RS63761B1 - Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom - Google Patents

Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom

Info

Publication number
RS63761B1
RS63761B1 RS20221007A RSP20221007A RS63761B1 RS 63761 B1 RS63761 B1 RS 63761B1 RS 20221007 A RS20221007 A RS 20221007A RS P20221007 A RSP20221007 A RS P20221007A RS 63761 B1 RS63761 B1 RS 63761B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
microns
particles
formulation
range
bdp
Prior art date
Application number
RS20221007A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisa Monari
Anna Maria Cantarelli
Daniela Cocconi
Irene Pasquali
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47715987&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63761(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS63761B1 publication Critical patent/RS63761B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0003—Details of inhalators; Constructional features thereof with means for dispensing more than one drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije za primenu inhalacijom pomoću inhalatora sa suvim prahom.
[0002] Konkretno, pronalazak se odnosi na predmet zahteva 1, usmeren na formulaciju za primenu sa inhalatorom sa suvim prahom (DPI) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva izabrane iz grupe koju čine astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hronični opstruktivni bronhiolitis, i hronični bronhitis, pri čemu navedena formulacija sadrži kortikosteroid i beta2-adrenergički lek u kombinaciji.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Aktivne supstance uobičajeno isporučene inhalacijom uključuju bronhodilatatore kao što su agonisti beta-2 adrenoreceptora i antiholinergici, kortikosteroidi, anti-alergici i drugi aktivni sastojci koji mogu biti efikasno primenjivani inhalacijom, na taj način povećavajući terapijski indeks i smanjujući nuspojave aktivnog materijala.
[0004] Formoterol, tj. 2’-hidroksi-5’-[(RS)-1-hidroksi-2{[(RS)-p-metoksi-α-metilfenetil]amino}etil]formanilid, naročito njegova fumaratna so (u daljem tekstu označena kao FF), je dobro poznat agonist beta-2 adrenergičkog receptora, trenutno klinički korišćenog u lečenju bronhijalne astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i povezanih poremećaja.
[0005] Beklometazon dipropionat (BDP) je snažan anti-inflamatorni steroid, nazvan (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R)-9-hloro-11-hidroksi-10,13,16-trimetil-3-okso-17-[2-(propioniloksi)acetil]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il propionat, dostupan pod širokim brojem robnih marki za profilaksu i/ili lečenje inflamatornih respiratornih poremećaja.
[0006] Formulacija za inhalatore sa mernom dozom pod pritiskom (pMDIs) koja sadrži oba aktivna sastojka u kombinaciji, oba rastvorena u smeši HFA134a i etanolu kao ko-rastvaraču je trenutno na tržištu. To je citirano u literaturi kao FF/BDP ekstra-fina formulacija.
[0007] Navedena formulacija obezbeđuje visoku depoziciju u plućima i ravnomernu distrubuciju širom bronhijalnog stabla, i naznačena je time da je sposobna isporučivanju visoke frakcije čestica koje imaju prečnik jednak ili manji od 1.1 mikron. Konkretno, nakon aktivacije inhalatora, to dovodi do respiratorne frakcije od oko 40% i frakcije čestica koje imaju prečnik jednak ili manji od 1.1 mikron od oko 12% za oba aktivna sastojka.
[0008] Glavna prednost navedene formulacije se odnosi na poboljšani prodor u bronho-alveolarni distalni deo respiratornog stabla, pri čemu je poznato da inflamacija ima ulogu u spontanim egzacerbacijama simptoma astme i pri čemu je poznato da je gustoća beta-2 adrenergičkih receptora naročito velika.
[0009] Međutim, uprkos njihovoj popularnosti, formulacije pMDI mogu imati neke nedostatke, naročito kod starijih osoba i pedijatrijskih pacijenata, uglavnom zbog njihove poteškoće da sinhronizuju aktivaciju uređaja sa inspiracijom.
[0010] Inhalatori sa suvim prahom (DPIs) predstavljaju važeću alternativu za MDIs za primenu lekova do disajnih puteva.
[0011] Sa druge strane, lekovi namenjeni za inhalaciju kao suvi prah trebaju biti korišćeni u obliku mikronizovanih čestica. Njihov volumetrijski doprinos bi mogao predstavljati prepreku za dizajn formulacije terapijski ekvivalentne jednokratnoj terapiji, pri čemu se lekovi isporučuju u obliku tečnih kapljica.
[0012] WO 01/78693 otkriva formulaciju suvog praha koja sadrži formoterol i BDP u kombinaciji kao aktivni sastojak i, kao nosač, frakciju grubih čestica i frakciju napravljenu od finh čestica ekscipijenta i magnezijum stearata.
[0013] Po njegovom aktiviranju, respirabilna frakcija BDP je oko 40%, dok je formoterola oko 47%.
[0014] Nedavno su Mariotti et al (European Respiratory Society Annual Congress held in Amsterdam on September 24-28,2011) predstavili podatke o formulaciji suvog praha FF/BDP koja ima udisajuću–respirabilnu frakciju od oko 70% za oba aktivna sastojka.
[0015] Zbog toga je cilj pronalaska da obezbedi formulaciju praha za DPIs za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva za koju se traži zaštita, pri čemu formulacija sadrži formoterol fumarat i BDP u kombinaciji, prevazilazeći probleme koji su iznad navedeni, i naročito pri čemu formulacija praha ima terapijske karakteristike koje odgovaraju onima odgovarajuće pMDI formulacije u obliku rastvora.
[0016] Problem je rešen predmetom-materijom ovog pronalaska.
REZIME PRONALASKA
[0017] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Bilo koji predmet-materija koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe.
[0018] Pronalazak se odnosi na formulaciju suvog praha za primenu pomoću inhalatora sa suvim prahom (DPI) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva izabrane iz grupe koju čine astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hronični opstruktivni bronhiolitis i hronični bronhitis, navedena formulacija sadrži:
a) frakciju finih čestica napravljenu od smeše sastavljene od 90 do 99.5 težinskih procenata čestica α-laktoze monohidrata i 0.5 do 10 težinskih procenata magnezijum stearata, navedena smeša ima srednji maseni prečnik manji od 20 mikrona;
b) frakciju grubih čestica sastavljenu od α-laktoze monohidrata imajući srednji maseni prečnik jednak ili veći od 100 mikrona, pri čemu je odnos između finih čestica i grubih čestica između 1:99 i 30:70 težinskih procenata; i
c) formoterol fumarat dihidrat u kombinaciji sa beklometazon dipropionatom (BDP) kao aktivnim sastojkom, oba u obliku mikronizovanih čestica; pri čemu i) ne više od 10% navedenih BDP čestica ima zapreminski prečnik manji od 0.6 mikrona i d(v,0.1) se sastoji između 0.8 i 1 mikrona, ii) ne više od 50% navedenih čestica ima zapreminski prečnik sastavljen između 1.5 mikron i 2.0 mikrona, i d(v, 0.5) je sastsavljen između 1.5 i 2.0 mikrona, i iii) najmanje 90% navedenih čestica ima zapreminski prečnik manji od 4.7 mikrona i d(v, 0.9) sastavljen između 3.0 i 4.0 mikrona; pri čemu su navedene BDP čestice dalje karakterisane rasponom veličine čestica, definisanim kao [d(v,0.9)- d(v,0.1)]/d(v,0.5), obuhvaćenim između 1.2 i 2.2; i pri čemu se navedeni prečnik zapremine određuje laserskom difrakcijom korišćenjem Malvern aparata.
DEFINICIJE
[0019] Pod terminom "fiziološki prihvatljiv" se podrazumeva sigurna farmakološki-inertna supstanca.
[0020] Pod "dnevnom terapijski efikasnom dozom" se podrazumeva količina aktivnog sastojka koja je primenjena inhalacijom nakon aktivacije inhalatora.
[0021] Navedena dnevna doza može biti isporučena u jednoj ili više aktivacija (pražnjenja ili udisaja) inhalatora.
[0022] Pod terminom "fine čestice" se podrazumevaju čestice koje imaju veličinu do nekoliko desetina mikrona.
[0023] Pod terminom "mikronizovan" se podrazumeva suptanca koja ima veličinu od nekoliko mikrona.
[0024] Pod terminom "grube" se podrazumevaju čestice koje imaju veličinu od jedne ili nekoliko stotina mikrona.
[0025] Generalno gledano, veličina čestica je kvantifikovana merenjem karakterističnog ekvivalentnog sfernog prečnika, poznatog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom.
[0026] Veličina čestice može takođe biti kvantifikovana merenjem prečnika mase pomoću odgovarajućeg poznatog instrumenta kao što je, na primer, analizator sita.
[0027] Prečnik zapremine (VD) se odnosi na prečnik mase (MD) gustoćom čestica (pretpostavljajući nezavisnu veličinu gustoće za čestice).
[0028] U predmetnoj prijavi, veličina čestice aktivnih sastojaka je izražena u pogledu prečnika zapremine, dok je ekscipijent izražen u pogledu prečnika mase.
[0029] Čestice imaju normalnu (Gausovu) distribuciju koja je definisana u pogledu zapreminskog ili srednjeg prečnika mase (VMD ili MMD) koji odgovara zapreminskom ili prečniku mase od 50 težinskih procenata čestica, i, opciono, u pogledu zapreminskog ili prečnika mase od 10% i 90% čestica, respektivno.
[0030] Drugi zajednički pristup za definisanje distribucije veličine čestica je da navede tri vrednosti: i) srednji prečnik zapremine d(v, 0.5) koji je prečnik zapremine gde je 50% distribucije iznad i 50% je ispod; ii) d(v, 0.9), gde je 90% distribucije zapremine ispod ove vrednosti; iii) d(v, 0.1), gde je 10% distribucije zapremine ispod ove vrednosti. Raspon je širina distribucije zasnovana na 10%, 50% i 90% kvantila i izračunava se prema formuli.
[0031] Nakon aerosolizacije, veličina čestice je izražena kao maseni aerodinamički prečnik (MAD) i distribuciona veličina čestice kao srednji maseni aerodinamički prečnik (MMAD). MAD ukazuje na sposobnost čestica da budu transportovane suspendovane u struji vazduha. MMAD odgovara masenom aerodinamičkom prečniku od 50 težinskih procenata čestica.
[0032] Termin "tvrde pelete" se odnosi na sferične ili polusferične jedinice čije je jezgro napravljeno od grubih čestica ekscipijenta.
[0033] Termin "sferizacija" se odnosi na postupak zaokruživanja čestica koji se javlja tokom lečenja.
[0034] Termin "dobra protočnost" se odnosi na formulaciju koja se lako obrađuje tokom procesa proizvodnje i koja može da obezbedi preciznu i izvodljivu isporuku terapijski efikasne doze.
[0035] Karakteristike strujanja mogu biti procenjene različitim testovima kao što su ugao mirovanja, Karov indeks, Hausnerov odnos ili brzina protoka kroz otvor.
[0036] U kontekstu predmetne prijave svojstva protoka su ispitivana merenjem protoka kroz otvor prema metodi opisanoj u European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition.
[0037] Izraz "dobra homogenost" se odnosi na formulaciju pri čemu, uz mešanje, ujednačenost distribucije aktivnog sastojka, izražena kao koeficijent varijacije (CV) takođe poznata kao relativna standardna devijacija (RSD), je manja od 2.5%, poželjno jednaka ili manja od 1.5%.
[0038] Izraz "respiratorna frakcija" se odnosi na indeks procenta aktivnih čestica koje bi trebale da dopru duboko u pluća kod pacijenta.
[0039] Respiratorna frakcija, takođe nazvana frakcija finih čestica (FPF), je procenjena upotrebom pogodnog in vitro aparata kao što su tzv. "Andersen Cascade Impactor (ACI)", "Multi Stage Liquid Impinger (MLSI)" ili "Next Generation Impactor (NGI) ", poželjno putem ACI, prema postupcima objavljenim u zajedničkim farmakopejama, posebno u Evropskoj farmakopeji (Eur Ph.) 7.3, 7. izdanje.
[0040] Izračunava se procentualnim odnosom između mase fine čestice (ranije doze fine čestice) i isporučene doze.
[0041] Isporučena doza je izračunata iz kumulativne depozicije u uređaju, dok je masa fine čestice izračunata iz depozicije čestica koje imaju prečnik <5.0 mikrona.
[0042] Temin "prevencija" znači pristup za smanjenje rizika od pojave bolesti.
[0043] Termin "tretman" znači pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu uključiti, ali nisu ograničeni na ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. ne pogoršanje) stanje bolesti, prevenciju širenja bolesti, kašnjenje ili usporavanje progresije bolesti, ublažavanje ili palijaciju bolesnog stanja, i remisiju (bilo delimičnu ili ukupnu), bez obzira da li se može otkriti ili ne može otkritii. Termin takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne primi lečenje.
[0044] Termin "premaz" se odnosi na pokrivanje površine čestica ekscipijenta formiranjem tankog filma od magnezijum stearata oko navedenih čestica.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0045] U predmetnom pronalasku, formulacija suvog praha za upotrebu u inhalatoru sa suvim prahom (DPI), sadržavajući frakciju finih čestica a), frakciju grubih čestica b) i formoterol fumarat (FF) dihidrat u kombinaciji sa beklometazon dipropionatom (BDP) kao aktivnim sastojcima, ima karakteristike za koje se traži zaštita.
[0046] Frakcije a) i b) čine čestice "nosača".
[0047] Iznenađujuće je pronađeno da je radi dobijanja FF/BDP formulacije suvog praha terapijski ekvivalentne prema odgovarajućoj formulaciji pMDI koja je trenutno na tržištu, potrebno generisati veću respiratornu frakciju (FPF), kao i veću frakciju čestica koje imaju prečnik jednak ili manji od 1.1 mikrona, za oba aktivna sastojka.
[0048] Takođe je pronađeno da ovo može biti postignuto strogim kontrolisanjem veličine čestica mikronizovanog BDP, i poželjno njegove specifične oblasti površine.
[0049] Neočekivano, je zaista dalje pronađeno da se postavljanjem distribucije veličine čestica BDP prema vrednostima za koje se traži zaštita ovde, ne povećava samo njegova respiratorna frakcija, nego takođe formoterol fumarat (više od 60% naspram oko 47%).
[0050] Dalje, upotreba mikronizovanog BDP karakterisana takvom odabranom, uskom i dobro definisanom distribucijom veličine čestice omogućuje bolju reproduktivnost njene frakcije finih čestica (FPF) tokom ponovljene primene.
[0051] Formulacija prema pronalasku takođe pokazuje dobru homogenost aktivnih sastojaka, dobru protočnost i adekvatnu fizičku i hemijsku stabilnost u inhalatoru pre upotrebe za farmaceutske svrhe.
[0052] Fine i grube čestice ekscipijenta su konstituisane od α-laktoze monohidrata.
[0053] Frakcija finih čestica a) mora imati srednji maseni prečnik (MMD) manji od 20 mikrona, povoljno jednak ili manji od 15 mikrona, poželjno jednak ili manji od 10 mikrona, još poželjnije jednak ili manji od 6 mikrona.
[0054] Prednosno, maseni prečnik od 90% finih čestica a) je manji od 35 mikrona, povoljnije manji od 25 mikrona, poželjno manji od 15 mikrona, još poželjnije manji od 10 mikrona.
[0055] Odnos između čestica α-laktoze monohidrata i magnezijum stearata unutar frakcije a) može varirati u zavisnosti od doza aktivnih sastojaka.
[0056] U predmetnom pronalasku, navedena frakcija se sastoji od 90 do 99.5 težinskih procenata čestica alfa-laktoze monohidrata i 0.5 do 10 težinskih procenata magnezijum stearata, poželjno od 95 do 99% čestica alfa-laktoze monohidrata i 1 do 5% magnezijum stearata. Poželjan odnos je 98% čestica alfa-laktoze monohidrata i 2% magnezijum stearata.
[0057] Prednosno, najmanje 90 težinskih procenata čestica magnezijum stearata ima početni maseni prečnik ne veći od 35 mikrona i MMD ne veći od 15 mikrona, poželjno ne veći od 10 mikrona.
[0058] Prednosno, magnezijum stearat može obložiti površinu čestica alfa-laktoze monohidrata na takav način da je obim površinskog premaza najmanje 5%, poželjno više od 10%, poželjnije više od 15%, još poželjnije jednako ili više od 35%.
[0059] Obim površinskog premaza, koji označava procenat ukupne površine čestica alfa-laktoze monohidrata obložene sa magnezijum stearatom, može biti određen merenjem kontaktnog ugla vode, i zatim primenom jednačine poznate u literaturi kao tzv. " Cassie i Baxter", citirano na stranici 338 u Colombo I et all Farmaco 1984, 39(10), 328-341 i navedeno ispod.
cosϑsmeša=fMgStcosϑMgst+ flaktozacosϑlaktoza
gde fMgSti flaktozasu površinska oblast frakcija magnezijum stearata i alfa-laktoze monohidrata;
ϑMgstje kontaktni ugao vode magnezijum stearata;
ϑlaktozaje kontaktni ugao vode alfa-laktoze monohidrata;
ϑsmešasu eksperimentalne vrednosti kontaktnog ugla.
[0060] Za svrhu pronalaska, kontaktni ugao može biti određen sa metodama koje su u suštini bazirane na goniometrijskom merenju. Ovo podrazumeva direktno posmatranje ugla formiranog između čvrstog supstrata i tečnosti koja se testira. Zbog toga je sasvim jednostavno da se izvede, budući da je to jedino ograničenje koje se odnosi na moguću pristrasnost varijabilnosti unutar operatora. Trebalo bi, međutim, naglasiti da se ovaj nedostatak može prevazići usvajanjem potpuno automatizovanog postupka, kao što je analiza slike pomoću računara. Posebno koristan pristup je sesilnost ili metod statičkog kapanja koji se obično izvodi depozicijom kapi tečnosti na površinu praha u obliku diska dobijenog kompakcijom (metod kompresovanog praškastog diska).
[0061] Obim u kojem magnezijum stearat može da pokrije površinu čestica α-laktoze monohidrata može takođe biti određen skeniranjem elektronskom mikroskopijom (SEM), dobro poznatom svestranom analitičkom tehnikom.
[0062] Takva mikroskopija može biti opremljena sa EDX analizatorom (elektronskim disperzivnim rendgenskim analizatorom) koji može proizvesti sliku selektivnu na određene vrste atoma, na primer magnezijumove atome. Na taj način je moguće dobiti jasan skup podataka o distribuciji magnezijum stearata na površini čestica α-laktoze monohidrata.
[0063] SEM može biti alternativno kombinovana sa IR ili Ramanovom spektroskopijom za određivanje obima premaza, prema poznatim postupcima.
[0064] Druga analitička tehnika koja može biti korisno korišćena je rendgenska fotoelektronska spektroskopija (XPS), pomoću koje je moguće izračunati i obim prevlake i dubinu filma magnezijum sterata oko čestica alfa-laktoze monohidrata.
[0065] Frakcija finih čestica a) može biti pripremljena prema jednoj od metoda otkrivenih u WO 01/78693. Poželjno, može biti pripremljena zajedničkom-mikronizacijom, poželjnije pomoću kugličnog mlina. U nekim slučajevima, zajedničko mlevenje u trajanju od najmanje dva sata može biti povoljno, iako će biti jasno da će vreme lečenja generalno zavisiti od početne veličini čestica α-laktoze monohidrata i željene redukcije veličine koju treba dobiti.
[0066] U poželjnom izvođenju pronalaska čestice su zajednički-mikronizovane počevši od čestica alfa-laktoze monohidrata koje imaju maseni prečnik manji od 250 mikrona i čestica magnezijum stearata koje imaju maseni prečnik manji od 35 mikrona korišćenjem mlaznog mlina, poželjno u inertnoj atmosferi, na primer pod azotom.
[0067] Alfa-laktoza monohidrat, komercijalno dostupan kao tzv. "Meggle D 30" ili tzv. "Spherolac 100" (Meggle, Wasserburg, Germany) može biti upotrebljen kao početni ekscipijent.
[0068] Opciono, frakcija finih čestica a) može biti podvrgnuta koraku kondicioniranja prema uslovima otkrivenim u prijavi koja je u postupku br. WO 2011/131663, koji otkriva proces za pripremanje čestica nosača za formulacije suvog praha za inhalaciju sa smanjenim elektrostatičkim naelektrisanjem.
[0069] Grube čestice alfa-laktoze monohidrata frakcije b) moraju imati MMD od najmanje 100 mikrona, poželjno veći od 125 mikrona, poželjnije jednak ili veći od 150 mikrona, još poželjnije jednak ili veći od 175 mikrona.
[0070] Prednosno, sve grube čestice imaju maseni prečnik u rasponu od 50-1000 mikrona, poželjno obuhvaćen između 60 i 500 mikrona.
[0071] U određenim izvođenjima pronalaska, maseni prečnik navedenih grubih čestica može biti obuhvaćen između 80 i 200 mikrona, poželjno između 90 i 150 mikrona, dok u drugom izvođenju maseni prečnik može biti obuhvaćen između 200 i 400 mikrona, poželjno između 210 i 355 mikrona.
[0072] U poželjnom izvođenju pronalaska, maseni prečnik grubih čestica je obuhvaćen između 210 i 355 mikrona.
[0073] Generalno, stručnjak sa ovog područja tehnike će izabrati najprikladniju veličinu grubih čestica ekscipijenta prosejavanjem, korišćenjem odgovarajućeg klasifikatora.
[0074] Kada je maseni prečnik grubih čestica obuhvaćen između 200 i 400 mikrona, grube čestice ekscipijenta poželjno imaju relativno veoma fisuriranu površinu, tj. na kojoj su pukotine i tzv. "doline" i druge udubljene regije, koje se ovde zajednički nazivaju pukotine-fisure. "Relativno visoko fisurirane" grube čestice mogu biti definisane u pogledu indeksa fisura ili koeficijenta izbrazdanosti, kao što je opisano u WO 01/78695 i WO 01/78693, i one mogu biti karakterisane prema opisu koji je prikazan u njima. Navedene grube čestice mogu takođe biti karakterisane u pogledu utvrđene gustoće ili ukupne intruzione zapremine izmerene kao što je prikazano u WO 01/78695.
[0075] Utvrđena gustoća navedenih grubih čestica je povoljno manja od 0.8 g/cm<3>, poželjno između 0.8 i 0.5 g/cm<3>. Ukupna intruziona zapremina je najmanje 0.8 cm<3>, poželjno najmanje 0.9 cm<3>.
[0076] Odnos između frakcije finih čestica a) i frakcije grubih čestica b) je obuhvaćen između 1:99 i 30:70 težinskih procenata poželjno između 2:98 i 20:80 težinskih procenata. U poželjnom izvođenju, odnos je obuhvaćen između 10:90 i 15:85 težinskih procenata, još poželjnije je 10:90 težinskih procenata.
[0077] Korak mešanja grubih čestica ekscipijenta b) i finih čestica a) je obično izveden u pogodnoj mešalici, npr. mešalici za mešanje kao što su Turbula ™, rotirajuće mešalice ili instant mešalice kao što je tzv. "Diosna™" tokom najmanje 5 minuta, poželjno najmanje 30 minuta, poželjnije tokom najmanje dva sata. U generalnom načinu, stručnjak sa ovog područja tehnike će prilagoditi vreme mešanja i brzinu rotacije mešalice da bi se dobila homogena smeša.
[0078] Kada su poželjne sferonizovane grube čestice ekscipijenta u cilju dobijanja tvrdih peleta prema definiciji prikazanoj iznad, korak mešanja će obično biti izveden tokom najmanje četiri sata.
[0079] Sve mikronizovane čestice beklometazon dipropionata (BDP) su karakterisane izabranom, uskom, i dobro definisanom distribucijom veličine čestica za koje je tražena zaštita na takav način da: i) ne više od 10% navedenih čestica ima prečnik zapremine manji od 0.6 mikrona, poželjno jednak ili manji od 0.7 mikrona; ii) ne više od 50% navedenih čestica ima prečnik zapremine obuhvaćen između 1.5 mikrona i 2.0 mikrona, poželjno između 1.6 i 1.9 mikrona; i iii) najmanje 90% navedenih čestica ima prečnik zapremine manji od 4.7 mikrona, poželjno jednak ili manji od 4.0 mikrona, poželjnije jednak ili manji od 3.8 mikrona.
[0080] Posebna veličina distribucije BDP je karakterisana sa: d(v,0.1) obuhvaćena između 0.8 i 1.0 mikron, poželjno između 0.85 i 0.95 mikrona; d(v,0.5) obuhvaćena između 1.5 i 2.0 mikrona, poželjno između 1.6 i 1.9 mikrona; i d(v, 0.9) obuhvaćena između 3.0 i 4.0 mikrona.
[0081] Međutim, širina distribucije veličine čestica od navedenih BDP čestica, izražena kao raspon, trebala bi biti obuhvaćena između 1.2 i 2.2, poželjno između 1.3 i 2.1, poželjnije između 1.6 i 2.0, prema the Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, raspon odgovara do [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5).
[0082] Prednosno, najmanje 99% navedenih čestica [d(v, 0.99)] ima prečnik zapremine jednak ili manji od 6.0 mikrona, i suštinski sve čestice imaju prečnik zapremine obuhvaćen između 6.0 i 0.4 mikrona, poželjno između 5.5 i 0.45 mikrona.
[0083] Veličina aktivnih čestica je određena merenjem karakterističnog ekvivalentnog sfernog prečnika, poznatog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom. U predmetnom pronalasku, a posebno u prikazanim primerima je određen prečnik zapremine korišćenjem Malvern uređaja. Stručnjak u ovoj oblasti tehnike može koristiti i drugi ekvivalentni uređaj, ali ova izvođenja nisu u skladu sa pronalaskom.
[0084] Prednosno, mikronizovane čestice BDP takođe imaju specifičnu oblast površine obuhvaćenu između 5.5 i 7.0 m<2>/g, poželjno između 5.9 i 6.8 m<2>/g. Specifična oblast površine je određena tzv. "Brunauer-Emmett-Teller (BET)" metodom adsorpcije azota prema postupku poznatom u tehnici.
[0085] Sve mikronizovane čestice formoterol fumarat dihidrata mogu imati prečnik manji od 10 mikrona, poželjno manji od 6 mikrona. Prednosno najmanje 90% čestica ima prečnik zapremine manji od 5.0 mikrona. U određenom izvođenju, distribucija veličine čestica je takva da: i) ne više od 10% čestica ima prečnik zapremine manji od 0.8 mikrona; ii) ne više od 50% čestica ima prečnik zapremine manji od 1.7 mikrona; i iii) najmanje 90% čestica ima prečnik zapremine manji od 5.0 mikrona. Mikronizovani formoterol fumarat dihidrat koji se koristi u formulaciji pronalaska takođe je prednosno karakterisan specifičnom oblasti površine obuhvaćenoj između 5 i 7.5 m<2>/g, poželjno između 15.2 i 6.5 m<2>/g, poželjnije između 5.5 i 5.8 m<2>/g.
[0086] Oba mikronizovana aktivna sastojka korišćena u formulaciji predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena mlevenjem u pogodnom mlinu. Poželjno, ona su pripremljena mlevenjem upotrebom konvencionalnog mlina za fluidnu energiju kao što su komercijalno dostupni mikronizatori mlaznog mlina sa komorama za mlevenje različitih prečnika. U zavisnosti od vrste uređaja i veličine šarže, stručnjak sa ovog područja tehnike će prilagoditi odgovarajuće parametre mlevenja kao što su radni pritisak, brzina zasejavanja i ostali radni uslovi da bi se postigla željena veličina čestica.
[0087] Konkretno, da bi se postigla distribucija veličine čestica BDP za koje je tražena zaštita, vrlo je prednosno koristiti mikronizator mlaznog mlina koji ima komoru za mlevenje prečnika od 300 mm.
[0088] U poželjnom izvođenju, formulacija suvog praha za upotrebu u inhalatoru sa suvim prahom (DPI) sadrži:
a) frakciju finih čestica napravljenu od smeše sastavljene od 98 težinskih procenata čestica alfa-laktoze monohidrata i 2 težinska procenta magnezijum stearata, navedena smeša ima srednji maseni prečnik jednak ili manji od 6 mikrona; b) frakciju grubih čestica sastavljenu od alfa-laktoze monohidrata imajući maseni prečnik obuhvaćen između 212 i 355 mikrona, i odnos između finih čestica i grubih čestica je 10:90 težinskih procenata;
i
c) formoterol fumarat dihidrat u kombinaciji sa beklometazon dipropionatom (BDP) kao aktivnim sastojkom, oba u obliku mikronizovanih čestica; pri čemu i) ne više od 10% navedenih BDP čestica ima prečnik [d(v, 0.1)] manji od 0.7 mikrona; ii) ne više od 50% navedenih čestica ima prečnik [d(v, 0.5)] obuhvaćen između 1.6 mikrona i 1.9 mikrona; i iii) najmanje 90% navedenih čestica ima prečnik manji od 4.0 mikrona.
[0089] Kao dalji aspekt koji nije pokriven patentnim zahtevima, postupak za pripremanje formulacije suvog praha koji je ovde otkriven obuhvata korak mešanja frakcije finih čestica a) i frakcije grubih čestica b) sa oba mikronizovana aktivna sastojka.
[0090] Čestice nosača koje sadrže frakciju finih čestica i frakciju grubih čestica mogu biti pripremljene mešanjem u pogodnom uređaju poznatom stručnjaku sa ovog područja tehnike, na primer Turbula™ mešalici. Dve frakcije su poželjno mešane u Turbula ™ mešalici koja radi pri brzini rotacije od 16 obrtaja u minuti za period obuhvaćen između 30 i 300 minuta, poželjno između 150 i 240 minuta.
[0091] Smeša čestica nosača sa česticama aktivnog sastojka može biti izvedena mešanjem komponenata u pogodnom uređaju poznatom stručnjaku, kao što je Turbula™ mešalica tokom perioda dovoljnom da se postigne homogenost aktivnog sastojka u konačnoj smeši, poželjno između 30 i 120 minuta, poželjnije između 45 i 100 minuta.
[0092] Opciono, u alternativnom izvođenju, jedan aktivni sastojak je prvo pomešan sa delom čestica nosača i dobijena mešavina je pritisnuta kroz sito, zatim, dalji aktivni sastojak i preostali deo čestica nosača je pomešan sa prosejanom smešom; i konačno dobijena smeša je prosejana kroz sito i ponovo promešana.
[0093] Stručna osoba će izabrati veličinu mrežice sita u zavisnosti od veličine grubih čestica.
[0094] Odnos između čestica nosača i aktivnih sastojaka će zavisiti od vrste upotrebljenog uređaja za inhaliranje i potrebne doze.
[0095] Prednosno, formulacija prema patentnom pronalasku može biti pogodna za isporuku terapijske količine oba aktivna sastojaka u jednoj ili više aktivacija (pražnjenja ili udisaja) inhalatora.
[0096] Na primer, formulacije će biti pogodne za isporuku 6-12 µg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktivaciji, posebno 6 µg ili 12 µg po aktivaciji, i 50-200 µg beklometazon dipropionata po aktivaciji, posebno 50, 100 ili 200 µg po aktivaciji.
[0097] Dnevna terapijski efikasna doza može varirati od 6 µg do 24 µg za formoterol i od 50 µg do 800 µg za BDP.
[0098] Formulacija suvog praha prema pronalasku može biti korišćena sa bilo kojim inhalatorom sa suvim prahom.
[0099] Inhalatori sa suvim prahom (DPIs) mogu biti podeljeni u dve osnovne vrste: i) inhalatore sa jednom dozom, za primenu pojedinačnih podeljenih doza aktivnog jedinjenja; svaka pojedinačna doza je obično napunjena u kapsuli;
ii) inhalatore sa više doza prethodno napunjene sa količinama aktivnih sastojaka-principa dovoljnim za duže cikluse lečenja.
[0100] Navedena formulacija suvog praha je naročito pogodna za višedozne DPIs sadržavajući rezervoar iz kojeg pojedinačne terapijske doze mogu biti povučene putem aktivacije uređaja, na primer to je opisano u WO 2004/012801. Drugi uređaji sa više doza koji mogu biti korišćeni su, na primer, DISKUS™ od GlaxoSmithKline, TURBOHALER™ od AstraZeneca, TWISTHALER™ od Schering i CLICKHALER™ od Innovata. Kao primeri uređaja sa jednom dozom na tržištu, mogu se pomenuti ROTOHALER™ od GlaxoSmithKline i HANDIHALER™ od Boehringer Ingelheim.
[0101] U poželjnom izvođenjiu pronalaska, formulacija suvog praha je napunjena u DPI objavljenom u WO 2004/012801.
[0102] U slučaju izbegavanja ulaska vlage u formulaciju, poželjno je da DPI bude ponovo zavijen u fleksibilni paket sposoban da se suprostavi prodiranju vlage kao što je objavljeno u EP 1760008.
[0103] Primena formulacije pronalaska može biti naznačena za prevenciju i/ili lečenje širokog raspona stanja uključujući respiratorne poremećaje kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i astma svih vrsta i ozbiljnosti.
[0104] Dva druga respiratorna poremećaja karakterisana opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao posledicom inflamacije i prisustva sluzi, odnosno hronični opstruktivni bronhiolitis i hronični bronhitis, takođe imaju koristi od ove vrste formulacije.
[0105] Pronalazak je detaljno ilustrovan sledećim primerima.
PRIMERI
Primer 1 –Priprema različitih šarži mikronizovanih čestica beklometazon dipropionata
[0106] Različite šarže beklometazon dipropionata su mlevene u mikronizatoru mlaznog mlina MC JETMILL<®>300 (Jetpharma Sa, Switzerland) imajući komoru za mlevenje prečnika od 300 mm.
[0107] Mikronizovane šarže su karakterisane u pogledu distribucije veličine čestica i specifične oblasti površine.
[0108] Veličina čestica je određena laserskom difrakcijom korišćenjem Malvern uređaja. Parametar uzet u razmatranje je VD u mikronu od 10%, 50% i 90% čestica izraženih kao d(v, 0.1), d(v, 0.5) i d (v, 0.9) respektivno, što odgovara masenom prečniku, pretpostavljajući gustoću nezavisnu od veličine čestica. Takođe je naveden raspon [d(v, 0.9) - d(v, 0.1)]/d(v, 0.5). Specifična oblast površine (SSA) je određena BET apsorpcijom azota korišćenjem Coulter SA3100 uređaja kao sredstva od tri određivanja.
[0109] Relevantni podaci su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1 - Distribucija veličine čestica i specifična oblast površine (SSA) različitih šarži mikronizovanog beklometazon dipropionata (Šarža 3 nije u skladu sa pronalaskom)
Šarža 1 Šarža 2 Šarža 3 Šarža 4 Veličina čestice (µm)
d (v, 0.1) 0.86 0.96 0.95 0.91 d (v, 0.5) 1.63 1.81 1.71 1.84 d (v, 0.9) 3.15 3.33 2.97 3.76 Raspon 1.41 1.31 1.19 1.54
SSA (m<2>/g) 6.61 5.90 6.12 6.28
Primer 2 – Priprema frakcije finih čestica a)
[0110] Pripremljeno je oko 40 kg zajedničko-mikronizovanih čestica.
[0111] Čestice α-laktoze monohidrata imajući veličinu čestica manju od 250 mikrona (Meggle D 30, Meggle) i čestice magnezijum stearata imajući veličinu čestica manju od 35 mikrona u odnosu 98:2 težinskih procenata su zajedničko-mikronizovane mlevenjem u mlaznom mlinu koji radi pod azotom da bi se dobila frakcija finih čestica a).
[0112] Na kraju lečenja, navedene zajedničko-mikronizovane čestice imaju srednji maseni prečnik (MMD) od oko 6 mikrona.
Primer 3 - Priprema "nosača" [frakcija a) frakcija b)]
[0113] Uzorak finih čestica iz Primera 2 je pomešan sa fisuriranim grubim česticama α-laktoze monohidrata imajući maseni prečnik između 212 do 355 mikrona, i dobijen prosejavanjem u odnosu 90:10 težinskih procenata.
[0114] Mešanje je izvedeno u Turbula mešalici radeći pri rotaciji od 16 obrtaja u minuti tokom perioda od 240 minuta.
[0115] Dobijene smeše čestica, su nazvane u daljem tekstu "nosač".
Primer 4 - Priprema formulacije suvog praha
[0116] Deo "nosača" kao što je dobijen u Primeru 3 je pomešan sa mikronizovanim formoterol fumarat dihidratom (FF) u Turbula mešalici tokom 30 minuta pri 32 obrtaja u minuti i dobijena mešavina je bila potisnuta kroz sito sa veličinom mreže od 0.3 mm (300 mikrona).
[0117] Šarža mikronizovanog beklometazon dipropionata (BDP) 1 ili 4, kao što je dobijena u Primeru 1, i preostali deo "nosača" su pomešani u Turbula mešalici tokom 60 minuta pri 16 obrtaja u minuti sa prosejanom smešom da bi se dobila konačna formulacija.
[0118] Odnos aktivnih sastojaka do 10 mg "nosača" je 6 mikrograma FF dihidrata (teorijski isporučena doza 4.5 mikrograma) i 100 mikrograma BDP-a.
[0119] Formulacije praha su karakterisane u pogledu aerosolnih izvođenja posle punjenja u višedoznom inhalatoru sa suvim prahom opisanom u WO 2004/012801.
[0120] Procena aerosolnog izvođenja je izvedena korišćenjem tzv. "Andersen Cascade Impactor (ACI)" prema uslovima objavljenim u European Pharmacopeia 6<th>Ed 2008, par 2.9.18, stranice 293-295.
[0121] Posle aerosolizacije od 3 doze, ACI uređaj je rastavljen i količine leka deponovane u faze su oporavljene ispiranjem sa smešom rastvarača i zatim kvantifikovane tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC). Izračunati su sledeći parametri: i) isporučena doza koja je količina leka isporučena iz uređaja oporavljena u impaktoru; ii) masa finih čestica (FPM) koja je količina isporučene doze imajući veličinu čestica jednaku ili manju od 5.0 mikrona; iii) frakcija finih čestica (FPF) koja je procenat doze finih čestica; iv) MMAD.
[0122] Rezultati (srednja vrednost ± SD) su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2 – Performanse aerosola
[0123] Iz podataka iz Tabele 2, može biti primećeno da formulacije pripremljene korišćenjem mikronizovanih šarži BDP iz Primera 1 pokazuju veću respiratornu frakciju (FPF), za oba aktivna sastojka (nešto više od 60%), od odgovarajuće formulacije pMDI koja je trenutno na tržištu (oko 40%).
[0124] Oni takođe dovode do veće frakcije čestica imajući prečnik jednak ili manji od 1.1 mikrona (više od 25% za oba aktivna sastojka).
Primer 5 – Terapijska ekvivalentnost formulacije suvog praha FF/BDP iz pronalaska sa odgovarajućom pMDI formulacijom koja je trenutno na tržištu.
[0125] Studija je dizajnirana da pokaže da je formulacija suvog praha FF/BDP isporučena preko DPI objavljena u WO 2004/012801 terapijski ekvivalentna odgovarajućoj formulaciji pMDI na tržištu.
Dizajn studije:
[0126] Dvostruka na slepo unakrsna klinička studija na 5 načina i dvostruka-lažna.
[0127] 69 asmatičnih pacijenata sa FEV160% do 90% pred. su randomizovani. Testirane su 5 pojedinačnih doza: 24/400 µg FF/BDP putem DPI ili pMDI, 6/100 µg FF/BDP putem DPI ili pMDI i placebom.
Primarni cilj:
[0128] FEV1AUC0-12hšto je oblast zapremine prinudnog izdisaja ispod krive za vremenski period od 0 do 12 sati.
[0129] FEV1 je maksimalna količina vazduha koja se može snažno izdahnuti u jednoj sekundi.
Rezultati
[0130] Za FEV1AUC0-12h, ne-inferiornost između formulacija je pokazana sa niskom dozom i sa visokom dozom.
[0131] Obe doze su značajno bile bolje od placeba. Superiornost visoke doze u odnosu na nisku dozu se pokazala za obe formulacije na FEV1AUC0-12h, dostižući statistički značaj za DPI. Sigurnost i tolerancija su bile dobre i uporedive.
Primer 6 - Dalji dokaz terapijske ekvivalencije formulacije suvog praha FF/BDP predmetnog pronalaska sa odgovarajućom formulacijom pMDI koja je trenutno na tržištu
[0132] Cilj istraživanja je bio da se testira efikasnost formulacije suvog praha 6/100 µg FF/BDP isporučene putem DPI (dalje: FF/BDP DPI) objavljene u WO 2004/012801 u odnosu na istu dozu odgovarajuće formulacije pMDI na tržištu (u daljem tekstu FF/BDP pMDI) i 100 µg BDP DPI formulacije na tržištu (Clenil Pulvinal®, u daljem tekstu BDP DPI).
Studija dizajna:
[0133] Faza III, 8-nedeljno, multinacionalno, multicentrično, randomizovano, dvostruko na slepo (kada subjekt i posmatrač nisu svesni da je vežba u praksi test), trostruko-lažno (uzima se vrednost 0 ili 1 da ukaže na odsustvo ili prisustvo nekog kategoričkog efekta za koji se može očekivati da će promeniti ishod), aktivno kontrolisano, 3-kliničko ispitivanje paralelne grupe je izvedeno kod odraslih pacijenata sa astmom.
[0134] Jedna inhalacija dva puta dnevno od svake formulacije je bila primenjena tokom jednog meseca lečenja.
Primarni cilj:
[0135] Pokazati da FF/BDP DPI nije inferioran na FF/BDP pMDI u pogledu promene od početnog na celi period lečenja u proseku pre davanja jutarnje doze maksimanog ekspiratornoog protoka (PEF).
[0136] PEF je maksimalna brzina izdisanja, kao što je merena sa meračem maksimalnog protoka, malog, ručnog uređaja korišćenog za praćenje sposobnosti osobe da izdahne vazduh. On meri protok vazduha kroz bronhije i na taj način stepen opstrukcije u disajnim putevima.
Sekundarni ciljevi:
[0137] Proceniti superiornost FF/BDP DPI preko BDP DPI u pogledu promene od početnog na celi period lečenja u proseku pre davanja jutarnje doze PEF;
Proceniti efekat FF/BDP DPI na druge parametre funkcije pluća i na mere kliničkog ishoda, i sigurnost i toleranciju.
Rezultati:
[0138] Pokazana je ne-inferiornost FF/BDP DPI u odnosu na FF/BDP pMDI u pogledu na primarnu varijablnu efikasnost.
[0139] Isti rezultati kao i pre davanja jutarnje doze PEF su dobijeni za pre davanja večernje doze PEF.
[0140] Nisu primećene značajne razlike između tretmana u pogledu dnevne varijabilnosti PEF-a.
[0141] Takođe je dokazana superiornost nad BDP DPI i FF/BDP DPI i FF/ BDP pMDI.
[0144] Formulacija FF/BDP DPI se pokazala uporedivom sa FF/BDP pMDI u pogledu na sigurnost i toleranciju.

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Formulacija suvog praha za primenu inhalatorom sa suvim prahom (DPI) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva izabrane iz grupe koju čine astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hronični opstruktivni bronhiolitis, i hronični bronhitis, navedena formulacija sadrži:
a) frakciju finih čestica napravljenu od smeše sastavljene od 90 do 99.5 težinskih procenata čestica alfa-laktoze monohidrata i 0.5 do 10 težinskih procenata magnezijum stearata, a navedena smeša ima srednji maseni prečnik manji od 20 mikrona;
b) frakciju grubih čestica sastavljenu od alfa-laktoze monohidrata imajući srednji maseni prečnik jednak, ili veći, od 100 mikrona, pri čemu je odnos između finih čestica i grubih čestica između 1:99 i 30:70 težinskih procenata; i
c) formoterol fumarat dihidrat u kombinaciji sa beklometazon dipropionatom (BDP) kao aktivnim sastojkom, oba u obliku mikronizovanih čestica; pri čemu i) ne više od 10% navedenih BDP čestica ima zapreminski prečnik manji od 0.6 mikrona i d(v,0.1) obuhvaćeno u rasponu između 0.8 i 1.0 mikrona, ii) ne više od 50% navedenih čestica ima zapreminski prečnik obuhvaćen u rasponu o u rasponu između 1.5 mikrona i 2.0 mikrona i d(v,0.5) obuhvaćeno u rasponu između 1.5 i 2.0 mikrona, i iii) najmanje 90% navedenih čestica ima zapreminski prečnik manji od 4.7 mikrona i d(v,0.9) obuhvaćeno u rasponu između 3.0 i 4.0 mikrona; pri čemu su navedene BDP čestice dalje naznačene rasponom veličine čestica, definisanim kao [d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5), obuhvaćeno u rasponu između 1.2 i 2.2; i
pri čemu se navedeni prečnik zapremine određuje laserskom difrakcijom korišćenjem Malvern aparata.
2. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ii) d(v,0.5) obuhvaćeno rasponom između 1.6 i 1.9 mikrona; iii) d(v,0.9) je obuhvaćeno rasponom između 3.0 i 4.0 mikrona, i raspon veličine čestice je obuhvaćen između 1.3 i 2.1.
3. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu su BDP čestice dalje naznačene specifičnom površinom oblasti obuhvaćenom u rasponu između 5.5 i 7.0 m<2>/g kao što je određeno BET metodom adsorpcije azota.
4. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je specifična površina oblasti obuhvaćena u rasponu između 5.9 i 6.8 m<2>/g.
5. Formulacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je odnos između finih čestica a) i grubih čestica b) obuhvaćen u rasponu između 2:98 i 20:80 težinskih procenata.
6. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je odnos 10:90 težinskih procenata.
7. Formulacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu frakcija finih čestica a) ima srednji prečnik mase jednak ili manji od 10 mikrona.
8. Formulacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu grube čestice b) imaju srednji prečnik mase jednak ili veći od 175 mikrona.
9. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je prečnik mase obuhvaćen između 210 i 355 mikrona.
10. Formulacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu inhalator sa suvim prahom isporučuje formoterol fumarat dihidrat u terapijskoj dozi od 6 ili 12 mikrograma, i BDP u terapijskoj dozi od 50 ili 100 ili 200 mikrograma po aktivaciji inhalatora.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20221007A 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom RS63761B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12152392 2012-01-25
EP19167829.1A EP3527197B1 (en) 2012-01-25 2013-01-23 Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63761B1 true RS63761B1 (sr) 2022-12-30

Family

ID=47715987

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181038A RS57637B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
RS20220971A RS63706B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
RS20221007A RS63761B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
RS20230066A RS63952B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
RS20221033A RS63759B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181038A RS57637B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
RS20220971A RS63706B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230066A RS63952B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
RS20221033A RS63759B1 (sr) 2012-01-25 2013-01-23 Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom

Country Status (37)

Country Link
US (3) US10028964B2 (sr)
EP (7) EP3527196B1 (sr)
JP (1) JP6104282B2 (sr)
KR (3) KR101786586B1 (sr)
CN (2) CN104080444B (sr)
AR (1) AR089805A1 (sr)
AU (1) AU2013211656B2 (sr)
BR (1) BR112014017481A8 (sr)
CA (1) CA2862548C (sr)
CL (1) CL2014001966A1 (sr)
CO (1) CO7010836A2 (sr)
CY (3) CY1120684T1 (sr)
DK (6) DK3527196T3 (sr)
EA (2) EA026267B1 (sr)
ES (6) ES2929807T3 (sr)
FI (2) FI3527198T3 (sr)
GE (1) GEP201706767B (sr)
HR (6) HRP20241638T1 (sr)
HU (6) HUE060421T2 (sr)
IL (1) IL233784A0 (sr)
LT (5) LT2806855T (sr)
MA (1) MA35859B1 (sr)
MX (2) MX355729B (sr)
MY (1) MY165888A (sr)
NZ (1) NZ627837A (sr)
PE (1) PE20141703A1 (sr)
PH (1) PH12014501565A1 (sr)
PL (6) PL3527197T3 (sr)
PT (6) PT3527197T (sr)
RS (5) RS57637B1 (sr)
SG (1) SG11201404350PA (sr)
SI (3) SI3527198T1 (sr)
TN (1) TN2014000322A1 (sr)
TW (1) TWI559940B (sr)
UA (1) UA115543C2 (sr)
WO (1) WO2013110632A1 (sr)
ZA (1) ZA201405464B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA026267B1 (ru) * 2012-01-25 2017-03-31 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Композиция в форме сухого порошка, содержащая кортикостероид и бета-адренергическое лекарственное средство, для введения ингаляцией
RS57799B1 (sr) 2013-07-11 2018-12-31 Chiesi Farm Spa Formulacija suvog praha za administriranje inhalacijom, koja obuhvata atniholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik
UA118861C2 (uk) * 2013-12-06 2019-03-25 Оріон Корпорейшн Спосіб отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій
WO2016055544A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Eratech S.R.L. Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation
WO2018059390A1 (zh) * 2016-09-29 2018-04-05 广东东阳光药业有限公司 药物组合物
US10786450B2 (en) * 2017-05-11 2020-09-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
WO2019067866A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Crititech, Inc. GLUCOCORTICOID PARTICLES AND THEIR USE
ES2953293T3 (es) 2018-08-07 2023-11-10 Norton Waterford Ltd Aplicación de espectroscopia Raman para la fabricación de polvos para inhalación
KR102778714B1 (ko) 2018-10-30 2025-03-10 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 기계 호흡중인 환자에게 약물을 투여하는 장치
CA3150240A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 Tomaso GUIDI Dry powder formulation for a dry powder inhaler, with a combination of spheronised particles and coarse particles, and a dry powder inhaler comprising the formulation
MX2023001875A (es) 2020-08-14 2023-06-29 Norton Waterford Ltd Formulación inhalable de propionato de fluticasona y sulfato de albuterol.
CN118414147A (zh) * 2021-12-21 2024-07-30 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
PL200941B1 (pl) * 1998-11-13 2009-02-27 Jagotec Ag Suchy proszkowy preparat inhalacyjny
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
DE60239639D1 (de) 2002-07-31 2011-05-12 Chiesi Farma Spa Pulverinhalator
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP1944018A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
EP1982709A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma
WO2010097188A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
WO2010131486A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
GB0914240D0 (en) * 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Steroid solvates
WO2011038872A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol formulations of formoterol and beclometasone dipropionate
CN104257610A (zh) * 2010-04-01 2015-01-07 奇斯药制品公司 用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法
PT2560611T (pt) * 2010-04-21 2018-02-07 Chiesi Farm Spa Processo para proporcionar partículas com cargas eletrostáticas reduzidas
EA026267B1 (ru) * 2012-01-25 2017-03-31 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Композиция в форме сухого порошка, содержащая кортикостероид и бета-адренергическое лекарственное средство, для введения ингаляцией
RS57799B1 (sr) * 2013-07-11 2018-12-31 Chiesi Farm Spa Formulacija suvog praha za administriranje inhalacijom, koja obuhvata atniholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik

Also Published As

Publication number Publication date
DK3527197T3 (da) 2022-10-24
EP2806855B1 (en) 2018-07-11
EP3527198A1 (en) 2019-08-21
US20180296573A1 (en) 2018-10-18
PL3412277T3 (pl) 2023-06-19
TWI559940B (en) 2016-12-01
LT3527199T (lt) 2022-12-12
HUE060705T2 (hu) 2023-04-28
ES2938466T3 (es) 2023-04-11
PL3527196T3 (pl) 2022-11-21
HUE060402T2 (hu) 2023-02-28
TW201334810A (zh) 2013-09-01
KR20140114374A (ko) 2014-09-26
CO7010836A2 (es) 2014-07-31
EP3527198B1 (en) 2024-10-09
EA201491281A1 (ru) 2014-12-30
EP3527196A1 (en) 2019-08-21
GEP201706767B (en) 2017-11-10
DK3412277T3 (da) 2023-02-20
HUE060421T2 (hu) 2023-02-28
PT3527196T (pt) 2022-10-18
CY1120684T1 (el) 2019-12-11
EP3527199A1 (en) 2019-08-21
CL2014001966A1 (es) 2014-11-14
MX355729B (es) 2018-04-27
US8778402B2 (en) 2014-07-15
PT3527199T (pt) 2022-11-08
LT3527197T (lt) 2022-11-25
PL2806855T3 (pl) 2018-12-31
LT2806855T (lt) 2018-10-10
EP3412277B1 (en) 2022-12-14
US20150164915A1 (en) 2015-06-18
EP3527199B1 (en) 2022-09-07
EA026267B1 (ru) 2017-03-31
CN104080444B (zh) 2017-06-20
EP3527197A1 (en) 2019-08-21
SI2806855T1 (sl) 2018-11-30
SI3527198T1 (sl) 2025-03-31
ES2996893T3 (en) 2025-02-13
LT3412277T (lt) 2023-04-25
KR20170116234A (ko) 2017-10-18
EA031566B1 (ru) 2019-01-31
PE20141703A1 (es) 2014-11-24
EP2806855A1 (en) 2014-12-03
ZA201405464B (en) 2015-12-23
CN105726548A (zh) 2016-07-06
AU2013211656B2 (en) 2017-07-13
CY1125595T1 (el) 2026-02-25
FI3412277T3 (fi) 2023-03-23
HRP20221433T1 (hr) 2023-01-06
HUE040525T2 (hu) 2019-03-28
DK2806855T3 (en) 2018-09-03
BR112014017481A8 (pt) 2021-06-15
ES2928688T3 (es) 2022-11-22
FI3527198T3 (fi) 2024-12-13
US20130189324A1 (en) 2013-07-25
CN104080444A (zh) 2014-10-01
WO2013110632A1 (en) 2013-08-01
PH12014501565B1 (en) 2014-10-08
HRP20230147T1 (hr) 2023-03-31
CY1125579T1 (el) 2026-02-25
MX368199B (es) 2019-09-24
NZ627837A (en) 2016-04-29
EA201690187A1 (ru) 2016-05-31
CA2862548C (en) 2020-07-07
AR089805A1 (es) 2014-09-17
HK1200021A1 (en) 2015-07-31
CN105726548B (zh) 2019-05-14
PT3527197T (pt) 2022-10-26
RS57637B1 (sr) 2018-11-30
EP3020394A1 (en) 2016-05-18
EP3527197B1 (en) 2022-09-07
DK3527196T3 (da) 2022-10-24
HRP20221432T1 (hr) 2023-01-06
MA35859B1 (fr) 2014-12-01
KR20150089093A (ko) 2015-08-04
MY165888A (en) 2018-05-18
KR101895279B1 (ko) 2018-09-05
PL3527198T3 (pl) 2025-01-27
PT3527198T (pt) 2024-12-04
DK3527199T3 (da) 2022-10-24
ES2683254T3 (es) 2018-09-25
HRP20181550T1 (hr) 2018-11-30
PT3412277T (pt) 2023-02-14
BR112014017481A2 (pt) 2017-06-13
HRP20221431T1 (hr) 2023-01-06
SG11201404350PA (en) 2014-08-28
PL3527197T3 (pl) 2022-11-21
JP2015508416A (ja) 2015-03-19
US10946029B2 (en) 2021-03-16
UA115543C2 (uk) 2017-11-27
ES2929807T3 (es) 2022-12-01
HUE061566T2 (hu) 2023-07-28
KR101560288B1 (ko) 2015-10-14
LT3527196T (lt) 2022-11-25
RS63759B1 (sr) 2022-12-30
CA2862548A1 (en) 2013-08-01
RS63952B1 (sr) 2023-02-28
PT2806855T (pt) 2018-09-28
JP6104282B2 (ja) 2017-03-29
AU2013211656A1 (en) 2014-07-24
PH12014501565A1 (en) 2014-10-08
RS63706B1 (sr) 2022-11-30
KR101786586B1 (ko) 2017-10-18
HRP20241638T1 (hr) 2025-02-14
US10028964B2 (en) 2018-07-24
EP3412277A1 (en) 2018-12-12
PL3527199T3 (pl) 2022-12-12
EP3527196B1 (en) 2022-09-07
HUE069624T2 (hu) 2025-03-28
MX2014008631A (es) 2014-08-21
ES2929137T3 (es) 2022-11-25
TN2014000322A1 (en) 2015-12-21
SI3412277T1 (sl) 2023-03-31
DK3527198T3 (da) 2024-10-28
IL233784A0 (en) 2014-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10946029B2 (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
HK1224589B (zh) 用於吸入给药包含皮质类固醇和beta-肾上腺素能药物的乾粉配制剂
HK1224589A (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
HK1224589A1 (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
HK1200021B (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation