RS63740B1 - Farmaceutski sastav koji se sastoji od inhibitora hmg-coa reduktaze i fenofibrata - Google Patents

Description

Opis pronalaska

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni u odvojenim slojevima, odnosno postoji sloj fenofibrata i sloj rosuvastatina, pri čemu se fenofibrat i rosuvastatin, odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, pri čemu sloj fenofibrata sadrži mikronizovani fenofibrat. Na dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu pomenute kompozicije.

STANЈE TEHNIKE

[0002] Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor inhibitora HMG-CoA reduktaze i ima aktivnost snižavanja lipida. Hemijski naziv rosuvastatina je bis[(E)-7-[4(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroksihept-6-enska kiselina]. Rosuvastatin odgovara jedinjenju sa sledećom strukturom (Formula I):

Rosuvastatin je, na primer, poznat iz patenata brojeva: US RE37314 E i EP 0521471 B1. Oba dokumenta prethodnog stanja tehnike otkrivaju da je rosuvastatin posebno efikasan kao inhibitor HMG-CoA reduktaze. Štaviše, rosuvastatin kalcijum se prodaje kao pojedinačna formulacija leka, sa imenom CRESTOR® u obliku tableta od 5 mg; 10 mg; 20 mg i 40 mg. CRESTOR® ima dve odobrene terapijske indikacije i to za lečenje hiperholesterolemije kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 6 godina i starije, kao i za prevenciju kardiovaskularnih stanja.

[0003] Lečenje hiperholesterolemije je dugotrajan tretman, koji može da obuhvati prvu fazu inicijalne oralne terapije, nakon koje sledi druga faza prilagođavanja doze. Konkretno, preporučena početna doza je 5 ili 10 mg jednom dnevno, nakon čega sledi promena doze na 20 ili 40 mg, koja se može izvršiti, ukoliko je to potrebno, nakon 4 nedelje lečenja. Za prevenciju kardiovaskularnih stanja, korišćena doza je 20 mg.

[0004] Nakon oralne primene, rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu. In vitro studije metabolizma koje koriste humane hepatocite, ukazuju da je rosuvastatin loš supstrat za metabolizam zasnovan na citohromu P450.

[0005] EP 2 306 982 B1 ima za cilj poboljšanje profila rastvaranja CRESTOR®-a. U tom cilju, on otkriva farmaceutsku kompoziciju u kojoj je rosuvastatin kalcijum obezbeđen zajedno sa karbonatom alkalnog metala, bikarbonatom ili njihovom smešom. Molarni odnos ovih komponenti je 1 : 0,43-1,75 (rosuvastatin kalcijum: karbonat alkalnog metala, bikarbonat ili njihova smeša). Izveštava se da ova kompozicija ima povoljan profil rastvaranja rosuvastatin kalcijuma u 0,1 N HCl medijumu, pod uslovom da je anhidrovani oblik natrijum karbonata prisutan u opsegu od 0,5 % do 2 % masenog udela u farmaceutskoj kompoziciji. Farmaceutska kompozicija je poželjno oralni dozni oblik, kao što je tableta ili drugi oralni dozni oblik, kao što je kapsula, pelet, mini tableta ili slično.

[0006] Fenofibrat je aktivator alfa receptora, aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR<α>). Kroz aktivaciju PPAR<α>, fenofibrat povećava lipolizu i eliminaciju aterogenih čestica bogatih trigliceridima iz plazme, kroz aktiviranje lipoprotein lipaze i smanjenje proizvodnje apoproteina CIII. Aktivacija PPAR<α>, takođe, indukuje povećanje sinteze apoproteina AI i AII. Hemijski gledano, fenofibrat je 2-[4-(4-hlorobenzoil) fenoksi]-2-metilpropanoična kiselina 1-metiletil estar i ima sledeću strukturu (Formula II):

[0007] Fenofibrat je otkriven u GB 1415295 A. Pored toga, fenofibrat je komercijalno dostupan i na tržištu u jednoj formulaciji leka u različitim farmaceutskim oblicima i dozama, npr. kao TRICOR®, u obliku tableta od 54 mg i 160 mg; kao SUPRALIP® u Ujedinjenom Kraljevstvu ili kao SECALIP SUPRA® u Španiji u obliku tableta od 160 mg; i kao LIPANTHIL® u obliku kapsula od 200 mg.

[0008] U slučaju tableta SUPRALIP®/ SECALIP SUPRA® 160 mg, on je indikovan za lečenje teške hipertrigliceridemije sa ili bez niskog HDL holesterola, za mešovitu hiperlipidemiju, kada se statin ne toleriše, kao i za lečenje mešovite hiperlipidemije kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom. Preporučena doza za navedene indikacije je jedna tableta, koja sadrži 160 mg fenofibrata i uzima se jednom dnevno. Nakon oralne primene, fenofibrat se brzo hidrolizuje u esteraze u aktivni metabolit, fenofibrinsku kiselinu. Fenofibrinska kiselina se prvenstveno konjuguje sa glukuronskom kiselinom, a zatim se izlučuje urinom.

[0009] Patent broja: US 6 277 405 B1 se odnosi na metodu za pripremu kompozicije, sa navodno poboljšanim rastvorom fenofibrata, u poređenju sa nekim od komercijalno dostupnih proizvoda. Metod se sastoji od sledećih koraka: (a) priprema suspenzije fenofibrata u mikronizovanom obliku sa veličinom čestica ispod 20 µm, u rastvoru hidrofilnog polimera i, opciono, surfaktanta, (b) nanošenja suspenzije iz koraka (a) na inertni hidrosolubilni nosač. Otkrivena kompozicija, navodno, pokazuje rastvaranje fenofibrata od najmanje 75% za 30 minuta, mereno korišćenjem metoda rotacionog sečiva, pri 75 rpm prema Ph. Eur. u medijumu za rastvaranje, koji se sastoji od vode, sa 2% masenog polisorbata 80 ili u medijumu za rastvaranje, koji se sastoji od vode sa 0,025M natrijum lauril sulfata.

[0010] Patent broja: US 2011/ 0311625 A1, navodi da rastvorljivost aktivnog farmaceutskog sastojka utiče na bioraspoloživost leka. Dalje, navodi da je fenofibrat slabo rastvorljiv lek. Zbog svoje slabe rastvorljivosti u vodi, fenofibrat predstavlja problem niskog rastvaranja. Slabo se apsorbuje u digestivnom traktu i stoga se njegova bioraspoloživost smatra nepotpunom i nepravilnom. Tvrdi se da se slaba svojstva rastvaranja, ublažavaju obezbeđivanjem fenofibrata u specifičnom obliku, odnosno, u tableti koja sadrži jezgro i sloj, koji okružuje jezgro, pri čemu sloj koji okružuje jezgro, sadrži fenofibrat, hidrofilni polimer i hidrofilni nosač.

[0011] Patent broja: EP 0330532 B1, predlaže novu terapijsku kompoziciju, koja sadrži fenofibrat, koji je ko-mikronizovan sa čvrstim surfaktantom. Za novu kompoziciju se tvrdi da ima poboljšano rastvaranje fenofibrata, a samim tim i povećanu bioraspoloživost. Dnevna doza leka se može smanjiti sa 300 mg na 200 mg i sa 100 mg na 67 mg, bez potrebe za bilo kakvim kompromisima u pogledu efikasnosti terapije.

[0012] Umesto formulacija pojedinačnih lekova, neke reference iz prethodnog stanja tehnike, predlažu korišćenje fenofibrata i inhibitora HMG-CoA u kombinaciji. Ovo bi trebalo da bude najefikasnije sredstvo za upravljanje holesterolom i lipidima. U stvari, lečenje fenofibratom se često propisuje zajedno sa statinom, jer se čini da kliničari preferiraju upotrebu npr. fenofibrata, zbog njegovih efekata na smanjenje triglicerida i povećanja HDL-C, dok se inhibitor HMG-CoA, koristi zbog svojih pozitivnih efekata na smanjenje LDL-C i povećanje HDL-C i/ili srodnih bolesti. Kombinacije fiksnih doza uključujući fibrat i statin, kao aktivne farmaceutske sastojke, poznate su iz dokumenata u nastavku.

[0013] Patent broja: EP 1 185 274 B1, na primer, otkriva kombinaciju inhibitora HMG-CoA reduktaze rosuvastatina sa induktorom, inhibitorom ili supstratom P450 izoenzima 3A4, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji.

[0014] Patent broja: WO 2005/ 034 908 A2, otkriva farmaceutske kompozicije, koje sadrže kombinaciju fibrata i statina i zajednički nosač. Nosač je izabran iz grupe koju čine hidrofobni, hidrofilni i nosača koji se meša sa vodom. Najmanje 80% w/w, ali poželjno 99,9% w/w od ukupne količine fibrata i statina (aktivne supstance) je rastvoreno u uobičajenom nosaču. Realizacija ovakvog rešenja je, međutim, tehnički zahtevna. Fenofibrat i statin, moraju da se rastvore u mešavini PEG 6000 i Poloxamer 188 (70:30) ili u gliceril monostearatu na 70°C i rastvor se zatim rasprši na laktozu u fluidnom sloju. Štaviše, oslobađanje karakteristike fenofibrata iz takvog sastava su nedovoljne.

[0015] Patent broja: EP 1853249 A2, otkriva farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži najmanje dva aktivna farmaceutska sastojka, naime fenofibrat kao prvi sastojak i inhibitor HMG-CoA reduktaze ili njegov derivat, kao drugi sastojak. To obezbeđuje jedan čvrsti dozni oblik za oralnu primenu, koji sadrži čvrstu kompoziciju fenofibrata i čvrstu kompoziciju inhibitora HMG-CoA reduktaze, poželjno kompoziciju statina, pri čemu su aktivne supstance prisutne u posebnim entitetima. Dokument otkriva da je fibrat, koji je sadržan u kompoziciji, prisutan u obliku čvrstog rastvora. Prema prikazanim primerima, granulat fenofibrata je pripremljen na prilično težak način, odnosno prema metodi iz WO 2005/034920 A1. Ovo, opet, znači da fenofibrat mora da se rastvori u rastvoru polietilen glikola 6000 i Poloxamer 188 (u odnosu od 70:30 w/w), na 75°C i homogeni rastvor se mora naknadno prskati preko laktoze. Pored ovog nedostatka, razdvajanja aktivnih supstanci u dva entiteta, profil rastvaranja fenofibrata opisane farmaceutske kompozicije je, takođe, nezadovoljavajući.

[0016] Patent broja: WO 2008/075320 A2, otkriva proces za pripremu oralne farmaceutske kompozicije, koja sadrži fenofibrat sam ili u kombinaciji sa najmanje jednim drugim antilipidemičnim agensom, u jednom doznom obliku, koji se može pogodno davati jednom ili dva puta dnevno. Dokument otkriva da je proces za pripremu oralne farmaceutske kompozicije, koja sadrži fenofibrat, takav da obuhvata korake pripreme rastvora, koji sadrži fenofibrat, surfaktant i hidrofilni polimer i raspršivanje rastvora preko jednog ili više inertnih nosača, kako bi se pripremile granule. Ovaj dokument, takođe, zahteva pripremu kompozicije fenofibrata, pripremanjem rastvora fenofibrata i korišćenjem rastvora za pripremu granula.

[0017] Kumar et al., IJPSR, 2016; Vol.7(1): 413-23, otkriva kombinaciju rosuvastatin kalcijuma i fenofibrata, kao dvoslojne tablete, pri čemu sloj rosuvastatina obezbeđuje produženo oslobađanje rosuvastatina, a sloj fenofibrata obezbeđuje trenutno oslobađanje fenofibrata.

[0018] Da rezimiramo, najveći deo prethodno pomenutog stanja tehnike, otkriva formulacije jednog leka fenofibrata i rosuvastatina. Samo nekoliko dokumenata iz prethodnog stanja tehnike je usmereno na kombinacije lekova fibrata i statina u jednom doznom obliku leka. Najvažnije je, međutim, da nijedan od dokumenata iz prethodnog stanja tehnike, ne poučava kako se rastvaranje fenofibrata može poboljšati kada se oboje, fenofibrat i rosuvastatin, kombinuju u jednom doznom obliku. Štaviše, poznate kombinacije fiksnih doza su nepovoljne u smislu njihove proizvodnje. Priprema čvrstog rastvora aktivnih supstanci, uvodi

4

visok stepen složenosti u proces proizvodnje. Da bi se pripremio ovako čvrst rastvor, proizvođač je dužan da koristi opremu za grejanje i doda određene pomoćne materije (npr. PEG, Poloxamer, voskove).

[0019] Pored toga, nijedan od prethodnih dokumenata se nije pokazao efikasnim u poboljšanju usklađenosti sa lečenjem, obezbeđivanjem fiksne kombinacije doze fenofibrata i rosuvastatina, koja je bioekvivalentna in vivo u odnosu na istovremeni unos monoterapija SECALIP SUPRA® i CRESTOR®.

[0020] S obzirom na stanje tehnike, postoji snažna potreba za razvojem novog kombinovanog proizvoda fenofibrata i rosuvastatina, koji prevazilazi nedostatke poznate iz konvencionalnih kompozicija u prethodnom stanju tehnike.

PREDMET PRONALASKA

[0021] Stoga je cilj sadašnjeg pronalaska da obezbedi kombinovani proizvod fenofibrata i rosuvastatina, koji se lako može proizvesti i koji ima poboljšani profil rastvaranja, barem za fenofibrat.

SUŠTINA PRONALASKA

[0022] Pronalazači ovog pronalaska su, na iznenađenje, otkrili da farmaceutska kompozicija, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina i fenofibrata ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu kompozicija ima višeslojnu strukturu, a rosuvastatin i fenofibrat se nalaze u odvojenim slojevima, u kojima se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz fenofibratnog sloja i sloja rosuvastatina respektivno, a sloj fenofibrata sadrži fenofibrat, koji je u obliku mikronizovanog fenofibrata, pokazuju odličan profil rastvaranja fenofibrata. Poželjno, profil rastvaranja fenofibrata karakteriše činjenica da se više od 74% sadržaj fenofibrata rastvori u roku od 30 minuta kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, koristeći 1000 ml 0,05M natrijum lauril sulfata u vodi kao medijum za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0023] Prednost je da se kompozicije iz ovog pronalaska mogu dobiti konvencionalnim procesima vlažne granulacije, tj. za razliku od kombinacija fiksnih doza iz prethodnog stanja tehnike, ne zahtevaju pripremu čvrstog rastvora fenofibrata. Sa druge strane, kompozicije ovog pronalaska pokazuju brže rastvaranje fenofibrata nego kombinacije sa fiksnom dozom iz prethodnog stanja tehnike, tj. pokazuju profil rastvaranja takav da se više od 74% po težini fenofibrata oslobađa u roku od 30 minuta, kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, koristeći 1000 ml 0,05M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijumu za rastvaranje na 37°C i mešanju pri 50 obrtaja u minuti.

[0024] Farmaceutska kompozicija pronalaska omogućava da se in vivo replicira bioraspoloživost istovremenog unosa komercijalno postojećih SECALIP SUPRA® i CRESTOR® u ekvivalentnim dozama. U ovom smislu, pronalazači su otkrili da je ukupna izloženost leku, nakon primene kombinacije fiksne doze ovog pronalaska jednom dnevno, bioekvivalentna ukupnoj izloženosti leku dobijenom nakon istovremene primene jednom dnevno tablete od 160 mg SECALIP SUPRA® i tabletu CRESTOR® od 20 mg. To znači da kombinacija fiksne doze ovog pronalaska pokazuje uporedive farmakokinetičke parametre biodostupnosti (npr. Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞) fenofibrinske kiseline, aktivnog metabolita fenofibrata i rosuvastatina.

[0025] Iznenađujuće, zbog bržeg in vitro profila rastvaranja fenofibrata višeslojnog farmaceutskog kompozita, u poređenju sa jednoslojnim farmaceutskim kompozicijama iz prethodnog stanja tehnike, višeslojna farmaceutska kompozicija pronalaska je u stanju da replicira bioraspoloživost SECALIP SUPRA®.

[0026] Štaviše, pronalazači su otkrili da višeslojna farmaceutska kompozicija, koja sadrži fiksnu dozu kombinacije rosuvastatina i fenofibrata, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pokazuje dobru stabilnost oba aktivna sastojka na temperaturi od 40 °C i na relativnoj vlažnosti od 75% u vremenskim periodima od 1 meseca, 2 meseca i 3 meseca.

[0027] Stoga, višeslojna farmaceutska kompozicija pronalaska, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina i fenofibrata, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, predstavlja značajno poboljšanje u odnosu na odgovarajuće monoterapije, jer obezbeđuje dva aktivna sastojka u jednoj tableti za tretman jednom dnevno, čime se smanjuje opterećenje tabletama za pacijenta. Dakle, kombinacija fiksne doze je pogodna za pacijente sa mešovitom dislipidemijom, koji trenutno treba da uzimaju dve monoterapije odvojeno i na taj način pokriva neispunjenu medicinsku potrebu i dovodi do poboljšanja, kako bi se obezbedila usklađenost i pridržavanje terapije.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0028]

Slika 1 prikazuje srednju koncentraciju u plazmi (MPC) za fenofibrat, izraženu kao srednju vrednost koncentracije u plazmi njegov metabolit fenofibrinske kiseline, tokom 96 h nakon oralne primene jedne doze: a) kombinacije fiksne doze u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku dvoslojne tablete rosuvastatina i fenofibrata iz Primera 4c (Test, tačke su prikazane u kvadratnom obliku ); b) tablete od 160 mg SECALIP SUPRA® (Referenca, tačke su prikazane u krugovima). MPC označava srednju vrednost koncentracije u plazmi (µg /mL), a T se odnosi na vreme izraženo u satima.

Slika 2 prikazuje srednju koncentraciju u plazmi (MPC) za rosuvastatin, tokom 96 h nakon oralne primene jedne doze: a) kombinacije fiksne doze u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku dvoslojne tablete rosuvastatina i fenofibrata iz Primera 4c) (Test tačke su prikazane u kvadratnom obliku); b) tableta CRESTOR® od 20 mg (referentne tačke su prikazane krugovima). MPC označava srednju vrednost koncentracije u plazmi (µg/mL), a T se odnosi na vreme izraženo u satima.

DETALjAN OPIS PRONALASKA

[0029] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termini u ovoj specifikaciji imaju svoje uobičajeno značenje u relevantnom stanju tehnike.

[0030] Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije za lečenje kardiovaskularnih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, koronarnu bolest srca, srčanu insuficijenciju i kardiomiopatiju, urođenu srčanu bolest, aterosklerozu, ishemiju/reperfuziju, hipertenziju, restenozu, akutnu reumatsku groznicu, reumatske bolesti srca i zapaljenje arterija.

[0031] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije sa sinergističkim efektom kombinovane upotrebe fenofibrata sa statinom. Navedene formulacije su predstavljene u više doznih oblika proizvedenih formulisanjem ova dva aktivna sredstva odvojeno. Ekscipijenti koji se koriste u formulacijama, su odabrani tako da je interakcija između njih i aktivnih agenasa svedena na minimum, i formulacije se pripremaju u skladu sa tim. Višestruki dozni oblici, pripremljeni na ovaj način, mogu se proizvesti tako da dva aktivna agensa mogu imati različite i/ili iste karakteristike oslobađanja.

[0032] Kao što je gore pomenuto, i fenofibrat i aktivni agensi grupe statina, imaju probleme rastvorljivosti/rastvaranja. Poznato je da je veoma teško razviti farmaceutski oblik, koji ima veliku brzinu rastvaranja leka koji se teško rastvara. Ipak, pronalazači su uspeli da proizvedu višeslojnu kompoziciju, koja sadrži rosuvastatin i fenofibrat ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je rastvaranje fenofibrata posle 60 minuta najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom, koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fenofibrat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0033] Termin „rosuvastatin“, kako se ovde koristi, definiše molekule predstavljene strukturnom formulom (I), ali i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Višeslojna kompozicija pronalaska sadrži količinu rosuvastatin kalcijuma ili, alternativno, količinu druge farmaceutski prihvatljive soli koja je ekvivalentna količini rosuvastatin kalcijuma. Primeri takvih soli uključuju soli barijuma, soli stroncijuma, soli cinka, soli cezijuma, soli kadmijuma, soli magnezijuma, natrijumove soli i amonijumove soli.

[0034] Termin „fenofibrat“, kako se ovde koristi, je definisan kao molekul predstavljen strukturnom formulom (II), ali, takođe, kao njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0035] Ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i postupak za pripremu pomenute višeslojne kompozicije.

[0036] U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je višeslojna kompozicija dvoslojna tableta sa trenutnim oslobađanjem.

[0037] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili farmaceutskog preparata i njegove tehnički prihvatljive soli, pri čemu se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta iz višeslojne kompozicije, koja sadrži kombinaciju fiksne doze je najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom, koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0038] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu se fenofibrat i rosuvastatin, odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, a rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta iz višeslojne kompozicije, koja sadrži kombinaciju fiksne doze, je najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom, koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0039] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata i njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a sloj fenofibrata sadrži mikronizovani fenofibrat, dok rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta iz višeslojne kompozicije, koja sadrži kombinaciju fiksne doze je najmanje 20% više u poređenju sa kompozicijom koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, koristeći 1000 ml 0,05M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanje pri 50 obrtaja u minuti.

[0040] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje dvoslojnu tabletu, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je rastvaranje fenofibrata, nakon 60 minuta iz dvoslojne tablete, koja sadrži fiksnu dozu kombinacije, najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom, koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrat ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0041] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutna u količini od 5 mg do 50 mg, a fenofibrat ili farmaceutski prihvatljiva so je prisutna u količini od 100 mg do 200 mg.

[0042] U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje dvoslojnu tabletu, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u količini od 5 mg do 20 mg, a fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u količini od 140 mg do 180 mg.

[0043] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je (1) rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u količini od 5 mg do 20 mg, a fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u količini od 140 mg do 180 mg i (2) rosuvastatin i fenofibrat se ne mešaju zajedno, (3) fenofibrat i rosuvastatin se odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno i (4) rastvaranje fenofibrata posle 60 minuta iz višeslojne kompozicije je najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fenofibrat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0044] U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu višeslojna kompozicija sadrži 5 do 20 mg rosuvastatina ili farmaceutski prihvatljive soli i 160 mg fenofibrata, pri čemu (1) rosuvastatin i fenofibrat se ne mešaju zajedno, (2) fenofibrat i rosuvastatin se odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno i (3) rastvor fenofibrata nakon 15 minuta je više od 67% w/w od ukupnog sadržaja fenofibrata i (4) rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta iz višeslojne kompozicije je najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom, koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fenofibrat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0045] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje dvoslojnu tabletu, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u količini od 5 mg do 20 mg, i fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u količini od 140 mg do 180 mg i pri čemu je rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta iz dvoslojne tablete najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fenofibrat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0046] U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje dvoslojnu tabletu, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu dvoslojna tableta sadrži 5 do 20 mg rosuvastatina ili farmaceutski prihvatljivu so i 160 mg fenofibrat i/ili gde je rastvaranje fenofibrata posle 60 minuta iz dvoslojne tablete za najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fenofibrat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0047] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje dvoslojnu tabletu koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu (1) rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su prisutni u količini od 5 mg do 20 mg, a fenofibrat ili farmaceutski prihvatljiva so su prisutni u količini od 140 mg do 180 mg i (2) i rosuvastatin i fenofibrat se ne mešaju zajedno, (3) fenofibrat i rosuvastatin se odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno i/ili (4) rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta od dvoslojna tableta je za najmanje 20% veća u poređenju sa kompozicijom koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0048] U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje dvoslojnu tabletu, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu dvoslojna tableta sadrži 5 do 20 mg rosuvastatina ili farmaceutski prihvatljive soli i 160mg fenofibrata, pri čemu; (1) i rosuvastatin i fenofibrat nisu pomešani zajedno (tj. nisu jednoslojni), (2) fenofibrat i rosuvastatin se odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno i (3) rastvaranje fenofibrata nakon 15 minuta je više od 67 % w/w sadržaja fenofibrata i/ili (4) rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta od dvoslojne tablete je, za najmanje 20% veća u poređenju sa kompozicijom, koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0049] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fksnu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde je fenofibrat mikronizovani fenofibrat. U poželjnoj realizaciji, mikronizovani fenofibrat ima srednji prečnik zapremine D(v, 50) veći od 0,02<µ>m i manji ili jednak 20<µm>, poželjno više od 0,04<µm>i manji ili jednak 10<µm>, poželjnije više od 0,05 µm i manje od ili jednako 7<µm>, još poželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 5<µm>, najpoželjnije više od 0,05 µm i manje od ili jednako 4<µm>.

[0050] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde je fenofibrat mikronizovani fenofibrat i pri čemu se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz fenofibratnog sloja i sloja rosuvastatina, respektivno. U poželjnoj realizaciji, mikronizovani fenofibrat ima srednji prečnik zapremine D(v, 50) veći od 0,02<µm>i manji ili jednak 20<µm>, poželjno više od 0,04<µm>imanje od ili jednako 10<µm>, poželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 7 µm, još poželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 5<µm>, najpoželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednak 4<µm>.

[0051] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksnu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde je fenofibrat mikronizovani fenofibrat i gde se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta iz višeslojne kompozicije, koja sadrži kombinaciju fiksne doze, je najmanje 20% veće u poređenju sa kompozicijom koja sadrži monosloj rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti. U poželjnoj realizaciji, mikronizovani fenofibrat ima srednji prečnik zapremine D(v, 50) veći od 0,02<µm>i manji ili jednak 20<µm>, poželjno više od 0,04<µm>i manje od ili jednako 10<µm>, poželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 7<µm>, još poželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 5<µm>, najpoželjnije od više od 0,05<µm>i manje ili jednako 4<µm>.

[0052] U drugoj realizaciji, mikronizovani fenofibrat ima raspodelu veličine čestica (PSD) tako da je D(v,10) više od 0,02<µm>i manje od ili jednako 7<µm>poželjno više od 0,04<µm>i manje od ili jednako 5<µm>, poželjnije više od 0,04<µm>i manje od ili jednako 4<µm>, još poželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 3<µm>, još poželjnije više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 2<µm>; i/ili D(v,50) je više od 0,04<µm>i manje od ili jednako 20<µm>, poželjno više od 0,08<µm>i manje od ili jednako 10<µm>, poželjnije više od 0,1<µm>i manje od ili jednako 7<µm>, još poželjnije više od 0,1<µm>i manje od ili jednako 5<µm>, još poželjnije više od 0,1<µm>i manje od ili jednako 4<µm>; i/ili D(v,90) je više od 0,05<µm>i manje od ili jednako 47<µm>, poželjno više od 0,1<µm>i manje od ili jednako 25<µm>, poželjnije više od 0,2<µm>i manje od ili jednako 18<µm>, još poželjnije više od 0,4<µm>i manje od ili jednako 13<µm>, još poželjnije više od 0,5<µm>i manje od ili jednako 10<µm>.

[0053] Širina raspodele veličine čestica mikronizovanog fenofibrata, izražena kao raspon može biti od 1,2 do 3, poželjno od 1,3 do 2,5, poželjnije od 1,6 do 2,3. Prema Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, „raspon“ odgovara sledećoj relaciji: [D(v,0.9) - D(v,0.1)]/D(v,0.5).

[0054] PSD parametri (D(v,0.9), D(v,0.5) i D(v,0.1)), mikronizovanog fenofibrata, se određuju merenjem karakterističnog ekvivalentnog prečnika sfere, poznatog kao zapreminski prečnik, laserskom difrakcijom.

[0055] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde fenofibrat nije u obliku čvrstog rastvora ili čvrste disperzije. U ovom kontekstu, činjenica da fenofibrat nije u obliku čvrstog rastvora ili čvrste disperzije znači da sloj fenofibrata sadrži manje od 20% w/w ili da je bez ekscipijensa ili nosača izabranog iz grupe koju čine polietilen glikoli, polipropilen glikoli, polioksietileni, polioksipropileni, poloksameri, zasićeni ugljovodonici ravnog lanca, sorbitan estri, parafini, masti, ulja i njihove smeše i sa tačkom topljenja nižom od 100°C. Poželjno, sloj fenofibrata sadrži manje od 20% w/w ili je bez ekscipijenata ili nosača sa tačkom topljenja nižom od 100°C, bez obzira na klasu jedinjenja iz koje su ekscipijenti ili nosač odabrani. U poželjnoj realizaciji, kompozicije pronalaska sadrže sloj fenofibrata, koji sadrži manje od 20% w/w ili ne sadrži ekscipijens ili nosač sa tačkom topljenja nižom od 75°C, poželjno niže od 80°C, poželjnije niže od 90°C, još poželjnije niže od 100°C.

[0056] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, pri čemu kompozicija pokazuje profil rastvaranja prema kojem se više od 74% w/w fenofibrata rastvori u roku od 30 minuta, poželjno više od 77% w/w, poželjnije više od 80% w/w, još poželjnije više od 83 % w/w; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0057] U drugoj realizaciji, kompozicije pronalaska pokazuju profil rastvaranja prema kojem: do 48% w/w fenofibrata se rastvara za 5 minuta, od 49 do 79% w/w fenofibrata se rastvara za 10 minuta, od 65 do 95% w/w fenofibrata se rastvara za 15 minuta, od 68 do 98 % w/w fenofibrata se rastvara za 20 minuta, od 74 do 100 % w/w fenofibrata se rastvara za 30 minuta, od 79 do 100 % w/w fenofibrata se rastvara za 45 minuta i od 80 do 100% w/w fenofibrata se rastvara za 60 minuta; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, koristeći 1000 ml 0,05M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanje na 50 obrtaja u minuti. U drugoj poželjnoj realizaciji, kompozicije pronalaska pokazuju profil rastvaranja prema kome: do 43% w/w fenofibrata se rastvori za 5 minuta, od 54 do 74% w/w fenofibrata se rastvori za 10 minuta, od 70 do 90% w/w fenofibrata se rastvori za 15 minuta, od 73 do 93% w/w fenofibrata se rastvori za 20 minuta, od 78 do 98% w/w fenofibrata se rastvori za 30 minuta, od 84 do 100% w/w fenofibrata se rastvori za 45 minuta i od 85 do 100% w/w fenofibrata se rastvori za 60 minuta; kada se meri u tipu II aparata za rastvaranje USP, koristeći 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanje pri 50 obrtaja u minuti. U još jednom poželjnijem izvođenju, kompozicije pronalaska pokazuju profil rastvaranja prema kojem: do 38% w/w fenofibrata se rastvori za 5 minuta, od 59 do 69% w/w fenofibrata se rastvori za 10 minuta, od 75 do 85% w/w fenofibrata se rastvara za 15 minuta, od 78 do 88% w/w fenofibrata se rastvara za 20 minuta, od 83 do 93% w/w fenofibrata se rastvara za 30 minuta, od 89 do 99% w/w fenofibrata se rastvori za 45 minuta, a od 90 do 100% w/w fenofibrata se rastvori za 60 minuta; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0058] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno i gde je fenofibrat mikronizovani fenofibrat, a gde fenofibrat nije u obliku čvrste disperzije.

[0059] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina i gde je fenofibrat mikronizovani fenofibrat, pri čemu fenofibrat nije u obliku čvrste disperzije, a pri čemu kompozicija pokazuje

1

profil rastvaranja prema kojem se više od 74% w/w fenofibrata rastvori u roku od 30 minuta; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0060] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin prisutni u odvojenim slojevima i gde se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a gde je fenofibrat mikronizovani fenofibrat, pri čemu fenofibrat nije u obliku čvrste disperzije i pri čemu kompozicija pokazuje profil rastvaranja prema kojem: do 48% w/w fenofibrata se rastvori za 5 minuta, od 49 do 79% w/w fenofibrata se rastvori za 10 minuta, od 65 do 95% w/w fenofibrata se rastvori za 15 minuta, od 68 do 98% w/w fenofibrata se rastvori za 20 minuta, od 73 do 100% w/w fenofibrata se rastvori za 30 minuta, od 79 do 100% w/w fenofibrata se rastvori u 45 minuta, a od 80 do 100% w/w fenofibrata se rastvori za 60 minuta; kada se meri u aparatu za rastvaranje tipa II USP, korišćenjem 1000 ml 0,05 M natrijum lauril sulfata u vodi, kao medijuma za rastvaranje na 37°C i mešanjem pri 50 obrtaja u minuti.

[0061] U jednoj realizaciji, posle oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 160 mg fenofibrata, pokazuje maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) od 6.500 µg/mL do 12.500 µg/mL, izraženu kao koncentracija u plazmi njegovog metabolita fenofibrinske kiseline. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ekvivalentan 160 mg fenofibrata, pokazuje maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) od 8.000 µg/mL do 11.000 µg/mL, izraženo kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. U poželjnijoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ekvivalentan 160 mg fenofibrata, pokazuje maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) od 9.000 µg/mL do 10.000 µg/mL, izraženo kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. Termin Cmaxse odnosi na maksimalnu koncentraciju metabolita fenofibrinske kiseline u krvi nakon oralne jednokratne primene doze kombinacije fiksne doze iz ovog pronalaska pod uslovima hranjenja.

[0062] U jednoj realizaciji, posle oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) od 9.000 ng/mL do 29.000 ng/mL. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje maksimum koncentracije u plazmi (Cmax) od 13.000 ng/mL do 23.000 ng/mL. U poželjnijoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ekvivalentna 20 mg rosuvastatina, pokazuje maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) od 17.000 ng/mL do 19.000 ng/mL. Termin se odnosi na maksimalnu koncentraciju rosuvastatina u krvi nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja.

[0063] U jednoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, što je ekvivalentno 160 mg fenofibrata, pokazuje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 1,5 h do 7 h, izraženo kao njegova koncentracija u plazmi metabolita fenofibrinske kiseline. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinovane fiksne doze kombinacije ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 160 mg fenofibrata, pokazuje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 5 h do 6 h, izraženo kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. U poželjnijoj realizaciji, nakon oralne primene jedne kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ekvivalentna 160 mg fenofibrata, pokazuje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 5,25 h do 5,75 h, izraženo kao koncentracija u plazmi njegovog metabolita fenofibrinske kiseline. Termin „Tmax“ se odnosi na vreme u satima kada se Cmaxpostiže nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja.

[0064] U jednoj realizaciji, posle oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 1 h do 7 h. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ekvivalentna 20 mg rosuvastatina, pokazuje vreme do maksimuma u plazmi koncentracija (Tmax) od 4 h do 7 h. U poželjnijoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 5,25 h do 5.75 č. Termin „Tmax“ se odnosi na vreme u satima kada se Cmaxpostiže nakon oralne rimene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja.

[0065] U jednoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 160 mg fenofibrata, pokazuje površinu ispod krive vreme/koncentracija u plazmi od vreme od 0 do 96 sati (AUC (0-t)) od 80,500 µg·h/mL do 310,500 µg·h/mL, izraženo kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 160 mg fenofibrata, pokazuje površinu ispod krive vreme/koncentracija u plazmi od vremena 0 do 96 sati (AUC (0-t)) od 122,500 µg·h/mL do 222,500 µg·h/mL, izraženo kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. U poželjnijoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze iz ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ekvivalentna 160 mg fenofibrata, pokazuje površinu ispod krive vreme/ koncentracija u plazmi od vremena 0 do 96 sati (AUC (0-t)) od 147,500 µg·h/mL do 197,500 µg·h/mL, izraženu kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. Termin „AUC“ se odnosi na oblast ispod krive vreme/koncentracija u plazmi nakon oralne primene jedne doze kompozicije ovog pronalaska. AUC 0-beskonačno označava površinu ispod krive koncetracije u plazmi od vremena 0 do beskonačnosti, a AUC0-t označava površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od vremena 0 do vremena t.

[0066] U jednoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze iz ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje površinu ispod krive vreme/koncentracija u plazmi od vreme od 0 do 96 sati (AUC (0-t)) od 76,000 ng·h/mL do 210,000 ng·h/mL. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje površinu ispod krive vreme/koncentracija u plazmi od vremena 0 do 96 sati (AUC (0-t)) od 101,000 ng·h/mL do 171,000 ng·h/mL. U poželjnijoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze iz ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ekvivalentan 20 mg rosuvastatina, pokazuje površinu ispod krive vreme/koncentracija u plazmi od vremena 0 do 96 sati (AUC (0-t)) od 126,000 ng·h/mL do 146,000 ng·h/mL. Termin „AUC“ se odnosi na oblast ispod krive vreme/koncentracija u plazmi nakon oralne primene jedne doze kompozicije ovog pronalaska. AUC0-beskonačnost označava površinu ispod krive vreme/koncentracija u plazmi od vreme 0 do beskonačnosti, a AUCo-t označava površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od vremena 0 do vremena t.

[0067] U jednoj realizaciji, posle oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 160 mg fenofibrata, pokazuje poluvreme (T1/2) od 12 h do 40 h, izraženo kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze iz ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 160 mg fenofibrata, pokazuje poluvreme (T1/2) od 19 h do 25 h, izraženo kao koncentracija njegovog metabolita fenofibrinske kiseline u plazmi. Termin „poluživot (T1/2)“ se odnosi na vreme potrebno fenofibratu da izgubi polovinu svoje farmakološke aktivnosti.

[0068] U jednoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze iz ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje poluvreme (T1/2) od 6 h do 44 h. U poželjnoj realizaciji, nakon oralne primene jedne doze kombinacije fiksne doze ovog pronalaska pod uslovima hranjenja, rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što je ekvivalentno 20 mg rosuvastatina, pokazuje poluvreme (T1/2) od 10 h do 16 h. Termin „poluživot (T1/2)“, odnosi se na vreme potrebno rosuvastatinu da izgubi polovinu svoje farmakološke aktivnosti.

[0069] Vrednosti farmakokinetičkih parametara nakon pojedinačne jedinstvene doze kombinacije fiksne doze predmetnog pronalaska pod uslovima hranjenja, kao što je gore pomenuto (tj. Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞) ukazuje da je primena kombinacije fiksne doze jednom dnevno u skladu sa ovim pronalaskom bioekvivalentna ukupnoj izloženosti leku koja se dobija nakon istovremene primene tablete od 160 mg SECALIP SUPRA® i tablete CRESTOR® od 20 mg jednom dnevno. Interval pouzdanosti od 90% za odnos farmakokinetičkih parametara kombinacije fiksne doze ovog pronalaska i komparativne kompozicije, koja ne spada u opseg ovog pronalaska, je sadržan u intervalu prihvatanja od 80,00-125,00% u skladu sa smernicama EMA o istraživanju bioekvivalentnosti (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/ Corr, 2010).

[0070] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutna u odvojenim slojevima i pri čemu se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno i pri čemu je nečistoća-B fenofibrata ispod granice kvantifikacije pod uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti posle vremenskog perioda od 3 meseca.

[0071] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksiranu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u odvojenim slojevima, i pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobođeni iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a pri čemu test fenofibrata nije manji od 99,00% pod uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti nakon nekog vremenskog perioda od 3 meseca.

[0072] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksiranu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u odvojenim slojevima, i pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobođeni iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a pri čemu je ukupna količina nečistoća u vezi sa fenofibratom ispod 0,100 % pod uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti posle vremenskog perioda od 3 meseca.

[0073] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksiranu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u odvojenim slojevima, i pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobođeni iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a pri čemu su anti-izomerne nečistoće rosuvastatina ispod 0,250 % u uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti posle vremenskog perioda od 3 meseca.

[0074] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksirau kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili

1

njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u odvojenim slojevima, i pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobođeni iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a pri čemu je 5-okso nečistoća rosuvastatina ispod 0,300 % u uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti posle vremenskog perioda od 3 meseca.

[0075] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksiranu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u odvojenim slojevima, i pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobođeni iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a pri čemu je laktonska nečistoća rosuvastatina ispod 0,150 % pod uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti posle vremenskog perioda od 3 meseca.

[0076] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksiranu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u odvojenim slojevima, i pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobođeni iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a pri čemu test rosuvastatina nije manji od 99,00% pod uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti nakon vremenskog perioda od 3 meseca.

[0077] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži fiksiranu kombinaciju doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u odvojenim slojevima, i pri čemu su fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobođeni iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno, a pri čemu je ukupna količina nečistoća u vezi sa rosuvastatinom ispod 0,700 % pod uslovima skladištenja na temperaturi od 40 °C i 75% relativne vlažnosti posle vremenskog perioda od 3 meseca.

[0078] U detaljnijim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti odabrani iz jednog ili više punila ili razblaživača, jednog ili više veziva jedan ili više sredstava za dezintegraciju, jedan ili više maziva, jedan ili više agenasa za oblaganje filmom, jedan ili više pigmenata ili plastifikatora i slično.

[0079] U svrhu ove specifikacije, izraz „trenutno oslobađanje“, označava kompoziciju ili komponentu ili sloj ili jedinicu koja sadrži rosuvastatin i fenofibrat, koja oslobađa rosuvastatin i fenofibrat iz kompozicije ili komponente ili sloja ili jedinice odmah, odnosno ne prema odloženom ili produženom mehanizmu oslobađanja. Višeslojna farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđuje trenutno oslobađanje fenofibrata i rosuvastatina iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina, respektivno.

[0080] Farmaceutski ekscipijenti za ovaj pronalazak se biraju između jednog ili više punila, jednog ili više razblaživača, jednog ili više veziva, jednog ili više dezintegranata, jednog ili više maziva, jednog ili više sredstava za klizanje, jednog ili više surfaktanata/sredstava za vlaženje, jednog ili više agenasa za oblaganje filmom, jednog ili više pigmenata ili plastifikatora i slično.

[0081] U skladu sa ovim pronalaskom, punioci ili razblaživači mogu uključivati, ali ne mogu biti ograničeni na, amonijum alginat, kalcijum karbonat, kalcijum laktat, kalcijum fosfat dvobazni anhidrovani, kalcijum fosfat dvobazni dihidrat, kalcijum trobazni fosfat, kalcijum silikat, kalcijum sulfat, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, silicifikovana mikrokristalna celuloza, acetat celuloze, kukuruzni skrob i preželatinizovani skrob, dekstrati, dekstrin, dekstroza, eritritolasta kiselina, eritrilceluloza, etil-celuloza, fruktoza, fumarna kiselina, gliceril palmitostearat, izomalt, kaolin, laktitol, laktoza bezvodna, laktoza monohidrat, laktoza monohidrat i kukuruzni skrob, laktoza monohidrat i povidon, laktoza monohidrat i laktoza sušena raspršivanjem, laktoza monohidrat i mikrokristalna celuloza, magnezijum-karbonat, magnezijum oksid, malitol, maltodekstrin, maltoza, manitol, polidekstroza, polimetakrilati, simetikon, natrijum alginat, natrijum hlorid, sorbitol, skrob, preželatinizovani skrob, kukuruz koji se steriliše skrobom, saharoza, šećer koji se kompresuje, konditorski šećer, šećerne kuglice, sulfobutiletet b-ciklodekstrin, suncokretovo ulje, talk, tragakant, trehaloza, ksilitol i njihove smeše.

[0082] U skladu sa ovim pronalaskom, veziva mogu uključivati, ali ne moraju biti ograničena na sledeće, bagrem, agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat trobazni, kalcijum laktat, karbomer, karboksimetilceluloza natrijum, karagenan, celulozni acetat ftalat, ceratonija, mikrokristalna celuloza, hitozan, kopovidon, ulje semena pamuka, dekstrati, dekstrin, dekstroza, etilceluloza, želatin, tečna glukoza, gliceril behenat, guar guma, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil skrob, bezvodna laktoza, laktoza sušena raspršivanjem, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, hipromeloza, inulin, monohidrat laktoza, magnezijum aluminijum silikat, maltodekstrin, maltoza, metilceluloza, pektin, poloksamer, polikarbofil, polidekstroza, polietilen oksid, polimetakrilati, povidon, sodijum alginat, preželatinizovani skrob, skrob, saharoza, suncokretovo ulje, hidrogenizovano biljno ulje, vitamin e, polietilen glikol sukcinat, zein, tragakant, polietilen glikol, polivinilpirolidon, stearinska kiselina, trikaprilin i njihove smeše.

[0083] U skladu sa ovim pronalaskom, dezintegranti mogu uključivati, ali ne moraju biti ograničeni na, alginsku kiselinu, kalcijum alginat, kalcijum karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, hitozan, koloidni silicijum dioksid, kukuruzni skrob i preželatinizovani skrob, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, dokuzat natrijum, glicin, guar guma, hidroksipropil celuloza nisko supstituisana, hidroksipropil skrob, laktoza, monohidrat i kukuruzni skrob, magnezijum aluminijum silikat, metilceluloza, polakrilin kalijum, povidon, natrijum alginat, natrijum skrobni glikolat, skrob, preželatinizovani skrob i njihove mešavine.

[0084] U skladu sa ovim pronalaskom, maziva mogu uključivati, ali ne moraju biti ograničena na, kalcijum stearat, ulje kanole, ricinusovo ulje, hidrogenizovano, gliceril behenat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, laurinsku kiselinu, leucin, magnezijum stearat, svetlo mineralno ulje, mineralno ulje, magnezijum lauril sulfat, miristinska kiselina, oktildodekanol, palmitinska kiselina, poloksamer, polietilen glikol, polivinil alkohol, kalijum benzoat, natrijum benzoat, natrijum hijaluronat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, laktoza sušena raspršivanjem, kukuruz za skrobnu sterilizaciju, stearinska kiselina, talk, trikaprilin, hidrogenizovano biljno ulje, cink stearat, natrijum hlorid i njihove smeše.

[0085] U skladu sa ovim pronalaskom, klizači mogu uključivati, ali ne moraju biti ograničeni na, tribazni kalcijum fosfat, celuloza u prahu, koloidni silicijum dioksid, hidrofobni koloidni silicijum dioksid, magnezijum oksid, magnezijum trisilikat, magnezijum silikat, silicijum dioksid, talk i njihove smeše.

[0086] U skladu sa ovim pronalaskom, surfaktanti/agensi za vlaženje mogu uključivati, ali ne moraju biti ograničeni na, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid, dokuzat natrijum, glicin, glikofurol, hipromelozu, poloksamer, fosfolipidi, polioksietilen alkil etri, polioksilenetil derivati ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina, polioksietilen stearati, natrijum lauril sulfat, sorbitan estri (estri sorbitan masnih kiselina), trikaprilin i njihove smeše.

[0087] Doza i odnos doziranja rosuvastatin kalcijuma i fenofibrata, mogu se prilagoditi na osnovu različitih faktora kao što su simptomi, starost i telesna težina pacijenata. U skladu sa ovim pronalaskom, doza rosuvastatin kalcijuma je tipično od 0,1 do 100 mg, posebno od 1 do 50 mg. Tačnije, jačina jedinične doze rosuvastatina kalcijuma za uključivanje u višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska su 5, 10 ili 20 mg.

[0088] U skladu sa ovim pronalaskom, jačine jedinične doze fenofibrata, za upotrebu u ovom pronalasku, mogu biti od 10 mg do 500 mg, poželjno od 50 mg do 350 mg. Tačnije, jačina jedinične doze fenofibrata, za uključivanje u višeslojnu, farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska u skladu sa ovim pronalaskom je 160 mg.

[0089] U skladu sa ovim pronalaskom, višeslojna, farmaceutska kompozicija, koja sadrži kombinaciju fiksne doze može se davati pacijentu jednom ili dva puta dnevno.

1

[0090] U poželjnijoj realizaciji pronalaska; ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu višeslojne farmaceutske kompozicije, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatin kalcijuma, fenofibrata i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, koji su ovde opisani / ovde su dati primeri.

[0091] U posebnoj poželjnoj realizaciji, dozni oblik ovog pronalaska je čvrst dozni oblik kao što je tableta, kapsula, prašak i kesica, ali poželjno tableta.

[0092] Farmaceutska kompozicija, koja je ovde opisana može biti pripremljena konvencionalnom tehnologijom dobro poznatoj stručnjacima u ovoj oblasti.

[0093] Tipična dvoslojna tableta (rosuvastatin kalcijum i fenofibrat) ovog pronalaska, sadrži jedan ili više punila ili razblaživača (kao što je npr. laktoza, mikrokristalna celuloza), jedno ili više veziva (kao što je npr. povidon, mikrokristalna celuloza, laktoza i drugo), jedan ili više dezintegranata (kao što je npr. mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, koloidni silicijum dioksid, krospovidon), jedno ili više maziva (kao što je npr. magnezijum stearat), jedan ili više klizača (kao npr. trobazni kalcijum fosfat, koloidni silicijum dioksid i magnezijum oksid) i/ili jedan ili više surfaktanata (kao npr. natrijum lauril sulfat).

[0094] U skladu sa ovim pronalaskom, „višeslojna farmaceutska kompozicija“ je višeslojna tableta. Višeslojna tableta može, na primer, biti dvoslojna tableta.

[0095] U skladu sa ovim pronalaskom, „dvoslojna tableta“ označava tabletu, koja sadrži rosuvastatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fenofibrat, pri čemu su rosuvastatin i fenofibrat prisutni u odvojenim slojevima (tj. rosuvastatin i fenofibrat se ne mešaju zajedno tokom pripreme kompozicije).

[0096] U skladu sa ovim pronalaskom, „vlažna granulacija“ uključuje dodavanje tečnosti za granulaciju, obično vode, koja funkcioniše kao tečnost za granulaciju, u mešani prah, koji sadrži materijale koji se granulišu.

[0097] U skladu sa ovim pronalaskom, „direktna kompresija“ uključuje metodu proizvodnje tableta, u kojoj se suvi sastojci temeljno mešaju i zatim komprimuju u tablete.

[0098] U skladu sa ovim pronalaskom, „rastvaranje“ se odnosi na brzinu oslobađanja leka iz doznog oblika, koja se može meriti standardizovanim metodama.

[0099] U skladu sa ovim pronalaskom, izraz „višeslojna farmaceutska kompozicija“, označava farmaceutsku kompoziciju, koja ima najmanje dva sloja. Primeri višeslojnih farmaceutskih kompozicija su, ali nisu ograničeni na: višeslojne tablete, kao što su dvoslojne tablete, troslojne tablete, višeslojne tablete, komprimovane pelete, komprimovane obložene tablete pelete, sistem peleta sa više jedinica (MUPS), tableta u tableti, tableta u kapsuli, tablete obložene kompresijom i slično.

[0100] U nastavku će biti detaljno objašnjen proces proizvodnje farmaceutske kompozicije ovog pronalaska:

PRIMERI

[0101] Da bi se dalje ilustrovao ovaj pronalazak, dati su sledeći primeri u svrhu jasnog razumevanja. Međutim, nije namera da se ni na koji način ograniči obim ovog pronalaska i onima koji su uobičajeni stručnjaci u ovoj oblasti, lako je uočljivo u svetlu navoda ovog pronalaska, da se određene promene i modifikacije mogu izvršiti u njemu, bez odstupanja od okvira pronalaska.

Priprema fenofibrata (mikronizovanog):

[0102] Za uporedni primer 1 i primer 2 – 4, fenofibrat je mikronizovan da bi imao distribuciju čestica, koju karakterišu PSD parametri navedeni u tabeli 1 ispod.

Tabela 1: Parametri raspodele veličine čestica mikronizovanog fenofibrata, pri čemu NMT znači „ne više od“.

1

Uporedni primer 1: Rosuvastatin i fenofibrat jednoslojne tablete (nije prema pronalasku)

[0103]

Tabela 2: Sastav konvencionalne jednoslojne tablete rosuvastatina/fenofibrata sa kombinovanom dozom od 5+160 mg/tableta.

Proizvodni proces:

[0104] Granule fenofibrata su pripremljene postupkom vlažne granulacije, korišćenjem sastojaka navedenih gore pod serijskim brojevima Sr. br.1 do 9. Mešavina rosuvastatina je pripremljena mešanjem rosuvastatin kalcijuma sa mikrokristalnom celulozom, krospovidonom, koloidnim anhidrovanim silicijum dioksidom i lakim magnezijum oksidom. Nakon toga, granule fenofibrata i mešavina rosuvastatina su homogeno pomešani. Natrijum stearil fumarat je dodat u smešu granula fenofibrata i mešavinu rosuvastatina i podmazana mešavina je komprimovana korišćenjem odgovarajućih alata sa mašinom za jednoslojnu kompresiju. Dobijena jednoslojna tableta je obložena filmom koristeći Opadry.

1

Primer 2: Rosuvastatin i fenofibrat dvoslojne tablete (u skladu sa ovim pronalaskom)

[0105]

Tabela 3: Odnosi težine sastojaka u dva sloja inventivne višeslojne tablete rosuvastatina/fenofibrata.

Inventivna višeslojna tableta je, na primer, dostupna u kombinovanoj dozi od 5+160 mg/tableta, 10+160 mg/tableta ili 20+160 mg/tableta.

Proizvodni proces:

[0106] Proces proizvodnje je isti kao što je opisano dole u Primeru 3:

Primer 3: Rosuvastatin i fenofibrat dvoslojne tablete (u skladu sa ovim pronalaskom)

[0107]

Tabela 4: Apsolutne vrednosti sastojaka u dva sloja inventivnih višeslojnih tableta rosuvastatina/fenofibrata u različitim dozama.

1

* - Nije prisutno u krajnjoj kompoziciji. ;;* - 5,21/10,42/20,84 mg rosuvastatin kalcijum je ekvivalentan 5/10/20 mg rosuvastatina.

Proizvodni proces:

Sloj-1 (sloj fenofibrata):

[0108] Mešavina fenofibrata je pripremljena prosejavanjem intragranularnih sastojaka navedenih iznad, pod serijskim brojevima Sr. br. 1 do 7, kroz odgovarajuće sito i stavljanjem u odgovarajući granulator. Rastvor veziva je pripremljen rastvaranjem povidona (Sr. br. 8) u prečišćenoj vodi, uz dodavanje izopropil alkohola da bi se dobila odgovarajuća smeša. Granule fenofibrata su dobijene granulacijom mešavine fenofibrata (Sr. br. 1-7) sa rastvaračem za granulaciju u odgovarajućem granulatoru. Potom su dobijene granule i ekstragranularni sastojci navedeni gore pod serijskim brojevima Sr. br. 11 do 14, homogeno pomešani. Konačno, u smešu je dodat natrijum stearil fumarat (Sr. br. 15) da bi se dobila mešavina podmazanog sloja fenofibrata.

1

Sloj-2 (Rosuvastatin sloj)

[0109] Mešavina rosuvastatina je pripremljena mešanjem rosuvastatin kalcijuma, bezvodne laktoze, mikrokristalne celuloze, krospovidona i lakog magnezijum oksida u blenderu. Prosejani magnezijum stearat je pomešan sa prethodno pripremljenom mešavinom rosuvastatina, da bi se dobila podmazana smeša.

Dvoslojna tableta:

[0110] Podmazane mešavine fenofibrata i rosuvastatina su komprimovane odgovarajućim alatima sa mašinom za dvoslojnu kompresiju. Dobijena dvoslojna tableta je obložena filmom pomoću Opadry-ja.

Studija rastvaranja:

[0111] Studije rastvaranja su sprovedene za:

- Inovatorski uzorak fenofibrata (Supralip®), filmom obložene tablete od 160 mg

- Uporedni primer 1, jednoslojna tableta - nije prema pronalasku

- Primer 3a, Dvoslojna tableta - prema pronalasku

[0112] Studije rastvaranja su sprovedene korišćenjem sledećih parametara:

Srednji: 0,05M SLS u vodi, Aparat: Tip lopatice, Zapremina: 1000 ml, Brzina: 50 RPM (revolucija u minuti)

[0113] Dobijeni rezultati profila rastvaranja fenofibrata prikazani su u tabeli 5 ispod.

T l R z l i i r r n f n fi r iz Prim r

[0114] Gore navedeni podaci o rastvaranju, pružaju dokaz da je rastvaranje fenofibrata posle 60 minuta, najmanje 20% veće za dvoslojnu tabletu sa mikronizovanim fenofibratom nego za jednoslojnu tabletu iz uporednog primera 1. Prema tome, ovaj pronalazak omogućava obezbeđivanje višeslojne, farmaceutske kompozicije, koja sadrži kombinacija fiksne doze rosuvastatin kalcijuma i fenofibrata, koja ima veće rastvaranje fenofibrata nakon 60 minuta od konvencionalne jednoslojne kompozicije.

Primer 4: Dvoslojne tablete rosuvastatina i fenofibrata (u skladu sa ovim pronalaskom)

[0115]

2

Proizvodni proces:

[0116] Proces proizvodnje je sličan kao što je opisano u Primeru 3:

Studija o rastvaranju: Studije rastvaranja su sprovedene korišćenjem istih parametara navedenih u primeru 3

[0117]

Tabela 6: Rezultati studije rastvaranja fenofibrata iz Primera 4b i Primera 4c

Studija stabilnosti:

[0118] Studija stabilnosti je sprovedena za dvoslojne tablete dobijene u Primeru 4a, Primeru 4b i Primeru 4c, na temperaturi od 40 °C i 75% relativnoj vlažnosti tokom vremenskih perioda od 1 meseca, 2 meseca i 3 meseca. Dobijeni rezultati studije stabilnosti prikazani su u tabeli 7a i tabeli 7b ispod.

Tabela 7b: rezultati studie stabilnosti za fenofibrat

[0119] Iz podataka o stabilnosti datih u Tabeli 7a i Tabeli 7b, može se zaključiti da višeslojni, farmaceutička kompozicija koja sadrži kombinaciju fiksne doze ovog pronalaska je stabilna.

Primer 5: Test biodostupnosti (u skladu sa ovim pronalaskom)

[0120] Bioraspoloživost kombinacije fiksne doze u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku rosuvastatina a i proučavane su dvoslojne tablete fenofibrata.

Dizajn studije

[0121] Studija bioekvivalencije je sprovedena prema postojećim smernicama za bioekvivalentnost Evropske agencije za lekove.

Uzorci

2

[0122] Uzorci koji se koriste u testu biodostupnosti su sledeći:

a) Test uzorak: Kombinacija fiksne doze u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku dvoslojne tablete rosuvastatina i fenofibrata od 4c

b) Referentni uzorak: SECALIP SUPRA® 160 mg tableta i CRESTOR® 20 mg tableta.

Odluke

[0123] Metoda je uključivala merenje koncentracije fenofibrinske kiseline u plazmi, aktivnog metabolita fenofibrata i rosuvastatina, tokom 96 sati u unapred određenim vremenskim tačkama.

[0124] Određene su srednje koncentracije metabolita fenofibrinske kiseline i rosuvastatina u plazmi. Vrednosti koncentracije fenofibrinske kiseline i koncentracije rosuvastatina nakon davanja jednom dnevno testnog uzorka iz ovog pronalaska su sumirane u tabeli 8. Pored toga, vrednosti koncentracije fenofibrinske kiseline i koncentracije rosuvastatina nakon davanja referentnog uzorka jednom dnevno uzorci su takođe prikazani u Tabeli 8. Dalje, profil koncentracije u plazmi-vreme nakon davanja test uzorka pronalaska jednom dnevno je prikazan za fenofibričnu kiselinu i rosuvastatin na sl.1 i sl.2.

Tabela 8

[0125] Osim toga, glavni farmakokinetički parametri koji se pokazuju nakon jednodnevne primene fiksne kombinacije doze u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku dvoslojne tablete rosuvastatina i fenofibrata iz Primera 4c i davanje proizvoda referentnog uzorka jednom dnevno (SECALIP SUPRA® 160 mg tableta i CRESTOR® 20 mg tableta) mereno je pomoću LC-MS/MS metoda. Konkretno, vrednosti Cmax, Tmax, AUC, t1/2, (poluživot) i λz (konstanta brzine eliminacije), kao i standardne devijacije (SD) uzorka za testiranje i referentnog uzorka su sažeti u tabeli 9.

Tabela 9.

[0126] Gore navedeni farmakokinetički parametri i vrednosti srednje koncentracije metabolita fenofibrinske kiseline i rosuvastatina u plazmi prikazane u gornjim tabelama iznenađujuće su pokazali da je primena kombinacije fiksne doze jednom dnevno u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku dvoslojne tablete rosuvastatina i fenofibrata iz Primera 4c, bioekvivalentna ukupnoj izloženosti leku dobijenom nakon jednokratne dnevne primene istovremenog unosa tablete od 160 mg SECALIP SUPRA® i tablete od 20 mg CRESTOR®-a. To znači da kombinacija fiksne doze u skladu sa ovim pronalaskom, ima uporedivu bioraspoloživost, jer je brzina i obim do kojeg se metabolit fenofibrinske kiseline, kao i rosuvastatin, apsorbuje iz kombinacije fiksne doze u skladu sa ovim pronalaskom postaje dostupan na mestu dejstva leka, isti kao istovremeni unos referentnih uzoraka. Stoga, primena kombinacije fiksne doze jednom dnevno, u skladu sa ovim pronalaskom može biti razmatrana kao ekvivalentna unosu tablete od 160 mg SECALIP SUPRA® i tablete od 20 mg CRESTOR®-a jednom dnevno.

[0127] U zaključku, višeslojna farmaceutska kompozicija pronalaska, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina i fenofibrata, prema Primeru 4c, predstavlja relevantno poboljšanje u odnosu na odgovarajuće monoterapije SECALIP SUPRA® i CRESTOR®, jer obezbeđuje dva aktivna sastojka u jednoj pojedinačnoj tableti za tretman jednom dnevno, čime se smanjuje opterećenje tabletama za pacijenta.

2

Claims (9)

1. Dakle, kombinacija fiksne doze je pogodna za mešanje kod pacijenata sa dislipidemijom, koji trenutno treba da uzimaju dve monoterapije odvojeno i na taj način pokrivaju neispunjenu medicinsku potrebu i obezbeđuju poboljšanje, kako bi se osigurala usklađenost i pridržavanje terapije.

   Patentni zahtevi

   1. Višeslojna farmaceutska kompozicija, koja sadrži kombinaciju fiksne doze rosuvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fenofibrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu fenofibrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni su u odvojenim slojevima, odnosno sloj fenofibrata i sloj rosuvastatina, pri čemu fenofibratni sloj sadrži mikronizovani fenofibrat, pri čemu se fenofibrat i rosuvastatin odmah oslobađaju iz sloja fenofibrata i sloja rosuvastatina respektivno.
2. 2. Višeslojna farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, mikronizovani fenofibrat ima srednji prečnik zapremine D(v, 50) veći od 0,02 µm i manji ili jednak 20 µm, poželjno više od 0,04 µm i manji od ili jednako 10 µm, poželjnije više od 0,05 µm i manje ili jednako 7 µm, još poželjnije više od 0,05 µm i manje od ili jednako 5 µm, najpoželjnije više od 0,05 µm i manje ili jednako 4 µm.
3. 3. Višeslojna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što, mikronizovani fenofibrat ima raspodelu veličine čestica (PSD) u kojoj

   D(v,10) je veći od 0,02 µm i manji ili jednak 7<µ>m, poželjno više od 0,04<µ>m i manji ili jednak 5<µ>m, poželjnije više od 0,04<µ>m i manji ili jednak 4<µ>m, čak poželjnije više od 0,05<µ>m i manje od ili jednako 3<µ>m, još poželjnije više od 0,05<µ>m i manje od ili jednako 2<µ>m; i/ili

   D(v,50) je više od 0,04<µ>m i manje ili jednako 20<µ>m, poželjno više od 0,08<µ>m i manje od ili

   jednako 10<µ>m, poželjnije više od 0,1<µ>m ili manje od ili jednako 7<µ>m, još poželjnije više od 0,1<µ>m i manje od ili jednako 5<µ>m, još poželjnije više od 0,1<µ>m i manje od ili jednako 4<µ>m ; i/ili

   D(v,90) je više od 0,05<µ>m i manje ili jednako 47<µ>m, poželjno više od 0,1<µ>m i manje od ilijednako 25<µ>m, poželjnije više od 0,2<µ>m i manje od ili jednako 18<µ>m, još poželjnije više

   od 0,4<µ>m i manje od ili jednako 13<µ>m, još poželjnije više od 0,5<µ>m i manje od ili jednako 10<µ>m; i širina raspodele veličine čestica (PSD) izražena kao raspon se sastoji od 1,2 do 3, poželjno od

   1,3 do 2,5, poželjnije od 1,6 do 2,3.
4. 4. Višeslojna farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što<,>fenofibrat nije u obliku čvrstog rastvora ili čvrste disperzije.
5. 5. Višeslojna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što, sloj fenofibrata sadrži manje od 20% w/w ili je bez jednog ili više ekscipijenata ili nosača sa tačkom topljenja nižom od 75°C, poželjno niže od 80°C, poželjnije niže od 90°C, još poželjnije niže od 100°C.
6. 6. Višeslojna farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što, je jedan ili više ekscipijenata ili nosača izabrano iz grupe koju čine polietilen glikoli, polipropilen glikoli, polioksietileni, polioksipropileni, poloksameri, zasićeni ugljovodonici ravnog lanca, sorbitan estri, parafin, masti, ulja i njihove mešavine.
7. 7. Višeslojna farmaceutska kompozicija, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što,

   2

   je rosuvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u količini od 5 mg do 20 mg, a fenofibrat ili farmaceutski prihvatljiva so je prisutna u količini od 140 mg do 180 mg i rosuvastatin i fenofibrat se ne mešaju zajedno.
8. 8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što, je farmaceutska kompozicija dvoslojna tableta, pri čemu pomenuta dvoslojna tableta sadrži 5 do 20 mg rosuvastatina ili farmaceutski prihvatljive soli i 160 mg fenofibrata.
9. 9. Postupak za pripremu farmaceutske kompozicije prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, koji obuhvata sledeće korake:

   <a)>priprema podmazanog fenofibratnog sloja mešavine, tako što

   i. priprema mešavine fenofibrata podvrgavanjem mikronizovanog fenofibrata, laktoze monohidrata, mikrokristalne celuloze, natrijum-kroskarmeloze, krospovidona, crvenog oksida gvožđa i natrijum lauril sulfata procesu granulacije;

   <ii.>priprema rastvora veziva rastvaranjem povidona u prečišćenoj vodi i dodavanjem izopropil alkohola

   <iii.>granuliranje mešavine fenofibrata dobijene u koraku i) i rastvora veziva dobijenog u koraku ii) i sušenje granule u odgovarajućoj sušari;

   <iv.>dodavanje mikrokristalne celuloze, krospovidona, natrijum kroskarmeloze i koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida ekstragranularno u granule dobijene u koraku iii)

   <v.>podmazivanje osušenih granula natrijum steari fumaratom;

   <b)>priprema podmazanog sloja rosuvastatina mešavine, tako što

   <i.>priprema mešavine rosuvastatina mešanjem rosuvastatin kalcijuma, anhidrovane laktoze, mikrokristalne celuloze, krospovidona i lakog magnezijum oksida u blenderu;

   <ii.>mešanje prosejanog magnezijum stearata sa mešavinom rosuvastatina; i

   <c)>komprimovanje mešavine podmazanog sloja fenofibrata i mešavine podmazanog sloja rosuvastatina pomoću mašine za višeslojnu kompresiju.