RS64006B1 - Pirazol magl inhibitori - Google Patents

Pirazol magl inhibitori

Info

Publication number
RS64006B1
RS64006B1 RS20230152A RSP20230152A RS64006B1 RS 64006 B1 RS64006 B1 RS 64006B1 RS 20230152 A RS20230152 A RS 20230152A RS P20230152 A RSP20230152 A RS P20230152A RS 64006 B1 RS64006 B1 RS 64006B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
another embodiment
pharmaceutically acceptable
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20230152A
Other languages
English (en)
Inventor
Cheryl A Grice
John J M Wiener
Olivia D Weber
Katharine K Duncan
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS64006B1 publication Critical patent/RS64006B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
POZADINA
[0001] Monoacilglicerol lipaza (MAGL) je enzim odgovoran za hidrolizu endokanabinoida kao što je 2-AG (2-arahidonoilglicerol), lipid na bazi arahidonata, u nervnom sistemu. Hidrolaza amida masnih kiselina (FAAH) je drugi enzim odgovoran za hidrolizu endokanabinoida kao što je anandamid.
[0002] WO 2015/179559 opisuje modulatore jednog ili više od MAGL, ABHD6 i FAAH, pri čemu neka jedinjenja imaju pirazolnu grupu.
[0003] US 2006/183780 opisuje modulatore 15-lipoksigenaze koji imaju pirazolnom grupom.
[0004] US 2016/318864 opisuje 4-(piperazin-1-il)-pirolidin-2-on jedinjenja kao MAGL inhibitore.
[0005] US 7012075 opisuje jedinjenja koji su inhibitori cisteinske proteaze uključujući, ali bez ograničenja, inhibitore katepsina K, L, S i B.
[0006] WO 2017/087858 opisuje pirazolna jedinjenja koja su korisna kao modulatori MAGL-e i/ili FAAH-e.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007] Ovo otkrivanje obezbeđuje, na primer, jedinjenja i kompozicije koji su modulatori MAGL-e, i njihovu upotrebu kao medicinskih sredstava, postupke za njihovu pripremu i farmaceutske kompozicije koje uključuju opisana jedinjenja kao najmanje jedan aktivni sastojak.
[0008] Obim ovog pronalaska definisan je patentnim zahtevima. Bilo koje upućivanja u opisu na postupke lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu) nisu deo ovog pronalaska.
[0009] U jednom aspektu je jedinjenje formule (I):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
R<3>je
A je N ili C(H);
X je -O-, -N(R<16>)- ili -CH2N(R<16>)CH2-;
Y je -CH2- ili -C(O)-;
Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C3-8cikloalkil, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C3-8cikloalkil, C2-9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -C1-6alkil-OH, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)OH, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<16>je H, C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil, -C1-6alkil-OH ili -CH2CO2H;
R<17>je H ili C1-6alkil;
R<18>je H ili C1-6alkil;
v je 0 ili 1;
n je 0 ili 1;
m je 0 ili 1;
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0010] U nekom drugom aspektu je jedinjenje formule (I'):
A je N ili C(H);
X je -O-, -N(R<16>)- ili -CH2N(R<16>)CH2-;
Y je -CH2- ili -C(O)-;
Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<16>je H, C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil ili -CH2CO2H;
R<17>je H ili C1-6alkil;
R<18>je H ili C1-6alkil;
v je 0 ili 1;
n je 0 ili 1;
m je 0 ili 1;
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0011] U nekim načinima ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A predstavlja C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A predstavlja N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z predstavlja -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z predstavlja -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z predstavlja -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1 i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 1, q je 2 i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 0 i p je 2. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1 i p je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Y predstavlja -CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Y predstavlja -C(O)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<13>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<12>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
[0012] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<13>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<13>predstavlja -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<12>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
[0013] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu v je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu v je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X predstavlja -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X predstavlja -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X predstavlja -CH2N(CH3)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>predstavlja
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A predstavlja C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A predstavlja N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja halogen, -OR<7>, C1-6haloalkil, C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
R<4>predstavlja C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
R<4>predstavlja -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
R<7>predstavlja C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja C2-9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5>predstavlja H, halogen, C1-
6alkil, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
R<5>predstavlja halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
R<5>predstavlja -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
R<5>predstavlja C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5>predstavlja -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
R<2>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>predstavlja halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>predstavlja C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>predstavlja -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<15>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>predstavlja -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) ili (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<10>i R<11>svaki H.
[0014] U nekom drugom načinu ostvarivanja je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje formule (I) ili (I') opisano ovde, ili neki solvat, hidrat, tautomer, N-oksid ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
1
[0015] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje bola kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I) ili (I') opisanog ovde, ili nekog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje hroničnog bola kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I) ili (I') opisanog ovde, ili nekog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje zapaljenskog bola kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I) ili (I') opisanog ovde, ili nekog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0016] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje migrene kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I) ili (I') opisanog ovde, ili nekog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje skleroderme kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I) ili (I') ovde, ili nekog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0018] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje bolesti nealkoholne masne jetre (NASH) kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I) ili (I') opisanog ovde, ili nekog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0019] Ovo otkrivanje je usmereno, najmanje delom, na modulatore ili inhibitore MAGL-e. Na primer, ovde su obezbeđena jedinjenja koja mogu da inhibiraju MAGL-u.
[0020] Kao što se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "neki," "i," i "taj" uključuju označitelje množine osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca "neko sredstvo" uključuje više tih sredstava, dok referenca "ta ćelija" uključuje upućivanje na jednu ili više ćelija (ili na mnoštvo ćelija) i njihove ekvivalente. Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, kao što je molekulska masa, ili hemijska svojstva, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i njihovi specifični načini ostvarivanja biće uključeni u to. Pojam "oko" kada se odnosi na neki broj ili opseg brojeva znači da taj broj ili opseg brojeva na koji se odnosi, je neka približna vrednost unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i na taj način broj ili opseg brojeva varira između 1% i 15% od navedenog broja ili opsega brojeva. Pojam "koji obuhvata" (i slični pojmovi kao što su "obuhvataju" ili "obuhvata" ili "koji ima" ili "koji uključuje") nema za cilj da isključi one koji u nekim drugim određenim načinima ostvarivanja, na primer, neki način ostvarivanja bilo koje kompozicije od značaja, kompozicije, postupka ili procesa, ili slično, opisan ovde, može "da se sastoji od" ili "suštinski sastoji od" opisanih karakteristika.
Definicije
[0021] Kao što se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije suprotno naznačeno, sledeći pojmovi imaju značenja navedena u nastavku.
[0022] Kao što se ovde koristi, C1-Cxuključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. C1-Cxodnosi se na broj atoma ugljenika koji grade ostatak koji označavaju (isključujući opcione supstituente).
[0023] "Amino" se odnosi na -NH2radikal.
[0024] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0025] "Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
[0026] "Oksa" se odnosi na -O- radikal.
[0027] "Okso" se odnosi na =O radikal.
[0028] "Tiokso" se odnosi na =S radikal.
[0029] "Imino" se odnosi na =N-H radikal.
[0030] "Oksimo" se odnosi na =N-OH radikal.
[0031] "Alkil" ili "alkilen" se odnosi na radikal sa linearnim ili razgranatim ugljovodoničnim lancem koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, nema nezasićenja, koji ima od jedan do petnaest atoma ugljenika (npr., C1-C15alkil). U određenim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan do trinaest atoma ugljenika (npr., C1-C13alkil). U određenim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan do šest atoma ugljenika (npr., C1-C6alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata jedan atom ugljenika (npr., C1alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata pet do petnaest atoma ugljenika (npr., C5-C15alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil obuhvata tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkil grupa je odabrana iz grupe koju čine metil, etil, 1-propil (n-propil), 1-metiletil (izo-propil), 1-butil (n-butil), 1-metilpropil (sek-butil), 2-metilpropil (izobutil), 1,1-dimetiletil (terc-butil) i 1-pentil (n-pentil). Alkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana jednim od sledećih supstituenata ili sa više njih: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<f>, -N(R<a>)2, - C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<f>, -OC(O)-NR<a>R<f>, -N(R<a>)C(O)R<f>, -N(R<a>)S(O)tR<f>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<f>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno atom vodonika, alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki R<f>je nezavisno alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0032] "Alkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-alkil, gde je alkil neki alkilni lanac kao što je prethodno definisano.
[0033] "Alkenil" se odnosi na radikalsku grupu sa linearnim ili razgranatim ugljovodoničnim lancem koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, pri čemu sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik, i ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim načinima ostvarivanja, alkenil obuhvata dva do osam atoma ugljenika. U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkenil obuhvata dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj., vinil), prop-1-enil (tj., alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je opciono supstituisana jednim od sledećih supstituenata ili sa više njih: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<f>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<f>, -OC(O)-NR<a>R<f>, - N(R<a>)C(O)R<f>, -N(R<a>)S(O)tR<f>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<f>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno atom vodonika, alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki R<f>je nezavisno alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0034] "Alkinil" se odnosi na radikalsku grupu sa linearnim ili razgranatim ugljovodoničnim lancem koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenikugljenik, koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim načinima ostvarivanja, alkinil obuhvata dva do osam atoma ugljenika. U nekim drugim načinima ostvarivanja, alkinil ima dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana jednim od sledećih supstituenata ili sa više njih: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<f>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, - C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<f>, -OC(O)-NR<a>R<f>, -N(R<a>)C(O)R<f>, -N(R<a>)S(O)tR<f>(gde t je 1 ili 2), - S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<f>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno atom vodonika, alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, i svaki R<f>je nezavisno alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
1
[0035] "Aril" se odnosi na neki radikal dobijen od nekog aromatičnog monocikličnog ili višecikličnog ugljovodoničnog sistema prstena uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika prstena. Aromatični monociklični ili višeciklični ugljovodonični sistem prstena sadrži samo vodonik i ugljenik od šest do osamnaest atoma ugljenika, gde najmanje jedan od prstena u sistemu prstena je potpuno nezasićen, tj., sadrži cikličan, delokalizovan (4n+2) π-elektronski sistem u skladu sa Hückel-ovom teorijom. Sistem prstena od kojeg se dobijaju aril grupe uključuje, ali nije ograničen na, grupe kao što su benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, pojam "aril" ili prefiks "ar-" (kao što je u "aralkil") ima za cilj da uključuje aril radikale opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, cijano, nitro, aril, aralkil, aralkenil, aralkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, - R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno atom vodonika, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac.
[0036] "Ariloksi" se odnosi na neki radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-aril, gde je aril kao što je prethodno definisano.
[0037] "Aralkil" se odnosi na neki radikal formule -R<c>-aril gde je R<c>alkilen lanac kao što je prethodno definisano, na primer, metilen, etilen, i slično. Deo alkilen lanca u aralkil radikalu je opciono supstituisan kao što je prethodno opisano za alkilen lanac. Arilni deo u aralkil radikalu je opciono supstituisan kao što je prethodno opisano za aril grupu.
[0038] "Aralkiloksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-aralkil, gde je aralkil kao što je prethodno definisano.
[0039] "Aralkenil" se odnosi na radikal formule -R<d>-aril gde je R<d>neki alkenilen lanac kao što je prethodno definisano. Arilni deo u aralkenil radikalu je opciono supstituisan kao što je prethodno opisano za aril grupu. Deo alkenilen lanca u aralkenil radikalu je opciono supstituisan kao što je prethodno definisano za alkenilen grupu.
[0040] "Aralkinil" se odnosi na radikal formule -R<e>-aril, gde je R<e>neki alkinilen lanac kao što je prethodno definisano. Arilni deo u aralkinil radikalu je opciono supstituisan kao što je prethodno opisano za aril grupu. Deo alkinilen lanca u aralkinil radikalu je opciono supstituisan kao što je prethodno definisano za alkinilen lanac.
[0041] "Cikloalkil" se odnosi na stabilan nearomatičan monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji uključuje sisteme fuziranih ili premošćenih prstena, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika. U određenim načinima ostvarivanja, cikloalkil obuhvata tri do deset atoma ugljenika. U nekim drugim načinima ostvarivanja, cikloalkil obuhvata pet do sedam atoma ugljenika. Cikloalkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Cikloalkili su zasićeni, (tj., koji sadrže samo jednostruke C-C veze) ili delimično nezasićeni (tj., koji sadrže jednu ili više dvostrukih veza ili trostrukih veza.) Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksl, cikloheptil i ciklooktil. U određenim načinima ostvarivanja, cikloalkil obuhvata tri do osam atoma ugljenika (npr., C3-C8cikloalkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, cikloalkil obuhvata tri do sedam atoma ugljenika (npr., C3-C7cikloalkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, cikloalkil obuhvata tri do šest atoma ugljenika (npr., C3-C6cikloalkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, cikloalkil obuhvata tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5cikloalkil). U nekim drugim načinima ostvarivanja, cikloalkil obuhvata tri do četiri atoma ugljenika (npr., C3-C4cikloalkil). Delimično nezasićen cikloalkil takođe se naziva "cikloalkenil." Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju, npr., ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Policiklični cikloalkil radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetilbiciklo[2.2.1]heptanil, i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, pojam "cikloalkil" uključuje cikloalkil radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, okso, tiokso, cijano, nitro, aril, aralkil, aralkenil, aralkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno atom vodonika, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac.
[0042] "Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.
[0043] "Haloalkil" se odnosi na alkil radikal, kao što je prethodno definisan, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kao što je prethodno definisano.
[0044] "Haloalkoksi" se odnosi na alkoksi radikal, kao što je prethodno definisan, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kao što je prethodno definisano.
[0045] "Fluoroalkil" se odnosi na alkil radikal, kao što je prethodno definisan, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kao što je prethodno definisano, na primer, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, i slično. Alkilni deo fluoroalkil radikala je opciono supstituisan kao što je prethodno definisano za alkil grupu.
[0046] "Heterocikloalkil" se odnosi na stabilan radikal sa 3- do 18-članim nearomatičnim prstenom koji obuhvata dva do dvanaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterocikloalkil radikal je
1
monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji uključuje sisteme sa fuziranim, spiro, ili premošćenim prstenima. Heteroatomi u heterocikloalkil radikalu su opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako je prisutno, opciono su kvaternizovani. Heterocikloalkil radikal je delimično ili potpuno zasićen. U nekim načinima ostvarivanja, heterocikloalkil je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena(ova). Primeri tih heterocikloalkil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizokvinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, kvinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-dioksotiomorfolinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, pojam "heterocikloalkil" uključuje heterocikloalkil radikale kao što je prethodno definisano koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, okso, tiokso, cijano, nitro, aril, aralkil, aralkenil, aralkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, - R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno atom vodonika, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac.
[0047] "Heteroaril" se odnosi na radikal dobijen od radikala sa 3- do 18-članim aromatičnim prstenom koji obuhvata jedan do sedamnaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kao što se ovde koristi, heteroaril radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstena u sistemu prstena potpuno nezasićen, tj., sadrži cikličan, delokalizovan (4n+2) π-elektronski sistem u skladu sa Hückel-ovom teorijom. Heteroaril uključuje sisteme fuziranih ili premošćenih prstena. Heteroatom(i) u heteroaril radikalu je opciono oksidovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, opciono su kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena(ova). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, pojam "heteroaril" uključuje heteroaril radikale kao što su prethodno definisani koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, okso, tiokso, cijano, nitro, aril, aralkil, aralkenil, aralkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno atom vodonika, alkil, haloalkil, cikloalkil,
1
cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearan ili razgranat alkilen ili alkenilen lanac.
[0048] "N-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kao što je prethodno definisan i koji sadrži najmanje jedan atom azota i gde je mesto vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heteroaril radikalu. A-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je prethodno opisano za heteroaril radikale.
[0049] "C-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kao što je prethodno definisan i gde je mesto vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroaril radikalu. C-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je prethodno opisano za heteroaril radikale.
[0050] "Heteroariloksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-heteroaril, gde je heteroaril kao što je prethodno definisan.
[0051] "Heteroarilalkil" se odnosi na neki radikal formule -R<c>-heteroaril, gde je R<c>neki alkilen lanac kao što je prethodno definisan. Ako je heteroaril neki heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilen lanac heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je prethodno definisano za alkilen lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je prethodno definisano za heteroaril grupu.
[0052] "Heteroarilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule - O-R<c>-heteroaril, gde je R<c>neki alkilen lanac kao što je prethodno definisan. Ako je heteroaril neki heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilen lanac heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je prethodno definisano za alkilen lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je prethodno definisano za heteroaril grupu.
[0053] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja sadrže jedan centar asimetrije ili više njih i na taj način daju enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomerne oblike koji su definisani, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Osim ukoliko nije navedeno drugačije, cilj je da svi stereoizomerni oblici ovde opisanih jedinjenja budu obuhvaćeni ovim otkrivanjem. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže alkenske dvostruke veze, i osim ukoliko nije navedeno drugačije, cilj je da ovo otkrivanje uključuje i E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans.) Slično tome, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, i svi tautomerni oblici, takođe, su predviđeni da budu uključeni. Pojam "geometrijski izomer" se odnosi na E ili Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans) alkenske dvostruke veze. Pojam "pozicioni izomer" se odnosi na strukturne izomere oko centralnog prstena, kao što su orto-, meta- i para- izomeri oko benzenovog prstena.
[0054] "Tautomer" se odnosi na molekul u kojem je moguće pomeranje protona sa jednog atoma molekula na neki drugi atom istog molekula. U određenim načinima ostvarivanja, ovde predstavljena jedinjenja postoje kao tautomeri. U uslovima gde je moguća tautomerizacija, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje,
1
temperaturu, rastvarač i pH. Neki primeri ravnoteže tautomera uključuju:
[0055] "Opciono" ili "po potrebi" znači da naknadno opisan događaj ili okolnost može ali ne mora da se javi i da opis uključuje slučajeve gde se događaj ili okolnost javlja i slučajeve u kojima se ne javlja. Na primer, "opciono supstituisan aril" znači da su aril radikal supstituisani ili da nisu i da opis uključuje i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstitucije.
[0056] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i adicione soli sa kiselinom i adicione soli sa bazom. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovde opisanih pirazol jedinjenja predviđeno je da obuhvata bilo koji i sve farmaceutski prihvatljive oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom i farmaceutski prihvatljive adicione soli sa bazom.
[0057] "Farmaceutski prihvatljiva adiciona so sa kiselinom" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koja nisu biološki ili drugačije nepoželjna, a koja se obrazuju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforasta kiselina, i slično. Takođe su uključene soli koje se obrazuju sa organskim kiselinama kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisan alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, alkanedionske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i. aromatične sulfonske kiseline, itd. i uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetovu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično.
1
Prema tome, primeri soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartarate, metansulfonate, i slično. Takođe su predviđene soli aminokiselina, kao što su arginati, glukonati i galakturonati (vidi, na primer, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Adicione soli sa kiselinom baznih jedinjenja pripremaju se dovođenjem u kontakt slobodnih oblika baze sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se proizvela so.
[0058] "Farmaceutski prihvatljiva adiciona so sa bazom" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koja nisu biološki ili drugačije nepoželjna. Ove soli se pripremaju adicijom neorganske baze ili organske baze sa slobodnom kiselinom. U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutski prihvatljive adicione soli sa bazom obrazuju se sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli dobijene od neorganskih baza uključuju, ali nije ograničen na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijum soli, kalcijuma, magnezijuma, železa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma i slično. Soli dobijene od organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine koji uključuju supstituisane amine koji se prirodno javljaju, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N etilpiperidin, smole sa poliaminima i slično. Pogledaj Berge et al., supra.
[0059] Kao što se ovde koriste, "tretman" ili "lečenje " ili "ublažavanje" ili "poboljšanje" koriste se ovde naizmenično. Ovi pojmovi se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući, ali bez ograničenja na, terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. "Terapijska korist" predstavlja iskorenjivanje ili ublažavanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapijska korist se postiže iskorenjivanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što pacijent još uvek boluje od osnovnog poremećaja. Za profilaktičku korist, kompozicije se daju pacijentu koji je u riziku od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji je prijavio jedan ili više fizioloških simptoma neke bolesti, iako dijagnoza ove bolesti nije postavljena.
Jedinjenja
1
[0060] Jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisana ovde, koja su modulator MAGL-e. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenja su inhibitori MAGL-e. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisana ovde, i kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, korisni su za lečenje bola, migrene, skleroderme ili bolesti nealkoholne masne jetre (NASH).
[0061] U nekim načinima ostvarivanja je jedinjenje formule (I):
A je N ili C(H);
X je -O-, -N(R<16>)- ili -CH2N(R<16>)CH2-;
Y je -CH2- ili -C(O)-;
Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C3-8cikloalkil, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C3-8cikloalkil, C2-9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
2
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -C1-6alkil-OH, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)OH, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<16>je H, C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil, -C1-6alkil-OH ili -CH2CO2H;
R<17>je H ili C1-6alkil;
R<18>je H ili C1-6alkil;
v je 0 ili 1;
n je 0 ili 1;
m je 0 ili 1;
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0062] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>predstavlja -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>predstavlja -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0063] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>predstavlja H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>predstavlja halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>predstavlja -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>predstavlja C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>predstavlja -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>predstavlja C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<2>predstavlja -CF3.
[0064] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
. nu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
u ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je -CH3.
[0065] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
2
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Z je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Y je -CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu Y je -C(O)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 1, q je 2, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 0, i p je 2. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 0, q je 2, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je -CH3.
[0066] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>predstavlja halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je - CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je -N(R<16>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je -N(R<16>)- i R<16>je -C1-6alkil-OH. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je - CH2N(R<16>)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je - CH2N(H)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu X je - CH2N(CH3)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu v je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu v je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
[0067] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C3-8cikloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja halogen, -OR<7>, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili
2
C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, -C1-6alkil-OH, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je -C1-6alkil-OH. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski
2
prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C3-8cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C3-8cikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I),
2
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0068] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-
6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0069] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<6>je -CH3.
[0070] U nekim načinima ostvarivanja je jedinjenje formule (I'):
2
A je N ili C(H);
X je -O-, -N(R<16>)- ili -CH2N(R<16>)CH2-;
Y je -CH2- ili -C(O)-;
Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<16>je H, C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil ili -CH2CO2H;
R<17>je H ili C1-6alkil;
R<18>je H ili C1-6alkil;
v je 0 ili 1;
n je 0 ili 1;
m je 0 ili 1;
2
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0071] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>predstavlja -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0072] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<2>je - CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<2>je -CF3.
[0073] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
u ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
u ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je - N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja
1
je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je -CH3.
[0074] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je.
stvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je.
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je - N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Z je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Y je -CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu Y je -C(O)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 1, q je 2, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 0, i p je 2. U
2
nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 0, q je 2, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je -CH3.
[0075] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu X je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu X je -N(R<16>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu X je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu X je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu X je - CH2N(R<16>)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu X je - CH2N(H)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu X je - CH2N(CH3)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu v je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu v je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<3>je
[0076] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri
4
čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-
9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0077] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-
6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je - CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0078] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I'), pri čemu R<6>je -CH3.
[0079] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Ia):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
A je N ili C(H);
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil; i
R<17>je H ili C1-6alkil;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0080] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I), pri čemu R<3>je
[0081] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0082] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<2>je -CF3.
[0083] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<12>je - CH3i R<13>je -CH3.
[0084] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu A je N.
[0085] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
4
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0086] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0087] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ia), pri čemu R<6>je -CH3.
[0088] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Ib):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril, C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<17>je H ili C1-6alkil; i
R<18>je H ili C1-6alkil;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0089] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<3>je
u ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<3>je
[0090] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0091] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<2>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<2>je -CF3.
[0092] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu
4
R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<12>je - CH3i R<13>je -CH3.
[0093] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu Z je -N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu Z je -N(CH3)-.
[0094] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril, C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
4
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0095] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0096] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ib), pri čemu R<6>je -CH3.
4
[0097] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Ic):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
Z je -S-, -O-, ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<17>je H ili C1-6alkil; i
R<18>je H ili C1-6alkil;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0098] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<3>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<3>je
4
u ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<3>je
[0099] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0100] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<2>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<2>je -CF3.
[0101] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu
4
R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<12>je - CH3i R<13>je -CH3.
[0102] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu Z je -N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu Z je -N(CH3)-.
[0103] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski
4
prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0104] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ic), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0105] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Id):
1
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
A je N ili C(H);
Y je -CH2- ili -C(O)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<17>je H ili C1-6alkil;
n je 0 ili 1;
m je 0 ili 1;
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0106] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U
2
nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0107] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<2>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<2>je -CF3.
[0108] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<12>je - CH3i R<13>je -CH3.
[0109] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu A je C(H). U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu A je N.
[0110] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu Y je -CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu Y je -C(O)-.
[0111] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 1, q je 2, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 0, i p je 2. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 0, q je 2, i p je 1.
[0112] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalki, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski
4
prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0113] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0114] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Id), pri čemu R<6>je -CH3.
[0115] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Ie):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
Y je -CH2- ili -C(O)-;
Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<17>je H ili C1-6alkil;
R<18>je H ili C1-6alkil;
n je 0 ili 1;
m je 0 ili 1;
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0116] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0117] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<2>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<2>je -CF3.
[0118] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<12>je - CH3i R<13>je -CH3.
[0119] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu Y je -CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu Y je -C(O)-.
[0120] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu Z je -N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu Z je -N(CH3)-.
[0121] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 1, q je 2, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 0, i p je 2. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 0, q je 2, i p je 1.
[0122] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0123] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje
1
formule (Ie), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0124] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ie), pri čemu R<6>je -CH3.
[0125] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (If):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
Y je -CH2- ili -C(O)-;
Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
2
R<17>je H ili C1-6alkil;
R<18>je H ili C1-6alkil;
n je 0 ili 1;
m je 0 ili 1;
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0126] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0127] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<2>je - CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<2>je -CF3.
[0128] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je H i R<13>je CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je -CH3.
[0129] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu Y je -CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu Y je -C(O)-.
[0130] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu Z je -S-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu Z je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu Z je -N(R<18>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu Z je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu Z je -N(CH3)-.
[0131] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 1, q je 2, i p je 1. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 0, i p je 2. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 1, i p je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 0, n je 0, q je 2, i p je 1.
[0132] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom
4
drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0133] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je - CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (If), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0134] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Ig):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
A je N ili C(H);
X je -O-, -N(R<16>)- ili -CH2N(R<16>)CH2-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
R<12>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<13>je H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<16>je H, C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil ili -CH2CO2H;
R<17>je H ili C1-6alkil; i
v je 0 ili 1;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0135] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0136] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<2>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<2>je -CF3.
[0137] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je H i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je H i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je H i R<13>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je -CH3i R<13>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je C1-6alkil i R<13>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<12>je - CH3i R<13>je -CH3.
[0138] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu A je C(H).
[0139] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu X je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu X je -N(R<16>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu X je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu X je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu X je -CH2N(R<16>)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu X je -CH2N(H)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu X je - CH2N(CH3)CH2-.
[0140] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu v je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu v je 1.
[0141] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0142] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0143] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je
1
neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ig), pri čemu R<6>je -CH3.
[0144] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Ih):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
A je N ili C(H);
X je -O-, -N(R<16>)- ili -CH2N(R<16>)CH2-;
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten;
R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil;
R<16>je H, C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil ili -CH2CO2H;
R<17>je H ili C1-6alkil; i
v je 0 ili 1;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0145] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
2
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0146] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<2>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<2>je -CF3.
[0147] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu A je C(H).
[0148] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu X je -O-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu X je -N(R<16>)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu X je -N(H)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu X je -N(CH3)-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu X je -CH2N(R<16>)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu X je -CH2N(H)CH2-. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu X je - CH2N(CH3)CH2-.
[0149] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu v je 0. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu v je 1.
[0150] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-
6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski
4
prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0151] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0152] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ih), pri čemu R<6>je -CH3.
[0153] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (I) koje ima strukturu formule (Ii):
u kojoj:
R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>;
R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
A je N ili C(H);
R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil;
R<6>je H, halogen ili C1-6alkil;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>;
svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten; R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil;
R<15>je H ili C1-6alkil; i
R<17>je H ili C1-6alkil;
ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0154] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je C1-
6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)OR<15>i R<15>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je H, i R<11>je -CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je - C(O)NR<10>R<11>, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<1>je -C(O)NR<10>R<11>, R<10>je -CH3, i R<11>je -CH3.
[0155] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<2>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<2>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<2>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<2>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<2>je - CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<2>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<2>je -CF3.
[0156] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu A je N. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu A je C(H).
[0157] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-
9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen, -OR<7>, C1-
6haloalkil, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-
9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je - CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil opciono supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil nesupstituisani. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani halogenom ili C1-6haloalkilom. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je -OR<7>i R<7>je fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil, pri čemu su fenil, piridil, pirimidinil, piridizinil ili pirazinil supstituisani sa -Cl ili -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C2-
9heterocikloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heterocikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C1-9heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<4>neki nesupstituisan C1-9heteroaril. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je C2-
9heteroaril supstituisan sa 1 ili 2 R<14>. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je
[0158] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je H, halogen, C1-
6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je - CH3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je C1-6haloalkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je -CF3. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je C1-6haloalkoksi. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<5>je -OCF3.
[0159] U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<6>je H. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<6>je halogen. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<6>je -Cl. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<6>je -F. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<6>je C1-6alkil. U nekom drugom načinu ostvarivanja je neko jedinjenje formule (Ii), pri čemu R<6>je -CH3.
[0160] Dalji načini ostvarivanja koji su dati ovde uključuju kombinacije jednog ili više određenih načina ostvarivanja koji su prethodno opisani.
[0161] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisano jedinjenje izabrano je iz primera 1-456.
[0162] Ovde su opisani inhibitori monoacilglicerol lipaze (MAGL), koji imaju strukturu formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii). U jednom načinu ostvarivanja, inhibitori MAGL-e su kovalentni inhibitori MAGL-e, to jest, jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii) reaguju sa serinskim ostatkom iz MAGL-e da bi se obrazovao modifikovan serinski ostatak, koji obuhvata ostajuću grupu formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii); u takvom nekom načinu ostvarivanja, odlazeća grupa formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii) uklanja se iz jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii). U nekom daljem načinu ostvarivanja, kovalentni inhibitori MAGL-e reaguju nepovratno sa serinskim ostatkom iz MAGL-e da bi se obrazovao modifikovan serinski ostatak.
[0163] Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (Ia) je
Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (Ib) je
njenja formule (Ic) je
Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (Id) je
Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (Ie) je
Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (If) je
Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (Ig) je
. Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (Ih) je
Deo ostajuće grupe jedinjenja formule (Ii) je
1
[0164] Deo odlazeće grupe jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii) je:
Priprema jedinjenja
[0165] Jedinjenja korišćena u ovde opisanim reakcijama proizvedena su prema tehnikama organske sinteze, polazeći od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. "Komercijalno dostupne hemikalije" dobijene su iz standardnih komercijalnih izvora koji uključuju Acros Organics (Geel, Belgija), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Kanada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co.
(Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Nemačka), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, Kina), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) i WuXi (Shanghai, Kina).
[0166] Prihvatljive referentne knjige i studije koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi ovde opisanih jedinjenja, ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju, na primer, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif.1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992.
Dodatne, prihvatljive referentne knjige i studije koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi ovde opisanih jedinjenja, ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju, na primer, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions,
2
Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J.
(editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2;
"Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; i "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes.
[0167] Specifični i analogni reaktanti takođe su identifikovani preko indeksa poznatih hemikalija pripremljenih od strane Hemijskog apstrakt servisa Američkog hemijskog društva, koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i preko onlajn baza podataka (the American Chemical Society, Washington, D.C.). Hemikalije koje su poznate ali nisu komercijalno dostupne u katalozima opciono se pripremaju po narudžbini od strane kuća za hemijsku sintezu, pri čemu mnoge od standardnih kuća za hemijsku sintezu (npr., onde prethodno navedene) pružaju usluge sinteze po narudžbini. Referenca za pripremu i izbor farmaceutske soli ovde opisanih jedinjenja je P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Dalji oblici ovde opisanih jedinjenja
Izomeri
[0168] Dalje, u nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja postoje kao geometrijski izomeri. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja imaju jednu ili više dvostrukih veza. Ovde prikazana jedinjenja uključuju sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E) i zusammen (Z) izomere kao i njihove odgovarajuće mešavine. U nekim situacijama, jedinjenja postoje kao tautomeri. Ovde opisana jedinjenja uključuju sve moguće tautomere u okviru ovde opisanih formula. U nekim situacijama, ovde opisana jedinjenja imaju jedan ili više hiralnih centara i svaki centar postoji u R konfiguraciji ili S konfiguraciji. Ovde opisana jedinjenja uključuju sve dijastereomerne, enantiomerne i epimerne oblike kao i njihove odgovarajuće mešavine. U dodatnim načinima ostvarivanja ovde datih jedinjenja i postupaka, mešavine enantiomera i/ili dijastereoizomera, koje su rezultat jedne faze pripreme, kombinacije ili međukonverzije, korisne su za ovde opisane primene. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja pripremaju se kao optički čisti enantiomeri hiralnom hromatografskom rezolucijom racemske mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja pripremaju se kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reagovanjem racemske mešavine jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje da bi se obrazovao par dijastereoizomernih jedinjenja, pri čemu se dijastereomeri razdvajaju i dobijaju se optički čisti enantiomeri. U nekim načinima ostvarivanja, poželjni su disocijabilni kompleksi (npr., kristalne dijastereomerne soli). U nekim načinima ostvarivanja, dijastereomeri imaju različita fizička svojstva (npr., tačka topljenja, tačka ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i razdvajaju se koristeći prednosti ovih razlika. U nekim načinima ostvarivanja, dijastereomeri se razdvajaju hiralnom hromatografijom, ili poželjno, tehnikama razdvajanja/rastvaranja na osnovu razlika u rastvorljivosti. U nekim načinima ostvarivanja, optički čist enantiomer se zatim izdvaja, zajedno sa sredstvom za razdvajanje, na bilo koji praktični način koji ne dovodi do racemizacije.
Obeležena jedinjenja
[0169] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja postoje u njihovim izotopski obeleženim oblicima. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisani postupci uključuju postupke lečenja bolesti davanjem tih izotopski obeleženih jedinjenja. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisani postupci uključuju postupke lečenja bolesti davanjem tih izotopski obeleženih jedinjenja kao farmaceutskih kompozicija. Tako, u nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja uključuju izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima koja su navedena ovde, ali zbog činjenice da je jedan atom ili više njih zamenjeno atomom sa atomskom masom ili masenim brojem različitim od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su inkorporirani u ovde opisana jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlorida, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivno. Ovde opisana jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli, estri, prolekovi, solvat, hidrati ili njihovi derivativi koji sadrže gorepomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma unutar obima ovog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkiva. Tricijumski, tj.,<3>H i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi naročito su poželjni zbog njihove jednostavne pripreme i detektibilnosti. Dalje, supstitucija sa teškim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, proizvodi određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećan in vivo poluživot ili smanjene potrebe za doziranjem. U nekim načinima ostvarivanja, izotopski obeležena jedinjenja, njihova farmaceutski prihvatljiva so, estar, prolek, solvat, hidrat ili derivat priprema se bilo kojim prihvatljivim postupkom.
[0170] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja obeležena su na neki drugi način, uključujući, ali bez ograničenja na, upotrebu hromofora ili fluorescentnih grupa, bioluminescentnih obeleživača ili hemiluminescentnih obeleživača.
Farmaceutski prihvatljive soli
[0171] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja postoje kao njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisani postupci uključuju postupke za lečenje
4
bolesti davanjem tih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisani postupci uključuju postupke za lečenje bolesti davanjem tih farmaceutski prihvatljivih soli kao farmaceutskih kompozicija.
[0172] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja imaju kisele ili bazne grupe i, stoga, reaguju sa bilo kojim brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, da bi se obrazovala neka farmaceutski prihvatljiva so. U nekim načinima ostvarivanja, ove soli se pripremaju in situ tokom krajnjeg izolovanja i prečišćavanja ovde opisanih jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom obliku sa prihvatljivom kiselinom ili bazom, i izolovanjem na taj način obrazovane soli.
Solvati
[0173] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja postoje kao solvati. U nekim načinima ostvarivanja su postupci za lečenje bolesti davanjem tih solvata. Dalje su ovde opisani postupci za lečenje bolesti davanjem tih solvata kao farmaceutskih kompozicija.
[0174] Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine nekog rastvarača, i, u nekim načinima ostvarivanja, obrazuju se tokom postupka kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, i slično. Hidrati se obrazuju kada je rastvarač voda, ili alkoholati se obrazuju kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja se pogodno pripremaju ili obrazuju tokom postupaka opisanih ovde. Samo primera radi, hidrati ovde opisanih jedinjenja se pogodno pripremaju rekristalizacijom iz mešavine vodenog/organskog rastvarača, korišćenjem organskih rastvarača uključujući, ali bez ograničenja na, dioksan, tetrahidrofuran ili MeOH. Pored toga, ovde data jedinjenja postoje u nerastvorenim kao i rastvorenim oblicima. Uopšteno, rastvoreni oblici smatraju se ekvivalentnim nerastvorenim oblicima za svrhe jedinjenja i postupaka obezbeđenih ovde.
Prolekovi
[0175] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja postoje u obliku proleka. Takođe su ovde opisani postupci za lečenje bolesti davanjem tih prolekova. Dalje su ovde opisani postupci za lečenje bolesti davanjem tih prolekova kao farmaceutskih kompozicija.
[0176] U nekim načinima ostvarivanja, prolekovi uključuju jedinjenja, pri čemu je neki aminokiselinski ostatak, ili neki polipeptidni lanac od dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) aminokiselinska ostatka, kovalentno vezan preko amidne ili estarske veze za slobodnu amino grupu, hidroksi grupu ili grupu karboksilne kiseline ovde opisanih jedinjenja. Aminokiselinski ostaci uključuju, ali nisu ograničeni na, 20 aminokiselina koje se javljaju u prirodi i takođe uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobutirnu kiselinu, cirtulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. U nekim drugim načinima ostvarivanja, prolekovi uključuju jedinjenja kod kojih je neki ostatak nukleinske kiseline, ili oligonukleotid dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) ostataka nukleinske kiseline kovalentno vezan za ovde opisano jedinjenje.
[0177] Farmaceutski prihvatljivi prolekovi ovde opisanih jedinjenja takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Manihove baze, Šifove baze, konjugate aminokiselina, fosfat estre, metalne soli i sulfonat estre. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenja sa slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim grupama konvertuju se u prolekove. Na primer, slobodne karboksilne grupe dobijaju se kao amidi ili alkil estri. U određenim slučajevima, svi ovi delovi proleka uključuju grupe koje uključuju, ali bez ograničenja na, funkcionalnosti etara, amina i karboksilnih kiselina.
[0178] Hidroksi prolekovi uključuju estre, kao što su, ali bez ograničenja, aciloksialkil (npr. aciloksimetil, aciloksietil) estri, alkoksikarboniloksialkil estri, alkil estri, aril estri, fosfat estri, sulfonat estri, sulfat estri i estri koji sadrže disulfid; etre, amide, karbamate, hemisukcinate, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je navedeno u Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[0179] Prolekovi izvedeni iz amina uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće grupe i kombinacije grupa:
kao i sulfonamide i fosfonamide.
[0180] U određenim slučajevima, mesta na bilo kojim delovima aromatičnog prstena podložna su različitim metaboličkim reakcijama, prema tome ugradnja odgovarajućih supstituenata na strukture aromatičnih prstena smanjuje, minimizira ili uklanja ovaj metabolički put.
Farmaceutske kompozicije
[0181] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), kao što je opisano ovde, daje se kao čista hemikalija. U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisano jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii) kombinuje se sa nekim farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (ovde se takođe naziva farmaceutski pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens ili fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) nosač) izabranim na osnovu odabranom puta davanja i standardne farmaceutske prakse kao što je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0182] Prema tome, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisano ovde, ili neki njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat ili N-oksid, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač(i) (ili ekscipijens(i)) je pogodan ili prihvatljiv ako je nosač kompatabilan sa ostalim sastojcima te kompozicije i nije štetan za primaoca (tj., subjekta) te kompozicije.
[0183] Jedan način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Ia) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Ib) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Ic) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Id) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Ie) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (If) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Ig) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Ih) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i neko jedinjenje formule (Ii) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0184] Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Ia) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Ib) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Ic) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Id) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Ie) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (If) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Ig) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Ih) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Neki drugi način ostvarivanja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se suštinski sastoji od nekog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i nekog jedinjenja formule (Ii) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0185] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), kao što je ovde opisano, je suštinski čisto, tako što sadrži manje od oko 5%, ili manje od oko 1%, ili manje od oko 0.1%, drugih organskih malih molekula, kao što su kontaminirajući međuproizvodi ili nusproizvodi koji se stvaraju, na primer, u jednoj ili više faza postupka sinteze.
[0186] Ove formulacije uključuju one koje su prihvatljive za oralno, rektalno, topikalno, bukalno, parenteralno (npr., subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravensko), vaginalno, oftamološko, ili davanje putem aerosoli, iako će najprihvatljiviji oblik davanja u bilo kom slučaju zavisiti od stepena i ozbiljnosti stanja koje se leči i od prirode određenog jedinjenja koje se koristi. Na primer, opisane kompozicije formulisane su kao jedinična doza i/ili su formulisane za oralno ili subkutano davanje.
[0187] Primeri farmaceutskih kompozicija koriste se u obliku farmaceutskog preparata, na primer, u čvrstom, polučvrstom ili tečnom obliku, koji uključuje jedno opisano jedinjenje ili više njih, kao aktivni sastojak, u mešavini sa nekim organskim ili neorganskim nosačem ili ekscipijensom prihvatljivim za eksterne, enteralne ili parenteralne primene. U nekim načinima ostvarivanja, aktivni sastojak se meša, na primer, sa obično netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore, emulzije, suspenzije i bilo koji drugi oblik pogodan za upotrebu. Aktivno predmetno jedinjenje uključeno je u farmaceutsku kompoziciju u količini koja je dovoljna da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
[0188] U nekim načinima ostvarivanja za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak umešava se sa farmaceutskim nosačem, npr., uobičajeni sastojci za tabletiranje kao što su kukuruzov skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili smole, i drugim farmaceutskim razblaživačima, npr., voda, da bi se obrazovala čvrsta kompozicija za prethodno formulisanje koja sadrži homogenu mešavinu opisanog jedinjenja ili neku njegovu netoksičnu farmaceutski prihvatljivu so. Kada se govori o ovim kompozicijama za prethodno formulisanje kao homogenim, podrazumeva se da je aktivni sastojak dispergovan ravnomerno u kompoziciji tako da se ta kompozicija lako podeli na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.
[0189] U čvrstim doznim oblicima za oralno davanje (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), predmetna kompozicija umešava se sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili bilo koji od sledećih: (1) punila ili ekstenderi, kao što su skrobovi, celuloza, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) veziva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, hipromeloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektanti, kao što su glicerol; (4) sredstva za raspadanje, kao što su krospovidon, natrijum kroskarmeloza, natrijum skrob glikolat, agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) ubrzivači apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja; (7) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, dokusat natrijum, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao što su kaolin i bentonit glina; (9) maziva, kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove mešavine; i (10) sredstva za obojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, u nekim načinima ostvarivanja, kompozicije obuhvataju puferujuća sredstva. U nekim načinima ostvarivanja, čvrste kompozicije sličnog tipa takođe se koriste kao punila u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama koje koriste te ekscipijense kao što je laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli velike molekulske mase i slično.
[0190] U nekim načinima ostvarivanja, tablet se izrađuje sabijanjem ili oblikovanjem u kalupu, opciono sa jednim dodatnim sastojkom ili više njih. U nekim načinima ostvarivanja, sabijene tablete pripremaju se pomoću veziva (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), maziva, inertnog razblaživača, konzervansa, sredstva za raspadanje (na primer, natrijum skrob glikolat ili umrežene natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog sredstva ili sredstva za dispergovanje. U nekim načinima ostvarivanja, oblikovane tablete u kalupu izrađuju se kalupovanjem, u pogodnom uređaju, neke mešavine predmetne kompozicije navlažene inertnim tečnim razblaživačem. U nekim načinima ostvarivanja, tablete i drugi čvrsti dozni oblici kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, se dobijaju ili pripremaju sa oblogama i omotačima, kao što su enterični omotači i drugi omotači.
[0191] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima ili njihovim mešavinama, i praškove. Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored predmetne kompozicije, u nekim načinima ostvarivanja, tečni dozni oblici sadrže inertne razblaživače, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruzno, klicino, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, ciklodekstrini i njihove mešavine.
[0192] U nekim načinima ostvarivanja, suspenzije, pored predmetne kompozicije, sadrže suspendujuća sredstva kao što su, na primer, etoksilirani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar, tragakant i njihove mešavine.
[0193] U nekim načinima ostvarivanja, formulacije za rektalno ili vaginalno davanje date su kao supozitorije, koje se pripremaju umešavanjem predmetne kompozicije sa jednim ili više prihvatljivih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosača koji obuhvataju, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili neki salicilat, i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi i, prema tome, otopiće se u telesnoj duplji i osloboditi aktivno sredstvo.
[0194] Dozni oblici za transdermalno davanje predmetne kompozicije uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. U nekim načinima ostvarivanja, aktivna komponenta meša se u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa nekim od konzervanasa, pufera ili propelanata, po potrebi.
[0195] U nekim načinima ostvarivanja, masti, paste, kreme i gelovi sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cink oksid, ili njihove mešavine.
[0196] U nekim načinima ostvarivanja, praškovi i sprejevi sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prah, ili mešavine ovih supstanci. U nekim načinima ostvarivanja, sprejevi dodatno sadrže uobičajene propelante, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
[0197] U nekim načinima ostvarivanja, ovde opisana jedinjenja se formulišu kao kapi za oči za oftamološko davanje.
[0198] Alternativno se ovde opisane kompozicije i jedinjenja daju putem aerosola. Ovo se postiže pripremom vodenog aerosola, lipozomalnog preparata ili čvrstih čestica koje sadrže jedinjenje. U nekim načinima ostvarivanja, koristi se nevodena (npr., fluorougljenik propelant) suspenzija. U nekim načinima ostvarivanja, zvučni inhalatori se koriste jer minimiziraju izlaganje sredstva smicanju, što dovodi do razgradnje jedinjenja sadržanih u predmetnim kompozicijama. Obično se vodeni aerosol pravi formulisanjem vodenog rastvora ili suspenzije predmetne kompozicije zajedno sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima i stabilizatorima. Nosači i stabilizatori variraju u zavisnosti od zahteva određene kompozicije, ali obično uključuju nejonske surfaktante (Tweens, Pluronics ili polietilen glikol), bezopasne proteine kao što su serum albumin, sorbitan estri, oleinska kiselina, lecitin, aminokiseline kao što su glicin, pufere, soli, šećere ili šećerne alkohole. Aerosoli se, uopšteno, pripremaju od izotoničnih rastvora.
[0199] Farmaceutske kompozicije prihvatljive za parenteralno davanje obuhvataju predmetnu kompoziciju u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski-prihvatljivih, sterilnih, izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnim praškovima koji se rekonstituišu u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji, u nekim načinima ostvarivanja, sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate, rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca ili suspendujuća sredstva ili sredstva za zgušnjavanje.
[0200] Primeri prihvatljivih vodenih i nevodenih nosača koji se koriste u farmaceutskim kompozicijama uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slično), i njihove prihvatljive mešavine, biljna ulja kao što je maslinovo ulje, i injektibilne organske estre kao što su etil oleat i ciklodekstrini. Održava se odgovarajuća tečljivost, na primer, korišćenjem materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0201] Takođe su razmatrane enteralne farmaceutske formulacije koje uključuju opisano jedinjenje, neki enterični materijal i neki njegov farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Enterični materijali odnose se na polimere koji su suštinski nerastvorljivi u kiseloj sredini želuca, a koji su pretežno rastvorljivi u tečnostima creva pri specifičnim pH-ovima. Tanko crevo je deo gastrointestinalnog trakta (creva) između želuca i debelog creva, i uključuje dvanaestopalačnom crevu, jejunumu i ileumu. pH duodenuma je oko 5.5, pH jejunuma je oko 6.5 i pH distalnog ileuma je oko 7.5. Prema tome, enterični materijali nisu rastvorljivi, na primer, do pH od oko 5.0, od oko 5.2, od oko 5.4, od oko 5.6, od oko 5.8, od oko 6.0, od oko 6.2, od oko 6.4, od oko 6.6, od oko 6.8, od oko 7.0, od oko 7.2, od oko 7.4, od oko 7.6, od oko 7.8, od oko 8.0, od oko 8.2, od oko 8.4, od oko 8.6, od oko 8.8, od oko 9.0, od oko 9.2, od oko 9.4, od oko 9.6, od oko 9.8 ili od oko 10.0. Primeri enteričnih materijala uključuju celuloza acetat ftalata (CAP), hidrokspropil metilceluloza ftalat (HPMCP), polivinil acetat ftalat (PVAP), hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS), celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metilceluloza sukcinat, celuloza acetat sukcinat, celuloza acetat heksahidroftalat, celuloza propionat ftalat, celuloza acetat maleat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, kopolimer metilmetakrilna kiselina i metil metakrilat, kopolimer metil akrilata, metilmetakrilat i metakrilna kiselina, kopolimer metilvinil etra i maleinskog anhidrida (Gantrez ES serije), etil metiakrilat-metilmetakrilat-hlorotrimetilamonijum etil akrilat kopolimer, prirodne smole kao što su zein, šelak i kopal koloforijum, i nekoliko komercijalno dostupnih enteričnih disperzionih sistema (npr., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S 100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric i Aquateric). Rastvorljivost svakog od gorepomenutih materijala je ili poznata ili se lako određuje in vitro.
1
[0202] Doza kompozicije koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), kao što je opisano ovde, razlikuje se zavisno od stanja pacijenta (npr., čoveka), odnosno stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog stanja, starosti i drugih faktora.
[0203] Farmaceutske kompozicije daju se na način koji odgovara bolesti koja se leči (ili sprečava).
Odgovarajuća doza i pogodno trajanje i učestalost davanja odrediće se na osnovu takvih faktora kao što su stanje pacijenta, vrsta i težina bolesti kod pacijenta, poseban oblik aktivnog sastojka i postupak davanja. Uopšteno, odgovarajuća doza i režim lečenja obezbeđuje kompoziciju(e) u količini dovoljnoj da se obezbedi terapijska i/ili profilaktička korist (npr., poboljšan klinički ishod, kao što su češće potpune ili delimične remisije, ili duže preživljavanje bez bolesti i/ili ukupno preživljavanje, ili smanjenje težine simptoma. Optimalne doze se, uopšteno, određuju pomoću eksperimentalnih modela i/ili kliničkih proba. U nekim načinima ostvarivanja, optimalna doza zavisi od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta.
[0204] Oralne doze su obično u opsegu od oko 1.0 mg do oko 1000 mg, jednom ili četiri puta, ili više, dnevno.
Postupci
[0205] Ovde su opisani postupci za modulaciju aktivnosti MAGL-e. Posmatrani postupci, na primer, obuhvataju izlaganje pomenutog enzima nekom ovde opisanom jedinjenju. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje korišćeno u jednom ili više gorepomenutih postupaka je jedno od generičkih, podgeneričkih ili specifičnih jedinjenja, ovde opisanih, kao što je neko jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii). U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), pri čemu je to jedinjenje MAGL inhibitor. U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), pri čemu je to jedinjenje selektivni MAGL inhibitor. Sposobnost ovde opisanih jedinjenja da izmene ili inhibiraju MAGL-u je ocenjena procedurama koje su poznate u tehnici i/ili opisane ovde. Drugi aspekt ovog otkrivanja obezbeđuje postupke za lečenje neke bolesti povezane sa ekspresijom ili aktivnošću MAGL-e kod pacijenta. U U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), pri čemu je to jedinjenje selektivno u inhibiranju MAGL-e kao što je upoređeno sa inhibicijom drugih serinskih hidrolaza. U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), pri čemu to jedinjenje je 10, 100 ili 1000 puta selektivnije u inhibiranju MAGL-e u odnosu na inhibiciju drugih serinskih hidrolaza.
[0206] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje bola kod pacijenta, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig),
2
(Ih) ili (Ii), opisanog ovde, ili nekog njegovog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli, nekom pacijentu kom je to potrebno za lečenje pomenutog bola. U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje neuropatskog bola kod pacijenta, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisanog ovde, ili nekog njegovog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli, nekom pacijentu kom je to potrebno za lečenje pomenutog neuropatskog bola. U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje zapaljenskog bola kod pacijenta, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisanog ovde, ili nekog njegovog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli, nekom pacijentu kom je to potrebno za lečenje pomenutog zapaljenskog bola. U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje hroničnog bola kod pacijenta, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisanog ovde, ili nekog njegovog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli, nekom pacijentu kom je to potrebno za lečenje pomenutog hroničnog bola.
[0207] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje migrene kod pacijenta kom je to potrebno koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisanog ovde, ili nekog njegovog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0208] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje skleroderme kod pacijenta kom je to potrebno koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisanog ovde, ili nekog njegovog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0209] U nekom drugom načinu ostvarivanja je postupak za lečenje bolesti nealkoholne masne jetre (NASH) kod pacijenta kom je to potrebno koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii), opisanog ovde, ili nekog njegovog solvata, hidrata, tautomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0210] U određenim načinima ostvarivanja, opisano jedinjenje korišćeno u jednom ili više od gorepomenutih postupaka je jedno od generičkih, podgeneričkih ili specifičnih jedinjenja, ovde opisanih, kao što je neko jedinjenje formule (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ili (Ii).
[0211] Opisana jedinjenja daju se pacijentima (životinje i ljudi) kojima je potrebno takvo lečenje u dozama koje će obezbediti optimalnu farmaceutsku efikasnost. Podrazumeva se da će doza potrebna za korišćenje u nekoj određenoj primeni varirati od pacijenta do pacijenta, ne samo u zavisnosti od odabiranog određenog jedinjenja ili kompozicije, već i od puta davanja, prirode stanja koje se leči, starosti i stanja pacijenta, istovremenog uzimanja lekova ili posebne dijete koje se pridržava pacijent, i drugih faktora, pri čemu odgovarajuću dozu, naposletku, određuje lekar. Za lečenje kliničkih stanja i prethodno pomenutih bolesti, neko ovde opisano, razmatrano jedinjenje daje se oralno, subkutano, topikalno, parenteralno, sprejom za inhalaciju ili rektalno u formulacijama jedinične doze koje sadrže uobičajene, netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume. Parenteralno davanje uključuje subkutane injekcije, intravenske ili intramuskularne injekcije ili tehnike infuzije.
[0212] Ovde su takođe razmatrane kombinovane terapije, na primer, zajedničko davanje nekog opisanog jedinjenja i nekog dodatnog aktivnog sredstva, kao deo specifičnog režima lečenja koji treba da obezbedi korisni efekat od zajedničkog dejstva ovih terapeutskih sredstava. Korisni efekat kombinacije uključuje, ali nije ograničen na, farmakokinetičko ili farmakodinamičko zajedničko dejstvo koje proizilazi od kombinacije terapeutskih sredstava. Davanje ovih terapeutskih sredstava u kombinaciji obično se izvodi tokom definisanog vremenskog perioda (obično nedeljama, mesecima ili godinama zavisno od odabrane kombinacije). Kombinovana terapija je namenjena je da obuhvati davanje višestrukih terapeutskih sredstava na sekvencijalni način, odnosno, kod koje se svako terapeutsko sredstvo daje u različito vreme, kao i davanje ovih terapeutskih sredstava, ili najmanje dva terapeutska sredstva, suštinski istovremeno.
[0213] Suštinski istovremeno davanje postiže se, na primer, davanjem jedne formulacije ili kompozicije subjektu, (npr., tableta ili kapsula koja ima fiksni odnos svakog terapeutskog sredstva ili u više, pojedinačnih formulacija (npr., kapsule) za svaki od terapeutskih sredstava. Sekvencijalno ili suštinski istovremeno davanje svakog terapeutskog sredstva izvodi se bilo kojim pogodnim putem uključujući, ali bez ograničenja na, oralne puteve, intravenske puteve, intramuskularne puteve i direktnu apsorpciju kroz tkiva sluzokože. Terapeutska sredstva se daju istim putem ili različitim putevima. Na primer, prvo odabrano terapeutsko sredstvo kombinacije daje se intravenskom injekcijom dok se druga terapeutska sredstva kombinacije daju oralno. Alternativno, na primer, sva terapeutska sredstva daju se oralno ili se sva terapeutska sredstva daju intravenskom injekcijom.
[0214] Kombinovana terapija takođe obuhvata davanje terapeutskih sredstava kao što je prethodno opisano u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima i ne-medikamentnim terapijama. Kada kombinovana terapija dalje obuhvata ne-medikamentnu terapiju, ne-medikamentna terapija daje se u bilo koje pogodno vreme sve dok je postignut povoljan efekat od zajedničkog davanja kombinacije terapeutskih sredstava i ne-medikamentne terapije. Na primer, u odgovarajućim slučajevima, povoljan efekat se i dalje postiže kada se ne-medikamentna terapija privremeno ukloni iz davanja terapeutskih sredstava, možda danima ili čak nedeljama.
[0215] Komponente kombinacije daju se pacijentu istovremeno ili sekvencijalno. Podrazumeva se da su komponente prisutne u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču i, prema tome, daju se istovremeno. Alternativno, aktivni sastojci prisutni su u odvojenim farmaceutskim nosačima, kao što su, uobičajeni oralni dozni oblici, koji se daju ili istovremeno ili sekvencijalno.
4
[0216] U nekim načinima ostvarivanja, za razmatrano lečenje bola, neko opisano jedinjenje daje se zajedno sa nekim drugim terapeutskim sredstvom protiv bola kao što je neki opioid, modulator kanabinoidnog receptora (CB-1 ili CB-2), COX-2 inhibitor, acetaminofen i/ili nesteroidno anti-zapaljensko sredstvo. Dodatna terapeutska sredstva npr., za lečenje bola koja se zajednički daju uključuju morfin, kodein, hidromorfon, hidrokodon, oksimorfon, fentanil, tramadol i levorfanol.
[0217] U nekim načinima ostvarivanja, za razmatrano lečenje bola, u zajedničkom davanju nekog opisanog jedinjenja uključen je aspirin, naproksen, ibuprofen, salsalat, diflunisal, deksibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin, loksoprofen, indometacin, tolmetin, sulindak, etodolak, ketorolak, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, celekoksib, parekoksib, rimonabant i/ili etorikoksib.
[0218] Sledeći primeri dati su samo kao prikaz različitih načina ostvarivanja i neće se tumačiti kao da na bilo koji način ograničavaju ovaj pronalazak.
PRIMERI
Lista skraćenica
[0219] Kako se ovde koristi, i kroz opis ovog pronalaska, sledeće skraćenice, ukoliko nije drugačije naznačeno, će imati sledeća značenja:
ACN ili MeCN acetonitril
Bn benzil
BOC ili Boc terc-butil karbamat
CDI 1,1'-karbonildiimidazol
Cy cikloheksil
DCE dihloroetan (ClCH2CH2Cl)
DCM dihlorometan (CH2Cl2)
DIPEA ili DIEA diizopropiletilamin
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridin
DMF dimetilformamid
DMA N,N-dimetilacetamid
DMSO dimetilsulfoksid
Ekviv ekvivalent(i)
Et etil
EtOH etanol
EtOAc etil acetat
HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfat
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
LAH litijum aluminijum hidrid
Me metil
MeOH metanol
MS masena spektroskopija
NMM N-metilmorfolin
NMR nuklearna magnetna rezonanca
PMB para-metoksibenzil
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC hromatografija na tankom sloju
I. Hemijska sinteza
[0220] Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi i rastvarači su korišćeni u stanju kakvom su primljeni od strane trgovinskih dobavljača. Bezvodni rastvarači i staklo sušeno u peći su korišćeni za sintetičke transformacije osetljive na vlagu i/ili kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Vremena reakcije su približna i nisu optimizovana. Hromatografija na koloni i hromatografija na tankom sloju (TLC) su izvedene na silika gelu ukoliko nije drugačije naznačeno. Spektri su dati u ppm (δ) a konstante kuplovanja (J) su prijavljene u hercima. Za spektre dela pik rastvarača je korišćena kao referentni pik.
Primer 1: 1-(4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0221]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0222]
[0223] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (5.00 g, 44.6 mmol, 1.00 ekviv.), t-butanolom (50 mL), di-t-butil dikarbonatom (39.0 g, 179 mmol, 4.01 ekviv.), trietilaminom (27.0 g, 268 mmol, 6.00 ekviv.) i DMAP-om (1.10 g, 9.00 mmol, 0.20 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 11.2 g (sirovog) di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0224]
[0225] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (5.00 g, 18.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (30 mL), NaOH (2.50 g, 62.5 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 3.05 g (sirovog) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonilhlorida
[0226]
[0227] Sud se napuni trifozgenom (210 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL) i 1-[(4-hlorofenil)metil]piperazinom (206 mg, 0.698 mmol, 0.70 ekviv.). DIPEA-om (516 mg, 3.99 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na 0 °C i ugasi vodom (20 mL).
Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 250 mg (sirovog) 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonilhlorida u obliku žutog ulja.
Faza 4: Priprema t-butil 1-(4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata [0228]
[0229] Sud se napuni 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonilhloridom (250 mg, 0.920 mmol, 1.00 ekviv.), THF-om (10 mL), t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (155 mg, 0.920 mmol, 1.01 ekviv.), DIPEA-om (237 mg, 1.83 mmol, 2.00 ekviv.) i DMAP (22.0 mg, 0.180 mmol, 0.20 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (5 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 260 mg (70% prinos) t-butil 1-(4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1-(4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline [0230]
[0231] Sud se napuni t-butil 1-(4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (260 mg, 0.861 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL) i TFA (1 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 66.6 mg (30% prinos) 1-(4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.68 - 4.14 (m, 4H), 3.52 - 3.77 (m, 2H), 2.47 - 2.70 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 349 [M+H]<+>.
Primer 2: 1-(4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0232]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0233]
[0234] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (5.00 g, 44.6 mmol, 1.00 ekviv.), t-butanolom (50 mL), di-t-butil dikarbonatom (39.0 g, 179 mmol, 4.01 ekviv.), trietilaminom (27.0 g, 268 mmol, 6.00 ekviv.) i DMAP-om (1.10 g, 9.00 mmol, 0.20 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 11.2 g (sirovog) di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0235]
[0236] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (5.00 g, 18.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (30 mL), NaOH (2.50 g, 62.5 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 3.05 g (sirovog) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS
(ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karboksilata
[0237]
[0238] Sud se napuni 3-fenoksibenzaldehidom (5.00 g, 25.2 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (4.25 g, 22.8 mmol, 0.90 ekviv.) i DCE-om (100 mL). Mešavina se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi, i zatim se dodaje natrijum triacetoksiborohidridom (10.6 g, 50.0 mmol, 1.98 ekviv.) huje sa DCM (3 × 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 8.80 g (95% prinos) t-butil 4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-(3-fenoksibenzil)piperazina
[0239]
[0240] Sud se napuni t-butil 4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karboksilat (8.80 g, 23.9 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksan (50 mL) i koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 6.03 g (sirovog) 1-(3-fenoksibenzil)piperazina u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karbonilhlorida
[0241]
[0242] Sud se napuni 1-(3-fenoksibenzil)piperazinom (200 mg, 0.751 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10.0 mL) i trifozgenom (135 mg, 0.451 mmol, 0.70 ekviv.). DIPEA-om (388 mg, 3.00 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na 0 °C i ugasi vodom (20 mL).
Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 217 mg (sirovog) 4-[(3-fenoksifenil)metil]piperazin-1-karbonilhlorida u obliku žutog ulja.
Faza 6: Priprema t-butil 1-(4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata [0243]
[0244] Sud se napuni 4-[(3-fenoksifenil)metil]piperazin-1-karbonilhloridom (217 mg, 0.661 mmol, 1.00 ekviv.), THF-om (10 mL), t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (110 mg, 0.652 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (16.2 mg, 0.131 mmol, 0.20 ekviv.) i DIPEA-om (169 mg, 1.31 mmol, 2.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 120 mg (40% prinosa) t-butil 1-(4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]<+>
Faza 7: Priprema 1-(4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline [0245]
[0246] Sud se napuni t-butil 1-(4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (120 mg, 0.261 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL) i TFA-om (1 mL). Dobijena mešavina se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 81.6 mg (77% prinos) 1-(4-(3-fenoksibenzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku belog praška.<1>H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 3H), 7.11 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.99 (m, 1H), 6.75 - 6.90 (m, 1H), 3.82 - 4.13 (s, 4H), 3.70 - 3.82 (d, J = 8.2Hz, 2H), 2.60 -2.93 (s, 4H). LCMS (ESI, m/z): 407 [M+H]<+>.
1
Primer 3: 1-(4-(2-Morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0247]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0248]
[0249] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.0 g, 267 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (80.0 g, 366 mmol, 4.00 ekviv.), i t-butanolom (100 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1. Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na 80 °C i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0250]
[0251] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 ekviv.), NaOH (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL) i MeOH (240 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehida
[0252]
[0253] Sud se napuni 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehidom (3.00 g, 15.6 mmol, 1.00 ekviv.), kalijumkarbonatom (8.62 g, 62.4 mmol, 4.00 ekviv.), morfolinom (2.72 g, 31.2 mmol, 2.00 ekviv.), i DMSO-om (40 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 100 °C a zatim se ugasi
1 1
vodom (50 mL). Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (100 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak je bio da bi se dobilo 1.86 g (46% prinosa 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z):260 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0254]
[0255] Sud se napuni 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehidom (0.600 g, 2.31 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (0.646 g, 3.47 mmol, 1.50 ekviv.), i DCM-om (20 mL). Mešavina se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (1.96 g, 9.23 mmol, 4.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 0.920 g (93% prinosa) t-butil 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina
[0257] Sud sa okruglim dnom od 250 ml se napuni t-butil 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (920 mg, 2.14 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćertnom kiselinom (10 mL), i DCM-om (30 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 700 mg (99% prinos) 4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina u obliku braon ulja. LCMS
(ESI, m/z): 330 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonilhlorida
[0258]
1 2
[0259] Sud se napuni trifozgenom (226 mg, 0.760 mmol, 0.50 ekviv.), DCM-om (10 mL).4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolino (500 mg, 1.52 mmol, 1.00 ekviv.) i DIPEA-om (588 mg, 4.56 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaju na 0 °C kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 500 mg (84% prinosa) 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonilhlorida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0261] Sud se napuni 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonilhloridom (400 mg, 1.02 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (190 mg, 1.13 mmol, 1.10 ekviv.), DMAP-om (62.0 mg, 0.510 mmol, 0.50 ekviv.), DIPEA-om (396 mg, 3.07 mmol, 3.00 ekviv.), THF-om (10 mL) kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 300 mg (56% prinosa) tbutil 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 524 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0263] Sud se napuni t-butil 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (140 mg, 0.270 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (1 mL), i DCM-om (10 mL) kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobio sirov proizvod (250 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 78.2 mg (63% prinos) 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) □□8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.42 (m, 2H), 6.83 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 10H), 3.01 -3.02 (m, 4H), 2.71 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]<+>.
Primer 4: 1-(4-Metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
1
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0265]
[0266] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.0 g, 267 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (80.0 g, 366 mmol, 4.00 ekviv.) u t-butanolu (100 mL) kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0267]
[0268] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 ekviv.), NaOH (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.) u vodi (80 mL) i MeOH (240 mL) kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0269]
[0270] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (2.42 g, 14.4 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL), 4-nitrofenil hloroformatom (2.90 g, 14.4 mmol, 1.00 ekviv.), i trietilaminom (4.36 g, 43.1 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 4.80 g (sirovog) 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
1 4
Faza 4: Priprema 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehida
[0271]
[0272] Sud se napuni 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehidom (5.00 g, 26.0 mmol, 1.00 ekviv.), kalijumkarbonatom (10.8 g, 78.1 mmol, 3.00 ekviv.), morfolinom (6.79 g, 78.0 mmol, 3.00 ekviv.), i DMSO-om (50 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (50 mL) kao što je opisano u fazi 3, primera 3 da bi se dobilo 4.00 g (59% prinos) 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 260 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 4-metil-4-((2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
[0273]
[0274] Sud sa okruglim dnom od 100 mL se napuni 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehidom (2.50 g, 9.64 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (25 mL), AcOH (1.70 g, 28.3 mmol, 3.00 ekviv.), i t-butil 4-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilatom (2.46 g, 11.5 mmol, 1.20 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum cijanoborohidrid (1.78 g, 28.3 mmol, 3.00 ekviv.).
Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 3.51 g (80% prinos) t-butil 4-metil-4-((2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS
(ESI, m/z): 458 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
1
[0276] Sud sa okruglim dnom od 100 mL se napuni t-butil 4-metil-4-((2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (3.51 g, 7.67 mmol, 1.00 ekviv.), paraformaldehidom (2.30 g, 76.7 mmol, 10.0 ekviv.), trietilaminom (2.30 g, 22.7 mmol, 3.00 ekviv.), i DCE-om (30 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (4.80 g, 22.6 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL) kao što je opisano u fazi 3, primera 2 da bi se dobilo 3.39 g (94% prinos) t-butil 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
[0278] Sud se napuni t-butil 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (3.39 g, 7.19 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL), i TFA-om (5 mL) kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 3.50 g (sirovog) t-butil 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema t-butil 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0279]
[0280] Sud se napuni 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (3.50 g, 9.43 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL), t-butil 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (6.28 g, 18.7 mmol, 2.00 ekviv.), i trietilaminom (2.86 g, 28.3 mmol, 3.00 ekviv.), kao što
1
je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 4.58 g (80% prinos) t-butil 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0282] Sud se napuni t-butil 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom(4.58 g, 8.10 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (50 mL), i TFA-om (10 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod (3.50 g) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 694.3 mg (17% prinos) 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, metanol-d4) δ 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 2H), 6.78 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.25 (m, 4H), 3.84 - 3.87 (m, 4H), 3.54 - 3.65 (m, 2H), 2.93 - 3.07 (m, 4H), 2.41 (br, 3H), 2.11 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 2.10 (m, 2H), 1.41 (br, 3H). LCMS (ESI, m/z): 510 [M+H]<+>.
Primer 5: 1-(4-(2-(1H-Tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0283]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0284]
[0285] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 ekviv.), 4-dimetilaminopiridinom (2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.0 g, 267 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (80.0 g, 366 mmol, 4.00 ekviv.) u t-butanolu (100 mL) kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
1
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0286]
[0287] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 ekviv.), NaOH (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.) u vodi (80 mL) i MeOH (240 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0288]
[0289] Sud se napuni 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehidom (500 mg, 1.98 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (600 mg, 5.93 mmol, 3.00 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (443 mg, 2.38 mmol, 1.20 ekviv.) u DCE-u (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (1.26 g, 5.94 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 680 mg (81% prinos) t-butil 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 4-(2-cijano-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0290]
[0291] Sud se napuni t-butil 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (680 mg, 1.61 mmol, 1.00 ekviv.), cink cijanidom (374 mg, 3.22 mmol, 2.00 ekviv.), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (170 mg, 0.150 mmol, 0.10 ekviv.) u DMF-u (10 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 120 °C i ugasi vodom (10 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo
1
230 mg (39% prinos) t-butil 4-(2-cijano-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0293] Sud se napuni t-butil 4-(2-cijano-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (230 mg, 0.620 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumazidom (203 mg, 3.12 mmol, 5.00 ekviv.), amonijumhloridom (198 mg, 3.70 mmol, 6.00 ekviv.) u DMF-u (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 120 °C i ugasi vodom (10 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 140 mg (55% prinos ) t-butil 4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina
[0294]
[0295] Sud se napuni t-butil 4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (140 mg, 0.340 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (10 mL), koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (3 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 130 mg (sirovog) 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0296]
1
[0297] Sud se napuni trifozgenom (38.0 mg, 0.130 mmol, 0.40 ekviv.), t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (70.0 mg, 0.420 mmol, 1.30 ekviv.) u DCM-u (10 mL) pod azotom. DIPEA (122 mg, 0.960 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na 0 °C.1-(2-(1H-Tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin (100 mg, 0.320 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 90.0 mg (55% prinosa) t-butil 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0298]
[0299] Sud se napuni t-butil 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (90.0 mg, 0.180 mmol, 1.00 ekviv.), i TFA-om (3 mL) u DCM-u (10 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobio sirov proizvod (100 mg), koji se prečisti preparativnom HPLC. Prečišćavanje dovodi do 22.3 mg (28% prinosa) 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, metanol-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.87 (m, 2H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (br, 4H), 3.24 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]<+>.
Primer 6: 1-(4-(2-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0300]
11
Faza 1: Priprema 2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida
[0301]
[0302] Sud se napuni 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehidom (400 mg, 2.08 mmol, 1.00 ekviv.), DMSO-om (10 mL), kalijumkarbonatom (861 mg, 6.24 mmol, 3.00 ekviv.), i 1-ciklopropilpiperazinom (524 mg, 4.16 mmol, 2.00 ekviv.) pod azotom, kao što je opisano u fazi 3, primera 3 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 460 mg (74% prinos) 2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 299 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0303]
[0304] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), i t-butanolom (100 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS
(ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0306] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), NaOH (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>Faza 4: Priprema t-butil 1-(4-benzilpiperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0307]
[0308] Sud se napuni trifozgenom (1.24 g, 4.18 mmol, 0.70 ekviv.) i DCM-om (20 mL). t-Butil 1H-pirazol-3-karboksilat (1.00 g, 5.95 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. DIPEA (3.07 g, 23.8 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 2 h na 0 °C.1-Benzilpiperazin (1.26 g, 7.15 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje na 0 °C, kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 1.35 g (61% prinos) t-butil 1-(4-benzilpiperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 1-(piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0309]
[0310] Sud se napuni t-butil 1-(4-benzilpiperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (1.00 g, 2.70 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (10 mL), EtOAc (10 mL), i paladijum-on-ugljenikom (0.400 g). Uvodi se vodonik. Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i katalizatori se profiltriraju. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 0.690 g (sirovog) t-butil 1-(piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 1-(4-(2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0311]
[0312] Sud se napuni 2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehidom (92.2 mg, 0.309 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 1-[(piperazin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-3-karboksilatom (130 mg, 0.464 mmol, 1.50 ekviv.), DCE-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (262 mg, 1.24 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje, kao što je opisano u fazi 3, primera 2 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 140 mg (81% prinos) tbutil 1-(4-(2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-(4-(2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0314] Sud se napuni t-butil 1-(4-(2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (140 mg, 0.250 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (12 mL), i TFA-om (2 mL) kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (127 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 53.2 mg (42% prinos) 1-(4-(2-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (br, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.15 (br, 8H), 2.69 - 2.70 (m, 4H), 2.28 - 2.34 (m, 1H), 0.65 - 0.84 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]<+>.
Primer 7: 1-(4-(3-(Pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0315]
Faza 1: Priprema 3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida
[0316]
[0317] Sud se napuni 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehidom (380 mg, 1.50 mmol, 1.00 ekviv.), pirolidinom (160 mg, 2.25 mmol, 1.50 ekviv.), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijumom (77.6 mg, 0.0750 mmol, 0.05 ekviv.), dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenilom (52.5 mg, 0.110 mmol, 0.07 ekviv.), cezijumkarbonatom (978 mg, 3.00 mmol, 3.00 ekviv.) i toluenom (10 mL) u atmosferi N2.
Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM
11
(3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 84.0 mg (23% prinos) 3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 244 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0318]
[0319] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL) kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0320]
[0321] Sud se napuni 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), NaOH (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 1-(4-benzilpiperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0323] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (1.68 g, 10.0 mmol, 1.00 ekviv.), trifozgenom (1.49 g, 5.00 mmol, 0.50 ekviv.) i DCM-om (20 mL). DIPEA (3.87 g, 30.0 mmol, 3.00 ekviv.) se zatim dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim1-benzilpiperazin (1.76 g, 10.0 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 2.20 g (59% prinos) t-butil 1-[(4-benzilpiperazin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 1-(piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0324]
[0325] Sud se napuni t-butil 1-[(4-benzilpiperazin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-3-karboksilatom (2.20 g, 5.94 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum-on-ugljenikom (200 mg) i THF-om (20 mL) pod vodonikom, kao što je opisano u fazi 2, primeru 6 da bi se dobilo 1.37 g (sirovog) t-butil 1-[(piperazin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 1-(4-(3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0326]
[0327] Sud se napuni 3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehidom (84.0 mg, 0.350 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 1-[(piperazin-1-il)karbonil]-1H-pirazol-3-karboksilatom (106 mg, 0.380 mmol, 1.10 ekviv.) i DCE-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i natrijum triacetoksiborohidrid (148 mg, 0.700 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje, kao što je opisano u fazi 3, primera 2 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 83.0 mg (47% prinos) t-butil 1-(4-(3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku belog ulja. LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-(4-(3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0329] Sud se napuni t-butil 1-(4-(3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (83.0 mg, 0.160 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (1 mL) i DCM-om (4 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 32.0 mg (43%
11
prinosa) 1-(4-(3-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.73 - 6.94 (m, 2H), 3.71 - 3.94 (m, 6H), 3.26 - 3.34 (m, 4H), 2.71 - 2.87(m, 4H), 1.74 - 2.01 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]<+>.
Primer 8: 1-(4-(3-(Tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0330]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0331]
[0332] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL) kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobio 20.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0333]
[0334] Sud se napuni 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), NaOH (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
11
Faza 3: Priprema t-butil 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0336] Sud se napuni 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehidom (1.80 g, 7.11 mmol, 1.10 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (1.20 g, 6.44 mmol, 1.00 ekviv.) i DCE-om (50 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim se natrijum triacetoksiborohidrid (2.74g, 12.9 mmol, 2.00 ekviv.) dodaje, kao što je opisano u fazi 3, primera 2 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 1.52 g (56% prinos) t-butil 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0337]
[0338] Sud se napuni t-butil 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (423 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), 2-(tributilstannil)-1,3-tiazolom (374 mg, 1.00 mmol, 1.20 ekviv.), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (115 mg, 0.100 mmol, 0.10 ekviv.) i toluenom (10 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i razblaži se vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje etilacetatom (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (3 × 10 mL) i osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 188 mg (44% prinos) t-butil 4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazola
[0339]
[0340] Sud se napuni t-butil 4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (188 mg, 0.440 mmol, 1.00 ekviv.), HCl (1 mL) i 1,4-dioksanom (4 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 144 mg (sirovog) 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazola u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 328 [M+H]<+>.
11
Faza 6: Priprema t-butil 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0342] Sud se napuni t-butil-1H-pirazol-3-karboksilatom (74.0 mg, 0.440 mmol, 1.00 ekviv.), trifozgenom (65.0 mg, 0.220 mmol, 0.50 ekviv.) i DCM-om (10 mL). Zatim DIPEA (170 mg, 1.32 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C i dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazol (144 mg, 0.440 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje, kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 119 mg (52% prinos) t-butil 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0343]
[0344] Sud se napuni t-butil 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (119 mg, 0.231 mmol, 1.00 ekviv.), TFA (1 mL) i DCM-om (4 mL), kao što je opisano u fazi 5 primera 1 da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 31.2 mg (29% prinosa) 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.70 - 7.90 (m, 5H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 6H), 2.60 - 2.70 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H]<+>.
Primer 9: 1-(4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0345]
11
Faza 1: Priprema t-butil 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0346]
[0347] Sud se napuni t-butil piperazin-1-karboksilatom (0.800 g, 4.30 mmol, 1.00 ekviv.), 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehidom (1.20 g, 4.74 mmol, 1.10 ekviv.) i DCE-om (20 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i natrijum triacetoksiborohidrid (1.83 g, 8.63 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje, kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 1.56 g (86% prinos) t-butil 4-(3-(metoksikarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 4-(3-(metoksikarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata [0348]
[0349] Reaktor pod pritiskom se napuni t-butil 4-(3-(metoksikarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (600 mg, 1.42 mmol, 1.00 ekviv.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijumom(II) (203 mg, 0.280 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (421 mg, 4.16 mmol, 3.00 ekviv.) i MeOH (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 dana na 100 °C u atmosferi ugljenikmonoksida (10 atm) i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 560 mg (98% prinos) t-butil 4-(3-(metoksikarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 4-(3-(hidrazinkarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata [0350]
[0351] Sud sa okruglim dnom od 50 mL se napuni t-butil 4-(3-(metoksikarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (560 mg, 1.39 mmol, 1.00 ekviv.), hidrazin hidratom (209 mg, 4.17 mmol, 3.00 ekviv.) i EtOH (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na 100 °C i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 560 mg (sirovog) t-butil 4-(3-(hidrazinkarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]<+>.
11
Faza 4: Priprema t-butil 4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata [0352]
[0353] Sud se napuni t-butil 4-(3-(hidrazinkarbonil)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (560 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekviv.) i trietoksimetanom (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na 140 °C i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 540 mg (94% prinos) t-butil 4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oksadiazola
[0354]
[0355] Sud se napuni t-butil 4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (540 mg, 1.26 mmol, 1.00 ekviv.), HCl (3 mL) i 1,4-dioksanom (10 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 409 mg (sirovog) 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oksadiazola u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 1-(4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0356]
[0357] Sud se napuni 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oksadiazolom (264 mg, 1.57 mmol, 1.20 ekviv.), trifozgenom (235 mg, 0.790 mmol, 0.60 ekviv.) i DCM (10 mL). Zatim DIPEA (676 mg, 5.23 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C i dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaje t-butil 1H-pirazol-3-karboksilat (409 mg, 1.31 mmol, 1.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 302 mg (46% prinos) tbutil 1-(4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]<+>.
12
Faza 7: Priprema 1-(4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0359] Sud se napuni t-butil 1-(4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (302 mg, 0.600 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (1 mL) i DCM-om (4 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 60.3 mg (22% prinosa) 1-(4-(3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 9.14 (s, 1H), 8.08 -8.15 (m,1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.88(m, 1H), 6.74 - 6.87 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 -3.78 (m, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]<+>.
Primer 10: 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0360]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0361]
[0362] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.0 g, 267 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (80.0 g, 366 mmol, 4.00 ekviv.) u t-butanolu (100 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0363]
[0364] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 ekviv.), NaOH (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.) u vodi (80 mL) i MeOH (240 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0365]
[0366] Sud se napuni 4-nitrofenil hloroformatom (448 mg, 2.22 mmol, 1.05 ekviv.), t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (356 mg, 2.12 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL), i trietilaminom (642 mg, 6.34 mmol, 3.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 500 mg (sirovog) 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilata
[0368] Sud se napuni 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehidom (970 mg, 3.83 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 4-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilatom (1.07 g, 4.99 mmol, 1.30 ekviv.), MeOH (10 mL), i AcOH (696 mg, 11.6 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na 60 °C. Dodaje se natrijumborohidrid (441 mg, 11.6 mmol, 3.00 ekviv.). Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 1.41 g (81% prinos) t-butil 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilata
[0370] Sud se napuni t-butil 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilatom (1.41 g, 3.12 mmol, 1.00 ekviv.), paraformaldehidom (939 mg, 31.2 mmol, 10.0 ekviv.), trietilaminom (948 mg, 9.36 mmol, 3.00 ekviv.), i DCE-om (20 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (1.99 g, 9.36 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 1.10 g (76% prinos) t-butil 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
[0372] Sud se napuni t-butil 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilatom (417 mg, 0.899 mmol, 1.00 ekviv.), 2-(tributilstannil)-1,3-tiazolom (506 mg, 1.35 mmol, 1.50 ekviv.), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (104 mg, 0.0899 mmol, 0.10 ekviv.), i toluenom (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 110 °C i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 8. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 400 mg (95% prinos) t-butil 4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 470 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema N,4-dimetil-N-(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-amina
[0373]
[0374] Sud se napuni t-butil 4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (495 mg, 1.05 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (5 mL), koncentrovanom HCl (1 mL), kao
12
što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 500 mg (sirovog) N,4-dimetil-N-(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-amina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema t-butil 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0376] Sud se napuni 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (708 mg, 2.12 mmol, 2.00 ekviv.), N,4-dimetil-N-(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-aminom (391 mg, 1.06 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i trietilaminom (321 mg, 3.17 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 560 mg (94% prinos) t-butil 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 564 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0377]
[0378] Sud se napuni t-butil 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (560 mg, 0.990 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (2 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (400 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 132.0 mg (26% prinosa) 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.00 - 8.10 (m, 4H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 4H), 3.62 (br, 2H), 2.38 (br, 3H), 2.14 (br, 2H), 1.91 (br, 2H), 1.36 (br, 3H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]<+>.
Primer 11: 1-(4-(4-Hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0380]
[0381] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0382]
[0383] Sud se napuni 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), NaOH (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0384]
12
[0385] Sud se napuni t-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilatom (1.00 g, 4.97 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL), metansulfonilhloridom (629 mg, 5.47 mmol, 1.10 ekviv.). Trietilamin (1.51 g, 14.9 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.29 g (sirovog) t-butil 4-(metansulfoniloksi)piperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 4-(2-bromo-4-hlorofenoksi)piperidin-1-karboksilata
[0386]
[0387] Sud se napuni 2-bromo-4-hlorofenolom (367 mg, 1.77 mmol, 1.10 ekviv.), DMSO -om(15 mL), tbutil 4-(metansulfoniloksi)piperidin-1-karboksilatom (450 mg, 1.61 mmol, 1.00 ekviv.) i kalijumkarbonatom (667 mg, 4.83 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (30 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 400 mg (64% prinos) t-butil 4-(2-bromo-4-hlorofenoksi)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karboksilata
[0388]
[0389] Sud se napuni t-butil 4-(2-bromo-4-hlorofenoksi)piperidin-1-karboksilatom (400 mg, 1.02 mmol, 1.00 ekviv.), toluenom (15 mL), pirolidinom (109 mg, 1.53 mmol, 1.50 ekviv.), cezijumkarbonatom (665 mg, 2.04 mmol, 2.00 ekviv.), tris(dibenilideneacetonom)dipaladijum-hloroformom (52.8 mg, 0.0510 mmol, 0.05 ekviv.) i dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenilom (35.7 mg, 0.0714 mmol, 0.07 ekviv.), kao što je opisano u fazi 1, primera 7. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 220 mg (56% prinos) t-butil 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidina
12
[0391] Sud se napuni t-butil 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karboksilatom (220 mg, 0.582 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (10 mL) i HCl (2 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 150 mg (sirovog) 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonilhlorida
[0393] Sud se napuni 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidinom (150 mg, 0.532 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL) i trifozgenom (79.3 mg, 0.266 mmol, 0.50 ekviv.). DMAP (207 mg, 1.60 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C, kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 183 mg (sirovog) 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonilhlorida u obliku žutog ulja.
Faza 8: Priprema t-butil 1-(4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0394]
[0395] Sud se napuni 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonilhloridom (183 mg, 0.530 mmol, 1.00 ekviv.), THF-om (10 mL), t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (89.7 mg, 0.530 mmol, 1.00 ekviv.), DIPEA-om (138 mg, 1.07 mmol, 2.00 ekviv.) i DMAP-om (13.1 mg, 0.107 mmol, 0.20 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 135 mg (53% prinos) t-butil 1-(4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema 1-(4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
12
[0397] Sud se napuni t-butil 1-(4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (135 mg, 0.282 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL) i TFA-om (1 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 12.6 mg (11% prinosa) 1-(4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku žute čvrste materije.<1>H NMR: (300 MHz, metanol-d4) δ 8.12 (s, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.66 -6.75 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.92 - 4.11 (m, 2H), 3.60 - 3.80 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 419 [M+H]<+>.
Primer 12: 1-(4-(2-(4-Metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0398]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0399]
[0400] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnaom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), t-butanolom (100 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0401]
[0402] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), NaOH (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL), kao što je opisano u fazi 2,
12
primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>. Faza 3: Priprema t-butil 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0404] Sud se napuni 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehidom (2.00 g, 7.90 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (2.94 g, 15.8 mmol, 2.00 ekviv.), i DCM-om-om (30 mL). Mešavina se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (6.70 g, 31.6 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje, kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 3.25 g (97% prinos) t-butil 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata [0405]
[0406] Sud se napuni t-butil 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (0.500 g, 1.18 mmol, 1.00 ekviv.), 4-metoksipiperidinom (0.271 g, 2.36 mmol, 2.00 ekviv.), tris(dibenzilideneacetone)dipaladijumom (0.162 g, 0.177 mmol, 0.15 ekviv.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilom (0.331 g, 0.531 mmol, 0.45 ekviv.), cezijumkarbonatom (1.73 g, 5.31 mmol, 4.50 ekviv.), i toluenom (15 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 100 °C a zatim se ugasi vodom (30 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1× 50 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.200 g (37% prinos) t-butil 4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]<+>.
12
Faza 5: Priprema 1-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina
[0408] Sud se napuni t-butil 4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (200 mg, 0.438 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (5 mL), i koncentrovanom HCl (1 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 210 mg (sirovog) 1-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 358 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 1-(4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0409]
[0410] Sud se napuni trifozgenom (90.9 mg, 0.306 mmol, 0.70 ekviv.), i DCM-om-om (10 mL). t-Butil 1H-pirazol-3-karboksilat (147 mg, 0.874 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. DIPEA (283 mg, 2.19 mmol, 5.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Mešavina se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se 1-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin (156 mg, 0.437 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (15 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 220 mg (92% prinos) t-butil 1-(4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-(4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0412] Sud se napuni t-butil 1-(4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (220 mg, 0.400 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL), i TFA-om (2 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (195 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi
1
se dobilo 68.4 mg (35% prinosa) 1-(4-(2-(4-metoksipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.70 - 3.99 (m, 6H), 3.39 - 3.48 (m, 4H), 3.12 - 3.15 (m, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 6H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 1.69 - 1.77 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 496 [M+H]<+>.
Primer 13: 1-(4-(3-Hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0413]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0414]
[0415] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0417] Sud se napuni 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), NaOH (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
1 1
Faza 3: Priprema t-butil 4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0418]
[0419] Sud se napuni t-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilatom (2.00 g, 9.94 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (3.01 g, 29.8 mmol, 3.00 ekviv.) i DCM-om (30 mL). Zatim se metansulfonilhlorid (1.71 g, 14.9 mmol, 1.50 ekviv.) dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 11 da bi se dobilo 2.50 g (sirovog) t-butil 4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije.
Faza 4: Priprema t-butil 4-(3-hloro-2-nitrofenoksi)piperidin-1-karboksilata
[0420]
[0421] Bočica se napuni 3-hloro-2-nitrofenolom (0.500 g, 2.88 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilatom (0.804 g, 2.88 mmol, 1.00 ekviv.), cezijumkarbonatom (1.88 g, 5.77 mmol, 2.00 ekviv.) i DMF-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.714 g (69% prinos) t-butil 4-(3-hloro-2-nitrofenoksi)piperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 357 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 4-(2-amino-3-hlorofenoksi)piperidin-1-karboksilata
[0422]
[0423] Bočica se napuni t-butil 4-(3-hloro-2-nitrofenoksi)piperidin-1-karboksilatom (0.400 g, 1.12 mmol, 1.00 ekviv.), železom (0.628 g, 11.2 mmol, 10.00 ekviv.), amonijumhloridom (1.21 g, 22.6 mmol, 20.00 ekviv.) i EtOH (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na 80 °C i ugasi vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne
1 2
hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.327 g (89% prinos) t-butil 4-(2-amino-3-hlorofenoksi)piperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karboksilata
[0424]
[0425] Bočica se napuni t-butil 4-(2-amino-3-hlorofenoksi)piperidin-1-karboksilatom (327 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-diiodobutanom (324 mg, 1.05 mmol, 1.50 ekviv.) i THF-om (15 mL).
Natrijumhidrid (486 mg, 20.3 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 270 mg (71% prinos) t-butil 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidina
[0427] Bočica se napuni t-butil 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karboksilatom (270 mg, 0.710 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (1 mL) i DCM-om (5 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 200 mg (sirovog) 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidina u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema t-butil 1-(4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0428]
[0429] Bočica se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (120 mg, 0.710 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (287 mg, 2.84 mmol, 4.00 ekviv.) i DCM-om (15 mL).4-Nitrofenil hloroformat (174 mg,
1
0.860 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaje 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin (200 mg, 0.710 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 180 mg (53% prinos) t-butil 1-(4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema 1-(4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0430]
[0431] Bočica se napuni t-butil 1-(4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (180 mg, 0.380 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (1 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u zasićenom NaHCOs rastvoru (10 mL) i ekstrahuje se sa DCM (3 × 20 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 65.1 mg (41% prinosa) 1-(4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenoksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.92 - 8.22 (m, 1H), 6.88 - 7.12 (m, 3H), 6.58 - 6.85 (m, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 3.61 - 4.20 (m, 4H), 3.18 - 3.29 (m, 4H), 2.04 - 2.25 (m, 2H), 1.77 -2.02 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 419 [M+H]<+>.
Primer 14: 1-(4-(4-Karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0432]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0433]
1 4
[0434] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), t-butanolom (100 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na 80 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0436] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumhidroksidom (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0437]
[0438] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om-om (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 3.90 g (sirovog) 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>. Faza 4: Priprema metil 4-formil-2-(trifluorometil)benzoata
[0439]
[0440] Sud se napuni 4-bromo-3-(trifluorometil)benzaldehidom (1.61 g, 6.36 mmol, 1.00 ekviv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijumdihloridom (0.466 g, 0.636 mmol, 0.10 ekviv.), trietilaminom (1.93 g, 19.1 mmol, 3.00 ekviv.), i MeOH (15 mL). Ugljenik monoksid (10 atm) se uvodi. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C a zatim se ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 9.
1
Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 1.00 g (68% prinosa) metil 4-formil-2-(trifluorometil)benzoata u obliku žutog ulja.
Faza 5: Priprema t-butil 4-(4-(metoksikarbonil)-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0442] Sud se napuni metil 4-formil-2-(trifluorometil)benzoatom (0.800 g, 3.45 mmol, 1.00 ekviv.), tbutil piperazin-1-karboksilatom (0.962 g, 5.17 mmol, 1.50 ekviv.), i DCM-om-om (15 mL). Mešavina se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (2.93 g, 13.8 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 1.26 g (91% prinos) t-butil 4-(4-(metoksikarbonil)-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema 4-((4-(t-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoične kiseline [0443]
[0444] Sud se napuni t-butil 4-(4-(metoksikarbonil)-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (1.21 g, 3.01 mmol, 1.00 ekviv.), THF-om (10 mL), vodom (2 mL), i NaOH (2.41 g, 60.2 mmol, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C. pH rastvora se podesi na 6 sa HCl (1M).
Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 80 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (100 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.40 g (sirovog) 4-((4-(t-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoične kiseline u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 389 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil 4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0445]
[0446] Sud se napuni 4-((4-(t-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoičnom kiselinom (1.24 g, 3.19 mmol, 1.00 ekviv.), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfatom (2.43 g, 6.39 mmol, 2.00 ekviv.), DIPEA-om (1.24 g, 12.8 mmol, 4.00 ekviv.), DMF-om (10 mL), i amonijakom (0.5 M u rastvoru 1,4-dioksana, 63.8 ml, 31.9 mmol, 10.00 ekviv.). Dobijeni
1
rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 1.00 g (81% prinos) t-butil 4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 388 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema 4-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida
[0448] Sud se napuni t-butil 4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilatom (520 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (3 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 550 mg (sirovog) 4-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 288 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema t-butil 1-(4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0449]
[0450] Sud se napuni 4-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamidom (185 mg, 0.645 mmol, 1.00 ekviv.), 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (322 mg, 0.968 mmol, 1.50 ekviv.), DCM-om (10 mL), i trietilaminom (261 mg, 2.58 mmol, 4.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 200 mg (67% prinos) t-butil 1-(4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H]<+>.
Faza 10: Priprema 1-(4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0452] Sud se napuni t-butil 1-(4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (200 mg, 0.430 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (15 mL), TFA-om (4 mL) kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (280 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 25.6 mg (14% prinosa) 1-(4-(4-karbamoil-3-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne
1
kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, metanol-d4) δ 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.87 (br, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.63 - 2.64 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 424 [M-H]-.
Primer 15: 1-(trans-5-((2-Hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0453]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0454]
[0455] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), t-butanolom (100 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na 80 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0457] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumhidroksidom (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
1
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0458]
[0459] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (225 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i trietilaminom (406 mg, 4.01 mmol, 3.00 ekviv.).4-Nitrofenil hloroformat (296 mg, 1.47 mmol, 1.10 ekviv.) se dodaje na 0 °C, kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 500 mg (sirovog) 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil trans-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0460]
[0461] Sud se napuni t-butil (3aR,6aS)-5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (1.00 g, 4.44 mmol, 1.00 ekviv.) i MeOH (15 mL). Natrijum-borohidrid (0.507 g, 13.4 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 × 50 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 0.950 g (94% prinos) t-butil trans-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil trans-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata [0462]
[0463] Sud se napuni t-butil trans-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (0.500 g, 2.20 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrobenzoičnom kiselinom (0.735 g, 4.40 mmol, 2.00 ekviv.), trifenilfosfinom (1.15 g, 4.40 mmol, 2.00 ekviv.), i THF-om (10 mL) pod azotom. Dietil azodikarboksilat (0.766 g, 4.40 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 × 50 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 0.540 g (65% prinos) t-
1
butil trans-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil trans-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0465] Sud se napuni t-butil trans-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (540 mg, 1.43 mmol, 1.00 ekviv.), kalijumkarbonatom (396 mg, 2.87 mmol, 2.00 ekviv.), MeOH (15 mL), i vodom (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (15 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 × 50 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 270 mg (83% prinos) tbutil trans-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0467] Sud se napuni t-butil trans-5-hidroksiheksahidrociklopent[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (270 mg, 1.19 mmol, 1.00 ekviv.), i DMF-om (10 mL). Natrijumhidrid (95.2 mg, 60% u mineralnom ulju, 2.38 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Mešavina se umešava tokom 20 min na sobnoj temperaturi.1-(Bromometil)-2-hlorobenzen (291 mg, 1.42 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (15 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 × 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 380 mg (91% prinos) t-butil trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]<+>.
14
Faza 8: Priprema trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirola
[0469] Sud se napuni t-butil trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)heksahidrociklopent [c]pirol-2(1H)-karboksilatom (380 mg, 1.08 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (2 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 450 mg (sirovog) trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirola u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 252 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema t-butil 1-(trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0471] Sud se napuni trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirolom (260 mg, 1.03 mmol, 1.00 ekviv.), 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (448 mg, 1.34 mmol, 1.30 ekviv.), trietilaminom (314 mg, 3.10 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om-om (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 340 mg (74% prinos) t-butil 1-(trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 446 [M+H]<+>.
Faza 10: Priprema 1-(trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0472]
[0473] Sud se napuni t-butil 1-(trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (210 mg, 0.470 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (2 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 66.2 mg (36% prinosa) 1-(trans-5-((2-hlorobenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, metanol-d4) δ 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 3.40 - 4.20 (m, 4H), 2.92 (br, 2H), 2.10 - 2.16 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 412 [M+Na]<+>.
Primer 16: 1-(4-((3-Metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina [0474]
Faza 1: Priprema 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-karbaldehida
[0475]
[0476] Sud se napuni 4-bromo-2-metilbenzaldehidom (5.00 g, 25.1 mmol, 1.00 ekviv.), fenilborskom kiselinom (3.98 g, 32.6 mmol, 1.30 ekviv.), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (2.90 g, 2.51 mmol, 0.10 ekviv.), kalijumkarbonatom (10.4 g, 75.3 mmol, 3.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (200 mL), i vodom (40 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C a zatim se ugasi vodom (250 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 250 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 150 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 4.79 g (97% prinosa) 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-karbaldehida u obliku bezvodnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 197 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karboksilata
[0477]
[0478] Sud se napuni 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-karbaldehidom (0.700 g, 3.57 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (0.797 g, 4.28 mmol, 1.20 ekviv.), i DCM-om-om (20 mL). Mešavina se umešava tokom 1h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (2.27 g, 10.7 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 1.00 g (76% prinos) t-butil 4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina
[0479]
[0480] Sud se napuni t-butil 4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karboksilatom (300 mg, 0.820 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (8 mL), i TFA-om (3 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 218 mg (sirovog) 1-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0482] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), t-butanolom (100 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na 80 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Faza 5: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0483]
[0484] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumhidroksidom (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
14
Faza 6: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0485]
[0486] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 4.50 g (sirovog) 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>. Faza 7: Priprema t-butil 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0487]
[0488] Sud se napuni 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (218 mg, 0.820 mmol, 1.00 ekviv.), 1-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazinom (410 mg, 1.23 mmol, 1.50 ekviv.), DCM-om (5 mL), i trietilaminom (331 mg, 3.27 mmol, 4.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 200 mg (53% prinos) t-butil 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0490] Sud se napuni t-butil 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (200 mg, 0.430 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL), i TFA-om (2 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u zasićenom rastvoru NaHCOs (10 mL) i ekstrahuje se sa DCM (3 × 20 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 87.1 mg (50% prinosa) 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, metanol-d4) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.46 (m, 6H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (br, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.76 (br, 4H), 2.48 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]<+>.
Primer 17: 1-(5-(4-Morfolino-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamid
Faza 1: Priprema 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzaldehida
[0492]
[0493] Sud se napuni ACN-om (100 mL), morfolinom (4.50 g, 51.7 mmol, 1.00 ekviv.), 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehidom (10.0 g, 51.7 mmol, 1.00 ekviv.) i kalijumkarbonatom (14.0 g, 101 mmol, 2.00 ekviv.) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (150 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 50 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 10.0 g (75% prinosa) 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 260 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0495] Sud se napuni 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzaldehidom (5.00 g, 19.3 mmol, 1.00 ekviv.), tbutil oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilatom (4.10 g, 19.3 mmol, 1.00 ekviv.) i DCE-om (100 mL). Mešavina se umešava 2 h na sobnoj temperaturi, zatim se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (8.20 g, 38.7 mmol, 2.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgne hromatografiji na
14
koloni sa silika gelom da bi se dobilo 6.00 g (68% prinos) t-butil 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 456 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 4-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)morfolina [0496]
[0497] Sud se napuni t-butil 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilatom (6.00 g, 13.2 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (100 mL) i koncentrovanom HCl (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 4.00 g (sirovog) 4-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)morfolina u obliku roze čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 356 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karbonilhlorida
[0499] Sud se napuni 4-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)morfolinom (1.00 g, 2.81 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL) i trifozgenom (0.335 g, 1.14 mmol, 0.40 ekviv.). DIPEA (1.09 g, 8.45 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na 0 °C i ugasi vodom (5 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 1.12 g (sirovog) 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karbonilhlorida u obliku žutog ulja.
Faza 5: Priprema 1-(5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida
[0500]
[0501] A se napuni 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karbonilhloridom (235 mg, 0.560 mmol, 1.00 ekviv.), 1H-pirazol-3-karboksamidom (62.0 mg, 0.560
14
mmol, 1.00 ekviv.), DIPEA-om (147 mg, 1.14 mmol, 2.00 ekviv.), DMAP-om (14.0 mg, 0.110 mmol, 0.20 ekviv.) i THF-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 35.8 mg (13% prinosa) 1-(5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 -7.60 (m, 1H), 6.80 - 7.20 (m, 3H), 6.60 -6.80 (brm 1H), 5.56 - 5.70 (br, 1H), 4.00 - 4.30 (m, 2H), 3.60 -3.90 (m, 8H), 3.18 - 2.26 (m, 4H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.50 - 2.76 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 493 [M+H]<+>.
Primer 18: 1-(4-(3-(Piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina [0502]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0503]
[0504] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), t-butanolom (100 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na 80 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0506] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumhidroksidom (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
14
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0507]
[0508] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 3.90 g (sirovog) 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 3-(piridin-3-iloksi)benzaldehida
[0509]
[0510] Sud se napuni 3-iodobenzaldehidom (0.928 g, 4.00 mmol, 1.00 ekviv.), bakar(l)jodidom (0.152 g, 0.800 mmol, 0.20 ekviv.), L-prolinom (0.184 g, 1.60 mmol, 0.40 ekviv.), cezijumkarbonatom (3.91 g, 12.0 mmol, 3.00 ekviv.), piridin-3-olom (0.570 g, 6.00 mmol, 1.50 ekviv.), i DMF-om (15 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 120 °C a zatim se ugasi vodom (15 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.160 g (20% prinosa) 3-(piridin-3-iloksi)benzaldehida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 200 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0511]
[0512] Sud se napuni 3-(piridin-3-iloksi)benzaldehidom (160 mg, 0.800 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (179 mg, 0.960 mmol, 1.20 ekviv.), i DCM-om (15 mL). Mešavina se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (678 mg, 3.20 mmol, 4.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (20 mL), kao što
14
je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 270 mg (91% prinos) t-butil 4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku braon ulja.
Faza 6: Priprema 1-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazina
[0513]
[0514] Sud se napuni t-butil 4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karboksilatom (270 mg, 0.730 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (15 mL), i TFA-om (3 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 197 mg (kvantitativno) 1-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 270 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil 1-(4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0516] Sud se napuni 1-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazinom (197 mg, 0.730 mmol, 1.00 ekviv.), 3-tbutil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (340 mg, 1.02 mmol, 1.40 ekviv.), DCM-om (15 mL), i trietilaminom (222 mg, 2.19 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 200 mg (59% prinos) t-butil 1-(4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 464 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema 1-(4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline [0517]
[0518] Sud se napuni t-butil 1-(4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (200 mg, 0.430 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (15 mL), i TFA-om (3 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 17.9 mg (10% prinosa) 1-(4-(3-(piridin-3-iloksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 8.28 - 8.30 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 -7.44 (m, 3H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.57 - 2.60 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]<+>.
14
Primer 19: 1-(4-(3-Hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0519]
Faza 1: Priprema bis(4-hlorofenil)iodonium tetrafluoroborata
[0520]
[0521] Sud se napuni m-hloroperoksibenzoičnom kiselinom (1.60 g, 9.27 mmol, 1.10 ekviv.), DCM-om (10 mL), kompleksom etra bortrifluorida (3.58 g, 25.2 mmol, 3.00 ekviv.) i 1-hloro-4-jodobenzenom (2.00 g, 8.39 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi. Zatim se doda (4-hlorofenil)borska kiselina (1.44 g, 9.22 mmol, 1.10 ekviv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 20 min na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se pretvara u prašak da bi se dobilo 3.00 g (78% prinosa) bis(4-hlorofenil)iodonium tetrafluoroborata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 349 [M-BF4]<+>.
Faza 2: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0522]
[0523] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), t-butanolom (100 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na 80 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Faza 3: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0524]
1
[0525] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumhidroksidom (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0526]
[0527] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (208 mg, 1.24 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), 4-nitrofenil hloroformatom (264 mg, 1.30 mmol, 1.05 ekviv.), i trietilaminom (378 mg, 3.72 mmol, 3.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 450 mg (sirovog) 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 4-(3-hloro-5-hidroksibenzil)piperazin-1-karboksilata
[0528]
[0529] Sud se napuni 3-hloro-5-hidroksibenzaldehidom (300 mg, 1.92 mmol, 1.00 ekviv.), DCE-om (10 mL), t-butil piperazin-1-karboksilatom (536 mg, 2.88 mmol, 1.50 ekviv.), i trietilaminom (582 mg, 5.76 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (1.21 g, 5.76 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 460 mg (73% prinos) t-butil 4-(3-hloro-5-hidroksibenzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0530]
[0531] Sud sa okruglim dnom od 50 mL se napuni t-butil 4-(3-hloro-5-hidroksibenzil)piperazin-1-karboksilatom (300 mg, 0.920 mmol, 1.00 ekviv.), THF-om (10 mL), i NaOH (40.4 mg, 1.01 mmol, 1.10 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 15 min na 0 °C. Zatim se dodaje bis(4-hlorofenil)jodanijum
1 1
tetrafluoroborat (440 mg, 1.01 mmol, 1.10 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 40 °C i ugasi vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 10 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 15 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 100 mg (25% prinos) t-butil 4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 437 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazina
[0532]
[0533] Sud se napuni t-butil 4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat om(100 mg, 0.229 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL), i TFA-om (1 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 80.0 mg (sirovog) 1-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 337 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema t-butil 1-(4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0534]
[0535] Sud se napuni 1-[[3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil]metil]piperazinom (80.0 mg, 0.238 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (159 mg, 0.476 mmol, 2.00 ekviv.), i trietilaminom (72.1 mg, 0.714 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 100 mg (79% prinos) t-butil 1-(4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 531 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema 1-(4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
1 2
[0537] Sud se napuni t-butil 1-(4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (70.0 mg, 0.132 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL), i TFA-om (1 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u DCM-u (10 mL). pH vrednost rastvora se podesi na 8 zasićenim rastvorom NaHCOs, kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 15.4 mg (25% prinosa) 1-(4-(3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, metanol-d4) δ 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.19 (br, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.57 - 2.67 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]<+>.
Primer 20: 4-Hloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0538]
Faza 1: Priprema t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilata
[0539]
[0540] Sud se napuni 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (2.00 g, 13.6 mmol, 1.00 ekviv.), di-tbutil dikarbonatom (11.9 g, 54.5 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (332 mg, 2.72 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (4.12 g, 40.8 mmol, 3.00 ekviv.), t-BuOH (20 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 260 mg (9% prinos) t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 203 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzaldehida [0541]
1
[0542] Sud se napuni 4-bromo-2-(trifluorometil)benzaldehidom (2.00 g, 7.90 mmol, 1.00 ekviv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijumdihloridom (578 mg, 0.790 mmol, 0.10 ekviv.), kalijumacetatom (2.32 g, 23.7 mmol, 3.00 ekviv.), DMSO-om (30 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom (2.40 g, 9.45 mmol, 1.20 ekviv.) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (3 × 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 2.00 g (84% prinosa) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzaldehida u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 301 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzaldehida
[0543]
[0544] Sud se napuni 4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzaldehidom (900 mg, 3.00 mmol, 1.00 ekviv.), 3-bromoimidazo[1,2-a]piridinom (886 mg, 4.50 mmol, 1.50 ekviv.), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (173 mg, 0.151 mmol, 0.05 ekviv.), kalijumkarbonatom (1.24 g, 8.97 mmol, 3.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (10 mL), i vodom (10 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (3 × 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 740 mg (85% prinosa) 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 291 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil 5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0545]
[0546] Sud se napuni 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzaldehidom (290 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), DCE-om (5 mL), i t-butil oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilata (233 mg, 1.10 mmol, 1.10
1 4
ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (636 mg, 3.00 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje, kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 430 mg (88% prinos) t-butil 5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 3-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)imidazo [1,2-a] piridina
[0547]
[0548] Sud se napuni t-butil 5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilatom (430 mg, 0.881 mmol, 1.00 ekviv.), dioksanom (6 mL), i koncentrovanom HCl (1 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 2. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 341 mg (sirovog) 3-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil 4-hloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0549]
[0550] Sud se napuni 4-nitrofenil ugljenikohloridatom (212 mg, 1.05 mmol, 1.20 ekviv.), terc-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilatom (212 mg, 1.05 mmol, 1.20 ekviv.), i DCM-om (5 mL). DIPEA (340 mg, 2.64 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi.
Dodaje se 3-(4-((Heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin (340 mg, 0.881 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 274 mg (51% prinos) t-butil 4-hloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 615 [M+H]<+>.
1
Faza 7: Priprema 4-hloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline [0551]
[0552] Sud se napuni t-butil 4-hloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (274 mg, 0.45 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL), i TFA-om (1 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (301 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 101.1 mg (41% prinosa) 4-hloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.23 - 8.29 (m, 2H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.75 - 7.79 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 1H), 3.86 - 4.37 (m, 4H), 3.72 (br, 2H), 2.62 - 3.04 (m, 5H), 2.40 (br, 1H). LCMS (ESI, m/z): 559 [M+H]<+>.
Primer 21: 1-(2-(4-Hloro-3-etoksibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0553]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0554]
[0555] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (22.4 g, 200 mmol, 1.00 ekviv.), t-butanolom (100 mL), trietilaminom (60.6 g, 599 mmol, 3.00 ekviv.), DMAP-om (4.88 g, 39.9 mmol, 0.20 ekviv.), i dit-butil dikarbonatom (174 g, 797 mmol, 4.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na 80 °C i ugasi vodom (100 mL) kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 62.5 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku braon ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
1
[0557] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (62.5 g, 233 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (240 mL), vodom (80 mL), i natrijumhidroksidom (14.0 g, 350 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 16.2 g (41% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>. Faza 3: Priprema t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro [4.5] dekan-2-karboksilata
[0558]
[0559] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (2.52 g, 15.0 mmol, 1.50 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (3.02 g, 15.0 mmol, 1.50 ekviv.), DCM-om (50 mL), i trietilaminom (3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se t-butil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilat (2.40 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 4.16 g (96% prinos) t-butil 8-(3-(tbutoksikarbonil)-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline [0560]
[0561] Sud se napuni t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilatom (1740 mg, 4.00 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (15 mL), i TFA-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1116
1
mg (kvantitativno) 1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 279 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 4-hloro-3-etoksibenzaldehida
[0562]
[0563] Sud se napuni 4-hloro-3-hidroksibenzaldehidom (785 mg, 5.01 mmol, 1.00 ekviv.), DMF-om (10 mL), jodoetanom (1560 mg, 10.0 mmol, 2.00 ekviv.), i cezijumkarbonatom (4890 mg, 15.0 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 40 °C i ugasi vodom (10 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 710 mg (77% prinosa) 4-hloro-3-etoksibenzaldehida u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300MHz, Hloroform-d) δ 9.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Faza 6: Priprema 1-(2-(4-hloro-3-etoksibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0564]
[0565] Sud se napuni 4-hloro-3-etoksibenzaldehidom (92.5 mg, 0.501 mmol, 1.00 ekviv.) u DCE-u (10 mL), 1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (278 mg, 1.00 mmol, 2.00 ekviv.), i trietilaminom (152 mg, 1.50 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (318 mg, 1.50 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi se zasićenim NaHCOs rastvorom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Sirovi proizvod (500 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 92.9 mg (41% prinosa) 1-(2-(4-hloro-3-etoksibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 4H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.07 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 1.89 -1.77 (m, 4H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]<+>.
1
Primer 22: 1-(1-((6-(Trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida
[0566]
Faza 1: Priprema 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilata
[0567]
[0568] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksamidomom (73.4 mg, 0.660 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (159 mg, 0.790 mmol, 1.20 ekviv.), DCM-om (10 mL), i trietilaminom (200 mg, 1.98 mmol, 3.00 ekviv.), kao što je opisano u fazi 3, primera 4, da bi se dobilo 182 mg (sirovog) 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1-(6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karbonil)-1,8-diazaspiro [4.5] dekan-8-karboksilata
[0570] Sud se napuni 6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-karboksilnom kiselinom (0.492 g, 2.00 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilatom (0.720 g, 3.00 mmol, 1.50 ekviv.), DMF-om (10 mL), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijumom (1.52 g, 4.00 mmol, 2.00 ekviv.), i DIPEA-om (0.774 g, 6.00 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 77, primera 14. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 800 mg (85% prinos) t-butil 1-(6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 469 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro [4.5] dekan-8-karboksilata
1
[0572] Sud se napuni t-butil 1-(6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-karbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilatom (300 mg, 0.640 mmol, 1.00 ekviv.), THF-om (3 mL), i boranom (1 M u THF rastvoru, 2.56 ml, 2.56 mmol, 4.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi. MeOH (20 mL) se dodaje i dobijena mešavina se umešava na 60 °C tokom 1 h i ugasi vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 × 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 200 mg (69% prinos) t-butil 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro [4.5] dekana
[0574] Sud se napuni t-butil 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilatom (200 mg, 0.440 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (2 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 156 mg (kvantitativno) 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekana u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 355 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1-(1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida
[0575]
[0576] Sud se napuni 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekanom (156 mg, 0.440 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilatom (182 mg, 0.660 mmol, 1.50 ekviv.), DCM-om (10 mL), i trietilaminom (133 mg, 1.32 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Sirovi proizvod (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 80.6 mg (37%
1
prinosa) 1-[(1-[[6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il]metil]-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)karbonil]-1H-pirazol-3-karboksamida u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, Hloroform-d) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.64 (br, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.15 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 6H), 1.62 - 1.57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 492 [M+H]<+>.
Primer 23: 1-(trans-5-(3-(Pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0577]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0578]
[0579] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C i ugasi vodom (200 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1, da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) 1,3-di-tbutil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0580]
[0581] Sud se napuni 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), natrijumhidroksidom (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1, da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
1 1
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0582]
[0583] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 ekviv.).4-Nitrofenil hloroformat (2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje na 0 °C kao što je opisano u fazi 3, primera 4, da bi se dobilo 3.33 g (sirovog) 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije.
Faza 4: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0585] Sud se napuni t-butil (3aR,6aS)-5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (20 mL) i natrijum-borohidridom (0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena mešavina se razblaži vodom (40 mL), ekstrahuje se sa EtOAc (3 × 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 4, primera 15, da bi se dobilo 3.01 g (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0586]
[0587] Sud se napuni t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (1.00 g, 4.40 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (1.34 g, 13.2 mmol, 3.00 ekviv.).
Metansulfonilhlorid (0.608 g, 5.28 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C kao što je opisano u fazi 3, primera 11 da bi se dobilo 1.34 g (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrocic1openta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]<+>.
1 2
Faza 6: Priprema 3-(pirimidin-5-il)fenola
[0588]
[0589] Bočica se napuni 5-bromopirimidinom (1.58 g, 10.0 mmol, 1.00 ekviv.), (3-hidroksifenil)borskom kiselinom (2.07 g, 15.0 mmol, 1.50 ekviv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijumdihloridom (0.731 g, 1.00 mmol, 0.10 ekviv.), kalijumkarbonatom (4.14 g, 30.0 mmol, 3.00 ekviv.), etrom etilenglikol dimetila (16 mL) i vodom (4 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (20 mL).
Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom (1/1) da bi se dobilo 1.27 g (74% prinosa) 3-(pirimidin-5-il)fenol u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 173 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0591] Bočica se napuni 3-(pirimidin-5-il)fenolom (206 mg, 1.20 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil (3aR,5r,6aS)-5-(metansulfoniloksi)-oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karboksilatom (366 mg, 1.20 mmol, 1.00 ekviv.), cezijumkarbonatom (782 mg, 2.40 mmol, 2.00 ekviv.) i DMF-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 100 °C i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 13. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 320 mg (70% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola
[0592]
1
[0593] Bočica se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (200 mg, 0.520 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1, da bi se dobilo 147 mg (kvantitativno) (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 282 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema t-butil 1-(trans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0595] Bočica se napuni (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirolom (147 mg, 0.520 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (263 mg, 2.60 mmol, 5.00 ekviv.), 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (260 mg, 0.780 mmol, 1.50 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 166 mg (67% prinos) t-butil 1-(trans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Faza 10: Priprema 1-(trans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0597] Bočica se napuni t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (166 mg, 0.350 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 82.1 mg (56% prinosa) 1-(trans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR: (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.14 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.35 - 3.51 (m, 4H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 420 [M+H]<+>.
1 4
Primer 24: 1-((2S,4S)-2-Metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamid
[0598]
Faza 1: Priprema t-butil (2S,4S)-4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilat i t-butil (2S,4R)-4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilata
[0599]
[0600] Sud se napuni t-butil (2S)-2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilatom (10.0 g, 46.9 mmol, 1.00 ekviv.), i THF-om (36 mL). Natrijum-borohidrid (1.07 g, 28.2 mmol, 0.60 ekviv.) i MeOH (12 mL) se dodaju u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na 0 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 15. Sirovi proizvod (11.0 g) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 4.90 g (49% prinos) t-butil (2S,4S)-4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja (LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H]<+>) i 4.10 g (41% prinos) t-butil (2S,4R)-4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil (2S,4R)-2-metil-4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0602] Sud se napuni t-butil (2S,4R)-4-hidroksi-2-metilpiperidin-1-karboksilatom (600 mg, 2.79 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (15 mL), i trietilaminom (845 mg, 8.35 mmol, 3.00 ekviv.). Metansulfonilhlorid (417 mg, 3.63 mmol, 1.30 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C kao što je opisano u fazi 3, primera 11, da bi se dobilo 817 mg (sirovog) t-butil (2S,4R)-2-metil-4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 294 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil (2S,4S)-2-metil-4-(metilamino)piperidin-1-karboksilata
[0603]
[0604] Sud se napuni t-butil (2S,4R)-4-(metansulfoniloksi)-2-metilpiperidin-1-karboksilatom (817 mg, 2.78 mmol, 1.00 ekviv.), ACN-om (10 mL), i metilaminom (2.2 mL, 27.8 mmol, 10.0 ekviv., 40% u vodi). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 dana na 60 °C i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se
1
podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 420 mg (66% prinos) t-butil (2S,4S)-2-metil-4-(metilamino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 229 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
[0605]
[0606] Sud se napuni 3-(trifluorometil)benzaldehidom (264 mg, 1.52 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil (2S,4S)-2-metil-4-(metilamino)piperidin-1-karboksilatom (380 mg, 1.66 mmol, 1.10 ekviv.), DCE-om (10 mL), i trietilaminom (460 mg, 4.55 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (967 mg, 4.56 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje kao što je opisano u fazi 3, primera 2, da bi se dobio sirov proizvod. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 400 mg (68% prinos) t-butil (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema (2S,4S)-N,2-dimetil-N-(3-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-amina
[0608] Sud se napuni t-butil (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (400 mg, 1.04 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (10 mL), i koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (2.5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 296 mg (kvantitativno) (2S,4S)-N,2-dimetil-N-(3-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-amina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 287 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhlorida [0609]
[0610] Sud se napuni (2S,4S)-N,2-dimetil-N-(3-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-aminom (296 mg, 1.03 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i trifozgenom (154 mg, 0.520 mmol, 0.50 ekviv.) pod azotom. DIPEA (402 mg, 3.12 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo
1
362 mg (sirovog) (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhlorida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 349 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-((2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida
[0612] Sud se napuni (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhloridom (181 mg, 0.520 mmol, 1.00 ekviv.), 1H-pirazol-3-karboksamidom (86.6 mg, 0.780 mmol, 1.50 ekviv.), THF-om (10 mL), DMAP-om (12.7 mg, 0.104 mmol, 0.20 ekviv.), i DIPEA-om (201 mg, 1.56 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Sirovi proizvod (300 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 54.6 mg (25% prinosa) 1-((2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida u obliku bele polučvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (br, 1H), 5.61 (br, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.64 (br, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.82 (br, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]<+>.
Primer 25: 1-(trans-5-(3-(Oksazol-2-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0613]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0614]
[0615] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C
1
i ugasi vodom (200 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0616]
[0617] Sud se napuni di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), natrijumhidroksidom (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL), \kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0618]
[0619] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 ekviv.).4-Nitrofenil hloroformat (2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 3.33 g (sirovog) 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije.
Faza 4: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata [0620]
[0621] Sud se napuni (3aR,6aS)-t-butil 5-okso-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (20 mL) i natrijum-borohidridom (0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 4, primera 15 da bi se dobilo 3.01 g (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
1
Faza 5: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0623] Bočica se napuni t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (200 mg, 0.881 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (267 mg, 2.64 mmol, 3.00 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Metansulfonilhlorid (152 mg, 1.32 mmol, 1.50 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se ugasi vodom (10 mL), ekstrahuje se sa DCM (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 11 da bi se dobilo 268 mg (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja.
Faza 6: Priprema 3-(oksazol-2-il)fenola
[0624]
[0625] Sud se napuni 1,3-oksazol (1.00 g, 14.5 mmol, 1.00 ekviv.), 3-bromofenolom (1.25 g, 7.25 mmol, 0.50 ekviv.), kalijumkarbonatom (6.00 g, 43.5 mmol, 3.00 ekviv.), trimetilsirćetnom kiselinom (0.592 g, 5.80 mmol, 0.40 ekviv.) i toluenom (100 mL). Paladijum(II) acetat (0.326 g, 1.45 mmol, 0.10 ekviv.) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenil (1.35 g, 2.90 mmol, 0.20 ekviv.) se dodaju u atmosferi azota. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 110 °C. Mešavina se ugasi vodom (20 mL), ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (3 x 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.220 g (9% prinosa) 3-(oksazol-2-il)fenola u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 162 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0626]
1
[0627] Bočica se napuni 3-(oksazol-2-il)fenolom (142 mg, 0.88 mmol, 1.00 ekviv.), cezijumkarbonatom (860 mg, 2.63 mmol, 3.00 ekviv.), t-butilom (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (268 mg, 0.881 mmol, 1.00 ekviv.) i DMF (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na 80 °C. Mešavina se ugasi vodom (10 mL), ekstrahuje se sa EtOAc (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 4, primera 13. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 105 mg (32% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)oksi)fenil)oksazola
[0628]
[0629] Bočica se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (105 mg, 0.284 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (10 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 76.6 mg (kvantitativno) 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)oksi)fenil)oksazola u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 271 [M+H]<+>. Faza 9: Priprema t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0631] Bočica se napuni 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)oksi)fenil)oksazolom (76.6 mg, 0.284 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (115 mg, 1.14 mmol, 4.00 ekviv.), 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (142 mg, 0.426 mmol, 1.50 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se ugasi vodom (10 mL), ekstrahuje se sa DCM (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 108 mg (82% prinos) t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]<+>.
1
Faza 10: Priprema 1-(trans-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0632]
[0633] Bočica se napuni t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (108 mg, 0.232 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 71.0 mg (75% prinosa) 1-(trans-5-(3-(oksazol-2-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR: (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.17 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.10 -6.99 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.30 - 3.82 (br, 3H), 3.82 - 3.57 (br, 1H), 3.11 -2.84 (br, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]<+>.
Primer 26: 4-Hloro-1-(2-(3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0634]
Faza 1: Priprema 3-hloro-2-(trifluorometil)benzaldehida
[0635]
[0636] Sud se napuni 1-bromo-3-hloro-2-(trifluorometil)benzenom (500 mg, 1.94 mmol, 1.00 ekviv.) i THF-om (20 mL) pod azotom. n-butilitijum (0.93 mL, 2.32 mmol, 1.20 ekviv., 2.5M u heksanu) se dodaje u kapima na -78 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na - 78 °C. DMF (10 mL) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na -78 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 25 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 130 mg (32% prinosa) 3-hloro-2-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 209 [M+H]<+>.
1 1
Faza 2: Priprema t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilata
[0637]
[0638] Sud se napuni 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (4.00 g, 27.4 mmol, 1.00 ekviv.), tbutanolom (50 mL), di-t-butil dikarbonatom (21.5 g, 98.6 mmol, 3.60 ekviv.), DMAP-om (468 mg, 3.83 mmol, 0.14 ekviv.), i trietilaminom (8.30 g, 82.2 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 520 mg (9% prinos) t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 203 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-4-hloro-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro [4.5] dekan-2-karboksilata
[0639]
[0640] Sud se napuni t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilatom (355 mg, 1.75 mmol, 1.20 ekviv.), DCM-om (20 mL), 4-nitrofenil hloroformatom (442 mg, 2.19 mmol, 1.50 ekviv.), i DIPEA-om (565 mg, 4.38 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi. t-Butil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilat (350 mg, 1.46 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 25 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo 650 mg (95% prinos) t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-4-hloro-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 469 [M+H]<+>. Faza 4: Priprema 4-hloro-1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
1 2
[0642] Sud se napuni t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-4-hloro-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilatom (650 mg, 1.39 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (3 mL) kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 433 mg (kvantitativno) 4-hloro-1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja. LCMS
(ESI, m/z): 313 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 4-hloro-1-(2-(3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0644] Sud se napuni 3-hloro-2-(trifluorometil)benzaldehidom (77.8 mg, 0.374 mmol, 1.00 ekviv.), DCE (20 mL), 4-hloro-1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (140 mg, 0.449 mmol, 1.20 ekviv.), i trietilaminom (113 mg, 1.12 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (238 mg, 1.12 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi se zasićenim NaHCOs rastvorom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Sirovi proizvod (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 10.8 mg (6% prinosa) 4-hloro-1-(2-(3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 4.26 (br, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 1.94 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 505 [M+H]<+>.
Primer 27: 1-(4-((3-Hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0645]
1
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0646]
[0647] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 ekviv.), DMAP-om (2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (27.1 g, 268 mmol, 3.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (77.8 g, 357 mmol, 4.00 ekviv.), i t-butanolom (100 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na 80 °C i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 25.0 g (sirovog) 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0649] Sud se napuni 1,3-di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumhidroksidom (5.60 g, 140 mmol, 1.50 ekviv.), vodom (80 mL), i MeOH (240 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 10.0 g (64% prinos) t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0650]
[0651] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om (20 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 3.90 g (sirovog) 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
1 4
Faza 4: Priprema bis(4-hlorofenil)iodonium tetrafluoroborata
[0652]
[0653] Sud se napuni m-CPBA-om (3.18 g, 18.4 mmol, 1.10 ekviv.), i DCM-om (25 mL). Kompleks etra bortrifluorida (7.16 g, 50.4 mmol, 3.00 ekviv.) i 1-hloro-4-iodobenzena (4.00 g, 16.8 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi. (4-Hlorofenil)borska kiselina (2.89 g, 18.5 mmol, 1.10 ekviv.) se dodaje na 0 °C, kao što je opisano u fazi 1, primera 19.
Dobijeni rastvor se umešava tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se pretvori u prašak sa etiletrom da bi se dobilo 5.50 g (75% prinosa) bis(4-hlorofenil)iodonijum tetrafluoroborata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 349 [M-BF4]<+>. Faza 5: Priprema 3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzaldehida
[0655] Sud se napuni kalijum t-butoksidom (0.840 g, 7.50 mmol, 1.50 ekviv.) i THF-om (20 mL).3-Hloro-5-hidroksibenzaldehid (780 mg, 5.00 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C i reakcija se umešava tokom 20 min. Bis(4-hlorofenil)jodonijum tetrafluoroborat (2.62 g, 6.00 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 40 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 x 40 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 300 mg (19% prinosa) 3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzaldehida u obliku bezvodnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema (3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)MeOH
[0657] Sud se napuni 3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzaldehidom (310 mg, 1.16 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (15 mL), i natrijum-borohidridom (129 mg, 3.41 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperatura zatim se ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 15 da bi se dobilo
1
303 mg (97% prinosa) (3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)MeOH u obliku bezvodnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-(bromometil)-3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzena
[0658]
[0659] Sud se napuni (3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)MeOH (303 mg, 1.13 mmol, 1.00 ekviv.), i DCM-om (15 mL). Fosforni tribromid (610 mg, 2.25 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperatura zatim se ugasi vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 x 40 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 200 mg (54% prinosa) 1-(bromometil)-3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzena u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 331 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema t-butil 4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0661] Sud se napuni t-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilatom (183 mg, 0.910 mmol, 1.50 ekviv.) i DMF-om (5 mL). Natrijumhidrid (72.8 mg, 60% u mineralnom ulju, 1.82 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Mešavina se umešava na 0 °C tokom 5 min.1-(Bromometil)-3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzen (200 mg, 0.606 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 7, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 150 mg (55% prinos) t-butil 4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema 4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidina
[0662]
[0663] Sud se napuni t-butil 4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karboksilatom (150 mg, 0.330 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (3 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj
1
temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 117 mg (kvantitativno) 4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]<+>.
Faza 10: Priprema t-butil 1-(4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0665] Sud se napuni 4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidinom (117 mg, 0.330 mmol, 1.00 ekviv.), 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (166 mg, 0.500 mmol, 1.50 ekviv.), DCM-om (10 mL), i trietilaminom (100 mg, 0.990 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 160 mg (88% prinos) t-butil 1-(4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 546 [M+H]<+>.
Faza 11: Priprema 1-(4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0667] Sud se napuni t-butil 1-(4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (160 mg, 0.290 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (3 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 60.7 mg (42% prinosa) 1-(4-((3-hloro-5-(4-hlorofenoksi)benzil)oksi)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (br, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H). LCMS
(ESI, m/z): 490 [M+H]<+>.
Primer 28: 1-(trans-5-((3-Hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
1
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0669]
[0670] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C i ugasi vodom (200 mL) kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) 1,3-di-tbutil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0671]
[0672] Sud se napuni 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), natrijumhidroksidom (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0673]
1
[0674] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 ekviv.).4-Nitrofenil hloroformat (2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje na 0 °C), kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 3.33 g (sirovog) 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije.
Faza 4: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0676] Sud se napuni (3aR,6aS)-t-butil 5-okso-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (20 mL) i natrijum-borohidridom (0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 4, primera 15 da bi se dobilo 3.01 g (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0677]
[0678] Sud se napuni t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (2.27 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrobenzoičnom kiselinom (6.68 g, 40.0 mmol, 4.00 ekviv.), trifenilfosfinom (10.5 g, 40.0 mmol, 4.00 ekviv.), i THF-om (30 mL). Dietil azodikarboksilat (6.96 g, 40.0 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 2.36 g (62% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]<+>.
1
Faza 6: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata [0679]
[0680] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (2.36 g, 6.27 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (30 mL), kalijumkarbonatom (2.60 g, 18.8 mmol, 3.00 ekviv.) i vodom (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 6, primera 15 da bi se dobilo 1.31 g (sirovog) (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 1-(bromometil)-3-metil-2-(trifluorometil)benzena
[0681]
[0682] Bočica se napuni 1-hloro-3-metil-2-(trifluorometil)benzenom (800 mg, 4.11 mmol, 1.00 ekviv.), dibenzoil peroksidom (264 mg, 1.03 mmol, 0.250 ekviv.), 1-bromo-2,5-pirolidinedionom (956 mg, 5.37 mmol, 1.30 ekviv.) i ugljenik tetrahloridom (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 400 mg (36% prinosa) 1-(bromometil)-3-metil-2-(trifluorometil)benzena u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.60 - 7.38 (m, 3H), 4.67 (br, 2H).
Faza 8: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0684] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksi-oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karboksilatom (227 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.) i DMF-om (15 mL). Zatim se dodaje natrijumhidrid (60% u ulju, 80.0 mg, 2.00 mmol, 2.00 ekviv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi. Zatim se
1
dodaje hen 1-(bromometil)-3-metil-2-(trifluorometil)benzen (228 mg, 0.830 mmol, 0.800 ekviv.).
Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 7, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 85.0 mg (24% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 420 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema (3aR,5s,6aS)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirola [0685]
[0686] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (85.0 mg, 0.200 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom. To je dovelo do 65.0 mg (kvantitativno) (3aR,5s,6aS)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirola u obliku žute čvrste materije. LCMS
(ESI, m/z): 320 [M+H]<+>.
Faza 10: Priprema t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0688] Bočica se napuni (3aR,5s,6aS)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirolom (65.0 mg, 0.200 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (124 mg, 1.23 mmol, 6.00 ekviv.), 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (99.9 mg, 0.300 mmol, 1.50 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se ugasi vodom (10 mL) kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 50.0 mg (48% prinos) t-butil 1-((3aR,5s,6a,S)-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 514 [M+H]<+>.
Faza 11: Priprema 1-(trans-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
1 1
[0690] Bočica se napuni t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-hloro-2-(trifluorometil)benziloksi)-oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (50.0 mg, 0.100 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 30.3 mg (68% prinosa) 1-(trans-5-((3-hloro-2-(trifluorometil)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 3.48 (m, 4H), 2.90 (br, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]<+>.
Primer 29: 1-(trans-5-(2-(1H-Pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0691]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0692]
[0693] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C i ugasi vodom (200 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) 1,3-di-tbutil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
1 2
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0695] Sud se napuni 1,3-di-t-butil-1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), natrijumhidroksidom (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0696]
[0697] Sud se napuni N-(1H-pirazol-3-il)metansulfonamidom (1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 ekviv.).4-nitrofenil hloroformat (2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 3.33 g (sirovog) 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije.
Faza 4: Priprema 2-(1H-pirazol-1-il)fenola
[0698]
[0699] Bočica se napuni 2-iodofenolom (2.00 g, 9.09 mmol, 1.00 ekviv.), 1H-pirazolom (0.741 g, 10.9 mmol, 1.20 ekviv.), kalijumkarbonatom (3.15 g, 22.8 mmol, 2.50 ekviv.), bakar(l)jodidom (433 mg, 2.27 mmol, 0.25 ekviv.), dioksanom (8 mL) i vodom (8 mL) u atmosferi N2. Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na 100 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 700 mg (48% prinosa) 2-(1H-pirazol-1-il)fenola u obliku svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 161 [M+H]<+>.
1
Faza 5: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata [0700]
[0701] Sud se napuni (3aR,6aS)-t-butil 5-okso-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (20 mL) i natrijum-borohidridom (0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 ekviv.).
Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 4, primera 15 da bi se dobilo 3.01 g (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS
(ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0703] Sud se napuni t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (1.00 g, 4.40 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (1.34 g, 13.2 mmol, 3.00 ekviv.).
Metansulfonilhlorid (0.608 g, 5.28 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.34 g (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0704]
[0705] Bočica se napuni 2-(1H-pirazol-1-il)fenolom (160 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), (3aR,5r,6a,S)-t-butil 5-(metilsulfoniloksi)-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (305 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), kalijumkarbonatom (652 mg, 2.00 mmol, 2.00 ekviv.) i DMF-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 100 °C i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 13. Ostatak se podvrgne
1 4
hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 313 mg (85% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola
[0707] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (313 mg, 0.850 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1, čime se obezbeđuje 228 mg (kvantitativno) (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola u obliku svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 270 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0708]
[0709] Bočica se napuni (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)-oktahidrociklopenta[c]pirolom (228 mg, 0.850 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (429 mg, 4.25 mmol, 5.00 ekviv.), 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (426 mg, 1.28 mmol, 1.50 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se ugasi vodom (10 mL), ekstrahuje se sa DCM (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 295 mg (75% prinos) t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z):464 [M+H]<+>.
Faza 10: Priprema 1-(trans-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
1
[0711] Bočica se napuni t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (166 mg, 0.360 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u zasićenom NaHCOs rastvoru (10 mL) i ekstrahuje se sa DCM (3 × 20 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 61.2 mg (42% prinosa) 1-(trans-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR: (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.35 - 3.41 (m, 4H), 2.82 (br, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z):430 [M+Na]<+>.
Primer 30: 1-(trans-5-(3-(Pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0712]
Faza 1: Priprema di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0713]
[0714] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (20.0 g, 179 mmol, 1.00 ekviv.), di-t-butil dikarbonatom (158 g, 714 mmol, 4.00 ekviv.), DMAP-om (4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 ekviv.), trietilaminom (54.1 g, 536 mmol, 3.00 ekviv.) i t-butanolom (200 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 65 °C
1
i ugasi vodom (200 mL) kao što je opisano u fazi 1, primera 1 da bi se dobilo 20.0 g (sirovog) di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1H-pirazol-3-karboksilata
[0716] Sud se napuni di-t-butil 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (80 mL), natrijumhidroksidom (10.0 g, 250 mmol, 3.35 ekviv.) i vodom (40 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL) kao što je opisano u fazi 2, primera 1 da bi se dobilo 6.70 g (sirovog) t-butil-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0718] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 ekviv.).4-Nitrofenil hloroformat (2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 3.33 g (sirovog) 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žute čvrste materije.
Faza 4: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata [0719]
[0720] Sud se napuni t-butil (3aR,6a,S)-5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (20 mL) i natrijum-borohidridom (0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena mešavina se razblaži vodom (40 mL), ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 4, primera 15 da bi se dobilo 3.01 g (sirovog) t-butil
1
(3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0722] Sud se napuni t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (1.00 g, 4.40 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (20 mL) i trietilaminom (1.34 g, 13.2 mmol, 3.00 ekviv.). Metansulfonilhlorid (0.608 g, 5.28 mmol, 1.20 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 1.34 g (sirovog) t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema 4-(3-bromofenil)pirimidina
[0723]
[0724] Bočica se napuni N-(diformamidometil)formamidom (1.45 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), 1-(3-bromofenil)etan-1-onom (4.00 g, 20.10 mmol, 2.00 ekviv.), 4-metilbenzensulfonskom kiselinom (172 mg, 1.00 mmol, 0.05 ekviv.) i DMF-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na 160 °C i ugasi vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 1.05 g (45% prinosa) 4-(3-bromofenil)pirimidina u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 235 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 3-(pirimidin-4-il)fenola
[0725]
1
[0726] Bočica se napuni 4-(3-bromofenil)pirimidinom (940 mg, 4.00 mmol, 1.00 ekviv.), 2-di-tbutilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilom (339 mg, 0.800 mmol, 0.20 ekviv.), kalijumhidroksidom (896 mg, 16.0 mmol, 4.00 ekviv.), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (414 mg, 0.450 mmol, 0.10 ekviv.), dioksanom (10 mL) i vodom (10 mL) u atmosferi N2. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (10 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 x 10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 460 mg (67% prinosa) 3-(pirimidin-4-il)fenola u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 173 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat
[0727]
[0728] Sud se napuni 3-(pirimidin-4-il)fenolom (172 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (305 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), cezijumkarbonatom (978 mg, 3.00 mmol, 3.00 ekviv.) i DMF-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 100 °C i ugasi vodom (40 mL) kao što je opisano u fazi 4, primera 13. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 263 mg (69% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola
[0730] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (263 mg, 0.690 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 267 mg (kvantitativno) (3aR,5s,6a,S)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola u obliku svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 282 [M+H]<+>.
Faza 10: Priprema t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
1
[0732] Bočica se napuni (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirolom (267 mg, 0.950 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (576 mg, 5.70 mmol, 6.00 ekviv.), 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (476 mg, 1.43 mmol, 1.50 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se ugasi vodom (10 mL), ekstrahuje se sa DCM (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 302 mg (67% prinos) t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Faza 11: Priprema 1-(trans-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0734] Bočica se napuni t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)-oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (238 mg, 0.500 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 131.3 mg (63% prinosa) 1-(trans-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR: (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.16 (s, 1H), 8.78 -8.72 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.28 - 3.61 (m, 4H), 2.98 (br, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 420 [M+H]<+>.
Primer 31: 1-(2-(3-(Pirimidin-5-iloksi)benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
1
Faza 1: Priprema 3-(pirimidin-5-iloksi)benzaldehida
[0737] Bočica se napuni 5-bromopirimidinom (500 mg, 3.14 mmol, 1.00 ekviv.), bakar(l)jodidom (30.0 mg, 0.160 mmol, 0.05 ekviv.), pikolinskom kiselinom (38.9 mg, 0.320 mmol, 0.10 ekviv.), 3-hidroksibenzaldehidom (463 mg, 3.79 mmol, 1.20 ekviv.), kalijumfosfattribaznim (1.30 g, 6.13 mmol, 2.00 ekviv.), i DMSO-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 130 mg (21% prinosa) 3-(pirimidin-5-iloksi)benzaldehida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 201 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro [4.5] dekan-2-karboksilata
[0739] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (3.15 g, 18.8 mmol, 1.50 ekviv.), DCM-om (20 mL), 4-nitrofenil hloroformatom (3.80 g, 18.8 mmol, 1.50 ekviv.), i DIPEA-om (4.83 g, 37.5 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi. t-Butil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilat (3.00 g, 12.5 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 25 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da
1 1
bi se dobilo 4.00 g (74% prinos) t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata u obliku svetlo žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0741] Sud se napuni t-butil 8-(3-(t-butoksikarbonil)-1H-pirazol-1-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilatom (380mg, 0.870 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (3 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 242 mg (kvantitativno) 1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 279 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-(2-(3-(pirimidin-5-iloksi)benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0743] Sud se napuni 3-(pirimidin-5-iloksi)benzaldehidom (130 mg, 0.650 mmol, 1.00 ekviv.), 1-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (217 mg, 0.780 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (196 mg, 1.94 mmol, 3.00 ekviv.), i DCE-om (10 mL). Mešavina se umešava tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (413 mg, 1.95 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi se zasićenim NaHCOs rastvorom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2 da bi se dobio sirov proizvod. Sirovi proizvod (400 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 30.7 mg (10% prinosa) 1-(2-(3-(pirimidin-5-iloksi)benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.72 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]<+>.
Primer 32: 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(Trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
1 2
Faza 1: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0745]
[0746] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (70.0 mg, 0.420 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), trietilaminom (126 mg, 1.25 mmol, 3.00 ekviv.).4-Nitrofenil ugljenikohloridat (92.1 mg, 0.460 mmol, 1.10 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 4 da bi se dobilo 137 mg (sirovog) 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro [4.5] dekan-8-karboksilata [0747]
[0748] Sud se napuni 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehid (0.504 g, 1.99 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (0.576 g, 2.40 mmol, 1.20 ekviv.) i DCE (20 mL). Mešavina se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (1.27 g, 5.99 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.790 g (83% prinos) t-butil 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro [4.5] dekan-8-karboksilata
1
[0750] Epruveta za mikrotalasnu se napuni t-butil 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilatom (0.600 g, 1.26 mmol, 1.00 ekviv.), 1H-pirazolom (0.128 g, 1.88 mmol, 1.50 ekviv.), bakar(l)jodidom (0.0479 g, 0.250 mmol, 0.20 ekviv.), cezijumkarbonatom (1.23 g, 3.78 mmol, 3.00 ekviv.), 1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekanom (0.0333 g, 0.130 mmol, 0.10 ekviv.), i dimetil sulfoksidom (10 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom 6 h na 120 °C pod mikrotalasima i ugasi vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 x 50 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.100 g (17% prinos) t-butil 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro [4.5] dekana
[0751]
[0752] Sud se napuni t-butil 1-[[3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilatom (100 mg, 0.220 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (15 mL), i TFA-om (1 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 78.4 mg (kvantitativno) 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekana u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0753]
1 4
[0754] Sud se napuni 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekanom (78.4 mg, 0.220 mmol, 1.00 ekviv.), 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (108 mg, 0.320 mmol, 1.50 ekviv.), trietilaminom (65.3 mg, 0.650 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (15 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 96.0 mg (80% prinos) tbutil 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 559 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0755]
[0756] Sud se napuni t-butil 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (96.0 mg, 0.170 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (7 mL), i TFA-om (1 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u DCM-u (15 mL). pH vrednost rastvora se podesi na 8 zasićenim NaHCOs rastvor. Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 15 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (230 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 46.1 mg (53% prinosa) 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzil)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 6.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.63 (br, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 3.08 (m, 2H), 2.24 -2.15 (m, 4H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.76 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 503 [M+H]<+>.
Primer 33: 4-Hloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0757]
Faza 1: Priprema t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilata
1
[0759] Sud se napuni 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilnom kiselinom (1.60 g, 10.9 mmol, 1.00 ekviv.), tbutanolom (100 mL), di-t-butil dikarbonatom (9.50 g, 43.6 mmol, 4.00 ekviv.), trietilaminom (3.30 g, 32.7 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 90 °C i ugasi vodom (100 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 800 mg (36% prinos) t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 405 [2M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil (2S)-2-metil-4-(metilamino)piperidin-1-karboksilata
[0760]
[0761] Sud se napuni t-butil (2S)-2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilatom (300 mg, 1.41 mmol, 1.00 ekviv.), metilaminom (5.00 mL, 2.82 mmol, 2.00 ekviv., 2 M u THF-u), DIPEA-om (545 mg, 4.23 mmol, 3.00 ekviv.), i titanijum tetraizopropoksidom (4 mL). Mešavina se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijumtetrahidroborat (54.0 mg, 1.41 mmol, 1.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL). Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 x 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (3 x 30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 250 mg (78% prinos) t-butil (2,S)-2-metil-4-(metilamino)piperidin-4-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 229 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehid
[0762]
[0763] Sud se napuni 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehidom (4.00 g, 20.8 mmol, 1.00 ekviv.), ACN-om (15 mL), pirolidinom (2.21 g, 31.0 mmol, 1.50 ekviv.), i natrijumbikarbonatom (4.37 g, 52.0 mmol, 2.50 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (30 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (3 x 30 mL),
1
osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 2.20 g (43% prinosa) 2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 244 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
[0764]
[0765] Sud se napuni 2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehidom (200 mg, 0.820 mmol, 1.00 ekviv.), DCE-om (10 mL), t-butil (2S)-2-metil-4-(metilamino)piperidin-1-karboksilatom (225 mg, 0.990 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (249 mg, 2.46 mmol, 3.00 ekviv.). Mešavina se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (523 mg, 2.46 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 300 mg (80% prinos) t-butil (2,S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 456 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema (2S)-N,2-dimetil-N-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-amina
[0767] Sud se napuni t-butil (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (300 mg, 0.660 mmol, 1.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (8 mL), i koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (2 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u 1M NaOH rastvoru (30 mL) i ekstrahuje se sa DCM (3x 50 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 200 mg (85% prinosa) (2S)-N,2-dimetil-N-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-amina u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 356 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhlorida
1
[0769] Sud se napuni (2S)-N,2-dimetil-N-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-aminom (200 mg, 0.560 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (5 mL), i trifozgenom (84.0 mg, 0.280 mmol, 0.50 ekviv.). DIPEA (218 mg, 1.68 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 234 mg (sirovog) (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhlorida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil 4-hloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0770]
[0771] Sud se napuni (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhloridom (150 mg, 0.360 mmol, 1.00 ekviv.), THF-om (5 mL), t-butil 4-hloro-1H-pirazol-3-karboksilatom (87.0 mg, 0.430 mmol, 1.20 ekviv.), DMAP-om (9.00 mg, 0.0700 mmol, 0.20 ekviv.), DIPEA-om (201 mg, 1.08 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (10 mL), ekstrahuje se sa DCM (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 100 mg (48% prinos) t-butil 4-hloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 584 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema 4-hloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0772]
1
[0773] Sud se napuni 4-hloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (100 mg, 0.170 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (3 mL), i TFA-om (1 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u DCM-u (20 mL). pH vrednost rastvora se podesi na 8 zasićenim NaHCOs rastvor. Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 x 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (150 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 8.70 mg (10% prinosa) 4-hloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 (br, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 3H), 4.27 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 4H), 2.73 - 2.71 (m, 3H), 2.20 - 1.89 (m, 8H), 1.45 - 1.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]<+>.
Primer 34: 1-(trans-5-((3-Ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0774]
Faza 1: Priprema (3-(ciklopent-1-en-1-il)fenil) metanola
[0775]
[0776] Bočica se napuni 2-(ciklopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (747 mg, 3.85 mmol, 1.50 ekviv.), (3-iodofenil)MeOH (600 mg, 2.56 mmol, 1.00 ekviv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijumdihloridom (365 mg, 0.500 mmol, 0.20 ekviv.), kalijumkarbonatom (704 mg, 5.09 mmol, 2.00 ekviv.), etrom etilenglikol dimetila (16 mL) i vodom (4 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 6, primera 23. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 350 mg (78% prinosa) (3-(ciklopent-1-en-1-il)fenil)MeOH u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 175 [M+H]<+>.
1
Faza 2: Priprema (3-ciklopentilfenil) metanola
[0777]
[0778] Bočica se napuni (3-(ciklopent-1-en-1-il)fenil) metanolom (0.525 g, 3.01 mmol, 1.00 ekviv.), 4-metilbenzensulfonohidrazidom (1.12 g, 6.02 mmol, 2.00 ekviv.), bezvodnim natrijumacetatom (0.738 g, 9.00 mmol, 3.00 ekviv.), dioksanom (8 mL) i vodom (2 mL) u atmosferi N2. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 90 °C i ugasi vodom (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.130 g (24% prinosa) (3-ciklopentilfenil) metanola u obliku žutog ulja.
Faza 3: Priprema 1-(bromometil)-3-ciklopentilbenzena
[0780] Bočica se napuni (3-ciklopentilfenil) metanolom (0.130 g, 0.740 mmol, 1.00 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Tribromofosfin (1.00 g, 3.69 mmol, 5.00 ekviv.) se zatim dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 7, primera 27. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.095 g (54% prinosa) 1-(bromometil)-3-ciklopentilbenzena u obliku žutog ulja.
Faza 4: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0782] Sud se napuni (3aR,6aS)-t-butil 5-okso-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (20 mL) i natrijum-borohidridom (0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 5 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena mešavina se razblaži vodom (40 mL), ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 4, primera 15 da bi se dobilo 3.01 g (sirovog) t-butil
2
(3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0783]
[0784] Sud se napuni t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (2.27 g, 9.99 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrobenzoičnom kiselinom (6.68 g, 40.0 mmol, 4.00 ekviv.), trifenilfosfinom (10.5 g, 40.0 mmol, 4.00 ekviv.) i THF-om (30 mL). Dietil azodikarboksilat (6.96 g, 40.0 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i ugasi vodom (50 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 2.36 g (62% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0786] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (2.36 g, 6.27 mmol, 1.00 ekviv.), MeOH (30 mL), kalijumkarbonatom (2.60 g, 18.8 mmol, 3.00 ekviv.) i vodom (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 3 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Reakcija se zatim razblaži vodom (30 mL), ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (3 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 3, primera 3 da bi se dobilo 1.31 g (sirovog) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
2 1
[0788] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (135 mg, 0.590 mmol, 1.50 ekviv.) i DMF-om (15 mL). Natrijumhidrid (60% u ulju, 32.0 mg, 0.800 mmol, 2.00 ekviv.) se zatim dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi nakon čega se dodaje 1-(bromometil)-3-ciklopentilbenzen (95 mg, 0.400 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL) kao što je opisano u fazi 7, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 135 mg (88% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]<+>.
Faza 8: Priprema (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirola
[0789]
[0790] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (135 mg, 0.350 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo.100 mg (kvantitativno) (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirola u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 286 [M+H]<+>. Faza 9: Priprema t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0792] Bočica se napuni (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirolom (100 mg, 0.350 mmol, 1.00 ekviv.), trietilaminom (212 mg, 2.10 mmol, 6.00 ekviv.), 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilatom (175 mg, 0.525 mmol, 1.50 ekviv.) i DCM-om (15 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se ugasi vodom (10 mL), ekstrahuje se sa DCM (3 × 20 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (2 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 144 mg (86% prinos) t-butil
2 2
1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]
Faza 10: Priprema 1-(trans-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0794] Bočica se napuni t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (144 mg, 0.300 mmol, 1.00 ekviv.), TFA-om (2 mL) i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u zasićenom NaHCOs rastvoru (10 mL) i ekstrahuje se sa DCM (3 x 20 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (10 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirov proizvod se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 47.6 mg (37% prinosa) 1-(trans-5-((3-ciklopentilbenzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR: (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 3.48 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.88 (br, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 4H), 1.85 - 1.51 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]<+>.
Primer 35: 4-(4-((5-(3-Karbamoil-1H-pirazol-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[0795]
Faza 1: Priprema 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilata
[0796]
[0797] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksamidom (64.0 mg, 0.580 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (129 mg, 0.640 mmol, 1.10 ekviv.), trietilaminom (176 mg, 1.74 mmol, 3.00 ekviv.), i
2
DCM-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 160 mg (sirovog) 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema kalijum ((5-(terc-butoksikarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)trifluoroborata
[0798]
[0799] Sud se napuni terc-butil oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilatom (1.20 g, 5.65 mmol, 1.00 ekviv.), kalijumom (bromometil)trifluoroboranuidom (1.13 g, 5.63 mmol, 1.00 ekviv.), i THF-om (15 mL) pod azotom. Mešavina se umešava tokom noći na 80 °C i koncentruje pod smanjenim pritiskom.
Kalijumkarbonat (0.781 g, 5.65 mmol, 1.00 ekviv.) i aceton (10 mL) se dodaju. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi, rastvori u acetonu (2 × 200 mL) i filtrira. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.40 g (75% prinosa) kalijum ((5-(tercbutoksikarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)trifluoroborata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 293 [M-K]-.
Faza 3: Priprema t-butil 2-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)acetata
[0801] Sud se napuni 2-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)sirćetnom kiselinom (1.00 g, 4.19 mmol, 1.00 ekviv.), t-butanolom (25 mL), trietilaminom (1.27 g, 12.6 mmol, 3.00 ekviv.), i di-t-butil dikarbonatom (4.58 g, 20.9 mmol, 5.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 90 °C a zatim se ugasi vodom (25 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 1. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.810 g (66% prinos) t-butil 2-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)acetata u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
Faza 4: Priprema t-butil 4-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata [0802]
2 4
[0803] Sud se napuni t-butil 2-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)acetatom (500 mg, 1.70 mmol, 1.00 ekviv.) i DMF (10 mL). Natrijumhidrid (340 mg, 8.50 mmol, 5.00 ekviv., 60% u mineralnom ulju) se dodaje na 0 °C.1-Bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (782 mg, 3.37 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (10 mL). Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 15 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 190 mg (31% prinos) t-butil 4-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.48 (br, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Faza 5: Priprema t-butil 5-(4-(4-(t-butoksikarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0804]
[0805] Sud se napuni t-butil 4-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilatom (364 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), kalijumom ((5-(t-butoksikarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)trifluoroboratom (398 mg, 1.20 mmol, 1.20 ekviv.), paladijum acetatom (22.4 mg, 0.100 mmol, 0.10 ekviv.), 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilom (95.0 mg, 0.200 mmol, 0.20 ekviv.), cezijumkarbonatom (978 mg, 3.00 mmol, 3.00 ekviv.), 1.4-dioksanom (10 mL), i vodom (2 mL) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 90 °C a zatim se ugasi vodom (10 mL). Dobijena mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 15 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 × 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom.
Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 250 mg (45% prinos) t-butil 5-(4-(4-(t-butoksikarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema 4-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline
2
[0807] Sud se napuni t-butil 5-(4-(4-(t-butoksikarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)benzil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilatom (250 mg, 0.450 mmol, 1.00 ekviv.), koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (4 mL), i 1,4-dioksanom (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 4, primera 2 da bi se dobilo 180 mg (kvantitativno) 4-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema 4-(4-((5-(3-karbamoil-1H-pirazol-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline
[0809] Sud se napuni 4-(4-((heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilnom kiselinom (180 mg, 0.450 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilatom (138 mg, 0.500 mmol, 1.10 ekviv.), trietilaminom (137 mg, 1.35 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Sirovi proizvod (300 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 126.1 mg (52% prinosa) 4-(4-((5-(3-karbamoil-1H-pirazol-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, metanol-d4) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 - 3.83 (m, 8H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.98 (br, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 536 [M+H]<+>.
Primer 36: 1-(4-((2-Hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamid
[0810]
Faza 1: Priprema t-butil 4-((3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
2
[0812] Sud se napuni 3-(trifluorometil)benzaldehidom (522 mg, 3.00 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilatom (1.20 g, 6.00 mmol, 2.00 ekviv.), i MeOH (15 mL). Mešavina se umešava tokom 4 h na 60 °C. Natrijum-borohidrid (456 mg, 12.0 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaje. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.800 g (74% prinos) t-butil 4-((3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil 4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata
[0813]
[0814] Sud se napuni t-butil 4-((3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (358 mg, 1.00 mmol, 1.00 ekviv.), 2,2-dimetiloksiranom (360 mg, 5.00 mmol, 5.00 ekviv.), MeOH (10 mL), i litijum bromidom (258 mg, 3.00 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C i ugasi vodom (20 mL). Dobijena mešavina se ekstrahuje sa DCM (3 × 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 230 mg (53% prinos) t-butil 4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 2-metil-1-(piperidin-4-il(3-(trifluorometil)benzil)amino)propan-2-ola
[0815]
[0816] Sud se napuni t-butil 4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karboksilatom (215 mg, 0.500 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (2 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 165 mg (kvantitativno) 2-metil-1-(piperidin-4-il(3-(trifluorometil)benzil)amino)propan-2-ol u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 331 [M+H]<+>.
2
Faza 4: Priprema 4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhlorida
[0818] Sud se napuni trifozgenom (104 mg, 0.350 mmol, 0.70 ekviv.) i DCM-om (10 mL).2-Metil-1-(piperidin-4-il(3-(trifluorometil)benzil)amino)propan-2-ol (165 mg, 0.500 mmol, 1.00 ekviv.) i DIPEA (258 mg, 2.00 mmol, 4.00 ekviv.) se dodaju na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 1 da bi se dobilo 196 mg (sirovog) 4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhlorid u obliku braon ulja. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1-(4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida
[0819]
[0820] Sud se napuni 4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonilhloridom (196 mg, 0.500 mmol, 1.00 ekviv.), 1H-pirazol-3-karboksamidom (66.6 mg, 0.600 mmol, 1.20 ekviv.), THF-om (10 mL), DIPEA-om (258 mg, 2.00 mmol, 4.00 ekviv.), i DMAP-om (6.1 mg, 0.0500 mmol, 0.10 ekviv.) pod azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 60 °C a zatim se ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 1. Sirovi proizvod (280 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 106.9 mg (46% prinosa) 1-(4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)benzil)amino)piperidin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamid u obliku beličaste čvrste materije.<1>HNMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]<+>.
Primer 37: 1-(4-(2-Hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamid
2
Faza 1: Priprema 2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzaldehida
[0822]
[0823] Sud se napuni 2-hloro-3-hidroksibenzaldehidom (0.624 g, 4.00 mmol, 1.00 ekviv.), 2,2-dimetiloksiranom (0.576 g, 8.00 mol, 2.00 ekviv.), DMSO-om (10 mL), i kalijumkarbonatom (1.66 g, 12.0 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (30 mL). Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 40 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (30 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji da bi se dobilo 550 mg (60% prinosa) 2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzaldehid u obliku bezvodnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 229 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilata
[0824]
[0825] Sud se napuni 1H-pirazol-3-karboksamidom (0.555 g, 5.00 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformatom (1.21 g, 6.00 mmol, 1.20 ekviv.), DCM-om (20 mL), i trietilaminom (1.51 g, 15.0 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.38 g (sirovog) 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil 4-(3-karbamoil-1H-pirazol-1-karbonil)piperazin-1-karboksilata
2
[0827] Sud se napuni 4-nitrofenil 3-karbamoil-1H-pirazol-1-karboksilatom (1.38 g, 5.00 mmol, 1.00 ekviv.), t-butil piperazin-1-karboksilatom (0.930 g, 5.00 mol, 1.00 ekviv.), DCM-om (15 mL), i trietilaminom (1.51 g, 15.0 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 0.500 g (31% prinos) t-butil 4-(3-karbamoil-1H-pirazol-1-karbonil)piperazin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-(piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida
[0829] Sud se napuni t-butil 4-(3-karbamoil-1H-pirazol-1-karbonil)piperazin-1-karboksilatom (150 mg, 0.460 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (10 mL), i TFA-om (2 mL). Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 110 mg (kvantitativno) 1-(piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 224 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1-(4-(2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida
[0831] Sud se napuni 1-(piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamidom (75.8 mg, 0.340 mmol, 1.20 ekviv.), 2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzaldehidom (64.7 mg, 0.280 mmol, 1.00 ekviv.), i DCM-om (15 mL). Mešavina se umešava 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidridom (241 mg, 1.14 mmol, 4.00 ekviv.). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim se ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 2. Sirovi proizvod (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 52.7 mg (36% prinosa) 1-(4-(2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)piperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksamida u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (300MHz, Hloroform-d) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br, 1H), 6.90 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.65 (br, 1H), 5.47 (br, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 2.65 (br, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.39 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 436 [M+H]<+>.
21
Primer 38: 1-(trans-5-((2-Hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0832]
Faza 1: Priprema 3-(t-butil) 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata
[0833]
[0834] Sud se napuni t-butil 1H-pirazol-3-karboksilatom (138 mg, 0.822 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrofenil ugljenikohloridatom (198 mg, 0.986 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (249 mg, 2.46 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om (10 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 274 mg (sirovog) 3-terc-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema t-butil (3aR,5r,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0836] Sud se napuni t-butil (3aR, 6aS)-5-okso-oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karboksilatom (1.00 g, 4.44 mmol, 1.00 ekviv.), i MeOH (15 mL). Natrijum-borohidrid (0.507 g, 13.4 mmol, 3.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava 2 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 4, primera 15 da bi se dobilo 0.950 g (94% prinosa) (3aR,5r,6aS)-terc-butil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema t-butil (3aft,5s,6a5)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0837]
[0838] Sud se napuni (3aR,5r,6aS)-t-butil 5-hidroksi-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (2.00 g, 8.81 mmol, 1.00 ekviv.), 4-nitrobenzoičnom kiselinom (1.470 g, 8.80 mmol, 2.00 ekviv.), trifenilfosfinom (2.30 g, 8.80 mmol, 2.00 ekviv.), i THF-om (20 mL) pod azotom. Dietil azodikarboksilat (1.53 g, 8.80 mmol, 2.00 ekviv.) se dodaje na 0 °C. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (40 mL), kao što je opisano u fazi 5, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 1.8 g (54% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0840] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (1.8 g, 4.79 mmol, 1.00 ekviv.), kalijumkarbonatom (1.32 g, 9.58 mmol, 2.00 ekviv.), MeOH (30 mL), i vodom (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (30 mL), kao što je opisano u fazi 6, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 900 mg (82% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS
(ESI, m/z): 228 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-bromo-2-hlorobenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0841]
[0842] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (600 mg, 2.64 mmol, 1.00 ekviv.), 1-bromo-3-(bromometil)-2-hlorobenzenom (820 mg, 2.91 mmol, 1.10 ekviv.), NaH (211 mg, 5.28 mmol, 2.00 ekviv.), i DMF-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 7, primera 15. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 660 mg (60% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-bromo-2-hlorobenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]<+>.
Faza 6: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0843]
[0844] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((3-bromo-2-hlorobenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (500 mg, 1.16 mmol, 1.00 ekviv.), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-oktametil-2, 2'-bi(1, 3, 2-dioksaborolanom) (444 mg, 1.75 mmol, 1.50 ekviv.), bis (trifenilfosfin)paladijumdihloridom (246 mg, 0.35 mmol, 0.30 ekviv.), kalijumacetatom (341 mg, 3.48mmol, 3.00 ekviv.), 1,4-dioksanom (10 mL) i azotom. Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 80 °C i ugasi vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu slanim rastvorom (1 x 20 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 480 mg (86% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 478 [M+H]<+>.
Faza 7: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-hidroksibenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0845]
[0846] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (430 mg, 0.90 mmol, 1.00 ekviv.), natrijumhidroksidom (72 mg, 1.80 mmol, 2.00 ekviv. ), vodonik peroksidom (1.80 ml, 1.80 mmol, 2.00 ekviv.), i THF-om (10 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 4 h na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (5 mL). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 40 mL) i organski slojevi se kombinuju, operu vodom (1 x 50 mL), osuše preko bezvodnog natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 260 mg (kvantitativno) tbutil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-hidroksibenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]<+>.
21
Faza 8: Priprema t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0848] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-hidroksibenzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (260 mg, 0.708 mmol, 1.00 ekviv.), 2,2-dimetiloksiranom (61 mg, 0.850 mmol, 1.20 ekviv.), kalijumkarbonatom (294 mg, 2.12 mmol, 3.00 ekviv.), i DMSO-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na 100 °C i ugasi vodom (5 mL), kao što je opisano u fazi 1, primera 41. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 200 mg (64% prinos) t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 440 [M+H]<+>.
Faza 9: Priprema 1-(2-hloro-3-((((3aR,5s,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)oksi)metil)fenoksi)-2-metilpropan-2-ola
[0849]
[0850] Sud se napuni t-butil (3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilatom (200 mg, 0.456 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (8 mL), i TFA-om (2 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se odradi kao što je opisano u fazi 5, primera 1 da bi se dobilo 136 mg (kvantitativno) 1-(2-hloro-3-((((3aR,5s,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)oksi)metil)fenoksi)-2-metilpropan-2-ola u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 340 [M+H]<+>. Faza 10: Priprema t-butil 1-(trans-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata [0851]
[0852] Sud se napuni 1-(2-hloro-3-((((3aR, 5s, 6a5)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)oksi)metil)fenoksi)-2-metilpropan-2-olom (136 mg, 0.401 mmol, 1.00 ekviv.), 3-t-butil 1-(4-nitrofenil) 1H-pirazol-1,3dikarboksilatom (160 mg, 0.481 mmol, 1.20 ekviv.), trietilaminom (121 mg, 1.20 mmol, 3.00 ekviv.), i DCM-om (5 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom noći na sobnoj temperaturi i ugasi vodom (20 mL), kao što je opisano u fazi 3, primera 4. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silika gelom da bi se dobilo 180 mg (82% prinos) t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 534 [M+H]<+>.
Faza 11: Priprema 1-(trans-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[0854] Sud se napuni t-butil 1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilatom (180 mg, 0.338 mmol, 1.00 ekviv.), DCM-om (8 mL), i TFA-om (1 mL). Dobijeni rastvor se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kao što je opisano u fazi 5, primera 1. Sirovi proizvod (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da bi se dobilo 32.8 mg (21% prinosa) 1-(trans-5-((2-hloro-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzil)oksi)oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.94 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.84 (dd, J= 13.1, 6.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 495 [M+NH4]<+>.
Primeri 39-456: primeri 39-456 se pripremaju sličnim postupcima kao što su oni opisani u primerima 1-38.
[0855]
21
1-(4 460.1
1-(4 494.5
21
21
21
21
22
4-hloro-1-(4-(((5-hloro-2- δ 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 493.0
22
22
22
22
22
1-(2-(3,5-difluorobenzil)- δ 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 405.2
22
1-(4 0
2
21
22
1-(4-(2-(pirolidin-1-il)-3- δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 452.0
2
1-(1-(2-(pirolidin-1-il)-4- δ 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 506.1
1-(4 480.3
2 4
8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 466.5
2
2
(R)- ), 470.5
1-(4 ), 484.5
2
2
2
24
1-(4 460.4
24
24
1-(1-(2-(1H-tetrazol-5-il)- δ 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, J = 505.5
24
24
24
24
4-hloro-1-(5-(4-(pirolidin- δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 512.3
2
1-(4-(4-etinilbenzil)piper (Hloroform-d) δ 8.09 338.0
2 1
22
2
24
2
2
2
2
2
2
1-(2-(4-hloro-2-(pirolidin- δ 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 472.3
2 1
22
2
24
2
1-(1 493.0
1-(8 538.1 1-(4 405.4
2
2
1-(2-(4-(pirolidin-1-il)-2- δ 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 506.3
N
2
2
1-(2-(2-hloro-4- (Hloroform-d) δ 8.05 487.3
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
, . , . , , .
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
1-(2 436.2
1-(2 437.2 1-(2 2
1
(R)-1-(4-(4-hloro- 8.12 - 8.10 (m, 2H), 446.4
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
(R)-1-(2-metil-4-(( 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 473.2
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
1-(2-(5-(pirolidin-1-il)-2- δ 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 506.3
1
2
4
1-(1-(2-(piperidin-1-il)-4- δ 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 520.3
8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 522.3
1-(4 522.3
1
2
(S)- 561.3
1-(1 . , . , , 576.3
4
1
2
4
1-(trans-5-(2-hloro-3-(2- δ 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 485.2 N
II. Biološka procena
In vitro kompetitivno profilisanje proteina bazirano na dejstvu.
[0856] Proteomi (frakcija membrane mišjeg mozga za ispitivanja na miševima; frakcije membrane ljudskog prefrontalnog korteksa zaispitivanja na ljudima) (50 mL, 1.0 mg/mL ukupne koncentracije proteina) se prethodno inkubiraju sa različitim koncentracijama inhibitora na 37 °C. Posle 30 min, FP-Rh (1.0 mL, 50 mM u DMSO) se dodaje i mešavina se inkubira još 30 min na 37 °C. Reakcije se ugašene sa SDS puferom za unošenje (15 µL - 4X) i pokrenu se na SDS-PAGE. Nakon slikanja gela, dejstvo serinske hidrolaze se određuje merenjem intenziteta fluorescencije traka gela koje odgovaraju MAGL i FAAH pomoću ImageJ 1.43u software. IC50podaci iz ovog ispitivanja su prikazani u tabeli 1. Sva jedinjenja u tabeli su potentniji inhibitori MAGL u odnosu na FAAH
Priprema proteoma mišjeg mozga od miševa tretiranih inhibitorom.
[0857] Inhibitori se primenjuju kod C57B1/6J divljeg tipa oralnom sondom u nosaču polietilen glikola. Svaka životinja se žrtvuje 4 h nakon primene i proteomi iz mozga se pripreme i analiziraju prema prethodno utvrđenim postupcima (videti Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. i Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol.5:37-44). Jedinjenja su pokazala dejstvo u ovde opisanim ispitivanjima kako je naznaleno u tabeli 1.
TABELA 1
1
2
4
1
2
4

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (1):
    u kojoj: R<1>je -C(O)OR<15>ili -C(O)NR<10>R<11>; R<2>je H, halogen, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; R<3>je
    A je N ili C(H); X je -O-, -N(R<16>)- ili -CH2N(R<16>)CH2-; Y je -CH2- ili -C(O)-; Z je -S-, -O- ili -N(R<18>)-; R<4>je H, halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C3-8cikloalkil, C2- 9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C3-8cikloalkil, C2-9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>; R<5>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi ili fenil; R<6>je H, halogen ili C1-6alkil; R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -C1-6alkil-OH, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>; svaki R<8>i svaki R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili su R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da bi obrazovali heterocikloalkilni prsten; R<10>i R<11>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; R<12>je H, halogen ili C1-6alkil; R<13>je H ili C1-6alkil; svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, -C1-6alkil-OH, C3-8cikloalkil, -C(O)OH, -C(O)NR<8>R<9>, -SO2-C1-6alkil i -N(R<17>)C(O)-C1-6alkil; R<15>je H ili C1-6alkil; R<16>je H, C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil, -C1-6alkil-OH ili -CH2CO2H; R<17>je H ili C1-6alkil; R<18>je H ili C1-6alkil; v je 0 ili 1; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 0, 1 ili 2; i q je 0, 1 ili 2; ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<3>
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu m je 1, n je 1, q je 0 i p je 2.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2-3, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Y predstavlja -CH2-.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<13>predstavlja H i R<12>predstavlja H.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2-5, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A predstavlja C(H).
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2-6, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>predstavlja H.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja halogen, -OR<7>, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, -C(O)NR<8>R<9>, C2-9heterocikloalkil, C6-10aril ili C1-9heteroaril, pri čemu su C2-9heterocikloalkil, -C1-6alkil-C2-9heterocikloalkil, C6-1aril, C1-9heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<14>.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid,stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja halogen ili R<4>predstavlja C2-9heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<14>.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid,stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>predstavlja nesupstituisan C2-9heterocikloalkil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5>predstavlja H, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>predstavlja H.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>predstavlja -C(O)OR<15>i R<15>predstavlja H.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    �
    41
    42
    �
    44
    �
    �
    � ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    4
    �
    41
    41
    41
    41
    41
    ; ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so. 41
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so. 41
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-20, ili neki njegov solvat, hidrat, tautomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 42
RS20230152A 2017-05-23 2018-05-22 Pirazol magl inhibitori RS64006B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762510213P 2017-05-23 2017-05-23
EP18806431.5A EP3630744B1 (en) 2017-05-23 2018-05-22 Pyrazole magl inhibitors
PCT/US2018/033959 WO2018217805A1 (en) 2017-05-23 2018-05-22 Pyrazole magl inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64006B1 true RS64006B1 (sr) 2023-03-31

Family

ID=64397020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230152A RS64006B1 (sr) 2017-05-23 2018-05-22 Pirazol magl inhibitori

Country Status (40)

Country Link
US (2) US10266497B2 (sr)
EP (2) EP3630744B1 (sr)
JP (2) JP7157771B2 (sr)
KR (2) KR102679766B1 (sr)
CN (2) CN110678456B (sr)
AR (1) AR112907A1 (sr)
AU (1) AU2018271876B2 (sr)
BR (1) BR112019024566A2 (sr)
CA (1) CA3063993A1 (sr)
CL (1) CL2019003397A1 (sr)
CO (1) CO2019013013A2 (sr)
CR (1) CR20190536A (sr)
DK (1) DK3630744T3 (sr)
DO (1) DOP2019000283A (sr)
EA (1) EA201992409A1 (sr)
EC (1) ECSP19084085A (sr)
ES (1) ES2940111T3 (sr)
FI (1) FI3630744T3 (sr)
GE (2) GEP20217318B (sr)
HR (1) HRP20230233T1 (sr)
HU (1) HUE061614T2 (sr)
IL (1) IL270473B (sr)
JO (1) JOP20190262B1 (sr)
LT (1) LT3630744T (sr)
MA (1) MA50406B1 (sr)
MX (1) MX394318B (sr)
MY (1) MY200738A (sr)
NI (1) NI201900115A (sr)
PE (1) PE20200445A1 (sr)
PH (1) PH12019502548A1 (sr)
PL (1) PL3630744T3 (sr)
PT (1) PT3630744T (sr)
RS (1) RS64006B1 (sr)
SA (1) SA519410589B1 (sr)
SI (1) SI3630744T1 (sr)
SM (1) SMT202300071T1 (sr)
TW (1) TWI786117B (sr)
UA (1) UA124990C2 (sr)
WO (1) WO2018217805A1 (sr)
ZA (1) ZA201908070B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017096315A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 The Scripps Research Institute TRIAZOLE DAGL(α) INHIBITORS
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190267A1 (ar) 2017-05-23 2019-11-18 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات بيرازول magl
US10927105B1 (en) 2017-05-23 2021-02-23 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
US10266497B2 (en) 2017-05-23 2019-04-23 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
WO2020112905A1 (en) * 2018-11-28 2020-06-04 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Methods of treating disease with magl inhibitors
GEAP202316332A (en) 2021-01-29 2023-12-11 Cedilla Therapeutics Inc Cdk2 inhibitors and methods of using the same
EP4358954A4 (en) 2021-06-26 2025-09-03 Cedilla Therapeutics Inc CDK2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4426696A1 (en) 2021-11-02 2024-09-11 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of a monoacylglycerol lipase inhibitor
CA3242372A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3308130A (en) 1962-04-26 1967-03-07 Du Pont N-disubstituted carbamyl pyrazoles
EP1309591B1 (en) * 2000-08-14 2007-01-24 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US7012075B2 (en) * 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
KR20090045420A (ko) 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
SE0300705D0 (sv) * 2003-03-14 2003-03-14 Biolipox Ab New compounds
JP2006520373A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
JPWO2008023720A1 (ja) 2006-08-23 2010-01-14 アステラス製薬株式会社 ウレア化合物又はその塩
EP2373315A4 (en) 2008-11-14 2012-06-27 Scripps Research Inst METHOD AND COMPOSITIONS RELATED TO TARGETING OF MONOACYLGLYCEROLLIPASE
SG172301A1 (en) * 2008-12-24 2011-07-28 Bial Portela & Ca Sa Pharmaceutical compounds
CA2759547A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
AU2012240154A1 (en) 2011-04-06 2013-10-17 The Scripps Research Institute N1- and N2-carbamoyl-1,2,3-triazole serine hydrolase inhibitors and methods
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
ES2793148T3 (es) 2012-01-06 2020-11-13 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos de carbamato y métodos para fabricarlos y usarlos
JP6454349B2 (ja) 2013-12-26 2019-01-16 武田薬品工業株式会社 モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤としての４−（ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン化合物
WO2015179559A2 (en) 2014-05-21 2015-11-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2016014975A2 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Northeastern University Urea/carbamates faah magl or dual faah/magl inhibitors and uses thereof
UA121775C2 (uk) 2015-07-31 2020-07-27 Пфайзер Інк. 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-ілкарбаматні похідні та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-ілкарбаматні похідні як інгібітори magl
US10323038B2 (en) 2015-11-20 2019-06-18 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017087854A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
US10385057B2 (en) 2015-11-20 2019-08-20 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017096315A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 The Scripps Research Institute TRIAZOLE DAGL(α) INHIBITORS
AU2017361254B2 (en) 2016-11-16 2021-09-23 H. Lundbeck A/S. Pharmaceutical formulations
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
EP3541807B1 (en) 2016-11-16 2021-09-29 H. Lundbeck A/S A crystalline form of a magl inhibitor
JOP20190267A1 (ar) 2017-05-23 2019-11-18 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات بيرازول magl
US10927105B1 (en) 2017-05-23 2021-02-23 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
US10266497B2 (en) 2017-05-23 2019-04-23 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
WO2020112905A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Methods of treating disease with magl inhibitors
JP7448536B2 (ja) 2018-11-30 2024-03-12 ベイカー ヒューズ ホールディングス エルエルシー 現場超音波流量計検証

Also Published As

Publication number Publication date
PH12019502548A1 (en) 2021-01-25
HUE061614T2 (hu) 2023-07-28
ECSP19084085A (es) 2020-01-31
US10266497B2 (en) 2019-04-23
JOP20190262A1 (ar) 2019-11-10
JP7320652B2 (ja) 2023-08-03
KR20200010327A (ko) 2020-01-30
LT3630744T (lt) 2023-03-10
PT3630744T (pt) 2023-03-14
HRP20230233T1 (hr) 2023-04-14
AR112907A1 (es) 2020-01-08
CA3063993A1 (en) 2018-11-29
GEP20217318B (en) 2021-11-25
ZA201908070B (en) 2022-04-28
MX2019014042A (es) 2020-02-05
JOP20190262B1 (ar) 2023-09-17
EP4198024A1 (en) 2023-06-21
UA124990C2 (uk) 2021-12-22
EP3630744B1 (en) 2023-01-25
MY200738A (en) 2024-01-13
DOP2019000283A (es) 2020-02-28
SA519410589B1 (ar) 2023-02-12
NI201900115A (es) 2020-05-15
KR20240036105A (ko) 2024-03-19
KR102679766B1 (ko) 2024-06-28
JP2020521766A (ja) 2020-07-27
MA50406B1 (fr) 2023-02-28
TWI786117B (zh) 2022-12-11
JP2022137246A (ja) 2022-09-21
FI3630744T3 (fi) 2023-03-21
TW201900629A (zh) 2019-01-01
AU2018271876B2 (en) 2021-10-21
SI3630744T1 (sl) 2023-04-28
RU2019135967A (ru) 2021-06-23
MX394318B (es) 2025-03-24
KR102643778B1 (ko) 2024-03-05
US20210053960A1 (en) 2021-02-25
ES2940111T3 (es) 2023-05-03
CR20190536A (es) 2020-02-13
CO2019013013A2 (es) 2020-04-01
CN116473965B (zh) 2025-03-18
DK3630744T3 (da) 2023-03-06
JP7157771B2 (ja) 2022-10-20
CL2019003397A1 (es) 2020-03-20
CN110678456A (zh) 2020-01-10
IL270473B (en) 2022-03-01
AU2018271876A1 (en) 2019-11-28
SMT202300071T1 (it) 2023-05-12
RU2019135967A3 (sr) 2022-02-08
EA201992409A1 (ru) 2020-03-23
MA50406A (fr) 2020-08-26
CN116473965A (zh) 2023-07-25
CN110678456B (zh) 2023-05-02
US11655217B2 (en) 2023-05-23
PE20200445A1 (es) 2020-02-28
EP3630744A4 (en) 2020-10-14
US20180339970A1 (en) 2018-11-29
PL3630744T3 (pl) 2023-05-15
WO2018217805A1 (en) 2018-11-29
BR112019024566A2 (pt) 2020-06-09
GEAP202115219A (en) 2021-06-10
EP3630744A1 (en) 2020-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64006B1 (sr) Pirazol magl inhibitori
JP7162622B2 (ja) ピラゾールｍａｇｌ阻害剤
EP3377060B1 (en) Pyrazole derivatives, processes for their preparation and uses thereof
AU2018236161B9 (en) Dual MAGL and FAAH inhibitors
KR20190080935A (ko) Magl 억제제
US12258340B2 (en) Pyrazole MAGL inhibitors
RU2789157C2 (ru) Ингибиторы magl на основе пиразола
HK40095793A (en) Pyrazole magl inhibitors
HK40026545B (en) Pyrazole magl inhibitors
HK40026545A (en) Pyrazole magl inhibitors
EA040984B1 (ru) Ингибиторы magl на основе пиразола
HK40010192A (en) Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use
HK40010192B (en) Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use