RS63832B1

RS63832B1 - Niraparib, abirateron acetat i prednizon za lečenje raka prostate

Info

Publication number: RS63832B1
Application number: RS20221127A
Authority: RS
Inventors: Margaret K Yu; Linda Anne Snyder
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2017-04-13
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2023-01-31
Also published as: EP3609497B1; KR20190134718A; JP7407880B2; PL3609497T3; JP2022141881A; MX2019012296A; PT3609497T; MX2023009569A; JP2024023344A; NI201900105A; US20240245710A1; JOP20190244A1; UA129514C2; IL320452A; US20240398837A1; PE20200444A1; MD3609497T2; MA48728A; MY209010A; CL2019002871A1

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutskih agenasa malih molekula za lečenje raka prostate.

POZADINA

[0002] R. J. Auchus et al, The Oncologist, vol. 19, br. 12, 31. oktobar 2014, tiče se „Upotreba prednizona sa abirateron acetatom u lečenju raka prostate otpornom na metastatsku kastraciju“.

[0003] Rian C. J. et al, The Lancet Oncology, vol. 16, br. 2, februar 2015, tiče se „Abirateron acetat plus prednizona u odnosu na placebo plus prednizon kod muškaraca koji nisu bili na hemoterapiji sa metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju (COU-AA-302): konačna analiza ukupnog preživljavanja randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane faze studije 3."

[0004] US 2014/336157 se odnosi na metode i kompozicije za lečenje raka sa inhibitorom 17αhidroksilaze/C17,20-liaze i dodatnim terapeutskim agensom.

[0005] Gras J: Drugs of the Future, Prous Science, vol. 38, br. 10, 1. oktobar 2013., odnosi se na "Niraparib hidrohlorid. Inhibitor poli [ADP-ribozu] polimeraze (PARP), Oncolitic".

[0006] Rak prostate je najčešć i malignitet koji nije kožni kod muškaraca i drugi vode ć i uzrok smrti muškaraca od raka u zapadnom svetu. Rak prostate je rezultat nekontrolisanog rasta abnormalnih ć elija u prostatnoj žlezdi. Kada se tumor raka prostate razvije, androgeni kao što je testosteron podstiču rast raka prostate. U svojim ranim fazama, lokalizovani rak prostate je često izlečiv lokalnom terapijom uključujuć i, na primer, hirurško uklanjanje prostate i radioterapiju. Međutim, kada lokalna terapija ne uspe da izleči rak prostate, kao što je slučaj kod do treć ine muškaraca, bolest napreduje u neizlečivu metastatsku bolest (tj. bolest u kojoj se rak proširio sa jednog dela tela na druge delove).

[0007] Dugi niz godina, ustanovljeni standard nege za muškarce sa malignim karcinomom prostate otpornim na kastraciju (mCRPC) bila je hemoterapija docetakselom. Nedavno je abirateron acetat (ZYTIGA<®>) u kombinaciji sa prednizonom odobren za lečenje metastatskog karcinoma prostate otpornog na kastraciju. Agensi ciljani na androgen receptor (AR), kao što je enzalutamid (XTANDI<®,>) su takođe ušli na tržište za lečenje metastatskog karcinoma prostate otpornog na kastraciju. Hemoterapija zasnovana na platini testirana je u brojnim kliničkim studijama kod pacijenata sa molekularno neselektivnim rakom prostate sa ograničenim rezultatima i značajnom toksičnošć u. Međutim, ostaje podskup pacijenata koji ili ne reaguju na početku, ili postaju refraktorni (ili otporni) na ove tretmane. Ne postoje odobrene terapijske opcije za takve pacijente.

[0008] Niraparib, 2-[4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil]indazol-7-karboksamid, je oralno dostupna, visoko selektivna poli (adenozin difosfat [ADP]-riboza) polimeraza (PARP) inhibitor, sa aktivno šć u protiv polimeraza za popravku PARP-1 i PARP-2 deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Jones P, Wilcoxen K, Rowley M, Toniatti C. Niraparib: Inhibitor poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP) za le čenje tumora sa defektnom homolognom rekombinacijom. J Med Chem.2015.23. april;58(8):3302-3314.

[0009] PARP su enzimi odgovorni za popravku jednolančanih prekida DNK (SSB) kroz proces koji se naziva popravkom ekscizije baze. Inhibicija PARP-a dovodi do akumulacije nepopravljenih SSB-ova, što dovodi do zastoja i kolapsa replikacionih klinova i, posledično, do dvolančanih prekida (DSB). Obično se DSB-ovi popravljaju kroz homolognu rekombinaciju (HR). Ako se ne poprave, DSB dovode do smrti ć elije. Kada se tumorske ć elije sa defektima poprave DNK koji uključuju HR put (npr. geni raka dojke [BRCA]-1/2) leče PARP inhibitorom, one nisu u stanju da efikasno i precizno poprave DSB, što stvara sintetičko smrtonosno stanje. Kod muškaraca sa metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju (mCRPC), tumori sa anomalijama popravke DNK čine približno 20 % do 30 % sporadičnih karcinoma.

[0010] Nedavno je PARP inhibitor, olaparib, ispitan u studiji Faze 2 da bi se procenila efikasnost i bezbednost kod pacijenata sa mCRPC posle hemoterapije i agensima ciljanim na AR. Genetsko sekvenciranje je identifikovalo homozigotne delecije, štetne mutacije ili oba u genima za popravku DNK, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na BRCA-1/2, ATM, Fankoni gene anemije i CHEK2 u uzorcima tumora.

Šesnaest od 49 pacijenata je imalo odgovor (33 %; 95 % pouzdani interval [CI]: 20 %, 48 %). Odgovor je definisan kao jedan ili više od sledeć eg: objektivni odgovor, konverzija cirkulišu ć ih tumorskih ć elija (CTC) ili smanjenje prostate specifičnog antigena (PSA) ≤50 %. Od ovih 16 pacijenata, 14 (88 %) je reagovalo na olaparib i bili su pozitivni na biomarker na anomalije u genima za popravku DNK, uklju čujuć i svih 7 pacijenata sa gubitkom BRCA-2 (4 sa bialelnim somatskim gubitkom i 3 sa zametnom linijom mutacije) i 4 od 5 pacijenata sa ATM aberacijama. Nasuprot tome, samo 2 od 33 tumora pacijenata sa negativnim biomarkerima (6 %) imala su odgovor. Radiografsko preživljavanje bez progresije (rPFS) bilo je značajno duže u biomarker pozitivnoj grupi nego u grupi sa negativnim biomarkerima (medijan: 9,8 naspram 2,7 meseci, respektivno). Ukupno preživljavanje (OS) je takođe produženo u grupi sa pozitivnim biomarkerima u odnosu na grupu sa negativnim biomarkerima (medijan: 13,8 meseci prema 7,5 meseci, respektivno).

[0011] Međutim, ostaje potreba za terapijama protiv raka prostate, uključujuć i osetljive hormone, naivne nezrele hormone visokog rizika i karcinom prostate otporan na kastraciju.

REZIME

[0012] Ovde su obezbeđeni niraparib, abirateron acetat i prednizon (jedinjenja iz patentnih zahteva) za upotrebu u postupcima za lečenje raka prostate koji se sastoje od, sastoje se i/ili se u suštini sastoje od, davanja pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne koli čine inhibitora PARP kako je definisan u patentnim zahtevima, terapeutski efikasna količina inhibitora CYP17 kao što je definisano u patentnim zahtevima i terapeutski efikasna količina glukokortikoida kao što je definisano u patentnim zahtevima.

[0013] Ovde su data jedinjenja za koja se traži da se koriste u postupcima za lečenje raka prostate koji se sastoje od i/ili se u suštini sastoje od davanja pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne koli čine nirapariba, terapeutski efikasne količine abiraterona acetata i terapeutski efektivne količine prednizona.

[0014] Ovde su data jedinjenja za koja se traži da se koriste u postupcima za lečenje raka prostate koji se sastoje od i/ili se suštinski sastoje od davanja pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine nirapariba, terapeutski efikasne količine abirateron acetata i terapeutski efikasne količine prednizona.

[0015] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije definisane u patentnim zahtevima koje sadr že, sastoje se i/ili se u suštini sastoje od nirapariba, abirateron acetata i prednizona u ukupnoj koli čini koja je terapeutski efikasna za lečenje raka prostate kod ljudskog pacijenta.

[0016] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje komplete koji se sastoje od, i/ili se u suštini sastoje od, kompozicije koja sadrži niraparib; kompozicija koja sadrži abirateron acetat; i kompozicije koja sadrži prednizon; i, štampanu instrukciju za davanje kompozicija ljudskom pacijentu koji ima rak prostate.

OPIS SLIKA

[0017]

Slika 1 ilustruje efekat nirapariba i/ili abiraterona na zapreminu tumora kod kastriranih mu žjaka miševa koji nose VCaP tumore.

Slika 2 ilustruje efekat nirapariba i/ili abiraterona na preživljavanje kod kastriranih mužjaka miševa koji nose VCaP tumore.

DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA

[0018] Ovaj pronalazak se može lakše razumeti pozivanjem na sledeć i detaljan opis, uzet u vezi sa prateć im primerima, koji čine deo ovog pronalaska. Podrazumeva se da ovi pronalasci nisu ograničeni na specifične proizvode, metode, uslove ili parametre koji su ovde opisani i/ili prikazani, i da je ovde korišć ena terminologija u svrhu opisivanja određenih realizacija samo kao primer i nema za cilj da ograniči pronalazak kako je predmet patentnih zahteva.

[0019] Kao što je korišć eno iznad i u celom opisu, slede ć i termini i skra ć enice, osim ako nije druga čije naznačeno, treba da se razumeju da imaju sledeć a značenja.

[0020] U ovom pronalasku oblici jednine "a,", "an" i "the" uključuju referencu za množinu i referencu na određenu numeričku vrednost uključuje najmanje tu određenu vrednost, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, na primer, referenca na "sastojak" je referenca na jedan ili vi še takvih sastojaka i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima, i tako dalje. Štaviše, kada se naznači da određeni element „može biti“ X, Y ili Z, takva upotreba nema za cilj da u svim slučajevima isključi druge izbore za element.

[0021] Kada su vrednosti izražene kao aproksimacije, korišć enjem reči "oko", podrazumeva ć e se da određena vrednost čini okvirno izvođenje. Kako se ovde koristi, "oko X" (gde je X numerička vrednost) se prvenstveno odnosi na ± 10 % navedene vrednosti, uključujuć i, na primer, termin "oko 8" odnosi se na vrednost od 7,2 do 8,8, uključujuć i; kao još jedan primer, termin "oko 8 %" odnosi se na vrednost od 7,2 % do 8,8 %, uključujuć i. Gde su prisutni, svi opsezi su inkluzivni i kombinovani. Na primer, kada se navodi opseg od "1 do 5", navedeni opseg treba da se tumači kao da uključuje opsege "1 do 4", "1 do 3", "1-2", "1-2 i 4-5", "1-3 i 5" i slično. Pored toga, kada je lista alternativa pozitivno obezbeđena, takva lista takođe može uključiti izvođenja pri čemu bilo koja od alternativa može biti isključena. Na primer, kada je opisan opseg od "1 do 5", takav opis može podržati situacije u kojima je bilo koji od 1, 2, 3, 4 ili 5 isključen; tako, navod od „1 do 5“ može da podrži „1 i 3-5, ali ne i 2“, ili jednostavno „pri čemu 2 nije uključeno“.

DEFINICIJE

[0022] Kako se ovde koristi, i osim ako nije drugačije definisano, izrazi "tretman", "tretman" i "tretman" uključuju iskorenjivanje-kastracijom, uklanjanje, modifikacija, upravljanje ili kontrolu tumora ili primarnih, regionalnih ili metastatskih ć elija ili tkiva raka prostate i minimiziranje ili odlaganje širenja raka prostate.

[0023] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije definisano, termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu terapeutskog agensa efikasnog za lečenje raka prostate.

[0024] Kako se ovde koristi, i ako nije drugačije definisano, termin "bezbedan terapeut" označava količinu terapeutskog agensa efikasnog za lečenje raka prostate.

[0025] Ovaj pronalazak se odnosi, između ostalog, na jedinjenja za koja se traži zaštita za upotrebu u postupcima za lečenje raka prostate koji se sastoje od davanja pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine nirapariba, abirateron acetata i prednizona. Kao što je gore navedeno, trenutne terapijske opcije za muškarce sa metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju (mCRPC) koje poboljšavaju preživljavanje i ograničavaju progresiju uključuju hemoterapiju zasnovanu na taksanima i agensima ciljanim na androgene receptore kao što su apalutamid i enzalutamid (XTANDI<®>). Međutim, ostaje podgrupa pacijenata koji ili ne reaguju na početku ili postaju otporni na ove tretmane. Ne postoje odobrene terapijske opcije za takve pacijente.

[0026] Kao odgovor na genotoksični inzult, poli (adenozin difosfat [ADP]-riboza) polimeraze (PARP) regrutuju proteine koji promovišu popravku DNK. Nedavne studije su uočile dvostruku ulogu PARP-a u podržavanju aktivnosti androgenih receptora, pored olak šavanja popravke DNK. Naime, modeli CRPC-a su pokazali izraženu regulaciju PARP aktivnosti. Shodno tome, inhibicija PARP-a u pretklini čkim modelima pojačala je antitumorske efekte kastracije i odložila početak rezistencije na kastraciju. Štaviše, primarne kulture humanog tumora prostate ex vivo su otkrile značajan antitumorski odgovor na inhibiciju PARP-a, koji je bio u korelaciji sa smanjenom aktivnošć u androgenih receptora. Slično, u pretkliničkim modelima, primeć eno je značajno smanjenje preživljavanja ć elija koje su istovremeno tretirane antiandrogenom, bikalutamidom i ATM inhibitorom u testovima formiranja kolonija u poređenju sa onima tretiranim ili bikalutamidom ili samim ATM inhibitorom. S obzirom na sposobnost da signalizacija androgenih receptora ostane nakon terapije kastracije u CRPC-u, ovi pronalazači su identifikovali glavnu ulogu za potencijalnu sinergiju inhibicije PARP i antagonizma androgenskih receptora.

[0027] Niraparib, ilustrovan dole, je oralno dostupan, visoko selektivan inhibitor poli (adenozin difosfat [ADP]-riboza) polimeraze (PARP), sa snažnom aktivnošć u protiv polimeraza za popravku PARP-1 i PARP-2 deoksiribonukleinske kiseline (DNK).

[0028] Priprema nirapariba, 2-[4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil]indazol-7-karboksamida, opisana je u US patentima br. 8,071,623 i 8,436,185. Niraparib se istražuje za lečenje tumora jajnika, dojke i prostate kod pacijenata sa anomalijama popravke DNK.

[0029] U ć elijskim linijama raka koje su namenjene za BRCA-1 ili BRCA-2 gene, ili koje imaju BRCA-1 i BRCA-2 mutacije, niraparib pokazuje antiproliferativnu aktivnost usled zaustavljanja ć elijskog ciklusa, prać enog apoptozom. Dalje, in vivo studije na miševima su pokazale da niraparib ima antitumorsku aktivnost protiv raka dojke sa nedostatkom BRCA-1, karcinoma pankreasa i jajnika sa nedostatkom BRCA-2.

[0030] Niraparib nije snažan inhibitor ili induktor enzima citokroma P450 (CYP); stoga se smatra da ima mali potencijal da izazove interakcije lekova (DDI). Međutim, pretklinički podaci pokazuju da niraparib ima umereni potencijal da indukuje enzime CYP1A2. Niraparib je lek sa malim klirensom, a in vitro je primeć en ograničen metabolizam sa učeš ć em više metaboličkih enzima (i CYP i ne-CYP). Stoga se ne očekuju velike promene u farmakokinetici (PK) nirapariba kada se istovremeno primenjuju sa modulatorima enzima CYP. Niraparib je supstrat P-glikoproteina. U studijama na životinjama primeć ena je distribucija nirapariba u centralni nervni sistem (CNS); međutim, niraparib nije imao uticaja na neurolo ške funkcije u studiji o bezbednosti CNS-a na miševima pri svesti. QTc interval nije bio pod uticajem kod anesteziranih pasa; međutim, srednji arterijski pritisak, broj otkucaja srca i QRS srčani interval su poveć ani. U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa, prime ć ene su hematolo ške toksičnosti, ali su nestale do kraja perioda oporavka (obično 15 do 28 dana).

[0031] Dok je niraparib poželjan bilo koji inhibitor PARP, kao što je talazoparib, rukaparib, olaparib, iniparib, talazoparib i veliparib, takođe je opisan ovde. Abirateron acetat (dostupan pod trgovačkim imenom ZYTIGA<®>), ilustrovan u nastavku, je inhibitor 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze (CYP17) koji blokira biosintezu androgena u testisima, nadbubrežnoj žlezdi i tumoru prostate.

[0032] Abirateron, aktivni metabolit abirateron acetata, inhibira CYP17A1, koji se manifestuje kao dva enzima, 17α-hidroksilazu (IC50=2,5 nM) i 17,20-liazu (IC50=15 nM) (šest puta selektivniji za od 17αhidroksilaze preko 17,20-liaze) koji su eksprimirani u tumorskim tkivima testisa, nadbubrežne žlezde i prostate. CYP17 katalizuje dve uzastopne reakcije: (1) pretvaranje pregnenolona i progesterona u njihove 17α-hidroksi derivate svojom aktivnošć u 17 α-hidroksilaze i (2) naknadno formiranje dehidroepiandrosterona (DHEA) i androstendiona, respektivno, njegovim delovanjem sa delovanjem liaze. DHEA i androstendion su androgeni i prekursori testosterona. Inhibicija aktivnosti CYP17 abirateronom tako smanjuje cirkulišuć e nivoe androgena kao što su DHEA, testosteron i dihidrotestosteron (DHT).

[0033] Primena abirateron acetata ima sposobnost da snizi nivoe cirkuli šuć eg testosterona na manje od 1 ng/dL (tj., nedetektivne), a ove koncentracije su mnogo ni že od onih koje se postižu kastracijom (20 ng/dL). Utvrđeno je da dodavanje efekata primene abirateron acetata kastraciji smanjuje nivoe DHT-a za 85 %, DHEA za 97-98 % i androstendiona za 77-78 % u odnosu na samu kastraciju.

[0034] Niraparib i abirateron acetat se takođe mogu davati ili kombinovati sa prednizonom. Niraparib i abirateron acetat i prednizon se mogu davati u istim ili u različitim kompozicijama. Primeri steroida uključuju hidrokortizon, prednizon, prednizolon, metil-prednizolon ili deksametazon. Koli čina primenjenog prednizona je količina koja je dovoljna za lečenje raka prostate, bilo da se primenjuje samostalno ili u kombinaciji sa niraparibom i abirateron acetatom.

[0035] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja za koja se traži zaštita za upotrebu u postupcima i kompozicijama koje sadrže niraparib, abirateron acetat i steroid, posebno kortikosteroid, ili tačnije glukokortikoid kako je definisano u patentnim zahtevima. Steroidi uklju čuju (1) hidrokortizon (kortizol; ciprionat (npr. CORTEF), oralno; injekcije natrijum fosfata (HYDROCORTONE PHOSPHATE); natrijum sukcinat (npr. A-HYDROCORT, Solu-CORTEF); kortizon acetat u oralnom ili obliku injekcije itd.), (2) deksametazon (npr. Decadron, oralno; Decadron-LA injekcija, itd.), (3) prednizolon (npr. Delta-CORTEF, prednizolon acetat (ECONOPRED), prednizolon natrijum fosfat (HYDELTRASOL), prednizolon tebutat (HTDELTRA-TBA, itd.)), ili (4) prednizon DELTASON, itd.) i njihove kombinacije. Videti, na primer, GOODMAN & GILMAN'S FARMAKOLOŠKA OSNOVA TERAPEUTIKE, 10. IZDANJE 2001.

[0036] U specifičnom izvođenju, pojedinačni čvrsti oralni dozni oblici koji sadrže količinu od oko 50 mg do oko 300 mg abirateron acetata i količinu od oko 0,5 mg do oko 3,0 mg steroida kako je definisano u patentnim zahtevima u jednoj kompoziciji opciono sa ekscipijentima, nosa čima, razblaživačima, itd. Na primer, pojedinačni jedinični dozni oblik može da sadrži oko 250 mg abirateron acetata i oko 1,0 mg, 1,25 mg, 1,5 mg ili 2,0 mg steroida kao što je definisano u patentnim zahtevima.

[0037] Abirateron acetat je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa prednizonom kao tretman za metastatski karcinom prostate otporan na kastraciju.

[0038] U skladu sa ovim pronalaskom, pacijent kome se daju niraparib, abirateron acetat i prednizon može imati rak prostate osetljiv na hormone, nezreli lokalizovani visokorizični karcinom prostate ili rak prostate otporan na kastraciju. Već ina, ali ne svi, karcinomi prostate su adenokarcinomi, a pacijent mo že imati adenokarcinom ili rak prostate zasnovan na sarkomu. U bilo kom od ovih slu čajeva, rak prostate može biti metastatski.

[0039] Pacijent je možda bio podvrgnut jednom ili više drugih vrsta lečenja raka prostate pre prve doze nirapariba, abirateron acetata i prednizona. Na primer, pacijent je mo žda bio podvrgnut hemoterapiji zasnovanoj na taksanu pre primene prve doze nirapariba, abirateron acetata i prednizona. Dodatno ili alternativno, pacijent može biti podvrgnut najmanje jednoj liniji terapije ciljane na androgene receptore pre primene prve doze nirapariba, abirateron acetata i prednizona. Vremenski period izme đu završetka drugog tretmana i primene nirapariba, abirateron acetata i prednizona u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti godine, meseci, nedelje, dani, jedan dan ili manje od 24 sata.

[0040] Niraparib, abirateron acetat i/ili prednizon se mogu davati pacijentu u jednoj kompoziciji, kao što je jedna pilula (npr. tableta ili kapsula), bolus injekcija ili slično. Alternativno, niraparib, abirateron acetat i prednizon se mogu davati pacijentu odvojeno, tj. tako da su niraparib, abirateron acetat i prednizon fizički odvojeni jedan od drugog pre primene. Na primer, niraparib abirateron acetat se mo že primeniti u prvom doznom obliku, dok se prednizon daje pacijentu u drugom, odvojenom doznom obliku , ili se niraparib, abirateron acetat i prednizon mogu primeniti u odvojenim doznim oblicima. Kada se niraparib, abirateron acetat i prednizon daju pacijentu odvojeno, vremenski period izme đu odgovarajuć ih davanja je poželjno minimalan (npr. manje od oko 6 sati) ili efektivno nula (npr. kada pacijent proguta dva odvojena dozna oblika istovremeno, jedan od doznih oblika koji sadrži niraparib, i druge odgovarajuć e dozne oblike koji sadrže abirateron acetat i prednizon), ali mogu biti na oko jedan minut, oko 2 minuta, oko 3 minuta, oko 5 minuta, oko 7 minuta, oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 20 minuta oko 25 minuta, oko 30 minuta, oko 40 minuta, oko 45 minuta, oko 50 minuta, oko 60 minuta, oko 70 minuta, oko 80 minuta, oko 90 minuta, oko 2 sata, oko 3 sata, oko 4 sata, oko 5 sati, oko 6 sati, oko 7 sati, oko 8 sati, oko 9 sati, oko 10 sati, oko 12 sati, oko 13 sati, oko 14 sati ili oko 15 sati. Farmaceutske kompozicije koje sadrže niraparib, abirateron acetat i prednizon, ili sva tri, opisane su detaljnije infra.

[0041] Primena nirapariba, abirateron acetata i prednizona mo že biti jednom dnevno. Drugim rečima, niraparib se može primenjivati jednom dnevno, abirateron acetat se mo že primenjivati jednom dnevno, a prednizon se može primenjivati jednom dnevno. U nekim slučajevima, primena jednom dnevno uključuje davanje pacijentu jedne kompozicije koja sadrži niraparib, abirateron acetat i prednizon jednom dnevno. U drugim realizacijama, primena jednom dnevno uključuje davanje jedne kompozicije koja sadrži niraparib pacijentu jednom dnevno, davanje druge kompozicije koja sadr ži abirateron acetat pacijentu jednom dnevno, i davanje treć e kompozicije koja sadrži prednizon pacijentu jednom dnevno. Jednodnevna primena može alternativno uključiti davanje jedne ili više kompozicija sadrži dozu nirapariba jednom dnevno pacijentu tokom perioda od jednog dana, primenu jedne ili vi še kompozicija koje sadrže dozu abirateron acetata jednom dnevno pacijentu tokom perioda od jednog dana, i davanje dve ili više kompozicija koje sadrže dozu prednizona dva ili više puta dnevno. Na primer, niraparib se može davati pacijentu u jednoj kompoziciji jednom dnevno, dok se abirateron acetat daje pacijentu u obliku dva ili više odvojenih doznih oblika jednom dnevno, a prednizon se daje pacijentu u obliku dva ili vi še odvojenih doznih oblika jedan put dnevno. Bilo koji režim doziranja koji je obuhvać en prethodnim opisom je razmatran.

[0042] Količina nirapariba koja se daje pacijentu može biti oko 30 do oko 400 mg/dan, oko 50 do oko 350 mg/dan, oko 75 do oko 325 mg/dan, oko 100 do oko 300 mg/dan , oko 100 do oko 275 mg/dan, oko 125 do oko 250 mg/dan, oko 150 do oko 225 mg/dan, oko 175 do oko 225 mg/dan, ili oko 190 do oko 210 mg/dan, ili, oko 30, oko 40, oko 50, oko 60, oko 70, oko 80, oko 90, oko 100, oko 110, oko 120, oko 130, oko 140, oko 150, oko 160, oko 170, oko 180, oko 190, oko 200, oko 210, oko 220, oko 230, oko 240, oko 250, oko 260, oko 270, oko 280, oko 290, oko 300, oko 310, oko 320, oko 330, oko 340, ili oko 350 mg dan.

[0043] Količina abirateron acetata koja se daje pacijentu mo že biti oko 500 do oko 1500 mg/dan, oko 600 do oko 1300 mg/dan, oko 700 do oko 1200 mg/dan, oko 800 do oko 1200 mg/dan. dan, oko 900 do oko 1100 mg/dan, oko 950 do oko 1050 mg/dan, ili može biti oko 500, oko 600, oko 700, oko 750, oko 800, oko 850, oko 875, oko 900, oko 925, oko 950, oko 1000, oko 1025, oko 1050, oko 1075, oko 1100 ili oko 1125 mg/dan.

[0044] Količina prednizona koja se daje pacijentu može biti oko 1 do oko 25 mg/dan, oko 2 do oko 23 mg/dan, oko 3 do oko 20 mg/dan, oko 4 do oko 18 mg/dan , oko 5 do oko 15 mg/dan, oko 6 do oko 12 mg/dan, oko 7 do oko 11 mg/dan, oko 8 do oko 11 mg/dan, oko 9 do oko 11 mg/dan, ili može biti oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 11, oko 12, oko 13, oko 14, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19 , oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24, ili oko 25 mg/dan.

[0045] Ovaj pronalazak može uključiti davanje nirapariba, abirateron acetata i prednizona pacijentu tokom više dana, nedelja, meseci ili godina. Poželjno, primena nirapariba i abirateron acetata se de šava jednom dnevno, a primena prednizona se dešava dva puta dnevno. Količina nirapariba, abirateron acetata i prednizona može biti konstantna tokom vremena (tj. iz dana u dan), ili mo že biti poveć ana ili smanjena tokom vremena. Na primer, količina nirapariba, abirateron acetata i prednizona, ili dve ili sva tri, koja se daje dnevno, može se poveć ati ili smanjiti nakon jednog dana primene, nakon nekoliko dana primene, posle nedelju dana primene, posle, a nova količina doze može da se održava u bilo kom željenom vremenskom periodu, npr. danima, nedeljama ili mesecima, ili se mo že naknadno poveć ati ili smanjiti nakon željenog intervala. Na ovaj način, predmetni pronalazak može uključiti poveć anje doze nirapariba (npr. količine nirapariba koja se primenjuje jednom dnevno) najmanje jednom tokom vremena. Ovaj pronalazak takođe može ili alternativno uključiti poveć anje doze abirateron acetata (npr. količine abirateron acetata koja se primenjuje jednom dnevno) najmanje jednom tokom vremena. Ovaj pronalazak može takođe ili alternativno da uključi poveć anje doze prednizona (npr., ukupne količine prednizona koja se primenjuje na dnevnoj bazi) najmanje jednom tokom vremena. Iznos poveć anja ili smanjenja mo že se izraziti u procentima, a pod takvim okolnostima iznos jedne doze poveć anja ili smanjenja mo že biti oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25% , oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, oko 100%, ili za više od oko 100%.

[0046] U nekim realizacijama, jedinjenja za koja se traži zaštita za upotrebu u postupcima za lečenje raka prostate u kojima je terapeutski efikasna količina PARP inhibitora, koji je niraparib, inhibitor 17αhidroksilaze/C17,20-liaze, koji je abirateron acetat (tj. 3β-acetoksi-17-(3-piridil)androsta-5,16-dien) i glukokortikoid, koji je prednizon, daju se pacijentu, npr. pacijentu kome je to potrebno, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog terapeutskog agensa uključujuć i, ali ne ograničavajuć i se na, agens protiv raka ili steroid. Takve metode takođe mogu da obezbede efikasan tretman za osobe sa akutnim karcinomom, uključujuć i i pojedince koji su trenutno na lečenju raka. Prema tome, u određenim realizacijama, pronalazak je usmeren na lečenje rezistentnog karcinoma prostate kod pacijenta, u kome se terapeutski efikasna količina inhibitora 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze, kako je definisano u patentnim zahtevima, daje pacijentu koji trenutno prima tretman sredstvo protiv raka.

[0047] U takvim kompozicijama, niraparib može biti prisutan u količini koja je sama po sebi terapeutski efikasna, abirateron acetat može biti prisutan u količini koja je sama po sebi terapeutski efikasna, prednizon može biti prisutan u količini koja je terapeutski efikasna samo po sebi, ili se mogu primeniti dva ili više ovih elemenata. U drugim realizacijama, ukupna količina nirapariba, abirateron acetata i prednizona kada se razmatraju zajedno može predstavljati terapeutski efikasnu količinu, tj. količina nirapariba ne bi bila terapeutski efikasna sama po sebi, količina abirateron acetata ne bi bila terapijski efikasna sama po sebi i količina prednizona sama po sebi ne bi bila terapeutski efikasna. "Terapeutski efikasna količina" za potrebe ovih kompozicija je definisana kao što je napred opisano.

[0048] Kompozicije koje sadrže aktivne sastojke mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, pastile, pastile, vodene ili uljne suspenzije, disperzibilni pra škovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule ili sirupi ili eliksiri.

[0049] Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema bilo kojoj metodi poznatoj u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadr žati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koju čine zaslađivači, agensi za ukus, agensi za bojenje i agensi za konzerviranje kako bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadr že aktivne sastojke u mešavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezivna sredstva, na primer skrob, želatin, polivinil-pirolidon ili bagrem, i sredstva za podmazivanje, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da se prikrije neprijatan ukus leka ili da se odloži dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedi produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za maskiranje ukusa rastvorljiv u vodi kao što je hidroksipropil-metilceluloza ili hidroksipropilceluloza, ili materijal za odloženo dejstvo kao što je etil celuloza, celuloza acetat butirat.

[0050] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima su aktivni sastojci pomešani sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde su aktivni sastojci pomešani sa nosiocem rastvorljivim u vodi kao što je polietilenglikol ili uljani medijum, na primer ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0051] Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su suspendujuć i agensi, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma bagrema; sredstva za dispergovanje ili vlaženje mogu biti fosfatid koji se javlja u prirodi, na primer lecitin, ili produkti kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer heptadekaetilen oroksi proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimi čnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil phidroksibenzoat, jedan ili više agenasa za bojenje, jedan ili više agenasa za ukus i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza, saharin ili aspartam.

[0052] Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, na primer arahisovom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati sredstvo za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su oni gore navedeni, i agensi za ukus se mogu dodati da bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ove kompozicije se mogu sačuvati dodatkom antioksidansa kao što je butilovani hidroksianizol ili alfa-tokoferol.

[0053] Disperzibilni praškovi i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivne sastojke u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su primeri onih koji su već pomenuti gore. Dodatni ekscipijenti, na primer zasla đivači, arome i boje, takođe mogu biti prisutni. Ove kompozicije se mogu sačuvati dodatkom antioksidanasa kao što je askorbinska kiselina.

[0054] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu takođe biti u obliku emulzije ulja u vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili arahizoil, ili mineralno ulje, na primer te čni parafin ili mešavine ovih. Pogodni emulgatori mogu biti fosfatidi koji se javljaju u prirodi, na primer lecitin sojinog zrna, i estri ili delimični estri izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer sorbitan monooleat, i produkti kondenzacije navedenih parcijalnih estara sa etilen sorbitan oksidom, na primer. Emulzije takođe mogu da sadrže zaslađivače, arome, konzervanse i antioksidante.

[0055] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, arome i boje i antioksidans.

[0056] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog vodenog rastvora za injekcije. Me đu prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su, na primer, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida.

[0057] Sterilni preparat za injekcije može takođe biti sterilna injektabilna mikroemulzija ulja u vodi gde su aktivni sastojci rastvoreni u uljnoj fazi. Na primer, aktivni sastojci se prvo mogu rastvoriti u me šavini sojinog ulja i lecitina. Uljni rastvor se zatim uvodi u mešavinu vode i glicerola i obrađuje da se formira mikroemulzija.

[0058] Rastvori za injekcije ili mikroemulzije mogu se uneti u krvotok pacijenta lokalnom bolus injekcijom. Alternativno, može biti korisno da se rastvor ili mikroemulzija daju na takav način da se održava konstantna cirkulišuć a koncentracija trenutnog jedinjenja. Da bi se održala takva konstantna koncentracija, može se koristiti uređaj za kontinuirano intravensko davanje. Primer takvog uređaja je intravenska pumpa Deltec CADD-PLUS<TM>model 5400.

[0059] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilne injektabilne vodene ili uljne suspenzije za intramuskularnu i subkutanu primenu. Ova suspenzija se može formulisati u skladu sa poznatom tehnikom korišć enjem onih pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje koji su napred navedeni. Sterilni preparat za injekcije može takođe biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvara č ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje bljutavo fiksno ulje uključujuć i sintetičke mono- ili diglicerid. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injekcija.

[0060] Kompozicije koje sadrže niraparib, abirateron acetat i prednizon se takođe mogu davati u obliku supozitorija za rektalno davanje leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti me šanjem leka sa odgovarajuć im neiritiraju ć im ekscipijentom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga ć e se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali uklju čuju kakao puter, glicerinisani želatin, hidrogenizovana biljna ulja, mešavine polietilen glikola različite molekulske težine i estre masnih kiselina polietilen glikola.

[0061] Za lokalnu upotrebu, koriste se kreme, masti, želei, rastvori ili suspenzije i slično, koji sadrže instant jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, lokalna primena ć e uključivati sredstva za ispiranje usta i ispiranje grla.

[0062] Kompozicije koje sadrže niraparib, abirateron acetat i prednizon mogu se davati u intranazalnom obliku putem lokalne upotrebe odgovarajuć ih intranazalnih nosača i uređaja za isporuku, ili preko transdermalnih puteva, koristeć i one oblike transdermalnih kožnih flastera koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti. Da bi se primenila u obliku transdermalnog sistema za isporuku, primena doze ć e, naravno, biti kontinuirana, a ne povremena tokom celog re žima doziranja.

[0063] Kada se kompozicije koje sadrže niraparib, abirateron acetat i prednizon daju pacijentu, izabrani nivo doze za svaki lek ć e zavisiti od niza faktora uključuju ć i, ali ne ograničavaju ć i se na, aktivnost određenog jedinjenja, ozbiljnost simptoma pojedinca, put primene, vreme primene, administraciju, brzinu izlučivanja jedinjenja, trajanje tretmana, druge lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se koriste u kombinaciji, i starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije pacijenta. Količina nirapariba, količina abirateron acetata i količina prednizona, kao i način primene ć e na kraju biti po nalogu lekara, iako ć e generalno doza biti takva da se postižu lokalne koncentracije na mestu delovanja koje postižu željeni efekat bez izazivanja značajnih štetnih ili štetnih nuspojava.

[0064] Kompozicije mogu da sadrže, na primer, oko 100 do oko 350 mg nirapariba, oko 100 do oko 1500 mg abirateron acetata i oko 2 do oko 15 mg prednizona.

[0065] Na primer, trenutne kompozicije mogu uključivati niraparib u količini od, na primer, 100 do oko 350 mg, oko 100 do oko 340 mg, oko 125 do oko 340 mg, oko 150 do oko 325 mg, oko 175 do oko 325 mg, oko 200 do oko 300 mg, ili može biti oko 100, oko 110, oko 120, oko 130, oko 140, oko 150, oko 160, oko 170, oko 180, oko 190, oko 200, oko 210, oko 220, oko 230, oko 240, oko 250, oko 260, oko 270, oko 280, oko 290, oko 300, oko 310, oko 320, oko 330, oko 340, ili oko 350 mg.

[0066] Trenutne kompozicije takođe mogu uključivati abirateron acetat u količini od, na primer, oko 100 do oko 1500 mg, oko 125 do oko 1400 mg, oko 150 do oko 1300 mg, oko 175 do oko 1200 mg, oko 200 do oko 1175 mg, oko 225 do oko 1150 mg, oko 250 do oko 1100 mg, oko 250 do oko 1075 mg, oko 250 do oko 1050 mg, oko 250 do oko 1000 mg, oko 300 do oko 950 mg, oko 350 mg 900 mg, oko 400 do oko 850 mg, oko 450 do oko 800 mg, ili oko 500 do oko 700 mg, ili može biti oko 100, oko 150, oko 175, oko 200, oko 225, oko 250, oko 275, oko 300, oko 325, oko 350, oko 375, oko 400, oko 450, oko 500, oko 550, oko 600, oko 650, oko 700, oko 750, oko 800, oko 850, oko 900, oko 1050, oko oko 1050, oko 1100, oko 1150, oko 1200, oko 1250, oko 1300, oko 1350, oko 1400, oko 1450 ili oko 1500 mg.

[0067] Trenutne kompozicije takođe mogu uključivati prednizon u količini od, na primer, oko 2 oko 15 mg, oko 2 do oko 14, oko 3 do oko 13, oko 4 do oko 12, oko 5 do oko 11, oko 5 do oko 10, oko 6 do oko 11, oko 7 do oko 11, oko 8 do oko 11, oko 9 do oko 11, ili može biti oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 11, oko 12, oko 13, oko 14 ili oko 15 mg.

[0068] Ovde su takođe otkriveni kompleti koji uključuju kompoziciju koja sadrži niraparib, kompoziciju koja sadrži abirateron acetat, kompoziciju koja sadrži prednizon, i štampano uputstvo za davanje kompozicija ljudskom pacijentu koji ima rak prostate. Štampano uputstvo može da pruži uputstva za primenu odgovarajuć ih kompozicija jednom dnevno, dva puta dnevno ili vi še puta dnevno. Na primer, štampano uputstvo može da pruži uputstva za davanje kompozicije koja sadrži niraparib i kompozicije koja sadrži abirateron acetat ljudskom pacijentu koji ima rak prostate jednom dnevno, i za davanje kompozicije koja sadrži prednizon ljudskom pacijentu dva puta dnevno.

[0069] U trenutnim kompletima, kompozicija koja sadrži niraparib, kompozicija koja sadrži abirateron acetat i kompozicija koja sadrži prednizon mogu predstavljati odvojene kompozicije, ili dve ili vi še kompozicija koje sadrže niraparib, kompoziciju koja sadrži abirateron acetat, i kompoziciju koja sadrži prednizon koja može biti jedna te ista. Drugim rečima, u poslednjem stanju, trenutni kompleti sadrže kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom koja sadrži dva ili sve njih niraparib, abirateron acetat i prednizon kao što je opisano gore. Bez obzira da li kompozicija koja sadrži niraparib, kompozicija koja sadrži abirateron acetat i kompozicija koja sadrži prednizon respektivno da li predstavljaju odvojene kompozicije ili ne, odgovarajuć e kompozicije mogu imati karakteristike opisane gore za inventivne farmaceutske kompozicije. Prema tome, kompozicija ili kompozicije trenutnih kompleta mogu biti konfigurisane za bilo koji željeni put primene i sadržati bilo koje ekscipijente, aditive i količine odgovarajuć ih lekova u skladu sa prethodnim opisom, npr. oko 100 do oko 350 mg nirapariba, oko 100 do oko 1500 mg abirateron acetata i oko 2 do oko 15 mg prednizona (ili bilo koje kombinacije ovih) u skladu sa prethodnim opisom koji se odnosi na trenutne kompozicije.

[0070] U nekim slučajevima, kompozicija koja uključuje abirateron acetat je dozni oblik koji je konfigurisan za oralnu primenu pacijentu (tj. oralni dozni oblik), kompozicija koja sadr ži prednizon je dozni oblik koji je konfigurisan za oralnu primenu pacijentu, i kompozicija koja sadr ži niraparib je dozni oblik koji je konfigurisan za oralnu primenu pacijentu, i komplet uključuje dva do pet doznih oblika koji sadrže abirateron acetat za svaki dozni oblik uključujuć i niraparib i jedan do tri dozna oblika uključuju ć i prednizon za sve dozne oblike koji sadrže niraparib. Shodno tome, predviđeni režim davanja za takve komplete bi bio da se primeni jedan od doznih oblika uključujuć i niraparib za svaki od dva do pet doznih oblika koji sadrže abirateron acetat i za svaki od jednog do tri dozna oblika koji sadr že prednizon koji se daju pacijentu. Na primer, primena jednom dnevno povezana sa takvim kompletima mo že da obuhvata primenu jednog doznog oblika, kao što je kapsula, koja sadrži niraparib, dva do pet doznih oblika koji sadrže abirateron acetat, i jedan do tri dozna oblika koji sadr že prednizon. U takvim slučajevima, odgovarajuć i dozni oblici koji sadrže abirateron acetat i prednizon mogu pojedinačno sadržati manje abirateron acetata i prednizona nego što je potrebno da bi obezbedili terapeutski efikasnu dozu, ali zato što su namenjeni da se uzimaju u grupama od dva do pet ili jedan do tri, respektivno, kombinaciji dva do pet ili jedan do tri dozna oblika i tako bi predstavljali terapeutski efikasnu koli činu abirateron acetata i prednizona, respektivno. U jednom aspektu, primena u vezi sa trenutnim kompletima obuhvata primenu jednog doznog oblika koji sadrži niraparib, četiri dozna oblika koja sadrže abirateron acetat i dva dozna oblika koja sadrže prednizon.

[0071] U određenim slučajevima, jedan ili više nirapariba, abirateron acetata i prednizona se daju u režimu više puta dnevno, a jedan ili oba druga od nirapariba, abirateron acetata i prednizona se daju jednom dnevno. Na primer, niraparib i abirateron acetat se mogu davati jednom dnevno, dok se prednizon daje dva puta ili tri puta dnevno. Jedna realizacija uklju čuje davanje nirapariba i abirateron acetata jednom dnevno i davanje prednizona dva puta svakodnevno. U posebnom izvo đenju, primena u vezi sa trenutnim kompletima obuhvata primenu jednog doznog oblika koji sadrži niraparib, četiri dozna oblika koja sadrže abirateron acetat i dva dozna oblika koja sadrže prednizon, pri čemu se niraparib i abirateron acetat primenjuju jednom dnevno (tj. svaki od odvojenih doznih oblika se primenjuje zajedno u jednom slučaju), i prednizon se daje dva puta dnevno (tj, jedan od doznih oblika uklju čujuć i prednizon se daje u određenom trenutku tokom određenog dana, i drugi dozni oblik koji uključuje prednizon se daje kasnije u toku određenog dana, kao što je četiri sata, pet sati, šest sati, sedam sati, osam sati, devet sati, 10 sati, 11 sati ili 12 sati kasnije).

[0072] U zavisnosti od toga koji se od prethodnih režima primene, ili neki drugi režim primenjuje, štampana uputstva ć e obezbediti odgovaraju ć e smernice za obezbeđivanje davanja jednom dnevno kompozicije ili kompozicija koje su uključene u komplet.

[0073] Ovaj pronalazak je dalje definisan u sledeć im primerima. Trebalo bi razumeti da su ovi primeri, iako ukazuju na poželjna ostvarenja pronalaska, dati samo kao ilustracija, i ne treba ih tuma čiti kao ograničavanje priloženih patentnih zahteva.

PRIMERI

Primer 1 - Kombinovana terapija sa procenom pacijenta

[0074] Niraparib je obezbeđen u obliku kapsula ili tableta od 200 mg za oralnu primenu jednom dnevno pacijentu, abirateron acetat je obezbeđen u obliku kapsula ili tableta (4 x 250 mg, ukupna doza 1000 mg) za oralnu primenu jednom dnevno, i obezbeđen je i prednizon u obliku tableta ili kapsula (2 x 5 mg) za oralnu primenu dva puta dnevno (jedna tableta od 5 mg dva puta dnevno). Doziranje nirapariba po činje sa

1

početnom dozom od 200 mg jednom dnevno, 67 % trenutne kliničke doze za monoterapiju nirapariba. Doza abirateron acetata, 1000 mg jednom dnevno, ostaje nepromenjena tokom perioda le čenja, a doza prednizona, 5 mg dva puta dnevno, takođe ostaje nepromenjena tokom perioda lečenja. Svi lekovi se daju zajedno od prvog dana ciklusa pa nadalje. Lekovi se moraju progutati celi. Pacijenti uzimaju svoju dozu ujutru (sa ili bez hrane), osim u dane kada se uzima farmakokinetičko (PK) uzorkovanje. Voda je dozvoljena. Užina (npr. krekeri, sir i sok) se daje nakon uzimanja uzorka PK krvi u trajanju od 2 sata, standardni ručak (npr. mornarski sendvič sa ć urkom sa sirom, zelenom salatom, paradajzom i namazom plus jedna šoljica čaja ili kafe) se daje nakon uzimanja uzorka PK krvi od 4 sata, i standardna ve čera (npr. piletina, brokoli i pirinač plus 1 šolja čaja ili kafe) se daje nakon uzimanja uzorka PK krvi od 8 sati.

[0075] Farmakokinetička evaluacija. Uzorci krvi se sakupljaju tokom 24-časovnog intervala doziranja 1. dana 28. ciklusa prema rasporedu vremena i događaja za procenu PK i farmakodinamike. Mere se nivoi nirapariba u plazmi i njegovog glavnog metabolita (M1), kao i abirateron acetata i njegovog aktivnog metabolita, abiraterona, zajedno sa nivoima prednizona u plazmi. Izra čunati su sledeć i ključni PK parametri nirapariba, abirateron acetata i prednizona u stabilnom stanju.

[0076] Procena antitumorske aktivnosti. Procene antitumorske aktivnosti uključuju sledeć e:

• merenja tumora: CT ili MRI skeniranje grudnog koša, abdomena i karlice i skeniranje kostiju celog tela (99<mTc>),

• serumski specifični antigen prostate (PSA)

• status preživljavanja

• CTC

• SSE

[0077] Procene specifičnog antigena prostate (PSA) su sprovedene primenom preporuka Radne grupe za rak prostate 3 (PCWG3). Tokom faze lečenja, radionuklidni skeneri kostiju ili CT/MRI imidžing procene se opciono vrše po nahođenju istraživača u skladu sa institucionalnim smernicama, u slučaju posmatranja progresije PSA ili sumnje na kliničku progresiju.

[0078] Svi upisani subjekti ć e biti analizirani. Bi ć e sprovedene procene antitumorske aktivnosti. Procene. Procene PSA i procene progresije kostiju bić e zasnovane na preporukama PCWG3, procene mekih tkiva (visceralne i/ili nodalne bolesti) ć e se zasnivati na kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzija 1.1.

[0079] Antitumorska aktivnost ć e se analizirati na slede ć i način:

• Pad PSA u 12 nedelja: PSA procenat promene u odnosu na početnu vrednost (rast ili pad) na 12 nedelja korišć enjem grafikona vodopropusta.

• Maksimalni pad PSA: maksimalna promena (rast ili pad) u bilo kom trenutku kori šć enjem grafikona vodopropusta.

• CTC odgovor definisan kao CTC=0 po 7,5 mL krvi u 8 nedelji nakon početne vrednosti.

• Stopa objektivnog odgovora (ORR) mekog tkiva (visceralne i/ili nodalne bolesti) kako je definisano u RECIST verziji 1.1 nema dokaza o progresiji kosti prema kriterijumima PCWG3.

[0080] Analiza za stope odgovora ć e biti prikazana u tabeli i njen dvostrani 95 % ta čan pouzdani interval ć e takođe biti predstavljen.

[0081] Antitumorske evaluacije ć e se sprovoditi kako je navedeno u rasporedu vremena i doga đaja 1 i 2. Neplanirane procene treba uzeti u obzir ako su klinički indikovane, a rezultati se prikupljaju u eCRF. Procene antitumorske aktivnosti uključuju sledeć e:

Merenje tumora: CT ili MRI skeniranje grudnog koša, abdomena i karlice i skeniranje kostiju celog tela (99<mTc>). Isti modalitet snimanja treba da se koristi tokom evaluacije pojedina čnog subjekta. Snimanje ć e proceniti istražitelj. Nakon prve dokumentacije odgovora ili progresije, potrebno je ponoviti snimanje otprilike 4 nedelje kasnije radi potvrde.

• serumski PSA • status preživljavanja

• CTC • simptomatski skeletni događaji (SSE)

[0082] Procena odgovora na tretman pomoć u PSA, imidžinga i CTC-a bi ć e izvedena prema kriterijumima PCWG3. SSE treba procenjivati prema kriterijumima PCWG3. Progresiju prema proceni tumora i PSA treba proceniti prema PCWG3.

[0083] Farmakodinamika. Uzimaju se uzorci krvi za izolaciju mononuklearnih ć elija periferne krvi (PBMC). Lizati mononuklearnih ć elija periferne krvi (PBMC) se koriste za kvantifikaciju poliADP-riboze u PBMCs hemiluminescentnim enzim-vezanim imunosorbentnim testom.

[0084] Procene biomarkera. Svi pacijenti imaju tumorsko tkivo (arhivsko ili nedavno prikupljeno) i uzorke krvi sakupljene tokom faze skrininga za određivanje analize biomarkera; rezultati ne određuju podobnost.

Biomarker-pozitivan uzorak za popravku anomalije DNK

[0085] Da bi se procenilo da li su pacijenti pozitivni na biomarker, test zasnovan na krvi mo že postati dostupan tokom studije koji ć e obezbediti brži metod od analize tkiva za određivanje statusa pozitivnog na biomarker, dok je prikladniji za pacijente. Pre nego što test na bazi krvi postane dostupan, tumorsko tkivo (bilo arhivsko ili nedavno prikupljeno) ć e zahtevati analizu. Da bi se osiguralo da svi pacijenti, bez obzira na to kada ulaze u studiju, imaju iste podatke o biomarkerima dostupnim za analizu (tj. za studije podudarnosti i premošć avanja), i uzorci tumorskog tkiva i krvi ć e biti prikupljeni od svih pacijenata koji potpišu informirani pristanak za prethodni skrining na obrascu (ICF). Proces za određivanje pozitivnosti biomarkera bić e drugačiji za pacijente koji uđu u fazu pre skrininga pre nego što test na bazi krvi bude dostupan, u poređenju sa onim pacijentima koji uđu nakon što test na bazi krvi bude dostupan. Međutim, status pozitivnosti biomarkera u tumorskom tkivu i krvi bić e procenjen za sve pacijente.

[0086] Da bi bili podobni za studiju, za pacijente mora biti potvrđeno da su biomarker-pozitivni tumorskim tkivom (bilo arhivskim ili nedavno prikupljenim), ili testiranjem krvi kada je dostupno. Biomarkeri od značaja za ovu studiju i kriterijumi pozitivnosti biomarkera navedeni su u Tabeli 1. Analize ć e biti obavljene da bi se definisao supstitut za bialelni gubitak (npr. u čestalost koekspresije mutacije sa gubitkom broja kopija) i ovi supstituti mogu biti od koristi za određivanje pozitivnosti biomarkera kako te informacije postanu dostupne.

Tabela 1: Panel biomarkera i kriterijumi za pozitivnost

Monoalelni gubitak u svim genima ć e biti prihvatljiv za ulazak u studiju dok se postoje ć i algoritam za bialelni gubitak ne potvrdi.

Cirkulišuć e tumorske ć elije

[0087] Uzorci krvi ć e biti sakupljeni u Cellsave epruveti u vremenskim tačkama navedenim u rasporedu vremena i događaja. CTC enumeracija ć e biti procenjena u centralnoj laboratoriji, kako bi se procenio odgovor na ispitivani lek.

Sva krv za RNK

[0088] Uzorci pune krvi bić e sakupljeni u Paxgene epruveti. Vi šestruki transkripti ribonukleinske kiseline (RNK) pronađeni u tumorima prostate se mogu detektovati u RNK i analiza ovih uzoraka ć e omogu ć iti procenu potencijalnih mehanizama rezistencije koji se mogu pojaviti sa niraparibom.

Cirkulišuć a DNK tumora

[0089] Uzorci plazme prikupljeni tokom tretmana bić e koriš ć eni za skrining promena u nivoima ili tipovima anomalija popravke DNK uočenih tokom vremena cirkulišuć om DNK tumora (ctDNK), i za pra ć enje potencijalnih markera rezistencije na niraparib.

[0090] Svi subjekti ć e imati tumorsko tkivo (arhivsko ili nedavno prikupljeno) i uzorke krvi sakupljene tokom faze skrininga za određivanje analize biomarkera; rezultati ne određuju podobnost. Može se izvršiti procena povezanosti između biomarkera i antitumorske aktivnosti. Može se takođe proceniti podudarnost genomskih promena između DNK tumora i cirkulišuć e tumorske DNK. Cirkulišu ć e tumorske ć elije (CTC) ć e biti procenjene za odgovor na ispitivane lekove.

[0091] Procena bezbednosti. Procene bezbednosti su zasnovane na medicinskom pregledu izve štaja o neželjenim događajima i rezultatima merenja vitalnih znakova, elektrokardiograma (12 odvoda), fizi čkih pregleda, kliničkih laboratorijskih testova i statusa učinka Eastern Cooperative Oncology Group.

[0092] Farmakokinetika i farmakokinetika/farmakodinamičke analize. Individualni i srednji podaci o koncentraciji i vremenu u plazmi su sumirani sa deskriptivnom statistikom i profilima koncentracije i vremena nirapariba i njegovog glavnog metabolita (M1), kao i abirateron acetata i njegovog aktivnog metabolita (abirateron), bić e ucrtani. PK parametri su sumirani sa deskriptivnom statistikom. Opciono se procenjuju odnosi između nirapariba, abirateron acetata, prednizona i farmakodinamike ili klini čke aktivnosti ili bezbednosnih krajnjih tačaka.

[0093] Analize antitumorske aktivnosti. Pacijent se analizira na antitumorsku aktivnost. Procene PSA su zasnovane na preporukama PCWG3 i na sledeć i način: Stopa PSA odgovora: pad od ≥ 50 % u odnosu na početnu vrednost tokom studije i potvrđen je drugim merenjem od 3 do 4 nedelje kasnije; PSA odgovor na 12 nedelja: procenat promene u odnosu na početnu vrednost (rast ili pad) na 12 nedelja korišć enjem grafikona vodopropusta; maksimalni pad PSA od ≥ 50 %: maksimalna promena (rast ili pad) u bilo kom trenutku korišć enjem grafikona vodopropusta.

[0094] Bezbednosne analize. Bezbednosni parametri koji se procenjuju su učestalost, intenzitet i tip neželjenih efekata, merenja vitalnih znakova, EKG, fizički pregled (abnormalnosti ć e biti zabeležene kao neželjene reakcije), ECOG PS i klinički laboratorijski rezultati.

Primer 2 – Efikasnost nirapariba plus abiraterona u modelu tumora prostate kod ljudi (VCaP) koji je usađen kastriranim muškim miševima

[0095] Svrha: Ova studija je procenila efikasnost nirapariba u kombinaciji sa abirateronom kod kastriranih mužjaka miševa koji nose humane VCaP tumore prostate. Očitavanja su bila zapremina tumora i preživljavanje.

Ć elijska kultura

[0096] Ljudska VCaP linija tumora prostate izvedena je iz metastaze na pr šljenu pacijenta sa karcinomom prostate otpornim na kastraciju. VCaP tumorske ć elije nose TMPRSS2-ERG fuziju i eksprimiraju androgeni receptor. VCaP tumorska ć elijska linija je održavana u DMEM medijumu sa dodatkom 10 % fetalnog goveđeg seruma na 37C u atmosferi od 5 % CO2u vazduhu. Tumorske ć elije su subkulturisane dva puta nedeljno tretmanom tripsin-EDTA. Ć elije su sakupljene u fazi eksponencijalnog rasta za injekciju tumora.

Ubrizgavanje tumorskihć elija i dizajn studije

[0097] Svakom mišu su subkutano ubrizgane ć elije VCaP tumora (1 x 10<7>) na desnom boku u 0,1 ml PBS sa Matrigelom (1:1) za razvoj tumora. Datum inokulacije tumorskih ć elija je označen kao dan 0. Miševi su raspoređeni u grupe za tretman kako bi se obezbedila srednja veličina tumora od približno 200 mm<3>, i tada

1

je kastracija izvršena na svim miševima. Tretman je započet 1. dan nakon kastracije kao što je prikazano u Tabeli 2, koja pokazuje davanje ispitivanog artikla i broj životinja u svakoj grupi. Datum grupisanja pre početka lečenja je označen kao dan 0. nakon grupisanja (PG-D0). Doziranje je nastavljeno tokom 35 dana (dan 57) i prać ena je zapremina tumora kod miševa tokom doziranja i to sve dok svaki miš nije dostigao krajnju tačku studije. Miševi su eutanazirani kada je zapremina tumora dostigla 1500 mm<3>.

[0098] Zapremine tumora su merene dva puta nedeljno u dve dimenzije pomoć u kalipera, a zapremina izražena u mm<3>korišć enjem formule: V = 0,5 a 3 b<2>gde su a i b dužina i širina tumora, respektivno.

Tabela 2: Dizajn studije

Analiza podataka i statistika

[0099] Prizma (GraphPad verzija 7) je korišć ena za grafikon svih podataka i izvođenje određenih proračuna, uključujuć i srednji životni vek, preživljavanje i zapreminu tumora. Za procenu podataka o preživljavanju korišć en je Mantel-Cox test.

[0100] Inhibicija rasta tumora (TGI) je izračunata na sledeć i način: TGI (%)=100 x (1-T/C). T i C su srednja zapremina tumora tretirane i kontrolne grupe, respektivno, datog dana. Vrednost p <0,05 se smatra značajnom.

Rezultati

[0101] Svaki tretman je inhibirao rast tumora u poređenju sa kontrolom nosača, tokom perioda doziranja 23-57 dana (Slika 1). Niraparib je inhibirao rast tumora za približno 25 % od dana 41-55, u poređenju sa kontrolom nosača. Abirateron je pokazao već u inhibiciju rasta tumora od 37-55 dana (u rasponu od 35 %-46 %) u poređenju sa kontrolnom grupom. Kombinacija nirapariba i abiraterona pokazala je najdramati čniju inhibiciju rasta tumora od 37-55 dana (u rasponu od 38%-58%), u poređenju sa kontrolnom grupom nosača.

[0102] Inhibicija rasta tumora (TGI) 58. dana je izračunata u Tabeli 3 i pokazuje da svaki tretman značajno smanjuje rast tumora u poređenju sa kontrolnom grupom. Ovi rezultati pokazuju da niraparib ili abirateron kao pojedinačni agensi inhibiraju rast VCaP tumora, ali da je kombinacija niraparib/abirateron najefikasnija za inhibiciju rasta tumora.

Tabela 3. Antitumorska aktivnost ispitivanih jedinjenja prema analizi inhibicije rasta tumora

[0103] Krive preživljavanja i statistika prikazani su na Slici 2 i Tabeli 4. Kontrolna grupa nosa ča je pokazala MLS od 77,5 dana (Tabela 3). Niraparib sam nije poveć ao MLS ili pru žio značajnu korist za preživljavanje u poređenju sa kontrolnom grupom sa nosačem. Sam abirateron je poveć ao MLS za 10,5 dana i značajno poveć ao preživljavanje u odnosu na kontrolnu grupu sa nosačem (p = 0,0192). Grupa sa kombinacijom niraparib/abirateron pokazala je najveć i uticaj na pre življavanje, sa MLS od 105,5 dana i značajno poveć anim preživljavanjem u odnosu na kontrolnu grupu sa nosačem (p < 0,0001). Lečenje niraparibom/abirateronom je takođe značajno produžilo preživljavanje u odnosu na pojedinačne lekove niraparib (p < 0,0001) i abirateron (p = 0,0021).

[0104] Ovi rezultati pokazuju da niraparib ili abirateron kao pojedinačni agensi značajno produžavaju preživljavanje miševa koji nose VCaP tumore, ali da je kombinacija niraparib/abirateron bila najefikasnija za produženje preživljavanja.

Tabela 4. Uticaj nirapariba i/ili abiraterona na preživljavanje miševa koji nose tumor

[0105] Dok prethodna specifikacija podučava principe ovog pronalaska, sa primerima datim u svrhu ilustracije, bić e razumljivo da primena pronalaska obuhvata sve uobi čajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u okviru obim sledeć ih patentnih zahteva.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu u postupku le čenja raka prostate koji se sastoji od davanja pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne koli čine nirapariba, terapeutski efikasne količine abirateron acetata i terapeutski efikasne količine prednizona.

2. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je rak prostate hormonski osetljiv ili je rak prostate otporan na kastraciju.

3. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se niraparib primenjuje u odvojenoj kompoziciji od abirateron acetata, pri čemu se niraparib primenjuje u odvojenoj kompoziciji od abirateron acetata i prednizona, pri čemu je prednizon primenjen u posebnoj kompoziciji na niraparib i abirateron acetat, ili pri čemu se niraparib, abirateron acetat i prednizon svaki daju u odvojenim kompozicijama.

4. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se svaki niraparib i abirateron acetat pacijentu daju jednom dnevno.

5. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koji obuhvata davanje pacijentu abirateron acetata u dozi od oko 500 do oko 1500 mg/dan, od oko 600 do oko 1300 mg/dan, ili od oko 900 do oko 1100 mg/dan.

6. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu se obuhvata davanje pacijentu oko 1000 mg/dan ili oko 500 mg/dan abirateron acetata.

7. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu se obuhvata davanje pacijentu od oko 30 do oko 400 mg/dan, od oko 100 do oko 300 mg/dan, ili od oko 175 do oko 225 mg/dan nirapariba.

8. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se obuhvata davanje pacijentu oko 200 mg/dan nirapariba.

9. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4 i 7, pri čemu se obuhvata davanje pacijentu od oko 1 do oko 25 mg/dan, od oko 5 do oko 15 mg/dan, ili od oko 9 do oko 11 mg /dan prednizona.

10. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu se obuhvata davanje pacijentu oko 10 mg/dan ili oko 5 mg/dan prednizona.

11. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja obuhvata davanje pacijentu nirapariba i abirateron acetata jednom dnevno tokom vi še dana i poveć anje doze jednog ili oba nirapariba i abirateron acetata najmanje jednom tokom vremena, na primer pri čemu se doza nirapariba poveć ava najmanje jednom tokom vremena, opciono dalje obuhvata davanje prednizona pacijentu dva puta dnevno tokom vi še dana, i poveć anje doze prednizona najmanje jednom tokom vremena.

12. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja obuhvata oralno davanje pacijentu nirapariba, abirateron acetata i prednizona.

13. Niraparib, abirateron acetat i prednizon za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je pacijent bio podvrgnut hemoterapiji zasnovanoj na taksanu pre primene prve doze nirapariba i abirateron acetata, i/ili pri čemu je pacijent prošao najmanje jednu liniju terapije usmerenu na androgene receptore pre primene prve doze nirapariba i abirateron acetata.

14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži niraparib, abirateron acetat i prednizon u ukupnoj koli čini koja je u višestrukim oralnim doznim oblicima terapeutski efikasna za lečenje raka prostate kod pacijenata.

15. Kompozicija prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je navedena kompozicija namenjena za davanje, i/ili pri čemu kompozicija sadrži od oko 100 do oko 350 mg nirapariba, od oko 100 do oko 1500 mg abirateron acetata i od oko 2 do oko 15 mg prednizona.