RS64000B1

RS64000B1 - Enantiomeri supstituisanih tiazola kao antivirusna jedinjenja

Info

Publication number: RS64000B1
Application number: RS20230156A
Authority: RS
Inventors: Gerald Kleymann; Christian Gege
Original assignee: Innovative Molecules Gmbh
Priority date: 2017-10-05
Filing date: 2018-10-04
Publication date: 2023-03-31
Also published as: WO2019068817A1; MX2020003369A; EP4209491A1; US20240316021A1; CL2020000869A1; TWI706941B; AR113344A1; HRP20230158T1; IL273681B2; US20200289486A1; US12295945B2; SMT202300080T1; JP2020536108A; KR20200066619A; MY202544A; HUE061307T2; KR102708082B1; EA202090620A1; AU2018344471B2; BR112020006710A2

Description

Opis

Kratak opis pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova antivirusna jedinjenja sa specifičnom stereokonfiguracijom, posebno na specifične nove enantiomere, na postupak za njihovo dobijanje i njihovu upotrebu kao lekova, posebno kao antivirusnih lekova.

Uvod

[0002] Pandemija virusnih infekcija muči čovečanstvo od davnina, izazivajući mukokutane infekcije kao što su herpes labialis i herpes genitalis. Simptomi bolesti često utičun na svakodnevne aktivnosti, a povremeno su infekcije HSV-om uzrok bolesti opasne po život (encefalitis) ili oštećenja vida (keratitis), posebno kod novorođenčadi, starijih i imunokompromitovane populacije pacijenata, kao što su pacijenti sa transplantacijom ili kanderom ili pacijenti sa naslednim sindromom ili bolesti imunodeficijencije. Nakon infekcije alfa herpesviridae ostaju doživotno u neuronima domaćina u latentnom obliku, periodično se reaktiviraju i često rezultiraju značajnim psihosocijalnim problemima za pacijenta. Trenutno lek nije dostupan. Do sada, vakcine, interleukini, interferoni, terapijski proteini, antitela, imunomodulatori i lekovi sa malim molekulima sa specifičnim ili nespecifičnim načinima delovanja ili bez efikasnosti ili je potreban bezbednosni profil da zamene nukleozidne lekove aciklovir, valaciklovir i famciklovir kao prvi izbor za lečenje/tretiranje.

[0003] Poznati tiazolilamidi su najmoćniji lekovi koji se danas razvijaju. Ovi antivirusni agensi deluju po novom mehanizmu delovanja i pokazuju niske stope rezistencije in vitro i nadmoćnu efikasnost na životinjskim modelima u poređenju sa nukleozidnim lekovima, međutim, razvoj je otežan neciljnom aktivnošću karbonske anhidraze/ karboanhidraze i neobičnim farmakokinetičkim profilom. Ova patentna prijava otkriva nova antivirusna jedinjenja koja nemaju (ili barem sa značajno smanjenom) aktivnost karboanhidraze, pokazujući poboljšanu rastvorljivost i pogodan farmakokinetički profil za upotrebu kao lek.

Stanje tehnike

[0004] 2-Aminotiazol-5-sulfonamidi su poznati iz objavljenog dokumenta C. Ziegler et al., J. Org. Chem.1960:25,1454. Dodatno, German Offenlegungsschrift 2101640 opisuje N-tiazol-2-il-amide i -ureae sa herbicidnim dejstvom.

[0005] WO97/24343 opisuje deriate feniltiazola koji imaju anti-herpes virus osobinama. WO99/42455 se takođe odnosi na derivate feniltiazola sa anti-herpes virus osobinama. WO99/47507 se odnosi na derivate 1,3,4-tiadiazola koji imaju anti-herpes virus karakteristikama. WO0147904 (A1) i odgovarajući US2004/0006076 odnose se ne tiazolil amide sa anti-herpes virus osobinama.

[0006] WO2003/000259 se odnosi na topikalnu primenu tiazolil amida.

[0007] WO2004060860 (A2) se odnosi na postupak inhibicije prelikacije herpes virusa. WO0220014 (A1) opisuje inkompetitivne inhibitore helikaza-primaza kompleksa.

[0008] WO0212211 (A1) opisuje derivate inverznog tiazolilamida.

[0009] WO0053591 (A1) odnosi se na derivate tiazolil uree i njihovu primenu kao antivirusnih agenasa. WO03000260 (A1) opisuje tiazolil amide i njihovu upotrebu kao antivirusnih lekova.

[0010] WO0196874 (A1) i EP1319185 (A1) se odnose na postupak identifikovanja jedinjenja koja imaju anti-herpes aktivnost.

[0011] WO2004015416 opisuju postupke za identifikaciju agenasa sa anti-mikrobnim destvom. WO03007946 se odnosi na derivate sekundarnog 1,3-tiazol-5-il sulfonamida i njihovu upotrebu kao antivirusnih agenasa.

[0012] WO0076966 se odnosi na derivate indolinilamida.

[0013] DE19959958 opisuje nove derivate amida 2-ureido-tiazol-5-sulfonske kiseline korisnih kao antivirusni agensi, posebno protiv infekcija izazvanih herpes simpleks virusom.

[0014] DE10210319 se odnosi na nove derivate tiazol-5-sulfonamida, koji su korisni u lečenju virusnih infekcija kod ljudi i životinja, posebno infekcija izazavanih herpes simpleks virusom ili humanim citomegalovirusom.

[0015] DE10129717 opisuje kombinaciju preparata koji sadrže nukleozdno jedinjenje i derivat 5-sulfonil-2-fenilacetamido-tiazola, koji su korisni kao antivirusni agensi sa dejstvom na herpes viruse, posebno herpes simpleks viruse.

[0016] DE10129716 se odnosi na kombinaciju preparata koji je koristan kao antivirusni agens sa dejstvom na herpes viruse, posebno herpes simpleks viruse, koji sadrži acetilsalicilnu kiselinu i derivat 5-sulfonil-2-fenilacetamido-tiazola.

[0017] DE10044358 opisuje nove derivate tiazol-5-sulfonamida koji su korisni kao antivirusni agensi, naročito za kontrolu infekcija izazvanih herpes simpleks virusom.

[0018] DE10044328 se odnosi na nove derivate tiazol-5-sulfonamida koji su korisni kao antivirusni agensi, posebno za kontrolu infekcija izazvanih herpes simpleks virusom.

[0019] DE10039265 se odnosi na nove derivate 2-acilamino-5-aminosulfonil-1,3-tiazola, koji su korsni kao antivirusni agensi, naročito za lečenje ili prfilaksu infekcija izazvanih herpes simpleks virusom. HRP20140352 opisuje N-[5-aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamid mezilat monohidrat.

[0020] WO2006103011 i EP1865921 se odnose na farmaceutske preparate N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

WO2005075435 opisuje jedinjenja koja su modulatori ATP-vezujućeg kasetnog transportera korisni u lečenju npr.cistične fibroze i Alchajmerove bolesti.

[0021] WO2018095576, WO2018096170 i WO2018096177 opisuju topikalne farmaceutske formulacije pritelivir soli ili slobodnih baza i nove polimorfe pritelivir (npr. Hemihidrat slobodne baze ili maleatne soli).

[0022] WO2018127207 se odnosi na derivate tiazol-5-sulfonamida.

[0023] WO2012/061190 A1 se odnosi na jedinjenja alkilsulfinil-supstituisanih tiazolida.

[0024] WO99/24416 A1 se odnosi na aminotiazol inhibitore ciklin zavisnih kinaza.

[0025] Međutim, ni jedan navedeni dokument iz stanja tehnike ne obuhvata derivate aminosulfonimidoil, metilsulfonimidoil, ciklopropilsulfonimidoil ili N-cijano-S-metilsulfonimidoil derivate iz serije tiazolilacet-amida.

[0026] Međunarodna prijava WO2017/174640 A1 (PCT/EP2017/058077) opisuje nova antivirusna jedinjenja opšte Formule (I)

gde X može da ima sledeća značenja

sa definicijama za supstituente koji su tamo dati, međutim, bez otkrivanja bilo kog specifičnog stereoizomera ili specifične stereokonfiguracije bilo kog spečifinog jedinjenja koji je tu i opisan.

[0027] Predmetni pronalaza otkriva nova antivirusna jedinjenja sa specifičnom stereokonfiguracijom u skladu sa formulom Formule (Ia) i (Ib) kao što je ovde i opisano, specifične nove enantiomere, kao i njihove neočekivano superiorne osobine, i dalje obezbeđuje postupak za njihovo dobijanje iz smese stereoizomera opšte Formule (I) kao što je ovde i opisano.

[0028] Dalje, slično kao smesa koja sadrži stereoizomere jedinjenja predmetnog pronalaska, novi izolovani enantiomeri takođe ne ispoljavaju ili ispoljavaju značajno umanjenu neciljnu aktivnost karbonske anhidraze pri povećanoj rastvorljivosti i utvrđeno je da deluje aktivnije za lečenje virusnih infekcija, kao što su posebno virusi herpes simpleksa.

[0029] Još je veće iznenađenje da su enantiomeri sa specifičnom optičkom rotacijom u smeru suprotnom od kazaljke na satu, levo ili sa negativnom rotacijom u polarimetru ili spektru CD-a koji se prvo eluiraju sa definisane hiralne HPLC kolone, najmanje za faktor 2 jači in vitro od odgovarajućih enantiomera koji pokazuju u smeru kazaljke na satu, dekstro ili pozitivnu optičku rotaciju u polarimetru onog koji se poslednji eluira iz definisane hiralne HPLC kolone.

[0030] Neočekivano, enantiomeri sa negativnom specifičnom rotacijom pokazuju veće izloženosti u farmakokinetičkom profilu u poređenju sa odgovarajućom smesom stereoizomera ili racemata ili odgovarajućeg enantiomera sa pozitivnom specifičnom rotacijom.

[0031] Optimizovani farmakokinetički profil odabranih stereoizomera dovodi do izrazite antivirusne aktivnosti kod lečenih sisara, koji su pogodni za klinički razvoj kod ljudi i upotrebu kao lek.

[0032] Detaljan opis pronalaska

Sve reference koje upućuju na metode lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnosticiranje)

[0033] Predmetni pronalazak se odnosi na antivirusna jedinjenja sa specifičnom stereokonfiguracijom prema formuli

enantiomer, diastereomer, tautomer, N-oksid, solvat, formulacija i njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu u Formuli (Ia) i (Ib)

X je odabran od

pojedinačno,

R<1>je odabran od H, halogena, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, halo-C3-6-cikloalkil, -O-C1-6-alkil, -O-halo-C1-6-alkil i -NH-C1-6-alkil; R<2>je odabran od H, -CN, -NO2, C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani aril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOxR<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, pri čemu alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, C(=O)NR<11>SO2R<11>, C(=O)R<11>, SR<11>, SOxR<11>, SO3R<11>, P(=O)(OR<11>)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)R<11>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>SO2NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; R<3>je odabran od H, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -O-halo-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil i C3-6-heterocikloalkil, pri čemu alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; ili R<2>i R<3>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; R<4>je odabran od H, C1-6-alkil, C1-6-acil, C2-6-alkenil, C3-8-cikloalkil i C3-8-heterocikloalkil, gde alkil, acil, alkenil, cikloalkil i heterocikloalkil su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil; R<5>i R<6>i R<5>'i R<6>' su nezavisno odabrani of H, halogena, C1-6-alkil, NH2, NHC1-6-alkil, N(C1-6-alkil)2, C0-6-alkilen-C(=O)NH2; ili R<5>i R<6>i R<5>' i R<6>' nezavisno kada su posmatrani zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; ili R<5>i R<5>' i R<6>i R<6>' nezavisno kada su posmatrani zajedno sa dva susedna atoma uljenika za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H;

R<7>je odabran od 6-članog arila i 5- ili 6-članog heteroarila, pri čemu aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -CN, -NO2, OH, C1-6-alkil, O-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, O-C3-6-cikloalkil, C3-6-heterocikloalkil, O-C3-6-heterocikloalkil, SOy-C1-6-alkil, CO2H, C(=O)O-C1-6-alkil, 6-do 10-člani aril, 5- do 10-člani heteroaril, O-(6- do 10- člani aril) i O-(5- do 10-člani heteroaril), pri čemu alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogen, -CN, -NO2, OH, R<13>, OR<13>, CO2R<11>, NR<11>R<12>, C(=O)R<11>, C(=S)R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)OR<13>, OC(=O)NR<11>R<12>, C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)OR<13>, OC(=S)NR<11>R<12>; SOy-C1-6-alkil, SOy-halo-C1-6-alkil, SR<11>, SOxR<13>, SO3R<11>, SO2NR<11>R<12>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>SO2NR<11>R<12>; R<8>je odabran od H, -CN, -NO2, C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5 do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6 do 10-člani aril), C0-10-alkilen-(6 do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOx-R<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>-SO2-NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, gde alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-

6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, CONR<11>R<12>, CONR<11>SO2R<11>, COR<11>, SOxR<11>, SO3H, PO(OH)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>COR<11>, NR<11>SO2R<11>, NR<11>-CO-NR<11>R<12>, NR<11>-SO2-NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; R<9>je odabran od C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani aril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOxR<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, pri čemu alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, C(=O)NR<11>SO2R<11>, C(=O)R<11>, SR<11>, SOxR<11>, SO3R<11>, P(=O)(OR<11>)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)R<11>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>SO2NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; R<11>je nezavisno odabran od H, C1-6-alkil, C0-6-alkilen-C3-10-cikloalkil i C0-6-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, gde alkil, alkilen, cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, NH2, NH(C1-3-alkil), N(C1-3-alkil)2, C3-6-heterocikloalkil, C3-6-cikloalkil, SO2-NHC1-3-alkil, SO2-N(C1-3-alkil)2 i SO2-C1-3-alkil, pri čemu cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine F, OH, okso, CH3, CHF2 i CF3;

R<12>je nezavisno odabran od H, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil i C3-6-cikloalkil; ili R<11>i R<12>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN,-NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; R<13>je nezavisno odabran od C1-6-alkil, C0-6-alkilen-C3-10-cikloalkil i C0-6-alkilen-C310-heterocikloalkil, gde alkil, alkilen, cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, NH2, NH(C1-3-alkil), N(C1-3-alkil)2, C3-6-heterocikloalkil, C3-6-cikloalkil, SO2-NHC1-3-alkil, SO2-N(C1-3-alkil)2 i SO2-C1-3-alkil, pri čemu cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine F, OH, okso, CH3, CHF2 i CF3;

n je odabran od 0 i 1;

x je nezavisno odabran od 1 i 2;

y je nezavisno odabran od 0, 1 i 2;

i gde po izboru R<1>je vezan za jedan ostatak odabran od R<2>, R<3>, R<8>, R<9>ili R<12>formirajući 5 do 8-člani heterocikl, koji je po izboru supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H.

[0034] U kontekstu ovog pronalaska "C1-10-alkil" označava zasićeni alkilni lanac koji sadrži 1 do 10 atoma ugljenika koji može biti ravnolančan ili razgranat. Njjegovi primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil. Poželjan je " C1-6-alkil ", poželjniji je " C1-4-alkil", najpoželjniji je " C1-3-alkil ".

[0035] Izraz " halo-C1-10-alkil " ili " halo-C1-6-alkil ", respektivno, znači da je jedan ili više atoma vodonika u alkil lancu zamenjeno halogenom, kao što je definisano u nastavku. Poželjan primer za to je formiranje -CF3 grupe.

[0036] Izraz"hidroksi- C1-6-alkil " znači da su jedan ili više atoma vodonika u alkil lancu, kako je gore definisano, zamenjeni hidroksilnom grupom (-OH). Primeri toga uključuju hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1,2-dihidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 1-hidroksipropan-2-il, 2-hidroksipropan-2-il, 2,3 dihidroksipropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 3-hidroksi-2-metil-propil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 1-hidroksi-2-metil-propil itd. Njegov poželjan primer je hidroksimetil (-CH2OH).

[0037] "C2-10-alkenil" označava alkil lanac koji ima 1 do 10 atoma ugljenika koji može biti ravnolančan ili razgranat, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Njihovi primeri uključuju etenil, propenil, decenil, 2-metilenheksil i (2E,4E)-heksa-2,4-dienil. Poželjan je " C2-6-alkenil ".

[0038] "C2-10-alkinil" označava alkil lanac koji ima 1 do 10 atoma ugljenika koji može biti ravnolančan ili razgranat, koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri su etinil, propinil i decinil. Poželjan je " C2-6-alkinil".

[0039] " C0-10-alkilen " označava da je odgovarajuća grupa dvovalentna i povezuje vezani ostatak sa preostalim delom molekula. Dodatno, u kontekstu ovog pronalaska, "C0-alkilen " trebalo bi da predstavlja vezu. Poželjan je " C0-6-alkilen ".

[0040] C3-10-cikloalkil grupa ili C3-10-karbocikl označava zasićeni ili delimično nezasićeni mono-, bi-, spiro- ili multiciklički prstenasti sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[2.2.1]heptil, adamantil i pentaciklo[4.2.0.0<2,5>.0<3,8>.0<4,7>]oktil. Poželjna je C3-6--cikloalkil grupa. Poželjnija je ciklopropil grupa.

[0041] C3-10-heterocikloalkil grupa označava zasićen ili delimično nezasićen 3 do 10 člani ugljenčni mono-, bi-, spiro- ili multiciklični prsten u kome su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika zamenjena sa 1, 2 ili 3 heteroatoma, respektivno, pri čemu su heteroatomi nezavisno izabrani od N, O, S, SO i SO2.. Njihovi primeri uključuju epoksidil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil tetrahidropiranil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 4-hinuklidinil, 1,4-dihidropiridinil i 3,6-dihidro-2H-tiopiranil. C3-10-heterocikloalkil grupa može da bude vezana preko atoma ugljenika ili azota. Poželjna je C3-6-heterocikloalkil grupa.

[0042] 5-do 10-člani mono- ili biciklički heteroaromatični prstenasti sistem (u prijavi se takođe naziva heteroaril) koji sadrži do 5 heteroatoma označava monociklični heteroaromatični prsten kao što je pirolil, imidazolil, furanil, tiofenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil pirazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Poželjni su 5- do 6- člani monociklični heteroaromatični prstenovi. To dalje označava biciklični prstenasti sistem u kojem heteroatom(i) može da bude prisutan u jednom ili oba prstena uključujući atome mosta. Njihovi primeri uključuju hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzodioksanil, benzofuranil, benzoksazolil, indolil, indolizinil i pirazolo[1,5-a]pirimidinil. Atom azota ili sumpora heteroaril sistema takođe može po izbiru da bude oksidovan u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Ako nije drugačije navedeno, heteroarilni sistem može da bude vezan preko atoma ugljenika ili azota. Primeri za N-vezane heterocikle su

[0043] 6-do 10-člani mono- ili biciklični aromatični prstenasti sistem (u prijavi se takođe naziva i aril) označava aromatični ugljenični prsten kao što je fenil ili naftalenil. Poželjni su 5- do 6-člani aromatični prstenovi (aril), kao što je posebno fenil.

[0044] Izraz "N-oksid" označava jedinjenja u kojima je oksidovan azot u heteroaromatičnom sistemu (poželjno piridinil). Takva jedinjenja se mogu dobiti na poznati način reakcijom jedinjenja predmetnog pronalaska (kao što je piridinil grupa) sa H2O2 ili perkiselinom u inertnom rastvaraču.

[0045] Halogen je odabran od fluora, hlora, broma i joda, poželjni su fluor i hlor.

[0046] Dalje, jedinjenja ovog pronalaska su delimično podložna tautomerizmu. Na primer, ako je heteroaromatična grupa koja sadrži atom azota u prstenu supstituisana sa hidroksi grupom na atomu ugljenika koji je susedan atomu azota, može se pojaviti sledeći tautomerizam:

[0047] C3-10-cikloalkil ili C3-10-heterocikloalkil grupa može da bude vezana linearno ili spirociklično, npr. kada cikloheksan je supstituisan sa oksetan heterocikloalkil grupom, moguće su sledeće strukture:

[0048] Stručnjak će ceniti da kada liste alternativnih supstituenata uključuju članove koji se, zbog zahteva njihove valencije ili drugih razloga, ne mogu koristiti za supstituciju određene grupe, listu treba da čita osoba sa znanjem stručnjaka da uključi samo one članove liste koji su pogodni za supstituciju određene grupe.

[0049] Optička rotacija (u tekstu označena kao (-) ili (+)) korišćena u nazivu jedinjenja i broju primera odnosi se na izmerenu vrednost na 365 nm, ukoliko nije drugačije navedeno.

[0050] Jedinjenja koja su upotrebljena ili pripremljena u ovom pronalasku mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline. U slučaju da jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove odgovarajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli, posebno njihove farmaceutski upotrebljive soli. Tako, jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže kisele grupe mogu da se upotrebe prema pronalasku, na primer, kao soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili amonijum soli. Precizniji primeri takvih soli uključuju natrijumove soli, kalijumove soli, soli kalcijuma, soli magnezijuma ili soli sa amonijakom ili organskim aminima kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže jednu ili više baznih grupa, tj. grupa koje se mogu protonovati, mogu se upotrebit prema pronalasku u obliku njihovih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri odgovarajućih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, naftalendisulfonske kiseline, oksalna kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, benzojeva kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, pivalinska kiselina, dietilasirćetna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, pimelinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sulfaminska kiselina, fenilpropionska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, izonikotinska kiselina, limunska kiselina, adipinska kiselina, i druge kiseline poznate prosečnom stručnjaku u oblasti tehnike. Ako jedinjenja predmetnog pronalaska istovremeno sadrže kisele i bazne grupe u molekulu, pronalazak takođe uključuje, pored pomenutih oblika soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Odgovarajuće soli se mogu dobiti uobičajenim metodama koje su poznate prosečnom stručnjaku u oblasti tehnike, kao što su, na primer, dovođenjem u kontakt sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili izmenom anjona ili katjona sa drugim soli. Predmetni pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja ovog pronalaska koje, zbog niske fiziološke kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim proizvodima, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermedijeri za hemijske reakcije ili za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli.

[0051] U zavisnosti od modela supstitucije, specifična jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u stereoizomernim oblicima koji se ili ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (enantiomeri), ili koji se ne ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (dijastereomeri). Pronalazak se odnosi i na enantiomere ili dijastereomere i na njihove odgovarajuće smese. Kao i dijastereomeri, racemski oblici se mogu razdvojiti u stereoizomerno uniformne komponente na poznat način.

[0052] Obim otkrića (ali čija zaštita nije zatražena) uključuje ona jedinjenja koja se samo jednom u telu pretvaraju u stvarna aktivna jedinjenja Formule (Ia), (Ib), (IIa) i (IIb) (koja se nazivaju prolekovi).

[0053] Pronalazak se posebno odnosi na sledeće realizacije:

Posebno poželjna realizacija pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (Ia) i/ili (Ib) supra,

pri čemu X je izabran od

pojedinačno; i pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<5>', R<6>', R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, n, x i y imaju značenja kao što je definisano u bilo kojoj ovde opisanoj realizaciji.

Sledeća posebno poželjna realizacija pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) supra, pri čemu X je odabran od

[0054] U alternativnom poželjnom izvođenju u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija

R<1>je odabran od H, halogen, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, halo-C3-6-cikloalkil, -O-C1-6-alkil, -O-halo-C1-6-alkil i -NH-C1-6-alkil.

[0055] U sledećem poželjnom izvođenju u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija

R<1>je odabran od H, halogena, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, halo-C3-6-cikloalkil, -O-C1-6-alkil, -O-halo-C1-6-alkil i -NH-C1-6-alkil.

[0056] U narednoj posebno poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<1>je C1-6-alkil ili C3-6-cikloalkil.

[0057] U sledećoj posebno poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<1>je metil ili ciklopropil.

[0058] U alternativnoj poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija

R<2>je odabran od H, -CN, -NO2, C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani aril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-

10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOxR<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, pri čemu alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril is nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, C(=O)NR<11>SO2R<11>, C(=O)R<11>, SR<11>, SOxR<11>, SO3R<11>, P(=O)(OR<11>)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)R<11>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>SO2NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>;

R<3>je odabran od H, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -O-halo-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil i C3-6-heterocikloalkil, pri čemu alkil, cikloalkil i heterocikloalkil su po izboru suostituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H;

ili R<2>i R<3>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; i R<11>, R<12>, R<13>i x imaju značenja kao što je definisano u bilo kojoj ovde opisanoj realizaciji.

[0059] U narednoj poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od H ili C1-3-alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten.

[0060] U još poželjnijoj realiyaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<2>i R<3>su H.

[0061] U alternativnoj poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija

R<8>je odabran od H, -CN, -NO2, C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5 do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6 do 10-člani aril), C0-10-alkilen-(6 do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-

10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOx-R<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-

10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>-SO2-NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, gde alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-

6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, CONR<11>R<12>, CONR<11>SO2R<11>, COR<11>, SOxR<11>, SO3H, PO(OH)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>COR<11>, NR<11>SO2R<11>, NR<11>-CO-NR<11>R<12>, NR<11>-SO2-NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; i

R<11>, R<12>, R<13>i x

imaju značenje kako je definisano u bilo kojoj od opisanih ovde realizacija.

[0062] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<8>je odabran od H, -CN, -NO2, C1-3-alkil, -C(=O)R<11>ili -C(=O)-O-R<11>sa R<11>koji je (linear ili branched) C1-4-alkil.

[0063] U najpoželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija, R<8>je odabran od H.

[0064] U alternativnoj poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija

R<9>je odabran od C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6-do 10-člani aril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOxR<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, gde alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, C(=O)NR<11>SO2R<11>, C(=O)R<11>, SR<11>, SOxR<11>,

SO3R<11>, P(=O)(OR<11>)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)R<11>, NR<11>SO2R<13>,

NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>SO2NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; i

R<11>, R<12>, R<13>i x

imaju značenje kako je definisano u bilo kojoj od opisanih ovde realizacija.

[0065] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija

R<9>je odabran od C1-10-alkil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, gde alkil, alkilen, cikloalkil iheterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen; i

R<11>ima značenje kako je definisano u bilo kojoj od opisanih ovde realizacija.

[0066] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija

R<9>je odabran od C1-4-alkil i C3-6-cikloalkil, gde alkil i cikloalkil su nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine fluor ili metil.

[0067] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<9>je odabran od metil, etil, izopropil i ciklopropil.

[0068] U najpoželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<9>je odabran od metil i ciklopropil.

[0069] Naredna realizacija pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) supra u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu obrazloženih realizacija, gde

R<4>je odabran od C1-6-alkil, C1-6-acil, C3-8-cikloalkil i C3-8-heterocikloalkil, pri čemu alkil, acil, alkenil, cikloalkil i heterocikloalkil su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-

3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil;

R<5>i R<6>i R<5>' i R<6>' su nezavisno odabrani od H i C1-3-alkil;

ili R<5>i R<6>i R<5>' i R<6>'

nezavisno kada su posmatrani zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju 3-do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, OH, okso, Me(-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;

ili R<5>i R<5>' i R<6>i R<6>'

nezavisno kada su posmatrani zajedno sa dva susedna ugljenika za koje su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstitutenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, OH, okso, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;

R<7>je odabran od 6-članog arila i 5- ili 6-članog heteroarila, gde aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 i supstituisani sa 6-članim arilom i 5- ili 6-članim heteroarilom, pri čemu aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN,-NO2,

OH, R<13>, OR<13>, CO2R<11>, NR<11>R<12>, C(=O)R<11>, C(=S)R<11>, C(=O)NR<11>R<12>,

NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)OR<13>, OC(=O)NR<11>R<12>, C(=S)NR<11>R<12>,

NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)OR<13>, OC(=S)NR<11>R<12>; SOy-C1-6-alkil, SOy-halo-C1-

6-alkil, SR<11>, SOxR<13>, SO3R<11>, SO2NR<11>R<12>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>SO2NR<11>R<12>;

i pri čemu preostali supstituenti imaju značenja kao što je definisano u bilo kojoj od ovde opisanih realizacija.

[0070] U sledećoj poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih realiziacija ili realizacija datih u daljem tekstu R<4>je odabran od C1-6-alkil, C1-6-acil, C3-8-cikloalkil i C3-8-heterocikloalkil, pri čemu alkil, acil, alkenil, cikloalkil i heterocikloalkil su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil.

[0071] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih realiziacija ili realizacija datih u daljem tekstu R<4>je odabran od C1-3-alkil i halo-C1-3-alkil.

[0072] U poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<4>je odabran od Me (-CH3).

[0073] U alternativnoj poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih realiziacija ili realizacija datih u daljem tekstu R<5>i R<6>i R<5>' i R6' su nezavisno odabrani od H, halogena, C1-6-alkil, NH2, NHC1-6-alkil, N(C1-6-alkil)2, C0-6-alkilen-C(=O)NH2;

ili R<5>i R<6>i R<5>' i R6' nezavisno kada se posmatraju zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H;

ili R<5>i R<5>' i R<6>i R<6>' inezavisno kada se posmatraju zajedno sa dva susedna atom ugljenika za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H.

[0074] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija R<5>i R<6>i R<5>' i R<6>' su nezavisno odabrani od H, C1-3-alkil i halo-C1-3-alkil.

[0075] U sledećoj još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih realiziacija ili realizacija datih u daljem tekstu R<5>i R<6>i R<5>' i R<6>' su vodonici.

[0076] U alternativnoj poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu datih realizacija n je odabran od 0 i 1.

[0077] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija n je 0.

[0078] U narednoj poželjnoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih realiziacija ili realizacija datih u daljem tekstu R<7>je odabran od 6-članog arila i 5- ili 6-članog heteroarila, gde aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -CN, -NO2, OH, C1-6-alkil, O-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, O-C3-6-cikloalkil, C3-6-heterocikloalkil, O-C3-6-heterocikloalkil, SOy-C1-6-alkil, CO2H, C(=O)O-C1-6-alkil, 6- do 10-člani aril, 5- ili 10-člani heteroaril, O-(6- do 10-člani aril) i O-(5- ili 10-člani heteroaril), gde alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, -NO2, OH, R<13>, OR<13>, CO2R<11>, NR<11>R<12>, C(=O)R<11>, C(=S)R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)OR<13>, OC(=O)NR<11>R<12>, C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)OR<13>, OC(=S)NR<11>R<12>; SOy-C1-6-alkil, SOy-halo-C1-6-alkil, SR<11>, SOxR<13>, SO3R<11>, SO2NR<11>R<12>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>SO2NR<11>R<12>; i

R<11>, R<12>, R<13>, x i y imaju značenja kao što je definisano u bilo kojoj od ovde opisanih realizacija.

[0079] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija R<7>je odabran od 6-članog arila i 5- ili 6-članog heteroarila, pri čemu aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 i supstituisani sa 6-članim arilom i 5- ili 6-članim heteroarilom, pri čemu aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, -NO2, OH, R<13>, OR<13>, CO2R<11>, NR<11>R<12>, C(=O)R<11>, C(=S)R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)OR<13>, OC(=O)NR<11>R<12>, C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)OR<13>, OC(=S)NR<11>R<12>; SOy-C1-6-alkil, SOy-halo-C1-6-alkil, SR<11>, SOxR<13>, SO3R<11>, SO2NR<11>R<12>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>SO2NR<11>R<12>; i R<11>, R<12>, R<13>, x i y imaju značenja kao što je definisano u bilo kojoj od ovde opisanih realizacija.

[0080] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih realiziacija ili realizacija datih u daljem tekstu R<7>je odabran od 6-članog arila i 5- ili 6-članog heteroarila, pri čemu aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 i supstituisani sa 6-članim arilom i 5- sa 6-članim heteroarilom, gde aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.

[0081] Naredna realizacija pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) supra u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija, pri čemu R<7>is fenil, po izboru supstituisan sa 1 do 4 supstituenta (R<x>), koji nezavisno imaju značenja kao što je definisano u bilo kojoj od ovde opisanih realizacija ya moguće supstituente R<7>, u koji su predstavljeni Formulom (IIa) i (IIb):

[0082] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija R<7>je odabran od fenila, koji je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 i supstituisan sa 6-članim arilom i 5- ili 6-članim heteroarilom, pri čemu aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.

[0083] U još poželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija R<7>je odabran od nesupstituisanog fenila, koji je supstituisan sa fenilom ili piridilom, gde fenil ili piridil su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.

[0084] U najpoželjnijoj realizaciji u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija R<7>je odabran od nesupstituisanog fenila, koji je supstituisan sa fenilin ili piridilom, pri čemu fenil ili piridil su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenta odabrana od F, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.

[0085] Još poželjnija realizacija pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) i/ili (IIa) i/ili (IIb) supra u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija, pri čemu R<7>je odabran iz grupe koju čine

[0086] Naredna alternativna poželjna realizacija pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) supra u kombinaciji sa bilo kojom od prethodno opisanih ili u daljem tekstu predstavljenih realizacija, pri čemu

u Formuli (Ia) i/ili (Ib) je odabran iz grupe koju čine

[0087] U jos jednoj alternativnoj poželjnoj realizaciji Formula (Ia) ili (Ib) je odabrana od

gde

R<20>je odabran od C1-4-alkil i C3-6-cikloalkil, gde alkil i cikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine F ili Me;

R<21>je odabran od F, Cl, OH, Me, OMe, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3; i

Y je odabran od azota ili ugljenika.

[0088] U jos poželjnijoj realizaciji Formula (Ia) ili (Ib) je odabrana od

gde

R<20>je odabran od metil, etil, izopropil i ciklopropil;

R<21>je odabran od F, Cl, metil, CHF2, CF3; i

Y je odabran od azota ili ugljenika.

[0089] U narednoj alternativnoj poželjnoj realizaciji jedinjenja Formula (Ia) i/ili (Ib) odabran su od

[0090] Naredni aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (Ia), koja su odabrana iz grupe koju čine

[0091] Naredni aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (Ib), koja su odabrana iz grupe koju čine

[0092] U sledećoj alternativnoj poželjnoj realizaciji jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) su odabrana od

(-)-N-Metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamid,

(-)-(S)-2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)acetamid,

(-)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-N-metil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamid, i

(-)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamid.

[0093] U narednoj alternativnoj poželjnoj realizaciji jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) suodabrana od (-)-N-Metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida.

[0094] U sledećoj alternativnoj poželjnoj realizaciji jedinjenja Formule (Ia) ili (Ib) su odabrana od (-)-(S)-2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)acetamida.

[0095] U narednoj alternativnoj poželjnoj realizaciji jedinjenja Formule (Ia) ili (Ib) su odabrana od (-)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-N-metil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida.

[0096] U sledećoj alternativnoj poželjnoj realizaciji jedinjenja Formule (Ia) ili (Ib) su odabrana od (-)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida.

Priprema Enantiomera

[0097] Enantiomeri prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti razdvajanjem i izolovanjem odgovarajućih stereoselektivnih jedinjenja iz proizvoda koji su nastali kao rezultat nestereoselektivnih načina sinteze, tako da sadrže smesu odgovarajućih enantiomera, preparativnom HPLC na hiralnoj koloni, kao što je npr. opisano u Primerima 7, 7a, 7b i 7c u daljem tekstu.

[0098] Dalje, moguće je pripremiti enantiomere kako je ovde opisano stereoselektivnom sintezom i ako je potrebno naknadnom preparativnom HPLC na hiralnoj koloni ili precipitacijom sa hiralnim jedinjenjima itd.

[0099] Dalje, moguće je pripremiti enantiomere kako je ovde opisano stereoselektivnim načinima sinteze. Najčešća hiralna, tetrakoordinatna jedinjenja sumpora su sulfoksimini koji formalno nastaju iz ahiralnih, nesimetričnih sulfona zamenom jednog od dva atoma kiseonika imino azotom. Shodno tome, zamena oba atoma kiseonika u nesimetričnim sulfonima različitim imino grupama dovodi do drugih hiralnih, tetrakoordinatnih struktura, odnosno sulfodiimida. Važno je da su takođe dobijeni hiralni, optički aktivni sulfonimidoil hloridi. Zbog prisustva dobre odlazeće grupe, ovi hloridi su odlični supstrati za reakciju nukleofilne supstitucije i daju na visoko selektivan stereoselektivan način odgovarajuće estre i amide.

[0100] Sinteze optički aktivnih sulfoksimina su takođe moguće iz optički aktivnih sulfoksida.

[0101] Časopis Chem. Lett.2004:33,482 sumarno prikazuje načine sinteze sulfoksimina. Nedavna objava u časopisu Angew. Chem. Int. Ed. 2016:55,7203 daje sumaran prikaz stanja tehnike sinteza sulfoksimina.

[0102] Hiralna sinteza sulfoksimina može se postići oksidacijom lako dostupnih hiralnih sulfoksida (npr. Org. Lett. 2006:8,2349) ili hiralnim razdvajanjem racemskog intermedijera ili racemskog finalnog jedinjenja preko tartrata (npr. WO2012038411) ili sa kamforsulfonskom kiselinom (npr. Tetrahedron: Asymm.2001:12,1255).

[0103] Shodno ovom, u daljem aspektu, ovaj pronalazak se dalje odnosi na proces za dobijanje jedinjenja prema Formuli (Ia) i/ili (Ib) supra, kao što su posebno jedinjenja prema bilo kojoj od gore opisanih realizacija, proces koji se sastoji od koraka

a) obezbeđivanja smese koja sadrži jedinjenja Formula (Ia) i (Ib), pri čemu je smesa data optšom Formulom (I):

b) odvajanje i izolovanje jedinjenja Formule (Ia) i/ili (Ib) korišćenjem HPLC na hiralnoj koloni;

pri čemu u Formuli (I) supstituenti imaju značenja kao što je definisano u realizacijama kako je definisano za supra.

[0104] Prosečnom stučnjaku je jasno da u procesu ovog pronalaska supstituenti Formule (I) imaju posebno značenje, koje odgovara značenju bilo kog posebnog aspekta kako je definisano za supra

[0105] U još jednoj poželjnoj realiyaciji Formula (Ia) i/ili (Ib) je odabrana od

i u koraku b) razdvajanjem na hiralnoj koloni dobija se čist (-)-enantiomer.

[0106] U daljem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na proces za dobijanje jedinjenja prema Formuli (Ia) i/ili (Ib) supra, kao što su posebno jedinjenja prema bilo kojoj od gore opisanih realizacija stereoselektivnom sintezom i opciono naknadnom preparativnom HPLC na hiralnoj koloni ili precipitacijom sa hiralnim jedinjenjima.

[0107] Shodno tome, u daljem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja se mogu dobiti bilo kojim od procesa koji su ovde opisani.

[0108] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja bilo koje od prethodno opisanih realizacija, kao i na jedinjenja koja se mogu dobiti bilo kojim od procesa ovog pronalaska za upotrebu kao lek.

[0109] Pronalazak se posebno odnosi na opisana jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju ili u profilaksi bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama.

[0110] Tačnije, pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja ovog pronalaska za upotrebu u lečenju i u profilaksi bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama izazvanim virusima divljeg tipa ili genetski modifikovanim virusima koji kodiraju helikazu i/ili primazu inhibiranjem enzima helikaza i/ili primaza.

[0111] Tačnije, pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u lečenju i profilaksi bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama izazvanim virusima divljeg tipa ili genetski modifikovanim virusima čija nukleinska kiselina kodira helikazu i/ili primazu, a srodni enzimi mogu da budu inhibirani navedenim jedinjenjima u koncentracijama ispod 100 µ M in vitro.

[0112] Detaljnije , pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja iz ovog pronalaska za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti ili poremećaja, koji su povezani sa virusnim infekcijama izazvanim virusima herpesa, kao što su posebno virusi herpes simpleksa ili više određeni HHV1 takođe nazvan HSV-1 i/ili HHV2 takođe nazvan HSV-2.

[0113] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja iz ovog pronalaska za upotrebu u lečenju ili profilaksi neurodegenerativnih bolesti izazvanih virusima, kao što je posebno Alchajmerova bolest.

[0114] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja iz ovog pronalaska za upotrebu u lečenju i profilaksi infekcija izazavanih herpes virusima, posebno herpes simpleks infekcija kod pacijenata koji ispoljavaju bolest uzrokovanim herpes virusom kao što je herpes labialis, herpes genitalis i herpes- povezani keratitis, Alchajmerova bolest, encefalitis, pneumonija, hepatitis ili osipanje virusa koji predstavljaju rizik za prenos; kod pacijenata sa oslabljenim imunološkim sistemom, kao što su pacijenti oboleli od AIDS-a, pacijenti oboleli od raka, pacijenti sa genetskom ili naslednom imunodeficijencijom, pacijenti sa tranplantatima; kod novorođenčadi i odojčadi; kod herpes-pozitivnih pacijenata, posebno herpes-simpleks-pozitivnih pacijenata, za supresiju ponavljanja/recidiva ili osipanja virusa (supresiona terapija); pacijenata, posebno kod herpes-pozitivnih pacijenata, naročito herpes-simpleks-pozitivnih pacijenata, koji su rezistentni na nukleozidnu antivirusnu terapiju kao što je aciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, valaciklovir i/ili foskarnet ili cidofovir.

[0115] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja iz ovog pronalaska, koja karakterišu vrednosti IC50 (HSV-1/Vero) u in vitro testu selektivnosti aktivnosti HSV-1 na Vero ćelijama kao što je opisano u Primerima ovog pronalaska poželjno je da je IC50 manje od 100 µM, poželjnije IC50 manje od 10 µM i veoma pogodno da je IC50 manje od 1 µM.

[0116] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja iz ovog pronalaska, koja karakterišu vrednosti ED50 u in vivo životinjskom modelu kao što je opisano u Primerima ovog pronalaska, poželjno ED50 manjim od 10 mg/ kg za HSV-1, poželjnije manje od 5 mg/kg za HSV-1, a veoma poželjno manje od 2 mg/kg za HSV-1.

[0117] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na opisana jedinjenja, koja su okarakterisana time što ne pokazuju ili smanjuju inhibiciju karbonske anhidraze, kao što je posebno inhibicija karbonske anhidraze I i/ili karbonske anhidraze II. U smislu ovog pronalaska, inhibicija karbonske anhidraze nije posebno definisana ili je definisana smanjena inhibicija sa IC50-vrednostima (inhibitorna koncentracija) u testu aktivnosti karbonske anhidraze II prema R. Iier et al. J. Biomol. Ekran. 2006:11,782 i/ili u testu aktivnosti karboanhidraze I prema A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem.1987:30,2058 od IC50 > 2.0 µM,, poželjno > 3,0 µM, poželjnije > 5,0 µM. Još poželjnije, inhibicija karbonske anhidraze nije posebno definisana ili je definisana smanjena inhibicija sa IC50-vrednostima (inhibitorna koncentracija) u testu aktivnosti humane karbonske anhidraze II kao što je detaljno opisano u Primerima predmetnog pronalaska IC50 > 2,0 µM, poželjno > 3,0 µM, poželjnije > 5,0 µM i najpoželjnije > 10 µM.

[0118] Jedinjenja iz ovog pronalaska se razmatraju za upotrebu u profilaksi i lečenju odgovarajućih poremećaja i bolesti kod ljudi kao i kod životinja. Shodno tome, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska kao sto je ovde opisano za pripremu leka.

[0119] Dalje, pronalazak se odnosi na postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama, kao što je bolest ili poremećaj, koji je povezan sa virusnim infekcijama izazvanim virusima herpesa, kao što su posebno virusi herpes simpleksa takođe kao i na postupak lečenja neurodegenerativnih bolesti izazvanih virusima, kao što je posebno Alchajmerova bolest, pomenute metode obuhvataju davanje/administraciju čoveku ili životinji kojima je to potrebno efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska ili kompozicije koja sadrži navedena jedinjenja iz ovog pronalaska pronalazak kao što je ovde opisano.

[0120] U praktičnoj upotrebi, jedinjenja upotrebljena u ovom pronalasku mogu se kombinovati kao aktivni sastojak u smesi sa farmaceutskim nosačem u skladu sa konvencionalnim tehnikama veština izrade farmaceutskih preparata. Nosač može da bude u širokom spektru oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi primeniti/administrirati, na primer, oralni ili parenteralni (uključujući intravenski). U pripremanju kompozicija za oralni dozni oblik, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, arome, konzervansi, sredstva za bojenje i slično u slučaju oralnih tečnih preparata , kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikansi, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju i slično u slučaju oralnih čvrstih preparata kao što su, na primer, prahovi, tvrde i meke kapsule i tablete, pri čemu su čvrsti oralni preparati poželjniji u odnosu na tečne preparate.

[0121] Zbog lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji jedinični oblik oralne doze, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Po želji, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže najmanje 0,1 procenat aktivnog jedinjenja.

Procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira i može pogodno da iznosi između oko 2 procenta do oko 60 procenata težine jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti delotvorna doza. Aktivna jedinjenja se takođe mogu administrirati intranazalno kao, na primer, tečne kapi ili sprej ili kao kapi za oči.

[0122] Tablete, pilule, kapsule i slično mogu takođe da sadrže vezivno sredstvo kao što je tragakant guma, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijensi kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegraciju kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina; lubrikans kao što je magnezijum stearat; i zaslađivač kao što je saharoza, laktoza ili saharin. Kada je kapsula, jedinični oblik doze, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, i tečni nosač kao što je ulje masnih kiselina.

[0123] Različiti drugi materijali mogu da budu prisutni kao obloge ili za modifikaciju fizičkog oblika jedinične dozne. Na primer, tablete mogu da budu obložene šelakom, šećerom ili sa oboje. Sirup ili eliksir može da sadrži, pored aktivnog sastojka, saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu kao što je aroma trešnje ili pomorandže.

[0124] Jedinjenja koja se koriste u predmetnom pronalasku se takođe mogu davati parenteralno. Rastvori ili suspenzije ovih aktivnih jedinjenja mogu da se pripreme u vodi koja je odgovarajuće pomešana sa surfaktantom kao što je hidroksi-propilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smesama u uljima. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.

[0125] Farmaceutski oblici pogodni za injektabilnu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne prahove za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. U svim slučajevima, farmaceutski oblik mora da bude sterilan i mora da bude tečan do te mere da je moguće lako ubrizgavanje. Mora da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora da bude zaštićen od kontaminacije mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može da bude rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove odgovarajuće smese i biljna ulja.

[0126] Bilo koji pogodan način davanja/administracije može da se koristi za obezbeđivanje efikasne doze jedinjenja predmetnog pronalaska sisarima, posebno ljudima. Na primer, mogu se primeniti oralni, rektalni, lokalni, parenteralni (uključujući intravenski), okularni, plućni, nazalni i slično. Dozni oblici obuhvataju tablete, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično. Poželjno, jedinjenja predmetnog pronalaska se adminsitriraju oralno ili kao kapi za oči, poželjnije jedinjenja predmetnog pronalaska se administriraju oralno.

[0127] Efikasna doza primenjenog aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od konkretnog upotrebljenog jedinjenja, načina primene, stanja koje se leči i težine stanja koje se leči. Takvu dozu može lako da odredi prosečan stručnjak u oblasti tehnike.

[0128] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da budu prisutna u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima, posebno sa jednim ili više aktivnih sastojaka koji pokazuju povoljne efekte u lečenju bilo kojih poremećaja ili bolesti kao što je ovde opisano. Posebno, jedinjenja ovog pronalaska su prisutna u kompoziciji u kombinaciji sa najmanje još jednom aktivnom supstancom koja je efikasna u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama (antivirusna aktivna jedinjenja), poželjno bolesti ili poremećaja koji su povezani sa virusnim infekcijama uzrokovane virusima herpesa, kao što su posebno virusi herpes simpleksa, što se odnosi na takozvanu kombinovanu terapiju. Najmanje još jedna aktivna supstanca koja je delotvorna u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama (antivirusna aktivna jedinjenja) poželjno je izabrana iz grupe koju čine nukleozidni lekovi kao što su aciklovir, valaciklovir, penciklovir, ganciklovir, famciklovir i trifluridin, kao i jedinjenja kao što su foskarnet i cidofovir ili njegov cidofovir estar [(S)-HPMPC] sa heksaetilenglikolnim ostatkom.

[0129] Shodno tome, predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više novih jedinjenja ovog pronalaska kako je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili ekscipijens i/ili najmanje još jednu aktivnu supstancu koja je delotvorna u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama (antivirusna aktivna jedinjenja).

Eksperimentalni deo

[0130] Smese koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska prema Formulama (Ia) i (Ib) i kao što je opisano u bilo kojoj od prethodno navedenih realizacija, korišćene u koraku a) procesa ovog pronalaska kako je prethodno opisano, mogu se pripremiti kombinacijom metoda poznatih u tehnici, uključujući postupke opisane u Šemama I do III neobjavljene međunarodne prijave PCT/EP2017/058077 i koja sadrži dodatne detalje kao što je predstavljeno u nastavku.

[0131] Sinteza kiselinskog gradivnog bloka R<7>(CR<5'>R<6'>)nCR<5>R<6>COOH može se izvesti kao što je opisano u WO2001/47904 i kuplovati sa odgovarajućim gradivnim blokom tiazola.

[0132] Kuplovanjem kiselinskog gradivnog bloka R<7>(CR<5'>R<6'>)nCR<5>R<6>COOH sa tiazolom supstituisanim sa 5-sulfonskom kiselinom može se dobiti intermedijer IIa (šema II), koji se može konvertovati u sulfonil hlorid IIb tretiranjem sa oksalil hloridom. Reakcija ovog intermedijera sa NHR<2>R<3>i trifenilfosfinom daje ciljno jedinjenje IIc, koje se konačno može oksidovati npr. sa terc-butilhipo hloritom u prisustvu NH2R<8>da bi se dobilo ciljno jedinjenje IId. Alternativni način za dobijanje derivata IId od lako dostupnih sulfonamida, opisao je Y. Chen et al. (RSC Advances 2015:5,4171) putem nukleofilne supstitucije sulfonimidoil hlorida formiranog in situ različitim aminima. Dodatni načini dobijanja derivata IId su opisani u Angew. Chem. Int. Ed.2013:52,9399 and ChemMedChem 2013:8,1067.

[0133] Kuplovanjem kiselinskog gradivnog bloka R<7>(CR<5'>R<6'>)nCR<5>R<6>COOH sa 5-alkiltiosupstituisanim tiazolom može se dobiti intemedijer IIIa (Šema III), koje se može oksidovati u alkilsulfinil derivat IIIb. Takođe, oksidacijom intermedjera IIIa azido derivatom N3R<8>i FeCl2 može se dobiti sulfinimidoil derivat IIIc, koje se dalje može oksidovati, npr. sa NalO4/RuCl3 dajući tako sulfonimidoil derivat IIId. U slučaju da R<8>predstavlja cijano ostatak, može se primeniti alternativni način koji su opisali S. J. Park et al. (ChemMedChem 2013:8,217) sa (H2NCN, Phl(OAc)2, pa zatim metaCPBA).

[0134] U svim slučajevima R<2>, R<3>ili R<8>mogu da posluže kao zaštitne grupe i sa njih se može ukloniti zaštita na način sličan onom opisanom u npr. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (ISBN: 978-1-118-05748-3). Jedinjenja pronalaska imaju hiralni atom sumpora vezan za tiazolni prsten, što dovodi do postojanja dva enantiomera, koji imaju R- ili S-konfiguraciju na atomu sumpora, i koji su predmet ovog pronalaska. Konkretno ovo je slučaj za S-supstituisane sulfoksimine kao što je prikazano u Šemi IV

Šema IV

[0135] Opšte strukture Ia i Ib fragmenata su parovi enantiomera. U slučaju kada R<9>je alkil, npr. metil i R<8>je proton, kao što je naznačeno u structurama IIIa i IIIb fragmenata, IIIa ima S-konfiguraciju, IIIb ima R-konfiguraciju.

[0136] Homohiralna jedinjenja pronalaska mogu se dobiti razdvajanjem racemske smese hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi, npr. korišćenjem HPLC ili SCF tehnologije sa odgovarajućom hiralnom stacionarnom fazom (materijal hiralne kolone) i odgovarajućim mobilnim fazama, pod odgovarajućim uslovima kao što su brzina protoka, pritisak i temperatura.

[0137] Alternativno, homohiralna jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti klasičnom razdvajanjem, koristeći formiranje odgovarajuće dijastereomerne soli, naknadnu rekristalizaciju i finalno oslobađanje slobodne baze. Pored toga, racemska smesa hiralnih sulfoksimina može da se razdvoji u svoje enantiomere organokatalitičkom kinetičkom rezolucijom kao što je opisano u J. Am. Chem. Soc.2016:138,2166.

[0138] Takođe alternativno, homohiralna jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti stereoselektivnim sintezama, dajući finalna jedinjenja obogaćena enantiomerom koja se mogu rekristalisati da bi se dobila enantiomerno čista homohiralna jedinjenja.

[0139] Sinteze optički aktivnih sulfoksimina su takođe moguće od optički aktivnih sulfoksida. Častopis Chem. Lett. 2004:33,482 sumira puteve za sintezu sulfoksimina. Nedavna publikacija u Angew. Chem. Int. Ed. 2016:55,7203 rezimira stanje tehnike sinteze sulfoksimina.

[0140] U reakcionim šemama preostali supstituenti mogu imati značenje kao što je

definisano u ovom pronalasku.

Skraćenice

[0141]

ACN acetonitril

aq. vodeni

DCM dihl rometan

DMF dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

EA etil acetat

h sat(i)

HPMC hidroksipropilmetilceluloza

IPA izopropil alkohol

THF tetrahidrofuran

PE petrol etar

rt sobna temperatura (23°C ± 2°C)

sat. zasićen (vodeni)

[0142] Konkretno, sledeća početna jedinjenja se mogu dobiti na način kako sledi, a koja se mogu dobiti u svakom slučaju kao smese (ili racemati) koje sadrže odgovarajuće specifične stereoizomere/enantiomere kao što se mogu dobiti postupkom predmetnog pronalaska.

Eksperimentalni deo

Primer 4: 2-(2',5'-Difluor -[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(metilsulfinil) tiazol-2-il)acetamid

[0145] U rastvor 5-brom-N,4-dimetiltiazol-2-amina (2.06 g, 9.95 mmol) u MeOH (20 mL) uz hlađenje u ledu, pažljivo je dodatrastvor NaSMe (1.74 g, 24.9 mmol) u MeOH (15 mL). Smesa je zagrevana na 60°C i mešana u trajanju od 2 h, uparena i suspendovana u MeCN. Posle centrifugiranja, supernatant je odvojen i uparen. Dobijeni čvrsti ostatak je pomešan sa Et2O i centrifugiran dajući intermedijer P4a.

Korak 2: 2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(metiltio)tiazol-2-il)acetamid (P4b)

[0147] Rastvor amina P4a (994 mg; 5.71 mmol) i DIPEA (1.89 mL, 11.4 mmol) in DMF (3 mL) je ohlađen na -20°C, zatim je dodat ohlađen rastvor 2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline (1.56 g, 6.28 mmol; WO 2003/000259) i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid-heksafluorfosfata (2.39 g, 6.28 mmol) u DMF-u (5 mL) i smesa je mešana na rt preko noći, dodata u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2x). kombinovnai organski slojevi su isprani rastvorom soli (2x) i zasićenim rastvorom NaHCO3, osušena iznad Na2SO4, uprateni i prečišćeni hromatografijom na koloni (PE/DCM = 1:0 do 1:1) dajući intermedijre P4b (625 mg, 27%).

Korak 3: 2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(metilsulfinil)tiazol-2-il)acetamid (4)

[0148] Rastvor intermedijera P4b (1.4 g, 3.46 mmol) u MeOH (35 mL) je ohlađen na 0°C, zatim je dodat rastvor kalijum peroksimonosulfata (1.09 g, 1.77 mmol) u vodi (18 mL) i rastvor je mešan u trajanju od 20 min na 0°C, dodat je zasićen Na2S2O3-rastvor i ektrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi isprani su vodom (2x) i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, upareni i prečišćeni hromatografijom na koloni (PE/DCM/MeOH = 1:0:0 do 1:1:0 do 0:19:1) dajući jedinjenje iz Primera 4 (419 mg, 29%).<1>H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ: 7.57-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.17-6.98 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS nađeno: 421.3 [M+H]<+>, 841.5 [2M+H]<+>.

[0149] Dobijeni proizvod sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera i može se koristiti za dobijanje određenih enantiomernih jedinjenja prema ovom pronalasku, npr. u koraku a) procesa predmetnog pronalaska kao što je gore opisano, izolovanjem enantiomera.

Primer 5: 2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metil-N-((1,1-dimetiletoksi)carbonil)sulfinimidoil)tiazol-2-il)acetamid

[0151] Rastvor jedinjenja P4b (197 mg, 390 µmol) i terc-butil azidoformata (277 mg, 1.95 mmol) u suvom, degasiranom DCM (1.5 mL) ohlađen je na -20°C pod argonom. Zatim je dodat anidrovan FeCl2 (49 mg, 390 µmol) i rastvor je ostavljen da dostigne rt i mešan je 4 h, razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovnai organski slojevi su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4 i upareni dajući tako jedinjenje iz Primera 5. MS nađeno: 520.4 [M+H]<+>.

[0152] Dobijeni proizvod sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera i može se koristiti za dobijanje određenih enantiomernih jedinjenja prema ovom pronalasku, npr. u koraku a) procesa ovog pronalaska kao što je gore opisano, izolovanjem enantiomera.

Primer 6: 2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metil-N-((1,1-dimetiletoksi)karbonil)sulfonimidoil)tiazol-2-il)acetamid

[0154] U rastvor Jedinjenja 5 (100 mg, 193 µmol) u THF-u (10 mL) dodati su rastvori NalO4 (206 mg, 963 µmol) u vodi (3 mL) i rutenijum(III) hlorid hidrata u vodi (330 µL). Posle 5 min smesa je razblažena vodom i EtOAc i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovnai organski slojevi su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, upareni i prečišćen na HPLC dajući jedinjenje iz Primera 6.

[0155] Dobijeni proizvod sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera i može se koristiti za dobijanje određenih enantiomernih jedinjenja prema ovom pronalasku, npr. u koraku a) procesa ovog pronalaska kao što je gore opisano, izolovanjem enantiomera.

Primer 7: 2-(2',5'-Difluor -[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)acetamid

[0157] U rastvor jedinjenja 6 u DCM-u dodata je 50% aq. Trifluorsirćetna kiselina na -20°C i smesa je mešana 1 h na rt, uparena i liofilizovana iz terc-BuOH/H2O (4:1) dajući tako jedinjenje iz Primer 7.<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.56-7.53 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.18-6.95 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS nađeno: 436.3 [M+H]<+>.

[0158] Dobijeni proizvod sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera i može se koristiti za dobijanje određenih enantiomernih jedinjenja prema ovom pronalasku, npr. u koraku a) procesa ovog pronalaska kao što je gore opisano, izolovanjem enantiomera.

Priprema enantiomera iz Primera 7:

Primer 7(-): (-)-(S)-2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)acetamid

[0160] Jedinjenje iz naslova je dobijeno i dalje okarakterisano razdvajanjem racemske smese 7 na hiralnoj SFC hromatografiji, korišćenjem stavionarne faze Chiralcel OJ-H i mobilne faze 70/30 zapr.% CO2/MeOH.

[0161] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0162] Primer 7(-) je prvi eluirani enantiomer (retenciono vreme: 2.4 min, Slika 1a i 1b). Određivanje (S)-konfiguracije je izvedeno putem rendgenske difraktometarske analize Primera 8.

[0163] Dati enantiomer je dalje okarakterisan negativnom specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365 nm -19° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0164]<1>H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.56-7.58 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H). MS nađeno: 436.3 [M+H]<+>.

Alternativna razdvajanja enantiomernih jedinjenja iz Primera 7(-):

[0165] Traženo jedinjenje je pripremljeno i dalje okarakterisano razdvajanjem racemske smese 7 hiralnom SFC hromatografijom, koristeći stacionarnu fazu OJ 20x250 mm, 10 µm (Daicel) i mobilnu fazu CO2/IPA:ACN= 55/45 i sledeće podatke:

[0166] Jedinjenje 7(-) je prvi eluirani enantiomer (retenciono vreme: 3.1 min). Ima pozitivnu optičku rotaciju od [α]<20>589 nm 3.4° (c = 0.9644 g/100 mL, ACN).

Primer 7(+): (+)-(R)-2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)acetamid

[0168] Traženo jedinjenje je pripremljeno i dalje okarakterisano razdvajanjem racemske smese 7, nastale iz Primera 7, hiralnom SFC hromatografijom, koristeći kao stacionarnu fazu Chiralcel OJ-H i kao mobilnu fazu 70/30 vol.% CO2/MeOH.

[0169] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0170] Jedinjenje 7(+) je drugi eluirani enantiomer (retenciono vreme: 3.2 min, Slika 1a i 1c). Određivanje (R)- konfiguracije je izvedeno putem rendgenske difraktometarske analize Primera 8.

[0171] Dati enantiomer je dalje okarakterisan pozitivnom specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365 nm 20° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0172]<1>H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 7.56-7.58 (m, 2H), ), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H). MS nađeno: 436.3 [M+H]<+>.

Primer 7a: N-[5-(Ciklopropilsulfonimidoil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-[4-(2,5-difluorfenil)fenil]-N-metil-acetamid

[0175] U rastvor ciklopropil magnezijum bromida (80 mL, 80 mmol) u THF-u (20 mL) dodat je sumpor (2.56 g, 80 mmol) i smesa je mešana pod refleksom u trajanju od 1 h. Nakon hlađenja na 0°C, dodat je LiAlH4 (0.76 g, 80 mmol), i smesa je mešana uz refluksovanje tokom 1 h, zatim ohlađena na rt., pažljivo je dodata 25% aq. H2SO4 i smesa je ekstrahovana sa Et2O. organska faza je isprana vodom, zasićenim NaHCO3 i rastvorom soli i osušena iznad Na2SO4. Sirov proizvod P7aa je upotrebljen dikektno u narednom koraku bez prečišćavanja.

Korak 2: 5-(Ciklopropiltio)-N,4-dimetiltiazol-2-amin (P7ab)

[0177] U rastvor 5-brom-N,4-dimetiltiazol-2-amina u DMF-u (20 mL) (2.5 g, 12.1 mmol), dodat je rastvor sirovog proizvoda P7aa iz Koraka 1 (80 mmol, th.) i K2CO3 (3.3 g, 24.2 mmol) i smesa je mešana na 60°C u trajanju od 16 h. Smesa je profiltrirana kroz Celite, dodata je voda i smesa je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni pri čemu se dobija traženo jedinjenje (0.60 g, 25%) kao čvrsti ostatak.

N-[5-(Ciklopropilsulfonimidoil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-[4-(2,5-difluorfenil)fenil]-N-metil-acetamid (7a)

[0178] Primer 7a je pripremljen prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 7, koristeći jedinjenje P7ab kao polazni materijal.<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.56-7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22-2.84 (s, br, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 1H). MS nađeno: 461.1 [M+H]<+>.

[0179] Dobijeni proizvod sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera i može se koristiti za dobijanje određenih enantiomernih jedinjenja prema ovom pronalasku, npr. u koraku a) procesa ovog pronalaska kao što je gore opisano, izolovanjem enantiomera.

Priprema enantiomera jedinjenja iz primera 7a:

Primer 7a(-): (-)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifeni)]-4-il)-N-metilacetamid

[0180]

Korak a)

[0181] Obezbeđena je racemska smesa 7a nastala od Primera 7a, koja sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera.

Korak b)

[0182] Traženo jedinjenje je pripremljeno razdvajanjem racemske smese 7a hiralnom SFC hromatografijom, koristeći kao stacionarnu fazu Chiralcel OD-3 i kao mobilnu fazu 65/35 vol.% CO2/(EtOH/ACN).

[0183] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0184] Primer 7a(-) je enantiomer koji se prvi eluira (retenciono vreme : 1.8 min, Slika 2a i 2b). Ovaj enantiomer je dalje okarakterisan negativnom specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365 nm -84° (c = 0.5 g/100 mL, CHCl3), [α]<20>Na589 nm-22° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0185]<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.98-0.94-0.91 (m, 1H). MS nađeno: 461.0 [M+H]<+>.

Primer 7a(+): (+)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamid

[0186]

Korak a)

[0187] Obezbeđena je racemska smesa 7a nastala od Primera 7a, koja sadrži smesu odgovarajućih enantiomersa/ stereoizomera.

Korak b)

[0188] Traženo jedinjenje je pripremljeno razdvajanjem racemske smese 7a hiralnom SFC hromatografijom, koristeći kao stacionarnu fazu Chiralcel OD-3 i kao mobilnu fazu 65/35 vol.% CO2/(EtOH/ACN).

[0189] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0190] Primer 7a(+) koji se eluira drugi (retenciono vreme: 2.3 min, Slika 2a i 2c). Ovaj enantiomer je dalje okarakterisan pozitivnom specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365

nm 83° (c = 0.5 g/100 mL, CHCl3), [α]<20>Na589 nm 23° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0191]<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.98-0.94-0.91 (m, 1H). MS nađeno: 461.0 [M+H]<+>.

Primer 7b: N-[5-(Ciklopropilsulfonimidoil)-4-metil-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridil)fenil]acetamid

[0193] Primer 7b je pripremljen na način sličan onom opisanom za Primer 7a koristeći 2-(4-(piridin-2-il)fenil)sirćetnu kiselinu umesto 2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline.<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.70-8.68 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.10-0.92 (m, 2H). MS nađeno: 427.2 [M+H]<+>.

[0194] Dobijeni proizvod sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera i može se koristiti za dobijanje određenih enantiomernih jedinjenja prema ovom pronalasku, npr. u koraku a) procesa ovog pronalaska kao što je gore opisano, izolovanjem enantiomera.

Priprema enantiomera jedinjenja iz primera 7b:

Primer 7b(-): (-)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-N-metil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamid

Korak a)

[0196] Obezbeđena je racemska smesa 7b nastala iz Primera 7b, koja sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera.

Korak b)

[0197] Traženo jedinjenje je pripremljeno razdvajanjem racemske smese 7b hiralnom SFC hromatografijom, koristeći kao stacionarnu fazu Chiralcel OZ-H i kao mobilnu fazu 55/45 vol.% CO2/(IPA/ACN, 3:2).

[0198] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0199] Primer 7b(-) je prvi eluirani enantiomer (retenciono vreme: 1.8 min, Slika 3a i 3b). Dati enantiomer je dalje okarakterisan negativnom s specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365 nm -171° (c = 1 g/100 mL, CHCl3), [α]<20>Na589 nm -24° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0200]<1>H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 3H). MS nađeno: 427.2 [M+H]<+>.

Primer 7b(+): (+)-N-(5-(Ciklopropansulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-N-metil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamid

[0201]

Korak a)

[0202] Obezbeđena je racemska smesa 7b nastala iz Primera 7b, koja sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera.

Korak b)

[0203] Traženo jedinjenje je pripremljeno razdvajanjem racemske smese 7b hiralnom SFC hromatografijom, koristeći kao stacionarnu fazu Chiralcel OZ-H a i kao mobilnu fazu 55/45 vol.% CO2/(IPA/ACN, 3:2).

[0204] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0205] Primer 7b(+) je drugi eluirani enantiomer (retenciono vreme: 2.8 min, Slika 3a i 3c). Dati enantiomer je dalje okarakterisan pozitivnom specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365 nm 170° (c = 1 g/100 mL, CHCl3), [α]<20>Na589 nm 22° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0206]<1>H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 3H). MS nađeno: 427.2 [M+H]<+>.

Primer 7c: N-Metil-N-[4-metil-5-(metilsulfonimidoil)tiazol-2-il]-2-[4-(2-piridil)fenil]acetamid

[0208] Primer 7c je pripremljen prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 7, koristeći 2-(4-(piridin-2-il)fenil)sirćetnu kiselinu umesto 2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)sirćetne kiseline.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.52 (s, 3H). MS nađeno: 401.1 [M+H]<+>.

[0209] Dobijeni proizvod sadrži smesu odgovarajućih enantiomera/stereoizomera i može se koristiti za dobijanje određenih enantiomernih jedinjenja prema ovom pronalasku, npr. u koraku a) procesa ovog pronalaska kao što je gore opisano, izolovanjem enantiomera.

Priprema enantiomera jedinjenja iz primera 7c:

Primer 7c(-): (-)-N-Metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamid

[0210]

[0211] Traženo jedinjenje je pripremljeno razdvajanjem racemske smese 7c hiralnom SFC hromatografijom, koristeći kao stacionarnu fazu Chiralcel OD-3 i kao mobilnu fazu 70/30 vol.% CO2/(MeOH/ACN, 1:1).

[0212] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0213] Primer 7c(-) je enantiomer koji se prvi eluira (retenciono vreme: 5.6 min, Slika 4a i 4b). Ovaj enantiomer je dalje okarakterisan negativnom specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365 nm -19° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0214]<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.52 (s, 3H). MS nađeno: 401.1 [M+H]<+>.

Primer 7c(+): (+)-N-Metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamid

[0215]

Korak a)

[0216] Obezbeđena je racemska smesa 7c nastala od Primera 7c, koja sadrži smesu odgovarajućih enantiomersa/ stereoizomera.

Korak b)

[0217] Traženo jedinjenje je pripremljeno razdvajanjem racemske smese 7c hiralnom SFC hromatografijom, koristeći kao stacionarnu fazu Chiralcel OD-3 i kao mobilnu fazu 70/30 vol.% CO2/(MeOH/ACN, 1:1).

[0218] Primenjeni su sledeći uslovi:

[0219] Primer 7c(+) je drugi eluirani enantiomer (retenciono vreme:: 6.0 min, Slika 4a i 4c).

[0220] Ovaj enantiomer je dalje okarakterisan pozitivnom specifičnom optičkom rotacijom od [α]<20>Hg365 nm 18° (c = 1 g/100 mL, CHCl3).

[0221]<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.52 (s, 3H). MS nađeno: 401.1 [M+H]<+>.

Primer 8: (R)-N-(5-(N-Acetil-S-metilsulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamid (8)

[0223] U rastvor drugog eluiranog izomera iz Primera 7 (400 mg, 0.91 mmol) u DCM-u (10 mL) dodat je NEt3 (185 mg, 1.82 mmol). Reakciona smesa je mešana 10 min i zatim je dodat odjednom AcCI (107 mg, 1.35 mmol). Nakon mešanja dodatnih 30 minuta, smesa je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na prep-HPLC dajući Primer 8 (280 mg, 63%) kao beli čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS nađeno: 478.1 [M+H]<+>.

Određivanje apsolutne stereohemije:

[0224] Jedinjenje 8 je iskristalisano iz diizopropil etra na rt (sporo uparavanje) pri čemu su dobijeni bezbojni kristali u obliku prizme. Apsolutna konfiguracija se može tačno odrediti ispitivanjem kristala da ima (R)-konfiguraciju na acetilovanom sulfoksiminskom ostatku. Ortep-Plot (50%) primera 8 sa oznakama ilustruje ovo što je pronađeno (Slika 5).

[0225] Podaci o kristalu i struktunim podešavanjima za jedinjenje 8:

[0226] Dužina veze [Å] i uglovi [°] za jedinjenje 8:

[0227] Torzioni uglovi [°] za jedinjenje 8:

Primer 9: terc-Butil ((4-(brom-meti))-2-(2-(2',5'-difluor-[1,1'-bifeni)]-4-il)-N-metilacetamido)tiazol-5-il)(metil)(okso)-I6-sulfaniliden)karbamat

[0229] U rastvor Primera 6 (1.50 g, 2.80 mmol) u CHCl3 (50 mL) dodati su N-bromsukcinimid (524 mg, 2.94 mmol) i benzoil peroksid (136 mg, 0.56 mmol). Rastvor je mešan na 70°C tokom 2 h, ohlađen na rt, zatim je dodat zasićen. Na2S2O3 (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni sa FCC (EA:PE = 1:2) dajući tako Primer 9 kao beli čvrsti ostatak.

Primer 10: 2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(hidroksimetil)-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-N-metilacetamid

[0231] U rastvor Primera 9 (600 mg, 0.98 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodata je H2O (10 mL) (396 mg, 2.40 mmol) i zatim mešan na 100°C preko noći, ohlađen i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni sa FCC (EA:PE = 1:1) dajući tako Primer 10 kao beli čvrsti ostatak.

Priprema enantiomera jedinjenja iz primera 10:

Primer 10a: 2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(hidroksimetil)-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-N-metilacetamid (prvi izolovan enantiomer)

[0232]

[0233] Traženo jedinjenje je pripremljeno razdvajanjem racemske smese 10, nastale u primeru 10, hiralnom SFC hromatografijom, primenom sledećih instrumenata i uslova:

[0234] Primer 10a je prvi eluirani enantiomer (retenciono vreme: 2.3 min, Sl.6a i 6b).

[0235]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.57 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 5.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (d, J = 0.5 Hz, 3H). MS nađeno: 452.1 [M+H]<+>.

Primer 10b: 2-(2',5'-Difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-(hidroksimetil)-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-N-metilacetamid (drugi izolovan enantiomer)

[0236]

[0237] Primer 10b je drugi eluirani enantiomer (retenciono vreme: 2.9 min, Slika 6a i 6c).<1>H-NMR i MS odgovaraju Primeru 10a.

Biološki testovi

[0238] Nova jedinjenja prema sadašnjem pronalasku iskazuju nepredvidiv iznenađujući spektar delovanja. Oni iskazuju ne samo antivirusno dejstvo posebno protiv predstavnika grupe herpes viridae, posebno protiv herpes simpleks virusa (HSV), već i poboljšanu rastvorljivost i smanjenu aktivnost karboanhidraze. Ove karakteristike jedinjenja dovode do poboljšanog farmakokinetičkog profila novih jedinjenja sadašnjeg pronalaska i shodno tome do snažne antivirusne aktivnosti in vivo. Iz tog razloga su pogodni za lečenje i profilaksu poremećaja koji su uzrokovani virusima, posebno herpes virusima, posebno poremećaja koji su uzrokovani herpes simpleks virusima.

[0239] Prema sadašnjem pronalasku nova jedinjenja pokazuju nepredvidivo iznenađujuće delovanje na smanjenu aktivnost karboanhidraze.

[0240] Nova jedinjenja stoga ne iskazuju nikakvu, ili barem smanjenu sporednu aktivnost, posebno nikakve, ili smanjene, neželjene efekte prouzrokovane aktivnošću karboanhidraze na hiperplaziju urotela ili farmakološku aktivnost diuretika (G. Durand-Cavagna et al. Fund. Appl. Toxicol.1992:18,137).

[0241] Povećana rastvorljivost omogućava poboljšanu formulaciju jedinjenja, poboljšava ADME karakteristike i posebno omogućava poboljšanje formulacija koje se koriste u svrhu intravenskih primena.

[0242] Rastvorljivost u vodi (PBS, pH 7,4) određena je od strane Eurofins, Cerep, Panlabs prema C. A. Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev.1997:46,3.

In vitro Aktivnost

Virusi i ćelije:

[0243] HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F, HSV-2 MS, HSV klinički izolati i HSV rezistentni sojevi) je kultivisan u Vero ćelijama (ATCC CCL-81) pod sledećim uslovima: ćelije su uzgajane u M199 medijumu (5% fetalni teleći serum, 2 mM glutamin, 100 IU/mL penicilin, 100 µg/mL streptomicin) u bocama za kulturu ćelija na 37°C i 5% CO2. Ćelije su deljene dva puta nedeljno(1:4). Pre inficiranja, medijum je uklonjen, ćelije su isprane Henkovim (Hank's) rastvorom, odvojene od podloge pomoću 0,05% tripsina, 0,02% EDTA i inkubirane pri gustini od 4×10<5>ćelija/mL tokom 24 h pod gore navedenim uslovima. Potom je medijum uklonjen i rastvor virusa je dodat pri m.o.i od <0.05 u zapremini od 2 mL na 175 cm<2>površine. Inficirane ćelije su inkubirane na 37°C, 5% CO2 tokom 1 h, a zatim je medijum dopunjen do zapremine od 50 mL po boci od 175 cm<2>.3 dana nakon infekcije, kulture su pokazale jasne znake citopatskog efekta. Virus je oslobođen dva puta zamrzavanjem (-80°C) i odmrzavanjem (37°C) zaražene kulture. Ćelijski ostaci su uklonjeni centrifugiranjem (300g, 10 min, 4°C) a supernatant je zamrznut u alikvotima na -80°C.

[0244] Titar virusa je određen pomoću plak eseja. U tu svrhu, Vero ćelije su zasejane u ploče sa 24 bunarčića sa gustinom od 4×10<5>ćelija po bunarčiću i, nakon 24 h inkubacije (37°C, 5% CO2) inficirane pomoću 100 µL inokuluma (razblaženja (10<-2>do 10<-12>) virusa iz zalihe (stock)).1 h posle infekcije, medijum je uklonjen i ćelije su prekrivene sa 1 mL podloge (0,5% metilceluloza, 0,22% natrijum bikarbonat, 2 mM glutamina, 100 IU/mL penicilin, 100 µg/mL streptomicin, 5% teleći serum u medijumu MEM-Eagle sa Earl-ovom soli) i inkubirane 3 dana u ćelijskom inkubatoru na (37°C, 5% CO2). Ćelije su zatim fiksirane pomoću 4% formalina tokom 1 h, isprane vodom, bojene Giemsa-om tokom 30 min, a zatim isprane i osušene. Titar virusa određen je pomoću uređaja za analizu plaka. Zalihe virusa koje će biti upotrebljene za eksperimente imale su titar od 1×10<5>/mL do 1×10<8>/mL.

[0245] Antivirusno dejstvo je određeno je pomoću patentiranog (DE10235967 i WO2004/015416) i potom objavljenog testa selektivnosti aktivnosti

(G. Kleymann et al. J. Biomol. Screen. 2004;9,578) u mikrotitarskim pločama sa 96 ili 384 bunarčića koristeći različite ćelijske linije neuronskog, limfoidnog i epitelnog porekla, kao što su, na primer, Vero (ćelije bubrega afričkog zelenog majmuna), MEF (mišji embrionalni fibroblasti), HELF (humani embrionalni fibroblasti), NT2 (linija humanih neuronskih ćelija) ili Jurkat (linija humanih limfoidnih T-ćelija). Relevantni eksperimentalni detalji gore pomenutog patenta i publikacije za određivanje antivirusne aktivnosti sadašnjeg pronalaska (otkrivena jedinjenja) opisani su dole niže.

[0246] Efekat supstanci na širenje citopatogenog efekta određen je u poređenju sa referentnim jedinjenjem aciklovir-natrijum (Zovirax™), klinički odobrenim hemoterapeutikom protiv herpesa.

[0247] Jedinjenja (50 mM osnovni rastvor rastvoren u DMSO) se ispituju na mikrotitarskim pločama (na primer ploče za kulturu ćelija sa ravnim dnom sa 96 bunarčića) u konačnoj koncentraciji od 250 do 0,5 µM ili, u slučaju vrlo aktivnih antivirusnih jedinjenja, 250 do 0,5 nM u 2 do 4 ponavljanja (4 do 2 supstance po ploči).

Takođe se ispituju toksični i citostatski efekti ili precipitacija jedinjenja. Nakon odgovarajućeg razblaženja jedinjenja (1:2) na mikrotitarskoj ploči u odgovarajućem medijumu (100 µL), suspenzija ćelija (50 µL, 1×10<4>ćelije po bunarčiću), kao što su, na primer, Vero ćelije u M199 (medijum 199 sa 5% fetalnog telećeg seruma, 2 mM glutamina i opciono 100 IU/mL penicilina i 100 µg/mL streptomicina) ili MEF ili HELF ćelije u EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium, sa10% fetalnog telećeg seruma, 2 mM glutamina i opciono 100 IU/mL penicilina i 100 µg/mL streptomicina), ili NT2- i Jurkat ćelija u DMEM ((4,5 mg/L glukoze plus piridoksina) sa 10% fetalnog telećeg seruma, 2 mM glutamina, 1 mM natrijum piruvata, neesencijalnih aminokiselina i opciono 100 IU/mL penicilina i 100 µg/mL streptomicina) se dodaju u svaki bunarčić i ćelije se u relevantnim bunarčićima inficiraju odgovarajućom količinom virusa (HSV-1 ili HSV-2 koji imaju m.o.i (multiplicitet infekcije) od 0.0025 za Vero ćelije, HELF i MEF i m.o.i. od 0.1 za NT2 i Jurkat ćelije). Ploče se zatim inkubiraju na 37°C u ćelijskom CO2 inkubatoru (5% CO2) nekoliko dana. Nakon ovog vremena, ćelijska traka, na primer, Vero ćelija u kontroli virusa bez supstance, počevši od 25 centara za infekcije, je potpuno uništen ili liziran citopatogenim efektom (CPE) herpes virusa (100% CPE).

Ploče se u početku vizuelno procenjuju mikroskopom, a zatim se analiziraju pomoću fluorescentne boje. U tu svrhu, ćelijski supernatant svih bunarčića MTP-a se ispari i bunarčići se ispune količinom od 250 µL PBS (fosfatni pufer) rastvora za ispiranje. PBS rastvor se zatim aspirira i svi bunarčići se pune rastvorom fluorescentne boje (200 µL, fluorescein diacetat, 10 µg/mL u PBS). Posle inkubacije u trajanju od 30 do 90 min, test ploče se očitavaju fluorescentnim detektorom na talasnoj dužini ekscitacije od 485 nm i talasnoj dužini emisije od 538 nm. Ovde IC50 predstavlja polovinu maksimalnog intenziteta fluorescencije u odnosu na kontrolu sa neinficiranimn ćelijama (vrednost 100%). Vrednost IC50 [%] ((zaražene ćelije tretirane jedinjenjem koje se ispituje minus ćelije inficirane virusom a koje nisu tretirane) podeljeno sa (kontrolne ćelije ili inficirane ćelije tretirane Zovirax-om minus netretirane inficirane ćelije) × 100) se takođe može odnositi na odgovarajuću kontrolu aktivnog jedinjenja (videti opis testa: inficirane ćelije u prisustvu odgovarajućih koncentracija antivirusnog jedinjenja kao što je, na primer, Zovirax 20 µM). Aktivno jedinjenje kontrolne probe dostiže intenzitet fluorescencije od oko 85 do 100% u odnosu na kontrolu neinficiranih ćelija. Rezultati za neka jedinjenja iz Primera, koja uključuju mešavinu odgovarajućih enantiomera (označenih u tabeli 1 znakom #), kao i odvojenih i izolovanih (+) i (-) enantiomera iz Primera 7, 7a, 7b i 7c su sumirani u TABELI 1 ispod:

TABELA 1

[0248] Prema sadašnjem pronalasku prednost imaju antivirusna jedinjenja čiji je IC50 (HSV-1/Vero) u testu selektivnosti aktivnosti opisanom gore iznad. Poželjno da vrednosti budu ispod 100 µM, poželjnije ispod 10 µM i veoma poželjno ispod 1 µM.

[0249] Kao što je prikazano u Tabeli 1, primeri 7, 7a, 7b i 7c pokazuju antivirusnu aktivnost čak i ako su prisutni kao smese odgovarajućih enantiomera. Nadalje, primeri 7, 7a, 7b i 7c ukazuju da i izolovani enantiomeri iskazuju antivirusnu aktivnost, što potvrđuje da će pojedinačni enantiomeri takođe pokazivati antivirusnu aktivnost.

[0250] Rezultati dalje pokazuju, da iznenađujuće, enantiomeri sa levom ili negativnom specifičnom rotacijom u smeru suprotnom od kazaljke na satu pokazuju snažniju antivirusnu aktivnost u poređenju sa racematima i enantiomerima sa desnom ili pozitivnom specifičnom rotacijom, u smeru kazaljke na satu.

[0251] Rezultati takođe pokazuju da, iznenađujuće, 7(-) enantiomer sa apsolutnom (S)-konfiguracijom pokazuje snažniju antivirusnu aktivnost u poređenju sa racematom i 7(+) enantiomerom sa apsolutnom (R)-konfiguracijom.

[0252] Nova jedinjenja prema sadašnjem pronalasku su stoga korisna aktivna jedinjenja za lečenje i profilaksu poremećaja izazvanih virusima, posebno herpes virusima i posebno herpes simpleks virusima. Posebno aktivni enantiomeri su oni koji pokazuju negativnu specifičnu optičku rotaciju i koji prvi eluiraju na definisanoj hiralnoj koloni u slučaju 7(-) apsolutna konfiguracija je (S), pošto su oni najmanje dva puta potentniji od odgovarajućih enantiomera sa suprotnom apsolutnom konfiguracijom (R) sa specifičnom pozitivnom optičkom rotacijom i koji eluiraju drugi na definisanoj hiralnoj koloni u slučaju 7(+).

[0253] Primeri indikacija koja se mogu pomenuti su:

1) Lečenje i profilaksa herpes infekcija, posebno herpes simpleks infekcija kod pacijenata obolelih od herpesa kao što su herpes labialis, herpes genitalis i keratitis povezan sa herpesom, Alchajmerova bolest, encefalitis, pneumonija, hepatitis ili izlučivanje virusa itd.

2) Lečenje i profilaksa herpes infekcija, posebno herpes simpleks infekcija, kod pacijenata sa suprimiranim imunološkim sistemom (na primer za pacijente obolele od AIDS-a, pacijente obolele od raka, pacijente sa genetskom ili naslednom imunodeficijencijom, pacijente posle transplantacije).

3) Lečenje i profilaksa herpes infekcija, posebno herpes simpleks infekcija, kod novorođenčadi i odojčadi.

4) Lečenje i profilaksa herpes infekcija, posebno herpes simpleks infekcija, i kod herpes pozitivnih pacijenata, posebno herpes-simpleks pozitivnih pacijenata, za suzbijanje recidiva ili izlučivanja virusa (terapija supresije).

5) Lečenje i profilaksa herpes infekcija, posebno herpes simpleks infekcija, i kod herpes pozitivnih pacijenata, posebno herpes-simpleks-pozitivnih pacijenata, otporan na nukleozidne antivirusne terapije kao što su aciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, valaciklovir itd.

Aktivnost karboanhidraze

[0254] Aktivnost karboanhidraze II i njena odgovarajuća inhibicija izvedena je prema

R. lyer et al. J. Biomol. Screen. 2006:11,782 ili u slučaju aktivnosti karboanhidraze I prema A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem. 1987:30,2058, zasnovano na ljudskom polaznom materijalu.

[0255] Protokol za određivanje enzimske aktivnosti karboanhidraze na sobnoj temperaturi koristeći se pH indikatorom je opisan u nastavku:

1 µL inhibitora (50 mM osnovni rastvor u DMSO) se razblaži do konačne test koncentracije u rasponu od 100 µM do 1 nM (ili 1 µL vode u kontrolama) i inkubira se 2 minuta sa 0,5 do 2 EU humane karboanhidraze I (180 U/mg) u 400 µL vode i 200 µL rastvora indikatora fenol crvenog (20 mg/L). Enzimska jedinica (EU) je definisana kao količina koja udvostručuje nekatalizovanu brzinu. Reakcija hidratacije je inicirana dodavanjem 100 µL 0,5M bikarbonatnog pufera (0,3M Na2CO3; 0,2M NaHCO3) i naknadnim ubacivanjem CO2 kroz iglu (0,7×30 mm; 22G×1,25) u rastvor za ispitivanje brzinom od 10 mL gas/minut. Vreme promene boje (pH 7,2) određuje se mikrohronometrom ili štopericom.

[0256] Procenat inhibicije se izračunava na sledeći način:

(vreme do promene boje bez enzima - vreme do promene boje sa enzimom i inhibitorom)/

(vreme do promene boje bez enzima - vreme do promene boje sa enzimom).

[0257] Vrednosti IC50 (inhibiciona koncentracija) odražavaju molarnu količinu inhibitora, što smanjuje EU aktivnost u sistemu za testiranje za 50%.

[0258] U sistemu za testiranje nije otkrivena ili je detektovana značajno smanjena inhibicija karboanhidraze za Primere 7, 7(-), 7(+), 7c, 7c(-), 7c(+) i 7b. Za razliku od ovog nalaza, Primer 87 (VO2001/047904) pokazuje inhibiciju karboanhidraze u opsegu od 1 do 3 µM (IC50).

[0259] Jedinjenja iz Primera koja sadrže mešavinu odgovarajućih enantiomera, označena su u Tabeli 2 sa #.

[0260] Kao što je prikazano u Tabeli 2, Primeri 7, 7b i 7c ne iskazuju nikakvu ili iskazuju smanjenu inhibiciju karboanhidraze čak i ako su prisutni kao smese odgovarajućih enantiomera. Dalje, za Primere 7 i 7c koji su takođe pojedinačni enantiomeri i ne iskazuju nikakvu ili iskazuju smanjenu inhibiciju karboanhidraze. Ovo pokazuje da pojedinačni enantiomeri takođe neće pokazivati nikakvu ili će iskazivati smanjenu inhibiciju karboanhidraze (čak i ako nije eksplicitno prikazano ovde kao na primer u slučaju Primera 7b).

[0261] Rezultati su prikazani ispod u TABELI 2:

TABELA 2

Rastvorljivost u vodi (PBS, pH 7.4)

[0262] Određivanje rastvorljivosti u vodi je vršeno prema Lipinski, C.A. et al. Adv. Drug Del. Rev.1997:46,3. Relevantne informacije iz literature su opisane u nastavku.

Rastvorljivost jedinjenja (10 mM u DMSO) u vodi (µM, balon za mućkanje, 24 h inkubacije, sobna temperatura) je određena poređenjem površine signala (HPLC-UV/VIS) glavnog signala u standardu za kalibraciju (200 µM) koji sadrži organski rastvarač (metanol/voda, 60/40, v/v) sa površinom signala odgovarajućeg signala u uzorku pufera (PBS, pH 7,4). Pored toga, hromatografska čistoća (%) je definisana kao površina signala glavnog signala u odnosu na ukupnu integrisanu površinu signala u HPLC hromatogramu kalibracionog standarda.

[0263] U sistemu za ispitivanje rastvorljivosti u vodi je otkrivena značajno povećana rastvorljivost (najmanje jedan red veličine) za Primer 7 u poređenju sa Primerom 87 (VO2001/047904). Jedinjenja iz Primera, koja sadrže smesu odgovarajućih enantiomera, označena su u Tabeli 3 sa #.

[0264] Rezultati su prikazani ispod u TABELI 3:

TABELA 3

[0265] Slično dobra rastvorljivost može se očekivati za pojedinačne enantiomere.

Mehanizam dejstva

[0266] Da bi se razjasnio mehanizam delovanja, herpesvirusi otporni na jedinjenja su odabrani u prisustvu npr.2 µM Primera 7(-) ili Primera 7c(-) prema G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002;8,392.

[0267] Virusna DNK je pripremljena kako je opisano i upotrebljena kao šablon u sledećoj PCR reakciji koristeći sledeće parametre metode: 5 min denaturacija 95°C, 35 ciklusa 95° denaturacija 30 s, hibridizacija 60°C 30 s, amplifikacija/proširivanje 72°C 30 s, poslednji korak 5 min 72°C zatim ohladiti na 4-5°C; PCR prajmeri: Prajmer rev HSV1/2 (5' atgagccgcgacaggaac 3'), Prajmer fwd HSV1/2 (5' ggtggatgattaacgccctg 3'). Amplifikovani proizvodi (veličine -849 bp) su prečišćeni elektroforezom na 1% agaroznom gelu i zatim sekvencionisani korišćenjem prajmera za sekvencionisanje (5' ttaacgccctgtaccacacc 3'). Sekvenciranje je otkrilo rezistenciju koja daje mutacije K356K i K356R u genu helikaze HSV-1 u poređenju sa osetljivim sojem koji se koristi kao početni materijal odabranih rezistentnih virusa u prisustvu navedenih jedinjenja iz Primera 7(-) i 7c(-). Mutacija K356R je nova i do danas nije opisana za HHV-1.

In Vivo Aktivnost

Farmakokinetika

[0268] Farmakokinetički parametri su određeni za Primere 7, 7(-), 7(+) i 7c za mužjake miševa soja C57BL/6J u intravenskoj (i.v.) dozi od 5 mg/kg (5% DMSO u heterolognoj plazmi, 2,5 mL/kg ) i oralnoj dozi (p.o) od 10 mg/kg (DMSO/0,5% HPMC (5:95), 5 mL/kg). Iznenađujuće, enantiomeri sa specifičnom optičkom negativnom rotacijom mogu pokazati bolji farmakokinetički profil, kao što je dato za jedinjenje Primera 7c(-), koje pokazuje najveću ekspoziciju kod miševa C57BL/6J soja za parametre Cmax (6647 ng/mL) i AUC (38034 ng*h/mL) pri 10 mg/kg p.o (DMSO/0,5% HPMC (5:95), 5 mL/kg) u poređenju sa racematom (Primer 7c, Cmax 4289 ng/mL, AUC 22482 ng*h/mL) i u poređenju sa suprotnim enantiomerom (Primer 7c(+), Cmax 5704 ng/mL, AUC 31237 ng*h/mL) specifične pozitivne optičke rotacije. Štaviše, Primer 7 pokazuje najveću iekspoziciju u mozgu (-13-14 µM, 6000 ng/g mozga) omogućavajući lečenje herpes encefalitisa.

Živitinjski model

[0269] Eksperimenti na životinjama su izvedeni prema patentu WO2001/047904 ili prema publikacijama koje ga slede (U. A. K. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother.

2002:46,1766 ili G. Kleimann et al. Nat. Med. 2002;8,392). U nastavku su opisani relevantni eksperimentalni detalji iz gore pomenutog patenta i iz publikacija za procenu antivirusne aktivnosti sadašnjeg pronalaska (otkrivena jedinjenja) in-vivo (životinjski modeli).

Životinje:

[0270] Ženke miševa stare 6 nedelja, soj BALB/cABom, dobijene su od komercijalnog uzgajivača. Infekcija:

Životinje su anestezirane pomoću Et2O u zatvorenoj staklenoj posudi. Zatim je pomoću pipete uneto u nos anesteziranih životinja 50 µL razblaženog materijala virusa (infekciona doza 5×10<4>PFU (jedinice formiranja plaka)). Kod 90 do 100% životinja ova doza infekcije izaziva smrt opštom infekcijom sa izraženim respiratornim i centralno-nervnim simptomima u proseku nakon 5 do 8 dana.

[0271] Lečenje i procena:

6 sati nakon infekcije životinje su tretirane dozama od 0,1-150 mg/kg telesne mase, 3 puta dnevno u 7:00, 14:00 i 19:00 (tid) ili 2 puta dnevno u 7:00 i 19:00 (bid) ili jednom dnevno u 13 časova (od) u trajanju od 5 dana. Jedinjenja su prethodno rastvorena u DMSO i resuspendovana u 0,5% HPMC (hidroksipropilmetilceluloza) u vodi ili PBS (DMSO/0,5% HPMC (mak 5:95 idealno 1,5% DMSO, 0,5% HPMC u vodi ili PBS)). Nakon poslednje primene, životinje su dalje praćene i određeno je vreme uginuća.

[0272] Analiza krivih preživljavanja ukazuje, na primer, da je za jedinjenje iz Primera 7, ED50 manje od 10 mg/kg za HSV-1 ili HSV-2, a ED50 znači da 50% inficiranih životinja preživljava pri ovoj dozi. Posebno enantiomer Primera 7(-) pokazuje ED50 manje od 5 mg/kg za HSV-1.

[0273] Međutim, iz in vivo podataka za jedinjenje Primera 7, čak i ako se podvrgne ovom testu kao mešavina odgovarajućih enantiomera, takođe se može očekivati aktivnost pojedinačnih enantiomera.

[0274] Novi aktivni enantiomeri sadašnjeg pronalaska mogu se na poznati način prilagoditi uobičajenim formulacijama, kao što su tablete, kapsule, tablete obložene šećerom, pilule, granule, aerosoli, sirupi, farmaceutski pogodni nosači i rastvarači. Ovde, terapeutski aktivno jedinjenje treba u svakom pojedinačnom slučaju da bude prisutno u koncentraciji od oko 0,1 do 90% težine ukupne smese, tj. u količinama koje su dovoljne da se postigne naznačeni opseg doziranja.

[0275] Formulacije se pripremaju, na primer, proširenjem aktivnih jedinjenja sa rastvaračima i/ili ekscipijentima, ako je prikladno upotrebom emulgatora i/ili disperzanata, ako je moguće, na primer, ukoliko je upotrebljeni razblaživač voda, da se koriste, ako je potrebno, organski rastvarači kao pomoćni rastvarači.

[0276] Primena se izvodi na uobičajen način, poželjno oralno, parenteralno ili lokalno, posebno perlingvalno ili intravenozno.

[0277] U slučaju parenteralne primene, mogu se koristiti rastvori aktivnih jedinjenja koristeći pogodne tečne noseće materijale.

[0278] Uopšteno govoreći, pokazalo se korisnim u tom slučaju ili intravenskoj primeni za postizanje efikasnih rezultata davati količine od približno 0,001 do 20 mg/kg, poželjno približno 0,01 do 10 mg/kg telesne težine, a u slučaju oralne primene doza je približno 0,01 do 30 mg/kg, poželjno 0,1 do 20 mg/kg telesne težine.

[0279] Uprkos tome, možda će biti neophodno, ako je potrebno, odstupiti od navedenih količina, naime u zavisnosti od telesne težine ili tipa davanja, od individualnog odgovora na lek, načina njegove formulacije i vremena ili intervala u kome se primenjuje. Dakle, u nekim slučajevima može biti adekvatno primenjivati manje doze od gore navedenog minimalnog iznosa, dok u drugim slučajevima mora biti prekoračena gornja granica. U slučaju primene relativno velikih količina, može biti preporučljivo da se ovo podeli na nekoliko pojedinačnih primena tokom dana.

[0280] Ako je prikladno, može biti korisno kombinovati jedinjenja prema pronalasku sa drugim aktivnim supstancama, posebno antivirusnim aktivnim jedinjenjima, takozvanom kombinovanom terapijom.

OPIS SLIKA

[0281]

Slika 1a: Hiralni SFC hromatogram smese jedinjenja Primera 7(-) i 7(+).

Slika 1b: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja Primera 7(-).

Slika 1c: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja Primera 7(+).

Slika 2a: Hiralni SFC hromatogram racemske smese jedinjenja 7a(-) i 7a(+). Slika 2b: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 7a(-).

Slika 2c: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 7a(+).

Slika 3a: Hiralni SFC hromatogram smese jedinjenja 7b(-) i 7b(+).

Slika 3b: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 7b(-).

Slika 3c: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 7b(+).

Slika 4a: Hiralni SFC hromatogram smese jedinjenja 7c(-) i 7c(+).

Slika 4b: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 7c(-).

Slika 4c: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 7c(+).

Slika 5: Ortep-Plot (50%) Primera 8 sa šemom obeležavanja.

Slika 6a: Hiralni SFC hromatogram smese jedinjenja 10a i 10b.

Slika 6b: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 10a (prvi izomer koji se eluira).

Slika 6c: Hiralni SFC hromatogram jedinjenja 10b (drugi izomer koji se eluira).

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedi

gde X je odabran od

pojedinačno; R<1>je odabran od H, halogena, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, hidoksi-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, halo-C3-6-cikloalkil, -O-C1-6-alkil, -O-halo-C1-6-alkil i -NH-C1-6-alkil; R<2>je odabran od H, -CN, -NO2, C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani aril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOxR<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0- 10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-N<11>C(=S)R<11>, C0- 10-alkilen-NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, gde alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, C(=O)NR<11>SO2R<11>, C(=O)R<11>, SR<11>, SOxR<11>, SO3R<11>, P(=O)(OR<11>)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)R<11>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>SO2NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; R<3>je odabran od H, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -O-halo-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil i C3-6-heterocikloalkil, gde alkil, cikloalkil i heterocikloalkil je po izboru supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; Ili R<2>i R<3>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; R<4>je odabran od H, C1-6-alkil, C1-6-acil, C2-6-alkenil, C3-8-cikloalkil i C3-8-heterocikloalkil, pri čemu alkil, acil, alkenil, cikloalkil i heterocikloalkil je po izboru supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil; R<5>i R<6>i R<5>' i R<6>' su nezavisno odabrani od H, halogena, C1-6-alkil, NH2, NHC1-6-alkil, N(C1-6-alkil)2, C0-6-alkilen-C(=O)NH2; ili R<5>i R<6>i R<5>' i R<6>' nezavisno kada su posmatrani zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; ili R<5>i R<5>' i R<6>i R<6>' nezavisno kada su posmatrani zajedno sa dva susedna ugljenika za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; R<7>je odabran od 6-članih arila i 5- ili 6-članih heteroarila, pri čemu aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, -CN, -NO2, OH, C1-6-alkil, O-C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, O-C3-6-cikloalkil, C3-6-heterocikloalkil, O-C3-6-heterocikloalkil, SOy-C1-6-alkil, CO2H, C(=O)O-C1-6-alkil, 6-do 10-člani aril, 5- do 10-člani heteroaril, O-(6- do 10-člani aril) i O-(5- do 10-člani heteroaril), gde alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril su po izboru supstituisani sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabrana od halogena, -CN, -NO2, OH, R<13>, OR<13>, CO2R<11>, NR<11>R<12>, C(=O)R<11>, C(=S)R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)OR<13>, OC(=O)NR<11>R<12>, C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, NR<11>C(=S)OR<13>, OC(=S)NR<11>R<12>; SOy-C1-6-alkil, SOy-halo-C1-6-alkil, SR<11>, SOxR<13>, SO3R<11>, SO2NR<11>R<12>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>SO2NR<11>R<12>; R<8>je odabran od H, -CN, -NO2, C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5 do 10-člani heteroaril ), C0-10-alkilen-(6 do 10-člani aril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOx-R<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>-SO2-NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, pri čemu alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, CONR<11>R<12>, CONR<11>SO2R<11>, COR<11>, SOxR<11>, SO3H, PO(OH)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>COR<11>, NR<11>SO2R<11>, NR<11>-CO-NR<11>R<12>, NR<11>-SO2-NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; R<9>je odabran od C1-10-alkil, C2-10-alkenil, C2-10-alkinil, C0-10-alkilen-C3-10-cikloalkil, C0-10-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, C0-10-alkilen-(5- do 10-člani heteroaril), C0-10-alkilen-(6- do 10-člani aril), C0-10-alkilen-OR<11>, C0-10-alkilen-CO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-C(=O)NR<11>SO2R<13>, C0-10alkilen-C(=S)NR<11>SO2R<11>, C0-10-alkilen-C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-SR<11>, C0-10-alkilen-SOxR<13>, C0-10-alkilen-SO3R<11>, C0-10-alkilen-SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=O)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)R<11>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2R<13>, C0-10alkilen-NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>C(=S)NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>SO2NR<11>R<12>, C0-10-alkilen-NR<11>R<12>, pri čemu alkil, alkenil, alkinil, alkilen, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine okso, CN, -NO2, OR<11>, O-C2-6-alkilen-OR<11>, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil, halogen, CO2R<11>, C(=O)NR<11>R<12>, C(=O)NR<11>SO2R<11>, C(=O)R<11>, SR<11>, SOxR<11>, SO3R<11>, P(=O)(OR<11>)2, SO2NR<11>R<12>, NR<11>C(=O)R<11>, NR<11>SO2R<13>, NR<11>C(=O)NR<11>R<12>, NR<11>SO2NR<11>R<12>, C3-10-cikloalkil, O-C3-10-cikloalkil, C3-10-heterocikloalkil, O-C3-10-heterocikloalkil i NR<11>R<12>; R<11>je nezavisno odabran od H, C1-6-alkil, C0-6-alkilen-C3-10-cikloalkil i C0-6-alkilen-C3-10-heterocikloalkil, pri čemu alkil, alkilen, cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1- 3-alkil, NH2, NH(C1-3-alkil), N(C1-3-alkil)2, C3-6-heterocikloalkil, C3-6-cikloalkil, SO2-NHC1-3-alkil, SO2-N(C1-3-alkil)2 i SO2-C1-3-alkil, gde cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine F, OH, okso, CH3, CHF2 i CF3; R<12>je nezavisno odabran od H, C1-6-alkil, halo-C1-6-alkil i C3-6-cikloalkil; ili R<11>i R<12>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 3- do 8-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i po izboru sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, pri čemu prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso , C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; R<13>je nezavisno odabran od C1-6-alkil, C0-6-alkilen-C3-10-cikloalkil i C0-6-alkilen-C3- 10-heterocikloalkil, gde alkil, alkilen, cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1-3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, NH2, NH(C1-3-alkil), N(C1-3-alkil)2, C3-6-heterocikloalkil, C3-6-cikloalkil, SO2-NHC1-3alkil, SO2-N(C1-3-alkil)2 i SO2-C1-3-alkil, gde cikloalkil i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine F, OH, okso, CH3, CHF2 i CF3; n je odabran od 0 i 1; x je nezavisno odabran od 1 i 2; y je nezavisno odabran od 0, 1 i 2; i pri čemu R<1>je po izboru vezan za jedan ostatak odabran od R<2>, R<3>, R<8>, R<9>ili R<12>tako da obrazuju 5 do 8-člani heterocikl, koji je po izboru supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, -CN, -NO2, OH, okso, C1-3-alkil, halo-C1- 3-alkil, O-C1-3-alkil, O-halo-C1-3-alkil, SO2-C1-3-alkil, CO2H; ili tautomer, N-oksid, solvat i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što X je odabran od

pojedinačno; poželjno X je odabran od
3. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što n je 0.
4. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što su prestavljena formulom

gde R<20>je odabran od C1-4-alkil i C3-6-cikloalkil, pri čemu alkil i cikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine F ili Me; R<21>je odabran od F, Cl, OH, Me, OMe, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3; i Y je odabran od azota ili ugljenika; ili tautomer, N-oksid, solvat i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što su odabrana iz grupe koju čine

ili tautomer, N-oksid, solvat i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što ima strukturu

ili tautomer, N-oksid, solvat i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (Ia) ili (Ib) prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake a) dobijanja smese koja sadrži jedinjenja Formula (Ia) i (Ib), pri čemu je ova smesa predstavljena opštom Formulom (I):

i b) razdvajanje i izolovanje jedinjenja Formula (Ia) ili (Ib) primenom HPLC na hiralnoj koloni ; pri čemu u Formuli (I) supstituenti imaju značenja kao što je definisano u prethodnim zahtevima.
8. Proces prema zahtevu 7, pri čemu Formula (Ia) i (Ib) su odabrane od

i u koraku b razdvajanjem na hiralnoj koloni dobija se čist (-)-enantiomer.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (Ia) ili (Ib) prema jednom od zahteva 1 do 6 stereoselektivnom sintezom i po izboru naknadnom preparativnom HPLC na hiralnoj koloni ili precipitacijom sa hiralnim jedinjenjima.
10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6 za upotrebu kao lek.
11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u lečenju i profilaksi bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama.
12. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u lečenju i profilaksi bolesti ili poremećaja povezanih sa virusnim infekcijama izazavanih virusima divljeg tipa ili genetički modifikovanim virusima čije nukelinske kiseline kodiraju helikaze i/ili primaze i virus je osetljiv na ova jedinjenja bazrana na mehanizmu dejstva helikaze i/ili primaze.
13. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od zahteva 11 do 12, naznačeno time, što je bolest ili poremećaj povezan sa virusnim infekcijama izazvanih herpes virusima, posebno herpes simpleks virusima.
14. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u lečenju i profilaksi neurodegenerativnih bolesti izazvanih virusima, kao što je Alchajmerova bolest.
15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u lečenju i profilaksi herpes infekcija, posebno herpes simpleks infekcija, kod pacijenata koji ispoljavaju bolesti uzrokovanim herpes virusom kao što su herpes labialis, herpes genitalis i keratitis povezan sa herpesom, Alchajmerove bolesti, encefalitisa, pneumonije, hepatitisa ili osipanja virusa; kod pacijenata sa oslabljenim imunološkim sistemom, kao što su pacijenti oboleli od AIDS-a, pacijenti oboleli od karcinoma, pacijenti sa genetskom ili nasleđenom imunodeficijencijom, pacijenti sa transplantatom; kod novorođenčadi i dojenčadi; kod herpes-pozitivnih pacijenata, a posebno herpes-simpleks-pozitivnih pacijenata, za supresiju ponavaljanja ili osipanja virusa (supresiona terapija); pacijenata, posebno herpes-pozitivnih pacijenata, naročito herpes-simpleks-pozitivnih pacijenata, koji su rezistentni na nukleozidnu antivirusnu terapiju kao što je aciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, valaciklovir i/ili foskarnet ili cidofovir.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 6 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili eksipijens i/ili najmanje jednu dodatnu aktivnu supstancu (antivirusno aktivna ili imuno modulatorna jedinjenja) delotvorna u lečenju bolesti ili poremećaja povezana sa virusnim infekcijama.