RS64012B1 - Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek - Google Patents

Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek

Info

Publication number
RS64012B1
RS64012B1 RS20230158A RSP20230158A RS64012B1 RS 64012 B1 RS64012 B1 RS 64012B1 RS 20230158 A RS20230158 A RS 20230158A RS P20230158 A RSP20230158 A RS P20230158A RS 64012 B1 RS64012 B1 RS 64012B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
substituent group
group
compound
alkyl
Prior art date
Application number
RS20230158A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Kawai
Kenji Tomita
Toshiyuki Akiyama
Azusa Okano
Masayoshi Miyagawa
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Priority claimed from EP16786500.5A external-priority patent/EP3290424B1/en
Publication of RS64012B1 publication Critical patent/RS64012B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
[OBLAST TEHNIKE]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane policiklične derivate piridona koji imaju inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu, njihove prolekove i farmaceutske sastave koji ih uključuju.
[STANJE TEHNIKE]
[0002] Grip je akutna respiratorna zarazna bolest uzrokovana infekcijom virusom gripa. U Japanu se svake zime prijavljuju milioni pacijenata sa simptomima nalik gripu, a grip je praćen visokim morbiditetom i mortalitetom. Grip je posebno važna bolest u populaciji visokog rizika kao što su bebe i starije osobe, stopa komplikacija sa pneumonijom je visoka kod starijih, a zastupljena je i smrt od gripa.
[0003] Kao lekovi protiv gripa poznati su Simetrel (trgovački naziv: Amantadine) i Flumadin (trgovački naziv: Rimantadine) koji inhibiraju proces denukleacije virusa, i Oseltamivir (trgovački naziv: Tamiflu) i Zanamivir (trgovački naziv: Relenza), koji su inhibitori neuraminidaze koji suzbijaju pupljenje virusa i oslobađanje iz ćelije. Međutim, pošto se strahuje od problema pojavljivanja rezistentnih sojeva i neželjenih efekata, i svetske epidemije novog tipa virusa gripa visoke patogenosti i mortaliteta, poželjan je razvoj leka protiv gripa sa novim mehanizmom.
[0004] Pošto je kapa-zavisna endonukleaza, enzim izveden iz virusa gripa, neophodna za proliferaciju virusa i ima enzimsku aktivnost specifičnu za virus koju domaćin ne poseduje, veruje se da je endonukleaza pogodna kao cilj leka protiv gripa. Kapa-zavisna endonukleaza virusa gripa ima domaćinov mRNK prekursor kao supstrat, i ima endonukleaznu aktivnost proizvodnje fragmenta od 9 do 13 baza uključujući kapa strukturu (ne uključujući broj baza kapa strukture). Ovaj fragment funkcioniše kao prajmer virusne RNK polimeraze i koristi se za sintezu mRNK koja kodira virusni protein. To jest, veruje se da supstanca koja inhibira kapa-zavisnu endonukleazu inhibira sintezu virusnog proteina inhibiranjem sinteze mRNK virusa i, kao rezultat, inhibira proliferaciju virusa.
[0005] Kao supstanca koja inhibira kapa-zavisnu endonukleazu, prijavljeni su flutimid (Patentni dokument 1 i Ne-patentni dokumenti 1 i 2), 4-supstituisana 2,4-dioksobuterna kiselina (Patentni dokument 2 i Nepatentni dokumenti 3 i 4), jedinjenja opisana u Patentnim dokumentima 3 do 12 i slično, ali oni nisu još doveli do kliničke upotrebe kao lekovi protiv gripa. Patentni dokumenti 9 i 12 opisuju jedinjenja koja imaju sličnu strukturu kao predmetnog pronalaska, ali ne opisuju jedinjenja koja se odnose na predmetni pronalazak. Takođe, Patentni dokumenti 13 do 15 opisuju jedinjenja koja imaju sličnu strukturu onoj predmetnog pronalaska kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na integrazu, međutim, dokumenti ne opisuju kapa-zavisnu endonukleazu. Pored toga, Patentni dokumenti 16 i 17 opisuju pronalazak koji se odnosi na jedinjenja koja imaju sličnu strukturu onoj predmetnog pronalaska kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu, koji su podneli podnosioci prijave, ali ne opisuje jedinjenja koja se odnose na predmetni pronalazak.
[DOKUMENTI STANJA TEHNIKE]
[PATENTNI DOKUMENTI]
[0006]
Patentni dokument 1: GB2280435
Patentni dokument 2: US5475109
Patentni dokument 3: US20130090300
Patentni dokument 4: WO2013/057251
Patentni dokument 5: WO2013/174930
Patentni dokument 6: WO2014/023691
Patentni dokument 7: WO2014/043252
Patentni dokument 8: WO2014/074926
Patentni dokument 9: WO2014/108406
Patentni dokument 10: WO2014/108407
Patentni dokument 11: WO2014/108408
Patentni dokument 12: WO2015/038655
Patentni dokument 13: WO2005/016927
Patentni dokument 14: WO2006/066414
Patentni dokument 15: WO2007/049675
Patentni dokument 16: WO2010/147068
Patentni dokument 17: WO2012/039414
[Ne-patentni dokumenti]
[0007]
Ne-patentni dokument 1: Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2005
Ne-patentni dokument 2: Tetrahedron Lett 1995, 36(12), 2009
Ne-patentni dokument 3: Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.1994, p.2827-2837 Ne-patentni dokument 4: Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307 [SAŽETAK PRONALASKA]
[PROBLEMI KOJE PRONALAZAK REŠAVA]
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je da pruži jedinjenja koja imaju antivirusne aktivnosti, posebno inhibiranje aktivnosti rasta virusa gripa. Drugi cilj predmetnog pronalaska je da pruži prolek koji je pripremljen od jedinjenja koja se koriste za primenu in vivo (na primer, oralna primena), koja se efikasno apsorbuju u telo nakon primene i pokazuju visok farmakološki efekat.
[NAČINI ZA REŠAVANJE PROBLEMA]
[0009] U prvom aspektu, pronalazak pruža jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je definisano u patentnom zahtevu 1. Pronalazak dalje pruža farmaceutske sastave i navedene sastave za upotrebu u tretmanu ili prevenciji virusa gripa. Pronalazak dalje pruža jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu ili prevenciji bolesti izazvane virusom koji ima kapa-zavisnu endonukleazu prema patentnom zahtevu 8.
[0010] Ovde je takođe opisano naredno, što ne ilustruje pronalazak iz patentnih zahteva:
(1) Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde
P predstavlja vodonik ili grupu P<R>za formiranje proleka;
A<1>predstavlja CR<1A>R<1B>, S ili O;
A<2>predstavlja CR<2A>R<2B>, S ili O;
A<3>predstavlja CR<3A>R<3B>, S ili O;
A<4>svi nezavisno predstavljaju CR<4A>R<4B>, S ili O;
broj hetero atoma među atomima koji čine prsten koji se sastoji od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, atoma azota susednog od A<1>i atoma ugljenika susednog od A<4>, iznosi 1 ili 2;
R<1A>i R<1B>oba nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil;
R<2 A>i R<2B>oba nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil; R<3 A>i R<3B>oba nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil; R<4 A>i R<4B>oba nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkiloksi ili fenil; R<3 A>i R<3B>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom ugljenika kako bi formirali nearomatični karbocikl ili nearomatični heterocikl;
X predstavlja CH2, S ili O;
R<1>svi nezavisno predstavljaju halogen, hidroksi, alkil, haloalkil ili alkiloksi;
m je bilo koji ceo broj od 0 do 2; i
n je bilo koji ceo broj od 1 do 2;
uz uslov da su naredna jedinjenja isključena:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano iznad.
(2) Jedinjenje prema (1), gde grupa predstavljena formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), jeste grupa predstavljena formulom:
gde R<2>, R<3>, R<4>i R<5>oba nezavisno predstavljaju vodonik ili fluor; broj atoma floura u R<2>, R<3>, R<4>i R<5>iznosi 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(3) Jedinjenje prema (1), gde grupa predstavljena formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), jeste grupa predstavljena formulom:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(4) Jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (3), gde grupa predstavljena formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), jeste predstavljena formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (5) Jedinjenje prema (1) predstavljeno narednom formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (6) Jedinjenje prema (1) predstavljeno narednom formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (7) Jedinjenje prema (1), predstavljeno narednom formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (8) Jedinjenje prema (1), predstavljeno narednom formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (9) Jedinjenje prema (1), predstavljeno narednom formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (10) Jedinjenje prema (1), predstavljeno narednom formulom:
gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(11) Jedinjenje predstavljeno narednom formulom:
gde P predstavlja vodonik ili grupu P<R>za formiranje proleka, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (12) Jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (11), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde je P<R>grupa izabrana od narednih formula od a) do ac):
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O<)->P<R1>,
c) -C(=O)-L-P<R1>,
d) -C(=O)-L-O-P<R1>,
e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(-K)(<PR2>),
i) -C(=O)-O-L-O-<PR2>,
j) -C(P<R3>)2-O-P<R4>,
k) -C(P<R3>)2-O-L-O-P<R4>,
l) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>,
m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>,
n) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-P<R4>,
o) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>,
p) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(P<R4>)2,
q) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R4>,
r) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R4>)2,
s) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R4>,
t) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R4>,
u) -C(P<R3>)2-O-P(=O)(-P<R5>)2,
v) -C(P<R3>)2-P<R6>,
w) -C(=N<+>(P<R7>)2)(-N(P<R7>)2),
x) -C(<PR3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>,
y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>,
z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>),
aa) -S(=O)2-P<R10>,
ab) -P<R11>, i
ac) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-O-P<R2>,
gde L predstavlja ravni ili razgranati alkilen, ili ravni ili razgranati alkenilen; K predstavlja vodonik, ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkilsulfanil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R2>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili trialkilsilil;
P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
P<R4>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili trialkilsilil;
P<R5>svi nezavisno predstavljaju hidroksi ili OBn;
P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R7>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R 8>i P<R 9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R10>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R11>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
Supstituentska grupa A; okso, alkil, hidroksialkil, amino, alkilamino, karbociklil grupa, heterociklil grupa, karbociklilalkil, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, alkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkil, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkiloksikarboniloksi, alkilaminokarboniloksi, alkilaminoalkil, alkiloksi, cijano, nitro, azido, alkilsulfonil, trialkilsilil i fosfo.
(13) Jedinjenje prema (12), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je P<R>grupa izabrana od narednih formula:
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(-K)(P<R2>),
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
l) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>,
m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>,
o) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>,
v) -C(P<R3>)2-P<R6>,
x) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>,
y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>, i
z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>),
gde L predstavlja ravni ili razgranati alkilen;
K predstavlja vodonik ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R2>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
P<R4>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A; i P<R8>i P<R9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A,
Supstituentska grupa A; okso, alkil, alkilamino, karbociklil grupa, heterociklil grupa, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkilaminokarboniloksi, alkiloksi, cijano, nitro, azido, alkilsulfonil i trialkilsilil.
(14) Jedinjenje predstavljeno narednom formulom:
1
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(15) Jedinjenje predstavljeno narednom formulom:
, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(16) Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (15), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(17) Farmaceutski sastav prema (16), koji ispoljava aktivnost protiv gripa.
(18) Farmaceutski sastav prema (16), koji ispoljava inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu.
(19) Postupak za tretman i/il prevenciju bolesti uzrokovane virusom koji ima kapa-zavisnu endonukleazu okarakterisan primenom jedinjenja prema bilo čemu od (1) do (15), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
(20) Jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (15) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za tretman ili prevenciju bolesti uzrokovane virusom koji ima kapa-zavisnu endonukleazu.
(21) Primena jedinjenja prema bilo čemu od (1) do (15) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju terapeutskog ili profilaktičkog agensa za bolest uzrokovanu virusom koji ima kapazavisnu endonukleazu.
(22) Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (15), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za oralnu primenu.
(23) Farmaceutski sastav prema (22), koji je tableta, prah, granula, kapsula, pilula, film, suspenzija, emulzija, eliksir, sirup, limunada, alkohol, aromatična voda, ekstrakt, dekokcija ili tinktura.
(24) Farmaceutski sastav prema (16), koji je šećerom obložena tableta, filmom obložena tableta, enterično obložena tableta, tableta sa produženim oslobađanjem, troha tableta, sublingvalna tableta, bukalna tableta, tableta za žvakanje, oralno dezintegrisana tableta, suvi sirup, meka kapsula, mikro kapsula ili kapsula sa produženim oslobađanjem.
(25) Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (15), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za parenteralnu primenu.
(26) Farmaceutski sastav prema (25), za dermalnu, subkutanu, intravensku, intraarterijalnu, intramuskularnu, intraperitonealnu, transmukoznu, inhalacionu, transnazalnu, oftalmičku, unutrašnje uho ili vaginalnu primenu.
(27) Farmaceutski sastav prema (25) ili (26), koji je injekcija, infuzija, kapi za oči, kapi za nos, kapi za uši, aerosol, inhalacija, losion, impregnacija, liniment, vodica za ispiranje usta, klistir, mast, gips, žele, krema, flaster, kataplazma, spoljni prah ili supozitorije.
(28) Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (15), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za pedijatrijske ili gerijatrijske pacijente.
(29) Farmaceutski sastav koja se sastoji od kombinacije jedinjenja prema bilo čemu od (1) do (15) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i inhibitora neuraminidaze, RNK-zavisnog inhibitora RNK polimeraze, inhibitora M2 proteina, inhibitora PB2 Cap vezivanja, anti-HA antitela ili imunološkog agensa.
(30) Farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje prema bilo čemu od (1) do (15), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za kombinovanu terapiju sa inhibitorom neuraminidaze, RNK-zavisnim inhibitorom RNK polimeraze, inhibitorom M2 proteina, inhibitorom PB2 Cap vezivanja, anti-HA antitelom ili imunološkim agensom.
[0011] Predmetni pronalazak dalje pruža matično jedinjenje jedinjenja proleka. Matično jedinjenje je efikasno kao agens protiv gripa ili kao međuproizvod jedinjenja proleka.
[EFEKAT PRONALASKA]
[0012] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kao što je ovde opisano imaju inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu. Poželjnije jedinjenje je prolek, a prolek postaje matično jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu in vivo nakon primene, tako da je efikasan kao terapeutski agens i/ili preventivni agens za infektivnu bolest gripa.
[KRATAK OPIS SLIKA]
[0013]
[Slika 1] Slika 1 je rezultat merenja koncentracije Jedinjenja III-2 u plazmi, posle oralne primene proleka Jedinjenja II-6, čije je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, pacovima u uslovima bez gladovanja.
[Slika 2] Slika 2 je rezultat merenja koncentracije Jedinjenja II-6 u plazmi, posle oralne primene proleka Jedinjenja II-6, čije je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, pacovima u uslovima bez gladovanja.
[NAJBOLJI REŽIM ZA IZVOĐENJE PRONALASKA]
[0014] Značenje svakog izraza korišćenog u predmetnom opisu objašnjeno je u nastavku. Svaki izraz se koristi u jedinstvenom smislu i koristi se u istom smislu kada se koristi sam ili kada se koristi u kombinaciji sa drugim izrazom.
[0015] Izraz „sastoji se od“ znači da su navedene sve komponente.
[0016] Izraz „sadrži“ znači da nije ograničeno komponentama i ne isključuje nenavedene faktore.
[0017] „Opciono supstituisan sa supstituentskom grupom A“ znači da proizvoljni položaj može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata izabranih iz supstituentske grupe A.
[0018] „Prolek“ u predmetnom opisu se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (II) u narednoj reakcionoj formuli:
gde je svaki simbol isti kao iznad,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i označava jedinjenje koje pokazuje inhibitornu aktivnost na kapazavisnu endonukleazu (CEN) i/ili CPE inhibitorno dejstvo tako što se pretvara u jedinjenje predstavljeno formulom (III) reakcijom razlaganja izazvanom enzimima koji metabolišu lek, hidrolazama, želudačnim kiselinama, enterobakterijama itd. u fiziološkim uslovima in vivo.
[0019] Poželjnije, prolek označava jedinjenje u kom je bioraspoloživost i/ili AUC (površina ispod krive koncentracije u krvi) u in vivo primeni poboljšana više od onih jedinjenja predstavljenog formulom (III).
[0020] Prema tome, prolek se efikasno apsorbuje u telo u želucu i/ili crevima posle in vivo primene (na primer, oralne primene), a zatim se pretvara u jedinjenje predstavljeno formulom (III). Prema tome, prolek poželjno pokazuje efekat tretmana i/ili prevencije gripa veći od jedinjenja predstavljenog formulom (III).
[0021] Jedno otelotvorenje „grupe predstavljene sa
“ gde svaka definicija ima isto značenje kako je opisano za (1), jeste grupa predstavljena formulom:
gde R<2>, R<3>, R<4>i R<5>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili fluor; broj atoma floura u R<2>, R<3>, R<4>i R<5>iznosi 1 ili 2.
[0022] Drugo otelotvorenje je grupa predstavljena formulom:
, i grupa predstavljena formulom:
je poželjna, i grupa predstavljena formulom:
je posebno poželjna.
[0023] „Grupa P<R>za formiranje proleka“ u predmetnom opisu odnosi se na „P<R>“ grupu u formuli (II), u narednim reakcionim formulama:
1
gde je svaki simbol isti kao iznad,
i -OP<R>grupa je konvertovana u -OH grupu u formuli (III) reakcijom razlaganja koju izazivaju enzimi, hidrolaze, želudačne kiseline, enterobakterije, itd. koji metabolišu lek pod fiziološkim uslovima in vivo.
[0024] „Grupa P<R>za formiranje proleka“ poželjnije označava grupu koja poboljšava bioraspoloživost i/ili AUC (površinu ispod krive koncentracije u krvi) jedinjenja predstavljenog formulom (III) dodavanjem jedinjenju predstavljenom formulom (III).
[0025] Primeri grupe P<R>za formiranje proleka uključuju grupe opisane u Prog. Med.5: 2157-2161 (1985) i The British Library - „The world's Knowledge“.
[0026] „P<R>“ grupa u -OP<R>grupi u formuli (I) ili (II) može biti grupa konvertovana u -OH grupu in vivo, a primeri poželjno uključuju grupu izabranu od narednih formula a) do ac).
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
c) -C(=O)-L-P<R1>,
d) -C(=O)-L-O-PR<1>,
e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(-K)(P<R2>),
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
j) -C(P<R3>)2-O-P<R4>,
k) -C(P<R3>)2-O-L-O-P<R4>,
l) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>,
m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>,
n) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-P<R4>,
o) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>,
p) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(P<R4>)2,
q) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R4>,
r) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R4>)2,
s) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R4>,
t) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R4>,
u) -C(P<R3>)2-O-P(=O)(-P<R5>)2,
v) -C(P<R3>)2-P<R6>(osim za benzil grupu),
w) -C(=N<+>(P<R7>)2)(-N(P<R7>)2),
x) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>,
y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>,
z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>),
aa) -S(=O)2-P<R10>,
ab) -P<R11>, i
ac)-C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-O-P<R2>,
gde L predstavlja ravni ili razgranati alkilen, ili ravni ili razgranati alkenilen; K predstavlja vodonik, ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkilsulfanil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R2>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili trialkilsilil;
P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
P<R4>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili trialkilsilil;
P<R5>svi nezavisno predstavljaju hidroksi ili OBn;
P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R7>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R 8>i P<R 9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R10>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R11>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A.
[0027] Supstituentska grupa A; okso, alkil, hidroksialkil, amino, alkilamino, karbociklil, heterociklil, karbociklilalkil, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, alkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkil, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkiloksikarboniloksi, alkilaminokarboniloksi, alkilaminoalkil, alkiloksi, cijano, nitro, azido, alkilsulfonil, trialkilsilil i fosfo.
[0028] Grupa P<R>za formiranje proleka je poželjno grupa izabrana od narednog.
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(-K)(P<R2>),
1
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
l) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>,
m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>,
o) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>,
v) -C(P<R3>)2-P<R6>(osim za benzil grupu),
x) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>,
y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>, i
z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>),
gde L predstavlja ravni ili razgranati alkilen;
K predstavlja vodonik, ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R2>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
P<R4>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A; i P<R 8>i P<R 9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A.
[0029] Supstituentska grupa A; okso, alkil, alkilamino, karbociklil, heterociklil, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkilaminokarboniloksi, alkiloksi, nitro, azido, alkilsulfonil i trialkilsilil.
[0030] „Pretvoreno u prolek“ u predmetnom opisu znači da, kao što je prikazano u narednoj formuli reakcije:
gde je svaki simbol isti kao iznad,
hidroksi grupa u formuli (III) ili njena farmaceutski prihvatljiva so pretvaraju se u -OP<R>grupu.
[0031] „Matično jedinjenje“ u predmetnom opisu označava jedinjenje koje treba da bude izvor pre sinteze „proleka“ i/ili jedinjenja oslobođenog iz „proleka“ reakcijom enzima, želudačne kiseline i slično u fiziološkim uslovima in vivo i specifično označava jedinjenje prikazano formulom (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat.
1
[0032] Izraz „halogen“ uključuje atom fluora, atom hlora, atom broma i atom joda. Atom fluora i atom hlora su posebno poželjni.
[0033] Izraz „alkil“ uključuje C1 do C15, poželjno C1 do C10, poželjnije C1 do C6 i još poželjnije C1 do C4 linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu. Primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, izoheksil, n-heptil, izoheptil, n-oktil, izooktil, n-nonil, n-decil i slično.
[0034] Poželjna otelotvorenja „alkila“ su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil ili n-pentil. Poželjnije otelotvorenje su metil, etil, n-propil, izopropil ili terc-butil.
[0035] Izraz „alkenil“ uključuje C2 do C15, poželjno C2 do C10, poželjnije C2 do C6 i još poželjnije C2 do C4 linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili više dvostrukih veza na bilo kom položaju. Primeri uključuju vinil, alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, prenil, butadienil, pentenil, izopentenil, pentadienil, heksenil, izoheksenil, heksadienil, heptenil, oktenil, nonenil, dekenil, undekenil, dodekenil, tridekenil, tetradekenil, pentadekenil i slično.
[0036] Poželjna otelotvorenja „alkenila“ su vinil, alil, propenil, izopropenil ili butenil.
[0037] Izraz „alkilen“ uključuje C1 do C15, poželjno C1 do C10, poželjnije C1 do C6 i još poželjnije C1 do C4 linearnu ili razgranatu bivalentnu ugljovodoničnu grupu. Primeri uključuju metilen, etilen, trimetilen, propilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen i slično.
[0038] Izraz „alkenilen“ uključuje C2 do C15, poželjno C2 do C10, poželjnije C2 do C6 i još poželjnije C2 do C4 linearnu ili razgranatu dvovalentnu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili više dvostrukih veza na bilo kom položaju. Primeri uključuju vinilen, prenilen, butenilen, pentenilen i slično.
[0039] Izraz „hidroksialkil“ označava grupu u kojoj su jedna ili više hidroksilnih grupa zamenjene atomima vodonika vezanim za atome ugljenika navedenog „alkila“. Primeri uključuju hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 1,2-hidroksietil i slično.
[0040] Poželjno otelotvorenje „hidroksialkila“ je hidroksimetil.
[0041] Izraz „alkiloksi“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkil“ vezan za atom kiseonika. Primeri uključuju metiloksi, etiloksi, n-propiloksi, izopropiloksi, n-butiloksi, terc-butiloksi, izobutiloksi, sekbutiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi i slično.
[0042] Poželjna otelotvorenja „alkiloksija“ su metiloksi, etiloksi, n-propiloksi, izopropiloksi ili tercbutiloksi.
[0043] Izraz „haloalkil“ označava grupu u kojoj su jedan ili više „halogena“ opisanih iznad vezani za navedeni „alkil“. Primeri uključuju monofluorometil, monofluoroetil, monofluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, monohlorometil, trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-trihloretil, 1,2-dibromoetil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il i slično.
[0044] Poželjna otelotvorenja „haloalkila“ su trifluorometil ili trihlorometil.
[0045] Izraz „alkilkarbonil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkil“ vezan za karbonil grupu. Primeri uključuju metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, terc-butilkarbonil, izobutilkarbonil, sek-butilkarbonil, pentilkarbonil, izopentilkarbonil, heksilkarbonil i slično.
[0046] Poželjna otelotvorenja „alkilkarbonila“ su metilkarbonil, etilkarbonil ili n-propilkarbonil.
[0047] Izraz „alkilamino“ označava grupu u kojoj su jedan ili dva atoma vodonika vezana za atom azota amino grupe zamenjeni navedenim „alkilom“. Dve alkil grupe mogu biti iste ili različite. Primeri uključuju metilamino, etilamino, izopropilamino, dimetilamino, dietilamino, N,N-diizopropilamino, N-metil-N-etilamino, N-izopropil-N-etilamino i slično.
[0048] Poželjna otelotvorenja „alkilaminoa“ su metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino.
[0049] Izraz „alkilaminoalkil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkilamino“ vezan za navedeni „alkil“.
[0050] Izraz „alkilaminokarbonil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkilamino“ vezan za karbonil grupu.
[0051] Izraz „alkilaminokarboniloksi“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkilaminokarbonil“ vezan za atom kiseonika.
1
[0052] Izraz „alkilkarbonilamino“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkilkarbonil“ zamenjen atomom vodonika koji je vezan za atom azota amino grupe. Primeri uključuju metilkarbonilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, izopropilkarbonilamino, terc-butilkarbonilamino, izobutilkarbonilamino, sekbutilkarbonilamino i slično.
[0053] Poželjna otelotvorenja „alkilkarbonilaminoa“ su metilkarbonilamino ili etilkarbonilamino.
[0054] Izraz „alkilkarboniloksi“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkilkarbonil“ vezan za atom kiseonika. Primeri uključuju metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, propilkarboniloksi, izopropilkarboniloksi, terc-butilkarboniloksi, izobutilkarboniloksi, sek-butilkarboniloksi i slično.
[0055] Poželjna otelotvorenja „alkilkarboniloksija“ su metilkarboniloksi ili etilkarboniloksi.
[0056] Izraz „alkilkarbonilaminoalkil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkilkarbonilamino“ vezan za navedeni „alkil“.
[0057] Izraz „alkiloksikarbonil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkiloksi“ vezan za karbonil grupu. Primeri uključuju metiloksikarbonil, etiloksikarbonil, propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, tercbutiloksikarbonil, izobutiloksikarbonil, sek-butiloksikarbonil, pentiloksikarbonil, izopentiloksikarbonil, heksiloksikarbonil i slično.
[0058] Poželjna otelotvorenja „alkiloksikarbonila“ su metiloksikarbonil, etiloksikarbonil ili propiloksikarbonil.
[0059] Izraz „alkiloksikarbonilalkil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkiloksikarbonil“ vezan za navedeni „alkil“.
[0060] Izraz „alkiloksikarboniloksi“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkiloksikarbonil“ vezan za atom kiseonika.
[0061] Izraz „alkilsulfanil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkil“ zamenjen atomom vodonika koji je vezan za atom sumpora sulfanil grupe. Primeri uključuju metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, izopropilsulfanil i slično.
[0062] Izraz „alkilsulfonil“ označava grupu u kojoj je navedeni „alkil“ vezan za sulfonil grupu. Primeri uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, terc-butilsulfonil, izobutilsulfonil, sekbutilsulfonil i slično.
[0063] Poželjna otelotvorenja „alkilsulfonila“ su metilsulfonil ili etilsulfonil.
[0064] Izraz „trialkilsilil“ označava grupu u kojoj su tri od navedenih „alkila“ vezani za atom silicijuma. Tri alkil grupe mogu biti iste ili različite. Primeri uključuju trimetilsilil, trietilsilil, terc-butildimetilsilil i slično.
[0065] Izraz „karbociklil grupa“ označava C3 do C20 poželjno C3 do C16, poželjnije C4 do C12 cikličnu ugljovodoničnu grupu i uključuje aromatični karbociklil i nearomatični karbociklil.
[0066] Izraz „aromatični karbociklil“ označava cikličnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja je monociklična ili policiklična sa dva ili više prstenova. Primeri uključuju fenil, naftil, antril, fenantril i slično.
[0067] Poželjna otelotvorenja „aromatičnog karbociklila“ su fenil, 1-naftil ili 2-naftil. Drugo otelotvorenje „aromatičnog karbociklila“ je fenil,
[0068] Izraz „nearomatični karbociklil“ označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu ili cikličnu nezasićenu nearomatičnu ugljovodoničnu grupu, koja je monociklična ili policiklična sa dva ili više prstenova. Primeri „nearomatičnog karbociklila“, koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuju fuzionisanu grupu prstenova u kojoj je nearomatični karbociklil, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, fuzionisan sa prstenom od gore navedenog „aromatičnog karbociklila“.
[0069] Pored toga, primeri „nearomatičnog karbociklila“ takođe uključuju grupu koja ima most ili grupu koja formira spiro prsten na naredni način:
1
[0070] Nearomatični karbociklil koji je monocikličan je poželjno C3 do C16, poželjnije C3 do C12 i još poželjnije C3 do C8 karbociklil. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, cikloheksadienil i slično.
[0071] Primeri nearomatičnog karbociklila, koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuju indanil, indenil, acenaftil, tetrahidronaftil, fluorenil i slično.
[0072] Izraz „karbocikl“ označava C3 do C20, poželjno C3 do C16, poželjnije C4 do C12 ciklični ugljovodonik i uključuje aromatični karbocikl i nearomatični karbocikl.
[0073] Izraz „aromatični karbocikl“ označava ciklični aromatični ugljovodonik koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova. Primeri uključuju benzenski prsten, naftalenski prsten, antracenski prsten, fenantrenski prsten i slično.
[0074] Poželjna otelotvorenja „aromatičnog karbocikla“ su benzenski prsten i naftalenski prsten, koji su dati primerima. Drugo otelotvorenje „aromatičnog karbocikla“ je benzenski prsten.
[0075] Izraz „nearomatični karbocikl“ označava zasićeni karbocikl ili nezasićeni nearomatični karbocikl koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova. Primeri „nearomatičnog karbocikla“ koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuju spojeni prsten u kome je nearomatični karbocikl, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, fuzionisan sa prstenom od gore navedenog „aromatičnog karbocikla“.
[0076] Pored toga, primeri „nearomatičnog karbocikla“ takođe uključuju cikl koji ima most ili cikl za formiranje spiro prstena na naredni način:
[0077] Nearomatični karbocikl koji je monocikličan i poželjno je C3 do C16, poželjnije C3 do C12 i još poželjnije C3 do C8 karbocikl. Primeri uključuju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, ciklooktan, ciklononan, ciklodekan, ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten, cikloheksadien i slično.
[0078] Primeri nearomatičnog karbocikla, koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuju indan, inden, acenaftalen, tetrahidronaftalen, fluor i slično.
[0079] Izraz „heterociklil grupa“ uključuje aromatični ciklil i nearomatični heterociklil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih nezavisno od O, S i N.
[0080] Izraz „aromatični heterociklil“ označava aromatični ciklil, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih nezavisno od O, S i N. Primeri „aromatičnog heterociklila“, koji je policikličan i ima dva ili više prstenova, uključuju fuzionisanu grupu prstenova gde je aromatični heterociklil, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, fuzionisan sa prstenom navedenog „aromatičnog karbociklila“.
[0081] Aromatični heterociklil, koji je monocikličan, poželjno je 5- do 8-člani i poželjnije 5- do 6-člani prsten. Primeri uključuju pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazoilazolil, tiazoil.
[0082] Primeri aromatičnog heterociklila, koji je biciklični, uključuju indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, naftiridinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzizotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, imidazopiridil, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, oksazolopiridil, tiazolopiridil i slično.
[0083] Primeri aromatičnog heterociklila, koji je policikličan sa tri ili više prstenova, uključuju karbazolil, akridinil, ksantenil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, dibenzofuril i slično.
[0084] Izraz „nearomatični heterociklil“ označava nearomatični ciklil, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih nezavisno od O, S i N. Primeri „nearomatičnog heterociklila“, koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuje fuzionisanu grupu
1
prstenova u kojoj je nearomatični heterocikl, koji je monocikličan ili policikličan i ima dva ili više prstenova, fuzionisan sa prstenom navedenog „aromatičnog karbociklila“, „nearomatičnog karbociklila“ i/ili „aromatičnog heterociklila“.
[0085] Pored toga, primeri „nearomatičnog heterociklila“ takođe uključuju grupu koja ima most ili grupu koja formira spiro prsten na naredni način:
[0086] Nearomatični heterociklil, koji je monocikličan, poželjno je 3- do 8-člani i poželjnije 5- do 6-člani prsten. Primeri uključuju dioksanil, tiiranil, oksiranil, oksetanil, oksatiolanil, azetidinil, tianil, tiazolidinil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, dihidrotiazolinil, tetrahidrotiazolinil, tetrahidroizotiazolinil, dihidrooksazinil, heksahidroazepinil, tetrahidrodiazepinil, tetrahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, dioksolanil, dioksazinil, aziridinil, dioksolinil, oksepanil, tiolanil, tiinil, tiazinil i slično.
[0087] Primeri nearomatičnog heterociklila, koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuju indolinil, izoindolinil, hromanil, izohromanil i slično.
[0088] Izraz „heterocikl“ uključuje aromatični cikl i nearomatični heterocikl, koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih nezavisno od O, S i N.
[0089] Izraz „aromatični heterocikl“ označava aromatični cikl koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih nezavisno od O, S i N. Primeri „aromatičnog heterocikla“, koji je policikličan i ima dva ili više prstenova, uključuju fuzionisani prsten u kom je aromatični heterocikl, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, fuzionisan sa prstenom navedenog „aromatičnog karbocikla“.
[0090] Aromatični heterocikl, koji je monocikličan, je poželjno 5- do 8-člani i još poželjnije 5- do 6-člani prsten. Primeri uključuju pirol, imidazol, pirazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazol, triazin, tetrazol, furan, tiofen, izoksazol, oksazol, oksadiazol, izotiazol, tiadiazol i slično.
[0091] Primeri aromatičnog heterocikla, koji je bicikličan, uključuju indolin, izoindolin, indazorin, indolizin, hinolin, izohinolin, cinolin, ftalazin, kinazolin, naftiridin, hinoksalin, purin, pteridin, benzimidazol, benzizoksazol, benzoksazol, benzoksadiazol, benzizotiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofuran, izobenzofuran, benzotiofen, benzotriazol, imidazopiridin, triazolopiridin, imidazotiazol, pirazinopiridazin, oksazolopiridin, tiazolopiridin i slično.
[0092] Primeri aromatičnog heterocikla, koji je policikličan sa tri ili više prstenova, uključuju karbazol, akridin, ksanten, fenotiazin, fenoksatiin, fenoksazin, dibenzofuran i slično.
[0093] Izraz „nearomatični heterocikl“ označava nearomatični cikl, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih nezavisno od O, S i N. Primeri „nearomatičnog heterocikla“, koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuje fuzionisani prsten gde je nearomatični heterocikl, koji je monocikličan ili policikličan sa dva ili više prstenova, fuzionisan sa prstenom gore navedenog „aromatičnog karbocikla“, „nearomatičnog karbocikla“ i/ili „aromatičnog heterocikla“.
[0094] Pored toga, primeri „nearomatičnog heterocikla“ takođe uključuju cikl koji ima most ili cikl za formiranje spiro prstena na naredni način:
[0095] Nearomatični heterocikl, koji je monocikličan, je poželjno 3- do 8-člani i još poželjnije 5- do 6-člani prsten. Primeri uključuju dioksan, tiiran, tetratratraran, oksetan, oksatiolan, azetidin, tian, tiazolidin,
2
pirolidin, pirolin, imidazolidin, imidazolin, pirazolidin, pirazolin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, dihidropiridin, tetrahidropiridin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, dihidrotiazolin, tetrahidrotiazolin, tetrahidroizotiazolin, dihidrooksazin, heksahidroazepin, tetrahidrodiazepin, tetrahidropiridazin, heksahidropirimidin, dioksolan, dioksazin, aziridin, dioksolin, oksepan, tiolan, tiazin i slično.
[0096] Primeri nearomatičnog heterocikla, koji je policikličan sa dva ili više prstenova, uključuju indolin, izoindolin, hroman, izohroman i slično.
[0097] Deo „karbocikla“ od „karbociklilalkila“, „karbocikliloksija“ ili „karbociklilaminoa“ je isti kao i navedeni „karbocikl“.
[0098] „Heterociklični“ deo „heterociklilalkila“, „heterocikliloksija“ ili „heterociklilaminoa“ je isti kao navedeni „heterocikl“.
[0099] Predmetni pronalazak se karakteriše time što jedinjenje izolovano optičkim rastvaranjem tricikličnih jedinjenja supstituisanih drugom tricikličnom grupom poboljšava inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu.
[0100] Predmetni pronalazak je takođe karakterisan time što se predmetno jedinjenje efikasno apsorbuje u telo nakon primene (na primer, oralne primene), i pokazuje visoku visoku efikasnost uvođenjem grupe P<R>za formiranje proleka.
[0101] Jedan ili više atoma vodonika, ugljenika i/ili drugih atoma u jedinjenjima predmetnog pronalaska i ovde opisanim mogu biti zamenjeni izotopima vodonika, ugljenika i/ili drugih atoma respektivno. Primeri izotopa uključuju vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, sumpor, fluor, jod i hlor, kao npr.<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<123>I i<36>Cl respektivno. Jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju jedinjenja zamenjena ovim izotopima. Jedinjenja zamenjena izotopima iznad su korisna kao lekovi i uključuju sva radio-obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska. „Postupak radioaktivnog obeležavanja“ u proizvodnji „radio-obeleženih jedinjenja“ je obuhvaćen predmetnim pronalaskom, a „radio-obeležena jedinjenja“ su korisna za studije o farmakokinetici metabolisanog leka, studije o testu vezivanja i/ili dijagnostičkim alatima.
[0102] Radio-obeleženo jedinjenje predmetnog pronalaska i opisano ovde može se pripremiti korišćenjem dobro poznatih postupaka u ovoj oblasti pronalaska. Na primer, tricijumom obeleženo jedinjenje predmetnog pronalaska se može pripremiti uvođenjem tricijuma u određeno jedinjenje predmetnog pronalaska, kroz reakciju katalitičke dehalogenacije korišćenjem tricijuma. Ovaj postupak obuhvata reakciju sa odgovarajuće halogenovanim prekursorom jedinjenja predmetnog pronalaska sa gasom tricijuma u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je Pd/C, i u prisustvu ili odsustvu baze. Drugi odgovarajući postupak za pripremu jedinjenja obeleženog tricijumom može se pronaći u nazvati „Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)“.<14>C-obeleženo jedinjenje se može pripremiti korišćenjem sirovog materijala koji ima<14>C.
[0103] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska i ovde opisanog uključuju, na primer, soli sa alkalnim metalima (npr. litijum, natrijum, kalijum ili slično), zemnoalkalnim metalima (npr. kalcijum, barijum ili slično), magnezijum, prelazni metal (npr. cink, gvožđe ili slično), amonijak, organske baze (npr. trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, meglumin, etilendiamin, piridin, pikolin, hinolin ili slično) ili aminokiseline, ili soli sa neorganskim kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina ili slično) ili organskim kiselinama (npr. mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, bademova kiselina, glutarna kiselina, jabučna kiselina, benzoeva kiselina, ftalna kiselina, askorbinska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metan sulfonska kiselina, etansulfonska kiselina ili slično). Posebno su uključene soli sa hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, vinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom i slično. Ove soli se mogu formirati uobičajenim postupcima.
[0104] Jedinjenja predmetnog pronalaska i ovde opisana ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da formiraju solvate (npr. hidrate ili slično) i/ili kristalne polimorfe. Predmetni pronalazak i obelodanjenje obuhvataju te različite solvate i kristalne polimorfe. „Solvati“ mogu biti oni u kojima je bilo koji broj molekula rastvarača (npr. molekula vode ili slično) koordinisan sa jedinjenjima predmetnog pronalaska. Kada se jedinjenja predmetnog pronalaska ili ovde opisana ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ostave da stoje u atmosferi, jedinjenja mogu da apsorbuju vodu, što dovodi do vezivanja adsorbovane vode ili formiranja hidrata. Rekristalizacija jedinjenja predmetnog pronalaska ili ovde opisanih ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može da proizvede kristalne polimorfe.
[0105] P<R>grupa je poželjno grupa konvertovana u OH grupu delovanjem enzima, hidrolaza, želudačnih kiselina i/ili enterobakterija koji metabolišu lek, posle in vivo primene (na primer, oralne primene).
[0106] Primeri poželjnijeg otelotvorenja P<R>uključuju grupu izabranu od narednih formula a) do ac).
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
c) -C(=O)-L-P<R1>,
d) -C(=O)-L-O-P<R1>,
e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(-K)(P<R2>),
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
j) -C(P<R3>)2-O-P<R4>,
k) -C(P<R3>)2-O-L-O-P<R4>,
l) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>,
m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>,
n) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-P<R4>,
o) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>,
p) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(P<R4>)2,
q) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R4>,
r) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R4>)2,
s) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R4>,
t) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R4>,
u) -C(P<R3>)2-O-P(=O)(-P<R5>)2,
v) -C(P<R3>)2-P<R6>(osim za benzil grupu),
w) -C(=N<+>(P<R7>)2)(-N(P<R7>)2),
x) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>,
y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>,
z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>),
aa) -S(=O)2-P<R10>,
ab) -P<R11>, i
ac) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-O-P<R2>,
gde L predstavlja ravni ili razgranati alkilen, ili ravni ili razgranati alkenilen; K predstavlja vodonik, ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkilsulfanil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R2>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili trialkilsilil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
P<R4>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkil amino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili trialkilsilil;
P<R5>svi nezavisno predstavljaju hidroksi ili OBn;
P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R7>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R8>i P<R9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R10>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R11>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A.
[0107] Supstituentska grupa A; okso, alkil, hidroksialkil, amino, alkilamino, karbociklil, heterociklil, karbociklilalkil, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, alkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkil, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkiloksikarboniloksi, alkilaminokarboniloksi, alkilaminoalkil, alkiloksi, cijano, nitro, azido, alkilsulfonil, trialkilsilil i fosfo.
[0108] Primeri daljih poželjnih otelotvorenja P<R>uključuju naredne grupe.
a) -C(=O)-P<R0>,
b) -C(=O)-P<R1>,
g) -C(=O)-O-P<R2>,
h) -C(=O)-N(-K)(P<R2>),
i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>,
l) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>,
m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>,
o) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>,
v) -C(P<R3>)2-P<R6>(osim za benzil grupu),
x) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>,
y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>, i
z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>),
gde L predstavlja ravni ili razgranati alkilen;
2
K predstavlja vodonik, ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R2>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
P<R4>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A;
P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A;
P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A; i P<R 8>i P<R 9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A.
[0109] Supstituentska grupa A; okso, alkil, alkilamino, karbociklil, heterociklil, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkilaminokarboniloksi, alkiloksi, nitro, azido, alkilsulfonil i trialkilsilil.
[0110] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta za P<R>uključuju naredne grupe.
(Postupak proizvodnje jedinjenja predmetnog pronalaska)
[0111] Opšti postupak proizvodnje jedinjenja predmetnog pronalaska i jedinjenja kako je ovde opisano biće ilustrovan u nastavku. Što se tiče ekstrakcije i prečišćavanja, može se sprovesti tretman koji se izvodi u normalnom eksperimentu organske hemije.
[0112] Sinteza jedinjenja se može izvesti u skladu sa postupcima poznatim u struci.
[0113] Kao sirovi materijal mogu se koristiti komercijalno dostupna jedinjenja, jedinjenja opisana u predmetnom opisu, jedinjenja opisana u referencama navedenim u predmetnom opisu i druga poznata jedinjenja.
[0114] Kada neko želi da dobije so jedinjenja, u slučaju kada je jedinjenje, na primer jedinjenje predmetnog pronalaska, dobijeno u obliku soli, ono se može prečistiti takvo kakvo jeste, a u slučaju kada da se jedinjenje predmetnog pronalaska dobija u slobodnom obliku, so se može formirati normalnim postupkom rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u odgovarajućem organskom rastvaraču i dodavanjem kiseline ili baze.
[0115] Pored toga, ovde opisana jedinjenja i njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku adukata sa vodom ili različitim rastvaračima (hidratima ili solvatima) u nekim slučajevima, i ovi adukti su uključeni u predmetni pronalazak.
[0116] U opštem postupku sinteze, kao i Referentnim primerima, Primerima i Primerima međukoraka, značenje svake skraćenice je kako sledi.
Boc: terc-butoksikarbonil
DBU: diazabicikloundeken
DMA: N,N-dimetilacetamid
DMF: N,N-dimetilformamid
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat NMP: N-metilpirolidon
OBn: benziloksi
THF: tetrahidrofuran
T3P: propil fosfonski anhidrid
WSC·HCl: N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
[0117] Gore i dole od „klina“ i „klina izlomljene linije“ označavaju apsolutnu konfiguraciju.
(Priprema 1)
[0118]
2
gde P<1>predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu; R<P>predstavlja acetalnu zaštitna grupa; L predstavlja odlazeću grupu; Ostali simboli su isti kao iznad.
Prvi korak
[0119] Jedinjenje A3 može se dobiti dodavanjem Jedinjenja A2 u Jedinjenje A1 u prisustvu agensa za dehidrataciju-kondenzaciju kao što su dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin 2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorfosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC•HCl, HATU, itd. u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd., ili u njihovom mešanom rastvaraču, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno na -10°C do 40°C u trajanju od 0,1 sata do 24 sata, poželjno od 1 sata do 12 sati.
[0120] Alternativno, Jedinjenje A3 može se dobiti dodavanjem reagensa za acilovanje kao što su difenilhlorfosfat, tionil hlorid, oksalil hlorid itd. u Jedinjenje A1 u prisustvu ili odsustvu baze kao što su piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1-metilimidazol, itd. u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF itd., čime se stvara kiseli hlorid i dodaje se Jedinjenje A2 koje ima supstituent koji odgovara ciljnom jedinjenju, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno od -10°C do 40°C tokom od 0,1 sata do 24 sata, poželjno od 0,5 sati do 12 sati.
Drugi korak
[0121] Jedinjenje A4 može se dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina u Jedinjenje A3 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno od 20°C do 40°C tokom od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
Treći korak
[0122] Reakcija uklanjanja zaštite acetal zaštitne grupe Jedinjenja A4 može se izvesti opštim postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. Nakon toga, stvorena aldehidna grupa se podvrgava intramolekularnoj reakciji, čime se može dobiti Jedinjenje A5.
[0123] Na primer, racemat Jedinjenja A5 može se dobiti dodavanjem sirćetne kiseline i/ili paratoluensulfonske kiseline, metanesulfonske kiseline itd., Jedinjenju A4 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, toluen, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 80°C, poželjno 30°C do 60°C tokom 0,5 sati do 12 sati, poželjno od 1 sata do 6 sati. Jedinjenje A5 se može dobiti optičkim rastvaranjem racemata Jedinjenja A5 pomoću SFC ili HPLC (hiralna kolona).
2
Četvrti korak
[0124] Jedinjenje A7 može se dobiti dodavanjem Jedinjenja A6 i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd. u Jedinjenje A5 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. njihov pomešani rastvarač, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno od 10°C do 40°C tokom od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
[0125] Alternativno, Jedinjenje A7 može se dobiti dodavanjem Jedinjenja A6 i T3P, metan sulfonske kiseline ili paratoluen sulfonske kiseline u Jedinjenje A5 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, etil acetat, butil acetat, 1,4-dioksan itd. ili u njihovom mešanom rastvaraču, i izvođenjem reakcije na 40°C do 150°C, poželjno na 60°C do 120°C tokom od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
Peti korak
[0126] Reakcija uklanjanja zaštite hidroksil zaštitne grupe Jedinjenja A7 može se izvesti opštim postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd.
Šesti korak
[0127] Jedinjenje (III) se može dobiti opštim postupkom koji uključuje pretvaranje hidroksilne grupe jedinjenja (II) u estarsku ili etarsku grupu.
[0128] Na primer, može se koristiti postupak opisan u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med.5: 2157-2161 (1985), i The British Library - „The world's Knowledge“, itd.
(Priprema 2)
[0129]
gde P<2>predstavlja NH zaštitnu grupu; L<1>i L<2>predstavljaju odlazeću grupu; Ostali simboli su isti kao iznad.
Prvi korak
[0130] Jedinjenje B2 može se dobiti dodavanjem Jedinjenja A2 i halogenovanog alkila kao što je metil jodid u Jedinjenje B1 u prisustvu baze kao što je diazabiciklundecen u rastvaraču kao što su DMF, THF,
2
dihlorometan, acetonitril, itd. ili u njihovom mešanom rastvaraču, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno od -10°C do 40°C tokom od 0,1 sata do 24 sata, poželjno od 1 sata do 24 sata.
[0131] Alternativno, Jedinjenje B2 može se dobiti dodavanjem reagensa za acilovanje kao što su difenilhlorfosfat, tionil hlorid, oksalil hlorid, itd. Jedinjenju B1 u rastvaraču kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF, itd. ili u njihovom mešanom rastvaraču, i dodavanjem alkohola u prisustvu baze kao što su piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1-metilimidazol, itd., i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno od -10°C do 40°C u trajanju od 0,1 sata do 24 sati, poželjno od 0,5 do 12 sati.
Drugi korak
[0132] Jedinjenje B3 može se dobiti dodavanjem paratoluen sulfonska kiselina piridinijuma i hidrazina zaštićenog sa Boc itd. Jedinjenju B2 u rastvaraču kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF itd., ili u njihovom mešanom rastvaraču, i izvođenjem reakcije na 10°C do 150°C, poželjno na 40°C do 100°C tokom od 1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
Treći korak
[0133] Reakcija uklanjanja zaštite amino zaštitne grupe Jedinjenja B3 može se izvesti opštim postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd.
Četvrti korak
[0134] Jedinjenje B6 može se dobiti dodavanjem baze kao što su n-butil litijum, itd. Jedinjenju B5 u rastvaraču kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF itd., ili u njihovom mešanom rastvaraču, a zatim dodavanjem halomravlja kiselina alkila i izvođenjem reakcije u trajanju od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
Peti korak
[0135] Jedinjenje B7 može se dobiti dodavanjem redukcionog agensa kao što su litijum diizobutilaluminijum hidrid, itd. Jedinjenju B6 u rastvaraču kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF itd., ili u njihovom mešanom rastvaraču, i izvođenjem reakcije tokom od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata. Šesti korak
[0136] Jedinjenje B8 može se dobiti dodavanjem paratoluen sulfonske kiseline ili metan sulfonske kiseline Jedinjenju B7 u alkoholu, i izvođenjem reakcije na 0°C do 100°C tokom od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
Sedmi korak
[0137] Jedinjenje B10 može se dobiti dodavanjem halomravlja kiselina alkila u Jedinjenje B9 u prisustvu ili odsustvu baze kao što su piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1-metilimidazol, itd., u rastvaraču kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF itd., ili u njihovom mešanom rastvaraču, i izvođenjem reakcije na -40°C do 40°C u trajanju od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
Osmi korak
[0138] Jedinjenje B8 može se dobiti potapanjem ugljenične elektrode (anode) i platinske elektrode (katode) u Jedinjenje B10 u rastvaraču kao što je alkohol u prisustvu baze kao što su kalijum karbonat i tetraetilaminijum perhlorat, i ispiranjem konstantnom strujom od 0,1- 1,0 A uz mešanje od 0,1 sata do 48 sati, poželjno od 1 sata do 24 sata.
Deveti i deseti korak
[0139] Jedinjenje (I) može se dobiti iz Jedinjenja B4 i B8 na isti način kao od trećeg do šestog koraka u pripremi 1.
[0140] Jedinjenje predmetnog pronalaska ima inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu i korisno je kao terapeutski ili preventivni agens za grip.
[0141] Jedinjenje predmetnog pronalaska ne samo da ima inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu, već je takođe korisno kao lek i ima bilo koju ili sve od narednih odličnih karakteristika: a) Jedinjenje je slab inhibitor enzima CYP (npr. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i slično).
2
b) Jedinjenje pokazuje dobru farmakokinetiku, kao što su visoka bioraspoloživost, umeren klirens i slično.
c) Jedinjenje ima visoku metaboličku stabilnost.
d) Jedinjenje nema nepovratno inhibitorno dejstvo protiv CYP enzima (npr. CYP3A4) kada je koncentracija unutar raspona opisanog u predmetnom opisu kao uslovi merenja.
e) Jedinjenje nema mutagenost.
f) Jedinjenje je povezano sa niskim kardiovaskularnim rizikom.
g) Jedinjenje ima visoku rastvorljivost.
h) Jedinjenje nema fototoksičnost.
[0142] U svrhu tretmana gore navedenih bolesti kod ljudi, jedinjenja predmetnog pronalaska ili kao što je ovde opisano mogu se primenjivati oralno kao prah, granule, tablete, kapsule, pilule, tečnost i slično ili parenteralno kao injekcija, supozitorijumi, perkutani lek, inhalator i slično. Efikasne doze ovih jedinjenja mogu se mešati sa ekscipijensima pogodnim za dozni oblik, kao što su punioci, veznici, humektanti, dezintegratori i lubrikanti, prema potrebi, kako bi se formirali farmaceutski preparati. Za pripremu injekcije, sterilizacija se vrši odgovarajućim nosačem.
[0143] Farmaceutski sastavi u skladu sa predmetnim pronalaskom ili jedinjenja kao što je ovde opisano mogu se primenjivati oralno ili parenteralno. Za oralnu primenu, uobičajeno korišćeni dozni oblici, kao što su tablete, granule, prah i kapsule, mogu se pripremiti prema konvencionalnim postupcima. Za parenteralnu primenu, bilo koji uobičajeno korišćeni dozni oblik, kao što je injekcija, može se prikladno koristiti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se prikladno koristiti kao oralni preparati zbog svoje visoke oralne apsorpcije.
[0144] Efikasne doze jedinjenja predmetnog pronalaska ili jedinjenja kao što je ovde opisano mogu se mešati sa različitim farmaceutskim ekscipijensima pogodnim za dozni oblik, kao što su punioci, veznici, dezintegratori i lubrikanti, prema potrebi, kako bi se formirali farmaceutski sastavi.
[0145] Doza zavisi od stanja bolesti, načina primene ili starosti ili težine pacijenta. Uobičajena oralna doza za odrasle je od 0,1 do 100 mg/kg dnevno, poželjno od 1 do 20 mg/kg dnevno.
[0146] Poželjno je da se doza farmaceutskog sastava predmetnog pronalaska ili jedinjenja kako je ovde opisano određuje na osnovu starosti i težine pacijenta, tipa i težine bolesti, načina primene i slično.
Uobičajena oralna doza za odrasle je u rasponu od 0,05 do 100 mg/kg dnevno, poželjno od 0,1 do 10 mg/kg dnevno. Parenteralna doza za odrasle značajno varira u zavisnosti od načina primene, ali je obično u rasponu od 0,005 do 10 mg/kg dnevno, poželjno od 0,01 do 1 mg/kg dnevno. Doza se može primenjivati jednom dnevno ili se može podeliti na više dnevnih doza.
[0147] Jedinjenje predmetnog pronalaska ili kako je ovde opisano može se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima ili slično (u daljem tekstu kombinovani lekovi) kako bi se povećala aktivnost jedinjenja, smanjila doza jedinjenja ili slično. U slučaju tretmana gripa, jedinjenje se može koristiti u kombinaciji sa ili u spregnutoj formulaciji sa inhibitorom neuraminidaze (npr., oseltamivir, zanamivir, peramivir, inabiru i slično); RNK-zavisni inhibitor RNK polimeraze (npr. Favipiravir); inhibitor M2 proteina (npr. amantadin); PB2 Cap inhibitor vezivanja (npr. VX-787); anti-HA antitelo (npr. MHAA4549A); Imuni agonisti (npr. Nitazoksanid) takođe su mogući. U ovom slučaju, vreme primene jedinjenja i kombinovanog leka nije ograničeno. Mogu se primenjivati pacijentima koji se tretiraju, u isto vreme ili u različito vreme. Dalje, jedinjenje predmetnog pronalaska ili kao što je ovde opisano i kombinovani lek mogu se primenjivati kao dve ili više formulacija koje nezavisno sadrže svaki aktivni sastojak ili jedna formulacija koja sadrži svaki aktivni sastojak.
[0148] Doza za kombinovane lekove može biti odabrana na odgovarajući način u odnosu na kliničku dozu. Odnos mešanja jedinjenja predmetnog pronalaska ili kao što je opisano ovde i zajedno primenjenih lekova može biti na odgovarajući način odabran u zavisnosti od pacijenta koji se tretira, načina primene, bolesti koja se tretira, simptoma, kombinacije lekova i slično. Za primenu kod ljudi, na primer, 1 težinski udeo jedinjenja predmetnog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa od 0,01 do 100 težinskih udela istovremeno primenjenih lekova.
[0149] Predmetni pronalazak detaljnije će biti objašnjen u nastavku kroz Primere, Referentne primere, Primere međukoraka, kao i Test primere predmetnog pronalaska.
2
[0150] NMR analiza dobijena u svakom referentnom primeru i primeru sprovedena je na 300 MHz, a merena je korišćenjem DMSO-d6, CDCl3.
[0151] Izraz RT predstavlja vreme zadržavanja na LC/MS: tečna hromatografija/masena spektrometrija, i mereno je pod narednim uslovima.
(Uslovi merenja)
[0152]
(1) Kolona: ACQUITY UPLC (registrovana robna marka) BEH C18 (1,7µm i.d,2,1x50mm) (Waters) Stopa protoka: 0,8 mL/min
Talasna dužina UV detektovanja: 254nm
Mobilna faza: [A]: 0,1% vodeni rastvor koji sadrži mravlju kiselinu, [B]: 0,1% rastvor acetonitrila koji sadrži mravlju kiselinu
Gradijent: linearni gradijent od 5% do 100% rastvarača [B] je sproveden tokom 3,5 minuta, i 100% rastvarača [B] je držano tokom 0,5 minuta.
(2) Kolona: Shim-pack XR-ODS (2,2µm, i.d,50×3,0mm) (Shimadzu)
Stopa protoka: 1,6 mL/min
Talasna dužina UV detektovanja: 254nm
Mobilna faza: [A]: 0,1% vodeni rastvor koji sadrži mravlju kiselinu, [B]: 0,1% rastvor acetonitrila koji sadrži mravlju kiselinu
Gradijent: linearni gradijent od 10% do 100% rastvarača [B] je sproveden tokom 3 minuta, i 100% rastvarača [B] je držano tokom 0,5 minuta.
Referentni primer 1
[0153]
Prvi korak
[0154] Rastvoru Jedinjenja 1 (5,0 g, 49,5 mmol) u THF (100 mL) kapanjem je dodat 1,62mol/L nbutillitijum u heksanu (30,5 mL, 49,5 mmol) na - 78°C pod atmosferom azota, i smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata. Rastvor hloroformat alila (5,96 g, 49,5 mmol) u THF (20 mL) kapanjem je dodat tome, i smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zagrejana do sobne temperature, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 2 (5,66 g, 62%).
[0155] 1H-NMR(CDCl3)δ:3,83 (t, J = 8,0Hz, 2H), 3,92 (t, J = 2H), 4,26 (s, 2H), 4,78 (d, J = 2H), 5,30 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,44 (d, J = 16,0Hz, 1H), 5,93-6,03 (m, 1H),
Drugi korak
[0156] Rastvoru Jedinjenja 2 (6,6 g, 35,6 mmol) u THF (66 mL) kapanjem je dodat 1,03mol/L DIBAL-H u heksanu (45,0 mL, 46,3 mmol), i smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata. Smeša je ugašena acetonom, tome je dodat vodeni rastvor Rochelle soli. Smeša je mešana, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 3 (6,21 g, 93%).
[0157] 1H-NMR(CDCl3)δ:3,44 (br, 1H), 3,50-3,64 (m, 2H), 3,71 (br, 1H), 3,95 (d, J = 8,0Hz, 2H), 4,64 (d, J = 8,0Hz, 2H), 5,24 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,40 (d, J = 16,0Hz, 1H), 5,47 (d, J = 4Hz, 1H), 5,87-6,00 (m, 1H) Treći korak
[0158] Rastvoru Jedinjenja 3 (6,2 g, 33,1 mmol) u metanolu (65 mL) dodat je p-Toluensulfonska kiselina monohidrat (0,63 g, 3,31 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata, koncentrovana, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 4 (5,77 g, 87%).
[0159] 1H-NMR(CDCl3)δ:3,34 (s, 3H), 3,55 (br, 2H), 3,73-3,99 (m, 3H), 4,64 (d, J = 8,0Hz, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,25 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,33 (d, J = 16Hz, 1 H), 5,88-6,05 (m, 1H)
Četvrti korak
[0160] Rastvoru Jedinjenja 5 (20,0 g, 81 mmol) u DMF (100 mL) su dodati etil jodid (22,8 g, 146 mmol) i diazabicikloundeken (18,4 mL, 122 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u 10% vodeni rastvor amonijum hlorida, i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 6 (22,3 g, 100%).
[0161] 1H-NMR(CDCl3)δ:1,23 (t, J = 8,0Hz, 3H), 4,28 (q, J = 8,0Hz, 2H), 5,16 (s, 2 H), 6,57 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,28-7,48 (m, 5H), 8,21 (d, J = 4,0Hz, 1H).
Peti korak
[0162] Rastvoru Jedinjenja 6 (500 mg, 1,82 mmol) u DMA (5,0 mL) su dodati piridinijum p-toluensulfonat (1,37 g, 5,47 mmol) i Boc-hidrazin (361 mg, 2,74 mmol), i smeša je mešana na 60°C tokom 14 sati. Smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i rasola, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje 7 (519 mg, 73%).
[0163] 1H-NMR(CDCl3)δ:1,24 (t, J = 8,0Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 4,26 (q, J = 8,0Hz, 2 H), 5,28 (s, 2H), 6,40 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,40-7,45 (m, 2 H).
Šesti korak
[0164] Jedinjenje 7 (500 mg, 1,29 mmol) je rastvoreno u 4mol/L vodonik hlorida u etil acetatu (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijenom talogu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum vodonik karbonata, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 8 (369 mg, 99%).
[0165] 1H-NMR(CDCl3)δ:1,26 (t, J = 3H), 4,31 (q, J = 8,0Hz, 2H), 5,24 (s, 2 H), 6,47 (d, J = 8,0, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,0, 1H).
Sedmi korak
1
[0166] Rastvoru Jedinjenja 8 (365 mg, 1,27 mmol) i Jedinjenja 4 (306 mg, 1,52 mmol) u acetonitrilu (8 mL) kapanjem je dodat kalaj hlorid (0,223 mL, 1,90 mmol) na -25°C pod atmosferom azota, i smeša je mešana na -25°C tokom 45 minuta. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata, i tome je dodat dihlorometan. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i filtrirana kroz Celite, i filtrat je ekstrahovan sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo sirovo Jedinjenje 9. Dobijeno Jedinjenje 9 je rastvoreno u THF (8 mL), morfolin (1,10 mL, 12,7 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (146 mg, 0,127 mmol) su dodati tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeši je dodato dietil etar (16 mL), i taložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi se dobilo Jedinjenje 10 (418 mg, 100%).
[0167] 1H-NMR(CDCl3)δ:2,90-2,99 (m, 1H), 3,13 (t, J = 12,0Hz, 1H), 3,40-3,46 (m, 1 H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,56 (d, J = 2H), 7,71 (d, J = 1H )
Osmi korak
[0168] Suspenziji (R)-2-Tetrahidrofuroinske kiseline (855 mg, 7,36 mmol) i Jedinjenja 10 (2,00 g, 6,11 mmol) u etil acetatu (9 ml) su dodati piridin (4,00 ml, 49,6 mmol) i T3P (50% u etil acetatu, 11,0 ml, 18,5 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa etil acetatom (4 ml) i etanolom (4 ml). Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u etanolu (6 ml) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6,5 sati. Suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je oprana sa etanolom (2 ml) dvaput kako bi se dobilo Jedinjenje 11 (1,18 g, 45,4%).
[0169]<1>H-NMR (DMSO)δ: 1,80-1,94(m, 2H), 1,95-2,14(m, 2H), 3,21-3,35-(m, 2H), 3,50-3,60(m, 1H), 3,70-3,82(m, 3H), 4,00-4,05(m, 1H), 4,32-4,38(m, 1H), 5,14(dd, J=10,8Hz, 21,6Hz, 2H), 5,76-5,81(m, 1H), 6,29(d; J=4,8Hz, 1H), 7,28-7,39(m, 3H), 7,48-7,54(m, 2H), 7,64-7,75(m, 1H)
Deveti korak
[0170] Suspenziji Jedinjenja 11 (500 mg, 1,18 mmol) u etanolu (3,5 ml) dodat je DBU (0,0035 ml, 0,023 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Dobijenoj suspenziji dodat je diizopropiletar (6,5ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa etil acetatom (1,5 ml) dvaput kako bi se dobilo Jedinjenje i1 (346 mg, 89,9%).
[0171]<1>H-NMR (DMSO)δ: 2,80-3,00(m, 1H), 3,10-3,18(m, 1H), 3,38-3,50(m, 1H), 3,98 -4,08(m, 2H), 4,10-4,20(m, 1H), 4,76-4,84(m, 1H), 5,04-5,14(m, 2H), 6,22(m, J =7,6Hz, 1H), 7,27-7,40(m, 4H), 7,56-7,60(m, 2H), 7,70(d, J=7,6Hz, 1H)
Referentni primer 2
Prvi korak
[0173] Suspenziji Jedinjenja 13 (8,0 g, 50,8 mmol) u dihlorometanu (120 mL) dodat je trietilamin (17,6mL, 127mmol) pod ledenom kadom, i tome je kapanjem dodat alil hloroformat (6,44mL, 60,9mmol), i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Smeši je dodata voda, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je opran sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom
2
kako bi se dobilo Jedinjenje 14 (10,1 g, 97%).1H-NMR(CDCl3)δ:1,96 (br, 4H), 3,62 (s, 4H), 4,60 (s, 2H), 5,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 16,0Hz, 1H), 5,86-5,99 (m, 1H)
Drugi korak
[0174] U rastvoru Jedinjenja 14 (0,9 g, 4,39 mmol), kalijum karbonata (60 mg, 0,44 mmol) i tetraetilaminijum ·perhlorata (50 mg, 0,22 mmol) u metanolu (30 mL) uronjene su ugljenična elektroda (anoda) i platinumska elektroda (katoda), i smeša je isprana sa konstantnom strujom od 0,1A uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Smeši su dodati etil acetat i voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 15 (992 mg, 96%).1H-NMR(CDCl3)δ:1,81-2,15 (m, 3H), 2,39 (t, J = 12,0Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3 ,61 (s, 1H), 4,11 (br, 1H), 4,61 (br, 2H), 5,20-5,36 (m, 2H), 5,57 (br, 1H), 5.88-5,99 (m, 1H)
Treći korak
[0175] Jedinjenje 16 je dobijeno na isti način kao u sedmom i osmom koraku referentnog primera 1.
Četvrti korak
[0176] Optičko rastvaranje Jedinjenja 16 (870 mg, 2,41 mmol) pomoću Waters SFC30 sistema (Daicel CHIRALPAK IB, tečni ugljen dioksid-metanol) dalo je Jedinjenje i2 (270mg, 31%).
Uslovi analize
<Waters SFC30 sistem (SPRC4·5N406)>
[0177]
Kolona: CHIRALPAK IB/SFC (5µm,i.d,250×4,6mm) (DAICEL)
Stopa protoka: 8,0 mL/min; Talasna dužina UV detektovanja: 254nm
Stražnji pritisak: 100 bar
Mobilna faza: [A]: tečni ugljen dioksid, [B]: metanol
Gradijent: 5% rastvarača [B] je držano tokom 1 minuta, linearni gradijent od 5% do 40% rastvarača [B] je sproveden u 6 minuta, 40% rastvarača [B] je držano tokom 2 minuta, i 5% rastvarača [B] je držano tokom 1 minuta.
Vreme eluiranja: 7,3 minuta
Referentni primer 3
[0178]
Prvi korak
[0179] Rastvoru Jedinjenja 17 (4,00 g, 16,3 mmol) u dihlorometanu (40mL) su dodati oksalil dihlorid (1,56 mL, 17,9 mmol) i DMF (0,013 mL, 0,162 mmol) pod ledenom kadom, i smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 5 sati. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, i dobijeni talog je rastvoren u dihlorometanu (40 mL), 2,2,2-trifluoroetanol (2,44 g, 24,4 mmol), trietilamin (4,50 mL, 32,5 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (99,0 mg, 0,812 mmol) su dodati tome pod ledenom kadom, i smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i dobijenom talogu dodat je 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i rasola, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata kako bi se dobilo Jedinjenje 18 (5,33 g, 100%).
[0180] 1H-NMR (CDCl3)δ: 4,64 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Drugi i Treći korak
[0181] Jedinjenje 20 je dobijeno na isti način kao u petom i šestom koraku referentnog primera 1.
[0182] 1H-NMR (CDCl3)δ: 4,55 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 6H).
Četvrti i Peti korak
[0183] Jedinjenje 23 je dobijeno na isti način kao u sedmom koraku referentnog primera 1.
[0184] LC/MS (ESI):m/z = 342,1 [M+H]<+>, RT=1,00,1,09 min, postupak (1)
Šesti korak
[0185] Rastvoru Jedinjenja 23 (820 mg, 2,40 mmol) u dihlorometanu (16,5 mL) su dodati Boc2O (0,837 mL, 3,60 mmol), trietilamin (0,499 mL, 3,60 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (44,0 mg, 0,360 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3,5 sata. Smeši je dodato 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i rasola, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol) kako bi se dobili Jedinjenje 24 (593 mg, 56%) i Jedinjenje i3 (170 mg, 16%). Jedinjenje 24:LC/MS (ESI):m/z = 441,9 [M+H]<+>, RT=1,67 min, postupak (1)
Sedmi korak
[0186] Jedinjenje 24 (547 mg, 1,24 mmol) je rastvoreno u sirćetnoj kiselini (5,5 mL) i smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje i3 (454 mg, 100%).
[0187] 1H-NMR (CDCl3)δ: 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,45 (dd, J = 10,5, 10,5 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 11,7, 4,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,76 (dq, J = 13,9, 4,3 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,22 ( d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,56-7,61 (m, 2H).
Primer 1
[0188]
Prvi korak
[0189] Jedinjenje i1 (1100 g, 3360 mmol) i 7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzotiepin-11-ol (977 g, 3697 mmol) je suspendovano u 50% težine T3P u etil acetatu (3208 g, 5041 mmol) i etil acetat (1,1 L). Smeši je dodato metanesulfonska kiselina (436 ml, 6721 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 70°C tokom 5,5
4
sati. Smeši je dodata voda pod ledenom kadom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. THF dodat je tome i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa vodom i 8% vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je rastvoren u THF (5,5 L) i kalijum karbonat (790 g, 5713 mmol) je dodat tome. Smeša je zagrejana do 50°C, benzil bromid (240 ml, 2016 mmol) je tome dodat kapanjem, i smeša je mešana na 60°C tokom 8,5 sati. Smeši je kapanjem dodato 2mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline pod ledenom kadom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa vodom i 8% vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata i osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata. Tome je dodat aktivni ugalj (Norit SX-2, 240 g), smeša je filtrirana kroz Celite, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijenom talogu su dodati etil acetat i heksan i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo Jedinjenje 25 (1019 g, 1776 mmol, 53%).
[0190]<1>H-NMR (CDCl3)δ: 2,88 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,28-3,39 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,67 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,19-5,26 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,63 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6 ,68 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,94-7,01 (2H, m), 7,03-7,12 (3H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,1 Hz).
Drugi korak
[0191] Rastvoru Jedinjenja 25 (1200 g, 2092 mmol) u DMA (3,6 L) dodat je litijum hlorid (443g, 10,5 mol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Smeši su dodati aceton (1,2L), 0,5mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (6,0 L) i voda (2,4 L) pod ledenom kodom, i smeša je mešana tokom 1 sata. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u hloroformu, tome je dodat izopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo Jedinjenje III-2 (950 g, 1965 mmol, 94%).
[0192]<1>H-NMR (CDCl3)δ: 2,99 (1H, dt, J = 17,5, 6,8 Hz), 3,47 (1H, td, J = 11,9, 2,5 H z), 3,60 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,9, 3,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 11,0, 2,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 10,0, 2,9 Hz), 4,67 (1 H, dd, J = 13,5, 1,9 Hz), 5,26-5,30 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,83-6,87 (1H, m), 6,99-7,04 (2H, m), 7,07-7,15 (3H, m).
Primer 2 (referenca)
[0193]
Prvi korak
[0194] Jedinjenje i1(400mg, 1,22mmol) i 6,11-dihidrodibenzotiepin-11-ol (418mg, 1,83mmol) su rastvoreni u 50% T3P u etil acetatu (7,27 mL, 12,2 mmol) i smeša je mešana u zapečaćenoj cevi na 110°C tokom 1,5 sati. Smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol i etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje 26 (316 mg, 47%).
[0195] 1H-NMR (CDCl3)δ: 2,86 (dd, J = 11,4, 11,4Hz, 1H), 3,26-3,40 (m, 2H), 3,55 (d, J = 13,4Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,4Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,4Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,5Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,4Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,43-5,50 (m, 2H), 5,63 (d, J = 10,9Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,62-6,69 (m, 1 H), 7,02-7,07 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,27-7,44 (m, 6H), 7,60-7,66 (m, 2H).
Drugi korak
[0196] Jedinjenje III-1 je dobijeno na isti način kao u drugom koraku primera 1.
[0197] 1H-NMR (CDCl3)δ: 2,98 (dd, J = 13,0, 12,3Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 13,1, 10,0Hz, 1H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,79 (d, J = 11,4Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,0Hz, 1H), 4,62-4,66 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,52 (d, J = 13,4Hz, 1H), 5,75 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,4Hz, 1H). Primer 3 (referenca)
Prvi korak
[0198] Jedinjenje 27 (290 mg, 0,880 mmol) i Jedinjenje i1 (240 mg, 0,733 mmol) su rastvoreni u 50% T3P u etil acetatu (2,4mL) i smeša je mešana u zapečaćenoj cevi na 100°C tokom 1,5 sati. Smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje 28 (106 mg, 24%).
[0199] 1H-NMR(CDCl3)δ:2,37 (s, 3H), 2,94-3,03 (m, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,28 (t, J = 10,4Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13,2Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 3,2Hz, 11,6Hz, 1H) , 3,84 (dd, J = 2,8Hz, 10,8Hz, 1H), 4,40-4,52 (m, 2H), 5,49 (t, J = 13,6Hz, 2 H), 5,60 (d, J = 10,4Hz, 2H), 5,78 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 6,66-6,71 (m, 1H), 6,98-7,12 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,30-7,42 ( m, 4H), 7,56-7,61 (m, 2H).
Drugi korak
[0200] Rastvoru Jedinjenja 28 (100 mg, 0,168 mmol) u metanolu (1 mL) dodato je 2mol/L vodenog rastvora natrijum hidroksida (252 µL, 0,504 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeši je dodato 2mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (0,3mL) i smeša je ekstrahovana sa hloroformom. Dobijeni organski sloj je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je rastvoren u DMA (1,0 mL), litijum hlorid (35,6 mg, 0,839 mmol) tome je dodat, i smeša je mešana na 100°C tokom 15 sati. Smeša je pročišćena by reverznom fazon silika gel kolone hromatografije (acetonitril-voda) kako bi se dobilo Jedinjenje III-24 (20 mg, 26%).
[0201] 1H-NMR(CDCl3)δ:3,09 (t, J = 11,2Hz, 1H), 3,40-3,58 (m, 3H), 3,76 (d, J = 10,8Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,8Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,73 (d, J = 9,6Hz, 1H), 5,50 (d, J = 13,6Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,8Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 6,79 (d, J = 6,8Hz, 1H), 6,93-7,08 (m, 3H), 7,10-7,19 (m, 2H).
[0202] Naredna primerna jedinjenja su sintetisana od komercijalno dostupnih jedinjenja ili međuproizvoda opisanog referentnog primera prema primerima iznad.
[Tabela 1]
[Tabela 2]
[Tabela 3]
[Tabela 4]
[Tabela 5]
4
[Tabela 6]
[Tabela 7]
[Tabela 8]
[Tabela 9]
4
Primer 4
[0203]
[0204] Suspenziji Jedinjenja III-2 (1,00 g, 2,07 mmol) u DMA (5 ml) dodati su hlorometil metil karbonat (0,483 g, 3,10 mmol), kalijum karbonat (0,572 g, 4,14 mmol) i kalijum jodid (0,343 g, 2,07 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 6 sati. Smeši je dodato DMA (1 ml) i smeša je mešana tokom 6 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, tome je dodat DMA (6 ml), i smeša je mešana na 50°C tokom 5 minuta. Smeša je filtrirana. Dobijenom filtratu dodati su 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 ml) i voda (4 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod redukovanim pritiskom na 60°C tokom 3 sata kako bi se dobilo Jedinjenje II-6 (1,10g, 1,93 mmol, 93%).
[0205] 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,5, 2,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J = 10,8, 2,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,45 (1 H, dd, J = 9,9, 2,9 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 14,4, 1,8 Hz), 5,67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5,72-5,75 (3H, m), 6,83-6,87 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,09 ( 1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37-7 ,44 (2H, m).
Primer 5
[0206]
Prvi korak
[0207] Rastvoru hlorometil hloroformata (300 mg, 2,33 mmol) i Jedinjenja 30 (330 mg, 2,79 mmol) u dihlorometanu (6,0 mL) dodat je piridin (207 µL, 2,56 mmol) na 0°C pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zagrejana je do sobne temperature i mešana je tokom 1 sata. Smeši je dodato 2mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom.
Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 31 (440 mg, 90%).
[0208] 1H-NMR(CDCl3)δ:1,65 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 5,71 (s, 2H).
Drugi korak
[0209] Jedinjenje III-2 (300 mg, 0,62 mmol), kalijum karbonat (172 mg, 1,24 mmol), kalijum jodid (103mg, 0,62mmol) i Jedinjenje 31 (261 mg, 1,24 mmol) su rastvoreni u DMA (3,0 mL) i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Smeši je dodato 2mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-61 (350 mg, 86%).
[0210] 1H-NMR(CDCl3)δ:1,63 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,38-3,61 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 4H), 3,90-3,96 (m, 1H), 4,06 (d, J = 14,0Hz, 1H), 4,51 (dd , J = 2,0Hz, 9,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,4Hz, 1H), 5,21 (d, J = 14,4Hz, 1 H), 5,36 (s, 1H), 5,80-5,95 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,03-7,22 (m, 5H).
Primer 6
[0211]
[0212] Rastvoru Jedinjenja III-2 (90 mg, 0,186 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodati su sirćetni anhidrid (0,053 mL, 0,558 mmol), trietilamin (0,077 mL, 0,558 mmol) i katalitička količina DMAP, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol). Dobijenom rastvoru dodat je etar i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo Jedinjenje II-4 (71 mg, 73%).
[0213] 1H-NMR(CDCl3)δ:2,46(s, 3H), 2,88-2,99(m, 1H), 3,35-3,50(m, 1H), 3,60-3,65(m , 1H), 3,75-
4
3,83(m, 1H), 3,90-4,00(m, 1H), 4,05(d, J=14,0Hz, 1H), 4,52-4,57(m, 1H), 4,60-4,70(m, 1H), 5,24-5,34(m, 1H), 5,35(s, 1H), 5,88(d, J=7,6Hz, 1H), 6 ,85-6,82(m, 1H), 6,90-7,05(m, 2H), 7,06-7,20(m, 4H) LC/MS (ESI):m/z = 526,2 [M+H]<+>, RT=1,87 min, postupak (1)
Primer 7
[0214]
Prvi korak
[0215] Rastvoru trifosgena (300 mg, 2,54 mmol) u dihlorometanu (6,0 mL) dodat je piridin (257 µL, 3,17 mmol) na 0°C pod atmosferom azota i smeša je mešana tokom 15 minuta. Smeši je dodat rastvor Jedinjenja 30 (377 mg, 1,27 mmol) u dihlorometanu (1,0 mL), i smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta, zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 15 minuta. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, tome je dodat etil acetat (4,0mL), i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 32 (380 mg).
Drugi korak
[0216] Rastvoru Jedinjenja III-2 (350 mg, 0,724 mmol) u dihlorometanu (3,5 mL) dodati su Jedinjenje 32 (196 mg, 1,09 mmol) i trietilamin (301 µL, 2,17 mmol) na 0°C i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeši je dodato 2mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (hloroform-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-65 (380 mg, 84%).1H-NMR(CDCl3)δ:1,73 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,37-3,43 (m, 1H), 3,57 (t, J = 8,8Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 2,8Hz, 12,0Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (dd, J = 2,8Hz, 10,8Hz, 1H), 4,05 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 2 ,8Hz, 9,6Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,28 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,34 (s , 1H), 5,89 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,86-6,95 (m, 2H), 7,03-7,15 (m, 5H).
Primer 8
[0217]
[0218] Rastvoru Jedinjenja 33 (276 mg, 0,402 mmol) u THF (1 mL) su dodati sirćetna kiselina (121 mg, 2,01 mmol) i 1mol/L TBAF u THF (1,21 mL, 1,21 mmol) pod ledenom kadom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-129 (179 mg, 78%).
[0219] LC/MS (ESI):m/z = 572,0 [M+H]<+>, RT=1,74 min, postupak (2)
Primer 9
4
[0221] Rastvoru Jedinjenja III-2 (300 mg, 0,62 mmol) u DMF (4 mL) dodati su kalijum karbonat (258mg, 1,87mmol), 4-(hlorometil)fenil acetat (344 mg, 1,87 mmol) i natrijum jodid (139mg, 1,87mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 65°C tokom 1 sata. Smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa vodom, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-115 (120 mg, 31%).
[0222] LC/MS (ESI):m/z = 631,95 [M+H]<+>, RT=2,07 min, postupak (2)
Primer 10
[0223]
[0224] Rastvoru Jedinjenja III-2 (150 mg, 0,31 mmol) u dihlorometanu (2 mL) 3mmol/g trifenilfosfin podržanog na polimeru (310 mg, 0,93 mmol), piridin-4-ilmetanol (68 mg, 0,62 mmol) i 40% DEAD u toluen (270 mg, 0,62 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je pročišćena amino kolonom hromatografije (etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-143 (63 mg, 35%).
[0225] LC/MS (ESI):m/z = 575,00 [M+H]<+>, RT=1,43 min, postupak (2)
Primer 11
[0226]
[0227] Rastvoru Jedinjenja III-2 (65 mg, 0,134 mmol) u piridinu (0,8 mL) dodat je dimetilkarbamoil hlorid (21,7 mg, 0,202 mmol) i smeša je mešana na 80°C preko noći. Smeši je dodato 1mol/L vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj je opran sa rasolom,
4
osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni talog je učvršćen sa etil acetat-heksanom kako bi se dobilo Jedinjenje II-27 (65 mg, 87%).
[0228] 1H-NMR(CDCl3)δ:2,89 (t, J = 11,2Hz , 1H), 2,99 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,18-3 ,26 (m, 4H), 3,45 (t, J = 10,8Hz, 1H), 3,59 (t, J = 10,8Hz, 1H), 3,70-3,80 (m , 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,6Hz, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 5,21-5.35 (m, 2H), 5,82 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,00-7,20 (m, 6 H).
Primer 12
[0229]
[0230] Rastvoru etil fosforodihloridata (135 mg, 0,829 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je L-valin metil estar hidrohlorid (139 mg, 0,829 mmol) i zatim kapanjem dodat rastvor trietilamina (168 mg, 1,66 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na -78°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Jedinjenje III-2 (200 mg, 0,414 mmol) i trietilamin (126 mg, 1,25 mmol) su dodati tome, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 6 sati. Smeša je koncentrovana i dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-55 (112 mg, 38%).
[0231] LC/MS (ESI):m/z = 705,05 [M+H]<+>, RT=2,18 min, postupak (2)
Primer 13
[0232]
[0233] Rastvoru etil fosforodihloridata (202 mg, 1,24 mmol) u dihlorometanu (3 mL) kapanjem je dodata smeša trietilamina (126mg, 1,24 mmol) i metil glikolata (112mg, 1,24mmol) u dihlorometanu (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Jedinjenje III-2 (200 mg, 0,414 mmol) i trietilamin (126 mg, 1,25 mmol) su dodati tome i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana i dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-57 (143 mg, 52%).
[0234] LC/MS (ESI):m/z = 664,00 [M+H]<+>, RT=1,93 min, postupak (2)
Primer 14
[0235]
4
[0236] Rastvoru fosforil hlorida (1,53 g, 10 mmol) u dihlorometanu (10 mL) kapanjem je dodata smeša trietilamina (2,12 g, 20,95 mmol) i metil glikolata (1,89mg, 21mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeši (2mL) su dodati Jedinjenje III-2 (200 mg, 0,414 mmol) i trietilamin (126 mg, 1,25 mmol) i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana i dobijeni talog je pročišćen silika gel kolonom hromatografije (etil acetat-metanol) kako bi se dobilo Jedinjenje II-58 (166 mg, 57%).
[0237] LC/MS (ESI):m/z = 707,90 [M+H]<+>, RT=1,93 min, postupak (2)
[0238] Naredna primerna jedinjenja su sintetisana od komercijalno dostupnih jedinjenja prema primerima iznad.
[Tabela 10]
4
[Tabela 11]
[Tabela 12]
1 [Tabela 13]
[Tabela 14]
2
[Tabela 15]
[Tabela 16]
4
[Tabela 17]
[Tabela 18]
[Tabela 19]
[Tabela 20]
[Tabela 21]
[Tabela 22]
[Tabela 23]
1
[Tabela 24]
2
[Tabela 25]
[Tabela 26]
4
[Tabela 2]
[Tabela 28]
[Tabela 29]
[Tabela 30]
[Tabela 31]
[Tabela 32]
[Tabela 33]
[Tabela 34]
1
[Tabela 35]
2
[Tabela 36]
[Tabela 37]
4
[Tabela 38]
[Tabela 39]
[0239] Jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom i/ili matična jedinjenja jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom su korisna za simptome i/ili bolesti koje izaziva virus gripa. Na primer, korisni su za tretman i/ili prevenciju ili poboljšanje simptoma simptoma sličnih prehladi koji prate groznicu, osećaj hladnoće, glavobolju, bol u mišićima, opštu slabost itd., simptome upale disajnih puteva kao što su faringalgija, nazalna sekrecija, začepljenost nosa, kašalj, sputum itd., gastrointestinalni simptomi kao što su bol u stomaku, povraćanje, dijareja itd. i, dalje, komplikacije koje prate sekundarnu infekciju kao što su akutna encefalopatija i pneumonija.
[0240] Pošto su jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom prolekovi i stoga imaju prednosti da je oralna apsorpcija visoka, biodostupnost dobra, klirens dobar i plućna prolaznost visoka, oni mogu biti odlični lekovi.
[0241] Pošto matična jedinjenja jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom imaju efekte kao što su visoka inhibitorna aktivnost na endonukleazu zavisnu od strukture kape i visoka selektivnost zbog enzima specifičnog za virus, oni mogu biti lekovi sa smanjenim neželjenim efektima.
[0242] Dalje, pošto jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom i/ili matična jedinjenja jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom takođe imaju prednosti u tome što je stabilnost metabolizma visoka, rastvorljivost visoka, oralna apsorpcija visoka, bioraspoloživost je dobra, klirens je dobar, plućna tranzitivnost je visoka, poluživot je dug, brzina vezivanja bez proteina je visoka, inhibicija hERG kanala je niska, CYP inhibicija je niska, prepoznat je CPE (CytoPathic Effect) inhibicioni efekat i/ili se ispoljava negativnost u testu fototoksičnosti, Ames testu i testu toksičnosti gena, ili toksičnost kao što je oštećenje jetre nije izazvana. Prema tome, jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom mogu biti odlični lekovi.
[0243] Jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom i/ili matična jedinjenja jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom mogu se primenjivati oralno ili parenteralno. U slučaju oralne primene, ova jedinjenja se takođe mogu koristiti kao normalni preparati, na primer, kao bilo koji dozni oblik čvrstih preparata kao što su tablete, praškovi, granule, kapsule itd.; rastvori; uljane suspenzije; ili tečni preparati kao što su sirupi ili eliksiri itd. U slučaju parenteralne primene, jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom mogu se koristiti kao vodene ili uljne suspenzije za injekcije, ili kapi za nos. Prilikom njihove pripreme, mogu se proizvoljno koristiti konvencionalni ekscipijensi, veznici, lubrikanti, vodeni rastvarači, uljani rastvarači, emulgatori, agensi za suspendovanje, konzervansi, stabilizatori itd. Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska može se proizvesti kombinovanjem (na primer, mešanjem) terapeutski efikasne količine ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.
[0244] Doza jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom je različita u zavisnosti od postupka primene, starosti, težine i stanja pacijenta i vrste bolesti i, obično, u slučaju oralne primene, može se primeniti oko 0,05 mg do 3000 mg, poželjno oko 0,1 mg do 1000 mg za odrasle dnevno, ako je potrebno, podelom. Pored toga, u slučaju parenteralne primene, primenjuje se oko 0,01 mg do 1000 mg, poželjno oko 0,05 mg do 500 mg za odrasle dnevno.
Test primer 1: Merenje inhibitorne aktivnosti kapa-zavisne endonukleaze (CEN).
1) Priprema supstrata
[0245] 30merRNK(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUAAGC UUU GCU CUA-BHQ2-3': proizvođača Japan Bio Services Co., LTD.) u kojoj G na 5' kraju jeste difosfat-modifikovan, hidroksi grupa na 2' položaju je modifikovana metoksilacijom, U šesti od 5' kraja je označen sa Cy3, a 3' kraj označen sa BHK2 je kupljen, a struktura kapice je dodata pomoću ScriptCap sistem proizvođača EPICENTER (proizvod je bio m7G [5']-ppp-[5'] [m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUAAGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3'). Ovo je odvojeno i prečišćeno elektroforezom denaturisanog poliakrilamidnog gela i korišćeno kao supstrat.
2) Priprema enzima
[0246] RNP je pripremljen od virusne čestice koristeći standardni postupak (Referentni dokument:
VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Konkretno, A/WSN/33 virus (1 × 10<3>PFU/mL, 200 µL) je inokulisan u 10 dana staro embrionisano kokošje jaje. Posle inkubacije na 37°C tokom 2 dana, alantoična tečnost kokošijeg jajeta je izvučena. Virusna čestica je prečišćena ultracentrifugiranjem korišćenjem 20% saharoze, rastvorena korišćenjem TritonX-100 i lizolecitina, a RNP fragment (50-70% fragment glicerola) je sakupljen ultracentrifugiranjem korišćenjem 30-70% gustine glicerola kao gradijenta i korišćen je rastvor enzima (koji sadrži približno 1 nM kompleksa PB1-PB2-PA).
3) Enzimska reakcija
[0247] Enzimski reakcioni rastvor (2,5 µL) (sastav: 53 mM Tris-hidrohlorid (pH 7,8), 1 mM MgCl2, 1,25 mM ditiotreitola, 80 mM NaCl, 12,5% glicerola, rastvor enzima 0,15 µL) je raspoređen u ploču sa 384 komorica napravljenu od polipropilena. Zatim je na ploču dodato 0,5 uL rastvora test jedinjenja koji je serijski razblažen dimetil sulfoksidom (DMSO). Kao pozitivna kontrola (PC) ili negativna kontrola (NC), 0,5 µL DMSO je dodato na ploču. Svaka ploča je dobro izmešana. Zatim je dodato 2 µL rastvora supstrata (1,4 nM RNK supstrata, 0,05% Tween20) kako bi se pokrenula reakcija. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta, 1 µL reakcionog rastvora je sakupljeno i dodato u 10 µL rastvora Hi-Di formamida (koji sadrži GeneScan 120 Liz Standard Size Standard kao marker za određivanje veličine: proizvođača Applied Biosystems (ABI)) kako bi se zaustavila reakcija. Za NC, reakcija je unapred zaustavljena dodavanjem EDTA (4,5 mM) pre početka reakcije (sve gore opisane koncentracije su krajnje koncentracije).
3) Merenje odnosa inhibicije (IC50vrednost)
[0248] Rastvor za koji je reakcija zaustavljena je zagrevan na 85°C tokom 5 minuta, brzo hlađen na ledu tokom 2 minuta i analiziran pomoću ABI PRIZM 3730 genetskog analizatora. Vrh proizvoda kapa-zavisne endonukleaze je kvantifikovan pomoću softvera za analizu ABI Genemapper, odnos inhibicije CEN reakcije (%) test jedinjenja je dobijen podešavanjem fluorescentnih intenziteta PC i NC na 0% inhibicije i 100% inhibicije, respektivno, IC50vrednost je dobijena korišćenjem softvera za podešavanje krive (XLfit2.0:
Model 205 (proizvođač IDBS) itd.). IC50vrednosti test supstanci koje su matično jedinjenje, prikazane su u Tabeli 39.
Test primer 2: Test koji potvrđuje CPE inhibitorno dejstvo
<Materijal>
[0249]
• 2% FCS E-MEM (pripremljen dodavanjem kanamicina i FCS u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• 0,5% BSA E-MEM (pripremljen dodavanjem kanamicina i BSA u MEM (minimalni esencijalni medijum) (Invitrogen))
• HBSS (Hanksov balansirani rastvor soli)
• MDBK ćelija
[0250] Ćelije su podešene na odgovarajući broj ćelija (3 × 10<5>/mL) sa 2% FCS E-MEM.
• MDCK ćelija
[0251] Nakon dva puta ispiranja sa HBSS, ćelije su podešene na odgovarajući broj ćelija (5 × 10<5>/mL) sa 0,5% BSA E-MEM.
• Rastvor tripsina
[0252] Tripsin iz svinjskog pankreasa (SIGMA) je rastvoren u PBS(-) i filtriran sa 0,45 µm filterom.
• EnVision (PerkinElmer)
• WST-8 Kit (Kishida Chemical Co., Ltd.)
• 10% SDS rastvor
<Operaciona procedura>
• Razblaživanje i doziranje uzorka za ispitivanje
[0253] Kao medijum za kulturu korišćen je 2% FCS E-MEM pri upotrebi MDBK ćelija, i 0,5% BSA E-MEM pri upotrebi MDCK ćelija. U daljem tekstu, za razblaživanje virusa, ćelija i test uzorka, korišćen je isti medijum za kulturu.
[0254] Test uzorak je unapred razblažen medijumom za kulturu do odgovarajuće koncentracije, a zatim je pripremljeno 2 do 5 puta serijsko razblaživanje na ploči sa 96 komorica (50 µL/komorica). Pripremljene su dve ploče, jedna za merenje aktivnosti protiv gripa i druga za merenje citotoksičnosti. Svaki test je izveden tri puta za svaki lek.
[0255] Prilikom upotrebe MDCK ćelija, tripsin je dodat ćelijama kako bi bila konačna koncentracija od 3 µg/mL samo za merenje aktivnosti protiv gripa.
• Razblaživanje i dispenzacija virusa gripa
[0256] Virus gripa je unapred razblažen medijumom za kulturu do odgovarajuće koncentracije, a svakih 50 µL/komorica je raspoređeno na ploču sa 96 komorica koja sadrži ispitivanu supstancu. Svakih 50 µL/komorica medijuma za kulturu je raspoređeno na ploču koja sadrži test supstancu za merenje citotoksičnosti.
• Razblaživanje i dispenzacija ćelije
[0257] Sve 100 µL/komorica ćelije koje su bile podešene na odgovarajući broj ćelija raspoređene su na ploču sa 96 komorica koja je sadržala test uzorak.
[0258] Ovo je pomešano sa mikserom ploče i inkubirano u CO2inkubatoru tokom 3 dana za merenje aktivnosti protiv gripa i merenje citotoksičnosti.
• Otpust WST-8
[0259] Ćelije u ploči sa 96 komorica koje su inkubirane 3 dana posmatrane su vizuelno pod mikroskopom i proveravan je izgled ćelija, prisustvo ili odsustvo kristala test supstance. Supernatant je uklonjen tako da ćelije nisu apsorbovane sa ploče.
[0260] WST-8 komplet je razblažen 10 puta sa medijumom za kulturu, i svakih 100 µL je raspoređeno u svaku komoricu. Posle mešanja sa mikserom za ploče, ćelije su inkubirane u CO2inkubatoru od 1 do 3 sata.
[0261] Nakon inkubacije, u pogledu ploče za merenje aktivnosti protiv gripa, svakih 10 µL/komorica 10% rastvora SDS je dozirano kako bi se inaktivirao virus.
• Merenje apsorpcije
[0262] Nakon što je ploča sa 96 komorica izmešana, merena je apsorpcija pomoću EnVision na dve talasne dužine od 450 nm/620 nm.
<Izračunavanje vrednosti svake merne stavke>
[0263] Vrednost je izračunata korišćenjem Microsoft Excel ili programa koji ima ekvivalentnu sposobnost izračunavanja i obrade, na osnovu naredne jednačine izračunavanja.
• Izračunavanje efektivne koncentracije inhibicije za postizanje 50% smrti ćelija inficiranih gripom (EC50)
EC50 ) 10<Z>
Z = (50% - Visoki %) / (Visoki % - Niski %) x {log(Visoki konc.) - log(Niski konc.)} log(Visoki konc.)
[0264] Za test supstance (jedinjenja Referentnih primera) kao matično jedinjenje, rezultati merenja Test Primera 1 i Test Primera 2 prikazani su u Tabeli 39.
[Tabela 40]
[Tabela 41]
[0265] Na osnovu rezultata iznad, matična jedinjenja pokazuju visoku inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu (CEN) i/ili visoko CPE inhibitorno dejstvo i stoga mogu biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom sa virusa gripa.
[0266] Primeri bioloških testova za jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani u nastavku.
Test primer 3: Test inhibicije CYP
[0267] Korišćenjem komercijalno dostupnog udruženog ljudskog hepatičnog mikrozoma i upotrebom, kao markera, 7-etoksiresorufin O-deetilacije (CYP1A2), tolbutamid metil-hidroksilacije (CYP2C9), mefenitoin 4'-hidroksilacije (CYP2C19), dekstrometitorfana O-demetilacije (CYP2D6) i terfenadin hidroksilacije (CYP3A4) kao tipične reakcije metabolizma supstrata ljudskih pet glavnih formi CYP enzima (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), procenjen je inhibitorni stepen svake količine proizvodnje metabolita pomoću jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0268] Reakcioni uslovi su bili kako sledi: supstrat, 0,5 µmol/L etoksiresorufina (CYP1A2), 100 µmol/L tolbutamida (CYP2C9), 50 µmol/L S-mefenitoinmefenitoina (CYP2C19), 5 µmol/L dekstrometorfana (CYP2D6), 1 µmol/L terfenedina (CYP3A4); vreme reakcije, 15 minuta; temperatura reakcije, 37°C; enzim, zbirni ljudski mikrozom jetre 0,2 mg proteina/mL; koncentracija jedinjenja predmetnog pronalaska, 1, 5, 10, 20 µmol/L (četiri tačke).
[0269] Svakih pet vrsta supstrata, ljudskog hepatičnog mikrozoma ili jedinjenja predmetnog pronalaska u 50 mmol/L Hepes pufera kao reakcionog rastvora dodato je u ploču sa 96 komorica u sastavu kao što je opisano iznad, NADPH, kao kofaktor kako bi se pokrenule reakcije metabolizma kao markeri i, nakon inkubacije na 37°C tokom 15 minuta, dodat je metanol/acetonitril = 1/1 (zap./zap.) rastvor kako bi se reakcija zaustavila. Nakon centrifugiranja na 3000 rpm u trajanju od 15 minuta, resorufin (CYP1A2 metabolit) u supernatantu je kvantifikovan pomoću fluorescentnog brojača sa više oznaka i toltributamid hidroksid (CYP2C9P metabolit), mefenitoin 4' hidroksid (CYP2C19 metabolit), dekstromethorfan (CYP2D6 metabolit), i terfenadin alkohol (CYP3A4 metabolit) su kvantifikovani pomoću LC/MS/MS.
[0270] Dodavanje samo DMSO kao rastvarača koji rastvara jedinjenje predmetnog pronalaska u reakcioni sistem je usvojeno kao kontrola (100%), preostala aktivnost (%) je izračunata za svaku koncentraciju jedinjenja predmetnog pronalaska dodatog kao rastvor i IC50je izračunat na osnovu obrnute pretpostavke pomoću logističkog modela koristeći koncentraciju i stopu inhibicije.
(Rezultat)
[0271] Jedinjenje III-2: pet vrsta >20 µmol/L
Test primer 4: BA test
Materijali i postupci za eksperimente za procenu oralne apsorpcije
[0272]
(1) Eksperimentalne životinje: korišćeni su miševi ili SD pacovi.
(2) Uslovi uzgoja: miševima ili SD pacovima je dozvoljen slobodan pristup čvrstoj hrani i sterilisanoj vodi iz slavine.
(3) Podešavanje doze i grupisanje: Oralna primena i intravenska primena su obavljeni sa unapred određenom dozom. Grupisanje je postavljeno na naredni način. (Doziranje je promenjeno po jedinjenju)
Oralna primena 1 do 30 mg/kg (n= 2 do 3)
Intravenska primena 0,5 do 10 mg/kg (n= 2 do 3)
(4) Priprema rastvora za primenu: Oralna primena je vršena kao rastvor ili suspenzija. Intravenska primena je izvršena nakon solubilizacije.
(5) Načini primene: Oralna primena je obavljena obavezno u stomak oralnom sondom. Intravenska primena je vršena iz kaudalne vene špricem sa iglom.
(6) Stavke za procenu: Krv je sakupljena serijski i koncentracija jedinjenja predmetnog pronalaska u plazmi je merena pomoću LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: O prelasku koncentracije jedinjenja predmetnog pronalaska u plazmu, površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme (AUC) je izračunata nelinearnim postupkom najmanjih kvadrata, WinNonlin (registrovana robna marka) i biodostupnost (BA) jedinjenja predmetnog pronalaska je izračunata iz AUC od grupe za oralnu primenu i grupe za intravensku primenu.
(Rezultat)
Jedinjenje II-6: 14,9%
Jedinjenje III-2: 4,2%
[0273] Na osnovu rezultata iznad, prolek je imao poboljšanu bioraspoloživost osim matičnog jedinjenja.
[0274] Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska ima odličnu oralnu apsorpciju i može biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
Test primer 5: Test stabilnosti metabolizma
[0275] Koristeći komercijalno dostupne objedinjene ljudske hepatičke mikrozome, jedinjenje predmetnog pronalaska je reagovalo tokom konstantnog vremena, a preostala brzina je izračunata poređenjem reagovanog uzorka i neizreagovanog uzorka, čime je procenjen stepen metabolizma u jetri.
1
[0276] Reakcija je izvedena (oksidativna reakcija) na 37 °C tokom 0 minuta ili 30 minuta u prisustvu 1 mmol/L NADPH u 0,2 mL pufera (50 mmol/L Tris-HCl pH 7,4, 150 mmol/L kalijum hlorida, 10 mmol/L magnezijum hlorida) koji sadrži 0,5 mg proteina/mL mikrozoma ljudske jetre. Posle reakcije, 50 µL reakcionog rastvora je dodato u 100 µL metanol/acetonitril = 1/1 (zap./zap.), pomešano i centrifugirano na 3000 rpm tokom 15 minuta. Jedinjenje predmetnog pronalaska u supernatantu je kvantifikovano pomoću LC/MS/MS ili ekstrakcije čvrste faze (SPE)/MS, a preostala količina jedinjenja predmetnog pronalaska nakon reakcije je izračunata, ostavljajući količinu jedinjenja na 0 minuta reakcije da bude 100%. Reakcija hidrolize je izvedena u odsustvu NADPH, a reakcija glukuronidacije je bila u prisustvu 5 mM UDP-glukuronske kiseline umesto NADPH, nakon čega su usledile slične operacije.
(Rezultat) % inhibicije je prikazan pri 2 µmol/L test jedinjenja.
Jedinjenje III-2: 90,1%
Test primer 6: CYP3A4 fluorescentni MBI test
[0277] CYP3A4 fluorescentni MBI test je test ispitivanja poboljšanja inhibicije CYP3A4 jedinjenja predmetnog pronalaska reakcijom metabolizma, a test je izveden korišćenjem, kao enzima CYP3A4 eksprimiranog u Escherichia coli, i korišćenjem, kao indeksa, reakcije u koji je 7-benziloksitrifluorometilkumarin (7-BFC) debenziliran enzimom CYP3A4 kako bi se proizveo metabolit, 7-hidroksitrifluorometilkumarin (HFC) koji emituje fluorescentno svetlo.
[0278] Uslovi reakcije su bili kako sledi: supstrat, 5,6 µmol/L 7-BFC; vreme pre reakcije, 0 ili 30 minuta; vreme reakcije, 15 minuta; temperatura reakcije, 25°C (sobna temperatura); Sadržaj CYP3A4 (eksprimiran u Escherichia coli), pre reakcije 62,5 pmol/mL, pri reakciji 6,25 pmol/mL (u 10-strukom razblaživanju); koncentracija test leka jedinjenja predmetnog pronalaska, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 µmol/L (šest poena).
[0279] Enzim u K-Pi puferu (pH 7,4) i rastvor jedinjenja predmetnog pronalaska kao predreakcioni rastvor dodati su na ploču sa 96 komorica u gornjem sastavu pre reakcije, deo toga je prebačen na drugu ploču sa 96 komorica tako da je 1/10 razblažen supstratom i K-Pi puferom, NADPH kao kofaktor je dodat kako bi se inicirala reakcija kao indeks (bez predinkubacije) i, nakon unapred određenog vremena reakcije, acetonitril/0,5 mol/L Tris (trishidroksiaminometan) = 4/1 (zap./zap.) je dodat kako bi se reakcija zaustavila. Pored toga, NADPH je dodat preostalom rastvoru za predinkubaciju kako bi započela predinkubacija (sa predinkubacijom) i, nakon unapred određenog vremena predinkubacije, deo je prebačen na drugu ploču tako da je 1/10 razblaženo sa supstratom i K-Pi puferom za pokretanje reakcije kao indeks. Posle prethodno određenog vremena reakcije, dodat je acetonitril/0,5 mol/L Tris (trishidroksiaminometan) = 4/1 (zap./zap.) kako bi se reakcija zaustavila. Za ploču na kojoj je izvedena svaka indeksna reakcija, fluorescentna vrednost 7-HFC, koji je metabolit, izmerena je čitačem fluorescentnih ploča. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm).
[0280] Dodavanje samo DMSO koji je rastvarač koji rastvara jedinjenje predmetnog pronalaska u reakcioni sistem je usvojeno kao kontrola (100%), preostala aktivnost (%) je izračunata za svaku koncentraciju jedinjenja predmetnog pronalaska dodatog kao rastvor, a ICso je izračunat pomoću obrnute pretpostavke pomoću logističkog modela koristeći koncentraciju i stopu inhibicije. Kada razlika između ICso vrednosti iznosi 5 µmol/L ili više, ovo je definisano kao (+), a kada razlika iznosi 3 µmol/L ili manje, ovo je definisano kao (-).
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 7: Amesov test fluktuacije
[0281] Procenjena je mutagenost jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0282] 20 µL zamrznutog bacila tifusa kod pacova (Salmonella tiphimurium TA98 soj, TA100 soj) je inokulisano na 10 mL tečnog hranljivog medijuma (2,5% hranljiva juha za oksoid br.2) i kultivisan je pre mućkanja na 37°C tokom 10 sati.9 mL bakterijskog rastvora TA98 soja je centrifugirano (2000 × g, 10 minuta) kako bi se uklonio rastvor za kultivaciju. Bakterije su suspendovane u 9 mL Micro F pufera (K2HPO4: 3,5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, trinatrijum citrat dehidrat: 0,25 g/L, MgSO4• 7H2O: 0,1 g/L), suspenzija je dodata u 110 mL medijuma za izlaganje (Micro F pufer koji sadrži biotin: 8 µg/mL, histidin: 0,2 µg/mL, glukozu: 8 mg/mL). TA100 soj je dodat u 120 mL medijuma za izlaganje u odnosu na 3,16 mL bakterijskog rastvora kako bi se pripremio test bakterijski rastvor. Svakih 12 µL DMSO rastvora jedinjenja predmetnog pronalaska (razblaživanje u nekoliko faza od maksimalne doze 50 mg/mL u odnosu 2 do 3 puta), DMSO kao negativna kontrola i 50 µg/mL 4-nitrohinolin-1- oksid DMSO rastvora za TA98 soj,
2
0,25 µg/mL 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)akrilamid DMSO rastvora za TA100 soj u uslovima neaktivacije metabolizma, 40 µg/ mL 2-aminoantracen DMSO rastvora za TA98 soj, 20 µg/mL 2-aminoantracen DMSO rastvora za TA100 soj pod uslovom aktiviranja metabolizma kao pozitivna kontrola i 588 µL test bakterijskog rastvora (mešani rastvor 498 µl test bakterijskog rastvora i 90 µL S9 mešavine pod uslovom za aktiviranje metabolizma) su pomešani, i ovo je mućkano-kultivisano na 37°C tokom 90 minuta.460 µL bakterijskog rastvora izloženog jedinjenju predmetnog pronalaska je pomešano sa 2300 µL Indicator medijuma (Micro F pufer koji sadrži biotin: 8 µg/mL, histidin: 0,2 µg/mL, glukozu: 8 mg/mL, Bromo Cresol Purple: 37,5 µg/mL), svakih 50 µL je raspoređeno u mikroploču sa 48 komorica/doza, i ovo je podvrgnuto stacionarnom kultivisanju na 37°C tokom 3 dana. Pošto se komorica koji sadrži bakteriju koja je stekla sposobnost proliferacije mutacijom gena enzima koji sintetiše aminokiseline (histidin) pretvara iz ljubičaste u žutu usled promene pH vrednosti, komorice za proliferaciju bakterije koje su postale žute u 48 komorica po dozi su prebrojane, i procenjene poređenjem sa negativnom kontrolnom grupom. (-) znači da je mutagenost negativna, a (+) pozitivna.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 8: hERG test
[0283] U svrhu procene rizika od produženja QT intervala na elektrokardiogramu jedinjenja predmetnog pronalaska, efekti jedinjenja predmetnog pronalaska na odloženu K+ struju ispravljača (IKr), koji igra važnu ulogu u procesu ventrikularne repolarizacije, proučavan je korišćenjem HEK293 ćelija koje eksprimiraju kanal ljudskog eter-a-go-go povezanog gena (hERG).
[0284] Nakon što je ćelija zadržana na membranskom potencijalu od -80 mV postupkom spajanja cele ćelije korišćenjem automatizovanog sistema spajanja (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), IKrindukovana stimulacijom depolarizacionog impulsa na 40 mV u trajanju od 2 sekunde i, dalje, zabeležena je stimulacija pulsa repolarizacije na -50 mV u trajanju od 2 sekunde. Nakon što je stvorena struja stabilizovana, ekstracelularni rastvor (NaCl: 135 mmol/L, KCl: 5,4 mmol/L, NaH2PO4: 0,3 mmol/L, CaCl2• 2H2O: 1,8 mmol/L, MgCl2• 6H2O: 1 mmol/L, glukoza: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina): 10 mmol/L, pH=7,4), u kom je jedinjenje predmetnog pronalaska bilo rastvoreno u objektivnoj koncentraciji, primenjen je na ćeliju na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Sa snimka IKr, apsolutna vrednost struje krajnjeg vrha je izmerena na osnovu trenutne vrednosti na potencijalu membrane u mirovanju korišćenjem softvera za analizu (DataXpress ver.1, Molecular Devices Corporation). Dalje, izračunat je % inhibicije u odnosu na struju krajnjeg vrha pre primene jedinjenja predmetnog pronalaska i upoređen sa grupom koja je primenjena kao nosač (0,1% rastvor dimetil sulfoksida) kako bi se procenio uticaj jedinjenja predmetnog pronalaska na IKr.
(Rezultat) % inhibicije je prikazano na 0,3 do 10 µM test jedinjenja.
Jedinjenje III-2: 7,9%
Test primer 9: Test rastvorljivosti
[0285] Rastvorljivost jedinjenja predmetnog pronalaska je određena pod uslovima dodavanja 1% DMSO.10 mmol/L rastvor jedinjenja je pripremljen sa DMSO, i 2 µL rastvora jedinjenja predmetnog pronalaska je dodato, respektivno, u 198 µL JP-1 rastvora (voda je dodata u 2,0 g natrijum hlorida i 7,0 mL hlorovodonične kiseline do 1000 mL) i JP-2 rastvora (1 zapremina vode je dodata u 1 zapreminu rastvora koji je 3,40 g kalijum dihidrogen fosfata i 3,55 g anhidrovanog dinatrijum hidrogen fosfata kako bi se postiglo 1000 mL). Smeša je mućkana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i smeša je filtrirana. Filtrat je desetostruko razblažen sa metanol/vodom = 1/1(zap./zap.), i koncentracija jedinjenja u filtratu je merena pomoću LC/MS ili SPE/MS postupkom apsolutne kalibracije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: 42,2 µmol/L
Test primer 10: Test rastvorljivosti praha
[0286] Odgovarajuće količine jedinjenja predmetnog pronalaska su stavljene u bočice i 200 µL JP-1st Fluid (voda je dodata u 2,0 g natrijum hlorida u 7,0 mL hlorovodonične kiseline kako bi se postiglo 1000 mL), JP-2nd Fluid (voda je dodata u 500 mL rastvora fosfatnog pufera sa pH od 6,8) i dodato je 20 mmol/L natrijum tauroholata (TCA) / JP-2nd tečnosti (JP-2nd Fluid je dodat u 1,08g TCA u JP-2nd Fluid do 100mL) je dodato svakoj bočici. Kada je jedinjenje potpuno rastvoreno, dodata je odgovarajuća količina jedinjenja. Posle mućkanja tokom 1 sata na 37°C, smeša je filtrirana i 100 uL metanola je dodato u 100 uL svakog filtrata (dvostruko razblaživanje). Uvećanje razblaživanja je promenjeno ako je potrebno. Nakon što je potvrđeno da li u bočicama ima mehurića vazduha i taloga, bočice su mućkane sa čvrstim čepom. Koncentracija jedinjenja je određena pomoću HPLC postupkom apsolutne kalibracije.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: rastvor JP-1; 7,1 µg/mL, rastvor JP-2; 4,4 µg/mL, 20 mmol/L rastvor TCA/JP-2; 16,1 µg/mL
Test primer 11: Amesov test
[0287] Amesov test je izveden korišćenjem Salmonella (Salmonella tiphimurium) TA 98, TA100, TA1535 i TA1537 i Escherichia coli VP2uvrA kao test sojeva sa ili bez metaboličke aktivacije u postupku predinkubacije kako bi se proverilo prisustvo ili odsustvo mutagenosti gena u jedinjenjima predmetnog pronalaska.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
Test primer 12: Test lake hemolize
[0288] Jedinjenje predmetnog pronalaska je rastvoreno u ciljnim koncentracijama i pomešano sa 2,5 zap./zap.% suspenzije crvenih krvnih zrnaca pripremljenih od defibrinisane krvi ovaca na mikroploči u koncentracijama od 0,0008 do 0,1 mas./zap.%. Smeše su bile izložene 10 J/cm<2>UV zračenja u rasponu talasnih dužina od 290 do 400 nm, UVA i UVB korišćenjem ultraljubičastih fluorescentnih lampi, GL20SE i FL20S-BLB lampe proizvođača Sankyo Denki Co., Ltd. i Panasonic Corporation, respektivno. Po završetku zračenja, smeše su centrifugirane, a supernatant smeše je sakupljen i smešten na mikroploči. Fototoksičnost je procenjena merenjem apsorbancije na talasnoj dužini od 540 nm i 630 nm u supernatantu. Podaci o apsorpciji na talasnoj dužini od 540 nm i 630 nm korišćeni su kao indikatori oštećenja biomembrane (fotohemoliza %) i hiperoksidacije lipidnih membrana (formiranje methemoglobina), respektivno.
Kriterijumi fototoksičnosti su bili naredni; Procenjeno je da nije fototoksično (-) kada su primećeni fotohemoliza % < 10 i maksimalna promena apsorbancije na 630 nm (ΔOD) < 0,05. Procenjeno je da nije fototoksično (+) kada je fotohemoliza bila veća od 10% i kada je maksimalna promena apsorbancije na 630 nm (ΔOD) bila veća od 0,05.
(Rezultat)
Jedinjenje III-2: (-)
[0289] Slike 1 i 2 prikazuju rezultat merenja koncentracije Jedinjenja III-2 i Jedinjenja II-6 u plazmi nakon oralne primene pacovima u uslovima bez gladovanja proleka Jedinjenja II-6, matičnog jedinjenja čije je Jedinjenje III-2.
[0290] Pored toga, koncentracija Jedinjenja II-6 u svim uzorcima plazme bila je granica određivanja ili niža. Prema tome, pronađeno je da se prolek Jedinjenje II-6, čije je matično jedinjenje Jedinjenje III-2, odmah promenio u Jedinjenje III-2 in vivo nakon primene (pogledati Sliku 2).
[0291] Na osnovu rezultata testa iznad, otkriveno je da se jedinjenje pretvoreno u prolek apsorbuje u telo posle oralne primene i brzo se pretvara u matično jedinjenje u krvi. Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
Test primer 13: Test intravenske primene
[0292] Ispitivani eksperimentalni materijali i postupak testa intravenske primene
(1) Korišćene životinje: korišćeni su SD pacovi.
(2) Uslovi uzgoja: Pelete i sterilisana voda iz slavine su hranjene SD pacovima ad libitum.
(3) Doziranje i grupisanje: Unapred određena doza je primenjena intravenozno. Grupe su postavljene na naredni način. (Doziranje varira za svako jedinjenje) Intravenska primena 0,5-1 mg/kg (n = 2-3) (4) Priprema rastvora za primenu: Intravenska primena je izvršena nakon solubilizacije.
4
(5) Način primene: Intravenska primena je izvršena iglom opremljenim špricem na kaudalnu venu. (6) Krajnja tačka: Krv je sakupljena tokom vremena, a koncentracija jedinjenja predmetnog pronalaska u plazmi je merena korišćenjem LC/MS/MS.
(7) Statistička analiza: Što se tiče prelaza koncentracije u plazmi jedinjenja predmetnog pronalaska, ukupni klirens iz tela (CLtot) i poluživot eliminacije (t1/2, z) izračunati su korišćenjem nelinearnog programa najmanjih kvadrata WinNonlin (R).
(Rezultati)
Jedinjenje br. III-2:
[0293]
CLtot: 16,4 mL/min/kg
t1/2, z: 3,4 sata
[0294] Iz rezultata iznad, otkriveno je da je Jedinjenje III-2 jedinjenje koje ima nizak ukupni klirens iz tela i dugačak polu-život.
[0295] Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska ima odličnu postojanost i može biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.
Primer formulacije
[0296] Naredni primeri formulacije su samo primeri i nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska.
Primer formulacije 1: Tablete
[0297] Jedinjenja predmetnog pronalaska, laktoza i kalcijum stearat su pomešani. Smeša je usitnjena, granulisana i osušena kako bi se dobila odgovarajuća veličina granula. Zatim se u granule dodaje kalcijum stearat, a smeša se kompresuje i oblikuje kako bi se dobile tablete.
Primer formulacije 2: Kapsule
[0298] Jedinjenja predmetnog pronalaska, laktoza i kalcijum stearat se uniformno mešaju kako bi se dobili lekovi u prahu u obliku praha ili finih granula. Lekovi u prahu se pune u posude za kapsule kako bi se dobile kapsule.
Primer formulacije 3: Granule
[0299] Jedinjenja predmetnog pronalaska, laktoza i kalcijum stearat se uniformno mešaju i smeša se kompresuje i oblikuje. Zatim se drobi, granulira i prosejava kako bi se dobile granule odgovarajuće veličine.
Primer formulacije 4: Oralno rastvarajuće tablete
[0300] Jedinjenja predmetnog pronalaska i kristalna celuloza se mešaju, granuliraju i tablete se prave kako bi se dobile oralno rastvarajuće tablete.
Primer formulacije 5: Suvi sirupi
[0301] Jedinjenja predmetnog pronalaska i laktoza se mešaju, drobe, granuliraju i prosejavaju kako bi se dobile pogodne veličine suvih sirupa.
Primer formulacije 6: Injekcije
[0302] Jedinjenja predmetnog pronalaska i fosfatni pufer su pomešani kako bi se dobila injekcija.
Primer formulacije 7: Infuzije
[0303] Jedinjenja predmetnog pronalaska i fosfatni pufer su pomešani kako bi se dobila injekcija.
Primer formulacije 8: Inhalacije
[0304] Jedinjenje predmetnog pronalaska i laktoza su pomešani i fino usitnjeni kako bi se dobile inhalacije.
Primer formulacije 9: Masti
[0305] Jedinjenja predmetnog pronalaska i vazelin se mešaju kako bi se dobile masti.
Primer formulacije 10: Flasteri
[0306] Jedinjenja predmetnog pronalaska i baza kao što je lepljivi sloj ili slično se mešaju kako bi se dobili flastere.
[Industrijska primenljivost]
[0307] Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju inhibitornu aktivnost na kapa-zavisnu endonukleazu (CEN) nakon apsorpcije u telo. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korisni agensi za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih infekcijom virusom gripa.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: gde P predstavlja vodonik ili grupu P<R>izabranu od narednih formula: a) -C(=O)-P<R0>, b) -CC=O<)->P<R1>, c) -C(=O)-L-P<R1>, d) -C(=O)-L-O-P<R1>, e) -C(=O)-L-O-L-O-P<R1>, f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P<R1>, g) -C(=O)-O-P<R2>, h) -C(=O)-N(-K)(<PR2>), i) -C(=O)-O-L-O-<PR2>, j) -C(P<R3>)2-O-P<R4>, k) -C(P<R3>)2-O-L-O-P<R4>, 1) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>, m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>, n) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-P<R4>, o) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>, p) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(P<R4>)2, q) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P<R4>, r) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P<R4>)2, s) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P<R4>, t) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P<R4>, u) -C(P<R3>)2-O-P(=O)(-P<R5>)2, v) -C(P<R3>)2-P<R6>, w) -CC=N<+>(P<R7>)2)(-N(P<R7>)2), x) -C(<PR3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>, y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>, z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>), aa) -S(=O)2-P<R10>, ab) -P<R11>, i ac) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-O-P<R2>, gde L predstavlja ravni ili razgranati alkilen, ili ravni ili razgranati alkenilen; K predstavlja vodonik, ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili alkilsulfanil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R2>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili trialkilsilil; P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil; P<R4>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupa opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili trialkilsilil; P<R5>svi nezavisno predstavljaju hidroksi ili OBn; P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A; P<R7>svi nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R8>i P<R9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R10>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R11>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkenil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A; Supstituentska grupa A; okso, alkil, hidroksialkil, amino, alkilamino, karbociklil grupa, heterociklil grupa, karbociklilalkil, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, alkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkil, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkiloksikarboniloksi, alkilaminokarboniloksi, alkilaminoalkil, alkiloksi, cijano, nitro, azido, alkilsulfonil, trialkilsilil i fosfo.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jednom od narednih formula:
    gde P ima isto značenje kako je opisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je P<R>grupa izabrana od narednih formula: a) -C(=O)-P<R0>, b) -C(=O)-P<R1>, g) -C(=O)-O-P<R2>, h) -C(=O)-N(-K)(P<R2>), i) -C(=O)-O-L-O-P<R2>, l) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-P<R4>, m) -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-P<R4>, -C(P<R3>)2-O-C(=O)-O-L-O-P<R4>, v) -C(P<R3>)2-P<R6>, (osim za benzil grupu) x) -C(P<R3>)2-C(P<R3>)2-C(=O)-O-P<R2>, y) -C(P<R3>)2-N(-K)-C(=O)-O-P<R2>, i z) -P(=O)(-P<R8>)(-P<R9>), gde L predstavlja ravni ili razgranati niži alkilen; K predstavlja vodonik ili alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R0>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R1>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A; P<R2>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, karbociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, ili heterociklilalkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R3>svi nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil; P<R4>predstavlja alkil opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A; P<R6>predstavlja karbociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A, ili heterociklil grupu opciono supstituisanu supstituentskom grupom A; P<R8>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A; P<R9>predstavlja alkiloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, alkilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, heterocikliloksi opciono supstituisan supstituentskom grupom A, karbociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A ili heterociklilamino opciono supstituisan supstituentskom grupom A; i P<R8>i P<R9>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom fosfora kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan supstituentskom grupom A, Supstituentska grupa A; okso, alkil, alkilamino, karbociklil grupa, heterociklil grupa, alkilkarbonil, halogen, hidroksi, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonilalkil, alkilaminokarboniloksi, alkiloksi, nitro, azido, alkilsulfonil i trialkilsilil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno narednom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, predstavljeno narednom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 6, za upotrebu u tretmanu ili prevenciji infekcije virusom gripa.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu ili prevenciji bolesti izazvane virusom koji ima kapa-zavisnu endonukleazu. 1
RS20230158A 2015-04-28 2016-04-27 Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek RS64012B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015090909 2015-04-28
JP2015236844 2015-12-03
EP16786500.5A EP3290424B1 (en) 2015-04-28 2016-04-27 Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrug thereof
PCT/JP2016/063139 WO2016175224A1 (ja) 2015-04-28 2016-04-27 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64012B1 true RS64012B1 (sr) 2023-03-31

Family

ID=56701691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230158A RS64012B1 (sr) 2015-04-28 2016-04-27 Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20230287004A1 (sr)
JP (1) JP5971830B1 (sr)
KR (1) KR102409779B1 (sr)
CN (1) CN113004304B (sr)
CY (1) CY1123920T1 (sr)
DK (1) DK3290424T3 (sr)
ES (1) ES2938877T3 (sr)
HR (1) HRP20230215T1 (sr)
LT (1) LT3290424T (sr)
MX (1) MX394421B (sr)
MY (1) MY189144A (sr)
PH (1) PH12017501909B1 (sr)
PL (1) PL3290424T3 (sr)
RS (1) RS64012B1 (sr)
SI (1) SI3290424T1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20241039T1 (hr) * 2015-04-28 2024-11-08 Shionogi & Co., Ltd Supstituirani derivat policikličkog piridona i njegov predlijek
SG10201911957QA (en) * 2015-12-15 2020-02-27 Shionogi & Co Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
AU2017282305B2 (en) * 2016-06-20 2021-06-10 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing substituted polycyclic pyridone derivative and crystal of same
UA125218C2 (uk) * 2016-08-10 2022-02-02 Сіоногі Енд Ко., Лтд. Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки
WO2019073775A1 (ja) * 2017-10-11 2019-04-18 ダイキン工業株式会社 不飽和基を有する環状カーボネートの製造方法及び新規環状カーボネート
CN111303147B (zh) * 2018-12-12 2024-07-02 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
CA3088926A1 (en) * 2018-01-17 2019-07-25 Jiangxi Caishi Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pyridone derivative, composition and use as antiviral drug thereof
CN110041327B (zh) * 2018-01-17 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
WO2019208540A1 (ja) * 2018-04-24 2019-10-31 塩野義製薬株式会社 安定性に優れた固形製剤
TWI844564B (zh) * 2018-09-10 2024-06-11 美商共結晶製藥公司 流感病毒複製之抑制劑
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN114907378A (zh) 2019-07-11 2022-08-16 南京征祥医药有限公司 可用于治疗流感病毒感染的化合物
CN117285542B (zh) * 2023-09-26 2025-07-11 广西天铭药业有限公司 一种巴洛沙韦酯及其关键中间体的制备方法
WO2025073819A2 (en) * 2023-10-05 2025-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing baloxavir marboxil
CN119119081A (zh) * 2024-06-12 2024-12-13 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种酰乙酯多环化合物的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
JP5131689B2 (ja) 2005-10-27 2013-01-30 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
PL2444400T3 (pl) * 2009-06-15 2018-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Podstawiona policykliczna pochodna karbamoilopirydonowa
US9216995B2 (en) * 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US8987441B2 (en) * 2010-09-24 2015-03-24 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
US8859290B2 (en) 2011-07-22 2014-10-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibitors of influenza endonuclease activity and tools for their discovery
US20130102600A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Heteroaryl hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
CN104334563B (zh) 2012-05-23 2017-03-08 萨维拉制药有限公司 7‑氧代‑噻唑并吡啶碳酸衍生物和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
CA2879245A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Savira Pharmaceuticals Gmbh Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2014024056A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties
US9573938B2 (en) 2012-09-11 2017-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxypyridinones, hydroxypyrimidinones and hydroxypyridazinones
WO2014074926A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
HK1211288A1 (en) 2013-01-08 2016-05-20 Savira Pharmaceuticals Gmbh Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment,amelioration or prevention of a viral disease
MX2015008288A (es) 2013-01-08 2016-06-02 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de piridona y su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de una enfermedad viral.
AU2014204889A1 (en) 2013-01-08 2015-06-11 European Molecular Biology Laboratory Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
AU2014318832B2 (en) 2013-09-12 2018-11-29 Janssen Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
HRP20241039T1 (hr) * 2015-04-28 2024-11-08 Shionogi & Co., Ltd Supstituirani derivat policikličkog piridona i njegov predlijek
SG10201911957QA (en) 2015-12-15 2020-02-27 Shionogi & Co Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
UA125218C2 (uk) * 2016-08-10 2022-02-02 Сіоногі Енд Ко., Лтд. Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки

Also Published As

Publication number Publication date
DK3290424T3 (da) 2023-02-06
MY189144A (en) 2022-01-28
CY1123920T1 (el) 2021-06-25
US20240327424A1 (en) 2024-10-03
PH12017501909A1 (en) 2018-03-05
JP5971830B1 (ja) 2016-08-17
HRP20230215T1 (hr) 2023-04-14
MX394421B (es) 2025-03-24
PL3290424T3 (pl) 2023-05-08
PH12017501909B1 (en) 2022-04-08
LT3290424T (lt) 2023-03-10
CN113004304B (zh) 2022-03-18
SI3290424T1 (sl) 2023-03-31
ES2938877T3 (es) 2023-04-17
KR20190049916A (ko) 2019-05-09
US20230287004A1 (en) 2023-09-14
KR102409779B1 (ko) 2022-06-16
MX2021006404A (es) 2022-08-02
CN113004304A (zh) 2021-06-22
JPWO2016175224A1 (ja) 2017-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2712275C9 (ru) Замещенные полициклические производные пиридона и их пролекарства
RU2727962C1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие замещенные полициклические пиридоновые производные и их пролекарство
RS64012B1 (sr) Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek
JP6323860B2 (ja) キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬
JP6806413B2 (ja) 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
JP2019059697A (ja) 置換された多環性ピリダジン誘導体およびそのプロドラッグ
NZ757062B2 (en) Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
BR112019001911B1 (pt) Composição farmacêutica de derivado de piridona policíclica substituída, cristal e uso dos mesmos