RS63829B1 - Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza - Google Patents

Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza

Info

Publication number
RS63829B1
RS63829B1 RS20221161A RSP20221161A RS63829B1 RS 63829 B1 RS63829 B1 RS 63829B1 RS 20221161 A RS20221161 A RS 20221161A RS P20221161 A RSP20221161 A RS P20221161A RS 63829 B1 RS63829 B1 RS 63829B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
fluoro
mmol
mixture
methyl
Prior art date
Application number
RS20221161A
Other languages
English (en)
Inventor
Jingrong Jean Cui
Yishan Li
Evan W Rogers
Dayong Zhai
Original Assignee
Turning Point Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Turning Point Therapeutics Inc filed Critical Turning Point Therapeutics Inc
Publication of RS63829B1 publication Critical patent/RS63829B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na određene diaril makrociklične derivate, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u postupcima lečenja kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti i inflamacije.
STANJE TEHNIKE
[0002] Protein kinaze su ključni regulatori za ćelijski rast, proliferaciju i preživljavanje. Genetičke i epigenetičke promene se nakupljaju u kancerskim ćelijama vodeći abnormalnoj aktivaciji puteva prenosa signala koji pokreću maligne procese. Manning G. i saradnici, Science 2002, 298, 1912-1934. Farmakološka inhibicija ovih signalnih puteva predstavlja obećavajuće mogućnosti intervencija za ciljane terapije kancera. Sawyers C., Nature 2004, 432, 294-297.
[0003] MET, zajedno sa RON, pripada jedinstvenoj podfamiliji receptorskih tirozin kinaza i uglavnom se proizvodi u ćelijama epitelnog ili endotelnog porekla. Park M. i saradnici, Cell 1986, 45, 895-904. Faktor rasta hepatocita (HGF, od engl. Hepatocyte growth factor), takođe poznat kao faktor rasejavanja (SF, od engl. scatter factor), jedini je poznat prirodni ligand MET sa visokim afinitetom, koji se uglavnom eksprira u ćelijama mezenhimskog porekla. Bottaro D. P. i saradnici, Science 1991, 251, 802-804. HGF/MET signalizacija kontroliše procese ćelijske proliferacije, preživljavanja i migracije zavisne od MET, koji su od kritične važnosti za invazivan rast tokom embrionalnog razvića i postnatalne regeneracije organa, a koji su potpuno aktivni kod odraslih jedinki samo tokom procesa zarastanja rana i regeneracije tkiva. Trusolino L. i saradnici, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 834-848. HGF/MET osa je često pozitivno regulisana kod mnogih kancera putem aktivirajućih mutacija, amplifikacije gena, aberantne proizvodnje parakrinih ili autokrinih liganada, i snažno je povezana sa genezom tumora, invazivnim rastom i metastazama. Gherardi E. i saradnici, Nature Rev. Cancer 2012, 12, 89-103. Dodatno, aktivacija HGF/MET signalizacije se pojavljuje kao važan mehanizam rezistencije na tretmane inhibitorima EGFR i BRAF putem MET amplifikacije i/ili pozitivne regulacija stromalnog HGF. Engelman J. A. i saradnici, Science 2007, 316, 1039-1043; Wilson T.R. i saradnici, Nature 2012, 487, 505-509. Usled uloge aberantne HGF/MET signalizacije u humanoj onkogenezi, invaziji/metastazama i rezistenciji, inhibicija HGF/MET signalnog puta je sa velikim potencijalom u terapiji kancera.
[0004] ALK, zajedno sa leukocitnom tirozin kinazom (LTK), grupisana je unutar superfamilije insulinskih receptora (IR) receptorskih tirozin kinaza. ALK se uglavnom eksprimira u centralnom i perifernom nervnom sistemu, što ukazuje na potencijalnu ulogu u normalnom razviću i funkciji nervnog sistema. Pulford K. i saradnici, Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK je najpre otkrivena kao fuzioni protein, NPM (nukleofozmin)-ALK, kodiran fuzionim genom nastalim hromozomskom translokacijom tipa t(2;5)(p23;q35) u ćelijskim linijama anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma (ALCL). Morris S.W. i saradnici, Science 1994, 263, 1281. Više od dvadeset različitih translokacionih partnera ALK je otrkiveno u mnogim kancerima, uključujući ALCL (incidenca 60-90%), inflamatorne miofibroblasne tumore (IMT, 50-60%), nesitnoćelijske karcinome pluća (NSCLC, 3-7%), kolorektalne kancere (CRC, 0‑2,4%), kancere dojke (0‑2,4%) i druge karcinome. Grande E. i saradnici, Mol. Cancer Ther.2011, 10, 569-579. ALK-fuzioni proteini se nalaze u citoplazmi, a fuzioni partneri ALK imaju ulogu u dimerizaciji ili oligomerizaciji fuzionih proteina kroz interakciju tipa zavojnica-zavojnica, u cilju generisanja konstitutivne funkcionalne aktivacije ALK kinaze. Bischof D. i saradnici, Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. EML4-ALK, koji sadrži delove gena proteina sličnog proteinu udruženom sa mikrotubulama bodljokožaca tipa 4 (EML4), kao i ALK gena, prvi put je otkriven u NSCLC i visoko je onkogen, a pokazano je i da prouzrokuje adenokarcinom pluća kod transgenih miševa. Soda M. i saradnici, Nature 2007, 448, 561-566. Onkogene tačkaste mutacije ALK su prisutne i u familijarnim i u sporadičnim slučajevima neuroblastoma. Mossé Y. P i saradnici, Nature 2008, 455, 930-935. ALK je stoga atraktivan ciljni molekul za terapijsku intervenciju kod kancera, zbog važnih uloga u hematopoetskim, solidnim i mezenhimskim tumorima. Grande, navedeno iznad.
[0005] Receptorske tirozin kinaze srodne tropomiozinu (Trk) su receptori visokog afiniteta za neurotrofine (NT), familiju proteina faktora rasta nerava (NGF). Članovi Trk familije su visoko eksprimirani u ćelijama nervnog porekla. Aktivacija Trk (TrkA, TrkB i TrkC) sa njihovim poželjnim neurotrofinima (NGF je za TrkA, neurotrofički faktor poreklom iz mozga [BDNF] i NT4/5 su za TrkB i NT3 je za TrkC) posreduje u preživljavanju i diferencijaciji neurona tokom razvića. NT/Trk signalni put funkcioniše kao endogeni sistem koji štiti neurone nakon biohemijskih povreda, prolazne ishemije ili fizičke povrede. Thiele C.J. i saradnici, Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. Međutim, Trk je prvobitno kloniran kao onkogen fuzionisan sa tropomiozinskim genom u vanćelijskom domenu. Aktivirajuće mutacije prouzrokovane hromozomskim rearanžmanima ili mutacijama u NTRK1 (TrkA) identifikovane su kod papilarnog i medularnog karcinoma štitne žlezde, a nedavno i kod nesitnoćelijskog kancera pluća. Pierotti M.A. i saradnici, Cancer Lett.2006, 232, 90-98; Vaishnavi A. i saradnici, Nat. Med.2013, 19, 1469-1472. Kako Trk imaju važne uloge u osećaju bola, kao i u rastu i signalizaciji preživljavanja kod tumorskih ćelija, inhibitori Trk receptorskih kinaza mogu obezbediti brojne koristi kao tretmani za bol i kancer.
[0006] Receptorska tirozin kinaza AXL pripada TAM familiji proteina i prvobitno je detekovana kod pacijenata sa hroničnom mijelogenom leukemijom (CML), kao neidentifikovan transformišući gen. Verma A. i saradnici, Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 1763-1773. Primarni ligand za TAM receptore je protein specifičan za zaustavljanje rasta tipa 6 (Gas6). AXL je eksprimirana svuda i detektovana je u velikom broju različitih organa i ćelija, uključujući hipokampus i mali mozak, monocite, makrofage, trombocite, endotelne ćelije (EC), srce, skeletni mišić, jetru, bubrege i testise. Pozitivna regulacija Gas6/AXL je prijavljena kod mnogih kancera ljudi, uključujući kancer debelog creva, jednjaka, štitne žlezde, dojke, pluća, jetre i astrocitom-glioblastom. Id. Povećana aktivacija AXL je uočena u modelima kancera pluća sa mutiranim EGFR in vitro i in vivo i sa stečenom rezistencijom na erlotinib, u odsustvu izmene EGFR-a tipa T790M ili MET aktivacije. Zhang Z. i saradnici, Nat. Genet. 2012, 44, 852-860. Genetička ili farmakološka inhibicija AXL je povratila osetljivost na erlotinib u ovim tumorskim modelima. Povećana ekspresija AXL i, u pojedinim slučajevima, njegovog liganda Gas6, pronađena je kod kancera pluća sa mutacijama u EGFR-u, koji su dobijeni iz osoba sa stečenom rezistencijom na tirozin kinazne inhibitore. Id. Prema tome, AXL je obećavajući terapijski ciljni molekul za pacijente sa kancerom pluća u kome je mutiran EGFR i koji su stekli rezistenciju na EGFR inhibitore.
[0007] Krizotinib (PF-02341066) je tirozin kinazni lek koji ciljano deluje na MET/ALK/ROS1/RON i sa umerenom je aktivnošću na TRK-ove i AXL. Cui J. J. i saradnici, J. Med. Chem. 2011, 54, 6342‑6363. Odobren je za lečenje određenih pacijenata sa NSCLC u kasnom stadijumu (lokalno uznapredovalim ili metastatskim) koji eksprimira abnormalni ALK fuzioni gen, identifikovan pratećim dijagnostičkim testom (komplet Vysis ALK Break Apart FISH Probe). Slično imatinibu i drugim kinaznim inhibitornim lekovima, rezistencija se uvek razvija nakon određenog vremena tretmana sa krizotinibom. Mehanizmi rezistencije uključuju amplifikaciju ALK gena, sekundarne ALK mutacije i aberantnu aktivaciju drugih kinaza, uključujući KIT i EGFR. Katayama R. i saradnici, Sci. Transl. Med.2012, 4, 120ra17. Na osnovu kliničkog uspeha ABL inhibitora druge generacije, za lečenje rezistencije na imatinib kod pacijenata sa CML, pojavljuje se i druga generacija ALK inhibitora. Ovi lekovi ciljano deluju na lečenje pacijenata sa NSCLC koji je refraktoran ili rezistentan na krizotinib, pri čemu su oni potentniji u inhibiciji kako ALK proteina divljeg tipa, tako i mutiranih ALK proteina. Grideli C. i saradnici, Cancer Treat Rev.2014, 40, 300-306.
[0008] Modulisanjem višestrukih ciljnih molekula u grupi stukturno srodnih tirozin kinaza MET, ALK, AXL i TRK, jedinjenja koja su ovde opisana su usmerena na rezistenciju na krizotinib, rezistenciju na EGFR inhibitorne lekove i druge primarne indikacije sa abnormalnom ćelijskom signalizacijom usled mutacija MET, ALK, AXL i/ili TRK i genskih amplifikacija. Jedinjenja koja su ovde opisana su inhibitori MET, ALK, AXL i TRK divljeg tipa ili njihovih mutiranih oblika, i biće korisna u lečenju pacijenata sa kancerom kod kojih je prisutna abnormalna signalizacija bilo kog ili više od MET, ALK, AXL ili TRK-ova.
[0009] Janus familija kinaza (JAK) uključuje JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, citoplazmatske tirozin kinaze neophodne za fiziološku signalizaciju citokina i faktora rasta. Quintas-Cardama A. i saradnici, Nat. Rev. Drug Discov.2011, 10(2), 127-40; Pesu M. i saradnici, Immunol. Rev.2008, 223, 132-142; Murray P.J., J. Immunol.2007, 178(5), 2623-2329. JAK se aktiviraju oligomerizacijom indukovanom ligandom, što rezultuje aktivacijom nishodnog transkripcionog signalnog puta zvanog STAT (transduktora signala i aktivatora transkripcije). Fosforilisani STAT dimerizuju i translociraju se u jedro, da bi se pokrenula ekspresija specifičnih gena uključenih u proliferaciju, apoptozu, diferencijaciju, a koji su neophodni za hematopoezu, inflamaciju i imunski odgovor. Murray, navedeno iznad.
[0010] Studije sa nokaut miševima su ukazale na primarne uloge JAK-STAT signalizacije, kao i na određena međusobna preklapanja. JAK1 ima presudnu ulogu u signalizaciji raznovrsnih proinflamatornih citokina poput IL-1, IL-4, IL-6 i faktor nekroze tumora alfa (TNFα). Muller M. i saradnici, Nature 1993, 366(6451), 129-135. JAK2 funkcioniše u signalizaciji hematopoetskih faktora rasta, kao što su signalizacija posredovena sa Epo, IL-3, IL-5, GM-CSF, trombopoetinskim hormonom rasta i prolaktinom. Neubauer H. i saradnici, Cell 199893(3), 397-409. JAK3 ima ulogu u posredovanju imunskih odgovora, dok se TYK2 udružuje sa JAK2 ili JAK3 da bi se ostvario prenos signala posredovan citokinima poput IL-12. Nosaka T. i saradnici, Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker W. i saradnici, Semin. Cell. Dev. Biol.2008, 19(4), 385-393.
[0011] Pretpostavlja se da je aberantna regulacija JAK/STAT puteva uključena u višestruke humane patološke bolesti, uključujući kancer (JAK2) i reumatoidni artritis (JAK1, JAK3). Mutacija tipa sticanja funkcije kod JAK2 (JAK2V617F) otkrivena je sa velikom učestalošću kod pacijenata sa MPN. Levine R.L.
i saradnici, Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics R. i saradnici, N. Engl. J. Med. 2005, 253(17), 1779-1790; James C. i saradnici, Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter E.J. i saradnici Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061. Mutacija u JH2 pseudokinaznom domenu JAK2 dovodi do konstitutivne kinazne aktivnosti. Ćelije koje sadrže JAK2V617F mutaciju stiču sposobnost rasta koja je nezavisna od citokina i često postaju tumori, obezbeđujući snažne racionalne razloge za razvoj JAK inhibitora kao ciljane terapije.
[0012] U kliničkom ispitivanju, višestruki JAK inhibitori su pokazali značajnu korist u splenomegaliji i konstitucionalnim simptomima povezanim sa bolešću kod pacijenata sa mijelofibrozom, uključujući prvi JAK2 inhibitor ruksolitinib koga je odobrila FDA 2011. Quintas-Cardama, navedeno iznad; Sonbol M.B. i saradnici, Ther. Adv. Hematol.2013, 4(1), 15-35; LaFave L.M. i saradnici, Trends Pharmacol. Sci.
2012, 33(11), 574-582. Nedavno prikupljeni klinički podaci vezani za lečenje ruksolitinibom ukazali su da JAK inhibitori deluju i na slučajeve sa JAK2 divljeg tipa i sa mutiranim JAK2. Verstovsek S. i saradnici, N. Engl. J. Med. 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama A. i saradnici, Blood 2010, 115(15), 3109-3117. Otkriće selektivnih inhibitora JAK2 u odnosu na JAK1/3 ostaje nerešen izazov. Dodatno, hiperaktivacija JAK2/transduktora signala i aktivatora transkripcije 3 (JAK2/STAT3) odgovorna je za abnormalnu diferencijaciju dendritičnih ćelija koja dovodi do abnormalne diferencijacije dendritičnih ćelija i akumulacije imunosupresivnih mijeloidnih ćelija u kanceru (Nefedova Y. i saradnici, Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). Kod Pten-null senescentnih tumora, aktivacija Jak2/Stat3 puta uspostavlja imunosupresivno tumorsko mikrookruženje koje doprinosi rastu tumora i hemorezistenciji (Toso A. i saradnici, Cell Reports 2014, 9, 75-89). Prema tome, farmakološka inhibicija JAK2/STAT3 puta može biti nova važna terapijska strategija za pojačavanje antitumorske aktivnosti, regulacijom antitumorskog imuniteta.
[0013] ROS1 kinaza je receptorska tirozin kinaza za koju ligand nije poznat. Normalne funkcije humane ROS1 kinaze takođe nisu u potpunosti razjašnjene. Ipak, prijavljeno je da se ROS1 kinaza podvrgava genetičkim rearanžmanima, da bi nastali konstitutivno aktivni fuzioni proteini u različitim vrstama kancera kod ljudi, uključujući glioblastom, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), holangiokarcinom, kancer jajnika, adenokarcinom želuca, kolorektalni kancer, inflamatorni miofibroblasni tumor, angiosarkom i epiteloidni hemangioendoteliom (Davies K. D. i saradnici, Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). Ciljano delovanje na ROS1 fuzione proteine sa krizotinibom je pokazalo obećavajuću kliničku efikasnost kod pacijenata sa NSCLC, čiji su tumori bili pozitivni na genetičke abnormalnosti u ROS1 (Shaw A.T. i saradnici, N Engl J Med.2014, 371(21): 1963-1971). Stečene rezistentne mutacije su uočene kod pacijenata lečenih krizotinibom (Awad M.M. i saradnici, N Engl J Med.2013, 368(25):2396-2401). Hitna je stoga potreba da se razvije druga generacija ROS1 inhibitora, da bi se prevazišla rezistencija ROS1 na krizotinib.
[0014] Ostaje potreba za inhibitorima tipa malih molekula za ove višestruke proteinske i tirozin kinazne ciljne molekule, sa poželjnim farmaceutskim osobinama. U kontekstu ovog pronalaska, utvrđeno je da određena diaril makrociklična jedinjenja imaju ovakav povoljan profil aktivnosti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koju čine
gde
M je CH ili N;
X<1>i X<1>' su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- ili -N(R<k'>)-;
svaki R<1a>i R<2a>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C3‑6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a'>, -C(O)NR<a'>R<b'>, ‑NR<a'>R<b'>, -SR<a'>, -S(O)R<a'>, -S(O)NR<a'>, -S(O)2R<a'>, -S(O)2NR<a'>ili -OR<a'>, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, ‑NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-4alkil, -NHC(O)NHC1-4alkil, ‑N(C1‑4alkil)C(O)NHC1-4alkil, -NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, ‑N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, -S(O)2C1-4alkil, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, ‑S(O)2N(C1‑4alkil)2, C3‑6cikloalkilom ili 3- do 7-članom heterocikloalkil grupom;
svaki R<3a>i R<3b>je nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil ili 3- do 7-članoj heterocikloalkil grupi nezavisno opciono supstituisan halogenom, -OH, -OC1-4alkil, ‑NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom;
svaki R<k'>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličnoj heteroaril grupi u R<k>' nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1‑6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a'>;
pri čemu je svaki R<a'>i R<b'>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril; i
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je nezavisno N, NH ili C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, nezavisno je H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), ‑NH(heteroaril), CN ili -CF3, pod uslovom da najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>predstavlja N ili NH; i
m' je 2 ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) najmanje jedno jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0017] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti ili inflamacije kod subjekta kome je takvo lečenje potrebno.
[0018] Predmetna specifikacija opisuje dalje jedinjenje sledeće Formule (I-A) (Fomula (I-A) potpada pod pronalazak u onoj meri u kojoj se preklapa sa Formulom (VII) koja je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1):
gde
Prsten A' i Prsten B' su svaki nezavisno monocikličan ili bicikličan aril ili heteroaril; pri čemu je jedan od Prstena A' i Prstena B' monocikličan aril ili heteroaril, a drugi je bicikličan heteroaril; i najmanje jedan od Prstena A' i Prstena B' sadrži najmanje jedan azot kao član prstena;
svaki L<1>i L<2>je nezavisno -C(R<1'>)(R<2'>)-, -O-, -N(R<k'>)-, -S-, -S(O)- ili -S(O)2-;
svaki R<1'>i R<2'>je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril, -OR<a'>, -OC(O)R<a'>, ‑OC(O)NR<a'>R<b'>, -OS(O)R<a'>, -OS(O)2R<a'>, -SR<a'>, -S(O)R<a'>, -S(O)2R<a'>, -S(O)NR<a'>R<b'>, -S(O)2NR<a'>R<b'>, ‑OS(O)NR<a'>R<b'>, -OS(O)2NR<a'>R<b'>, -NR<a'>R<b'>, -NR<a'>C(O)R<b'>, -NR<a'>C(O)OR<b'>, -NR<a'>C(O)NR<a'>R<b'>, -NR<a'>S(O)R<b'>, ‑NR<a>S(O)2R<b'>, -NR<a'>S(O)NR<a'>R<b'>, -NR<a'>S(O)2NR<a'>R<b'>, -C(O)R<a'>, -C(O)OR<a'>, -C(O)NR<a'>R<b'>, -PR<a'>R<b'>, ‑P(O)R<a'>R<b'>, -P(O)2R<a'>R<b'>, -P(O)NR<a'>R<b'>, -P(O)2NR<a'>R<b'>, -P(O)OR<a'>, -P(O)2OR<a'>, -CN ili -NO2, ili R<1'>i R<2'>, uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani, obrazuju C3‑6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril, mono- ili bicikličnoj heteroaril, 4- do 6-članoj heterocikloalkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkil, C1‑6haloalkil, -OR<e'>, -OC(O)R<e'>, -OC(O)NR<e'>R<f'>, -OS(O)R<e'>, -OS(O)2R<e'>, -OS(O)NR<e'>R<f'>, -OS(O)2NR<e'>R<f'>, ‑SR<e'>, ‑S(O)R<e'>, -S(O)2R<e'>, -S(O)NR<e'>R<f'>, -S(O)2NR<e'>R<f'>, -NR<e'>R<f'>, -NR<e'>C(O)R<f'>, -NR<e'>C(O)OR<f'>, ‑NR<e'>C(O)NR<e'>R<f'>, ‑NR<e'>S(O)R<f'>, -NR<e'>S(O)2R<f'>, -NR<e'>S(O)NR<e'>R<f'>, -NR<e'>S(O)2NR<e'>R<f'>, -C(O)R<e'>, -C(O)OR<e'>, ‑C(O)NR<e'>R<f'>, ‑PR<e'>R<f'>, -P(O)R<e'>R<f'>, -P(O)2R<e'>R<f'>, -P(O)NR<e'>R<f'>, -P(O)2NR<e'>R<f'>, -P(O)OR<e'>, -P(O)2OR<e'>, -CN ili -NO2;
svaki R<k'>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril, pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličnoj heteroaril grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkil, C1‑6haloalkil, -OR<e'>, -OC(O)R<e'>, -OC(O)NR<e'>R<f'>, -OS(O)R<e'>, -OS(O)2R<e'>, -OS(O)NR<e'>R<f'>, -OS(O)2NR<e'>R<f'>, ‑SR<e'>, -S(O)R<e'>, -S(O)2R<e'>, -S(O)NR<e'>R<f'>, -S(O)2NR<e'>R<f'>, -NR<e'>R<f'>, -NR<e'>C(O)R<f'>, -NR<e'>C(O)OR<f'>, ‑NR<e'>C(O)NR<e'>R<f'>, NR<e'>S(O)R<f'>, -NR<e'>S(O)2R<f'>, -NR<e'>S(O)NR<e'>R<f'>, -NR<e'>S(O)2NR<e'>R<f'>, -C(O)R<e'>, -C(O)OR<e'>, ‑C(O)NR<e'>R<f'>, -PR<e'>R<f'>, -P(O)R<e'>R<f'>, -P(O)2R<e'>R<f'>, -P(O)NR<e'>R<f'>, -P(O)2NR<e'>R<f'>, -P(O)OR<e'>, -P(O)2OR<e'>, -CN ili ‑NO2;
svaki R<3'>i R<4'>je nezavisno deuterijum, halogen, -OR<c'>, -OC(O)R<c'>, -OC(O)NR<c'>R<d'>, -OC(=N)NR<c'>R<d'>, ‑OS(O)R<c'>, -OS(O)2R<c'>, -OS(O)NR<c'>R<d'>, -OS(O)2NR<c'>R<d'>, -SR<c'>, -S(O)R<c'>, -S(O)2R<c'>, -S(O)NR<c'>R<d'>, ‑S(O)2NR<c'>R<d'>, -NR<c'>R<d'>, -NR<c'>C(O)R<d'>, -NR<c'>C(O)OR<d'>, -NR<c'>C(O)NR<c'>R<d'>, -NR<c'>C(=N)NR<c'>R<d'>, -NR<c'>S(O)R<d'>, ‑NR<c'>S(O)2R<d'>, -NR<c'>S(O)NR<c'>R<d'>, -NR<c'>S(O)2NR<c'>R<d'>, -C(O)R<c'>, -C(O)OR<c'>, -C(O)NR<c'>R<d'>, -C(=N)NR<c'>R<d'>, ‑PR<c'>R<d'>, -P(O)R<c'>R<d'>, -P(O)2R<c'>R<d'>, -P(O)NR<c'>R<d'>, -P(O)2NR<c'>R<d'>, -P(O)OR<c'>, -P(O)2OR<c'>, -CN, -NO2, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril, ili bilo koje dve R<3'>grupe ili bilo koje dve R<4'>grupe, uzete zajedno sa prstenom za koji su vezane, obrazuju C5-8cikloalkil ili 5- do 8-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril, mono- ili bicikličnoj heteroaril C5-8cikloalkil ili 5- do 8-članoj heterocikloalkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<e'>, -OC(O)R<e'>, -OC(O)NR<e'>R<f'>, ‑OS(O)R<e'>, -OS(O)2R<e'>, -OS(O)NR<e'>R<f'>, -OS(O)2NR<e'>R<f'>, -SR<e'>, -S(O)R<e'>, -S(O)2R<e'>, -S(O)NR<e'>R<f'>, ‑S(O)2NR<e'>R<f'>, -NR<e'>R<f'>, -NR<e'>C(O)R<f'>, -NR<e'>C(O)OR<f'>, -NR<e'>C(O)NR<e'>R<f'>, -NR<e'>S(O)R<f'>, -NR<e'>S(O)2R<f'>, ‑NR<e'>S(O)NR<e'>R<f'>, -NR<e'>S(O)2NR<e'>R<f'>, -C(O)R<e'>, -C(O)OR<e'>, -C(O)NR<e'>R<f'>, -PR<e'>R<f'>, -P(O)R<e'>R<f'>, -P(O)2R<e'>R<f'>, ‑P(O)NR<e'>R<f'>, -P(O)2NR<e'>R<f'>, -P(O)OR<e'>, -P(O)2OR<e'>, -CN ili -NO2;
R<7'>je H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličnoj heteroaril grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, -OR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(O)NR<i>R<j'>, ‑OS(O)R<i>, -OS(O)2R<i>, -OS(O)NR<i>R<j'>, -OS(O)2NR<i>R<j'>, -SR<i>, -S(O)R<i>, -S(O)2R<i>, -S(O)NR<i>R<j'>, -S(O)2NR<i>R<j'>, ‑NR<i>R<j'>, -NR<i>C(O)R<j'>, -NR<i>C(O)OR<j'>, -NR<i>C(O)NR<i>R<j'>, -NR<i>S(O)R<j'>, -NR<i>S(O)2R<j'>, -NR<i>S(O)NR<i>R<j'>, ‑NR<i>S(O)2NR<i>R<j'>, -C(O)R<i>, -C(O)OR<i>, -C(O)NR<i>R<j'>, -PR<i>R<j'>, -P(O)R<i>R<j'>, -P(O)2R<i>R<j'>, -P(O)NR<i>R<j'>, -P(O)2NR<i>R<j'>, -P(O)OR<i>, -P(O)2OR<i>, -CN ili -NO2;
svaki R<a'>, R<b'>, R<c'>, R<d'>, R<e'>, R<f'>, R<i>i R<j'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril i heteroaril;
m' je 2, 3, 4 ili 5;
n' je 2, 3 ili 4;
p' je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
q’ je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0019] Predmetna specifikacija dalje opisuje hemijski entitet sledeće Formule (I-A) (Fomula (I-A) potpada pod pronalazak u onoj meri u kojoj se preklapa sa Formulom (VII) koja je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1):
gde
Prsten A' i Prsten B' su svaki nezavisno monocikličan ili bicikličan aril ili heteroaril;
pri čemu je jedan od Prstena A' i Prstena B' monocikličan aril ili heteroaril, a drugi je bicikličan heteroaril; i najmanje jedan od Prstena A' i Prstena B' sadrži najmanje jedan azot kao član prstena;
svaki R<3'>i R<4'>je nezavisno deuterijum, halogen, -OR<c'>, -OC(O)R<c'>, -OC(O)NR<c'>R<d'>, -OC(=N)NR<c'>R<d'>, ‑OS(O)0‑2R<c'>, -OS(O)0‑2NR<c'>R<d'>, -S(O)0‑2R<c'>, -S(O)0‑2NR<c'>R<d'>, -NR<c'>R<d'>, -NR<c'>C(O)R<d'>, -NR<c'>C(O)NR<c'>R<d'>, ‑NR<c'>C(=N)NR<c'>R<d'>, -NR<c'>S(O)0‑2R<d'>, -NR<c'>S(O)0‑2NR<c'>R<d'>, -C(O)R<c'>, -C(O)OR<c'>, -C(O)NR<c'>R<d'>, -C(=N)NR<c'>R<d'>, -P(O)0‑2R<c'>R<d'>, -P(O)0‑2NR<c'>R<d'>, -P(O)0‑2OR<c'>, -CN, -NO2, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril; ili bilo koje dve R<3'>grupe ili bilo koje dve R<4'>grupe, uzete zajedno sa prstenom za koji su vezane, obrazuju C5-8cikloalkil ili 5- do 8-člani heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil i mono- ili bicikličan heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<e'>,-OC(O)R<e'>, -OC(O)NR<e'>R<f'>, -OS(O)0‑2R<e'>, ‑OS(O)0‑2NR<e'>R<f'>, -S(O)0‑2R<e'>, -S(O)0‑2NR<e'>R<f'>,-NR<e'>R<f'>, -NR<e'>C(O)R<f'>, -NR<e'>C(O)NR<e'>R<f'>, -NR<e>S(O)0‑2R<f'>, ‑NR<e'>S(O)0‑2NR<e'>R<f'>, -C(O)R<e'>,-C(O)OR<e'>, -C(O)NR<e'>R<f'>, -P(O)0‑2R<e'>R<f'>, -P(O)0‑2NR<e'>R<f'>, -P(O)0‑2OR<e'>, -CN i ‑NO2; i
svaki R<c'>, R<d'>, R<e'>i R<f'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil i heteroaril;
R<7'>je H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil ili heteroaril supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halogen, -OR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(O)NR<i>R<j'>, -OS(O)0‑2R<i>, -OS(O)0‑2NR<i>R<j'>, -S(O)0‑2R<i>, ‑S(O)0‑2NR<i>R<j'>, -NR<i>R<j'>, -NR<i>C(O)R<j'>, -NR<i>C(O)NR<i>R<j'>, -NR<i>S(O)0‑2R<j'>, -NR<i>S(O)0‑2NR<i>R<j'>, -C(O)R<i>, -C(O)OR<i>, ‑C(O)NR<i>R<j'>, -P(O)0‑2R<i>R<j'>, -P(O)0‑2NR<i>R<j'>, -P(O)0‑2OR<i>, -CN i -NO2;
pri čemu je svaki R<i>i R<i>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril;
svaki L<1>i L<2>je nezavisno -C(R<1'>)(R<2'>)-, -O-, -N(R<k'>)- ili -S(O)0‑2;
pri čemu je svaki R<1'>i R<2'>nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril; ili R<1'>i R<2'>, uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani, obrazuju C3‑6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil;
svaki R<k'>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil ili heteroaril u R<1'>, R<2'>ili R<k>' nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<a'>, -OC(O)R<a'>, -OC(O)NR<a'>R<b'>, -OS(O)0‑2R<a'>, ‑OS(O)0‑2NR<a'>R<b'>, -S(O)0‑2R<a'>, -S(O)0‑2NR<a'>R<b'>, -NR<a'>R<b'>, -NR<a'>C(O)R<b'>, -NR<a'>C(O)NR<a'>R<b'>, -NR<a'>S(O)0‑2R<b'>, ‑NR<a'>S(O)0‑2NR<a'>R<b'>,-C(O)R<a'>, -C(O)OR<a'>, -C(O)NR<a'>R<b'>, -P(O)0‑2R<a'>R<b'>, -P(O)0‑2NR<a'>R<b'>, -P(O)0‑2OR<a'>, -CN i ‑NO2;
pri čemu je svaki R<a'>i R<b'>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili heteroaril;
m' je 3, 4 ili 5;
n' je 2, 3 ili 4;
p' je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
q’ je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0020] Predmetna specifikacija dalje opisuje hemijski entitet sledeće Formule (I) (Fomula (I-A) potpada pod pronalazak u onoj meri u kojoj se preklapa sa Formulom (VII) koja je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1):
gde
Prsten A i Prsten B su svaki nezavisno monocikličan ili bicikličan aril ili heteroaril; pri čemu je jedan od Prstena A i Prstena B monocikličan, a drugi je bicikličan; i Prsten sadrži najmanje jedan azot kao član prstena;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril; ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, obrazuju C3‑6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil ili heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1‑6haloalkil, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, -OS(O)0‑2R<a>, ‑OS(O)0‑2NR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>S(O)0‑2R<b>, -NR<a>S(O)0‑2NR<a>R<b>, -C(O)R<a>, ‑C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -P(O)0‑2R<a>R<b>, -P(O)0‑2NR<a>R<b>, -P(O)0‑2OR<a>, -CN i -NO2;
pri čemu je svaki R<a>i R<b>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili heteroaril;
svaki R<3>i R<4>je nezavisno deuterijum, halogen, -OR<c>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, ‑OS(O)0‑2R<c>, -OS(O)0‑2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)0‑2R<d>, ‑NR<c>S(O)0‑2NR<c>R<d>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -P(O)0‑2R<c>R<d>, -P(O)0‑2NR<c>R<d>, ‑P(O)0‑2OR<c>, -CN, -NO2, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili bicikličan heteroaril;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil i mono- ili bicikličan heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e'>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OS(O)0‑2R<e>, ‑OS(O)0‑2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)0‑2R<f>, -NR<e>S(O)0‑2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, ‑C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -P(O)0‑2R<e>R<f>, -P(O)0‑2NR<e>R<f>, -P(O)0‑2OR<e>, -CN i -NO2; i
svaki R<c>, R<d>, R<e>, i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil i heteroaril;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril; ili R<5>i R<6>, uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, obrazuju C3‑6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil ili heteroaril supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -OR<g>, -OC(O)R<g>, -OC(O)NR<g>R<h>, -OS(O)0‑2R<g>, ‑OS(O)0‑2NR<g>R<h>, -NR<g>R<h>, -NR<g>C(O)R<h>, -NR<g>C(O)NR<g>R<h>, -NR<g>S(O)0‑2R<h>, -NR<g>S(O)0‑2NR<g>R<h>, -C(O)R<g>, ‑C(O)OR<g>, -C(O)NR<g>R<h>, -P(O)0‑2R<g>R<h>, -P(O)0‑2NR<g>R<h>, -P(O)0‑2OR<g>, -CN i -NO2;
pri čemu je svaki R<g>i R<h>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril;
R<7>je H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril;
pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, fenil, naftil ili heteroaril supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halogen, -OR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(O)NR<i>R<j>, -OS(O)0‑2R<i>, -OS(O)0‑2NR<i>R<j>, -NR<i>R<j>, -NR<i>C(O)R<j>, ‑NR<i>C(O)NR<i>R<j>, -NR<i>S(O)0‑2R<j>, -NR<i>S(O)0‑2NR<i>R<j>, -C(O)R<i>, -C(O)OR<i>, -C(O)NR<i>R<j>, -P(O)0‑2R<i>R<j>, ‑P(O)0‑2NR<i>R<j>, -P(O)0‑2OR<i>, -CN i -NO2;
pri čemu je svaki R<i>i R<j>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil ili mono- ili bicikličan heteroaril;
X i Y su svaki nezavisno -C(R<k>)(R<k>)-, -O- ili -N(R<k>)-;
pri čemu je svaki R<k>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, fenil, naftil, ili mono- ili bicikličan heteroaril;
m je 2, 3 ili 4;
n je 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0021] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje izabrano od onih vrsta koje su opisane ili prikazane u vidu primera u detaljnom opisu koji sledi. Jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su prema pronalasku u onoj meri u kojoj potpadaju pod Formulu (VII), koja je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0022] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0023] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0024] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje formule
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je jedinjenje koje ima formulu
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0028] Prema daljem aspektu, pronalazak se odnosi na kristalni oblik slobodne baze jedinjenja formule
koga karakteriše rendgenski difraktogram praha koja je suštinski isti kao na Sl. XX. U pojedinim primerima izvođenja, kristalni polimorfni oblik 1 slobodne baze je jedinjenja formule
pri čemu rendgenski difraktogram praha ima pik pri uglu difrakcije (2θ) od 21,94. U pojedinim primerima izvođenja, polimorfni oblik 1 slobodne baze je jedinjenja formule
pri čemu rendgenski difraktogram praha ima pikove pri uglovima difrakcije (2θ) od 21,94 i 23,96. U pojedinim primerima izvođenja, polimorfni oblik 1 slobodne baze je jedinjenje formule
pri čemu rendgenski difraktogram praha ima pikove pri uglovima difrakcije (2θ) od 21,94; 23,96 i 19,64.
[0029] Prema daljem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili (I-A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu dalje sadržavati farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Pronalazak je takođe jedinjenje Formule (I) ili (I-A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u vidu medikamenta.
[0030] Prema drugom aspektu, specifikacija opisuje postupak lečenja kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti ili inflamacije koji obuhvata davanje subjektu kome je takav tretman potreban, efektivne količine najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili (I-A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0031] Prema drugom aspektu, specifikacija opisuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili (I-A) u pripremi medikamenta za lečenje takvih bolesti i medicinskih stanja, kao i upotrebu takvih jedinjenja i soli za lečenje takvih bolesti i medicinska stanja.
[0032] Prema još jednom aspektu, specifikacija opisuje postupak inhibicije protein ili tirozin kinaza, uključujući jednu ili više od MET, ALK, ROS1, AXL, TRK-ova i JAK-ova, koji obuhvata dovođenje u kontakt ćelije koja sadrži jednu ili više takvih kinaza sa efektivnom količinom najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili (I-A), ili njegove soli, i/ili sa najmanje jednom farmaceutskom kompozicijom pronalaska, pri čemu je kontakt in vitro, ex vivo ili in vivo.
[0033] Dodatni primeri izvođenja, osobine i prednosti pronalaska biće očigledne iz detaljnog opisa koji sledi i kroz praksu pronalaska.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0034]
Sl. 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha za kristalni polimorfni oblik 1 slobodne baze 11‑fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona (Primer 20).
Sl. 2 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije za kristalni polimorfni oblik 1 slobodne baze 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklo-tridecin-4(5H)-ona (Primer 20).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0035] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde upotrebljeni, sa istim su značenjima koja se uobičajeno podrazumevaju od strane stručnjaka iz oblasti tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada. Kao što se ovde upotrebljava, kao i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu pojmova, ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Potrebno je dodatno naglasiti da patentni zahtevi mogu biti sastavljeni tako da isključe bilo koji opcioni element. Predviđeno je i da ova izjava kao takva posluži kao prethodna osnova za upotrebu takve ekskluzivne terminologije u kontekstu „isključivo“, „samo“ i slično, u vezi sa navođenjem elemenata patentnih zahteva, ili za upotrebu u kontekstu „negativnog“ ograničenja.
[0036] Kao što se ovde upotrebljava, izrazi "uključujući", "sadrži" i "sadržavati" upotrebljavaju se u svom otvorenom, neograničavajućem smislu.
[0037] Da bi se obezbedio sažetiji opis, pojedini od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu kvalifikovani terminom "oko". Podrazumeva se da se, bilo da se termin „oko“ upotrebljava eksplicitno ili ne, svaka količina koja je ovde data odnosi na stvarnu datu vrednost, kao i da označava da se odnosi na aproksimaciju takvoj datoj vrednosti o kojoj bi se razumno mogao izvesti zaključak na osnovu uobičajenog iskustva u oblasti tehnike, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled eksperimentalnih i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost. Kad god je prinos dat u procentima, takav prinos se odnosi na masu entiteta za koji je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koja bi se mogla dobiti pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su date u vidu procenata odnose se na masene odnose, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0038] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde upotrebljeni su sa značenjima koja se uobičajeno podrazumevaju od strane stručnjaka iz oblasti tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada. Iako bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani takođe mogu biti upotrebljeni u praksi ili ispitivanju predmetnog pronalaska, u nastavku su opisani poželjni postupci i materijali. U slučaju da je drugačije naznačeno, postupci i tehnike predmetnih primera izvođenja se generalno izvode u skladu sa konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati u oblasti tehnike i kao što je opisano u raznim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i diskutovane kroz predmetnu specifikaciju. Pogledati, npr. Loudon, Organic Chemistry, četvrto izdanje, New York: Oxford University Press, 2002, str.360-361, 1084-1085; Smith i March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, peto izdanje, Wiley-Interscience, 2001.
[0039] Hemijska nomenklatura za jedinjenja koja su ovde opisana generalno je izvedena upotrebom komercijalno dostupnih programa ACD/Name 2014 (ACD/Labs) ili ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).
HEMIJSKE DEFINICIJE
[0040] Termin "alkil" se odnosi na alkil grupu pravog ili razgranatog lanca koja sadrži od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. Primeri alkil grupa uključuju metil (Me), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil i grupe koje bi u kontekstu uobičajene prakse u oblasti tehnike, kao i učenja koja su ovde obezbeđena, bile smatrane ekvivalentnima bilo kom od prethodnih primera.
[0041] Termin "alkenil" se odnosi na ugljovodoničnu grupu pravog ili razgranatog lanca koja sadrži od 2 do 12 atoma ugljenika u lancu i jednu ili više dvostrukih veza. Primeri alkenil grupa uključuju etenil (ili vinil), alil i but-3-en-1-il. Uključeni u ovaj termin su cis i trans izomeri i njihove smeše.
[0042] Termin "alkinil" se odnosi na ugljovodoničnu grupu pravog ili razgranatog lanca koja sadrži od 2 do 12 atoma ugljenika u lancu i jednu ili više trostrukih veza. Primeri alkinil grupa uključuju acetilenil (-C=CH) i propargil (-CH2C=CH).
[0043] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićen ili delimično zasićen, monocikličan ili policikličan karbociklin sa 3 do 12 atoma u prstenu. Policiklični karbociklini uključuju kondenzovane, premošćene i spiro policiklične sisteme. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno povezanih ostataka:
[0044] Termin "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom ili jod. Termin "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo ili jodo.
[0045] Termin "haloalkil" odnosi se na alkil grupu sa jednim ili sa više halo supstituenata, ili sa jednim, dva ili tri halo supstituenta. Primeri haloalkil grupa uključuju -CF3, -(CH2)F, -CHF2, -CH2Br, ‑CH2CF3i -CH2CH2F.
[0046] Termin "aril" se odnosi na monociklične ili policiklične grupe kondenzovanih prstenova sastavljene samo od atoma ugljenika, sa od 6 do 14 atoma ugljenika (C6-C14) koji imaju potpuno konjugovan pi-elektronski sistem. Aril uključuje monociklične ili policiklične grupe kondenzovanih prstenova sastavljene samo od atoma ugljenika, sa od 6 do 10 atoma ugljenika (npr. "C6-10aril"). Primeri aril grupa su fenil, naftalenil i antracenil. Aril grupa može biti supstituisana kao što je prethodno opisano za alkil, ili je nesupstituisana. Supstituentske grupe takođe uključuju one koje su opisane negde drugde u ovom opisu u vezi sa arilom.
[0047] Termin "heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu ili policikličnu strukturu prstena koja je zasićena ili delimično zasićena i sadrži od 3 do 12 atoma u prstenu, sa 1 do 5 atoma u prstenu izabranih između azota, kiseonika i sumpora. Policiklični sistemi prstenova uključuju kondenzovane, premošćene i spiro sisteme. Struktura prstena može opciono sadržavati do dve okso grupe na ugljeničnim ili sumpornim članovima prstena. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno povezanih ostataka:
[0048] Termin "heteroaril" se odnosi na monocikličan, kondenzovan bicikličan ili kondenzovan policikličan aromatični heterociklin (struktura prstena koja sadrži atome ili članove prstena izabrane između atoma ugljenika i do četiri heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora) koji sadrži od 3 do 12 atoma prstena po heterociklinu. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno povezanih ostataka:
"Monocikličan" heteroaril je aromatičan peto- ili šesto-člani heterociklin. Petočlani heteroaril sadrži do četiri heteroatomska atoma u prstenu, gde (a) jedan atom prstena je kiseonik i sumpor, a nula, jedan ili dva atoma prstena je azot ili (b) nula atoma prstena su kiseonik ili sumpor, a do četiri atoma prstena su azot. U pojedinim primerima izvođenja, petočlani heteroaril je furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, pirazol, imidazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol ili tetrazol. Šestočlani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota u prstenu. U pojedinim primerima izvođenja, šestočlani heteroaril je piridin, pirazin, pirimidin, piridazin ili triazin. "Biciličan heteroaril" je kondenzovan biciklični sistem koji sadrži jedan heteroarilni prsten kondenzovan sa fenilnim ili drugim heteroarilnim prstenom.
[0049] Termin "okso" predstavlja karbonilni kiseonik. Na primer, ciklopentil supstituisan sa okso je ciklopentanon.
[0050] Termin "supstituisan" označava da navedena grupa ili ostatak nosi jedan ili više supstituenata. Termin "nesupstituisan" označava da navedena grupa nema supstituente. Tamo gde je termin "supstituisan" upotrebljen za opisivanje strukturnog sistema, podrazumeva se da se supstitucija odvijala na bilo kojoj poziciji u sistemu koja je dozvoljena valencom. U pojedinim primerima izvođenja, "supstituisan" označava da navedena grupa ili ostatak nose jedan, dva ili tri supstituenta. U drugim primerima izvođenja, "supstituisan" označava da navedena grupa ili ostatak nosi jedan ili dva supstituenta. U još drugim primerima izvođenja, "supstituisan" označava da navedena grupa ili ostatak nosi jedan supstituent.
[0051] Predviđeno je da bilo koja formula koja je ovde prikazana predstavlja jedinjenje te strukturne formule, kao i određene varijacije ili oblike. Na primer, predviđeno je da formula koja je ovde data uključuje racemski oblik, ili jedan ili više enantiomernih, dijastereomernih ili geometrijskih izomera, ili njihovu smešu. Dodatno, predviđeno je da se bilo koja formula koja je ovde data odnosi na hidrat, solvat ili polimorf takvog jedinjenja, ili na njihove smeše.
[0052] Predviđeno je i da bilo koja formula koja je ovde data predstavlja neobeležene oblike, kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama, uz izuzetak da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl i<125>I, tim redom. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), kinetičkim studijama reakcija (sa, na primer,<2>H or<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja [kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT)] uključujući testove tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.<2>H) može obezbediti određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan u in vivo poluživot ili smanjenje potreba za dozama. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu generalno biti pripremljeni izvođenjem procedura koje su opisane na šemama ili u primerima i pripremama koje su opisane u nastavku teksta, supstituisanjem lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa sa ne-izotopski obeleženim reagensom.
[0053] Nomenklatura "(ATOM)i-j" sa j > i, kada se ovde primenjuje na klasu supstituenata, označava da se odnosi na primere izvođenja ovog pronalaska za koje je svaki od broja atoma članova, od i do j, uključujući i i j, nezavisno realizovan. U vidu primera, termin C1-3se nezavisno odnosi na primere izvođenja koji podrazumevaju molekule koji sadrže jedan atom ugljenika (C1), primere izvođenja koji podrazumevaju molekule koji sadrže dva atoma ugljenika (C2) i primere izvođenja koji podrazumevaju molekule koji sadrže tri atoma ugljenika (C3).
[0054] Predviđeno je da bilo koji disupstituent koji se ovde navodi obuhvata razne mogućnosti vezivanja, kada je dozvoljeno više od jedne od takvih mogućnosti. Na primer, pozivanje na disupstituent -A-B-, gde je A ≠ B, ovde se odnosi na takav disupstituent sa A koje je vezano za prvog supstituisanog člana i B vezan za drugog supstituisanog člana, a odnosi se takođe na takvog disupstituenta u kome je A vezan za drugog supstituisanog člana i B je vezan za prvog supstituisanog člana.
[0055] Pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenih Formulom (I) ili (I-A), poželjno onih koje su prethodno opisane, kao i specifičnih jedinjenja koja su ovde prikazana u vidu primera, i dalje farmaceutske kompozicije koje sadrže takve soli i postupke za upotrebu takvih soli.
[0056] Predviđeno je da "farmaceutski prihvatljiva so" označava so slobodne kiseline ili baze jedinjenja koje je ovde predstavljeno, a koja je netoksična, biološki podnošljiva ili na drugi način biološki pogodna za davanje subjektu. Pogledati, u principu, S.M. Berge i saradnici, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su one koje su farmakološki efektivne i pogodne za kontakt sa tkivima subjekata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Ovde opisano jedinjenje može posedovati dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, obe vrste funkcionalnih grupa, ili više od jedne od svake vrste, a shodno tome reaguje sa brojnim neorganskim ili organskim bazama, kao i neorganskim i organskim kiselinama, da bi se obrazovala farmaceutski prihvatljiva so.
[0057] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, bezilate, ksilensulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartarate i mandelate. Liste drugih pogodnih farmaceutski prihvatljivih soli se nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0058] Za jedinjenje Formule (I) ili (I-A) koje sadrži bazni azot, farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom dostupnim u oblasti tehnike, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina i fosforna kiselina, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, fenilsirćetna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, izetionska kiselina, ćilibarna kiselina, valerijanska kiselina, mravlja kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je bademova kiselina, limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzoeva kiselina, 2-acetoksibenzoeva kiselina, naftoična kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili bilo koja kompatibilna smeša kiselina poput onih koje su ovde date kao primeri, i bilo koja druga kiselina i njena smeša koja se smatra ekvivalentnom ili prihvatljivim zamenama u svetlu uobičajenog nivoa prakse u ovoj tehnologiji.
[0059] Specifikacija takođe opisuje farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Formule (I) ili (I-A) i postupke lečenja koji koriste takve farmaceutski prihvatljive prolekove. Termin "prolek" označava prekursora određenog jedinjenja koji, nakon davanja subjektu, proizvodi jedinjenje in vivo putem hemijskog ili fiziološkog procesa kao što je solvoliza ili enzimsko cepanje, ili pod fiziološkim uslovima (npr. kad se prolek dovede do fiziološkog pH, prevodi se u jedinjenje Formule (I) ili (I-A)). "Farmaceutski prihvatljiv prolek" je prolek koji je netoksičan, biološki podnošljiv i na druge načine biološki pogodan za primenu subjektu. Ilustrativni postupci za selekciju i pripremu odgovarajućih derivata prolekova opisani su, na primer, u "Design of Prodrugs", ur. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0060] Specifikacija takođe opisuje farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja Formule (I) ili (I-A), kao i upotrebu takvih metabolita u postupcima koji su ovde opisani. "Farmaceutski aktivan metabolit" označava farmakološki aktivan proizvod metabolizma u telu, za jedinjenje Formule (I) ili (I-A) ili njegovu so. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu biti utvrđeni upotrebom rutinskih tehnika koje su poznate ili dostupne u oblasti tehnike. Pogledati, npr. Bertolini i saradnici, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan i saradnici, J. Pharm. Sci.1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res.1995, 34, 220‑230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); i Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen i saradnici, ur., Harwood Academic Publishers, 1991).
REPREZENTATIVNI PRIMERI IZVOĐENJA
[0061] U pojedinim primerima izvođenja Formule (I-A), Prsten A' je monocikličan aril ili heteroaril, a Prsten B' je bicikličan heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten A' je bicikličan heteroaril, a Prsten B' je monocikličan aril ili heteroaril. U pojedinim primerima izvođenja, Prsten A' je fenil ili 6-člani heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten B' je bicikličan heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota u prstenu. U drugim primerima izvođenja, Prsten A' je fenil ili piridil.
[0062] U još drugim primerima izvođenja, Prsten A' je fenil. U još drugim primerima izvođenja, Prsten A' supstituisan sa -(R<3'>)p'je
U drugim primerima izvođenja, Prsten A' supstituisan sa -(R<3'>)p'je
U pojedinim primerima izvođenja, Prsten B' je:
gde su Z<1>-Z<7>definisani kao što je ovde opisano. U još drugim primerima izvođenja, Prsten B' je:
gde su Z<1-7>drugačije definisani kao što je ovde opisano. U još drugim primerima izvođenja, Prsten B' je:
U još drugim primerima izvođenja, Prsten B' je
U još drugim primerima izvođenja, Prsten B' je
[0063] U drugim primerima izvođenja Formule (I-A), Prsten A' je biciklična heteroaril grupa, i predstavlja:
gde su Z<1>-Z<7>definisani kao što je ovde opisano. U još drugim primerima izvođenja, Prsten A' je:
gde su Z<1-7>drugačije definisani kao što je ovde opisano. U još drugim primerima izvođenja, Prsten A' je:
U još drugim primerima izvođenja, Prsten A' je
U još drugim primerima izvođenja, Prsten A' je
[0064] U pojedinim primerima izvođenja, Prsten B' je monocikličan aril ili heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten B' je fenil. U drugim primerima izvođenja, Prsten B' je piridil.
[0065] U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<3'>je nezavisno deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, ‑CO2C1-4alkil, -CO2H, -NHC(O)C1-4alkil, -SO2C1-4alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil. U još drugim primerima izvođenja, svaki R<3'>je nezavisno fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3. U još drugim primerima izvođenja, svaki R<3'>je fluoro ili hloro.
[0066] U pojedinim primerima izvođenja, R<7'>je H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil ili monocikličan heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I-A). U drugim primerima izvođenja, R<7'>je H, ili je metil, etil, propil, izopropil ili ciklopropil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I-A). U još drugim primerima izvođenja, R<7'>je H, ili je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, ‑NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom. U još drugim primerima izvođenja, R<7'>je H, metil, hidroksietil, -CH2CONH2ili 3-pirolidinilmetil. U još drugim primerima izvođenja, R<7'>je H ili metil.
[0067] U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<1'>i R<2'>je nezavisno H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil ili monocikličan heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I-A). U drugim primerima izvođenja, R<1'>je H. U još drugim primerima izvođenja, R<2'>je deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil ili monocikličan heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I-A). U još drugim primerima izvođenja, R<2'>je H, ili je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, ‑NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom. U još drugim primerima izvođenja, R<2'>je H, metil, fluorometil, hidroksimetil ili ciklopropil. U još drugim primerima izvođenja, R<2'>je H. U još drugim primerima izvođenja, R<2'>je metil.
[0068] U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<k'>je nezavisno H, metil, etil, propil, izopropil ili ciklopropil. U drugim primerima izvođenja, svaki R<k'>je nezavisno H ili metil.
[0069] U pojedinim primerima izvođenja, svaki L<1>i L<2>je nezavisno -CH2- ili -CH(metil)-, ‑CH(supstituisani metil)-, -CH(C3‑6ciklopropil)-, -CH(OH)-, -O-, -NH-, -N(C1-4alkil)-, -N(C3‑6ciklopropil)-, ‑S-, -S(O)- ili -SO2-. U pojedinim primerima izvođenja, -(L<1>)n'- je -CH2-O-, -CH(C1-4alkil)-O- ili ‑CH(C3‑6cikloalkil)-O-. U drugim primerima izvođenja, -(L<1>)n'- je -CH(H ili opciono supstituisani C1‑4alkil)-N(H ili opciono supstituisani C1-4alkil)-, -CH(CO2C1-4alkil ili C(O)N(H ili C1-4alkil)2)-N(H ili opciono supstituisani C1-4alkil). U još drugim primerima izvođenja, -(L<1>)n'- je -CH2S(O)0‑2-. U drugim primerima izvođenja, -(L<1>)n'- je -SO2-N(H ili C1-4alkil). U pojedinim primerima izvođenja, -(L<1>)n'- je ‑ (CH2)3-. U pojedinim primerima izvođenja, -(L<1>)n'- je -(CH2)2-. U pojedinim primerima izvođenja, -(L<1>)n'‑ je -CH(CH3)CH2-.
[0070] U pojedinim primerima izvođenja, -(L<2>)m'je -O-(C(R<1'>)(R<2'>))2-3-. U drugim primerima izvođenja, ‑(L<2>)m'je -O-(CH2)2-3-. U drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m'je -N(R<k'>)-(C(R<1'>)(R<2'>))2-3-. U drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m'je -N(H ili C1-4alkil)-(CH2)2-3-. U drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m'je -S-(C(R<1'>)(R<2'>))2-3-. U drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m'je -SO2-(C(R<1'>)(R<2'>))2-3-. U još drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m'je -SO2-N(R<k'>)-(C(R<1'>)(R<2'>))2-. U još drugim primerima izvođenja, -(L<2>)m'je-(C(R<1'>)(R<2'>))3-.
[0071] U pojedinim primerima izvođenja, m' je 3. U drugim primerima izvođenja, m' je 4. U još drugim primerima izvođenja, m' je 5. U pojedinim primerima izvođenja, n' je 2. U drugim primerima izvođenja, n' je 3. U još drugim primerima izvođenja. n' je 4. U pojedinim primerima izvođenja, p' je 0, 1 ili 2. U drugim primerima izvođenja, p' je 1 ili 2. U pojedinim primerima izvođenja, q’ je 0. U drugim primerima izvođenja, q' je 1. U još u drugim primerima izvođenja, q' je 2.
[0072] U pojedinim primerima izvođenja Formule (I-A) su jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I-A) su jedinjenja Formule (I), pri čemu je svaka varijabla nezavisno definisana kao što je naznačeno u nastavku teksta za Formulu (I). U pojedinim primerima izvođenja, varijable Formule (I-A) preslikavaju se na Formulu (I) na sledeći način: A' je A; B' je B; R<1'>je R<1>; R<2'>je R<2>; R<3'>je R<3>; R<4'>je R<4>; R<7'>je R<7>; R<a'>-R<f'>i R<i>-R<k'>predstavljaju parnjak R<a>-R<f>i R<i>-R<k>, tim redom; i L<1>i L<2>su -Y-(C(R<5>)(R<6>))m- i -C((R<1>)(R<2>))n-X-, tim redom.
[0073] U pojedinim primerima izvođenja Formule (I), Prsten A je fenil ili 6-člani heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten A je fenil ili piridil. U još drugim primerima izvođenja, Prsten A je fenil. U još drugim primerima izvođenja, Prsten A supstituisan sa -(R<3>)pje
U još drugim primerima izvođenja, Prsten A supstituisan sa -(R<3>)pje
[0074] U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<3>je nezavisno deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, ‑CO2C1-4alkil, -CO2H, -NHC(O)C1-4alkil, -SO2C1-4alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil. U još drugim primerima izvođenja, svaki R<3>je nezavisno fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3. U još drugim primerima izvođenja, svaki R<3>je fluoro ili hloro.
[0075] U još drugim primerima izvođenja, Prsten A supstituisan sa -(R<3>)pje
gde je svaki R<3a>i R<3b>nezavisno H, fluoro ili hloro, a M je CH ili N. U pojedinim primerima izvođenja, R<3a>je fluoro.
[0076] U pojedinim primerima izvođenja, p je 1 ili 2. U drugim primerima izvođenja, p je nula. U još drugim primerima izvođenja, p je 1. U još drugim primerima izvođenja, p je 2.
[0077] U pojedinim primerima izvođenja, Prsten B je bicikličan heteroaril. U drugim primerima izvođenja, Prsten B je 9-člani bicikličan heteroaril.
[0078] U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<4>je nezavisno deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, ‑CO2C1-4alkil, -CO2H, -NHC(O)C1-4alkil,-SO2C1-4alkil, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil. U još drugim primerima izvođenja, svaki R<4>je nezavisno fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3.
[0079] U drugim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
gde je svako Z<1>, Z<2>, Z<3>i Z<6>nezavisno -C(R<X>)- ili N;
pri čemu je svaki R<X>nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NHC1-4alkil, -NH-fenil, -NH-heteroaril, CN ili -CF3;
Z<4>i Z<5>su svaki nezavisno -C- ili -N-; i
Z<7>je -CH-, -N- ili -NH-;
[0080] U drugim primerima izvođenja:
(a) Z<1>, Z<4>i Z<7>su svaki -N-;
(b) Z<1>, Z<5>i Z<7>su svaki -N-;
(c) Z<1>i Z<3>su svaki -N-, a Z<7>je -NH-;
(d) Z<3>je -N- i Z<7>je -NH-;
(e) Z<3>i Z<6>su svaki -N-, a Z<7>je -NH-;
(f) Z<2>, Z<4>i Z<7>su svaki -N-;
(g) Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su svaki -N-;
(h) Z<1>, Z<3>i Z<4>su svaki -N-;
(i) Z<3>i Z<4>su svaki -N-;
(j) Z<1>, Z<2>, Z<5>i Z<7>su svaki -N-;
(k) Z<2>, Z<5>i Z<7>su svaki -N-;
(l) Z<3>i Z<5>su svaki -N-;
(m) Z<3>, Z<5>i Z<6>su svaki -N-;
(n) Z<1>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su svaki -N-;
(o) Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su svaki -N-; ili
(p) Z<1>, Z<3>i Z<6>su svaki -N-, a Z<7>je -NH-.
[0081] U još drugim primerima izvođenja (a)-(p), svaki Z atom prstena koji nije izričito definisan, nezavisno je -C- ili -C(R<X>)- (u skladu sa definicijom takvog atoma prstena). U još drugim primerima izvođenja, Z<3>je -N-. U drugom primeru izvođenja, Z<7>je -N- ili -NH-. U još drugim primerima izvođenja, Z<3>je -N- i Z<7>je -N- ili -NH-. U još drugim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
gde su Z<1-7>kao što je drugačije prethodno definisano.
[0082] U još drugim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje:
[0083] U još drugim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje
U još drugim primerima izvođenja, Prsten B supstituisan sa -(R<4>)qje
[0084] U pojedinim primerima izvođenja, q je 0. U drugim primerima izvođenja, q je 1.
[0085] U pojedinim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil ili monocikličan heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U drugim primerima izvođenja, R<1>je H. U još drugim primerima izvođenja, R<2>je deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil ili monocikličan heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U još drugim primerima izvođenja, R<2>je H, ili je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom. U još drugim primerima izvođenja, R<2>je H, metil, fluorometil, hidroksimetil ili ciklopropil. U još drugim primerima izvođenja, R<2>je H. U još drugim primerima izvođenja, R<2>je metil. U još drugim primerima izvođenja, R<1>je H, a R<2>nije H i nalazi se u stereohemijskoj konfiguraciji prikazanoj ispod:
[0086] U još drugim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno da bi obrazovali C3‑6cikloalkil. U drugim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno da bi obrazovali 5- ili 6-člani heterocikloalkil, opciono supstituisan sa C1-4alkil grupom.
[0087] U pojedinim primerima izvođenja, n je 1 ili 2. U još drugim primerima izvođenja, n je 1.
[0088] U pojedinim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su svaki nezavisno H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil ili monocikličan heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U drugim primerima izvođenja, svaki R<5>je H. U još drugim primerima izvođenja, svaki R<6>je nezavisno H, ili je metil, etil ili ciklopropil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U još drugim primerima izvođenja, svaki R<6>je nezavisno H ili metil, nesupstituisan ili supstituisan sa -OH. U još drugim primerima izvođenja, svaki R<6>je H ili metil. U još drugim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su uzeti zajedno da bi obrazovali C3‑6cikloalkil. U drugim primerima izvođenja, R<5>i R<6>su uzeti zajedno da bi obrazovali 5- ili 6-člani heterocikloalkil, opciono supstituisan sa C1-4alkil grupom.
[0089] U pojedinim primerima izvođenja, m je 2 ili 3. U drugim primerima izvođenja, m je 2.
[0090] U pojedinim primerima izvođenja, R<7>je H, deuterijum, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidinil, furanil, tiofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, fenil ili monocikličan heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U drugim primerima izvođenja, R<7>je H, ili je metil, etil, propil, izopropil ili ciklopropil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan kao u Formuli (I). U još drugim primerima izvođenja, R<7>je H, ili je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom. U još drugim primerima izvođenja, R<7>je H, metil, hidroksietil, -CH2CONH2ili 3-pirolidinilmetil. U još drugim primerima izvođenja, R<7>je H ili metil.
[0091] U pojedinim primerima izvođenja, svaki od X i Y je nezavisno -O- ili -N(R<k>)-. U pojedinim primerima izvođenja, X je -O- ili -N(R<k>)-. U pojedinim primerima izvođenja, Y je -O-. U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<k>je nezavisno H, metil, etil, propil, izopropil ili ciklopropil. U drugim primerima izvođenja, svaki R<k>je nezavisno H ili metil.
[0092] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (II):
gde je svaki od M, R<3>, q, R<2>, X, R<7>i Z<1-7>kao što je definisano na bilo koji od nekoliko prethodno navedenih načina;
R<5a>, R<5b>, R<6a>i R<6b>su svaki R<5>i R<6>kao što je definisano na bilo koji od nekoliko prethodno navedenih načina;
ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0093] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (III):
gde
M je CH ili N;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3;
R<2a>je H, ili je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom, -OH, ‑OC1‑4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom;
X<1>je O ili -N(CH3)-;
R<5a>, R<6a>, R<5b>i R<6b>su svaki nezavisno H ili metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, ‑CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom;
R<7a>je H, ili je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa halogenom, -OH, ‑OC1‑4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), ‑CON(C1-4alkil)2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom;
svaki Z<1-7>je kao što je definisano na bilo koji od nekoliko prethodno navedenih načina;
ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0094] U pojedinim primerima izvođenja Formule (III), M je CH.
[0095] U drugim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro ili hloro. U još drugim primerima izvođenja, R<3a>je H ili fluoro. U još drugim primerima izvođenja, R<3a>je fluoro. U još drugim primerima izvođenja, R<3b>je H ili hloro.
[0096] U pojedinim primerima izvođenja Formule (III), R<2a>je H, metil, fluorometil ili ciklopropil.
[0097] U pojedinim primerima izvođenja ili Formule (III), X<1>je O. U drugim primerima izvođenja, X je -N(CH3)-.
[0098] U pojedinim primerima izvođenja, R<7a>je H, metil, hidroksietil, -CH2CONH2ili 3-pirolidinilmetil. U drugim primerima izvođenja, R<7a>je H ili metil.
[0099] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (IV):
gde
M je CH ili N;
X<1>i X<1>' su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-O- ili -N(R<k'>)-;
svaki R<1a>i R<2a>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C3‑6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a'>, -C(O)NR<a'>R<b'>, ‑NR<a'>R<b'>, -SR<a'>, -S(O)R<a'>, -S(O)NR<a'>, -S(O)2R<a'>, -S(O)2NR<a'>ili-OR<a'>pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, ‑NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-4alkil, -NHC(O)NHC1-4alkil, ‑N(C1‑4alkil)C(O)NHC1-4alkil, NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, ‑N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, -S(O)2C1-4alkil, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, ‑S(O)2N(C1‑4alkil)2, C3‑6cikloalkil ili 3- do 7-članom heterocikloalkil grupom;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, deuterijum, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil ili 3- do 7-članoj heterocikloalkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), ‑CON(C1-4alkil)2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom;
svaki R<k'>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličnoj heteroaril grupi u R<k>' nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1‑6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a'>;
pri čemu je svaki R<a'>i R<b'>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je nezavisno N, NH ili C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), ‑NH(heteroaril), CN ili -CF3, pod uslovom da najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>predstavčka N ili NH; i
m' je 2 ili 3;
ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0100] U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>i Z<3>su N, Z<7>je NH, a Z<2>, Z<4>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH, a Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>je N, Z<7>je NH, a Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH, a Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>, Z<5>i Z<6>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>i Z<4>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>i Z<4>su N, a Z<3>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<4>su N, a Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<4>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<5>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>i Z<4>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H.
[0101] U pojedinim primerima izvođenja, R<k'>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, 2-hidroksietil, 2-hidroksi-2-metil-propil i N-metil-pirol-3-il. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, a X<1>je -N(R<k'>)-. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -N(R<k'>)- i X<1>' je -O-. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)- i X<1>' je -O-.
[0102] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja Formule (V):
gde
M je CH ili N;
X<1>i X<1>' su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-O- ili -N(R<k'>)-;
svaki R<1a>i R<2a>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C3‑6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a'>, -C(O)NR<a'>R<b'>, ‑NR<a'>R<b'>, -SR<a'>, -S(O)R<a'>, -S(O)NR<a'>, -S(O)2R<a'>, -S(O)2NR<a'>ili-OR<a'>pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, ‑NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-4alkil, -NHC(O)NHC1-4alkil, ‑N(C1‑4alkil)C(O)NHC1-4alkil, NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, ‑N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, -S(O)2C1-4alkil, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, ‑S(O)2N(C1‑4alkil)2, C3‑6cikloalkil ili 3- do 7-članom heterocikloalkil grupom;
R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil ili 3- do 7-članoj heterocikloalkil grupi nezavisno opciono supstituisan halogenom, -OH, -OC1-4alkil, ‑NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom;
svaki R<k'>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličnoj heteroaril grupi R<k>' nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a'>;
pri čemu je svaki R<a'>i R<b'>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je nezavisno N, NH ili C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, nezavisno je H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), ‑NH(heteroaril), CN ili -CF3, pod uslovom da najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>predstavlja N ili NH; i
m' je 2 ili 3;
ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0103] U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>i Z<3>su N, Z<7>je NH, a Z<2>, Z<4>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH, a Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>je N, Z<7>je NH, a Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH, a Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>, Z<5>i Z<6>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>i Z<4>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>i Z<4>su N, a Z<3>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<4>su N, a Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<4>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<5>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>i Z<4>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H.
[0104] U pojedinim primerima izvođenja, R<k'>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, 2-hidroksietil, 2-hidroksi-2-metil-propil i N-metil-pirol-3-il. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, a X<1>je -N(R<k'>)-. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -N(R<k'>)- i X<1>' je -O-. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)- i X<1>' je -O-.
[0105] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja Formule (I) ili (I-A) su jedinjenja izabrana iz grupe koju čine
gde
M je CH ili N;
X<1>i X<1>' su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-O- ili -N(R<k'>)-; svaki R<1a>i R<2a>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C3‑6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a'>, -C(O)NR<a'>R<b'>, -NR<a'>R<b'>, -SR<a'>, -S(O)R<a'>, ‑S(O)NR<a'>, -S(O)2R<a'>, -S(O)2NR<a'>ili -OR<a'>, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-4alkil, -NHC(O)NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkil, NHC(O)N(C1-4alkil)2, -N(C1-4alkil)C(O)N(C1-4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, ‑CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, ‑S(O)2C1‑4alkil, -S(O)NH(C1-4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, -S(O)2N(C1-4alkil)2, C3‑6cikloalkil ili 3- do 7-članom heterocikloalkil grupom;
svaki R<3a>i R<3b>je nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3;
R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil ili 3- do 7-članoj heterocikloalkil grupi nezavisno opciono supstituisan halogenom, -OH, -OC1-4alkil, ‑NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H, -CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, cikloalkil ili monocikličom heterocikloalkil grupom;
svaki R<k'>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličnoj heteroaril grupi u R<k>' nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a'>;
pri čemu je svaki R<a'>i R<b'>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je nezavisno N, NH ili C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, nezavisno je H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), ‑NH(heteroaril), CN ili -CF3, pod uslovom da najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>predstavlja N ili NH; i
m' je 2 ili 3;
ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0106] U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>i Z<3>su N, Z<7>je NH, a Z<2>, Z<4>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH, a Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>je N, Z<7>je NH, a Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<6>su N, Z<7>je NH, a Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<5>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>, Z<5>i Z<6>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<4>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>i Z<4>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<2>i Z<4>su N, a Z<3>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<1>, Z<3>i Z<4>su N, a Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<4>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>, Z<4>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<3>i Z<5>su N, a Z<1>, Z<2>, Z<4>, Z<6>i Z<7>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, Z<2>, Z<5>, Z<6>i Z<7>su N, a Z<1>, Z<3>i Z<4>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H.
[0107] U pojedinim primerima izvođenja, R<k'>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, 2-hidroksietil, 2-hidroksi-2-metil-propil i N-metil-pirol-3-il. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, a X<1>je -N(R<k'>)-. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -N(R<k'>)- i X<1>' je -O-. U pojedinim primerima izvođenja, M je CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)- i X<1>' je -O-.
[0108] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koju čine (13R)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 2-[(13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamid;2-[12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamid; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-31H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-(5H)-on; (13S)-11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-13-ciklopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-ciklopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-6-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-7-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-9-hloro-10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H,7H3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5-metil-14,15-dihidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10, 3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-on; 3-fluoro-5-metil-14,15-dihidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10,3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-on; 3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4] benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-on; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-15,1-(azenometeno)pirazolo[4,3-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-15,1-(azenometeno)pirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-(azenometeno)pirolo[3,2-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-(azenometeno)pirolo[3,2-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)imidazo[5,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-(azenometeno)pirolo[2,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-(azenometeno)imidazo[2,1-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-eteno[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 9-hloro-10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-6,3-(azenometeno)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,4,7,10]benzoksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-16(13H)-on; 8-hloro-9-fluoro-6-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; 12-hloro-11-fluoro-5,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-2H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,4,10]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; i 9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0109] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koju čine 12-hloro-11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-3,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; 10-fluoro-7-metil-7,8,15,16-tetrahidro-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,4,7,8,10]benzoksatetraazaciklotridecin-17(14H)-on; 14-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-propil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 14-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(2-hidroksietil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamid; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamid; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksamid; 11-fluoro-7-(hidroksimetil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; metil 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-13-karboksilat; 11-fluoro-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-13-karboksamid; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-ciklopropil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(propan-2-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksatiadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksatiadiazaciklotridecin-4(5H)-on 14,14-dioksid; 6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][10,1,4,8]benzoksatiadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-6,7-dihidro-5H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][11,1,2,4,8]benzoksatiatriazaciklotridecin-4(14H)on 13,13-dioksid; 11-fluoro-14-metil-6,7-dihidro-5H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][11,1,2,4,8]benzoksatiazaciklotridecin-4(14H)-on 13,13-dioksid; 12-fluoro-15-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; 12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (14R)-12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,10]benzotriazaciklotridecin-8-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzoksatriazaciklotridecin-8(5H)-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,7,10]benzotetraazaciklotridecin-8-on; 11-fluoro-4,7,14-trimetil-4,5,6,7,13,14-heksahidro-8H-1,15-etenopirazolo[3,4-e][2,4,7,10]benzotetraazaciklotridecin-8-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzotiatriazaciklotridecin-8(5H)-on; 11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,10]benzotiatriazaciklotridecin-8(5H)-on 4,4-dioksid; i 12-fluoro-8,15-dimetil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-9H-1,16-etenopirazolo[3,4-e][7,2,4,8,11] benzotiatetraazaciklotetradecin-9-on 4,4-dioksid; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0110] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koju čine 11-hloro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-etil-11-fluoro-6,7,13, 14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-ciklobutil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-metil(6,6,7,7-<2>H4)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-fenil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 13-(ciklopropilmetil)-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7S,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7R,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (6R)-11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-fluoro-7-hidroksi-15-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7S)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-13-(hidroksimetil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-fluoro-14-(hidroksimetil)-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; 11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(2-hidroksi-2-metilpropil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 12-fluoro-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9]benzoksadiazaciklotetradecin-4-on; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11-fluoro-14-(1-metilpirolidin-3-il)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; 11fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-on 8-oksid; 11-fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzotiatriazaciklotridecin-4(5H)-on 8,8-dioksid; (7S)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (6S,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotiidecin-4(5H)-on; (6R,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S,13S)-11-fluoro-13-(hidroksimetil)-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; i 11-fluoro-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzoksatiadiazaciklotridecin-4(5H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0111] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) ili (I-A) je izabrano iz grupe koju čine (13R)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5-(2-hidroksietil)-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; 2-[(13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-4-okso-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-5(4H)-il]acetamid; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-5-(pirolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-7-(hidroksimetil)-5,13-dimetil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13S)-11-fluoro-13-(fluorometil)-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-13-ciklopropil-11-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13-metil-6,7-dihidro-13H-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-9-hloro-10-fluoro-8-metil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7-metil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5-metil-14,15-dihidro-5H,10H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,10, 3,7]dioksadiazaciklotridecin-12(13H)-on; (5R)-3-fluoro-5,16-dimetil-13,14,15,16-tetrahidro-5H-9,7-(azenometeno)pirido[2,3-k]pirolo[3,4-d][1,3,7,10]oksatriazaciklotridecin-12(10H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-5,13-dimetil-6,7-dihidro-2H,13H-1,15-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-8-hloro-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirazolo[3,4-f][1,10,4]benzodioksazaciklotridecin-16(13H)-on; (13R)-12-hloro-11-fluoro-13,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (8R)-10-fluoro-8,16-dimetil-15,16-dihidro-8H-3,6-etenoimidazo[5,1-f][1,10,4,7,8]benzodioksatriazaciklotridecin-17(14H)-on; (7R)-9-fluoro-7,15-dimetil-14,15-dihidro-2H,7H-3,5-(azenometeno)pirolo[3,4-f][1,10,4,8]benzodioksadiazaciklotridecin-16(13H)-on; (13R)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (14R)-12-fluoro-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7R,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15-heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7S,14R)-12-fluoro-7-hidroksi-14-metil-5,6,7,8,14,15heksahidro-4H-1,16-etenopirazolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoksatriazaciklotetradecin-4-on; (7R,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7R)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (6R)-11-fluoro-6,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S)-11-fluoro-7,14-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (7S)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8]benzoksadiazaciklotridecin-4(5H)-on; (6S,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; (6R,13R)-11-fluoro-6,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; i (7S,13S)-11-fluoro-13-(hidroksimetil)-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0112] Sledeće predstavlja ilustrativne primere izvođenja za jedinjenja Formule (I) ili (I-A) (jedinjenja su prema pronalasku u onoj meri u kojoj potpadaju pod Formulu (VII) koja je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1), tj. primeri 75-83, 76-1, 90, 91, 96, 99 i 103 nisu deo pronalaska:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0113] Sledeće predstavlja ilustrativne primere izvođenja za jedinjenja Formule (I) ili (I-A):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0114] Sledeće predstavlja ilustrativne primere izvođenja za jedinjenja Formule (I) ili (I-A):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0115] Stručnjaci će prepoznati da vrste koje su ovde navedene ili ilustrovane nisu iscrpljene i da se takođe mogu odabrati dodatne vrste u okviru ovih definisanih termina.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0116] Za potrebe lečenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja koja su ovde opisana, mogu dalje sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je supstanca koja nije toksična i na drugi način je biološki pogodna za davanje subjektu. Takvi ekscipijensi olakšavaju davanje jedinjenja koja su ovde opisana i kompatibilni su sa aktivnim sastojkom. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju stabilizatore, lubrikante, surfaktante, razblaživače, antioksidanse, agense za povezivanje, boje, agense za povećanje mase, emulgatore ili agense za modifikovanje ukusa. U poželjnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije prema pronalasku su sterilne kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene upotrebom tehnika sjedinjavanj koje su poznate ili koje postaju dostupne stručnjacima iz oblasti tehnike.
[0117] Sterilne kompozicije se takođe razmatraju pronalaskom, uključujući kompozicije koje su u skladu sa nacionalnim i lokalnim propisima koji regulišu takve kompozicije.
[0118] Farmaceutske kompozicije i jedinjenja koja su ovde opisana, mogu biti formulisani kao rastvori, emulzije, suspenzije ili disperzije, u odgovarajućim farmaceutskim rastvaračima ili nosačima, ili mogu biti pripremljeni u vidu pilula, tableta, pastila, supozitorija, kesica, dražeja, granula, praškova, prahova za rekonstituisanje ili u vidu kapsula, zajedno sa čvrstim nosačima, praćenjem konvencionalnih postupaka koji su poznati u oblasti tehnike za pripremu različitih doznih oblika. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti davane pogodnim putem isporuke, kao što su oralni, parenteralni, rektalni, nazalni, topikalni ili okularni putevi, ili mogu biti davani inhalacijom. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensko ili oralno davanje.
[0119] Za oralno davanje, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u čvrstom obliku, kao što je tableta ili kapsula, ili u vidu rastvora, emulzije ili suspenzije. Za pripremu oralnih kompozicija, jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana tako da se dobije doza od, npr. od oko 0,1 mg do 1 g dnevno, ili oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili oko 50 do 250 mg dnevno, ili oko 250 mg do 1 g dnevno. Oralne tablete mogu uključivati aktivni sastojak(e) pomešan(e) sa kompatibilnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su razblaživači, agensi za raspadanje, agensi za povezivanje, lubrikanti, zaslađivači, arome, boje i konzervansi. Pogodni inertni agensi za dopunjavanje uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol i sorbitol. Primeri tečnih oralnih ekscipijenasa uključuju etanol, glicerol i vodu. Skrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum skrobni glikolat, mikrokristalna celuloza i alginska kiselina su primeri agenasa za raspadanje. Agensi za povezivanje mogu uključivati skrob i želatin. Lubrikant, ukoliko je prisutan, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili one mogu biti obložene enteričkim premazom.
[0120] Kapsule za oralnu primenu uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Za pripremu tvrdih želatinskih kapsula, aktivni sastojak(sastojci) mogu biti pomešani sa čvrstim, polučvrstim ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem, kao što je ulje kikirikija ili maslinovo ulje, kao i sa tečnim parafinom, smešom mono i diglicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikolom 400 ili propilen glikolom.
[0121] Tečnosti za oralno davanje mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa, ili mogu biti liofilizovane ili predstavljati suv proizvod za rekonstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržavati: farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su agensi za resuspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza i aluminijum stearatni gel); nevodene nosače, npr. ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol ili vodu; konzervanse (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu); sredstva za vlaženje poput lecitina; i, ukoliko je poželjno, arome ili boje.
[0122] Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenski, intramuskularni, intraperitonealni, intranazalni ili subkutani put davanja, agensi pronalaska mogu biti obezbeđeni u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferisanim do odgovarajućeg pH i izotoničnosti, ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodni vodeni nosači uključuju Ringerov rastvor i izotoničan natrijum hlorid. Takvi oblici mogu predstavljati oblike tipa jediničnih doza kao što su ampule ili uređaji za injeciranje za jednokratnu upotrebu, oblike sa više doza kao što su bočice iz kojih se može povući odgovarajuća doza, ili čvrst oblik ili prekoncentrat koji može biti upotrebljen za pripremu formulacija koje se mogu injecirati. Ilustrativan dozni opseg za infuzije je od oko 1 do 1000 μg/kg/min. za agens pomešan sa farmaceutskim nosačem, tokom perioda koji je opsega od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0123] Za nazalno, inhalatorno ili oralno davanje, inventivne farmaceutske kompozicije mogu biti date upotrebom, na primer, formulacije u spreju koja takođe sadrži pogodan nosač. Inventivne kompozicije mogu biti formulisane za rektalno davanje u vidu supozitorija.
[0124] Za topikalno davanje, jedinjenja predmetnog pronalaska su poželjno formulisana kao kreme ili masti ili u sličnom nosaču pogodnom za topikalnu primenu. Za topikalno davanje, inventivna jedinjenja mogu biti pomešana sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% leka u odnosu na nosač. Drugi način davanja agenasa pronalaska može koristiti formulaciju flastera da bi se ostvarila transdermalna isporuka.
[0125] Kao što se ovde upotrebljava, termini "lečiti" ili "lečenje" obuhvataju i "preventivno" i "kurativno" lečenje. Predviđeno je da „preventivno“ lečenje ukazuje na odlaganje razvoja bolesti, simptoma bolesti ili zdravstvenog stanja, suzbijanje simptoma koji se mogu pojaviti, ili smanjenje rizika od razvoja ili ponovne pojave bolesti ili simptoma. „Kurativno“ lečenje uključuje smanjenje ozbiljnosti ili suzbijanje pogoršanja postojeće bolesti, simptoma ili stanja. Prema tome, lečenje uključuje ublažavanje ili prevenciju pogoršanja postojećih simptoma bolesti, prevenciju pojave dodatnih simptoma, ublažavanje ili prevenciju osnovnih sistemskih uzroka simptoma, inhibiranje poremećaja ili bolesti, npr. zaustavljanje razvoja poremećaja ili bolesti, ublažavanje poremećaja ili bolesti, prouzrokovanjem regresije poremećaja ili bolesti, kao i ublažavanje stanja prouzrokovanog bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.
[0126] Termin "subjekat" se odnosi na sisarskog pacijenta kome je takav tretman potreban, kao što je čovek.
[0127] Primeri bolesti uključuju kancer, bol, neurološke bolesti, autoimune bolesti i inflamacije. Kancer uključuje, na primer, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer prostate, hepatocelularni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija, kancere želuca i jednjaka-želuca, glioblastom, kancere glave i vrata, inflamatorne miofibroblasne tumore i anaplastičan krupnoćelijski limfom. Bol uključuje, na primer, bol iz bilo kog izvora ili bilo koje etiologije, uključujući bol kod kancera, bol od hemoterapijskog tretmana, neuralgije, bol od povrede ili iz drugih izbora. Autoimune bolesti uključuju, na primer, reumatoidni artritis, Sjogrenov sindrom, dijabetes tipa I i lupus. Primeri neuroloških bolesti uključuju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu i Hantingtonovu bolest. Primeri inflamatornih bolesti uključuju aterosklerozu, alergiju i inflamaciju nastalu infekcijom ili povredom.
[0128] Prema jednom aspektu, jedinjenja i farmaceutske kompozicije pronalaska specifično ciljano deluju na receptorske trozin kinaze, prevashodno na MET, ALK, AXL, TRK-ove i JAK-ove. Prema tome, ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu biti upotrebljeni za prevenciju, revertovanje, usporavanje ili inhibiranje aktivnosti jedne ili više od ovih kinaza. U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja ciljano deluju na kancer. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupcima su za lečenje kancera pluća ili nesitnoćelijskog kancera pluća.
[0129] U inhibitornim postupcima koji su ovde opisani, "efektivna količina" označava količinu koja je dovoljna da se inhibira ciljni protein. Merenje takve ciljane modulacije može biti izvedeno rutinskim analitičkim postupcima kao što su oni opisani u nastavku teksta. Takva modulacija je korisna u različitim postavkama, uključujući in vitro ispitivanja. U takvim postupcima, poželjno je da je ćelija kancerska ćelija sa abnormalnom signalizacijom usled pozitivne regulacije MET, ALK, AXL, TRK-ova i/ili JAK-ova.
[0130] U jedinjenjima za upotrebu u postupcima lečenja prema pronalasku, "efektivna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da generalno dovede do željene terapijske koristi kod subjekata kojima je takvo lečenje potrebno. Efektivne količine ili doze jedinjenja pronalaska mogu biti utvrđene rutinskim postupcima, kao što su modelovanje, eskalacija doze ili klinička ispitivanja, uzimajući u obzir rutinske faktore, npr. način ili put davanja ili isporuke leka, farmakokinetike agensa, ozbiljnost i tok infekcije, zdravstveni status, stanje i težinu subjekta, kao i procenu ordinirajućeg lekara. Doza za primer je opsega od oko 0,1 mg do 1 g dnevno, ili oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili oko 50 do 250 mg dnevno, ili oko 250 mg do 1 g dnevno. Ukupna doza može biti data u pojedinačnim ili podeljenim doznim jedinicama (npr. BID, TID, QID).
[0131] Jednom kada dođe do poboljšanja bolesti pacijenta, doza može biti prilagođena radi preventivnog ili tretmana održavanja. Na primer, doza ili učestalost davanja, ili oba, mogu biti smanjeni u zavisnosti od simptoma, do nivoa na kome se održava željeni terapijski ili profilaktički efekat. Naravno, ukoliko su simptomi ublaženi do odgovarajućeg niva, lečenje može biti prekinuto. Pacijentima može, međutim, biti potrebno povremeno lečenje na dugotrajnoj osnovi, nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma. Pacijentima takođe može biti potrebno hronično lečenje na dugoročnoj osnovi.
KOMBINACIJE LEKOVA
[0132] Ovde opisana inventivna jedinjenja mogu biti upotrebljena u farmaceutskim kompozicijama ili postupcima u kombinaciji sa jednim ili sa više dodatnih aktivnih sastojaka za lečenje bolesti i poremećaja koji su ovde opisani. Dalji dodatni aktivni sastojci uključuju druge terapeutike ili agense koji ublažavaju neželjene efekte terapija za predviđena mesta ciljanog delovanja na bolest. Takve kombinacije mogu poslužiti za povećanje efikasnosti, ublažavanje drugih simptoma bolesti, smanjenje jednog ili više sporednih efekata ili za smanjenje potrebne doze inventivnog jedinjenja. Dodatni aktivni sastojci mogu biti davani u odvojenoj farmaceutskoj kompoziciji od jedinjenja predmetnog pronalaska ili mogu biti uključeni sa jedinjenjem predmetnog pronalaska u jednu farmaceutsku kompoziciju. Dodatni aktivni sastojci mogu biti davani istovremeno sa, pre ili nakon davanja jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0133] Kombinacije agenasa uključuju dodatne aktivne sastojke koji su poznati ili za koje je utvrđeno da su efektivni u lečenju bolesti i poremećaja koji su ovde opisani, uključujući one aktivne agnese koji deluju na druge ciljne molekule udružene sa bolešću. Na primer, kompozicije i formulacije pronalaska, kao i jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja, mogu dalje sadržavati druge lekove ili farmaceutske proizvode, npr. druge aktivne agense koji su korisni za lečenje ili palijativan tretman ciljnih bolesti ili srodnih simptoma ili stanja. Za indikacije tipa kancera, takvi dodatni agensi uključuju kinazne inhibitore, kao što su EGFR inhibitori (npr. erlotinib, gefitinib), Raf inhibitori (npr. vemurafenib), VEGFR inhibitori (npr. sunitinib), standardni hemoterapijski agensi kao što su alkilirajući agensi, antimetaboliti, antitumorski antibiotici, inhibitori topoizomeraza, lekovi sa platinom, mitotički inhibitori, antitela, hormonske terapije ili kortikosteroidi. Za indikacije tipa bola, pogodni kombinovani agensi uključuju antiinflamatorne lekove kao što su NSAID. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu dodatno sadržavati jedan ili više takvih aktivnih agenasa, a jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja mogu dodatno obuhvatati davanje efektivne količine jednog ili više od takvih aktivnih agenasa.
HEMIJSKA SINTEZA
[0134] Primeri hemijskih entiteta korisnih u jedinjenjima za upotrebu u postupcima pronalaska će sada biti opisani pozivanjem na ilustrativne sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu u nastavku teksta, kao i na specifične primere koji slede. Stručnjaci će prepoznati da, kako bi se ovde dobila razna jedinjenja, polazni materijali mogu biti odabrani na pogodan način i tako da se na kraju željeni supstituenti provedu kroz reakcionu šemu sa ili bez uvođenja zaštitnih grupa, u zavisnosti od toga šta je odgovarajuće za dobijanje željenog proizvoda. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno da se, umesto konačnog željenog supstituenta, kroz reakcionu šemu sprovede pogodna grupa i da se potom ista zameni kao odgovarajuća sa željenim supstituentom. Štaviše, stručnjak iz oblasti tehnike će prepoznati da se transformacije prikazane na šemama ispod, mogu izvesti bilo kojim redosledom koji je kompatibilan sa funkcionalnošću određenih bočnih grupa. Svaka od reakcija prikazanih na opštim šemama poželjno se odvija na temperaturama od oko 0 °C do temperature refluksa upotrebljenog organskog rastvarača. Ukoliko nije drugačije naznačeno, varjable su kao što je prethodno definisano za Formulu (I). Izotopski obeležena jedinjenja, koja su kao što je ovde opisano, pripremaju se prema postupcima koji su opisani u nastavku teksta, upotrebom odgovarajućih obeleženih početnih materijala. Takvi materijali su uglavnom dostupni od komercijalnih dobavljača radioaktivno obeleženih hemijskih reagensa.
Opšti postupak A:
[0135]
Redukujući
agens
[0136] Potrebno je naglasiti da jedinjenja formule A ili A-1 mogu biti napravljena prema Opštem Postupku A, upotrebom odgovarajuće funkcionalizovanih početnih materijala i međuproizvoda.
[0137] Korak 1. U rastvor odgovarajuće funkcionalizovanog jedinjenja A-1 (~1,00 ekv.), gde su R<A>i R<B>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, a Nu je nukleofilna grupa kao što je anjonska ili grupa sposobna da obrazuje nukleofil, poput halidne, u reagensu sposobnom da pospeši sastavljanje A-1 i A-2, kao što je kiselina (npr. TfOH (0,6 M)) ili alkil halid (npr. n-BuLi) može biti dodat A-2, gde je R<C>grupa kompatibilna sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, a X<2>je, na primer, odlazeća grupa (~1,00 ekv.) na odgovarajućoj temperaturi (npr.0°C). Smeša može zatim biti mešana na odgovarajućoj temperaturi (npr. 60°C) dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša može biti i vraćena na ambijentalnu temperaturu, a reakcija može biti zaustavljena i smeša neutralisana, isprana, ekstrahovana, osušena i/ili koncentrovana pod vakumom, što je potrebno da bi se dobio A-3..
[0138] Korak 2. Smeša A-3, gde su R<A>, R<B>i R<C>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani (u pojedinim primerima izvođenja koji su ovde opisani, A-3 može biti komercijalno dostupan aldehid ili keton, ili A-3 može biti pripremljen u koraku 1, ~1,00 ekv.), i komercijalno dostupnog amina A-4, gde je R<C>grupa kompatibilna sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, (~1,50 ekv.) u odgovarajućem rastvaraču (npr. metanolu (0,5 M)), može biti mešana na odgovarajućoj temperaturi (npr. ambijentalnoj temperaturi) tokom odgovarajućeg vremenskog perioda ili dok se obrazovanje imina ne završi, što se utvrđuje TLC ili LC-MS postupcima. U reakcioni rastvor zatim može u porcijama biti dodat redukujući agens (npr. NaBH4(~2,00 ekv.)). Smeša može dalje biti mešana na odgovarajućoj temperaturi (npr. ambijentalnoj temperaturi) sve dok TLC ili LC-MS postupci ne pokažu da je redukcija završena. Reakcija može potom biti zaustavljena i smeša isprana, ekstrahovana, osušena i koncentrovana pod vakumom, kao što je potrebno da bi se obezbedio A-5.
[0139] Korak 3. Smeša pripremljenog ili komercijalno dostupnog A-5, gde su R<A>, R<B>i R<C>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani (~1 ekv.), komercijalno dostupan etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, ~1 ekv.) i odgovarajuća baza (npr. diizopropiletilamin (~5 ekv.)), u odgovarajućem rastvaraču (npr. butanolu (0,4 M)), mogu biti mešani na odgovarajućoj temperaturi (npr.110 °C) tokom određenog vremenskog perioda ili dok se ne pokaže da je reakcija završena. Reakciona smeša može zatim biti vraćena na ambijentalnu temperaturu i po potrebi razblažena vodom. Smeša dalje može biti ekstrahovana, isprana, osušena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i/ili po potrebi prečišćena hromatografskim postupcima, da bi se obezbedio A.
[0140] U pojedinim primerima izvođenja za primer, Opšti postupak A može biti izveden na sledeći način:
[0141] Korak 1. U rastvor A-1 (1,00 ekv.), u TfOH (0,6 M), na 0°C može biti dodat A-2 (1,00 ekv.). Smeša zatim može biti mešana na 60°C tokom 4 sata ili dok se reakcija ne završi. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša može biti presuta u ledenu vodu (w/w= 1/1), neutralisana sa NaHCO3do pH ∼ 9, pa po potrebi ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi mogu biti isprani slanim rastvorom, po potrebi osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio A-3.
[0142] Korak 2. Smeša A-3 (komercijalno dostupnog aldehida ili ketona ili onog koji je pripremljen u koraku 1, 1,00 ekv.) i komercijalno dostupnog amina A-4 (1,50 ekv.) u metanolu (0,5 M), može biti mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata ili dok TLC ili LC-MS postupci ne pokažu da je obrazovanje imina završeno. U reakcioni rastvor zatim može u porcijama biti dodat NaBH4(2,00 ekv.). Smeša dalje može biti mešana na ambijentalnoj temperaturi sve dok TLC ili LC-MS postupci ne pokažu da je redukcija završena. Reakcija može konačno biti zaustavljena vodom i po potrebi ekstrahovana tri puta dihlorometanom. Spojena organska faza može biti isprana slanim rastvorom, osušena sa anhidrovanim Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio A-5.
[0143] Korak 3. Pripremljen ili komercijalno dostupan A-5 (1 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, 1 ekv.) i diizopropiletilamin (5 ekv.) u butanolu (0,4 M) mogu biti grejani na 110 °C tokom 30 minuta ili dok se ne pokaže da je reakcija završena. Reakciona smeša može zatim biti ohlađena i razblažena vodom. Smeša dalje može biti ekstrahovana dihlorometanom četiri puta (po potrebi), a spojeni ekstrakti mogu biti osušeni upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, smeša može biti koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak može biti prečišćen fleš hromatografijom da bi se obezbedio A.
Alternativni Opšti postupak A:
[0144]
[0145] Korak kuplovanja 1. Smeša odgovarajuće funkcionalizovanog AA-1 (~1,00 ekv.), odgovarajuće funkcionalizovanog vinilnog reagensa za kuplovanje (~1,00-1,50 ekv.) i paladijumskog katalizatora (~0,05 ekv.), pod odgovarajućim reakcionim uslovima, može biti grejana na odgovarajućoj temperaturi (npr. ∼ 90°C) tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, pod inertnom atmosferom, sve dok TLC postupak ne ukaže da je početni materijal u potpunosti utrošen. Po potrebi, reakciona smeša može zatim biti presuta u H2O. Smeša može dalje biti ekstrahovana, a organska faza isprana, osušena, koncentrovana i po potrebi prečišćena, upotrebom hromatografije na koloni sa silika gelom, da bi se dobio AA-2.
[0146] Korak kuplovanja 2. Smeša jedinjenja tipa AA-2 (∼1,00 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, ~1,00 ekv.) i paladijumski katalizator, pod odgovarajućim reakcionim uslovima, mogu biti grejani do odgovarajuće temperature (npr. 120°C) tokom odgovarajućeg vremenskog perioda pod inertnom atmosferom, dok TLC postupak ne ukaže da je početni materijal u potpunosti utrošen. Po potrebi, reakciona smeša može zatim biti presuta u H2O. Smeša može dalje biti ekstrahovana, a organska faza isprana, osušena, koncentrovana i po potrebi prečišćena upotrebom hromatografije na koloni sa silika gelom, da bi se dobio AA-3.
[0147] Korak 3. U smešu AA-3 (~1,00 ekv.) i 4-metilbenzensulfonohidrazida (u molarnom višku), u pogodnom rastvaraču, može biti dodata odgovarajuća baza (u molarnom višku), na odgovarajućoj temperaturi, pod inertnom atmosferom. Smeša može zatim biti zagrejana do odgovarajuće temperature (npr.65 °C) i mešana tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, dok TLC postupak ne ukaže da je reakcija završena. Smeša po potrebi može biti ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovana reakciona smeša po potrebi može zatim biti razblažena vodom i ekstrahovana. Spojena organska faza može biti isprana, osušena, profiltrirana, koncentrovana u vakuumu i prečišćena, da bi se dobio AA-4.
Opšti postupak B:
[0148]
[0149] Korak 1. Rastvor aldehida B-1 (~1,0 ekv.), gde su R<A>i R<B>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, B-2 (∼1,0 ekv.) gde je X<1>odlazeća grupa, a PG je zaštitna grupa, pogodna baza (u molarnom višku) i katalistin, odgovarajući rastvarač, mogu biti grejani i mešani tokom tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, dok se reakcija ne završi. Dodatni B-2 može biti dodat i po potrebi može biti primenjeno dalje zagrevanje. Smeša dalje može biti olađena do ambijentalne temperature i po potrebi razblažena vodom. Smeša može biti i ekstrahovana, a spojeni ekstrakti po potrebi mogu biti isprani, osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod reakcije može biti prečišćen fleš hromatografijom da bi se obezbedio B-3.
[0150] Korak 2. Aldehid B-3 (∼1,0 ekv.) i odgovarajuće funkcionalizovan amin (~2,0-4,0 ekv.), gde je R<C>grupa kompatibilna sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, u odgovarajućem rastvaraču, može biti grejan i mešan tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. Smeša može zatim biti olađena do ambijentalne temperature i može biti dodat odgovarajući redukujući agens (∼1,0 ekv.). Smeša dalje može biti mešana tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, a reakcija može po potrebi biti zaustavljena dodavanjem vode. Smeša može biti i ekstrahovana odgovarajućim organskim rastvaračem, a spojeni ekstrakti po potrebi mogu biti isprani, osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod reakcije po potrebi može biti prečišćen fleš hromatografijom, da se obezbedio B-4.
[0151] Korak 3. Jedinjenje B-4 (∼1,0 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, ~1,0 ekv.) i pogodna baza (u molarnom višku), u odgovarajućem rastvaraču, mogu biti grejani tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. Reakciona smeša po potrebi može biti olađena i razblažena vodom. Smeša zatim može biti ekstrahovana sa odgovarajućim organskim rastvaračem, a spojeni ekstrakti po potrebi mogu biti osušeni i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod reakcije može biti prečišćen fleš hromatografijom, da bi se obezbedio B1.
[0152] U pojedinim primerima izvođenja, Opšti postupak B može biti izveden na sledeći način:
[0153] Korak 1. Rastvor aldehida B-1 (∼1,0 ekv.), gde su R<A>i R<B>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, B-2 (∼1,0 ekv.), gde je X<1>odlazeća grupa, a PG je zaštitna grupa, kalijum karbonat (u molarnom višku) i kalijum jodid (katalitička količina), u DMF-u, mogu biti zagrejani do 60 °C i mešani tokom ∼15 sati. Dodatni hlorid B-2 može biti dodat i po potrebi dalje može biti primenjeno grejanje na 80 °C, dok se ne pokaže da je reakcija završena. Smeša može zatim biti olađena do ambijentalne temperature i po potrebi razblažena dodavanjem vode (250 mL). Smeša zatim može biti ekstrahovana etil acetatom (3 × 300 mL), a spojeni ekstrakti mogu biti isprani vodom (200 mL) i slanim rastvorom (100 mL), pa mogu biti osušeni sa natrijum sulfatom i po potrebi koncentrovati pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod reakcije može biti prečišćen fleš hromatografijom, da bi se obezbedio B-3.
[0154] Korak 2. Aldehid B-3 (~1,0 ekv.) i metilamin (~2,5 ekv.) u metanolu mogu biti zagrejani do 60 °C, pa mešani tokom ~1 sata. Smeša zatim može biti olađena do ambijentalne temperature i dalje može biti dodat natrijum borohidrid (∼1,0 ekv.). Smeša potom može biti mešana tokom ∼30 minuta, a reakcija po potrebi može biti zaustavljena dodavanjem vode (200 mL). Smeša dalje može biti ekstrahovana dihlorometanom, a spojeni ekstrakti mogu biti isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni sa natrijum sulfatom i po potrebi koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod reakcije konačno može biti prečišćen fleš hromatografijom, da bi se obezbedio B-4.
[0155] Korak 3. Amin B-4 (~1,0 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (A-6, ~1,0 ekv.) i Hunigova baza (u molarnom višku) u butanolu, mogu biti grejani na 110 °C tokom ~25 minuta. Reakciona smeša može zatim biti olađena i razblažena vodom (250 mL). Smeša dalje može biti ekstrahovana dihlorometanom, a spojeni ekstrakti po potrebi mogu biti osušeni sa natrijum sulfatom.
Smeša po potrebi može biti koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod reakcije može biti prečišćen fleš hromatografijom, da bi se obezbedio B.
Opšti postupak C
[0156]
[0157] Korak 1. U rastvor C-1 (∼1,0 ekv.), gde su R<A>, R<B>, R<C>, R<D>i R<E>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, X<1>AlkNHPG (~1,5-2,0 ekv.), gde je X<1>odlazeća grupa, Alk je odgovarajuće funkcionalizovana alkil grupa i PG je zaštitna grupa u odgovarajućem rastvaraču, može biti dodata odgovarajuća baza (~3,0 ekv.). Smeša zatim može biti zagrejana do odgovarajuće temperature tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, pod inertnom atmosferom, dok LC-MS postupak ne ukaže na potpunu konverziju početnog materijala u proizvod. Smeša zatim može biti olađena do ambijentalne temperature, razblažena vodom i po potrebi ekstrahovana odgovarajućim organskim rastvaračem. Spojeni organski ekstrakti dalje mogu biti isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni upotrebom Na2SO4i po potrebi koncentrovani. Dobijeni ostatak po potrebi može biti prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, da bi se dobio C-2.
[0158] Korak 2. U rastvor C-2 (1 ekv.), gde su R<A>, R<C>, R<D>i R<E>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, Alk je odgovarajuće funkcionalizovana alkil grupa i PG je zaštitna grupa u odgovarajućem rastvaraču, može biti dodata odgovarajuća baza (u molarnom višku). Rastvor zatim može biti zagrejan do odgovarajuće temperature, tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. Reakcija dalje može biti neutralisana sa pogodnom kiselinom do pH<5, a reakciona smeša može biti ekstrahovana sa odgovarajućim organskim rastvaračem. Spojeni organski sastojci po potrebi mogu biti isprani i osušeni. Smeša sirovog reakcionog proizvoda može po potrebi biti profiltrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom, da bi se obezbedio C-3.
[0159] Korak 3. U rastvor C-3 (~1,0 ekv.) u pogodnom organskom rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi (npr.0 °C), može biti dodata odgovarajuća kiselina (~ 4 ekv.). Reakciona smeša može zatim biti mešana na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, dok LC-MS postupak ne pokaže da je reakcija završena. Sirovi proizvod može biti profiltriran, ispran i osušen pod visokim vakuumom, da bi se obezbedio C-4.
[0160] Korak 4a. U rastvor C-4 (∼1,0 ekv.), u pogodnom rastvaraču, može biti dodata odgovarajuća baza (u molarnom višku). Rastvor zatim može biti olađen u ledenom kupatilu, pa može biti dodat pogodan kuplujući agens (~ 1,5 ekv.), da bi se proizveo aktivirani estar. Rastvor dalje može biti polako zagrejan do ambijentalne temperature i mešan, dok LC-MS postupak ne pokaže da se početni materijal pretvara u željeni proizvod. Smeša zatim može biti razblažena sa vodom i po potrebi ekstrahovana odgovarajućim organskim rastvaračem. Spojeni organski ekstrakti po potrebi mogu biti isprani, osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak može biti prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, da bi se dobio C.
[0161] U pojedinim primerima izvođenja za primer, Opšti postupak C može biti izveden na sledeći način:
[0162] Korak 1. U rastvor C-1 (∼1,0 ekv.), gde su R<A>, R<B>, R<C>, R<D>i R<E>grupe kompatibilne sa reakcionim uslovima koji su ovde opisani, X<1>AlkNHPG (∼1,5-2,0 ekv.), gde je X<1>odlazeća grupa, Alk je odgovarajuće funkcionalizovana alkil grupa i PG je zaštitna grupa u DMF-u (0,5 M), može biti dodat K2CO3(~3,0 ekv.). Smeša zatim može biti grejana na ~80 °C tokom ~2 sata ili dok LC-MS postupak ne pokaže potpunu konverziju početnog materijala u proizvod. Smeša dalje može biti olađena do ambijentalne temperature, po potrebi razblažena vodom i po potrebi ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi mogu biti isprani sa vodom i slanim rastvorom, pa mogu biti osušeni upotrebom Na2SO4i po potrebi koncentrovani. Dobijeni ostatak može biti prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (5-100%, 10CV), da bi se dobio C-2.
[0163] Korak 2. U rastvor C-2 (~1 ekv.) u metanol/THF/H2O (3:1:1, 0,2M) može biti dodat LiOH.H2O (~5,0 ekv.). Rastvor zatim može biti grejan na ~70°C tokom ~2 sata. Reakcija dalje može biti neutralisana na ~0°C sa vodenim rastvorom HCl (2M) do pH<5, pa po potrebi ekstrahovana četiri puta sa CH2Cl2. Spojeni organski ekstrakti mogu dalje biti oprani slanim rastvorom i po potrebi mogu biti osušeni upotrebom Na2SO4. Smeša sirovog proizvoda konačno može biti profiltrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i po potrebi osušena pod visokim vakuumom, da bi se obezbedio C-3.
[0164] Korak 3. U rastvor C-3 (∼1,0 ekv.) u CH2Cl2(0,25 M), na -0 °C može biti dodata HCl u dioksanu (4 M; ~4 ekv.). Reakciona smeša zatim može biti mešana i ostavljena da se zagreje od 0 °C do sobne temperature tokom oko 27 sati ili dok LC-MS postupak ne pokaže da je reakcija završena. Dobijena reakciona smeša može dalje biti profiltrirana, isprana sa CH2Cl2i po potrebi osušena pod visokim vakuumom, da bi se obezbedio C-4.
[0165] Korak 4a. Ciklizacija sa HATU. U rastvor C-4 (∼1,0 ekv.) u ~ 10 mL DMF-u (∼0,005M) može biti dodata DIPEA (~5,0 ekv.). Rastvor zatim može biti olađen u ledenom kupatilu, pa može biti dodat HATU (∼ 1,5 ekv.). Rastvor dalje može biti ostavljen da se zagreje do ambijentalne temperature, pa mešan, sve dok LC-MS postupak ne pokaže da je došlo do potpune konverzije početnog materijala u željeni proizvod. Smeša zatim može biti razblažena sa vodom i po potrebi eksrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski ekstrakti mogu biti oprani vodom i slanim rastvorom, pa osušeni upotrebom Na2SO4i po potrebi koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak može biti prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-5% MeOH/DCM), da bi se dobio C.
[0166] Korak 4b. Ciklizacija sa FDPP. U rastvor DIPEA (~5 ekv.) u DMF/CH2Cl2(3:1, ~0,005M) može biti dodat C-4 (~1,00 ekv.). Nakon potpunog rastvaranja C-4, može biti dodat pentafluorofenil difenilfosfinat (FDPP, ~1,05 ekv.). Kuplovanje može biti omogućeno ostavljenjem da se smeša meša tokom 30 minuta ili dok LC-MS postupak ne pokaže da je reakcija završena. Reakcioni rastvor zatim može biti razblažen sa CH2Cl2, pa ispran tri puta vodom, vodenim rastvorom Na2CO3(2 M) i slanim rastvorom, nakon čega po potrebi može biti osušen upotrebom Na2SO4. Nakon filtracije i koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatak može biti prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2(0-5%), da bi se obezbedio C.
PRIMERI
[0167] Predviđeno je da primeri koji slede ilustruju pronalazak. Stručnjak iz oblasti tehnike će prepoznati da sledeće sintetičke reakcije i šeme mogu biti modifikovane izborom pogodnih početnih materijala i reagenasa, da bi se pristupilo drugim jedinjenjima Formule (I) ili (I-A). Ova jedinjenja potpadaju pod pronalazak u onoj meri u kojoj su obuhvaćena Formulom (VII), kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. Biciklične heteroaromatične grupe sa pogodnom funkcionalnošću za upotrebu u sintetičkim postupcima, komercijalno su dostupne.
Skraćenice Primeri koji su ovde opisani upotrebljavaju materijale, uključujući one opisane sledećim skraćenicama koje su poznate stručnjacima iz oblasti tehnike:
Primer A6
[0168]
[0169] Korak 1. U rastvor 5-fluoro-2-hidroksibenzaldehida (500,00 mg; 3,57 mmol; 1,00 ekv.) u MeOH (20,00 mL), na 16 °C je u jednoj porciji dodat 1-metilpirolidin-3-amin (357,43 mg; 3,57 mmol; 1,00 ekv.) pod N2. Smeša je zatim mešana na 16 °C pod N2, tokom 10 sati. Dalje je dodat NaBH4(270,00 mg; 7,14 mmol; 2,00 ekv.) i smeša je mešana na 16 °C pod N2, tokom 6 sati. TLC (DCM:MeOH=15:1) je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio MeOH. Ostatak je razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (20 mLx3). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom(50 mL), osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, da bi se dobio A6-5 (350,00 mg; 1,56 mmol; prinos 43,71%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,94 (dd, J=2,7; 9,3 Hz, 1H), 6,86 (dt, J=3,0; 8,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=4,7; 8,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,24 - 3,09 (m, 1H), 2,58 (dd, J=7,1; 8,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,32 (m, 2H), 2,30 ‑ 2,17 (m, 4H), 2,05 - 1,82 (m, 1H), 1,60 - 1,43 (m, 1H).
[0170] Korak 2. U rastvor A6-5 (300,00 mg; 1,34 mmol; 1,00 ekv.) i etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (302,34 mg; 1,34 mmol; 1,00 ekv.), u n-BuOH (40,00 mL), na 16 °C je pod N2dodata DIPEA(1,04 g; 8,04 mmol; 6,00 ekv.). Smeša je zatim mešana na 120 °C tokom 2 sata. TLC (PE:EtOAc =1:1) je pokazao da je reakcija završena. Smeša je dalje presuta u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (50 mLX3). Smeša je prečišćena Pre-PLC postupkom, da bi se dobila so mravlje kiseline za A6 (290,00 mg; 701,43 umol; prinos 52,35%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer A8
[0171]
[0172] U rastvor etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (1,25 g; 5,54 mmol) i HCl soli (R)-2-(1-aminoetil)-4-fluorofenola (nabavljene od NetChem, Inc.), u EtOH (15,83 mL), dodata je Hunigova baza (3,58 g; 27,70 mmol) i smeša je zagrevana do 70 °C tokom 1,5 sata. Reakcija je zatim uparena do suva na rotacionom uparivaču, pa je resuspendovana u vodi i ekstrahovana sa DCM (5 × 50 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4, nakon čega su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (40 g), 0-5% metanol u dihlorometanu) obezbedila je A8 (1,89 g; 5,49 mmol; prinos 99%).
Primer A9
[0173]
[0174] Korak 1. U rastvor 4-fluorofenola (2,00 g; 17,84 mmol; 1,00 ekv.) u TfOH (30,00 mL), na 0°C je dodat propanoil hlorid (1,65 g; 17,84 mmol; 1,00 ekv.). Smeša je zatim mešana na 60°C tokom 4 sata. TLC je pokazao da je reakcija završena. Smeša je ohlađena do 25 °C, pa je presuta u ledenu vodu (w/w= 1/1) (120 mL) i neutralisana sa NaHCO3da bi se postigao pH ~9, nakon čega je smeša ekstrahovana sa EtOAc (120 mLx3). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni sa anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani, da bi se dobio A9-3 (1,80 g; 10,70 mmol; prinos 59,98%) kao bezbojno ulje.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,09 (s, 1H), 7,45 (dd, J=3,0; 9,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,97 (dd, J=4,5; 9,0 Hz, 1H), 3,02 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0175] Korak 2. Gas amonijaka je uduvavan u MeOH (20 mL), na -78°C, tokom 10 minuta. U rastvor je zatim dodat A9-3 (1,00 g; 5,95 mmol; 1,00 ekv.) i rastvor je mešan na 25°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je zatim dodat Ti(i-PrO)4(1,63 g; 7,14 mmol; 1,20 ekv.) i smeša je mešana još 1 sat. Dalje je dodat NaBH4(449,93 mg; 11,89 mmol; 2,00 ekv.). Smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. TLC je pokazao da je početni materijal u potpunosti utrošen. Ostatak je presut u vodu (50 mL) i smeša je mešana tokom 30 minuta. Smeša je zatim profiltrirana i filtrat je podešen sa HCl (1 M) do pH ~ 1, nakon čega je ekstrahovan sa EtOAc (50 mLX2). U vodenu fazu je dalje dodat natrijum bikarbonat, da bi se podesio pH ~ 9, pa je faza ekstrahovana sa DCM (50 mLx2). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (50 mL), nakon čega su osušeni sa anhidrovanim Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu, da bi se dobio A9-5 (310,00 mg; 1,83 mmol; prinos 30,79%) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (dt, J=3,0; 8,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 6,67 (dd, J=2,9; 8,9 Hz, 1H), 3,98 (t, J=7,0 Hz, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H).
[0176] Korak 3. A9-5 je kuplovan sa etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilatom u prisustvu DIPEA u n-BuOH, da bi se dobio A9 kao što je opisano u Opštem postupku A.
Primer A13-5: Priprema 2-(1-amino-2-ciklopropiletil)-4-fluorofenola
[0177]
[0178] Korak 1. U smešu 2-ciklopropilosirćetne kiseline (4,47 g; 44,60 mmol; 1,00 ekv.) u DCM-u (150,00 mL), na 25°C je u jednoj porciji dodat CDI (7,96 g; 49,10 mmol; 1,10 ekv.) pod N2. Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1 h. Dalje je dodat N-metoksimetanamin hidrohlorid (4,79 g; 49,06 mmol; 1,10 ekv.) i smeša je mešana na 25°C još 12 sati. Reakcija je zaustavljena sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 mL), nakon čega je smeša razdvojena na slojeve. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (30 mLx2). Spojeni organski sloj je ispran sa 50% zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 mL) i zasićenim rastvorom soli (30 mL), pa je osušen sa anhidrovanim Na2SO4, profiltriran i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobio 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamid (6,00 g; 41,91 mmol; prinos 93,96%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 (s, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,33 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,13 - 1,02 (m, 1H), 0,57 - 0,49 (m, 2H), 0,19 - 0,11 (m, 2H).
[0179] Korak 2. U smešu 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamida (6,00 g; 29,27 mmol; 1,00 ekv.) u THF-u (100,00 mL), u kapima je dodat n-BuLi (2,5 M; 12,88 mL; 1,10 ekv.), na -78°C, pod N2. Smeša je mešana na -78°C 10 min. Smeša je zatim tretirana sa 2-bromo-4-fluoro-1-metoksibenzenom (4,19 g; 29,27 mmol; 1,00 ekv.) u THF-u (20 mL), tokom perioda od 20 min. Nakon mešanja na -78°C tokom 1 h, smeša je ostavljena da se zagreje do 25°C i mešana je još jedan sat. TLC je pokazao da je reakcija završena. Smeša je dalje presuta u 10% vodeni rastvor HCl (100 mL) i mešana je tokom 10 min. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (300 mLx3). Spojena organska faza je isprana slanim rastvorom (200 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat=50/1, 10/1), da bi se dobio 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-metoksifenil)etan-1-on (2,4 g; prinos 39,38%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J=3,3; 8,8 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J=3,3; 7,5; 9,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=4,0; 9,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 3H), 2,89 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,18 - 1,05 (m, 1H), 0,61 - 0,50 (m, 2H), 0,20 - 0,09 (m, 2H).
[0180] Korak 3. U rastvor 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-metoksifenil)etan-1-ona (500,00 mg; 2,40 mmol; 1,00 ekv.), u DCM-u (10,00 mL), u kapima je na -78°C dodat BCl3(1 M; 3,00 mL; 1,25 ekv.), pod N2. Smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 2 sata. TLC je pokazao da je reakcija završena. Smeša je dalje zagrejana do 25°C, pa je presuta u ledenu vodu (w/w= 1/1) (10 mL) i mešana tokom 10 min. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mLx3). Spojena organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (30 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-on (430,00 mg; 2,21 mmol; prinos 92,3%) u vidu ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,12 (s, 1H), 7,40 (dd, J=3,0; 8,8 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J=3,0; 7,8; 9,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=4,5; 9,3 Hz, 1H), 2,88 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,23 - 1,11 (m, 1H), 0,70 - 0,63 (m, 2H), 0,25 (q, J=5,0 Hz, 2H).
[0181] Korak 4. U rastvor 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona (400,00 mg; 1,92 mmol; 1,00 ekv.) u MeOH (20,00 mL), na 25°C su dodavani NH2OH.HCl (160,18 mg; 2,31 mmol; 1,20 ekv.) i AcONa (189,09 mg; 2,31 mmol; 1,20 ekv.), pod N2, tokom 12 sati. TLC (petrolej etar/etil acetat=3:1) je pokazao da je početni materijal potpuno utrošen. Reakcija je zaustavljena vodom i smeša je zatim ekstrahovana sa DCM (30 mLx3). Spojena organska faza je isprana slanim rastvorom (30 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana in vacuo, da bi se dobio čist proizvod 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-on oksim (400,00 mg; 1,79 mmol; prinos 93,32%) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0182] Korak 5. U rastvor 2-ciklopropil-1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-on oksima (260,00 mg; 1,16 mmol; 1,00 ekv.) u MeOH/HCl (10,00 mL; 4N), dodat je Pd-C (10%; 100 mg) pod N2. Suspenzija je zatim degasirana pod vakuumom i produvavana je nekoliko puta sa H2. Smeša je dalje mešana pod H2(50 psi), na 50°C, tokom 12 sati. LC-MS je pokazao da je početni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 2-(1-amino-2-ciklopropiletil)-4-fluorofenol (200,00 mg; 955,75 umol; prinos 82,39%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 - 9,82 (m, 1H), 8,52 (br. s., 2H), 7,36 (dd, J=2,8; 9,5 Hz, 1H), 7,07-6,93 (m, 2H), 4,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 1,82-1,72 (m, 2H), 0,67 - 0,55 (m, 1H), 0,43 - 0,28 (m, 2H), 0,12-0,06 (m, 1H), (-0,03)-(-0,09) (m, 1H).
Primer A14-5: Priprema 2-(amino(fenil)metil)-4-fluorofenola
[0183]
[0184] Korak 1. U rastvor A14-3 (2,00 g; 9,25 mmol; 1,00 ekv.) i AcOK (1,10 g; 11,20 mmol; 1,20 ekv.) u etanolu (30,00 mL), na 25°C je u jednoj porciji dodat NH2OH.HCl (642,80 mg; 9,25 mmol; 1,00 ekv.) pod N2. Smeša je zatim mešana na 25 °C tokom 30 minuta, pa je zagrejana do 90 °C i mešana tokom 5 sati. TLC je pokazao da je reakcija završena. Smeša je dalje koncentrovana i dodata je voda (50 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 mLx3). Spojena organska faza je isprana slanim rastvorom (50 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana, da bi se dobio (5-fluoro-2-hidroksifenil)(fenil)metanon oksim (1,50 g; 6,49 mmol; prinos 70,13%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 - 7,37 (m, 5H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 6,71 (dd, J=2,9; 8,9 Hz, 1H).
[0185] Korak 2. U smešu (5-fluoro-2-hidroksifenil)(fenil)metanon oksima (900,00 mg; 4,18 mmol; 1,00 ekv.) i praha Zn (1,09 g; 16,73 mmol; 4 ekv.) u THF-u (10,00 mL), na 25°C je u jednoj porciji dodat NH4Cl (2,24 g; 41,82 mmol; 10,00 ekv.) pod N2. Smeša je zatim mešana na 25 °C tokom 30 minuta, pa je zagrejana do 60 °C i mešana tokom 15 sati. Smeša je dalje koncentrovana i dodata je voda (100 mL), nakon čega je sledila ekstrakcija sa etil acetatom (50 mLx3). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani, da bi se dobio A14-5 (630,00 mg; 2,90 mmol; prinos 69,38%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,93 - 6,80 (m, 2H), 6,70 (dd, J=4,9; 8,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H).
Primer A17
[0186]
[0187] Korak 1. U rastvor etil 5-((2-bromo-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (pripremljenog prema Opštem postupku A) (300,00 mg; 0,736 mmol; 1,00 ekv.), 2-metilpropan-2-tiola (166,10 mg; 1,84 mmol; 2,50 ekv.), Pd2(dba)3(84,72 mg; 0,147 mmol; 0,20 ekv.) u dioksanu (8,00 mL), dodati su XantPhos (127,87 mg; 0,221 mmol; 0,30 ekv.) i K2CO3(101,81 mg; 0,736 mmol; 1,00 ekv.). Smeša je zatim degasirana i zagrejana do 120°C tokom 24 sata pod N2. TLC (petrolej etar/etil acetat=1:1) je pokazao da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reakciona smeša je dalje presuta u H2O (20 mL), pa je ekstrahovana etil acetatom (50 mLx3). Organska faza je isprana slanim rastvorom (30 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (petrolej etar/etil acetat=2:1 do 1:1), da bi se dobio etil 5-((2-(terc-butiltio)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (200,00 mg; 0,48 mmol; prinos 65,18%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 7,60 (dd, J=5,9; 8,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,29 (br. s., 2H), 5,00 (br. s., 2H), 4,37 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,41 (br. s., 3H), 1,36-1,20 (m, 12H).
[0188] Korak 2. U rastvor etil 5-((2-(terc-butiltio)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (300,00 mg; 0,720 mmol; 1,00 ekv.) u DCM-u (8,00 mL) u kapima je na 0°C dodat BBr3(902,21 mg; 3,60 mmol; 5,00 ekv.) pod N2. Smeša je zatim mešana na 0°C tokom 2,5 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat=1:1) je pokazao da je reakcija završena. Smeša je dalje presuta u vodu (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (50 mLx3). Spojena organska faza je isprana slanim rastvorom (30 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pre-HPLC postupkom (kolona: Phenomenex Synergi C18150<∗>30mm<∗>4um i uslovi: M 0e,0ta5n%ol HCl-ACN), nakon čega je liofilizovan, da bi se dobila HCl so A17 (38,00 mg; 0,098 mmol; prinos 13,61%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer A18
[0189]
[0190] Korak 1. Smeša 2-bromo-4-fluorofenola (10,00 g; 52,36 mmol; 1,00 ekv.), trifluoro(vinil)-boran kalijumove soli (9,84 g; 66,50 mmol; 1,27 ekv.), Cs2CO3(51,18 g; 157,08 mmol; 3,00 ekv.) i Pd(PPh3)2Cl2(1,84 g; 2,62 mmol; 0,05 ekv.) u THF-u (90,00 mL) i H2O (10,00 mL), degasirana je i dalje zagrevana do 90°C tokom 12 sati, pod N2. TLC (petrolej etar/etil acetat=10/1) je pokazao da je početni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je zatim presuta u H2O (100 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (300 mLx3). Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (200 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, koncentrovano i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluirano sa EtOAc/petrolej etar=1/30), da bi se dobio 4-fluoro-2-vinilfenol (3,50 g; 25,34 mmol; prinos 48,39%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (dd, J=3,0; 9,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 1H), 6,79 -6,73 (m, 1H), 5,75 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,39 (d, J=11,3 Hz, 1H).
[0191] Korak 2. Smeša 4-fluoro-2-vinilfenola (1,95 g; 14,12 mmol; 1,00 ekv.), TBSC1 (6,38 g; 42,35 mmol; 3,00 ekv.) i 1H-imidazola (5,77 g; 84,70 mmol; 6,00 ekv.) u DCM-u (20,00 mL), mešana je na 20°C tokom 5 sati, pod N2. TLC (petrolej etar/etil acetat=10:1) je pokazao da je početni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je zatim presuta u H2O (30 mL). Smeša je dalje ekstrahovana dihlorometanom (50 mLx3). Organska faza je isprana slanim rastvorom (50 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom uz eluciju sa petrolej etrom, da bi se dobio tri-butil(4-fluoro-2-vinilbenzil)silan (2,30 g; 9,11 mmol; prinos 64,54%) kao bezbojno ulje.
[0192] Korak 3. Smeša tri-butil(4-fluoro-2-vinilbenzil)silana (2,30 g; 9,11 mmol; 1,00 ekv.), etil 5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (2,06 g.9,11 mmol; 1,00 ekv.), Pd(PhCN)2Cl2(118,20 mg; 0,455,63 mmol; 0,05 ekv.) i tris-o-tolilfosfana (277,36 mg; 0,911 mmol; 0,10 ekv.), DIPEA (7,07 g; 54,68 mmol; 6,00 ekv.) u DMF-u (25,00 mL), degasirana je i zatim zagrevana do 20°C tokom 24 sata, pod N2. TLC (petrolej etar/etil acetat=1:1) je pokazao da je početni materijal potpuno utrošen. Reakciona smeša je zatim presuta u H2O (30 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 mLx3). Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (30 mL), osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (EtOAc: petrolej etar=1:3), da bi se dobio etil (E)-5-(5-fluoro-2-hidroksistiril)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (1,00 g; 2,26 mmol; prinos 24,86%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,29 (br. s., 1H), 8,50 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,28 (br. s., 1H), 7,84 (d, J=16,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,04 (m, 3H), 6,69 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J=6,9 Hz, 2H), 1,30 - 1,19 (m, 3H).
[0193] Korak 4. U smešu etil (E)-5-(5-fluoro-2-hidroksistiril)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (378,22 mg; 1,04 mmol; 1,00 ekv.) i 4-metilbenzensulfonohidrazida (3,29 g; 17,68 mmol; 0,68 mmol).) u THF-u (4,00 mL), na 20 °C je u jednoj porciji dodat NaOAc (1,71 g; 20,80 mmol; 20,00 ekv.) pod N2. Smeša je zatim zagrejana do 65 °C i mešana tokom 12 sati. TLC je pokazao da je reakcija završena. Smeša je ohlađena na 20°C i koncentrovana je pod sniženim pritiskom na 45°C. Ostatku je dodata voda (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (300 mLx2). Spojena organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli (50 mL), nakon čega je osušena sa anhidrovanim Na2SO4, profiltrirana, koncentrovana u vakuumu i prečišćena pre-HPLC postupkom (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250<∗>50 mm<∗>10 um, 0,225%FA-ACN), da bi se dobio A18 (120,00 mg; 0,347 mmol; prinos 33,42%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer A20
[0194]
[0195] U smešu etil estra 4-fluoro-2-metilaminometil-fenola (305,2 mg; 1,97 mmol) i 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (230 mg; 1,02 mmol) u DMSO-u (5 mL), dodat je KF (180 mg; 3,01 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 120 °C tokom 18 sati pod azotom. Rastvor je dalje ohlađen do ambijentalne temperature, pa je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (3 × 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%; 10 CV), da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (240 mg; 69%).
Primer A22
[0196]
[0197] A21-1 je pripremljen prema Opštem postupku A. U rastvor A22-1 (150 mg; 0,387 mmol) u etanolu (2 mL) dodata je 4M HCl u dioksanu (2 mL) i reakcioni rastvor je grejan na 75°C tokom 2 sata Rastvarači su zatim upareni, a ostatak je neutralisan sa Et3N i dalje prečišćen na kertridžu sa silika gelom, eluiranjem sa metanolom/CH2Cl2(0-12,5%), da bi se obezbedio A22 (144 mg; 100%).
Primer A23
[0198]
[0199] Korak 1. U smešu (5-fluoro-2-metoksifenil)metanetiola (496,1 mg; 2,88 mmol) i etil estra 6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (650,0 mg; 2,88 mmol) u etanolu (14,4 mL), dodata je DIPEA (1,12 g; 8,64 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 1 sata. Rastvor je dalje ohlađen do ambijentalne temperature, pa je razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 × 50 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni upotrebom Na2SO4, nakon čega su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (ISCO sistem, silika (120 g), eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%), da bi se dobio A23-2 (560 mg; prinos 54%). A23-2 je spao sa kolone tokom prečišćavanja.
[0200] Korak 2. U rastvor A23-2 (498,7 mg; 1,38 mmol) u metanolu (100 mL), dodata je 4M HCl u dioksanu (10 mL) i reakcioni rastvor je grejan na 75°C tokom 2 sata. Rastvarači su zatim upareni, a ostatak je neutralisan sa Et3N, nakon čega je prečišćen na kertridžima sa silika gelom, eluiranjem sa metanolom/CH2Cl2(0-12,5%), da bi se obezbedio A23 (470 mg; 98%).
[0201] A1-A24 su pripremani prema Opštem postupku A i postupcima koji su ovde opisani.
Primer B7
[0202]
[0203] Korak 1. U smešu 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanona (773 mg; 5,0 mmol) i terc-butil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (1,80 g; 10,0 mmol) ) u DMF-u (20 mL), dodati su KI (2,0 mg; 0,012 mmol) i Cs2CO3(3,26 g; 10,0 mmol). Smeša je mešana na 80 °C preko noći. Smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, pa je razblažena sa EtOAc i isprana sa IN NaOH (5 × 10 mL), sve dok LCMS nije pokazao pik 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanona. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je zatim prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-30%, 10 CV), da bi se dobio željeni proizvod B7-2 kao žućkasta čvrsta supstanca (1,1 g; 73,8%): LC-MS (ESI) m/z 320,3 (M+Na)<+>.
[0204] Korak 2. U rastvor B7-2 (1,0 g; 3,36 mmol) u MeOH (10 mL), u porcijama je dodat NaBH4(640 mg; 16,8 mmol). Smeša je zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h, sve dok LCMS nije pokazao da nije ostalo početnog materijala. Rastvor je zatim razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 × 20 mL). Spojeni DCM slojevi su osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%, 10 CV), da bi se dobio željeni proizvod B7-3 kao bledo žuta čvrsta supstanca (0,75 g; 75%). LC-MS (ESI) m/z 322,3 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,11 (dd, J = 9,2; 3,4 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J= 9,0; 7,9; 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 8,9; 4,4 Hz, 1H), 5,09 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,03 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 1,49 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
[0205] Korak 3: U rastvor B7-3 (600 mg; 2,0 mmol) i terc-butil estra {2-[4-fluoro-2-(1-hidroksi-etil)-fenoksi]-etil}-karbaminske kiseline (450 mg; 2,0 mmol) u suvom THF-u (40,0 mL), na -78 °C je u porcijama dodat NaH (60%, 80 mg; 2,0 mmol). Suspenzija je mešana na -78 °C tokom 4 h, nakon čega je ostavljena da se zagreje do 0 °C i mešana je još 4 h. Smeša je dalje stavljena u zamrzivač na -20 °C preko noći. LC-MS je pokazao dobru konverziju u željeni proizvod. Reakcija je zatim zaustavljena smešom leda i IN HCl, pa je smeša ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan i prečišćen dva puta da bi se dobio željeni proizvod B7 kao žuta čvrsta supstanca (240 mg; 25%):
[0206] B1-B7 su pripremani prema Opštem postupku B i postupcima koji su ovde opisani.
Primeri 2 i 2-1,
[0207]
Sinteza A:
[0208] Primer 2 može biti pripremljen kao što je prikazano na sledećoj šemi, polazeći od racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0209] Korak 1. U smešu jedinjenja 2A (1 ekviv.) i 2B (1,2 ekviv.) u anhidrovanom DMF-u (0,2 M), dodat je Cs2CO3(1,5 ekviv.), nakon čega je reakciona smeša preko noći grejana u uljanom kupatilu na 80 °C, pod azotom. Smeša je zatim ohlađena, presuta u vodu i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani vodom pet puta, nakon čega su isprani slanim rastvorom i osušeni upotrebom Na2SO4. Nakon kondenzacije, ostatak je prečišćen na fleš koloni eluiranjem sa EtOAc/heksanima, da bi se dobilo jedinjenje 2C.
[0210] Korak 2. U rastvor jedinjenja 2C (1 ekviv.), u anhidrovanom THF-u (0,2 M), dodat je NaH (1,2 ekviv.). Reakciona smeša je zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 0,5 sati. U smešu je dalje dodato jedinjenje 2D i reakcija je grejana na temperaturi refluksa preko noći, pod azotom. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, pa je razblažena porcijom vode (1/3 zapremine THF) i NaOH (3 ekviv.). Smeša je dalje mešana i grejana na 70 °C tokom 2 sata ili dok se estar nije u potpunosti hirolizovao do odgovarajuće kiseline. Nakon hlađenja, organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je neutralisan do pH~5. Dobijeni precipitat je izdvojen filtriranjem, nakon čega je ispran vodom tri puta i osušen pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje 2E koje je potoim upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.
[0211] Korak 3. U rastvor jedinjenja 2E (1 ekviv.), u CH2Cl2(0,2 M), dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana dok se jedinjenje 2E nije u potpunosti prevelo u jedinjenje 2F. Smeša je zatim koncentrovana, a ostatak je prečišćen preparativnim reverzno-faznim HPLC postupkom, da bi se dobilo jedinjenje 2F.
[0212] Korak 4. Rastvor jedinjenja 2F (1 ekv.) i DIPEA (10 ekviv.) u DMF-u (0,2 M) je dodat u kapima u rastvor HATU (1,4 ekvivalent) u DMF-u (0,1 M), na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana na 0 °C još 30 min. Dalje je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani dva puta zasićenim NaHCO3, a zatim i slanim rastvorom, nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanima, da bi se dobio Primer 2.
Sinteza B:
[0213] Primeri 2 i 2-1 mogu takođe biti pripremljeni prema sledećoj šemi, upotrebom racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0214] Korak 1. Jedinjenje 2C je reagovalo sa jedinjenjem 2G pod uslovima opisanim u Sintezi A, Korak 2, da bi se dobilo jedinjenje 2H.
[0215] Korak 2. Jedinjenje 2H je prevedeno u jedinjenje 21 pod uslovima opisanim u Sintezi A, Korak 3.
[0216] Korak 3. U rastvor jedinjenja 21 (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u toluenu (0,01 M), dodat je Pd(P-tBu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je zatim grejana preko noći, na 100 °C pod pritiskom od 4 bara CO, pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom, da bi se obezbedio Primer 2.
Primeri 10 i 10-1,
[0217]
[0218] Primeri 10 i 10-1 mogu biti pripremljeni kao što je prikazano na sledećoj šemi, upotrebom racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0219] Korak 1. Jedinjenje 10C je pripremano od jedinjenja 10A i 10B, upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 1,
[0220] Korak 2. Jedinjenje 10E je pripremano od jedinjenja 10C i 10D, upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 2.
[0221] Korak 3. Smeša jedinjenja 10E (1 ekviv.) i NH2-NH2(10 ekviv.) u metanolu (0,2 M) je grejana na temperaturi refluksa, sve dok jedinjenje 10E nije bilo u potpunosti prevedeno u Jedinjenje 10F. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnim reverzno-faznim HPLC postupkom, da bi se dobilo Jedinjenje 10F.
[0222] Korak 4. Jedinjenje 10F je konvertovano u Primer 10 prema postupku opisanom za Primer 2, Sinteza A, Korak 4.
Primer 11-1
[0223]
[0224] Korak 1: U rastvor 2-hloro-3-fluoro-6-hidroksi-benzaldehida (175 mg; 1,0 mmol), bis-tos etilen glikola (740 mg; 2,0 mmol) u ACN-u (5 mL), dodati su K2CO3(276 mg; 2,0 mmol) i KI (2 mg). Reakciona smeša je zatim mešana na 120 °C tokom 24 sata Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, pa je filtrat koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni, da bi se dobio željeni proizvod 11-1B kao bela čvrsta supstanca. Materijal je direktno upotrebljen u sledećem koraku.
[0225] Korak 2: U rastvor 11-1B (373 mg; 1 mmol) u ACN-u (5 mL), dodat je NaN3(650 mg; 10 mmol) i smeša je mešana na 120 °C tokom 24 sata. Čvrsta supstanca je zatim izdvojena filtriranjem, a ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 11-1C kao bela čvrsta supstanca (200 mg; 82%).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 10,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 9,2; 8,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J= 9,2; 3,7 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 5,4; 4,5 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 5,4; 4,5 Hz, 2H).
[0226] Korak 3: U rastvor 11-1C (100 mg; 0,41 mmol) u anhidrovanom THF-u (5 mL), na -78°C je dodat metil magnezijum bromid (1N u Et2O, 0,82 mL; 0,82 mmol). Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature, nakon čega je mešana 2 sata, dok TLC nije pokazao da početni materijal više nije bio prisutan. Rastvor je zatim ohlađen do 0°C, reakcija je zaustavljena sa zas. vodenim rastvorom NH4OAc i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL × 3). Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom Na2SO4, pa su koncentrovani. Ostatak 11-1D je direktno upotrebljen u sledećem koraku.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 6,97 (dd, J= 9,2; 8,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 9,1; 4,1 Hz, 1H), 5,27 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 2H), 1,51 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
[0227] Korak 4: U rastvor etil estra 5-hloro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (100 mg; 0,44 mmol) i 11-1D (110 mg; 0,41 mmol) u anhidrovanom THF-u (5,0 mL), na -78°C je dodat NaH (60%, 17 mg; 0,44 mmol). Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do s.t. i mešana je 8 sati dok se nije obrazovala dobra količina željenog proizvoda. Smeša je dalje razblažena sa vodom/ledom, pa je ekstrahovana sa DCM (3x20 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, da bi se dobio 11-1E kao žuta tečnost (20 mg; 0,045 mmol; 6%), koja je upotrebljena direktno u sledećem koraku.
[0228] Korak 5: U rastvor 11-1E (20 mg; 0,045 mmol) u MeOH (1 mL), dodat je LiOH (16 mg; 0,38 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje 1 mL H2O. Smeša je zatim ostavljena da se meša na 60 °C tokom 4 sata, sve dok LCMS i TLC postupci nisu pokazali da je reakcija završena. Rastvor je zatim ohlađen do s.t. i delimično je koncentrovan i zakišeljen sa IN HCl do pH 2-3. Vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (3×10 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je koncentrovan. Ostatak 11-1F je direktno upotrebljen u sledećem koraku.
[0229] Korak 6: U rastvor 11-1F (20 mg; 0,045 mmol) u DCM-u (5 mL), dodat je PPh3(24 mg; 0,09 mmol). Rastvor je mešan tokom 1 sata, sve dok TLC nije pokazao potpunu konverziju početnog materijala do željenog proizvoda. Smeša je direktno upotrebljena u sledećem koraku bez dalje karakterizacije.11-1G MS ESI<+>m/z 417,7 (M+Na)<+>.
[0230] Korak 7: U rastvor 11-1G koji je dobijen u prethodnom koraku, u DMF-u (10 mL), dodata je DIPEA (0,20 mL; 1,15 mmol). Rastvor je ohlađen upotrebom kupatila sa suvim ledom/acetonom, nakon čega je dodat HATU (40,0 mg; 0,11 mmol). Rastvor je zatim ostavljen da se polako zagreje do s.t. i LCMS je pokazao čistu transformaciju početnog materijala u željeni proizvod. Smeša je dalje razblažena vodom (50 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom (3 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), nakon čega je osušen upotrebom Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikom (0-5% MeOH/DCM), da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (2,6 mg; prinos 20%).
Primeri 14 i 14-1,
[0231]
[0232] Primeri 14 i 14-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi, upotrebom racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0233] Korak 1. U smešu jedinjenja 14A (1 ekviv.) i 14B (1,2 ekviv.) u anhidrovanom DMF-u (0,2 M), dodat je CS2CO3(1,5 ekviv.) i reakcija je grejana u uljanom kupatilu na 80 °C pod azotom preko noći. Smeša je zatim ohlađena, presuta u vodu i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani vodom pet puta, nakon čega su isprani i slanim rastvorom i osušeni upotrebom Na2SO4. Nakon kondenzacije, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanima, da bi se obezbedio 14C.
[0234] Korak 2. U ohlađeni (-78 °C) rastvor 14C (1 ekviv.), u anhidrovanom THF-u (0,2 M), dodat je MeMgBr (3 ekviv., 3 M u dietil etru). Reakciona smeša je mešana 2 h na od -78 °C do 0 °C, nakon čega je reakcija zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski slojevi su osušeni upotrebom MgSO4, pa su profiltrirani i koncentrovani. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanima, da bi se obezbedio 14D.
[0235] Korak 3. U rastvor jedinjenja 14D (1 ekviv.) u anhidrovanom THF-u (0,2 M) dodat je NaH (1,2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 0,5 sati. U smešu je zatim dodat 14E i reakcija je grejana do temperature refluksa pod azotom preko noći. Reakciona smeša je dalje ohlađena do ambijentalne temperature, pa je presuta u vodu. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanima, da bi se dobio proizvod 14F.
[0236] Korak 4. U rastvor jedinjenja 14F (1 ekviv.), u CH2Cl2(0,2 M), dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana dok se sav 14F nije preveo u 14G. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen preparativnim reverzo-faznim HPLC postupkom, da bi se dobio 14G.
[0237] Korak 5. U rastvor 14G (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u toluenu (0,01 M), dodat je Pd(P-t-Bu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je zatim grejana na 100 °C pod 4 bara CO preko noći, pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom, da bi se dobio 14.
Primeri 15 i 15-1,
[0238]
[0239] Primeri 15 i 15-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi, upotrebom racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0240] Korak 1. U suspenziju 15A (1,0 ekviv.) u THF-u (0,15 M) dodat je rastvor 2,0 M vodenog rastvora NaOH (3 ekviv.). Homogena reakciona smeša je mešana preko noći, a zatim su organske materije uklonjene pod sniženim pritiskom. Vodeni ostatak je doveden do pH~4 sa 1,0 M vodenim rastvorom HCl. Dobijeni talog je prikupljen filtracijom i ispran je sa H2O da bi se dobio 15B kao čvrsta supstanca. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x), a organske materije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila dodatna količina 15B.
[0241] Korak 2. Štok rastvor Džonsovog reagensa (2,67 M) je pripreman pažljivim dodavanjem koncentrovane H2SO4(2,3 mL) u CrO3(2,67 g), a zatim razblaživanjem do 10 mL sa H2O. U suspenziju 15B (1,0 ekviv.) u acetonu (0,067 M), polako je dalje dodat Džonsov reagens (1,2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 15 min, nakon čega je reakcija zaustavljena sa i-PrOH i suspenzija je profiltrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje, pa je isprana acetonom. Filtrat je koncentrovan da bi se obezbedio 15C koje je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
[0242] Korak 4. U rastvor 15C (1,0 ekviv.) u DMF-u (0,40 M), na 0 °C dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 1,5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, pa je zatim ponovo ohlađena do 0 °C i polako je dodat 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (4,3 mL; 1,2 ekviv.). Reakciona smeša je dalje zagrejana do sobne temperature i mešana je tokom 1 h, nakon čega je reakcija zaustavljena sa H2O i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa H2O (3x) i slanim rastvorom, pa su osušeni upotrebom MgSO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika-gelu, eluiranjem sa 20-30% EtOAc/heksana, da bi se dobio 15D.
[0243] Korak 5. U reakcionu smešu 14D (1,0 ekviv.), bakar(I) jodida (0,05 ekviv.), 8-hidroksihinolina (0,1 ekviv.) i trobaznog kalijum fosfata (2,0 ekviv.) u DMF-u (0,2 M), pod atmosferom azota je dodat 15D (1,2 ekviv.) i reakciona smeša je grejana na 120 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, pa je razblažena sa EtOAc. Smeša je dalje profiltrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje i filtrirana je uparena pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAC/heaksanima, da bi se dobio 15E.
[0244] Korak 6. Suspenzija 15E (1,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (0,062 M) i vodi (1/3 THF), temperature od 0 °C, tretirana je sa sulfamskom kiselinom (6,0 ekviv.). Rastvor natrijum hlorita (1,3 ekviv.) i kalijum dihidrogen fosfata (12 ekviv.) u vodi (1,2 M) je dodat upotrebom levka za kapanje tokom 20 min. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dalje je dodat THF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, pa su osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je triturisan sa etil acetatom/heksanom, da bi se dobio 15F.
[0245] Korak 7. U rastvor jedinjenja 15F (1 ekviv.) u CH2Cl2(0,2 M) dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana dok se sav 15F nije pretvorio u 15G. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen u preparativnim reverzno-faznim HPLC postupkom, da bi se dobio 15G.
[0246] Korak 8. Rastvor jedinjenja 15G (1 ekviv.) i DIPEA (10 ekviv.) u DMF-u (0,2 M) u kapima je dodat u rastvor HATU (1,4 ekviv.) u DMF-u (0,1 M), na 0° C. Nakon završenog dodavanja, smeša je mešana na 0 °C još 30 min. Dodata je zatim voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani dva puta zasićenim NaHCO3, pa slanim rastvorom, nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4i upareni. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom, da bi se dobio 15.
Primeri 18 i 18-1,
[0247]
[0248] Primeri 18 i 18-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi, upotrebom racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0249] Korak 1. U reakcionu smešu 14D (1,0 ekviv.), 18A (1,2 ekviv.) i bakar(I) jodida (0,05 ekviv.) u DMF-u (0,2 M), pod atmosferom azota je dodat NaH (3,0 ekviv.). Reakciona smeša je zatim grejana na 120 °C tokom 24 h, nakon čega je ohlađena do ambijentalne temperature i razblažena sa EtOAc. Smeša je dalje profiltrirana kroz jastučić dijatomejske zemlje i tako filtrirana je uparena pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heaksanima, da bi se dobio 18B.
[0250] Korak 2. U reakcionu smešu 18B (1,0 ekviv.) u DMF-u (0,2 M), dodati su KOH (2 ekviv.) i I2(1,1 ekviv.). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 h, nakon čega je reakcija zaustavljena sa NaHSO3i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani dva puta zasićenim NaHCO3, pa slanim rastvorom, nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4i upareni. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanima, da bi se dobio 18C.
[0251] Korak 3. U rastvor jedinjenja 18C (1 ekviv.) u CH2Cl2(0,2 M), dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana dok se sav 18C nije preveo u 18D. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen preparativnim reverzno-faznim HPLC postupkom, da bi se dobio 18D.
[0252] Korak 4. U rastvor 18D (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.) u toluenu (0,01 M) je dodat Pd(P-t-Bu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je zatim grejana preko noći na 100 °C, pod pritiskom od 4 bara CO, pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom, da bi se dobio 18.
Primer 20.
[0253]
[0254] Primer 20 je pripremljen prema sledećoj šemi:
[0255] Korak 1. terc-Butil (2-(4-fluoro-2-formilfenoksi)etil)karbamat (20C). Rastvor aldehida 20A (1,5 g; 11 mmol), hlorida 20B (2,1 g; 12 mmol), kalijum karbonata (7,4 g; 54 mmol) i kalijum jodida (36 mg; 0,2 mmol) u DMF-u (11 mL) zagrejan je do 60 °C i mešan tokom 15 sati. Dodatni hlorid 20B (1,0 g; 6 mmol) i dalje zagrevanje na 80 °C tokom 5 sati je završilo reakciju. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, pa je razblažena dodavanjem vode (250 mL). Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom (3 × 300 mL), a spojeni ekstrakti su isprani vodom (200 mL) i slanim rastvorom (100 mL), nakon čega su osušeni natrijum sulfatom i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika, 0‑20% etil acetat u heksanu) obezbedila je 20C (3,0 g; 99%) kao viskozno ulje. LRESIMS m/z 306,1 [M+Na]<+>, izrač. za C14H18F1N1Na1O4306,1.
[0256] Korak 2. terc-Butil (2-(4-fluoro-2-((metilamino)metil)fenoksi)etil)karbamat (20D). Aldehid 20C (2,5 g; 8,8 mmol) i metilamin (0,69 g; 22 mmol) u metanolu (88 mL) su zagrejani do 60 °C i mešani 1 sat. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i dodat je natrijum borohidrid (,33 g; 8,8 mmol). Smeša je dalje mešana još 30 minuta, nakon čega je reakcija zaustavljena dodavanjem vode (200 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (4 × 100 mL), dok su spojeni ekstrakti osušeni slanim rastvorom (50 mL), natrijum sulfatom i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika, 0-100% (10% metanol u etil acetatu) u heksanu) obezbedila je jedinjenje iz naslova (2,1 g; 80%) u vidu gela. LRESIMS m/z 299,2 [M+H]<+>, izrač. za C15H24F1N2O3299,2.
[0257] Korak 3. Etil 5-((2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)-5-fluorobenzil)(metil) amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (20F). Amin 20D (2,1 g; 7,0 mmol), estar 20E (1,59 g; 7,0 mmol) i Hunigova baza (7,0 mL; 5,2 g; 40 mmol), u butanolu (17 mL), grejani su na 110 °C tokom 25 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena i razblažena vodom (250 mL). Smeša je dalje ekstrahovana dihlorometanom (4 × 100 mL), dok su spojeni ekstrakti osušeni sa natrijum sulfatom. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika, 20-100% etil acetat u heksanu) obezbedila je jedinjenje iz naslova (2,1 g; 75%) kao čvrstu supstancu. LRESIMS m/z 488,3 [M+H]<+>, izrač. za C24H31F1N5O5488,2.
[0258] Korak 4. 5-((2-(2-((terc-Butoksikarbonil)amino)etoksi)-5-fluorobenzil)(metil)amino) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (20G). Natrijum hidroksid (40 mL; 2 M u vodi) je na sobnoj temperaturi dodat u mešani rastvor estra 20F (2,1 g; 4,3 mmol) u tetrahidrofuran:metanolu (3:2, 100 mL). Reakciona smeša je zatim zagrejana do 60 °C i mešana je 6,5 sati. Smeša je dalje ohlađena do 0 °C i zakišeljena je hlorovodoničnom kiselinom (45 mL; 2 M u vodi), nakon čega je razblažena vodom (100 mL). Smeša je konačno ekstrahovana etil acetatom (4 × 150 mL), a spojeni ekstrakti su osušeni slanim rastvorom (50 mL) i natrijum sulfatom. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,92 g; 97%) kao čvrsta supstanca. LRESIMS m/z 460,2 [M+H]<+>, izrač. za C22H27F1N5O5460,2.
[0259] Korak 5. 5-((2-(2-Aminoetoksi)-5-fluorobenzil)(metil)amino)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (20H). Hlorovodonična kiselina (5 mL; 4M u dioksanu) je dodata u mešani rastvor karboksilne kiseline 20G (1,92 g; 4,2 mmol) u dihlorometanu (25 mL), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana 2 sata, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca. LRESIMS m/z 360,2 [M+H]<+>, izrač. za Ci7HioFiN503360,2.
[0260] Korak 6. Pod atmosferom argona, u mešani rastvor karboksilne kiseline 20H (1,50 g; 4,2 mmol) i Hunigove baze (7,28 mL; 5,40 g; 41,8 mmol) u DMF:dihlorometanu (5:1, 60 mL), na -78 °C je dodat HATU (1,67 g; 4,4 mmol). Reakciona smeša je zatim polako zagrejana do sobne temperature i mešana 3 sata, nakon čega je reakcija zaustavljena vodom (300 mL). Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 mL), pa dihlorometanom (2 x 100 mL), nakon čega su spojeni ekstrakti osušeni slanim rastvorom (50 mL) i natrijum sulfatom. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika, 1-4% metanol u dihlorometanu), praćena rekristalizacijom iz etil acetata/metanola, obezbedila je Primer 20 (0,98 g; 68%; 2 koraka) kao čvrstu supstancu. LRESIMS m/z 342,2 [M+H]<+>, izrač. za C17H17F1N5O2342,1;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (dd, J= 6,9; 2,7 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,03 - 7,07 (m, 2 H), 6,72 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 5,64 (dd, J= 14,9; 1,5 Hz, 1 H), 4,48 (dt, J= 10,2; 4,3 Hz, 1 H), 4,04 - 4,10 (m, 2 H), 3,81 - 3,87 (m, 1H), 3,58 (s, 3 H), 3,38 - 3,46 (m, 1 H).
Alternativna sinteza Primera 20:
[0261] Primer 20 je takođe pripremljen sledećim alternativnim putem:
[0262] Korak 1. Etil 5-okso-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (20J). U smešu 20I (150,00 g; 1,08 mmol) i etil (E)-3-etoksiprop-2-enoata (292,16 g; 2,03 mol), u DMF-u (3,2 L), u jednoj porciji je dodat CS2CO3(656,77 g; 2,02 mol), na 20 °C pod N2. Smeša je zatim mešana na 110 °C tokom 6 sati. Smeša je dalje ohlađena do 20 °C, pa je profiltrirana kroz sloj dijatomejske zemlje. Filterski kolač je ispran etil acetatom (3x30 mL). Filtrat je dodat u H2O (2 L) i zakišeljen je sa HOAc do pH=4. Dobijeni precipitat je konačno profiltriran, da bi se dobio 20J (173,00 g; 834,98 mmol; prinos 86,36%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J=7,91 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,13 (d, J=7,9I Hz, 1H), 4,27 (q, J=7,11 Hz, 2H), 1,28 (t, J=7,09 Hz, 3H).
[0263] Korak 2. 5-Hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (20K). U smešu 20J (158,00 g; 762,59 mmol) u MeCN (1,6 L), na 20 °C je pod N2dodat POCl3(584,64 g; 3,81 mol). Smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 2 sata. Smeša je dalje ohlađena do 20 °C, pa je na 0 °C u porcijama presuta u ledenu vodu (5000 mL) i mešana tokom 20 min. Precipitat je profiltriran i osušen, da bi se dobio 20K (110,00 g; 487,52 mmol; prinos 63,93%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (d, J=7,28 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,15 Hz, 1H), 4,31 (q, J=7,15 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,09 Hz, 3H).
[0264] Korak 3. 4-Fluoro-2-metilaminometil-fenol (20M). U rastvor 20 L (5,00 g; 35,69 mmol; 1,00 ekv.), u MeOH (50,00 mL), u jednoj porciji je pod N2dodat vodeni rastvor metanamina (8,8 mL; 71,38 mmol; 25%; 2,00 ekv), na 25 °C,. Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 3 sata, nakon čega je u porcijama dodavan NaBH4(2,70 g; 71,38 mmol; 2,00 ekv). I smeša je mešana na 25°C još 9 sati. TLC je pokazao da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45°C. Ostatak je presut u vodu (50 mL). Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (3 × 200 mL), a spojena organska faza je isprana slanim rastvorom (200 mL) i osušena upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio 20M (5,10 g; 32,87 mmol; prinos 92,09%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (dt, J=3,0; 8,7 Hz, 1H), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
[0265] Korak 4. Etil estar 5-[(5-fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (Al). U suspenziju 20M (33,70 g; 217,17 mmol; 1,00 ekv.) i 20K (49,00 g; 217,17 mmol; 1,00 ekv.), u n-BuOH (740,00 mL), dodata je DIPEA (159,98 g; 1.24 mol; 5.70 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 2 sata pod azotom. TLC je pokazao završetak reakcije. Rastvor je zatim ohlađen do 25°C, pa je uklonjen rastvarač. Ostatak je razblažen vodom (500 mL) i ekstrahovan je dihlorometanom (3 × 500 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (300 mL), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa EtOAc (100 mL), da bi se dobio A1 (60,00 g; 174,25 mmol; prinos 80,24%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 9,71 (s, 1H), 8,32 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,37 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,42 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,39 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0266] Korak 5. Etil estar 5-{[2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-5-fluoro-benzil]-metil-amino}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (B1). U rastvor A1 (102,85 g; 298,6 mmol; 1 ekv.), tercbutil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (56,33 g; 313,5 mmol; 1,05 ekv.), u DMF-u (854 mL), dodat je K2CO3(206,41 g; 1493 mmol; 5,0 ekv.). Smeša je zatim grejana na 80 °C tokom 20 sati, a LC-MS postupkom je utvrđena konvezija početnog materijala u proizvod od ~85%. U reakcioni balon je zatim dodato još porcija terc-butil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (5,633 g; 31,35 mmol; 0,1 ekv.) i K2CO3(41,282 g; 298,6 mmol; 1 ekv.). Reakcija je nastavljena na 80 °C još 21 sat. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, reakcija je zaustavljena vodom (1000 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 900 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (3 × 700 mL) i slanim rastvorom (500 mL), nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4, i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-70%, da bi se dobio B1 kao bela čvrsta supstanca (128,74 g; prinos 96,7%). LC-MS (ESI) m/z 510,1 (M+Na )<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,92 (td, J= 8,6; 3,3 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 4,36 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,03 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,41 - 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
[0267] Korak 6. 11-Fluoro-14-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10] benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-on (20). U rastvor B1 (128,74 g; 264,07 mmol; 1 ekv.), u metanolu (750 mL) i THF-u (250 mL), dodat je LiOH·H2O (55,40 g; 1320 mmol; 5,0 ekv.) u H2O (250 mL). Bistar rastvor je grejan na 70°C tokom 2 sata. Reakcija je neutralisana na 0°C sa vod. HCl (2M; 250 mL) do pH<5, nakon čega je smeša ekstrahovana sa CH2Cl2(1x1000 mL; 3x500 mL). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 mL), pa su osušeni upotrebom Na2SO4. Nakon filtracije, uparavanja i sušenja pod visokim vakuumom, dobijena je bela čvrsta supstanca (126,47 g; 275,25 mmol; prinos 104%). U rastvor kiseline (121,30 g; 264 mmol) u CH2Cl2(996 mL), na 0 °C je zatim dodata HCl u dioksanu (4 M; 204 mL). Nastaviti mešanje od 0 °C do sobne temperature tokom 27 sati, dok se uklanjanje Boc grupe ne završi, što se utvrđuje LC-MS postupkom. Bela čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, nakon čega je isprana sa DCM (400 mL) i osušena pod visokim vakuumom, da bi se obezbedila bela čvrsta supstanca soli amina 3HCl (123,55 grama), koja je potom upotrebljena direktno bez daljeg prečišćavanja. U rastvor DIPEA (169,4 g; 228 mL; 1310 mmol), u DMF-u (3,7 L) i CH2Cl2(1,0 L), dodata je potom HCl so kiselog amina (22,92 g; 49,0 mmol; 1,00 ekv.). Nakon što je čvrsta so potpuno rastvorena, dodat je pentafluorofenil difenilfosfinat (FDPP) u CH2Cl2(1,1 M; 19,76 g; 51,44 mmol; 1,05 ekv.). Kuplovanje je završeno za 30 minuta, što je utvrđeno LC-MS postupkom, nakon čega su dodate druge porcije soli i FDPP, praćenjem istog postupka kao i za prvu porciju. Dodavanje soli, nakon čega je sledilo dodavanje FDPP, ponavljano je na svakih 30 minuta i svaki ciklus dodavanja je praćen LC-MS postupkom. Ukupna količina soli (123,55 g; 264 mmol; 1,00 ekv.) i FDPP (106,44 g; 277 mmol; 1,05 ekv.) je dodavana u balon u porcijama. Reakcioni rastvor je koncentrovan do zapremine od ~ 500 mL, pri čemu se obrazovalo mnogo taloga. Čvrsti proizvod 20 je izdvojen filtriranjem, nakon čega je ispran sa DMF (50 mLx3). Filtrat je presut u vodu (2L) i time je istaložen dodatni proizvod. Čvrsti proizvod je ponovo izdvojen filtriranjem, pa je ispran vodom (100 mLx3). Spojeni čvrsti proizvod je konačno osušen i ponovo rastvoren u 10% metanolu u dihlorometanu (1,5 L), nakon čega je dodat etil acetat (1 L). Rastvor je kondenzovan do ~ 500 mL, a time je takođe obrazovano mnogo bele čvrste supstance. Nakon filtracije i sušenja pod visokim vakuumom, dobijeno je belo čvrsto jedinjenje 20 (74,58 g; prinos 83%).
Rendgenskih difraktometrija praha (PXRD) za Primer 20.
[0268] Uzorak Primera 20, kristalnog polimorfnog oblika 1, prebačen je na ploču sa nultim signalom šuma radi PXRD analize. PXRD podaci su dobijeni upotrebom Bruker D8 rendgenskog difraktometra, praćenjem procedura koje preporučuje proizvođač. Parametri za skeniranje: opseg 2-teta: 4,5 do 39,1 stepeni; veličina koraka: 0,02 stepena; vreme koraka: 1 sekunda; vreme analize: 180 sekundi.
[0269] Difrakcioni pikovi se obično mere sa greškom od ±0,1 stepeni (2θ).
[0270] Rezultati su prikazani na Sl.1. Podaci su sumirani u Tabeli 1.
Tabela 1
Diferencijalna skenirana kalorimetrija (DSC) za Primer 20.
[0271] DSC merenja, prikazana na Sl.2, urađena su upotrebom Seiko modela SSC/5200 diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra. Uzorak Primera 20, kristalnog polimorfnog oblika 1, u količini od 7,92 mg, kvilibrisan je na 36 °C, nakon čega je temperatura postepeno povećavana do 380 °C, stopom od 10 °C/min. Uzorak iz Primera 20, kao kristalnog polimorfnog oblika 1, pokazao je tačku topljenja od 298,9 °C.
Primer 26.
[0272]
[0273] Primer 26 može biti pripremljen prema sledećoj šemi:
[0274] Korak 1. Titanijum(IV) izopropoksid (1,3 ekv.) je dodat u komercijalno dostupan rastvor metilamina u metanolu (2 M; 3 ekviv.), nakon čega je sledilo dodavanje početnog aldehida 14C (1,0 ekviv.). Reakciona smeša je zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 h, pa je dodat natrijum borohidrid (1,0 ekviv.) i dobijena smeša je mešana još 2 h. Reakcija je dalje zaustavljena dodavanjem vode, a dobijeni neorganski precipitat je izdvojen filtriranjem i ispran sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, dok je vodeni deo ekstrahovan sa EtOAc (x2). Spojeni ekstrakti su osušeni (K2CO3) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 26A.
[0275] Korak 2. Smeša jedinjenja 26A (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.), u n-BuOH (0,2 M), grejana je na 120 °C preko noći, nakon čega je ohlađena do ambijentalne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanima, da bi se dobio proizvod 26B.
[0276] Korak 3. U rastvor jedinjenja 26B (1 ekviv.), u CH2Cl2(0,2 M), dodat je 4 M HCl/dioksan (10 ekviv.) i smeša je mešana dok se sav 26B nije preveo u 26C. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen preparativnim reverzno-faznim HPLC postupkom, da bi se dobio 26°C.
[0277] Korak 4. U rastvor 26C (1 ekviv.) i DIPEA (2 ekviv.), u toluenu (0,01 M), dodat je Pd(P-t-Bu3)2(1 ekviv.). Reakciona smeša je grejana na 100 °C pod pritiskom od 4 bara CO preko noći, pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom, da bi se dobio 26.
Primeri 37 i 37-1,
[0278]
[0279] Primeri 37 i 37-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi od racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0280] Korak 1. Jedinjenje 37B je pripremano od jedinjenja 2C i jedinjenja 37A, upotrebom postupka opisanog za Primer 2, Sinteza A, Korak 2.
[0281] Korak 2. Jedinjenje 37C je pripremano od jedinjenja 37B, upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 3.
[0282] Korak 3. Primer 37 je pripreman od jedinjenja 37C, upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 4.
Primeri 38 i 38-1,
[0283]
[0284] Primeri 38 i 38-1 mogu biti pripremljeni prema sledećoj šemi, od racemski ili enantiomerno obogaćenih početnih materijala:
[0285] Korak 1. Jedinjenje 38B je pripremano od jedinjenja 2C i 38A, kao što je opisano u Primeru 2, Sinteza A, Korak 2.
[0286] Korak 2. Jedinjenje 38C je pripremano od jedinjenja 38B, upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza A, Korak 3.
[0287] Korak 3. Primer 38 je pripreman od jedinjenja 38C, upotrebom postupka opisanog u Primeru 2, Sinteza B, Korak 4.
Primer 39.
[0288]
[0289] Primer 39 je pripremljen prema sledećim šemama:
[0290] Korak 1. terc-Butil estar 2-(3-hloro-4-fluoro-2-formil-fenoksi)-etil]-karbaminske kiseline (39B). U rastvor 2-hloro-3-fluoro-6-hidroksi-benzaldehida (39A, 53 mg; 0,3 mmol) i terc-butil estra (2-hloroetil)-karbaminske kiseline (135 mg; 0,75 mmol) u DMF-u (5 mL), dodati su KI (2,0 mg; 0,012 mmol) i K2CO3(105 mg; 0,75 mmol). Smeša je zatim grejana u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C, tokom 2 h. Smeša je dalje razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (3x20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani, da bi se dobio 39B. Sirovi ostatak je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LC-MS: (ESI) m/z 340,3 (M+Na)<+>.
[0291] Korak 2. terc-Butil estar {[2-(3-hloro-4-fluoro-2-metilaminometil-fenoksi)-etil]-karbaminske kiseline (39C). U rastvor 39B (95,4 mg; 0,3 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je metilamin hidrohlorid (50,7 mg; 0,75 mmol). Smeša je zatim mešana na 60 °C tokom 30 min. Rastvor je dalje ohlađen do ambijentalne temperature, pa je dodat NaBH4(11,1 mg; 0,3 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor je zatim razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 × 20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom Na2SO4, pa su koncentrovani, da bi se dobio 39C. Sirovi ostatak je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LC-MS: (ESI) m/z 333,3 (M+H)<+>.
[0292] Korak 3. Etil estar 5-{[6-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-2-hloro-3-fluoro-benzil]-metilamino}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karbonske kiseline(39D). U rastvor 20K (67,5 mg; 0,3 mmol) i 39C (99,9 mg; 0,3 mmol), u n-BuOH (2,0 mL), dodata je DIEA (1,0 mL). Smeša je grejana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C, tokom 2 sata. Smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x20 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, da bi se dobio 17 kao žuta tečnost. LC-MS: (ESI) m/z 522,5 (M+H)<+>.
[0293] Korak 4. 5-{[6-(2-terc-Butoksikarbonilamino-etoksi)-2-hloro-3-fluoro-benzil]-metil-amino}-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (39E). U rastvor 39D (40 mg; 0,0776 mmol) u MeOH (1 mL), dodati su LiOH (16 mg; 0,38 mmol) i H2O (1 mL). Smeša je zatim mešana na 60 °C tokom 4 h. Rastvor je dalje ohlađen do ambijentalne temperature, pa je delimično koncentrovan i zakišeljen vodenim rastvorom HCl (1 N) do pH 2-3. Vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (3x10 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan, da bi se dobio 39E. Sirovi ostatak je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LC-MS: (ESI) m/z 494,3 (M+H)<+>.
[0294] Korak 5.5-{[6-(2-Amino-etoksi)-2-hloro-3-fluoro-benzil]-metil-amino}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (39F). U rastvor 39E (40 mg; 0,0776 mmol) u DCM-u (2 mL), dodata je TFA (0,4 mL). Rastvor je mešan tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču. Ostatak je ponovo rastvoren sa DCM i ponovo je koncentrovan (3X), da bi se dobio 39F kao čvrsta supstanca nalik peni. LC-MS: (ESI) m/z 393,5 (M+H)<+>.
[0295] Korak 6. U rastvor 39F (36 mg; 0,078 mmol) u 10 mL DCM, dodata je DIEA (0,20 mL; 1,15 mmol). Rastvor je ohlađen sa suvim ledom/acetonskim kupatilom, nakon čega je dodat HATU (40,0 mg; 0,11 mmol). Rastvor je zatim ostavljen da se polako zagreje do ambijentalne temperature. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 50 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom (3 X 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), pa je osušen upotrebom Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika koloni (0-5% MeOH/DCM) dajući Primer 39 kao belu čvrstu supstancu (6,2 mg; 23,4%). LC-MS (ESI) m/z 376,5 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 9,51 (s, 1H), 8,40 -8,33 (m, 2H), 7,03 (ddd, J = 8,9; 8,0; 0,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,3; 4,2 Hz, 1H), 6,4 d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 15,0; 2,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,43(m, 1H), 4,31 (ddd, J = 10,9; 6,4; 4,5 Hz, 1H), 4,1 -4,03 (m, 1H), 3,91 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 3,56 (s, 3H).
Primer 40.
[0296]
[0297] Primer 40 je pripremljen kao što je prikazano na sledećoj šemi:
[0298] Korak 1. 5-[(5-Fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (40B). U rastvor 19A (75 mg; 0,14 mmol) u MeOH (2 mL), dodati su LiOH (60 mg; 1,4 mmol) i H2O (2 mL). Smeša je mešana na 60 °C tokom 4 h. Rastvor je zatim ohlađen do ambijentalne temperature, pa je delimično koncentrovan i zakišeljen vodenim rastvorom HCl (1 N) do pH 2-3. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan, da bi se dobio 40A. LC-MS (ESI) m/z 331,6 (M H)<+>.
[0299] Korak 2. (2-Hidroksi-etil)-amid 5-[(5-fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-2-metil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (40B). U rastvor 40A (140 mg; 0,42 mmol) i 2-amino-etanola (244 mg; 4 mmol) u DCM-u (5 mL), na 0 °C su dodati DIEA (0,20 mL; 1,15 mmol) i HATU (380,0 mg 1,0 mmol). Rastvor je ostavljen da se polako zagreje do ambijentalne temperature. Smeša je zatim razblažena vodom (25 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 25 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa HCl (IN, 3 × 20 mL) i slanim rastvorom (50 mL), nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM (10 CV), da bi se dobio 40B kao bela čvrsta supstanca (74 mg; 47%). LC-MS (ESI) m/z 374,3 (M+H)<+>.
[0300] Korak 3. U rastvor 40B (74 mg; 0,2 mmol), u THF-u (3 mL) i DCM (3 mL), na 0 °C su dodati PPh3(131 mg; 0,5 mmol) i di-terc-butil azodikarboksilat (DTAD) (115 mg; 0,5 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do ambijentalne temperature, nakon čega je mešana još 4 h. Rastvarač je zatim uklonjen, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa 0-10%, MeOH/DCM (10 CV), nakon čega je sledio preparativni TLC, da bi se dobio Primer 40 kao bela čvrsta supstanca (15 mg). LC-MS (ESI) m/z 356,5 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,12 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J= 9,0; 3,1; 0,9 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 9,0; 7,3; 3,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 9,1; 4,5 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,77 (dd, J= 15,2; 1,7 Hz, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 3,98 (s, 1 H), 3,91 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J= 15,1; 0,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 2,45 (s, 3H).
Primer 41,
[0301]
[0302] Primer 41 je pripremljen upotrebom postupka prikazanog na sledećoj šemi:
[0303] Korak 1. terc-Butil estar [2-(2-acetil-4-fluoro-fenoksi)-etil]-karbaminske kiseline (41B). U smešu 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanona (41A, 773 mg; 5,0 mmol) i terc-butil estra (2-hloretil)-karbaminske kiseline (1,80 g; 10,0 mmol) u DMF-u (20 mL), dodati su KI (2,0 mg; 0,012 mmol) i CS2CO3(3,26 g; 10,0 mmol). Smeša je mešana na 80 °C preko noći. Smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, pa je razblažena sa EtOAc i isprana sa 1 N NaOH (5 × 10 mL), sve dok LCMS nije pokazao pik 1-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-etanona. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-30%, 10 CV), da bi se dobio željeni proizvod 41B kao žuta čvrsta supstanca (1,1 g; 73,8%). LC-MS (ESI) m/z 320,3 (M+Na)<+>.
[0304] Korak 2. terc-Butil (2-(4-fluoro-2-(1-hidroksietil)fenoksi)etil)karbamat (41C). U rastvor 41B (1,0 g; 3,36 mmol) u MeOH (10 mL), u porcijama je dodat NaBH4(640 mg; 16,8 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor je zatim razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 × 20 mL). Spojeni DCM slojevi su osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%, 10 CV), da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (0,75 g; 75%). LC-MS (ESI) m/z 322,3 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,11 (dd, J= 9,2; 3,4 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J= 9,0; 7,9; 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 8,9; 4,4 Hz, 1H), 5,09 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,03 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 1,49 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
[0305] Korak 3. Etil estar 6-{1-[2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-5-fluoro-fenil]-etoksilimidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (41D). U rastvor 41C (600 mg; 2,0 mmol) i terc-butil estra {2-[4-fluoro-2-(1-hidroksi-etil)-fenoksi]-etil}-karbaminske kiseline (450 mg; 2,0 mmol) u suvom THF-u (40,0 mL), u porcijama je na -78 °C dodat NaH (60%, 80 mg; 2,0 mmol). Suspenzija je mešana na -78 °C tokom 4 h, nakon čega je ostavljena da se zagreje do 0 °C i mešana je još 4 h. Smeša je zatim stavljena u zamrzivač na -20 °C preko noći. Reakcija je zaustavljena smešom leda i 1 N HCl, nakon čega je smeša ekstrahovana je sa EtOAc (3 × 20 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je koncentrovan i prečišćen dva puta, da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (240 mg; 25%). LC-MS (ESI) m/z 511,6 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 9,0; 3,2 Hz, 1H), 0,95 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,90 - 6,88 (m, 1H), 6,81 - 6,78 (m, 1H), 6,68 (q, J= 6,2 Hz, 1H), 5,84 - 5,68 (m, 1H), 4,38 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,15 - 4,09 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 1,65 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,38 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H).
[0306] Korak 4. Jedinjenje 41D je konvertovano u Primer 41 upotrebom postupaka analognih onima koje su ovde opisani. MS: 343,2 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 9,82 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 8,9; 3,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,83 (dd, J= 9,0; 4,3 Hz, 1H), 6,60-6,53 (m, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 4,27-4,16 (m, 1H), 4,16-4,04 (m, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 1H), 1,70 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
Primer 42.
[0307]
[0308] Primer 42 je pripremljen upotrebom postupaka prikazanih na sledećoj šemi:
[0309] Korak 1. Etil estar 6-[(5-fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (42B). U smešu 4-fluoro-2-metilaminometil-fenola (20L, 305,2 mg; 1,97 mmol) i etil estra 6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (42A, 230 mg; 1,02 mmol) u DMSO-u (5 mL), dodat je KF (180 mg; 3,01 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 18 sati pod azotom. Rastvor je zatim ohlađen do ambijentalne temperature, pa je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (3 × 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-50%, 10 CV), da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (240 mg; 69%). LC-MS (ESI) m/z 345,2 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroformd) δ 8,61 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,00-6,86 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 4,47 (qd, J = 7,2; 0,5 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,41 (td, J= 7,1; 0,5 Hz, 3H).
[0310] Korak 2. Etil estar 6-{[2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etoksi)-5-fluoro-benzil]-metil-amino}-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (42C). U rastvor etil estra 6-[(5-fluoro-2-hidroksibenzil)-metil-amino]-imidazo[1,2-b]piridazin-3-karboksilne kiseline (2B, 200 mg; 0,58 mmol) i tercbutil estra (2-hloro-etil)-karbaminske kiseline (209 mg; 1,16 mmol) u DMF-u (5 mL), dodati su K2CO3(200 mg; 1,45 mmol) i KI (2,0 mg; 0,012 mmol). Smeša je grejana na 90 °C tokom 4 h pod azotom. Smeša je zatim razblažena vodom (20 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (3 × 5mL) i slanim rastvorom (2 × 5mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, eluiranjem sa EtOAc/heksanom (0-100%, 10 CV), da bi se dobio 42C kao bela čvrsta supstanca (203 mg; 76%). LC-MS (ESI) m/z 510,1 (M+Na)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ (ppm) 8,16 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J= 8,9; 3,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,80 (dd, J= 8,9; 4,3 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,41 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,04 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
[0311] Korak 3. Jedinjenje 42C je konvertovano u Primer 42, upotrebom postupaka analognih onima koje su ovde opisani. MS: 342,5 (M+H)<+>;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 10,01 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 7,00 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,84 (dd, J= 9,1; 4,5 Hz, 1H), 5,69 (dd, J= 15,8; 1,6 Hz, 1H), 4,55 (dt, J = 9,9; 3,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, J= 15,9; 1,0 Hz, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 3,61 (s, 3H).
Primer 51-1
[0312]
[0313] Korak 1. U rastvor A8 (399,4 mg; 1,16 mmol) i terc-butil (2-hloretil)karbamata (260,5 mg; 1,45 mmol) u DMF-u (5,8 mL), dodat je K2CO3(801,6 mg; 5,80 mmol) i rastvor je grejan tokom 6 sati na 80 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature i razblažena sa DCM (3 mL), pa je profiltrirana kroz špric filter i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-70% etil acetat u heksanu) obezbedila je 51-1A (407,4 mg; 0,836 mmol; prinos 72%).
[0314] Korak 2. U rastvor 51-1A (407,4 mg; 0,836 mmol), u MeOH (6 mL) i THF-u (4 mL), na ambijentalnoj temperaturi je dodat vodeni rastvor LiOH (2M; 4,0 mL). Reakcioni rastvor je grejan na 70 °C tokom 2 sata. Reakcioni balon je zatim ohlađen do ambijentalne temperature, pa je rastvor razblažen vodom i metanolom i reakcija je zaustavljena sa vodenim rastvorom HCl (2 M; 4 mL) do pH <5. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3x5 mL), nakon čega je osušena sa Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim i sušena pod visokim vakuumom preko noći. U rastvor kiselog proizvoda u DCM-u (6 mL) dodata je dalje 4 M HCl u 1,4-dioksanu (2,97 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom. U rastvor proizvoda sa koga je uklonjena Boc grupa, i FDPP (352,9 mg; 0,918 mmol) u DMF-u (21 mL), na sobnoj temperaturi je dalje dodata Hunigova baza (539,5 mg; 0,327 mmol). Smeša je mešana 2,5 sata, nakon čega je reakcija zaustavljena sa 2 M rastvorom Na2CO3(21 mL). Smeša je zatim mešana tokom 15 min, pa je ekstrahovana sa DCM (4 × 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i dalje su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (ISCO sistem, silika (12 g), 0-11,25% metanol u dihlorometanu), da bi se dobio 51-1 (164,0 mg; 0,480 mmol; prinos za tri koraka - 57,55 %).
Primer 53.
[0315]
[0316] Primer 53 je pripremljen upotrebom postupaka prikazanih na sledećoj šemi:
[0317] Korak 1. 5-[1-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)-etilamino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (53A). U rastvor etil estra 5-[(5-fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (20M, 300 mg; 0,87 mmol) u MeOH (5 mL), dodat je LiOH (420 mg; 10 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje 5 mL H2O. Smeša je zatim ostavljena da se meša na 60 °C tokom 4 h. Rastvor je ohlađen do ambijentalne temperature, pa je delimično koncentrovan i zakišeljen sa 1 N HCl do pH 2-3. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom Na2SO4, pa su koncentrovani. Ostatak je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS (ESI<+>) m/z 317,4 (M+H)<+>.
[0318] Korak 2. Kiseli metil estar 3-({5-[(5-fluoro-2-hidroksi-benzil)-metil-amino]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karbonil}-amino)-2-hidroksi-propionske kiseline (53B). U rastvor 53A (80 mg; 0,25 mmol) i hidrohloridnog metil estra 3-amino-2-hidroksi-propionske kiseline (70 mg; 0,5 mmol) u DCM-u (5 mL), na 0 °C je dodata DIPEA (1,0 mL; 5,7 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje HATU (140,0 mg; 0,5 mmol). Rastvor je ostavljen da se polako zagreje do ambijentalne temperature. Smeša je zatim razblažena vodom (25 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 25 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 1 N HCl (3 × 20 mL) i slanim rastvorom (50 mL), nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i dobijena bela čvrsta supstanca je direktno upotrebljena u sledećem koraku. LC-MS (ESI<+>) m/z 418,4 (M+H)<+>.
[0319] Korak 3. Metil 11-fluoro-14-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][l,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-7-karboksilat (53C). U rastvor 53B (83 mg; 0,2 mmol), u DCM-u (5 mL), dodat je PPh3(263 mg; 1,0 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje CBr4(332 mg; 1,0 mmol). Smeša je zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ponovo rastvoren u DMF-u (5 mL), nakon čega je dodat K2CO3(116,8 mg; 0,84 mmol). Smeša je dalje mešana na 80 °C do potpunog obrazovanja željenog proizvoda. Smeša je konačno razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (0-10%, MeOH/DCM), da bi se dobio 53C kao bela čvrsta supstanca (40 mg). LC-MS (ESI<+>) m/z 400,2 (M+H)<+>.
[0320] Korak 4. U 53C (20 mg; 0,05 mmol) je dodat NH3u rastvoru MeOH (7 N, 2 mL). Smeša je mešana na 60 °C preko noći. Rastvarač je zatim uklonjen, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (0-10%, MeOH/DCM) da bi se dobio Primer 53 kao beličasta čvrsta supstanca (8 mg). LC-MS (ESI<+>) m/z 385,5 (M+H)<+>;<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 6,2; 3,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,63 - 5,44 (m, 2H), 5,09 (dd, J = 11,0; 8,4 Hz, 1H), 4,38 (dd, J= 14,7; 11,0 Hz, 1H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
Primer 54.
[0321]
[0322] Primer 54 je pripremljen upotrebom postupka prikazanog na sledećoj šemi:
[0323] U rastvor Jedinjenja 53C (20 mg; 0,05 mmol) u MeOH (2 mL), u porcijama je dodat NaBH4(19 mg; 0,5 mmol). Smeša je mešana tokom 4 h. Uklonjen je zatim rastvarač, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (0-10%, MeOH/DCM), da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (8 mg). LC-MS (ESI<+>) m/z 372,5 (M+H)<+>;<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 3H), 6,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,55-5,43 (m, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 3H), 3,23 (s, 3H).
Primer 93.
[0324]
[0325] Korak 1. U rastvor terc-butil (R)-(2-hidroksipropil)karbamata (1,00 g; 5,71 mmol) i tozil hlorida (1,14 g; 6,00 mmol) u DCM-u (29 mL), dodat je trietilamin (1,44 g; 14,28 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48°C sati. Reakcioni rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (ISCO sistem, silika (40 g), 0‑20% etil acetat u heksanu) da bi se obezbedio (R)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)propan-2-il 4-metilbenzensulfonat (1,12 g; 3,40 mmol; prinos 59,54%).
[0326] Korak 2. U rastvor A8 (100,00 mg; 0,290 mmol) i (R)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)propan-2-il 4-metilbenzensulfonata (143,50 mg; 0,436 mmol) u DMF-u (1,45 mL), dodat je K2CO3(200,7 mg; 1,45 mmol) i smeša je grejana tokom 16 sati na 80 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, pa je razblažena sa DCM (3 mL), nakon čega je profiltrirana kroz špric filter i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-60% etil acetat u heksanu) obezbedila je 93A (32,90 mg; 0,0656 mmol; prinos 22,59%).
[0327] Korak 3. U rastvor 93A (32,90 mg; 0,0656 mmol), u MeOH (3 mL) i THF-u (2 mL), na ambijentalnoj temperaturi je dodat vodeni rastvor LiOH (2M, 2 mL). Reakcioni rastvor je grejan na 70 °C tokom 2 sata. Reakcioni balon je zatim ohlađen do ambijentalne temperature, pa je rastvor razblažen vodom i metanolom i reakcija je zaustavljena vodenim rastvorom HCl (2 M; 2 mL) do pH <5. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3x5 mL), nakon čega je osušena sa Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i sušena pod visokim vakuumom preko noći. U rastvor kiselog proizvoda u DCM-u (4 mL) dodata je dalje 4 M HCl u 1,4-dioksanu (2,0 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom. U rastvor proizvoda kome je uklonjena Boc grupa, i FDPP (27,62 mg; 0,0719 mmol) u DMF-u (1,6 mL), na ambijentalnoj temperaturi je dalje dodata Hunigova baza (42,23 mg; 0,327 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 2,5 sata, pa je reakcija zaustavljena sa 2 M rastvorom Na2C03(2 mL). Smeša je mešana 15 min, nakon čega je ekstrahovana sa DCM (4 × 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4, pa su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (ISCO sistem, silika (12 g), 0-10% metanol u dihlorometanu) da bi se obezbedio 93 (10,1 mg; 0,0284 mmol; prinos za tri koraka - 43,49%).
Primeri 104, 106 i 107
[0328]
[0329] Korak 1. U rastvor A17·HCl (38 mg; 0,096 mmol) i terc-butil (2-hloretil)karbamata (12,9 mg; 0,072 mmol) u DMF-u (0,5 mL), dodat je K2CO3(33,1 mg; 0,24 mmol) i rastvor je grejan na 80 °C tokom 1,5 sata uz mešanje. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, pa je razblažena sa DCM (3 mL) i dalje profiltrirana kroz špric filter, nakon čega je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-60% etil acetat u heksanu) obezbedila je 104A (20,8 mg; 0,0413 mmol; prinos 86,3%).
[0330] Korak 2.104 je pripremljen prema Opštem postupku C iz 104A, kao bela čvrsta supstanca.
[0331] Korak 3. U rastvor 104 (4,6 mg; 0,0129 mmol) u DCM-u (0,3 mL), dodat je metil 3-hlorobenzoperoksoat (2,2 mg; 0,0129 mmol) i reakcija je mešana tokom 20 minuta, nakon čega je dodat zasićeni rastvor NaHCO3(3 mL) i urađena je ekstrakcija sa DCM (4 × 4 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4, pa su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-12,5% metanol u dihlorometanu) obezbedila je 106 (0,5 mg; prinos 10,4%) i 107 (1,7 mg; prinos 33,9%).
[0332] Sledeći primeri su pripremljeni upotrebom postupaka analognih onima koje su ovde opisani, posebno Opštih postupaka A, B i C koji su ovde opisani.
[0333] Dodatni primeri su pripremljeni upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Biološki primer 1: Biohemijski kinazni testovi.
[0334] Inhibicija MET/ALK/AXL/TRK enzima može biti izmerena kontinuiranim fluorometrijskim testom tipa Omnia (Invitrogen Inc.). Reakcije su sprovođene u zapreminama od 50 µL, u pločama sa 96 bunarića, na 30 °C. Smeše sadrže 1 nM humanog rekombinantnnog ciljnog kinaznog domena, 2 µM fosfoakceptorskog peptida, ispitivano jedinjenje (11 doza, 3-struka serijska razblaženja, finalna koncentracija DMSO od 2%) ili sam DMSO, 0,2 mM DTT i 10 mM MgCl2u 20 mM Hepesa, pH 7,5, a reakcije se započinju dodavanjem ATP-a (finalne koncentracije 100 μM), nakon pre-inkubacije od 20 min. Početne stope obrazovanja fosfopeptida se mere tokom 20 minuta, upotrebom čitača mikroploča tipa Tecan Safire, sa podešavanjima talasnih dužina od 360 nm za ekscitaciju i 485 nm za emisiju. Kivrednosti su izračunavane uklapanjem podataka u jednačinu za kompetitivnu inhibiciju, upotrebom postupka nelinearne regresije (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Dijego, Kalifornija).
Biološki primer 2: ELISA testovi za fosforilaciju ćelijskih kinaza
[0335] Eksperimenti su izvođeni na osnovu postupaka opisanih u publikaciji (Christensen J. i saradnici, "Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma", Mol. Cancer Ther. 2007, 6 (12): 3314-3322.) Svi eksperimenti su urađeni pod standardnim uslovima (37 °C i 5% CO2). IC50vrednosti su izračunavane uklapanjem u krive odnosa koncentracije i odgovora, četvoroparametarskim postupkom zasnovanim na propračunu rađenom u Microsoft Excel programu. Ćelije su zasejavane u ploče sa 96 bunarića, u medijum sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), i nakon 24 h su prebacivane u medijum bez seruma [sa 0,04% goveđeg serumskog albumina (BSA)]. U eksperimentima u kojima je istraživana fosforilacija RTK zavisna od liganda, odgovarajući faktori rasta su dodavani tokom do 20 min. Nakon inkubacije ćelija sa inhibitorom u trajanju od 1 h, i/ili sa odgovarajućim ligandima tokom naznačenih vremena, ćelije su jednom ispirane HBSS-om u koji je bio dodat 1 mmol/L Na3VO4i potom su iz ćelija generisani proteinski lizati. Nakon toga, fosforilacija odabranih protein kinaza je ispitivana sendvič ELISA postupkom, upotrebom specifičnih antitela za “hvatanje”, kojima su oblagane ploče sa 96 bunarića, kao i antitela za detekciju koje je bilo specifično za fosforilisane tirozinske ostatke. Ploče obložene antitelima su (a) inkubirane u prisustvu proteinskih lizata na 4 °C preko noći, (b) ispirane sedam puta u 1% Tween 20 u PBS-u, (c) inkubirane tokom 30 minuta u antitelu za ukupan fosfotirozin (PY-20) koje je bilo konjugovano perosidazom rena (1:500), (d) ponovo ispirane sedam puta, (e) inkubirane u supstratu za peroksidazu, 3,3,5,5-tetrametilbenzidinu (Bio-Rad), da bi započela kolorimetrijska reakcija koja je zaustavljana dodavanjem 0,09 N H2SO4, i (f) analizirane merenjem apsorpcija na 450 nm, upotrebom spektrofotometra. Ćelijske linije upotrebljene za pojedinačne kinaze uključivale su A549 za MET, Karpas 299 za ALK, 293-AXL za AXL, PAET RKA za TRKA i PAE-TRKB za TRKB.
Biološki primer 3: Testovi vezivanja kinaza.
[0336] Testovi vezivanja kinaza su izvođeni u DiscoveRx uređaju, upotrebom opšteg KINOMEscan Kdprotokola (Fabian M.A. i saradnici, "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors," Nat. Biotechnol.2005, 23(3):329-36). Za većinu testova, sojevi T7 faga obeleženi kinazom su pripremani u E. coli domaćinu izvedenom iz BL21 soja. E. coli su kultivisane do log-faze, nakon čega su inficirane T7 fagom i inkubirane na 32°C uz mućkanje, do lize. Lizati su centrifugirani i filtrirani, da bi se uklonili ćelijski ostaci. Preostale kinaze su proizvođene u HEK-293 ćelijama, a naknadno su tagovane sa DNK za qPCR detekciju. Magnetne kuglice obložene streptavidinom su tretirane biotinizovanim ligandima tipa malih molekula tokom 30 minuta, na sobnoj temperaturi, da bi se stvorile afinitetne smole za kinazne testove. Smole sa ligandima su blokirane biotinom u višku, nakon čega su ispirane puferom za blokiranje (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0,05% Tween 20, 1 mM DTT) da bi se uklonio nevezani ligand i da bi se smanjilo nespecifično vezivanje. Reakcije vezivanja su sastavljane kombinovanjem kinaza, afinitetnih smola sa ligandima i ispitivanih jedinjenja u 1x puferu za vezivanje (20% SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05% Tween 20, 6 mM DTT). Sve reakcije su izvođene u polistirenskim pločama sa 96 bunarića, u finalnoj zapremini od 0,135 mL. Ploče za ispitivanje su inkubirane tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, uz mućkanje, a afinitetne smole su zatim ispirane puferom za ispiranje (1x PBS, 0,05% Tween 20). Smole su dalje resuspendovane u puferu za eluiranje (1x PBS, 0,05% Tween 20, 0,5 µM nebiotinizovani afinitetni ligand), pa su inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi uz mućkanje. Koncentracija kinaze u eluatima je merena qPCR postupkom. Rezultati za jedinjenja koja su ispitivana u ovom testu predstavljeni su u Tabeli 2. Ovim postupkom je utvrđeno da je Primer 20 imao afinitet vezivanja i za PLK4 kinazu (Kd2,9 nM).
Tabela 2.
Biološki primer 4: Test proliferacije Ba/F3 ćelija.
[0337] Testovi proliferacije TRKA Ba/F3 ćelija su izvođeni upotrebom ACD (Advanced Cellular Dynamics). Ba/F3 ćelijske linije su gajene u RPMI-1640 medijumu za kulturu, koji je sadržavao 10% fetalnog goveđeg seruma i antibiotike. Prikupljene su ćelije u logaritamskoj fazi rasta i po 5000 ćelija je raspoređivano u svaki bunar ploče sa 384 bunarića, u po 50 µL medijuma za rast. U odgovarajuće bunariće je zatim dodavano po pedeset nanolitara razblaženog jedinjenja, u duplikatu, a ćelije su kultivisane 48 sati na 37°C u vlažnom 5% CO2inkubatoru. Vijabilnost je određivana dodavanjem 15 µL CellTiter-Glo reagensa i merenjem luminescencije, koja je prikazana u vidu relativnih jedinica svetlosti (RLU) izmerenih u brojevima u sekundi. Podaci (RLU) za svako jedinjenje su normalizovani u odnosu na prosečan maksimalni odgovor dobijen u prisustvu samo nosača (DMSO). Ovi podaci su upotrebljeni za izvođenje procenta inhibicije (100 - % maksimalnog odgovora), dok je prosečna vrednost dve tačke podataka/koncentracije upotrebljavana za izračunavanje IC50vrednosti (koncentracije koja prouzrokuje polovinu vrednosti od maksimalne inhibicije preživljavanja ćelija) nelinearnom regresionom analizom, upotrebom softvera GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Dijego, Kalifornija). Ovim postupkom je tako pokazano da je Primer 20 inhibirao ćelijsku proliferaciju TRKA Ba/F3 ćelija, sa IC50od 3,0 nM. Podaci za jedinjenja ispitivana u ovom testu su predstavljeni u Tabeli 3.
Biološki primer 5: Stvaranje stabilne EML4-ALK Ba/F3 ćelijske linije i test ćelijske proliferacije.
[0338] EML4-ALK gen divljeg tipa (varijanta 1) je sintetisan u kompaniji GenScript, nakon čega je kloniran u pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro plazmid (System Biosciences, Inc). Ba/F3-EML4-ALK ćelijska linija divljeg tipa je generisana inficiranjem Ba/F3 ćelija lentivirusom koji je sadržavao EML4-ALK divljeg tipa. Stabilne ćelijske linije su selektovane tretmanom sa puromicinom, nakon čega je usledilo povlačenje IL-3. Po 5000 ćelija je zasejavano u belu ploču sa 384 bunarića, jednu noć pre tretmana jedinjenjem. Ćelijska proliferacija je merena upotrebom testa za detekciju ATP-a na bazi CellTiter-Glo luciferaze (Promega), praćenjem protokola proizvođača, nakon 48 sati inkubacije sa različitim koncentracijama jedinjenja. IC50određivanja su vršena upotrebom softvera GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Dijego, Kalifornija). Podaci za jedinjenja ispitivana u ovom testu su predstavljeni u Tabeli 3
Biološki primer 6: Testovi ćelijske proliferacije.
[0339] Ćelije kolorektalne ćelijske linije KM 12 (sadrže endogeni TPM3-TRKA fuzioni gen) kultivisane su u DMEM medijumu, sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilina/streptomicina. Po 5000 ćelija je zasejavano u belu ploču sa 384 bunarića, 24 sata pre tretmana jedinjenjima. Ćelijska proliferacija je merena upotrebom testa za detekciju ATP-a na bazi CellTiter-Glo luciferaze (Promega) praćenjem protokola proizvođača, nakon 72 sata inkubacije. IC50određivanja su vršena upotrebom softvera GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Dijego, Kalifornija).
[0340] Alternativno: Ćelije kolorektalne ćelijske linije KM12 (sadrže endogeni TPM3-TRKA fuzioni gen) su gajene u DMEM medijumu, sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i sa 100 U/mL penicilina/streptomicina. Ćelije ćelijske linije esencijalne trombocitemije SET-2 (sadrže endogenu JAK2 sa V618F tačkastom mutacijom) ili ćelijska linija T ćelijskog limfoma Karpas-299 (koja sadrži endogeni NPM-ALK fuzioni gen) gajene su u RPMI medijumu, sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilina/streptomicina. Po 5000 ćelija je zasejavano u belu ploču sa 384 bunarića, 24 sata pre tretmana jedinjenjima. Ćelijska proliferacija je merena upotrebom testa za detekciju ATP-a na bazi CellTiter-Glo luciferaze (Promega) prema protokolu proizvođača, nakon 72 sata inkubacije. IC50određivanja su vršena upotrebom softvera GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Dijego, Kalifornija).
[0341] Podaci za jedinjenja ispitivana u ovim testovima su predstavljeni u Tabeli 3.
Tabela 3
Biološki primer 7: Studije ćelijskog mehanizma delovanja-TRKA i nishodni signalni ciljni molekuli - Test fosforilacije.
[0342] Ćelije kolorektalne ćelijske linije KM 12 (sadrže endogeni fuzioni gen TPM3-TRKA) kultivisane su u DMEM medijumu sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilina/streptomicina. Po milion ćelija je zasejavano u ploču sa 6 bunarića, 24 sata pre tretmana jedinjenjima. Ćelije su zatim ispirane sa 1xPBS-om i prikupljane su nakon 5 sati tretmana, nakon čega su lizirane u RIPA puferu (50 mM Tris, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0,5% deoksiholat, 0,1% SDS) u koji su bili dodati 10 mM EDTA, Halt proteaza i fosfatazni inhibitori (Thermo Scientific). Proteinski lizati (20 µg) su razdvajani na 4-12% Bolt Bis-Tris gotovim gelovima sa MES puferom za elektroforezu (Life Technologies), nakon čega su prenošeni na nitrocelulozne membrane upotrebom Trans-Blot Turbo sistema za transfer (Bio-Rad), a dalje su detektovani antitelima koja se ciljano vezuju za fosforilisan TRK A (Cell Signaling Technology, Y496, Y680, Y681, klon C50F3; razblaženje 1:1000), ukupan TRK A (Santa Cruz Biotechnology, sc-11; klon C-14, razblaženje 1:2000), fosforilisani AKT (Cell signaling, S473, D9E, #9271; razblaženje 1:5000), ukupan AKT (Cell Signaling Technology, 40D4; razblaženje 1:2000), fosforilisan ERK (Cell Signaling Technology, Thr 202/204, D13.14.4E, #4370; razblaženje 1:2000), ukupan ERK (Cell Signaling Technology, ; razblaženje 1:1000) i Tubulin (Sigma, T4026, razblaženje 1:5000). Antitela su obično inkubirana preko noći na 4 °C, uz lagano mućkanje, nakon čega je sledilo ispiranje i inkubacija sa odgovarajućim HRP-konjugovanim sekundarnim antitelima. Membrane su izlagane hemiluminiscentnom supstratu tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). Slike su dobijane sa C-Digit sistemom za snimanje (LI-COR Biosciences). Relativna optička gustina traka je dobijena direktno, upotrebom Image Studio Digits iz LICOR-a. Vrednosti koncentracije potrebne za polovinu maksimalne inhibicije (IC50) izračunavane su upotrebom nelinearne regresione analize putem softvera GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Dijego, Kalifornija). Ovim postupkom je pokazano da je Primer 20 u KM12 ćelijama inhibirao autofosforilaciju TPM3-TRKA sa IC50od 1,07 nM, kao i fosforilaciju njegovih nishodnih signalnih ciljnih molekula AKT i ERK sa IC50od 2,80 nM i 2,00 nM, tim redom.
Biološki primer 8: Testovi kaspazne aktivnosti.
[0343] KM12 ćelije su gajene u DMEM medijumu u koji su bili dodati 10% fetalnog goveđeg seruma i antibiotici. Po 500.000 ćelija je zasejavano u ploču sa 12 bunarića i različite koncentracije jedinjenja su uvođene tokom 72 sata. Za tretman staurosporinom, dodato je 500 nM STS u vremenu od 60 sati i ćelije su inkubirane 12 sati da bi se dobila pozitivna kontrola. Sve ćelije su prikupljane i ispirane dva puta sa 1xPBS-om, nakon čega su lizirane u puferu za lizu (20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 10 mM KCl, 5 mM EDTA, 1% NP40) u koji su bili dodate Halt proteaze i fosfatazni inhibitori (Thermo Scientific). Za kaspazne testove, oko 20 µL (20 µg) ćelijskog lizata je inkubirano sa 20 µL kaspaznog3 glo reagensa (Promega), nakon čega je merena enzimska aktivnost na osnovu oslobađanja luminescencije nakon inkubacije na 37°C od 20 min. Za imunoblot analizu, ćelijski lizati su kuvani i analizirani SDS-PAGE/imunoblot postupkom, upotrebom PARP-a ili antitela na aktin. Ovim postupkom je pokazano da je Primer 20 indukovao apoptozu KM 12 ćelija.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine
    gde M je CH ili N; X<1>i X<1>' su nezavisno -C(R<1a>)(R<2a>)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- ili -N(R<k'>)-; svaki R<1a>i R<2a>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C3‑6cikloalkil, C6-10aril, -C(O)OR<a'>, ‑C(O)NR<a'>R<b'>, -NR<a'>R<b'>, -SR<a'>, -S(O)R<a'>, -S(O)NR<a'>, -S(O)2R<a'>, -S(O)2NR<a'>ili -OR<a'>, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil grupi nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, ‑OH, -OC1-4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -NHC(O)C1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)C1-4alkil, ‑NHC(O)NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)NHC1-4alkil, -NHC(O)N(C1-4alkil)2, ‑N(C1‑4alkil)C(O)N(C1‑4alkil)2, -NHC(O)OC1-4alkil, -N(C1-4alkil)C(O)OC1-4alkil, -CO2H, -CO2C1-4alkil, ‑CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, -SC1-4alkil, -S(O)C1-4alkil, -S(O)2C1-4alkil, ‑S(O)NH(C1‑4alkil), -S(O)2NH(C1-4alkil), -S(O)N(C1-4alkil)2, -S(O)2N(C1-4alkil)2, C3‑6cikloalkil ili 3- do 7-članom heterocikloalkil grupom; svaki R<3a>i R<3b>je nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, -CN ili -CF3; R<7a>je H, C1-6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki atom vodonika u C1-6alkil ili 3-do 7-članoj heterocikloalkil grupi nezavisno opciono supstituisan halogenom, -OH, ‑OC1‑4alkil, -NH2, -NH(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -CO2H,-CO2C1-4alkil, -CONH2, -CONH(C1-4alkil), ‑CON(C1-4alkil)2, cikloalkil ili monocikličnom heterocikloalkil grupom; svaki R<k'>je nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili mono- ili bicikličan heteroaril; pri čemu je svaki atom vodonika u C1‑6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3- do 7-članoj heterocikloalkil, C6-10aril, ili mono- ili bicikličnoj heteroaril grupi u R<k'>nezavisno opciono supstituisan deuterijumom, halogenom, C1‑6alkil, C1-6haloalkil ili -OR<a'>; pri čemu je svaki R<a'>i R<b'>nezavisno H, deuterijum, C1-6alkil, C2‑6alkenil, C2‑6alkinil, C3‑6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-10aril ili heteroaril; i svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>je nezavisno N, NH ili C(R<X>), gde svaki R<X>, kada je prisutan, nezavisno je H, deuterijum, halogen, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -OH, -NH2, -NH(C1-4alkil), -NH(fenil), ‑NH(heteroaril), CN ili -CF3, pod uslovom da je najmanje jedan od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>ili Z<7>N ili NH; i m' je 2 ili 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je M CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je M CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, a X<1>je -N(R<k'>)-.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je M CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N i Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -N(R<k'>)- i X<1'>je -O-.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je M CH, Z<1>, Z<4>i Z<7>su N, a Z<2>, Z<3>, Z<5>i Z<6>su C(R<X>), pri čemu svaki R<X>, kada je prisutan, je H, X<1>je -C(R<1a>)(R<2a>)- i X<1'>je -O-.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<k'>izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, izo-propil, ciklopropil, 2-hidroksietil, 2-hidroksi-2-metil-propil i N-metil-pirol-3-il.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<k'>H ili metil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<3b>H.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<3a>fluoro.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formule
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva formule
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, za upotrebu u lečenju kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti ili inflamacije kod subjekta kome je takvo lečenje potrebno.
RS20221161A 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza RS63829B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461931506P 2014-01-24 2014-01-24
US201462049326P 2014-09-11 2014-09-11
US201562106301P 2015-01-22 2015-01-22
EP19169041.1A EP3572416B1 (en) 2014-01-24 2015-01-23 Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63829B1 true RS63829B1 (sr) 2023-01-31

Family

ID=53682127

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190900A RS59059B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza
RS20240447A RS65417B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaza
RS20221161A RS63829B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190900A RS59059B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza
RS20240447A RS65417B1 (sr) 2014-01-24 2015-01-23 Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaza

Country Status (35)

Country Link
US (7) USRE50634E1 (sr)
EP (6) EP3572416B1 (sr)
JP (5) JP6490713B2 (sr)
KR (1) KR102402179B1 (sr)
CN (3) CN110317213B (sr)
AP (1) AP2016009383A0 (sr)
AU (2) AU2015209239C1 (sr)
CA (1) CA2936079C (sr)
CL (1) CL2016001876A1 (sr)
CY (3) CY1121850T1 (sr)
DK (3) DK3572416T3 (sr)
EA (2) EA031863B1 (sr)
ES (3) ES2976459T3 (sr)
FI (2) FI3636649T3 (sr)
FR (1) FR25C1013I2 (sr)
HR (3) HRP20221518T1 (sr)
HU (4) HUE060554T2 (sr)
IL (2) IL246860B (sr)
LT (4) LT3636649T (sr)
MX (2) MX392904B (sr)
MY (1) MY193524A (sr)
NL (1) NL301322I2 (sr)
NO (1) NO2025015I1 (sr)
NZ (2) NZ722375A (sr)
PE (1) PE20160931A1 (sr)
PH (1) PH12016501463A1 (sr)
PL (3) PL3636649T3 (sr)
PT (3) PT3572416T (sr)
RS (3) RS59059B1 (sr)
SG (2) SG11201605929RA (sr)
SI (3) SI3572416T1 (sr)
SM (3) SMT202400175T1 (sr)
UA (1) UA121206C2 (sr)
WO (1) WO2015112806A2 (sr)
ZA (2) ZA201604654B (sr)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
NZ604708A (en) 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
PL3636649T3 (pl) 2014-01-24 2024-05-06 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryle makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
HUE061448T2 (hu) 2014-11-16 2023-07-28 Array Biopharma Inc (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-karboxamid-hidrogénszulfát kristályos formája
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
WO2016196671A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Loxo Oncology, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
ES2864839T3 (es) * 2015-07-02 2021-10-14 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas
JP6917974B2 (ja) * 2015-07-06 2021-08-11 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ジアリール大環状多形
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
FI3733187T3 (fi) * 2015-07-21 2024-12-18 Turning Point Therapeutics Inc Kiraalinen diaryylimakrosykli ja sen käyttö syövän hoidossa
CN108697708A (zh) 2015-10-26 2018-10-23 洛克索肿瘤学股份有限公司 Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法
US11278521B2 (en) 2015-12-15 2022-03-22 University Of South Florida GAS5 binding compounds, formulations, and uses thereof
ES2987474T3 (es) 2016-04-04 2024-11-15 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RS65988B1 (sr) 2016-04-04 2024-10-31 Loxo Oncology Inc Postupak lečenja pedijatrijskih karcinoma
ES2836222T3 (es) 2016-05-18 2021-06-24 Loxo Oncology Inc Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
TWI808958B (zh) * 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN107586796B (zh) * 2017-07-20 2021-08-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 (r)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚的合成方法
US11286264B2 (en) * 2017-07-28 2022-03-29 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
TW201927790A (zh) * 2017-11-10 2019-07-16 美商安捷克斯製藥公司 作為trk激酶抑制劑之巨環化合物及其用途
LT3728271T (lt) * 2017-12-19 2022-12-12 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrocikliniai junginiai, skirti ligų gydymui
WO2019126122A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Tp Therapeutics, Inc. Macrocyclic kinase inhibitors and their use
US11453672B2 (en) 2017-12-22 2022-09-27 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as tropomyosin receptor kinase inhibitors
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019144885A1 (zh) * 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
CN111511749B (zh) * 2018-01-30 2022-02-08 上海吉倍生物技术有限公司 具有大环分子结构的化合物及其用途
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
BR112020019399A2 (pt) * 2018-03-28 2021-01-05 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compostos macrocíclicos como inibidores de trk quinases
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
US11358973B2 (en) 2018-04-16 2022-06-14 Shenzhen Targetrx, Inc. Di(hetero)aryl macrocyclic compound for inhibiting protein kinase activity
WO2019206069A1 (zh) * 2018-04-25 2019-10-31 北京普祺医药科技有限公司 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
US12109193B2 (en) 2018-07-31 2024-10-08 Loxo Oncology Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
EP3849986B1 (en) 2018-09-10 2022-06-08 Array Biopharma, Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN110950889B (zh) * 2018-09-27 2022-04-05 北京赛林泰医药技术有限公司 一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN112955453B (zh) * 2018-09-29 2022-04-19 山东绿叶制药有限公司 作为选择性Trk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
AU2019364336B2 (en) 2018-10-22 2023-11-16 Alumis Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN113166155A (zh) * 2018-11-09 2021-07-23 山东轩竹医药科技有限公司 大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EP3883573B1 (en) * 2018-11-19 2024-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic inhibitors of dyrk1a
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN111592541B (zh) * 2019-02-21 2021-09-10 山东轩竹医药科技有限公司 大环类激酶抑制剂及其用途
CA3132632A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-17 Esker Therapeutics, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2020247990A1 (en) * 2019-03-26 2021-11-11 Ventyx Biosciences, Inc. TYK2 pseudokinase ligands
US12410191B2 (en) * 2019-05-21 2025-09-09 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Macrolide derivatives, preparation method and application thereof
WO2020257189A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for treating disease
WO2020257165A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for use in treating disease
US20220411439A1 (en) * 2019-06-19 2022-12-29 Turning Point Therapeutics, Inc. Polymorphs of a macrocyclic kinase inhibitor
AU2020296918A1 (en) * 2019-06-21 2022-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic inhibitors of MCL-1
CN113773335B (zh) * 2019-06-21 2024-12-03 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
EP3999504A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 MyoKardia, Inc. Polymorphic forms of (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide
WO2021027503A1 (zh) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用
WO2021063276A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物及其制备方法和用途
CN114901286B (zh) * 2019-11-27 2024-05-10 特普医药公司 涉及二芳基巨环化合物的组合疗法
US11666574B2 (en) 2019-11-27 2023-06-06 Turning Point Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
AU2020395136A1 (en) * 2019-12-03 2022-07-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for use in treating disease
EP4069369A4 (en) 2019-12-06 2024-02-14 Schrödinger, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
IL294214B2 (en) 2019-12-27 2026-04-01 Schrodinger Inc Cyclic compounds and methods for using them
CN113045587A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 成都倍特药业股份有限公司 一种大环结构化合物的晶型及其制备方法
CN113135938B (zh) * 2020-01-19 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
IL295938A (en) * 2020-03-02 2022-10-01 Turning Point Therapeutics Inc Therapeutic uses of macrocyclic compounds
PE20230609A1 (es) 2020-05-04 2023-04-13 Amgen Inc Compuestos heterociclicos como agonistas del receptor de activacion expresado en las celulas mieloides 2 y metodos de uso
EP4148055A4 (en) * 2020-05-08 2023-10-11 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. CRYSTAL FORM OF A MACROCYCLIC TYROSINE KINASE INHIBITOR AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
JP2023528907A (ja) * 2020-06-04 2023-07-06 シンノハブ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 大環状構造を有する化合物及びその使用
EP4178958A4 (en) * 2020-07-10 2024-12-11 Blossomhill Therapeutics, Inc. MACROCYCLES AND THEIR USE
JP2023541047A (ja) 2020-09-10 2023-09-27 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がんの治療のための複素環式ペリ縮環ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CN113754657B (zh) * 2021-09-22 2023-01-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用
WO2023078267A1 (zh) * 2021-11-02 2023-05-11 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物
CN116514813A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 轩竹生物科技股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
AU2023204770A1 (en) * 2022-01-05 2024-07-18 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and use as kinase inhibitors
CN115746023B (zh) * 2022-10-27 2024-08-09 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors
WO2025077773A1 (zh) * 2023-10-10 2025-04-17 上海翊维康医药有限责任公司 新的i型拓扑异构酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2025217347A2 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Process of preparing repotrectinib
WO2025235733A1 (en) * 2024-05-09 2025-11-13 Blossomhill Therapeutics, Inc. Bis-bicycloheteroaryl macrocycles and their use

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4838925A (en) 1986-04-25 1989-06-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
EP0281841B1 (de) 1987-03-07 1990-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4,6-dihalogenpyridinen
AU679053B2 (en) 1993-03-25 1997-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Indoletetralins having dopaminergic activity
NO308798B1 (no) 1993-12-07 2000-10-30 Lilly Co Eli Proteinkinase-C-hemmere, anvendelse av samme for fremstilling av farmasøytika samt farmasøytisk formulering omfattende samme
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
FR2793791B1 (fr) 1999-05-19 2002-01-25 Univ Paris 7 Denis Diderot Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de phospholipases a2
MXPA03000906A (es) 2000-07-31 2005-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de piperazina.
JP2004526676A (ja) 2000-12-08 2004-09-02 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド キナーゼ阻害剤として有用な大員複素環式化合物
JP2004532834A (ja) 2001-03-23 2004-10-28 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US7970766B1 (en) 2007-07-23 2011-06-28 Google Inc. Entity type assignment
US8815872B2 (en) * 2008-09-08 2014-08-26 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as aurora kinase inhibitors
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
CN102271515B (zh) 2008-10-31 2014-07-02 健泰科生物技术公司 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US20110029480A1 (en) * 2009-08-03 2011-02-03 IntelliCubes, Inc. Method of Compiling Multiple Data Sources into One Dataset
WO2011045330A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic integrase inhibitors
EP2509980A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds containing an indole core
US9073926B2 (en) 2009-12-07 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
NZ604708A (en) * 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
EP2508607A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
EP2744331A4 (en) 2011-08-19 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE MANUFACTURE OF MACROLACTAMEN
WO2013045701A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dyeing process using a composition comprising a glycosyl iridoid compound and a nucleophile or an amino or thio polymer, composition and devices therefor
WO2013045702A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dye composition comprising a non-glycosyl iridoid compound and a specific nucleophile or an amino or thio polymer, dyeing process, and device therefor
CA2849999A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Oncodesign S.A. Macrocyclic flt3 kinase inhibitors
GB2495134B (en) 2011-09-30 2014-06-11 Tridonic Uk Ltd Power supply apparatus
RU2014120166A (ru) 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина
HUE034118T2 (en) * 2012-03-06 2018-01-29 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
RU2014140739A (ru) * 2012-03-09 2016-04-27 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Соединения на основе имидазо[1, 2-b]пиридазина, композиции таких соединений и способы их применения
EP2834243B1 (en) 2012-03-09 2018-04-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
EP2645540A1 (de) 2012-03-28 2013-10-02 Siemens Aktiengesellschaft Glimmschutzwerkstoff für eine elektrische Maschine
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
WO2014118186A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
EP2989082A1 (en) 2013-04-23 2016-03-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel synthetic process to 8-chloro-1-methyl-benzo[d]azepine, novel intermediates and the production thereof
JPWO2015012328A1 (ja) 2013-07-24 2017-03-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PL3636649T3 (pl) 2014-01-24 2024-05-06 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryle makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
WO2016070241A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Ctxt Pty Ltd Triazine compounds, compositions and synthesis
CA2971024C (en) 2014-12-15 2023-09-26 Handok Inc. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
CN107531666A (zh) 2015-02-20 2018-01-02 里格尔药品股份有限公司 Gdf‑8抑制剂
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
EA201792421A1 (ru) 2015-05-05 2018-05-31 Байер Фарма Акциенгезельшафт Амидозамещенные производные циклогексана
CN108289610A (zh) 2015-06-29 2018-07-17 Q-科雷医疗有限公司 用于感测和分析医疗装置的导管内的流体和其中的气泡的特性的方法、电路、装置、组件、系统和相关联的计算机可执行代码
ES2864839T3 (es) 2015-07-02 2021-10-14 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas
JP6917974B2 (ja) 2015-07-06 2021-08-11 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ジアリール大環状多形
FI3733187T3 (fi) 2015-07-21 2024-12-18 Turning Point Therapeutics Inc Kiraalinen diaryylimakrosykli ja sen käyttö syövän hoidossa
CN108697708A (zh) 2015-10-26 2018-10-23 洛克索肿瘤学股份有限公司 Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法
BR112018067775B1 (pt) 2016-03-04 2024-02-15 Vanderbilt University Compostos inibidores de mcl-1 indol substituídos, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
US11384150B2 (en) 2016-12-14 2022-07-12 Development Center For Biotechnology Antibody-drug conjugates and uses thereof
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
US11286264B2 (en) 2017-07-28 2022-03-29 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUE066590T2 (hu) 2024-08-28
JP2021063121A (ja) 2021-04-22
DK3097107T3 (da) 2019-07-08
HK1231407A1 (zh) 2017-12-22
LTPA2025513I1 (sr) 2025-04-25
CY2025009I2 (el) 2026-02-25
CN110317213B (zh) 2022-10-18
US10246466B2 (en) 2019-04-02
PH12016501463B1 (en) 2017-02-06
ES2933350T3 (es) 2023-02-06
US20200216465A1 (en) 2020-07-09
CA2936079C (en) 2022-07-19
IL246860A0 (en) 2016-08-31
JP6490713B2 (ja) 2019-03-27
LT3636649T (lt) 2024-04-10
PL3636649T3 (pl) 2024-05-06
US10618912B2 (en) 2020-04-14
MX392904B (es) 2025-03-24
CY1125786T1 (el) 2026-02-25
CY2025009I1 (el) 2026-02-25
IL268820A (en) 2019-10-31
CN110317214A (zh) 2019-10-11
EP3097107A4 (en) 2017-08-09
AU2015209239C1 (en) 2026-02-05
MY193524A (en) 2022-10-18
UA121206C2 (uk) 2020-04-27
HUS2500016I1 (hu) 2025-04-28
SG10202000191YA (en) 2020-03-30
NZ722375A (en) 2022-11-25
NZ761094A (en) 2023-02-24
JP2017503867A (ja) 2017-02-02
JP2019104748A (ja) 2019-06-27
HRP20240503T1 (hr) 2024-07-05
CY1121850T1 (el) 2020-07-31
MX2020001360A (es) 2020-03-20
DK3636649T3 (da) 2024-05-21
SMT202300008T1 (it) 2023-03-17
PT3097107T (pt) 2019-07-19
JP2023179539A (ja) 2023-12-19
AU2015209239B2 (en) 2019-09-12
HRP20191283T1 (hr) 2019-10-18
EP3097107B1 (en) 2019-04-17
US9714258B2 (en) 2017-07-25
KR102402179B1 (ko) 2022-05-25
PT3572416T (pt) 2022-12-06
AP2016009383A0 (en) 2016-08-31
ZA202004100B (en) 2023-12-20
FR25C1013I2 (fr) 2026-01-16
WO2015112806A3 (en) 2015-11-12
ZA201604654B (en) 2020-10-28
IL268820B (en) 2021-10-31
KR20160111395A (ko) 2016-09-26
EP3636650A1 (en) 2020-04-15
EA201892241A1 (ru) 2019-02-28
EP4338739A2 (en) 2024-03-20
RS65417B1 (sr) 2024-05-31
HRP20221518T1 (hr) 2023-02-17
SMT201900388T1 (it) 2019-09-09
SI3097107T1 (sl) 2019-08-30
USRE50634E1 (en) 2025-10-14
US12404281B2 (en) 2025-09-02
EP3636649A1 (en) 2020-04-15
NO2025015I1 (no) 2025-03-13
US20170002023A1 (en) 2017-01-05
CL2016001876A1 (es) 2017-02-03
LT3097107T (lt) 2019-07-25
IL246860B (en) 2019-09-26
CN106170289B (zh) 2019-07-23
RS59059B1 (sr) 2019-08-30
US20240140964A1 (en) 2024-05-02
CA2936079A1 (en) 2015-07-30
US20190169207A1 (en) 2019-06-06
LT3572416T (lt) 2022-12-27
NL301322I2 (nl) 2025-05-27
EA201691492A1 (ru) 2017-06-30
EP3572416A1 (en) 2019-11-27
FIC20250015I1 (sv) 2025-03-20
EP3636649B1 (en) 2024-02-14
SMT202400175T1 (it) 2024-07-09
AU2015209239A1 (en) 2016-07-14
HUE045208T2 (hu) 2019-12-30
PT3636649T (pt) 2024-04-09
SI3572416T1 (sl) 2023-02-28
EP3636648A1 (en) 2020-04-15
WO2015112806A2 (en) 2015-07-30
CN106170289A (zh) 2016-11-30
EP3572416B1 (en) 2022-09-21
EP4338739A3 (en) 2024-05-29
DK3572416T3 (da) 2022-12-12
JP7356546B2 (ja) 2023-10-04
CN110317213A (zh) 2019-10-11
ES2976459T3 (es) 2024-08-01
PH12016501463A1 (en) 2017-02-06
CN110317214B (zh) 2022-11-22
HUE060554T2 (hu) 2023-03-28
PL3097107T3 (pl) 2020-01-31
PL3572416T3 (pl) 2023-02-27
AU2019279951B2 (en) 2021-08-12
FI3636649T3 (fi) 2024-05-02
SG11201605929RA (en) 2016-08-30
US20220112213A1 (en) 2022-04-14
AU2019279951A1 (en) 2020-01-16
US20170334929A1 (en) 2017-11-23
ES2735729T3 (es) 2019-12-20
JP2022133462A (ja) 2022-09-13
MX2016009588A (es) 2017-05-15
SI3636649T1 (sl) 2024-07-31
FR25C1013I1 (fr) 2025-06-20
EA031863B1 (ru) 2019-03-29
PE20160931A1 (es) 2016-09-21
EP3097107A2 (en) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12404281B2 (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
HK40109104A (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
HK40028407A (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
HK40028407B (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
BR112016017101B1 (pt) Compostos diaril macrociclos como moduladores das proteínas quinases e sua composição farmacêutica
HK40015634B (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
HK40015634A (en) Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
HK1231407B (zh) 作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环
EA041662B1 (ru) Способ ингибирования протеин- или тирозинкиназы в клетке с применением диарильного макроциклического соединения