraživača je prepuštena odluka da li je neophodno smanjenje ili ukidanje doze.
Prilagođavanje doze je trebalo vršiti na osnovu svih dostupnih informacija, uključujući ND i suzbijanje tikova koje prijavljuju ispitanik i roditelj/staratelj, kliničku procenu bezbednosti i delotvornosti koju vrši istraživač, kao i informacije sa skala za ocenjivanje. Na kraju perioda titracije, utvrđena je ispitanikova doza za period održavanja.
[0474] Period održavanja (2 nedelje). Ispitanik je nastavio da prima dozu za održavanje tokom sledeće 2 nedelje, mada su bila dozvoljena smanjenja doze usled ND. Ispitanici su se vratili na kliniku u 8. nedelji radi potpune procene, uključujući fizikalni i neurološki pregled i učinak na svim skalama za ocenjivanje, uključujući YGTSS i TS-CGI, koje je procenio nezavisni ocenjivač. Ispitanici su prestali sa uzimanjem studijskog leka na poseti u 8. nedelji.
[0475] Praćenje (4 nedelje). Ispitanici su se vratili 1 nedelju nakon posete u 8. nedelji radi procene bezbednosti i suzbijanja tikova. Ispitanici su takođe imali telefonski kontakt za praćenje 4 nedelje nakon što su primili poslednju dozu studijskog leka. Ispitanici koji su završili studiju potencijalno su bili podobni da učestvuju u dugoročnoj bezbednosnoj studiji ako se takva studija sprovodi.
[0476] Farmakokinetika. Podstudija PK je sprovedena za procenu PK deutetrabenazina i njegovih metabolita kod najviše 9 od 21 uključenog pacijenta. Ispitanici u podstudiji PK prošli su uzimanje uzoraka krvi za PK tokom 6 sati nakon doze prilikom posete u 8. nedelji. Za ispitanike koji ne učestvuju u podstudiji PK, uzet je jedan uzorak za PK u 8. nedelji u vreme vađenja krvi za kliničke laboratorijske testove.
[0477] Bezbednosne krajnje tačke. Bezbednost i podnošljivost su procenjivane tokom studije putem praćenja sledećih parametara: neželjenih događaja (ND), kliničkih laboratorijskih testova, fizikalnog pregleda, vitalnih znakova, 12-kanalnog EKG-a, Kolumbija skale ozbiljnosti samoubilačkih namera (C-SSRS), Bekovog inventara za depresiju, verzija dva (BDI-II) i Jejl-Braunove opsesivno-kompulzivne skale kod dece (CY-BOCS).
12
[0478] Krajnje tačke efikasnosti. Sledeće mere su korišćene za procenu delotvornosti: Jejl skala globalne ozbiljnosti tikova (YGTSS), ocena ozbiljnosti ukupnih tikova (TTS) iz YGTSS, globalna ocena ozbiljnosti (GSS) iz YGTSS, klinički globalni utisak za Turetov sindrom (TS-CGI) i pacijentov globalni utisak o promeni za Turetov sindrom (TS-PGIC).
[0479] Rezultati. Inicijalni rezultati pokazuju da je deutetrabenazin efikasan u lečenju tikova povezanih sa Turetovim sindromom. Konzistentan trend poboljšanja je uočen u težini motornih, vokalnih, ukupnih tikova, i Jejl globalnoj ukupnoj ozbiljnosti tikova od početka do kraja osmonedeljnog perioda lečenja. To je kulminiralo prosečnom promenom ukupne ozbiljnosti tikova od -10,4 jedinice. Pored toga, prekid lečenja nakon 8. nedelje doveo je do blagog porasta tikova. Rezultati su dati ispod u Tabeli 24; ND pokazuje da nema podataka. Tabela 24.
12
[0480] Pored toga, preliminarni rezultati pokazuju poboljšanje nekoliko drugih relevantnih mera. U PGIC, uočeno je prosečno poboljšanje od 1,8 poena (na prethodnoj skali sa 7 tačaka gde je 1 = minimalno poboljšanje, 2 = značajno poboljšanje, 3 = veoma značajno poboljšanje), što pokazuje da su pacijenti generalno imali poboljšanje nakon 8 nedelja lečenja
12
(oko 75% značajno ili veoma značajno poboljšanje). U TS-CGI, uočeno je prosečno poboljšanje od 4,7 na osnovnoj poseti do 3,7 u 8. nedelji (na skali sa 7 tačaka gde su manji rezultati bolji). Konačno, reklo bi se da je profil neželjenih događaja generalno konzistentan sa prethodnim studijama.
[0481] Očekuje se da će deutetrabenazin, drugi tetrabenazini supstituisani deuterijumom i valbenazin biti delotvorni u lečenju Turetovog sindroma i drugih poremećaja pokreta i simptoma, kao što su tikovi, stereotipija, akatizija, diskinezija i sindrom nemirnih nogu, i dozni režimi i postupci koji su ovde otkriveni će dovesti do značajnih koristi po pacijente.
Dvanaestonedeljna randomizovana studija faze 2/3 bezbednosti i delotvornosti kod pacijenata sa TS
[0482] Svrha. Primarni cilj ove studije je procena delotvornosti deutetrabenazina u smanjenju motornih i vokalnih tikova povezanih sa TS. Sekundarni cilj ove studije je procena bezbednosti i podnošljivosti titracije i terapije za održavanje deutetrabenazinom.
[0483] Dizajn studije. Ovo je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze 2/3 sa paralelnim grupama u kojoj će biti pozvani da učestvuju pacijenti sa tikovima povezanim sa TS. Studija će uključivati muške i ženske pacijente starosti od 6 do 16 godina (uključujući granične vrednosti) sa tikovima povezanim sa Turetovim sindromom (TS). Pacijenti će biti randomizovani i stratifikovani prema starosti na osnovnoj poseti [6 do 11 godina, 12 do 16 godina]). Doza studijskog leka će za svakog pacijenta biti titrisana do optimalnog nivoa nakon čega sledi terapija za održavanje tom dozom. Celokupni period lečenja će trajati 12 nedelja. Period titracije će biti 7 nedelja, a period održavanja će biti 5 nedelja, nakon čega sledi period eliminacije od 1 nedelje. Pacijenti
[0484] Kriterijumi za uključivanje. Pacijenti mogu biti uključeni u studiju ako ispunjavaju sve sledeće kriterijume: stari su 6 do 16 godina, uključujući granične vrednosti, prilikom osnovne posete; teški su najmanje 44 funte (20 kg) prilikom osnovne posete; ispunjavaju dijagnostičke kriterijume za TS iz Dijagnostičkog i statističkog priručnik mentalnih poremećaja, peto izdanje (DSM-V) i, po mišljenju istraživača, pacijenta i staratelja/odrasle osobe, pacijentovi aktivni tikovi mu uzrokuju probleme ili smetnje; TTS 20 ili veći na YGTSS prilikom skrininga i osnovne posete; mogućnost gutanja celog leka; pacijent i staratelj/odrasla osoba su voljni da se pridržavaju režima lečenja i da poštuju sve studijske
12
procedure; dobro opšte zdravlje, na osnovu zdravstvene i psihijatrijske istorije kao i fizikalnog i neurološkog pregleda; sposobnost razumevanja prirode studije i njenih procedura, i očekuje se da završe studije kako je osmišljena (po mišljenju istraživača); pisani informisani pristanak; žene/devojke koje su reproduktivno sposobne (nisu hirurški sterilisane (≥ 3 meseca) - putem podvezivanja jajovoda, histerektomije, ooforektomije - ili su urođeno sterilne) čiji partneri su reproduktivno sposobni moraju da koriste kontracepciju tokom trajanja studije i 30 dana nakon prekida uzimanja studijskog leka (prihvatljivi metodi kontracepcije su oni sa stopom neuspeha manjom od 1% godišnje, npr. IUD, oralni, implantirani, transdermalni ili injektovani hormonski kontraceptiv, metod barijere sa spermicidom i vazektomija partnera).
[0485] Kriterijumi za isključivanje. Pacijenti neće biti uključeni u ovu studiju ako ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma: neurološki poremećaj osim TS koji bi mogao da oteža procenu tikova; pacijentov pretežni poremećaj pokreta je stereotipija (koordinisani pokreti koji se neprekidno i identično ponavljaju) povezana sa spektrom autističnih poremećaja; potvrđena dijagnoza bipolarnog poremećaja, šizofrenije ili drugog psihotičnog poremećaja, klinički značajna depresija na skriningu ili osnovnoj poseti (ali pacijenti koji primaju terapiju antidepresivima mogu da se uključe ako primaju stabilnu dozu tokom najmanje 6 nedelja pre skrininga (u nastavku vidite spisak zabranjenih antidepresiva); istorija samoubilačkih namera ili srodnih ponašanja u roku od 2 godine od skrininga: prethodna namera da sprovede u delo suicidalnu ideaciju sa specifičnim planom, bez obzira na nivo ambivalentnosti, u trenutku samoubilačkih misli; prethodne samoubilačke pripremne radnje ili ponašanje; istorija prethodnog stvarnog, ometenog ili obustavljenog pokušaj samoubistva; srodnik u prvom kolenu koji je izvršio samoubistvo; klinički značajan OKP na osnovnoj poseti koji je, po mišljenju istraživača, primarni uzrok smetnji; pacijent je primio CBIT za TS ili CBT za OKP u roku od 4 nedelje od skrininga; pacijent je primio bilo koji od sledećih pratećih lekova za tikove u naznačenim isključujućim okvirima od skrininga:
• u roku od 3 meseca: depo neuroleptici, botulinski toksin ili tetrabenazin;
• u roku od 21 dana: rezerpin;
• u roku od 14 dana: inhibitori monoamin oksidaze, neuroleptici (oralni), tipični i atipični antipsihotici, metoklopramid, levodopa i agonisti dopamina (napomena: upotreba benzodiazepina je dozvoljena ako primarna upotreba nije za tikove i doziranje je stabilno tokom najmanje 4 nedelje pre skrininga; upotreba topiramata (do 200 mg/dan) dozvoljena je ako je doziranje stabilno tokom najmanje 4 nedelje pre
12
skrininga; i upotreba guanfacina ili klonidina je dozvoljena ako je doziranje stabilno tokom najmanje 4 nedelje pre skrininga);
lečenje dubinskom stimulacijom mozga ili transmagnetnom stimulacijom ili transkranijalnom stimulacijom jednosmernom strujom za smanjenje tikova u roku od 4 nedelje od posete za skrining; nestabilna ili ozbiljna bolest na skriningu ili osnovnoj poseti; pacijentu je potrebno lečenje lekovima za koje je poznato da produžavaju interval QT (spisak u nastavku); vrednost intervala QTcF >440 ms na 12-kanalnom EKG-u na skriningu; postojanje dokaza o hepatičkom oštećenju (što pokazuju AST ili ALT >2,5 × gornja granica normalnog raspona (GGN) na skriningu ili ALP ili ukupni bilirubin (Tbil) >2 × GGN na skriningu, mada su pacijenti sa Žilberovim sindromom i pacijenti sa abnormalnostima za 2 ili više od AST, ALT, ALP i Tbil podobni da učestvuju ako to odobri zdravstveni monitor; postojanje dokaza o klinički značajnom renalnom oštećenju, što pokazuje serumski kreatinin >1,5 × GGN na skriningu; poznata alergija na bilo koju komponentu studijskog leka; pacijent je učestvovao u ispitivanju istraživačkog leka ili sredstva i primao je studijski lek/intervenciju u roku od 30 dana ili 5 poluživota leka od osnovne posete, šta god da je duže; trudnica ili dojilja; istorija ili priznata zloupotreba alkohola ili narkotika u prethodnih 12 meseci, kao što se definiše u DSM-V; pozitivan test urina na narkotike ili ne može da se suzdrži od zloupotrebe narkotika tokom trajanja studije; i DSM-V dijagnoza na osnovu modula MINI Kid Inventory na skriningu koja, po mišljenju istraživača, čini pacijenta nepodobnim za studiju.
[0486] Zabranjeni lekovi uključuju: azitromicin, hlorokvin / meflokvin, klaritromicin, domperidon, droperidol, eritromicin, moksifloksacin, sevofluran, probukol, sparfloksacin, hlorpromazin, aripiprazol, haloperidol, asenapin maleat, loksapin, klozapin, molindon, iloperidon, perfenazin, lurasidon, pimozid, olanzapin, prohlorperazin, olanzapin / fluoksetin, tioridazin paliperidon, tiotiksen, kvetijapin, trifluoperazin, risperidon, jedinjenja koja sadrže prometazin, ziprasidon i tiaprid.
[0487] Krajnje tačke efikasnosti. Primarna krajnja tačka efikasnosti studije će biti promena ocene ukupnih tikova (TSS) iz Jejl skale globalne ozbiljnosti tikova (YGTSS) od osnovne posete do 12. nedelje, gde je cilj smanjenje motornih i vokalnih tikova. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti će biti promene ocene kliničkog globalnog utiska za Turetov sindrom (TS-CGI), ocene pacijentovog globalnog utiska o težini za Turetov sindrom (TS-PGIS) i podskale fizičkih aktivnosti/svakodnevnih aktivnosti (ADL) za sindrom Žila de la Tureta - kvalitet života (GTS-QOL), sve od osnovne posete do 12. nedelje.
1
[0488] Bezbednosne krajnje tačke. Bezbednosne krajnje tačke će biti učestalost neželjenih događaja; uočene vrednosti i promene vitalnih znakova od osnovne posete; uočene vrednosti i promena dečjeg inventara za depresiju 2 od osnovne posete (CDI-2; verzija koju popunjavaju roditelji i samostalno popunjena verzija); uočene vrednosti na Kolumbija skali ozbiljnosti samoubilačkih namera kod dece (C-SSRS); uočene vrednosti parametara elektrokardiograma (EKG) i pomaka od skrininga za klinički značajne abnormalne nalaze; i uočene vrednosti i promene od skrininga kliničkih laboratorijskih parametara (hematologija, biohemija i analiza urina).
[0489] Period titracije (7 nedelja). Pacijenti koji su ostali podobni za učešće u studiji biće randomizovani na osnovnoj poseti (1. dan), i te večeri (tj. nakon studijske posete) primiće 6 mg maskiranog studijskog leka sa hranom.
[0490] Doza studijskog leka će se povećavati sve dok 1) ne dođe do optimalnog smanjenja tikova, prema proceni istraživača uz konsultacije sa pacijentom i starateljem/odraslom osobom; 2) doza više nije podnošljiva.
[0491] Period održavanja. Na kraju perioda titracije biće utvrđena pacijentova doza za period održavanja. Pacijenti će nastaviti da primaju dozu za održavanje tokom sledećih 5 nedelja, mada su dozvoljena smanjenja doze usled neželjenih događaja. Pacijenti će se vratiti na kliniku u 9. i 12. nedelji radi procene bezbednosti i delotvornosti. U 12. nedelji, pacijenti će proći kompletnu procenu, uključujući mere bezbednosti i delotvornosti.
[0492] Period eliminacije. Svi pacijenti će prestati sa uzimanjem studijskog leka prilikom posete u 12. nedelji, i 1 nedelju kasnije će se vratiti radi procene bezbednosti i smanjenja tikova (13. nedelja).
[0493] Dozni režim. Kao što je prethodno razmotreno, studijski lek će se primenjivati u vidu oralnih tableta sa početnom dozom od 6 mg jednom dnevno uz titraciju. Tablete deutetrabenazina će biti dostupne u sledećim jačinama doze: 6, 9, 12, 15 i 18 mg, koje se razlikuju na osnovu štampanog otiska i boje. Biće obezbeđena uputstva kako bi se osiguralo sledeće: početna doza od 6 mg kod svih pacijenata će se primenjivati uveče 1. i 2. dana, nakon čega će uslediti jutarnja primena do kraja 1. nedelje (ako je telesna težina <40 kg);
1 1
studijski lek treba progutati ceo i uzeti s hranom; kasnije dnevne doze od 12 mg i veće primenjivaće se dva puta dnevno u 2 odvojene doze, sa razmakom od približno 8 do 10 sati tokom dana; između dve doze treba da prođe najmanje 6 sati; ako pacijent propusti dozu, a sledeća doza je za manje od 6 sati, propuštenu dozu treba preskočiti; ako pacijenti dožive insomniju prilikom uzimanja inicijalne doze od 6 mg uveče, mogu je uzimati kao jutarnju dozu tokom 2 dana; nakon 1. nedelje, povećanja doze ne treba da budu češća od povećanja na svakih 5 dana; i smanjenja doze, ako je potrebno, treba da budu u inkrementima od 6 mg.
[0494] Maskiranje i randomizacija. Pacijenti će biti nasumično raspoređeni da primaju lečenje deutetrabenazinom ili odgovarajući placebo u odnosu 1:1.
[0495] Očekivani rezultati. Očekuje se da će primena podnošljive količine deutetrabenazina, između 6 i 48 mg, u prethodnoj studiji kod pacijenata sa Turetovim sindromom: smanjiti težinu ukupnih tikova, i motorne i vokalne tikove, smetnje i/ili globalne ocene ozbiljnosti, poboljšati kvalitet života, ukupnu satisfakciju životom i/ili pacijentov ili klinički globalni utisak o promeni, i poboljšati (produžiti) interval bez tikova. Očekuje se da će bezbednost biti konzistentna sa zapažanjima iz prethodnih studija.
Dugoročna otvorena studija 3. faze bezbednosti i delotvornosti kod pacijenata sa TS [0496] Svrha. Primarni cilj ove studije je da se proceni bezbednost i podnošljivost dugoročne terapije deutetrabenazinom, sekundarni cilj je da se proceni delotvornost.
[0497] Dizajn studije. Studija će obuhvatati muške i ženske pacijente sa tikom povezanim sa Turetovim sindromom (TS) koji su prethodno završili učešće u bilo kojoj od prethodnih studija deutetrabenazina.
[0498] Skrining. Pre obavljanje bilo kojih studijskih procedura, biće pribavljen informisani pristanak/saglasnost. Pacijenti koji u trenutku uključivanja nekoliko meseci ne uzimaju studijski lek, i koji su stabilni sa medicinske i psihijatrijske tačke gledišta, proći će skrining procenu kao što je prethodno opisano u randomizovanoj studiji. Da bi se smanjilo opterećivanje pacijenta, neki podaci koji su sakupljeni u prethodnoj randomizovanoj studiji koristiće se da se obezbede odgovarajući podaci u ovoj otvorenoj studiji. Pacijenti mogu ponovo proći skrining u skladu sa odlukom medicinskog monitora. Kriterijumi za uključivanje i isključivanje će biti slični onima koji su prethodno razmotreni za
1 2
randomizovano ispitivanje, uz izuzetak da je učešće u bilo kom od prethodnih ispitivanja kriterijum za uključivanje, a ne za isključivanje, i da podaci vezani za DSM-V dijagnoze koje dovode do diskvalifikacije mogu da se dobiju iz posete za skrining iz randomizovane studije.
[0499] Osnovna poseta. Za pacijente koji su uključeni u prethodnu randomizovanu studiju, osnovna poseta će se odigrati istovremeno sa posetom u 13. nedelji u toj studiji. Procene u 13. nedelji koje su naznačene za nju, i takođe su naznačene za osnovnu posetu te studije, ne moraju da se ponavljaju. Za sve pacijente, osnovna poseta će se odigrati istog dana kao zakazana prva doza studijskog leka (1. dan). Za pacijente sa klinički značajnim laboratorijskim abnormalnostima u 12. nedelji u prethodnoj randomizovanoj studiji, 13. nedelja će biti korišćena kao početna za ovu studiju. Prenošenje takvih pacijenata mora da odobri medicinski monitor i može biti odloženo.
[0500] Period titracije (7 nedelja). Pošto pacijenti iz pilot studije u trenutku uključivanja već nekoliko meseci ne uzimaju studijski lek, i pošto su pacijenti iz randomizovane studije prekinuli uzimanje studijskog leka ili placeba tokom 1 nedelje, svi pacijenti će proći titraciju doze u ovoj studiji. Pacijenti će primiti 6 mg deutetrabenazina sa hranom 1. dana uveče.
[0501] Period održavanja (47 nedelja). Na kraju perioda titracije biće utvrđena pacijentova inicijalna doza za period održavanja. Prilagođavanje doze deutetrabenazina (naviše ili naniže) može da se vrši tokom perioda održavanja, po potrebi, ali ne češće nego na svakih 5 dana i samo u inkrementima od 6 mg. Prilagođavanje doze treba vršiti na osnovu svih dostupnih informacija, uključujući neželjene događaje i smanjenje tikova koje prijavljuju pacijent i staratelj/odrasla osoba, kliničku procenu bezbednosti i delotvornosti koju vrši istraživač, pacijentovu težinu i status uzimanja lekova za CYP2D6 i informacije sa skala za ocenjivanje. Tokom perioda održavanja, (kliničke) studijske posete uživo će biti zakazane 8, 15, 28, 41. i 54. nedelje radi procene bezbednosti i delotvornosti. U 54. nedelji, pacijenti će proći kompletnu procenu, kao u prethodnom randomizovanom ispitivanju.
[0502] Period eliminacije i praćenje. Svi pacijenti će prestati sa uzimanjem studijskom leka prilikom posete u 54. nedelji i nedelju dana kasnije (55. nedelja) vratiće se radi procene bezbednosti i smanjenja tikova. Pacijenti će imati telefonski kontakt za praćenje za bezbednosnu procenu 1 nedelju nakon završetka perioda eliminacije (2 nedelje nakon što su primili poslednju dozu studijskog leka [56. nedelja]).
1
[0503] Dozni režim. Studijski lek će se primenjivati kao što je prethodno opisano za randomizovano ispitivanje.
[0504] Krajnje tačke studije. Bezbednosne tačke će biti kao što je prethodno opisano za randomizovanu studiju. Krajnje tačke efikasnosti će uključivati primarne i sekundarne krajnje tačke efikasnosti kao što je prethodno opisano za randomizovanu studiju, sa ciljem smanjenja težine motornih i zvučnih/vokalnih tikova. Eksplorativne krajnje tačke će biti kao što je prethodno opisano za randomizovanu studiju, od početka do svake posete.
[0505] Očekivani rezultati. Očekuje se da će primena podnošljive količine deutetrabenazina, između 6 i 48 mg, u prethodnoj studiji kod pacijenata sa Turetovim sindromom: smanjiti težinu ukupnih tikova, i motorne i zvučne/vokalne tikove, smetnje i/ili globalne ocene ozbiljnosti, poboljšati kvalitet života, ukupnu satisfakciju životom i/ili pacijentov globalni utisak o težini ili klinički globalni utisak o promeni, i poboljšati (produžiti) interval bez tikova. Očekuje se da će bezbednost biti konzistentna sa zapažanjima iz prethodnih studija.
Produžavanje QT
[0506] Interakcije između lekova u lečenju pacijenata sa HB i drugim poremećajima koji uključuju abnormalne nevoljne pokrete takođe mogu biti ozbiljan razlog za zabrinutost. Depresija je čest komorbiditet kod HB i pacijenti se često leče selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), uključujući citalopram i escitalopram, koji dovode do rizika od produžetka QT. Pored toga, usled čestih abnormalnosti u ponašanju, nekoliko studija je pokazalo da pacijenti sa HB često primaju lečenje antipsihoticima (jedna četvrtina do dve trećine pacijenata sa HB je primala antipsihotike). Poznato je da antipsihotici produžavaju QT interval. Prema smernicama FDA, produžetak QT intervala može dovesti do razvoja srčanih aritmija, kao što je „torsade de pointes“, koje mogu da se pretvore u ventrikularnu fibrilaciju i da dovedu do smrti. Prema informacijama za prepisivanje u Sjedinjenim Američkim Državama, tetrabenazin ne treba koristiti zajedno sa agensima za koje je poznato da produžavaju QT interval.
[0507] Dizajn studije. Imajući u vidu poznat rizik da tetrabenazin produži QT interval, TQT studija deutetrabenazina, koja kao terapijsku granu uključuje tetrabenazin, sprovedena je na 48 zdravih dobrovoljaca. To je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebom i pozitivno
1 4
kontrolisana krosover studija sa jednim centrom i šest perioda za procenu dejstva male doze (12 mg) i velike doze (24 mg) deutetrabenazina na srčanu repolarizaciju, na osnovu promena od početne vrednosti QTcF intervala korigovanih placebom i uparenih sa vremenom.
Senzitivnost testa je uspostavljena koristeći moksifloksacin 400 mg kao pozitivnu kontrolu.
[0508] Mera ključnog ishoda je bila određivanje dejstva pojedinačnih doza deutetrabenazina na QTc interval. Izabrana je doza tetrabenazina od 50 mg pošto je to bila maksimalna doza koja je korišćena u TQT studiji za tetrabenazin i dovela je do upozorenja i mera predostrožnosti na etiketi proizvoda. Izabrana je doza deutetrabenazina od 24 mg pošto ona obezbeđuje slično sistemsko izlaganje (AUC) kao 50 mg tetrabenazina, ali sa manjom vršnom koncentracijom (Cmax).
[0509] Rezultati. Za deutetrabenazin, doze od 12 mg i 24 mg su dovele do placebom korigovanih vremenski uparenih maksimalnih povećanja QT od 2,8 ms, odnosno 4,5 ms. Za deutetrabenazin, placebom korigovana promena od početne vrednosti QTcF i gornja granica dvostranog 90% intervala poverenja bila je ispod praga regulatornog interesa (5 ms) za oba dozna nivoa. Nasuprot tome, maksimalna vremenski uparena, placebom korigovana promena od početne vrednosti QTcF za 50 mg tetrabenazina bila je 7,6 ms, što je konzistentno sa informacijama za prepisivanje tetrabenazina. Rezultati su dati ispod u Tabeli 25.
Tabela 25: Maksimalna placebom korigovana promena od početne vrednosti QTcF sa deutetrabenazinom i tetrabenazinom
[0510] U prethodnoj tabeli, ΔΔQTcF se definiše kao razlika između promene najmanjih prosečnih kvadrata od početne vrednosti za aktivni lek i placebo, deutetrabenazin je upoređen sa placebom za deutetrabenazin (primenjuje se uz hranu), a tetrabenazin je upoređen sa
1
placebom za tetrabenazin (primenjuje se u uslovima gladovanja). Maksimalna ΔΔQTcF je uočena u terminu 8 sati za deutetrabenazin i 3 sata za tetrabenazin. Gornja granica jednostranog 95% intervala poverenja je gornja granica dvostranog 90% intervala poverenja.
[0511] Zaključak. Ovi rezultati govore u prilog činjenici da različiti farmakokinetički profil i manja Cmaxpovezani sa deutetrabenazinom u poređenju sa tetrabenazinom poboljšavaju bezbednosni profil deutetrabenazina tako što smanjuju rizik od aritmija opasnih po život.
[0512] Na osnovu prethodnog opisa, stručnjak za ovu oblast može da utvrdi ključne karakteristike ovog pronalaska, i bez napuštanja opsega patentnih zahteva, može da načini različite promene i modifikacije pronalaska da bi ga prilagodio različitim upotrebama i uslovima.
1

Claims (33)

Patentni zahtevi
1. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu u lečenju abnormalnih nevoljnih pokreta kod subjekta koja obuhvata:
a) davanje subjektu početne dnevne količine deutetrabenazina od najmanje oko 6 mg dnevno;
b) određivanje stepena kontrole abnormalnih nevoljnih pokreta nakon otprilike jedne nedelje postignutog sa početnom dnevnom količinom i podnošljivosti početne dnevne količine;
c) povećanje dnevne količine deutetrabenazina za 6 mg/dan ili više do sledeće dnevne količine ako je stepen kontrole abnormalnih nevoljnih pokreta neadekvatan i dnevna količina je podnošljiva;
d) opciono, ponavljanje koraka b) i c) sve dok stepen kontrole abnormalnih nevoljnih pokreta ne bude adekvatan i dnevna količina deutetrabenazina ne bude podnošljiva; i
e) ako se bilo koja naredna količina nije podnošljiva, smanjenje dnevne količine za 6 mg/dan ili više na sledeću dnevnu količinu.
2. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je abnormalno nevoljno kretanje povezano sa, ili uzrokovano poremećajem pokreta; poželjno pri čemu se poremećaj pokreta bira između Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije i Touretteovog sindroma; poželjno, pri čemu se abnormalno nevoljno kretanje bira između horeje, horeje povezane sa Hantingtonovom bolešću, akatizije, diskinezije, tremora, tikova i tikova povezanih sa Touretteovim sindromom.
3. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se podnošljivost određuje procenom jednog ili više nivoa depresije, anksioznosti, nesanice, pospanosti, umora, vrtoglavice, nemira, agitacije, razdražljivosti, tardivne diskinezije, gutanja, parkinsonizma, povraćanja i mučnine.
4. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se dnevna količina deutetrabenazina daje u jednoj dozi ili dve doze; poželjno pri čemu je dnevna količina deutetrabenazina od 24-48 mg, ili 36-48 mg, ili pri čemu je dnevna količina deutetrabenazina izabrana između oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, i oko 48 mg.
5. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je početna dnevna količina deutetrabenazina izabrana između oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, i oko 48 mg.
6. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se početna dnevna količina deutetrabenazina primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze; pri čemu:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; ili
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
7. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je dnevna količina primenjenog deutetrabenazina manja ili jednaka oko 48 mg, ili manja ili jednaka oko 36 mg za subjekta koji istovremeno prima jak inhibitor CYP2D6.
8. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je abnormalno nevoljno kretanje horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću i pri čemu je horeja smanjena za najmanje 0,5 poena mereno rezultatom ukupne maksimalne horeje (TMC) Ujedinjene Hantingtonove skale za procenu bolesti (UHDRS); poželjno, smanjenje TMC skora je najmanje 1 poen; najmanje 1,5 poena; najmanje 2 boda; ili najmanje 2,5 poena, ili pri čemu je abnormalno nevoljno kretanje horeja i pri čemu je horeja smanjena za najmanje 10%; za najmanje 15%; ili za najmanje 20%.
1
9. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu kod subjekta tretman ne menja značajno vrednost QTcF.
10. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu u lečenju abnormalnih nevoljnih pokreta prelaskom subjekta koji prima postojeću dnevnu količinu tetrabenazina za kontrolu abnormalnih nevoljnih pokreta sa tetrabenazina na deutetrabenazin, koje obuhvata:
a) ukidanje dnevne količine tetrabenazina;
b) sledećeg dana, davanje subjektu početne dnevne količine deutetrabenazina , što je oko 30% do oko 70% postojeće ukupne dnevne količine tetrabenazina i iznosi najmanje oko 6 mg dnevno;
c) nakon otprilike jedne nedelje, određivanje stepena kontrole abnormalnog nevoljnog kretanja postignutog sa početnom dnevnom količinom tetrabenazina supstituisanog deuterijumom i podnošljivosti početne količine;
d) ako je stepen kontrole abnormalnih nevoljnih pokreta uporediv sa kontrolom kada je subjekt primao tetrabenazin ili neadekvatan i početna količina se toleriše, povećanje dnevne količine za 6 mg/dan do sledeće dnevne količine deutetrabenazina;
e) posle otprilike jedne nedelje, opciono, ponavljanje koraka c) i d) pod uslovom da se abnormalno nevoljno kretanje smanji i količina se podnosi; i f) opciono, ako se bilo koja naredna količina ne podnosi, smanjenje dnevne količine za 6 mg/dan na sledeću dnevnu količinu.
11. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu je abnormalno nevoljno kretanje povezano sa, ili uzrokovano poremećajem pokreta; poželjno pri čemu se poremećaj pokreta bira između Hantingtonove bolesti, tardivne diskinezije i Touretteovog sindroma; poželjno pri čemu se abnormalno nevoljno kretanje bira između horeje, horeje povezane sa Hantingtonovom bolešću, akatizije, diskinezije, tremora, tikova i tikova povezanih sa Touretteovim sindromom.
1
12. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema zahtevu 10 ili 11, pri čemu je poremećaj pokreta Hantingtonova bolest i pri čemu je abnormalno nevoljno kretanje horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
13. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-12, pri čemu se podnošljivost određuje procenom jednog ili više nivoa depresije, anksioznosti, nesanice, pospanosti, umora, vrtoglavice, nemira, agitacije, razdražljivosti, tardivne diskinezije, gutanja, parkinsonizma, povraćanja i mučnine.
14. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-13, pri čemu se koraci c) i d) ponavljaju sve dok stepen kontrole abnormalnih nevoljnih pokreta ne bude adekvatan i dnevna količina deutetrabenazina ne bude podnošljiva.
15. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-14, pri čemu se dnevna količina deutetrabenazina daje u jednoj dozi ili dve doze; poželjno pri čemu je dnevna količina deutetrabenazina od 24-48 mg, ili 36-48 mg, ili pri čemu se dnevna količina deutetrabenazina bira od oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg, oko 30 mg, oko 36 mg, oko 42 mg, i oko 48 mg.
16. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-14, pri čemu se početna dnevna količina deutetrabenazina primenjuje u jednoj dozi i poželjno je oko 6 mg/dan.
17. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-14, pri čemu se početna dnevna količina deutetrabenazina primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze; pri čemu:
prva doza je oko 6 mg i druga doza je oko 6 mg;
prva doza je oko 9 mg i druga doza je oko 9 mg;
prva doza je oko 12 mg i druga doza je oko 12 mg;
prva doza je oko 15 mg i druga doza je oko 15 mg;
prva doza je oko 18 mg i druga doza je oko 18 mg;
prva doza je oko 21 mg i druga doza je oko 21 mg; ili
prva doza je oko 24 mg i druga doza je oko 24 mg.
18. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu:
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 12.5 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 6 mg;
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 25 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 12 mg;
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 37.5 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 18 mg;
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 50 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 24 mg;
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 62.5 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 30 mg;
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 75 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 36 mg;
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 87.5 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 42 mg; ili
postojeća ukupna dnevna količina tetrabenazina je oko 100 mg i početna dnevna količina deutetrabenazina je oko 48 mg.
19. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-18, pri čemu je dnevna količina primenjenog deutetrabenazina manja ili jednaka oko 48 mg, ili manja ili jednaka oko 36 mg za subjekta koji istovremeno prima jak inhibitor CYP2D6.
20. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-19, pri čemu je abnormalno nevoljno kretanje horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću i pri čemu je horeja smanjena za najmanje 0,5 poena mereno rezultatom ukupne maksimalne horeje (TMC) Ujedinjene Hantingtonove skale za procenu bolesti (UHDRS); poželjno, smanjenje TMC rezultata je najmanje 1 poen; najmanje 1,5 poena; najmanje 2 poena; najmanje 2,5 poena ili pri čemu je abnormalno nevoljno kretanje horeja i pri čemu je horeja smanjena za najmanje 10%; za najmanje 15%; za najmanje 20%.
21. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10-20, pri čemu tretman ne menja značajno vrednost QTcF.
22. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu lečenje abnormalnih nevoljnih pokreta obuhvata održavanje kontrole abnormalnih nevoljnih pokreta kod ljudskog subjekta sa poremećajem pokreta, koje obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne dnevne količine deutetrabenazina tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da uradi jedno ili više od sledećeg: smanji horeju za najmanje 10%; poboljšava motornu funkciju za najmanje 10%; poboljšava fizičko funkcionisanje; poboljšava gutanje; poboljšava ravnotežu; smanjuje abnormalne nevoljne pokrete kod subjekata sa tardivnom diskinezijom; ili mnogo ili veoma mnogo poboljšava klinički globalni utisak o promeni kod subjekta.
23. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 22, pri čemu je povećanje dnevne količine deutetrabenazina za 6 mg ili za 12 mg.
24. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema zahtevu 23, pri čemu je povećanje dnevne količine deutetrabenzina za 6 mg.
25. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema zahtevu 23, pri čemu je povećanje dnevne količine deutetrabenzina za 12 mg.
26. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se doza održavanja primenjuje kada dođe do poboljšanja stanja subjekta.
27. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5 ili zahtevima 10-14, pri čemu je početna dnevna količina deutetrabenazina za primenu u jednoj dozi ili dve doze.
28. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5 ili zahtevima 10-14, pri čemu je početna dnevna količina deutetrabenazina za primenu u jednoj dozi.
29. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5 ili zahtevima 10-14, pri čemu je početna dnevna količina deutetrabenazina za primenu u dve doze.
30. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3 ili zahtevima 10-14, pri čemu je dnevna količina deutetrabenazina za primenu u jednoj dozi ili dve doze.
31. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3 ili zahtevima 10-14, pri čemu je dnevna količina deutetrabenazina za primenu u jednoj dozi.
32. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3 ili zahtevima 10-14, pri čemu je dnevna količina deutetrabenazina za primenu u dve doze.
33. Deutetrabenazin, ili kompozicija koja sadrži deutetrabenazin, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5 ili zahtevima 10-14, pri čemu se dnevna količina deutetrabenazina primenjuje u dve doze, koje se sastoje od prve doze i druge doze; u čemu:
prva doza je 6 mg i druga doza je 6 mg;
prva doza je 9 mg i druga doza je 9 mg;
prva doza je 12 mg i druga doza je 12 mg;
prva doza je 15 mg i druga doza je 15 mg;
prva doza je 18 mg i druga doza je 18 mg;
prva doza je 21 mg i druga doza je 21 mg; ili
prva doza je 24 mg i druga doza je 24 mg.
14
RS20220911A 2015-03-06 2016-03-07 Postupci za lečenje poremećaja abnormalnih nevoljnih pokreta RS63647B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562129616P 2015-03-06 2015-03-06
US201562175112P 2015-06-12 2015-06-12
US201562180012P 2015-06-15 2015-06-15
EP16711733.2A EP3265085B1 (en) 2015-03-06 2016-03-07 Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
PCT/US2016/021238 WO2016144901A1 (en) 2015-03-06 2016-03-07 Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63647B1 true RS63647B1 (sr) 2022-11-30

Family

ID=55590145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220911A RS63647B1 (sr) 2015-03-06 2016-03-07 Postupci za lečenje poremećaja abnormalnih nevoljnih pokreta

Country Status (25)

Country Link
US (9) US20160287574A1 (sr)
EP (2) EP3265085B1 (sr)
JP (3) JP6932641B2 (sr)
KR (4) KR102335744B1 (sr)
CN (4) CN114788824A (sr)
AU (2) AU2016229949B2 (sr)
CA (2) CA3236214A1 (sr)
CL (1) CL2017002223A1 (sr)
CY (1) CY1125621T1 (sr)
DK (1) DK3265085T3 (sr)
EA (1) EA201791977A1 (sr)
ES (1) ES2927262T3 (sr)
HK (1) HK1249860A1 (sr)
HR (1) HRP20221106T1 (sr)
HU (1) HUE059747T2 (sr)
IL (3) IL288712B2 (sr)
LT (1) LT3265085T (sr)
MX (2) MX385368B (sr)
PL (1) PL3265085T3 (sr)
PT (1) PT3265085T (sr)
RS (1) RS63647B1 (sr)
SG (1) SG11201706959TA (sr)
UA (1) UA129759C2 (sr)
WO (1) WO2016144901A1 (sr)
ZA (2) ZA201706131B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4345100A3 (en) 2012-09-18 2024-04-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
AU2016229949B2 (en) 2015-03-06 2021-04-08 Auspex Pharmaceuticals Llc Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
RS61645B1 (sr) 2015-10-30 2021-04-29 Neurocrine Biosciences Inc Valbenazin ditozilat i njihovi polimorfi
JP6869988B2 (ja) 2015-12-23 2021-05-12 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド （Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製のための合成方法
WO2017221169A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 Lupin Limited Premixes of deutetrabenazine
CA3051830A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Neurocrine Bioscienes, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
PE20191819A1 (es) 2017-03-15 2019-12-27 Auspex Pharmaceuticals Inc Analogos de deutetrabenazina, su preparacion y uso
WO2018200605A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
CA3076000A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Neurocrine Biosciences, Inc. High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
JP2021502959A (ja) 2017-10-10 2021-02-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
SG11202004165UA (en) * 2017-11-08 2020-06-29 Yuhua Li Esters of dihydrotetrabenazine
CA3097189A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Shinkei Therapeutics Llc Tetrabenazine transdermal delivery device
US20190374521A1 (en) * 2018-06-10 2019-12-12 Axsome Therapeutics, Inc. Methods of modulating tetrabenazine metabolites plasma levels using bupropion
KR20210018914A (ko) * 2018-06-10 2021-02-18 액섬 테라퓨틱스, 인크. 부프로피온을 사용하여 테트라베나진 대사산물 혈장 수준을 조절하는 방법
US20200345663A1 (en) * 2018-06-10 2020-11-05 Axsome Therapeutics, Inc. Methods of modulating tetrabenazine metabolites plasma levels using bupropion
MA53239A (fr) 2018-08-15 2022-05-04 Neurocrine Biosciences Inc Procédés d'administration de certains inhibiteurs de vmat2
US12152087B2 (en) 2018-10-18 2024-11-26 Oncopeptides Innovation Ab Deuterated melflufen compounds
KR20210114946A (ko) 2018-12-13 2021-09-24 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료를 위한 듀테트라베나진
CN109793745B (zh) * 2019-01-24 2021-05-25 遵义医科大学 阿司匹林在制备治疗异动症药物中的应用及其药物组合物
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
US20220362165A1 (en) * 2019-10-22 2022-11-17 Shinkei Therapeutics Llc Tetrabenazine transdermal delivery device
US12599598B2 (en) * 2020-06-10 2026-04-14 Auspex Pharmaceuticals Llc Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
US11311488B2 (en) * 2020-06-10 2022-04-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
WO2022221551A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
BR112023021257A2 (pt) * 2021-04-15 2023-12-12 Neurocrine Biosciences Inc Métodos para a administração combinada de deutetrabenzina e um cyp2d6
IL322593A (en) 2023-02-10 2025-10-01 Teva Pharma Detection and assessment of movement disorder
WO2025188830A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
WO2026033526A1 (en) 2024-08-09 2026-02-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Movement disorder detection and assessment

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2830993A (en) 1958-04-15 Quinolizine derivatives
US2843591A (en) 1958-07-15 Method for preparing same
US3045021A (en) 1959-09-24 1962-07-17 Hoffmann La Roche Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines
HU175890B (en) 1977-06-15 1980-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-b-alpha-benzo-square bracket-a-square brecket closed-quinolyzine derivatives
US4543370A (en) 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4316897A (en) 1980-09-10 1982-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. Method of lowering serum prolactin
US5451409A (en) 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
CA2227410A1 (en) 1995-07-24 1997-02-06 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US6342507B1 (en) 1997-09-05 2002-01-29 Isotechnika, Inc. Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof
GB9817028D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7260823B2 (en) 2001-01-11 2007-08-21 Prime Research Alliance E., Inc. Profiling and identification of television viewers
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
PT1104760E (pt) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos de sulfamoil-heteroarilpirazole como agentes analgesicos e anti-inflamatorios
EP1134290A3 (en) 2000-03-14 2004-01-02 Pfizer Products Inc. Pharmacophore models for the identification of the CYP2D6 inhibitory potency of selective serotonin reuptake inhibitors
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US20020183553A1 (en) 2000-10-19 2002-12-05 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
CN1630631A (zh) 2001-12-05 2005-06-22 惠氏公司 新的文拉法星盐酸盐多晶型物及其制备方法
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
EP1638529B1 (en) 2003-06-16 2016-08-10 ANDRX Pharmaceuticals, LLC. Oral extended-release composition
CA2546395A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Memory Pharmaceutical Corporation Compositions and methods of treatment using l-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors
US7367953B2 (en) 2003-11-26 2008-05-06 Ge Medical Systems Global Technology Company Method and system for determining a period of interest using multiple inputs
US20100018408A1 (en) 2004-02-06 2010-01-28 Lassota Zbigniew G Brew basket assembly and brewer
GB2410947B (en) 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
WO2005079752A2 (en) 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
WO2006053067A2 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Prestwick Pharmaceuticals, Inc. Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101163676A (zh) 2005-02-23 2008-04-16 普雷萨药品公司 用于治疗运动障碍及其它cns适应症的多巴胺转运蛋白抑制剂
CA2613631A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
US20080033011A1 (en) 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
CA2642593C (en) 2006-02-17 2014-11-04 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
CA2650904C (en) 2006-05-02 2015-07-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Radiolabeled dihydrotetrabenazine derivatives and their use as imaging agents
HU227610B1 (en) 2006-09-18 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium
CA2665415A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Novartis Ag Use of modified cyclosporins
EP2081929B1 (en) 2006-11-08 2013-01-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto
ATE540041T1 (de) 2006-11-21 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrug-salze von 2,4-pyrimidindiaminverbindungen und anwendungen davon
WO2008112278A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for modulating insulin secretion and glucose metabolism
SI2125698T1 (sl) 2007-03-15 2016-12-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Devterirani d9-venlafaksin
US8008500B2 (en) 2007-06-08 2011-08-30 General Electric Company Intermediates useful for making tetrabenazine compounds
US9827210B2 (en) 2007-06-29 2017-11-28 Phovitreal Pty Ltd Treatment or prophylaxis of a neurological or neuropsychiatric disorders via ocular administration
US8053578B2 (en) 2007-11-29 2011-11-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
US7902364B2 (en) 2007-11-29 2011-03-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl tetrabenazine and dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
WO2009124357A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Malvin Leonard Eutick Fast dissolving oral formulations for critical drugs
US9012471B2 (en) 2008-04-11 2015-04-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glucose metabolism modulating compounds
JP5207852B2 (ja) 2008-06-30 2013-06-12 三洋電機株式会社 太陽電池及びその製造方法
EP2318035B1 (en) 2008-07-01 2019-06-12 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US20100018969A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Feature Foods, Inc. Packaging for food products
US20110053866A1 (en) 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
WO2011019956A2 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
CA2972242A1 (en) * 2008-09-18 2010-04-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20100113496A1 (en) 2008-09-25 2010-05-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of vmat2
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
US8658236B2 (en) 2009-08-21 2014-02-25 Deuteria Beverages, Llc Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia
US20110206782A1 (en) 2010-02-24 2011-08-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of dopamine receptor
EP2539347A2 (en) 2010-02-24 2013-01-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Trimethoxyphenyl inhibitors of tyrosine kinase
EP3351247A1 (en) * 2010-06-01 2018-07-25 Auspex Pharmaceutical, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
US9321095B2 (en) 2010-06-30 2016-04-26 General Electric Company Apparatuses and methods for cutting porous substrates
WO2012006551A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Neuroprotective molecules and methods of treating neurological disorders and inducing stress granules
JP2013536825A (ja) 2010-09-03 2013-09-26 イバックス・インターナショナル・ゲーエムベーハー ドパミン作動性安定化剤として有用なプリドピジンの重水素化類似体
WO2012079022A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2012081031A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Process for preparing tetrabenazine
ES2555927T3 (es) 2011-01-20 2016-01-11 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Composiciones de liberación modificada de epalrestat o un derivado del mismo y métodos para el uso de las mismas
US20130332829A1 (en) 2011-01-22 2013-12-12 Filippo Costanzo Dynamic 2d and 3d gestural interfaces for audio video players capable of uninterrupted continuity of fruition of audio video feeds
EP2724549A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 The Directv Group, Inc. Method and system for obtaining viewing data and providing content recommendations at a set top box
WO2013061161A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Green Bcn Consulting Services Sl New combination therapies for treating neurological disorders
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
KR101362482B1 (ko) 2012-01-31 2014-02-12 한국과학기술연구원 테트라베나진과 다이하이드로테트라베나진의 제조방법
US9901564B2 (en) 2012-03-23 2018-02-27 Cardero Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for the treatment of muscular disorders
EP4345100A3 (en) 2012-09-18 2024-04-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
CN102936246A (zh) 2012-11-08 2013-02-20 江苏暨明医药科技有限公司 丁苯那嗪的合成方法
JP2016506957A (ja) 2013-01-31 2016-03-07 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｖｍａｔ２のベンゾキノロン阻害剤
WO2015048370A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
WO2015077520A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating abnormal muscular activity
WO2015077521A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2015084622A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of manufacturing benzoquinoline compounds
EP3398602A1 (en) 2014-01-27 2018-11-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
AU2016229949B2 (en) 2015-03-06 2021-04-08 Auspex Pharmaceuticals Llc Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
CN117915901A (zh) * 2021-04-15 2024-04-19 纽罗克里生物科学有限公司 氘代丁苯那嗪和cyp2d6抑制剂的联合施用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021204740B2 (en) 2024-10-17
CL2017002223A1 (es) 2018-06-08
WO2016144901A1 (en) 2016-09-15
ES2927262T3 (es) 2022-11-03
JP6932641B2 (ja) 2021-09-08
HK1249860A1 (zh) 2018-11-16
US20180064701A1 (en) 2018-03-08
US10959996B2 (en) 2021-03-30
EP4140483A1 (en) 2023-03-01
AU2016229949B2 (en) 2021-04-08
IL254121A0 (en) 2017-10-31
CN114796209A (zh) 2022-07-29
EP3265085A1 (en) 2018-01-10
IL288712B2 (en) 2024-01-01
KR20210149246A (ko) 2021-12-08
US20170326131A1 (en) 2017-11-16
DK3265085T3 (da) 2022-10-03
KR102528845B1 (ko) 2023-05-08
US11357772B2 (en) 2022-06-14
KR20240049625A (ko) 2024-04-16
KR20170122820A (ko) 2017-11-06
IL254121B (en) 2022-01-01
CA3236214A1 (en) 2016-09-15
JP2021183630A (ja) 2021-12-02
PL3265085T3 (pl) 2022-11-07
SG11201706959TA (en) 2017-09-28
MX2021009830A (es) 2021-09-08
LT3265085T (lt) 2022-11-10
US20170151227A1 (en) 2017-06-01
KR20230003264A (ko) 2023-01-05
MX385368B (es) 2025-03-18
EP3265085B1 (en) 2022-07-20
JP2018507248A (ja) 2018-03-15
PT3265085T (pt) 2022-09-05
JP2022109989A (ja) 2022-07-28
CY1125621T1 (el) 2026-02-25
UA129759C2 (uk) 2025-07-30
US20160287574A1 (en) 2016-10-06
US20210145820A1 (en) 2021-05-20
US20240316035A1 (en) 2024-09-26
IL288712A (en) 2022-02-01
AU2016229949A1 (en) 2017-09-21
CA2978006A1 (en) 2016-09-15
US11648244B2 (en) 2023-05-16
US20180318281A1 (en) 2018-11-08
IL288712B1 (en) 2023-09-01
CN114767672A (zh) 2022-07-22
US11446291B2 (en) 2022-09-20
NZ735000A (en) 2024-02-23
ZA201902108B (en) 2021-09-29
KR102921282B1 (ko) 2026-02-03
HK1248609A1 (en) 2018-10-19
HUE059747T2 (hu) 2022-12-28
MX2017011459A (es) 2018-04-24
CN107624067A (zh) 2018-01-23
EA201791977A1 (ru) 2018-01-31
US20210379051A1 (en) 2021-12-09
JP7066902B2 (ja) 2022-05-13
IL305352A (en) 2023-10-01
US11564917B2 (en) 2023-01-31
CN114788824A (zh) 2022-07-26
ZA201706131B (en) 2019-09-25
CA2978006C (en) 2024-06-25
US20210275517A1 (en) 2021-09-09
AU2021204740A1 (en) 2021-08-05
KR102335744B1 (ko) 2021-12-07
US12016858B2 (en) 2024-06-25
HRP20221106T1 (hr) 2022-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12016858B2 (en) Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
HK40087941A (en) Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
HK1248609B (en) Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
EA049698B1 (ru) Способы лечения патологических непроизвольных движений