RS64014B1 - Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1 - Google Patents

Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1

Info

Publication number
RS64014B1
RS64014B1 RS20230164A RSP20230164A RS64014B1 RS 64014 B1 RS64014 B1 RS 64014B1 RS 20230164 A RS20230164 A RS 20230164A RS P20230164 A RSP20230164 A RS P20230164A RS 64014 B1 RS64014 B1 RS 64014B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
tumor
cancer
dose
antigen
Prior art date
Application number
RS20230164A
Other languages
English (en)
Inventor
Israel Lowy
Matthew G Fury
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of RS64014B1 publication Critical patent/RS64014B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39575—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from other living beings excluding bacteria and viruses, e.g. protozoa, fungi, plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0604—Lungs and/or airways
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0605—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0606—Mouth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0607—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0608—Rectum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0609—Stomach and/or esophagus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/061—Bladder and/or urethra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0611—Vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za lečenje kancera kože koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine antitela koje specifično vezuje receptor programirane smrti 1 (PD-1).
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Kancer kože je najzastupljeniji kancer u Sjedinjenim Državama (Guy et al 2015, Am. J. Prev. Med.
48:183-7). Procenjeno je 5.4 miliona slučajeva kancera kože koji nije melanom, uključujući karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija, koji su dijagnostikovani u Sjedinjenim Državama u 2012 (Rogers et al 2015, JAMA Dermatol., Published online April 30, 2015). Karcinom skvamoznih ćelija kože (CSCC) u drugom najviše zastupljenom malignitetu u US, posle karcinoma bazalnih ćelija (BCC) (Karia et al 2013, J. Am. Acad. Dermatol. 68:957-966). Faktori rizika za CSCC uključuju izlaganje UV, zrele godine, i imunosupresiju (Alam et al 2001, New Engl. J. Med. 344 (975-983); Madan 2010, Lancet 375: 673-685). Iako velika većina pojedinaca sa dijagnozom CSCC ili BCC ima veoma povoljnu prognozu, CSCC ima veću sklonost ka agresivnim recidivima u odnosu na BCC. Individue kojima je dijagnostikovan CSCC, za razliku od onih kojima je dijagnostikovan BCC, imaju povećani mortalitet u poređenju sa kontrolama koje se poklapaju po starosti (Rees et al 2015, Int. J. Cancer 137: 878-84). Wiznia et al, 2016, Am. J.Medicine,129: 655-660 daje pregled lečenja karcinoma bazalnih ćelija
[0003] Hirurško otklanjanje je centralni deo kliničkog upravljanja CSCC. Primarni cilj je potpuna resekcija kancera, i prihvatljiv kozmetički ishod je sekundarni cilj. Faktori koji su povezani sa slabom prognozom CSCC uključuju veličinu tumora >2 cm, dubinu tumora >2mm, perineuralnu invaziju, imunosupresiju domaćina, i rekurentne lezije. Za mali procenat pacijenata koji razviju neresektabilnu lokalno rekurentnu ili metastatsku bolest, opcije lečenja su ograničene. Pacijenti mogu primati post-operativnu terapiju zračenjem. Hemoterapija nije atraktivna opcija za mnoge pacijente zbog zbrinutosti za bezbednost i ponošljivost.
[0004] Najzastupljeniji klinički podtip je nodularni BCC. Najmanje zastupljeni klinički podtipovi su površinski, morfogeni (fibrozni), i fibroepitelni. Većina pacijenata je izlečena hirurški, ali mali procenat pacijenata razvija neresektabilnu lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Virtuelno svi BCCs se karakterišu sa aberantnom signalizacijom “hedgehog” signalnog puta, najviše zbog sporadičnih mutacija gubitak-u funkciji u genu koji kodira za protein “patched” homolog (PTCH), tumorski supresor. Mutacija u PTCH rezultuje u gubitku “patched”-posredovane inhibicije G-protein kuplovanog receptora Smoothened (SMO), time pojačavajući nishodnu signalizaciju koja rezultuje u nekontrolisanom umnožavanju ćelija (Sekulic et al 2016, Cell 164:831). Prepoznavanje uloge onkogena SMO u BCC dovelo je do razvijanja vismodegiba i sonidegiba, oralno dostupnih inhibitora SMO, koji su uopšteno označeni kao Hedgehog Inhibitori (HHIs). Pored neželjenih sporednih efekata HHIs, pronađeno je da pacijenti koji napreduju na jednom HHI (vismodegibu), naredni tretman sa drugim HHI (sonedegibom) nije rezultovao u inhibiciji tumora (Danial et al 2016, Clin. Cancer Res. 22: 1325-29). Ne postoji odobreno sredstvo za BCC kod pacijenata koji su prošli kroz progresiju bolesti na terapiji sa HHI, ili koji su netolerantni pre HHI terapije.
[0005] Prema tome, postoji potreba za bezbednim i efektivnim sistemskim terapijama za kancer kože, uključujući CSCC i BCC.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0006] Prema određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za lečenje ili ublažavanje bar jednog simptoma ili indikacije, ili inhibiranje rasta kancera kod subjekta. Postupci prema ovom aspektu iz prikaza obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen koji se specifično vezuje za programiranu smrt 1 (PD-1), opciono, u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Bilo koje pozivanje u opisu na postupke lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prikazanog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje tela čoveka (ili životinje) terapijom (ili za dijagnozu).
[0007] Prema određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje kancera koji uključuju solidni tumor, postupke koji obuhvataju odabir subjekta koji ima kancer i davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa jednom ili više doza terapije zračenjem. U određenim aspektima, davanje kombinacije rezultuje u pojačanoj terapeutskoj efikasnosti ili efikasnosti protiv tumora u poređenju sa davanjem bilo kojeg od antitela ili zračenja zasebno.
[0008] U određenim aspektima iz predmetnog prikaza, postupci su obezbeđeni za lečenje ili ublažavanje bar jednog simptoma ili indikacije, ili inhibiranja rasta kancera kod subjekta. U određenim aspektima iz predmetnog pronalaska, postupci su obezbeđeni za odlaganje rasta tumora ili prevencije ponovnog pojavljivanja tumora. U određenim aspektima iz predmetnog pronalaska, obezbeđeni su postupci za povećanje ukupnog ili preživljavanja bez progresije kod pacijenta koji ima kancer. Postupci, prema aspektu iz pronalaska, obuhvataju sekvecijalno davanje jedne ili više doza terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen koji se specifičo veže za PD-1. U jednom od aspekata, anti-PD-1 antitelo je davano u kombinaciji sa terapijom zračenjem.
[0009] U određenim aspektima, kancer ili tumor je solidni tumor ili malignitet. U određenim aspektima, solidni tumor je odabran iz grupe koja se sastoji iz kolorektalnog kancera, kancera jajnika, kancera prostate, kancera dojke, kancera mozga, kancera grlića materice, kancera bešike, analnog kancera, kancera materice, kancera debelog creva, kancera jetre, kancera jetre, kancera pluća, kancera endometrijuma, kancera kostiju, kancera testisa, kancera kože, kancera bubrega, kancera stomaka, kancera jednjaka, kancera glave i vrata, kancera pljuvačne žlezde, i mijeloma.
[0010] U određenim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano kao ’prva linija’ lečenja pacijentu koji ima kancer, pri čemu pacijent nije primio prethodni sistemski tretman za kancer. U određenim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano kao ’druga linija’ lečenja pacijentu koji ima kancer (npr., metastatski kancer), pri čemu je pacijent prethodno bio tretiran sa ’standardom nege’ terapijom uključujući, ali bez ograničenja na hemoterapiju, operaciju i zračenje.
[0011] Pronalazak se odnosi na anti-PD-1 antitelo kao što je definisano u zahtevima za upotrebu u lečenju kancera kože. Kancer kože je karcinom bazalnih ćelija . U nekim aspektima iz prikaza, anti-PD-1 antitelo može biti davano, kao što je ovde opisano, pacijentu sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija kože. U određenim izvođenjima pronalaska, anti-PD-1 antitelo je davano, kao što je ovde opisano, pacijentu sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, gde je pacijent intolerantan na inhibitor Hedgehog puta (npr., vismodegib, sonedegib) ili je tretiran sa inhibitorom Hedgehog puta i pokazuje progresivnu bolest.
[0012] U određenim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 0.1 - 20 mg/kg telesne mase subjekta. U određenim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 0.3, 1, 3, 5, ili 10 mg/kg telesne mase subjekta. U određenim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 20 - 600 mg. U jednom izvođenju, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži oko 200 mg. U jednom izvođenju, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži oko 250 mg. U jednom izvođenju, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži oko 350 mg.
[0013] U određenim izvođenjima, pacijent je dalje primio terapiju zračenjem. Terapija zračenjem može biti davana u jednoj ili više doza. U određenim izvođenjima, svaka doza terapije zračenja sadrži 2 -100 Greja (Gy). U određenim izvođenjima, terapija zračenjem je hipofrakcionisana terapija zračenjem. U određenim izvođenjima, terapija zračenjem sadrži 2 - 12 frakcija.
[0014] U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela pre, istovremeno sa, ili nakon terapije zračenjem. U jednom izvođenju, postupci obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela pre doze terapije zračenjem.
[0015] U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje 0-50 terapeutskih doza svakog od anti-PD-1 antitela, pri čemu je svaka doza davana 0.5 - 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, svaka doza je davana 1 nedelju neposredno nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, svaka doza je davana 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, svaka doza je davana 3 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0016] U određenim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela i opciono terapija zračenjem su obuhvaćene ciklusom tretmana. Postupci, prema ovom aspektu, obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno bar jednog ciklusa tretmana pri čemu bar jedan ciklus tretmana sadrži jednu ili više doza anti-PD-1 antitela. U određenim izvođenjima, do 12 ciklusa tretmana su davani subjektu kome je potrebno. U određenim izvođenjima, bar jedan ciklus tretmana dalje sadrži jednu ili više doza terapija zračenjem. U određenim izvođenjima, terapija zračenjem je davana u samo jednom ciklusu tretmana. U određenim izvođenjima, terapija zračenjem je hipofrakcionisana terapija zračenjem. U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano pre terapije zračenjem.
[0017] U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo i terapija zračenjem su davane u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom ili terapijom (npr., ciklofosfamid, ili bilo koje sredstvo ili terapija koja je ovde prikazana).
[0018] U određenim izvođenjima, tretman daje jedan ili više terapeutskih efekata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji iz regresije tumora, inhibicije apskopalnog efekta metastaza tumora, smanjenja u metastatskim lezijama tokom vremena, smanjenoj upotrebi hemoterapeutika ili citotoksičnih sredstava, smanjenja u opterećenju tumorom, povećanja u preživljanu bez progresije, povećanja u sveukupnom preživljavanju, potpunog odgovora, parcijalnog odgovora, i stabilne bolesti.
[0019] Prema određenim aspektima, anti-PD-1 antitelo ili njegov protein koji se vezuje za antigen sastoji se iz regiona koji određuju komplementarnost (HCDRs) varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1 i CDRs lakog lanca varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2. U pronalasku, HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8. Jedan takav tip proteina koji se vezuje za antigen koji se može koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska je anti-PD-1 antitelo REGN2810.
[0020] U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje upotrebu anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u dobijanju leka za lečenje ili inhibiranje rasta kancera kod subjekta, uključujući ljude. U određenim aspektima, kancer je solidni tumor. U određenim aspektima, kancer je kolorektalni kancer, kancer jajnika, kancer prostate, kancer dojke, kancer mozga, kancer grlića materice, kancer bešike, analni kancer, kancer materice, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer pluća, kancer endometrijuma, kancer kostiju, kancer testisa, kancer kože, kancer bubrega, kancer stomaka, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, kancer pljuvačne žlezde, ili mijelom.
[0021] U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje upotrebu anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen u dobijanju leka u kombinaciji sa terapijom zračenjem za lečenje ili inhibiranje rasta kancera kod subjekta, uključujući humana bića. U određenim aspektima, kancer je solidni tumor. U određenim aspektima, kancer je kolorektalni kancer, kancer jajnika, kancer prostate, kancer dojke, kancer mozga, kancer grlića materice, kancer bešike, analni kancer, kancer materice, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer pluća, kancer endometrijuma, kancer kostiju, kancer testisa, kancer kože, kancer bubrega, kancer stomaka, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, kancer pljuvačne žlezde, ili mijelom.
[0022] U jednom aspektu, predmetni prikaz obezbeđuje komplet za lečenje subjekta koji je pogođen sa kancerom, komplet se sastoji iz:
(a) doze antitela ili njegovog dela koji vezuje antigen koja se specifično vezuje za i inhibira PD-1; i (b) instrukcija za korišćenje anti-PD-1 antitela za lečenje subjekta prema postupcima koji su ovde opisani. U određenim aspektima, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji iz kolorektalnog kancera, kancera ovarijuma, kancera prostate, kancera dojke, kancera mozga, kancera grlića materice, kancera bešike, analnog kancera, kancera materice, kancera debelog creva, kancera jetre, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera endometrijuma, kancera kostiju, kancera testisa, kancera kože, kancera bubrega, kancera stomaka, kancera jednjaka, kancera glave i vrata, kancera pljuvačne žlezde, i mijeloma.
[0023] Druga izvođenja prikazanog pronalaska će postati očigledna iz pregleda sledećeg detaljnog opisa.
KRATAK OPIS NACRTA
[0024]
Slika 1 prikazuje plan studije uključujući doziranje anti-PD-1 antitela i zračenja (XRT) kod miševa koji su primili implant tumora MC38 (studija je ovde opisana u primeru 1).
Slika 2 prikazuje srednju vrednost rasta tumora kod miševa koji su tretirani sa kontolom izotipa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) , ili anti-PD-1 antitelom XRT u studiji koja je ovde opisana u primeru 1.
Slika 3 prikazuje sveukupno preživljavanje miševa koji su tretirani sa kontrolnim izotiopom antitela (•), anti-PD-1 antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) , ili anti-PD-1 antitelom XRT u studiji koja je ovde opisana u Primeru 1.
Slika 4 prikazuje plan studije uključujući doziranje anti-PD-1 antitela i zračenja (XRT) kod miševa koji su primili implant B16F10.9 tumora (studija koja je ovde opisana u Primeru 2).
Slika 5 prikazuje srednje vrednosti tumorskog rasta kod miševa koji su tretirani sa kontrolom izotipa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) (♦), ili anti-PD-1 antitelom XRT (O) u studiji koja je ovde opisana u Primeru 2.
Slika 6 pokazuje ukupno preživljavanje miševa koji su tretirani sa kontrolom izotipa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) (♦), ili anti-PD-1 antitelom XRT (O) u studiji koja je ovde opisana u Primeru 2.
Slika 7 prikazuje plan studije uključujući doziranje anti-PD-1 antitela i zračenja (XRT) kod miševa koji su primili implant tumora MC38 (studija koja je ovde opisana u Primeru 4)
Slika 8 prikazuje srednju vrednost primarnog tumorskog rasta kod miševa koji su tretirani sa kontrolom izotipa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) , ili anti-PD-1 antitelom XRT u studiji koja je ovde opisana u Primeru 4.
Slika 9 pokazuje ukupno preživljavanje miševa koji su tretirani sa kontrolom izotipa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) , ili anti-PD-1 antitelom XRT u studiji koja je ovde opisana u Primeru 4.
Slika 10 pokazuje sekundarni rast tumora kod miševa koji su tretirani sa kontrolom izotipa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) , ili anti-PD-1 antitelom XRT u studiji koja je ovde opisana u Primeru 4.
Slika 11 prikazuje plan studije uključujući doziranje anti-PD-1 antitela, anti-GITR antitela, i zračenja (XRT) kod miševa koji su primili implant tumora MC38 (studija koja je ovde opisana u Primeru 5).
Slika 12 prikazuje srednju vrednost rasta tumora kod miševa koji su tretirani sa kontrolom izotopa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , anti-GITR antitelom , kombinacijom anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitelom , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) (♦),anti-PD-1 antitelom XRT (O), anti-GITR antitelom XRT , ili kombinacijom anti-PD-1 antitela, anti- GITR antitela XRT u studiji koja je ovde opisana u Primeru 5.
Slika 13 prikazuje ukupno preživljavanje miševa koji su tretirani sa kontrolom izotipa antitela (•), anti-PD-1 antitelom , anti-GITR antitelom , kombinacijom anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela , kontrolom izotipa zračenjem (XRT) (♦),anti-PD-1 antitelom XRT (O), anti-GITR antitelom XRT ili kombinacijom anti-PD-1 antitela, anti-GITR antitelom XRT u studiji koja je ovde opisana u Primeru 5.
Slika 14A prikazuje radiografsku sliku metastaza na plućima u karcinomu bazalnih ćelija (BCC) pacijenta koje su označene strelicama na osnovnom nivou, levo, i u nedelji 24, desno.
Slika 14B prikazuje radiografsku sliku mase u vratu u karcinomu skvamoznih ćelija kože (CSCC) pacijenta na osnovnom nivou, levo, i u nedelji 16, desno.
DETALJNI OPIS
[0025] Pre nego što je predmetni pronalazak opisan, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen sa određenim postupcima i eksperimentalnim uslovima koji su opisani, zbog toga što takvi postupci i uslovi mogu varirati. Treba takođe razumeti da terminologija koja je ovde korišćena je za svrhu samo opisivanja određenih izvođenja, i nije namenjena da bude ograničavajuća, s obzirom da će obim predmentog pronalaska biti ograničen samo sa pridruženim zahtevima.
[0026] Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što to obično razume prosečan stručnjak iz oblasti tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada. Kao što je ovde korišćeno, izraz "oko," kada je korišćen u odnosu na određenu navedenu brojčanu vrednost, označava da vrednost može varirati od navedene vrednosti za ne više od 1%. Na primer, kao što je ovde korišćeno, izraz "oko 100" uključuje 99 i 101 i sve vrednosti koje se nalaze između (npr., 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, itd.).
[0027] Iako mnogi postupci i materijali koji su slični ili ekvivalentni sa materijalima koji su ovde opisani mogu da se koriste u praksi predmetnog pronalaska, poželjni postupci i materijali su sada opisani.
Postupci za lečenje ili inhibiciju rasta kancera
[0028] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje ili smanjenje težine bar jednog simptoma ili indikacije, ili inhibiranja rasta kancera kod subjekta. Postupci obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen koji se specifično vezuje za PD-1. U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano u kombinaciji sa terapijom protiv tumora (kao što je ovde na drugom mestu opisano). U jednom izvođenju, terapija protiv tumora je terapija zračenjem. Kao što je ovde korišćeno, izrazi "lečiti", "lečenje", ili slično, znače ublažavanje simptoma, eliminisanje uzročnika simptoma ili na privremenoj ili trajnoj osnovi, da bi se odložio ili inhibirao rast tumora, da bi se smanjilo prisustvo ćelija tumora ili opterećenje tumorom, da bi se promovisala regresija tumora, da bi se uzrokovalo smanjenje tumora, nekroza i/ili nestanak, da bi se sprečilo ponovno pojavljivanje tumora, da bi se sprečile ili inhibirale metastaze, da bi se inhibirao metastatski rast tumora, i/ili da bi se povećalo trajanje preživljavanja subjekta.
[0029] Kao što je ovde korišćen, izraz "subjekt kome je potrebno" označava humanog ili ne-humanog sisara koji ispoljava jedan ili više simptoma ili indikacija kancera, i/ili kome je dijagnostikovan kancer, uključujući solidni tumor i kome je potrebno lečenje istog. U mnogim izvođenjima, izraz "subjekt" može se naizmenično koristiti sa izrazom "pacijent". Na primer, humani subjet može imati dijagnozu primarnog ili metastatskog tumora i/ili sa jednim ili više simptoma ili indikacija uključujući, ali bez ograničenja na, neobjašnjivi gubitak težine, opštu slabost, tajni zamor, gubitak apetita, groznicu, noćna znojenja, bol u kostima, kratak dah, otečen abdomen, bol u grudima/pritisak, uvećanje slezine, i povećanje u nivou biomarkera povezanih sa kancerom (npr., CA125). Ekspresija uključuje subjekte sa primarnim ili uspostavljenim tumorima. U specifičnim aspektima iz prikaza, ekspresija uključuje humane subjekte koji imaju i/ili kojima je potrebno lečenje solidnog tumora, npr., kancera debelog creva, kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kancera kože, kancera jetre, kancera kostiju, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera pankreasa, kancera glave i vrata, i kancera mozga. Izraz uključuje subjekte sa primarnim ili metastatskim tumorima (uznapredovali maligniteti). U određenim aspektima, izraz "subjekat kome je potrebno" uključuje pacijente sa solidnim tumorom koji je rezistentan ili je refraktoran na ili je neadekvatno kontrolisan sa prethodnom terapijom (npr., lečenje sa sredstvom protiv kancera). Na primer, termin uključuje subjekte koji su tretirani sa jednom ili više linija prethodne terapije kao što je tretman sa hemoterapijom (npr., karboplatin ili docetaksel). U određenim aspektima, termin "subjekt kome je potrebno" uključuje pacijente sa solidnim tumorom koji su tretirani sa jednom ili više linija prethodne terapije ali koji je kasnije imao recidiv ili metastazirao. Na primer, pacijenti sa solidnim tumorom koji mogu primiti tretman sa jednim ili više sredstvom protiv kancera dovodeći do regresije tumora; međutim, naknadno su imali recidiv sa kancerom koji je otporan na jedno ili više sredstava protiv kancera (npr., kancer koji je otporan na hemoterapiju) su tretirani sa postupcima iz predmetnog pronalaska. Izraz takođe uključuje subjekte sa solidnim tumorom za koje se ne savetuje konvencionalna terapija protiv kancera, na primer, zbog toksičnih neželjenih efekata. Na primer, izraz uključuje pacijente koji su primili jedan ili više ciklusa hemoterapije sa toksičnim neželjenim efektima.
[0030] U određenim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza mogu se koristiti za lečenje pacijenta koji pokazuje povišene nivoe jednog ili više biomarkera koji su povezani sa kancerom [npr., ligand 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1), CA125, CA19-9, antigen specifičan za prostatu (PSA), laktat dehidrogenaza, KIT, karcinoembrionski antigen, receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), preuređenje ALK gena]. Na primer, postupci iz predmetnog prikaza obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem pacijentu sa povišenim nivoom PD-L1 i/ili EGFR. U poželjnim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza su korišćeni kod pacijenata sa kancerom koji su odabrani na osnovu eksprimovanja PD-L1 u tkivu kancera. U određenim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza su korišćeni za lečenje pacijenata koji imaju kancer pri čemu su pacijenti odabrani na osnovu bar 1%, bar 2%, bar 5%, bar 10%, bar 20%, bar 30%, bar 40% ili bar 50% PD-L1 ekspresije u tkivu kancera i/ili imunim ćelijama. Postupci kojima se određuje ekspresija PD-L1 u tkivu kancera i/ili imunim ćelijama dobro su poznati u oblasti tehnike. U određenim aspektima, eksprimovanje PD-L1 u tkivu tumora je određeno korišćenjem bilo kog testa koji je poznat u oblasti tehnike, na primer, sa ELISA testom ili imunohistohemijskim testom (IHC), kao što je opisano u PCT objavama WO2016124558 ili WO2016191751 ili US objavi prijave patenta US20160305947. U određenim izvođenjima, eksprimiranje PD-L1 je određeno pomoću kvantifikovanja ekspresije RNK, na primer, in situ hibridizacijom ili sa RT-PCR. U određenim aspektima, ekspresija PD-L1 je određena snimanje sa obeleženim anti-PD-L1 antitelom, na primer, sa imuno-pozitronskom emisionom tomografijom ili iPET [Videti, npr., The Oncologist, 12: 1379 (2007); Journal of Nuclear Medicine, 52(8): 1171 (2011); US Provisional Patent Application br.: 62/428,672, podneto 1 decembra 1, 2016].
[0031] U određenim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza su korišćeni kod subjekta koji ima solidni tumor. Izrazi "tumor", "kancer" i "malignitet" su ovde korišćeni naizmenično.
[0032] Kao što je ovde korišćeno, izraz "solidni tumor" odnosi se na abnormalnu masu tkiva koja obično ne sadrži ciste ili tečne oblasti. Solidni tumori mogu biti benigni (nije kancer) ili maligni (kancer). Za svrhe predmetnog prikaza, termin "solidni tumor" označava maligne solidne tumore. Termin uključuje različite vrste solidnih tumora koji su nazvani prema vrstama ćelija koje ih obrazuju, viz. sarkomi, karcinomi i limfomi. Međutim, termin ne uključuje leukemije. U različitim aspektima, termin ’solidni tumor" uključuje kancere koji se razvijaju iz vezivnih ili potpornih tkiva (npr., kostiju ili mišića) (koji su nazvani sarkomi), kanceri koji se razvijaju iz žlezdanih ćelija tela i epitelnih ćelija koje ograničavaju tkiva tela (naznačeni kao karcinomu), i kanceri limfoidnih organa kao što su limfni čvorovi, slezina i timus (naznačeni kao limfomi). Limfoidne ćelije se pojavljuju u skoro svim tkivima tela i prema tome, limfomi se mogu razviti u širokom spektru organa. U određenim aspektima, termin "solidni tumor" uključuje kancere koji uključuju, ali nisu ograničeni na, kolorektalni kancer, kancer jajnika, kancer prostate, kancer dojke, kancer mozga, kancer grlića materice, kancer bešike, analni kancer, kancer materice, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer pluća, kancer endometrijuma, kancer kostiju, kancer testisa, kancer kože, kancer bubrega, kancer stomaka, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, kancer pljuvačne žlezde, i mijelom. U određenim izvođenjima, termin "solidni tumor" uključuje kancere koji uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatocelularni karcinom, kancer nemalih ćelija pluća, kancer skvamozne ćelije glave i vrata, karcinom bazalnih ćelija, karcinom dojke, karcinom skvamoznih ćelija kože, hondrosarkom, angiosarkom, holangiokarcinom, sarkom mekih tkiva, kolorektalni kancer, melanom, karcinom Merkel ćelija, i glioblastom multiforme. U određenim aspektima, termin "solidni tumor" obuhvata više od jedne lezije solidnih tumora koja je locirana odvojeno jedna od druge, npr., 2, više od 2, više od 5, više od 10, više od 15, više od 20, ili više od 25 lezija u subjektu kome je tretman potreban. U određenim aspektima, više od jedne lezije su locirane udaljeno jedna od druge u okviru istog organa. U određenim drugim aspektima, lezije tumora mogu biti locirane u različitim organima.
[0033] U određenim izvođenjima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje ili inhibiranje kancera uključujući, ali bez ograničenja na, kolorektalni kancer, kancer ovarijuma, kancer prostate, kancer dojke, kancer mozga, kancer grlića materice, kancer bešike, analni kancer, kancer materice, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer pluća, kancer endometrijuma, kancer kostiju, kancer testisa, kancer kože, kancer bubrega, kancer stomaka, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, kancer pljuvačne žlezde, i mijelom. U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje ili inhibiranje rasta kancera uključujući, ali bez ograničenja na, hepatocelularni karcinom, kancer nemalih ćelija pluća, kancer skvamoznih ćelija glave i vrata, karcinom bazalne ćelije, karcinom skvamoznih ćelija kože, hondrosarkom, angiosarkom, holangiokarcinom, sarkom mekih tkiva, kolorektalni kancer, melanom, karcinom Merkel ćelija, i glioblastom multiforme. U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje uznapredovalih solidnih tumora uključujući ali bez ograničenja na, metastatski karcinom skvamoznih ćelija kože (CSCC), unresektabilni lokalno uznapredovali CSCC, metastatski kolorektalni kancer, uznapredovali ili metastatski hepatocelularni kancer, uznapredovali kancer nemalih ćelija pluća, karcinom bazalnih ćelija, rekurentni glioblastom multiforme, kastratni rekurentni kancer prostate i bilo koji uznapredovali solini tumor koji je refraktoran na prvu liniju terapije. Postupci, u skladu sa ovim aspektom, obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela. Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za lečenje karcinoma bazalnih ćelija. U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom protiv tumora. Terapije protiv tumora uključuju, ali nisu ograničene na, konvencionalne terapije protiv tumora kao što su hemoterapija, zračenje, operacija. Ovde su na drugom mestu opisane druge terapije protiv tumora. U jednom izvođenju, terapija protiv tumora obuhvata terapiju zračenjem. U određenim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu kome je potrebno, pri čemu je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim izvođenjima, svaka doza sadrži 0.1 - 10 mg/kg (npr., 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ili 10 mg/kg) telesne mase subjekta. U određenim drugim izvođenjima, svaka doza sadrži 20 - 600 mg anti-PD-1 antitela, npr., 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, ili 500 mg anti-PD-1 antitela.
[0034] U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje kancera ili inhibiranje rasta kancera sa nestabilnim mikrosatelitima (MSI). Kao što je ovde korišćen, izraz "nestabilni mikrosateliti," takođe poznat kao "MSI" odnosi se na promene u ponovcima u mikrosatelitima u ćelijama tumora ili genetičkog hipermutabilnosti koja je uzrokovana zbog deficijentne popravke pogrešno uparenih baza DNK. Mikrosateliti, takođe poznati kao jednostavni ponovci sekvenci, su ponovljene sekvence DNK koje se sastoje iz ponavljajućih jedinica 1 - 6 baznih parova u dužini. Iako se dužina mikrosatelita značajno razlikuje od osobe do osobe i doprinosi otisku DNK, svaka individua ima mikrosatelite postavljene dužine. MSI rezultuje od nesposobnosti proteina za pogrešno spajanje (MMR) da poprave greške u replikaciji DNK. MSI sadrži polimorfizme DNK, pri čemu se greške u replikaciji razlikuju u dužini umesto u sekvenci. MSI sadrži mutacije pomerenog okvira čitanja, ili preko insercija ili delecija, ili hipermetilaciju, dovodeći do utišavanja gena. U oblasti tehnike je poznato da nestabilnost mikrosatelita može rezultovati u kanceru debelog creva, kanceru želudca, kanceru endometrijuma, kanceru jajnika, kanceru hepatobilijarog trakta, kanceru urinarnog trakta, kanceru mozga, i kancerima kože. Predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje kancera sa MSI, postupke koji obuhvataju davanje pacijentu kome je potrebno terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela, opciono, u kombinaciji sa terapijom zračenjem.
[0035] Jedan aspekt iz prikaza se odnosi na anti-PD-1 antitelo (e.g., REGN2810) za upotrebu u lečenju uznapredovalih solidnih tumora sa MSI uključujući, ali nije ograničeno na metastatski kolorektalni kancer sa MSI, metastatski kancer endomerijuma sa MSI, i kastratni rekurentni kancer prostate sa MSI. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa uznapredovalim solidnim tumorom sa MSI, pri čemu svaka doza obuhvata 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i pri čemu je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa uznapredovalim solidnim tumorom sa MSI, pri čemu svaka doza sadrži 20 - 600 mg anti-PD-1 antitela, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze.
[0036] Kao što je ovde korišćeno, termin "terapija zračenjem", takođe je naznačen sa "XRT" označava korišćenje jonizujućeg zračenja da bi se ubile ćelije kancera, generalno kao deo terapije protiv kancera. X-zračenje, gama zračenje ili naelektrisane čestice (npr., protoni ili elektroni) su korišćeni za generisanje jonizujućeg zračenja. Terapija zračenjem može biti isporučena mašinom koja je postavljena van pacijentovog tela (terapija eksternim zračenjem), ili pomoću izvora koji je postavljen unutar pacijentovog tela (internalna terapija zračenjem ili brahiterapija), ili kroz sistemske radioizotople koji su isporučeni intravenozno ili oralno (sistemska terapija radioizotopom). Terapija zračenjem može biti planirana i davana zajedno sa postupcima zasnovanim na snimanju kao što je kompjuterizovana tomografija (CT), snimanje magnetnom rezonancijom (MRI) da bi se precizno odredila doza i lokacija zračenja koje će se primeniti. U različitim izvođenjima, terapija zračenjem je izabrana iz grupe koja se sastoji iz terapije zračenjem celog tela, konvencionalne terapije spoljnim zračenjem, sterotaktičkom radiohirurgijom, stereotaktičkom terapijom zračenja tela, 3-D konformalnom terapijom zračenjem, terapijom zračenjem sa modulacijom intenziteta, terapijom zračenjem vođenom slikom, tomoterapijom, brahiterapijom, i terapijom sistemskog zračenja. U zavisnosti od namene, u određenim izvođenjima, terapija zračenjem je kurativna, adjuvinirajuća ili palijativna. U specifičnim izvođenjima, izraz "terapija zračenjem" odnosi se na hipofrakcionisanu terapiju zračenjem. Hipofrakcionisana terapija zračenjem odnosi se na terapiju zračenjem u kojoj je doza zračenja sadržana u 2 ili više frakcija. U različitim izvođenjima, svaka frakcija obuhvara 2-20 Gy. Na primer, doza zračenja od 50 Gy može biti podeljena u 10 frakcija, svaki sadrži 5 Gy. U određenim izvođenjima, 2 ili više frakcija su davane rednim ili uzastopnim danima. U određenim drugim izvođenjima, 2 ili više frakcija su davane jednom u 2 dana, jednom u 3 dana, jednom u 4 dana, jednom u 5 dana, jednom u 6 dana, jednom u 7 dana, ili njihovoj kombinaciji.
[0037] U skladu sa određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje, ili odlaganje ili inhibiranje rasta tumora. U određenim aspektima, predmetni pronalazak uključuje postupke kojima se promoviše regresija tumora. U određenim aspektima, predmetni pronalazak uključuje postupke za smanjenje prisustva ćelija tumora ili za smanjenje opterećenja tumorom. U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak uključuje postupke za sprečavanje ponovnog pojavljivanja tumora. Postupci, prema ovom aspektu, obuhvataju sekvencijalno davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem subjektu kome je to potrebno, pri čemu je antitelo je davano subjektu u višestrukim dozama, npr., kao deo specifičnog doznog režima. Na primer, terapeutski dozni režim može obuhvatiti davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela subjektu u učestalosti oko jednom dnevno, jednom svaka dva dana, jednom svaka tri dana, jednom svaka četiri dana, jednom svakih pet dana, jednom svakih šest dana, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom mesečno, jednom svaka dva meseca, jednom svaka tri meseca, jednom svaka četiri meseca, ili manje učestalo. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane u kombinaciji sa jednom ili više doza terapije zračenjem, pri čemu jedna ili više doza zračenja su davane subjektu u učestalosto od oko jednom dnevno, jednom svaka dva dana, jednom svaka tri dana, jednom svakih četiri dana, jednom svakih pet dana, jednom svakih šest dana, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom mesečno, jednom svaka dva meseca, jednom svaka tri meseca, jednom svaka četiri meseca, ili manje učestalo.
[0038] U određenim aspektima, jedna ili više doza su obuhvaćene ciklusom tretmana. Postupci, u skladu sa ovim aspektom, obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno bar jednog ciklusa tretmana, pri čemu bar jedan ciklus tretmana obuhvata 1 - 10 doza anti-PD-1 antitela i opciono jednu ili više doza terapije zračenjem. U određenim aspektima, 2 - 12 ciklusa tretmana su davana subjektu kome je potrebno.
[0039] U specifičnim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za povećanu efikasnost protiv tumora ili povećanoj inhibiciji tumora. Postupci, prema ovom aspektu prikaza, obuhvataju davanje subjektu koji ima solidni tumor terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela pre davanja doze zračenja, pri čemu se anti-PD-1 antitelo može davati oko 1 dana, više od 1 dana, više od 2 dana, više od 3 dana, više od 4 dana, više od 5 dana, više od 6 dana, više od 7 dana, ili više od 8 dana pre terapije zračenjem. U određenim izvođenjima, postupci obezbeđuju za povećanu inhibiciju tumora, npr., za oko 20%, više od 20%, više od 30%, više od 40% više od 50%, više od 60%, više od 70% ili više od 80% u poređenju sa subjektom koji je primio dozu zračenja pre anti-PD-1 antitela. U određenim aspektima, terapija zračenjem obuhvata hipofrakcionisanu terapiju zračenjem.
[0040] U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za lečenje kancera, postupci obuhvataju odabir subjekta sa prvom lezijom tumora i najmanje drugom lezijom tumora i davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem na način da su obe lezije tretirane. U specifičnim aspektima, postupci obuhvataju davanje terapije zračenjem prvoj tumorskoj leziji ali ne drugoj tumorskoj leziji pri čemu davanje dovodi do regresije tumora u obe tumorske lezije (apskopalni efekat). U određenim aspektima, postupci obuhvataju odabir subjekta sa prvom tumorskom lezijom i bar drugom tumorskom lezijom i davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa hipofrakcionisanom terapijom zračenjem gde je hipofrakcionisana terapija zračenjem je davana prvoj leziji ali ne drugoj leziji i gde su obe lezije tretirane nakon takvog davanja. U određenim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano pre terapije zračenjem.
[0041] U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje kancera, postupci obuhvataju davanje pacijentu jedne ili više sub-terapeutskih doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa jednom ili više terapija protiv tumora, npr., terapija zračenjem. Kao što je ovde na drugom mestu definisano, izraz "sub-terapeutska doza" odnosi se na dozu koja je manja od terapeutske doze i može se koristiti da bi se smanjila toksičnost primenjene terapije. U određenim aspektima, davanje subterapeutske doze anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem rezultuje u terapeutskoj efikasnosti protiv tumora u poređenju sa zasebnim davanjem sub-terapeutske doze anti-PD-1 antitela. U određenim drugim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa sub-terapeutskom dozom terapije protiv tumora kao što je hemoterapija ili zračenje. Na primer, terapeutski efikasna količina anti-PD-1 antitela može se davati u kombinaciji sa sub-terapeutskom dozom ciklofosfamida, za povećanju efikasnost u poređenju sa bilo kojom monoterapijom.
[0042] U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za inhibitanje, usporavanje ili zaustavljanje tumorskih metastaza ili infiltriranja tumora u periferne organe. Postupci, u skladu sa ovim aspektom, obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela subjektu kome je to potrebno. U određenim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano u kombinaciji sa zračenjem. U jednom aspektu, zračenje je hipofrakciono zračenej. U jednom aspektu, zračenje je davano nakon davanja jedne ili više doza anti-PD-1 antitela.
[0043] U određenim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela subjektu sa uznapredovalim čvrstim tumorima. U specifičnim aspektima, uznapredovali solidni tumor je metastatski kancer pluća, kancer glave i vrata, hepatocelularni kancer, ili kancer dojke. U određenim drugim aspektima, uznapredovali solidni tumor je kancer skvamoznih ćelija kože. U određenim aspektima, uznapredovali solidni tumor je indolentan ili agresivan. U određenim aspektima, subjekat ne reaguje na prethodnu terapiju ili ima recidiv nakon prethodne terapije (npr., sa karboplatinom). U određenim aspektima, subjekt ima uznapredovali solidni tumor koji je refraktoran na prvu liniju hemoterapije. U određenim drugim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza dalje obuhvataju primenu zračenja i/ili ciklofosfamida subjektu sa uznapredovalim solidnim tumorom.
[0044] U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje ili inhibiranje rasta kancera uključujući, ali nije ograničeno na, kolorektalni kancer, kancer jajnika, kancer prostate, kancer dojke, kancer mozga, kancer grlića materice, kancer bešike, analni kancer, kancer materice, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer pluća, kancer endometrijuma, kancer kostiju, kancer testisa, kancer kože, kancer bubrega, kancer stomaka, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, kancer pljuvačne žlezde, i mijelom. U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje ili inhibiranje rasta kancera uključujući, ali nije ograničeno na, hepatocelularni kacinom, kancer nemalih ćelija pluća, kancer skvamoznih ćelija glave i vrata, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija kože, hondrosarkom, angiosarkom, holangiokarcinom, sarkom mekih tkiva, kolorektalni karcinom, melanom, karcinom Merkel ćelija, i glioblastom multiforme. U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje uznapredovalih solidnih tumora uključujući ali bez ograničenja na, metastatski karcinom skvamoznih ćelija kože (CSCC), neresektabilni lokalno uznapredovali CSCC, metastatski kolorektalni kancer, uznapredovali ili metastatski hepatocelularni kancer, uznapredovali kancer nemalih ćelija pluća, rekurentni glioblastom multiforme, novo dijagnostikovani glioblastom multiforme, kastrirani rekurentni kancer prostate i bilo koji uznapredovali solidni tumor koji je refraktoran na prvu liniju terapije.
[0045] Prema jednom aspektu, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje ili inhibiciju rasta tumora, postupci obuhvataju: (a) selekciju pacijenta koji ima karcinom skvamoznih ćelija kože (CSCC) pri čemu je pacijent izabran na osnovu atributa izabranog iz grupe koja se sastoji iz: (i) pacijenta koji ima lokalno uznapredovali CSCC; (ii) pacijenta koji ima CSCC koji je metastazirao; (iii) tumora koji je neresektabilan; (iv) pacijenta koji je ranije bio tretiran sa bar jednom terapijom protiv tumora; (v) pacijent ima bolest koja je smatrana neoperabilnom; (vi) hirursko otklanjanje i/ili zračenje je kontraindikovano; (vii) pacijent je ranije tretiran sa zračenjem i tumor je rezistentan ili ne reaguje na zračenje; (viii) pacijent ima lokalno uznapredovali CSCC koji nije podložan hirurškom uklanjanju; (ix) tumor obuhvata uv-indukovano oštećenje DNK; i (x) pacijent pokazuje ≥ 1%, ≥ 5%, ili ≥ 10% PD-L1 ekspresije u ćelijama tumora; i (b) davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela pacijentu kome je potrebno. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane 1 - 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 0.1, 1, 0.3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 mg/kg telesne mase pacijenta. U određenim aspektima, svaka doza sadrži 50 - 500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, pri čemu je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je REGN2810.
[0046] Prikazani pronalazak obezbeđuje anti-PD-1 antitelo kako je definisano u zahtevima za upotrebu u postupku za lečenje ili inhibiranje rasta tumora, postupci obuhvataju: (a) odabir pacijenta koji ima karcinom bazalnih ćelija (BCC) pri čemu je pacijent odabran na osnovu atributa odrabranog iz grupe koja se sastoji iz: (i) pacijenta koji ima lokalno uznapredovali BCC; (ii) pacijenta koji ima BCC koji je metastazirao; (iii) tumora koji je neresektabilan; (iv) pacijenta koji je ranije bio tretiran sa bar jednom terapijom protiv tumora; (v) pacijenta koji je ranije bio tretiran i napredovao je nakon tretmana sa inhibitorom Hedgehog puta (npr., vismodegib, sonedegib); (vi) pacijenta koji je intolerantan na inhibitor Hedgehog puta; (vii) pacijent ima bolest koja se smatra neoperabilnom ili nije podložna kurativnoj hirurgiji; (viii) hirurgija i/ili zračenje je kontraindikovano; (ix) pacijent je ranije tretiran sa zračenjem i tumor je rezistentan ili ne reaguje na terapiju; (viii) pacijent pokazuje ≥ 1%, ≥ 5%, ili ≥ 10% PD-L1 ekspresije u ćelijama tumora; i (ix) tumor obuhvata uv-indukovano oštećenje DNK; i (b) davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela pacijentu kome je potrebno. U određenim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane 1 - 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 0.1, 1, 0.3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 mg/kg telesne mase pacijenta. U određenim izvođenjima, svaka doza sadrži 50 - 500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, pri čemu je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, anti-PD-1 antitelo je REGN2810.
[0047] U određenim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela je davana 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, ili 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze, pri čemu svaka doza sadrži 50 - 600 mg anti-PD-1 antitela. U jednom izvođenju, svaka doza sadrži 200, 250, 300 ili 350 mg anti-PD-1 antitela.
[0048] Jedan aspekt iz prikaza se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju holangiokarcinoma. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu koji ima holangiokarcinom, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, svaka doza sadrži 50 - 500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, pri čemu je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0049] Jedan aspekt iz prikaza se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju uznapredovalog hepatoćelijskog kancera (HCC). U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa HCC, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i pri čemu je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, svaka doza sadrži 50 - 500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, pri čemu je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze.
[0050] Jedan aspekt iz prikaza se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju sarkoma mekog tkiva. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davani subjektu koji ima sarkom mekih tkiva, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, svaka doza sadrži 50 – 500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0051] Jedan aspekt iz prikaza se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju nesitoćelijskog kancera pluća (NSCLC). U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu koji ima NSCLC, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu koji ima NSCLC, pri čemu svaka doza sadrži 50 - 600 mg anti-PD-1 antitela, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0052] Prema jednom aspektu, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje ili inhibiciju rasta tumora, postupci obuhvataju odabir subjekta koji ima kancer mozga i davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen subjektu kome je to potrebno. U određenim aspektima, kancer mozga je glioblastom multiforme. U jednom aspektu, subjekt ima novo dijagnostikovan glioblastom multiforme. U jednom aspektu, subjekat ima ≥65 godina. U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je davano u jednoj ili više doza, pri čemu je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze. U jednom aspektu, svaka doza anti PD-1 antitela sadrži 1, 3 ili 10 mg/kg telesne mase subjekta. U određenim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano u kombinaciji sa terapijom zračenjem. U jednom aspektu, terapija zračenjem je hipofrakcionirana terapija zračenjem. U jednom aspektu, subjektu je davano 20 - 60 Gy u 2 - 20 frakcija. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela je sadržano u jednom ili više ciklusa tretmana, pri čemu svaki ciklus tretmana sadrži 1 - 6 doza anti-PD-1 antitela. U jednom aspektu, bar jedan ciklus tretmana dalje sadrži terapiju zračenjem. U daljem aspektu, terapija zračenjem je hipofrakcionirana terapija zračenjem. U određenim aspektima, subjektu je davana hipofrakcionirana terapija zračenjem u prvom ciklusu tretmana, pri čemu hipofrakcionirana terapija zračenjem sadrži 20 - 60 Gy u 2 - 20 frakcija. U jednom aspektu, subjektu davana hipofrakcionirana terapija zračenjem jednu nedelju nakon davanja anti-PD-1 antitela u prvom ciklusu tretmana. U određenim aspektima, postupci iz predmetnog prikaza dalje obuhvataju davanje anti-angiogenog sredstva suubjektu ukoliko subjekt razvija intrakranijalni edem koji prati davanje anti-PD-1 antitela. U jednom aspektu, antiangiogeno sredstvo je inhibitor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF). U jednom aspektu, antiangiogeno sredstvo je inhibitor angiopoietin-2 (Ang-2) (npr., anti-Ang-2 antitelo kao što je nesvakumab).
U određenim aspektima, inhibitor VEGF inhibitor je izabran iz grupe koja se sastoji iz VEGF-inhibitornog spojenog proteina (npr., "VEGF-Trap" kao što je aflibercept ili drugi VEGF-inhibitorni spojeni protein kao što je predstavljeno u US 7,087,411), anti-VEGF antitelo (npr., bevacizumab), i mali molekul inhibitor kinaze receptora VEGF (npr., sunitinib, sorafenib, ili pazopanib).
[0053] U određenim izvođenjima, postupci sadrže davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem subjektu kome je potrebno kao tretman "prve linije" (npr., početni tretman). U drugim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa terapijom zračenju je davano kao "druga linija" tretmana (npr., posle prethodne terapije). Na primer, anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa terapijom zračenjem je davano kao "druga linija" tretmana subjektu koja je zamenila nakon prethodne terapije sa, npr., hemoterapijom.
[0054] Postupci, prema određenim izvođenjima, obuhvataju davanje subjektu terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela i zračenja u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom ili terapeutskim režimom ili postupkom. Dodatno terapeutsko sredstvo ili terapeutski režim ili postupak može se davati za povećanje efikasnosti protiv tumora, za smanjenje toksičnih efekata jedne ili više terapija i/ili smanjenje doze jedne ili više terapija. U različitm izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo ili terapeutski režim ili postupak je izabran iz grupe koja se sastoji iz, npr., hemoterapije, ciklofosfamira, operacije, vaccine protiv kancera, inhibitora ligand 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1) (npr., anti-PD-L1 antitelo), inhibitora limfocitnog aktivirajućeg gena 3 (LAG3) (npr., anti-LAG3 antitelo), inhibitora citotoksični T-limfocit-vezani protein 4 (CTLA-4) (npr., ipilimumab), inhibitora receptora faktora nekroze tumora indukovanog glukokortikoidom (GITR) (npr., anti-GITR antitelo), inhibitor T-ćelijskog imunoglobulina i koji sadrži mucin - 3 (TIM3), inhibitor antenuatora B- i T-limfocita (BTLA), inhibitora T ćelijskog imunoreceptora sa Ig i ITIM domenima (TIGIT), CD47 inhibitor, inhibitor indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO), antagonist vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), inhibitor angiopoietin-2 (Ang2), inhibitor transformišućeg faktora rasta beta (TGFβ), inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), antitelo prema specifičnom antigen tumora [npr., CA9, CA125, melanoma-povezani antigen 3 (MAGE3), karcinoembriogeni antigen (CEA), vimentin, tumor-M2-PK, specifični antigen prostate (PSA), mucin-1, MART-1, i CA19-9], anti-CD3/anti-CD20 bispecifično antitelo, vakcina (npr., Bacillus Calmette-Guerin), faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga, citotoksin, hemoterapeutsko sredstvo, IL-6R inhibitor, IL-4R inhibitor, IL-10 inhibitor, citokin kao što je IL-2, IL-7, IL-21, i IL-15, lek protiv zapaljenja kao što su kortikosteroidi, i ne-steroidni lekovi protiv zapaljenja, i dijetetski suplement kao što su anti-oksidansi. U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo se može davati u kombinaciji sa terapijom uključujući hemoterapeutsko sredstvo, i operaciju. Kao što je ovde korišćeno, izraz ’u kombinaciji sa" označava da je anti-PD-1 antitelo davano subjektu istovremeno sa, neposredno pre, ili odmah nakon davanja terapije zračenjem i dodatnog terapeutskog sredstva. U određenim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je davano kao zajednička formulacija sa anti-PD-1 antitelom.
[0055] Jedan aspekt prikaza odnosi se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), terapiju zračenjem, ciklofosfamid i GM-CSF za upotrebu u lečenju karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (HNSCC). U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu koji ima HNSCC, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, svaka doza sadrži 50 - 500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0056] Jedan aspekt prikaza odnosi se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), terapiju zračenjem, i ciklofosfamid za upotrebu u lečenju kancera dojke. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu koji ima kancer dojke, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0057] Jedan aspekt prikaza odnosi se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), terapiju zračenjem, ciklofosfamid i GM-CSF za upotrebu u lečenju naprednih solidnih tumora kod pacijenata koji su prethodno tretirani sa anti-PD-1 antitelom ili anti-PD-L1 antitelom. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane pacijentu kome je to potrebno, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0058] Jedan aspekt prikaza odnosi se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), docetaksel, i po potrebi, karboplatin za upotrebu u lečenju naprednih solidnih tumora koji su otporni na hemoterapiju prve linije. U određenim aspektima, docetaksel je davan u niskoj dozi. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu kome je to potrebno, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0059] Jedan aspekt prikaza odnosi se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), i terapiju zračenjem za upotrebu u lečenju novo dijagnostikovanog, ili rekurentnog glioblastoma multiforme (GBM). U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu kome je to potrebno, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i pri čemu je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, zračenje je hipofrakcionirano zračenjem kao što je ovde opisano.
[0060] Određeni aspekti prikaza odnose se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), i terapiju zračenjem za upotrebu u lečenju karcinoma skvamoznih ćelija grlića materice, karcinoma analnih skvamoznih ćelija, karcinoma Merkel ćelija, adenocarcinoma tankog creva ili seroznog karcinoma jajnika. U određenim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu kome je to potrebno, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim aspektima, zračenje je hipofrakcionirana terapija zračenjem kao što je ovde opisano.
[0061] U određenim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje velikih tumora ili uznapredovalih maligniteta, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i dodatnim terapeutskim sredstvom, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo davano da bi se prevazišla imunosupresija posredovana sa regulatornim T ćelijama (Treg). U određenim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji iz anti-GITR antitela, anti-LAG3 antitela, ciklofosfamida, i GM-CSF.
[0062] Kao što se ovde koristi, termin "veliki tumor" odnosi se na veličinu tumora. Obično je u korelaciji sa većim teretom tumora ili tumorskim opterećenjem. U određenim izvođenjima, u korelaciji je sa stadijumom bolesti, npr., unapredovalim malignitetom. U određenim izvođenjima, u korelaciji je sa povećanom verovatnoćom metastaziranja.
[0063] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na postupke koji obuhvataju davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i sub-terapeutskom dozom ciklofosfamida. Kao što je ovde korišćeno, sub-terapeutska doza ciklofosfamida (ovde takođe naznačena kao "nisko dozni ciklofosfamid") označava količinu ciklofosfamida koja sama po sebi ne narušava terapeutski efekat i poželjno ne uzrokuje toksičnost. Primeri doza ciklofosfamida koji su smatrani "subterapeutskim" u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju 100 mg/m<2>, 90 mg/m<2>, 80 mg/m<2>, ili manje.
[0064] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupke koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa zračenjem subjektu koji je na pozadini anti-kancerogenog terapeutskog režima. Pozadinki anti-kancerogeni terapeutski režim može obuhvatiti trajanje davanja, npr., hemoterapeutskog sredstva. Anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa terapijom zračenjem može se dodati povrh pozadinskog anti-kancerogenog terapeutskog režima. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je dodato kao deo šeme "background step-down", u kojoj pozadinska antikancerogena terapija se polako povlači od subjekta tokom vremena (npr., na način korak po korak) dok je anti-PD-1 antitelo davano subjektu u konstantnoj dozi, ili na rastućoj dozi, ili na opadajućoj dozi, tokom vremena. Na primer, pozadinska anti-kancerogena terapija može sadržati hemoterapeutsko sredstvo koje se može davati u niskoj dozi ili u subterapeutskoj dozi. U određenim aspektima, predmetni prikaz uključuje postupke za lečenje kancera, postupci obuhvataju davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i jedne ili više doza hemoterapeutskog sredstva, pri čemu je hemoterapeutsko sredstvo davano na subterapeutskoj dozi.
[0065] U određenim izvođenjima, terapija zračenjem je davana u prvoj tumorskoj leziji, ali ne u drugoj tumorskoj leziji, pri čemu davanje u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom dovodi do regresije tumora i kod prve i druge tumorske lezije (abskopalni efekat). U određenim izvođenjima, postupci iz predmetnog pronalaska odnose se na davnje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem da bi se generisao produženi apsopalni efekat.
[0066] U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne doze anti-PD-1 antitela, opcino, u kombinaciji sa terapijom zračenjem, pri čemu davanje kombinacije dovodi do povećane inhibicije tumorskog rasta. U određenim izvođenjima, tumorski rast je inhbiran za najmanje oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70% ili oko 80% u poređenju sa netretiranim subjektom ili subjektom kome je davano ili antitelo ili terapija zračenjem kao monoterapija. U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili terapije zračenjem dovodi do povećane regresije tumora, smanjenja tumora i/ili nestanka. U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili terapije zračenjem dovodi do odlaganja u rastu i razvoju tumora, npr., tumorski rast može biti odložen za oko 3 dana, više od 3 dana, oko 7 dana, više od 7 dana, više od 15 dana, više od 1 meseca, više od 3 meseca, više od 6 meseci, više od 1 godine, više od 2 godine, ili više od 3 godine u poređenju sa netretiranim subjektom ili subjektom koji je tretiran ili sa antitelom ili terapijom zračenjem kao monoterapijom. U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem sprečava ponovno pojavljivanje tumora i/ili povećava trajanje preživljavanja subjekta, npr., povećava trajanje preživljavanja za više od 15 dana, više od 1 meseca, više od 3 meseca, više od 6 meseci, više od 12 meseci, više od 18 meseci, više od 24 meseca, više od 36 meseci, ili više od 48 meseca u odnosu na netretiranog subjekta ili subjekta kome je davano ili antitelo ili zračenje kao monoterapija. U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem povećava preživljavanje bez progresije bolesti ili sveukupno preživljavanje. U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem povećava odgovor i trajanje odgovora kod subjekta, npr., za više od 2%, više od 3%, više od 4%, više od 5%, više od 6%, više od 7%, više od 8%, više od 9%, više od 10%, više od 20%, više od 30%, više od 40% ili više od 50% u odnosu na netretiranog subjekta ili subjekta koji je primio ili antitelo ili zračenje kao monoterapiju. U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili terapije zračenjem subjektu koji ima kancer dovodi do potpunog nestanka svih dokaza postojanja tumorskih ćelija ("potpuni odgovor"). U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili terapije zračenjem subjektu koji ima kancer dovodi do najmanje 30% ili većeg smanjenja u tumorskim ćelijama ili veličini tumora ("parcijalni odgovor"). U određenim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili terapije zračenjem subjektu koji ima kancer dovodi do potpunog ili parcijalnog nestanka tumorskih ćelija/lezija uključujući nove lezije koje se mogu izmeriti. Smanjenje tumora se može izmeriti bilo kojim postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike, npr., X-zračenje, pozitronska emisiona tomografija (PET), kompjuterizovana tomografija (CT), snimanje magnetnom rezonancom (MRI), citologija, histologija, ili molekularno genetičke analize.
[0067] U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela, pri čemu davanje anti-PD-1 antitela dovodi do povećanog sveukupnog preživljavanje (OS) ili preživljavanja pacijenta bez progresije (PFS) u poređenju sa pacijentom koji je primio ’standardnu negu’ (SOC) terapije (npr., hemoterapiju, operaciju ili zračenje). U određenim izvođenjima, PFS je povećan za bar jedan mesec, bar 2 mesece, bar 3 meseca, bar 4 meseca, bar 5 meseci, bar 6 meseci, bar 7 meseci, bar 8 meseci, bar 9 meseci, bar 10 meseci, bar 11 meseci, bar 1 godinu, bar 2 godine, ili bar 3 godine u poređenju sa pacijentom koji je primio jednu ili više SOC terapija. U određenim izvođenjima, OS je povećan za bar jedan mesec, bar 2 meseca, bar 3 meseca, bar 4 meseca, bar 5 meseci, bar 6 meseci, bar 7 meseci, bar 8 meseci, bar 9 meseci, bar 10 meseci, bar 11 meseci, bar 1 godinu, bar 2 godine, ili bar 3 godine u poređenju sa pacijentom koji je primio jednu ili više od SOC terapija.
[0068] Predmetni prikaz takođe obezbeđuje komplete koji se sastoje iz anti-PD-1 antitela za terapeutske upotrebe. Kompleti obično uključuju oznaku koja označava namenjeni način korišćenja sadržaja kompleta i instrukcije za upotrebu. Termin oznaka uključuje bilo koji pisani, ili snimljeni materijal koji se nalazi na ili unutar kompleta, ili koji je na drugi način pridružen kompletu. U skladu sa tim, ovaj prikaz obezbeđuje komplet za lečenje subjekta koji je oboleo od kancera, komplet obuhvata: (a) dozu antitela ili njegovog dela koji se vezuje za antigen koje se specifično vezuje za PD-1 i inhibira aktivnost PD-1; i (b) instrukcije za korišćenje anti-PD-1 antitela u bilo kojim postupcima lečenja koji su ovde prikazani. U određenim aspektima za lečenje humanih pacijenata, komplet sadrži anti-humano PD-1 antitelo koje je ovde prikazano, npr., REGN2810. U drugim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo može biti bilo koje od navednih nivolumab, pembrolizumab, ili bilo koje od anti-PD-1 antitela koji su ovde prikazani. U određenim aspektima, doza anti-PD-1 antitela je u opsegu od 0.1 do 10 mg/kg telesne mase. U određenim aspektima, doza anti-PD-1 antitela sadrži od 50 do 600 mg.
Postupci za suprimiranje regulatornih T ćelija
[0069] Prema određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za supresiju iil inhibiciju aktivacije i/ili proliferacije regulatornih T ćelija (Treg). U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za suprimiranje aktivnosti Treg ćelija. Postupci, prema ovim aspektima, obuhvataju odabir subjekta koji ima solidni tumor i davanje subjektu anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa bar jednim od (i) terapije zračenjem, i (ii) antagonist receptora faktora nekroze tumora koji se indukuje sa glukokortikoidom (GITR) antagonist. U određenim aspektima, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmeta koji vezuje antigen u kombinaciji sa terapijom zračenjem i GITR antagonistom.
[0070] U određenim aspektima, GITR antagonist je anti-GITR antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen. Prema određenim primerima aspekata iz predmetog prikaza, anti-GITR antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR), varijabilni region lakog lanca (LCVR), i/ili regione za određivanje komplementarnosti (CDRs) koji se sastoje iz aminokiselinskih sekvenci bilo kojih anti-GITR antitela kao što je predstavljeno u USSN 62/256,922 (podneta 18 novembra, 2015). Druga anti-GITR antitela koja se mogu koristiti u kontekstu postupaka prema predmetnom prikazu uključuju bilo koja od anti-GITR antitela kao što je predstavljeno u npr., US Patent Br-a.9228016, 8709424, 8591886, 7812135, ili US objavi patenta br.20150368349.
[0071] U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za suprimiranje ili eliminaciju Treg aktivnosti, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja i antagonistom citotoksičnog T-limfocit antigena-4 (CTLA). U određenim aspektima, CTLA antagonist je anti-CTLA antitelo (npr., ipilimumab).
[0072] U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za suprimiranje ili eliminaciju Treg aktivnosti, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja i antagonistom limfocitnog aktivacionog gena 3 (LAG-3). U određenim aspektima, LAG-3 antagonist je anti-LAG-3 antitelo. Anti-LAG-3 antitela koja se mogu koristiti u kontekstu postupaka iz predmetnog prikaza su prikazana u USSN 15/289,032 (podneto 7 oktobra, 2016).
[0073] U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupke za suprimiranje ili eliminaciju Treg aktivnosti, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je potrebo anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja i ciklofosfamida.
[0074] U jednom aspektu, postupci prema predmetnom prikazu obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i dodatnim terapeutskim sredstvom koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz GITR antagonista, anti-LAG-3 antitela, i ciklofosfamida subjektu koji ima solidni tumor, pri čemu davanje dovodi do efekta izabranog iz grupe koja se sastoji iz inhibicije tumorskog rasta, smanjenja u veličini tumora, odlaganju tumorskog rasta, inhibiciji tumorskih metastaza, smanjenju u metastatskim lezijama tokom vremena, smanjenoj upotrebi hemoterapeutika ili citotoksičnih sredstava, povećanom preživljavanju, potpunom odgovoru, parcijalnom odgovoru, i stabilnoj bolesti. U određenim aspektima, davanje dovodi do smanjenja u opterećenju tumorom kod subjekta. U izvesnim aspektima, subjekat ima veliki tumor. Kao što je ovde na drugom mestu definisano, termin "veliki tumor" odnosi se na veličinu tumora i u korelaciji je sa povećanim tumorskim opterećenjem i povećanom verovatnoćom pojave metastaza. U izvesnim aspektima, termin se odnosi na uznapredovali malignitet.
Anti-PD-1 Antitela i njihovi fragmeti koji vezuju antigen
[0075] Pronalazak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. Termin "antitelo," kao što se ovde koristi, uključuje molekule imunoglobulina koji se sastoje iz četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) laca međusobno povezana sa disulfidnim vezama, kao i njihove multimere (npr., IgM). U običajenom antitelu, svaki teški lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (ovde skraćeno HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sadrži tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (ovde skraćeno LCVR ili VL) i konstantan regin lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan domen (CL1). VHi VLregioni dalje se mogu podeliti u hipervarijabilne regione, koji su poznati pod imenom regioni za određivanje komplementarnosti (CDRs), koji su presečeni sa regionima koji su konzervisaniji, poznati pod imenom regioni okvira (FR). Svaki VHi VLse sastoji iz tri CDRs i četiri FRs, uređeni od amino-kraja prema karboksi kraju prema sledećem rasporedu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. U različitim izvođenjima iz pronalaska, FRs od anti-PD-1 antitela (ili njegov deo koji vezuje antigen) može biti identična sa humanim germinativnim sekvencama, ili može biti prirodno ili veštački modifikovana. Aminokiselinska konsezusna sekvenca se može definisati na osnovu uporedne analize dva ili više CDRs.
[0076] Termin "antitelo," kao što je ovde korišćen, takođe uključuje fragmente punih molekula antitela koji vezuju antigen. Termini "deo koji vezuje antigen" antitela, "fragment koji vezuje antigen" antitela, i slično, kao što je ovde korišćeno, uključuje bilo koji polipeptid koji se pojavljuje u prirodi, dobija enzimkim putem, sintetički, ili genetički modifikovani polipeptid ili glikoprotein koji specifično veže antigen da bi se obrazovao kompleks. Fragmenti antitela koji vezuju antigen mogu se dobiti, npr., iz punih molekula antitela korišćenjm standardnih postupaka kao što je proteolitička digestija ili postupci rekombinantnog genetičkog modifikovanja koji uključuju modifikaciju i ekspresiju DNK koja kodira varijabilne i po potrebi konstante domene antitela. Takva DNK je poznata i/ili je već dostupna od, npr., komercijalnih izvora, DNK biblioteka (uključujući, npr., biblioteke fagnih antitela), ili se mogu sintetisati. DNK se može sekvencirati i hemijski manipulisati ili korišćenjem molekularno bioloških postupaka, na primer, da bi se preuredili jedan ili više variabilnih i/ili konstantnih domena u pogodnu konfiguraciju, ili da bi se uveli kodoni, kreirali ostaci cisteina, modifikovale, dodale ili uklonile aminokiseline, itd.
[0077] Ne-ograničavajući primeri fragmenata koji vezuju antigen uključuju: (i) Fab fragmente; (ii) F(ab’)2 fragmente; (iii) Fd fragmente; (iv) Fv fragmente; (v) jednolančane Fv (scFv) molekule; (vi) dAb fragmente; i (vii) minimalne jedinice za prepoznavanje koje se sastoje iz aminokiselinskih ostataka koji imitiraju hipervarijabilni region antitela (npr., izolovani regioni koji određuju komplementarnost (CDR) kao što je CDR3 peptid), ili ograničeni FR3-CDR3-FR4 peptid. Drugi modifikovani molekuli, kao što u antitela specifična za domen, antitela sa jednim domenom, anititela sa uklonjenim domenom, himerna antitela, antitela sa graftom CDR, diatela, triatela, tetratela, minitela, nanotela (npr. monovalentna nanotela, bivalentna nanotela, itd.), mali modularni imunofarmaceutici (SMIPs), i varijabilni IgNAR domeni ajkule, takođe su obuhvaćeni izrazom "fragment koji vezuje antigen," kao što je ovde korišćeno.
[0078] Fragment antitela koji vezuje antigen obično će sadržati bar jedan varijabilni domen. Varijabilni domen može biti bilo koje veličine ili kompoziije aminokiselina i generalno će sadržati bar jedan CDR koji je susedan u odnosu na ili je u okviru sa jednom ili više sekvenci okvira. U fragmentima koji vezuju antigen koji imaju VHdomen koji je povezan sa VLdomenom, VHi VLdomeni mogu se nalaziti relativno jedan u odnosu na drugog u bilo kom pogodnom uređenju. Na primer, varijabilni region može biti dimer i sadržati VH-VH, VH-VLili VL-VLdimere. Alternativno, fragment koji vezuje antigen antitela može sadržati monomerni VHili VLdomen.
[0079] U određenim aspektima, fragment antitela koji vezuje antigen može sadržati bar jedan varijabilni domen koji je kovalentno spojen sa bar jednim konstantnim domenom. Ne-ograničavajući, primeri konfiguracija varijabilnih i konstantnih domena koje se mogu naći unutar fragmenta antitela koji vezuje antigen iz predmetnog prikaza ukljčuju: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; i (xiv) VL-CL. U bilo kojoj konfiguraciji varijabilnih i konstantnih domena, uključujući bilo koju od primera konfiguracija koje su gore navedene, varijabilni i konstantni domeni mogu biti ili direktno spojeni jedan sa drugim ili mogu biti spojeni sa punim ili parcijalnim regionom zgloba ili linkera. Region zgloba može se sastojati i bar 2 (npr., 5, 10, 15, 20, 40, 60 ili više) aminokiselina koje dovode do fleksibilne ili polu-fleksibilne veze između susednih varijabilnih i/ili konstantnih domena u jednom polipeptidnom molekulu. Osim toga, fragment antitela koji vezuje antigen iz predmetnog prikaza može sadržati homodimer ili hetero-dimer (ili drugi multimer) bilo kojih konfiguracija variabilog i konstantog domena koje su gore navedene u ne-kovalentnoj međusobnoj vezi i/ili sa jednim ili više monomernim VH ili VL domenom (npr., sa disulfidnom vezom(ama)).
[0080] Termin "antitelo," kao što se ovde koristi, takođe uključuje multispecifična (npr., bispecifična) antitela. Multispecifično antitelo ili fragment antitela koji vezuje antigen obično će sadržati bar dva različita varijabilna domena, pri čemu je svaki varijabilni domen sposoban da se specifilo veže za odvojeni antigen ili za različiti epitop na istom antigenu. Bilo koji multispecifični format antitela može se prilagoditi za upotrebu u kontekstu antitela ili fragmenta antitela koji vezuje antigen korišćenjem rutinskih postupaka koji su dostupni u oblasti tehnike. Na primer, predmetni pronalazak uključuje upotrebu bispecifičnih antitela pri čemu jedan krak imunoglobulina je specifičan za PD-1 ili njegov fragment, i drugi krak imunogloblina je specifičan za drugu terapeutsku metu ili je konjugovan sa terapeutskim ostatkom. Primer bispecifičnih formata koji se može koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska uključuje, bez ograničenja, npr., scFv-zasnovano ili diatelo bispecifične formate, IgG-scFv fuzije, dualni varijabilni domen (DVD)-Ig, Quadroma, “knobs-into-holes”, zajednički laki lanac (npr., zajednički laki lanac sa “knobs-into-holes”, itd.), CrossMab, CrossFab, (SEED) telo, leucinski zatvarač, Duobody, IgG1/IgG2, Fab sa dualnim dejstvom (DAF)-IgG, i Mab<2>bispecifični formati (videti, npr., Klein et al.2012, mAbs 4:6, 1-11, i tamo navedene reference, za pregled prethodno navedenih formata). Bispecifična antitela mogu takođe biti konstruisana korišćenjem konjugacije peptida/nukleinske kiseline, npr., gde neprirodne aminokiseline sa ortogonalnom hemijskom reaktivnosti su korišćene za dobijanje konjugata antitela-oligonukleotida koji su specifični za mesto koji se nakon toga samostalno uklapaju u multimerne komplekse sa definisanom kompozicijom, valencom I geometrijom. (Videti, npr., Kazane et a/., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec.4, 2012]).
[0081] Antitela koja su korišćena u predmetnom pronalasku mogu biti humana antitela. Termin "humano antitelo," kao što je ovde korišćeno, je namenjeno da uključi antitela koja imaju varijabilne i konstantne regione koji su izvedeni iz humanih germinativnih imunoglobulinskih sekvenci. Humana antitela iz prikaza mogu osim toga uključiti aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani sa humanim germinativnim imunoglobulinskim sekvencama (npr., mutacije koje su uvedene slučajnom ili mutagenezom koja je specifična za mesto in vitro ili somatskom mutacijom in vivo), na primer u CDRs i posebno CDR3. Međutim, termin "humano antitelo" kao što se ovde koristi, nije namenjeno da uključi antitela u kojima CDR sekvence koje su dobijene iz germinativnih iz drugih vrsta sisara, kao što je miš, su prenete kao graft u humane sekvence regiona okvira.
[0082] Antitela koja su korišena u postupcima mogu biti rekombinantna humana anitela. Termin "rekombinantno humano antitelo," kao što je ovde korišćeno, je namenjeno da uključi sva humana antitela koja su dobijena, eksprimirana, kreirana ili dobijena pomoću rekombinantnih načina, kao što su antitela koja su eksprimirana korišćenjem rekombinantnog ekspresionog vektora koji je transfektovan u ćeliju domaćina (dalje opisano u tekstu ispod), antitela koja su izolovana iz rekombinantne, kombinatorne biblioteke antitela (kao što je ovde dalje u tekstu opisano, antitela koja su izolovana iz životinja (npr., miša) koji je transgeni za humane imunoglobulinske gene [videti npr., Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res.
20:6287-6295] ili antitela koja su dobijena, eksprimirana, kreirana ili izolovana bilo kojim drugim načinom koji uključuje spajanje genskih sekvenci humanih imunoglobulina sa drugim DNK sekvencama. Takva rekombinantna humana antitela imaju varijabilne i konstantne regione koji su izvedeni iz humanih germinativnih imunoglobulinskih sekvenci. U određenim izvođenjima, međutim, takva rekombinantna humana antitela su izložena in vitro mutagenezi (ili, kada je korišćena životinja transgena za humane Ig sekvence, in vivo somatska mutageneza) i prema tome aminokiselinske sekvence VHi VLregiona rekombinantnih antitela su sekvence koje, dok su izvedene iz i povezane sa humanim germinativnim VHi VLsekvencama, ne moraju se prirodno nalaziti unutar germinativnog repertoara humanog antitela in vivo.
[0083] Antitela za upotrebu u predmetnom pronalasku specifično se vezuju za PD-1. Termin "specifično vezuje" ili slično, označava da antitelo ili njegov fragment koji veže antigen obrazuje kompleks sa antigenom koji je relativno stabilan pod fiziološkim uslovima. Postupci za određivanje da li se antitelo specifično vezuje za antigen su dobro poznati u oblasti tehnike i uključuju, na primer, ekvilibrijum dijaliza, površinsku plazmonsku rezonancu, i slično. Na primer, antitelo koje "specifično vezuje" PD-1, kao što je korišćeno u kontekstu predmetnog pronalaska, uključuje antitela koja vezuju PD-1 ili njegov deo sa KDmanje od oko 500 nM, manje od oko 300 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, manje od oko 90 nM, manje od oko 80 nM, manje od oko 70 nM, manje od oko 60 nM, manje od oko 50 nM, manje od oko 40 nM, manje od oko 30 nM, manje od oko 20 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, manje od oko 4 nM, manje od oko 3 nM, manje od oko 2 nM, manje od oko 1 nM ili manje od oko 0.5 nM, kao što je mereno u testu površinske plazmonske rezonancije. Izolovano antitelo koje se specifično vezuje za humani PD-1 može, međutim, imati ukrštenu reaktivnost sa drugim antigenima, kao što su PD-1 molekuli iz drugih (ne-humanih) vrsta.
[0084] U skladu sa određenim primerima aspekata iz predmetnog pronalaska, anti-PD-1 antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR), varijabilni region lakog lanca (LCVR), i/ili regione koji određuju komplementarnost (CDRs) koji se sastoje iz aminokiselinskih sekvenci bilo kog od anti-PD-1 antitela kao što je predstavljeno u objavi US Patenta br.20150203579. U određenim primerima aspekata, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se može koristiti u kontekstu postupaka iz predmetnog prikaza sastoji se iz regiona koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDRs) varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1 i regiona koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDRs) varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2. U pronalasku, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sastoji se iz tri HCDRs (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) i tri LCDRs (LCDR1, LCDR2 i LCDR3), pri čemu HCDR1 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3; HCDR2 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 4; HCDR3 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 5; LCDR1 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 6; LCDR2 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 7; i LCDR3 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 8. U još drugim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sastoji se iz HCVR koja se sastoji iz SEQ ID NO: 1 i LCVR koja se sastoji iz SEQ ID NO: 2. U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu anti-PD-1 antitela, pri čemu se antitelo sastoji iz teškog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo sadrži laki lanac se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10. Primer antitela koji se sastoji iz teškog lanca se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i lakog lanca se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10 je potpuno humano anti-PD-1 antitelo koje je poznato i kao REGN2810 i takođe je poznato kao cemiplimab. Prema određenim primerima izvođenja, postupci obuhvataju upotrebu REGN2810, ili njegovog bioekvivalenta. Termin "bioekvivalent", kao što je ovde korišćen, odnosi se na anti-PD-1 antitela ili PD-1-vezujuće proteine ili njihove fragmente koji su farmaceutski ekvivalenti ili farmaceutske alternative čija brzina i/ili stepen apsorpcije ne pokazuje značajnu razliku u odnosu na REGN2810 kada je davano u istoj molarnoj dozi pod sličnim eksperimentalnim uslovima, ili kao pojedinačna doza ili kao višestruke doze. U kontekstu pronalaska, termin se odnosi na protein koji se vezuju za antigen koji vežu PD-1 koji nema klinički značajne razlike sa REGN2810 u njihovoj bezbednosti, čistoći i/ili potenciji.
[0085] Prema određenim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, anti-humano PD-1, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, sastoji se iz HCVR koji je 90%, 95%, 98% ili 99% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO: 1.
[0086] Prema određenim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, anti-humano PD-1, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, sastoji se iz LCVR koji je 90%, 95%, 98% ili 99% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO: 2.
[0087] Prema određenim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, anti-humano PD-1, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, sastoji se iz HCVR koji se sastoji iz aminokiselinske kiseline SEQ ID NO: 1 koja ima ne više od 5 aminokiselinskih zamena. Prema određenim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, antihumano PD-1, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, sastoji se iz LCVR koja se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2 koja ima ne više od 2 aminokiselinske zamene.
[0088] Identičnost u sekvenci može se izmeriti bilo kojim postupkom koji je poznat iz oblasti tehnike (npr., GAP, BESTFIT, i BLAST).
[0089] Predmetni prikaz takođe uključuje upotrebu anti-PD-1 antitela u postupcima za lečenje kancera, pri čemu anti- PD-1 antitela sadrže varijante bilo koje od HCVR, LCVR i/ili CDR aminkiselinskih sekvenci koje su ovde prikazane koje imaju jednu ili više konzervativnih aminokiselinskih zamena. Na primer, predmetni prikaz uključuje upotrebu anti-PD-1 antitela koje ima HCVR, LCVR i/ili CDR aminokiselinske sekvence sa, npr., 10 ili manje, 8 ili manje, 6 ili manje, 4 ili manje, itd. konzervativnih aminokiselinskih zamena u odnosu na bilo koju od HCVR, LCVR i/ili CDR sekvenci aminokiselina koje su ovde prikazane.
[0090] Druga anti-PD-1 antitela koja se mogu koristiti u kontekstu postupaka iz predmetnoga prikaza uključuju, npr., antitela koja se pominju u i poznata su u oblasti tehnike kao nivolumab (US Patent br.
8008449), pembrolizumab (US Patent br.8354509), MEDI0608 (US Patent br.8609089), pidilizumab (US Patent br. 8686119), ili bilo koje od anti-PD-1 antitela koja su predstavljena u US Patent Nos. 6808710, 7488802, 8168757, 8354509, 8779105, ili 8900587.
[0091] Anti-PD-1 antitela koja su korišćena u kontekstu predmetnog pronalaska mogu imati karakteristike koje su zavisne od pH. Na primer, anti-PD-1 antitelo za upotrebu u predmetnom pronalasku može ispoljiti smanjeno vezivanje za PD-1 na kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH. Alternativno, anti-PD-1 antitelo može ispoljiti pojačano vezivanje za njegov antigen na kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH. Izraz "kisela pH" uključuje pH vrednosti manje od oko 6.2, npr., oko 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0, ili manje. Kao što je ovde korišćeno, izraz "neutralna pH" označava pH od oko 7.0 do oko 7.4. Izraz "neutralna pH" uključuje pH vrednosti od oko 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, i 7.4.
[0092] U određenim slučajevima, "smanjeno vezivanje za PD-1 na kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH" je izraženo u terminima odnosa KDvrednosti antitela koje se vezuje za PD-1 na kiseloj pH u odnosu na KDvrednost antitela koje se vezuje za PD-1 na neutralnoj pH (ili obrnuto). Na primer, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen mogu se smatrati tako da izlažu "smanjeno vezivanje za PD-1 na kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH" za svrhu predmetnog pronalaska ukoliko antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen ispoljava kiseli/neutralni KDodnos od oko 3.0 više. U određenim primerima izvođenja, kiseli/neutralni KDodnos za antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen može biti oko 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, ili više.
[0093] Antitela sa karakteristikama vezivanja koje zavise od pH može se dobiti, npr., skriningom populacije antitela za smanjeno (ili pojačano) vezivanje za određeni antigen na kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH. Dodatno, modifikacije domena za vezivanje antigena na aminokiselinskom nivou mogu dati antitela sa karakteristikama koje su zavisne od pH. Na primer, zamenom jednog ili više aminokiselinkih domena za vezivanje antigena (npr., u CDR) sa ostatkom histidina, antitelo sa smanjenim vezivanjem antigena na kiseloj pH u odnosu na neutralnu pH može se dobiti. Kao što je ovde korišćen, izraz "kisela pH" označava pH od 6.0 ili manju.
Kombinovane terapije
[0094] Predmetni pronalazak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela. U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obuhvata davanje terapije zračenjem u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom za aditivnu ili sinergističku aktivnost za lečenje kancera. Kao što je ovde korišćeno, izraz "u kombinaciji sa" znači da je terapija zračenjem davana pre, nakon, ili istovremeno sa anti-PD-1 antitelom. Termin "u kombinaciji sa" takođe uključuje sekvencijalno ili istovremeno davanje anti-PD-1 antitela i terapije zračenjem. Na primer, kada je davana "pre" terapije zračenjem, anti-PD-1 antitelo može biti davano više od 150 h, oko 150 h, oko 100 h, oko 72 h, oko 60 h, oko 48 h, oko 36 h, oko 24 h, oko 12 h, oko 10 h, oko 8 h, oko 6 h, oko 4 h, oko 2 h, oko 1 h, ili oko 30 minuta, oko 15 minuta ili oko 10 minuta pre davanja terapije zračenjem. Kada je davano "nakon" terapije zračenjem, anti-PD-1 antitelo može se davati oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 30 minuta, oko 1 h, oko 2 h, oko 4 h, oko 6 h, oko 8 h, oko 10 h, oko 12 h, oko 24 h, oko 36 h, oko 48 h, oko 60 h, oko 72 h, ili više od 72 h nakon davanja terapije zračenjem. Davanje "istovremeno" sa terapijom zračenjem označava da je anti-PD-1 antitelo je davano subjektu tokom manje od 10 minuta (pre, nakon, ili istovremeno) od davanja terapije zračenjem.
[0095] U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje dodatnog terapeutskog sredstva pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo lek protiv kancera. Kao što je ovde korišćeno, "sredstvo protiv kancera" označava bilo koje sredstvo koje je korisno za lečenje kancera uključujući, ali bez ograničenja na, citotoksine i sredstva kao što su antimetaboliti, sredstva za alkilovanje, antraciklini, antibiotici, antimitotička sredstva, prokarbazin, hidroksiurea, asparaginaza, kortikosteroidi, mitotan (O,P’-(DDD)), biološka sredstva (npr., antitela i interferoni) i radioaktivna sredstva. Kao što je ovde korišćeno, "citotoksin ili citotoksično sredstvo", takođe se odnosi na hemoterapeutsko sredstvo i označava bilo koje sredstvo koje oštećuje ćelije. Primeri uključuju, ali bez ograničenja na, Taxol® (paklitaksel), temozolamid, citohalasin B, gramicidin D, etidijum bromid, emetin, cisplatin, mitomicin, etoposid, tenoposid, vinkristin, vinbiastin, coichicin, doksorubicin, daunorubicin, dihidroksi antracin dion, mitoksantron, mitramicin, aktinomicin D, 1-dehidrotestosteron, glukokortikosteroidi, prokain, tetrakain, lidokain, propranolol, i puromicin i njegovi analozi i homolozi.
[0096] U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje dodatnog terapeutskog sredstva ili terapeutskog režima ili procedure koja je odabrana iz grupe koja se sastoji iz operacije, zračenja, inhibitora liganda 1 programirane smrti (PD-L1) (npr., anti-PD-L1 antitela kao što je prikazano u objavi US patenta 2015/0203580 ili atezolizumab), inhibitora limfocitnog aktivirajućeg gena 3 (LAG-3) (npr., anti-LAG-3 antitela), inhibitora citotoksičnog T-limfocit-povezanog proteina 4 (CTLA-4) (npr., ipilimumab), inhibitora receptora faktora nekroze tumora indukovanog glukokortikoidom (GITR) (npr., anti-GITR antitelo), inhibitora T-ćelijskog imunoglobulina i mucina koji sadrži -3 (TIM3), inhibitor B- i T-limfocitnog atenuatora (BTLA), inhibitor T ćelijskog imunoreceptora sa Ig i ITIM domenima (TIGIT), CD47 inhibitor, antagonist drugog T-ćelijskog ko-inhibitora ili liganda (npr., antitelo specifično za CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 ili VISTA), CD20 inhibitor (npr., anti-CD20 antitelo, ili bispecifično CD3/CD20 antitelo) inhibitor indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO), antagonist vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) [npr., "VEGF-Trap" kao što je aflibercept ili drugi VEGFinhibitorni fuzioni protein kao što je predstavljeno u US 7,087,411, ili anti-VEGF antitelo ili njeov fragment koji se vezuje za antigen (npr., bevacizumab, ili ranibizumab) ili mali molekul kinazni inhibitor VEGF receptora (npr., sunitinib, sorafenib, ili pazopanib)], inhibitor angiopoietina 2 (Ang2) (npr., nesvakumab), inhibitor transformišućeg faktora rasta beta (TGFβ), CD38 inhibitor, inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) (npr., erlotinib, cetuksimab), agonist prema kostimulatornom receptoru (npr., agonist prema glukokortikoid-indukovanom TNFR-povezanom proteinu), antitelo usmereno prema tumor-specifičnom antigenu [npr., CA9, CA125, melanoma-povezani antigen 3 (MAGE3), karcinoembrionski antigen (CEA), vimentin, tumor-M2-PK, antigen specifičan za prostatu (PSA), mucin-1, MART-1, i CA19-9], vakcina (npr., Bacillus Calmette-Guerin, vakcina protiv kancera), ciklofosfamid, adjuvans da bi se povećalo prezentovanje antigena (npr., faktor stimulacije kolonija granulocita makrofaga), citotoksin, hemoterapeutsko sredstvo (npr., dakarbazin, temozolomid, docetaksel, doksorubicin, daunorubicin, cisplatin, karboplatin, gemcitabin, metotreksat, mitoksantron, oksaliplatin, paklitaksel, i vinkristin), inhibitor receptora za interleukin-6 (IL-6R) (npr., sarilumab), IL-4R inhibitor (npr., dupilumab), IL-10 inhibitor, citokin kao što je IL-2, IL-7, IL-21, i IL-15, konjugat antitela sa lekom (ADC) (npr., anti-CD19-DM4 ADC, i anti-DS6-DM4 ADC), himerni antigen receptora T ćelija (npr., CD19-ciljanih T ćelija), anti-inflamatorni lek (npr., kortikosteroidi, i ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi), i dijetetski suplement kao što su anti-oksidansi.
[0097] U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i opciono, anti-GITR antitela da bi se generisali dugotrajni odgovori protiv tumora i/ili pojačalo preživljavanje pacijenata koji imaju kancer. U nekim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje terapije zračenjem pre, istovremeno ili nakon davanja anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela pacijentu koji ima kancer. Na primer, terapija zračenjem se može davati u jednoj ili više doza u lezijama tumora nakon davanja jedne ili više doza antitela. U nekim izvođenjima, terapija zračenjem se može davati lokalno u tumorsku leziju kako bi se pojačala lokalna imunogenost tumora pacijenta (adjuvinirajuće zračenje) i/ili da se ubiju ćelije tumora (ablativno zračenje) nakon sistemskog davanja anti-PD-1 antitela i/ili anti-GITR antitela. U određenim izvođenjima, terapija zračenjem je davana u prvu leziju tumora, ali ne u drugu leziju tumora, pri čemu je davanje u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom dovelo do regresije tumora u oba i prvoj i drugoj leziji tumora (apskopalni efekat). U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i opciono, anti-GITR antitela da bi se generisao produženi apskopalni efekat.
[0098] U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo može se davati u kombinaciji sa terapijom zračenjem i hemoterapeutskim sredstvom (npr., temozolomid ili ciklofosfamid), VEGF antagonist (e.g., aflibercept), ili faktor za stimulaciju kolonija granulocita makrofaga.
Farmaceutske kompozicije i davanje
[0099] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke koji obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa zračenjem subjektu pri čemu se anti-PD-1 antitelo nalazi u farmaceutskoj kompoziciji. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane sa pogodnim nosačima, ekscipijensima, i drugim sredstvima koja obezbeđuju provide pogodan transfer, isporuku, podnošljivost, i slično. U formularu koji je poznat svim farmaceutskim hemičarima se može naći mnoštvo odgovarajućih formulacija: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, na primer, praškove, paste, masti, želei, voskovi, ulja, lipidi, vezikule koje sadrže lipide (katjonske ili anjonske) (kao što je LIPOFECTIN ™), DNK konjugate, anhidrovane apsorpcione paste, emulzije ulja u vodi i vode u ulju, emulzije carbowax (polietilen glikoli različitih molekulskih težina), polu-čvrsti gelovi, i polu-čvrste smeše koje sadrže carbowax. Takođe videti Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[0100] Poznati su različiti sistemi za isporuku i mogu se koristiti za davanje farmaceutske kompozicije, npr., inkapsuliranje u lipozomima, mikročestice, mikrokapsulame, rekombinantne ćelije koje su sposobne da eksprimuju mutirane viruse, endocitoza posredovana receptorom (videti, np., Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432). Postupci davanja uključuju, ali nisu ograničeni na, intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, intravenozno, subkutanozno, intranazalno, epiduralno, i oralno kao načini davanja. Kompozicija se može dati bilo kojim pogodnim načinom, na primer infuzijom ili bolus injekcijom, apsorbovanjem kroz epitelne ili mukokutanozne sluznice (npr., oralna mukoza, rektalna i intestinalna mukoza, itd.) i može se davati zajedno sa drugim biološki aktivnim sredstvima.
[0101] Farmaceutska kompozicija se može isporučiti subkutanozno ili intravenozno sa standardnom iglom i špricem. Dodatno, u odnosu na subkutanoznu isporuku, uređaj za isporuku u obliku olovke već ima primene u isporučivanju farmaceutske kompozicije. Takav uređaj za isporuku u obliku olovke može biti za višekratnu ili jednokratnu upotrebu. Višekratni uređaj za isporuku u obliku olovke generalno koristi zamenjivi kertridž cartridge koji sadrži farmaceutsku kompoziciju. Jednom kada je sva farmaceutska kompozicija unutar kertridža data i kertridž je ispražnjen, prazan kertridž se može brzo odbaciti i zameniti sa novim kertridžom koji sadrži farmaceutsku kompoziciju. Uređaj za isporuku u obliku olovke može se, nakon toga ponovo koristiti. U jednokratnom uređaju u obliku olovke za isporuku, ne postoji kertridž koji se može zameniti. Radije, uređaj za isporuku u obliku olovke za jednokratnu upotrebu dolazi prethodno napunjen sa farmaceutskom kompozicijom koja se drži u rezervoaru unutаr uređaja. Jednom kada je uređaj ispražnjen od farmaceutske kompozicije, ceo uređaj se odbacuje.
[0102] U određenim situacijama, farmaceutska kompozicija se može isporučiti u sistemu sa kontrolisanim oslobađanjem. U jednom izvođenju, može se koristiti pumpa. U drugom izvođenju, mogu se koristiti polimerni materijali; videti, Medical Applications of Controlled Release, Langer i Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. U još drugom izvođenju, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem može se postaviti u blizini mete kompozicije, prema tome zahtevajući samo deo od sistemske doze (videti, npr., Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138). Drugi sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem u razmotreni u recenziji od Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
[0103] Injektabilni preparati mogu uključiti dozne oblike za intravenozne, subkutanozne, intrakutanozne i intramuskularne injekcije, infuzije kap po kap, itd. Ovi injektabilni preparati mogu se dobiti upotrebom poznatih postupaka. Na primer, injektabilni preparati mogu se dobiti, npr., rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem antitela ili njegove soli koje je gore opisano u sterilnom vodenom medijumu ili uljanom medijumu koji je konvencionalno korišćen za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije, tu su, na primer, fiziološki slani rastvor, izotonični rastvor koji sadrži glukozu i druga pomoćna sredstva, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom za rastvaranje kao što je alkohol (npr., etanol), polialkohol (npr., propilen glikol, polietilen glikol), nejonsko površinski aktivno sredstvo [npr., polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenizovanog ricinusnog ulja)], itd. Kao uljani medijum, korišćeni su, npr., susamovo ulje, sojino ulje, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvom za rastvaranje kao što je benzil benzoat, benzil alkohol, itd. Injekcija koja se dobija na taj način je poželjno napunjena u odgovarajućoj ampuli.
[0104] Kao prednost, farmaceutske kompozicije za oralnu ili parenteralnu upotrebu koje su ovde opisane gore u tekstu pripremljene su u doznim oblicima u jediničnoj dozi koja je podešena da odgovara dozi aktivnih sastojaka. Takvi dozni oblici u jediničnoj dozi uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije, itd.
[0105] U određenim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži terapeutsku količinu anti-PD-1 antitela i farmaceutski nosač. U određenim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje anti-PD-1 antelo formulisano u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u intravenoznom davanju.
Režimi davanja
[0106] U pronalasku, anti-PD-1 antitelo može se davati pri učestalosti doziranja od oko četiri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom svakih pet nedelja, jednom svakih šest nedelja, jednom svakih osam nedelja, jednom svakih dvanaest nedelja, ili sa manjom učestalosti sve dok se postiže terapeutski odgovor. U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak uključuje davanje subjektu terapije zračenjem pri učestalosti doziranja od oko sedam puta nedeljno, oko četiri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom svakih pet nedelja, jednom svakih šest nedelja, jednom svakih osam nedelja, jednom svakih dvanaest nedelja, ili sa manjom učestalosti sve dok se postiže terapeutski odgovor. U određenim izvođenjima, pronalazak uključuje davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem pri učestalosti doziranja od oko sedam puta nedeljno, oko četiri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedeljne, jednom svakih pet nedelja, jednom svakih šest nedelja, jednom svakih osam nedelja, jednom svakih devet nedelja, jednom svakih dvanaest nedelja, ili sa manjom učestalosti sve dok se postiže terapeutski efekat.
[0107] U određenim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata davanje terapije zračenjem pri čemu je terapija zračenjem hipofrakcionirana terapija zračenjem. U određenim izvođenjima, hipofrakcionirana terapija zračenjem sadrži 2 - 12 frakcija. U određenim izvođenjima, 2 - 12 frakcije su davane u uzastopnim danima. U određenim izvođenjima, terapija zračenjem je davana posle primene jedne ili više doza anti-PD-1 antitela. U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano 0.5 - 2 nedelja pre davanja jedne ili više frakcija terapije zračenjem.
[0108] Prema određenim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, višestruke doze anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem mogu se davati subjektu u toku definisanog vremenskog perioda. Postupci prema ovom aspektu iz pronalaska sadrže uzastopno davanje subjektu jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja. Kao što je ovde korišćeno, "uzastopno davanje" označava da svaka doza antitela je davana subjektu u različitom trenutku u vremenu, npr., u različitim danima razdvojenim sa prethodno određenim intervalima (npr., satima, danima, nedeljama ili mesecima). U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju uzastopno davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela pri čemu je svaka doza davana 0.5 - 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze. U određenim drugim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje terapije zračenjem. Terapija zračenjem može biti hipofractionirana terapija zračenjem. U određenim izvođenjima, terapija zračenjem sadrži 2 - 12 frakcija. U nekim izvođenjima, frakcije zračenja su davane u uzastopnim danima ili naizmeničnim danima. U određenim izvođenjima, frakcije zračenjem su davane jednom u 3 dana, jednom u 4 dana, jednom u 5 dana, jednom u 6 dana, jednom u 7 dana, ili njihovoj kombinaciji.
[0109] U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak uključuje uzastopno davanje pacijentu pojedinačne početne doze anti-PD-1 antitela, praćeno sa jednom ili više sekundarnih doza anti-PD-1 antitela, i opciono praćeno sa jednom ili više tercijernih doza anti-PD-1 antitela. U određenim izvođenjima, postupci dalje sadrže uzastopno davanje pacijentu pojedinačne početne doze terapije zračenjem, praćeno sa jednom ili više sekundarnih doza terapije zračenjem, i po potrebi praćeno sa jednom ili više tercijernih doza terapije zračenjem. U alternativnim izvođenjima, postupci dalje sadrže uzastopno davanje jedne ili više frakcija hipofrakcionirane terapije zračenjem.
[0110] Prema određenim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, višestruke doze anti-PD-1 antitela i terapija zračenjem mogu se davati subjektu tokom definisanog vremenskog perioda. Postupci prema ovom aspektu iz pronalaska sadrže uzastopno davanje subjektu višestrukih doza anti-PD-1 antitela i zračenja. Kao što je ovde korišćeno, "uzastopno davanje" označava da svaka doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem je davana subjektu u različitom trenutku u vremenu, npr., u različitim danima razdvojeno sa prethodno određenim intervalom (npr., sati, dani, nedelje ili meseci).
[0111] Izrazi "početna doza," "sekundarne doze," i "tercijerne doze," odnose se na vremenski redosled davanja. Prema tome, "početna doza" je doza koja je davana na početku režima tretmana (takođe je poznata pod imenom "osnovna doza"); "sekundarne doze" su doze koje su davane nakon početne doze; i "tercijerne doze" su doze koje su davane posle sekundarnih doza. Početna, sekundarna, i tercijerne doze mogu svaka sadržati istu količinu antitela (anti-PD-1 antitelo). U određenim izvođenjima, međutim, količina koja je sadržana u početnoj, sekundarnoj i/ili tercijerne doze koje se razlikuju jedna od druge (npr., prilagođene gore ili dole po potrebi) tokom trajanja tretmana. U određenim izvođenjima, jedna ili više (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5) doza su davane na početku režima tretmana kao "doze opterećenja" koje nakon toga uzastopno prate doze koje su davane na manje učestaloj osnovi (npr., "doze za održavanje"). Na primer, anti-PD-1 antitelo može se dati pacijentu koji ima kancer u dozi opterećenja od oko 1 - 3 mg/kg praćeno sa jednom ili više doza za održavanje od oko 0.1 do oko 20 mg/kg telesne mase pacijenta.
[0112] U jednom primeru izvođenja iz predmetnog pronalaska, svaka sekundarna i/ili tercijerna doza je davana<1>/2do 14 (npr.,<1>/2, 1, 1<1>/2, 2, 2<1>/2, 3, 3<1>/2, 4, 4<1>/2, 5, 5<1>/2, 6, 6<1>/2, 7, 7<1>/2, 8, 8<1>/2, 9, 9<1>/2, 10, 10<1>/2, 11, 11<1>/2, 12, 12<1>/2, 13, 13<1>/2, 14, 14<1>/2, ili više) nedelje neposredno nakon prethodne doze. Fraza "neposredno prethodna doza," kao što je ovde korišćeno, označava, u nizu višestrukih davanja, dozu anti-PD-1 antitela (i/ili zračenja) koje je davano pacijentu pre davanja same sledeće doze u nizu bez međudoza.
[0113] Postupci prema ovom aspektu iz pronalaska mogu sadržati davanje pacijentu bilo kog broja sekundarnih i/ili tercijernih doza anti-PD-1 antitela (i/ili terapije zračenjem). Na primer, u određenim izvođenjima, samo pojedinačna sekundarna doza je davana pacijentu. U drugim izvođenjima, dva ili više (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili više) sekundarnih doza su davane pacijentu. Slično tome, u određenim izvođenjima, samo pojedinačna tercijerna doza je davana pacijentu. U drugim izvođenjima, dva ili više (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili više) tercijernih doza su davane pacijentu.
[0114] U izvođenjima koja uključuju višestruke sekundarne doze, svaka sekundarna doza može se davati u istoj učestalosti kao druge sekundarne doze. Na primer, svaka sekundarna doze može se primeniti pacijentu 1 do 2 nedelje odmah nakon prethodne doze. Slično tome, u izvođenjima koja uključuju višestruke tercijerne doze, svaka tercijerna doza može se primeniti u istoj učestalosti kao druge tercijerne doze. Na primer, svaka tercijerna doza može se primeniti pacijentu 2 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze. Alternativno, učestalost u kojoj su sekundarne i/ili tercijerne doze davane pacijentu mogu se razlikovati tokom trajanja režima tretmana. Učestalost davanja može se takođe prilagoditi tokom trajanja tretmana od strane lekara u zavisnosti od potreba individualnog pacijenta nakon kliničkog pregleda.
[0115] U određenim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela i/ili zračenja su davane na početku režima tretmana kao "indukcione doze" na učestalijoj osnovi (dva puta nedeljno, jednom nedeljno ili jednom u 2 nedelje) praćene narednim dozama ("konsolidovane doze" ili "doze za održavanje") koje su davane na manje učestaloj osnovi (npr., jednom u 2 - 12 nedelja). U određenim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela i/ili zračenja su davane na početku režima tretmana kao "indukcione doze" na učestalijoj osnovi (dva puta nedeljno, jednom nedeljno ili jednom u 2 nedelje) praćeno uzastopnim dozama anti-PD-1 antitela.
[0116] Predmetni pronalazak uključuje uzastopno davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa jednom ili više doza terapije zračenjem pri čemu se jedna ili više doza sastoje od jednog ili više ciklusa lečenja.
[0117] Premа оdređenim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, postupci obuhvataju primenu bar jednog ciklusa tretmana pri čemu bar jedan ciklus tretmana sadrži davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela, i po potrebi jedne ili više doza terapije zračenjem. U određenim izvođenjima, ciklus tretmana sadrži 1 - 10 doza anti-PD-1 antitela pri čemu svaka doza anti-PD-1 antitela je davana 0.5 - 8 nedelja odmah nakon prethodne doze. U određenim izvođenjima, postupci sadrže davanje do 6 ili 8 ciklusa tretmana. U određenim drugim izvođenjima, postupci sadrže davanje do 12 ciklusa tretmana, ili više kao potreba za terapeutskim efektom. U određenim izvođenjima, bar jedan ciklus tretmana dalje obuhvata terapiju zračenjem. U nekim izvođenjima, terapija zračenjem je hipofrakcionirana terapija zračenjem, pri čemu hipofrakcionirana terapija zračenjem sadrži 2 - 12 frakcija. U određenim izvođenjima, 2 - 12 frakcija su davane u uzastopnim danima.
[0118] Predmetni prikaz obuhvata postupke koji se sastoje od uzastopnog davanja anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem, pacijentu za lečenje kancera (npr., solidni tumor). U nekim aspektima, predmetni postupci sadrže davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela praćeno sa terapijom zračenjem. U određenim drugim aspektima, terapija zračenjem je davana u frakcijama (hipofrakcionirano zračenje). U određenim aspektima, predmetni postupci sadrže davanje pojedinačne doza anti-PD-1 antitela praćeno sa 2 - 10 frakcija terapije zračenjem praćeno sa jednom ili više doza anti-PD-1 antitela. U nekim aspektima, jedna ili više doza od oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg anti-PD-1 antitela mogu se davati nakon terapije zračenjem da bi se inhibirao tumorski rast i/ili da bi se sprečilo ponovno pojavljivanje tumora kod subjekta koji ima kancer (npr., solidni tumor). U nekim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano u jednoj ili više doza praćeno sa terapijom zračenjem što dovodi do povećane efikasnosti protiv tumora (npr., veća inhibicija tumorskog rasta, povećana prevencija ponovnog pojavljivana tumora u poređenju sa netretiranim subjektom ili subjektom kome je davano ili antitelo ili zračenje kao monoterapija). Alternativni aspekti iz prikaza odnose se na istovremenu primenu anti-PD-1 antitela i zračenja koje je davano u sličnoj ili različitoj učestalosti u odnosu na anti-PD-1 antitelo. U nekim aspektima, terapija zračenjem je davana pre, posle ili istovremeno sa anti-PD-1 antitelom.
Doza
[0119] Količina anti-PD-1 antitela koja je davana subjektu u skladu sa predmetnim pronalaskom je, uopšteno, terapeutski efikasna količina. Kao što je ovde korišćen, izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu antitela (anti-PD-1 antitela koja rezultuje u jednom ili više od: (a) smanjenju u težini ili ili trajanju simptoma ili indikacije kancera, npr., solidni tumor; (b) inhibicija tumorskog rasta, ili povećanje u nekrozi tumora, smanjenje tumora i/ili nestajanje tumora; (c) odlaganje u tumorskom rastu i razvoju; (d) inhibicija tumorskih metastaza; (e) prevencija ponovnog pojavljivanja tumorskog rasta; (f) porast u preživljavanju subjekta koji ima kancer; i/ili (g) smanjenje u upotrebi ili potrebi za uobičajenom terapijom protiv kancera (npr., smanjena ili eliminisana upotreba hemoterapeutskih ili citotoksičnih sredstava) u poređenju sa netretiranim subjektom ili subjektom kome je antitelo davano kao monoterapija.
[0120] U slučaju anti-PD-1 antitela, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.05 mg do oko 600 mg, od oko 1 mg do oko 500 mg, od oko 10 mg do oko 450 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 75 mg do oko 350 mg, ili od oko 100 mg do oko 300 mg antitela. Na primer, u različitim izvođenjima, količina anti-PD-1 antitela je oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 1.0 mg, oko 1.5 mg, oko 2.0 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 110 mg, oko 120 mg, oko 130 mg, oko 140 mg, oko 150 mg, oko 160 mg, oko 170 mg, oko 180 mg, oko 190 mg, oko 200 mg, oko 210 mg, oko 220 mg, oko 230 mg, oko 240 mg, oko 250 mg, oko 260 mg, oko 270 mg, oko 280 mg, oko 290 mg, oko 300 mg, oko 310 mg, oko 320 mg, oko 330 mg, oko 340 mg, oko 350 mg, oko 360 mg, oko 370 mg, oko 380 mg, oko 390 mg, oko 400 mg, oko 410 mg, oko 420 mg, oko 430 mg, oko 440 mg, oko 450 mg, oko 460 mg, oko 470 mg, oko 480 mg, oko 490 mg, oko 500 mg, oko 510 mg, oko 520 mg, oko 530 mg, oko 540 mg, oko 550 mg, oko 560 mg, oko 570 mg, oko 580 mg, oko 590 mg, ili oko 600 mg, anti-PD-1 antitela. U jednom izvođenju, 250 mg anti-PD-1 antitela je davano u skladu sa predmetnim pronalaskom. U jednom izvođenju, 200 mg anti-PD-1 antitela je davano u skladu sa predmetnim pronalaskom.. U jednom izvođenju, 350 mg anti-PD-1 antitela je davano u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0121] Količina ili anti-PD-1 antitela koje se nalazi u zasebnim dozama može biti eksprimirana u izrazima miligrami antitela po kilogramu telesne mase subjekta (tj., mg/kg). U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo koje se koristi može se davati subjektu u dozi od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne mase subjekta. U određenim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo može se davati u dozi od oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne mase pacijenta. U određenim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u dozi od oko 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg ili 10 mg/kg telesne mase pacijenta.
[0122] U određenim izvođenjima, količina anti-PD-1 antitela koje je dato pacijentu može biti manja od terapeutski efikasne količine, tj., subterapeutske doze. Na primer, ukoliko terapeutski efikasna količina anti-PD-1 antitela sadrži 3 mg/kg, subterapeutska doza sadrži količinu manju od 3 mg/kg, npr., 2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1 mg/kg, 0.5 mg/kg ili 0.3 mg/kg. Kao što je ovde definisano, "subterapeutska doza" odnosi se na količinu anti-PD-1 antitela koja sama po sebi ne dovodi do terapeutskog efekta. Međutim, u određenim izvođenjima, subterapeutska doza anti-PD-1 antitela je davana sa drugim i opciono trećim terapeutskim sredstvom da se unapredi terapeutski efekat.
[0123] U određenim izvođenjima, terapija zračenjem koja se daje subjektu kome je potrebna sadrži 2 -100 Gray (Gy). U određenim izvođenjima, terapija zračenjem sadrži 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 23, 25, 27, 30, 35, 40, ili 45 Gy. U određenim drugim izvođenjima, terapija zračenjem sadrži 50 - 100, 60 - 90, ili 70-80 Gy. U određenim izvođenjima, terapija zračenjem je davana u 2 - 12 frakcija (hipofrakciona terapija zračenjem), pri čemu svaka frakcija sadrži 2-10 Gy. Na primer, davano je 30 Gy zračenja koje je obuhvaćeno u 5 frakcija, svaka frakcija sadrži 6 Gy.
Odabrani aspekti
[0124] U nekim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupak lečenja ili inhibicije rasta tumora kod subjekta koji obuhvata:
(a) odabir subjekta koji ima kancer; i
(b) davanje subjektu kome je potrebno jedne ili više doza terapije zračenjem u kombinaciji sa jednom ili više doza terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koji specifično veže ligand receptora programirane ćelijske smrti 1 (PD-1) pri čemu davanje kombinacije rezultuje u pojačanoj terapeutskoj efikasnosti u poređenju sa zasebnim davanjem antitela ili zračenja.
[0125] U jednom aspektu, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži između 0.1 - 20 mg/kg telesne težine subjekta.
[0126] U drugom aspektu, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 0.3, 1, 3, 5 ili 10 mg/kg telesne težine subjekta.
[0127] U drugim aspektima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 20 - 400 mg.
[0128] U nekim aspektima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 200 mg.
[0129] U jednom aspektu, svaka doza zračenja sadrži 2 - 80 Gray (Gy).
[0130] U drugom aspektu, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 1, 3, ili 10 mg/kg telesne težine subjekta i svaka doza terapije zračenjem sadrži 20 - 50 Gy.
[0131] U drugim aspektima, terapija zračenjem je frakciona terapija zračenjem.
[0132] U nekim aspektima, frakciona terapija zračenjem sadrži 2 - 10 frakcija.
[0133] U jednom aspektu, frakciona terapija zračenjem sadrži 30 Gy u 5 frakcija.
[0134] U drugom aspektu, frakciona terapija zračenjem sadrži 27 Gy u 3 frakcije.
[0135] U drugim aspektima, 4-50 doza anti-PD-1 antitela su davane, i gde je svaka doza davana 0.5 - 4 nedelja nakon neposredno primenjene doze.
[0136] U nekim aspektima, svaka doza anti-PD-1 antitela je davana 2 nedelje nakon neposredno primenjene doze.
[0137] U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je davano pre, istovremeno sa ili posle terapije zračenjem.
[0138] U drugom aspektu, anti-PD-1 antitelo je davano pre terapije zračenjem.
[0139] U drugim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano 1 nedelju pre terapije zračenjem.
[0140] U nekim aspektima, pojačana terapeutska efikasnost sadrži efekat koji je izabran od grupe koja se sastoji iz regresije tumora, apskopalnog efekta, inhibicije tumorskih metastaza, smanjenja u metastatskim lezijama tokom vremena, smanjenoj upotrebi hemoterapeutika ili citotoksičnih sredstava, smanjenju u opterećenju tumorom, povećanja u preživljavanju bez progresije, povećanja u sveukupnom preživljavanju, potpunog odgovora, parcijalnog odgovora, i stabilne bolesti.
[0141] U jednom aspektu, pojačana terapeutska efikasnost sadrži tumorsku regresiju u tumoru koji je udaljen od ozračenog tumora.
[0142] U drugom aspektu, tumorski rast je inhibiran za najmanje 50% poređenju sa subjektom kome je zasebno davano ili antitelo ili zračenje.
[0143] U drugim aspektima, tumorski rast je inhibiran za najmanje 50% u poređenju sa subjektom kome je davana doza zračenja pre anti-PD-1 antitela.
[0144] U nekim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje tumora koji obuhvata: (a) odabir subjekta koji ima kancer; i (b) davanje subjektu bar jednog ciklusa tretmana gde bar jedan ciklus tretmana sadrži 1 - 6 doza anti-PD-1 antitela i pri čemu je svaka doza davana 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0145] U jednom aspektu, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 1, 3, 5 ili 10 mg/kg telesne težine subjekta.
[0146] U drugom aspektu, bar jedan ciklus tretmana dalje obuhvata terapiju zračenjem.
[0147] U drugim aspektima, terapija zračenjem sadrži oko 20 - 50 Gy.
[0148] U nekim aspektima, terapija zračenjem sadrži oko 27 Gy.
[0149] U jednom aspektu, terapija zračenjem sadrži oko 30 Gy.
[0150] U drugom aspektu, terapija zračenjem je frakciona terapija zračenjem.
[0151] U drugim aspektima, frakciona terapija zračenjem sadrži 2 - 6 frakcije.
[0152] U nekim aspektima, frakciona terapija zračenjem sadrži 3 frakcija.
[0153] U jednom aspektu, frakciona terapija zračenjem sadrži 5 frakcija.
[0154] U drugom aspektu, terapija zračenjem sadrži oko 27 Gy u 3 frakcije.
[0155] U drugim aspektima, terapija zračenjem sadrži oko 30 Gy u 5 frakcija.
[0156] U nekim aspektima, frakcije su davane u uzastopnim danima.
[0157] U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je davano 1 nedelju pre terapije zračenjem.
[0158] U drugom aspektu, do 10 ciklusa tretmana je davano subjektu kome je to potrebno.
[0159] U drugim aspektima, 6 ciklusa tretmana su davani subjektu kome je to potrebno.
[0160] U nekim aspektima, terapija zračenjem je davana u prvom ciklusu tretmana.
[0161] U jednom aspektu, terapija zračenjem sadrži oko 20 - 50 Gy.
[0162] U drugom aspektu, terapija zračenjem sadrži hipofrakcionisanu terapiju zračenjem.
[0163] U drugim aspektima, frakciona terapija zračenjem sadrži 2 - 6 frakcija.
[0164] U nekim aspektima, terapija zračenjem sadrži oko 27 Gy u 3 frakcije.
[0165] U jednom aspektu, terapija zračenjem sadrži oko 30 Gy u 5 frakcija.
[0166] U drugom aspektu, frakcije su davane u uzastopnim danima.
[0167] U drugim aspektima, anti-PD-1 antitelo je davano 1 nedelju pre terapije zračenjem.
[0168] U nekim aspektima, svaki ciklus tretmana sadrži 4 doze anti-PD-1 antitela.
[0169] U jednom aspektu, tretman proizvodi terapeutski efekat koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz inhibicije tumorskog rasta, tumorske regresije, redukcije u veličini tumora, redukcije u broju tumorskih ćelija, odlaganje u tumorskom rastu, apskopalni efekat, inhibiciji tumorskih metastaza, smanjenju u metastatskim lezijama tokom vremena, smanjenoj upotrebi hemoterapeutika ili citotoksičnih sredstava, smanjenju u opterećenju tumorom, povećanje u preživljavanju bez progresije, povećanja u sveukupnom preživljavanju, potpuni odgovor, parcijalni odgovor, i stabilna bolest.
[0170] U drugom aspektu, efekat tretmana obuhvata regresiju tumora u tumoru koji je udaljen od ozračenog tumora kod subjekta.
[0171] U drugim aspektima, tumorski rast je odložen za najmanje 10 dana u poređenju sa netretiranim subjektom.
[0172] U nekim aspektima, tumorski rast je inhibiran za najmanje 50% u poređenju sa netretiranim subjektom.
[0173] U jednom aspektu, tumorski rast je inhibiran za najmanje 50% u poređenju sa subjektom koji je primao samo antitelo ili samo zračenje zasebno.
[0174] U nekim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje tumora koji obuhvata: (a) odabir subjekta sa prvom lezijom solidnog tumora i drugom lezijom solidnog tumora, pri čemu je druga lezija solidnog tumora locirana udaljeno od prve lezije solidnog tumora; i (b) davanje anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa terapijom zračenjem.
[0175] U drugim aspektima, terapija zračenjem je davana u prvoj tumorskoj leziji ali ne na drugoj tumorskog leziji i gde davanje dovodi do regresije tumora i u prvim i u drugim tumorskim lezijama.
[0176] U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je davano pre terapije zračenjem.
[0177] U drugom aspektu, subjekt je rezistentan na ili neadekvatno responsivan na, ili ima recidiv nakon prethodne terapije.
[0178] U drugim aspektima, kancer je rekurentni ili metastatski kancer.
[0179] U nekim aspektima, postupak dalje obuhvata davanje subjektu dodatnog terapeutskog sredstva ili terapije, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo ili terapija izabrano iz grupe koja se sastoji iz operacije, hemoterapeutskog sredstva, vakcine protiv kancera, inhibitora liganda 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1), inhibitora limfocitnog aktivacionog gena 3 (LAG3), inhibitor citotoksičnog T-limfocit-povezanog proteina 4 (CTLA-4), inhibitor glukokortikoidnom-indukovanog receptora faktora nekroze tumora (GITR), T-ćelijski imunoglobulin i mucin-domen koji sadrži-3 (TIM3) inhibitor, “Band” T-limfocitni atenuator (BTLA) inhibitor, T ćelijski imunoreceptor sa Ig i ITIM domenima (TIGIT) inhibitor, CD47 inhibitor, indoleamin-2,3-dioksigenazni (IDO) inhibitor, bispecifično anti-CD3/anti-CD20 antitelo, antagonist vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), angiopoietin-2 (Ang2) inhibitor, inhibitor transformišućeg faktora rasta beta (TGFβ), inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), stimulišući factor kolonija granulocitamakrofaga (GMCSF), ciklofosfamid, antitelo za tumor specifični antigen, Bacillus Calmette-Guerin vakcina, citotoksis, inhibitor receptora za interleukin 6 (IL-6R), inhibitor receptora za interleukin 4 (IL-4R), inhibitor IL-10, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, konjugat antitelo-lek, antiinflamatorni lek, i dijetetski suplement.
[0180] U jednom aspektu, dodatno terapeutsko sredstvo je anti-GITR antitelo.
[0181] U drugom aspektu, dodatno terapeutsko sredstvo je ciklofosfamid.
[0182] U drugim aspektima, dodatno terapeutsko sredstvo je GM-CSF.
[0183] U nekim aspektima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji iz docetaksela, karboplatina, paklitaksela, cisplatina, gemcitabina, i pemetrekseda.
[0184] U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je davano intravenozno, subkutanozno, ili intraperitonealno.
[0185] U drugom aspektu, kancer obuhvata solidan tumor.
[0186] U drugim aspektima, solidni tumor je izabran iz grupe koja se sastoji iz kolorektalnog kancera, kancera jajnika, kancera prostate, kancera dojke, kancera mozga, kancera materice, kancera bešike, analnog kancera, kancera materice, kancera debelog creva, kancera jetre, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera endometrijuma, kancera kostiju, kancera testisa, kancera kože, kancera bubrega, kancera stomaka, kancera jednjaka, kancera glave i vrata, kancera pljuvačne žlezde, i mijeloma.
[0187] U nekim aspektima, solidni tumor je izabran iz grupe koja se sastoji iz hepatocelularnog karcinoma, kancera nemalih ćelija pluća, kancera skvamoznih ćelija glave i vrata, karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma dojke, kutanoznog karcinoma skvamoznih ćelija, hondrosarkoma, angiosarkoma, holangiokarcinoma, sarkoma mekog tkiva, kolorektalnog kancera, melanoma, karcinoma Merkel ćelija, I glioblastoma multiforme.
[0188] U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži regione koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i tri regiona koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR1, LCDR2 i LCDR3) varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2.
[0189] U drugom aspektu, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži tri HCDRs (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) i tri LCDRs (LCDR1, LCDR2 i LCDR3), pri čemu HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8.
[0190] U drugim aspektima, HCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i LCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2.
[0191] U drugom aspektu, anti-PD-1 antitelo sadrži težak lanac koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i laki lanac koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10.
[0192] U nekim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za inhibiranje aktivacije i/ili proliferacije T regulatornih (Treg) ćelija koji obuhvata: (a) odabir subjekta koji ima solidni tumor; i (b) davanje subjektu pod (i) anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, (ii) terapiju zračenjem i (iii) bar jedno od antitela ili njegovog fragmenta za vezivanje antigena koje se specifično veže za glukokortikoidom indukovani receptor faktora nekroze tumora (GITR), ciklofosfamid, GM-CSF, anti-LAG3 antitelo, docetaksel, ili karboplatin.
[0193] U jednom aspektu, subjekat ima veliki tumor.
[0194] U drugom aspektu, doza zračenja je 2 - 50 Gy.
[0195] U drugim aspektima, davanje dovodi do bar jednog efekta izabranog iz grupe koja se sastoji iz inhibicije tumorskog rasta, regresije tumora, redukciji u veličini tumora, redukciji u broju ćelija tumora, odlaganju tumorskog rasta, apskopalni efekat, inhibiciji tumorskih metastaza, smanjenju u metastatskim lezijama tokom vremena, smanjenoj upotrebi hemoterapeutika ili citotoksičnih sredstava, smanjenju u opterećenju tumorom, povećanje u preživljavanju bez progresije, povećanja u sveukupnom preživljavanju, potpuni odgovor, parcijalni odgovor, i stabilna bolest.
[0196] U nekim aspektima, solidni tumor je izabran iz grupe koja se sastoji iz kolorektalnog kancera, kancera jajnika, kancera prostate, kancera dojke, kancera mozga, kancera grlića materice, kancera bešike, analnog kancera, kancera materice, kancera debelog creva, kancera jetre, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera endometrijuma, kancera kostiju, kancera testisa, kancera kože, kancera bubrega, kancera stomaka, kancera jednjaka, kancera glave i vrata, kancera pljuvačne žlezde, i mijeloma.
[0197] U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment za vezivanje antigena sadrži regione za određivanje komplementarnosti teškog lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1 i tri regiona koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR1, LCDR2 i LCDR3) varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) koji sadrži amiokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2.
[0198] U drugom aspektu, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment za vezivanje antigena sadrži tri HCDRs (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) i tri LCDRs (LCDR1, LCDR2 i LCDR3), pri čemu HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8.
[0199] U drugim aspektima, HCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i LCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2.
[0200] U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo sadrži težak lanac koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i laki lanac koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10.
[0201] U nekim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili inibiciju rasta tumora koji obuhvata:
(a) odabir subjekta koji ima kancer kože; i
(b) davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koji specifično veže PD-1.
[0202] U jednom aspektu, pomenuto antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koje specifično veže PD-1 je davano kao monoterapija.
[0203] U drugom aspektu, pomenuti kancer kože je UV-povezani kancer kože.
[0204] U drugim aspektima, pomenuti kancer kože je izabran iz grupe koja se sastoji iz kutanoznog karcinoma skvamoznih ćelija (CSCC), karcinoma bazalnih ćelija (BCC), karcinoma Merkel ćelija i melanoma.
[0205] U nekim aspektima, s tim da pomenuti kancer kože nije karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.
[0206] U jednom aspektu, pomenuti kancer kože je metastatski, neresektabilan i/ili lokalno uznapredovali kancer.
[0207] U drugom aspektu, pomenuti kancer kože je BCC, i gde je pomenuti pacijent intolerantan na ili napreduje nakon tretmana sa inhibitorim “hedgehog” puta.
[0208] U drugim aspektima, pomenuto antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano kao jedna ili više doza, pri čemu je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze.
[0209] U nekim aspektima, svaka doza je davana 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0210] U jednom aspektu, svaka doza obuhvata 1, 3 ili 10 mg/kg telesne mase subjekta.
[0211] U drugom aspektu, pomenuto antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koje se specifično vezuje za PD-1 je antitelo kao što je definisano u bilo kom od prethodnih izvođenja.
[0212] U nekim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili inibiciju rasta tumora kod subjekta, postupak obuhvata: selekciju subjekta koji ima kancer mozga; i davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koji se specifično veže za PD-1.
[0213] U jednom aspektu, subjekt ima glioblastom multiforme (GBM).
[0214] U drugom aspektu, subjekt ima novu postavljenu dijagnozu GBM.
[0215] U drugim aspektima, subjekt ima ≥ 65 godina.
[0216] U nekim aspektima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davan kao jedna ili više doza, pri čemu je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0217] U jednom aspektu, svaka doza je davana 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0218] U drugom aspektu, svaka doza sadrži 1, 3 ili 10 mg/kg telesne težine subjekta.
[0219] U drugim aspektima, postupak dalje sadrži davanje terapije zračenjem subjektu kome je potrebna.
[0220] U nekim aspektima, terapija zračenjem je hipofrakcionisana terapija zračenjem.
[0221] U jednom aspektu, subjektu je davano 20 - 50 Gy zračenja u 2 - 20 frakcija.
[0222] U drugom aspektu, subjektu se daje terapija zračenjem 1 nedelju nakon prve doze anti-PD-1 antitela.
[0223] U drugim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su sadržane u jednom ili više ciklusa lečenja, pri čemu svaki ciklus sadrži 1 - 6 doza anti-PD-1 antitela.
[0224] U nekim aspektima, svaki ciklus tretmana sadrži 4 doze anti-PD-1 antitela, pri čemu je svaka doza davana 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
[0225] U jednom aspektu, svaka doza sadrži 1, 3 ili 10 mg/kg telesne težine subjekta.
[0226] U drugom aspektu, prvi ciklus tretmana dalje obuhvata terapiju zračenjem.
[0227] U drugim aspektima, terapija zračenjem hipofrakcionisana terapija zračenjem.
[0228] U nekim aspektima, subjektu je davano 20 - 50 Gy zračenja u 2 - 20 frakcija.
[0229] U jednom aspektu, subjektu je davano 30 Gy u 5 frakcija po danu.
[0230] U drugom aspektu, terapija zračenjem je davana jednom nedeljno nakon davanja anti-PD-1 antiela.
[0231] U drugim aspektima, postupak dalje obuhvata davanje anti-angiogenog sredstva subjektu ukoliko subjekt razvije intrakranijalni edem praćeno davanjem anti-PD-1 antitela.
[0232] U nekim aspektima, anti-angiogeno sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji iz inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i inhibitora angiopoietina-2 (Ang-2).
[0233] U jednom aspektu, anti-angiogeno sredstvo je bevacizumab ili aflibercept.
[0234] U drugim aspektima, pomenuto antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koje specifično vezuje PD-1 je antitelo kao što je definisano u bilo kom od prethodnih izvođenja.
PRIMERI
[0235] Sledeći primeri su predstavljeni tako da obezbede prosečnom stručnjaku iz oblasti tehnike potpuni prikaz i opis kako da se napravi i upotrebu postupaka i kompozicija iz pronalaska. Uloženi su napori kako bi se osigurala tačnost u odnosu na korišćene brojeve (npr., količine, temperatura, itd.) ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i devijacije. Osim ukoliko nije drugačije definisano, delovi su delovi u odnosu na težinu, molekulska težina je prosečna molekulska težina, temperatura je u stepenima 0 Centigrada, i pritisak je na ili je blizu atmosferskog.
Primer 1: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem protiv MC38 tumora [0236] U ovom Primeru, efekat blokade PD-1 u kombinaciji sa terapijom zračenjem je ispitan protiv uspostavljenih MC38 tumora kod miševa.
[0237] 5 x 10<5>MC38 ćelija karcinoma debelog creva je subkutanozno implantirano u desne bokove ženki C57BL/6 miševa (Jackson Laboratory). Tretman je započet u danu 9 posle implantacije kada su srednje zapremine tumora dostigle približno 100 mm<3>. Miševi su slučajno raspoređeni kako bi primili ili izotipku kontrolu (2A3, BioXcell) ili PD-1 blokirajuće antitelo (RMP1-14, BioXCell) u dozi od 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan nakon početka tretmana sa antitelom, miševi su dodeljeni u radioterapijskim grupama koje su primile 12 Gy zračenja u njihove tumore na desnom boku. Radioterapija je isporučena korišćenjem RS 2000 Biological Research Irradiator (Rad Source) da bi se miševi anestezirali (ketamin/ksilazil) koji su ogrnuti sa fiksatorima za delimično zračenje tela (Precision X-ray) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Tumorski rast je procenjen 3x nedeljno do dana 70-80 kada su svi miševi eutanizirani. Slika 1 pokazuje plan studije eksperimenta koji uključuje doziranje anti-PD-1 antitela i zračenja.
[0238] Slika 2 i Tabela 1 pokazuju srednje vrednosti zapremine tumora kod miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo zasebno ili u kombinaciji sa zračenjem.
Tabela 1: Srednje vrednosti zapremine tumora kod miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo zasebno ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
[0239] PD-1 (RMP1-14) blokada u sinergiji sa lokalnim zračenjem (XRT) i značajno indukovanom regresijom tumora (4/6 miševa) kod miševa koji nose MC38-tumor, u poređenju sa XRT miševi koji su tretirani kontrolom izotipa (2/6 miševi). Tumorski rast je inhibiran ili je odložen kod miševa koji su tretirani sa anti-PD-1 antitelom u kombinaciji sa zračenjem. Miševima koji su tretirani sa anti-PD-1 antitelom iz zračenjem trebalo je više od 40 dana da dostignu zapreminu tumora od 500mm<3>u poređenju sa miševima na monoterapiji kojima je trebalo manje od 20 dana da dostignu zapreminu tumora od 500 mm<3>. Regresija tumora je trajala do 4 nedelje za kombinaciju (XRT anti-PD-1 antitelo) grupe koja je primila tretman (1 od 4 odbačena tumora su se u ovom trenutku ponovo razvili) u odnosu 1.5 nedelje za XRT grupu koja je tretirana izotipom (1 od 2 odbačena tumora ponovo su se razvila). U ovom modelu tumora, PD-1 blokada kao monoterapija nije imala efekta na rast primarnog tumora.
Tabela 2: Procenat preživljavanja miševa koji su primili samo anti-PD-1 antitelo ili u kombinaciji sa zračenjem
[0240] Terapeutska efikasnost kombinovanog tretmana (XRT anti-PD-1 antitelo) je prikazana statistički povećanim sveukupnim preživljavanjem ove grupe (50% preživelih 70 dana posle implantacije) u poređenju sa svim drugim grupama koje su primile tretman: izotipska kontroča (0% preživelih u d70), tretman anti-PD-1 antitelom (0% preživelih u d70), i XRT miševi tretirani izotipom (17% preživelih u d70) (Slika 3; Tabela 2).
Primer 2: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela i terapija zračenjem protiv B16 tumora
[0241] U ovom primeru, ispitan je efekat protiv tumora anti-mišjeg PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem protiv uspostavljenih B16 tumora kod miševa.
[0242] 2 X 10<5>B16F10.9 ćelija melanoma je subkutanozno implantirano u desne bokove ženskih C57BL/6 miševa (Jackson Laboratory). Tretman je započet kada je srednja vrednost zapremine tumora dostigla približno 150 mm<3>. Miševi su slučajno raspodeljeni da prime bilo koju kontrolu izotipa (2A3, BioXcell) ili PD-1 blokirajuće antitelo (RMP1-14, BioXCell) u 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan nakon početka tretmana sa antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za terapiju zračenjem koje su primile 8 Gy zračenja na njihove tumore na desnom boku. Terapija zračenjem je isporučena korišćenjem RS 2000 Biological Research Irradiator (Rad Source) u anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) koji su ogrnuti sa fiksatorima za delimično zračenje tela (Precision X-ray) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Tumorski rast je procenjen 3x nedeljno do dana 70-80 kada su svi miševi eutanazirani. Slika 4 prikazuje plan studije eksperimenta koji uključuje doziranje anti-PD-1 antitela i zračenje.
[0243] Tretman sa PD-1 (RMP1-14) blokirajućim antitelom u kombinaciji sa lokalnim zračenjem (XRT) odlaže rast B16 primarnog tumora u poređenju sa XRT ili monoterapijom anti-PD-1 antitela (Slika 5; Tabela 3).
Tabela 3: Srednje vrednosti zapremine tumora kod miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo zasebno ili u kombinaciji sa zračenjem
Tabela 4: Procenat preživljavanja miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo zasebno ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
[0244] Kombinacija XRT plus anti-PD-1 antitelo tretmana povećala je sveukupnu preživljavanje (50% preživelih u d50 posle implantacije) u poređenju sa XRT zasebno (0% preživelih do d50), anti-PD-1 antitelo zasebno (0% preživelih do d40), i izotip zasebno (0% preživelih do d30) (Slika 6; Tabela 4).
Primer 3: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem protiv metastatskih tumora pluća
[0245] U ovom primeru, efekat PD-1 blokade u kombinaciji sa terapijom zračenjem je ispitivan protiv uspostavljenih i metastatskih tumora kod miševa.
[0246] 1.5 X 10<5>4T1 ćelije karcinoma dojke su implantirane subkutanozno u desne bokove ženki Balb/c miševa (Jackson Laboratory). Tretman je započet u danu 12 posle implantacije kada su srednje zapremine tumora dostigle približno 100 mm<3>. Miševi su slučajno raspoređeni kako bi primili ili izotipsku kontrolu (2A3, BioXcell) ili PD-1 blokirajuće antitelo (RMP1-14, BioXCell) u dozi od 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan nakon početka tretmana sa antitelom, miševi su dodeljeni u grupe za terapije zračenjem koji su primili 8 Gy zračenja u njihove tumore na desnom boku. Terapija zračenjem je isporučena korišćenjem RS 2000 Biological Research Irradiator (Rad Source) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) koji su ogrnuti sa fiksatorima za delimično zračenje tela (Precision X-ray) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjen 3x nedeljno do dana 28 kada su svi miševi eutanizirani da bi se procenilo opterećenje metastazama korišćenjem klonogenog testa. Ukratko, tkivo pluća je bilo razdvojeno sa DNAza/Liberase TL (Roche) i kultivisano u medijumu dopunjenom sa 60 uM 6-tioguanina. Nakon dve nedelje u kulturi, ploče su bile protivbojene sa metilen plavim i izbrojan je broj kolonija (jedna kolonija predstavlja jednu metastatsku 4T1 ćeliju).
[0247] Očekivano je da tretman sa anti-PD-1 antitelom u kombinaciji sa zračenjem promoviše regresiju tumora kao i da posreduje u suprimiranju metastatskog rasta.
Primer 4: In vivo efikasnost anti-humanog PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem promoviše apskopalni efekat protiv distalnih tumora
[0248] U ovom primeru, efekat PD-1 blokade u kombinaciji sa terapijom zračenjem je ispitan protiv primarnih i distalnih MC38 tumora kod miševa koji su humanizovani za PD-1 korišćenjem anti-humanih PD-1 antitela.
[0249] Primer anti-PD-1 antitela koje je korišćeno u ovom primeru je REGN2810 (takođe poznato kao H4H7798N kao što je prikazano u US20150203579), puno humano monoklonsko anti-PD-1 antitelo koje se sastoji iz teškog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i lakog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10; HCVR/LCVR par aminokiselinske sekvence koji se sastoji iz SEQ ID NOs: 1 /2; i CDR sekvence teškog i lakog lanca koje se sastoje iz SEQ ID NOs: 3 - 8.
[0250] Miševi koji su humanizovani za PD-1 su modifikovani korišćenjem VelociGene® tehnologije (Valenzuela et al 2003, Nat. Biotechnol.21: 652-659; US objava prijave patenta 2015/0366174).
[0251] 5 X 10<5>MC38 ćelije karcinoma debelog creva su implantirane subkutanozno u ženke humanizovane PD-1/C57BL/6 miševe u danu 0 (primarni tumor na desnom boku) i danu 3 (tumor na levom boku; distalni tumor). Tretman je započet kada je srednja vrednost zapremine tumora dostigla približno 150 mm<3>. Miševi su slučajno raspodeljeni da prime bilo koju kontrolu izotipa ili PD-1 blokirajuće antitelo (REGN2810) u 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 8 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan nakon početka tretmana sa antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za terapiju zračenjem koje su primile 8 Gy zračenja na njihove tumore na desnom boku. Terapija zračenjem je isporučena korišćenjem RS 2000 Biological Research Irradiator (Rad Source) u anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) koji su ogrnuti sa fiksatorima za delimično zračenje tela (Precision X-ray) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast primarnog i sekundarnog tumora je procenjen 3x nedeljno do dana 70-80 kada su svi miševi eutanazirani. Slika 7 prikazuje plan studije eksperimenta koji uključuje doziranje anti-PD-1 antitela i zračenje.
Rezultati
[0252] Primarni tumor: tretman blokade PD-1 (REGN2810) u sinergiji sa lokalnim zračenjem (XRT) u odbacivanju primarnih MC38 tumora (4 od 6 miševa bez tumora) u poređenju sa XRT miševi tretirani izotip kontrolom (1/6 miševa bez tumora). Regresija tumora je održan u grupi koja je tretirana kombinovano za 8 nedelja do kraja eksperimenta u odnosu na tri nedelje za XRT grupu koja je tretirana izotipom (odbačeni tumor se u ovom trenutku ponovo pojavio) (Slika 8; Tabela 5).
Tabela 5: Srednje vrednosti zapremine primarnog tumora kod miševa kojima je davano REGN2810 zasebno ili kombinovano sa zračenjem
[0253] PD-1 blokada kao monoterapijom posredovano odbacivanje 2 od 5 miševa; međutim, 1 od miševa koji su odbacili svoj primarni tumor, podlegao je rastu sekundarnog tumora, dovodeći do toga da je samo 1 miš preživeo do kraja eksperimenta. Potentna terapeutska efikasnost kombinovanog tretmana (XRT REGN2810) je pokazana statističkim povećanjem sveukupnog preživljavanja (~67% preživelih u 70 danu posle implantacije tumora) u poređenju sa svim drugim grupama: kontrola izotipa ili samo XRT (0% preživelih u d70), i REGN2810 kao monoterapija (20% preživelih u d70) (Slika 9; Tabela 6).
Tabela 6: Procenat preživljanja miševa koji su primili REGN2810 zasebno ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
[0254] Distalni tumor: REGN2810 u kombinaciji sa XRT značajno promoviše apskopalni efekat (odbacivanje tumora koji je implantiran na distalnom mestu) sa 5 od 6 miševa bez tumora u poređenju sa samim XRT (2/6 bez distalnog tumora), REGN2810 zasebno (1/6 bez distalnog tumora), i miševi koji su tretirani kontrolom izotipa (1/6 bez distalnog tumora) (Slika 10; Tabela 7).
Tabela 7: Srednje vrednosti zapremina distalnih tumora kod miševa koji su primili REGN2810 zasebno ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
Primer 5: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i antagonistom GITR protiv MC38 tumora
[0255] U ovom primeru, efekat PD-1 blokade u kombinaciji sa terapijom zračenjem i antagonist receptora faktora nekroze tumora indukovanog glukokortikoidom (GITR) (anti-GITR antitelo) je ispitan protiv velikih uspostavljenih MC38 tumora kod miševa.
[0256] 5 X10<5>MC38 ćelija karcinoma debelog creva je subkutanozno implantirano u desne bokove ženki C57BL/6 miševa (Jackson Laboratory). Tretman je započet kada je srednja vrednost zapremine tumora dostigla približno 150-200 mm3 (kategorizovano kao "veliki tumori"). Miševi su slučajno raspoređeni da prime ili kontrolu izotip antitela (2A3 ili LTF-2; BioXcell), anti-PD-1 antitelo (RMP1-14; BioXcell), anti-GITR antitelo (DTA-1; BioXcell), ili kombinaciju oba anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela na 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan nakon početka tretmana sa antitelom, miševi su dodeljeni u grupe koje primaju terapiju zračenjem, prmili su 8 Gy zračenja na njihovim tumorima na desnom boku. Terapija zračenjem je isporučena korišćenjem RS 2000 Biological Research Irradiator (Rad Source) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) koji su ogrnuti sa fiksatorima za delimično zračenje tela (Precision X-ray) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjen 3x nedeljno do dana 70-80 kada su svi miševi eutanizirani. Slika 11 prikazuje plan studije eksperimenta koji uključuje doziranje anti-PD-1 antitela, anti-GITR antitela, i zračenja.
[0257] Tretman anti-PD-1 antitelom (RMP1-14) u sinergiji sa lokalnim zračenjem (XRT) i anti-GITR antitelom u odbacivanju velikih MC38 tumora (4 od 6 miševa bez tumora) u poređenju sa XRT anti-GITR antitelom (2/6 bez tumora), XRT+ anti-PD-1 antitelo (2/6 odbačeno), ili XRT zasebno (0/6 bez tumora) tretiranih miševa. Monoterapija (sa anti-PD-1 antitelom ili anti-GITR antitelom) ili kombinatornim tretmanom (anti-PD-1 antitelo anti-GITR antitelo) imali su minimalni efekat na rast tumora sa anti-PD-1 antitelom ili tretmanom anti-GITR antitelom koji je posredovao u odbacivanju kod 1/5 miševa i kombinacija dva antitela koja posreduju u odbacivanju kod 2/5 miševa. Regresija tumora je održavana do 6.5 nedelja nakon početka tretmana za miševe koji su tretirani sa 3 kombinacije u odnosu na 2 nedelje za miševe koji su tretirani XRT+ anti-GITR antitelom (Slika 12)
Tabela 8: Procenat preživljavanja miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa zračenjem i anti-GITR antitelom
(nastavak)
[0258] Tabela 8 i Slika 13 pokazuju preživljavanje miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa terapijom zračenjem i anti-GITR antitelom. Dalje, davanje anti-PD-1 antitela XRT dovelo je do regresije tumora kod veoma velikih tumora (∼300 mm<3>).
Primer 6: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom zračenjem i antagonistom GITR protiv B16 tumora
[0259] U ovom primeru, efekat PD-1 blokade u kombinaciji sa terapijom zračenjem i antagonistom GITR (anti-GITR antitelom) je ispitan protiv uspostavljenih B16 tumora kod miševa.
[0260] 2.5 X 10<5>B16F10.9 ćelija melanoma je implantirano subkutanozno u desne bokove ženki C57BL/6 miševa (Jackson Laboratory). Tretman je započet kada je srednja vrednost zapremine tumora dostigla približno 100 mm3. Miševi su slučajno raspoređeni da prime ili kontrolu izotip antitela (2A3 ili LTF-2; BioXcell), anti-PD-1 antitelo (RMP1-14; BioXcell), anti-GITR antitelo (DTA-1; BioXcell), ili kombinaciju oba anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela na 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan nakon početka tretmana sa antitelom, miševi su dodeljeni u grupe koje primaju terapiju zračenjem, primili su 8 Gy zračenja na njihovim tumorima na desnom boku. Terapija zračenjem je isporučena korišćenjem RS 2000 Biological Research Irradiator (Rad Source) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) koji su ogrnuti sa fiksatorima za delimično zračenje tela (Precision X-ray) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjen 3x nedeljno do dana 70-80 kada su svi miševi eutanizirani.
[0261] Očekivano je da anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa anti-GITR antitelom i terapijom zračenjem promoviše više regresiju tumora i odlaganje u tumorskom rastu u odnosu na monoterapiju ant-PD-1 antitelom u kombinaciji sa terapijom zračenjem.
Primer 7: Kliničko testiranje anti-PD-1 antitela i terapije zračenjem kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima
[0262] Ova studija je otvorena, multicentrična, studija povećanja doze sa višestrukim povećanjem doze i proširenim krakovima da bi se ispitala efikasnost, bezbednost, i podnošljivost anti-PD-1 antitela zasebno i u kombinaciji sa drugim terapijama protiv kancera (uključujući terapiju zračenjem), kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima.
[0263] Primer anti-PD-1 antitela koje je korišćeno u ovom ispitivanju je REGN2810 (takođe poznato pod imenom H4H7798N kao što je prikazano u US20150203579), puno humano monoklonalno anti-PD-1 antitelo koje se sastoji iz teškog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i lakog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10; HCVR/LCVR para aminokiselinske sekvence koji se sastoji iz SEQ ID NOs: 1 /2; i CDR sekvenci teškog i lakog lanca koje se sastoje iz SEQ ID NOs: 3 - 8.
Ciljevi studije
[0264] Primarni cilj studije je karakterizacija bezbednosti, podnošljivosti, toksičnosti koja ograničava doziranje (DLTs) REGN2810 davanog intravenozno (IV) kao monoterapija, ili u kombinaciji sa ciljanim zračenjem (sa namerom da ovo služi kao imuno-stimulatorni, radije nego primarno tumor-ablativna terapija), nisko dozni ciklofosfamid (terapija za koju je pokazano da inhibira odgovore regulatornih T-ćelija), fakor koji stimuliše kolonije granulocita makrofaga, karboplatin, docetaksel, ili njihova kombinacija kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima.
[0265] Sekundarni ciljevi studije su: (1) da se odredi preporučena doza faze 2 (RP2D) REGN2810 kao monoterapije i u kombinaciji sa drugim terapijama protiv kancera (ciljano zračenje, niska doza ciklofosfamida, ili oba); (2) da bi se opisala antitumorska aktivnost REGN2810, zasebno i sa svakim partnerom (ima) kombinacije; (3) da se karakteriše PK REGN2810 kao monoterapija i u kombinaciji sa drugim terapijama protiv kancera (ciljano zračenje, niska doza ciklofosfamida, ili oba); i (4) da bi se ispitala imunogenost REGN2810.
Obrazloženje plana studije
[0266] 3 3 model za fazu povećavanja doze u ovoj studiji je planiran da dozvoli procenu bezbednosti REGN2810, i kao monoterapije na različitim doznim nivoima, i u kombinaciji sa imunski pojačanim tretmanima: ciklofosfamid; ograničeno, ciljano zračenje isporučeno u 1 od 2 dozna režima; ili kombinovano zračenje i ciklofosfamid.
[0267] Jednom kada je uspostavljena podnošljivost REGN2810 zasebno i u kombinaciji sa zračenjem i/ili ciklofosfamidom, brojne proširene kohorte koje koriste različite kombinacije ili monoterapiju u odabranim indikacijama [NSCLC, BC, HNSCC, CSCC, tumorima sa MSI (kolorektalni, endometrijalni, prostate, ili drugi tipovi tumora), HCC, i drugi uznapredovali solidni tumori] su dodati kako bi se dalje potvrdila bezbednost i procenilo povećanje aktivnosti protiv tumora. Faktor koji stimuliše kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF), karboplatin, i/ili docetaksel dodati su u neke od ovih kombinacija.
[0268] Tabela 9 navodi neke od kohorti korišćene REGN2810 monoterapije i u kombinaciji sa drugim modalitetima lečenja.
Tabela 9: Lista nekih od proširenih kohorti za REGN2810 monoterapiju i kombinovane terapije
(nastavak)
[0269] Početni planirani tretman sa REGN2810 je svakih 14 dana do 48 nedelja, sa 24 nedelje praćenja. Zračenje je davano nedelju dana nakon prve doze REGN2810. Niska doza ciklofosfamida je davana pacijentima kojima je dodeljen ciklofosfamid 1 dan pre svake od prvih 4 doza REGN2810.
Trajanje studije
[0270] Pacijenti su primili do 48 nedelja tretmana, nakon čega je sledio 24 nedeljni period praćenja. Pacijent prima tretman do završetka 48 nedeljnog perioda tretmana, ili do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, povlačenja saglasnosti, ili ispunjavanja kriterijuma za povlačenje iz druge studije. Posle minimuma 24 nedelje tretmana, pacijenti sa potvrđenim potpunim odgovorima (CR) mogu odlučiti da prekinu lečenje i nastave sa svim relevantnim ispitivanjima studije (npr, procene efikasnosti). Posle minimum 24 nedelje tretmana, pacijenti sa procenama opterećenja tumora stabilne bolesti (SD) ili parcijalnog odgovora (PR) koji je bio nepromenjen za 3 uzastopne evaluacije tumora mogu takođe izabrati da prekinu lečenje i nastave sa svim relevantnim ispitivanjima studije (npr., procene efikasnosti).
Studija populacije
[0271] Ciljna populacija za ovu studiju obuhvata pacijente sa uznapredovalim malignitetima koji nisu kandidati za standardnu terapiju, nisu volji da prime standardnu terapiju, ili za koje nije očekivano da dostupna terapija bude od kliničke koristi; i pacijenti sa malignitetima koji nisu izlečivi i nisu uspeli da odgovore na ili su pokazali progresiju tumora pored standardne terapije.
[0272] Kriterijum za uključivanje: Pacijent mora ispuniti sledeće kriterijume da bi se smatrao da ispunjava uslove za uključivanje u studiju: (1) pokazana progresija solidnog tumora bez dostupne alternativne standardne terapijske opcije; (2) bar 1 lezija za procenu odogovora. Pacijenti koji su dodeljeni terapiji zračenjem zahtevaju bar jednu dodatnu leziju koja se može bezbedno ozračiti pritome štedeći indeks lezija i za koje bi zračenje u ograničenim, palijativnim dozama koje se razmatraju smaralo medicinski prihvatljivim; (3) pacijenti su nakon toga morali imati recidiv, ili da budu otporni na prvu liniju terapije (i do 2 pretodne linije terapije) u okruženju rekurentne ili metastatske bolesti i moraju imati bolest za koju je indukovana palijativna terapija zračenjem; (4) pacijenti sa metastatskim kancerom sa nestabilnosti mikrosatelita (MSI) refraktorni do 2 prethodne linije terapije; (5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status performanse ≤ 1; (6) više od 18 godina starosti; (7) funkcija jetre: a. ukupni bilirubin ≤ 1.5x gornja granica normalnog (ULN; ukoliko su metastaze na jetri ≤ 3x ULN), b. transaminaze ≤ 3x ULN (ili ≤5.0x ULN, ukoliko su metastaze na jetri), c. alkalna fosfataza (ALP) ≤2.5x ULN (ili 5.0x ULN, ukoliko su metastaze na jetri); (8) funkcija bubrega: kreatinin u serumu ≤ 1.5x ULN; (9) broj neutrofila (ANC) ≥ 1.5 X 10<9>/L, c. broj pločica ≥ 75 X 10<9>/L; (10) sposobnost da se obezbedi potpisani informisani pristanak; i (11) sposobnost i volja da se pridržavaju zakazanim posetama, planovima za lečenje, laboratorijskim testovima, i drugim procedurama u vezi sa studijom.
Tretmani studije
[0273] REGN2810 je dopremljen kao tečnost, u sterilnim bočicama za jednokratnu upotrebu. Svaka bočica sadrži zapreminu koja je dovoljna da se povuče 10 mL REGN2810 u koncentraciji od 25 mg/mL. REGN2810 je davano u postavci ambulantnog okruženja 30 minuta kao IV infuzija. Doza za svakog pacijenta zavisi od individualne telesne težine. Doza REGN2810 je prilagođena svakom ciklusu za promene u telesnoj težini od ≥10%. REGN2810 je davano zasebno, ili u kombinaciji sa zračenjem i/ili ciklofosfamidom. Ciklofosfamid je davan na 200mg/m2 ili u niskoj dozi (100 mg/m2).
Monoterapija
[0274] REGN2810 je davano u postavci ambulantnog okruženja IV infuzijom tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja (tj, Dani 1, 15±3, 29±3, i 43±356 dnevnog ciklusa). Planirani režimi monoterapije koji će biti dodeljeni mogu uključiti: (i) 1 mg/kg IV infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja; (ii) 3 mg/kg infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja; (iii) 10 mg/kg infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja; (iv) 0.3 mg/kg infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja (ukoliko je MTD određen da bude ispod 1 mg/kg); i (v) 200 mg ravne doze IV infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja.
Kombinovana terapija
[0275] Istovremena terapija zračenjem, ciklofosfamid, GM-CSF, karboplatin, i docetaksel je dopremljen preko recepta i njihova upotreba, doza, modifikacije doza, smanjenja, ili odlaganja, kao i bilo koji potencijalni AEs koji nastaju iz njihove upotrebe, je praćena uporedo sa onom kod REGN2810.
[0276] Zajedničko davanje REGN2810 i zračenja: REGN2810 je davano IV infuzijom tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja u kombinaciji sa tretmanom zračenjem od dana 8 do dana 12. Planirani režim kombinacije REGN2810 i terapije zračenjem može uključiti:
• 1 mg/kg REGN2810 infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja plus
30 Gy terapije zračenjem (6 Gy X 5 puta/nedeljno; davano 1 nedelju nakon prve doze REGN2810, poželjno uzastopnim danima)
• 1 mg/kg REGN2810 infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja plus
27 Gy terapije zračenjem (9 Gy x 3 puta/nedeljno; davano 1 nedelju nakon prve doze REGN2810, poželjno ne uzastopnim danima)
• 3 mg/kg REGN2810 infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja plus
30 Gy terapije zračenjem (6 Gy X 5 puta/nedeljno; davano 1 nedelju nakon prve doze REGN2810, poželjno uzastopnim danima)
• 3 mg/kg REGN2810 infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja plus 27 Gy terapije zračenjem (9 Gy X 3 puta/nedeljno; davano 1 nedelju nakon prve doze REGN2810, poželjno ne uzastopnim danima)
[0277] Pacijenti će primiti ili 30 Gy koje je davano kroz 5 frakcija 6 Gy davano dnevno počev od 1 nedelje nakon prve doze REGN2810, ili 27 Gy davano kao 3 frakcije od 9 Gy davano svakog drugog dana počev od 1 nedelje nakon prve doze REGN2810. Lezija odabrana za zračenje treba da bude lezija koja se bezbedno može zračiti sa fokalnim zračenjem pritom štedeći indeks lezije(a), i za koje bi zračenje u ograničenim, palijativnim dozama koje se razmatraju smaralo medicinski prihvatljivim.
[0278] Zajedničko davanje REGN2810 i ciklofosfamida: REGN2810 je davan IV infuzijom tokom 30 minuta svakih 14 dana (2 nedelje) tokom 48 nedelja u kombinaciji sa niskom dozom ciklofosfamida 100 mg/m2 IV infuzijom svakih 14 dana za 4 doze. Svaka od 4 doza ciklofosfamida je davana 1 dan pre svake od prvih 4 REGN2810 doza (dani -1, 14, 28, i 42 prvog ciklusa od 56 dana).
[0279] Planirani režim kombinacije REGN2810 i ciklofosfamida je:
• Ciklofosfamid 100 mg/m2 ili 200 mg/m2 IV svakih 14 dana (dani -1, 14, 28, i 42 prvog ciklusa od 56 dana) za ukupno 4 doze; plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelje (obezbeđena doza monoterapije 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doza će biti 1 mg/kg.
[0280] Zajedničko davanje REGN2810, zračenja i ciklofosfamida: Planirana kombinacija režima REGN2810, zračenja, i ciklofosfamida uključuje:
• Ciklofosfamid 100 mg/m<2>(niska doza) IV svakih 14 dana (dani -1, 14, 28, i 42 prvog ciklusa od 56 dana) za ukupno 4 doza; plus
• 27 Gy terapija zračenjem (9 Gy X 3 puta/nedeljno; davano 7 ili 8 dana posle prve doze REGN2810, poželjno ne uzastopnim danima) OR 30 Gy terapija zračenjem(6 Gy X 5 puta/nedeljno; davano 7 ili 8 dana posle prve doze REGN2810, poželjno uzastopnog dana); plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja (obezbeđena monoterapija doze 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doza će biti 1 mg/kg)
[0281] Zajedničko davanje REGN2810, zračenja i GM-CSF: Planirana kombinacija režima REGN2810, zračenja, i GM-CSF uključuje:
• GM-CSF 250 mcg SC dnevno tokom 7 dana, za četiri 7-dnevna intervala (dani 1 kroz 7, 15 kroz 21, 29 kroz 35, i 43 kroz 49 od prvog ciklusa 56-dana); plus
• 27 Gy terapija zračenjem (9 Gy X 3 puta/nedeljno; davano 1-nedeljno nakon prve doze REGN2810, poželjno uzastopnog dana); plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzije tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja (obezbeđena doza monoterapije 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doza će biti 1 mg/kg)
[0282] Zajedničko davanje REGN2810, zračenja. GM-CSF i ciklofosfamidom: Planirana kombinacija režima REGN2810, zračenja, GM-CSF, i ciklofosfamida uključuje:
• GM-CSF 250 mcg SC dnevno tokom 7 dana, za četiri 7-dnevna intervala (dani 1 kroz 7, 15 kroz 21, 29 kroz 35, i 43 kroz 49 prvog ciklusa 56-dana); plus
• 27 Gy terapija zračenjem (9 Gy X 3 puta/nedeljno; davano 1 nedelju nakon prve doze REGN2810, poželjno ne uzastopnog dana); plus
• Ciklofosfamid 100 mg/m2 ili 200 mg/m2 IV svakih 14 dana (dani -1, 14, 28, i 42 prvog ciklusa 56 dana) za ukupno 4 doze; plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja (obezbeđena doza monoterapije 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doza će biti 1 mg/kg)
[0283] Zajedničko davanje REGN2810 i docetaksela sa ili bez karboplatine: Predloženi redosled primene leka je docetaksel koji prati karboplatina (ukoliko je uključen u kohortu koja sadrži karboplatinu), praćeno sa REGN2810:
• Docetaksel 30 mg/m2 IV tokom približno 1 h u danima 1, 8, 29, i 36 prvog ciklusa od 56-dana. Deksametazon od 8 mg IV će biti davan pre prve doze docetaksela. Za naredne tretmane sa docetakselom, doza premedikacije deksametazonom može biti 8 mg ili 4 mg, prema nahođenju istraživača
• AUC 2 IV karboplatine tokom približno 30 minuta u danima 1, 8, 29, i 36 prvog ciklusa od 56-dana. Doziranje karboplatine treba koristiti formulu Calvert na obeleživaču karboplatine. Klirens kreatinina treba izračunati korišćenjem Cockcroft-Gault jednačine.
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija tokom približno 30 minuta svakih 14 dana tokom 48 nedelja
Procedure i procene
[0284] Postupci skrininga koji će se izvesti uključuju beta-HCG iz seruma, MRI mozga, X-zračenje grudnog koša.
[0285] Postupci bezbednosti uključuju medicinsku istoriju, fizički pregled, vitalne znake, elektrokardiogram (ECG), koagulaciju, testove imunske bezbednosti (za pacijente koji su tretirani sa REGN2810), procena B simptoma i evaluacija statusa učinka, klinički laboratorijski testovi, AEs, i istovremeni lekovi.
[0286] Procedure efikasnosti koje treba izvesti za procene tumora uključuju CT ili MRI skeniranja, skeniranja 18F-fluorodeoksiglukosepozitron emisionom tomografijom (FDG-PET), i/ili biopsije tumora. CT ili MRI za procenu tumora je sproveden na skrining poseti (tokom 28 dana pre infuzije) i tokom svakog ciklusa (približno svakih 8 nedelja) u danu 56±3, i kada se sumnja na progresiju bolesti. Dodatno, za pacijente koji nisu napredovali u studiju, procene tumora se vrše za naknadne posete 3, 5, i 7. Jednom kada je izbor napravljen da se koristi CT sken ili MRI, naknadne procene su napravljene korišćenjem istog modaliteta. Procene odgovora tumora su sprovedene u skladu sa kriterijumom za evaluaciju tumora u solidnim tumorima RECIST verzija 1.1 (Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Merljive lezije koje su izabrane kao ciljane lezije za RECIST merenja su takođe uključene kao indeks lezije za kriterijume imunoreaktivnog odgovora (irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res.19: 3936-3943). RECIST odgovor je prioritizovan kao statistička procena stope odgovora. Za individualnog pacijenta, irRC može sprovesti odluku o tome da li da se nastavi sa tretmanom po nahođenju ispitivača zbog mogućnosti nekonvencionalnih odgovora.
[0287] Uzorci krvi za PK i procenu antitela protiv leka (ADA) su sakupljeni.
Varijable studije
[0288] Primarne varijable u studiji su DLT incidencija i incidencija i težina TEAEs i abnormalni laboratorijski nalazi u toku 48 nedelja tretmana.
[0289] Sekundarne varijable su:
• Antitumorske aktivnosti koje su procenjene korišćenjem odgovarajućih kriterijuma za indikaciju (ovde na drugom mestu opisani):
� Kriterijum evaluacije odgovora kod solidnih tumora (RECIST; Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) kriterijumi mereni sa CT ili MRI
� Drugi kriterijumi procene su takođe korišćeni za specifične tumore u kojima RECIST merenja nisu standard.
� Kriterijumi imuno-povezanog odgovora (irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res.19: 3936-3943) primenjeni na RECIST merenja. U svim slučajevima, RECIST (ili drugi kriterijumi specifični za tumor) je rukovodeće sredstvo za određivanje PD, SD, CR, ili PR. irRC je sakupljen za kliničke odluke i informativne svrhe.
• Incidencija razvoja anti-REGN2810 antitela
• Antitumorska aktivnost merena sa PFS i sveukupno preživljavanje
[0290] Za svrhe ovog ispitivanja, pacijenti su ponovo procenjeni za odgovor svakih 8 nedelja. Konfirmatorni snimci su takođe dobijeni 4 nedelje nakon početne dokumentacije objektivnog odgovora ili progresivne bolesti. Odgovor i progresija je procenjena u ovom ispitivanju korišćenjem internacionalnog kriterijuma predloženog od revidirane smernice Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (verzija 1.1; Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Promene najvećeg prečnika (jednodimenzionalno merenje) tumorskih lezija i najkraćeg prečnika u slučaju malignih limfnih čvorova su korišćene u RECIST kriterijumu.
Selekcija lezija
[0291] Merljiva bolest: Merljive lezije su definisane kao one koje se mogu precizno izmeriti u bar jednoj dimenziji (najduži prečnik koji će se zabeležiti) kao ≥20 mm (≥2 cm) x-zračenjem grudnog koša ili kao ≥10 mm (≥1 cm) sa CT skeniranjem, MRI, ili kaliperima kliničkim pregledom. Svako merenje tumora mora biti zabeleženo u milimetrima (ili decimalnim razlomcima ili centimetrima). Napomena: Videti ispod u tekstu za procenu ciljnih lezija.
[0292] Maligni limfni čvorovi: Da bi se smatrao patološki uvećanim i merljivim, limfni čvor mora biti ≥15 mm (≥1.5 cm) u kratkoj osi kada se procenjuje CT skeniranjem (preporučeno je da debljina preseka CT skeniranja ne bude veća od 5 mm [0.5 cm]). Na osnovnom početnom nivou i tokom praćenja, samo kratka osa će biti merena i praćena.
[0293] Ne-merljiva bolest: Sve druge lezije (ili mesta bolesti), uključujući male lezije (najduži prečnik <10 mm [<1 cm] ili patološki limfni čvorovi sa ≥10 do <15 mm [≥1 do <1.5 cm] kratka osa), su smatrani nemerljivom bolesti. Lezije na kostima, leptomeningealna bolest, asciti, pleuralne/perikardijalne efuzije, lymphangitis cutis (zapaljenje limfnih sudova)/pulmonitis, zapaljenska bolest dojke, i abdominalne mase (nije praćeno sa CT ili MRI), su smatrani kao ne-merljivi. Napomena: Cistične lezije koje ispunjavaju kriterijum za radiografski definisane jednostavne ciste ne treba smatrati malignim lezijama (niti merljivim niti ne-merljivim) s obzirom da su one, po definiciji, jednostavne ciste. ’Cistične lezije’ za koje se smatra da predstavljaju cistične metastaze mogu se smatrati kao merljive lezije, ukoliko ispunjavanju definiciju merljivosti koja je opisana gore u tekstu. Međutim, ukoliko se ne-cistične lezije nalaze u istom pacijentu, one su pogodne za selekciju kao ciljne lezije.
[0294] Ciljne lezije: Sve merljive lezije do maksimuma od 2 lezije po organu i 5 lezija ukupno, koje predstavljaju sve uključene organe, trebaju biti identifikovane kao ciljne lezije i zabeležene i izmerene kao osnovne. Ciljne lezije su odabrane na osnovu njihove veličine (lezije sa najvećim prečnikom), koje predstavljaju sve uključene organe, ali dodatno uključuju i one koje se mogu same da se ponovo ponavljaju. Može biti slučaj da, poveremeno, najveća lezija nije podložna ponovljivom merenju u kojoj okolnosti se bira sledeća najveća lezija koja se može ponovljivo meriti. Zbir prečnika (najduži za ne-nodalne lezije, kratka osa za nodalne lezije) za sve ciljne lezije je izračunata i prijavljena kao osnovni zbir prečnika. Ukoliko limfne čvorove treba uključiti u zbir, onda se u zbir dodaje samo kratka osa. Zbir osnovnih prečnika su korišćeni kao referenca za dalju karakterizaciju bilo koje objektivne regresije tumora u merljivoj dimenziji bolesti.
[0295] Ne-ciljne lezije: Sve druge lezije (ili mesta bolesti) uključujući bilo koje merljive lezije preko i iznad 5 ciljnih lezija su identifikovane kao ne-ciljne lezije i zabeležene su na osnovnom nivou. Merenja ovih lezija nisu potrebna, ali prisustvo, odsustvo, ili u retkim slučajevima nedvosmislena progresija svakog od njih je zabeležena tokom praćenja.
Postupci za procenu merljive bolesti
[0296] Sva merenja se uzimaju i beleže u metričkom zapisu korišćenjem lenjira ili kalipera. Sve osnovne procene su izvedene što je bliže moguće početku lečenja i nikada više od 4 nedelje pre početka tretmana. Isti postupak procene i isti postupak je potrebno koristiti da bi se karakterisala svaka identifikovana i prijavljena lezija na osnovnom nivou i tokom samog praćenja. Procena koja je zasnovana na snimanju je poželjnija u odnosu na procenu kliničkim ispitivanjem osim ukoliko lezija(e) koje se prate ne mogu da se snime ali se mogu proceniti kliničkim pregledom.
[0297] Kliničke lezije: Kliničke lezije su smatrane merljivim samo kada su površinske (npr, čvorovi na koži i palpabilni limfni čvorovi) i ≥10 mm (≥1 cm) prečnika kao što se procenjuje korišćenjem kalipera (npr., čvorovi kože). U slučaju kožnih lezija, preporučuje se dokumentacija kolor fotografijom, uključujući lenjir da bi se procenila veličina lezije.
[0298] x-zračenje grudnog koša: x-zračenje lezija grudnog koša su prihvatljive kao merljive lezije kada su jasno definisane i okružene aerisanim plućima. Međutim, CT je poželjan.
[0299] Konvencionalna CT i MRI: Ovaj vodič definiše merljivost lezija na CT skeniranju zasnovana na pretpostavci da je debljina CT preseka 5 mm (0.5 cm) ili manja. Ukoliko CT skeniranje ima debljinu preseka veću od 5 mm (0.5 cm), minimalna veličina za merljivu leziju treba da bude dvostruka debljina preseka. MRI je takođe prihvatljiv u određenim situacijama.
[0300] PET-CT: Ukoliko je CT izveden kao deo PET-CT identičnog dijagnostičkog kvaliteta kao dijagnostički CT (sa IV i oralnim kontrastom), onda se CT deo PET-CT može koristiti za RECIST merenja i može se naizmenično koristiti sa konvencionalnim CT u preciznom merenju lezija kancera tokom vremena.
[0301] Ultrazvuk: Ultrazvuk nije koristan u proceni veličine lezije i ne treba se koristiti kao postupak za merenje. Ukoliko su nove lezije identifikovane ultrazvukom u toku studije, savetuje se potvrda sa CT ili MRI. Ukoliko postoji zabrinutost oko izlaganja zračenju kod CT, MRI se može koristiti umesto CT u odabranim slučajevima.
[0302] Endoskopija, Laparoskopija: Ne savetuje se upotreba ovih postupaka za objektivnu procenu tumora. Međutim, takvi postupci mogu biti korisni da bi se potvrdio potpuni patološki odgovor kada su biopsije dobijene ili za određivanje recidiva u ispitivanjima gde ponovno pojavljivanje nakon potpunog odgovora (CR) ili hirurška resekcija je krajnja tačka.
[0303] Markeri tumora: Markeri tumora ne mogu da se koriste da bi se procenio odgovor. Ako su markeri iznad gornje navedene granice, moraju se normalizovati za pacijenta da bi se razmatao kompletnim u kliničkom odgovoru.
[0304] Citologija. Histologija: Ove tehnike se mogu koristiti da bi se napravila razlika između parcijalnih odgovora (PR) i potpunih odgovora (CR) u retkim slučajevima (npr, rezidualne lezije u tipovima tumora, kao što su tumori zametne ćelije, gde poznati rezidualni benigni tumori mogu da ostanu). Citološka potvrda neoplastičnog porekla bilo kakvog izliva koji se pojavljuje ili pogoršava tokom tretmana kada je merljivi tumor ispunio kriterijume za odgovor ili stabilnu bolest je obavezna da se napravi razlika između odgovora ili stabilne bolesti (izliv može biti neželjeni efekat tretmana) i progresivne bolesti.
[0305] FDG-PET: Dok procene FDG-PET odgovora zahtevaju dodatnu studiju, nekada je razumno uključiti upotrebu FDG-PET skeniranja kao dopuna CT skeniranja u proceni progresije (posebno moguće ’nove’ bolesti). Nove lezije na osnovu FDG-PET snimanja mogu se identifikovati u skladu sa sledećim algoritmom: a. Negativan FDG-PET na osnovnom nivou, sa pozitivnim FDG-PET u praćenju PD zasnovano na novoj leziji. b. Bez FDGPET na osnovnom i pozitivan FDG-PET u praćenju sledi: Ukoliko pozitivan FDG-PET u praćenju odgovara novom mestu bolesti koje je potvrđeno sa CT, ovo je PD. Ukoliko pozitivan FDG-PET u praćenju nije potvrđen kao novo mesto bolesti na CT, potrebna su dodatna CT skeniranja za praćenje da bi se odredilo da li zaista postoji progresija koja se pojavljuje na tom mestu (ukoliko da, datum PD biće datum početka abnormalnog FDG-PET skeniranja). Ukoliko pozitivan FDG-PET u praćenju odgovara prethodno postojećem mestu bolesti na CT koje ne napreduje na osnovu anatomskih slika, ovo nije PD. c. FDG-PET se može koristiti da bi se unapredio odgovor na CR na način koji je slilčan biopsiji u slučajevima u kojima se smatra da rezidualna radiografska abnormalnost predstavlja fibrozu ili ožiljak. Korišćenje FDG-PET u ovim okolnostima treba biti prospektivno opisano u protokolu i podržano medicinskom literaturom koja je specifična za bolest za indikaciju. Međutim, mora se priznati da oba pristupa mogu dovesti do lažno pozitivnog CR zbog ograničenja FDG-PET i rezolucije/osetljivosti biopsije. Napomena: ’pozitivna’ lezija FDG-PET skeniranja označava onu koja je FDG avid sa apsorpcijom većom od dva puta okružujućeg tkiva na snimku koji je korigovan atenuacijom.
Kriterijum odgovora za procenu ciljnih lezija
[0306]
• Potpuni odgovor (CR): Nestanak svih ciljnih lezija. Bilo koji patološki limfni čvorovi (bilo ciljni ili neciljni) moraju imati smanjenje u kraćoj osi do <10 mm (<1 cm).
• Parcijalni odgovor (PR): Bar 30% smanjenje u zbiru prečnika ciljnih lezija, uzimajući kao referencu osnovni zbir prečnika.
• Progresivna bolest (PD): Bar 20% povećanje u zbiru prečnika ciljnih lezija, uzimajući kao reference najmanji zbir u studiji (ovo uključuje osnovni zbir ukoliko je najmanji u studiji). Pored relativnog povećanja od 20%, zbir mora takođe pokazati apsolutno povećanje od najmanje 5 mm (0.5 cm). (Napomena: pojava jedne ili više novih lezija takođe je smatrana progresijama).
• Stabilna bolest (SD): Niti dovoljno smanjenja da bi se kvalifikovala za PR niti dovoljno povećanje da bi se kvalifikovala za PD, uzimajući kao referencu najmanji zbir dijametara dok je studija u toku.
Kriterijum odgovora za procenu ne-ciljnih lezija
[0307]
• Potpuni odgovor (CR): Nestanak svih ne-ciljnih lezija normalizacija nivoa markera tumora. Svi limfni čvorovi moraju biti ne-patološki u veličini (<10 mm [<1 cm] kratka osa). Napomena: Ukoliko su tumorski markteri u početku iznad gornje normalne granice, moraju se normalizovati za pacijenta da bi se smatrao potpunim kliničkim odgovorom.
• Ne-CR/Ne-PD: Postojanost jedne ili više ne-ciljnih lezije(a) i/ili održavanje nivoa tumorskih markera iznad normalnih granica.
• Progresivna bolest (PD): Pojava jedne ili više novih lezije(a) i/ili nedvosmislena progresija postojećih ne-ciljnih lezija. Nedvosmislena progresija normalno ne bi trebalo da nadmašuje status ciljne lezije. Mora biti reprezentativna za sveukupnu promenu statusa bolesti, ne pojedinačno povećanje lezije.
Imunski povezani kriterijum odgovora
[0308] Imunski povezani kriterijum odgovora razlikuje se od RECIST (Verzija 1.1) u tome što je zbir najvećih prečnika svih ciljnih lezija i novih lezija ukoliko postoje su korišćene da bi se odredio odgovor. Prisustvo novih lezija samo po sebi ne određuje progresiju; razmatra se ukupno opterećenje tumorom.
Procena ciljnih lezija
[0309]
• Potpuni odgovor (CR): Nestanak svih ciljnih lezija. Bilo koji patološki limfni čvorovi (bilo da su ciljni ili nisu ciljni) moraju imati smanjenje u kraćoj osi do <10 mm (<1 cm).
• Parcijalni odgovor (PR): Bar 30% smanjenje u zbiru prečnika ciljnih lezija, uključujući nove lezije, uzimajući kao reference zbir prečnika osnovnog nivoa.
• Progresivna bolest (PD): Bar 20% povećanje u zbiru prečnika ciljnih lezija, uključujući nove lezije, uzimajući kao reference najmanji zbir u studiji (ovo uključuje zbir osnovnog nivoa ukoliko je najmanji u studiji). Pored relativnog povećanja od 20%, zbir mora takođe pokazati apsolutno povećanje od najmanje 5 mm (0.5 cm).
• Stabilna bolest (SD): Niti dovoljno smanjenje da bi se kvalifikovalo za PR niti dovoljno povećanje da bi se kvalifikovao za PD, uzimajući kao referencu najmanji zbir prečnika dok je u studiji i uključujući merenja novih lezija.
Procena ne-ciljnih lezija
[0310]
• Potpuni odgovor (CR): Nestanak svih ne-ciljnih lezija i normalizacija nivoa markera tumora. Svi limfni čvorovi moraju biti ne-patološki u veličini (<10 mm [<1 cm] kraća osa). Napomena: Ukoliko su tumorski markteri u početku iznad gornje normalne granice, moraju se normalizovati za pacijenta da bi se smatrao potpunim kliničkim odgovorom.
• Ne-CR/Ne-PD: Postojanost jedne ili više ne-ciljnih lezije(a) i/ili održavanje nivoa tumorskih markera iznad normalnih granica.
• Progresivna bolest (PD): Nedvosmislena progresija postojećih ne-ciljnih lezija. Nedvosmislena progresija normalno ne bi trebalo da nadmašuje status ciljne lezije. Mora biti reprezentativna za sveukupnu promenu statusa bolesti, ne pojedinačno povećanje lezije. Iako jasna progresija samo "neciljnih" lezija izuzetna, mišljene lekara treba da prevlada u takvim okolnostima, i status progresije treba potvrditi kasnije tokom vremena.
Procena kriterijuma sveukupnog odgovora
[0311] Najbolji ukupni odgovor je najbolji odgovor koji je zabeležen od početka tretmana do progresije bolesti/recidiva (uzimajući kao reference za progresivnu bolest najmanja merenja koja su zabeležena od kada je tretman počeo). Najbolji odgovor pacijenta zavisiće od postizanja kriterijuma merenja i potvrde. Revidirani kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) Verzija 1.1 (Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) i imunološki povezani kriterijumi odgovora (irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res.19: 3936-3943) su prikazani u Tabelama 10 i 11 u tekstu ispod.
Tabela 11: Procena kriterijuma imunološki-povezanog odgovora
Procena ozračenih ciljnih lezija
[0312] Ozračene ciljne lezije su procenjene sa modifikovanom verzijom međunarodnih kriterijuma koji su predloženi od strane verzije 1.1 komiteta za procenu kriterijuma odgovora u solidnim tumorima (RECIST). Dodatne definicije izvan RECIST 1.1 smernica koje su specifične za ovaj protokol su uključene kako bi se definisala lokalna kontrola.
[0313] Kriterijumi odgovora za ozračene lezije su kao što sledi:
Lokalno uvećanje (LE): Bar 20% uvećanje u LD ciljne lezije, uzimajući kao reference najmanji snimljeni LD od početka tretmana. Idealno, ova odluka će se doneti na osnivu procene CT snimka.
[0314] Lokalni neuspeh (LF): Odnosi se na primarni tretirani tumor posle terapijskog protokola i odgovara ispunjavanju oba od sledeća dva kriterijuma: (1) Povećanje u dimenziji tumora ua 20% kao što je gore definisano za lokalno uvećanje (LE); (2) Merljivi tumor koji ispunjava kriterijume LE treba da bude usmeren na snimanje Pozitronskom Emisionom Tomografijom (PET) sa apsorbovanjem sličnog intenziteta kao PET pre tretmana, OR treba sprovesti biopsiju merljivog tumora kako bi se potvrdio vijabilni karcinom.
[0315] Lokalna kontrola (LC): Odsustvo lokalnog neuspeha
[0316] Najduži prečnik (LD) za ozračenu ciljanu leziju izračunat sa CT skeniranja za planiranje lečenja, korišćenjem odgovarajućeg prozora specifičnog za tkivo, je prijavljen kao osnovni. Osnovni LD je korišćen kao referenca kojom se karakteriše objektivni tumor. Za procenu koja je u praćenju, diagnostička CT skeniranja izvedena su upotrebom 5 mm kontunuiranog rekonstruktivnog algoritma korišćenjem plućnog prozora koji je izet kao deo rasporeda protokola u praćenju su poželjna kao postupak za evaluaciju odgovora. Kada CT skeniranje nije dostupno, dozvoljeno je MRI ili određivanje x-zračenjem, sve dok je ciljna lezija jasno vidljiva.
Rezultati
[0317] REGN2810 zasebno i u kombinaciji je bezbedan i pacijenti ga dobro podnose. Davanje REGN2810 zasebno ili u kombinaciji sa drugim modalitetima lečenja inhibira tumorski rast i/ili promoviše regresiju tumora kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Sveukupna stopa odgovora je bolja za kombinovanu terapiju sa zračenjem u poređenju sa monoterapijom.
[0318] Do danas je tretirano 60 pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima (47% sa četiri ili više prethodnih terapija). Uznapredovali solidni maligniteti uključuju kolorektalni kancer, kancer glave i vrata, kancer dojke, sarkom mekog tkvia, kancer nadbubrežne žlezde, analni kancer, kancer slepog creva, kancer bešike, kancer grlića materice, kancer endometrijuma, kancer jednjaka, kancer jetre, adenokarcinom nemalih ćelija pluća, kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer prostate, renalni sarkomatoid, kancer pljuvačne žlezde, ne-melanomski kancer kože, karcinom Merkel ćelija, karcinom skvamozne ćelije, karcinom bazalne ćelije, kancer tankog creva, kancer tiroidee i kancer materice.
[0319] Četrdeset dva pacijenta (70%) je iskusilo jedan ili više neželjenih događaja povezanih sa tretmanom (AEs). Najzastupljeniji AEs koji su povezani sa tretmanom bili su zamor (28.3%), artralgija (11.7%) i mučnina (11.7%). Od 60 pacijenata koji su procenjeni na odgovore za tumor, bilo je 11 (18.3%) objektivnih odgovora (PR/CR), dok je 31 pacijent (51.7%) pokazao kontrolu bolesti (CR/PR/SD). Kod 36 pacijenata koji su primili kombinovanu terapiju uključujući terapiju zračenjem, objektivni odgovor je uočen kod 6 pacijenata (16.7%) i kontrola bolesti kod 19 pacijenata (52.8%). Kod 24 pacijenata koji nisu primili terapiju zračenjem, objektivni odgovor je uočen kod pet pacijenata (20.8%) i kontrola bolesti je uočena kod 12 pacijenata (50%). Tabela 12 prikazuje kratak pregled ispitivanih osoba.
Tabela 12: Kratak pregled ispitivanih osoba
(nastavak)
[0320] Među ispitivanim osobama , srednje vreme zа odgovor na terapiju bilo je 113 dana (opseg 52-226) i za pacijente sa terapijom zračenjem bilo je 59 dana (opseg 56-113).
Primer 8: Prijave slučaja PD-1 blokade sa monoklonskim antitelom REGN2810 za postizanje trajnih objektivnih odgovora u metastatskim, ne-melanoma kancerima kože: Karcinom bazalne ćelije i karcinom skvamozne ćelije kože
Uvod
[0321] Karcinom bazalne ćelije (BCC) i karcinom skvamoznih ćelija kože (CSCC) dele izlaganje UV svetlosti kao dominantnom faktoru rizika, i ovi tumori su prema tome hipermutirani (Chalmers et al 2016, AACR Ann. Meeting, Abs 3576). U drugim malignitetima, visoko opterećenje mutacijama je povezano sa kliničkim benefitom iz terapije sa antitelima koja su usmerena protiv PD-1 imunske tačke provere [Le et al 2015, New Engl. J. Med. May 30 (Epub ahead of print)]. Tumori sa visokom stopom mutacija će verovatnije eksprimovati imunogene neoantigene tumora koji privlače efektorske T ćelije koje se mogu osloboditi sa blokiranjem PD-1 imunske kontrolne tačke provere (Mandal i Chan 2016, Cancer Discov. 6: 1-12). Ovaj prmer opisuje pacijenta koji ima BCC i pacijenta koji ima metastatski CSCC koji su ispitani sa REGN2810, potpuno humanim anti-PD-1 monoklonskim antitelom u fazi 1 ispitivanja u toku (NCT02383212; opisano u Primeru 7 ovde).
Izveštaj slučaja 1
[0322] Pacijent je bila žena starosti 66 godina kojoj je dijagnoziran stadijum 1 BCC koji nastaje na levoj strani brade, koji je uklonjen sa Mohs-om operacijom. Lokalizovani recidiv na istoj lokaciji bio je identifikovan 2 godine kasnije, i široka lokalna ekscizija otkrila je invaziju u levu vilicu i uključivanje jednog od 18 limfnih čvorova. Pacijent je primio dodatno zračenje i ostao je u remisiji tokom 4 godine, kada su uvećani noduli pluća zapaženi na kontrolnom snimku grudnog koža koji su biopsirani i potvrđeno je prisustvo BCC koji je metastazirao. Nakon toga, pacijent je primio inhibitor Hedgehog puta (HHI) vismodegib u trajanju od 5 meseci. U početku je reagovala ali je prekinuto zbog progresivne bolesti.
[0323] Šest meseci nakon terapije sa vismodegib-om i nakon kontinuirane spore progresije, pacijent se uključio u fazu 1 studije REGN2810 u kohortu koja je primala 10 mg/kg IV svake 2 nedelje, i primila je svoju prvu dozu. Dve metastaze na plućima su praćene kao ciljne lezije. Procene odgovora na kraju 8 nedelja (3% povećanje) i 16 nedelja (10% smanjenje) pokazalo je stabilnu bolest prema RECIST kriterijumima. Procena odgovora na kraju 24 nedelja pokazala je smanjenje u merenjima tumora od 37% (Slika 14A), i ovo je potvrđeno tokom 32 nedelja. Pacijent je dobro podnosio tretman, i nastavio je sa REGN2810, u trajanju tretmana 10+ meseci.
Izveštaj slučaja 2
[0324] Pacijent je bio muškarac starosti 52 godina kome je postavljena dijagoza kancera skvamoznih ćelija kože na levom obrazu. Bio je podvrgnut Mohs-ovoj operaciji sa jasnim marginama. Prošao je kroz višestruke recidive, i prošao je kroz bar 9 dodatnih Mohs-ovih operacija. Podvrgnut je širokoj lokalnoj eksciziji preko leve vilice 4 godine kasnije, i nakon toga leve parotidektomije kroz 20 meseci. Takođe, dodatna terapija zračenjem je davana u levi obraz, levu vilicu, levi vrat (sa istovremno cetuksimabom), I bilateralno na vratu (sa istovremeno karboplatinom). Druge sistemske terapije bile su kapecitabin, i cisplatin docetaksel. Deset godina nakon prvobitne dijagnoze, podvrgnut je eksciziji sa jasnim marginama od 2.2cm recidiv ožiljka u levom vratu. Nakon toga, invazivni CSCC u C4-C5 tela pršljena zahtevao je hitnu dekompresiju vratne kičmene moždine sa C4-C5 prednjom korpektomijom i C4-C6 posteriornom laminektomijom. Takođe je razvio slabost mišića donjih ekstremiteta za koju je smatrano da je zbog perineuralnog uključivanja i zahtevano je korišćenje hodalice za kretanje.
[0325] Bio je uključen u fazu 1 studije u prvoj kohorti, koja je primala 1 mg/kg REGN2810 svake dve nedelje. Tokom nedelja od početka sa tretmanom, postepeno se vratila jačina njegovi donjih ekstremiteta i više nije zahtevao upotrebu hodalice za kretanje. Odgovor u nedelji 16 je prikazan na slici 14B. kompltni radiološki odgovor na leziji levog vrata je postignut u nedelji 40. Pacijent je završio planiranih 48 nedelja tretmana protokola sa REGN2810. On nastavlja u bliskom aktivnom praćenju sa sopstvenim medicinskim onkologom bez kliničkog ili radiografskog dokaza o recidivu bolesti.
Diskusija
[0326] Ovaj primer prikazuje prvi potvrđeni parcijalni odgovor kod pacijenta koji ima BCC koji je metastazirao tretiran sa PD-1 inhibitorom (REGN2810), kao i kontinuirani potpuni trajni odgovor kod pacijenta sa metastatskim CSCC. Duboki i održani odgovori ovih ozbiljno prethodno tretiranih pacijenata sa anti-PD-1 monoterapijom u ovoj fazi 1 studije su u skladu sa hipotezom da je visoko opterećenje mutacijama u BCC i CSCC u mogućnosti da pokrene ćelijski imunitet protiv tumora koji bi se mogao osloboditi blokadom puta PD-1/PD-L1 kontrolne tačke provere.
[0327] Ovaj primer podržava opšti princip da kanceri kože koji su povezani sa UV pored melanoma su osetljivi na blokadu PD-1. Redukcionistički model bi predvideo da će tumori koji su povezani sa UV sa većim opterećenjem ne-sinonimnih mutacija više reagovati na PD-1 blokadu u odnosu na one sa manjim opterećenjem tumora.
Primer 9: Bezbednost i efikasnost Anti-PD-1 Antitela kod pacijenata koji imaju neresektabilni lokalno uznapredovali ili metastatki karcinom skvamoznih ćelija kože (CSCC)
Prethodno stanje
[0328] Nije bilo uspostavljene standardne nege za neresektabilni lokalno uznapredovali ili metastatski CSCC. Usled UVindukovanog oštećenja DNK, većina CSCCs je hiper-mutiralo. Prema tome, ovi tumori mogu reagovati na blokadu PD-1 kontrolne tačke provere. Ovaj primer opisuje pacijente koji imaju lokalno uznapredovali ili metastatski CSCC koji su lečeni sa REGN2810, potpuno humanim anti-PD-1 monoklonskim antitelom u fazi 1 ispitivanja koje je u toku (NCT02383212; ovde opisano u primeru 7).
Postupci
[0329] Proširene kohorte (ECs) u fazi 1 ispitivanja REGN2810 uključivale su pacijente sa udaljenim metastatskim CSCC (EC 7) i lokalno uznapredovalim CSCC (EC8) (Tabela 9). Svi pacijenti su primili 3 mg/kg REGN2810 venski svake 2 nedelje do ukupno 48 nedelja. Ispitivanje biopsija je sprovedeno na osnovnom nivou i u danu 29 (i u progresiji, ako je moguće). Da bi se odredila ukupna stopa odgovora, merenja tumora su sprovedena svakih 8 nedelja u skladu sa RECIST 1.1.
Rezultati
[0330] 25 pacijenata je uključeno (10 u EC 7 i 15 u EC 8): prosečna starost, 72.5 god. (u opsegu, 56-88g); prosečna PS 1 (u opsegu, 0 - 1); 20 M:5F; srednji broj prethodnih režima sistemske terapije, 1 (u opsegu, 0 - 3). Srednja izloženost REGN2810 bila je 6 doza (u opsegu, 1- 22). Najčešći neželjeni događaji bilo kog stepena u vezi sa lečenjem bili su umor (16.7%), mučnina, bol u zglobovima, i osip (8.3% svaki). Svaki od sledećih ≥ Ocenom stepena 3 povezanim neželjenim efektima (AEs) pojavili su se jednom: povećanje AST, povećanje ALT, bol u zglobovima i osip.
[0331] Sveukupna stopa odgovora (uPR PR CR) i stopa kontrole bolesti (ORR SD) bile su 48% (11/23; 3uPR, 5 PR, 2 CR, 1 uCR) i 70% (16/23, uključujući 5 SD), redom. Dva pacijenta se ne mogu još proceniti. Izračunate su srednje vrednosti PFS i srednje vrednosti OS, i samo jedan pacijent je prošao kroz PD tokom REGN2810 tretamana nakon inicijalnog odgovora. Korelativne naučne studije su u toku, uključujući sekvenciranje čitavog egzoma tumorske DNK.
Zaključak
[0332] REGN2810 ispoljava robustnu antitumorsku aktivnost kod pacijenata na naprednim CSCC.
Primer 10: Kliničko ispitivanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa hipofrakcionisanom terapijom zračenjem u odnosu na standardnu negu kod pacijenata ≥65 godina starosti sa novodijagnostikovanim glioblastomom
Uvod
[0333] Glioblastom je smrtonosna bolest sa srednjim preživljavanjem od približno 16 meseci kod novo dijagnostikovanih pacijenata (nGBM), i približno 9 meseci u stalnom okruženju (rGBM) (Friedman et al, 2009, J. Clin. Oncol. 27: 4733-4740). Aktuelni standard nege za pacijente sa novo dijagnostikovanim glioblastomom je zračenje (60 Gy tokom 6 nedelja) sa istovremenim temozolomidom (TMZ) praćeno sa adjuvansom temozolomida (Stupp et al, 2005, N. Engl. J. Med. 352: 987-996), iako analize podgrupa sugerišu da dodavanje temozolomida možda neće poboljšati efikasnost kod starijih individua (Laperriere et al, 2013, Cancer Treat. Rev.39: 350-357).
[0334] Ovaj primer opisuje fazu 3 studije da bi se procenila efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa hipofrakcionisanom terapijom zračenjem (hfRT) u odnosu na standardnu negu (SoC) u terminima sveukupnog preživljavanja kod pacijenata koji imaju ≥65 godina sa GBM.
[0335] Primer anti-PD-1 antitela koje je korišćeno u ovoj studiji je REGN2810 (takođe poznato kao H4H7798N kao što je prikazano u US20150203579), potpuno humano monoklonsko anti-PD-1 antitelo koje se sastoji iz teškog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i lakog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10; HCVR/LCVR para aminokiselinske sekvence koji se sastoji iz SEQ ID NOs: 1 /2; i CDR sekvenci teškog i lakog lanca koje se sastoje iz SEQ ID NOs: 3 - 8.
Ciljevi studije
[0336] Primarni cilj studije je da se ispita efikasnost u terminima sveukupnog preživljavanja (OS) REGN2810 davanog u kombinaciji sa hfRT u odnosu na standardnu negu za pacijente sa ≥65 godina starosti sa nGBM.
[0337] Sekundarni cilj studije je da se odredi poboljšanje u preživljavanju bez progresije (PFS).
[0338] Drugi ciljevi studije su: (i) poboljšanje u stopi objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora, i trajanje kontrole bolesti; (ii) klinička procena korišćenjem Neurološke procene Neuro-Onkološkoj (NANO) skali; (iii) bezbednost; (iv) unapređenje u Kvalitetu života (QoL) i mentalnom statusu; (v) promene u edemu i korišćenju steroida; (vi) REGN2810 koncentracija u serumu i anti-REGN2810 antitela; i (vii) da bi se ispitali mogući farmakodinamički, prediktivni ili prognostički biomarkeri.
Plan studije
[0339] Ovo je 2:1 randomizovana faza 3 studije REGN2810, potpuno humanog antitela koje je specifično za PD-1, kombinovano sa hipofrakcionisanom terapijom zračenja u odnosu na standard nege kod pacijenata koji ima ≥ 65 godina sa novo dijagnostikovanim glioblastomom. Pacijenti su randomizirani na REGN2810 u kombinaciji sa hipofrakcionisanom terapijom zračenjem u odnosu na standardnu negu u 2:1 odnosu sa statusom metilacije (metilovani vs. nemetilovani vs. neodređeni) i obima resekcije (parcijalna vs. ukupna resekcija) kao faktori stratifikacije. Efikasnost je procenjena sa sveukupnim preživljavanjem.
[0340] nGBM pacijenti koji su kandidati za terapiju zračenjem su nasumično raspoređeni u odnosu 2:1 kako bi primili jedan od sledećih tretmana:
• Istaživačka terapija: 3 mg/kg REGN2810 IV (svake 2 nedelje) plus hipofrakcionisana RT (6 Gy X 5, samo druge nedelje). Terapija zračenjem je obezbeđena u nedelji 2 ciklusu 1, ali ne i narednim ciklusima.
• Komparativna terapija: standardna nega TMZ (oralno, 75 mg/m<2>, dnevno) u kombinaciji sa standardnim RT (5 dnevnih frakcija zračenjem/nedelji od 2 Gy) tokom 6 nedelja, praćeno sa adjuvansom TMZ (oralno, 150 mg/m<2>do 200 mg/m<2>5 dana/28 dana) tokom 6 ciklusa. Terapija zračenjem je obezbeđena samo u prvom ciklusu od 6 nedelja.
Trajanje studije
[0341] Studija se sastoji iz 28-dnevnog perioda skrininga, nakon čega pacijenti koji ispunjavaju uslove mogu imati do dvanaest 56-dnevnih (8-nedelja) ciklusa tretmana za ukupno do 96 nedelja lečenja. Tokom perioda skrininga (dan -28 do dana -1), neophodno je da svi pacijenti koji ispunjavaju kriterijum imaju dostupni pre-treatment resekcije tumora (parcijalna ili puna resekcija) ili biopsiju za potvrdu centralne patologije i određivanje i potvrđivanje metilacije MGMT.
[0342] Nakon dana 1/osnovnog nivoa, pacijenti su vraćeni na kliniku tokom ciklusa 1 u danima 8±3, 15±3, 29±3, 43±3, u 56±3. Za svaki naredni ciklus od 8-nedelja (ciklusi 2-12), pacijenti su vraćeni na kliniku u danima 1, 15±3, 29±3, 43±3, i 56±3. Procene tumora (MRI mozga, iRANO i NANO procene, MMSE, i EORTC QLQ-C30/BN20 upitnici) su izvedeni u danu 1/osnovnog nivoa i na kraju svakog ciklusa tretmana. Opsežne procene bezbednosti se izvode u danu 1 svakog ciklusa; rutinske procene bezbednosti biće sprovedene prilkom svake posete. Takođe su sakupljeni uzorci za procenu biomarkera (ćelijski i molekularni, ovde opisani) odnose se na izlaganje REGN2810 tretmanu, kliničku аktivnost, ili osnovnu bolest.
[0343] Tokom 24-nedeljnog perioda koji sledi, pacijenti se vraćaju na kliniku 21 do 42 dana nakon poslednjeg tretmana studije za prvu posetu koja sledi. Naredne posete koje slede (poseta 2 koja sledi sve do posete 7 koja sledi) dešava se svakih 28 dana ± 7 dana. Procene tumora (MRI mozga, iRANO i NANO procene, MMSE, i EORTC QLQ-C30/BN20 upitnici) su izvedeni u poseti 3 koja sledi, poseti 5 koja sledi, i poseti 7 koja sledi. Opsežne procene bezbednosti izvode se tokom prve posete koja sledi; rutinske procene bezbednosti koje slede biće sprovedene u narednim posetama koje slede. Sakupljeni su uzorci za procenu biomarkera (ćelijski i molekularni, kao što je ovde opisano) odnose se na izlaganje tretmanu REGN2810, kliničkoj aktivnosti, ili osnovnu bolest.
Ciljna populacija
[0344] Ciljna populacija obuhvara pacijente ≥65 godina starosti sa nGBM.
[0345] Kriterijum za uključivanje: Pacijent mora ispuniti sledeće kriterijume da bi se kvalifikovao za uključivanje u studiju: (1) novodijagnostikovani primarni glioblastom sa histološkom potvrdom, ≤5 cm u maksimalnom prečniku, koji je imao delimičnu ili potpunu hiruršku resekciju; (2) Status učinka Istočne kooperativne Onkološke grupe (ECOG) 0-2; (3) ≥65 godina starosti; (4) Funkcija jetre: (a) Ukupni bilirubin ≤15 X gornja granica normalnog; (b) ALT i AST ≤3 X ULN; (c) Alkalna fosfataza (ALP) ≤253 ULN; (5) Funkcija bubrega: Kreatinin u serumu ≤1.5 X ULN; (6) Funkcija koštane srži: Hemoglobin ≥9.0 g/dL; Apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥1.5 X 10<9>/L; Broj pločica ≥75 X 10<9>/L; (7) Sposobnost da se čita, razume, i spremnost da se potpiše ICF; i (8) Sposobnost i spremnost da se pridržavaju zakazanih poseta, planova za lečenje, laboratorijskih testova, i drugih postupaka u vezi sa studijom.
[0346] Kriterijum za isključivanje: Pacijent koji ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma će biti isključen iz studije: (1) Bilo koji prethodni tretman GBM (koji nije operacija); (2) Ima poznatu kontraindikaciju prema Gd-MRI; (3) Tekući ili skorašnji (tokom 5 godina) dokaz značajne autoimune bolesti koja zahteva lečenje sa sistemskim imunosupresivnim tretmanima, koji mogu sugerisati na rizik od imunski-povezanih neželjenih događaja (irAEs). Sledeće nije isključivo: vitiligo, astma u detinjstvu koja je prestala, rezidualni hipotiroidizam koji zahteva samo zamenu hormona, ili psorijaza koja ne zahteva sistemsko lečenje.(4) Sistemski tretman kortikosteroidom koji je u toku, sa izuzetkom korišćenja kortikosteroida za druge (netumorske i neimunosupresivne) indikacije do maksimuma od 10mg/danu prednizona ili ekvivalenta. (5) Primarni tumori koji se nalaze u moždanom stablu, kičmenoj moždini, ili bilo koja sekundarna aktivna infekcija tumora mozga koji zahteva terapiju, uključujući poznatu infekciju sa virusom humane imunodeficijencije, ili aktivna infekcija sa virusom hepatitisa B ili virusom hepatitisa C. (6) Istorija pneumonitisa tokom poslednjih 5 godina. (7) Bilo koji istraživački ili antitumorski tretman tokom 30 dana pre početnog davanja REGN2810. (8) Istorija dokumentovanih alergijskih reakcija ili reakcije akutne preosetljivosti koja se prepisuje lečenju sa terapijama antitela uopšteno, ili sredstvima koja su specifično korišćena u studiji. (9) Neadekvatno kontrolisana hipertenzija (definisana kao sistolni krvni pritisak >150 mm Hg i/ili dijastolni krvni pritisak >100 mm Hg) (10) Poznata alergija na doksiciklin ili tetraciklin. (Mera opreza zbog prisustva traga komponenti u REGN2810.) (11) Prethodna istorija hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije (12) Istorija tokom poslednjih 5 godina invazivanog maligniteta osim one koja je tretirana u ovoj studiji, sa izuzetkom reseciranog/ablatiranog bazalnih ili skvamoznih ćelija karcinoma kože ili in situ karcinoma grlića materice, ili drugi lokalni tumori koji su smatrani izlečenim lokalnim tretmanom. (13) Akutni ili hronični psihijatrijski problem koji, pod procenom ispitivača, čine pacijenta nepodobnim za učestvovanje (14) Upotreba Novocure Tumor Treating Fields (Optune NovoTTF-100A device) na skriningu. Planirano ili predviđeno korišćenje Novocure Tumor Treating Fields tokom učešća u studiji (15) Prethodni tretman sa karmustin pločicama (16) Kontinuirana seksualna aktivnost kod mušakaca koji nisu voljni da primenjuju adekvatnu kontracepciju tokom studije.
Tretmani studije
[0347] Pacijenti primaju jedan režima tretmana koji sledi:
Istraživačka terapija: 3 mg/kg REGN2810 (davana IV infuzijom tokom 30 minuta svake 2 nedelje do 96 nedelja) plus hfRT u nedelji 2 iz ciklusa 1
[0348] Komparator: standard nege TMZ (oralno, 75 mg/m<2>, dnevno) u kombinaciji sa standardnim RT (5 dnevnih frakcija zračenja/nedeljno od 2 Gy) tokom 6 nedelja, praćeno sa adjuvansom TMZ (oralno, 150 mg/m2 do 200 mg/m<2>5 dana/28 dana) tokom 6 ciklusa. Terapija zračenjem je obezbeđena samo u prvom ciklusu.
[0349] REGN2810 je dopremljen kao tečnost u sterilnim, bočicama za jednokratnu upotrebu. Svaka bočica sadrži zapreminu koja je dovoljna da se povuče 10 mL REGN2810 u koncentraciji od 25 mg/mL. REGN2810 je davan kao 30 minutna IV infuzija. Doza svakog pacijenta će zavisiti od individualne telesne težine. Doza REGN2810 mora biti prilagođena svakom ciklusu za promene u telesnoj težini od ≥10%.
[0350] Terapija zračenjem: Pacijenti u kontrolnoj ruci primaju standard terapije zračenjem (60 Gy tokom 6 nedelja). Pacijenti u eksperimentalnoj grupi koja prima tretman primaju hfRT (6 Gy X 5 dnevnih frakcija) davano 1 nedelju nakon prve doze REGN2810.
[0351] REGN2810 plus zračenje (Istražno lečenje): REGN2810 je davano IV infuzijom tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 96 nedelja u kombinaciji sa hfRT od dana 8 do dana 12.
[0352] Planirana kombinacija REGN2810 i hfRT režima: 3 mg/kg REGN2810 infuzija tokom 30 minuta svakih 14 dana tokom 96 nedelja plus terapija zračenjem (hfRT na 6 Gy X 5 dnevnih frakcija; davano 1 nedelju nakon prve doze REGN2810, poželjno u uzastopnim danima).
[0353] Specifikacije za terapiju zračenjem: Pacijenti koji su primili 30 Gy davano u 5 frakcija 6 Gy davano dnevno počev od 1 nedelje nakon prve doze REGN2810.
[0354] Komparatorska ruka: Standard nege: TMZ (oral, 75 mg/m<2>, dnevno) u kombinaciji sa standardom RT (5 dnevnih frakcija zračenja/nedelji od 2 Gy) tokom 6 nedelja, praćeno sa adjuvansom oralnog TMZ. Doza TMZ je 150 mg/m<2>za prvih 5 dana od prvog ciklusa adjuvansa, i povećana je 200 mg/m<2>tokom 5 dana/28 dana počev od drugog ciklusa ukoliko nije bilo neprihvatljivih hematoloških toksičnosti sa ciklusom prvog adjuvansa.
[0355] Ukoliko, tokom ciklusa prvog adjuvansa, sve ne-hematološke toksičnosti koje su uočene su ocene ≤ 2 (izuzev alopecije, mučnine i povraćanja) i pločice su ≥ 100 X 109/L i ANC >=1.5 X 109/L, onda TMZ doza treba da se poveća do doznog nivoa 1 (200 mg/m<2>) i ova doza treba da se koristi kao početna doza za naredne cikluse. Ukoliko nakon ciklusa 1 TMZ mora da bude odložen zbog trajanja ne-hematoloških toksičnosti ocene ≥ 2, u tom slučaju povećanje nije moguće. Ukoliko doza nije povećana u drugom ciklusu, onda doza ne treba da bude povećana u narednim ciklusima.
[0356] Tretmani za edem CNS: Bilo koji pacijent koji razvije simptomatski intrakranijalni edem tokom studije ima doziranje REGN2810 dosing i terapiju zračenjem koja se održava dok se edem ne povuče.
[0357] Za pacijente koji razviju intrakranijalni edem, bevacizumab je davan IV, po potrebi (PRN), u umanjenoj dozi od standardne (sugerisana doza od 5 mg/kg Q2W do 3 doze, ne više od 10 mg/kg Q2W po dozi), osim ukoliko nije kontraindikovano (npr., osim ukoliko je pacijent imao operaciju tokom proteklih 28 dana).
[0358] Ukoliko bevacizumab ne reši intrakranijalni edem, sistemski kortikosteroidi, dodatno ili kao zamena za bevacizumab, mogu se primeniti na najnižoj dozi za koju se smatra da je odgovarajuća za lečenje simptoma. Za pacijente koji su intolerantni na bevacizumab korišćeni su kortikosteroidi u dozi koja je potrebna za odgovarajuće lečenje simptoma.
Varijable studije
[0359] Primarna krajnja tačka efikasnosti je sveukupno preživljavanje (OS), koje je definisano kao vremenski interval od datuma randomizacije do datuma smrti uzrokovanog bilo kojim uzročnikom.
[0360] Ključna sekundarna krajnja tačka je preživljavanje bez progresije (PFS), koje je definisano kao vremenski interval od datuma randomizacije do datuma prvog zapažanja progresije bolesti ili datuma smrti (zbog bilo kojeg uzročnika). Napredovanje bolesti je određeno sa iRANO kriterijumima.
[0361] Druge sekundarne krajnje tačke efikasnosti su:
Objektivna stopa odgovora (ORR): definisana kao udeo pacijenata sa potvrđenim potpunim odgovorom (CR) ili potvrđenim parcijalnim odgovorom (PR), definisanim sa Imunoterapeutskom procenom odgovora u Neuro-Onkološkom (iRANO) kriterijumima u odnosu na ukupan broj pacijenata u analizi populacije.
[0362] Trajanje odgovora: određeno za pacijente sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR. Trajanje odgovora je mereno iz kriterijuma vremenskih merenja koji su prvo ispunjeni za CR/PR (koji god je prvo zabeležen) do prvog datuma rekurentne progresivne bolesti (radiografski), ili smrti zbog bilo kog uzročnika.
[0363] Trajanje kontrole bolesti: određeno za pacijente sa najboljim sveukupnim odgovorom SD, CR, ili PR. Trajanje kontrole bolesti je mereno sa početkom tretmana sve do prvog datuma rekurentne ili progresivne bolesti (radiografski), ili smrti zbog bilo kog uzročnika.
[0364] Kontrolne varijable kvaliteta života i simptoma: Kontrolne varijable kvaliteta života i simptoma su:
• Pet funkcionalnih skala, tri skale simptoma, jedno globalno merenje zdravstvenog statusa i šest skala sa pojedinačnim stavkama kojima se procenjuju simptomi korišćenjem EORTC QLQ-C30 upitnika tokom studije
• Četiri skale i sedam pojedinačnih stavki korišćenjem EORTC QLQ-BN20 upitnika tokom studije • Klinička procena korišćenjem NANO;
• Ukupni rezultat MMSE tokom studije
• Upotreba kortikosteroida na osnovnom nivou, kumulativna upotreba kortikosteroida tokom studije, i trajanje upotrebe bez steroida ili niske doze steroida tokom perioda studije bez progresije
• Upotreba bevacizumaba PRN na osnovnom nivou, kumulativnog bevacizumaba PRN tokom studije, i trajanje bez bevacizumaba tokom perioda studije bez progresije
[0365] Varijable eksploratornog biomarkera: Druga krajnja tačka uključuje farmakodinamičke, prognostičke, i prediktivne biomarkere koji su u vezi sa kliničkim odgovorom, mehanizmom delovanja, i mogućim AEs povezanim sa REGN2810 nakon tretmana.
Varijable biomarkera uključuju:
• Nivoe ekspresije imunskih receptora tačaka provere PD-L1, GITR, i LAG3, kao i drugih mogućih biomarkera (npr., EGFRvIII, Ki67, itd) u uzorcima tumora;
• Broj i distribuciju TILs u uzorcima tumora;
• IDH1 mutacioni status, mikrosatelitnu nestabilnost (MSI), i mutaciono opterećenje u uzorcima tumora;
• Cirkulišuće biomarkere uključujući citokine i angiogene faktore;
• Podset ćelija i nivoi ekspresije biomarkera od interesa u PBMCs;
• status metilacije MGMT promotora (takođe se koristi za stratifikaciju)
[0366] Druge varijable uključuju koncentraciju REGN2810 u serumu (farmakokinetičke varijable) i razvoj anti-REGN2810 antitela.
Procedure i procene
[0367] Nakon perioda skrininga do 28 dana, pacijenti su primili do dvanaest 56-dnevnih ciklusa tretmana za ukupno do 96 nedelja tretmana, praćeno sa 24 nedeljnim periodom praćenja. Sprovedeni su efikasnost, bezbednost, PK, ADA, i eksploratorna analiza biomarkera.
Procedure efikasnosti
[0368] MRI: MRI za procenu tumora je sprovedena 72 h posle operacije, na poseti skrininga (tokom 28 dana pre infuzije), u danu 56±3 svakog ciklusa (približno svakih 8 nedelja), i kada se sumnja na PD. Pacijenti za koje bolest nija napredovala imaju dodatne procene tumora koje su sprovođene u naknadnim posetama 3, 5, i 7. Napomena: ukoliko je potvrđen PD, dodatna skeniranja neće biti neophodna tokom naknadnih poseta. Ukoliko su izvedne pre i post- operativne MRIs pre uključivanja u studiju, takva snimanja takođe moraju biti podneta u studiju da bi se pomoglo u određivanju zapremine tumora i napredovanja tumora.
[0369] Procena odgovora tumora je sprovedena u skladu sa iRANO; i klinička neurološka procena će biti sprovedena prema NANO. Procene prema RANO su takođe sprovedene kao potporno istraživanje; međutim, primarno određivanje napredovanja bolesti za individualnog pacijenta je dobijeno prema iRANO.
[0370] Upitnik o kvalitetu života evropske organizacija za istraživanje i lečenje kancera (EORTC QLQ-C30) i EORTC upitnik modula kancera mozga (EORTC QLQ-BN20): EORTC QLQ-C30 je upitnik sa 30-stavki kojim se ispituje kvalitet života u vezi sa zdravljem (HRQoL) kod pacijenata koji imaju kancer sa 15 skala (pojedinačne ili više-stavki), svaki sa mogućim bodovima u opsegu od 0 do 100. Od 30 stavki, 24 agregiraju u 9 skala sa više stavki koje predstavljaju različite dimenzije HRQoL: 5 funkcionalnih skala (fizička, uloga, emocionalna, kognitivna, i socijalna), sakle sa 3 simptoma (umor, bol, i mučnina), i 1 globalno merene zdravstvenog statusa. Preostalih 6 skala sa jednom stavkom procenjuju simptome: dispneju, gubitak apetita, poremećaj u spavanju, konstipaciju i dijareju, i uočeni finansijski uticaj lečenja bolesti. Visoki rezultati indikuju bolji HRQoL za globalnu meru zdravstvenog statusa i funkcionalnih skala, i lošiji HRQoL za skale simptoma.
[0371] EORTC QLQ-BN20 jeQoL procena sa 20 stavki koja je specifična za neoplazme mozga i namenjeno je da dopuni EORTC QLQ-C30 prilikom procene kvaliteta života u vezi sa zdravljem. EORTC QLQ-BN20 upitnik ispituje simptome bolesti, neželjene efekte tretmana, i neka specifična psihosocijalna pitanja koja su od značaja pacijentima koji imaju kancer mozga korišćenjem 4 skale (procenjivanje buduće neizvesnosto, vizuelnog poremećaja, motorne disfunkcije, i deficita u komunikaciji) i 7 pojedinačnih stavki (ispitivanje drugih simptoma bolesti [npr, glavobolje i napade] i lečenje toksičnih efekata [npr., gubitak kose]). Mogući rezultati su u opsegu od 0 do 100; visoki rezultati indikuju lošiji HRQoL.
[0372] Procena mini-mentalnog statusa: Ispitivanje mini-mentalnog stanja (MMSE<©>) je kratka kvantitativna mera kognitivnog statusa kod odraslih. Može se koristiti za skrining kognitivnih oštećenja, da bi se procenila težina kognitivnog oštećenja u datom vremenskom periodu, i da bi se pratilo trajanje kognitivnih promena kod individue tokom vremena. U ovom ispitivanju, MMSE rezultat je deo neurološkog ispitivanja koje je sprovedeno u kontekstu procena bolesti.
[0373] MMSE je sproveden u danu 1/osnovnog nivoa, na kraju svakog ciklusa tretmana, i svakih 8 nedelja tokom perioda koji sledi. MMSE procene se poklapaju sa rasporedom procena bolesti, ali moraju biti završene pre objavljivanja rezultata radiološke procene pacijentu. MMSE može biti završen na početku sledećeg planiranog davanja lečenja. Tokom perioda preživljavanja koji sledi, MMSE treba nastaviti da se završava u svakoj drugoj poseti za preživljavanje (svakih 8 nedelja) ako pacijent još nije napredovao.
[0374] Ukupan rezultat za MMSE ima mogući opseg od 0 (najgori) do 30 (najbolji).
Procedure bezbednosti
[0375] U ciklusu 1 dan 1 i u svim sledećim danima tretmana, vitalni znaci, uključujući temperaturu, krvni pritisak u mirovanju, puls, i disanje, zajedno sa težinom će biti sakupljeni pre infuzije, i približno 15 minuta nakon završetka infuzije. Potpuni fizički pregled ECG sa 12 odvoda je izveden na početku svakog ciklusa.
Eksploratorne procedure biomarkera tumora
[0376] Biomarkeri od interesa koji su analizirani imunohistohemijom (IHC) uključuju ali nisu ograničeni na EGFRvIII i biomarkere ćelijske proliferacije (na primer, Ki67). Ekspresioni nivoi (iRNK i/ili protein) PD-L1, GITR, i LAG-3, kao i linijskih markera tumor infiltrirajućih limfocita (CD4, CD8, CD25, FoxP3) su analizirani u uzorcima biopsije tumora da bi se istražio potencijalni efekat REGN2810.
[0377] Uzorci tkiva tumora se mogu koristiti za ekstrahovanje tumorske DNK i RNK i naknadne analize pretpostavljenih genetičkih biomarkera koji su od značaja za studiju tretmana i glioblastom. Uzorak krvi e sakupljen za izolovanje DNK zametne linije u danu 1/osnovni nivo (predoza), ili na bilo kojoj studijskoj poseti, ukoliko sakupljanje u danu 1/osnovnog nivoa nije moguće. Analize tumorske DNK uključuju (ali nisu ograničene na) status metilacije MGMT promotora, IDH1 mutacioni status, mikrosatelitne nestabilnosti (MSI), i opterećenja mutacijom tumora (koja oba mogu predvideti odgovor REGN2810 i druga imunoterapeutska sredstva). Analiza genetičkih varijanti u tumoru (somatske) DNK i DNK zametne linije koje mogu uticati na progresiju bolesti, odgovor na lek i moguće toksičnosti su sprovedene. DNK zametne linije je takođe korišćenja u poređenju sa tumorskom DNK da bi se istažili potencijalne nove genetičke varijante koje leže u osnovi malignog procesa.
Rezultati
[0378] REGN2810 u kombinaciji sa hfRT je bezbedne i dobro su podnete od strana pacijenata koji imaju nGBM. Davvanje REGN2810 u kombinaciji sa hfRT inhibira tumorski rast i/ili promoviše regresiju tumora kod pacijenata sa nGBM u poređenju sa standardnom terapijom nege. Pacijenti sa nGBM koji su tretirani sa REGN2810 i hfRT pokazuju duži OS u poređenju sa standardnom terapijom nege.
Primer 11: Kliničko ispitivanje REGN2810 kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija kože.
[0379] Primer opisuje fazu 2 ispitivanja koja je sprovedena da bi se potvrdili pozitivni rezultati koji se uočavaju kod pacijenata sa uznapredovalim CSCC u fazi 1 ispitivanja (videti ovde Primere 7, 8 i 9)
Ciljevi studije
[0380] Primarni cilj ovde studije je da se proceni klinički benefit REGN2810 monoterapije za pacijente sa metastatskim (nodalnim ili distalnim) karcinomom skvamoznih ćelija kože (CSCC) (Grupa 1) ili sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim CSCC (Grupa 2), kao što je mereno sveukupnom stopom odgovora (ORR).
[0381] Sekundarni ciljevi ove studije su: (i) da bi se procenilo ORR; (ii) da bi se procenilo trajanje odgovora, preživljavanje bez progresije (PFS), i sveukupno preživljavanje (OS); (iii) da bi se procenila stopa potpunog odgovora (CR); (iv) da bi se ispitala bezbednost i podnošljivost REGN2810; (v) da bi se ispitale farmakokinetike (PK) REGN2810; (vi) da bi se ispitala imunogenost REGN2810; i (vii) da bi se ispitao uticaj REGN2810 na kvalitet života korišćenjem EORTC QLQ-C30.
Plan studije
[0382] Ovo je faza 2, nasumične, 2-grupne, multicentrične studije REGN2810 u dozi od 3 mg/kg koji je davan intravenozno (IV) svake 2 nedelje za pacijente sa uznapredovalim CSCC. Studija ima 2 grupe. Grupa 1 je za pacijente sa metastatskim CSCC. Grupa 2 je za pacijente sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim CSCC. Svi pacijenti prolaze kroz postupke skrininga za utvrđivanje podobnosti u okviru 28 dana pre početka davanja REGN2810.
[0383] Nakon perioda skriniga od 28 dana, pacijenti primaju do dvanaest 56-dana (8-nedelja) ciklusa tretmana do 96 nedelja tretmana. Svaki pacijent prima 3 mg/kg REGN2810 IV u danu 1, 1563, 2963, i 4363 u toku svakog ciklusa tretmana. Procene tumora su napravljene na kraju svakog ciklusa tretmana. Opsežne procene bezbednosti se izvode u danu 1 svakog ciklusa, sa rutinskim procenama bezbednosti koje će se sprovesti prilikom svake posete doziranaj REGN2810.
[0384] Pacijent prima tretman sve dok 96-nedeljni period tretmana ne bude završen, ili do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, povlačenja saglasnosti, ili potvrđenog CR. Pacijenti sa potvrđenim CR posle minimuma od 48 nedelja tretmana mogu odlučiti da prekinu sa tretmanom i nastave sa svim relevantnim studijskim procenama (npr., procenama efikasnosti).
Trajanje studije
[0385] Skrining (do 4 nedelje), do 96 nedelja tretmana, i do 6 meseci praćenja.
Populacija studije
[0386] Pacijenti sa metastatskim CSCC ili sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim CSCC
Studija tretmana
[0387] REGN28103 mg/kg davano IV tokom 30 minuta svakih 14 dana u trajanju 96 nedelja Varijable studije
[0388] Primarna krajnja tačka efikasnosti za ovu studiju je ORR tokom ciklusa od 12 tretmana. Sveukupna stopa odgovora procenjena je odvojeno za pacijente sa metastatskim CSCC ili neresektabilnim lokalno uznapredovalim CSCC: Za pacijente u grupi 1, Kriterijum za procenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST) verzija 1.1 je korišćen kako bi se odredio ORR. • Za pacijente u grupi 2, kompozitni kriterijumi odgovora su korišćeni da bi se odredio ORR. Kod pacijenata koji postižu CR, tumorske biopsije su korišćene u konačnom određivanju kompletnog u odnosu na parcijalni odgovor (PR).
[0389] Sekundarne mere ishoda efikasnosti su: trajanje odgovora; trajanje kontrole bolesti; PFS; OS; CR stopa; promena u bodovima ishoda koji su prijavljeni kod pacijenata EORTC QLQ-C30; neželjeni događaji (AEs); koncentracije REGN2810 u serumu; i anti-REGN2810 antitela.
Postupci i procene
[0390] Snimanje tumora (kompjuterizovana tomografija [CT] ili snimanje magnetnom rezonancom [MRI]) i digitalna medicinska fotografija (za spoljno vidljive lezije) je izvedeno da bi se izmerilo opterećenje tumorom i da bi se karakterisao profil efikasnosti tretmana studije korišćenjem kriterijuma za odgovor.
[0391] Fizički pregled, laboratorijski testovi, vitalni znaci, elektrokardiogram (ECG), test trudnoće za žene sa potencijalom da ostanu u drugom stanju, i snimanja AEs i istovremene terapije su izvedene kako bi se osigurala bezbednost pacijenta i da bi se karakterisali profili bezbednosti tretmana studije.
[0392] Druge procene uključuju: Uzorkovanje periferne krvi za PK; Uzorkovanje periferne krvi da bi se ispitala anti-REGN2810 antitela; Biopsije tumora; i procene kvaliteta života.
Rezultati
[0393] Ispitivanje je u potpunosti uključeno i dosadašnji rezultati su u skladu sa rezultatima faze I (ovde opisano u Primerima 7, 8 i 9) sa pacijentima koji pokazuju inhibiciju tumorskog rasta nakon davanja REGN2810. Pacijenti sa metastatskim CSCC koji su prethodno tretirani sa terapijama i nisu podložni operaciji ispoljavaju potpuni, parcijalni odgovor ili stabilnu bolest nakon tretmana sa anti-PD-1 antitelom REGN2810.
Primer 12: Kliničko ispitivanje REGN2810 kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija
[0394] Faza 2 ispitivanja je sprovedena da bi se potvrdili pozitivni rezultati koji su uočeni kod pacijenata sa uznapredovalim BCC u fazi 1 ispitivanja (videti Primere 7 i 8 ovde prikazane).
Ciljevi studije
[0395] Primarni cilj studije je da se proceni sveukupna stopa odgovora (ORR) za karcinom metastatskih bazalnih ćelija (BCC) (Grupa I) ili neresektabilni lokalno uznapredovali BCC (Grupa II), kada je tretiran sa REGN2810 monoterapijom kod pacijenata koji su napredovali u inhibitiru Hedgehog puta (HHI) ili su intolerantni pre HHI terapije.
[0396] Sekundarni ciljevi i za Grupu I i Grupu II su da se: (i) proceni ORR prema pregledu istaživača; (ii) da bi se procenilo trajanje odgovora, preživljavanje bez progresije (PFS) i sveukupno preživljavnje (OS); (iii) procenila stopa potpunog odgovora (CR); (iv) proceni bezbednost i podnošljivost REGN2810; (v) procene farmakokinetike (PK) REGN2810; (vi) proceni imunogenost REGN2810; i (vii) proceni uticaj REGN2810 na kvalitet života korišćenjem upitnika Core 30 o kvalitetu života evropske organizacija za istraživanje i lečenje kancera (EORTC QLQ-C30) i Skindex-16.
Plan studije
[0397] Ovo je faza 2, nasumične, 2-grupne, multi-centrične studije REGN2810 u dozi od 350 mg koja je davana intravenozno (IV) svake 3 nedelje (Q3W) pacijentima sa uznapredovalim BCC koji prolaze kroz progresiju bolesti na HHI terapiji, ili su bili intolerantni pre HHI terapije. Studija ima 2 grupe. Grupa 1 je za pacijente sa metastatskim BCC. Grupa 2 je za pacijente sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim BCC. Svi pacijenti prolaze kroz postupke skrininga da bi se odredila podložnost tokom 28 dana pre početnog davanja REGN2810. Ne postoji randomizacija ili lažna Skindex-16 kontrola.
[0398] Nakon perioda skriniga od 28 dana, pacijenti su primili do 93 nedelje tretmana. Svaki pacijent je primio 350 mg Q3W doze REGN2810 IV. Vreme infuzije za REGN2810 je približno 30 minuta (± 10 minuta). Procene tumora su napravljene na svakom ciklusu tretmana, 5 ciklusa tretmana od 9 nedelja praćeno sa 4 ciklusa tretmana od 12 nedelja). Opsežne procene bezbednosti se dešavaju u danu 1 svakog ciklusa, sa rutinskim procenama bezbednosti koje će se sprovesti za svaku posetu doziranja REGN2810.
[0399] Pacijent prima tretman sve dok se ne završi 93-nedeljni tretman, ili do progresije bolesti (PD), neprihvatljive toksičnosti, povlačenja saglasnosti, ili potvrđenog CR. Pacijenti sa potvrđenim CR posle minimuma 24 nedelje tretmana, mogu odlučiti da prekinu lečenje i nastave sa svim relevantnim ispitivanjima studije (npr, procene efikasnosti). Pacijenti koji su prekinuli tretman studije zbog PD vraćaju se na kliniku 30 dana (opseg: 28 dana do 42 dana) nakon poslednjeg tretmana studije da bi se završile procene na kraju studije (EOS). Nakon EOS posete, pacijenti su praćeni za status preživljavanja do smrti, gubitka za praćenje, ili završetka studije.
Trajanje studije
[0400] Nakon perioda skininga od 28 dana, pacijenti su primili do 93 nedelje tretmana. Na kraju posete studije, bio je period praćenja koji se sastoji iz perioda od 28 dana. Pacijenti su praćeni za status preživljavanja do smrti, gubitka za praćenje, ili završetka studije.
Populacija studije
[0401] Pacijenti sa metastatskim (Grupa 1) ili neresektabilnim lokalno uznapredovalim (Grupa 2) BCC koji prolazi kroz progresiju bolesti na HHI terapiji, ili su bili intolerantni pre HHI terapije.
Tretman studije
[0402] Tretman studije se sastoji iz 350 mg REGN2810 davano IV tokom 30 minuta (± 10 minuta) jednom svake 3 nedelje (q3w) sve do 93 nedelja.
Krajnje tačke
[0403] Primarna krajnja tačka efikasnosti za ovu studiju je ORR. ORR je procenjen odvojeno za pacijente sa metastatskim BCC (Grupa 1) ili neresektabilnim lokalno uznapredovalim BCC (Grupa 2):
• Za pacijente u grupi 1 (metastatski BCC), Kriterijum procene odgovora u solidnim tumorima (RECIST) verzija 1.1 je korišćena da bi se odredio ORR. Kriterijum kliničkog odgovora može da se koristi za pacijente sa spoljno vidljivim ciljnim lezijama, ukoliko sve metastatske lezije nisu merljive sa RECIST (kao što se može javiti kod pacijenata sa metastazama samo u kostima).
• Za pacijente u grupi 2 (neresektabilni lokalno uznapredovali BCC), klinički kriterijumi su korišćeni da bi se odredio ORR. Kriterijumi kompozitnih odgovora su korišćeni za pacijente sa lezijama koje su meriljive i sa kriterijumima za klinički odgovor i RECIST 1.1.
[0404] Sekundarne krajnje tačke su: (i) Trajanje odgovora; (ii) PFS; (iii) OS; (iv) CR stopa; (v) Promene u bodovanjima ishoda prijavljenih od strane pacijenata u EORTC QLQ-C30 i Skindex-16; (vi) Neželjeni događaju (AEs); (vii) Koncentracije REGN2810 u serumu; i (viii) Anti-REGN2810 antitela.
Postupci i procene
[0405] Snimanje tumora (kompjuterizovana tomografija [CT] ili snimanje magnetnom rezonancom [MRI]) i digitalna medicinska fotografija (za spoljne vidljive lezije) su sprovedene da bi se izmerilo opterećenje tumorom i da bi se karakterisao profil efikasnosti tretmana ispitivanja korišćenjem kriterijuma odgovora. Fizički pregled, laboratorijski testovi, vitalni znaci, elektrokardiogram (ECG), test trudnoće za žene sa potencijalom da ostanu u drugom stanju, i evidentiranje neželjenih efekata (AEs) i pratećih lekova su sprovedeni da bi se osigurala bezbednost pacijenta i da bi se karakterisali profili bezbednosti za tretmane studije. Druge procene uključuju uzorke krvi za PK, uzorke krvi da bi se ispitala anti-REGN2810 antitela, biopsije tumora, biomarkeri, i procene kvaliteta života.
Rezultati
[0406] Očekuje se da će u skladu sa rezultatima faze 1 (videti Primere 7 i 8 koji su ovde navedeni) davanje REGN2810 dovesti do regresije tumora kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija koji pokazuju progresiju bolesti nakon tretmana sa inhibitorom Hedgehog puta (HHI) ili su bili intolerantni pre HHI terapije. Pacijenti pokazuju potpuni odgovor, parcijalni odgovor ili stabilnu bolest nakon tretmana sa REGN2810.

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koji se specifično vezuje za programiranu ćelijsku smrt-1 (PD-1) za upotrebu u postupku lečenja ili inhibicije rasta tumora, pomenuti postupak obuhvata:
(a) odabir pacijenta koji ima karcinom bazalnih ćelija (BCC); i
(b) davanje pacijentu kome je potrebno terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen;
pri čemu antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži tri regiona koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) i tri regiona koji određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR1, LCDR2 i LCDR3) varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR); pri čemu HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8.
2. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu je BCC metastatski, neresektabilni i/ili lokalno napredni.
3. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 1 ili 2, u kome: (a) pomenuti pacijent je lečen bar jednom prethodnom terapijom protiv kancera
(b) pacijent je rezistentan ili neadekvatno reaguje na ili ima recidiv nakon prethodne terapije.
4. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 3, gde je terapija protiv kancera izabrana između operacije, zračenja, hemoterapije, inhibitora “hedgehog“ puta i drugog anti-PD-1 antitela.
5. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, gde BCC je napredovao posle ranijeg tretmana sa, ili je pacijent intolerantan, na inhibitor “hedgehog“ puta.
6. Antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 4 ili 5, gde je inhibitor “hedgehog“ puta izabran između vismodegiba i sonedegiba.
7. Antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-6, gde se antitelo ili njegov fragment za vezivanje antigena daje u jednoj ili više doza, gde:
(a) svaka doza je davana 0,5 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze;
(b) svaka doza je davana 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze; ili
(c) svaka doza je davana 3 nedeljene neposredno nakon prethodne doze
8. Antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 7, gde svaka doza obuhvata anti-PD-1 antitelo ili njegov frgament koji se vezuje za antigen u količini od
(a) 1, 3 ili 10 mg/kg telesne mase pacijenta, opciono 3 mg/kg telesne mase pacijenta; ili
(b) 50 - 600 mg; opciono 200, 250 ili 350 mg .
9. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu je davano kao monoterapija.
10. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-9, gde davanje dovodi do bar jednog efekta koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz inhibicije rasta tumora, regresije tumora, smanjenja u veličini tumora, smanjenja u broju tumorskih ćelija, odlaganja u rastu tumora, apskopalnom efektu, inhibiciji tumorskih metastaza, smanjenju u metastatskim lezijama tokom vremena, smanjenoj upotrebi hemoterapeutika ili citotoksičnih sredstava, smanjenju u opterećenju tumora, porastu preživljavanja bez progresije, porasta u sveukupnom preživljavanju, potpunom odgovoru, parcijalnom odgovoru, i stabilnoj bolesti.
11. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-8 i 10, dalje obuhvata davanje pacijentu dodatnog terapeutskog sredstva ili terapije, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo ili terapija izabrano iz grupe koja se sastoji iz inhibitora “hedgehog“ puta, operacije, zračenja, hemoterapeutskog sredstva, vakcine protiv kancera, inhibitora liganda 1 programirane smrti (PD-L1), inhibitora limfocitnog aktivirajućeg gena 3 (LAG3), inhibitora citotoksičnog T-limfocit-povezanog proteina 4 (CTLA-4), inhibitora T-ćelijskog imunoglobulina i domena mucina koji sadrži-3 (TIM3), inhibitora atenuatora B- i T-limfocita (BTLA), inhibitora T ćelijskog imunoreceptora sa Ig i ITIM domenima (TIGIT), CD47 inhibitora, inhibitora indolamin-2,3-dioksigenaze (IDO), bispecifičnog anti-CD3/anti-CD20 antitela, antagonista vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), inhibitora angiopoietina-2 (Ang2), inhibitora transformišućeg faktora rasta beta(TGFβ), inhibitor CD38, inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), faktora koji stimuliše koloniju granulocita-makrofaga (GM-CSF), ciklofosfamida, antitela specifičnog za tumor-specifični antigen, Bacillus Calmette-Guerin vakcine, citotoksina, inhibitora receptora za interleukin 6 (IL-6R), inhibitora receptora za interleukin 4 (IL-4R), inhibitor IL-10, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, konjugata antitela sa lekom, antiinflamatornog leka, i dijetetskog suplementa.
12. Antitelo ili njegov fragmet koji se vezuje za antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu je anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen davano intravenozno, subkutanozno, ili intraperitonealno.
13. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu se anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen se sastoji iz HCVR koja je bar 90% identična u sekvenci sa SEQ ID NO: 1 i/ili LCVR koja je bar 90% identična u sekvenci sa SEQ ID NO: 2.
14. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-13, gde se HCVR sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1 i LCVR se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2.
15. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-14, pri čemu se antitelo sastoji iz teškog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i lakog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10.
16. Antitelo koje se specifično vezuje za programiranu ćelijsku smrt-1 (PD-1) za upotrebu u postupku lečenja ili inhibicije rasta tumora, pri čemu pomenuti postupak obuhvata:
(a) odabir pacijenta sa metastatskim karcinomom baznih ćelija (BCC) ili metastatskim BCC, pri čemu je pacijent napredovao na ili je intolerantan na inhibitor “hedgehog“ puta; i
(b) intravenozno davanje pacijentu kome je potrebno svake tri nedelje doze 350 mg anitela koje se specifično vezuje za PD-1;
pri čemu se anti-PD-1 antitelo sastoji iz tri regiona koji određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) i tri regiona koja određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR1, LCDR2 i LCDR3) varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR), gde se HCDR1 sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 3; HCDR2 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 4; HCDR3 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 5; LCDR1 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 6; LCDR2 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 7; i LCDR3 se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 8.
17. Antitelo za upotrebu u postupku prema zahtevu 16, u kome se anti-PD-1 antitelo sastoji iz HCVR koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 1 i LCVR koja se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 2.
18. Antitelo za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 16 ili 17, u kome se anti-PD-1 antitelo sastoji iz teškog lanca koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 9 i laki lanac koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 10.
RS20230164A 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1 RS64014B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335743P 2016-05-13 2016-05-13
US201662340142P 2016-05-23 2016-05-23
US201662348546P 2016-06-10 2016-06-10
US201662350305P 2016-06-15 2016-06-15
US201662364920P 2016-07-21 2016-07-21
US201662374020P 2016-08-12 2016-08-12
US201762451274P 2017-01-27 2017-01-27
EP21191931.1A EP3932951B1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64014B1 true RS64014B1 (sr) 2023-03-31

Family

ID=58800911

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211610A RS62783B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1
RS20230397A RS64218B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Kombinacija anti-pd-1 antitela i radijacione terapije za lečenje raka
RS20230164A RS64014B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211610A RS62783B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1
RS20230397A RS64218B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Kombinacija anti-pd-1 antitela i radijacione terapije za lečenje raka

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20170327567A1 (sr)
EP (4) EP3455258B1 (sr)
JP (4) JP7054680B2 (sr)
KR (5) KR102470294B1 (sr)
CN (4) CN116098997A (sr)
AU (3) AU2017264955B2 (sr)
BR (1) BR112018073291A2 (sr)
CA (2) CA3023985A1 (sr)
CL (1) CL2018003207A1 (sr)
CY (1) CY1124901T1 (sr)
DK (3) DK3455259T5 (sr)
ES (3) ES2938321T3 (sr)
FI (2) FI3455259T3 (sr)
HR (3) HRP20230517T1 (sr)
HU (3) HUE061417T2 (sr)
IL (4) IL318482A (sr)
LT (2) LT3932951T (sr)
MD (3) MD3455259T2 (sr)
MX (4) MX2018013848A (sr)
MY (2) MY208872A (sr)
NZ (2) NZ788455A (sr)
PH (1) PH12018502263A1 (sr)
PL (3) PL3455258T3 (sr)
PT (3) PT3455258T (sr)
RS (3) RS62783B1 (sr)
SG (2) SG10202011110PA (sr)
SI (3) SI3932951T1 (sr)
SM (2) SMT202300070T1 (sr)
TW (3) TWI786044B (sr)
UA (1) UA124151C2 (sr)
WO (2) WO2017197259A1 (sr)
ZA (2) ZA201807051B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
US20210363242A1 (en) * 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
SG11202007590TA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Merck Sharp & Dohme Methods for treating cancer with anti-pd-1 antibodies
JP7474702B2 (ja) 2018-03-28 2024-04-25 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム エキソソームから単離されたｄｎａにおけるエピジェネティック変化の同定法
CN111821434A (zh) * 2019-04-17 2020-10-27 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在制备治疗实体瘤的药物中的用途
MX2020011588A (es) * 2018-05-03 2020-12-07 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co Ltd Anticuerpos de alta afinidad a pd-1 y lag-3 y proteinas de union bispecificas preparadas a partir de las mismas.
TWI890661B (zh) * 2018-06-21 2025-07-21 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症的方法
CN120193081A (zh) 2018-07-23 2025-06-24 夸登特健康公司 用于通过肿瘤分数和覆盖率调整肿瘤突变负荷的方法和系统
CN121354685A (zh) 2018-08-31 2026-01-16 夸登特健康公司 无细胞dna中的微卫星不稳定性检测
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
CA3116731A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Senhwa Biosciences, Inc. Combinations for immune-modulation in cancer treatment
US12257286B2 (en) 2018-10-31 2025-03-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2020092839A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP3880186B1 (en) * 2018-11-14 2024-04-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
US20220008515A1 (en) * 2018-11-16 2022-01-13 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
BR112021010799A2 (pt) * 2018-12-03 2021-08-24 Fusion Pharmaceuticals Inc. Terapia combinada com radioimunoconjugados e inibidor do ponto de verificação
KR20210102331A (ko) * 2018-12-08 2021-08-19 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암 및 기타 질환의 진단 및 치료를 위한 종양 촉진 암종 관련 섬유아세포의 식별 및 표적화
WO2020123388A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiotherapies and uses thereof
WO2020154187A1 (en) * 2019-01-21 2020-07-30 Sanofi Therapeutic rna for advanced stage solid tumor cancers
WO2020156500A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
SG11202108089SA (en) * 2019-02-28 2021-08-30 Regeneron Pharma Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
EP3962487A4 (en) * 2019-04-28 2022-06-29 Institut Pasteur De Montevideo Ionic channel modulation as a method for treating tumors through inflammasome activation
EP3969040A1 (en) * 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
US20210169979A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 The Board of Regents for the Oklahoma Agricultural and Mechanical Colleges System and method for sonosensitized cancer immunotherapy with nanoparticles
KR102195221B1 (ko) 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물
JP2023512214A (ja) 2020-01-28 2023-03-24 リフレクション メディカル， インコーポレイテッド 放射性核種および外部ビーム放射線療法の共同最適化
CN113318226A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体联合放射性射线治疗肺癌的方法
CN111840585B (zh) * 2020-07-20 2022-05-03 厦门大学 一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合
IL300328A (en) * 2020-08-26 2023-04-01 Regeneron Pharma Methods for treating cancer by administering a PD-1 inhibitor
JP2023542490A (ja) * 2020-09-03 2023-10-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがん疼痛を処置する方法
WO2022173931A1 (en) * 2021-02-11 2022-08-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a neoadjuvant pd-1 inhibitor
CN115125211A (zh) * 2021-03-24 2022-09-30 核工业总医院 免疫治疗疗效评价用结肠癌腹膜转移小鼠模型
CN113368226B (zh) * 2021-06-30 2021-11-30 上海力沃生物科技有限公司 含有dc瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用
US20240368603A1 (en) * 2021-08-06 2024-11-07 Rznomics Inc. Cancer-specific trans-splicing ribozyme as gene therapy product combined with radiotherapy
US20230250176A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-10 Dragonfly Therapeutics, Inc. Ppharmaceutical formulations and therapeutic uses of multi-specific binding proteins that bind egfr, nkg2d, and cd16
CN120584138A (zh) * 2023-02-06 2025-09-02 豪夫迈·罗氏有限公司 组合疗法及其用途
WO2025040080A1 (en) * 2023-08-21 2025-02-27 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of esophageal cancer with anti-lag3, anti-pd-1 and chemotherapy
WO2025117889A2 (en) * 2023-11-30 2025-06-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a combination therapy including a neoadjuvant pd-1 inhibitor

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
CA2383424C (en) 1999-08-23 2011-02-15 Gordon Freeman Novel b7-4 molecules and uses therefor
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP3225632B1 (en) 1999-11-30 2020-05-06 Mayo Foundation for Medical Education and Research Antibodies binding to b7-h1, a novel immunoregulatory molecule
AU7309601A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Genetics Inst Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
JP2004104681A (ja) 2002-09-12 2004-04-02 Renesas Technology Corp 入力バッファ回路
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
US7276585B2 (en) 2004-03-24 2007-10-02 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the Fc region
CN1942483B (zh) 2004-04-13 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗p型选凝素抗体
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
US8257740B1 (en) 2011-08-15 2012-09-04 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
US8246995B2 (en) 2005-05-10 2012-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells
JP4663394B2 (ja) 2005-05-11 2011-04-06 ダイセルポリマー株式会社 難めっき性被覆剤及びめっきの前処理方法
AU2006262232A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Medarex, Inc. CD19 antibodies and their uses
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
WO2007100098A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-07 Kyoto University 細胞表面機能分子の細胞外領域多量体
RS52176B (sr) 2006-06-02 2012-08-31 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Antitela visokog afiniteta prema humanom il-6 receptoru
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
WO2009024531A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
EP2195342A1 (en) 2007-09-07 2010-06-16 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
EP2242773B1 (en) 2008-02-11 2017-06-14 Cure Tech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
RS54233B1 (sr) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. Kompozicije pd-1 antagonista i postupci za njihovu primenu
US8927697B2 (en) 2008-09-12 2015-01-06 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290543B2 (en) 2008-09-12 2015-09-03 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
BRPI0919377A2 (pt) 2008-09-26 2016-09-27 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpo isolado ou um fragmento ligante de antígeno do memso, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, composição farmacêutica, método de produzir o referido anticorpo ou fragmento, uso dos mesmos, e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
KR101747103B1 (ko) 2009-06-26 2017-06-14 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 천연 면역글로불린 포맷을 가지는 용이하게 분리된 이중특이성 항체
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
EP2482849B1 (en) 2009-09-30 2018-06-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
US10143186B2 (en) 2010-02-08 2018-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2791930A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CN107090029B (zh) 2010-11-11 2021-07-13 港大科桥有限公司 可溶性 pd-1变体、融合构建体及其用途
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
JP6240600B2 (ja) 2011-07-24 2017-11-29 キュアテク リミテッド ヒト化免疫モノクローナル抗体の変異体
EA026924B1 (ru) 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
HK1203528A1 (zh) 2012-01-27 2015-10-30 Gliknik Inc. 包含igg2鉸鏈結構域的融合蛋白
EP3511343A1 (en) 2012-05-04 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US20130303250A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Ryan Moore Method of Playing a Card Game
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
RU2689760C2 (ru) 2012-05-31 2019-05-30 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов
CA2882292C (en) * 2012-08-13 2023-10-17 The Rockefeller University Treatment and diagnosis of melanoma
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
KR102130865B1 (ko) 2012-10-02 2020-08-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하기 위한 항-kir 항체와 항-pd-1 항체의 조합물
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
CN105073135A (zh) 2013-02-22 2015-11-18 库瑞瓦格有限责任公司 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合
SMT201700530T1 (it) 2013-03-14 2018-01-11 Bristol Myers Squibb Co Combinazione di agonista di dr5 e antagonista anti-pd-1 e metodi d'uso
KR20250091304A (ko) 2013-03-15 2025-06-20 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
KR102243062B1 (ko) 2013-05-02 2021-04-21 아납티스바이오, 아이엔씨. 예정된 사멸-1에 대한 항체
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
AU2014290069B2 (en) 2013-07-16 2019-01-03 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors
CN105682683A (zh) 2013-08-02 2016-06-15 阿杜罗生物科技控股有限公司 结合cd27激动剂以及免疫检查点抑制以用于免疫刺激
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
JP6586087B2 (ja) 2013-08-20 2019-10-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ−１アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療
SI3508502T1 (sl) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-lag-3 protiteles in anti-pd-1 protiteles za zdravljenje tumorjev
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
SI3049441T1 (sl) 2013-09-27 2020-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulacije protiteles proti PD-L1
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
KR102225489B1 (ko) 2013-12-17 2021-03-10 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
CA2934028A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
ES2716685T3 (es) * 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
JP2017515859A (ja) 2014-05-15 2017-06-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置
AU2015266958A1 (en) 2014-05-28 2016-12-08 Agenus Inc. Anti-GITR antibodies and methods of use thereof
JP6449338B2 (ja) 2014-06-06 2019-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ｇｉｔｒ）に対する抗体およびその使用
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
HUE048677T2 (hu) 2014-06-19 2020-07-28 Regeneron Pharma Humanizált programozott sejthalál 1 génnel rendelkezõ nem-humán állatok
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016070051A2 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
EP3254110B1 (en) 2015-02-03 2020-03-18 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
AU2016233495B2 (en) 2015-03-13 2022-02-24 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
WO2016191751A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
AU2016317378B2 (en) * 2015-09-03 2021-11-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for enhancing immunity to cancer by using Allergin-1 antagonist
MA44146B1 (fr) 2015-12-22 2023-10-31 Regeneron Pharma Combinaison d'anticorps anti-pd-1 et d'anticorps bispécifiques anti-cd20/anti-cd3 pour traiter le cancer
KR20180111870A (ko) 2016-02-25 2018-10-11 셀 메디카 스위처란트 아게 Pd-l1에 대한 결합 성분
FI3548515T3 (fi) 2016-12-01 2026-03-04 Regeneron Pharma Radioleimattuja anti-PD-L1-vasta-aineita immuno-PET-kuvantamiseen

Also Published As

Publication number Publication date
SI3455258T1 (sl) 2022-01-31
PH12018502263A1 (en) 2019-09-23
JP6999577B2 (ja) 2022-01-18
HUE057781T2 (hu) 2022-06-28
RS62783B1 (sr) 2022-01-31
IL262562B1 (en) 2023-07-01
IL262561A (en) 2018-12-31
AU2024220021A1 (en) 2024-10-17
SMT202300070T1 (it) 2023-05-12
KR102349056B1 (ko) 2022-01-11
IL262562B2 (en) 2023-11-01
AU2017264959A1 (en) 2018-11-29
JP2023123848A (ja) 2023-09-05
TW201808330A (zh) 2018-03-16
MY194085A (en) 2022-11-11
AU2017264955B2 (en) 2024-05-23
PL3455259T3 (pl) 2023-07-10
NZ788452A (en) 2025-11-28
DK3455259T5 (da) 2024-09-09
LT3455258T (lt) 2021-12-10
WO2017197263A1 (en) 2017-11-16
HRP20220014T1 (hr) 2022-04-01
IL262561B (en) 2022-05-01
DK3455259T3 (da) 2023-05-15
AU2017264959B2 (en) 2024-07-25
MD3932951T2 (ro) 2023-04-30
AU2017264955A1 (en) 2018-11-29
US20170327567A1 (en) 2017-11-16
HUE061874T2 (hu) 2023-08-28
TW202408578A (zh) 2024-03-01
KR102470294B1 (ko) 2022-11-28
KR20190007046A (ko) 2019-01-21
KR20190007488A (ko) 2019-01-22
FI3932951T3 (fi) 2023-03-17
IL262562A (en) 2018-12-31
FI3455259T3 (fi) 2023-05-10
ZA201807050B (en) 2019-07-31
IL318482A (en) 2025-03-01
SG10202011110PA (en) 2020-12-30
CY1124901T1 (el) 2023-01-05
EP3932951A1 (en) 2022-01-05
RS64218B1 (sr) 2023-06-30
EP3455259A1 (en) 2019-03-20
CA3023985A1 (en) 2017-11-16
ES2943640T3 (es) 2023-06-15
IL302924B1 (en) 2025-03-01
NZ748192A (en) 2024-03-22
JP7624033B2 (ja) 2025-01-29
JP2019515008A (ja) 2019-06-06
CN116407627A (zh) 2023-07-11
TW201806616A (zh) 2018-03-01
WO2017197259A1 (en) 2017-11-16
TW202313113A (zh) 2023-04-01
KR20220153681A (ko) 2022-11-18
SI3455259T1 (sl) 2023-06-30
LT3932951T (lt) 2023-02-27
SG11201809554VA (en) 2018-11-29
CN109153723A (zh) 2019-01-04
SMT202200015T1 (it) 2022-03-21
CN109153723B (zh) 2023-10-27
CN109153724A (zh) 2019-01-04
HUE061417T2 (hu) 2023-06-28
ES2938321T3 (es) 2023-04-10
PT3932951T (pt) 2023-02-22
NZ788455A (en) 2025-12-19
MX2022001120A (es) 2022-02-16
US20230227542A1 (en) 2023-07-20
EP3455258B1 (en) 2021-10-13
DK3455258T3 (da) 2021-12-20
KR20230152804A (ko) 2023-11-03
TWI755395B (zh) 2022-02-21
US11505600B2 (en) 2022-11-22
CN109153724B (zh) 2023-02-21
US10457725B2 (en) 2019-10-29
IL302924B2 (en) 2025-07-01
ES2899954T3 (es) 2022-03-15
KR20210154266A (ko) 2021-12-20
MX2018013847A (es) 2019-02-14
EP3932951B1 (en) 2022-12-07
MX2022001123A (es) 2022-02-16
DK3932951T5 (da) 2024-08-05
EP3455258A1 (en) 2019-03-20
SI3932951T1 (sl) 2023-04-28
MX389733B (es) 2025-03-20
US20170327590A1 (en) 2017-11-16
JP2019519499A (ja) 2019-07-11
PL3455258T3 (pl) 2022-02-28
PL3932951T3 (pl) 2023-04-11
PT3455259T (pt) 2023-05-04
ZA201807051B (en) 2019-08-28
JP2022050618A (ja) 2022-03-30
EP3455259B1 (en) 2023-03-01
EP4180459A1 (en) 2023-05-17
PT3455258T (pt) 2021-12-29
BR112018073291A2 (pt) 2019-03-19
KR102464774B1 (ko) 2022-11-09
JP7313493B2 (ja) 2023-07-24
US20200010538A1 (en) 2020-01-09
UA124151C2 (uk) 2021-07-28
CL2018003207A1 (es) 2019-06-21
DK3932951T3 (da) 2023-02-27
CN116098997A (zh) 2023-05-12
CA3023984A1 (en) 2017-11-16
MX2018013848A (es) 2019-02-14
TWI786044B (zh) 2022-12-11
JP7054680B2 (ja) 2022-04-14
MY208872A (en) 2025-06-05
TWI822521B (zh) 2023-11-11
KR102595561B1 (ko) 2023-10-30
IL302924A (en) 2023-07-01
HRP20230236T1 (hr) 2023-04-14
HRP20230517T1 (hr) 2023-08-04
MD3455258T2 (ro) 2022-02-28
MD3455259T2 (ro) 2023-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7624033B2 (ja) Ｐｄ－１阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法
JP7656012B2 (ja) 肺癌の処置のための抗ｐｄ－１抗体
HK40065707B (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
HK40065707A (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
HK40092254A (en) Methods of treating brain cancer by administering a pd-1 inhibitor
EA045900B1 (ru) Комбинация антител против pd-1 и облучения для лечения злокачественной опухоли
EA049388B1 (ru) Способы лечения базально-клеточной карциномы путем введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающихся с pd-1
EA040891B1 (ru) Способы лечения или ингибирования роста плоскоклеточной карциномы кожи с помощью антитела против pd-1