RS63654B1 - Deuterisani analozi etifoksina, njihovi derivati i njihove upotrebe - Google Patents

Description

Opis

Unakrsne reference i povezana prijava

[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva privremene SAD prijave serijskog broja 62/135,979, podnete 20. marta 2015.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Svojstva adsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja (ADME) lekova su kritične karakteristike svakog leka i mogu da predstavljaju razliku između bezbednog i efektivnog leka, s jedne strane, i kliničkog i komercijalnog neuspeha, s druge strane. Iako je nedavni napredak u tehnologijama formulacije lekova (i konjugata lekova ili prolekova) pružio određenu mogućnost da se ADME poboljša u ograničenim slučajevima, osnovni problemi povezani sa ADME su i dalje glavni uzrok neuspeha lekova u kliničkim ispitivanjima. Uobičajeni problem povezan sa ADME kod trenutno odobrenih lekova i kandidata za lek je brz metabolizam. Kandidat za lek koji je inače veoma efikasan u in vitro i pretkliničkim ispitivanjima, može da bude prebrzo metabolisan i uklonjen iz tela i da tako ostvaruje mali, ili nikakav farmakološki efekat. Napori za pronalaženje privremenog rešenja za prevazilaženje brzog metabolizma uključuju davanje veoma visokih doza ili učestalo doziranje. Oba ova rešenja za brzi metabolizam dovode do mnogih problema, uključujući povećanje neželjenih dejstava lekova, povećanje izloženosti toksičnim metabolitima i smanjenje stepena u kome se pacijenti pridržavaju doziranja kod zbog učestalosti primene.

[0003] U ograničenim slučajevima, za poboljšanje karakteristika određenog leka korišćeni su metabolički inhibitori (videti Kempf, D. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 41(3), p.654 (1997); Wang, L. et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 56(6 Pt.1), p.659 (1994). Međutim, ova strategija nije široko primenjena, i može da dovede do ozbiljnih neželjenih dejstava i nepoželjnih interakcija među lekovima.

[0004] Optimizacija strukture leka koju obavljaju hemičari obično uključuje iterativni postupak modifikacije strukture da bi se poboljšala biološka aktivnost i/ili metabolička svojstva. Međutim, bolji metabolički profil često se ostvaruje na štetu biološke potencije i efikasnosti, zbog značajnih strukturnih modifikacija željene strukture farmakofora potrebnih za zaustavljanje ili usporavanje procesa biološke degradacije. Potencijalna strategija za poboljšanje metaboličkog profila leka, bez suštinske promene biološke potencije i efikasnosti, je zamena (supstitucija) jednog ili više atoma vodonika deuterijumom, čime se usporava metabolizam posredovan citohromom P450.

Deuterijum je izotop vodonika koji sadrži dodatni neutron u svom jezgru, bezbedan je, stabilan i neradioaktivan. Zbog povećane mase deuterijuma u poređenju sa vodonikom, veza između ugljenika i deuterijuma ima veću energiju (jača je) u poređenju sa vezom između vodonika i ugljenika i može da smanji brzinu metaboličkih reakcija. Smanjena brzina metaboličke reakcije može povoljno da utiče na ADME svojstva molekula, dajući poboljšanu potenciju, efikasnost, bezbednost i podnošljivost. Druge fizičke karakteristike deuterijuma su u suštini identične vodoniku i ne bi se očekivalo da imaju biološki uticaj na molekul sa deuterijumskom zamenom.

[0005] U skoro četiri decenije, odobren je samo mali broj lekova koji koriste deuterijumsku supstituciju za poboljšanje metabolizma (videti Blake, M. et al. J.Pharm. Sci., 64, p.367 (1975); Foster, A. Adv. Drug Res., 14, p.1 (1985); Kushner, D. et al. Can. J. Phisiol. Pharmacol., str.79 (1999); Fisher M. et al. Curr. Opin Drug Discov. Devel., 9, p.101 (2006)). Ishod zamene vodonika deuterijumom na brzinu metabolizma, međutim, nije bio predvidljiv i doveo je do promenljivih rezultata. U nekim slučajevima deuterisana jedinjenja su imala smanjeni metabolički klirens in vivo, međutim kod drugih nije bilo promene u brzini klirensa, a treća su neočekivano pokazala povećanje brzine metaboličkog klirensa. Ova varijabilnost je navela stručnjake za ADME da preispitaju ili odbace deuterijumsku zamenu kao stratešku modifikaciju dizajna leka za smanjenje brzine metabolizma (videti Foster i Fisher).

[0006] Čak i kada su mesto i pozicija metabolizma poznati, deuterijumska zamena nema predvidljiv efekat na brzinu metabolizma. Samo pripremanjem specifičnog deuterijumski supstituisanog leka (kandidata) i njegovim ispitivanjem može da se utvrdi stepen promene brzine metabolizma. Videti Fukuto, J. et al. J. Med. Chem., 34(9), p.2871 (1991). Kod mnogih, ako ne i većine kandidata za lekove postoji više mesta na kojima je metabolizam moguć, međutim, ovo je jedinstveno za svaki molekul leka, što čini studiju efekta deuterijumske zamene različitom kod svakog kandidata. Videti Harbeson, L. and Tung, R. Medchem News, 2, p.8 (2014) i reference u tom radu. Postoji nekoliko primera kandidata za lek gde je deuterijumska supstitucija vodonika dovela do poboljšane metaboličke brzine i/ili metaboličkog prebacivanja, ili nije dovela do in vivo promene profila molekula čak i nakon usporavanja metabolizma. Harbeson et al. otkrivaju da selektivna deuteracija paroksetina na predviđenim metabolički labilnim pozicijama zapravo proizvodi analoge koji pokazuju pojačan metabolizam in vivo (Scott L. Harbeson and Roger D. Tung, Deuterium in Drug Discovery and Development, 46 annual report in medicinal chemistry, 403-417 (201)). Štaviše, Miwa izveštava da deuteracija metabolički labilnih mesta može da dovede do potenciranja (ili prebacivanja) alternativnih metaboličkih puteva, sa tada neutvrđenim posledicama (Miwa, G., Lu, A., Kinetic Isotope Effects and ’Metabolic Switching’ in Cytochrome P450-Catalyzed Reactions, 7 Bioessays, 215-19 (1987)). Fentermin je deuterisan da bi se smanjila brzina njegovog metabolizma, međutim zamena N,N-dimetil vodonika deuterijumom nije rezultovala uočenim promenama (Allan B. Foster, "Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design", Advances in Drug Research, (14), 1-40 (1985)). Slično tome, deuteracija metabolički aktivnih mesta tramadola nije dovela do povećanja trajanja efekta (Shao et. al., "Derivatives of Tramadol for Increased Duration of Effect", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (16), 691-94 (2006)).

[0007] Etifoksin [6-hloro-2-(etilamino)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin] je prvobitno opisan u SAD patentu 3,725,404; Hoffmann, I et al. Pokazalo se da je etifoksin efektivan anksiolitički agens akutnog delovanja kod ljudi, sa minimalnim sedativnim i ataksičnim neželjenim dejstvima. Stein, D., Adv. Ther.32(1), p.57 (2015); Nguyen, N. et al., Hum. Psychopharm.21, p.139 (2006); Micallef, J., Fundam. Clin. Pharmacol., 15(3), p.209 (2001).

[0008] Hidrohloridna so etifoksina [6-hloro-2-(etilamino)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin] je poznata kao Stresam™ i prodaje se uglavnom u Francuskoj i na ograničenom broju drugih tržišta širom sveta za lečenje anksioznosti (konkretno, anksioznosti sa somatskim manifestacijama). Kratak poluživot etifoksina kod ljudi (4-6 časova) je značajno ograničenje u njegovoj upotrebi. Preporučeni raspored doziranja etifoksina je tri puta dnevno (ili veća doza, dva puta dnevno). Ovaj raspored može da bude prilično nezgodan za pacijenta i može da doprinese nepridržavanju doziranja. Videti Santana, L. et al, Patient Preference and Adherence, 5, p. 427 (2011). Studije takođe pokazuju značajnu individualnu varijabilnost farmakokinetičkih parametara, posebno u odnosu na Cmaxdozu. (Videti informacije u uputstvu pakovanja etifoksina, Lundbeck Argentina SA). Varijabilnost među pacijentima i kod pojedinačnog pacijenata je u velikoj meri zasnovana na razlikama u kapacitetu metabolizma leka. Smanjenje varijabilnosti među pacijentima i kod pojedinačnog pacijenata je poželjno, jer ona onemogućava optimalnu terapiju. Osobe sa slabim metabolizmom mogu da budu izložene većem riziku od neželjenih dejstava koja nisu ciljana zbog viših nivoa leka. Kod osoba sa pojačanim metabolizmom možda neće doći do poboljšanja po pitanju nedovoljne efikasnosti zbog prekomerno smanjenih nivoa leka. (videti Wilkinson, G. The New England Journal of Medicine (352), 2211-21 (2005). Povećanje metaboličke stabilnosti etifoksina smanjiće varijabilnost među pacijentima i kod pojedinačnog pacijenata, budući da tada metabolički kapacitet postaje manje odlučujući faktor.

[0009] Shodno tome, uprkos poželjnim i korisnim efektima etifoksina, zahtevi za višestrukim dnevnim dozama i značajna varijabilnost nivoa leka među pacijentima ograničavaju njegove prednosti. Stoga, postoji stalna potreba za novim jedinjenjima za lečenje gore navedenih bolesti i stanja.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0010] Ukratko, ovaj pronalazak je uopšteno usmeren na deuterisane analoge etifoksina kao što je definisano u zahtevu 1, kao i na postupke za njihovu pripremu i upotrebu, i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže. Konkretnije, deuterisani analozi etifoksina iz ovog pronalaska su jedinjenja predstavljena opštom strukturom:

uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

[0011] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske formulacije koje uključuju jedinjenje formule IIA, njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosača ili razblaživača. Takve formulacije sadrže terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule IIA, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosača ili razblaživača.

[0012] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije za lečenje stanja koja reaguju na modulaciju kompleksa receptora GABAA; ili povećanje nivoa endogenih neurosteroida i neuroaktivnih steroida; poremećaja CNS-a; poremećaja PNS-a; ili inflamatornih stanja, koje obuhvata davanje subjektu kome je potreban takav tretman terapeutski efektivne količine jedinjenja formule IIA, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

[0013] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na upotrebu jedinjenja formule IIA, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, za lečenje stanja koja reaguju na modulaciju kompleksa receptora GABAA; ili povećanje nivoa endogenih neurosteroida i neuroaktivnih steroida; poremećaja CNS-a; poremećaja PNS-a; ili inflamatornih stanja, koja su detaljnije opisana u nastavku kod subjekata kojima je potrebna takva terapija, koja obuhvata primenu terapeutski efektivne količine takvih jedinjenja.

[0014] U drugom aspektu, takođe je obezbeđen komplet (koji nije deo pronalaska) koji sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule IIA, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i uputstva za lečenje humanog pacijenta koji pati od stanja koja reaguju na modulaciju kompleksa receptora GABAA; ili povećanje nivoa endogenih neurosteroida i neuroaktivnih steroida; poremećaja CNS-a; poremećaja PNS-a; ili inflamatornih stanja, kao što je detaljnije opisano u nastavku.

[0015] Dodatni primeri izvođenja i prednosti pronalaska će delom biti izloženi u opisu koji sledi, a delom će biti očigledni iz opisa, ili će moći da se nauče primenom pronalaska. Primeri izvođenja i prednosti pronalaska će se razumeti i ostvariti pomoću elemenata i kombinacija posebno istaknutih u priloženim zahtevima. Podrazumeva se da su i prethodni opšti opis i sledeći detaljni opis samo primeri i objašnjenja i ne ograničavaju pronalazak, za kakav se traži zaštita.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0016] Slika 1 prikazuje profile srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme etifoksina i jedinjenja iz primera 1 nakon PO doze od 50 mg/kg kod mužjaka pacova Sprague-Dawley.

DETALJAN OPIS

[0017] Ovaj pronalazak je usmeren na deuterisane analoge etifoksina koji imaju terapeutska dejstva etifoksina, ali sa iznenađujuće superiornim ADME svojstvima.

[0018] Etifoksin je detaljno pretklinički proučavan i pokazao je efikasnost u mnogim životinjskim modelima poremećaja CNS-a i mentalnih poremećaja, kao što su anksioznost, bol, inflamatorni bol, oštećenje nerava, multipla skleroza, prestanak upotrebe alkohola, epilepsija i lezije mrežnjače izazvane svetlošću. Verleye, M. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 82(4), p.712 (2005); Ugale, R. et al., Brain Res., 12, p.193 (2007); Verleye, M. et al., Alcohol, 43(3), p.197 (2009); Aouad, M. et al., Pain, 147(1-3), p.54 (2009); Girard, C. et al., J. Neuroendocrinol., 24(1), p.71 (2012); Zhou, X. et al., Mol. Med. Rep., 8(1), p.75 (2013); Aouad, M. et al., Eur. J. Pain, 18(2), p.258 (2014); Aouad, M. et al., Pain, 155(2), p.408 (2014); Zhou, X. et al., Muscle Nerve, 50(2), p.235 (2014); Dai, T. et al., J. Reconstr. Microsurg., 30(6), p.381 (2014); Juif, P. et al., Neuropharmacology, 91, p.117 (2015), Verleye, M et al. WO 2015113991.

[0019] U naučnoj literaturi je opisano da etifoksin deluje putem alosterne modulacije kompleksa jonskih kanala GABAA, kao i da povećava nivoe endogenih neurosteroida i neuroaktivnih steroida. Verleye, M. et al., Neuroreport., 10(15), p.3207 (1999); Verleye, M. et al., Neurosci. Lett., 301(3), p. 191 (2001); Hamon, A. et al., Neuropharmacology, 45(3), p.293 (2003); Ugale, R. et al., Brain Res., 12, p.193 (2007); Verleye, M. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 82(4), p.712 (2005).

[0020] Neurosteroidi i neuroaktivni steroidi su pokazali antiinflamatornu aktivnost, na primer progesteron i alopregnanolon redukuju oba citokina, IL-1β i TNF-α, u modelu TBI (videti He, J. et al. Experimental Neurology, 189, p.404 (2004)). Štaviše, dehidroepiandosteron (DHEA), koji se uglavnom sintetiše u nadbubrežnim žlezdama, inhibira sintezu citokina IL-6 i TNF (videti Straub, R. Rheumatology, 39, p.624 (1999). Smatra se da etifoksin može da bude efikasan u lečenju neuroinflamacije, periferne inflamacije i raznih inflamatornih stanja putem povećanja nivoa neurosteroida i/ili neuroaktivnih steroida.

[0021] U pretkliničkim modelima pokazano je da su neurosteroidi i neuroaktivni steroidi neuroregenerativni i neuroprotektivni, videti Brinton, R. Nature Reviews Endocrinology 9, 241-250 (2013) i Borowicz, K. et.al. Frontiers in Endocrinology 2(50), P.1 (2011). Slično tome, etifoksin je takođe ispoljio neuroregenerativna i neuroprotektivna dejstva u pretkliničkim studijama (Girard et.al. Journal of Neuroendocrinology 24, 71-81 (2011), Girard et.al. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 36, 655-661(2009), Zhou et.al. Muscle Nerve.

50(2):235-43 (2014)).

[0022] Iako ovaj pronalazak nije ograničen na precizan mehanizam delovanja, deuterisani analozi etifoksina mogu da se koriste u lečenju stanja povezanih sa potrebom za neuroprotekcijom, uključujući neurodegeneraciju i neuroregeneraciju, i stanja povezanih sa degeneracijom nerava i nervnom disfunkcijom, kao i inflamatornih stanja.

[0023] U jednom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje formule IIA:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

Definicije

[0024] Osim ako nije drugačije naznačeno u ovom dokumentu, definicije korišćenih termina su standardne definicije koje se koriste u oblasti organske sinteze i farmaceutskim naukama.

[0025] Pojmovi u jednini se ovde koriste da označe jedan ili više od jednog (tj. najmanje jedan) objekta naznačenog tim pojmom. Na primer, "element" označava jedan element ili više od jednog elementa.

[0026] Kako se ovde koristi, termin "ili" se uopšteno koristi u smislu da uključuje "i/ili", osim ako kontekst upotrebe jasno ne ukazuje drugačije.

[0027] Kada se oblik množine koristi za jedinjenja, soli i slično, podrazumeva se da takođe znači jedno jedinjenje, so ili slično.

[0028] Kako se ovde koristi, "solvat" se odnosi na kompleks promenljive stehiometrije formiran od rastvorene supstance (npr. jedinjenje formule (IIA) ili njegova so ili estar) i rastvarača. Takvi rastvarači u svrhu pronalaska ne smeju da utiču na biološku aktivnost rastvorene supstance. Primeri pogodnih rastvarača uključuju vodu, metanol, etanol i sirćetnu kiselinu. Uopšteno, korišćeni rastvarač je farmaceutski prihvatljiv rastvarač. Primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih rastvarača uključuju vodu, etanol i sirćetnu kiselinu. Generalno, rastvarač koji se koristi je voda.

[0029] "Izomeri" označavaju bilo koje jedinjenje sa identičnom molekulskom formulom, ali kod koga postoji razlika u prirodi ili redosledu vezivanja ili rasporedu atoma u prostoru. Primeri takvih izomera obuhvataju, na primer, E- i Z-izomere dvostrukih veza, enantiomere i dijastereomere. Predviđeno je da jedinjenja ovog pronalaska kod kojih je veza prikazana pomoću prave linije, osim ako nije drugačije naznačeno, obuhvataju jedan izomer i/ili oba izomera i označavaju bilo koje jedinjenje sa identičnom molekulskom formulom, ali kod koga postoji razlika u prirodi ili redosledu vezivanja ili rasporedu atoma u prostoru.

[0030] Termin "GABAAreceptor" se odnosi na proteinski kompleks koji detektabilno vezuje GABA i posreduje u dozno-zavisnoj promeni provodljivosti hlorida i polarizaciji membrane. Uopšteno su poželjni receptori koji sadrže prirodne sisarske (posebno humane ili pacovske) subjedinice GABAAreceptora, iako subjedinice mogu da budu modifikovane pod uslovom da bilo koja modifikacija ne inhibira suštinski sposobnost receptora da veže GABA (tj. očuvano je najmanje 50% afiniteta vezivanja receptora za GABA). Afinitet vezivanja kandidata GABAAreceptora za GABA može da se proceni korišćenjem standardnog testa vezivanja liganda poznatog u tehnici. Postoje različiti podtipovi GABAAreceptora koji su obuhvaćeni pojmom "GABAAreceptor". Ovi podtipovi uključuju, ali nisu ograničeni na podtipove receptora α1-6, β1-3, γ1-3, π, θ, ε, δ i σ1-3. GABAAreceptori mogu da se dobiju iz različitih izvora, kao što su preparati korteksa pacova ili iz ćelija koje eksprimiraju klonirane humane GABAAreceptore. Određeni podtipovi mogu lako da se pripreme korišćenjem standardnih tehnika (npr. uvođenjem iRNK koja kodira željene subjedinice u ćeliju-domaćina).

[0031] Kako se ovde koristi, "poremećaj CNS-a" je bolest ili stanje centralnog nervnog sistema koje može da se leči, spreči, kontroliše ili poboljša pomoću ovde datog jedinjenja ili kompozicije. Određeni poremećaji CNS-a reaguju na modulaciju GABAAreceptora kod subjekta, a neki poremećaji CNS-a reaguju na povećanje nivoa endogenih neurosteroida i neuroaktivnih steroida. Neki poremećaji CNS-a uključuju komponente u kojima je periferni nervni sistem ("PNS") takođe ugrožen. Primeri poremećaja CNS-a uključuju multiplu sklerozu, spinalnu mišićnu atrofiju (za koju se veruje da je posledica gubitka funkcije neuronskih ćelija u prednjem rogu kičmene moždine), opuštanje mišića kod spinalne spastičnosti, cerebralnu paralizu, trigeminalnu neuralgiju, migrenu, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu horeu, Parkinsonovu bolest, Krojcfeld-Jakobovu bolest, Fridrajhovu bolest, degeneraciju mrežnjače i oštećenje mrežnjače izazvano svetlošću, uključujući fotoretinitis, retinitis pigmentosa, starosnu makularnu degeneraciju (AMD) i makularnu degeneraciju, delirijum, demenciju i amnestičke i druge kognitivne poremećaje (delirijum; demenciju, kao što je demencija Alchajmerovog tipa, vaskularna demencija, demencija usled bolesti izazvane HIV-om, demencija usled traume glave, demencija usled Parkinsonove bolesti, demencija usled Hantingtonove bolesti, demencija usled Pikove bolesti, demencija usled Krojcfeld-Jakobove bolesti, demencija usled opšteg zdravstvenog stanja, demencija izazvana supstancama, demencija usled višestrukih etiologija, demencija NOS (u daljem tekstu "nije drugačije specifikovano" je skraćeno kao NOS); amnestičke poremećaje, (kao što je amnestički poremećaj usled opšteg zdravstvenog stanja, amnestički poremećaj izazvan supstancama, amnestički poremećaj NOS; kognitivni poremećaj NOS); ishemijske ili hemoragične cerebralnovaskularne incidente, uključujući moždani udar i traumatsku povredu mozga (TBI), fakomatoze (posebno neurofibromatozu), amiotrofičnu lateralnu sklerozu, šizofreniju, poremećaje raspoloženja (kao što je depresivni poremećaj, uključujući veliki depresivni poremećaj - sa pojedinačnom epizodom ili rekurentni, distimični poremećaj, depresivni poremećaj NOS; bipolarni poremećaj, uključujući bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj, bipolarni poremećaj NOS, poremećaj raspoloženja usled opšteg zdravstvenog stanja, poremećaj raspoloženja izazvan supstancama, poremećaj raspoloženja NOS), simptome prestanka upotrebe lekova, mucanje, autizam, poremećaje iz spektra autizma i konvulzivne poremećaje kao što je epilepsija. Poremećaji CNS-a takođe uključuju mentalne poremećaje opisane u Dijagnostičkom i statističkom priručniku za mentalne poremećaje Američkog psihijatrijskog udruženja, 5. izdanje (DSM-V) i uključuju poremećaje anksioznosti (panični poremećaj bez agorafobije, panični poremećaj sa agorafobijom, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivno kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj usled zdravstvenog stanja, anksiozni poremećaj izazvan supstancama, anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (NOS)), poremećaje raspoloženja, poremećaje spavanja (primarni poremećaj spavanja, npr. primarna nesanica, primarna hipersomnija, narkolepsija, poremećaj spavanja u vezi sa disanjem, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja, disomnija NOS; parasomnija, uključujući poremećaj noćnih mora, poremećaj noćnih strahova, poremećaj hodanja u snu, parasomnija NOS; poremećaj spavanja nastao kao posledica nekog drugog mentalnog poremećaja, npr., poremećaj spavanja koji je posledica anksioznosti, poremećaja raspoloženja i/ili drugog mentalnog poremećaja; poremećaj spavanja usled opšteg zdravstvenog stanja i poremećaj spavanja izazvan supstancama), nedostatak pažnje, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti i poremećaje sa nasilničkim ponašanjem (poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnostikombinovani tip, pretežno nepažljiv tip i pretežno hiperaktivno-impulsivni tip; poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti NOS; poremećaj ponašanja, opozitno-prkosni poremećaj i poremećaj sa nasilničkim ponašanjem NOS) i poremećaje povezane sa supstancama. Mentalni poremećaji takođe uključuju poremećaje u ishrani kao što su anoreksija i bulimija. Dalji mentalni poremećaji i kriterijumi za te poremećaje opisani su u Dijagnostičkom i statističkom priručniku za mentalne poremećaje Američkog psihijatrijskog udruženja, 5. izdanje (DSM-V).

[0032] Kako se ovde koristi, "poremećaj PNS-a" je bolest ili stanje perifernog nervnog sistema koje može da se leči, spreči, kontroliše ili poboljša pomoću ovde datog jedinjenja ili kompozicije. Određeni poremećaji PNS-a reaguju na povećanje nivoa endogenih neuroaktivnih steroida. Neki poremećaji PNS-a uključuju disfunkciju motornih i/ili senzornih nerava i mogu da uključuju komponente gde su kičmena moždina i/ili mozak takođe ugroženi. Primeri poremećaja PNS-a uključuju neuropatske poremećaje (neuropatski poremećaji uključuju neuropatije povezane sa metaboličkim poremećajem kao što je dijabetička neuropatija, neuropatije izazvane lekovima, kao što je neuropatija izazvana alkoholom i neuropatija izazvana vinkristinom, neuropatije povezane sa inflamatornim procesom kao kod Gijen-Bareovog sindroma, neuropatije povezane sa nedostatkom enzima kao kod Fabrijeve bolesti i Krabeove bolesti, perifernu neuropatiju, infektivna neuropatska stanja kao što su postherpetična neuralgija i neuralgija izazvana HIV-om, nasledne motorne i senzorne neuropatije kao što je oboljenje Šarko-Mari-Tut) i radikuloneuropatske bolesti.

[0033] Kako se ovde koristi, "neurodegenerativni proces" karakteriše disfunkcija i smrt neurona što dovodi do gubitka neuroloških funkcija u kojima posreduju mozak (CNS), kičmena moždina i PNS. Oni mogu biti rezultat, između ostalog, patoloških situacija koje su poznate pod zajedničkim nazivom neurodegenerativne bolesti ili oboljenja, stanja izazvanih traumom ili izloženosti toksinima.

[0034] Kako se ovde koristi, "neuroprotektivno svojstvo" je sposobnost jedinjenja pronalaska da leči neurodegenerativni proces.

[0035] Kako se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termini "neurosteroidi" i "neuroaktivni steroidi" odnose se na steroide koji se prirodno proizvode u subjektu i menjaju neuronsku ekscitabilnost kroz interakciju sa ligandom-upravljanim jonskim kanalima i drugim receptorima ćelijske površine. Neurosteroidi se proizvode u mozgu. Neuroaktivni steroidi se proizvode konverzijom periferno dobijenih nadbubrežnih steroida ili gonadnih steroida. Primeri neurosteroida i neuroaktivnih steroida su: pregnenolon, pregnanolon, alopregnanolon, tetrahidrodeoksikortikosteron, dehidroepiandrosteron i progesteron. Neuroaktivni steroidi mogu da deluju na CNS i periferno.

[0036] Termin "lečenje", kako se ovde koristi, znači smanjiti, preokrenuti, potisnuti, ublažiti, umanjiti, zaustaviti ili stabilizovati razvoj ili progresiju bolesti (uključujući bolest ili poremećaj koji je ovde opisan), umanjiti ozbiljnost bolesti ili poboljšati simptome povezane sa bolešću. U jednom aspektu, lečenje ne uključuje prevenciju.

[0037] "Bolest" označava bilo koje stanje ili poremećaj koji oštećuje ili ometa normalnu funkciju ćelije, tkiva ili organa.

[0038] Kako se ovde koristi, "subjekt" je životinja, tipično sisar, uključujući čoveka, kao što je pacijent.

[0039] Kako se ovde koristi, i osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi "terapeutski efektivna količina" i "efektivna količina" jedinjenja odnose se na količinu dovoljnu da obezbedi terapeutsku korist u lečenju, prevenciji i/ili kontrolisanju bolesti, da odloži ili umanji jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem koji se leči. Izrazi "terapeutski efektivna količina" i "efektivna količina" mogu da obuhvate količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili omogućava izbegavanje simptoma, ili uzroka bolesti ili poremećaja, ili poboljšava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog agensa.

[0040] Izrazi "ko-administracija" i "u kombinaciji sa" obuhvataju primenu dva terapeutska agensa (na primer, jedinjenja ovog pronalaska i lorazepama) bilo istovremeno, paralelno ili uzastopno, bez posebnih vremenskih ograničenja. U jednom primeru izvođenja, oba agensa su istovremeno prisutna kod subjekta, ili istovremeno ispoljavaju svoj biološki ili terapeutski efekat. U jednom primeru izvođenja, dva terapeutska agensa su u istoj kompoziciji ili jediničnom doznom obliku. U drugom primeru izvođenja, dva terapeutska agensa su u odvojenim kompozicijama ili jediničnim doznim oblicima.

[0041] Jasno je da se neke varijacije prirodne zastupljenosti izotopa javljaju u sintetizovanom jedinjenju u zavisnosti od porekla hemijskih materijala koji se koriste u sintezi. Prema tome, preparat etifoksina će inherentno sadržati male količine deuterisanih izotopologa. Koncentracija prirodno zastupljenih stabilnih izotopa vodonika i ugljenika, bez obzira na ovu varijaciju, je mala i nematerijalna u poređenju sa stepenom stabilne izotopske supstitucije jedinjenja ovog pronalaska. Videti, na primer, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, L Z et al., Comp Biochem Physiol Mol lntegr Physiol, 1998, 119:725.

[0042] U jedinjenjima ovog pronalaska, svaki atom koji nije posebno označen kao određeni izotop treba da predstavlja bilo koji stabilni izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije navedeno, kada je pozicija označena specifično kao "H" ili "vodonik", smatra se da pozicija ima vodonik u svom prirodno zastupljenom izotopskom sastavu. Takođe, osim ako nije drugačije navedeno, kada je pozicija označena specifično kao "D" ili "deuterijum", smatra se da pozicija ima deuterijum čija je zastupljenost najmanje 3340 puta veća od prirodne zastupljenosti deuterijuma, koja je 0.015% (odnosno najmanje 50.1% inkorporacije deuterijuma).

[0043] Termin "faktor obogaćivanja izotopom", kako se ovde koristi, označava odnos između zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti određenog izotopa. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska ima faktor obogaćivanja izotopom za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% inkorporacije deuterijuma na svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6533 (98% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% inkorporacije deuterijuma).

[0044] Termin "izotopolog" se odnosi na vrstu koja se razlikuje od specifičnog jedinjenja ovog pronalaska samo po svom izotopskom sastavu.

[0045] Izraz "jedinjenje", kada se odnosi na jedinjenje ovog pronalaska, odnosi se na skup molekula koji imaju identičnu hemijsku strukturu, osim što može postojati izotopska varijacija među atomima koji čine molekule. Prema tome, stručnjacima u ovoj oblasti će biti jasno da će jedinjenje predstavljeno određenom hemijskom strukturom koja sadrži naznačene atome deuterijuma, takođe sadržati manje količine izotopologa koji imaju atome vodonika na jednom ili više naznačenih pozicija deuterijuma u toj strukturi. Relativna količina takvih izotopologa u jedinjenju ovog pronalaska zavisiće od brojnih faktora uključujući izotopsku čistoću deuterisanih reagenasa koji se koriste za pravljenje jedinjenja i efikasnosti inkorporacije deuterijuma u različitim koracima sinteze koji se koriste za pripremu jedinjenja. Međutim, kao što je gore navedeno, ukupna relativna količina takvih izotopologa biće manja od 49.9% jedinjenja. U drugim primerima izvođenja, ukupna relativna količina takvih izotopologa biće manja od 47.5%, manja od 40%, manja od 32.5%, manja od 25%, manja od 17.5%, manja od 10%, manja od 5%, manja od 3%, manja od 1% ili manja od 0.5% jedinjenja.

[0046] Termin "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, odnosi se na komponentu koja je, u okviru zdrave medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i drugih sisara bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i srazmerna je razumnom odnosu korist/rizik. "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju netoksičnu so koja je, nakon davanja primaocu, sposobna da obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska. "Farmaceutski prihvatljivi protivjon" je jonski deo soli koji nije toksičan kada se oslobodi iz soli nakon davanja primaocu. Kiseline koje se obično koriste za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli uključuju neorganske kiseline kao što su vodonik bisulfid, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, kao i organske kiseline kao što su para-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, bitartarna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, besilna kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, mravlja kiselina, glutaminska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, parabromfenilsulfonska kiselina, ugljena kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina i sirćetna kiselina, kao i srodne neorganske i organske kiseline. Takve farmaceutski prihvatljive soli stoga uključuju sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, hlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, format, izobutirat, kaprat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, tereftalat, sulfonat, ksilen sulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, .beta.-hidroksibutirat, glikolat, maleat, tartarat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat i druge soli. U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli obuhvataju one formirane sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina i bromovodonična kiselina, a posebno one formirane sa organskim kiselinama kao što je maleinska kiselina. Standardni postupci za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih formulacija su dobro poznati u tehnici, i opisani su u različitim referencama, uključujući na primer, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20. izdanje, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.

[0047] Jedinjenje ovog pronalaska (tj. jedinjenje formule IIA) može da sadrži asimetrični atom ugljenika, na primer, nastao deuterijumskom supstitucijom, ili na drugi način. Kao takva, jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje ili kao pojedinačni enantiomeri, ili kao smeše dva enantiomera. Shodno tome, jedinjenje ovog pronalaska može da postoji ili kao racemska smeša ili kao neracemska smeša, ili u vidu pojedinačnih odgovarajućih stereoizomera koji su suštinski bez drugog mogućeg stereoizomera. Termin "suštinski bez drugih stereoizomera", kako se ovde koristi, znači manje od 25% drugih stereoizomera, poželjno manje od 10% drugih stereoizomera, poželjnije manje od 5% drugih stereoizomera i najpoželjnije manje od 2% drugih stereoizomera, ili manje od "X"% drugih stereoizomera (gde je X broj između 0 i 100, uključujući granične vrednosti). Postupci dobijanja ili sinteze pojedinačnog enantiomera za dato jedinjenje su poznati u tehnici i mogu da se primene koliko je to izvodljivo na finalna jedinjenja ili na početni materijal ili intermedijere.

[0048] Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je otkriveno jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez specificiranja stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja.

[0049] Termin "stabilna jedinjenja", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja poseduju stabilnost dovoljnu da omogući njihovu proizvodnju i koja održavaju integritet jedinjenja u dovoljnom vremenskom periodu da bi bila korisna u svrhe koje su ovde detaljno opisane (uključujući formulaciju u terapeutske proizvode, intermedijere za upotrebu u proizvodnji terapeutskih jedinjenja, intermedijarna jedinjenja koja mogu da se izoluju ili čuvaju, lečenje bolesti ili stanja koje reaguje na terapeutske agense).

[0050] "D" i "d" se odnose na deuterijum. Osim ako nije drugačije naznačeno, "stereoizomer" se odnosi i na enantiomere i na dijastereomere.

[0051] Izraz "opciono supstituisan deuterijumom" znači da jedan ili više atoma vodonika u referentnom fragmentu mogu da budu zamenjeni odgovarajućim brojem atoma deuterijuma.

[0052] Sledeći prolekovi jedinjenja formule IIA nisu u skladu sa pronalaskom i prisutni su samo u svrhu ilustracije. Predmetni pronalazak opisuje prolekove jedinjenja formule IIA koja je iznad prikazana. Uopšteno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja formule IIA koji se in vivo lako pretvaraju u potrebno jedinjenje formule IIA. Konvencionalne procedure za izbor i pripremu pogodnih derivata prolekova opisane su, na primer, u Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Takvi prolekovi uključuju, ali nisu ograničeni na estarske prolekove iz alkohola i kiselina i fosfatne prolekove alkohola. Prolek može da predstavlja formulaciju za postizanje cilja u vidu poboljšane hemijske stabilnosti, poboljšanog prihvatanja i pridržavanja od strane pacijenata, poboljšane bioraspoloživosti, produženog trajanja delovanja, poboljšane selektivnosti za organe, poboljšane formulacije (uključujući povećanu rastvorljivost u vodi) i/ili smanjenja neželjenih dejstava (uključujući toksičnost).

[0053] Kada jedinjenja ovog pronalaska imaju najmanje jedan asimetrični centar, ona prema tome mogu da postoje kao enantiomeri. Kada jedinjenja poseduju dva ili više asimetričnih centara, ona mogu dodatno da postoje kao dijastereoizomeri. Konkretno, etifoksin postoji kao racemska smeša i pripremljeni su R-etifokin i S-etifokin. SAD patent br.8,110,569. Predmetni pronalazak obuhvata deuterisane analoge R-etifoksina i deuterisane analoge S-etifoksina. Podrazumeva se da su svi takvi stereoizomeri i njihove smeše u bilo kojoj proporciji obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska. Kada jedinjenja poseduju geometrijske izomere, svi takvi izomeri i njihove smeše u bilo kojoj proporciji su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska. Tautomeri jedinjenja pronalaska su obuhvaćeni predmetnom prijavom. Tako, na primer, karbonil uključuje svoj enolni tautomer.

[0054] Kako se ovde koristi "čisti S-etifoksin" su deuterisani analozi koji su suštinski bez deuterisanih analoga R-etifoksina (tj. u enantiomernom višku). Drugim rečima, "S" oblik deuterisanog etifoksina je suštinski bez "R" oblika jedinjenja, i stoga je u enantiomernom višku u odnosu na "R" oblik.

[0055] Termin "enantiomerno čist" ili "čisti enantiomer" označava da jedinjenje sadrži više od 75 tež. %, više od 80 tež. %, više od 85 tež. %, više od 90 tež. %, više od 91 tež. %, više od 92 tež. %, više od 93 tež. %, više od 94 tež. %, više od 95 tež. %, više od 96 tež. %, više od 97 tež. %, više od 98 tež. %, više od 98.5 tež. %, više od 99 tež. %, više od 99.2 tež. %, više od 99.5 tež. %, više od 99.6 tež. %, više od 99.7 tež. %, više od 99.8 tež. % ili više od 99.9 tež. % enantiomera. U određenim primerima izvođenja, težine su na bazi ukupne težine deuterisanog analoga etifoksina.

[0056] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "enantiomerno čist R-etifoksin" se odnosi na deuterisani analog sa najmanje oko 80 tež. % deuterisanog R-etifoksina i najviše oko 20 tež. % deuterisanog S-etifoksina, najmanje oko 90 tež. % deuterisanog R-etifoksina i najviše oko 10 tež. % deuterisanog S-etifoksina, najmanje oko 95 tež. % deuterisanog R-etifoksina i najviše oko 5 tež. % deuterisanog S-etifoksina, najmanje oko 99 tež. % deuterisanog R-etifoksina i najviše oko 1 tež. % deuterisanog S-etifoksina, najmanje oko 99.9 tež. % deuterisanog R-etifoksina ili najviše oko 0.1 tež. % deuterisanog S-etifoksina. U određenim primerima izvođenja, težine su na bazi ukupne težine deuterisanog analoga etifoksina.

[0057] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "enantiomerno čist S-etifoksin" se odnosi na najmanje oko 80 tež. % deuterisanog S-etifoksina i najviše oko 20 tež. % deuterisanog R-etifoksina, najmanje oko 90 tež. % deuterisanog S-etifoksina i najviše oko 10 tež. % deuterisanog R-etifoksina, najmanje oko 95 tež. % deuterisanog S-etifoksina i najviše oko 5 tež. % deuterisanog R-etifoksina, najmanje oko 99 tež. % deuterisanog S-etifoksina i najviše oko 1 tež. % deuterisanog R-etifoksina ili najmanje oko 99.9 tež. % deuterisanog S-etifoksina i najviše oko 0.1 tež. % deuterisanog R-etifoksina. U određenim primerima izvođenja, težine su na bazi ukupne težine deuterisanog analoga etifoksina.

Terapeutska jedinjenja

[0058] Sledeća jedinjenja formula I, IA, IIIA - VIIA nisu prema pronalasku i data su samo u svrhu ilustracije.

[0059] U jednom aspektu, predmetna prijava opisuje jedinjenja formule IA:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i prolekove, gde:

svako X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>je nezavisno odabrano od vodonika i deuterijuma. U jednom primeru izvođenja, u takvim jedinjenjima svako X<1>je deuterijum.

[0060] U jednom primeru izvođenja IA, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>predstavljaju vodonik, tako da je deuterisani analog etifoksina jedinjenje koje ima strukturu formule IIA (koja je identična jedinjenju prema zahtevu 1):

i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

[0061] U jednom primeru izvođenja, u jedinjenjima formule IA svako X<1>je vodonik. U jednom takvom primeru izvođenja ovog pronalaska, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>predstavljaju vodonik, tako da je deuterisani analog etifoksina jedinjenje koje ima strukturu formule IIIA:

i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova.

[0062] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule IA imaju svako X<1>i svako X<6>kao deuterijum. U jednom takvom primeru izvođenja ovog pronalaska, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>predstavljaju vodonik, tako da je deuterisani analog etifoksina jedinjenje koje ima strukturu formule IVA:

i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova.

[0063] U jednom primeru izvođenja, u jedinjenjima formule IA svako X<1>i svako X<5>su deuterijum. U jednom takvom primeru izvođenja, X<2>, X<3>, X<4>i X<6>predstavljaju vodonik, tako da je deuterisani analog etifoksina jedinjenje koje ima strukturu formule VA:

i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova.

[0064] U jednom primeru izvođenja, u jedinjenjima formule IA svako X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<6>su deuterijum. U jednom takvom primeru izvođenja ovog pronalaska, X<5>i X<6>predstavljaju vodonik, tako da je deuterisani analog etifoksina jedinjenje koje ima strukturu formule VIA:

i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova.

[0065] U jednom primeru izvođenja, u jedinjenjima formule IA svako X<1>, X<5>i X<6>su deuterijum. U jednom takvom primeru izvođenja ovog pronalaska, X<2>, X<3>i X<4>predstavljaju vodonik, tako da je deuterisani analog etifoksina jedinjenje koje ima strukturu formule VIIA:

i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova.

[0066] U jednom aspektu, predmetna prijava opisuje jedinjenja formule I:

i njene farmaceutski prihvatljive soli, solvate i prolekove, gde: svako od X<1>, X<2>i X<3>je nezavisno odabrano od vodonika i deuterijuma. U jednom primeru izvođenja, u takvim jedinjenjima svako X<1>je deuterijum.

[0067] Prema predmetnom pronalasku, svako X<2>i X<3>su vodonik, tako da je deuterisani analog etifoksina jedinjenje koje ima strukturu formule IIA:

i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

[0068] U onom pronalasku deuterisani analog etifoksina je 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.

[0069] U opisanom primeru (koji nije deo pronalaska) deuterisani analog etifoksina je 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi.

[0070] U drugom opisanom primeru (koji nije deo pronalaska) deuterisani analog etifoksina je 6-hloro-N-(etil-d5)-4-(metil-d3)-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi.

[0071] U još jednom opisanom primeru (koji nije deo pronalaska) deuterisani analog etifoksina je 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi.

[0072] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule IIA; 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin; ima faktor obogaćivanja izotopom za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% inkorporacije deuterijuma na svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6533 (98% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% inkorporacije deuterijuma).

[0073] U jednom aspektu, jedinjenje formule IIA je enantiomerno čist deuterisani izomer S-etifoksina. U ovde datim kompozicijama, deuterisani enantiomerno čist analog S-etifoksina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, može da bude prisutan sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži deuterisani enantiomerno čist analog S-etifoksina može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog deuterisanog analoga S-etifoksina. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čist deuterisani analog S-etifoksina u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 99.9 tež. % deuterisanog analoga S-etifoksina i najviše oko 0.1 tež. % deuterisanog analoga R-etifoksina. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može da bude formulisan sa malo ili bez imalo ekscipijensa ili nosača.

[0074] U jednom aspektu, jedinjenje formule IIA, je enantiomerno čist deuterisani izomer R-etifoksina. U ovde datim kompozicijama, deuterisani enantiomerno čist analog R-etifoksina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, može da bude prisutan sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži deuterisani enantiomerno čist analog R-etifoksina može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog deuterisanog analoga R-etifoksina. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čist deuterisani analog R-etifoksina u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 99.9 tež. % deuterisanog analoga R-etifoksina i najviše oko 0.1 tež. % deuterisanog analoga R-etifoksina. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može da bude formulisan sa malo ili bez imalo ekscipijensa ili nosača.

[0075] U još jednom aspektu, jedinjenja pronalaska u kojima je bilo koji atom koji nije označen kao deuterijum prisutan u svojoj prirodnoj izotopskoj zastupljenosti.

[0076] U još jednom aspektu, date su farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i jedinjenje formule IIA, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

Postupci lečenja

[0077] Pozivanje na postupke lečenja u narednim pasusima ovog opisa treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

[0078] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska formule IIA, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, se daju subjektu u količini koja je efektivna u modulaciji GABAAreceptora.

[0079] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska formule IIA, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, se daju subjektu u količini koja je efektivna u povećanju nivoa neurosteroida i/ili neuroaktivnih steroida.

[0080] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ili kompozicija ovog pronalaska deluju kao modulator kompleksa receptora GABAAi povećavaju nivoe endogenih neuroaktivnih steroida, i imaju anksiolitička, i/ili antikonvulzivna, i/ili sedativna/hipnotička, i/ili anestetička svojstva, i/ili neuroprotektivna svojstva.

[0081] U određenim primerima izvođenja, ovde su dati postupci lečenja ili prevencije stanja koje reaguje na etifoksin, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenje formule IIA, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

[0082] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule IIA, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati se koriste za lečenje poremećaja CNS-a, poremećaja PNS-a i/ili inflamatornih stanja davanjem terapeutski efektivne količine subjektu kome je to potrebno.

[0083] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule IIA, i njegove farmaceutski prihvatljive soli se koriste za lečenje poremećaja CNS-a. U takvim primerima izvođenja, poremećaji CNS-a uključuju multiplu sklerozu, opuštanje mišića kod spastičnosti kičme, degeneraciju mrežnjače i oštećenje mrežnjače izazvano svetlošću, uključujući fotoretinitis, retinitis pigmentosa, starosnu makularnu degeneraciju (AMD) i makularnu degeneraciju, cerebralnu paralizu, trigeminalnu neuralgiju, migrenu, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu horeu, Parkinsonovu bolest, Krojcfeld-Jakobovu bolest, paraneoplastični polineuritis, Fridrajhovu bolest, delirijum, demenciju i amnestičke i druge kognitivne poremećaje (delirijum; demenciju, kao što je demencija Alchajmerovog tipa, vaskularna demencija, demencija usled bolesti izazvane HIV-om, demencija usled traume glave, demencija usled Parkinsonove bolesti, demencija usled Hantingtonove bolesti, demencija usled Pikove bolesti, demencija usled Krojcfeld-Jakobove bolesti, demencija usled opšteg zdravstvenog stanja, demencija izazvana supstancama, demencija usled višestrukih etiologija, demencija NOS (u daljem tekstu "nije drugačije specifikovano" je skraćeno kao NOS); amnestičke poremećaje, (kao što je amnestički poremećaj usled opšteg zdravstvenog stanja, amnestički poremećaj izazvan supstancama, amnestički poremećaj NOS; kognitivni poremećaj NOS); ishemijske ili hemoragične cerebralno-vaskularne incidente, uključujući moždani udar i traumatsku povredu mozga (TBI), fakomatoze (posebno neurofibromatozu), amiotrofičnu lateralnu sklerozu, spinalnu mišićnu atrofiju, šizofreniju, poremećaje raspoloženja (kao što je depresivni poremećaj, uključujući veliki depresivni poremećaj - sa pojedinačnom epizodom ili rekurentni, distimični poremećaj, depresivni poremećaj NOS; bipolarni poremećaj, uključujući bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj, bipolarni poremećaj NOS, poremećaj raspoloženja usled opšteg zdravstvenog stanja, poremećaj raspoloženja izazvan supstancama, poremećaj raspoloženja NOS), simptome prestanka upotrebe lekova, mucanje, autizam, poremećaje iz spektra autizma, konvulzivne poremećaje kao što je epilepsija; poremećaje anksioznosti (panični poremećaj bez agorafobije, panični poremećaj sa agorafobijom, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivno kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj usled zdravstvenog stanja, anksiozni poremećaj izazvan supstancama, anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (NOS)), poremećaje raspoloženja, poremećaje spavanja (primarni poremećaj spavanja, uključujući primarnu nesanicu, primarnu hipersomniju, narkolepsiju, poremećaj spavanja u vezi sa disanjem, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja, disomniju NOS; parasomniju, uključujući poremećaj noćnih mora, poremećaj noćnih strahova, poremećaj hodanja u snu, parasomniju NOS; poremećaj spavanja nastao kao posledica nekog drugog mentalnog poremećaja, uključujući poremećaj spavanja koji je posledica anksioznosti, poremećaja raspoloženja i/ili drugog mentalnog poremećaja; poremećaj spavanja usled opšteg zdravstvenog stanja i poremećaj spavanja izazvan supstancama), nedostatak pažnje, nedostatak pažnje/hiperaktivnost i poremećaje sa nasilničkim ponašanjem (poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti - kombinovani tip, pretežno nepažljiv tip i pretežno hiperaktivno-impulsivni tip; poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti NOS; poremećaj ponašanja, opozitno-prkosni poremećaj i poremećaj sa nasilničkim ponašanjem NOS), poremećaje povezane sa supstancama, poremećaje u ishrani kao što su anoreksija i bulimija.

[0084] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule IIA i njegove farmaceutski prihvatljive soli su korisne u lečenju, prevenciji, poboljšanju ili kontrolisanju bolesti ili poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja, poremećaje centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija, ishemijske ili hemoragične cerebralno-vaskularne incidente, neurodegenerativne bolesti, kao što je oboljenje Šarko-Mari-Tut ili Fridrajhova bolest, fakomatoze, posebno neurofibromatoze, neuropatske bolesti, kao što je neuropatija izazvana deficijencijom, posebno alkoholnog tipa, neuropatija izazvana toksinima ili lekovima, posebno vinkristinom, neuropatija udružena sa poremećajem metabolizma kao što je dijabetes, neuropatija udružena sa inflamatornim procesom, posebno Gijen-Bareov sindrom, infektivne neuropatske bolesti, posebno herpes zoster, i radikuloneuropatske bolesti, paraneoplastični polineuritis, multiplu sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, spinalnu mišićnu atrofiju, šizofreniju, depresiju, tumore mozga, Parkinsonovu bolest, i demencije, kao što je Alchajmerova bolest, Pikova bolest ili vaskularna demencija, multiplu sklerozu, regeneraciju nerava, neurodegenerativne bolesti, opuštanje mišića kod spinalne spastičnosti, cerebralnu paralizu, trigeminalnu neuralgiju, migrenu, Alchajmerovu bolest, bol, simptome prestanka upotrebe lekova i konvulzivne poremećaje kao što je epilepsija.

[0085] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska su korisni u lečenju mentalnih poremećaja, kao što je ankcioznost, depresija, epilepsija, opsesivnokompulzivni poremećaji, poremećaj nedostatka pažnje (ADD), poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti (ADHD), poremećaji spavanja, poremećaji u ishrani, kao što su anoreksija i bulimija, napadi panike, i drugi mentalni poremećaji.

[0086] U nekim primerima izvođenja, poremećaj centralnog nervnog sistema je odabran od multiple skleroze, opuštanja mišića kod spinalne spastičnosti, cerebralne paralize, trigeminalne neuralgije, migrene, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove horee, Parkinsonove bolesti, Krojcfeld-Jakobove bolesti, neurodegenerativnih bolesti, delirijuma, demencije, amnestičkih poremećaja, kognitivnih poremećaja; ishemijskih ili hemoragičnih cerebralno-vaskularnih incidenata uključujući moždani udar i traumatsku povredu mozga (TBI), fakomatoza, amiotrofične lateralne skleroze, spinalne mišićne atrofije, šizofrenije, poremećaja raspoloženja, depresije, simptoma prestanka upotrebe lekova, mucanja, autizma, poremećaja iz spektra autizma, konvulzivnih poremećaja, epilepsije, anksioznih poremećaja, poremećaja spavanja, poremećaja nedostatka pažnje, poremećaja nedostatka pažnje/hiperaktivnosti, poremećaja sa nasilničkim ponašanjem, i poremećaja povezanih sa supstancama.

[0087] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje neuropatskih poremećaja odabranih od dijabetičke neuropatije, neuropatije izazvane lekovima, inflamatorne neuropatije, periferne neuropatije, neuralgije izazvane HIV-om i postherpetične neuralgije, neuropatija udruženih sa nedostatkom enzima, kao što su Fabrijeva bolest i Krabeova bolest, naslednih motornih i senzornih neuropatija, kao što je oboljenje Šarko-Mari-Tut.

[0088] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema odabranog od kognitivnih poremećaja, delirijuma; demencije, demencije Alchajmerovog tipa, vaskularne demencije, demencije usled bolesti HIV, demencije usled povrede glave, demencije usled Parkinsonove bolesti, demencije usled Hantingtonove bolesti, demencije usled Pikove bolesti, demencije usled Krojcfeld-Jakobove bolesti i amnestičkih poremećaja.

[0089] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje multiple skleroze.

[0090] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje epilespije.

[0091] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema odabranog od poremećaja anksioznosti, paničnog poremećaja bez agorafobije, paničnog poremećaja sa agorafobijom, agorafobije bez istorije paničnog poremećaja, specifične fobije, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, akutnog stresnog poremećaja, generalizovanog anksioznog poremećaja, anksioznog poremećaja usled zdravstvenog stanja, anksioznog poremećaja izazvanog supstancama i anksioznog poremećaja koji nije drugačije specifikovan (NOS)).

[0092] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje amiotrofične lateralne skleroze.

[0093] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje spinalne mišićne atrofije.

[0094] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema odabranog od poremećaja raspoloženja, depresivnog poremećaja, uključujući veliki depresivni poremećaj - sa pojedinačnom epizodom ili rekurentni, distimični poremećaj, depresivni poremećaj NOS; bipolarnog poremećaja, uključujući bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj, bipolarni poremećaj NOS, poremećaja raspoloženja usled opšteg zdravstvenog stanja, poremećaja raspoloženja izazvanog supstancama i poremećaja raspoloženja NOS.

[0095] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje inflamatornih poremećaja. U jednom aspektu, inflamatorni poremećaj je reumatoidni artritis.

[0096] U nekim primerima izvođenja jedinjenje formule IIA se koristi za lečenje poremećaja pokretljivosti creva. U jednom aspektu, poremećaj pokretljivosti creva je sindrom iritabilnog kolona.

[0097] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule IIA je korisno za lečenje bolesti ili poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja, kardiovaskularne poremećaje kao što je hipertenzija.

[0098] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule IIA je korisno kao analgetik ili antidepresiv.

[0099] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule IIA je korisno za lečenje ili prevenciju degeneraciju mrežnjače i oštećenja mrežnjače izazvanog svetlošću, uključujući fotoretinitis, retinitis pigmentosa, starosnu makularnu degeneraciju (AMD) i makularnu degeneraciju.

Kombinovana terapija

[0100] U određenim primerima izvođenja, ovde dato jedinjenje formule IIA se primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što su drugi agensi koji deluju kod poremećaja CNS-a ili mentalnih poremećaja. Takvi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: agoniste i antagoniste serotoninskog receptora (uključujući, 5-HT1A); antagoniste receptora neurokinina ili antagoniste receptora faktora oslobađanja kortikotropina (CRF1); agoniste melatoninskog receptora; i nikotinske agoniste, muskarinske agense, inhibitore acetilholinesteraze i agoniste dopaminskog receptora.

[0101] U određenim primerima izvođenja, drugi aktivni agensi su arilpiperazini, na primer buspiron, gepiron, ipsapiron i tondospiron; benzodiazepinski derivati, kao što su alprazolam, bromazepam, kamazepam, hlordiazepoksid, klobazam, klorazepat, hotiazepam, kloksazolam, diazepam, etil loflazepat, etizolam, fluidazepam, flutazolam, flutoprazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, loksapin, medazepam, metaklazepam, meksazolam, nordazepam, oksazepam, oksazolam, pinazepam, prazepam i tofisopam; karbamati kao što su ciklarbamat, emilkamat, hidroksifenamat, meprobamat, fenprobamat i tibamat; i drugi kao što su alpidem, benzoktamin, kaptodiamin, hlormezanon, flezinoksan, fluorezon, glutaminska kiselina, hidroksizin, lesopitron, mekloralurea, mefenoksalon, mirtazepin, oksanamid, fenaglikodol, suriklon i zatosetron.

[0102] U određenim primerima izvođenja, drugi aktivni agens je fluoksetin, paroksetin, sertralin, citalopram, orfluvoksamin, venlafaksin, mirtazapin, nefazodon, trazodon, bupropion, litijum, valproinska kiselina karbamazepin, neurontin, lamiktal, ziprasidon, risperidon, kvetiapin, fenelzin, tranilcipromin, amitriptilin, protriptilin, dezipramin, nortriptilin, trimipramin, perfenazin, maprotilin, mirtazapin, metilfenidat ili dekstroamfetamin.

[0103] U određenim primerima izvođenja, drugi aktivni agens je antidepresiv, kao što je triciklični antidepresiv ("TCA"), selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina ("SSRI"), inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina ("SNRI"), inhibitor ponovnog uzimanja dopamina ("DRI"), inhibitor ponovnog uzimanja noradrenalina ("NRI"), inhibitor ponovnog uzimanja dopamina i noradrenalina ("DNRI"), inhibitor monoamin oksidaze ("MAOI"), blokator alfa-2 receptora ili drugi antidepresiv.

[0104] Primeri TCA uključuju, ali nisu ograničeni na, amitriptilin, amoksapin, klomipramin, dezipramin, doksepin, imipramin, maprotilin, nortriptilin, protriptilin i trimipramin.

[0105] Primeri SSRI uključuju, ali nisu ograničeni na, sertralin, metabolit sertralina demetilsertralin, fluoksetin, norfluoksetin (desmetil metabolit fluoksetina), fluvoksamin, paroksetin, citalopram, metabolit citaloprama desmetilcitalopram, escitalopram, d,1-fenfluramin, femoksetin, ifoksetin, cijanodotiepin, litoksetin, ceriklamin i dapoksetin.

[0106] Primeri NRI uključuju, ali nisu ograničeni na, reboksetin i sve izomere reboksetina, tj. (R/R,S/S,R/S,S/R), dezipramin, maprotilin, lofepramin, oksaprotilin, fezolamin, atomoksetin, nomifenzin, viloksazin ili mianserin.

[0107] Primeri SNRI uključuju, ali nisu ograničeni na, venlafaksin, metabolit venlafaksina O-desmetilvenlafaksin, klomipramin, metabolit klomipramina desmetilklomipramin, duloksetin, milnacipran, imipramin i nefazaodon.

[0108] Primeri MAOI uključuju, ali nisu ograničeni na, fenelzin, tranilcipromin, izokarboksazid i selegilin.

[0109] Primeri blokatora alfa-2-receptora uključuju, ali nisu ograničeni na, mirtazapin.

[0110] Drugi korisni antidepresivi uključuju buproprion, metabolit bupropriona hidroksibuproprion i trazodon.

[0111] U jednom primeru izvođenja, u postupcima koji su ovde dati, jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska se koriste kao nesolvatisovano ili slobodno jedinjenje.

[0112] U drugom primeru izvođenja, u postupcima koji su ovde dati, jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska se koriste kao so, kao što je hidrohloridna so.

[0113] U još jednom primeru izvođenja, u postupcima koji su ovde dati, jedinjenja ili kompozicija ovog pronalaska se koriste kao solvat.

Formulacije

[0114] Jedinjenja prema pronalasku se primenjuju oralno u ukupnoj dnevnoj dozi od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi, alternativno od oko 0.1 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Za kontrolu brzine oslobađanja aktivnog sastojka može da se primeni upotreba preparata sa vremenski definisanim oslobađanjem. Doza može da se primeni u onoliko podeljenih doza koliko je pogodno. Kada se koriste drugi postupci (uključujući i intravensku primenu), jedinjenja se daju u zahvaćeno tkivo brzinom od 0.05 do 10 mg/kg/čas, alternativno, od 0.1 do 1 mg/kg/čas. Takve brzine se lako održavaju kada se ova jedinjenja daju intravenski, kao što je objašnjeno u nastavku.

[0115] Za potrebe ovog pronalaska, jedinjenja mogu da se primene na različite načine uključujući oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, topikalno ili rektalno u formulacijama koje sadrže farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume. Termin parenteralno, kako se ovde koristi, uključuje subkutane, intravenske, intramuskularne i intraarterijske injekcije sa različitim tehnikama infuzije. Intraarterijska i intravenska injekcija, kako se ovde koristi, uključuje primenu kroz katetere. Uobičajena je oralna primena.

[0116] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak mogu da budu u bilo kom obliku pogodnom za predviđeni način primene. Kada se koriste za oralnu upotrebu, na primer, mogu da se pripreme tablete, trohe, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu da se pripreme prema bilo kom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa uključujući zaslađivače, arome, boje i konzervanse, kako bi se obezbedio preparat koji je ukusan. Prihvatljive su tablete koje sadrže aktivni sastojak u mešavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom koje su pogodne za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, kao što je kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezivna sredstva, kao što su skrob, želatin ili bagrem; i sredstva za podmazivanje, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili mogu da budu obložene poznatim tehnikama uključujući mikroinkapsuliranje da bi se odložila dezintegracija i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može da se koristi materijal za vremensko odlaganje, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat sam, ili sa voskom.

[0117] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu da budu predstavljene kao tvrde želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, kao što je ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0118] Vodene suspenzije pronalaska sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju sredstva za suspendovanje, kao što je natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma bagrema, i sredstva za dispergovanje ili vlaženje kao što je prirodni fosfatid (uključujući lecitin), proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom (uključujući polioksietilen stearat), proizvod kondenzacije etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholom (uključujući heptadekaetilenoksicetanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom koji potiče od masne kiseline i anhidrida heksitola (uključujući polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija takođe može da sadrži jedan ili više konzervanasa, kao što su etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jedan ili više agenasa za bojenje, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.

[0119] Uljane suspenzije mogu da budu formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je ulje arašida, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Oralne suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao što su oni gore navedeni, i arome mogu da se dodaju da bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ove kompozicije mogu da se konzerviraju dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.

[0120] Disperzibilni praškovi i granule pronalaska pogodni za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Primeri pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje su prethodno opisani. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, arome i sredstva za bojenje, takođe mogu biti prisutni.

[0121] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu takođe da budu u obliku emulzija ulje u vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje arašida, mineralno ulje, kao što je tečni parafin, ili njihova mešavina. Pogodna sredstva za emulgovanje uključuju prirodne gume, kao što su guma bagrema i tragakant, prirodne fosfatide, kao što su sojin lecitin, estri ili delimični estri dobijeni od masnih kiselina i anhidrida heksitola, kao što je sorbitan monooleat, i proizvode kondenzacije ovih delimičnih estara sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija takođe može da sadrži zaslađivače i arome.

[0122] Sirupi i eliksiri mogu da budu formulisani sa zaslađivačima, kao što su glicerol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, aromu ili sredstvo za bojenje.

[0123] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da budu u obliku sterilnog preparata za injekcije, kao što je sterilna vodena ili uljana suspenzija za injekcije. Ova suspenzija može da se formuliše u skladu sa poznatim stanjem tehnike, korišćenjem onih pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje koja su gore pomenuta. Sterilni preparat za injekcije takođe može da bude sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu ili pripremljen kao liofilizovani prah. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksna ulja mogu se konvencionalno koristiti kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može da se koristi bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu takođe da se koriste u pripremi injekcija.

[0124] Količina aktivnog sastojka koja može da se kombinuje sa materijalom nosača za proizvodnju pojedinačnog doznog oblika variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i konkretnog načina primene. Na primer, formulacija sa vremenski definisanim oslobađanjem namenjena za oralnu primenu kod ljudi može da sadrži približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala sjedinjenog sa odgovarajućom i prikladnom količinom materijala nosača koja može da varira od oko 5 do oko 95% ukupne kompozicije. Farmaceutska kompozicija može da se pripremi tako da obezbedi lako merljive količine za primenu. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju treba da sadrži od oko 3 do 330 µg aktivnog sastojka po mililitru rastvora kako bi mogla da se primeni infuzija odgovarajuće zapremine brzinom od oko 30 mL/h.

[0125] Kao što je gore navedeno, formulacije ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu da predstavljaju diskretne jedinice kao što su kapsule, skrobne kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju. Aktivni sastojak se takođe može primeniti kao bolus, elektuarijum ili pasta.

[0126] Tableta može da se napravi komprimovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme komprimovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tečljivom obliku, kao što su prašak ili granule, opciono pomešanog sa vezivom (uključujući povidon, želatin, hidroksipropilmetil celulozu), lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, dezintegrantom (uključujući natrijum skrob glikolat, umreženi povidon, umreženu natrijum karboksimetil celulozu) površinski aktivnim ili disperzionim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da se naprave oblikovanjem u odgovarajućoj mašini mešavine praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono da budu obložene ili da imaju ureze, i mogu da budu formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima korišćenjem, na primer, hidroksipropil metilceluloze u različitim proporcijama da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja. Tablete mogu opciono da budu sa enteričkom oblogom, da bi se obezbedilo oslobađanje u delovima creva koji nisu želudac. Ovo je posebno korisno kod jedinjenja formule IIA kada je takvo jedinjenje podložno kiseloj hidrolizi.

[0127] Formulacije pogodne za topikalnu primenu u ustima uključuju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi koja je obično saharoza i bagrem ili tragakant; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i bagrem; i vodice za ispiranje usta koje sadrže aktivni sastojak u odgovarajućem tečnom nosaču.

[0128] Formulacije za rektalnu primenu mogu da predstavljaju supozitorije sa odgovarajućom bazom koja sadrži, na primer, kakao puter ili salicilat.

[0129] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu da predstavljaju vagitorije, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili formulacije u spreju koje sadrže pored aktivnog sastojka takve nosače, za koje je u tehnici poznato da su odgovarajući.

[0130] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene izotonične sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatska sredstva i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu da budu obezbeđene u jednodoznim ili višedoznim zatvorenim posudama, na primer, ampulama i bočicama, i mogu da se čuvaju u osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za injekcije mogu da se pripreme od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste.

[0131] Pogodne formulacije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili jedinicu, dnevnu pod-dozu, ili njenu odgovarajuću frakciju, jedinjenja formule IIA.

[0132] Formulacije ovog pronalaska uključuju jedinjenje formule IIA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate kao jedini farmaceutski aktivni agens. Alternativno, formulacije mogu da uključuju jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa uključujući one opisane u odeljku Kombinovana terapija.

[0133] Jasno je, međutim, da će specifični nivo doze za bilo kog određenog pacijenta zavisiti od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pojedinca koji se leči; vreme i put primene; brzinu izlučivanja; druge lekove koji su prethodno davani; i ozbiljnost određene bolesti koja je podvrgnuta terapiji, kao što dobro razumeju stručnjaci u ovoj oblasti.

[0134] Pronalazak takođe obezbeđuje komplet koji sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule IIA, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i uputstva za lečenje humanog pacijenta koji pati od stanja koja reaguju na modulaciju kompleksa receptora GABAA; ili povećanje nivoa endogenih neurosteroida i neuroaktivnih steroida; poremećaja CNS-a; poremećaja PNS-a; ili inflamatornih stanja kao što je gore opisano. Komplet takođe može da uključuje jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa, uključujući one opisane u odeljku Kombinovana terapija.

Primeri sintetske hemije

[0135] Standardne procedure i hemijska transformacija i srodni postupci su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, a takvi postupci i procedure su opisani, na primer, u standardnim referencama kao što su Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vols. 1-83, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M.: Advanced Organic Chemistry, 6th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; i Larock R.C.: Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999.

[0136] Reakcije u kojima se koriste jedinjenja koja imaju funkcionalne grupe mogu da se izvedu na jedinjenjima sa funkcionalnim grupama koje mogu da budu zaštićene. "Zaštićeno" jedinjenje ili derivati označavaju derivate jedinjenja gde je jedno ili više reaktivnih mesta ili funkcionalnih grupa blokirano zaštitnim grupama. Zaštićeni derivati su korisni u pripremi jedinjenja ovog pronalaska ili sami po sebi; zaštićeni derivati mogu da budu biološki aktivni agens. Primer sveobuhvatnog teksta koji navodi odgovarajuće zaštitne grupe može se naći u T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.1999.

[0137] Jedinjenje formule IIA može da bude sintetisano kao što je prikazano na šemi 1:

X1je deuterijum, dok su X2i X3vodonik.

[0138] Zaštita amino grupe p-hloro anilina 1 sredstvima poznatim u tehnici se postiže tretiranjem amina 1 sa di-t-butil dikarbonatom. Kako su opisali E. Azim et al. u J. Label.Compds. Radiopharm. XXXIX:907, 1997, orto litijacija 2 praćena dodavanjem benzaldehida daje tercijarni alkohol 3. Daljom benzilnom oksidacijom 3 praćenom hidrolitičkim cepanjem amino zaštitne grupe obezbeđuje se jedinjenje 4. Dodavanje metil Grinjara u dietil etru daje tercijarni alkohol 5. Kao što su opisali Garratt, P.J et al. u Tetrahedron, 45 (3), 829, 1989, alkohol 5 reaguje sa difenil cijanokarbonimidatom dajući jedinjenje 6. Dalja reakcija sa deuterisanim etilaminom u refluksujućem izopropil alkoholu daje jedinjenja formule IIA.

[0139] Jedinjenje formule IIA takođe može da se sintetiše iz intermedijera 5 kao što je prikazano na šemi 2:

X1je deuterijum, dok su X2i X3vodonik.

[0140] Kao što su opisali E. Azim et al. u J. Label.Compds. Radiopharm. XXXIX:907, 1997, obrada intermedijera 5 deuterisanim etil izotiocijanatom na 60°C u toluenu daje tioureu 7. Kao što su opisali S-W You et al. u Bull. Korean Chem. Soc. 2001, (22), 11, 1270, tiourea 7 reaguje sa dicikloheksilkarbodiimidom u refluksujućem acetonitrilu dajući jedinjenja formule IIA.

[0141] Sledeći primeri 2 - 7 nisu u skladu sa pronalaskom i dati su samo u svrhu ilustracije.

Tabela 1.

Primer 1

Sinteza 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amina

[0142] Sinteza 1-(2-amino-5-hlorofenil)-1-fenietan-1-ola: U 2-amino-5-hlorobenzofenon (2.34 mmol, 541 mg) u dietil etru (10 mL) pod atmosferom azota na 0 °C ukapan je metilmagnezijum jodid (3.12 mL, 3.0M u dietil etru). Reakciona smeša je mešana i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 5 časova, smeša je ohlađena do 0 °C i pažljivo su dodavani komadići leda, a zatim hladna voda. Dodat je slani rastvor da bi se faze odvojile. Etarski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan jednakom količinom etra. Kombinovani etarski slojevi su osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio tercijarni alkohol (2.14 mmol, 530 mg). MS: (M+H) 248.

[0143] Sinteza N-(6-hloro-4-metil-4-fenil-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oksazin-2-iliden)cijanamida: Difenil cijanokarbonimidat (10.3 mmol, 2.53 g) i 1-(2-amino-5-hlorofenil)-1-fenietan-1-ol (9.36 mmol, 2.32 g) su dodati u izopropanol (40 mL) i reakciona smeša je refluksovana 24 časa pod atmosferom azota. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel) (eluent 2% MeOH/CH2Cl2) čime je dobijen N-(6-hloro-4-metil-4-fenil-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oksazin-2-iliden)cijanamid kao bela čvrsta supstanca (2.7 mmol, 800 mg). MS: (M-) 296.

[0144] Sinteza 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amina: d5-etilamin hidrohlorid (0.69 mmol, 59 mg) (99% inkorporacije deuterijuma) dodat je u balon koji sadrži N-(6-hloro-4-metil-4-fenil-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oksazin-2-iliden)cijanamid (100 mg, 0.35 mmol) i Hunig-ovu bazu (0.7 mmol, 0.12 mL) u izopropanolu (1 mL). Smeša je mešana na refluksu 12 časova. Dodato je još d5-etilamin hidrohlorida (0.69 mmol, 59 mg) i Hunig-ove baze (0.7 mmol, 0.12 mL) i reakciona smeša je mešana na refluksu dodatnih 12 časova. Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom i ostatak prečišćen pomoću reverzno-fazne (Agilent kolona C18 eclipse plus) HPLC čime je dobijen 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin (0.11 mmol, 33 mg) kao voskasta čvrsta supstanca. MS: (M+H) 306.

Primer 2

Sinteza 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina

[0145] Sinteza terc-butil (4-hloro-2-(hidroksi(fenil-d5)metil)fenil)karbamata: Rastvor terc-butil (4-hlorofenil)karbamata (2.03 g, 8.92 mmol) rastvoren u 52 mL suvog THF na -78°C obrađen je sa 16 mL (22.4 mmol, 2.5 ekv.) 1.4M rastvora sek-butillitijuma u cikloheksanu dodavanog pomoću šprica tokom 25 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -25°C i obrađena pomoću d6-benzaldehida (900 µL) (98% inkorporacije deuterijuma). Nakon dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C, ugašena pomoću 26 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i 50 mL vode. Vodeni sloj je opran sa EtOAc (50 mL). Spojeni organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani, čime je dobijeno 3.4 g žutog ulja. Preostalo ulje je prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu (heksani/EtOAc u odnosu 4:1) čime je dobijen terc-butil (4-hloro-2-(hidroksi(fenild5)metil)fenil)karbamat kao žuto ulje (2.45g, 7.24 mmol). MS: (M+H) 339.

[0146] Sinteza terc-butil (2-(benzoil-2,3,4,5,6-d5)-4-hlorofenil)karbamata: Rastvor terc-butil (4-hloro-2-(hidroksi(fenil-d5)metil)fenil)karbamata (1.5 g, 4.41 mmol) rastvoren je u 40 mL CH2Cl2i obrađen sa NaOAc (1.14 g), celitom (1.82 g) i PCC (1.48 g) dodatim u porcijama. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Dodato je još 500 mg PCC i smeša je mešana tokom dodatnog časa. Reakciona smeša je naneta na kolonu silika gela i eluirana pomoću CH2Cl2. Sakupljene frakcije su uparene da bi se dobio terc-butil (2-(benzoil-2,3,4,5,6-d5)-4-hlorofenil)karbamat (1.12 g, 3.33 mmol). MS: (M+H) 337.

[0147] Sinteza (2-amino-5-hlorofenil)(fenil-d5)metanona: Rastvor terc-butil (2-(benzoil-2,3,4,5,6-d5)-4-hlorofenil)karbamata (1.05 g, 3.12 mmol) u EtOH (17 mL) je obrađen 10% vodenim rastvorom NaOH (2.5 M; 3.4 mL) dodatim u kapima. Smeša je zatim refluksovana 24 časa. Dodato je još 3 mL 2.5 N NaOH i reakciona smeša je refluksovana dodatnih 7 časova. Nakon hlađenja do sobne temperature, organski rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je razblažen smešom led-voda. Ekstrahovan je pomoću 75 mL EtOAc. Faze su razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (50 mL, slani rastvor je dodat za razdvajanje faza) i slanim rastvorom. Nakon sušenja (MgSO4), smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeno je crveno-narandžasto ulje koje očvršćava pri stajanju (730 mg). Sirova reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem pomoću 100% CH2Cl2. Proizvod je dobijen kao žuto-narandžasta čvrsta supstanca (610 mg, 2.58 mmol). MS: (M+H) 237

[0148] Sinteza 1-(2-amino-5-hlorofenil)-1-(fenil-d5)etan-1-ola: U 2-amino-5-hlorobenzofenon (1.7 mmol, 402 mg) u dietil etru (10 mL) pod atmosferom azota na 0 °C ukapan je metilmagnezijum jodid (6.8 mL, 3.0M u dietil etru). Reakciona smeša je mešana i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 1.5 časa, smeša je ohlađena do 0 °C i pažljivo su dodati komadići leda, a zatim hladna voda. Dodat je slani rastvor za razdvajanje faza. Etarski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednake količine etra. Kombinovani etarski slojevi su osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio tercijarni alkohol (1.33 mmol, 335 mg). MS: (M+H) 253.

[0149] Sinteza 1-(4-hloro-2-(1-hidroksi-1-(fenil-d5)etil)fenil)-3-(etil-d5)tiouree: U 1-(2-amino-5-hlorofenil)-1-(fenil-d5)etan-1-ol (167 mg, 0.67 mmol) u toluenu (3 mL) dodat je d5-etil izotiocijanat (0.99 mmol, 88 µL). Smeša je mešana na 60°C tokom 24 časa. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem pomoću heksana/EtOAc u odnosu 3/1 da bi se dobio proizvod (0.6 mmol, 204 mg) MS: (M+H) 340.

Sinteza d5-etil izotiocijanata:

[0150] Etil d5-etilditiokarbamat: hidrohloridna so d5-etilamina (1.27 g, 14.7 mmol) (99% inkorporacije deuterijuma) suspendovana je u CHCl3bez EtOH (8 mL) i ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom i obrađena nerazblaženim Et3N (4.1 mL, 29.4 mmol) koji je ukapan pomoću šprica. Pomoću šprica je ukapan nerazblažen CS2(969 µL, 16.2 mmol) i hladno kupatilo je uklonjeno. Gusta smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i ohlađena u kupatilu sa smešom ledso do -10°C. U ohlađenu reakcionu smešu špricem je ukapan nerazblažen jodoetan (1.2 mL, 15.0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je obrađen sa po 60 mL EtOAc i 1M rastvora HCl. Organski sloj je opran vodom (40 mL), osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu, čime je dobijeno 2.07 g smeđeg ulja.

[0151] d5-Etil izotiocijanat: Balon opremljen glavom za destilaciju koji sadrži etil d5-etilditiokarbamat smešten je u kupatilo sa peskom na 150°C i zagrevan do 230°C. Svetlo žuta tečnost je sakupljana dok se izdvaja destilacijom. Ova tečnost je zagrevana na 80°C da bi se uklonio etantiol koji napušta d5-etil izotiocijanat u vidu svetlo žute tečnosti.

[0152] Sinteza (6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina: U mešani rastvor 1-(4-hloro-2-(1-hidroksi-1-(fenil-d5)etil)fenil)-3-(etil-d5)tiouree (100 mg, 0.29 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je dicikloheksilkarbodiimid (0.45 mmol, 91 mg). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 časa. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem pomoću smeše heksani/EtOAc u odnosu 85/15 čime je dobijen (6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin. MS: (M+H) 311.

Primer 3

[0153] Sinteza 6-hloro-N-(etil-d5)-4-(metil-d3)-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina:

Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 2 i zamenom metilmagnezijum jodida d3-metilmagnezijum jodidom (pripremljenim od d3-jodometana, 99.5% inkorporacije deuterijuma) dobija se 6-hloro-N-(etil-d5)-4-(metil-d3)-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin. MS: (M+H) 314.

Primer 4

[0154] Sinteza 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amina:. Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 1 i zamenom hidrohlorida d5-etilamina hidrohloridom 1,1-d2-etilamina (98% inkorporacija deuterijuma) dobija se 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin. MS: (M+H) 303.

r mer

[0155] Sinteza 6-hloro-N-etil-4-(metil-d3)-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina:

Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 2 i zamenom d5-etilizotiocijanata etilizotiocijanatom i zamenom metilmagnezijum jodida d3-metilmagnezijum jodidom dobija se 6-hloro-N-etil-4-(metil-d3)-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin. MS: (M+H) 309.

Primer 6

[0156] Sinteza 6-hloro-N-etil-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina: Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 2 i zamenom d5-etilizotiocijanata etilizotiocijanatom dobija se 6-hloro-N-etil-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin. MS: (M+H) 306.

Primer 7

[0157] Sinteza 6-hloro-N-etil-4-(metil-d3)-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amina: Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 2 i zamenom d5-etilizotiocijanata etilizotiocijanatom i zamenom metil-magnezijum jodida d3-metilmagnezijum jodidom i zamenom d6-benzaldehida benzaldehidom dobija se 6-hloro-N-etil-4-(metil-d3)-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin. MS: (M+H) 304.

Primer 8

[0158] Sinteza 6-hloro-N-(etil-d5)-4-(metil-d3)-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amina:

Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 1 i zamenom metilmagnezijum jodida d3-metilmagnezijum jodidom dobija se 6-hloro-N-(etil-d5)-4-(metil-d3)-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin.

Primer 9

[0159] Sinteza 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina:

Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 2 i zamenom d5-etilizotiocijanata 1,1-d2-etilizotiocijanatom (pripremljenim od hidrohlorida 1,1-d2-etilamina (98% inkorporacije deuterijuma)) dobija se 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-metil-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin.

Primer 10

[0160] Sinteza 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-(metil-d3)-4-(fenil-2-d)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina:

Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 1 i zamenom metilmagnezijum jodida d3-metilmagnezijum jodidom i hidrohlorida d5-etilamina hidrohloridom 1,1-d2-etilamina (pripremljenim od 1,1-d2-jodoetana (98% inkorporacije deuterijuma)) dobija se 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-(metil-d3)-4-(fenil-d2)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin.

Primer 11

[0161] Sinteza 6-hloro-N-(etil-d2)-4-(metil-d3)-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amina:

Praćenjem istih koraka opisanih u primeru 3 i zamenom d5-etil-izotiocijanata 1,1-d2-etilizotiocijanatom dobija se 6-hloro-N-(etil-1,1-d2)-4-(metil-d3)-4-(fenil-d5)-4H-3,1-benzoksazin-2-amin.

Biološki primeri

A. Ocena metaboličke stabilnosti

[0162] Metabolička stabilnost jedinjenja u mikrozomima jetre ocenjivana je u kompaniji Eurofins/Cerep (St. Charles, MO). Korišćeni su standardni uslovi za Cerepov test stabilnosti u mikrozomima jetre, kako je opisano kod Obach et al u J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 46, 1997. Ispitivana jedinjenja u koncentraciji od 0.1 µM su inkubirana u duplikatu do 60 minuta. Koncentracija mikrozomalnih proteina bila je 0.1 mg/mL. Ishodno jedinjenje je detektovano HPLC-MS/MS analizom. Procenat preostalog jedinjenja izračunat je upoređivanjem površine pika ishodnog jedinjenja u svakoj vremenskoj tački sa nultim vremenom. Poluživot je procenjen iz nagiba početnog linearnog opsega logaritamske krive preostalog ishodnog jedinjenja u odnosu na vreme, uz pretpostavku kinetike prvog reda. Prividni intrinzični klirens je dalje izračunat iz vrednosti poluživota za testove sa mikrozomima.

[0163] Rezultati studije stabilnosti u mikrozomima humane jetre prikazani su u tabeli 2 ispod:

Tabela 2

[0164] Jedinjenja opisana kao primeri 6 i 7 ispitivana su pod istim uslovima, ali sa različitim lotovima mikrozoma humane jetre. Oba su pokazala prosečni poluživot od 18 minuta.

[0165] Rezultati studije stabilnosti u mikrozomima jetre pacova prikazani su u tabeli 3 ispod:

Tabela 3

[0166] Rezultati studije stabilnosti u mikrozomima humane jetre otkrivaju da je poluživot jedinjenja iz primera 1 oko 86% duži od poluživota etifoksina.

[0167] Rezultati studije stabilnosti u mikrozomima jetre pacova otkrivaju da je poluživot jedinjenja iz primera 1 oko 75% duži od poluživota etifoksina.

B. Ocena farmakokinetike jedinjenja iz primera 1 kod pacova

[0168] Farmakokinetički profili jedinjenja ocenjivani su kod mužjaka pacova Sprague-Dawley u kompaniji Shanghai Chempartner, Šangaj, Kina. Hidrohlorid etifoksina i hidrohloridna so jedinjenja opisanog u primeru 1 davani su pacovima Sprague-Dawley putem oralne sonde (PO). Svako jedinjenje primenjeno je u dozi od 50 mg/kg na po tri pacova (N=3 pacova/jedinjenju; ukupno 6 pacova u studiji). Svako jedinjenje je formulisano u smeši fiziološki rastvor/PEG400 u odnosu 70/30 u koncentraciji od 5 mg/mL (10 mL/kg zapremina injekcije/pacov). Uzorci krvi su uzeti od svakog pacova 10, 20, 30, 45 minuta i 1, 2, 4 i 12 časova nakon primene doze. Uzorci krvi su stavljeni na led i centrifugirani da bi se dobila plazma. Uzorci plazme su analizirani na koncentracije doziranog jedinjenja u svakoj vremenskoj tački LC-MS/MS metodom upotrebom masenog spektrometra AB-Sciex API-400. Donja granica kvantifikacije svakog jedinjenja bila je 1 ng/mL. Farmakokinetički parametri su određeni ne-kompartmentalnom analizom korišćenjem softvera WinNonlin 6.2.

[0169] SL.1. prikazuje prosečne podatke za primenjeni hidrohlorid etifoksina i hidrohloridnu so jedinjenja opisanog u primeru 1. Tabela 4, ispod, prikazuje prosečne vrednosti AUC0-12i Cmaxzapažene za hidrohlorid etifoksina i hidrohloridnu so jedinjenja opisanog u primeru 1.

Tabela 4

[0170] Kao što može da se vidi iz tabele 4, vrednosti AUC0-12i Cmaxhidrohloridne soli jedinjenja opisanog u primeru 1 su 2.5 puta i 1.7 puta veće od onih kod etifoksin hidrohlorida. Ovi rezultati ukazuju na smanjeni presistemski metabolizam što dovodi do veće bioraspoloživosti nemetabolizovanog leka. Smanjenje presistemskog metabolizma može da rezultuje manjom inter i intra-varijabilnošću. Povećana izloženost leku može da dovede do smanjene učestalosti doziranja jer minimalni terapeutski nivo leka može da se postigne tokom dužeg vremenskog perioda.

Povećanje izloženosti leku takođe omogućava smanjenje doze što rezultuje manjim potencijalnim neželjenim događajima jer slični nivoi leka u plazmi mogu da se postignu pomoću niže doze. Podaci o srednjoj koncentraciji u plazmi u odnosu na vreme prikazani su na slici 1.

[0171] Različite karakteristike i primeri izvođenja ovog pronalaska, koji se pominju u pojedinačnim odeljcima iznad, primenjuju se, prema potrebi, na druge odeljke, nakon potrebnih izmena. Shodno tome, karakteristike navedene u jednom odeljku mogu da se kombinuju sa karakteristikama navedenim u drugim odeljcima, kako je pogodno.

[0172] U opisivanju primera izvođenja predmetne prijave korišćena je specifična terminologija radi jasnoće. Međutim, nije predviđeno da pronalazak bude ograničen na tako odabranu specifičnu terminologiju. Svi predstavljeni primeri su reprezentativni i neograničavajući. Bez daljeg opisivanja, veruje se da stručnjak u ovoj oblasti može, koristeći prethodni opis i ilustrativne primere, da napravi i koristi jedinjenja ovog pronalaska i primeni postupke za koje se traži zaštita. Prema tome, podrazumeva se da, u okviru obima patentnih zahteva, pronalazak može da se praktikuje drugačije nego što je specifično opisano.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje 6-hloro-N-(etil-d5)-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoksazin-2-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kome je deuterijum prisutan sa zastupljenošću koja je najmanje 3340 puta veća od prirodne zastupljenosti deuterijuma.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje enantiomerno čist analog S-etifoksina, ili enantiomerno čist analog R-etifoksina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, u kome je bilo koji atom koji nije označen kao deuterijum prisutan u svojoj prirodnoj izotopskoj zastupljenosti.

4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1-3 ili kompozicija prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, poremećaja perifernog nervnog sistema, ili inflamatornog stanja.

6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde je upotreba za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema, kao što je multipla skleroza, degeneracije mrežnjače i oštećenje mrežnjače izazvano svetlošću, opuštanje mišića kod spinalne spastičnosti, spinalna mišićna atrofija, cerebralna paraliza, trigeminalna neuralgija, migrena, Alchajmerova bolest, Hantingtonova horea, Parkinsonova bolest, Krojcfeld-Jakobova bolest, Fridrajhova bolest, delirijum, demencija, amnestički poremećaj, kognitivni poremećaj; ishemijski ili hemoragični cerebralno-vaskularni incident, uključujući moždani udar i traumatsku povredu mozga (TBI), fakomatoze, amiotrofična lateralna skleroza, šizofrenija, poremećaj raspoloženja, depresija, simptom prestanka upotrebe lekova, mucanje, poremećaj iz spektra autizma, konvulzivni poremećaj, epilepsija, anksiozni poremećaj, poremećaj spavanja, poremećaj nedostatka pažnje, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti, poremećaj sa nasilničkim ponašanjem, poremećaj povezan sa lekovima, demencija Alchajmerovog tipa, vaskularna demencija, demencija usled bolesti izazvane HIV-om, demencija usled povrede glave, demencija usled Parkinsonove bolesti, demencija usled Hantingtonove bolesti, demencija usled Pikove bolesti, demencija usled Krojcfeld-Jakobove bolesti, anksioznost, panični poremećaj bez agorafobije, panični poremećaj sa agorafobijom, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj usled zdravstvenog stanja, anksiozni poremećaj izazvan supstancama, anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (NOS), poremećaj raspoloženja, depresivni poremećaj, uključujući veliki depresivni poremećaj - sa pojedinačnom epizodom ili rekurentni, distimični poremećaj, depresivni poremećaj NOS, bipolarni poremećaj, uključujući bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj, bipolarni poremećaj NOS, poremećaj raspoloženja usled opšteg zdravstvenog stanja, poremećaj raspoloženja izazvan supstancama ili poremećaj raspoloženja NOS.

7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde je upotreba za lečenje poremećaja perifernog neravnog sistema, kao što je dijabetička neuropatija, neuropatija izazvana lekovima, inflamatorna neuropatija, neuropatija izazvana nedostatkom enzima, nasledna motorna neuropatija, senzorna neuropatija, periferna neuropatija, neuralgija izazvana HIV-om ili postherpetična neuralgija.

8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde je upotreba za lečenje inflamatornog stanja, kao što je reumatoidni artritis ili poremećaja pokretljivosti creva, kao što je sindrom iritabilnog kolona.