RS63776B1 - Modulatori somatostatina i njihove upotrebe - Google Patents

Modulatori somatostatina i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS63776B1
RS63776B1 RS20221103A RSP20221103A RS63776B1 RS 63776 B1 RS63776 B1 RS 63776B1 RS 20221103 A RS20221103 A RS 20221103A RS P20221103 A RSP20221103 A RS P20221103A RS 63776 B1 RS63776 B1 RS 63776B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
quinolin
fluoro
difluorophenyl
methylphenyl
aminopiperidin
Prior art date
Application number
RS20221103A
Other languages
English (en)
Inventor
Jian Zhao
Sangdon Han
Sun Hee Kim
Shimiao Wang
Yunfei Zhu
Original Assignee
Crinetics Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crinetics Pharmaceuticals Inc filed Critical Crinetics Pharmaceuticals Inc
Publication of RS63776B1 publication Critical patent/RS63776B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
REFERENCA NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava koristi pravo SAD privremene patentne prijave br. 62/362,493, podnete 14. jula 2016. i SAD privremene patentne prijave br.62/411,338, podnete 21. oktobra 2016.
IZJAVA U VEZI SA ISTRAŽIVANJIMA KOJE SPONZORIŠE FEDERALNA VLADA
[0002] Ovaj pronalazak je napravljen uz podršku Vlade Sjedinjenih Država u vidu SBIR projekta br. 1R44NS092231-01 Nacionalnih instituta za zdravlje.
OBLAST PRONALASKA
[0003] U ovom tekstu su opisana jedinjenja koja su modulatori somatostatina, postupci izrade takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekovi koji sadrže takva jedinjenja, i jedinjenja za upotrebu u lečenju stanja, bolesti ili poremećaja u kojima bi modulacija aktivnosti somatostatina mogla biti od koristi.
OSNOV PRONALASKA
[0004] Somatostatin je peptidni hormon koji reguliše endokrini sistem i utiče na neurotransmisiju i ćelijsku proliferaciju tako što interaguje sa somatostatinskim receptorima kuplovanim sa G-proteinom i inhibira oslobađanje brojnih sekundarnih hormona. Identifikovano je šest podtipova somatostatinskih receptorskih proteina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5) koje kodira pet različitih gena za somatostatinske receptore. Modulacija određenog podtipa somatostatinskog receptora, ili njihove kombinacije, atraktivna je za lečenje stanja, bolesti, ili poremećaja u kojima bi modulacija aktivnosti somatostatina mogla biti od koristi.
SAŽETI PRIKAZ PRONALASKA
[0005] Jedinjenja koja su opisana u ovom tekstu su jedinjenja modulatora somatostatina. Ovde prikazano, jedinjenja koja su opisana u ovom tekstu moduliraju jedan ili više podtipova proteina somatostatinskog receptora. Takođe prikazano, jedinjenja koja su opisana u ovom tekstu moduliraju dva ili više podtipova proteina receptora somatostatina. Peptidni analozi somatostatina, kao što su oktreotid i pasireotid, formulisani kao depo injekcije, rutinski se koriste da bi se normalizovali nivoi hormona u cilju lečenja adenoma koji luče GH, neuroendokrinih tumora pankreasa i karcinoidnih tumora. Nažalost, ovi analozi su efikasni samo kod oko polovine akromegaličnih pacijenata sa GH adenomima, a pacijenti sa karcinoidnim tumorima često postaju rezistentni na terapiju zbog internalizacije i desenzitizacije SST2A receptora. Pored toga, ovi peptidni lekovi su izuzetno skupi i zahtevaju česte odlaske kod lekara zbog injekcija koje su bolne i kod kojih može da dođe do reakcije na mestu ubrizgavanja. Ovde opisana jedinjenja su molekuli koji su strukturno različiti od peptidnih analoga. Ovde opisana jedinjenja su modulatori somatostatina koji su snažni inhibitori sekrecije hormona.
[0006] Ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima sledeću strukturu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili njegovi individualni enantiomeri:
pri čemu:
svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH,-OCH3, -OCF3, -CH2OH ili -CH2CH2OH;
svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3;
m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2;
R<B>je
svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH(CF3)NH2, azetidinil ili pirolidinil;
svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CRF2, -CF3, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -NH(C=O)NHCH3, -NH(C=O)NHOCH3, ili -CH(CF3)NH2;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u R<B>tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2;
X je CR<f>ili N;
Y je CR<f>ili N;
Z je CR<f>ili N;
R<e>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, ili -OCF3;
svako R<f>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3ili -OCF3;
R<1>je vodonik;
R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, i-propil, ciklopropil, 3-fluoropropil, 3-metoksipropil, n-butil, i-butil, sek-butil, ciklobutil, terc-butil ili oksetanil;
R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3,-CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3ili -C(=O)N(CH3)2;
ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil ili azepanil.
[0007] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opisano u tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, dijastereomernu smešu ili individualne enantiomere i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0008] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje koje je opisano u tekstu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša ili individualni enantiomeri, za upotrebu kao lek.
[0009] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje koje je opisano u tekstu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša ili individualni enantiomeri, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, oftalmološke bolesti ili stanja, neuropatije, nefropatije, respiratorne bolesti ili stanja, kancera, bola, neurodegenerativne bolesti ili stanja, inflamatorne bolesti ili stanja, psihijatrijske bolesti ili stanja, ili njihovih kombinacija.
[0010] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kompozicija opisana u tekstu, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, oftalmološke bolesti ili stanja, neuropatije, nefropatije, respiratorne bolesti ili stanja, kancera, bola, neurodegenerativne bolesti ili stanja, inflamatorna bolest ili stanje, psihijatrijske bolesti ili stanja, ili njihovih kombinacija.
[0011] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje koje je opisano u tekstu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša ili individualni enantiomeri, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, ili njihovih kombinacija.
[0012] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kompozicija opisana u tekstu, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, ili njihovih kombinacija.
[0013] Prikazano u ovom tekstu, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, je jedinjenje formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša, enantiomer ili prolek:
Formula (A)
pri čemu:
R<A>je vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkinil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, ili nesupstituisani ili supstituisani prsten A koji je nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, ili nesupstituisani ili supstituisani biciklični heterociklus, pri čemu, ako je prsten A supstituisan, onda je prsten A supstituisan sa m R<a>i n R<b>;
svako R<a>i R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C(=NOR<15>)R<15>;
m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<a>i jedan R<b>na susednim atomima u prstenu A, tada su susedne R<a>i R<b>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
R<B>je nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkinil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, ili nesupstituisani ili supstituisani prsten B koji je nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični heterociklus, pri čemu, ako je prsten B supstituisan, tada je prsten B supstituisan sa p R<c>i q R<d>;
svako R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>,-CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, N(R<15>)SO2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2, -NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2,-NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2, -C(=O)NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2ili -C(=O)NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2;
p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
X je CR<f>ili N;
Y je CR<f>ili N;
Z je CR<f>ili N;
R<e>je vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
svako R<f>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>,-C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil;
ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadrži N;
R<3>i R<5>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -OH, -OR<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -N(R<15>)2, -CN, -C(=O)OR<15>, -C(=O)N(R<15>)2, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<3>i R<5>uzeti zajedno tako da obrazuju vezu ili C1-C2alkilen;
ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži N;
R<4>i R<6>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
R<7>je vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil;
ili su R<2>i R<7>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadrži N;
L<1>je odsutan ili -CR<8>R<9>-;
L<2>je -CR<10>R<11>- ili odsutan;
L<3>je -(CR<12>R<13>)t- ili odsutan;
t je 1 ili 2;
svako R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<5>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
ili su R<5>i R<13>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
ili su R<7>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
svako R<14>je nezavisno izabrano od nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; svako R<15>je nezavisno izabrano od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
ili su dva R<15>na istom N atomu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani heterociklus koji sadrži N;
pri čemu je svaki supstituisani alkil, supstituisani fluoroalkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani karbociklus i supstituisani heterociklus, supstituisan sa jednom ili više R<s>grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6alkila, monocikličnog karbociklusa, monocikličnog heterociklusa, -CN, -OR<16>, -CO2R<16>, -C(=O)N(R<16>)2, -N(R<16>)2, -NR<16>C(=O)R<17>, -SR<16>, -S(=O)R<17>, -SO2R<17>ili -SO2N(R<16>)2;
svako R<16>je nezavisno izabrano od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila; ili su dve R<16>grupe uzete zajedno sa N atomom za koji su vezane, tako da formiraju heterociklus koji sadrži N;
svako R<17>je nezavisno izabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila.
[0014] Takođe prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (A) ima strukturu formule (I), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše, enantiomera ili proleka:
Formula (I)
pri čemu:
Prsten A je monociklični karbociklus, biciklični karbociklus, monociklični heterociklus, ili biciklični heterociklus;
svako R<a>i R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C(=NOR<15>)R<15>;
m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<a>i jedan R<b>na susednim atomima u prstenu A, tada su susedne R<a>i R<b>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
Prsten B je monociklični karbociklus, biciklični karbociklus, monociklični heterociklus, ili biciklični heterociklus;
svako R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>,-CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, N(R<15>)SO2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2, -NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2,-NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2, -C(=O)NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2ili -C(=O)NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2;
p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
X je CR<f>ili N;
Y je CR<f>ili N;
Z je CR<f>ili N;
R<e>je vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
svako R<f>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>,-C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil;
ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadži N;
R<3>i R<5>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -OH, -OR<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -N(R<15>)2, -CN, -C(=O)OR<15>, -C(=O)N(R<15>)2,
1
nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<3>i R<5>uzeti zajedno tako da obrazuju vezu, ili C1-C2alkilen;
ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži N;
R<4>i R<6>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
R<7>je vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil;
ili su R<2>i R<7>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadrži N;
L<1>je odsutan ili -CR<8>R<9>-;
L<2>je -CR<10>R<11>- ili odsutan;
L<3>je -(CR<12>R<13>)t- ili odsutan;
t je 1 ili 2;
svako R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<5>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
ili su R<5>i R<13>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
ili su R<7>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
svako R<14>je nezavisno izabrano od nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; svako R<15>je nezavisno izabrano od nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; ili su dva R<15>na istom N atomu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani heterociklus koji sadrži N;
pri čemu je svaki supstituisani alkil, supstituisani fluoroalkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani karbociklus i supstituisani heterociklus, supstituisan sa jednom ili više R<s>grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6alkila, monocikličnog karbociklusa, monocikličnog heterociklusa, -CN, -OR<16>, -CO2R<16>, -C(=O)N(R<16>)2, -N(R<16>)2,-NR<16>C(=O)R<17>, -SR<16>, -S(=O)R<17>, -SO2R<17>ili -SO2N(R<16>)2;
svako R<16>je nezavisno izabrano od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila; ili su dve R<16>grupe uzete zajedno sa N atomom za koji su vezane, tako da formiraju heterociklus koji sadrži N;
svako R<17>je nezavisno izabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila.
[0015] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je opisano u ovom tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenu kod sisara intravenskom primenom, subkutanom primenom, oralnom primenom, inhalacijom, nazalnom primenom, dermalnom primenom ili oftalmičkom primenom. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenu kod sisara oralnom primenom. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule ili kapsule.
[0016] Ovde je takođe opisano jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od modulacije aktivnosti somatostatinskog receptora, koji obuhvata primenu nepeptidnog jedinjenja malog molekula, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata, kod sisara kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, nepeptidno jedinjenje malog molekula se daje oralno. U nekim primerima izvođenja, nepeptidno jedinjenje malog molekula je jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U nekim primerima izvođenja, nepeptidno jedinjenje malog molekula je modulator SSTR2 kao što je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U nekim primerima izvođenja, bolest ili stanje je akromegalija, neuroendokrini tumor, oftalmička bolest ili stanje, neuropatija, nefropatija, respiratorna bolest ili stanje, kancer, bol, neurodegenerativna bolest ili stanje, inflamatorna bolest ili stanje, psihijatrijska bolest ili stanje, ili njihove kombinacije.
[0017] U bilo kom od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja u kojima se efikasna količina jedinjenja, kao što je definisano u zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) sistemski primenjuje kod sisara; i/ili (b) oralno primenjuje kod sisara; i/ili (c) intravenski primenjuje kod sisara; i/ili (d) primenjuje inhalacijom; i/ili (e) primenjuje nazalno; ili i/ili (f) primenjuje injektovanjem sisaru; i/ili (g) primenjuje topikalno kod sisara; i/ili (h) primenjuje oftalmičkom primenom; i/ili (i) primenjuje rektalno kod sisara; i/ili (j) primenjuje nesistemski ili lokalno kod sisara.
[0018] U bilo kom od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja koji sadrže pojedinačne primene efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatne primere izvođenja u kojima se jedinjenje daje sisaru jednom dnevno ili se jedinjenje daje sisaru više puta tokom jednog dana. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje prema kontinuiranom rasporedu doziranja. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje prema kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja.
[0019] U bilo kom od ovde opisanih primera izvođenja, sisar je čovek.
[0020] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde obezbeđena se oralno primenjuju kod čoveka.
[0021] Obezbeđeni su proizvodni artikli koji uključuju materijal za pakovanje, jedinjenje kao što je definisano u zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, unutar materijala za pakovanje, i etiketu koja ukazuje na to da se jedinjenje ili kompozicija, ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomeri, farmaceutski prihvatljiv N-oksid, farmaceutski aktivni metabolit, farmaceutski prihvatljiv prolek ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog, koriste za modulaciju jednog ili više podtipova somatostatinskog receptorskog proteina, ili za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja kod kojih bi modulacija jednog ili više podtipova somatostatinskog receptorskog proteina bila korisna.
[0022] Drugi ciljevi, karakteristike i prednosti jedinjenja, jedinjenja za upotrebu u ovde opisanim postupcima i kompozicijama će postati očigledni iz detaljnog opisa u nastavku teksta. Trebalo bi razumeti, međutim, da su detaljan opis i konkretni primeri, iako ukazuju na specifične primere izvođenja, dati samo kao ilustracija, budući da će stručnjacima iz ove oblasti, na osnovu ovog detaljnog opisa, biti očigledne različite izmene i modifikacije obuhvaćene duhom i obimom predmetnog otkrića.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
1
[0023] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji nije obuhvaćen obimom patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Sva pozivanja u opisu na postupke za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom odnose se na jedinjenja i farmaceutske kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
[0024] Somatostatin (SST), takođe poznat kao faktor inhibicije oslobađanja somatotropina (SRIF) je prvobitno izolovan kao peptid od 14 aminokiselina iz hipotalamusa ovaca (Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). N-terminalno produženi peptid od 28 aminokiselina sa sličnom biološkom aktivnošću kao somatostatin od 14 aminokiselina je naknadno izolovan (Pradayrol et, al., FEBS Letters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 6827-6831, 1980). SST je regulatorni peptid koji proizvodi nekoliko tipova ćelija kao odgovor na druge neuropeptide, neurotransmitere, hormone, citokine i faktore rasta. SST utiče na svoje ciljne ćelije i endokrinim i parakrinim putevima. Mnogi od ovih efekata su povezani sa inhibicijom lučenja drugih hormona, pre svega hormona rasta (GH). Proizvodi ih veliki broj tipova ćelija u centralnom nervnom sistemu (CNS) i crevima i imaju višestruke funkcije, uključujući modulaciju lučenja hormona rasta (GH), insulina, glukagona, kao i mnogih drugih hormona koji su antiproliferativni.
[0025] U ovim pleotropnim dejstvima somatostatina posreduje šest somatostatinskih receptorskih proteina (SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5). Šest somatostatinskih receptorskih proteina je kodirano pomoću pet različitih gena somatostatinskog receptora (Reisine and Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). Svi receptori su članovi klase-A podgrupe superfamilije GPCR. Receptor SST2A je najšire eksprimiran podtip u humanim tumorima i dominantni je receptor pomoću kojeg se suprimira lučenje GH. Osim ako nije drugačije navedeno, termin SSTR2 znači SSTR2a.
[0026] Moguće je selektivno modulisati bilo koji od podtipova somatostatinskog receptora, ili njihovu kombinaciju. U nekim primerima izvođenja, selektivna modulacija bilo kog od podtipova somatostatinskog receptora u odnosu na druge podtipove somatostatinskog receptora, ili njihovu kombinaciju, korisna je u različitim kliničkim primenama. U nekim primerima izvođenja, selektivna modulacija bilo kog od podtipova somatostatinskog receptora u odnosu na druge podtipove somatostatinskog receptora smanjuje neželjena sporedna dejstva u različitim kliničkim primenama.
[0027] Na primer, modulacija aktivnosti SSTR2 posreduje u inhibiciji oslobađanja hormona rasta (GH) iz prednje hipofize i oslobađanja glukagona iz pankreasa. SSTR2 je takođe uključen u mnoge druge biološke funkcije kao što su, ali bez ograničenja, ćelijska proliferacija, nocicepcija, inflamacija i angiogeneza. Kao što je takođe opisano, selektivni modulator SSTR2 se koristi u lečenju akromegalije, neuroendokrinih tumora creva, bola, neuropatija, nefropatija i inflamacije, kao i retinopatija koje su rezultat aberantnog rasta krvnih sudova. U nekim drugim primerima izvođenja, selektivni modulator SSTR2 se koristi u lečenju artritisa, bola, kancera, inflamatorne bolesti creva, sindroma razdražljivih creva, Kronove bolesti, Kušingove bolesti, akutne povrede pluća, sindroma akutnog respiratornog distresa i oftalmičkih poremećaja kao što je makularna degeneracija povezana sa starenjem (AMD), dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem i Grejvsova oftalmologija, između ostalog.
[0028] U nekim primerima izvođenja, agonisti SSTR4 ispoljavaju antiinflamatorne i antinociceptivne efekte.
[0029] U nekim primerima izvođenja, agonisti SSTR3 inhibiraju lučenje insulina.
[0030] U nekim primerima izvođenja, agonisti SSTR5 inhibiraju lučenje insulina. Pored toga, SSTR5 je takođe uključen u modulaciju oslobađanja hormona rasta.
[0031] Somatostatinski peptid i podtipovi njegovog receptora su takođe široko eksprimirani u mozgu i poremećaj ili smanjenje njihove aktivnosti je potencijalno uključeno u nekoliko psihijatrijskih i neurodegenerativnih bolesti. Na primer, koncentracije somatostatina u cebrebralnom korteksu i hipokampusu su smanjene kod šizofreničara i jedan od najkonzistentnijih neuropatoloških nalaza kod ove grupe pacijenata je deficit kortikalnih inhibitornih interneurona koji eksprimiraju somatostatin. Somatostatin je takođe visoko eksprimiran u regionima mozga koji su povezani sa napadima i takođe se smatra da ima važnu ulogu u epilepsiji. Nivoi somatostatina su smanjeni u hipokampu pacijenata sa Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću, što sugeriše da obnavljanje njegove signalizacije predstavlja potencijalni cilj za delovanje leka kod neurodegeneracije.
[0032] Kao što je takođe otkriveno, ovde opisana jedinjenja su modulatori SSTR2. Kao što je takođe otkriveno, ovde opisana jedinjenja selektivno moduliraju aktivnost SSTR2 u odnosu na druge somatostatinske receptore.
[0033] Kao što je takođe otkriveno, ovde opisana jedinjenja su pogodna za oralnu primenu kod sisara kome je potrebno lečenje somatostatinskim modulatorom.
[0034] U nekim primerima izvođenja, modulatori somatostatinskog receptora koji su ovde opisani su korisni u širokom spektru terapeutskih primena. Kao što je takođe otkriveno, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora se koriste u lečenju raznih bolesti ili stanja kao što su, ali bez ograničenja, akromegalija, neuroendokrini tumori, retinopatije i drugi oftalmički poremećaji, neuropatija, nefropatija, respiratorne bolesti, kanceri, bol, neurodegenerativne
1
bolesti, inflamatorne bolesti, kao i psihijatrijski i neurodegenerativni poremećaji. Kao što je takođe otkriveno, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora se koriste u lečenju akromegalije kod sisara.
[0035] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora inhibiraju lučenje različitih hormona i trofičkih faktora kod sisara. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja se koriste za supresiju određenih endokrinih skerecija, kao što su, ali bez ograničenja, GH, insulin, glukagon i prolaktin. Supresija određenih endokrinih sekrecija je korisna u lečenju poremećaja kao što su akromegalija; endokrini tumori kao što su karcinoidi, VIPomi, insulinomi i glukagonomi; ili dijabetes i patologije povezane sa dijabetesom, uključujući retinopatiju, neuropatiju i nefropatiju. Kao što je takođe otkriveno, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora se koriste za supresiju egzokrinih sekrecija u pankreasu, želucu i crevima, za lečenje poremećaja kao što su pankreatitis, fistule, čirevi koji krvare i dijareja povezanih sa takvim bolestima, kao što su SIDA ili kolera. Poremećaji koji uključuju autokrinu ili parakrinu sekreciju trofičkih faktora, kao što je IGF-1 (kao i neki endokrini faktori), koji mogu da se leče primenom ovde opisanih jedinjenja uključuju kancere dojke, prostate i pluća (kako sitnoćelijske, tako i nesitnoćelijske epidermoide), kao i hepatome, neuroblastome, adenokarcinome debelog creva i pankreasa (duktalni tip), hondrosarkome i melanome, dijabetičku retinopatiju i aterosklerozu povezanu sa vaskularnim transplantima i restenozu nakon angioplastike.
[0036] Kao što je takođe otkriveno, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora se koriste za supresiju medijatora neurogene inflamacije (npr. supstanca P ili tahikinini), i mogu da se koriste u lečenju reumatoidnog artritisa; psorijaze; topikalnog zapaljenja kao što je zapaljenje povezano sa opekotinama od sunca, ekcemom ili drugim izvorima svraba; zapaljenske bolesti creva; sindroma razdražljivih creva; alergija, uključujući astmu i druge respiratorne bolesti. Kao što je takođe otkriveno, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora funkcionišu kao neuromodulatori u centralnom nervnom sistemu i korisni su u lečenju Alchajmerove bolesti i drugih oblika demencije, bola i glavobolja. Kao što je takođe otkriveno, ovde opisani modulatori somatostatinskog receptora obezbeđuju citoprotekciju kod poremećaja koji uključuju splanhnički protok krvi, uključujući cirozu i varikoze jednjaka.
Jedinjenja
[0037] Jedinjenja koja se nalaze izvan obima patentnih zahteva su referentna jedinjenja.
[0038] Jedinjenja formule (A), uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive solvate, predstavljaju modulatore somatostatinskog
1
receptora. Takođe prikazano, jedinjenja formule (A), uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive solvate, predstavljaju modulatore SSTR2 receptora. Takođe prikazano, modulatori somatostatinskog receptora su agonisti somatostatinskog receptora.
[0039] Prikazano u ovom tekstu, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, je jedinjenje formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat, dijastereomerna smeša, enantiomer ili prolek:
Formula (A)
pri čemu:
R<A>je vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkinil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, ili nesupstituisani ili supstituisani prsten A koji je nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, ili nesupstituisani ili supstituisani biciklični heterociklus, pri čemu, ako je prsten A supstituisan, tada je prsten A supstituisan sa m R<a>i n R<b>;
svako R<a>i R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C(=NOR<15>)R<15>;
m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2;
1
ili ako su jedan R<a>i jedan R<b>na susednim atomima u prstenu A, tada su susedne R<a>i R<b>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
R<B>je nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6alkinil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, ili nesupstituisani ili supstituisani prsten B koji je nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični heterociklus, pri čemu, ako je prsten B supstituisan, tada je prsten B supstituisan sa p R<c>i q R<d>;
svako R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>,-CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, N(R<15>)SO2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2, -NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2,-NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2, -C(=O)NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2ili -C(=O)NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2;
p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
X je CR<f>ili N;
Y je CR<f>ili N;
Z je CR<f>ili N;
R<e>je vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
1
svako R<f>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>,-C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil;
ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadži N;
R<3>i R<5>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -OH, -OR<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -N(R<15>)2, -CN, -C(=O)OR<15>, -C(=O)N(R<5>)2, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<3>i R<5>uzeti zajedno tako da obrazuju vezu ili C1-C2alkilen;
ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži N;
R<4>i R<6>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
R<7>je vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil;
ili su R<2>i R<7>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadrži N;
L<1>je odsutan ili -CR<8>R<9>-;
L<2>je -CR<10>R<11>- ili odsutan;
L<3>je -(CR<12>R<13>)t- ili odsutan;
t je 1 ili 2;
svako R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<5>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
1
ili su R<5>i R<13>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
ili su R<7>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
svako R<14>je nezavisno izabrano od nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; svako R<15>je nezavisno izabrano od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
ili su dva R<15>na istom N atomu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani heterociklus koji sadrži N;
pri čemu je svaki supstituisani alkil, supstituisani fluoroalkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani karbociklus i supstituisani heterociklus, supstituisan sa jednom ili više R<s>grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6alkila, monocikličnog karbociklusa, monocikličnog heterociklusa, -CN, -OR<16>, -CO2R<16>, -C(=O)N(R<16>)2, -N(R<16>)2,-NR<16>C(=O)R<17>, -SR<16>, -S(=O)R<17>, -SO2R<17>ili -SO2N(R<16>)2;
svako R<16>je nezavisno izabrano od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila; ili su dve R<16>grupe uzete zajedno sa N atomom za koji su vezane, tako da formiraju heterociklus koji sadrži N;
svako R<17>je nezavisno izabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila.
[0040] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (A) ima strukturu formule (AI), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše, enantiomera ili proleka:
2
Formula (AI)
pri čemu:
R<B>je nesupstituisani ili supstituisani prsten B koji je nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, nesupstituisani ili supstituisani biciklični heterociklus, pri čemu, ako je prsten B supstituisan, tada je prsten B supstituisan sa p R<c>i q R<d>; p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2.
[0041] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (A) ili formule (AI) ima strukturu formule (I), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, dijastereomerne smeše, enantiomera ili proleka:
Formula (I)
pri čemu:
prsten A je monociklični karbociklus, biciklični karbociklus, monociklični heterociklus ili biciklični heterociklus;
svako R<a>i R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C(=NOR<15>)R<15>;
m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<a>i jedan R<b>na susednim atomima u prstenu A, tada su susedne R<a>i R<b>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
prsten B je monociklični karbociklus, biciklični karbociklus, monociklični heterociklus ili biciklični heterociklus;
svako R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>,-CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, N(R<15>)SO2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2, -NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2,-NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2, -C(=O)NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2ili -C(=O)NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2;
p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
X je CR<f>ili N;
Y je CR<f>ili N;
Z je CR<f>ili N;
R<e>je vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
svako R<f>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>,-C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili -SO2N(R<15>)2;
R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil;
ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadži N;
R<3>i R<5>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -OH, -OR<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -N(R<15>)2, -CN, -C(=O)OR<5>, -C(=O)N(R<5>)2, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<3>i R<5>uzeti zajedno tako da obrazuju vezu ili C1-C2alkilen;
ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži N;
R<4>i R<6>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
R<7>je vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil;
ili su R<2>i R<7>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadrži N;
L<1>je odsutan ili -CR<8>R<9>-;
L<2>je -CR<10>R<11>- ili odsutan;
L<3>je -(CR<12>R<13>)t- ili odsutan;
t je 1 ili 2;
svako R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
2
ili su R<5>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
ili su R<5>i R<13>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
ili su R<7>i R<8>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklični, ili nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklični prsten;
svako R<14>je nezavisno izabrano od nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; svako R<15>je nezavisno izabrano od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
ili su dva R<15>na istom N atomu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani heterociklus koji sadrži N;
pri čemu je svaki supstituisani alkil, supstituisani fluoroalkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani karbociklus i supstituisani heterociklus, supstituisan sa jednom ili više R<s>grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6alkila, monocikličnog karbociklusa, monocikličnog heterociklusa, -CN, -OR<16>, -CO2R<16>, -C(=O)N(R<16>)2, -N(R<16>)2,-NR<16>C(=O)R<17>, -SR<16>, -S(=O)R<17>, -SO2R<17>ili -SO2N(R<16>)2;
svako R<16>je nezavisno izabrano od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila; ili su dve R<16>grupe uzete zajedno sa N atomom za koji su vezane, tako da formiraju heterociklus koji sadrži N;
svako R<17>je nezavisno izabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila.
[0042] Za svaki pojedinačni primer izvođenja, supstituenti su odabrani iz podgrupe navedenih alternativa. Na primer, u nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2. U drugim primerima izvođenja, m je 1. U nekim drugim primerima izvođenja, m je 2.
[0043] U nekim primerima izvođenja, n je 0, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, n je 1, ili 2. U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, n je 1. U nekim primerima izvođenja, n je 2.
[0044] U nekim primerima izvođenja, p je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, p je 1. U nekim primerima izvođenja, p je 2.
[0045] U nekim primerima izvođenja, q je 0, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, q je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, q je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, q je 0. U nekim primerima izvođenja, q je 1. U nekim primerima izvođenja, q je 2.
[0046] U nekim primerima izvođenja, X je CR<f>; Y je CR<f>; i Z je CR<f>.
[0047] U nekim primerima izvođenja, X je N; Y je CR<f>; i Z je CR<f>.
[0048] U nekim primerima izvođenja, X je CR<f>; Y je N; i Z je CR<f>.
[0049] U nekim primerima izvođenja, X je CR<f>; Y je CR<f>; i Z je N.
[0050] U nekim primerima izvođenja, X je N; Y je N; i Z je CR<f>.
[0051] U nekim primerima izvođenja, X je CR<f>; Y je N; i Z je N.
[0052] U nekim primerima izvođenja, X je N; Y je N; i Z je N.
[0053] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ia), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (Ia).
[0054] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ib), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
2
Formula (Ib).
[0055] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ic), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (Ic).
[0056] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Id), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
2
Formula (Id).
[0057] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ie), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (Ie).
[0058] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (If), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
2
Formula (If).
[0059] Takođe prikazano, R<e>je vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -CN, -OH ili -OR<14>; a svako R<f>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -CN, -OH ili -OR<14>.
[0060] Takođe prikazano, R<e>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, ili -OCF3; svako R<f>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3ili -OCF3.
[0061] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<5>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, CH2NR<15>C(=O)R<14>,-SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, ili - SO2N(R<15>)2; i svako R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), ili -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1 C4fluoroalkil).
[0062] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<5>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>ili CH2NR<15>C(=O)R<14>; i svako R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -O (nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), ili -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil).
2
[0063] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<5>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>,-SR<14>, - S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C(=NOR<15>)R<15>; i svako R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), ili –O (nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil).
[0064] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<5>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2-NR<15>C(=O)R<14>, ili -CH2NR<15>C(=O)R<14>; i svako R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -O (nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), ili -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil).
[0065] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, - OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3ili -CH2N(CH3)2; svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3ili -OCF3.
[0066] U nekim primerima izvođenja, svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, OCH3, -OCF3, -CH2CH2OH; svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, OCH3-OCF3.
[0067] Takođe prikazano, svako R<c>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<5>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>ili - SO2N(R<15>)2; i svako R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili
2
supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1 C4heteroalkil, -CN, -OH, -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), ili -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1 C4fluoroalkil); ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-člani ili 6-člani monociklični karbociklus sa ili nesupstituisani ili supstituisani 5-člani ili 6-člani monociklični heterociklus.
[0068] Takođe prikazano, svako R<c>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, - C=N(R<14>)OR<15>ili N(R<15>)SO2R<14>; i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil), -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil), -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, - C(=O)NR<15>OR<15>, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, - NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, -N(R<15>)SO2R<14>, - C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, ili -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2; ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-člani ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5-člani ili 6-člani monociklični heterociklus.
[0069] U nekim primerima izvođenja, svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, ili -OCF3;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani5-člani ili 6-člani monociklični heterociklus.
[0070] U nekim primerima izvođenja, svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, CH(CF3)NH2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, - CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, -CN, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, NHCO2CH3, NHSO2CH3, NH(C=O)NHCH3, NH(C=O)NHOCH3, CH(CF3)NH2; ili, ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-člani ili 6-člani monociklični heterociklus.
[0071] U nekim primerima izvođenja, svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, CONH2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3; ili, ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-člani monociklični heterociklus.
[0072] U nekim primerima izvođenja, svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -CH(=NOCH3), -SO2N(CH3)2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2OCH3, -OCF3, -CH2OH, -C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH2, -NH2, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3; ili, ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-člani monociklični heterociklus.
[0073] U nekim primerima izvođenja, svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, - NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je
1
nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, NH2, NHCO2CH3,NH(C=O)NHOCH3, CH2(C=O)NH2; ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-člani monociklični heterociklus.
[0074] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (AI) ima strukturu formule (AII), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (AII)
pri čemu:
R<B>je nesupstituisani ili supstituisani prsten B koji je nesupstituisani ili supstituisani monociklični fenil, ili nesupstituisani ili supstituisani piridinil, pri čemu, ako je prsten B supstituisan, tada je prsten B supstituisan sa p R<c>i q R<d>; p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2.
[0075] Ovde prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (AII) ili formule (I) ima strukturu formule (II), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
2
Formula (II)
pri čemu:
svako R<a>i R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C(=NOR<15>)R<15>;
m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<a>i jedan R<b>na susednim atomima u prstenu A, tada su susedne R<a>i R<b>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
svako R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>,-CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, N(R<15>)SO2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2, -NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2,-NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2, -C(=O)NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2ili -C(=O)NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2;
p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
X je CR<f>ili N;
Y je CR<f>ili N;
Z je CR<f>ili N;
R<e>je vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -CN, -OH ili -OR<14>;
svako R<f>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -CN, -OH ili -OR<14>; R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil;
ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadži N;
R<3>i R<5>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -OH, -OR<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -N(R<15>)2, -CN, -C(=O)OR<15>, -C(=O)N(R<15>)2, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<3>i R<5>uzeti zajedno tako da formiraju vezu ili C1-C2alkilen;
ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži N;
R<7>je vodonik ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil;
ili su R<2>i R<7>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadrži N;
L<1>je odsutan ili -CHR<8>-;
L<2>je –CH2- ili odsutan;
L<3>je -CH2-,-CH2-CH2- ili odsutan;
R<7>je vodonik ili C1-C4alkil;
svako R<14>je nezavisno izabrano od nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
4
svako R<15>je nezavisno izabrano od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
ili su dva R<15>na istom N atomu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani heterociklus koji sadrži N;
pri čemu je svaki supstituisani alkil, supstituisani fluoroalkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani karbociklus i supstituisani heterociklus, supstituisan sa jednom ili više R<s>grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6alkila, monocikličnog karbociklusa, monocikličnog heterociklusa, -CN, -OR<16>, -CO2R<16>, -C(=O)N(R<16>)2, -N(R<16>)2,-NR<16>C(=O)R<17>, -SR<16>, -S(=O)R<17>, -SO2R<17>ili -SO2N(R<16>)2;
svako R<16>je nezavisno izabrano od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila; ili su dve R<16>grupe uzete zajedno sa N atomom za koji su vezane, tako da formiraju heterociklus koji sadrži N;
svako R<17>je nezavisno izabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila.
[0076] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ima sledeću strukturu formule (A2), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (A2)
pri čemu:
svako R<a>i R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<5>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C(=NOR<15>)R<15>;
m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<a>i jedan R<b>na susednim atomima u prstenu A, tada su susedne R<a>i R<b>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
R<B>je nesupstituisani ili supstituisani prsten B koji je nesupstituisani ili supstituisani fenil ili nesupstituisani ili supstituisani piridinil, pri čemu, ako je prsten B supstituisan, tada je prsten B supstituisan sa p R<c>i q R<d>;
svako R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani monociklični karbociklus, nesupstituisani ili supstituisani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -OR<14>, -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>,-CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, N(R<15>)SO2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2, -NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2,-NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2, -C(=O)NR<15>C(=NR<15>)N(R<15>)2ili -C(=O)NR<15>C(=CR<14>R<15>)N(R<15>)2;
p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2;
ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus;
X je CR<f>ili N;
Y je CR<f>ili N;
Z je CR<f>ili N;
R<e>je vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -CN, -OH ili -OR<14>;
svako R<f>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -CN, -OH ili -OR<14>; R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6heteroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil;
ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani C2-C8heterocikloalkil koji sadži N;
R<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -OH, -OR<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -N(R<15>)2, -CN, -C(=O)OR<15>, -C(=O)N(R<15>)2, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila;
ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži N; svako R<14>je nezavisno izabrano od nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; svako R<15>je nezavisno izabrano od vodonika, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6heteroalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-C10cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10heterocikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
ili su dva R<15>na istom N atomu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani heterociklus koji sadrži N;
pri čemu je svaki supstituisani alkil, supstituisani fluoroalkil, supstituisani heteroalkil, supstituisani karbociklus i supstituisani heterociklus, supstituisan sa jednom ili više R<s>grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6alkila, monocikličnog karbociklusa, monocikličnog heterociklusa, -CN, -OR<16>, -CO2R<16>, -C(=O)N(R<16>)2, -N(R<16>)2,-NR<16>C(=O)R<17>, -SR<16>, -S(=O)R<17>, -SO2R<17>ili -SO2N(R<16>)2; svako R<16>je nezavisno izabrano od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila; ili su dve R<16>grupe uzete zajedno sa N atomom za koji su vezane, tako da formiraju heterociklus koji sadrži N;
svako R<17>je nezavisno izabrano od C1-C6alkila, C1-C6heteroalkila, C3-C6cikloalkila, C2-C6heterocikloalkila, fenila, benzila, 5-članog heteroarila i 6-članog heteroarila.
[0077] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AIIa), formule (AIIb), formule (AIIc), formule (AIId), formule (AIIe), formule (AIIf), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Fomula (AIIc) Formula (AIId)
Fomula (AIIe) Formula (AIIf)
[0078] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AIIa), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka.
[0079] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AIIb), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka.
[0080] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AIIc), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka.
[0081] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AIId), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka.
[0082] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (IIe), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka.
[0083] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AIIf), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka.
[0084] U nekim primerima izvođenja, R<e>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3ili -OCF3; svako R<f>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3ili -OCF3.
[0085] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<5>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>,-SR<14>, - S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2ili -C=N(R<14>)OR<15>; i svako R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), ili -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil).
[0086] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, ili -CH2N(R<15>)2; i svako R<b>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), ili -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil).
[0087] Takođe prikazano, svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, ili -CH2N(CH3)2; svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3.
[0088] U nekim primerima izvođenja, svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3ili -CH2CH2OH; svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCF3.
[0089] Takođe prikazano, R<B>je
[0090] U nekim primerima izvođenja,
. U nekim primerima izvođenja, R<B>je
. U nekim primerima izvođenja, R<B>je
4
[0091] Takođe prikazano, svako R<c>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil, -CN, -OH, -OR<14>, -CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>, -C(=O)NR<15>OR<15>, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SR<14>, -S(=O)R<14>, -SO2R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C=N(R<15>)OR<15>ili N(R<15>)SO2R<14>; i R<d>je nezavisno vodonik, halogen, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani monociklični heterociklus, -CN, -OH, -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4alkil), -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4heteroalkil), -O-(nesupstituisani ili supstituisani C1-C4fluoroalkil), -C(=O)R<15>, -OC(=O)R<15>, -CO2R<15>, -CH2CO2R<15>, -C(=O)N(R<15>)2, - OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)NR<15>OR<14>,-C(=O)NR<15>OR<15>, -CH2C(=O)N(R<15>)2, -N(R<15>)2, -CH2N(R<15>)2, -CH(CF3)N(R<15>)2, - NR<15>C(=O)R<14>, -CH2NR<15>C(=O)R<14>, -SO2N(R<15>)2, -C(=NOR<15>)R<15>, -N(R<15>)SO2R<14>, - C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, ili -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -C(=NR<15>)N(R<15>)2; ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični karbociklus ili nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus.
[0092] U nekim primerima izvođenja, svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, CH(CF3)NH2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, NHCO2CH3, NHSO2CH3, NH(C=O)NHCH3, NH(C=O)NHOCH3, CH(CF3)NH2; ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezane, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani monociklični heterociklus.
[0093] Takođe prikazano, svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, - C(=O)NH2, -CONHCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, - OH, -OCH3, -OCF3,-OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, NH2, NHCO2CH3,NH(C=O)NHOCH3, CH2(C=O)NH2; ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima u prstenu B, tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-člani monociklični heterociklus.
[0094] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AI), formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AIII), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (AIII).
[0095] Takođe prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ili formule (II) ima strukturu formule (III), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (III).
[0096] Takođe prikazano, R<7>je vodonik ili metil.
[0097] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AIII) ima strukturu formule (AIIIa), formule (AIIIb), formule (AIIIc), formule (AIIId), formule (AIIIe), formule (AIIIf), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (AIIIc) Formula (AIIId)
4
Formula (AIIIe) Formula (AIIIf).
[0098] U nekim primerima izvođenja,
ili
. U drugim primerima izvođenja,
U nekim primerima izvođenja,
U drugim primerima izvođenja,
je
U nekim primerima izvođenja,
U drugim primerima izvođenja,
4
. U nekim primerima izvođenja,
je
[0099] Takođe prikazano, R<1>vodonik; R<2>je vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6fluoroalkil, nesupstituisani ili supstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil; ili se R<1>i R<2>uzimaju zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani C2-C6heterocikloalkil koji sadrži N; R<5>je savaki nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogenaa, -OH, -OR<14>, -S(=O)2R<14>, -N(R<15>)2, -CN, -C(=O)OR<15>, -C(=O)N(R<15>)2, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6alkila, i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-C6fluoroalkila; ili se R<2>i R<5>uzete zajedno sa atomima koji su između za koji su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani zasićeni 4-7-člani heterociklični prsten koji sadrži N.
[0100] Takođe prikazano, R<1>vodonik; R<2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, CH2CH2F, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ciklopropil, -CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, oksetanil, tetrahidrofuranil, ili tetrahidropiranil; ili se R<1>i R<2>uzimaju zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani azetidinil,
4
nesupstituisani ili supstituisani pirolidinil, nesupstituisani ili supstituisani piperidinil, nesupstituisani ili supstituisani morfolinil, nesupstituisani ili supstituisani tiomorfolinil, nesupstituisani ili supstituisani piperazinil, ili nesupstituisani ili supstituisani azepanil; R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2ili -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, - C(=O)N(CH3)2; ili se R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani monociklični heterociklični prsten, koji je izabran od nesupstituisanog ili supstituisanog azetidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog pirolidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog piperidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog morfolinila, nesupstituisanog ili supstituisanog tiomorfolinila, nesupstituisanog ili supstituisanog piperazinila, ili nesupstituisanog ili supstituisanog azepanila.
[0101] Takođe prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (III) ima strukturu formule (IIIa), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (IIIa).
[0102] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AIII) ima jednu od sledećih struktura, ili strukturu njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
4
[0103] Takođe prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (III) ima strukturu formule (IIIb), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (IIIb).
4
[0104] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AIII) ima jednu od sledećih struktura, ili strukturu njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka
:
[0105] U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik; i R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil ili terc-butil, ili oksetanil. Takođe prikazano, R<2>je vodonik; ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani azetidinil, nesupstituisani ili supstituisani pirolidinil, nesupstituisani ili supstituisani piperidinil, nesupstituisani ili supstituisani morfolinil, nesupstituisani ili supstituisani tiomorfolinil, nesupstituisani ili supstituisani piperazinil.
[0106] U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik; i R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil ili terc-butil, ili oksetanil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik.
4
[0107] Takođe prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ili formule (II) ima strukturu formule (IV), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (IV).
[0108] Takođe prikazano, ali ne u doslovnom obimu patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) ili formule (II) ima strukturu formule (V), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (V).
[0109] Takođe prikazano, R<7>je vodonik ili metil.
[0110] Takođe prikazano, R<8>je vodonik ili metil ili etil.
[0111] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AI), formule (AII) ili formule (A2) ima strukturu formule (AV), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (AV).
[0112] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AV) ima sledeću strukturu formule (AVa), formule (AVb), formule (AVc), formule (AVd), formule (AVe), formule (AVf), ili strukturu njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
Formula (AVc) Formula (AVd)
Formula (AVe) Formula (AVf).
[0113] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AV) ima jednu od sledećih struktura, ili strukturu njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
1
[0114] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (AV) ima jednu od sledećih struktura, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše, individualnih enantiomera ili proleka:
2
[0115] U nekim primerima izvođenja, R<B>je
; R<1>vodonik; R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, ipropil, ciklopropil, 3-fluoropropil, 3-metoksipropil, n-butil, i-butil, sek-butil, ciklobutil ili tercbutil, ili oksetanil;
[0116] R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, ili -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2; ili su R<2>i R<5>uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani monociklični heterociklični prsten, koji je izabran od nesupstituisanog ili supstituisanog azetidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog pirolidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog piperidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog morfolinila, nesupstituisanog ili supstituisanog tiomorfolinila, nesupstituisanog ili supstituisanog piperazinila, ili nesupstituisanog ili supstituisanog azepanila.
[0117] U nekim primerima izvođenja, R<B>je
ili
; R<1>vodonik; R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, ipropil, ciklopropil, 3-fluoropropil, 3-metoksipropil, n-butil, i-butil, sek-butil, ciklobutil ili tercbutil, ili oksetanil; R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, ili -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2; ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 4-7-člani monociklični heterociklični prsten, koji je izabran od nesupstituisanog ili supstituisanog azetidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog pirolidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog piperidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog morfolinila, nesupstituisanog ili supstituisanog tiomorfolinila, nesupstituisanog ili supstituisanog piperazinila, ili nesupstituisanog ili supstituisanog azepanila.
[0118] U nekim primerima izvođenja, R<a>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH ili -CH2CH2OH; R<b>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, -NH2, - NHCO2CH3, -NH(C=O)NHOCH3, -CH2(C=O)NH2; R<e>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3ili -OCF3; R<1>vodonik; R<2>je vodonik; R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3ili -C(=O)N(CH3)2; ili su R<2>i R<5>uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani 6-člani monociklični heterociklični prsten, koji je izabran od nesupstituisanog ili supstituisanog piperidinila, nesupstituisanog ili supstituisanog morfolinila, nesupstituisanog ili supstituisanog tiomorfolinila, ili nesupstituisanog ili supstituisanog piperazinila.
[0119] U nekim primerima izvođenja, R<a>je vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3, ili -OCF3; R<b>je vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3ili -OCF3;
4
svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -OCH3, -OCF3, -CONH2, -C(C=NOH)H, -C(C=NOCH3)H; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, - OH, -NH2, -OCH3, -OCF3; R<1>vodonik; R<2>je vodonik; R<5>je vodonik; ili su R<2>i R<5>uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani, tako da formiraju nesupstituisani ili supstituisani morfolinil.
[0120] Takođe prikazano, R<1>je vodonik; a R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 2-aminoetil, 2-metilaminoetil, 2-dimetilaminoetil, 2-karboksietil, n-propil, ipropil, ciklopropil, 3-fluoropropil, 3-metoksipropil, 3-karboksipropil, n-butil, i-butil, sek-butil ili terc-butil, ciklobutil ili oksetanil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<1>je vodonik; a R<2>je metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, i-propil, ciklopropil, n-butil, ibutil, sec-butil, ciklobutil ili terc-butil ili oksetanil; ili su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju prsten C koji je nesupstituisani ili supstituisani azetidinil, nesupstituisani ili supstituisani pirolidinil, nesupstituisani ili supstituisani piperidinil, nesupstituisani ili supstituisani morfolinil, nesupstituisani ili supstituisani tiomorfolinil, ili nesupstituisani ili supstituisani piperazinil.
[0121] Takođe prikazano, R<1>je vodonik; i R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 2-aminoetil, 2-metilaminoetil, 2-dimetilaminoetil, 2-karboksietil, n-propil, ipropil, ciklopropil, 3-fluoropropil, 3-metoksipropil, 3-karboksipropil, n-butil, i-butil, sek-butil ili terc-butil, ciklobutil ili oksetanil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<1>je vodonik; a R<2>je metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, i-propil, ciklopropil, n-butil, ibutil, sec-butil, ciklobutil ili terc-butil ili oksetanil.
[0122] Takođe prikazano,
je A kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4.
[0123] Takođe prikazano, R<3>je vodonik.
[0124] Takođe prikazano, R<5>je vodonik, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SH, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH2CH2CH3, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3, -S(=O)CH(CH3)2, -S(=O)CH2CH2CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3,-S(=O)2CH(CH3)2, -S(=O)2CH2CH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN, metil, etil, fluoroetil, n-propil, fluoropropil, i-propil, ciklopropil, n-butil, i-butil, sek-butil, terc-butil ili ciklobutil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik, fluoro ili metoksi.
[0125] Takođe prikazano, R<A>je
. Takođe prikazano, R<A>je
kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4. Takođe prikazano,
je
kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4.
[0126] Takođe prikazano, R<B>je
. U nekim primerima izvođenja, R<B>je kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4. Takođe prikazano,
je R<B>kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4.
[0127] U nekim primerima izvođenja, R<e>je kao što je opisano u tabeli 1.
[0128] Takođe prikazano,
je A kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4.
[0129] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja imaju sledeću strukturu, ili strukturu njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše ili individualnih enantiomera:
pri čemu,
R<a>, R<b>, A i R<B>su kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4;
R<e>kao što je opisano u tabeli 1.
[0130] U nekim primerima izvođenja, R<a>, R<b>, A, R<B>i R<e>su kao što je opisano u tabeli 1.
[0131] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja imaju sledeću strukturu, ili strukturu njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše ili individualnih enantiomera:
pri čemu,
R<a>, R<b>, A i R<B>su kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4.
[0132] U nekim primerima izvođenja, R<a>, R<b>, A i R<B>su kao što je opisano u tabeli 2.
[0133] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja imaju sledeću strukturu, ili strukturu njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše ili individualnih enantiomera:
pri čemu,
R<a>, R<b>, A i R<B>su kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4.
[0134] U nekim primerima izvođenja, R<a>, R<b>, A i R<B>su kao što je opisano u tabeli 3.
[0135] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja imaju sledeću strukturu, ili strukturu njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, dijastereomerne smeše ili individualnih enantiomera:
pri čemu,
R<a>, R<b>, A i R<B>su kao što je opisano u tabeli 1, tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4.
[0136] U nekim primerima izvođenja, R<a>, R<b>, A i R<B>su kao što je opisano u tabeli 4.
[0137] Ovde se razmatra bilo koja kombinacija prethodno u tekstu opisanih grupa za različite varijable. U celoj specifikaciji, grupe i njihove supstituente bira stručnjak u oblasti tako da budu obezbeđene stabilne komponente i jedinjenja.
[0138] Primeri jedinjenja formule (I) uključuju jedinjenja opisana u tabelama koje slede:
Tabela 1:
�
�
�
[0139] Imena jedinjenja u tabeli 1 su:
1-1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
1-3 (referentno): 1-[6,7-dihloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-4-il]piperidin-4-amin;
1-4: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-5: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-6: 3-{4-[cis-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-7: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
1-8: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
1-9: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
1-10: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-11: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
1-12: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1-13: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-14: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-15 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-3-il]-5-fluorobenzamid;
1-16: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
1-17: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
1-18: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
1-19: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
1-20: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-21: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-22: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1-23: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
1-24: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
1-25: 3-[7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-26: 3-{4-[trans-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-27: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1-28: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
1-29: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluorofenol;
1-30: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-31: 3-[3-(3,5-dihlorofenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-32 (referentno): 3-[3-(3,5-dihlorofenil)-4-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-33: 3-[3-(3,5-dihlorofenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-34 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid
1-35: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-36: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5 -fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1-37 (referentno): 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-38: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-39: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il} cinolin-6-il]-5 -fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1-40: 3-[3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1-41: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-42: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridin-2-karboksamid;
1-43: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-hloropiridin-2-karboksamid;
1
1-44: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridin-4-karboksamid;
1-45: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluoro-3-metilfenol;
1-46 (referentno): 3-{4-[(3 S)-3-aminopiperidin-1-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-47 (referentno): 3-{4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-48: 3-{4-[cis-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-49: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
1-50 (referentno): 3-[3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid;
1-51: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
1-52: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
1-53: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
1-54: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
1-55: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril;
1-56: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril;
1-57: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
1-58: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril.
[0140] U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je opisano u tabeli 1.
2
Tabela 2:
�
�
�
�
�
�
�
�
11
��
�
��
�
�
�
�
�
11
11
11
11
11
11
11
��
��
��
��
��
��
��
�
11
��
�
[0141] Imena jedinjenja u tabeli 2 su:
2-1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 2-3: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-4: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il] -3 -(3,5 -difluorofenil)hinolin-6-il}benzonitril;
2-5: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]benzonitril;
2-6: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]fenol;
2-7: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]piridin-2-karboksamid;
2-8: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
2-9: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
2-10: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il] -5 -fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1 4
2-11 (referentno): 1-[3-(3,5-dihlorofenil)hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-12 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3 -fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-13 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-14 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)-3-metilazetidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluorobenzamid;
2-15 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)-3-metilazetidin-1-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-16: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-17 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3 -fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-18 (referentno): 3-(4-{3-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril.
2-19: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-20: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-21 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3 -hloro-5-fluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-22 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3 -hloro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-23 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-24 (referentno): 5 -fluoro-3 -[3 -(3 -fluoro-5 -metilfenil)-4-(3 - {[(2-fluoroetil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-25 (referentno): 5 -fluoro-3 -[3 -(3 -fluoro-5 -metilfenil)-4-(3 - {[(propan-2-il)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-26 (referentno): 3-(4-{3-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluorobenzamid;
2-27 (referentno): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(2-metoksietil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1
2-28 (referentno): 5 -fluoro-3 -[3 -(3 -fluoro-5 -metilfenil)-4-(3 - {[(3 -fluoropropil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-29 (referentno): 3-(4-{3-[(ciklopropilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-30 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-31 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-32 (referentno): 3-{4-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-3-(3 -hloro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-33 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(oksetan-3-il)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-34 (referentno): 3-(4-{3-[(ciklopentilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-35 (referentno): 5 -fluoro-3 -[3 -(3 -fluoro-5 -metilfenil)-4-[3 -(morfolin-4-ilmetil)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-36 (referentno): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(piperazin-1-ilmetil)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-37 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(oksan-4-il)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-38 (referentno): 2-(4-{3-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-6-fluoro-3-metilfenol;
2-39 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-40 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(2-hidroksi-2-metilpropil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-41 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(1-hidroksibutan-2-il)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-42 (referentno): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-43 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-44 (referentno):3-[4-(3-{[etil(2-hidroksietil)amino]metil}azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
1
2-45 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(oxolan-3-il)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-46 (referentno): 3,6-difluoro-2-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}hinolin-6-il]fenol;
2-47 (referentno): 3-(4-{3-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-48 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-49 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-50 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-51 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(2-hidroksipropil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-52 (referentno): 2,6-difluoro-4-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}hinolin-6-il]fenol;
2-53 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3-hidroksipropil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-(metoksimetoksi)benzonitril;
2-54 (referentno): 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(3-{[(3-hidroksipropil)amino]metil}azetidin-1-il)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-55 (referentno): 4-fluoro-6-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{3-[(propilamino)metil]azetidin-1-il}hinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
2-56 (referentno): 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenoksi}sirćetna kiselina;
2-57 (referentno): 4-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenoksi}buterna kiselina;
2-58: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(metoksimetoksi)benzonitril;
2-59: 3-{4-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-60: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-61: 3-{4-[(3S,4R)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
1
2-62: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(metoksimetoksi)benzonitril;
2-63: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-64 (referentno): 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenoksi}etil acetat;
2-65: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(2-hidroksietoksi)benzonitril;
2-66: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-67 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi]benzamid;
2-68 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(2-metoksietoksi)fenil]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-69 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(oksetan-3-iloksi)fenil]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-70 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-fluoro-5-[(1E)-(metoksiimino)metil]fenil}hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-71 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-5-fluorofenil}hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-72 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(2-metoksietoksi)benzonitril;
2-73 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(oksetan-3-iloksi)benzonitril;
2-74 (referentno): 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[5-fluoro-4-(oksetan-3-iloksi)piridin-3-il]hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-75: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridin-3-karbonitril;
2-76: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridin-3-karboksamid;
2-77: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]benzonitril; 2-78: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(metoksimetoksi)benzonitril;
1
2-79 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(etoksiimino)metil]-5-fluorofenil}hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-80: 6-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
2-81: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-[-(metoksiimino)metil]fenol;
2-82 (referentno): 3-(4-{3-[(1S)-1-aminopropil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-83: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil} karbamat;
2-84: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(metoksimetoksi)benzonitril;
2-85: 6-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-karboksamid;
2-86: N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}metansulfonamid;
2-87 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]benzonitril;
2-88 (referentno): 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-(azetidin-1-karbonil)fenol;
2-89 (referentno): 3-{4-[trans-dekahidropirido[3,4-b][1,4]oksazepin-7-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-90 (referentno): 3-{4-[trans-dekahidropirido[3,4-b][1,4]oksazepin-7-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-91 (referentno): 3-{4-[trans-dekahidropirido[3,4-b][1,4]oksazepin-7-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-92: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril;
2-93 (referentno): propan-2-il trans-4-amino-1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-etinil-2-hidroksifenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilat;
2-94: cis-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril;
2-95 (referentno): 3-{4-[trans-4-amino-3-(2-hidroksietoksi)piperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
1
2-96 (referentno): 3-{4-[cis-4-amino-3-(2-hidroksietoksi)piperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-97 (referentno): 3-{4-[trans-4-amino-3 -(2-metoksietoksi)piperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-98 (referentno): 3-{4-[cis-4-amino-3-(2-metoksietoksi)piperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-99: 3 -[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3 -(3,5 -difluorofenil)hinolin-6-il] -4,5 -difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-100: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-101 (referentno): 3-{4-[trans-dekahidropirido[3,4-b][1,4]oksazepin-7-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-102: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-103: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-104: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5 metilfenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-105 (referentno): 3-{4-[trans-dekahidropirido[3,4-b][1,4]oksazepin-7-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-106: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-107: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-108: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluoro-3 -metilfenol;
2-109: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-110 (referentno): 2-{4-[trans-dekahidropirido[3,4-b][1,4]oksazepin-7-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol;
2-111: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluoro-3 -metilfenol;
2-112: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluoro-3 -metilfenol;
14
2-113: cis-4-amino-1-[6-(3,5-difluoro-2-hidroksi-6-metilfenil)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-4-il]piperidin-3-ol;
2-114: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-115: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-116: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-117: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-3,4-difluoro-6-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-118: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4-fluoro-6-[(1E)-(metoksiimino)metil]fenol;
2-119: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril;
2-120: cis-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril;
2-121: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril;
2-122: cis-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril;
2-123: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenil} karbamat;
2-124: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}karbamat;
2-125: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-cijanopiridin-4-il}karbamat;
2-126: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-127: 1-(6-{3-hloro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin;
2-128: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(hidroksiimino)metil]benzonitril;
2-129: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(metoksiimino)metil]fenil}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-130: 1-(6-{3-hloro-2-[(metoksiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin;
2-131: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(1E)-(metoksiimino)metil]benzonitril;
2-132: 1-{6-[3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-4-amin;
2-133: 1-{6-[2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluorofenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-4-amin;
2-134: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-hloro-3,4-difluorofenol;
2-135: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-hloro-3,4-difluorofenol;
2-136: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-hloro-4-fluorofenol;
2-137: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-hlorofenol;
2-138: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-hlorofenol
2-139: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoksiurea;
2-140: 1-(2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoksiurea;
2-141: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-hloro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
2-142: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-2-on;
2-143: metil trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3 -karboksilat;
2-144: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-fluorofenol;
2-145 (referentno): trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilna kiselina;
2-146: trans-4-amino-1 -[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksamid;
2-147: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-hloro-4-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-148: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil} karbamat;
2-149: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-N-metilpiperidin-3-karboksamid;
2-150: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenol; 2-151: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-N,N-dimetilpiperidin-3-karboksamid;
2-152: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{5-fluoro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-153: N-[(2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-fluorofenil)metiliden]hidroksilamin;
2-154: N-[(2-{4-[(trnas)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)metiliden]hidroksilamin;
2-155: N-[(2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-6-fluorofenil)metiliden]hidroksilamin;
2-156: 4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin;
2-157: 4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin;
2-158: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3 -(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-159: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3 -(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-160: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-3,4,6-trifluorofenol;
2-161: 1-[3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-6-(2,3,5-trifluoro-6-hidroksifenil)hinolin-4-il]piperidin-4-ol;
2-162: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-hidroksipiridin-4-il}-3-metoksiurea;
2-163: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-hlorofenil}-3-metoksiurea;
2-164: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoksiurea;
14
2-165: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil }karbamat;
2-166: 1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin;
2-167: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil}karbamat;
2-168: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin;
2-169: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-amin;
2-170: metil (trans)-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilat;
2-171: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il} karbamat;
2-172: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}-3-metoksiurea;
2-173: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil}karbamat;
2-174: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil}-3-metoksiurea;
2-175 (referentno): N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil}azetidin-1-karboksamid;
2-176: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]hinolin-4-il)piperidin-4-amin;
2-177: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]piridin-3-karbonitril;
2-178: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-amin;
2-179: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,5-difluorobenzonitril;
2-180: metil N-{ 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}karbamat;
2-181: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-hloropiridin-4-amin;
2-182: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}karbamat;
2-183: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}-3-metoksiurea;
2-184: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-hloropiridin-4-il}karbamat;
2-185: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-cijanofenil} karbamat;
2-186: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-hloropiridin-4-il}-3-metoksiurea;
2-187: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]piridin-3-karbonitril;
2-188 (referentno): -[3-(3,5-difluorofenil)-6-{5-[(hidroksiimino)metil]-1-metil-1H-pirazol-4-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-189: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-cijanofenil}-3-metoksiurea;
2-190: 3-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-191 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}-3-metoksi-3-metilurea;
2-192: 1-(6-{5-hloro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin;
2-193: 3-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril;
2-194: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-(metoksimetoksi)benzonitril;
2-195: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-[(hidroksiimino)metil]piridin-2-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-196: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-197: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}karbamat;
2-198 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoksi-3-metilurea;
14
2-199 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3,3-dimetilurea;
2-200: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{6-[(hidroksiimino)metil]piridin-2-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-201 (referentno): 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil metil karbonat;
2-202: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]-6-metilfenil}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-203 (referentno): 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroksiimino)metil]piridin-4-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-204 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-(2-metoksietoksi)benzonitril;
2-205: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}karbamat;
2-206 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}-3-metoksi-3-metilurea;
2-207: 1-(2-{4-[cis-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3 -metoksiurea;
2-208: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}-3-metilurea;
2-209: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil} karbamat;
2-210 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5 -metilfenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil}-3-metoksi-3-metilurea;
2-211 (referentno): 1-[6-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-212 (referentno): 1-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}-3-metoksiurea;
2-213: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-214 (referentno): metil N-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}karbamat;
2-215: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-metilpiridin-2-il}-3-metoksiurea;
14
2-216 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-(propan-2-iloksi)urea;
2-217: trans-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)-3-metoksipiperidin-4-amin;
2-218: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-6-cijanofenil)karbamat;
2-219: cis-3-{4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-220 (referentno): cis-3-{4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-(2-metoksietoksi)benzonitril;
2-221: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-6-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-222: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-cijanofenil}-3-metoksiurea;
2-223: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluorofenil}-3-metoksiurea;
2-224 (referentno): cis-3-{ 4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-(2-metoksietoksi)benzonitril;
2-225 (referentno): cis-3-{4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(2-metoksietoksi)benzonitril;
2-226: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]piridin-2-il}-3-metoksiurea;
2-227: cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)piperidin-3-ol;
2-228 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-etoksiurea;
2-229 (referentno): 1-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-6-{3-[(2-metoksietil)amino]-1-metil-1H-pirazol-4-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin;
2-230 (referentno): N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-2-metoksiacetamid;
2-231 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(cijanometoksi)benzonitril;
2-232 (referentno): cis-3-{4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-(2-metoksietoksi)benzonitril;
14
2-233 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-l-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)urea;
2-234 (referentno): 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-N-(2-metoksietil)piridin-2-amin;
2-235: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)karbamat;
2-236: 1-(2-{4-[trans-4-amino-3 -metoksipiperidin-1-il]-3 -(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoksiurea;
2-237: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-cijano-6-fluorofenil}-3-metoksiurea;
2-238 (referentno): 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-cijanofenil}-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)urea;
2-239: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-metilpiridin-2-il}-3-metoksiurea;
2-240: 1-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]fenil}-3-metoksiurea;
2-241: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-bromo-3,4-difluorofenol;
2-242 (referentno): 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-[(2-metoksietil)amino]piridin-3-karbonitril;
2-243: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-[(1E)-(metoksiimino)metil]fenol;
2-244: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril;
2-245 (referentno): 4-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-3-amin;
2-246: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-amin;
2-247: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amin;
2-248: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-ol;
2-249 (referentno): 4-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-5-amin;
14
2-250: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-metilpiridin-3-amin;
2-251: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3 -hidroksipiridin-4-karbonitril;
2-252 (referentno): 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(2-metoksietil)amino]piridin-3-karbonitril;
2-253 (referentno): N-[(4-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-5-il)metiliden]hidroksilamin
2-254: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-hidroksipiridin-3-karbonitril;
2-255 (referentno): 4-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}pirimidin-5-amin;
2-256: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoropiridin-4-ol;
2-257 (referentno): 4-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;
2-258: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol;
2-259: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoropiridin-2-ol;
2-260 (referentno): N-[(4-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-1-metil-1H-pirazol-3-il)metiliden]hidroksilamin;
2-261: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-fluoropiridin-4-karbonitril;
2-262: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
2-263: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-3-ol;
2-264: N-[(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)metiliden]hidroksilamin;
2-265: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoropiridin-3-amin;
2-266: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-[(metoksiimino)metil]piridin-4-amin;
14
2-267 (referentno): 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-ciklopropilpiridin-4-amin;
2-268 (referentno): 4-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-5-amin;
2-269: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin;
2-270 (referentno): 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-271 (referentno): 3-[3-(3,5-difluorofenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril;
2-272 (referentno): 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-(prop-1-in-1-il)piridin-4-amin;
2-273: 1-(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoksiurea;
2-274 (referentno): 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-etinilpiridin-4-amin;
2-275: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-hloropiridin-3-amin;
2-276 (referentno): 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-ciklopropilpiridin-3-amin;
2-277 (referentno): 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-etinilpiridin-3-amin;
2-278 (referentno): 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-(oksetan-3-il)fenol;
2-279 (referentno): 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-(oksetan-2-il)fenol;
2-280 (referentno): 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-(oksetan-3-il)piridin-3-amin;
2-281 (referentno): 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-(oksetan-2-il)piridin-3-amin;
2-282 (referentno): 3-amino-2-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]hinolin-6-il]piridin-4-karbonitril;
2-283: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-3-amin;
1
2-284: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metoksipiridin-3-amin;
2-285: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-286: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-[(metoksiimino)metil]fenol;
2-287: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin;
2-288: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin;
2-289: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
2-290: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
2-291: (5-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril;
2-292: (5-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril;
2-293: 3-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-amin;
2-294: 3-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-amin;
2-295: 2-{4-[(4aR,8aR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amin;
2-296: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amin;
2-297: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol;
2-298: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol;
2-299: 3-{4-[(4aR,8aR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
2-300: 3-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril.
1 1
[0142] U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje je opisano u tabeli 2.
Tabela 3:
1 2
�
[0143] Imena jedinjenja u tabeli 3 su:
3-1: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluorobenzamid;
3-2: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
3-3: 4-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
3-4: 5-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
3-5: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
3-6: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-hloro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
3-7: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2-hidroksibenzonitril;
1 4
3-8: 2-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluorofenol.
3-9: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
3-10: 6-{8-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
3-11: 4-{8-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il}-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on;
3-12: 4-{8-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-on.
[0144] U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje je opisano u tabeli 3.
1
Tabela 4:
1
�
�
�
�
11
��
�
��
[0145] Imena jedinjenja u tabeli 4 su:
4-1: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitril;
4-2: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitril;
4-3: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
4-4: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitril;
4-5: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-6: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-7: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
4-8: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
4-9: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-l,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
4-10: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril;
4-11: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-12: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-13: 5-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril;
1
4-14: 5-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril;
4-15: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-16: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-17: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-18: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-19: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-20: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril;
4-21: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin;
4-22: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin;
4-23: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin;
4-24: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin;
4-25: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-26: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-27: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-28: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-29: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-30: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
1
4-31: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-32: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-33: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-l,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-34: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril;
4-35: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-36: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-37: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-38: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-39: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-40: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-41: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-42: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-43: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-44: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-45: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin;
4-46: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin.
[0146] U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje je opisano u tabeli 4.
1
[0147] U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takođe, aktivni metaboliti ovih jedinjenja koji imaju isti tip aktivnosti uključeni su u obim predmetnog pronalaska. Pored toga, ovde opisana jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim, kao i u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Takođe se smatra da su solvatisani oblici ovde predstavljenih jedinjenja ovde otkriveni.
[0148] "Farmaceutski prihvatljivo", kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne poništava biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja, i relativno je netoksičan, tj. materijal se primenjuje kod pojedinca bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili štetnih interakcije sa bilo kojom komponentom kompozicije u kojoj je sadržan.
[0149] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na oblik terapeutski aktivnog agensa koji se sastoji od katjonskog oblika terapeutski aktivnog agensa u kombinaciji sa pogodnim anjonom, ili u alternativnim primerima izvođenja, anjonskog oblika terapeutski aktivnog agensa u kombinacija sa pogodnim katjonom. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Farmaceutske soli su obično rastvorljivije i brže rastvorljive u želudačnim i intestinalnim sokovim od ne-jonskih vrsta, tako da su korisni u čvrstim oblicima doze. Štaviše, pošto je njihova rastvorljivost često funkcija pH vrednosti, moguće je selektivno rastvaranje u jednom ili drugom delu digestivnog trakta i ovom sposobnošću može da se manipuliše kao jednim aspektom ponašanja sa odloženim i produženim oslobađanjem. Takođe, pošto molekul koji formira so može da bude u ravnoteži sa neutralnim oblikom, prolazak kroz biološke membrane može da se podešava.
[0150] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom jedinjenja koje definisano u patentnim zahtevima, sa kiselinom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima (tj. oblik slobodne baze) je bazno i reaguje sa organskom kiselinom ili neorganskom kiselinom. Neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodončnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu i metafosfornu kiselinu. Organske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, 1-hidroksi-2-naftoevu kiselinu; 2,2-dihlorsirćetnu kiselinu; 2-hidroksietansulfonsku kiselinu; 2-oksoglutarnu kiselinu; 4-acetamidobenzoevu kiselinu; 4-aminosalicilnu kiselinu; sirćetnu kiselinu; adipinsku kiselinu; askorbinsku kiselinu (L); asparaginsku kiselinu (L); benzensulfonsku kiselinu; benzoevu kiselinu; kamfornu kiselinu (+); kamfor-10-sulfonsku kiselinu (+); kaprinsku kiselinu (dekansku kiselinu); kaproinsku kiselinu
1
(heksansku kiselinu); kaprilnu kiselinu (oktansku kiselinu); ugljenu kiselinu; cimetnu kiselinu; limunsku kiselinu; ciklamsku kiselinu; dodecilsumpornu kiselinu; etan-1,2-disulfonsku kiselinu; etansulfonsku kiselinu; mravlju kiselinu; fumarnu kiselinu; galaktarnu kiselinu; gentizinsku kiselinu; glukoheptonsku kiselinu (D); glukonsku kiselinu (D); glukuronsku kiselinu (D); glutaminsku kiselinu; glutarnu kiselinu; glicerofosfornu kiselinu; glikolnu kiselinu; hipurinsku kiselinu; izobuternu kiselinu; mlečnu kiselinu (DL); laktobionsku kiselinu; laurinsku kiselinu; maleinsku kiselinu; jabučnu kiselinu (- L); malonsku kiselinu; bademovu kiselina (DL); metansulfonsku kiselinu; naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu; naftalen-2-sulfonsku kiselinu; nikotinsku kiselinu; oleinsku kiselinu; oksalnu kiselinu; palmitinsku kiselinu; pamoičnu kiselinu; fosfornu kiselinu; proprionsku kiselinu; piroglutaminsku kiselinu (- L); salicilnu kiselinu; sebacinsku kiselinu; stearinsku kiselinu; ćilibarnu kiselinu; sumpornu kiselinu; vinsku kiselinu (+ L); tiocijansku kiselinu; toluensulfonsku kiselinu (p); i undecilensku kiselinu.
[0151] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima, priprema se kao hloridna so, sulfatna so, bromidna so, mezilatna so, maleatna so, citratna so ili fosfatna so.
[0152] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima sa bazom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima je kiselo i reaguje sa bazom. U takvim situacijama, kiseli proton jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima je zamenjen jonom metala, npr., jonom litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma ili aluminijuma. U nekim slučajevima, ovde opisana jedinjenja koordiniraju sa organskom bazom, kao što je, ali ne i ograničeno na, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, meglumin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, tris(hidroksimetil)metilamin. U drugim slučajevima, jedinjenja koja su ovde opisana formiraju soli sa amino kiselinama kao što su, ali ne i ograničeno na, arginin, lizin i slično. Prihvatljive neorganske baze koje se koriste za formiranje soli sa jedinjenjima koja uključuju kiseli proton, uključuju, ali nisu ograničene na, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim primerima izvođenja, ovde obezbeđena jedinjenja se pripremaju kao natrijumova so, kalcijumova so, kalijumova so, magnezijumova so, megluminska so, N-metilglukaminska so ili amonijum so.
[0153] Trebalo bi podrazumevati da referenca na farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike sa dodatim rastvaračem. U nekim primerima izvođenja, solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i formiraju se tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Hidrati se formiraju kada je rastvarač
1
voda, ili se formiraju alkoholati kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja se pogodno pripremaju ili formiraju tokom opisanih ovde procesa. Osim toga, ovde obezbeđena jedinjenja opciono postoje u nesolvatovatisanim, kao i u solvatisanim oblicima.
[0154] Metode i formulacije koje su ovde opisane uključuju upotrebu N-oksida (ako je primereno) ili farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja koja imaju strukturu kako je definisana u patentnim zahtevima, kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koji imaju isti tip aktivnosti.
[0155] U nekim primerima izvođenja, mesta na organskim radikalima (npr. alkil grupama, aromatičnim prstenovima) jedinjenja kako su definisana u patentnim zahtevima, podložna su različitim metaboličkim reakcijama. Ugradnja prikladnih supstituenata na organske radikale će smanjiti, minimizirati ili eliminisati ovaj metabolički put. U specifičnim primerima izvođenja, prikladni supstituent za smanjenje ili eliminisanje podložnosti aromatičnog prstena metaboličkim reakcijama je, samo kao primer, halogen, deuterijum, alkil grupa, haloalkil grupa ili deuteroalkil grupa.
[0156] U drugom aspektu, jedinjenja koja su ovde opisana su obeležena izotopski (npr. radioizotopom) ili na neki drugi način, uključujući, ali ne ograničavajući se na, upotrebu hromofora ili fluorescentnih delova, bioluminiscentnih oznaka ili hemiluminiscentnih oznaka.
[0157] Jedinjenja koja su ovde opisana uključuju izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična jedinjenjima navedenim u različitim ovde predstavljenim formulama i strukturama, ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ova jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora, hlora, joda, fosfora, kao što su, na primer,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I,<124>I,<125>I,<131>I,<32>P i<33>P. U jednom aspektu, ovde opisana izotopski obeležena jedinjenja, na primer jedinjenja u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. U jednom aspektu, supstitucija sa izotopima kao što je deuterijum obezbeđuje izvesne terapeutske prednosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer, produženi poluživot in vivo ili izmenjeni metabolički putevi u cilju redukovanja neželjenih metabolita ili smanjenja potrebe za doziranjem.
[0158] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja kao što su definisana u patentnim zahtevima poseduju jedan ili više stereocentara i svaki stereocentar postoji nezavisno ili u R ili S konfiguraciji. Na primer, u nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima postoji u R konfiguraciji kada je prisutan jedan stereocentar. U drugim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima postoji u S
1
konfiguraciji kada je prisutan jedan stereocentar. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima postoji u RR konfiguraciji kada su prisutna dva stereocentra. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima postoji u RS konfiguraciji kada su prisutna dva stereocentra. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima postoji u SS konfiguraciji kada su prisutna dva stereocentra. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima postoji u SR konfiguraciji kada su prisutna dva stereocentra.
[0159] Ovde predstavljena jedinjenja uključuju sve dijastereomere, individualne enantiomere, atropizomere i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. Jedinjenja i metode koje su ovde date uključuju sve cis, trans, sin, anti, naspramne (E) i istostrane (Z) izomere, kao i njihove odgovarajuće smeše.
[0160] Pojedinačni stereoizomeri se dobijaju, po želji, metodama kao što su stereoselektivna sinteza i/ili odvajanje stereoizomera pomoću hiralnih hromatografskih kolona ili odvajanje dijastereomera bilo nehiralnim ili hiralnim hromatografskim kolonama ili kristalizacijom i rekristalizacijom u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja, kako su definisana u patentnim zahtevima, pripremaju se u vidu svojih individualnih stereoizomera reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje, kako bi se formirao par dijastereoizomernih jedinjenja/soli, razdvajanjem dijastereomera i izdvajanjem optički čistih individualnih enantiomera. U nekim primerima izvođenja, rezolucija idividualnih enantiomera jedinjenja koja su definisana u patentnim zahtevima se sprovodi korišćenjem kovalentnih dijastereomernih derivata ovde opisanih jedinjenja. U drugom primeru izvođenja, dijastereomeri jedinjenja koja su definisana u patentnim zahtevima se razdvajaju tehnikama razdvajanja/rezolucije na osnovu razlika u rastvorljivosti. U drugim primerima izvođenja, razdvajanje steroizomera jedinjenja koja su definisana u patentnim zahtevima se vrši hromatografijom ili formiranjem dijastereomernih soli i razdvajanjem rekristalizacijom, ili hromatografijom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. U nekim primerima izvođenja, stereoizomeri se dobijaju stereoselektivnom sintezom.
[0161] Razdvajanje idividualnih enantiomera iz racemske smeše je moguće korišćenjem hiralne superkritične tečne hromatografije (SFC) ili hiralne tečne hromatografije visokih performansi (HPLC). U nekim primerima izvođenja, enantiomeri koji su ovde opisani se razdvajaju jedan od drugog upotrebom hiralne SFC ili hiralne HPLC. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su definisana u patentnim zahtevima, koja uključuju jedan ili više hiralnih centara (npr.
1 1
jedinjenja koja su definisana u patentnim zahtevima, koja uključuju deo trans-oktahidro-1H-pirido[3,4b]morfolin-6-il) se razdvajaju na individualne enantiomere korišćenjem hiralne SFC ili hrialne HPLC. Dostupan je širok izbor uslova i pogodnih kolona.
[0162] Daicel polisaharid hiralne stacionarne faze (CSP kolone) su među kolonama koje se koriste za hiralno SFC razdvajanje. U nekim primerima izvođenja, Daicel analitičke imobilizovane i obložene CHIRALPAK i CHIRALCEL HPLC kolone mogu da se koriste za SFC analizu.
[0163] U nekim primerima izvođenja, skrining za pogodnost upotrebe SFC kolone se vrši na četiri glavne imobilizovane faze (CHIRALPAK IA, IB, IC i ID) i četiri glavne obložene kolone (CHIRALPAK AD i AS i CHIRALCEL OD i OJ), sa različitim koncentracijama organskog modifikatora. Dostupne su različite faze za kolone, uključujući, ali ne ograničavajući se na OD i OJ, OX i OZ hlorisane faze, i niz komplementarnih CHIRALCEL faza na bazi celuloze uključujući OA, OB, OC, OF, OG i OK.
[0164] Neograničavajući primeri hiralnih selektora predviđenih za upotrebu u razdvajanju enantiomera uključuju amilozu tris (3,5-dimetilfenilkarbamat), celulozu tris (3,5 dimetilfenilkarbamat), celulozu tris (3,5-dihlorofenilkarbamat), amilozu tris (3-hlorofenilkarbamat), amilozu tris (3,5-dihlorofenilkarbamat), amilozu tris (3-hloro, 4 metilfenilkarbamat), amilozu tris ((S)-alfa-metilbenzilkarbamat), amilozu tris (5-hloro-2 metilfenilkarbamat), celulozu tris (4-metilbenzoat), celulozu tris (4-hloro-3 metilfenilkarbamat), i celulozu tris (3-hloro-4-metilfenilkarbamat).
[0165] Neograničavajući primeri hiralnih kolona predviđenih za upotrebu u razdvajanju enantiomera uključuju CHIRALPAK IA SFC, CHIRALPAK AD-H SFC, CHIRALPAK IB SFC, CHIRALCEL OD-H SFC, CHIRALPAK IC SFC, CHIRALPAK ID SFC, CHIRALPAK IE SFC, CHIRALPAK IF SFC, CHIRALPAK AZ-H SFC, CHIRALPAK AS-H SFC, CHIRALPAK AY-H SFC, CHIRALCEL OJ-H SFC, CHIRALCEL OX-H SFC i CHIRALCEL OZ-H SFC.
[0166] Takođe prikazano, jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena kao prolekovi. "Prolek" se odnosi na agens koji se in vivo konvertuje u parentalni lek. Prolekovi su često korisni jer ih je, u nekim situacijama, lakše primeniti nego parentalni lek. Oni su, na primer, biološki dostupni putem oralne primene, dok parentalni lek nije. Dodatno, ili alternativno, prolek takođe ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na parentalni lek. U nekim primerima izvođenja, dizajn proleka povećava efektivnu rastvorljivost u vodi. Primer, bez ograničenja, proleka je ovde opisano jedinjenje, koje se primenjuje kao estar („prolek“), ali se zatim metabolički hidrolizuje da bi obezbedio aktivni entitet. Dalji primer proleka je kratki
1 2
peptid (poli amino kiselina) vezan za kiselinsku grupu gde se peptid metaboliše kako bi se ukazala aktivna komponenta. U nekim primerima izvođenja, nakon primene in vivo, prolek se hemijski konvertuje u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivan oblik jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, prolek se enzimski metaboliše putem jednog ili više koraka ili procesa, do biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivnog oblika jedinjenja.
[0167] Prolekovi ovde opisanih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, etre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, N-alkiloksiacil derivate, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Manihove baze, Šifove baze , konjugate amino kiselina, fosfatne estre i sulfonatne estre. Videti na primer Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 i Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol.42, p.
309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" u knjizi A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113 191; kao i Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. U nekim primerima izvođenja, hidroksilna grupa u ovde prikazanim jedinjenjima koristi se za formiranje proleka, pri čemu je hidroksilna grupa ugrađena u aciloksialkil estar, alkoksikarboniloksialkil estar, alkil estar, aril estar, fosfatni estar, estar šećera, etar i slično. U nekim primerima izvođenja, hidroksilna grupa u ovde prikazanim jedinjenjima je prolek u kome se hidroksil zatim metaboliše in vivo da bi se dobila grupa karboksilne kiseline. U nekim primerima izvođenja, karboksilne grupa se koristi za dobijanje estra ili amida (tj. proleka), koji se zatim metaboliše in vivo da bi se dobila grupa karboksilne kiseline. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao prolekovi alkil estra.
[0168] Oblici proleka ovde opisanih jedinjenja, gde se prolek metaboliše in vivo da bi se proizvelo jedinjenje kao što je ovde izloženo, uključeni su u obim patentnih zahteva. U nekim slučajevima, neka od ovde opisanih jedinjenja predstavljaju prolek za drugi derivat ili aktivno jedinjenje.
[0169] U nekim primerima izvođenja, bilo koja od hidroksilne grupe(a), amino grupe(a) i/ili grupe(a) karboksilne kiseline je funkcionalizovana na odgovarajući način kako bi bila obezbeđena komponenta proleka. U nekim primerima izvođenja, komponenta proleka je kao što je opisana prethodno u tekstu.
[0170] U nekim primerima izvođenja, identitet i postavljanje supstituenata na ovde opisana jedinjenja pomažu da se minimizira neželjena aktivnost. Na primer, u nekim primerima izvođenja neželjena aktivnost uključuje neželjenu hERG inhibiciju. U nekim primerima izvođenja, prisustvo hidroksilne grupe i susedne cijano grupe na aromatičnom prstenu značajno smanjuje neželjenu inhibiciju hERG u poređenju sa nedostatkom obe grupe, prisustvom
1
hidroksilne grupe bez susedne cijano grupe, ili prisustvom cijano grupa bez susedne hidroksilne grupe. Na primer, u nekim primerima izvođenja primećeno je značajno smanjenje neželjene hERG inhibicije kada je R<B>supstituisani ili nesupstituisani 2-hidroksi-3-cijanofenil.
[0171] U dodatnim ili daljim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se metabolišu nakon primene kod organizma kome je potrebno da proizvede metabolit koji se zatim koristi da proizvede željeni efekat, uključujući željeni terapeutski efekat.
[0172] "Metabolit" ovde otkrivenog jedinjenja je derivat tog jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metaboliše. Izraz "aktivni metabolit" se odnosi na biološki aktivni derivat jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metaboliše. Izraz "metabolisan", kako se ovde koristi, odnosi se na zbir procesa (uključujući, ali ne i ograničeno na na, reakcije hidrolize i reakcije katalizovane enzimima) kojima organizam menja određenu supstancu. Dakle, enzimi mogu da proizvedu specifične strukturne promene jedinjenja. Na primer, citokrom P450 katalizuje različite oksidativne i reduktivne reakcije, dok uridin difosfat glukuroniltransferaze katalizuju transfer aktiviranog molekula glukuronske kiseline na aromatične alkohole, alifatične alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfidrilne grupe. Metaboliti ovde prikazanih jedinjenja se opciono identifikuju ili primenom jedinjenja kod domaćina i analizom uzoraka tkiva domaćina, ili inkubacijom jedinjenja sa ćelijama jetre in vitro i analizom dobijenih jedinjenja.
Sinteza jedinjenja
[0173] Ovde opisana jedinjenja se sintetišu korišćenjem standardnih sintetičkih tehnika ili korišćenjem postupaka poznatih u tehnici u kombinaciji sa ovde opisanim postupcima.
[0174] Osim ako nije drugačije naznačeno, koriste se konvencionalne metode masene spektroskopije, NMR, HPLC, hemije proteina, biohemije, tehnike rekombinantne DNK i farmakologije.
[0175] Jedinjenja se pripremaju korišćenjem standardnih tehnika organske hemije kao što su one opisane u, na primer, March's Advanced Organic Chemistry, 6. izdanje, John Wiley and Sons, Inc. Za ovde opisane sintetičke transformacije mogu da se koriste alternativni reakcioni uslovi, kao što je variranje rastvarača, temperature reakcije, vremena reakcije, kao i različitih hemijskih reagensa i drugih uslova reakcije.
[0176] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano na Šemi A.
1 4
[0177] Friedel-Crafts-ovom acilacijom anilina sa aril acetonitrilom u prisustvu BCl3i AlCl3formirano je jedinjenje I. Jedinjenje I je reagovalo sa NaNO2u prisustvu jake kiseline kao što je HCl da bi se formirao cinolin-4-ol, što, praćeno hlorisanjem sa POCl3, dovodi do stvaranja jedinjenja II. Nukleofilna aromatična supstitucija odgovarajućim cikličnim aminom u prisustvu Et3N ili DIEA daje jedinjenje III. R<B>je uveden reakcijom organometalnog kuplovanja, kao što je reakcija Suzuki-Miyaura sa R<B>B(OH)2, ili njegovim boronskim estrom i naknadnim uklanjanjem svih zaštitnih grupa korišćenjem odgovarajućih postupaka deprotekcije, kao što je delovanje kiselinom, čime je dobijeno jedinjenje IV.
[0178] U nekim drugim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kako je opisano na
Šemi B.
1
[0179] Komercijalno dostupan 1-(2-amino-5-bromofenil)etanon je tretiran sa NaNO2u prisustvu jake kiseline kao što je HCl da bi se formirao cinolin-4-ol, što, praćeno bromovanjem, dovodi do formiranja jedinjenja V. Jedinjenje V je pretvoreno u jedinjenje VI pod refluksom u prisustvu POCl3/PCl5. Nukleofilna aromatična supstitucija sa odgovarajućim cikličnim aminom u prisustvu Et3N ili DIEA daje jedinjenje VII. Dve uzastopne, ali selektivne reakcije Suzuki-Miyaura sa R<B>B(OH)2, ili njegovim boronskim estrom i R<A>(OH)2, ili njegovim boronskim estrom, i naknadno uklanjanje svih zaštitnih grupa korišćenjem odgovarajućih postupaka deprotekcije, kao što je delovanje kiselinom, dovode do formiranja jedinjenja IV. Alkili, supstituisani alkil ili oksetanil za R<2>u IV su takođe uvedeni reakcijom SN2ili reduktivnom aminacijom ako je R<2>bio vodonik posle deprotekcije ili pre deprotekcije. Alternativno, R<A>je uveden Negishi-jevom reakcijom kuplovanja sa odgovarajućim reagensom cinka, ili Buchwald-Hartwig-ovom aminacijom, ili nukleofilnom aromatičnom supstitucijom sa odgovarajućim cikličnim zasićenim aminom u prisustvu Et3N.
[0180] U nekim drugim primerima izvođenja, intermedijer VIII se sintetiše kao što je prikazano na Šemi C.
1
[0181] Jedinjenje VII je reagovalo sa bis(pinakolato)diboronom u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je Pd2dba3i liganda kao što je X-Phos da bi se formirao boronski estar VIIa, a zatim su usledile selektivne reakcije Suzuki-Miyaura sa R<B>X (X = Cl, Br, OTf ili I) što dovodi do stvaranja jedinjenja VIII. Prateći isti put na Šemi B od VIII do IV, pripremljena su konačna željena jedinjenja.
[0182] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano na Šemi D.
1
[0183] Jedinjenje IX je pretvoreno u jedinjenje X nukleofilnom zamenom odgovarajućim cikličnim aminom preko hlora u prisustvu Et3N ili DIEA. Selektivne reakcije Suzuki-Miyaura sa R<B>B(OH)2ili njegovim boronskim estarom dale su jedinjenje XI, koje je takođe pripremljeno u dva koraka kroz formiranje boronskog estra (Xa) i selektivne reakcije Suzuki-Miyaura sa R<B>X (X = Cl, Br ili I). Reakcije Suzuki-Miyaura sa R<A>(OH)2ili njegovim boronskim estrom i uklanjanje svih zaštitnih grupa korišćenjem odgovarajućih postupaka deprotekcije, kao što je delovanje kiselinom, dovode do stvaranja jedinjenja XII.
[0184] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kako je opisano na Šemi E korišćenjem V kao početnog materijala.
[0185] Jedinjenje IX je pretvoreno u jedinjenje XIII nukleofilnom aromatičnom supstitucijom odgovarajućim cikličnim aminom u prisustvu Et3N ili DIEA. Dve uzastopne, ali selektivne reakcije Suzuki-Miyaura sa R<B>B(OH)2i R<A>B(OH)2, i naknadno uklanjanje svih zaštitnih grupa korišćenjem odgovarajućih postupaka deprotekcije, kao što je delovanje kiselinom, dovode do formiranja jedinjenja XIV. Ako je potrebno, R<2>supstitucija se može uvesti u XIII gde je R<2>vodonik, XIII može da reaguje sa R<2>X (X=Br, I, OMs, OTf) u prisustvu jake baze kao što je NaH. Ako je potrebno, R<2>supstitucija se takođe može uvesti na XIV gde je R<2>vodonik. Redukciona aminacija sa aldehidom ili ketonom može da se sprovede sa redukcionim reagensom kao što je NaBH(OAc)3ili NaBH4da se dobije R<2>supstituisani XIV.
[0186] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano na Šemi F.
1
[0187] Jedinjenje XVI je pripremljeno reakcijom u dva koraka kroz demetilaciju XV pod refluksom u 6N HCl i formiranje triflata sa trifličnim anhidridom u prisustvu baze. Jedinjenje XVI podleže selektivnoj reakciji Suzuki-Miyaura sa R<B>B(OH)2ili njegovim boronskim estrom da bi se dobilo XVII. Jedinjenje XVII je konvertovano u jedinjenje XVIII nukleofilnom aromatičnom supstitucijom sa odgovarajućim cikličnim aminom u prisustvu Et3N. Reakcije Suzuki-Miyaura sa R<A>(OH)2ili njegovim boronskim estrom i uklanjanje svih zaštitnih grupa korišćenjem odgovarajućih postupaka deprotekcije, kao što je delovanje kiselinom, dovode do stvaranja jedinjenja XIX.
[0188] U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje XIX se dobija kao što je opisano na Šemi G.
1
a: ciklični amin, Et3N. b: R<A>(OH)2, Pd. c: HCl. d: Tf2O, Et3N. e: R<B>B(OH)2, Pd. f: deprotekcija.
[0189] Jedinjenje XV je transformisano u XX selektivnom nukleofilnom aromatičnom supstitucijom odgovarajućim cikličnim aminom u prisustvu Et3N i reakcijom Suzuki-Miyaura sa R<A>(OH)2ili njegovim boronskim estrom. Jedinjenje XXI je pripremljeno reakcijom u dva koraka kroz demetilaciju XX pod refluksom u 6N HCl i formiranje triflata sa trifličnim anhidridom u prisustvu baze. Reakcije Suzuki-Miyaura sa R<B>B(OH)2i uklanjanje svih zaštitnih grupa korišćenjem odgovarajućih postupaka deprotekcije, kao što je delovanje kiselinom, dovode do stvaranja jedinjenja XIX.
[0190] U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje XIV se dobija kako je opisano na
1
[0191] Jedinjenje IX je transformisano u XXII pomoću selektivne nukleofilne aromatične supstitucije odgovarajućim cikličnim aminom u prisustvu Et3N, i dve konsekutivne, ali selektivne reakcije Suzuki-Miyaura sa R<B>(OH)2ili njegovim boronskim estrom, a zatim sa R<A>(OH)2ili njegovim boronskim estrom, nakon čega sledi pretvaranje slobodne alkoholne grupe u bromid ili mezilat dobro poznatim postupcima, zatim zamena takve grupe sa R<2>R<1>NH da bi se dobilo jedinjenje XIV (ako je potrebno, zaštitna grupa na R<B>, R<2>ili R<1>može da se ukloni).
[0192] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja dobijena gore navedenim postupcima se pripremaju kao racemske ili dijastereomerne smeše. U nekim drugim primerima izvođenja, racemske smeše jedinjenja se razdvajaju da bi se dobili optički čisti (ili optički obogaćeni) izomeri korišćenjem uobičajenih metoda hiralne separacije kao što su hiralna HPLC, hiralni superkritični fluidni hromatografski sistem (SFC), hromatografija sa simuliranim pokretnim slojem (SMB) i slično.
[0193] U nekim drugim primerima izvođenja, dijastereomerne smeše jedinjenja se razdvajaju da bi se dobili optički čisti (ili optički obogaćeni) izomeri korišćenjem postupaka kristalizacije ili uobičajenih postupaka nehiralne hromatografije, kao što je hromatografija na silika gelu ili postupaka hiralne hromatografije, kao što su hiralna HPLC, hiralni superkritični fluidni hromatografski sistem (SFC), hromatografija sa simuliranim pokretnim slojem (SMB) i slično.
[0194] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se sintetišu kako je navedeno u primerima.
Određena terminologija
[0195] Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći izrazi upotrebljeni u ovoj prijavi imaju definicije date u nastavku. Upotreba izraza "uključujući" kao i drugih oblika, na primer, "uključuju", "uključuje" i "uključen" nije ograničavajuća. Naslovi odeljaka upotrebljeni u ovom
1 1
tekstu dati su samo u organizacione svrhe i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje opisanog predmeta.
[0196] Kako se ovde koristi, C1-Cxuključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. Samo kao primer, grupa označena kao "C1-C6" označava da u komponenti postoji jedan do šest atoma ugljenika, tj. grupe sadrže 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika ili 4 atoma ugljenika. Dakle, samo kao primer, "C1-C4alkil" označava da u alkil grupi postoji jedan do četiri atoma ugljenika, tj., alkil grupa je izabrana između metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i t-butil.
[0197] "Alkil" grupa se odnosi na alifatičnu ugljovodoničnu grupu. Alkil grupa je razgranatog ili ravnog lanca. U nekim primerima izvođenja, "alkil" grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika, tj. C1-C10alkil. Kad god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "1 do 10" se odnosi na svaki ceo broj u datom opsegu; npr. "1 do 10 atoma ugljenika" znači da se alkil grupa sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do uključujući i 10 atoma ugljenika, iako ova definicija takođe pokriva pojavu termina "alkil" gde nije naznačen numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, alkil je C1-C6alkil. U jednom aspektu, alkil je metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, neopentil ili heksil.
[0198] "Alkilen" grupa se odnosi na dvovalentni alkil radikal. Bilo koja od gore navedenih monovalentnih alkil grupa može biti alkilen odvajanjem drugog atoma vodonika iz alkila. U nekim primerima izvođenja, alkelen je C1-C6alkilen. U drugim primerima izvođenja, alkilen je C1-C4alkilen. Tipične alkilenske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i slično. U nekim primerima izvođenja, alkilen je -CH2-.
[0199] "Alkoksi" grupa se odnosi na (alkil)O- grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano.
[0200] Termin "alkilamin" se odnosi na -N(alkil)xHygrupu, gde x predstavlja 0 i y predstavlja 2, ili gde x predstavlja 1 i y predstavlja 1, ili gde x predstavlja 2 i y predstavlja 0.
[0201] "Hidroksialkil" se odnosi na alkil u kome je jedan atom vodonika zamenjen hidroksilom. U nekim primerima izvođenja, hidroksialkil je C1-C4hidroksialkil. Tipične hidroksialkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH i slično.
[0202] "Aminoalkil" se odnosi na alkil u kome je jedan atom vodonika zamenjen sa amino. U nekim primerima izvođenja, aminoalkil je C1-C4aminoalkil. Tipične aminoalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2CH2NH2i slično.
1 2
[0203] Izraz "alkenil" se odnosi na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna dvostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja, alkenil grupa ima formulu -C(R)=CR2, pri čemu se R odnosi na preostale delove alkenil grupe, koji mogu biti isti ili različiti. U nekim primerima izvođenja, R je H ili alkil. U nekim primerima izvođenja, alkenil se bira između etenila (tj., vinil), propenila (tj. alil), butenila, pentenila, pentadienila i slično. Neograničavajući primeri alkenil grupe uključuju -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, - C(CH3)=CHCH3i -CH2CH=CH2.
[0204] Izraz "alkinil" se odnosi na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna trostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja, alkenil grupa ima formulu -C=C-R, gde se R odnosi na preostale delove alkinil grupe. U nekim primerima izvođenja, R je H ili alkil. U nekim primerima izvođenja, alkinil se bira između etinila, propinila, butinila, pentinila, heksinila i slično. Neograničavajući primeri alkinil grupe uključuju -C=CH, -C≡CCH3-C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
[0205] Termin "heteroalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma osnovnog lanca alkila odabrano od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonika, azota (npr. -NH-, -N(alkil)-, sumpora, ili njihovih kombinacija. Heteroalkil je vezan za ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila. U jednom aspektu, heteroalkil je C1-C6heteroalkil. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je C1-C6heteroalkil koji uključuje 1- 2 heteroatoma izabrana od O, N (npr. -NH- ili -N(C1-C4alkil)-) i S. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je C1-C6heteroalkil koji uključuje 1-2 O atoma. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je C1-C4heteroalkil. Primeri heteroalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, - CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2SH, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2SCH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, -CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2-CH2N(CH2CH3)2, i slično. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3, ili -CH2CH2OCH2CH2OCH3.
[0206] Termin "aromatični" se odnosi na planarni prsten koji ima delokalizovani π-elektronski sistem koji sadrži 4n+2 π elektrona, gde je n ceo broj. Termin "aromatični" uključuje i karbociklične aril ("aril", npr., fenil) i heterociklične aril (ili "heteroaril" ili "heteroaromatične") grupe (npr., piridin). Termin uključuje monociklične ili policiklične grupe sa fuzionisanim prstenom (tj., prstenovi dele susedne parove atoma ugljenika).
[0207] Termin "karbociklični" ili "karbocikl" se odnosi na prsten ili prstenasti sistem u kome su svi atomi koji formiraju osnovni lanac prstena atomi ugljenika. Termin prema tome pravi razliku između karbocikličnih u odnosu na "heterociklične" prstenove ili "heterocikle" u kojima osnovni
1
lanac prstena sadrži najmanje jedan atom različit od ugljenika. U nekim primerima izvođenja, karbocikl je monociklični karbocikl ili biciklični karbocikl. U nekim primerima izvođenja, karbocikl je monociklični karbocikl. Karbocikli su nearomatični ili aromatični. Nearomatični karbocikli su zasićeni ili delimično nezasićeni. U nekim primerima izvođenja, karbocikl je biciklični karbocikl. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog karbocikla je aromatičan. U nekim primerima izvođenja, oba prstena bicikličnog karbocikla su aromatična. Karbocikli uključuju arile i cikloalkile.
[0208] Kako se ovde koristi, termin "aril" se odnosi na aromatični prsten u kome je svaki od ovih atoma koji formiraju prsten atom ugljenika. U jednom aspektu, aril je fenil ili naftil. U nekim primerima izvođenja, aril je fenil. U nekim primerima izvođenja, aril je fenil, naftil, indanil, indenil, ili tetrahiodronaftil. U nekim primerima izvođenja, aril je C6-C10aril. U zavisnosti od strukture, aril grupa je monoradikal ili biradikal (tj., arilen grupa).
[0209] Termin "cikloalkil" se odnosi na monociklični ili policiklični alifatični, nearomatični radikal, u kome je svaki od atoma koji formiraju prsten (tj. atomi osnovnog lanca) atom ugljenika. U nekim primerima izvođenja, cikloalkili su spirociklična ili premošćena jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, cikloalkili su opciono fuzionisani sa aromatičnim prstenom, i tačka vezivanja je na ugljeniku koji nije atom ugljenika aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe su odabrane od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, spiro[2.2]pentil, norbornil i bicikl[1.1.1]pentil grupe. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je C3-C6cikloalkil.
[0210] Termin "halo" ili, alternativno, "halogen" ili "halid" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. U nekim primerima izvođenja, halo je fluoro, hloro, ili bromo.
[0211] Termin "fluoroalkil" se odnosi na alkil u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom fluora. U jednom aspektu, fluoralkil je C1-C6fluoroalkil.
[0212] Termin "heterocikl" ili "heterociklični" se odnosi na heteroaromatične prstenove (takođe poznate kao heteroarili) i heterocikloalkil prstenove koji sadrže od jednog do četiri heteroatoma u prstenu/prstenovima, pri čemu je svaki heteroatom u prstenu/prstenovima odabran od O, S i N, gde svaka heterociklična grupa ima od 3 do 10 atoma u prstenastom sistemu, i pod uslovom da nijedan prsten ne sadrži dva susedna O ili S atoma. Nearomatične heterociklične grupe (takođe poznate kao heterocikloalkili) uključuju prstenove koji imaju 3 do 10 atoma u svom prstenastom sistemu i aromatične heterociklične grupe uključuju prstenove koji imaju 5 do 10 atoma u svom prstenastom sistemu. Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzionisane prstenaste sisteme. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil,
1 4
tetrahidrotienil, oksazolidinonil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolin-2-il, pirolin-3-il, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, indolin-2-onil, izoindolin-1-onil, izoindolin-1,3-dionil, 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil, 3,4-dihidrohinolin-2(1H)-onil, izoindolin-1,3-ditionil, benzo[d]oksazol-2(3H)-onil, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onil i hinolizinil. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Prethodne grupe su ili spojene preko C atoma (ili C-vezane) ili spojene preko N atoma gde je to moguće. Na primer, grupa koja potiče od pirola uključuje i pirol-1-il (N-vezani) ili pirol-3-il (C-vezani). Dalje, grupa koja potiče od imidazola uključuje imidazol-1-il ili imidazol-3-il (oba N-vezana) ili imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il (svi C-vezani). Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzionisane prstenaste sisteme. Nearomatični heterocikli su opciono supstituisani sa jednom ili dve okso (=O) komponente, kao što je pirolidin-2-on. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog heterocikla je aromatičan. U nekim primerima izvođenja, oba prstena bicikličnog heterocikla su aromatična.
[0213] Termini "heteroaril" ili, alternativno, "heteroaromatični" se odnose na aril grupu koja uključuje jedan ili više heteroatoma prstena odabran od azota, kiseonika i sumpora. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju monociklične heteroarile i biciklcične heteroarile. Monociklični heteroarili uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, piridazinil, triazinil, oksadiazolil, tiadiazolil i furazanil. Monociklični heteroarili uključuju indolizin, indol, benzofuran, benzotiofen, indazol, benzimidazol, purin, hinolizin, hinolin, izohinolin, cinolin, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, 1,8-naftiridin i pteridin. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 0-4 N atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 1-4 N atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 0-4 N atoma, 0-1 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži 1-4 N atoma, 0-1 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je C1-C9heteroaril. U nekim
1
primerima izvođenja, monociklični heteroaril je C1-C5heteroaril. U nekim primerima izvođenja, monociklični heteroaril je 5-člani ili 6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, biciklični heteroaril je C6-C9heteroaril.
[0214] "Heterocikloalkil" grupa se odnosi na cikloalkil grupu u kojoj j jedan ili više atoma osnovnog lanca cikloalkila odabran od atoma različitog od ugljenika, npr., kiseonika, azota (npr. -NH-, -N(alkil)-, sumpora, ili njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je fuzionisan sa arilom ili heteroarilom. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je oksiranil, aziridinil, oksetanil, oksazolidinonil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidin-2-onil, pirolidin-2,5-ditionil, pirolidin-2,5-dionil, pirolidinonil, imidazolidinil, imidazolidin-2-onil, ili tiazolidin-2-onil. Termin heterocikloalkil takođe uključuje sve prstenaste oblike ugljenih hidrata, uključujući, ali bez ograničenja monosaharide, disaharide i oligosaharide. U jednom aspektu, heterocikloalkil je C2-C10heterocikloalkil. U drugom aspektu, heterocikloalkil je C4-C10heterocikloalkil. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma, 0-2 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu.
[0215] Izraz "veza" ili "jednostruka veza" odnosi se na hemijsku vezu između dva atoma, ili dve komponente kada se atomi spojeni vezom smatraju delom veće podstrukture. U jednom aspektu, kada je ovde opisana grupa veza, referentna grupa je odsutna, čime se omogućava formiranje veze između preostalih identifikovanih grupa.
[0216] Termin "komponenta" odnosi se na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijske komponente su često poznati hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili dodati molekulu.
[0217] Termin "opciono supstituisan" ili "supstituisan" označava da je naznačena grupa opciono supstituisana jednom ili većim brojem dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih od halogena, -CN, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -OH, -CO2H, -CO2alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkil), -S(=O)2N(alkil)2, alkila, cikloalkila, fluoroalkila, heteroalkila, alkoksi, fluoroalkoksi, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, arilsulfoksida, alkilsulfona i arilsulfona. U nekim drugim primerima izvođenja, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alkil), -C(=O)N(C1-C4alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkil), -S(=O)2N(C1-C4alkil)2, C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4heteroalkila, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, -SC1-C4alkila, -S(=O)C1-C4alkila i -S(=O)2C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani od halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -
1
CH2CH3, -CF3, -OCH3i -OCF3. U nekim primerima izvođenja, supstituisane grupe su supstituisane sa jednom ili dve prethodne grupe. U nekim primerima izvođenja, opcioni supstituent na alifatičnom atomu ugljenika (aciklični ili ciklični) uključuje okso (=O).
[0218] Izraz "prihvatljiv" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0219] Izraz "modulisati" kako se ovde koristi, označava interagovanje sa ciljem, direktno ili indirektno, tako da se promeni aktivnost cilja, uključujući, samo kao primer, pojačanje aktivnosti cilja, inhibiranje aktivnosti cilja, ograničavanje aktivnosti cilja ili produženje aktivnosti cilja.
[0220] Izraz "modulator" kako se ovde koristi, odnosi se na molekul koji interaguje sa ciljem direktno ili indirektno. Interakcije uključuju, ali se ne ograničavaju na interakcije agonista, delimičnog agonista, inverznog agonista, antagonista, degradatora ili njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, modulator je agonist.
[0221] Izrazi "primeniti", "primenjivanje", "primena" i slično, kako se ovde koriste, odnose se na postupke koji se mogu koristiti da bi se omogućila isporuka jedinjenja ili kompozicija na željeno mesto biološkog dejstva. Ovi postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralne injekcije (uključujući intravensku, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu i rektalnu primenu. Stručnjaci u oblasti upoznati su sa tehnikama primene koje se mogu koristiti sa ovde opisanim jedinjenjima i postupcima. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja i kompozicije primenjuju se oralno.
[0222] Izrazi "koadministracija" ili slično, kako se ovde koriste, treba da obuhvate primenu odabranih terapijskih sredstava kod jednog pacijenta, i imaju za cilj da uključe režime lečenja u kojima se agensi primenjuju istim ili različitim putem primene ili u isto ili različito vreme.
[0223] Izrazi "efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina", kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se primenjuje, koja će u nekoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koju drugu željenu promenu biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapijsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kako je ovde objavljeno, potrebna za obezbeđivanje klinički značajnog smanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju se opciono određuje korišćenjem tehnika, na primer studije povišenja doze.
[0224] Izrazi "pojačati" ili "pojačanje", kako se ovde koriste, označavaju povišenje ili produženje potencije ili trajanja željenog efekta. Prema tome, u pogledu poboljšanja efekta terapijskih sredstava, izraz "pojačavanje" odnosi se na sposobnost povišenja ili produženja, potencije ili
1
trajanja efekta drugih terapijskih sredstava na sistem. "Efikasna pojačavajuća količina", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu adekvatnu za pojačavanje efekta drugog terapijskog sredstva u željenom sistemu.
[0225] Izraz "farmaceutska kombinacija" kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Izraz "fiksna kombinacija" znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i ko-sredstvo, primenjuju kod pacijenta istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Izraz "nefiksna kombinacija" znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kosredstvo, primenjuju kod pacijenta kao odvojeni entiteti, bilo istovremeno, uporedo ili sekvencijalno bez posebnih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Ovo poslednje važi i za koktel terapiju, npr. davanje tri ili više aktivnih sastojaka.
[0226] Izrazi "proizvodni artikl" i "kit" koriste se kao sinonimi.
[0227] Izraz "subjekt" ili "pacijent" obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, ali se ne ograničavaju na bilo kojeg člana klase sisara: ljude, primate koji nisu ljudi kao što su šimpanze i druge vrste čovekolikih majmuna i majmuna; životinje na farmama kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci i slično. U jednom aspektu, sisar je čovek.
[0228] Termini "leči/tretira", "lečiti/tretirati" ili "lečenje/tretiranje", kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, stišavanje ili olakšavanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, prevenciju dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr. zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja, profilaktički i/ili terapijski.
Farmaceutske kompozicije
[0229] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja formulišu se u farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije se formulišu na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih neaktivnih sastojaka koji olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se farmaceutski koriste. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog načina primene. Zbirni pregled farmaceutskih kompozicija opisanih u ovom tekstu nalazi se na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, devetnaesto izdanje
1
(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sedmo izdanje. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0230] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja primenjuju se sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijensima ili razblaživačima, u farmaceutskoj kompoziciji. Primena ovde opisanih jedinjenja i kompozicija može se vršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na isporuku preko enteralnih puteva (uključujući oralnu, želudačnu ili duodenalnu sondu za hranjenje, rektalnu supozitoriju i rektalnu enemu), parenteralnih puteva (injekcija ili infuzija, uključujući intraarterijsku, intrakardijalnu, intradermalnu, intraduodenalnu, intramedularnu, intraoseosnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intravaskularnu, intravensku, intravitrealnu, epiduralnu i supkutanu), inhalacijom, transdermalnom, transmukoznom, sublingvalnom, bukalnom i topikalnom (uključujući epikutanu, dermalnu, enemu, kapi za oči, kapi za uši, intranazalnu, vaginalnu) primenom, iako najpogodniji put može zavisiti na primer od stanja i poremećaja primaoca. Samo kao primer, ovde opisana jedinjenja mogu se primenjivati lokalno, na području kojem je potrebno lečenje, na primer, lokalnom infuzijom tokom operacije, topikalnom primenom, na primer kremovi ili masti, injekcijom, kateterom ili implantom. Primena takođe može da se vrši direktnom injekcijom na mestu obolelog tkiva ili organa
[0231] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu predstavljene su zasebnim jedinicama kao što su kapsule, kašeti ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; praškom ili granulama; rastvorom ili suspenzijom u vodenom tečnom medijumu ili u nevodenom tečnom medijumu; ili tečnom emulzijom tipa ulje u vodi ili tečnom emulzijom tipa voda u ulju. U nekim primerima izvođenja, aktivni sastojak predstavljen je bolusom, elektuarijumom ili pastom.
[0232] Farmaceutske kompozicije koje se mogu koristiti oralno uključuju tablete, dvodelne čvrste kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Tablete se mogu napraviti komprimovanjem ili ukalupljivanjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu se pripremiti komprimovanjem, u odgovarajućoj mašini, aktivnog sastojka u slobodno protočnoj formi, na primer prašak ili granule, opciono pomešanim sa povezivačima, inertnim razblaživačima, ili lubrifikujućim, površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvima. Ukalupljene
1
tablete mogu se napraviti kalupljenjem, u odgovarajućoj mašini, smeše sprašenog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razblaživačem. U nekim primerima izvođenja, tablete se oblažu ili urezuju i formulišu tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka koji se u njima nalazi. Sve formulacije za oralnu primenu trebalo bi da budu u dozama pogodnim za takvu primenu. Dvodelne tvrde kapsule mogu sadržati aktivne sastojke u mešavini sa potpornom supstancom kao što je laktoza, povezivačima kao što su skrobovi, i/ili lubrikansima kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizerima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. U nekim primerima izvođenja, dodaju se stabilizeri. Jezgra dražeja obezbeđena su sa odgovarajućim oblogama. U tu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani šećerni rastvori koji opciono mogu sadržati gumiarabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu se dodati tabletama ili oblogama za dražeje za identifikaciju ili karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0233] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su formulisane za parenteralnu primenu injekcijom, npr., bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene jediničnom doznom formom, npr., u ampulama ili multidoznim kontejnerima, sa dodatim prezervansima. Kompozicije mogu biti u formi suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanom ili vodenom prenosniku, i mogu sadržati formulaciona sredstva kao što su suspendujuća, stabilišuća i/ili dispergujuća sredstva. Kompozicije mogu biti prisutne u jediničnodoznim ili multidoznim kontejnerima, na primer zaptivenim ampulama i fiolama, i mogu se skladištiti u praškastoj formi ili u stanju osušenosti zamrzavanjem (liofilizovanom stanju) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, fiziološkog rastvora ili sterilne vode koja ne sadrži pirogene, neposredno pre upotrebe. Ekstempore injekcioni rastvori i suspenzije mogu se pripremiti od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
[0234] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene (uljane) sterilne injekcione rastvore aktivnih jedinjenja, koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorke koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca kojem su namenjene; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati suspendujuća sredstva i sredstva za zgušnjavanje. Pogodni lipofilni rastvarači ili prenosnici uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetske estre masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozome. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija
1
može da sadrži i odgovarajuće stabilizere ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo pripremanje rastvora visoke koncentracije.
[0235] Farmaceutske kompozicije se mogu formulisati i kao depo preparati. Takve formulacije dugog dejstva mogu se primeniti implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, na primer, jedinjenja se mogu formulisati sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0236] Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicije mogu biti u obliku tableta, lozengi, pastila ili gelova formulisanih na konvencionalni način. Takve kompozicije mogu sadržati aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi, na primer saharoza i akacija ili tragakant.
[0237] Farmaceutske kompozicije se mogu primeniti topikalno, odnosno nesistemskom primenom. Ovo uključuje spoljno nanošenje jedinjenja predmetnog pronalaska na epiderm ili bukalnu šupljinu i instilaciju takvog jedinjenja u uvo, oko i nos, tako da jedinjenje ne ulazi u krvotok u značajnoj meri. Nasuprot tome, sistemska primena se odnosi na oralnu, intravensku, intraperitonealnu i intramuskularnu primenu.
[0238] Farmaceutske kompozicije pogodne za površinsku primenu uključuju tečne ili polutečne preparate pogodne za prodiranje kroz kožu do mesta upale, kao što su gelovi, linimenti, losioni, kreme, masti ili paste, i kapi pogodne za primenu u oko, uho ili nos. Za lokalnu primenu, aktivni sastojak može da sadrži od 0.001% do 10% tež/tež, na primer od 1% do 2% po težini formulacije.
[0239] Farmaceutske kompozicije za primenu inhalacijom se obično isporučuju iz insuflatora, nebulizatora pod pritiskom ili drugih pogodnih sredstava za isporuku aerosolnog spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu sadržati pogodan propelant kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi odgovarajući gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Alternativno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, farmaceutski preparati mogu biti u obliku kompozicije suvog praška, na primer mešavine praška jedinjenja i pogodne praškaste baze, na primer laktoze ili skroba. Praškasta kompozicija može biti predstavljena jediničnom doznom formom, na primer, u kapsulama, kertridžima, želatinskim ili blister pakovanjima iz kojih se prašak može primeniti uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[0240] Treba razumeti da pored sastojaka koji su posebno pomenuti gore, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu uključivati i druga u struci uobičajena sredstva uzimajući u obzir
1 1
tip formulacije o kojoj je reč, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu uključivati sredstva za poboljšanje ukusa.
Postupci doziranja i režimi lečenja
[0241] Takođe opisana, jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koriste se za pripremanje lekova za lečenje bolesti ili stanja kod sisara koji bi imali koristi od modulacije aktivnosti somatostatina. Postupci za lečenje bilo koje ovde opisane bolesti ili stanja kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno, uključuju primenu farmaceutskih kompozicija koje sadrže najmanje jedno jedinjenje kako je definisano u patentnim zahtevima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, aktivni metabolit, prolek, ili farmaceutski prihvatljiv solvat, u terapijski efikasnim količinama, kod pomenutog sisara.
[0242] Takođe opisane, kompozicije koje sadrže ovde opisano jedno ili više jedinjenja primenjuju se u profilaktičkim i/ili terapijskim tretmanima. U određenim terapijskim primenama, kompozicije se primenjuju kod pacijenta koji već pati od bolesti ili stanja, u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi najmanje jedan od simptoma bolesti ili stanja. Količine koje su efikasne za ovu upotrebu zavise od težine i toka bolesti ili stanja, prethodne terapije, pacijentovog zdravstvenog stanja, težine i odgovora na lekove i procene nadležnog lekara. Terapijski efikasne količine se opciono određuju postupcima koji uključuju, ali se ne ograničavaju na, povišenje doze i/ili kliničko ispitivanje raspona doze.
[0243] U profilaktičkim primenama, kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja primenjuju se kod pacijenta koji je podložan određenoj bolesti, poremećaju ili stanju ili je na drugi način izložen riziku od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina je definisana kao "profilaktički efikasna količina ili doza". U ovoj upotrebi, precizne količine zavise i od pacijentovog zdravstvenog stanja, težine i slično. Kada se koriste kod pacijenata, efikasne količine za ovu upotrebu zavisiće od težine i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, pacijentovog zdravstvenog stanja i odgovora na lekove, kao i od procene nadležnog lekara. Takođe opisani, profilaktički tretmani uključuju primenu, kod sisara koji je prethodno iskusio najmanje jedan simptom bolesti koja se leči i koji je trenutno u remisiji, farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako bi se sprečio povratak simptoma bolesti ili stanja.
[0244] U određenim primerima izvođenja u kojima se stanje pacijenta ne poboljšava, prema nahođenju lekara, jedinjenje se primenjuje hronično, to jest, tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući tokom celog života pacijenta u cilju poboljšanja ili na drugi način kontrolisanja ili ograničavanja simptoma bolesti ili stanja pacijenta.
1 2
[0245] Kada dođe do poboljšanja stanja pacijenta, ako je potrebno, primenjuje se doza održavanja. Posle toga, u specifičnim primerima izvođenja, doza ili učestalost primene, ili oba, se smanjuju, u funkciji simptoma, do nivoa na kome se zadržava poboljšanje bolesti, poremećaja ili stanja. U određenim primerima izvođenja, međutim, pacijentu je potrebno periodično lečenje na dugotrajnoj osnovi, posle svakog ponovnog pojavljivanja simptoma.
[0246] Količina datog sredstva koja odgovara takvoj količini varira u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njena težina, identitet (npr. težina, pol) subjekta ili domaćina kome je potrebno lečenje, ali se ipak određuje u skladu sa posebnim okolnostima u vezi sa slučajem, uključujući, na primer, specifično sredstvo koje se primenjuje, način primene, stanje koje se leči i subjekta ili domaćina koji se leči.
[0247] Uopšteno, međutim, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi tipično su u rasponu od 0.01 mg do 2000 mg na dan. U jednom primeru izvođenja, željena doza je poželjno prisutna u jednoj dozi ili u podeljenim dozama primenjenim istovremeno ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više subdoza na dan.
[0248] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane dnevne doze prikladne za jedinjenje kao što je opisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, iznose od oko 0.01 do oko 50 mg/kg telesne težine. U nekim primerima izvođenja, dnevna doza ili količina aktivnog sredstva u doznoj formi je niža ili viša od raspona navedenih ovde, na bazi brojnih varijabli u vezi sa individualnim režimom lečenja. U različitim primerima izvođenja, dnevne i jedinične doze se menjaju u zavisnosti od brojnih varijabli uključujući, ali ne ograničavajući se na aktivnost korišćenog jedinjenja, bolest ili stanje koje treba lečiti, način primene, potrebu pojedinačnog subjekta, ozbiljnosti bolesti ili stanja koje se leči, i procenu lekara.
[0249] Toksičnost i terapijska efikasnost takvih terapijskih režima određuju se standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, koje uključuju, ali se ne ograničavaju na, određivanje LD50i ED50. Dozni odnos toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i izražava se kao odnos između LD50i ED50. U određenim primerima izvođenja, podaci dobijeni iz testova na ćelijama u kulturi i studija na životinjama koriste se za formulisanje terapijski efikasnog dnevnog doznog opsega i/ili terapijski efikasne jedinične dozne količine, za upotrebu kod sisara, uključujući ljude. U nekim primerima izvođenja, dnevna dozna količina ovde opisanih jedinjenja unutar je raspona cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa minimalnom toksičnošću. U određenim primerima izvođenja, dnevni dozni opseg i/ili jedinična dozna količina variraju unutar ovog raspona u zavisnosti od upotrebljene dozne forme i korišćenog puta primene.
1
[0250] U bilo kojem od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja u kojima se efikasna količina jedinjenja kao što je opisano u patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) sistemski primenjuje kod sisara; i/ili (b) oralno primenjuje kod sisara; i/ili (c) intravenski primenjuje kod sisara; i/ili (d) primenjuje injektovanjem sisaru; i/ili (e) primenjuje topikalno kod sisara; i/ili (f) primenjuje nesistemski ili lokalno kod sisara.
[0251] U bilo kojem od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja koji obuhvataju pojedinačnu primenu efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatne primere izvođenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje jednom dnevno; ili (ii) jedinjenje se primenjuje kod sisara više puta tokom jednog dana.
[0252] U bilo kojem od gore pomenutih aspekata su dodatni primeri izvođenja koji sadrže višestruke primene efikasne količine jedinjenja, uključujući dodatne primere izvođenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje kontinuirano ili povremeno: u vidu jedne doze; (ii) vreme između višestrukih primena je na svakih 6 sati; (iii) jedinjenje se primenjuje kod sisara na svakih 8 sati; (iv) jedinjenje se primenjuje kod sisara na svakih 12 sati; (v) jedinjenje se primenjuje kod sisara na svaka 24 sata. U dodatnim ili alternativnim primerima izvođenja, postupak uključuje odmor od leka, pri čemu se primena jedinjenja privremeno suspenduje ili se doza jedinjenja koje se primenjuje privremeno smanjuje; na kraju odmora od leka, doziranje jedinjenja se nastavlja. U jednom primeru izvođenja, dužina odmora od leka varira od 2 dana do 1 godine.
Kombinovana lečenja
[0253] U određenim slučajevima, pogodno je primeniti najmanje jedno jedinjenje kao što je opisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava.
[0254] U jednom primeru izvođenja, terapijska efikasnost jednog od ovde opisanih jedinjenja pojačava se primenom adjuvansa (tj., adjuvans sam po sebi ima minimalnu terapijsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, ukupna terapijska korist za pacijenta je pojačana). Ili, u nekim primerima izvođenja, korist koju pacijent iskusi povišava se primenom jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim sredstvom (koje takođe uključuje terapijski režim) koje je takođe terapijski korisno.
[0255] U jednom specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje kao što je opisano u patentnim zahtevima, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se uporedo sa drugim terapijskim sredstvom, pri čemu jedinjenje kao što je opisano u patentnim zahtevima, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugo terapijsko sredstvo modulišu različite aspekte bolesti,
1 4
poremećaja ili stanja koje se leči, obezbeđujući time veću ukupnu korist nego ako bi se jedno od terapijskih sredstava primenjivalo samo.
[0256] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koji se leče, ukupna korist za pacijenta može biti jednostavan aditivni efekat dva terapijska sredstva ili pacijent može da iskusi sinergističku korist.
[0257] Za kombinovana lečenja koja su opisana u ovom tekstu, doze uporedo primenjivanih jedinjenja variraju u zavisnosti od tipa leka koji se koadministrira, od specifičnog upotrebljenog leka, od bolesti ili stanja koje se leči i tako dalje. U dodatnim primerima izvođenja, kada se uporedo primenjuju jedno ili više terapijskih sredstava, jedinjenje obezbeđeno u ovom tekstu primenjuje se ili istovremeno sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava, ili sekvencijalno.
[0258] U kombinovanim lečenjima, više terapijskih sredstava (jedno od njih je jedno od jedinjenja opisanih u ovom tekstu) primenjuje se bilo kojim redom ili čak istovremeno. Ako je primena istovremena, više terapijskih sredstava je, samo kao primer, obezbeđeno u jednoj jedinstvenoj formi, ili u većem broju formi (npr. kao jedna pilula ili kao dve zasebne pilule).
[0259] Jedinjenja kao što je opisano u patentnim zahtevima, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao i kombinovane terapije, primenjuju se pre, tokom ili posle pojave bolesti ili stanja, a vremenski raspored primene kompozicije koja sadrži jedinjenje varira. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, ovde opisana jedinjenja koriste se kao profilaktici i primenjuju se kontinuirano kod subjekata sa sklonošću da razviju stanja ili bolesti, u cilju prevencije pojave bolesti ili stanja. U drugom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije primenjuju se kod subjekta tokom ili što je pre moguće posle pojave simptoma. U specifičnim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje primenjuje se čim je to praktično izvodljivo pošto se bolest ili stanje pojavi ili se na njega posumnja, i tokom vremena potrebnog da se bolest izleči. U nekim primerima izvođenja, potrebno trajanje tretmana varira i podešava se tako da odgovara specifičnim potrebama svakog subjekta.
PRIMERI
[0260] Skraćenice:
BINAP: (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil);
DCE: 1,2-dihloroetan;
DCM: dihlorometan;
DIEA ili DIPEA: diizopropiletilamin;
EtOAc: etil acetat;
1
HATU: 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat;
IPA: izopropilalkohol
NBS: N-bromosukcinimid;
NCS: N-hlorosukcinimid;
PTS: p-toluen sulfonska kiselina;
Pd(amphos)Cl2: bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II);
Pd2dba3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0);
(pinB)2: bis(pinakolato)dibor;
rt ili RT: sobna temperatura;
Rt: vreme zadržavanja;
SFC: superkritična tečna hromatografija;
SST: somatostatin;
SSTR: receptor za somatostatin;
TEA: trimetilamin;
TFA: trifluorosirćetna kiselina;
Xphos: 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil;
hrs: sati;
h ili hr: sat.
[0261] Primeri koji slede dati su samo kao ilustracija i ne ograničavaju obim patentnih zahteva datih u ovom tekstu.
Sinteza jedinjenja
Primer 1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid (Jedinjenje br. 1-4)
[0262]
[0263] Korak 1-1, priprema 1-(2-amino-5-bromo-4-hloro-fenil)-2-(3-fluoro-5-metilfenil)-etanona: U rastvor 1M-BCl3(17.2 mL, 18 mmol, u DCM) u DCE (30 mL) dodat je 4-bromo-3-hloro-fenilamin (3.5 g, 16.9 mmol) uz hlađenje ledom. Nakon mešanja tokom 30 min, smeša je
1
redom obrađena pomoću (3-fluoro-5-metil-fenil)-acetonitrila (5.0 g, 42 mmol) i AlCl3(2.5 g, 18 mmol). Reakcija je refluksovana 2 dana i ohlađena do sobne temperature. Reakcija je ugašena sa 2N-HCl (16 mL) i mešana 1 h na 80 °C. Reakcija je ekstrahovana sa DCM (2x) i kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 g, 30%). MS (M+H)<+>= 356.1
[0264] Korak 1-2, priprema 6-bromo-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolin-4-ola: U suspenziju 1-(2-amino-5-bromo-4-hloro-fenil)-2-(3-fluoro-5-metil-fenil)-etanona (1.7 g, 4.8 mmol) u 5N-HCl (20 mL) uz hlađenje ledom polako je dodat NaNO2(510 mg, 7.3 mmol) u H2O (3 mL). Reakcija je mešana 1.5 h na 85 °C, i ohlađena do sobne temperature. Čvrsti precipitat je filtriran i filtrirani čvrsti ostatak je triturisan u MeOH čime je proizveden fini čvrsti prah. Čvrsti proizvod je ponovo filtriran, opran sa MeOH i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 64%). MS (M+H)<+>= 367.0.
[0265] Korak 1-3, priprema 6-bromo-4,7-dihloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolina: Smeša 6-bromo-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolin-4-ola (1.1 g, 3 mmol) i POCl3(10 mL) je mešana 2.5 h na 100 °C. Tokom odvijanja reakcije, heterogeni rastvor je postao bistar rastvor. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i polako sipana u led (~40 g) uz hlađenje ledom. Čvrsti precipitat je sakupljen, opran sa H2O, triturisan u MeOH, ponovo filtriran i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 96%). MS (M+H)<+>= 385.3.
[0266] Korak 1-4, priprema terc-butil estra {1-r6-bromo-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: 6-Bromo-4,7-dihloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-cinolin (0.38 g, 0.98 mmol), terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline (320 mg, 1.6 mmol), trietilamin (0.66 mL, 4.9 mmol) i IPA (6 mL) su sipani u čvrsto zatvorenu epruvetu i smeša je mešana 20 h na 130 °C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, oprana sa 1N-HCl (2x), osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g, 39%). MS (M+H)<+>= 549.6.
[0267] Korak 1-5, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-karbamoil-5-fluoro-fenil)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: Smeša terc-butil estra {1-[6-bromo-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (50 mg, 0.09 mmol), 3-karbamoil-5-fluorobenzenboronske kiseline (25 mg, 0.14 mmol), PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(6.5 mg, 0.009 mmol) i K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u smeši dioksan/H2O (10/1 = 2 mL/0.2 mL) je degasirana sa N2tokom 5 min i zatim čvrsto zatvorena. Reakciona smeša je mešana 1 h na 80 °C i ohlađena do sobne temperature. Reakcija je filtrirana kroz čep od celita, i
1
isparljivi rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je direktno prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 54%). MS (M+H)<+>= 608.3.
[0268] Korak 1-6, priprema 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-cinolin-6-il]-5-fluoro-benzamida: Rastvor terc-butil estra {1-[6-(3-karbamoil-5-fluoro-fenil)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (30 mg, 0.049 mmol) i TFA (0.3 mL) u DCM (1.5 mL) je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja isparljivog rastvarača, ostatak je direktno prečišćen korišćenjem reverzno-fazne kolone C18 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.5 mg, 62%). MS (M+H)<+>= 508.4.
[0269] Korak 1-7, priprema HCl soli: Proizvod opisan u koraku 1-6 je rastvoren u dioksanu ili DCM. Dobijeni rastvor je obrađen sa 4N-HCl u dioksanu (~2 ekv.) i mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan pod visokim vakuumom da bi se dobio finalni proizvod kao so HCl.
[0270] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 1, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril (Jedinjenje br. 1-18)
[0271]
1
[0272] Korak 2-1, priprema 6-bromo-cinolin-4-ola: U suspenziju 1-(2-amino-5-bromo-fenil)-etanona (5.000 g, 23.35 mmol) u 5 N HCl (vod.) (70 mL) na 0°C polako je dodat rastvor natrijum nitrita (1.933 g, 28.01 mmol) u H2O (5 mL). Nakon 15 min mešanja na 0°C, reakcioni rastvor je 1 h zagrevan na 85°C. Smeša je ohlađena do RT i čvrsti ostatak je sakupljen vakuumskom filtracijom i opran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.947 g, 75.1% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 225.2.
[0273] Korak 2-2, priprema 3,6-dibromo-cinolin-4-ola: U suspenziju 6-bromo-cinolin-4-ola (3.947 g, 17.54 mmol) i natrijum acetata (2.589 g, 31.57 mmol) u AcOH (25 mL) na 100°C dodat je rastvor broma (1.4 mL, 27.16 mmol) u AcOH (18 mL). Smeša je zagrevana 1 h na 100°C. Smeša je ohlađena do RT i razblažena vodom (150 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.141 g, 96.5% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 304.9.
[0274] Korak 2-3, priprema 6-bromo-3,4-dihloro-cinolina: U 3,6-dibromo-cinolin-4-ol (3.611 g, 11.88 mmol) dodati su POCl3(15 mL, 160.5 mmol) i PCl5(2.527 g, 12.14 mmol). Smeša je zagrevana 2 h na 120°C. Smeša je ohlađena do RT i sipana u led. Suspenzija je mešana oko 30 min do razbijanja čvrste supstance. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.119 g, 94.5% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 279.0.
[0275] Korak 2-4, priprema terc-butil estra [1-(6-bromo-3-hloro-cinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline: Suspenzija 6-bromo-3,4-dihloro-cinolina (2.000 g, 7.197 mmol), terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (2.162 g, 10.79 mmol) i diizopropiletilamina (5.0 mL, 28.72 mmol) u IPA (20 mL) u čvrsto zatvorenoj epruveti je zagrevana na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.117 g, 66.6% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 443.4.
[0276] Korak 2-5, priprema terc-butil estra {1-[3-hloro-6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: U smešu terc-butil estra [1-(6-bromo-3-hlorocinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (0.400 g, 0.905 mmol), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila (0.314 g, 1.086 mmol), smeše tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos:
1
1/1.2) (58.9 mg, 0.0452 mmol) i K3PO4·H2O (0.834 g, 3.620 mmol) dodat je THF (6 mL) i voda (0.6 mL). Smeša je 10 min produvavana mehurićima N2i zatim mešana 1 h na RT. Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1x). Kombinovane organske faze su koncentrovane do suva i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.396 g, 83.6% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 524.3.
[0277] Korak 2-6, priprema terc-butil estra {1-[3-(3-hloro-5-metil-fenil)-6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: U smešu terc-butil estra {1-[3-hloro-6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (50.0 mg, 0.0954 mmol), 3-hloro-5-metilfenilboronske kiseline (19.5 mg, 0.114 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (8.1 mg, 10 mol%) i K2CO3(39.6 mg, 0.286 mmol) u čvrsto zatvorenoj epruveti dodati su dioksan (3 mL) i voda (0.3 mL). Reakciona smeša je 10 min produvavana mehurićima N2(g) i zatim zagrevana 30 min na 100°C. Zbog neizreagovalog polaznog materijala, dodato je još 3-hloro-5-metilfenilboronske kiseline (13.0 mg, 0.0763 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (8.1 mg) i K2CO3(39.6 mg). Nakon 5 min produvavanja sa N2(g), nastavljeno je zagrevanje reakcione smeše na 95°C dodatnih 30 min. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela i reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18(drugo prečišćavanje). Čiste frakcije su kombinovane, alkalizovane zasićenim NaHCO3(vod.) i koncentrovane kako bi se uklonio MeCN. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa DCM (2x) i kombinovane organske faze su osušene nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovane do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34.8 mg, 59.4% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 614.3.
[0278] Korak 2-7, priprema 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metil-fenil)-cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitrila: U rastvor terc-butil estra {1-[3-(3-hloro-5-metil-fenil)-6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-cinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (34.8 mg, 0.0567 mmol) u dioksanu (0.5 mL) dodata je 4 N HCl u dioksanu (1.0 mL). Smeša je mešana 1 h na RT. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana dioksanom i heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2 HCl so (25.7mg, 84.4% prinosa) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 470.5.
[0279] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 2, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
2
Primer 3: 3-[7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)aminolpiperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid (Jedinjenje br. 1-25)
[0280]
[0281] Korak 3-1, priprema 3-[7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-14-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamida: Smeša 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-cinolin-6-il]-5-fluoro-benzamida (10 mg, 0.019 mmol), 1-fluoro-2-jodoetana (35 mg, 1.9 mmol) i Et3N (12 mL, 0.08 mmol) u IPA (1.5 mL) sipana je u epruvetu koja je čvrsto zatvorena i zatim mešana preko noći na 125 °C. Nakon uklanjanja isparljivog rastvarača, ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je pretvoreno u so HCl (3.0 mg, 25%) na način sličan onom opisanom u koraku 1-7, primer 1. MS (M+H)<+>= 554.4.
[0282] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 3, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
2 1
Primer 4: 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil-hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril (Jedinjenje br. 2-2)
[0283]
[0284] Korak 4-1, priprema terc-butil estra [1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: U rastvor 6-bromo-3,4-dihlorohinolina (14.0 mmol, 3.9 g) u anhidrovanom DMSO (40 mL) dodati su N,N-diizopropil-etilamin (10 mL) i terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline (2.0 ekv., 28 mmol, 5.6 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dobijeni rastvor je zagrevan 1 h na 140 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 4.0 g željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 442.6.
[0285] Korak 4-2A (Postupak A), priprema terc-butil estra 1-{3-hloro-6-r3-cijano-2-(2-metoksietoksimetoksi)-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: U rastvor tercbutil estra [1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (1.0 mmol, 440 mg) i 2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila (1.4 ekv., 1.4 mmol, 460 mg) u THF (5.0 mL) dodati su PdCl2dppf (0.1 ekv., 0.1 mmol, 75 mg) i KOAc (3.0 ekv., 3.0 mmol, 300 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.5 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 80 °C. LCMS analiza je pokazala da je oko 50% polaznog materijala pretvoreno u željeni proizvod. Dodato je još 2-(2-metoksietoksimetoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila (1.4 ekv., 1.4 mmol, 460 mg), PdCl2dppf (0.1 ekv., 0.1 mmol, 75 mg) i KOAc (3.0 ekv., 3.0 mmol, 300 mg) i dobijeni rastvor je zagrevan na 80 °C dodatna 2 h. Reakcioni rastvor je kombinovan sa silika gelom i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 0.512 g željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 567.6.
2 2
[0286] Korak 4-2B (Postupak B), priprema terc-butil estra 1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(2-metoksietoksimetoksi)-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline:
1) Korak 4-2B-1, priprema terc-butil estra {1-[3-hloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: Pd2(dba)3(0.05 ekv., 0.35 mmol, 323 mg) i Xphos (0.10 ekv., 0.70 mmol, 335 mg) su dodati anhidrovanom dioksanu (25 mL). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2. Dodati su terc-butil estar [1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (3.1 g, 7.07 mmol), bis(pinkolato)diboran (1.5 ekv., 10.6 mmol, 2.70 g) i KOAc (3.0 ekv., 21.2 mmol, 2.1 g) pod N2. Reakcioni rastvor je zagrevan 4 h na 100 °C. U reakcionu smešu je dodat etil acetat (50 mL) i dobijena suspenzija je filtrirana. Dobijeni filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~40%) da bi se dobilo 2.26 g terc-butil estra {1-[3-hloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline. MS (M+H)<+>= 488.5.
2) Korak 4-2B-2, priprema terc-butil estra 1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(2-metoksietoksimetoksi)-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: U rastvor tercbutil estra {1-[3-hloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]di-oksaborolan-2-il)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (2.12 g, 4.34 mmol) i 3-bromo-2-(2-metoksietoksimetoksi)-benzonitrila (1.3 ekv., 5.6 mmol, 1.61 g) u dioksanu (15 mL) dodati su PdCl2dppf (0.1 ekv., 0.43 mmol, 320 mg) i KOAc (3.0 ekv., 13.02 mmol, 1.28 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodat je 1.0 mL vode. Reakcioni rastvor je zagrevan 1.5 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakcioni rastvor je finalno obrađen vodom i slanim rastvorom, osušen pomoću Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 1.34 g željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 567.5
[0287] Korak 4-3, priprema terc-butil estra {1-[6-[3-cijano-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: U rastvor terc-butil estra (1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline (0.5 mmol, 283 mg) u dioksanu (5 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.1 ekv., 0.05 mmol, 37 mg), 3, 5-difluorofenil boronska kiselina (3.0 ekv., 1.5 mmol, 250 mg) i K2CO3(4.0 ekv., 2.0 mmol, 276 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.5 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 0.5 h na 95 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakcioni rastvor je koncentrovan na silika gelu i prečišćen
2
hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 0.170 g željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 645.6.
[0288] Korak 4-4, priprema 3-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-6-i]-2-hidroksi-benzonitrila: u rastvor terc-butil estra {1-[6-[3-cijano-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (170 mg) u dihlorometanu (5.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (2.0 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etru (2.0 M) da bi se dobilo finalno jedinjenje kao HCl so. MS (M+H)<+>= 457.5.
[0289] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 4, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
2 4
Primer 5: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroksi-benzonitril (Jedinjenje br. 3-2)
[0290]
[0291] Korak 5-1, priprema terc-butil estra [1-(3-hloro-6-metoksi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline: Suspenzija 7,8-dihloro-2-metoksi-[1,5]naftiridina (1.000 g, 4.364 mmol), terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (1.311 g, 6.545 mmol) i DIEA (2.30 mL, 13.2 mmol) u IPA (20 mL) u čvrsto zatvorenoj epruveti je zagrevana 9 h na 120°C. Zbog neizreagovalog polaznog materijala, reakcija je nastavljena dodatnih 9 h nakon dodavanja još terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (1.311 g, 6.545 mmol) i DIEA (2.30 mL, 13.2 mmol) (dva puta ponovljeno). Reakcija nije bila završena (74% konverzije) ali je zaustavljena. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g, 58.0% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 393.2.
[0292] Korak 5-2, priprema terc-butil estra {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-metoksi-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: U smešu terc-butil estra [1-(3-hloro-6-metoksi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (1.0 g, 2.53 mmol), 3-fluoro-5-metilfenilboronske kiseline (0.78 g, 5.06 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (0.21 g, 0.25 mmol) i K2CO3(1.05 g, 7.59 mmol) u čvrsto zatvorenoj epruveti dodati su dioksan (20 mL) i voda (2 mL). Reakciona smeša je 10 min produvana mehurićima N2i zatim zagrevana 1 h na 100°C. Zbog neizreagovalog polaznog materijala, nastavljeno je zagrevanje reakcije na 100 °C još 1 h nakon dodavanja još 3-fluoro-5-metilfenilboronske kiseline (0.78 g, 5.06 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (0.211 g, 0.253 mmol) i K2CO3(1.049 g, 7.590 mmol). Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, a zatim reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18. Čiste frakcije su kombinovane, alkalizovane zasićenim NaHCO3(vod.) i koncentrovane kako bi se uklonio MeCN. Čvrsta supstanca iz vodenog ostatka je
2
sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g, 68.0% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 467.2.
[0293] Korak 5-3, priprema terc-butil estra {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-hidroksi-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: U terc-butil estar {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-metoksi-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.74 g, 1.58 mmol) dodata je 6 N HCl (vod.) (20 mL) i smeša je zagrevana na refluksu 7 h. Smeša je ohlađena do 0°C i neutralisana čvrstim NaOH. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom da bi se dobio de-Boc proizvod (0.47 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 353.4. U suspenziju de-Boc proizvoda u THF (10 mL) dodat je TEA (0.19 mL, 1.4 mmol) i Boc2O (0.32 mL, 1.4 mmol). Smeša je mešana na rt preko noći. Smeša je ugašena vodom i organski sloj je razdvojen, osušen nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan do suva. Ostatak je triturisan pomoću MTBE i čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.40 g, 58.5% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 453.3.
[0294] Korak 5-4, priprema 8-(4-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-[1,5]naftiridin-2-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline: U rastvor terc-butil estra {1-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-6-hidroksi-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (287.4 mg, 0.64 mmol) u DCM (7 mL) na 0°C dodat je TEA (0.35 mL, 2.5 mmol), što je praćeno sporim dodavanjem Tf2O (0.21 mL, 1.2 mmol). Smeša je mešana 10 min na 0°C. Smeša je ugašena vodom i organski sloj je razdvojen. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (151.1 mg, 40.7% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 585.3.
[0295] Korak 5-5, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-Cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline: U smešu 8-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,5]naftiridin-2-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline (57.8 mg, 0.0989 mmol), 5-fluoro-2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila (60.7 mg, 0.198 mmol), smeše tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (6.4 mg, 0.0049 mmol) i K3PO4·H2O (91.1 mg, 0.396 mmol) dodati su THF (4 mL) i voda (0.4 mL). Smeša je 10 min produvana mehurićima N2(g), a zatim mešana 2 h na RT. Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1x). Kombinovane organske faze su koncentrovane do suva i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (82.9 mg, 55.3% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 616.6.
2
[0296] Korak 5-6, priprema 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitrila: U terc-butil estar {1-[6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (82.9 mg, 0.134 mmol) dodata je 4 N HCl u dioksanu (2.0 mL). Smeša je mešana 1 h na rt. Smeša je koncentrovana do suva i ostatak je triturisan pomoću DCM. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana sa DCM i heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 2 HCl so (68.3 mg, 93.7% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 472.3.
[0297] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 5, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 6: 3-[3-(3,5-dihlorofenil)-4-14-[(oksetan-3-il)aminolpiperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid (Jedinjenje br. 1-31)
[0298]
[0299] Korak 6-1, priprema 3-[3-(3,5-dihlorofenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il}-5-fluorobenzamida: Epruveta je napunjena 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamidom (40 mg, 0.078 mmol), 3-oksetanonom (45 mg, 0.62 mmol), NaOAc (7 mg, 0.078 mmol), natrijum triacetoksiborohidridom (66 mg, 0.31 mmol) i DCM (3 mL) i čvrsto zatvorena. Smeša je mešana preko noći na 60 °C. Reakcija je ohlađena do RT i ugašena pomoću zas.-NaHCO3(~1mL). Reakcija je razblažena sa DCM, oprana sa H2O, osušena anhidrovanim MgSO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 20%). MS (M+H)<+>= 566.5.
2
Primer 7: 3-(4-13-[(etilamino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-18)
[0300]
[0301] Korak 7-1, priprema terc-butil estra [1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-azetidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline: u rastvor 6-bromo-3,4-dihlorohinolina (2.0 mmol, 0.554 g) u anhidrovanom MeCN (10 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (2 mL) i HCl so 3-(bocaminometil)azetidina (1.5 ekv., 3.0 mmol, 0.666 g). Reakcioni rastvor je zagrevan 2 h na 90 °C. Reakciona smeša je razblažena sa 50 mL etil acetata i oprana vodom (30 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen sa MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 0.6 g željenog proizvoda kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 426.0, 428.2.
[0302] Korak 7-2, priprema terc-butil estra {1-[3-hloro-6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksifenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra [1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-azetidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (1.0 mmol, 427 mg) i 5-fluoro-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila (1.3 ekv., 1.3 mmol, 412 mg) u THF (5.0 mL) dodata je smeša kompleksa tris(dibenzilidenaceton)di-paladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.05 mmol, 65 mg) i K3PO4·H2O (3.0 ekv., 3.0 mmol, 691 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.5 mL vode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc (50 mL) i opran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 460 mg željenog proizvoda kao uljasta pena. MS (M+H)<+>= 527.3.
[0303] Korak 7-3, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline: u rastvor tercbutil estra {1-[3-hloro-6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-karbaminske kiseline (0.3 mmol, 160 mg) u dioksanu (3 mL) dodati su Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (0.2 ekv., 0.06 mmol, 42 mg), 3-fluoro-5-metilfenil boronska kiselina (4.0
2
ekv., 1.2 mmol, 186 mg) i K2CO3(5.0 ekv., 1.5 mmol, 207 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.3 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom (20 mL) i opran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 118 mg željenog proizvoda kao žuta pena. MS (M+H)<+>= 601.4.
[0304] Korak 7-4, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-etil-karbaminske kiseline: u rastvor tercbutil estra {1-[6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-il-metil}-karbaminske kiseline (0.066 mmol, 40 mg) u anhidrovanom DMF (0.5 mL) i THF (1.0 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (4.0 ekv., 0.254 mmol, 10.6 mg) i jodoetan (3.0 ekv., 0.19 mmol, 0.0164 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 0.5 h. LCMS analiza je pokazala oko 60% konverzije u željeni proizvod. Dodato je još natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) (4.0 ekv., 0.254 mmol, 10.6 mg) i jodoetana (3.0 ekv., 0.19 mmol, 0.0164 mL) i reakciona smeša je mešana tokom još 1 h. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom (20 mL) i opran slanim rastvorom (5 mL). Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~70%) da bi se dobilo 25 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 629.6.
[0305] Korak 7-5, priprema 3-(4-{3-[(eti amino)metil]azetidin-1-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitrila: u rastvor terc-butil estra fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-ilmetil}-etilkarbaminske kiseline u dihlorometanu (0.5 mL) dodat je TFA (0.2 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom C18 hromatografijom eluiranjem smešom MeCN/voda (0~30%). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo 20 mg željenog proizvoda kao so TFA. MS (M+H)<+>= 485.4.
[0306] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 6, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
2
Primer 8 : 3-[4-(3-ciklopropilaminometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-guinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksi-benzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-29)
[0307]
[0308] Korak 8-1, priprema azetidin-3-il-metanola: u rastvor terc-butil estra 3-hidroksimetilazetidin-1-karboksilne kiseline (5.34 mmol, 1.0 g) u anhidrovanom dioksanu (3 mL) dodata je 4.0 M HCl u diksoanu (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobilo 0.66 g HCl soli željenog proizvoda kao bezbojno ulje. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0309] Korak 8-2, priprema [1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-azetidin-3-il]-metanola: u rastvor 6-bromo-3,4-dihloro-hinolina (5.0 mmol, 1.38 g) u anhidrovanom DMSO (25 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (4 mL) i HCl so azetidin-3-il-metanola (0.9 ekv., 4.45 mmol, 560 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dobijeni rastvor je zagrevan 1 h na 140 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/dihlorometan (0~50%) da bi se dobilo 818 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>: 327.3, 329.2.
[0310] Korak 8-3, priprema 3-[3-hloro-4-(3-hidroksimetil-azetidin-1-il)-hinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoksimetoksi-benzonitrila: u rastvor [1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-azetidin-3-il]-metanola (1.58 mmol, 516 mg) i 5-fluoro-2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila (1.2 ekv., 1.9 mmol, 598 mg) u THF (8.0 mL) dodata je smeša kompleksa tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.078 mmol, 102 mg) i K3PO4·H2O (3.0 ekv., 4.73 mmol, 1.10 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.8 mL vode. Dobijena
21
smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom (50 mL) i opran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/dihlorometan (0~50%) da bi se dobilo 456 mg željenog proizvoda kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 428.3.
[0311] Korak 8-4, priprema 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-hidroksimetil-azetidin-1-il)-hinolin-6-il]-2-metoksimetoksi-benzonitrila: u rastvor 3-[3-hloro-4-(3-hidroksimetil-azetidin-1-il)-hinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoksimetoksi-benzonitrila (1.065 mmol, 456 mg) u dioksanu (10 mL) dodati su Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (0.2 ekv., 0.21 mmol, 151 mg), 3-fluoro-5-metilfenil boronska kiselina (3.0 ekv., 3.2 mmol, 492 mg) i K2CO3(5.0 ekv., 5.3 mmol, 735 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodat je 1.0 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno istrošen. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom (40 mL) i opran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/dihlorometan (0~85%) da bi se dobilo 314 mg željenog proizvoda kao žuta pena. MS (M+H)<+>= 502.0.
[0312] Korak 8-5, priprema 3-[4-(3-bromometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-hinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoksimetoksi-benzonitrila: u rastvor 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-hidroksimetil-azetidin-1-il)-hinolin-6-il]-2-metoksimetoksi-benzonitrila (200 mg, 0.40 mmol) u dihlorometanu (6 mL) dodati su tetrabromometan (1.55 ekv., 0.62 mmol, 216 mg) i trifenilfosfin (1.45 ekv., 0.58 mmol, 154 mg) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i LCMS analiza je pokazala da reakcija nije završena. Dodato je još tetrabromometana (0.5 ekv., 0.21 mmol, 70 mg) i trifenilfosfina (0.48 ekv., 0.19 mmol, 50 mg) na 0 °C i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi još 1 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (40 mL), oprana zas. NaHCO3i slanim rastvorom i osušena pomoću Na2SO4. Organska faza je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~40%) da bi se dobilo 151 mg željenog proizvoda kao bela pena. MS (M+H)<+>= 564.4, 566.3.
[0313] Korak 8-6, priprema 3-[4-(3-ciklopropilaminometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-hinolin-6-ill-5-fluoro-2-metoksimetoksi-benzonitrila: u rastvor 3-[4-(3-bromometilazetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-hinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoksimetoksi-benzonitrila (0.05 mmol, 29 mg) u MeCN (1 mL) dodat je NaHCO3(6.0 ekv., 0.3 mmol, 25 mg) i ciklopropilamin (0.1 mL). Dobijena smeša je zagrevana 4 h na 90 °C i LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran zas. NaHCO3i slanim rastvorom i osušen pomoću Na2SO4. Organska faza je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/ dihlorometan (0~10%) da bi se dobilo 18 mg željenog proizvoda kao žuto ulje. MS (M+H)<+>= 541.5.
[0314] Korak 8-7, priprema 3-[4-(3-ciklopropilaminometil-azetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-hinolin-6-ill-5-fluoro-2-hidroksi-benzonitrila: u rastvor 3-[4-(3-ciklopropilaminometilazetidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-hinolin-6-il]-5-fluoro-2-metoksimetoksi-benzonitrila u dihlorometanu (0.5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~30%). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovan da bi se dobilo 13 mg željenog proizvoda kao so TFA. MS (M+H)<+>= 497.5.
Primer 9 : 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-pirolidin-1-ilmetil-azetidin-1-il)-guinolin-6-il]-2-hidroksi-benzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-30)
[0315]
[0316] Korak 9-1, priprema 1-[6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-il metil estra metansulfonske kiseline: u rastvor 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-hidroksimetil-azetidin-1-il)-hinolin-6-il]-2-metoksimetoksibenzonitrila (korak 8-4, 0.19 mmol, 95 mg) u anhidrovanom THF (2 mL) dodati su trietilamin (2.2 ekv., 0.42 mmol, 0.058 mL) i metansulfonil hlorid (2.2 ekv., 0.42 mmol, 0.032 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran zas. NH4Cl i slanim rastvorom i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~70%) da bi se dobilo 79 mg željenog proizvoda kao žuto ulje. MS (M+H)<+>= 580.2. Korak 9-2, priprema 5-fluoro-3-[3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-4-(3-pirolidin-1-ilmetil-azetidin-1-il)-hinolin-6-il]-2-hidroksi-benzonitrila: u rastvor 1-[6-(3-cijano-5-fluoro-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-hinolin-4-il]-azetidin-3-il metil estra metansulfonske kiseline (39 mg, 0.069 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je pirolidin (20 ekv., 1.4 mmol, 0.11 mL). Dobijena smeša je zagrevana 1.5 h na 80 °C i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran zas. NaHCO3i slanim rastvorom i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom metonal/dihlorometan (0~20%). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane sa HCl u EtOEt (2.0 M, 1 mL) da bi se dobilo 12.2 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 511.6.
Primer 10 : 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(2-hidroksietoksi)benzonitril (Jedinjenje br. 2-65)
[0317]
[0318] Korak 10-1, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-hidroksi-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u suspenziju HCl soli 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitrila (2-2) (2.0 mmol, 1.06 g) u DCM (20 mL) dodati su trietilamin (4.0 ekv., 8.0 mmol, 1.14 mL) i di-terc-butil dikarbonat (1.1 ekv., 2.2 mmol, 0.51 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran vodom i osušen pomoću MgSO4. Organski sloj je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 1.10 g željenog proizvoda kao žuti prah. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 557.2.
[0319] Korak 10-2, priprema 2-{2-[4-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-6-il]-6-cijano-fenoksi}-etil estra sirćetne kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-hidroksi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (112 mg, 0.20 mmol) u DMF (2.0 mL) dodati su K2CO3(2.0 ekv., 0.4 mmol, 52 mg) i etil 2-bromoacetat (5.5 ekv., 1.1 mmol, 0.12 mL). Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 80 °C i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran vodom i slanim rastvorom i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 68 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>=643.5.
[0320] Korak 10-3, priprema terc-butil estra {1-[6-[3-cijano-2-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u THF rastvor (1.0 mL) 2-{2-[4-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-6-il]-6-cijano-
21
fenoksi}-etil estra sirćetne kiseline (68 mg, 0.11 mmol) dodati su MeOH (0.5 mL) i vodeni NaOH (4.0 M, 0.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran vodom i slanim rastvorom i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo 68 mg željenog proizvoda. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 601.6.
[0321] Korak 10-4, priprema 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(2-hidroksietoksi)benzonitrila: u MeOH rastvor (0.2 mL) terc-butil estra {1-[6-[3-cijano-2-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline dodata je HCl u dioksanu (4.0 M, 1.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Dodat je MTBE (5 mL) da bi se željeni proizvod formirao u vidu ulja i bistri sloj je dekantovan. Dobijeno ulje je koncentrovano sa EtOH da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 501.3.
Primer 11: 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenoksi}sirćetna kiselina (Referentno jedinjenje br. 2-56)
[0322]
[0323] Korak 11-1, priprema terc-butil estra {2-[4-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-6-il]-6-cijano-fenoksi}-sirćetne kiseline: u DMF rastvor (1.0 mL) terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-hidroksi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (56 mg, 0.10 mmol) dodati su K2CO3(5.0 ekv., 0.5 mmol, 70 mg) i tbutil bromoacetat (2.0 ekv., 0.2 mmol, 0.04 mL). Dobijena smeša je zagrevana 0.5 h na 80 °C i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran vodom i slanim rastvorom i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 30 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>=671.6.
[0324] Korak 11-2, priprema 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenoksi}sirćetne kiseline: u rastvor terc-butil estra {2-[4-(4-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-6-il]-6-cijano-fenoksi}-sirćetne kiseline (30 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.3 mL) i dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etru (2.0 M) da bi se dobilo 1.6 mg finalnog jedinjenja u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 515.4.
[0325] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 11, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
[0326] Referentni primer 2-67 je pripremljen preko referentnog jedinjenja 2-73 obradom sa hlorovodonikom u višku.
Primer 12: cis-3-{4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril (Jedinjenje br.2-60)
[0327]
[0328] Korak 12-1, priprema cis-4-amino-piperidin-3-ola: u rastvor cis-4-amino-1-boc-3-hidroksipiperidina (1.0 mmol, 216 mg) u dioksanu (1.0 mL) dodata je HCl u dioksanu (4.0 M, 2.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 160 mg HCl soli željenog proizvoda. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 117.2.
21
[0329] Korak 12-2, priprema cis-4-amino-1-(6-bromo-3-hloro-hinolin-4-il)-piperidin-3-ola: u rastvor 6-bromo-3,4-dihloro-hinolina (0.6 mmol, 170 mg) u anhidrovanom DMSO (2.0 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.4 mL) i HCl so cis-4-amino-piperidin-3-ola (1.16 ekv., 130 mg, 0.69 mmol). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dobijeni rastvor je zagrevan 8 h na 135 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organska faza je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobilo 50 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>=356.1, 358.1.
[0330] Korak 12-3, priprema cis-3-[4-(4-amino-3-hidroksi-piperidin-1-il)-3-hloro-hinolin-6-il]-2-metoksimetoksi-benzonitrila: u THF rastvor (2.0 mL) cis-4-amino-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-piperidin-3-ola (50 mg, 0.14 mmol) dodati su 2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (1.5 ekv., 0.2 mmol, 58 mg), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.1 ekv., 0.014 mmol, 14 mg), K3PO4·H2O (3.0 ekv., 0.42 mmol, 97 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.2 mL vode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h i LCMS analiza je pokazala 70% konverzije u željeni proizvod. Dodati su 2-(2-metoksi-etoksimetoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]di-oksaborolan-2-il)-benzonitril (0.75 ekv., 0.1 mmol, 29 mg), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.007 mmol, 7 mg) i K3PO4·H2O (1.5 ekv., 0.21 mmol, 45 mg) i reakciona smeša je mešana pod N2još 0.5 h. LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 439.4.
[0331] Korak 12-4, priprema cis-3-[4-(4-amino-3-hidroksi-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)-hinolin-6-il]-2-metoksimetoksi-benzonitrila: u rastvor sirovog materijala iz koraka 12-3 u dioksanu (1.5 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.02 mmol, 14 mg), 3, 5-difluorofenil boronska kiselina (0.5 mmol, 75 mg) i K2CO3(0.5 mmol, 70 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.15 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 95 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću
21
MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 26 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 517.4.
[0332] Korak 12-5, priprema cis-3-{4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitrila: cis-3-[4-(4-amino-3-hidroksi-piperidin-1-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-6-il]-2-metoksimetoksi-benzonitril (24 mg) je kombinovan sa 4.0 M HCl u dioksanu (1.0 mL) i MeOH (0.1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Dodat je MTBE (1.5 mL) da bi precipitirala čvrsta supstanca koja je sakupljena posle filtracije. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3i NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 26 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 473.3.
[0333] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 12, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi, sa ili bez primene koraka 12-5:
Primer 13: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[5-fluoro-4-(oksetan-3-iloksi)piridin-3-il]hinolin-4-il]piperidin-4-amin (Referentno jedinjenje br. 2-74)
[0334]
21
[0335] Korak 13-1, priprema terc-butil estra [1-(3-bromo-6-hloro-hinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline: u rastvor 3-bromo-4,6-dihloro-hinolina (10.0 mmol, 2.77 g) u anhidrovanom DMSO (40 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (10 mL) i terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline (2.0 ekv., 20.0 mmol, 4.0 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dobijeni rastvor je zagrevan 2 h na 135 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 2.84 g željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 440.4, 442.4.
[0336] Korak 13-2, priprema terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u THF rastvor (10 mL) terc-butil estra [1-(3-bromo-6-hlorohinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (1.2 g, 1.41 mmol) dodati su 3,5-difluorofenil boronska kiselina (1.5 ekv., 4.23 mmol, 677 mg), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.07 mmol, 75 mg), K3PO4·H2O (3.0 ekv., 4.2 mmol, 1.95 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodat je 1.0 mL vode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i LCMS analiza je pokazala 75% konverzije u željeni proizvod. Dodato je još 3,5-difluorofenil boronske kiseline (0.75 ekv., 2.11 mmol, 340 mg), smeše tris(dibenzilidenaceton)di-paladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.025 ekv., 0.035 mmol, 37 mg) i K3PO4·H2O (1.5 ekv., 2.1 mmol, 0.97 g) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 1.12 g željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 474.2.
[0337] Korak 13-3, priprema terc-butil estra {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.9 g, 1.9 mmol) u dioksanu (15 mL) dodati su Pd2(dba)3(0.05 ekv., 0.0.09 mmol, 87 mg), Xphos (0.10 ekv., 0.19 mmol, 91 mg), bis(pinkolato)diboran (2.0 ekv., 3.8 mmol, 965 mg) i KOAc (3.0 ekv., 5.1 mmol, 560 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dobijena smeša je zagrevana 3 h na 100 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak
21
je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 0.87 g željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 566.5.
[0338] Korak 13-4 priprema terc-butil estra (1-{3-(3,5-difluoro-fenil)-6-[5-fluoro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-3-il]-hinolin-4-il]-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: u THF rastvor (1.0 mL) terc-butil estra {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.1 mmol, 56 mg) dodati su 3-bromo-5-fluoro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin (1.2 ekv., 0.12 mmol, 30 mg), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.005 mmol, 6.5 mg), K3PO4·H2O (3.0 ekv., 0.3 mmol, 69 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodat je 0.1 mL vode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana zasićenim NH4Cl, NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 18 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 607.2.
[0339] Korak 13-5, priprema 1-13-(3,5-difluoro-fenil)-6-[5-fluoro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-3-il]-hinolin-4-il}-piperidin-4-ilamina: u rastvor terc-butil estra (1-{3-(3,5-difluoro-fenil)-6-[5-fluoro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-3-il]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline (18 mg) u dihlorometanu (0.5 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 7 mg finalnog jedinjenja. MS (M+H)<+>= 507.4.
[0340] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 13, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
21
[0341] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 13 upotrebom odgovarajućih supstrata i reagenasa. Na primer, Suzuki kuplovanje opisano u koraku 13-4 izvedeno je upotrebom Pd(amphos)Cl2kao katalizatora u prisustvu K2CO3u smeši dioksan/voda pri zagrevanju na 100 °C i zaštitna grupa Boc je uklonjena pomoću HCl ili TFA:
Primer 14: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(oksetan-3-iloksi)fenil]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-69)
[0342]
[0343] Korak 14-1, priprema terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3-fluoro-5-hidroksi-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u THF rastvor (10 mL) terc-butil estra [1-(3-bromo-6-hloro-hinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (iz koraka 13-1) (660 mg, 1.50 mmol) dodati su 3-fluoro-5-hidroksifenil boronska kiselina (1.5 ekv., 2.25 mmol, 351 mg), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.075 mmol, 75 mg) i K3PO4·H2O (3.0 ekv., 4.5 mmol, 1.03 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 1.0 mL vode. Dobijena smeša je mešana na
22
sobnoj temperaturi 1 h i LCMS analiza je pokazala potpunu konverziju u željeni proizvod. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 561 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 472.3.
[0344] Korak 14-2, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-hidroksi-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.64 mmol, 300 mg) u dioksanu (4 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.064 mmol, 45 mg), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (1.5 ekv., 1.0 mmol, 289 mg) i K2CO3(1.5 ekv., 1.0 mmol, 138 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.40 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 95 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 400 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 599.5.
[0345] Korak 14-3, priprema terc-butil estra (1-{6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-[3-fluoro-5-(oksetan-3-iloksi)-fenil]-hinolin-4-il]-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: u DMF rastvor (1.0 mL) terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.16 mmol, 100 mg) dodati su 3-toziloksioksetan (10 ekv., 1.6 mmol, 365 mg) i K2CO3(10 ekv., 1.6 mmol, 220 mg) u porcijama. Dobijena smeša je zagrevana 5 h na 80 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 28 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 655.2.
[0346] Korak 14-4, priprema 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-[3-fluoro-5-(oksetan-3-iloksi)fenil]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitrila: u rastvor terc-butil estra {(1-{6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-[3-fluoro-5-(oksetan-3-iloksi)-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline (28 mg) u dihlorometanu (1 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.2 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 8 mg finalnog jedinjenja. MS (M+H)<+>= 511.5.
[0347] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 13, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 15: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-fluoro-5-[(1E)-(metoksiimino)metil] fenil}hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-70)
[0348]
[0349] Korak 15-1, priprema terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u THF rastvor (10 mL) terc-butil estra [1-(3-bromo-6-hloro-hinolin-4-il)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (iz koraka 13-1) (757 mg, 1.72 mmol) dodati su 3-fluoro-5-formilfenilboronska kiselina (1.5 ekv., 2.58 mmol, 433 mg), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.086 mmol, 86 mg) i K3PO4·H2O (3.0 ekv., 5.16 mmol, 1.18 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodat je 1.0 mL vode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i LCMS analiza je pokazala potpunu konverziju u željeni proizvod. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 440 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 484.4.
[0350] Korak 15-2, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.50 mmol, 241 mg) u dioksanu (5 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.05 mmol, 35 mg), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (1.5 ekv., 0.75 mmol, 218 mg) i K2CO3(1.5 ekv., 0.75 mmol, 105 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.50 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 95 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 270 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 611.3.
[0351] Korak 15-3, priprema terc-butil estra (1-{ 6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-r3-fluoro-5-(metoksiimino-metil)-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.05 mmol, 30 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodati su HCl so O-metil-hidroksilamina (2.0 ekv., 0.10 mmol, 9 mg) i piridin (10 ekv., 0.5 mmol, 0.02 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Sirovi reakcioni rastvor je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 640.5.
[0352] Korak 15-4, priprema 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-fluoro-5-[(1E)-(metoksiimino)metil] fenil}hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitrila: u sirovi rastvor dobijen u koraku 15-3 dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.4 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 6 mg finalnog jedinjenja. MS (M+H)<+>= 496.5.
[0353] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 15, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 16: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-5-fluorofenil]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-71)
[0354]
22
[0355] Korak 16-1, priprema terc-butil estra (1-{6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-[3-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-5-fluoro-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-metoksimetoksifenil)-3-(3-fluoro-5-formil-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (korak 15-2) (0.05 mmol, 30 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodati su HCl so 3,3-difluoro-azetidina (6.0 ekv., 0.30 mmol, 40 mg), trietil amin (6 ekv., 0.3 mmol 0.042 mL) i natrijum triacetoksiborohidrid (12 ekv., 0.6 mmol, 130 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana zas. NH4Cl. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 688.4.
[0356] Korak 16-2, priprema 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-5-fluorofenil]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitrila: u dihlormetanski rastvor (1.0 mL) sirovog proizvoda dobijenog u koraku 16-1 dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.2 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 7 mg finalnog jedinjenja. MS (M+H)<+>= 544.4.
Primer 17: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(metoksi metoksi)benzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-78)
[0357]
[0358] Korak 17-1, priprema 1-[6-hloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-ilamina: u rastvor terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (iz koraka 13-2) (0.5 mmol, 233 mg) u dihlorometanu (4.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (1.0 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana zasićenim NaHCO3. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 374.0.
[0359] Korak 17-2, priprema 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(metoksimetoksi)benzonitrila: u rastvor 1-[6-hloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-ilamina (0.50 mmol, 180 mg) u dioksanu (6 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.05 mmol, 34 mg), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (2.0 ekv., 1.0 mmol, 289 mg) i K2CO3(2.0 ekv., 1.0 mmol, 138 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.60 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 95 °C i LCMS analiza je pokazala oko 50% konverzije u željeni proizvod. Dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.05 mmol, 34 mg), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (2.0 ekv., 1.0 mmol, 289 mg) i K2CO3(2.0 ekv., 1.0 mmol, 138 mg) i dobijena smeša je zagrevana još 1h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etru (0.2 M, 0.7 mL) da bi se dobilo 55 mg željenog proizvoda u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 501.3.
[0360] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 17, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 18, 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-metoksiiminometil-fenol (Jedinjenje br. 2-81)
[0361]
[0362] Korak 18-1, priprema terc-butil estra {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(3-formil-2-hidroksifenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.10 mmol, 57 mg) u dioksanu (1 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.01 mmol, 7.8 mg), 3-bromo-2-hidroksi-benzaldehid (2.0 ekv., 0.2 mmol, 40 mg) i K2CO3(2.0 ekv., 0.2 mmol, 28 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodat je
22
0.1 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 95 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom EtOAc/heksan (0~40%) da bi se dobilo 30 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 560.23.
[0363] Korak 18-2, priprema terc-butil estra (1-{3-(3,5-difluoro-fenil)-6-[2-hidroksi-3-(metoksiimino-metil)-fenil]-hinolin-4-il}-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline: u rastvor tercbutil estra {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(3-formil-2-hidroksifenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (30 mg, 0.054 mmol) u dihlorometanu (1.0 mL) dodati su HCl so O-metilhidroksilamina (2.0 ekv., 0.10 mmol, 9 mg) i piridin (10 ekv., 0.5 mmol, 0.04 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Sirovi reakcioni rastvor je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 589.5.
[0364] Korak 18-3, priprema 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-metoksiiminometil-fenola: u sirovi rastvor dobijen u koraku 18-2 dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.5 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 6 mg jedinjenja iz naslova. MS (M+H)<+>= 489.4.
[0365] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 18, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
22
[0366] Sledeća jedinjenja su pripremljena slično primeru 18 osim što je Suzuki kuplovanje izvedeno upotrebom smeše tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) kao katalizatora u prisustvu K3PO4H2O u smeši THF/voda na sobnoj temperaturi:
Primer 19, metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil]karbamat (Jedinjenje br. 2-83)
[0367]
[0368] Korak 19-1, priprema terc-butil estra {1-[6-(2-amino-3,5-difluoro-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (0.20 mmol, 112 mg) u dioksanu (2 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.02 mmol, 15 mg), 2-bromo-4,6-difluoro-fenilamin (2.0 ekv., 0.4 mmol, 84 mg) i K2CO3(2.0 ekv., 0.4 mmol, 56 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato 0.2 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 95 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom EtOAc/heksan (0~40%) da bi se dobilo 62 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 567.4.
[0369] Korak 19-2, priprema terc-butil estra {1-[6-(3,5-difluoro-2-metoksikarbonilamino-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra
22
{1-[6-(2-amino-3,5-difluorofenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (30 mg, 0.05 mmol) u dihlorometanu (1.0) dodati su piridin (13 ekv., 0.0.65 mmol, 0.052 mL) i metil hloroformat (6.0 ekv., 0.30 mmol, 0.03 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Sirovi reakcioni rastvor je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 625.6.
[0370] Korak 19-3, priprema metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}karbamata: u sirovi rastvor dobijen u koraku 19-2 dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt da bi se dobilo 7 mg željenog proizvoda u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 525.3.
[0371] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 19, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 20, 3-(4-{3-[(1S)-1-ammopropil]azetidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il)-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-82)
[0372]
[0373] Korak 20-1, priprema terc-butil estra 3-[(R)-(2-metil-propan-2-sulfinilimino)-metil]-azetidin-1-karboksilne kiseline: U rastvor terc-butil estra 3-formil-azetidin-1-karboksilne kiseline (500.0 mg, 2.700 mmol) i amida (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline (327.2 mg, 2.700 mmol) u DCM (5 mL) pod azotom dodat je anhidrovani bakar (II) sulfat (948.0 mg, 5.940 mmol). Smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan
22
u vakuumu do suva da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma. (M+1)<+>: 289.3.
[0374] Korak 20-2, priprema terc-butil estra 3-[(S)-1-((R)-2-metil-propan-2-sulfinilamino)-propil]-azetidin-1-karboksilne kiseline: U rastvor gore navedenog sirovog terc-butil estra 3-[((R)-2-metilpropan-2-sulfinilimino)-metil]-azetidin-1-karboksilne kiseline (2.700 mmol) (iz koraka 20-1) u DCM (20 mL) pod azotom na -78°C ukapan je 0.9 M rastvor etilmagnezijum bromida u THF (4.5 mL, 4.05 mmol). Smeša je mešana 4 h na -78°C. Smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (vod.) i zagrejana do RT. Smeša je ekstrahovana sa DCM (1x) i organski sloj je koncentrovan u vakuumu do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje sadrži 32% (R,R)-dijastereomera (738.1 mg, 2.317 mmol, 85.8% prinosa) u vidu bezbojne gume. MS (M+1)<+>: 319.2.
[0375] Korak 20-3, priprema terc-butil estra 3-((S)-1-amino-propil)-azetidin-1-karboksilne kiseline: U rastvor terc-butil estra 3-[(S)-1-((R)-2-metil-propan -2-sulfinilamino)-propil]-azetidin-1-karboksilne kiseline (300.0 mg, 0.942 mmol) (iz koraka 20-2) u MeOH (5 mL) na 0°C dodat je 4 N rastvor HCl u dioksanu (0.31 mL) i smeša je mešana 5 h na 0°C. Smeša je ugašena zasićenim NaHCO3(vod.) i ekstrahovana pomoću DCM (2x). Kombinovane organske faze su osušene nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovane u vakuumu do suva da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela guma. MS (M+1)<+>: 215.0.
[0376] Korak 20-4, priprema terc-butil estra 3-((S)-1-benziloksikarbonilamino-propil)-azetidin-1-karboksilne kiseline: U rastvor sirovog terc-butil estra 3-((S)-1-amino-propil)-azetidin-1-karboksilne kiseline (iz koraka 20-3) u DCM (5 mL) dodat je benzil estar ugljene kiseline 2,5-diokso-pirolidin-1-il estar (330.0 mg, 1.324mmol) i smeša je mešana 1 h na RT. Smeša je ugašena vodom i organski sloj je razdvojen i koncentrovan u vakuumu do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (222.2 mg, 0.638 mmol, 67.7% prinosa) u vidu bezbojne gume. MS (M+1)<+>: 349.6.
[0377] Korak 20-5, priprema benzil estra ((S)-1-azetidin-3-il-propil)-karbaminske kiseline: U rastvor terc-butil estra 3-((S)-1-benziloksikarbonilamino-propil)-azetidin-1-karboksilne kiseline (222.2 mg, 0.638 mmol) (iz koraka 3) u DCM (2.0 mL) dodat je TFA (0.5 mL). Smeša je mešana 30 min na RT. Smeša je koncentrovana u vakuumu do suva i ponovo rastvorena u EtOAc. Organski rastvor je opran zasićenim NaHCO3(vod.), osušen nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do suva da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (158.4 mg, 100% prinosa) kao svetlo žuta guma. MS (M+1)<+>: 249.2.
Primer 21, 3-14-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-l-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril (Jedinjenje br. 2-59)
22
[0379] Korak 21-1, priprema terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-hinolin-4-il]-3-fluoro-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline: u rastvor terc-butil estra {1-[6-hloro-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-3-fluoro-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (pripremljen slično koraku 13-2) (0.08 mmol, 40 mg) u dioksanu (1.0 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.25 ekv., 0.02 mmol, 15 mg), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (2.0 ekv., 0.16 mmol, 47 mg) i K2CO3(2.3 ekv., 0.18 mmol, 25 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.10 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 25 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 619.6.
[0380] Korak 21-2, priprema 3-{4-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitrila: u rastvor terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-metoksimetoksi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-3-fluoro-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline u dihlormetanu (1.5 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.5 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 8 mg finalnog jedinjenja. MS (M+H)<+>= 475.3.
[0381] Jedinjenje 2-92 je pripremljeno slično jedinjenju 2-59 osim što je Suzuki kuplovanje izvedeno korišćenjem katalizatora Pd(amphos)Cl2u prisustvu K2CO3u smeši dioksan/voda pri zagrevanju na 100 °C. (M+H)<+>= 481.5.
Primer 22: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]benzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-87)
[0382]
2
[0383] Korak 22-1, priprema terc-butil N-[1-(6-{3-cijano-2-[(2-metoksietoksi)metoksi] fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-il]karbamata: u rastvor terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-hidroksi-fenil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (300 mg, 0.54 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (1.5 ekv., 0.81 mmol, 0.133 mL) i 2-metoksietoksimetil hlorid (1.1 ekv., 0.60 mmol, 0.0675 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi 2 h. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran zasićenim NH4Cl i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 187 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 645.6.
[0384] Korak 22-2, priprema 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]benzonitrila: u rastvor terc-butil N-[1-(6-{3-cijano-2-[(2-metoksietoksi)metoksi] fenil} -3 -(3,5 - difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-il]karbamata (187 mg, 0.29 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.5 mL) i dobijena smeša je mešana 0.5 h na 0 °C. Dodato je još 0.5 mL triflurorosirćetne kiseline i reakcioni rastvor je mešan 1 h na 0 °C. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran zasićenim NaHCO3, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. MS (M+H)<+>=545.4.
Primer 23: trans-3-{4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-diftuorofenil)hinolin-6-il]-2-(metoksimetoksi)benzonitril (Jedinjenje br. 2-84)
[0385]
2 1
[0386] Korak 23-1, priprema trans-terc-butil N-(1-16-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}-3-metoksipiperidin-4-il)karbamata: u rastvor trans-terc-butil N-{1-[6-hloro-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-3-metoksipiperidin-4-il}karbamata (0.686 mmol, 346 mg) (pripremljen slično jedinjenju opisanom u primeru 13, korak 13-2 ali upotrebom trans-tercbutil N-(3-metoksipiperidin-4-il)karbamata) u dioksanu (6.6 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.20 ekv., 0.13 mmol, 97 mg), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (2.0 ekv., 1.36 mmol, 418 mg) i K2CO3(3.0 ekv., 2.06 mmol, 284 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i 0.66 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 273 mg željenog proizvoda kao žuta pena. MS (M+H)<+>= 631.5.
[0387] Korak 23-2, priprema trans-3-{4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(metoksimetoksi)benzonitrila: u rastvor trans-terc-butil N-(1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}-3-metoksipiperidin-4-il)karbamata (188 mg, 0.30 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.23 mL) u 1.0 mL dihlorometana na 0 °C. Nakon 0.5 h, dodato je još 0.5 mL triflurorosirćetne kiseline i reakcioni rastvor je mešan 1 h na 0 °C. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran zasićenim NaHCO3, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom MeOH/DCM (0~10%) da bi se dobilo 24 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 531.1.
Primer 24, 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il] 6-(azetidin-1-karbonil)fenol (Referentno jedinjenje br. 2-88)
[0388]
[0389] Korak 24-1, priprema 2-(azetidin-1-karbonil)-6-bromofenola: u DMF rastvor (5 mL) 3-bromo-2-hidroksibenzojeve kiseline (1.0 mmol, 217 mg) dodati su trietil amin (3.0 ekv., 3.0 mmol, 0.415 mL), HATU (1.5 ekv., 1.5 mmol, 570 mg) i HCl so azetidina (1.5 ekv., 1.5 mmol, 141 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena
2 2
etil acetatom, oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 95 mg željenog proizvoda kao žuta pena. MS (M+H)<+>= 631.5.
[0390] Korak 24-2, priprema terc-butil N-(1-{6-[3-(azetidin-1-karbonil)-2-hidroksifenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il}piperidin-4-il)karbamata: u rastvor 2-(azetidin-1-karbonil)-6-bromofenola (0.2 mmol, 52 mg) u dioksanu (2.0 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.02 mmol, 14 mg), terc-butil N-{1-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (1.0 ekv., 0.2 mmol, 112 mg) (pripremljen slično jedinjenju opisanom u primeru 13, korak 13-3) i K2CO3(2.5 ekv., 0.5 mmol, 67 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.20 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 40 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 611.4.
[0391] Korak 24-3, priprema 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il] 6-(azetidin-1-karbonil)fenola: u rastvor terc-butil N-(1-{6-[3-(azetidin-1-karbonil)-2-hidroksifenil]-3-(3-fluoro-5 - metilfenil)hinolin-4-il}piperidin-4-il)karbamata (40 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 0.5 mL) da bi se dobilo 8 mg finalnog jedinjenja u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 511.5.
Primer 25, 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-i]-5-hloro-4-fluoro-2-hidroksibenzonitril (Jedinjenje br. 2-147)
[0392]
2
[0393] Korak 25-1, priprema 3-bromo-5-hloro-4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila: u rastvor 4-hloro-2,5-difluorofenola (803 mg, 4.46 mmol) u dihlorometanu (15 mL) ukapan je brom (1.2 ekv., 5.35 mmol, 0.28 mL) u 5 mL dihlorometana. Dobijena smeša je zagrevana 2 h na 40 °C u čvrsto zatvorenoj epruveti. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran slanim rastvorom, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan 1 h kako bi se pretvorio u suspenziju u smeši u etil acetat/heksan (1:4) i filtriran da bi se dobilo 940 mg željenog proizvoda.
[0394] Korak 25-2, priprema 3-bromo-5-hloro-4-fluoro-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]benzonitrila: u rastvor 3-bromo-5-hloro-4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila (940 mg, 3.76 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (1.5 ekv., 5.64 mmol, 0.93 mL) i 2-metoksietoksimetil hlorid (1.5 ekv., 5.64 mmol, 0.64 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi 2 h. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran zasićenim NH4Cl i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~15%) da bi se dobilo 939 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca.
[0395] Korak 25-3, priprema terc-butil N-[1-(6-13-hloro-5-cijano-2-fluoro-6-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-il]karbamata: u THF rastvor (2.0 mL) terc-butil N-{1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]piperidin-4-il}karbamata (0.21 mmol, 121 mg, korak 13-3) dodati su 3-bromo-5-hloro-4-fluoro-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]benzonitril (2.0 ekv., 0.21 mmol, 142 mg), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.01 mmol, 14 mg), K3PO4·H2O (3.0 ekv., 0.63 mmol, 148 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.2 mL vode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana zasićenim NH4Cl, NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~40%) da bi se dobilo 24 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 697.5.
[0396] Korak 25-4, priprema 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-hloro-4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila: u rastvor terc-butil N-[1-(6-{3-hloro-2,5-difluoro-6-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-il]karbamata (24 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije
2 4
su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 0.2 mL) da bi se dobilo 4.4 mg finalnog jedinjenja u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 509.2.
[0397] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 25, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 26, 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoksi-urea (Jedinjenje br. 2-139)
[0398]
[0399] Korak 26-1, priprema terc-butil N-{1-[6-(2-amino-3,5-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: u rastvor terc-butil N-{1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]piperidin-4-il}karbamata (1.0 ekv., 0.2 mmol, 112 mg, korak 13-3) u dioksanu (2.0 mL) dodati su Pd(amphos)Cl2(0.10 ekv., 0.02 mmol, 14 mg), 2-bromo-4,6-difluoro-fenilamin (0.4 mmol, 80 mg) i K2CO3(2.5 ekv., 0.5 mmol, 67 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 0.20 mL vode. Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 100 °C h i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 29 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 567.4.
[0400] Korak 26-2, priprema terc-butil N-{1-[6-(3,5-difluoro-2-izocijanatofenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-4-il}karbamata: terc-butil N-{1-[6-(2-amino-3,5-difluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-4-il}karbamat (29 mg, 0.051 mmol) je rastvoren u 0.5 mL dihlorometana nakon čega je dodat trietil amin (2.2 ekv., 0.11 mmol, 0.016 mL). Dobijena smeša je ukapana u rastvor trifosgena (0.4 ekv., 0.02 mmol, 6.0 mg) u
2
dihlorometanu (0.5 mL) na 0 °C. Nakon 15 min, reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan 0.5 h. Sirovi reakcioni rastvor je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0401] Korak 26-3, priprema terc-butil N-[1-(6-{3,5-difluoro-2-[(metoksikarbamoil)amino]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-il]karbamata: u anhidrovani DMF rastvor (1.0 mL) HCl soli O-metil-hidroksilamina (3.0 ekv., 0.15 mmol, 13 mg) dodat je trietil amin (4.4 ekv., 0.20 mmol, 0.032 mL). Dobijena suspenzija je ohlađena do 0 °C i sirovi reakcioni rastvor iz koraka 26-2 je ukapan. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 min i LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4, koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 23 mg željenog proizvoda. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 640.4.
[0402] Korak 26-4, priprema 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoksiuree: u dihlorometanski (1.0 mL) rastvor terc-butil N-[1-(6-{3,5-difluoro-2-[(metoksikarbamoil)amino]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-il]karbamata (23 mg) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 0.5 mL) da bi se dobilo 8.0 mg finalnog jedinjenja u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 540.4.
[0403] Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 26 i supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi. Jedinjenja 2-215, 2-237 su pripremljena obradom odgovarajućih anilinskih intermedijera 3-metoksi-1-(4-nitrofenil)ureom u dioksanu kao alternativni korak koraku 26-2.
2
Primer 27, metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil}karbamat (Jedinjenje br. 2-148)
[0404]
2
[0405] Korak 27-1 priprema metil N-{2-[4-(4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil}karbamata: rastvor terc-butil N-{ 1-[6-(3-cijano-2-izocijanatofenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-4-il}karbamata (0.065 mmol, pripremljen slično primeru 26, korak 26-2) u dihlorometanu (0.9 mL) dodat je u 1.0 mL MeOH na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 25 mg željenog proizvoda. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+H)<+>= 614.5.
[0406] Korak 27-2, priprema metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijano-fenil}karbamata: u rastvor metil N-{2-[4-(4-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil}karbamata (25 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (0.3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 0.5 mL) da bi se dobilo 5.8 mg finalnog jedinjenja u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 514.5.
[0407] Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 27 i supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi
2
Primer 28, metil trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilat (Jedinjenje br. 2-143)
[0408]
[0409] Korak 28-1, priprema metil trans-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-4-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}piperidin-3-karboksilata: iz 6-bromo-3,4-dihlorohinolina (225.1 mg, 0.813 mmol) i metil trans-terc-butoksi)karbonil]amino}piperidin-3-karboksilata (140.0 mg, 0.542 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao svetlo braon čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 4, korak 4-1". MS (M+1)<+>= 499.8.
[0410] Korak 28-2, priprema metil trans-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilata: iz metil trans-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}piperidin-3-karboksilata (108.0 mg, 0.217 mmol) i 2-(metoksimetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (74.8 mg, 0.260 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao svetlo smeđa guma upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 12, korak 12-3". MS (M+1)<+>= 581.1.
[0411] Korak 28-3, priprema metil trans-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilata: iz metil trans-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilata (125.9 mg, 0.217 mmol) i (3,5-difluorofenil)boronske kiseline (51.4 mg, 0.326 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao svetlo žuta guma upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 12, korak 12-4". MS (M+1)<+>= 659.5.
[0412] Korak 28-4, priprema metil trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilata: iz metil trans-4-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilata (14.0 mg, 0.0213 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao žuta čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 5, korak 5-6". MS (M+1)<+>= 515.5.
2
[0413] Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka kao što je opisano u primeru 28 i supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
Primer 29, trans-4-amino-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilna kiselina (Referentno jedinjenje br. 2-145)
[0414]
[0415] Korak 29-1, priprema trans-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilne kiseline: u rastvor metil trans-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilata (106.0 mg, 0.161 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH/H2O (3:1:1, 2 mL) na 0 °C dodat je litijum hidroksid monohidrat (33.8 mg, 0.805 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Smeša je neutralisana sa 1 N HCl (vod.) i koncentrovana kako bi se uklonio organski rastvarač. Vodeni ostatak je razblažen vodom i acidifikovan pomoću 1 N HCl (vod.) do pH 3. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (74.4 mg, 0.115 mmol, 71.4% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. (M+1)<+>= 645.3.
[0416] Korak 29-2, priprema trans-4-amino-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilne kiseline: iz trans-4-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilne kiseline (15.0 mg, 0.0233 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao žuta čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 5, korak 5-6". MS (M+1)<+>= 501.2.
Primer 30, trans-4-Amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksamid (Jedinjenje br. 2-146)
[0417]
24
[0418] Korak 30-1, priprema terc-butil N-trans-3-karbamoil-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-di-fluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-4-il]karbamata: U rastvor trans-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilne kiseline (30.0 mg, 0.0465 mmol) i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (26.5 mg, 0.0617 mmol) u DMF (2 mL) u čvrsto zatvorenoj epruveti dodat je diizopropiletilamin (0.12 mL, 0.689 mmol). Nakon mešanja na RT tokom 5 min, dodat je amonijum hlorid (24.9 mg, 0.465 mmol). Smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (neutralisana zasićenim NaHCO3(vod.)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.4 mg, 0.0301 mmol, 64.7% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+1)<+>= 644.1.
[0419] Korak 30-2, priprema trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksamida: iz terc-butil N-[trans-3-karbamoil-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-4-il]karbamata (19.4 mg, 0.0301 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao žuta čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 5, korak 5-6". MS (M+1)<+>= 500.3.
[0420] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 30, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
Primer 31, trans-4-Amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-N-metilpiperidin-3-karboksamid (Jedinjenje br. 2-149)
[0421]
[0422] Korak 31-1, Priprema terc-butil N-[trans-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}-3-{[(4-metoksifenil)metil](metil)karbamoil}piperidin-4-il]karbamata: iz trans-4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-3-karboksilne kiseline (28.4 mg, 0.0441 mmol) i [(4-metoksifenil)metil](metil)amina (8.7 mg, 0.0575 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao žuta čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 24, korak 24-1". MS (M+1)<+>= 778.4.
[0423] Korak 31-2, priprema trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-N-metilpiperidin-3-karboksamida: u terc-butil N-[trans-1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}-3-{[(4-metoksifenil)metil](metil)karbamoil}piperidin-4-il]karbamat (28.0 mg, 0.0360 mmol) dodati su (metilsulfanil)benzen (0.05 mL) i 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (0.25 mL). Smeša je zagrevana na 80 °C preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu do suva i ostatak je prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni (neutralisana zasićenim NaHCO3(vod.)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.9 mg, 0.0310 mmol, 86.1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+1)<+>= 514.0.
Primer 32, trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-{oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]hinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on (Jedinjenje br. 2-80)
[0424]
[0425] Korak 32-1, priprema trans-terc-butil 6-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz 6-bromo-3,4-dihlorohinolina (137 mg, 0.495 mmol) i trans- terc-butil oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (100 mg, 0.413 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao smeđa guma upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 4, korak 4-1". MS (M+1)<+>= 484.4.
[0426] Korak 32-2, priprema trans-terc-butil 6-[3-hloro-6-(7-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-piridor[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz trans-tercbutil 6-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (112 mg, 0.232 mmol) i (77 mg, 0.278 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao žuta čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 4, korak 4-3". MS (M+1)<+>= 554.4.
[0427] Korak 32-3, trans-terc-butil 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(7-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat: iz transterc-butil 6-[3-hloro-6-(7-fluoro-2-okso-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (123 mg, 0.223 mmol) i 3,-5-difluorofenil boronske kiseline (70 mg, 0.443 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao žuta čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 4, korak 4-3". MS (M+1)<+>: 632.5.
[0428] Korak 32-4, priprema trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-{oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il}hinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-ona: iz trans-terc-butil 6-[3-(3,5 -difluorofenil)-6-(7-fluoro-2-okso-2,3 -dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5 - il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (76 mg, 0.120 mmol) i HCl u dioksanu (4.0 M, 3.0 mL), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao žuta čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 5, korak 5-6". MS (M+1)<+>= 532.1.
Primer 33, trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-loktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-it}hinolin-6-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje br. 2-85)
[0429]
[0430] Korak 33-1, priprema trans-1-benzil 6-terc-butil oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1,6-dikarboksilata: u rastvor trans-terc-butil oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-karboksilata (400 mg, 1.81 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) dodat je benziloksikarbonil N-sukcinimid (1.3 ekv., 2.35 mmol, 583 mg) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0-40%) da bi se dobilo 540 mg željenog proizvoda kao bezbojno ulje. MS (M+1)<+>= 377.4.
[0431] Korak 33-2, priprema trans-benzil oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor trans-1-benzil 6-terc-butil oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1,6-dikarboksilata (500 mg, 1.33 mmol) u dioksanu (1.5 mL) dodata je HCl u dioksanu (3.5 mL, 4.0 M) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dobijena suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je
24
sakupljena nakon pranja heksanom da bi se dobilo 375.5 mg željenog proizvoda u vidu soli HCl. MS (M+1)<+>= 277.0.
[0432] Korak 33-3, priprema trans-benzil 6-(3-bromo-6-hlorohinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor 3-bromo-4,6-dihloro-hinolina (1.2 ekv., 1.44 mmol, 399 mg) u anhidrovanom DMSO (5.0 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (1.0 mL) i HCl so trans-benzil oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (1.20 mmol, 376 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dobijeni rastvor je zagrevan na 130 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 239 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 516.3.
[0433] Korak 33-4, priprema trans-benzil 6-[6-hloro-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz trans-benzil 6-(3-bromo-6-hlorohinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b ]morfolin-1-karboksilata (239 mg, 0.464 mmol) i 3,-5-difluorofenil boronske kiseline (2.0 ekv., 0.928 mmol, 147 mg,), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 13, korak 13-2". MS (M+1)<+>= 550.5.
[0434] Korak 33-5, priprema trans-benzil 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pindo[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz transbenzil 6-[6-hloro-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (130 mg, 0.236 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 13, korak 13-3". Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran vodom, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 642.5.
[0435] Korak 33-6, priprema trans-benzil 6-[6-(6-karbamoilpiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz trans-benzil 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-di-oksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.118 mmol) i amida 6-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline (0.263 mmol, 55 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 12, korak 12-4". MS (M+1)<+>= 636.4.
[0436] Korak 33-7, priprema trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-4-loktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il}hinolin-6-il]piridin-2-karboksamida: trans-benzil 6-[6-(6-karbamoilpiridin-2-il)3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (30.4 mg) je kombinovan sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.5 mL) i tioanizolom (0.1 mL) i dobijena smeša je mešana 1 h na 60 °C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etru (2.0 M, 0.5 mL) čime je dobijeno 23 mg željenog proizvoda u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 502.4.
[0437] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 33, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi. Jedinjenje 2-251 je pripremljeno upotrebom 2-bromo-3-hidroksi-izonikotinonitrila zaštićenog MOM grupom. Jedinjenje 2-256 je pripremljeno upotrebom 3-bromo-5-fluoro-piridin-4-ola zaštićenog 3,4-dimetoksibenzilom.
Primer 34, trans-2-[3-(3,5-difluorofenil)-4-loktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]hinolin-6-il]-6-fluorofenol (Jedinjenje br. 2-144)
[0438]
[0439] Korak 34-1, priprema trans-benzil 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-2-hidroksifenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz trans-benzil 6-[6-hloro-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata
24
(primer 33, korak 33-4) (50 mg, 0.09 mmol) i 3-fluoro-2-hidroksifenil-boronske kiseline (2.0 ekv., 0.18 mmol, 28 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 12, korak 12-4". MS (M+1)<+>= 626.4.
[0440] Korak 34-2, priprema trans-2-[3-(3,5-difluorofenil)-4-{oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il}hinolin-6-il]-6-fluorofenola: iz trans-benzil 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-2-hidroksifenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (30 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 33, korak 33-7". MS (M+1)<+>= 492.4.
Primer 35, 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-diftuorofenil)hinolin-6-il}-6-(metoksiiminometil)fenol (Jedinjenje br. 2-243)
[0441]
[0442] Korak 35-1, priprema 3-bromo-2-(metoksimetoksi)benzaldehida: u rastvor 3-bromo-2-hidroksibenzaldehida (4.144 g, 20 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (1.5 ekv., 30 mmol, 4.95 mL) i metoksimetil hlorid (1.5 ekv., 30 mmol, 2.28 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran zasićenim NH4Cl, i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~25%) da bi se dobilo 4.575 g željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 245.2, 246.9.
[0443] Korak 35-2, priprema 2-(metoksimetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehida: u rastvor 3-bromo-2-(metoksimetoksi)benzaldehida (10 mml, 2.45 g) u anhidrovanom dioksanu (30 mL) dodati su Pd(dppf)Cl2(0.10 ekv., 1.0 mmol, 731 mg), bis(pinkolato)diboran (2.0 ekv., 20 mmol, 5.08 g) i KOAc (3.0 ekv., 30 mmol, 2.94 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2. Reakcioni rastvor je zagrevan 2 h na 80 °C. Dodato je još Pd(dppf)Cl2(0.05 ekv., 0.5 mmol, 350 mg), bis(pinkolato)diborana (1.0 ekv., 10 mmol, 2.5 g) i propušteni su mehurići N2. Dobijeni rastvor je zagrevan 24 h na 80 °C. Reakcioni rastvor je filtriran kroz čep od celita i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~5%) da bi se dobio 6.01 g jedinjenja iz naslova.
24
[0444] Korak 35-3, priprema benzil-trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-formil-2-(metoksimetoksi)fenil]hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz benzil-trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b ]morfolin-1-karboksilata (0.166 mmol) i 2-(metoksimetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehida (0.33 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 12, korak 12-4". MS (M+1)<+>=680.4.
[0445] Korak 35-4, priprema 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzaldehida: benzil-trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-formil-2-(metoksimetoksi)fenil]hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (30 mg, 0.044 mmol) je kombinovan sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.4 mL) i tioanizolom (0.02 mL). Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 60 °C, a zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je MTBE i zdrobljena čvrsta supstanca je sakupljena nakon filtracije. Ovaj materijal je upotrebljen za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 502.4.
[0446] Korak 35-5, priprema 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-(metoksiiminometil)fenola: iz 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzaldehida (20 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 18, korak 18-2". MS (M+1)<+>= 531.4.
[0447] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 35, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi:
Primer 36: 2-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenoksi]sirćetna kiselina (Referentno jedinjenje br. 2-201)
[0448]
24
[0449] Korak 36-1, priprema 2-[4-(4-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}piperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil metil karbonata: u rastvor terc-butil estra {1-[6-(3-cijano-2-hidroksi-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-hinolin-4-il]-piperidin-4-il} karbaminske kiseline (167 mg, 0.30 mmol) u DCM (3.0 mL) dodat je piridin (8.0 ekv., 0.0.24 mmol, 0.19 mL) i metil hloroformat (4.0 ekv., 1.2 mmol, 0.090 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je zagrevana 0.5 h na istoj temperaturi 80 i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran vodom i slanim rastvorom i osušen pomoću Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 135 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 615.4.
[0450] Korak 36-2, priprema 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil metil karbonata: u rastvor 2-[4-(4-{[(tertbutoksi)karbonil]amino}piperidin-1-il)-3 -(3,5 -difluorofenil)hinolin-6-il] -6-cijanofenil metil karbonata (135 mg) u dihlorometanu (2.0 mL) dodata je triflurorosirćetna kiselina (20 ekv., 4.4 mmol, 0.34 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. U reakcioni rastvor je dodat MTBE i čvrsti proizvod je zdrobljen. Sakupljena čvrsta supstanca je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~80%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane MTBE i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etru (2.0 M triflurorosirćetna kiselina da bi se dobilo 55 mg finalnog jedinjenja u vidu soli TFA. MS (M+H)<+>= 515.4.
Primer 37: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-(2-metoksietoksi)benzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-224)
[0451]
[0452] Korak 37-1, priprema benzil trans-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata: benzil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat (40 g, 171.48 mmol, 1.00 ekv.), etanol (400 mL) i amonijum (400 mL) su sipani u epruvetu od 1 L koja je čvrsto zatvorena. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 70 °C u uljanom kupatilu. Smeša je koncentrovana, a zatim razblažena sa 700 mL vode. Organske materije su ekstrahovane pomoću 3x300 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani pod
24
vakuumom. Ovim je dobijeno 27 g (63%) željenog proizvoda u vidu žutog ulja. MS (M+H)<+>= 251.1.
[0453] Korak 37-2, priprema benzil trans-4-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata: u balon okruglog dna od 1 L sipani su benzil trans-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (27 g, 107.87 mmol, 1.00 ekv.), dihlorometan (300 mL), (Boc)2O (23.5 g, 107.67 mmol, 1.00 ekv.), trietilamin (16.4 g, 162.07 mmol, 1.50 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preko kolone silika gela eluiranjem smešom etil acetat/petrol etar (2:1). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovim je dobijeno 24 g (63%) benzil trans-4-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata kao žuto ulje. MS (M+H)<+>= 351.2.
[0454] Korak 37-3, priprema terc-butil N-[trans-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: u balon okruglog dna od 1 L koji je pročišćen, i u njemu je održavana inertna atmosfera azota, sipani su benzil trans-4-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (24 g, 68.49 mmol, 1.00 ekv.), metanol (400 mL) i paladijum na uglju (2.4 g, 10%). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h pod atmosferom H2. Čvrste supstance su otfiltrirane. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovim je dobijeno 14.5 g (98%) terc-butil N-[trans-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 217.1.
[0455] Korak 37-4, priprema N-[trans-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: u balon okruglog dna od 250 mL koji je pročišćen, i u njemu je održavana inertna atmosfera azota, sipani su 6-bromo-3,4-dihlorohinolin (8.5 g, 30.69 mmol, 1.00 ekv.), NMP (80 mL), DIEA (7.9 g, 61.13 mmol, 2.00 ekv.), terc-butil N-[trans-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamat (7.9 g, 36.53 mmol, 1.20 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 130 °C u uljanom kupatilu, ohlađen do RT i zatim razblažen sa 300 mL vode, i ekstrahovan pomoću 3x100 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i oprani sa 2x300 mL slanog rastvora, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani nakon filtracije čvrstih supstanci. Ostatak je prečišćen preko kolone silika gela eluiranjem smešom etil acetat/petrol etar (1:2). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom čime je dobijeno 9 g (64%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 456.1.
[0456] Korak 37-5, priprema terc-butil N-[1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-oksopiperidin-4-il]karbamata: u balon okruglog dna od 500 mL sa 3 grla sipani su terc-butil N-[trans-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamat (9 g, 19.70 mmol, 1.00 ekv.), dihlorometan (150 mL) i u nekoliko porcija je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (13 g, 1.50 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na rt, zatim ugašen sa 10 mL vodenog rastvora Na2S2O3.
24
Smeša je ekstrahovana sa 3 x 200 mL dihlorometana i kombinovani organski slojevi su oprani sa 2x200 mL slanog rastvora, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani nakon uklanjanja čvrstih supstanci filtracijom, čime je dobijeno 9 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 454.0.
[0457] Korak 37-6, priprema terc-butil N-[cis-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: u balon okruglog dna od 500 mL sa 3 grla koji je pročišćen, i u njemu je održavana inertna atmosfera azota sipani su terc-butil N-[(1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-oksopiperidin-4-il]karbamat (9 g, 19.79 mmol, 1.00 ekv.), anhidrovani oksolan (100 mL). Balon je ohlađen do -78°C, nakon čega je ukapan L-selektrid (25.7 mL, 1.30 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na -60 °C, zatim je ugašen dodatkom 30 mL etanola. Smeša je razblažena sa 200 mL zasićenog vodenog NH4Cl. Nakon što su čvrste supstance otfiltrirane, dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 mL dihlorometana i kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani nakon uklanjanja čvrstih supstanci. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep HPLC metode na koloni C18 čime je dobijeno 5 g (55%) jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance. MS (M+H)<+>=456.1.
[0458] Korak 37-7, priprema cis-4-amino-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)piperidin-3-ola: u balon okruglog dna od 250 mL sipani su terc-butil N-[cis-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamat (4.8 g, 10.51 mmol, 1.00 ekv.), dihlorometan (50 mL). Ovo je praćeno ukapavanjem trifluorosirćetne kiseline (6 mL) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom čime je dobijeno 4.5 g (91%) cis-4-amino-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)piperidin-3-ola kao žuto ulje soli TFA. MS (M+H)<+>= 356.0.
[0459] Korak 37-8, priprema benzil N-[(cis-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: u cis-4-amino-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)piperidin-3-ol (4.5 g, 9.56 mmol, 1.00 ekv.) u dihlorometanu (80 mL) na 0 °C, ukapan je trietilamin (5 g, 49.41 mmol, 5.00 ekv.) uz mešanje, što je praćeno dodavanjem Cbz-Osu (3 g, 1.20 ekv.) u nekoliko porcija. Dobijeni rastvor je mešan još 3 h na rt i zatim razblažen sa 300 mL H2O. Smeša je ekstrahovana sa 3x100 mL dihlorometana i kombinovani organski slojevi su oprani sa 200 mL slanog rastvora, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom nakon filtracije čvrstih supstanci čime je dobijeno 3.57 g (76%) jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 490.0.
[0460] Korak 37-9, priprema benzil N-[cis-1-[3-hloro-6-(3-cijano-2-hidroksifenil)hinolin-4-il]-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: iz benzil N-[cis-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata (98 mg, 0.20 mmol) i 3-cijano-2-hidroksifenil boronske
2
kiseline (0.5 mg, 0.81 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 7, korak 7-2". Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, opran vodom i slanim rastvorom, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Sirovi je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 529.2.
[0461] Korak 37-10, priprema benzil N-[cis-1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(2-metoksietoksi)fenil]hinolin-4-il}-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: iz sirovog benzil N-[cis-1-[3-hloro-6-(3-cijano-2-hidroksifenil)hinolin-4-il]-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata i metoksietil bromida (0.8 mmol, 0.125 mL), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 10, korak 10-2". MS (M+1)<+>= 587.4.
[0462] Korak 37-11, priprema benzil N-[cis-1-{6-[3-cijano-2-(2-metoksietoksi)fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il}-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: iz benzil N-[cis-1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(2-metoksietoksi)fenil]hinolin-4-il}-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata (0.078mmol, 46 mg) i 3-fluoro-5-metil-fenilboronske kiseline (0.235 mmol, 36 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 12, korak 12-4". MS (M+1)<+>= 661.4.
[0463] Korak 37-12, priprema 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-(2-metoksietoksi)benzonitrila: iz benzil N-[cis-1-{6-[3-cijano-2-(2-metoksietoksi)fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il}-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata (0.05mmo, 32 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 33, korak 33-7". MS (M+1)<+>= 527.3.
[0464] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 37, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi. Referentno jedinjenje 2-220 je pripremljeno iz 2-219 upotrebom alkilacionih uslova opisanih u koraku 37-10 i naknadnim uklanjanjem zaštitne grupe kao što je opisano u koraku 37-12.
Primer 38: cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)piperidin-3-ol (Jedinjenje br. 2-227)
[0465]
2 1
[0466] Korak 38-1, priprema terc-butil N-[cis-1-[3-hloro-6-(3-fluoro-2-formilfenil)hinolin-4-il]-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: u balon okruglog dna od 50 mL koji je pročišćen, i u njemu je održavana inertna atmosfera azota, sipani su terc-butil N-[cis-1-(6-bromo-3-hlorohinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamat (120 mg, 0.26 mmol, 1.00 ekv., pripremljen u "primeru 37, korak 37-6"), tetrahidrofuran/H2O (3 mL), (3-fluoro-2-formilfenil)boronske kiseline (177.6 mg, 1.06 mmol, 4.00 ekv.), K3PO4(168 mg, 0.79 mmol, 3.00 ekv.), Pd2(dba)3hloroform (14.4 mg, 0.05 ekv.), P(t-Bu)3(7.2 mg, 0.10 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan 4 h na 30 °C i zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem smešom etil acetat/petrol etar (1:3) čime je dobijeno 100 mg (76%) jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (M+1)<+>= 500.2.
[0467] Korak 38-2, priprema N-[cis-1-[6-(3-fluoro-2-formilfenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: u fiolu od 8 mL koja je pročišćena, i u njoj je održavana inertna atmosfera azota, sipani su terc-butil N-[cis-1-[3-hloro-6-(3-fluoro-2-formilfenil)hinolin-4-il]-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamat (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 ekv.), (3-fluoro-5-metilfenil)boronska kiselina (62 mg, 0.40 mmol, 2.00 ekv.), Pd(amphos)Cl2(9 mg, 0.05 ekv.), K3PO4(65 mg, 0.31 mmol, 3.00 ekv.), toluen/H2O (2 mL). Dobijeni rastvor je mešan 10 h na 100 °C i zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem smešom etil acetat/petrol etar (1:3) čime je dobijeno 60 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (M+1)<+>= 574.2.
[0468] Korak 38-3, priprema terc-butil N-[cis-1-(6-[3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil]-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)hinolin-4-il)-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamata: u fiolu od 8 mL sipani su terc-butil N-[cis-1-[6-(3-fluoro-2-formilfenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]-3-hidroksipiperidin-4-il]karbamat (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 ekv.), metanol (2 mL), piridin (41 mg, 0.52 mmol, 3.00 ekv.), HO-NH2.HCl (15 mg, 2.00 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na rt i zatim koncentrovan pod vakuumom čime je dobijeno 80 mg (sirovog) jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (M+1)<+>= 589.3.
[0469] Korak 38-4, priprema cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-(hidroksiiminometil)fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)piperidin-3-ola: u fiolu od 8 mL sipani su terc-butil N-[cis-1-(6-[3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)-3-
2 2
hidroksipiperidin-4-il]karbamat (80 mg, 0.14 mmol, 1.00 ekv.), dihlorometan (1 mL), trifluorosirćetna kiselina (0.25 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na rt i zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi je prečišćen metodom prep-HPLC čime je dobijeno 28.5 mg (40%) proizvoda iz naslova u vidu žute čvrste supstance. MS (M+1)<+>= 489.2.
Primer 39: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-hidroksipiridin-3-karbonitril (Jedinjenje br. 2-254)
[0470]
[0471] Korak 39-1, priprema 5-bromo-4-hidroksipiridin-3-karbonitrila: u rastvor 4-hidroksipiridin-3-karbonitrila (1.0 mmol, 120 mg) u HOAc (2.2 mL) dodat je Br2(1.2 ekv., 1.2 mmol, 0.062 mL) u 1.0 mL HOAc. Dobijeni rastvor je zagrevan 4 h na 90 °C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i pretvoren u suspenziju u i-PrOH (3 mL) i filtriran da bi se dobilo 100 mg željenog proizvoda. MS (M+1)<+>=199.1.
[0472] Korak 39-2, priprema 5-bromo-4-okso-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridin-3-karbonitrila: u rastvor 5-bromo-4-hidroksipiridin-3-karbonitrila (77 mg, 0.4 mmol) u DMF (1.0 mL) dodati su K2CO3(2.0 ekv., 0.8 mmol, 110 mg) i alil bromid (1.5 ekv., 0.6 mmol, 0.052 mL). Dobijena smeša je zagrevana 0.5 h na 70 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/DCM (0~50%) da bi se dobilo 35 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 239.1.
[0473] Korak 39-3, priprema benzil trans-6-{6-[5-cijano-4-okso-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridin-3-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz 5-bromo-4-okso-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridin-3-karbonitrila (0.07 mmol, 17 mg) i trans-benzil 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.1 mmol, pripremljen u primeru 33, korak 33-5), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 12, korak 12-4". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4, koncentrovan. Dobijeni sirovi materijal je upotrebljen za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (M+1)<+>: 674.5.
2
[0474] Korak 39-4, priprema benzil trans-6-[6-(5-cijano-4-hidroksipiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor sirovog trans-6-{6-[5-cijano-4-okso-1-(prop-2-en-1-il)-1,4-dihidropiridin-3-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata u THF (1.0 mL) dodati su Pd2(dba)3(0.1 ekv., 0.007 mmol, 7.0 mg), dppb (0.2 ekv., 0.014 mmol, 7.0 mg) i tiosalicilna kiselina (4.5 ekv., 0.32 mmol, 50 mg). Dobijeni rastvor je mešan 1 h pod N2. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4, koncentrovan. Dobijeni sirovi materijal je upotrebljen za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 634.4.
[0475] Korak 39-5, priprema 5-14-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-hidroksipiridin-3-karbonitrila: iz sirovog benzil trans-6-[6-(5-cijano-4-hidroksipiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 33, korak 33-7". MS (M+1)<+>= 500.4.
Primer 40: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol (Jedinjenje br. 2-258)
[0476]
[0477] Korak 40-1, priprema 2-bromo-3-(metoksimetoksi)-4-metilpiridina: u rastvor 2-bromo-4-metil-piridin-3-ola (0.516 mmol, 100 mg) u dihlorometanu (3.0 mL) dodati su DIPEA (1.5 ekv., 0.774 mmol, 0.13 mL) i hlorometil metil etar (1.5 ekv., 0.774 mmol, 0.06 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 1 h na rt. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran vodom, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~25%) da bi se dobilo 80 mg proizvoda iz naslova. MS (M+H)<+>= 232.2.
[0478] Korak 40-2, priprema terc-butil trans-6-(3-bromo-6-hlorohinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor 3-bromo-4,6-dihloro-hinolina (5.78 mmol, 1.6 g) u anhidrovanom DMSO (8 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (4.0 ekv., 23.1 mmol, 3.82 mL) i terc-butil trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (1.0 ekv., 5.78 mmol, 1.4 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dobijeni rastvor je zagrevan 6 h
2 4
na 140 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 1.31 g proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 482.2.
[0479] Korak 40-3, priprema terc-butil trans-6-[6-hloro-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor terc-butil trans-6-(3-bromo-6-hlorohinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (2.05 g, 4.24 mmol) u THF (25 mL) dodati su3,5-difluoro-fenilboronska kiselina (2.0 ekv., 6.48 mmol, 1.34 g), smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (0.05 ekv., 0.21 mmol, 276 mg) i K3PO4·H2O (4.0 ekv., 17.0 mmol, 3.9 g). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i dodato je 2.5 mL vode. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i LCMS analiza je pokazala potpunu konverziju u željeni proizvod. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću MgSO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 1.80 g proizvoda iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (M+H)<+>= 516.3.
[0480] Korak 40-4, priprema terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: Pd2(dba)3(0.05 ekv., 0.0.01 mmol, 9.2 mg) i Xphos (0.10 ekv., 0.02 mmol, 9.6 mg), terc-butil trans-6-[6-hloro-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (0.2 mmol, 103 mg), bis(pinkolato)diboran (2.0 ekv., 0.4 mmol, 102 g) i KOAc (3.0 ekv., 0.6 mmol, 59 mg) su dodati u anhidrovani dioksan (2 mL). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2. Reakcioni rastvor je zagrevan 1 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Sirovi reakcioni rastvor je upotrebljen za sledeći korak bez dodatne obrade. MS (M+H)<+>= 608.4.
[0481] Korak 40-5, priprema terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(metoksimetoksi)-4-metilpiridin-2-il]hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u sirovi rastvor iz koraka 40-4 dodati su 2-bromo-3-(metoksimetoksi)-4-metilpiridin (3.0 ekv., 0.6 mmol, 139 mg), Pd(Amphos)Cl2(0.15 ekv., 0.03 mmol, 21 mg), K2CO3(3.0 ekv., 0.6 mmol, 83 mg) i H2O (0.2 mL). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2. Reakcioni rastvor je zagrevan 1 h na 100 °C i LCMS analiza je pokazala potpunu iskorišćenost polaznog materijala. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen
2
hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 55 mg željenog proizvoda. MS (M+H)<+>= 633.5.
[0482] Korak 40-6, priprema 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ola: u rastvor terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(metoksimetoksi)-4-metilpiridin-2-il]hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (55 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodat je TFA (0.25 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) da bi se dobilo 34 mg finalnog jedinjenja u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 489.4.
[0483] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 40, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi. Jedinjenje 2-259 je pripremljeno iz 2-bromo-3-[(3,4-dimetoksifenil)metoksi]piridina i uklanjanje zaštitne grupe je postignuto zagrevanjem u TFA na 90 °C u prisustvu tioanizola.
Primer 41: N-[(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)metilidenelhidroksilamin (Jedinjenje br. 2-264)
[0484]
[0485] Korak 41-1, priprema terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-formilpiridin-3-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.2 mmol sirovog jedinjenja, "primer 40, korak 40-4") i 3-bromo-2-formilpiridina (1.25 ekv., 0.25 mmol, 50 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-5". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću
2
Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 64 mg željenog proizvoda. MS (M+1)<+>= 587.5.
[0486] Korak 41-2, priprema terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-formilpiridin-3-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (64 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodati su piridin (8.0 ekv., 0.88 mmol, 0.07 mL) i HCl so hidroksilamina (4.0 ekv., 0.44 mmol, 32 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen i da je željeni proizvod formiran. Reakcioni rastvor je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0487] Korak 41-3, priprema N-[(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)metiliden]hidroksilamina: u sirovi dihlorometanski rastvor iz koraka 41-4 dodat je TFA (0.75 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) da bi se dobilo 42 mg jedinjenja iz naslova u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 502.4.
[0488] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 41, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
Primer 42: 2-14-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril (Jedinjenje br. 2-262)
[0489]
2
[0490] Korak 42-1, priprema terc-butil trans-6-[6-(4-cijano-3-fluoropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.3 mmol sirovog jedinjenja, "primer 40, korak 40-4") i 2-hloro-3-fluoro-4-cijanopiridina (3.0 ekv., 1.0 mmol, 156 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-5". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je upotrebljen za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 602.5.
[0491] Korak 42-2, priprema terc-butil trans-6-[6-(4-cijano-3-1[(2,4-dimetoksifenil)metil]amino}piridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor sirovog terc-butil trans-6-[6-(4-cijano-3-fluoropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata u DMSO (3.0 mL) dodati su DIPEA i 2,4-dimetoksibenzilamin (0.3 mL). Dobijena smeša je zagrevana 3 h na 130 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 150 mg jedinjenja iz naslova. MS (M+1)<+>= 749.5.
[0492] Korak 42-3, priprema 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitrila: terc-butil trans-6-[6-(4-cijano-3-{[(2,4-dimetoksifenil)metil]amino}piridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (150 mg) je kombinovan sa TFA (3.0 mL) i tioanizolom (0.2 mL). Dobijena smeša je zagrevana 1 h na 60 °C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću MgSO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) da bi se dobilo 44 mg jedinjenja iz naslova u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 499.2.
[0493] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 42, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
Primer 43, 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-amin (Jedinjenje br. 2-246)
2
[0495] Korak 43-1, priprema terc-butil trans-6-[6-(2-aminopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.2 mmol sirovog jedinjenja, "primer 40, korak 40-4") i 3-bromo-2-aminopiridina (2.0 ekv., 0.4 mmol, 71 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-5". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je upotrebljen za sledeći korak bez prečišćavanja. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 70 mg jedinjenja iz naslova. MS (M+1)<+>= 574.6.
[0496] Korak 43-2, priprema 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]piridin-2-amina: u rastvor terc-butil trans-6-[6-(2-aminopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (70 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodat je TFA (0.25 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u EtOEt (2.0 M, 1.0 mL) da bi se dobilo 44 mg jedinjenja iz naslova u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 474.2.
[0497] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 43, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
2
Primer 44, 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril (Jedinjenje br. 2-244)
[0498]
[0499] Korak 44-1, priprema terc-butil trans-6-[6-(4-amino-5-cijanopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.15 mmol sirovog jedinjenja, "primer 40, korak 40-4") i 4-amino-5-bromonikotinonitrila (1.5 ekv., 0.23 mmol, 47 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-5". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je upotrebljen za sledeći korak bez prečišćavanja. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 53 mg željenog proizvoda. MS (M+1)<+>= 599.4.
[0500] Korak 44-2, priprema 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitrila: u rastvor terc-butil trans-6-[6-(4-amino-5-cijano-piridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (53 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodat je TFA (0.25 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušen pomoću Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etil etru (2.0 M, 1.0 mL) da bi se dobilo 44 mg finalnog jedinjenja u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 499.4.
Primer 45, 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin (Jedinjenje br. 2-269) [0501]
2
[0502] Korak 45-1, priprema terc-butil trans-6-[6-(3-amino-4-formilpiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.15 mmol sirovog jedinjenja, "primer 40, korak 40-4") i 3-amino-2-bromopiridin-4-karbaldehida (2.0 ekv., 0.30 mmol, 64 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-5". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom MeOH/DCM (0~3%) da bi se dobilo 60 mg željenog proizvoda. MS (M+1)<+>= 602.5.
[0503] Korak 45-2, priprema terc-butil trans-6-(6-{3-amino-4-[(metoksiimino)metil]piridin-2-il}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: u rastvor terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-formilpiridin-3-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (60 mg) u dihlorometanu (1.0 mL) dodati su piridin (8.0 ekv., 0.80 mmol, 0.08 mL) i HCl so metoksiamina (4.0 ekv., 0.40 mmol, 32 mg). Dobijena smeša je mešana 1 h na rt. LCMS analiza je pokazala da je polazni materijal potpuno utrošen i da je željeni proizvod formiran. Reakcioni rastvor je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 631.5.
[0504] Korak 45-3, priprema 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amina: u sirovi dihlorometanski rastvor iz koraka 45-2 dodat je TFA (1.0 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etil etru (2.0 M, 1.0 mL) da bi se dobilo 47 mg jedinjenja iz naslova u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 531.4.
Primer 46, 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-ol (Jedinjenje br. 2-248)
[0505]
2 1
[0506] Korak 46-1, priprema 3-bromo-2-[(3,4-dimetoksifenil)metoksi]piridina: u rastvor 3-bromo-2-hidroksipiridina (2.0 mmol, 348 mg) u THF (5.0 mL) dodati su PPh3(1.5 ekv., 3.0 mmol, 786 mg), 3,4-dimetoksibenzil alkohol (1.2 ekv., 2.4 mmol, 0.356 mL) i diizopropil azodikarboksilat (DIAD) (1.2 ekv., 2.4 mmol, 0.46 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je zatim mešana 4 h na rt. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom EtOAc/heksan (0~30%) da bi se dobilo 227 mg jedinjenja iz naslova. MS (M+1)<+>= 324.0.
[0507] Korak 46-2, priprema terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-12-[(3,4-dimetoksifenil)metoksi]piridin-3-il}hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.42 mmol, koncentrovano sirovo jedinjenje nakon finalne obrade i sušenja pomoću Na2SO4, "primer 40, korak 40-4") i 3-bromo-2-[(3,4-dimetoksifenil)metoksi]piridina (1.66 ekv., 0.69 mmol, 227 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-5". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je upotrebljen za sledeći korak bez prečišćavanja. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 86 mg jedinjenja iz naslova. MS (M+1)<+>= 725.7.
[0508] Korak 46-3, priprema 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-ola: terc-butil (4aR,8aR)-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(3,4-dimetoksifenil)metoksi]piridin-3-il}hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (86 mg) je kombinovan sa TFA (1.5 mL) i tioanizolom (0.3 mL). Dobijena smeša je mešana 22 h na 90 °C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 eluiranjem smešom MeCN/voda (0~40%). Čiste frakcije su kombinovane, neutralisane zasićenim NaHCO3/NaCl, ekstrahovane etil acetatom i osušene pomoću Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan sa HCl u etil etru (2.0 M, 1.0 mL) da bi se dobilo 18 mg jedinjenja iz naslova u vidu soli HCl. MS (M+H)<+>= 475.2.
2 2
Primer 47, 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitril (Jedinjenje br. 4-1)
[0509]
[0510] Korak 47-1, priprema 6-bromo-3-hloro-1,8-naftiridin-4-ola: u rastvor 6-bromo-1,8-naftiridin-4-ola (1.14 g, 5.07 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) dodat je NCS (0.81 g, 6.08 mmol). Smeša je zagrevana 1 h na 100°C, a zatim ohlađena do RT. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana sirćetnom kiselinom i vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.73 g, 2.79 mmol, 55.1% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. (M+1)<+>= 259.0.
[0511] Korak 47-2, priprema 6-bromo-3,4-dihloro-1,8-naftiridina: u 6-bromo-3-hloro-1,8-naftiridin-4-ol (0.73 g, 2.79 mmol) dodat je POCl3(3 mL) i smeša je zagrevana 25 min na 130°C. Smeša je sipana u led i čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.66 g, 2.36 mmol, 84.6% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. (M+1)<+>= 279.0.
[0512] Korak 47-3, priprema terc-butil N-[1-(6-bromo-3-hloro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamata: u smešu 6-bromo-3,4-dihloro-1,8-naftiridina (0.657 g, 2.364 mmol) i terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (0.916 g, 3.546 mmol) u čvrsto zatvorenoj epruveti dodati su DMSO (8 mL) i DIEA (1.2 mL, 6.892 mmol). Smeša je zagrevana na 130°C preko noći. Smeša je razblažena vodom i čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i oprana vodom. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.92 g, 2.09 mmol, 88.3% prinosa) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca. (M+1)<+>= 441.3.
[0513] Korak 47-4, priprema terc-butil N-(1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-1,8-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)karbamata: u smešu terc-butil N-[1-(6-bromo-3-hloro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-4-il]karbamata (0.275 g, 0.622 mmol), 2-metoksimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitrila (0.216 g, 0.747 mmol), smeše tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (molski odnos: 1/1.2) (40.5 mg, 0.031 mmol) i K3PO4·H2O (0.57 g, 2.49 mmol) u čvrsto zatvorenoj epruveti dodati su THF (5 mL) i voda (0.5 mL). Smeša je produvana mehurićima N2(g) 10 min, a zatim
2
mešana 45 min na rt. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (211.4 mg, 0.40 mmol, 64.8% prinosa) kao srednje smeđa čvrsta supstanca. MS (M+1)<+>= 524.4.
[0514] Korak 47-5, priprema terc-butil N-(1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)karbamata: u smešu terc-butil N-(1-{3-hloro-6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-1,8-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)karbamata (106.8 mg, 0.20 mmol), 3,5-difluorofenilboronske kiseline (64.4 mg, 0.41 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (14.4 mg, 0.02 mmol) i K2CO3(84.6 mg, 0.61 mmol) u čvrsto zatvorenoj epruveti dodati su dioksan (3 mL) i voda (0.3 mL).). Smeša je produvana mehurićima N2(g) 10 min, a zatim zagrevana 50 min na 100°C. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104.8 mg, 0.17 mmol, 85.3% prinosa) kao smeđa guma. MS (M+1)<+>= 602.6.
[0515] Korak 47-6, priprema 3-[5-(4-amino-piperidin-1-il)-6-(3,5-diflurofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitrila: u rastvor terc-butil N-(1-{6-[3-cijano-2-(metoksimetoksi)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)karbamata (104.8 mg, 0.17 mmol) u DCM (0.8 mL) dodat je TFA (0.2 mL). Smeša je mešana 1 h na RT. Smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.5 mg, 0.12 mmol, 69.5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (M+1)<+>= 458.2.
[0516] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 47, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
Primer 48, 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril (Referentno jedinjenje br. 2-270)
[0517]
2 4
[0518] Korak 48-1, priprema benzil 3-{1-[(terc-butoksi)karbonil]azetidin-3-il]morfolin-4-karboksilata: u rastvor terc-butil 3-(morfolin-3-il)azetidin-1-karboksilata (200 mg, 0.82 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) dodat je N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (1.5 ekv., 1.24 mmol, 310 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, opran vodom, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 286 mg kao bezbojno ulje. MS (M+1)<+>= 377.5.
[0519] Korak 48-2, priprema benzil 3-(azetidin-3-il)morfolin-4-karboksilata: benzil 3-{1-[(tercbutoksi)karbonil]azetidin-3-il}morfolin-4-karboksilat (286 mg) je kombinovan sa HCl u dioksanu (4.0 M, 4.0 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo 200 mg jedinjenja iz naslova u vidu soli HCl. MS (M+1)<+>= 277.1.
[0520] Korak 48-3, priprema benzil 3-[1-(3-bromo-6-hlorohinolin-4-il)azetidin-3-ilmorfolin-4-karboksilata: iz benzil 3-(azetidin-3-il)morfolin-4-karboksilata (0.72 mmol) i 3-bromo-4,6-dihloro-hinolina (1.40 ekv., 1.0 mmol), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-2". MS (M+1)<+>= 516.2.
[0521] Korak 48-4, priprema benzil 3-{1-[6-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolin-4-karboksilata: iz benzil 3-[1-(3-bromo-6-hlorohinolin-4-il)azetidin-3-il]morfolin-4-karboksilata (50 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-3". Sirovi proizvod reakcije je finalno obrađen, osušen, koncentrovan i upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 546.5.
[0522] Korak 48-5, priprema benzil 3-{1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolin-4-karboksilata: iz sirovog benzil 3-{1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)hinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolin-4-karboksilata i 3-cijano-2-hidroksifenil-boronske kiseline (5.0 ekv., 0.5 mmol, 75 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 12, korak 12-4". Sirovi proizvod reakcije je finalno obrađen, osušen, koncentrovan i upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (M+1)<+>= 629.4.
[0523] Korak 48-6, priprema 3-[3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-[3-(morfolin-3-il)azetidin-1-il]hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitrila: iz sirovog benzil 3-{1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]azetidin-3-il}morfolin-4-karboksilata (50 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom opisanom u "primeru 33, korak 33-7". MS (M+1)<+>= 495.5.
2
[0524] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 48, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
Primer 49, 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-etinilpiridin-3-amin (Referentno jedinjenje br. 2-277)
[0525]
[0526] Korak 49-1, priprema terc-butil trans-6-[6-(3-amino-4-hloropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (0.275 mmol sirovog jedinjenja, "primer 40, korak 40-4") i 2-bromo-4-hloro-piridin-3-aminopiridina (2.0 ekv., 0.55 mmol, 120 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 40, korak 40-5". Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 82 mg željenog proizvoda. MS (M+1)<+>= 608.3.
[0527] Korak 49-2, terc-butil trans-6-(6-{3-amino-4-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-il}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat: u toluenski rastvor terc-butil trans-6-[6-(3-amino-4-hloropiridin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (26 mg, 0.041 mmol) i 1-tributilstanil-2-trimetilsililacetlena (3.0 ekv., 0.123 mmol, 0.048 mL) dodat je Pd(Amphos)Cl2(0.2 ekv., 5.9 mg). Kroz reakcioni rastvor 5 min su propuštani mehurići N2i zagrevan je 8 h na 100 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom etil acetat/heksan (0~50%) da bi se dobilo 16 mg jedinjenja iz naslova. MS (M+1)<+>= 670.6.
2
[0528] Korak 49-3, priprema 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-etinilpiridin-3-amina: u rastvor THF/MeOH (2:1, 3.0 mL) dodati su terc-butil trans-6-(6-{3-amino-4-[2-(trimetilsilil)etinil]piridin-2-il}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilat (16 mg, 0.024 mmol) i K2CO3(3.0 ekv., 10 mg) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi 0.5 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (1.0 mL) i dodat je TFA (0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni C18 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (M+1)<+>=498.4.
[0529] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način kao što je opisano u primeru 49, supstitucijom odgovarajućim reagensima i supstratima po potrebi.
Primer 50, 1-(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoksiurea (Jedinjenje br. 2-273)
[0530]
[0531] Korak 50-1, priprema terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(metoksikarbamoil)amino]piridin-3-il}hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata: iz terc-butil trans-6-[6-(2-aminopiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (92 mg, 0.16 mmol, "primer 43, korak 43-1"), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 26, korak 26-3". MS (M+1)<+>= 647.3.
[0532] Korak 50-2, priprema 1-(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoksiuree: iz terc-butil trans-6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(metoksikarbamoil)amino]piridin-3-il}hinolin-4-il]-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-1-karboksilata (43 mg), jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u "primeru 26, korak 26-4". MS (M+1)<+>= 547.4.
2
Primer 51, Izdvajanje jedinjenja 2-19 do 2-190 i 2-193 metodom hiralne SFC
[0533] Dva enantiomera 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitrila (2-19, 2.1 g) su 3-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril (2-190) i 3-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril (2-193). Dva enantiomera su razdvojena metodom hiralne SFC pod dole opisanim uslovima. Thar SFC 350, kolona: CHIRALPAK AD-H, 50 x250mm, 5 um; mobilna faza A: CO2; mobilna faza B: MeOH koji sadrži 0.1% dietilamina; protok: 150g/min; gradijent: 50% B; zapremina ubrizgavanja: 1 mL (57.5 mg/mL u MeOH); vreme ciklusa: 4 min; detektor, 220nm. Ovo je rezultovalo sakupljanjem pika 1 (enantiomer A; Rt=1.924 min; 837.7 mg) u vidu svetlo žute čvrste supstance i pika 2 (enantiomer B, Rt=3.493 min; 830.1 mg) u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0534] MS (M+1)<+>= 499.2 za oba, 2-190 i 2-193.
Primer A-1: Parenteralna farmaceutska kompozicija
[0535] Za pripremanje parenteralne farmaceutske kompozicije pogodne za primenu injekcijom (supkutanom, intravenskom), 1-100 mg u vodi rastvorljive soli jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, rastvori se u sterilnoj vodi i zatim pomeša sa 10 mL 0.9% sterilnog fiziološkog rastvora. Opciono se dodaje odgovarajući pufer, kao i opciona kiselina ili baza za podešavanje pH. Smeša se inkorporiše u jediničnu doznu formu pogodnu za primenu injekcijom.
Primer A-2: Oralni rastvor
[0536] Za pripremanje farmaceutske kompozicije za dostavu oralnim putem, potrebna količina jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli doda se u vodu (sa opcionim solubilizerom(-ima), opcionim puferom(-ima) i ekscipijensima za maskiranje ukusa) da se dobije 20 mg/mL rastvora.
Primer A-3: Oralna tableta
[0537] Tableta se priprema mešanjem 20-50% po težini jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 20-50% po težini mikrokristalne celuloze, 1-10% po težini niskosupstituisane hidroksipropil celuloze, i 1-10% po težini
2
magnezijum stearata ili drugih pogodnih ekscipijenasa. Tablete se pripremaju direktnim komprimovanjem. Ukupna težina komprimovanih tableta održava se na 100 -500 mg.
Primer A-4: Oralna kapsula
[0538] Za pripremanje farmaceutske kompozicije za dostavu oralnim putem, 10-500 mg jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se pomeša sa skrobom ili drugim pogodnim praškastim mešavinama. Smeša se inkorporiše u oralne dozne jedinice kao što su tvrde želatinske kapsule, koje su pogodne za oralnu primenu.
[0539] U sledećem primeru izvođenja, 10-500 mg jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima ili njegove farmaceutski prihvatljive soli stavi se u kapsulu veličine 4, ili kapsulu veličine 1 (hipromeloza ili tvrdi želatin) i kapsula se zatvori.
Primer A-5: Površinska gel-kompozicija
[0540] Za pripremanje farmaceutske površinske gel-kompozicije, jedinjenje kao što je definisano u patentnim zahtevima ili njegova farmaceutski prihvatljiva so meša se sa hidroksipropil celulozom, propilen glikolom, izopropil miristatom i prečišćenim USP alkoholom. Dobijena gel smeša se zatim stavi u kontejnere kao što su tube, koji su pogodni za površinsku primenu.
Primer B-1: SSTR testovi
Funkcionalni testovi zaSSTR2 agoniste
[0541] Opšti pregled: Svih pet SSTR podtipova su Gi kuplovani receptori kuplovani sa G proteinom (GPCR) koji dovode do smanjenja unutarćelijskog cikličnog AMP (cAMP) kada se aktiviraju agonistom. Prema tome, merenje nivoa unutarćelijskog cAMP može se upotrebiti za procenu da li su jedinjenja pronalaska agonisti podtipova SSTR (John Kelly, Troy Stevens,W. Joseph Thompson, and Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). Test humanog SSTR2 u kome se određuje unutarćelijski cAMP opisan je u nastavku. Testovi humanih SSTR1, 3, 4 i 5 odvijaju se po istom protokolu kao za SSTR2.
Protokol cAMP testa:
[0542] Četiri dana pre testa, 5000 ćelija ovarijuma kineskog hrčka (CHO-K1, ATCC #CCL-61) koje stabilno eksprimiraju humani SSTR2 zaseju se u svaki bunarčić ploče sa 96 bunarčića za kulturu tkiva u Ham-ovom F12 medijumu za rast (ThermoFisher #10-080-CM) koji je obogaćen sa 10% donor goveđeg seruma (Gemini Bio-Products #100-506), 100 U/mL penicilina; 100
2
ug/mL streptomicina; 2 mM L-glutamina (Gemini Bio-Products #400-110) i 0.2 mg/mL higromicina B (GoldBio #31282-04-9). Ćelije se kultivišu na 37 °C, 5% CO2i 95% vlažnosti. Na dan testa, medijum se aspirira i ćelije se tretiraju sa 50 µL 1.6 µM NKH477 (Sigma #N3290) sa različitim razblaženjima jedinjenja pronalaska u testnom puferu [1x Hank-ov balansirani slani rastvor (ThermoFisher #SH3058802), 0.5 mM HEPES pH 7.4, 0.1% goveđi serum albumin, 0.2 mM 3-izobutil-1-metilksantin (IBMX, VWR #200002-790)]. Ćelije se inkubiraju 20 minuta na 37 °C (finalne koncentracije jedinjenja pronalaska su tipično 0 – 10000 nM). Ćelije se tretiraju sa 50 µL litičkog pufera (HRTF cAMP kit, Cisbio). Lizat se prenese na ploče sa 384 bunarčića i antitela za detekciju i vizuelizaciju cAMP se dodaju i inkubiraju 1-24 sata na sobnoj temperaturi. Fluorescentni signal sa vremenskim razlaganjem očitava se pomoću Tecan M1000Pro čitača ploča. Koncentracije unutarćelijskog cAMP izračunavaju se regresijom sa standardne krive i unose u dijagram u odnosu na koncentraciju jedinjenja pronalaska, a EC50jedinjenja se izračunavaju korišćenjem standardnih postupaka. Obrada svih podataka vrši se u GraphPad Prism v6.
[0543] Ilustrativna biološka aktivnost jedinjenja prikazana je u sledećoj tabeli evaluacijom aktivnosti inhibicije cAMP preko humanih SST2R, gde A znači < 10 nM; B znači ≥ 10nM i <100 nM; C znači ≥100nM i <1000nM; D znači ≥1000nM
2
21
22
2
[0544] Ovde opisani primeri i primeri izvođenja služe samo u ilustrativne svrhe i različite modifikacije ili promene koje se predlažu stručnjacima u ovoj oblasti treba da budu uključene u duh i delokrug ove prijave i obim priloženih zahteva.
2 4

Claims (24)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima sledeću strukturu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri:
  2. naznačeno time što: svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH ili -CH2CH2OH; svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2; R<B>je
  3. svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH(CF3)NH2, azetidinil, ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, - 2 CHF2, -CF3, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -NH(C=O)NHCH3, -NH(C=O)NHOCH3ili -CH(CF3)NH2; ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima R<B>tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju 5- ili 6-člani monociklični heterociklus; p je 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; X je CR<f>ili N; Y je CR<f>ili N; Z je CR<f>ili N; R<e>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, ili -OCF3; svako R<f>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, ili -OCF3; R<1>je vodonik; R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, i-propil, ciklopropil, 3-fluoropropil, 3-metoksipropil, n-butil, i-butil, sek-butil, ciklobutil, terc-butil ili oksetanil; R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, ili -C(=O)N(CH3)2; ili R<2>i R<5>su uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, ili azepanil. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, naznačeno time što: svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH ili -CH2CH2OH; svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOCH3)H, -SO2N(CH3)2, azetidinil, ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -NH2, -NHCO2CH3, -NH(C=O)NHOCH3ili -CH2C(=O)NH2; ili ako su jedan R<c>i jedan R<d>na susednim atomima R<B>tada su susedne R<c>i R<d>grupe uzete zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju 5-člani monociklični heterociklus. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću strukturu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša ili pojedinačni enantiomeri:
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 to 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, naznačeno time što: svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH ili -CH2CH2OH; svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOCH3)H, -SO2N(CH3)2, azetidinil ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -NH2, -NHCO2CH3, -NH(C=O)NHOCH3, ili -CH2C(=O)NH2; 2 R<e>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; svako R<f>je vodonik; R<1>je vodonik; R<2>je vodonik; R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, ili -C(=O)N(CH3)2; ili R<2>i R<5>su uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, naznačeno time što: svako R<a>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH ili -CH2CH2OH svako R<b>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, ili -NH2; X je CR<f>; Y je CR<f>; i Z je CR<f>; ili X je N; Y je CR<f>; i Z je CR<f>; ili X je CR<f>; Y je N; i Z je CR<f>; ili X je CR<f>; Y je CR<f>; i Z je N; R<e>je vodonik, F, ili Cl; svako R<f>je vodonik; R<1>je vodonik; R<2>je vodonik; R<5>je vodonik; ili R<2>i R<5>su uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju morfolinil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću strukturu Formule (AVb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri: 2
    naznačeno time što: R<B>je
    R<1>je vodonik; R<2>je vodonik, metil, etil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, n-propil, i-propil, ciklopropil, 3-fluoropropil, 3-metoksipropil, n-butil, i-butil, sek-butil, ciklobutil, terc-butil, ili oksetanil; R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, ili -C(=O)N(CH3)2; ili R<2>i R<5>su uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, ili azepanil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, naznačeno time što: R<a>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH ili -CH2CH2OH; R<b>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; 2 svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOCH3)H, -SO2N(CH3)2, azetidinil, ili pirolidinil; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -NH2, -NHCO2CH3, -NH(C=O)NHOCH3, ili -CH2C(=O)NH2; R<e>je vodonik, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; R<1>je vodonik; R<2>je vodonik; R<5>je vodonik, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, ili -C(=O)N(CH3)2; ili R<2>i R<5>su uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, naznačeno time što: R<a>je vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3, ili -OCF3; R<b>je vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, ili -OCF3; svako R<c>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -OCH3, -OCF3, - CONH2, ili -C(=NOCH3)H; svako R<d>je nezavisno vodonik, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -OCH3, ili -OCF3; R<1>je vodonik; R<2>je vodonik; R<5>je vodonik; ili R<2>i R<5>su uzeti zajedno sa atomima koji su između za koje su vezani tako da formiraju morfolinil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je: 1-1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dimetilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-4: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 2 1-5: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid; 1-6: 3-{4-[cis-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid; 1-7: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-8: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 1-9: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 1-10: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid; 1-11: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-12: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 1-13: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-14: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-16: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 1-17: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-18: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-19: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-fluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-20: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-21: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 1-22: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 1-23: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 1-24: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 1-25: 3-[7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 2 1 1-26: 3-{4-[trans-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid; 1-27: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 1-28: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 1-29: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluorofenol; 1-30: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-31: 3-[3-(3,5-dihlorofenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-33: 3-[3-(3,5-dihlorofenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-35: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-36: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 1-38: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluorobenzamid; 1-39: 3-[7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 1-40: 3-[3-(3-hloro-5-metilfenil)-4-{4-[(oksetan-3-il)amino]piperidin-1-il}cinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 1-41: 3-{4-[trans-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid; 1-42: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridin-2-karboksamid; 1-43: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-5-hloropiridin-2-karboksamid; 1-44: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-hloro-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]piridin-4-karboksamid; 1-45: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il]-6-fluoro-3-metilfenol; 1-48: 3-{4-[cis-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid; 2 2 1-49: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-5-fluorobenzamid; 1-51: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-dihlorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 1-52: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-hloro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 1-53: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 1-54: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 1-55: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril; 1-56: 5-{4-trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril; 1-57: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 1-58: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)cinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je: 2-1: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 2-2: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-hidroksibenzonitril; 2-3: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-4: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}benzonitril; 2-5: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]benzonitril; 2-6: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]fenol; 2-7: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]piridin-2-karboksamid; 2-8: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 2 2-9: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 2-10: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-16: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-19: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-20: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-58: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(metoksimetoksi)benzonitril; 2-59: 3-{4-[(3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-60: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-61: 3-{4-[(3S,4R)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-62: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(metoksimetoksi)benzonitril; 2-63: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-65: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(2-hidroksietoksi)benzonitril; 2-66: 3-{4-[(3R,4S)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-75: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridin-3-karbonitril; 2-76: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-(azetidin-1-il)piridin-3-karboksamid; 2-77: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]benzonitril; 2-78: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-(metoksimetoksi) benzonitril; 2 4 2-80: 6-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 2-81: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-[-(metoksiimino)metil] fenol; 2-83: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}karbamat; 2-84: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-(metoksimetoksi)benzonitril; 2-85: 6-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-karboksamid; 2-86: N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}metansulfonamid; 2-92: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril; 2-94: cis-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril; 2-99: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-100: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-102: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-103: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-104: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-106: 3-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-107: 3-{4-[cis-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-108: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluoro-3-metilfenol; 2-109: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol; 2 2-111: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol; 2-112: 2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluoro-3-metilfenol; 2-113: cis-4-amino-1-[6-(3,5-difluoro-2-hidroksi-6-metilfenil)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-4-il]piperidin-3-ol; 2-114: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoksiimino)metil]fenol; 2-115: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-[(metoksiimino)metil]fenol; 2-116: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-fluoro-6-[(metoksiimino)metil]fenol; 2-117: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-3,4-difluoro-6-[(metoksiimino)metil]fenol; 2-118: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4-fluoro-6-[(1E)-(metoksiimino)metil]fenol; 2-119: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril; 2-120: cis-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril; 2-121: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril; 2-122: cis-4-amino-1-[6-(3-cijano-5,6-difluoro-2-hidroksifenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karbonitril; 2-123: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenil}karbamat; 2-124: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}karbamat; 2-125: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-cijanopiridin-4-il}karbamat; 2-126: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}hinolin-4-il]piperidin-4-amin; 2-127: 1-(6-{3-hloro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin; 2 2-128: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(hidroksiimino)metil] benzonitril; 2-129: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(metoksiimino)metil]fenil}hinolin-4-il]piperidin-4-amin; 2-130: 1-(6-{3-hloro-2-[(metoksiimino)metil]fenil}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin; 2-131: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2-[(1E)-(metoksiimino) metil]benzonitril; 2-132: 1-{6-[3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)fenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-4-amin; 2-133: 1-{6-[2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluorofenil]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il}piperidin-4-amin; 2-134: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-hloro-3,4-difluorofenol; 2-135: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-hloro-3,4-difluorofenol; 2-136: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-hloro-4-fluorofenol; 2-137: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-hlorofenol; 2-138: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-hlorofenol; 2-139: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-l-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoksiurea; 2-140: 1-(2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoksiurea; 2-141: 6-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-hloro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 2-142: 5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-2-on; 2-143: metil trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilat; 2-144: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-fluorofenol; 2-146: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksamid; 2 2-147: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-hloro-4-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-148: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil} karbamat; 2-149: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-N-metilpiperidin-3-karboksamid; 2-150: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-3,4,6-trifluorofenol; 2-151: trans-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]-N,N-dimetilpiperidin-3-karboksamid; 2-152: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{5-fluoro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin; 2-153: N-[(2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-fluorofenil)metiliden]hidroksilamin; 2-154: N-[(2-{4-[(trnas)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)metiliden]hidroksilamin; 2-155: N-[(2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-6-fluorofenil)metiliden]hidroksilamin; 2-156: 4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin; 2-157: 4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-[3-fluoro-2-(1H-imidazol-5-il)fenil]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin; 2-158: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-159: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-4,5-difluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-160: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il}-3,4,6-trifluorofenol; 2-161: 1-[3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-6-(2,3,5-trifluoro-6-hidroksifenil)hinolin-4-il]piperidin-4-ol; 2-162: 1- {3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-hidroksipiridin-4-il}-3-metoksiurea; 2-163: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-hlorofenil}-3-metoksiurea; 2 2-164: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}-3-metoksiurea; 2-165: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}karbamat; 2-166: 1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin; 2-167: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-cijanofenil}karbamat; 2-168: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin; 2-169: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-amin; 2-170: metil (trans)-4-amino-1-[6-(3-cijano-2-hidroksifenil)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il]piperidin-3-karboksilat; 2-171: metil N-{3-[4-(4-ammopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}karbamat; 2-172: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-4-il}-3-metoksiurea; 2-173: metil N-{2-[4-(4-ammopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil}karbamat; 2-174: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil}-3-metoksiurea; 2-176: 1-(6-{5-fluoro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil] hinolin-4-il)piperidin-4-amin; 2-177: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-l-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]piridin-3-karbonitril; 2-178: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-amin; 2-179: 2-amino-3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4,5-difluorobenzonitril; 2-180: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}karbamat; 2-181: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-hloropiridin-4-amin; 2 2-182: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}karbamat; 2-183: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluoropiridin-2-il}-3-metoksiurea; 2-184: metil N-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-hloropiridin-4-il}karbamat; 2-185: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-cijanofenil} karbamat; 2-186: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-hloropiridin-4-il}-3-metoksiurea; 2-187: 4-amino-5-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]piridin-3-karbonitril; 2-189: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-cijanofenil}-3-metoksiurea; 2-190: 3-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-192: 1-(6-{5-hloro-4-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-4-il)piperidin-4-amin; 2-193: 3-{4-[(4aR,8aR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-2-hidroksibenzonitril; 2-194: 3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-5-fluoro-2-(metoksimetoksi)benzonitril; 2-195: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-[(hidroksiimino)metil]piridin-2-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin; 2-196: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{2-[(hidroksiimino)metil]piridin-3-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin; 2-197: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4,6-difluorofenil}karbamat; 2-200: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{6-[(hidroksiimino)metil]piridin-2-il}hinolin-4-il]piperidin-4-amin; 2-202: 1-[3-(3,5-difluorofenil)-6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]-6-metilfenil}hinolin-4-il]piperidin-4-amin; 2-205: metil N-{2-[4-(4-ammopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}karbamat; 2 2-207: 1-(2-{4-[cis-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoksiurea; 2-208: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-cijano-3,4-difluorofenil}-3-metilurea; 2-209: metil N-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-fluorofenil}karbamat; 2-213: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-2-[(metoksiimino) metil]fenol; 2-215: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-metilpiridin-2-il}-3-metoksiurea; 2-217: trans-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)-3-metoksipiperidin-4-amin; 2-218: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-6-cijanofenil)karbamat; 2-219: cis-3-{4-[4-amino-3-hidroksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-221: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-6-[(metoksiimino)metil]fenol; 2-222: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-cijanofenil}-3-metoksiurea; 2-223: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-5-fluorofenil}-3-metoksiurea; 2-226: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]piridin-2-il}-3-metoksiurea; 2-227: cis-4-amino-1-(6-{3-fluoro-2-[(hidroksiimino)metil]fenil}-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-4-il)piperidin-3-ol; 2-235: metil N-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)karbamat; 2-236: 1-(2-{4-[trans-4-amino-3-metoksipiperidin-1-il]-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il}-4,6-difluorofenil)-3-metoksiurea; 2-237: 1-{2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-4-cijano-6-fluorofenil}-3-metoksiurea; 2-239: 1-{3-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]-6-metilpiridin-2-il}-3-metoksiurea; 2 1 2-240: 1-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)hinolin-6-il]fenil}-3-metoksiurea; 2-241: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-6-bromo-3,4-difluorofenol; 2-243: 2- {4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-[(1E)-(metoksiimino)metil]fenol; 2-244: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril; 2-246: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-amin; 2-247: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amin; 2-248: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-ol; 2-250: 2-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il]-4-metilpiridin-3-amin; 2-251: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-hidroksipiridin-4-karbonitril; 2-254: 5-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-hidroksipiridin-3-karbonitril; 2-256: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoropiridin-4-ol; 2-258: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol; 2-259: 3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoropiridin-2-ol; 2-261: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-fluoropiridin-4-karbonitril; 2-262: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 2-263: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-3-ol; 2-264: N-[(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)metiliden]hidroksilamin; 2-265: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoropiridin-3-amin; 2 2 2-266: 3-4-[trans-oktahidro-1H-pirido [3,4-b] morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-[(metoksiimino)metil]piridin-4-amin; 2-269: 2- {4-[trans-oktahidro-1H-pirido [3,4-b] morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin; 2-273: 1-(3-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido [3,4-b] morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-il)-3-metoksiurea; 2-275: 2- {4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-hloropiridin-3-amin; 2-283: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-3-amin; 2-284: 2-{4-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metoksipiridin-3-amin; 2-285: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-[(metoksiimino)metil]fenol; 2-286: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-6-[(metoksiimino)metil]fenol; 2-287: 2-{4-[(4aR,8aR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin; 2-288: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin; 2-289: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 2-290: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 2-291: (5-{4-[(4aR,8aR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril; 2-292: (5-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril; 2-293: 3-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-amin; 2-294: 3-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}piridin-2-amin; 2-295: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3 -amin; 2 2-296: 2-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-amin; 2-297: 2-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol; 2-298: 2-{4-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-4-metilpiridin-3-ol; 2-299: 3-{4-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 2-300: 3-{4-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-3-(3,5-difluorofenil)hinolin-6-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je: 3-1: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluorobenzamid; 3-2: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 3-3: 4-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 3-4: 5-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 3-5: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 3-6: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-hloro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 3-7: 3-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-2-hidroksibenzonitril; 3-8: 2-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il]-6-fluorofenol; 3-9: 6-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 3-10: 6-{8-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 2 4 3-11: 4-{8-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,5-naftiridin-2-il}-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-on; 3-12: 4-{8-[trans-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-7-(3,5-difluorofenil)-1,5-naftiridin-2-il}-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je: 4-1: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitril; 4-2: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitril; 4-3: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 4-4: 3-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il]-2-hidroksibenzonitril; 4-5: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-6: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-7: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 4-8: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 4-9: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 4-10: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-5-fluoro-2-hidroksibenzonitril; 4-11: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-12: 2-{5-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-13: 5-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril; 2 4-14: 5-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b]morfolin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-aminopiridin-3-karbonitril; 4-15: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-16: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-17: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-18: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-19: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-20: 2-{5-[(4aS,8aS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-3-aminopiridin-4-karbonitril; 4-21: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin; 4-22: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin; 4-23: 2-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1lH-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin; 4-24: 2-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-4-[(metoksiimino)metil]piridin-3-amin; 4-25: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-26: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-27: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-28: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-29: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-30: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 2 4-31: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-32: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-33: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-34: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}-2-hidroksibenzonitril; 4-35: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-36: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-difluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-37: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-38: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-39: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-40: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-41: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-42: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-43: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-44: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3-hloro-5-metilfenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-45: 3-{5-[(4αR,8αR)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; 4-46: 3-{5-[(4αS,8αS)-oktahidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oksazin-6-il]-6-(3,5-dihlorofenil)-1,8-naftiridin-3-il}piridin-2-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri. 2
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, dijastereomernu smešu ili pojedinačne enantiomere, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14 ili patentnom zahtevu 15, naznačena time što je farmaceutska kompozicija u obliku tablete, pilule ili kapsule.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, za upotrebu kao lek.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu kao lek.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, oftalmičke bolesti ili stanja, neuropatije, nefropatije, respiratorne bolesti ili stanja, kancera, bola, neurodegenerativne bolesti ili stanja, inflamatorne bolesti ili stanja, psihijatrijske bolesti ili stanja ili njihovih kombinacija. 2
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, oftalmičke bolesti ili stanja, neuropatije, nefropatije, respiratorne bolesti ili stanja, kancera, bola, neurodegenerativne bolesti ili stanja, inflamatorne bolesti ili stanja, psihijatrijske bolesti ili stanja ili njihovih kombinacija.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 16 za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora, oftalmičke bolesti ili stanja, neuropatije, nefropatije, respiratorne bolesti ili stanja, kancera, bola, neurodegenerativne bolesti ili stanja, inflamatorne bolesti ili stanja, psihijatrijske bolesti ili stanja ili njihovih kombinacija.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, dijastereomerna smeša, ili pojedinačni enantiomeri, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora ili njihovih kombinacija.
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora ili njihovih kombinacija.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 16 za upotrebu u lečenju akromegalije, neuroendokrinog tumora ili njihovih kombinacija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20221103A 2016-07-14 2017-07-12 Modulatori somatostatina i njihove upotrebe RS63776B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662362493P 2016-07-14 2016-07-14
US201662411338P 2016-10-21 2016-10-21
PCT/US2017/041694 WO2018013676A1 (en) 2016-07-14 2017-07-12 Somatostatin modulators and uses thereof
EP17828375.0A EP3484865B1 (en) 2016-07-14 2017-07-12 Somatostatin modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63776B1 true RS63776B1 (sr) 2022-12-30

Family

ID=60941935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221103A RS63776B1 (sr) 2016-07-14 2017-07-12 Modulatori somatostatina i njihove upotrebe

Country Status (24)

Country Link
US (7) US9896432B2 (sr)
EP (2) EP4163276A1 (sr)
JP (2) JP6967577B2 (sr)
KR (2) KR20210134838A (sr)
CN (2) CN115557929A (sr)
AU (2) AU2017296392B2 (sr)
CA (1) CA3030423A1 (sr)
DK (1) DK3484865T3 (sr)
ES (1) ES2931472T3 (sr)
HR (1) HRP20221279T1 (sr)
HU (1) HUE060182T2 (sr)
IL (1) IL264178B2 (sr)
LT (1) LT3484865T (sr)
MX (1) MX390120B (sr)
NZ (1) NZ750174A (sr)
PL (1) PL3484865T3 (sr)
PT (1) PT3484865T (sr)
RS (1) RS63776B1 (sr)
SG (1) SG11201900349VA (sr)
SM (1) SMT202200465T1 (sr)
TW (1) TWI789355B (sr)
UA (1) UA125393C2 (sr)
WO (1) WO2018013676A1 (sr)
ZA (1) ZA201900317B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL264178B2 (en) * 2016-07-14 2024-05-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
EP3596062A4 (en) 2017-03-16 2020-08-26 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTATIN MODULATORS AND THEIR USES
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
PT3740475T (pt) 2018-01-17 2022-07-18 Crinetics Pharmaceuticals Inc Processo de produção de moduladores da somatostatina
MA51840A (fr) * 2018-02-12 2021-05-19 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulateurs de somatostatine et leurs utilisations
EP3807248A4 (en) * 2018-05-29 2021-10-27 Council of Scientific and Industrial Research BICYCLIC TOPOISOMERASE I INHIBITOR COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
SMT202500155T1 (it) 2018-09-18 2025-05-12 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulatori della somatostatina e loro usi
JP2022540922A (ja) * 2019-07-17 2022-09-20 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態
TWI841768B (zh) * 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
CA3191084A1 (en) * 2020-09-09 2022-03-17 Gerald Burke Formulations of a somatostatin modulator
JP2024506715A (ja) 2021-02-17 2024-02-14 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態
BR112023024465A2 (pt) * 2021-05-25 2024-02-06 Crinetics Pharmaceuticals Inc Usos de um modulador de somatostatina para o tratamento de doença
JP7784437B2 (ja) 2021-09-28 2025-12-11 デンカ株式会社 クロロプレン系ブロック共重合体、ラテックス、ラテックス組成物、及びゴム組成物
WO2023137018A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Uses of a somatostatin modulator for the treatment of carcinoid syndrome
EP4547654A1 (en) 2022-06-10 2025-05-07 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of paltusotine and process for preparation thereof
IL320483A (en) * 2022-10-28 2025-06-01 Basecamp Bio Inc Somatostatin receptor 2 agonists and uses thereof
TW202440164A (zh) 2022-12-13 2024-10-16 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 生長抑素亞型-2受體（sst2r）靶向治療劑及其用途
KR20250162795A (ko) 2023-03-28 2025-11-19 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. 간 기능장애가 있는 환자에게 팔투소틴을 투여하기 위한 조성물 및 방법
WO2025111318A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin subtype receptor 3 (sstr3) agonists and uses thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1035154A (en) 1910-05-16 1912-08-13 Ernest G Clark Machine for rectifying perforated music and masters.
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
CA2468159A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
WO2003066055A1 (en) * 2002-02-04 2003-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as npy antagonists
US7767817B2 (en) 2003-09-05 2010-08-03 Binghe Wang Water soluble boronic acid fluorescent reporter compounds and methods of use thereof
JP2008506695A (ja) * 2004-07-13 2008-03-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
US20060183763A1 (en) 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
US7563821B2 (en) 2005-12-05 2009-07-21 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof
WO2007098214A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007103554A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2007309708A1 (en) * 2006-03-13 2008-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Somatostatin agonists
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
GB0818241D0 (en) 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
CA2806332C (en) 2010-07-30 2017-11-14 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
RU2637936C2 (ru) 2011-05-23 2017-12-08 Элан Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы активности киназы lrrk2
US8871756B2 (en) 2011-08-11 2014-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease
DE102011113749A1 (de) 2011-09-14 2013-03-14 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole
US20140228417A1 (en) 2011-10-05 2014-08-14 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
WO2014007228A1 (ja) * 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
CN105073729A (zh) * 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
US9643951B2 (en) * 2013-09-30 2017-05-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JPWO2015146929A1 (ja) 2014-03-24 2017-04-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
PT3889145T (pt) 2015-12-17 2024-04-02 Merck Patent Gmbh 8-ciano-5-piperidino-quinolinas como antagonistas de tlr7/8 e suas utilizações para tratamento de distúrbios imunitários
MX2019000246A (es) 2016-07-07 2019-05-27 Plantex Ltd Formas en estado solido del dimesilato de palbociclib.
IL264178B2 (en) * 2016-07-14 2024-05-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
PT3740475T (pt) 2018-01-17 2022-07-18 Crinetics Pharmaceuticals Inc Processo de produção de moduladores da somatostatina
SMT202500155T1 (it) 2018-09-18 2025-05-12 Crinetics Pharmaceuticals Inc Modulatori della somatostatina e loro usi
JP2022540922A (ja) 2019-07-17 2022-09-20 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターの結晶形態
CA3191084A1 (en) 2020-09-09 2022-03-17 Gerald Burke Formulations of a somatostatin modulator

Also Published As

Publication number Publication date
NZ750174A (en) 2023-04-28
IL264178B2 (en) 2024-05-01
AU2017296392A1 (en) 2019-02-28
IL264178A (en) 2019-02-28
US20220380337A1 (en) 2022-12-01
PL3484865T3 (pl) 2023-01-09
PT3484865T (pt) 2022-11-03
US10597377B2 (en) 2020-03-24
TWI789355B (zh) 2023-01-11
US20180016252A1 (en) 2018-01-18
SG11201900349VA (en) 2019-02-27
US20190382367A1 (en) 2019-12-19
CN109715612A (zh) 2019-05-03
CA3030423A1 (en) 2018-01-18
EP3484865B1 (en) 2022-09-14
JP2022028675A (ja) 2022-02-16
DK3484865T3 (da) 2022-10-31
EP3484865A1 (en) 2019-05-22
HRP20221279T1 (hr) 2022-12-23
ZA201900317B (en) 2022-10-26
TW201805276A (zh) 2018-02-16
UA125393C2 (uk) 2022-03-02
US9896432B2 (en) 2018-02-20
IL264178B1 (en) 2024-01-01
KR102324042B1 (ko) 2021-11-09
BR112019000692A2 (pt) 2019-04-24
EP4163276A1 (en) 2023-04-12
AU2017296392B2 (en) 2020-09-24
MX2019000588A (es) 2019-09-09
US20190002431A1 (en) 2019-01-03
CN115557929A (zh) 2023-01-03
HUE060182T2 (hu) 2023-02-28
EP3484865A4 (en) 2019-12-25
AU2020277122A1 (en) 2020-12-24
ES2931472T3 (es) 2022-12-29
US10351547B2 (en) 2019-07-16
CN109715612B (zh) 2022-09-16
SMT202200465T1 (it) 2023-01-13
JP2019520415A (ja) 2019-07-18
BR112019000692A8 (pt) 2022-03-03
KR20190026914A (ko) 2019-03-13
LT3484865T (lt) 2022-11-10
KR20210134838A (ko) 2021-11-10
US20210171492A1 (en) 2021-06-10
US11414397B2 (en) 2022-08-16
US20260008767A1 (en) 2026-01-08
WO2018013676A1 (en) 2018-01-18
US20200190053A1 (en) 2020-06-18
MX390120B (es) 2025-03-20
US10875839B2 (en) 2020-12-29
JP6967577B2 (ja) 2021-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11414397B2 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
JP7365347B2 (ja) ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用
EP3041841B1 (en) Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof
TW201708226A (zh) 吲哚衍生物
BR112019000692B1 (pt) Compostos moduladores de somatostatina, composição farmacêutica e uso do referido composto
EA040023B1 (ru) Модуляторы соматостатина и их применения
HK40008169A (en) Somatostatin modulators and uses thereof
HK40008169B (en) Somatostatin modulators and uses thereof