RS63881B1 - Kristalni monohidratni kompleks 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ss-d-glukopiranoz-1-il)-benzena i l-prolina u kristalnoj vodi (1:1:1), postupci za njegovo dobijanje i njegova primena kao sglt inhibitor - Google Patents
Kristalni monohidratni kompleks 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ss-d-glukopiranoz-1-il)-benzena i l-prolina u kristalnoj vodi (1:1:1), postupci za njegovo dobijanje i njegova primena kao sglt inhibitorInfo
- Publication number
- RS63881B1 RS63881B1 RS20230025A RSP20230025A RS63881B1 RS 63881 B1 RS63881 B1 RS 63881B1 RS 20230025 A RS20230025 A RS 20230025A RS P20230025 A RSP20230025 A RS P20230025A RS 63881 B1 RS63881 B1 RS 63881B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- crystalline
- degrees
- ray diffraction
- proline
- powder sample
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pronalazak se odnosi na kristalni kompleks 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-gluko piranos-1-il)-benzena, na postupke za njegovo dobijanje, kao i na njegovu primenu za dobijanje lekova.
Stanje pronalaska
Jedinjenje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranos-1-il)-benzena (u daljem teksu naveden kao "jedinjenje A") je opisano u WO 2007/093610 i WO 2007/128749 i ima hemijsku strukturu prema formuli A
Ovde opisana jedinjenja imaju vredan inhibitorni efekat na kotransporter glukoze SGLT zavisan od natrijuma, posebno SGLT2. Postupak proizvodnje jedinjenja A kako je tamo opisano ne daje kristalni oblik.
Odreÿena farmaceutska aktivnost je naravno osnovni preduslov koji farmaceutski aktivni agens mora ispuniti pre nego što bude odobreno kao lek na tržištu. Meÿutim, postoji niz dodatnih zahteva sa kojima farmaceutski aktivni agens mora da se pridržava. Ovi zahtevi se zasnivaju na razliþitim parametrima koji su povezani sa prirodom same aktivne supstance. Bez ograniþavanja, primeri ovih parametara su stabilnost aktivnog agensa u razliþitim uslovima okoline, njegova stabilnost tokom proizvodnje farmaceutske formulacije i stabilnost aktivnog agensa u konaþnim kompozicijama leka. Farmaceutski aktivna supstanca koja se koristi za pripremu farmaceutskih kompozicija treba da bude što je moguüe þistija, a njena stabilnost pri dugotrajnom skladištenju mora biti zagarantovana u razliþitim uslovima sredine. Ovo je od suštinskog znaþaja da bi se spreþila upotreba farmaceutskih kompozicija koje sadrže, pored stvarne aktivne supstance, njihove proizvode razgradnje, na primer. U takvim sluþajevima sadržaj aktivne supstance u leku može biti manji od navedenog.
Ravnomerna distribucija leka u formulaciji je kritiþan faktor, posebno kada se lek mora davati u malim dozama. Da bi se obezbedila ujednaþena distribucija, veliþina þestica aktivne supstance se može smanjiti na odgovarajuüi nivo, npr. mlevenjem. Pošto se razlaganje farmaceutski aktivne supstance kao nuspojava mlevenja (ili mikronizacije) mora izbeüi koliko god je to moguüe, uprkos teškim uslovima potrebnim tokom procesa, neophodno je da aktivna supstanca bude veoma stabilna tokom procesa mlevenja. Samo ako je aktivna supstanca dovoljno stabilna tokom procesa mlevenja, moguüe je proizvesti homogenu farmaceutsku formulaciju koja uvek sadrži odreÿenu koliþinu aktivne supstance na ponovljiv naþin.
Drugi problem koji može nastati u procesu mlevenja za pripremu željene farmaceutske formulacije je unos energije izazvan ovim procesom i naprezanje na površini kristala. Ovo u odreÿenim okolnostima može dovesti do polimorfnih promena, do amorfizacije ili promene kristalne rešetke. Pošto farmaceutski kvalitet farmaceutske formulacije zahteva da aktivna supstanca uvek ima istu kristalnu morfologiju, stabilnost i svojstva kristalne aktivne supstance podležu strogim zahtevima i sa ove taþke gledišta.
Stabilnost farmaceutski aktivne supstance je takoÿe važna u farmaceutskim kompozicijama za odreÿivanje roka trajanja odreÿenog leka; rok trajanja je vremenski period tokom kojeg se lek može davati bez ikakvog rizika. Visoka stabilnost leka u gore navedenim farmaceutskim kompozicijama u razliþitim uslovima skladištenja je stoga dodatna prednost i za pacijenta i za proizvoÿDþa.
Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj farmaceutski aktivne supstance kao rezultat poveüane težine uzrokovane upijanjem vode. Farmaceutske kompozicije koje imaju tendenciju da apsorbuju vlagu moraju biti zaštiüene od vlage tokom skladištenja, npr. dodavanjem odgovarajuüih agenasa za sušenje ili skladištenjem leka u okruženju gde je zaštiüen od vlage. Prema tome, poželjno je da farmaceutski aktivna supstanca bude u najboljem sluþaju blago higroskopna.
Štaviše, dostupnost dobro definisanog kristalnog oblika omoguüava preþišüavanje lekovite supstance rekristalizacijom.
Pored gore navedenih zahteva, uopšteno treba imati na umu da svaka promena þvrstog stanja farmaceutske kompozicije koja može da poboljša njegovu fiziþku i hemijsku stabilnost daje znaþajnu prednost u odnosu na manje stabilne oblike istog leka.
Cilj pronalaska je stoga da obezbedi novi, stabilan kristalni oblik jedinjenja A koji ispunjava važne zahteve postavljene za farmaceutski aktivne supstance kao što su gore navedene.
Oblast pronalaska
Pronalazak je definisam zahtevima, a svi drugi aspekti, razmatranja, konfiguracije ili primeri izvoÿenja koji su ovde predstavljeni ne spadaju u obim zahteva veü su samo za informaciju.
U prvom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na cikliþni kompleks izmeÿu jedne ili više prirodnih amino kiselina i 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranos-1-il)-benzena.
U okviru farmaceutske efikasnosti jedinjenja A i povoljnih fiziþko-hemijskih svojstava kristalnog kompleksa, drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili lek koji sadrži jedan ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano ranije i u nastavku.
Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na kristalni kompleks za upotrebu kao lek.
U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano ranije ili u nastavku za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za leþenje ili prevenciju bolesti ili stanja na koja se može uticati inhibicijom kotransportera glukoze SGLT zavisnog od natrijuma, poželjno SGLT2.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jednog ili više kristalnih kompleksa kako je definisano ranije ili u nastavku za dobijanje farmaceutske kompozicije za inhibiciju kotransportera glukoze SGLT2 zavisnog od natrijuma.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak dobijanja jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano ranije ili u nastavku, navedeni postupak sadrži sledeüe korake:
(a) dobijanje rastvora 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranos-1-il)-benzena i jedne ili više prirodnih amino kiselina u rastvaraþu ili smeši rastvaraþa;
(b) þuvanje rastvora da bi se kristalni kompleks istaložio iz rastvora;
(c) uklanjanje taloga iz rastvora; i
(d) sušenje taloga opciono dok se ne ukloni svaki višak pomenutog rastvaraþa ili smeše rastvaraþa.
Dalji aspekti predmetnog pronalaska struþnjaku iz ove oblasti üe postati oþigledni iz sledeüeg detaljnog opisa pronalaska i primera.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje rengenski difraktogram praha kristalnog kompleksa izmeÿu jedinjenja A i L-prolina.
Slika 2 prikazuje odreÿivanje taþke topljenja preko DSC i gubitka težine preko TG kristalnog kompleksa izmeÿu jedinjenja A i L-prolina.
Detaljan opis pronalaska
Iznenaÿujuüe, pronaÿeno je da postoji kristalni kompleks izmeÿu prirodne amino kiseline i jedinjenja A. Takav kompleks ispunjava važne potrebe koje su navedene ovde ranije.
Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na kristalni kompleks izmeÿu jedinjenja A i jedne ili više prirodnih amino kiselina.
Poželjno, prirodna amino kiselina je prisutna ili u njenom (D) ili (L) enantiomerskom obliku, najpoželjnije kao (L) enantiomer.
Štaviše, poželjni su oni kristalni kompleksi prema ovom pronalasku koji se formiraju izmeÿu jedinjenja A i jedne prirodne amino kiseline, najpoželjnije izmeÿu jedinjenja A i (L) enantiomera prirodne amino kiseline.
Poželjne amino kiseline prema ovom pronalasku su izabrane izmeÿu grupe koju þine fenilalanin i prolin, posebno (L)-prolin i (L)-fenilalanin.
U skladu sa poželjnim primerom izvoÿenja kristalni kompleks se karakteriše time što je prirodna amino kiselina prolin, posebno (L)-prolin.
Poželjno, molarni odnos jedinjenja A i prirodne amino kiseline je u opsegu od oko 2:1 do oko 1:3; poželjnije od oko 1.5 : 1 do oko 1 : 1.5, još poželjnije od oko 1.2 : 1 do oko 1 : 1.2, najpoželjnije oko 1 : 1. U nastavku se takva realizacija pominje kao "kompleks (1:1)" ili "kompleks 1:1".
Stoga je poželjni kristalni kompleks prema ovom pronalasku kompleks (1:1) izmeÿu jedinjenja A i prolina; posebno jedinjenja A i L-prolina.
U skladu sa poželjnim primerom izvoÿenja, kristalni kompleks, posebno 1 : 1 kompleks jedinjenja A sa L-prolinom, je hidrat.
Poželjno, molarni odnos kristalnog kompleksa i vode je u opsegu od oko 1 : 0 do 1 : 3; poželjnije od oko 1 : 0 do 1 : 2, još poželjnije od oko 1 : 0.5 do 1 : 1.5, najpoželjnije oko 1 : 0.8 do 1 : 1.2, posebno oko 1 : 1.
Kristalni kompleks jedinjenja A sa prolinom, posebno jedinjenja A sa L-prolinom i vodom, može se identifikovati i razlikovati od drugih kristalnih oblika pomoüu njihovih karakteristiþnih rengenskih difrakcija uzoraka praha (XRPD).
Navedeni kristalni kompleks je poželjno okarakterisan sa rengenskom difrakcijom uzorka praha koji sadrži pikove na 20.28, 21.14 i 21.64 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
Naroþito, navedeni rengenski difrakcioni uzorak praha sadrži pikove na 4.99, 20.28, 21.14, 21.64 i 23.23 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
Konkretno, navedeni rengenski difrakcioni uzorak praha sadrži pikove na 4.99, 17.61, 17.77, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 i 27.66 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
Još konkretnije, navedeni rengenski difrakcioni uzorak praha sadrži pikove na 4.99, 15.12, 17.61, 17.77, 18.17, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 i 27.66 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
Još konkretnije, kristalni kompleks jedinjenja A i L-prolina je okarakterisan sa rengenskom difrakcijom uzorka praha, napravljen korišüenjem CuKDzraþenja, koji sadrži pikove na stepenima 24 (±0.1 stepeni 24 kao što je prikazanu u Tabeli 1.
Tabela 1: Rengenska difrakcija uzorka praha kristalnog kompleksa jedinjenja A i L-prolina (samo pikovi do 30° u 24 su navedeni):
Još konkretnije, kristalni kompleks jedinjenja A i L-prolina je okarakterisan sa rengenskom difrakcijom uzorka praha, napravljen korišüenjem CuKDzraþenja, koji sadrži pikove na stepenima 24 (±0.1 stepeni 24 kao što je prikazano na Slici 1.
Štaviše, navedeni kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom karakteriše taþka topljenja iznad 89°C, posebno u opsegu od oko 89°C do oko 115°C, poželjnije u opsegu od oko 89°C do oko 110°C (odreÿeno preko DSC; procenjeno kao temperatura poþetka; brzina zagrevanja 10 K/min). Može se primetiti da se ovaj kristalni kompleks topi pod dehidracijom. Dobijena DSC kriva je prikazana na Slici 2.
Navedeni kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom pokazuje gubitak težine sa termiþkom gravimetrijom (TG). Uoþeni gubitak težine ukazuje da kristalni oblik sadrži vodu koja može biti vezana adsorpcijom i/ili može biti deo kristalne rešetke, odn. kristalni oblik može biti prisutan kao kristalni hidrat. Sadržaj vode u kristalnom obliku je u opsegu od 0 do oko 10 težinskih%, posebno 0 do oko 5 težinskih%, još poželjnije od oko 1.5 do oko 5 težinskih%. Isprekidana linija na slici 2 prikazuje gubitak težine izmeÿu 2.8 i 3.8 % vode. Iz uoþenog gubitka težine može se proceniti stehiometrija bliska monohidratu.
Navedeni kristalni kompleks ima povoljna fiziþko-hemijska svojstva koja su korisna u pripremi farmaceutske kompozicije. Posebno kristalni kompleks ima visoku fiziþku i hemijsku stabilnost u razliþitim uslovima sredine i tokom proizvodnje leka. Na primer, kristali se mogu dobiti u obliku i veliþini þestica koji su posebno pogodni u postupku proizvodnje þvrstih farmaceutskih formulacija. Pored toga, kristali pokazuju visoku mehaniþku stabilnost koja omoguüava mlevenje kristala. Štaviše, kristalni kompleks ne pokazuje veliku tendenciju da apsorbuje vlagu i hemijski je stabilan, odnosno kristalni kompleks omoguüava proizvodnju þvrste farmaceutske formulacije sa dugim rokom trajanja. S druge strane, kristalni kompleks ima povoljno visoku rastvorljivost u širokom pH opsegu što je prednost u þvrstim farmaceutskim formulacijama za oralnu primenu.
Rengenske difrakcije uzoraka su zabeležene, u okviru obima predmetnog pronalaska, koristeüi STOE - STADI P-difraktometar u režimu prenosa opremljen detektorom osetljivim na lokaciju (OED) i Cu-anodu kao izvor rengenskog zraka (CuKDzraþenje, O = 1.54056 Å , 40kV, 40mA). U Tabeli 1 vrednosti "24 [°]" oznaþavaju ugao difrakcije u stepenima, a vrednosti "d [Å]" oznaþavaju navedene udaljenosti u Å izmeÿu ravni rešetke. Intenzitet prikazan na Slici 1 dat je u jedinicama od cps (counts per second (brojevi u sekundi)).
Da bi se omoguüila eksperimentalna greška, gore opisane 24 vrednosti treba smatrati taþnim do ± 0.1 stepeni 24, naroþito ± 0.05 stepeni 24. Naime, kada se proceni da li je dati uzorak kristala jedinjenja A kristalni oblik u skladu sa pronalaskom, 24 vrednost koja se eksperimentalno posmatra za uzorak treba smatrati identiþnim sa gore opisanom karakteristiþnom vrednošüu ako spada u okvir ± 0.1 stepeni 24 karakteristiþne vrednosti, posebno ako spada u okvir ± 0.05 stepeni 24 karakteristiþne vrednosti.
Taþka topljenja je odreÿena pomoüu DSC (Diferencijalna skenirajuüa kalorimetrija) korišüenjem DSC 821 (Mettler Toledo). Gubitak težine je odreÿen termiþkom gravimetrijom (TG) korišüenjem TGA 851 (Mettler Toledo).
Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog kompleksa predmetnog pronalaska kako je definisano ranije ovde i dalje u tekstu, pri þemu pomenuti postupak obuhvata sledeüe korake:
(a) dobijanje rastvora jedinjenja A i jedne ili više prirodnih amino kiselina u rastvaraþu ili smeši rastvaraþa;
(b) þuvanje rastvora da bi se kristalni kompleks istaložio iz rastvora;
(c) uklanjanje taloga iz rastvora; i
(d) sušenje taloga opciono sve dok se višak navedenog rastvaraþa ili mešavine rastvaraþa ne ukloni.
Prema koraku (a) priprema se rastvor jedinjenja A i jedne ili više prirodnih amino kiselina u rastvaraþu ili smeši rastvaraþa. Poželjno je da je rastvor zasiüen ili barem skoro zasiüen ili þak prezasiüen u odnosu na kristalni kompleks. U koraku (a) jedinjenje (A) može biti rastvoreno u rastvoru koji sadrži jednu ili više prirodnih amino kiselina ili jedna ili više prirodnih amino kiselina mogu biti rastvorene u rastvoru koji sadrži jedinjenje A. Prema alternativnoj proceduri, jedinjenje A je rastvoreno u rastvaraþu ili smeši rastvaraþa da bi se dobio prvi rastvor, a jedna ili više prirodnih amino kiselina su rastvorene u rastvaraþu ili smeši rastvaraþa da bi se dobio drugi rastvor. Nakon toga se navedeni prvi rastvor i navedeni drugi rastvor kombinuju da bi se obrazovao rastvor prema koraku (a).
Poželjno, molarni odnos prirodne amino kiseline i jedinjenja A u rastvoru odgovara molarnom odnosu prirodne amino kiseline i jedinjenja A u kristalnom kompleksu koji se dobija. Stoga je poželjni molarni odnos u opsegu od oko 1 : 2 do 3 : 1; najpoželjnije oko 1 : 1.
Pogodni rastvaraþi su poželjno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od C1-4-alkanola, vode, etilacetata, acetonitrila, acetona, dietiletra, tetrahidrofurana, i smeše dva ili više ovih rastvaraþa.
Poželjniji rastvaraþi su odbarani izmeÿu grupe koja se sastoji od metanola, etanola, izopropanola, vode i mešavine dva ili više ovih rastvaraþa, posebno smeše jednog ili više navedenih organskih rastvaraþa sa vodom.
Naroþito poželjni rastvaraþi su odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od etanola, izopropanola, vode i smeše etanola i/ili izopropanola sa vodom.
U sluþaju smeše vode i jednog ili više C1-4-alkanola, naroþito metanola, etanola i/ili izopropanola, najpoželjniji etanol, je uzet, poželjni zapreminski odnos voda:alkanol je u opsegu od oko 99 : 1 do 1 : 99; poželjnije od oko 50 : 1 do 1 : 80; još poželjnije od oko 10 : 1 do 1 : 60.
Poželjno, korak (a) se izvodi na oko sobnoj temperaturi (oko 20°C) ili na povišenoj temperaturi do oko taþke kljuþanja rastvaraþa ili smeše rastvaraþa koja se koristi.
Prema poželjnom primeru izvoÿenja, poþetni materijal jedinjenja A i/ili jedne ili više prirodnih amino kiselina i/ili rastvaraþa i smeša rastvaraþa sadrži koliþinu H2O koja je najmanje potrebna za formiranje hidrata jedinjenje A; posebno najmanje 1 mol, poželjno najmanje 1.5 mol vode po molu jedinjenja A. Još poželjnije da je koliþina vode najmanje 2 mola vode po molu jedinjenja A. To znaþi da ili jedinjenje A kao poþetni materijal ili jedna ili više prirodnih amino kiselina ili pomenuti rastvaraþ ili smeša rastvaraþa, ili pomenuta jedinjenja i/ili
1
rastvaraþi u kombinaciji sadrže koliþinu H2O kao što je gore navedeno. Na primer, ako poþetni materijal jedinjenja A ili prirodne amino kiseline u koraku (a) sadrži dovoljno vode kao što je gore navedeno, sadržaj vode u rastvaraþu (rastvaraþima) nije obavezan.
Da bi se smanjila rastvorljivost kristalnog kompleksa prema ovom pronalasku u rastvoru, u koraku (a) i/ili u koraku (b) se može dodati jedan ili više antirastvaraþa, poželjno tokom koraka (a) ili na poþetku koraka (b). Voda je primer pogodnog antirastvaraþa. Koliþina antirastvaraþa je poželjno odabrana da se dobije prezasiüeni ili zasiüeni rastvor u odnosu na kristalni kompleks.
U koraku (b) rastvor se þuva dovoljno vremena da se dobije talog, odn. kristalni kompleks. Temperatura rastvora u koraku (b) je približno ista ili niža nego u koraku (a). Tokom þuvanja, poželjno je da se temperatura rastvora snizi, poželjno na temperaturu u opsegu od 20°C do 0°C ili þak niže. Korak (b) se može izvesti sa ili bez mešanja. Kao što je struþnjaku poznato po vremenskom periodu i razlici temperature u koraku (b), veliþina, oblik i kvalitet dobijenih kristala se mogu kontrolisati. Štaviše, kristalizacija se može indukovati postupcima poznatim u tehnici, na primer mehaniþkim sredstvima kao što je grebanje ili trljanje kontaktne površine reakcionog suda, na primer staklenim štapiüem. Opciono, (skoro) zasiüeni ili prezasiüeni rastvor može biti inokulisan kristalnim klicama.
U koraku (c) rastvaraþ(i) se mogu ukloniti iz taloga poznatim postupcima kao što su na primer filtracija, usisna filtracija, dekantacija ili centrifugiranje.
U koraku (d) višak rastvaraþa(a) se uklanja iz taloga postupcima poznatim struþnjaku kao što je na primer smanjenjem parcijalnog pritiska rastvaraþa(a), poželjno u vakuumu, i/ili zagrevanjem iznad ca.20°C, poželjno u temperaturnom opsegu ispod 100°C, još poželjnije ispod 85°C.
Jedinjenje A može biti sintetizovano postupcima koji su posebno i/ili uopšteno opisani ili citirani u meÿunarodnoj prijavi WO 2007/ 128749. Dalje, biološka svojstva jedinjenja A mogu se istražiti kako je opisano u meÿunarodnoj prijavi WO 2007/ 128749 koji su u celini ovde ukljuþeni kao referenca.
Kristalni kompleks u skladu sa pronalaskom se poželjno koristi kao aktivna supstanca leka u suštinski þistom obliku, odnoso, suštinski bez drugih kristalnih oblika jedinjenja A. Ipak, pronalazak takoÿe obuhvata kristalni kompleks u smeši sa drugim kristalnim oblikom ili oblicima. Ako je aktivna supstanca leka smeša kristalnih oblika, poželjno je da supstanca sadrži najmanje 50% težine, još poželjnije najmanje 90% težine, najpoželjnije najmanje 95% težine kristalnog kompleksa kao što je opisano ovde.
S obzirom na njihovu sposobnost da inhibiraju aktivnost SGLT, kristalni kompleks prema pronalasku je pogodan za upotrebu u leþenju i/ili preventivnom leþenju stanja ili bolesti na koje može uticati inhibicija aktivnosti SGLT, posebno aktivnosti SGLT -2. Kristalni kompleks prema pronalasku je takoÿe pogodan za dobijanje farmaceutskih kompozicija za leþenje i/ili preventivno leþenje stanja ili bolesti na koje može uticati inhibicija aktivnosti SGLT, posebno aktivnosti SGLT-2. Zbog toga je kristalni kompleks prema pronalasku pogodan za upotrebu u leþenju dijabetes melitusa tipa 2 kod ljudi.
Doziranje potrebno za postizanje odgovarajuüe aktivnosti za leþenje ili prevenciju obiþno zavisi od pacijenta, prirode i težine bolesti ili stanja i naþina i uþestalosti primene i odluþuje lekar pacijenta. Pogodno, doza može biti od 1 do 100 mg intravenskim putem i 1 do 1000 mg oralnim putem, u svakom sluþaju davati 1 do 4 puta dnevno. U tu svrhu, farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku poželjno sadrže kristalni kompleks prema pronalasku zajedno sa jednim ili više inertnih konvencionalnih nosaþa i/ili razblaživaþa. Takve farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao konvencionalni galenski preparati kao što su obiþne ili obložene tablete, kapsule, praškovi, suspenzije ili supozitorije.
U prethodnom i sledeüem tekstu, H atomi hidroksilnih grupa nisu eksplicitno prikazani u svakom sluþaju u strukturnim formulama. Sledeüi primer sinteze služi da ilustruje postupak dobijanja jedinjenja A i njegovog kristalnog kompleksa sa L-prolinom kao prirodnom amino kiselinom. Treba ga posmatrati samo kao moguüi postupak opisan kao primer, bez ograniþavanja pronalaska na njegov sadržaj. Izrazi "sobna temperatura" i "temperatura okoline" se koriste naizmeniþno i oznaþavaju temperature od oko 20°C. Koriste se sledeüe skraüenice:
DMF dimetilformamid
NMP N-metil-2-pirolidon
THF tetrahidrofuran
Dobijanje polaznih jedinjenja:
Primer I
4-Bromo-3-hidroksimetil-1-jodo-benzen
Oksalil hlorid (13.0 mL) je dodat u ledom ohlaÿeni rastvor 2-bromo-5-jodo-benzoeve kiseline (49.5 g) u CH2Cl2(200 mL). DMF (0.2 mL) je dodat i rastvor je mešena na sobnoj temperaturi 6 h. Potom, rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u THF (100 mL). Rezultujuüi rastvor je ohlaÿen u ledenom kupatilu i u porcijama je dodat LiBH4(3.4 g). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 1 h. Rezultujuüa smeša je razblažena sa THF i tretirana sa 0.1 M hlorovodoniþnom kiselinom. Potom, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvaraþ je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod.
Prinos: 47.0 g (99% teorijskog)
Primer II
4-Bromo-3-hlorometil-1-jodo-benzen
Tionil hlorid (13 mL) je dodat suspenziji 4-bromo-3-hidroksimetil-1-jodo-benzena (47.0 g) u dihlorometanu (100 mL) koji sadrži DMF (0.1 mL). Smeša je mešana na temperaturi okoline oko 3 h. Potom, rastvaraþ i višak reagensa je uklonjeno pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituiran sa metanolom i osušen.
Prinos: 41.0 g (82% teorijskog)
Primer III
1
4-Bromo-1-jodo-3-phenoksimetil-benzen
Fenol (13 g) rastvoren u 4 M KOH rastvoru (60 mL) je dodat u 4-bromo-3-hlorometil-1-jodobenzen (41.0 g) rastvoren u acetonu (50 mL). NaI (0.5 g) je dodat i rezultujuüa smeša je mešana na 50 °C preko noüi. Potom, dodata je voda i rezultujuüa smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i rastvaraþ je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa hromatografijom na silika gelu (cikloheksan/etil acetat 19:1).
Prinos: 38.0 g (79% teorijskog)
Primer IV
1-Bromo-4-(1-metoksi-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzen
2 M rastvor iPrMgCl u THF (11 mL) je dodat u suvi LiCl (0.47 g) suspendovan u THF (11 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok LiCl ne bude rastvoren. Ovaj rastvor je dodat u kapima rastvoru 4-bromo-1-jodo-3-phenoksimetil-benzena (8.0 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) ohlaÿenom do -60 °C pod atmosferom argona. Rastvor je zagrejan do -40 °C i potom je dodat 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glukopiranon (10.7 g, 90% þisti) u tetrahidrofuranu (5 mL). Rezultujuüi rastvor je zagrejan do -5 °C u kupatilu za hlaÿenje i mešan još dodatnih 30 min na ovoj temperaturi. Vodeni NH4Cl rastvor je dodat i rezultujuüa smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvaraþ je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (80 mL) i tretiran sa metansulfonskom kiselinom (0.6 mL) kako bi se dobili samo stabilniji anomeri. Posle mešanja reakcionog rastvora na 35-40 °C preko noüi, rastvor je neutralisan sa þvrstim NaHCO3i metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodenim rastvorom NaHCO3i rezultujuüa smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvaraþ je uparen kako bi se dobio sirovi proizvod koji je podložan redukciji bez daljeg preþišüavanja.
Prinos: 7.8 g (93% teorijskog)
Primer V
1-Bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzen
Boron trifluorid dietileterat (4.9 mL) je dodat rastvoru 1-bromo-4-(1-metoksi-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena (8.7 g) i trietilsilana (9.1 mL) u dihlorometanu (35 mL) i acetonitrila (50 mL) ohlaÿenom do -20 °C takvom brzinom da se temperatura održava ispod -10 °C. Rezultujuüi rastvor je zagrejan do 0 °C tokom perioda od 1.5 h i potom tretiran sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Rezultujuüa smeša je mešana 0.5 h, organski rastvaraþ je uklonjen i ostatak je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i rastvaraþ je uklonjen. Ostatak je sipan u dihlorometan (50 mL) i piridin (9.4 mL), sirüetni anhidrid (9.3 mL) i 4-dimetilaminopiridin (0.5 g) su dodati uzastopno u rastvor. Rastvor je mešan 1.5 h na tempraturi okoline i potom razblažen sa dihlorometanom. Ovaj rastvor je ispran dva puta sa 1 M hlorovodoniþnom kiselinom i osušen preko natrijum sulfata. Nakon što je rastvaraþ uklonjen, ostatak je ponovo kristalisan iz etanola kako bi se dobio proizvod kao obojena þvrsta supstanca.
Prinos: 6.78 g (60% teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]<+>
Primer VI
2-(Fenoksimetil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitril
Balon napunjen sa cink cijanidom (1.0 g), cinkom (30 mg), Pd2(dibenzilidenaceton)3*CHCl3(141 mg) i tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroboratom (111 mg) je ispran sa argonom. Potom je dodat rastvor 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena (5.4 g) u NMP (12 mL) i rezutlujuüa smeša je mešana na sobnoj temepraturi 18 h. Posle rastvaranja sa etil acetatom, smeša je filtrirana, a filtrat je ispran sa vodenim rastvorom
1
natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena (natrijum sulfat) i rastvaraþ je uklonjen. Ostatak je ponovo kristalisan iz etanola.
Prinos: 4.10 g (84% teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+NH4]<+>
Alternativno, gore opisano jedinjenje se sintetiše poþevši od 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena koristeüi bakar (I) cijanid (2 ekvivalenta) u NMP na 210 °C.
Primer VII
2-Bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitril
33% rastvor bromovodoniþne kiseline u sirüetnoj kiselini (15 mL) je dodat rastvoru 2-feniloksimetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrila (0.71 g) i sirüetnog anhidrida (0.12 mL) u sirüetnoj kiselini (10 ml). Rezultujuüi rastvor je mešan na 55 °C oko 6 h i potom ohlaÿen u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je neutralizovana sa ohlaÿenim vodenim rastvorom kalijum karbonata, i rezultujuüa smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvaraþ je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u etil acetat/cikloheksan (1:5), i talog je odvojen filtracijom i osušen na 50 °C kako bi se dobio þist proizvod.
Prinos: 0.52 g (75% teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]<+>
Primer VIII
4-Ciklopropil-fenilboronska kiselina
2.5 M rastvor nButillitijum u heksanu (14.5 mL) je dodat u kapima u 1-bromo-4-ciklopropilbenzen (5.92 g) rastvoren u THF (14 mL) i toluenu (50 mL) i ohlaÿen do -70 °C. Rezultujuüi
1
rastvor je mešan na -70 °C oko 30 min pre nego što je dodat triizopropil borat (8.5 mL). Rastvor je zagrevan do -20 °C i potom tretiran sa 4 M vodenom hlorovodoniþnom kiselinom (15.5 mL). Reakciona smeša je dalje zagrevana do sobne temperature i potom je organska faza odvojena. Vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom, a kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat). Rastvaraþ je uparen i ostatak je ispran sa smešom etra i cikloheksana kako bi se dobio proizvod kao obojena þvrsta supstanca.
Prinos: 2.92 g (60% teorijskog)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
Dobijanje jedinjenja A:
1-Cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranoz-1-il)-benzen
Balon napunjen Ar je dopunjen sa 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrilom (1.60 g), 4-ciklopropil-fenilboronskom kiselinom (1.0 g), kalijum karbonatom (1.85 g) i degasifikovan 3:1 smešom acetona i vode (22 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min, pre nego što je ohlaÿena na ledenom kupatilu. Potom je dodat paladijum dihlorid (30 mg) i reakciona smeša je mešana 16 h na temperaturi okoline. Smeša je potom razblažena sa slanim rastvorom i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvaraþ je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (20 mL) i tretiran sa 4 M vodenim rastvorom kalijum hidroksida (4 mL). Rezultujuüi rastvor je mešan na temepraturi okoline 1 h i potom neutralizovan sa 1 M hlorovodoniþnom kiselinom. Metanol je uparen, a ostatak je razblažen sa slanim rastvorom i ekstrakovan sa etil acetatom. Organski ekstrakti koji su prikupljeni su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvaraþ je uklonjen. Ostatak je hromatografiran na silika gelu (dihloro metan/metanol 1:0 -> 8:1).
Prinos: 0.91 g (76% teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 413 [M+NH4]<+>
1
Dobijanje kristalnog kompleksa (1 : 1) sa L-prolinom:
L-prolin (0.34 g) rastvoren u 2.1 mL smeše etanola i vode (zapreminski odnos 10:1) je dodat rastvoru 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (1.17 g, dobijene na naþin opisan gore) rastvoren u 2 mL etanola. Rezultujuüi rastvor je ostavljen da miruje na temperaturi okoline. Posle oko 16 h izolovan je kristalni kompleks kao beli kristali sa filtracijom. Ako je potrebno, kristalizacija se može zapoþeti grebanjem staklenim štapiüem ili metalnom lopaticom za prajmer ili inokulacijom klica kristala. Rezultujuüi rastvaraþ je uklonjen þuvanjem kristala na blago povišenoj temperaturi (30 do 50 °C) pod vakuumom na oko 4 h kako bi se dobio prinos od 1.27 g kristalnog 1:1 kompleksa L-prolina i 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranoz-1-il)-benzena.
Dobija se nekoliko serija kristalnog kompleksa prema gore navedenom dobijanju. Rengenske difrakcije uzoraka praha se poklapaju. Taþke topljenja se odreÿuju preko DSC i procenjuju kao temperatura poþetka. Prajmeri taþaka topljenja su približno 89°C, 90°C, 92°C, 101°C i 110°C. Rengenska difrakcija uzorka praha kao što je prikazano u Tabeli 1 i prikazano na Slici 1 i DSC i TG dijagram na Slici 2 odgovaraju šarži sa taþkom topljenja od približno 90°C.
1
Claims (11)
- Patentni zahtevi 1. Kristalni kompleks izmeÿu 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranoz-1-il)-benzena i jedne ili više prirodnih amino kiselina, naznaþen time što prirodna amino kiselina je L-prolin i naznaþen time što kristalni kompleks je kompleks (1:1) izmeÿu 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranoz-1-il)-benzena i L-prolina i naznaþen time što kristalni kompleks je kristalni hidrat i naznaþen time što je molarni odnos kristalnog kompleksa 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopiranoz-1-il)-benzena i L-prolina sa kristalnom vodom 1:1.
- 2. Kristalni kompleks prema zahtevu 1, okarakterisan sa rengenskom difrakcijom uzorka praha koji sadrži pikove na 20.28, 21.14 i 21.64 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
- 3. Kristalni kompleks prema zahtevu 1 ili 2, pri þemu rengenska difrakcija uzorka praha dalje sadrži pikove na 4.99 i 23.23 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
- 4. Kristalni kompleks prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri þemu rengenska difrakcija uzorka praha dalje sadrži pikove na 17.61, 17.77 i 27.66 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
- 5. Kristalni kompleks prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri þemu rengenska difrakcija uzorka praha dalje sadrži pikove na 4.99, 15.12, 17.61, 17.77, 18.17, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 i 27.66 stepeni 24 (±0.1 stepeni 24, pri þemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha je napravljena korišüenjem CuKDzraþenja.
- 6. Kristalni kompleks prema bilo kom od zahteva 1 do 5, okarakterisan sa rengenskom difrakcijom uzorka praha, napravljen korišüenjem CuKDzraþenja, koji sadrži pikove na stepenima 24 (±0.1 stepeni 24 kao što sledi:
- 7. Kristalni kompleks prema bilo kom od zahteva 1 do 6, okarakterisan sa rengenskom difrakcijom uzorka praha, napravljen korišüenjem CuKDzraþenja, koji sadrže pikove na stepenima 24 (±0.1 stepeni 24 kao što je prikazano na Slici 1.
- 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili više kristalnih kompleksa prema jednom ili više zahteva 1 do 7.
- 9. Kristalni kompleks prema jednom ili više zahteva 1 do 7 za upotrebu kao lek.
- 10. Kristalni kompleks prema jednom ili više zahteva 1 do 7 za upotrebu u leþenju ili prevenciji bolesti ili stanja na koje se može uticati inhibicijom kotransportera glukoze SGLT zavisnog od natrijuma.
- 11. Kristalni kompleks prema jednom ili više zahteva 1 do 7 za upotrebu u leþenju ili prevenciji bolesti ili stanja na koja se može uticati inhibicijom kotransportera glukoze SGLT2 zavisnog od natrijuma.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12177944 | 2012-07-26 | ||
| EP18155079.9A EP3351539B1 (en) | 2012-07-26 | 2013-07-25 | Crystalline monohydrate complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-benzene and l-proline in crystal water (1:1:1), methods for its preparation and its use as an sglt inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS63881B1 true RS63881B1 (sr) | 2023-02-28 |
Family
ID=48874313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230025A RS63881B1 (sr) | 2012-07-26 | 2013-07-25 | Kristalni monohidratni kompleks 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ss-d-glukopiranoz-1-il)-benzena i l-prolina u kristalnoj vodi (1:1:1), postupci za njegovo dobijanje i njegova primena kao sglt inhibitor |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9145434B2 (sr) |
| EP (3) | EP2877460B1 (sr) |
| JP (2) | JP6538556B2 (sr) |
| CN (2) | CN104470908A (sr) |
| AR (1) | AR091908A1 (sr) |
| AU (1) | AU2013294947B2 (sr) |
| BR (1) | BR112015001327B1 (sr) |
| CA (1) | CA2878698C (sr) |
| DK (2) | DK3351539T3 (sr) |
| EA (2) | EA025438B1 (sr) |
| ES (2) | ES2694675T3 (sr) |
| FI (1) | FI3351539T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20181972T1 (sr) |
| HU (1) | HUE061450T2 (sr) |
| LT (1) | LT3351539T (sr) |
| MX (1) | MX357906B (sr) |
| PL (2) | PL2877460T3 (sr) |
| PT (2) | PT2877460T (sr) |
| RS (1) | RS63881B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201500574QA (sr) |
| SI (2) | SI3351539T1 (sr) |
| TW (1) | TW201418275A (sr) |
| WO (1) | WO2014016381A1 (sr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9145434B2 (en) | 2012-07-26 | 2015-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| EP4245765A3 (en) | 2013-04-04 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| ES2969764T3 (es) | 2013-12-17 | 2024-05-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos |
| CN115282284A (zh) | 2014-01-23 | 2022-11-04 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 犬科动物中代谢紊乱的治疗 |
| ES2811261T3 (es) | 2014-04-01 | 2021-03-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos |
| CN103965020B (zh) * | 2014-05-06 | 2015-09-09 | 启东东岳药业有限公司 | 制备5-碘-2-溴苄醇的方法 |
| HUE068152T2 (hu) | 2014-09-25 | 2024-12-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | SGLT2-gátlók és dopamin agonisták kombinációs kezelése anyagcserezavarok megelõzésére lófélékben |
| PL3202772T3 (pl) * | 2014-09-30 | 2021-02-22 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Kryształ kompleksu inhibitora l-proliny/glukozy sodowej 2 |
| CZ2015110A3 (cs) * | 2015-02-18 | 2016-08-31 | Zentiva, K.S. | Pevné formy empagliflozinu |
| MX389367B (es) | 2015-08-27 | 2025-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composiciones farmaceuticas liquidas que comprenden inhibidores de sglt-2. |
| WO2017203457A1 (en) * | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid state forms of empagliflozin |
| CN109476624B (zh) | 2016-05-28 | 2021-07-09 | 吉林惠升生物制药有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型 |
| CN111511725B (zh) | 2017-12-19 | 2024-04-09 | 勃林格殷格翰维特梅迪卡有限公司 | 1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯、L-脯氨酸和水的1:1:1共晶体的合成 |
| CN114727624A (zh) | 2019-11-28 | 2022-07-08 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途 |
| KR20220143732A (ko) | 2020-02-17 | 2022-10-25 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양이과에서 심장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 sglt-2 억제제의 사용 |
| MX2024001184A (es) | 2021-07-28 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de cardiopatias en mamiferos no humanos, que excluye felinos, en particular, caninos. |
| EP4376819A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| MX2024001185A (es) | 2021-07-28 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades renales en mamiferos no humanos. |
| EP4531810A1 (en) | 2022-05-25 | 2025-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| US20240307628A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s) |
| EP4702012A1 (en) | 2023-04-24 | 2026-03-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Crystalline complexes between velagliflozin and selected co-crystal forming agents, methods for their preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| WO2024240632A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan |
| KR20260019532A (ko) | 2023-05-24 | 2026-02-10 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2258141T3 (es) | 2001-04-11 | 2006-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento. |
| US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| AU2003299966A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
| EP2360165A3 (de) * | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CN101238112A (zh) * | 2005-09-08 | 2008-08-06 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯的晶形、其制备方法及其用于制备药物中的用途 |
| AU2007216452A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| TWI370818B (en) * | 2006-04-05 | 2012-08-21 | Astellas Pharma Inc | Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| US7919598B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| TW200817424A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| JP2010528023A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法 |
| CN101468976B (zh) * | 2007-12-27 | 2013-11-20 | 百时美施贵宝公司 | Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法 |
| PT2324002T (pt) * | 2008-08-22 | 2016-11-09 | Theracos Sub Llc | Processos para a preparação de inibidores de sglt2 |
| MX2011002166A (es) | 2008-08-28 | 2011-04-07 | Pfizer | Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,1-triol. |
| WO2010048358A2 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceutical, Inc. | Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2 |
| WO2011153712A1 (en) * | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| US9145434B2 (en) | 2012-07-26 | 2015-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| EP4245765A3 (en) | 2013-04-04 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
-
2013
- 2013-07-23 US US13/948,751 patent/US9145434B2/en active Active
- 2013-07-25 HR HRP20181972TT patent/HRP20181972T1/hr unknown
- 2013-07-25 EA EA201500038A patent/EA025438B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-07-25 CA CA2878698A patent/CA2878698C/en active Active
- 2013-07-25 SG SG11201500574QA patent/SG11201500574QA/en unknown
- 2013-07-25 PT PT13740309T patent/PT2877460T/pt unknown
- 2013-07-25 PL PL13740309T patent/PL2877460T3/pl unknown
- 2013-07-25 RS RS20230025A patent/RS63881B1/sr unknown
- 2013-07-25 HU HUE18155079A patent/HUE061450T2/hu unknown
- 2013-07-25 SI SI201332031T patent/SI3351539T1/sl unknown
- 2013-07-25 HR HRP20230081TT patent/HRP20230081T1/hr unknown
- 2013-07-25 LT LTEP18155079.9T patent/LT3351539T/lt unknown
- 2013-07-25 DK DK18155079.9T patent/DK3351539T3/da active
- 2013-07-25 CN CN201380037186.1A patent/CN104470908A/zh active Pending
- 2013-07-25 DK DK13740309.3T patent/DK2877460T3/en active
- 2013-07-25 EP EP13740309.3A patent/EP2877460B1/en active Active
- 2013-07-25 AR ARP130102660A patent/AR091908A1/es unknown
- 2013-07-25 SI SI201331237T patent/SI2877460T1/sl unknown
- 2013-07-25 TW TW102126724A patent/TW201418275A/zh unknown
- 2013-07-25 PT PT181550799T patent/PT3351539T/pt unknown
- 2013-07-25 ES ES13740309.3T patent/ES2694675T3/es active Active
- 2013-07-25 EA EA201600506A patent/EA201600506A1/ru unknown
- 2013-07-25 AU AU2013294947A patent/AU2013294947B2/en active Active
- 2013-07-25 JP JP2015523552A patent/JP6538556B2/ja active Active
- 2013-07-25 WO PCT/EP2013/065736 patent/WO2014016381A1/en not_active Ceased
- 2013-07-25 MX MX2015000962A patent/MX357906B/es active IP Right Grant
- 2013-07-25 ES ES18155079T patent/ES2937665T3/es active Active
- 2013-07-25 PL PL18155079.9T patent/PL3351539T3/pl unknown
- 2013-07-25 EP EP18155079.9A patent/EP3351539B1/en active Active
- 2013-07-25 BR BR112015001327-9A patent/BR112015001327B1/pt active IP Right Grant
- 2013-07-25 CN CN201810468431.9A patent/CN108774200A/zh active Pending
- 2013-07-25 EP EP22202153.7A patent/EP4166548A1/en active Pending
-
2018
- 2018-05-08 JP JP2018089968A patent/JP2018135384A/ja active Pending
-
2022
- 2022-07-25 FI FIEP18155079.9T patent/FI3351539T3/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013294947B2 (en) | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(beta- D-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments | |
| JP5159788B2 (ja) | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶形 | |
| EP1926720B1 (en) | CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS | |
| JP4226070B2 (ja) | １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 | |
| CA2667550A1 (en) | Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments | |
| EP1888551A1 (en) | Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((r)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments | |
| KR20260004451A (ko) | 벨라글리플로진과 선택된 공결정 형성제의 결정성 복합체, 이의 제조방법 및 의약의 제조에서의 이의 용도 | |
| JP6761564B2 (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶 |