RS64017B1 - Enantiomerno razdvajanje racemičnog nikotina dodatkom o,o’-disupstituisane vinske kiseline enantiomera niske optičke čistoće - Google Patents
Enantiomerno razdvajanje racemičnog nikotina dodatkom o,o’-disupstituisane vinske kiseline enantiomera niske optičke čistoćeInfo
- Publication number
- RS64017B1 RS64017B1 RS20230075A RSP20230075A RS64017B1 RS 64017 B1 RS64017 B1 RS 64017B1 RS 20230075 A RS20230075 A RS 20230075A RS P20230075 A RSP20230075 A RS P20230075A RS 64017 B1 RS64017 B1 RS 64017B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- tartaric acid
- nicotine
- enantiomer
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak odvajanja nikotina Formule I-a kao sme še (R)- i (S)-enantiomera u enantiomerno čiste supstance predstavljene Formulom I-b i Formulom I-c.
[0002] Pronalazak se dalje odnosi na postupak dobijanja enantiomerno čistog (R)-nikotina i enantiomerno čistog (S)-nikotina, gde je enantiomere generalno teško odvojiti.
Pozadina pronalaska
[0003] Nikotin je prirodni alkaloid koji se koristi u različitim primenama. Posebno (S)-nikotin se koristi kao aktivni farmaceutski sastojak za lečenje zloupotrebe nikotina i zavisnosti od nikotina. Dalje je zabeležen uspeh u lečenju Turetovog sindroma, Alchajmerove bolesti, šizofrenije i drugih bolesti povezanih sa poremeć ajima nervnog sistema. Uobičajeni načini primene su gume, kreme, transdermalni flasteri, tablete, sprejevi za nos i električne cigarete.
[0004] Značajne količine nikotina se takođe koriste u poljoprivredi kao sredstvo za zaštitu biljaka ili pesticid protiv lisnih uši.
[0005] Prirodni nikotin se ekstrahuje iz biljaka duvana, proces koji zahteva efikasne korake pre čišć avanja da bi se uklonile neželjene, štetne nečistoć e. Sve ve ć a potražnja za nikotinom stvara potrebu da se ponude ekološki i ekonomični načini za pripremu sintetičkog nikotina u, posebno hemijski i stereohemijski, veoma čistom obliku.
Stanje tehnike
[0006] Nikotin ((S)-3-(1-metilpirolidin-2-il)piridin) i njegovi enantiomeri pripremani su dugi niz godina raznim, nezadovoljavajuć im metodama. Poznate sinteze su obično skupe i koriste sredstva koja štete životnoj sredini.
[0007] Pictet A. je 1904. već izvestio o sintezi nikotina, uključuju ć i upotrebu vinske kiseline za odvajanje enantiomera (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 37, 1904, strane 1225-1235). Vinska kiselina se zatim koristila decenijama (videti na primer: Aceto M. D., et al. (J. Med. Chem., 1979, vol. 22, 174-177)).
[0008] U skorije vreme Chavdarian C. G. et al. otkrio modernije ideje o sintezi opti čki aktivnih nikotinoida (J. Org. Chem., 1982, vol. 41, 1069-1073).
[0009] Katsuiama A. et al. izvestio o načinu sintetizacije nikotina korišć enjem kalijum terc-butanolata za racemizaciju nikotina da bi se pripremio početni materijal za dalje odvajanje enantiomera (Bull. Spec. CORESTA Simposium, Winston-Salem, 1982, str. 15, S05, ISSN.0525 -6240).
[0010] Dalje, EP 4487172 otkriva put sinteze u 5 različitih koraka, nudeć i neto prinos od 37,7%.
[0011] U US 2016/0326134 sinteza nikotina koja se sastoji od kondenzacije 1-metilpirolidin-2-ona i metil nikotinata u prisustvu jake baze (kao K terc-butoksid) pri refluksu do srednjeg kalijum 1-metil- . Opisan je 3-nikotinoil-4,5-dihidro-1H-pirol-2-olat, koji se zatim može konvertovati u racemsku smešu R/S nikotina. Di-para-toluoil-L-vinska kiselina služi kao sredstvo za razdvajanje.
[0012] EP 2 484 673 (US 8,378,111) se oslanja na dobro poznate puteve sinteze i otkriva D-DBTA (D-dibenzoil estar vinske kiseline) kao agens za odvajanje enantiomera.
[0013] WO 2016/065209 (EP 3209653, US 9,556,142) otkriva preparativni način koji se sastoji od 3 koraka do srednjeg miozmina, uključujuć i kondenzaciju N-vinilego-pirolidinona i nikotinatnog estra metal-hidrida u prisustvu metal-hidridnog estra.
[0014] Bovman E.R. et al. je opisao pripremu D-nikotin di-(p-toluoli)-L-tartrata iz D,L-nikotina korišć enjem monohidrata di-(p-toluoil)-L-vinske kiseline kao agensa za odvajanje daju ć i prinos od 50% (Sinthetic Comm ., 1982, tom 22, 11, 871-879).
[0015] Aceto M.D. et al. je opisao proces rezolucije u više koraka za dobijanje optički visoke čiste soli nikotina, pri čemu se svaki korak koristi ili čisti di-p-toluoil-D-tartarat ili čisti di-p-toluoil-L-tartarat u rastvaračima odabranim od metanola, acetona ili njihovih sme ša (J. Med. Chem, 1979, tom 2, 22, 174-177).
[0016] Glassco W. et al. opisati sintezu i optičku rezoluciju (+)- i (-)-cis-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1-metil-1-H-pirolo-[3,2-b]izohinolina (J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3381-3385).
[0017] Tokom poslednjih godina razvoj je uglavnom bio fokusiran na prečišć avanje i optimizaciju koraka rezolucije optički aktivnih enantiomera. Ali još uvek postoji potreba za daljim poboljšanjem u ovom koraku, posebno ka efikasnijoj, ekološkijoj sintezi enantiomerno obogać enog, suštinski čistog ili čak čistog (R)- ili (S)-nikotina i upotrebe ekološki prihvatljivih agenasa i rastvarača.
Suština pronalaska
[0018] Sadašnji pronalazak nudi novi metod za pripremu suštinski enantiomernog čistog (R)- ili (S)-nikotina, uključujuć i specifičan postupak za odvajanje enantiomera. Istovremeno je utvrđen pove ć an prinos i visoka čistoć a finalnog proizvoda. Sve u svemu, novi metod je ekonomski i ekolo ški superiorniji u poređenju sa metodama poznatim u tehnici. Pronalazači su otkrili da se racemski nikotin može razdvojiti inventivnim metodom korišć enjem ekonomski i ekološki povoljnih agenasa. Štaviše, otkrili su da je odvajanje racemske smeše takođe efikasno kada se koriste sredstva za razdvajanje koja nisu enantiomerno čista.
[0019] U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule I-b, koji obuhvata
obezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomera
razdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline, pri čemu hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina sadrži L-enantiomer; i
dobijanje jedinjenja formule I-b, gde je O,O’-disupstituisana vinska kiselina sme ša L-enantiomera i D-enantiomera, gde je molarni odnos L-enantiomera i D-enantiomera 90:10 ili vi še i 95:5 ili manji, i gde se vrši dodavanje hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline sa etanolom kao rastvaračem.
[0020] Opisan je postupak za dobijanje jedinjenja Formule I-c, koji obuhvata
obezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomera
razdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline, pri čemu je hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina D-enantiomer; i
dobijanje jedinjenja Formule I-c, gde je hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina O,O’-dibenzoil-D-vinska kiselina.
[0021] Dalje je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule I-b, koji obuhvata
obezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomera
razdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem najmanje sme še dva enantiomerna agensa za razdvajanje, pri čemu se jedan enantiomerni agens za razdvajanje poželjno koristi u molarnom odnosu od 50:50 ili više, dalje poželjno 80:20 ili više, čak i dalje poželjno 90:10 ili više, još poželjnije 95:5 ili više, u poređenju sa drugim enantiomernim sredstvom za razdvajanje; i dobijanje jedinjenja formule I-b.
[0022] Dalje realizacije su otkrivene u zavisnim patentnim zahtevima i mogu se uzeti iz sledeć eg opisa i primera, bez ograničavanja.
Detaljan opis ovog pronalaska
[0023] Ako nisu drugačije definisani, tehnički i naučni termini imaju isto značenje koje u opštem razume stručnjak iz oblasti pronalaska.
[0024] Smatra se da su svi opsezi koji su ovde otkriveni dopunjeni terminom "oko", osim ako nije jasno definisano suprotno ili na drugi način jasno iz konteksta.
[0025] Svi brojevi ili procenti koji se odnose na količine supstance u okviru ove prijave dati su u težinskim %, osim ako nije jasno definisano suprotno ili na drugi način jasno iz konteksta.
[0026] Opisan je postupak za dobijanje jedinjenja formule I-b, tj. (S)-nikotina, koji obuhvata
obezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomera
razdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline, pri čemu hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina sadrži L-enantiomer; i
dobijanje jedinjenja formule I-b. U ovoj metodi O,O’-disupstituisana vinska kiselina mo že se sastojati od L-enantiomera. U ovoj metodi, hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina mo že se dalje izabrati između O,O'-dibenzoil vinske kiseline (DBTA) i O,O'-ditoluoil vinske kiseline (DTTA), i na primer hiralne O,O '-disupstituisana vinska kiselina može biti O,O'-dibenzoil-L-vinska kiselina.
[0027] U prvom aspektu je otkriven postupak za pripremu jedinjenja Formule I-b, tj. (S)-nikotina, koji obuhvata
obezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomera
razdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline, pri čemu hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina sadrži L-enantiomer; i
dobijanje jedinjenja formule I-b, gde je O,O'-disupstituisana vinska kiselina me šavina L-enantiomera i D-enantiomera, gde je molarni odnos L-enantiomera prema D-enantiomeru 90:10 ili vi še i 95:5 ili manje, i pri čemu se dodavanje hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline vrši sa etanolom kao rastvaračem.
[0028] Nikotin Formule I-a nije posebno ograničen i može se dobiti na bilo koji pogodan način, npr. ekstrakcijom iz prirodnog proizvoda ili sintetičkim metodom. To je mešavina (R)- i (S)-enantiomera nikotina koja nije posebno ograničena i koja može da sadrži dva enantiomera u bilo kom odnosu, sve dok su oba enantiomera sadržana. To može biti racemska smeša, odnosno smeša sa molarnim odnosom od 50:50, ali takođe može biti smeša sa odnosom (S)-enantiomera prema (R)-enantiomeru u opsegu od npr.
1:99 do 99:1, npr. 10:90 do 90:10, npr. 20:80 do 80:20, npr. 30:70 do 70:30, npr. 40:60 do 60:40, npr. 45:55 do 55:45, ili bilo koji drugi odnos između ovih odnosa. Predmetni postupak iz prvog aspekta dozvoljava odvajanje (S)-enantiomera iz ove smeše.
[0029] Primer sinteze nikotina Formule I-a kao racemata ((rac-)nikotina) prati šemu kako je ovde predstavljena u koracima 1a, 1b, 1c i 1d, kao što se takođe može nać i u literaturi:
[0030] Mešavina (R)- i (S)-nikotina, npr. racemski nikotin, može biti npr. sintetizovan, npr. u sintezi u jednom loncu teleskopskom metodom, i generalno metodom koja počinje kondenzacijom etil nikotinata i 1-vinil-2-pirolidona u prisustvu baze. U prisustvu jake kiseline, amidni azot se uklanja i dolazi do dekarboksilacije i zatvaranja prstena za miozmin. Izvodi se redukcija pirolnog prstena u pirolidinski prsten, nakon čega sledi metilacija u nikotin. Smeša nikotina se može rastvoriti sa sredstvom za razdvajanje/sredstvom za razdvajanje u postupku iz prvog aspekta, npr. L-DBTA, da bi se dobio ciljni proizvod (S)-nikotin, kao što je prikazano u koraku 2. Dobijeni bočni tok bogat (R)-nikotinom može se dalje reciklirati racemizacijom, kao što je prikazano u koraku 3, i podvrgnuti daljem odvajanju/ rešavajuć i korak u skladu sa metodom prvog aspekta.
[0031] U postupku iz prvog aspekta, hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina nije posebno ograni čena sve dok je hiralna, tj. optički aktivna. Dva supstituenta na kiseoniku hidroksi grupa nisu posebno ograničena i mogu biti ista ili različita. Prema određenim realizacijama, oni se biraju između alkil grupa sa 1 do 20 C-atoma, alkenskih i/ili alkin grupa sa 2 do 20 C-atoma, aril grupa sa 6 do 20 C-atoma; i/ili alkil aril i/ili aril alkil grupe sa 7 do 20 C-atoma koji svi mogu biti supstituisani ili nesupstituisani funkcionalnim grupama kao što su halogen grupe, nitro grupe, aminske grupe, estarske grupe, amid grupe, itd., i koje sve su poželjno nesupstituisani. Poželjni supstituenti u hiralnoj O,O'-disupstituisanoj vinskoj kiselini su aril grupe sa 6 do 20 C-atoma; i/ili alkil aril i/ili aril alkil grupe sa 7 do 20 C-atoma koji nisu supstituisani.
[0032] Prema određenim realizacijama, hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina se bira između O,O'-dibenzoil vinske kiseline (DBTA) i O,O'-ditoluoil vinske kiseline, npr. O,O'-di-o-toluoil vinska kiselina, O,O'-di-m-toluoil vinska kiselina i/ili O,O'-di-p-toluoil vinska kiselina (DTTA), i ili njihove sme še, poželjno O,O'-dibenzoil vinska kiselina. Prema određenim realizacijama, dodaje se u etanolu kao rastvaraču.
[0033] U ovom postupku, hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina sadrži L-enantiomer. O,O’-disupstituisana vinska kiselina sadrži L-enantiomer i D-enantiomer kao smešu. L-enantiomer je sadržan u višku D-enantiomera, u molarnom odnosu od 90:10 ili više i 95:5 ili manje, pri čemu se ovaj odnos takođe može opisati kao enantiomerni višak (ee) od najmanje 80 % i najviše 90 %.
[0034] Opisano je da je hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina O,O’-dibenzoil-L-vinska kiselina, tj. ima ee od 100 %.
[0035] U ovom pronalasku, O,O’-disupstituisana vinska kiselina se dodaje u etanolu kao rastvaraču.
[0036] Iako je pronađeno da se razdvajanje (R)- i (S)-nikotina može postić i pomo ć u agensa za odvajanje to je čisti enantiomer, tj. L-enantiomer hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline ako se želi dobiti (S)-nikotin, takođe je iznenađujuć e pronađeno da se isto postiže ako se i kao nečist koristi kao sredstvo za razdvajanje, takođe nazvano agens za razdvajanje, ali i kada se koristi smeša enantiomera hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline, koja je iznenađujuć e postigla efekat razdvajanja. Iako su dostupni čisti agensi za razdvajanje, postoji prednost u korišć enju ekonomski i ekološki lakše dostupnih agenasa kao smeša sa viškom jednog enantiomera, npr. L-enantiomer ako se želi dobiti (S)-nikotin (jedinjenje Formule I-b).
[0037] O,O'-disupstituisana vinska kiselina je mešavina L-enantiomera i D-enantiomera, pri čemu je L-enantiomer sadržan u višku u odnosu na D-enantiomer, pri čemu je molarni odnos L-enantiomera u odnosu na D-enantiomer je 90:10 ili više i 95:5 ili manje. Dodaje se u etanolu kao rastvarač.
[0038] Prema određenim realizacijama, O,O'-disupstituisana vinska kiselina je mešavina O,O'-dibenzoil-L-vinske kiseline (L-DBTA) i O,O'-dibenzoil-D-vinske kiseline ( D-DBTA) sa molarnim odnosom L-DBTA prema D-DBTA od 90:10 ili više i 95:5 ili manje. Dodaje se u etanolu kao rastvarač.
[0039] U ovom postupku, rastvarač je etanol. Za razdvajanje, smeša dobijena dodavanjem O,O'-disupstituisane vinske kiseline jedinjenju Formule I-a može biti npr. refluksuje se tokom određenog vremenskog perioda da bi reagovala smeša i/ili se može mešati pod zagrevanjem, npr. do temperature od najmanje 40°C, poželjno 50°C ili više, dalje poželjno 60°C ili više, poželjno najmanje 15 minuta, dalje poželjno 30 minuta ili više. Posle takvog zagrevanja može doć i do hlađenja, npr. do temperature ispod 20°C, poželjno ispod 10°C, dalje poželjno ispod 5°C, poželjno najmanje 8 sati, poželjno najmanje 10 sati, npr. 12 sati ili više. Takođe dva ili više refluksa i/ili se mogu izvesti kao koraci zagrevanja i opciono hlađenja, pri čemu se između svakog koraka može izvršiti i zasijavanje soli S-nikotina i L-O,O'-disupstituisane vinske kiseline.
[0040] Dobijanje jedinjenja formule I-b nije posebno ograničeno i može se izvesti odgovarajuć im metodama, npr. hidrolizu dobijene soli (S)-nikotina sa sredstvom za odvajanje sa vodom u alkalnoj sredini, ekstrahovanje organskim rastvaračem kao što je toluen, i destilaciju rastvarača. Za dobijanje soli (S)-nikotina sa sredstvom za odvajanje, može se prethodno istaložiti, filtrirati i opciono oprati, npr. sa etanolom. Koraci taloženja, filtriranja i ispiranja mogu se izvoditi više puta, npr. dva, tri, četiri ili više puta.
[0041] Opisan je postupak za dobijanje jedinjenja formule I-c, koji obuhvata
obezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomera
razdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline, pri čemu je hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina D-enantiomer; i
dobijanje jedinjenja Formule I-c, gde je hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina O,O’-dibenzoil-Dvinska kiselina.
[0042] Opet, nikotin Formule I-a nije posebno ograničen i može se dobiti na bilo koji pogodan način, npr. ekstrakcijom iz prirodnog proizvoda ili sintetičkom metodom, kao npr. prikazan iznad. To je mešavina (R)-i (S)-enantiomera nikotina koja nije posebno ograničena i koja može da sadrži dva enantiomera u bilo kom odnosu, sve dok su oba enantiomera sadržana. To može biti racemska smeša, odnosno smeša sa molarnim odnosom od 50:50, ali takođe može biti smeša sa odnosom (S)-enantiomera prema (R)-enantiomeru u opsegu od npr. 1:99 do 99:1, npr. 10:90 do 90:10, npr. 20:80 do 80:20, npr. 30:70 do 70:30, npr. 40:60 do 60:40, npr. 45:55 do 55:45, ili bilo koji drugi odnos između ovih odnosa. Predmetni postupak drugog aspekta dozvoljava odvajanje (R)-enantiomera iz ove smeše.
[0043] Opisano je da je O,O’-disupstituisana vinska kiselina hiralna, tj. optički aktivna i da sadrži D-enantiomer. Dva supstituenta na kiseoniku hidroksi grupa mogu biti ista ili razli čita. Mogu se birati između alkil grupa sa 1 do 20 C-atoma, alkenskih i/ili alkin grupa sa 2 do 20 C-atoma, aril grupa sa 6 do 20 C-atoma; i/ili alkil aril i/ili aril alkil grupe sa 7 do 20 C-atoma koji svi mogu biti supstituisani ili nesupstituisani funkcionalnim grupama kao što su halogen grupe, nitro grupe, aminske grupe, estarske grupe, amid grupe, itd., i koje sve su poželjno nesupstituisane. Poželjni supstituenti u hiralnoj O,O'-disupstituisanoj vinskoj kiselini su aril grupe sa 6 do 20 C-atoma; i/ili alkil aril i/ili aril alkil grupe sa 7 do 20 C-atoma koji nisu supstituisani.
[0044] Opisano je da se hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina može izabrati između O,O'-dibenzoil-D-vinske kiseline i O,O'-ditoluoil-D-vinske kiseline, npr. O,O'-di-o-toluoil-D-vinska kiselina, O,O'-di-m-toluoil-D-vinska kiselina i/ili O,O'-di-p-toluoil-D-vinska kiselina, i ili njihove smeše, poželjno O,O'-dibenzoil-D-vinska kiselina.
[0045] Hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina može se dodati u etanolu kao rastvaraču.
[0046] U drugom aspektu, hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina je O,O’-dibenzoil-D-vinska kiselina, tj. ima ee od 100 %. Prema određenim realizacijama, dodaje se u etanolu kao rastvaraču.
[0047] Utvrđeno je da se razdvajanje (R)- i (S)-nikotina može postić i pomo ć u agensa za razdvajanje koji je čisti enantiomer, tj. D-enantiomer hiralnog O,O'-disupstituisanog tartara kiseline ako se želi dobiti (R)-nikotin.
[0048] U ovom postupku, rastvarač koji se koristi za dodavanje O,O'-disupstituisane D-vinske kiseline nije posebno ograničen i može biti bilo koji pogodan rastvarač u kome O,O'-disupstituisana D-vinska kiselina može biti rastvorena. Prema određenim realizacijama, rastvarač je etanol. Za razdvajanje, smeša dobijena dodavanjem O,O'-disupstituisane vinske kiseline jedinjenju Formule I-a mo že se npr. refluksovati tokom određenog vremenskog perioda da bi se postigao bistar rastvor i/ili može da se meša pod zagrevanjem, npr. do temperature od najmanje 40°C, poželjno 50°C ili više, dalje poželjno 60°C ili više, poželjno najmanje 15 minuta, dalje poželjno 30 minuta ili više. Posle takvog zagrevanja može doć i do hlađenja, npr. do temperature ispod 20°C, poželjno ispod 10°C, dalje poželjno ispod 5°C, poželjno najmanje 8 sati, poželjno najmanje 10 sati, npr. 12 sati ili više. Takođe se mogu izvesti dva ili više koraka refluksa i/ili zagrevanja i opciono hlađenja, pri čemu se između svakog koraka takođe zasijava so R-nikotina i D-O,O'-može doć i do disupstituisane vinske kiseline, tj. O,O’-dibenzoil-D-vinske kiseline.
[0049] Dobijanje jedinjenja formule I-c nije posebno ograničeno i može se izvesti odgovarajuć im metodama, npr. hidrolizom dobijene soli (R)-nikotina sa sredstvom za odvajanje sa vodom u alkalnoj sredini, ekstrahovanje organskim rastvaračem kao što je toluen, i destilaciju rastvarača. Za dobijanje soli (R)-nikotina sa sredstvom za odvajanje, može se prethodno istaložiti, filtrirati i opciono oprati, npr. sa etanolom. Koraci taloženja, filtriranja i ispiranja mogu se izvoditi više puta, npr. dva, tri, četiri ili više puta.
[0050] Zasijavanje čistim enantiomerom, tj. (R)-enantiomerom, i/ili njegovom soli sa O,O'-disupstituisanom vinskom kiselinom, može se izvršiti, poželjno na povišenoj temperaturi, dalje poželjno na između 30°C. i 50°C, posebno poželjno na oko 40°C, da bi se dobio poveć ani prinos i čisto ć a.
[0051] Dalje je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule I-b, koji obuhvata
obezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomera
odvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem najmanje sme še dva enantiomerna sredstva za razdvajanje, pri čemu se jedan enantiomerni agens za razdvajanje koristi u molarnom odnosu od 50:50 ili više, poželjno više od 50:50; dalje poželjno 80:20 ili više, još poželjnije 90:10 ili više, posebno poželjno 95:5 ili više, u poređenju sa drugim enantiomernim agensom za razdvajanje; i dobijanje jedinjenja formule I-b.
[0052] Opet, nikotin Formule I-a nije posebno ograničen i može se dobiti na bilo koji pogodan način, npr. ekstrakcijom iz prirodnog proizvoda ili sintetičkom metodom, kao što je npr. prikazan iznad. To je mešavina (R)- i (S)-enantiomera nikotina koja nije posebno ograni čena i koja može da sadrži dva enantiomera u bilo kom odnosu, sve dok su oba enantiomera sadržana. To može biti racemska smeša, odnosno smeša sa molarnim odnosom od 50:50, ali takođe može biti smeša sa odnosom (S)-enantiomera prema (R)-enantiomeru u opsegu od npr. 1:99 do 99:1, npr. 10:90 do 90:10, npr. 20:80 do 80:20, npr. 30:70 do 70:30, npr. 40:60 do 60:40, npr. 45:55 do 55:45, ili bilo koji drugi odnos između ovih odnosa. Predmetni metod treć eg aspekta dozvoljava odvajanje (S)-enantiomera iz ove sme še.
[0053] Dodatak najmanje smeše dva enantiomerna agensa za razdvajanje može se izvesti sa etanolom kao rastvaračem. Za razdvajanje, najmanje smeša dva enantiomerna agensa za razdvajanje i jedinjenja formule I-a može biti tako što se npr. refluksuje se tokom određenog vremenskog perioda da bi reagovala smeša i/ili se može mešati pod zagrevanjem, npr. do temperature od najmanje 40°C, po željno 50°C ili više, dalje poželjno 60°C ili više, poželjno najmanje 15 minuta, dalje poželjno 30 minuta ili više. Posle takvog zagrevanja može doć i do hlađenja, npr. do temperature ispod 20°C, poželjno ispod 10°C, dalje poželjno ispod 5°C, poželjno najmanje 8 sati, poželjno najmanje 10 sati, npr. 12 sati ili više. Takođe se mogu izvesti dva ili više koraka refluksa i/ili zagrevanja i opciono hlađenja, pri čemu se između svakog koraka takođe može zasijati solju nikotinskog enantiomera koji treba da se dobije i odgovarajuć om O,O'-disupstituisanom vinskom kiselinom za razdvajanje.
[0054] Najmanje smeša dva enantiomerna sredstva za razdvajanje nije posebno ograničena, sve dok sadrži najmanje dva enantiomera i jedno enantiomerno sredstvo za razdvajanje se koristi u molarnom odnosu od 50:50 ili više, npr. više od 50:50, poželjno 80:20 ili više, dalje poželjno 90:10 ili više, još poželjnije 95:5 ili više, u poređenju sa drugim enantiomernim sredstvom za razdvajanje. Poželjno, dva enantiomerna agensa za razdvajanje u najmanje me šavini dva enantiomerna agensa za razdvajanje su optički antipodi, tj. dva enantiomera, tj. dva stereoizomera koji se u odnosu jedan na drugog u ogledalu ne mogu preklapati. Smeša takođe može da sadrži više od jednog para enantiomernih sredstava za razdvajanje, npr. smeša dva enantiomera svaki od dva enantiomerna sredstva za razdvajanje (npr. DBTA i DTTA), smeša dva enantiomera svaki od tri enantiomerna sredstva za razdvajanje, itd. sa molarnim
1
odnosima za najmanje jedan par, npr. najmanje dva para, npr. najmanje tri para itd. od 50:50 ili vi še, npr. više od 50:50, poželjno 80:20 ili više, dalje poželjno 90:10 ili više, još poželjno 95:5 ili više. Ako su sadržana dva para enantiomernih sredstava za razdvajanje, oni mogu biti sadr žani u bilo kom pogodnom odnosu, npr. u molarnom odnosu između 1:4 i 4:1, npr. između 1:2 i 2:1, npr. 1:1. Shodno tome, smeše sa tri para enantiomernih sredstava za razdvajanje ili vi še mogu biti sadržane u bilo kom pogodnom odnosu, npr. u molarnom odnosu između 4:1:1, 1:4:1 i 1:1:4, npr. između 2:1:1, 1:2:1 i 1:1:2, npr. 1:1:1 za tri para, itd. Može se primeniti bilo koja mešavina pogodnih enantiomernih sredstava za razdvajanje, npr. hiralne O,O'- disupstituisane vinske kiseline kao što je opisano u vezi sa prvim i drugim aspektom pronalaska, npr. hiralne O,O’- disupstituisane vinske kiseline sa dva acil supstituenta, dva benzoil supstituenta, dva toluoil supstituenta, sa dva različita supstituenta itd., ali i druge, npr. D- i L-vinska kiselina, kao i njihove mešavine, kao što je gore navedeno. Poželjno, enantiomerni agensi za razdvajanje su enantiomerni agensi za razdvajanje sa D- i L-konfiguracijom, pri čemu se poželjno L-konfiguracija koristi u višku, tj. u molarnom odnosu već em od 50:50, poželjno 80:20 ili više, dalje poželjno 90:10 ili više, još poželjnije 95:5 ili više, u poređenju sa drugim enantiomernim agensom za razdvajanje u D-konfiguraciji.
[0055] Iznenađujuć e je pronađeno da se razdvajanje (S)-nikotina postiže ako se ne koristi čisto sredstvo za razdvajanje, takođe nazvano agensom za razdvajanje, ali i kada se koristi mešavina sredstava za razdvajanje sa ee datim kao gore, posebno u etanolu kao rastvaraču, koji je iznenađujuć e postigao efekat razdvajanja. Iako su dostupni čisti agensi za razdvajanje, postoji prednost u korišć enju ekonomski i ekološki lakše dostupnih agenasa kao smeša sa viškom jednog enantiomera, npr. L-enantiomer ako se želi dobiti (S)-nikotin (jedinjenje Formule I-b).
[0056] Dobijanje jedinjenja formule I-b nije posebno ograničeno i može se izvesti odgovarajuć im metodama, npr. hidrolizom dobijene soli (S)-nikotina sa sredstvom za odvajanje sa vodom u alkalnoj sredini, ekstrahovanje organskim rastvaračem kao što je toluen, i destilaciji rastvarača. Za dobijanje soli (S)-nikotina sa sredstvom za odvajanje, može se prethodno istaložiti, filtrirati i opciono oprati, npr. sa etanolom. Koraci taloženja, filtriranja i ispiranja mogu se izvoditi više puta, npr. dva, tri, četiri ili više puta.
[0057] U ovoj metodi, zasejavanje čistim enantiomerom i/ili njegovom soli sa agensom(ima) za odvajanje enantiomera može se izvršiti, poželjno na povišenoj temperaturi, dalje poželjno na između 30 i 50°C, posebno poželjno na oko 40°C, da bi se dobio poveć ani prinos i čisto ć a.
[0058] Napred navedene varijante mogu da se kombinuju proizvoljno, ako je prikladno. Dalje realizacije i implementacije pronalaska takođe obuhvataju ne eksplicitno citirane kombinacije napred navedenih karakteristika ili u nastavku u vezi sa primerima pronalaska. Posebno, stručnjak ć e takođe dodati pojedinačne aspekte kao poboljšanja ili dopune odgovarajuć em osnovnom obliku ovog pronalaska.
Primeri
[0059] Predmetni pronalazak ć e sada biti detaljno opisan sa referencom na nekoliko njegovih primera.
Referentni primer: Opšti postupak za pripremu racemskog nikotina
[0060] 1.0 ekv. etil nikotinata, toluena, 1,6 ekv. natrijum etoksida i 1,2 ekv. 1-vinil-2-pirolidona (NVP) sipani su u balon na sobnoj temperaturi od oko 20°C pod anhidrovanim uslovima. Zatim se reakcija odvija na 100°C tokom 3 sata. Reakcija je završena, i nakon što je smeša ohlađena na 30°C, dodato je u kapima 695,0 g HCl (36 % težinski u vodi). Komponente sa niskim ključanjem kao što su acetaldehid, etanol i gasoviti CO2 su uklonjeni destilacijom, zajedno sa delovima toluena i vode. Kada je reakciona temperatura dostigla 105°C, destilacija je zaustavljena i reakciona sme ša je mešana na temperaturi između 100°C i 105°C preko noć i. Nakon završetka reakcije, pH je podešen na vrednost između 9,5 do 10,5 korišć enjem NaOH (30% težinski u vodi). 360,0 g izo-propanola i 1,0 ekv. NaBH4(u odnosu na etil nikotinat) su stavljeni u reakcioni sud. Reakcija je vođena na sobnoj temperaturi (oko 20°C) više od 3 sata (u ovom trenutku sadržaj miozmina je bio ispod 3,0% težinski). 2,0 ekv. mravlje kiseline (HCOOH, u odnosu na etil nikotinat) i 1,2 ekv. paraformaldehid ((HCHO)n, u odnosu na etil nikotinat) i smeša je mešana na 65°C najmanje 3 sata. Nakon što je reakcija završena (u ovom trenutku sadržaj miozmina je bio ispod 0,5 težinskih %), pH smeše je podešen na vrednost od 13 do 14 korišć enjem NaOH (30 težinskih % u vodi). Dodata je voda dok se sve neorganske čvrste materije ne rastvore. Smeša je ekstrahovana dva puta toluenom. Kombinovane organske faze su bile koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod. Destilacijom sirovog proizvoda dobijen je racemski nikotin kao bezbojno ulje čistoć e 98,9 % (prinos 66,0 %) kao uzorak 1.
[0061] Dalji postupci u skladu sa napred navedenim sa različitim količinama reaktanata i rastvarača koji postižu slične rezultate prikazani su u tabeli 1 ispod:
Tabela 1: Rezultati serije referentnih primera sa različitim količinama mravlje kiseline i paraformaldehida
[0062] U svim slučajevima korišć eno je tačno 1.2 eq NVP koji se odnosi na etil nikotinat, tačno 1.6 eq EtONa koji se odnosi na etil nikotinat i 60.0 g toluena na 11.4 g etil nikotinata.
Primer 1: Korak rešavanja
[0063] 1,0 g racemskog nikotina, kao što je dobijeno prethodnim referentnim primerom, uzorak 1, pomešan je na sobnoj temperaturi sa 10 g etanola (1) i 2,2 g dibenzoil-L-vinske kiseline (L-DBTA) (1 ekvivalent ). Smeša je refluksovana nekoliko minuta i ohlađena do sobne temperature (oko 20°C). Počelo je taloženje i smeša je mešana preko noć i (10 do 12 sati) na 20°C. Nastali talog je filtriran, ispran sa 2,5 g etanola (2). Sirovi proizvod je rastvoren u 5,0 g etanola (3). Smeša je refluksovana nekoliko minuta i ohlađena do sobne temperature. Počelo je taloženje i smeša je mešana preko noć i (10 do 12 sati) na 20°C. Precipitat je filtriran i ispran sa 2,5 g etanola (4). Proizvod je osu šen i dobijen je čist proizvod. Koristeć i različite količine kao što je dato u Tabeli 2 (uzorci 2 do 5), sprovedeni su slični eksperimenti rezolucije/razdvajanja. Štaviše, utvrđeno je da se poveć ani prinos i čisto ć a mogu dobiti sejanjem na 40°C.
Primer 2:
[0064] 3,2 g nikotin-L-DBTA kao što je proizvedeno u Primeru 1, uzorak 1, suspendovan je u 7,2 g vode i 7,2 g toluena. Dodan je vodeni rastvor amonijaka (25 % težinski) sve dok pH nije bio između 9,8 i 10,4. Faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 2,4 g toluena. Toluenske faze su kombinovane, a toluen je uklonjen destilacijom. Ostatak je destilovan pod vakuumom, dajuć i 0,93 g čistog (S)-nikotina. Enantiočistoć a je određena hiralnom HPLC. Isti eksperimenti su sprovedeni sa uzorcima 2 do 5 Primera 1, a rezultati su predstavljeni u tabeli 2.
Tabela 2: uzorci Primera 1 koristeć i različite količine rastvarača u koracima 1, 2, 3 i 4
[0065] Korišć eni su molarni ekvivalenti agensa za razdvajanje i racemskog nikotina. Koli čina etanola se bira kao višestruka težina racemskog nikotina.
Primer 3: Korak alternativnog rešavanja
[0066] 1 g racemskog nikotina, dobijenog u uzorku 1 referentnog primera, pome šan je na sobnoj temperaturi sa 10,0 g etanola (1) i 2,2 g dibenzoil-L-vinske kiseline (L-DBTA) (1 ekvivalent). Sme ša je zagrevana nekoliko minuta do 70°C i mešana ne manje od 0,5 sata na 60°C, zasejana (S)-nikotin L-DBTA soli i polako ohlađena na 2°C do 3°C i mešana preko noć i . Formirani precipitat je filtriran i sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (2). Smeša je zagrevana na 75°C nekoliko minuta da bi se dobio bistar rastvor, ohlađena na 60°C, zasejana (S)-nikotin L-DBTA so i mešana 0,5 sati. Dobijena suspenzija se polako ohladi na 2°C do 3°C i meša preko noć i. Talog se odfiltrira, ispere sa prethodno ohlađenim etanolom (3) i osuši pod vakuumom. (S)-nikotin je proizveden kao u Primeru 2. Rezultati različitih uzoraka 6 do 8 sa različitim količinama etanola prikazani su u tabeli 3 ispod.
Tabela 3: uzorci 6 do 9 Primera 3 koristeć i različite količine rastvarača u koracima 1, 2, 3 i 4
Primer 4 (uporedni):
[0067] Ekvivalentne količine dibenzoil-D-vinske kiseline (23,2 g) i racemskog nikotina (10 g) rastvorene su u etanolu i mešane 1 sat, refluksovane 15 minuta, ohlađene na sobnu temperaturu i mešane još jedan sat. Dobija se (R)-nikotin dibenzoil-D-tartarat. (R)-nikotin je proizveden kao u Primeru 2. Posle rekristalizacije u smeši izo-propanol-metanol (1,0:0,3), dobijen je (R)-nikotin. Rezultati su dati u sledeć oj tabeli 4.
1
Tabela 4: količine za uzorke u Primeru 4
Ċ
Claims (3)
- Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I-b, koji obuhvataobezbeđujuć i nikotin Formule I-a kao mešavinu (R)- i (S)-enantiomerarazdvajanje enantiomera jedinjenja Formule I-a dodavanjem hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline, pri čemu hiralna O,O'-disupstituisana vinska kiselina sadrži L-enantiomer; i dobijanje jedinjenja formule I-b, pri čemu je O,O'-disupstituisana vinska kiselina mešavina L-enantiomera i D-enantiomera, pri čemu je molarni odnos L-enantiomera prema D-enantiomeru 90:10 ili vi še i 95:5 ili manje, i pri čemu se dodavanje hiralne O,O'-disupstituisane vinske kiseline vrši sa etanolom kao rastvaračem.
- 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina bira između O,O’-dibenzoil vinske kiseline (DBTA) i O,O’-ditoluoil vinske kiseline (DTTA).
- 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je O,O'-disupstituisana vinska kiselina smeša O,O'-dibenzoil-L-vinske kiseline (L-DBTA) i O,O'-dibenzoil-D- vinske kiseline (D-DBTA) sa molarnim odnosom L-DBTA prema D-DBTA od 90:10 ili više i 95:5 ili manje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17210181 | 2017-12-22 | ||
| EP18816112.9A EP3710437B1 (en) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer of low optical purity |
| PCT/EP2018/085444 WO2019121649A1 (en) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS64017B1 true RS64017B1 (sr) | 2023-03-31 |
Family
ID=60782088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230075A RS64017B1 (sr) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Enantiomerno razdvajanje racemičnog nikotina dodatkom o,o’-disupstituisane vinske kiseline enantiomera niske optičke čistoće |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11279685B2 (sr) |
| EP (1) | EP3710437B1 (sr) |
| JP (1) | JP7030208B2 (sr) |
| KR (1) | KR20200103730A (sr) |
| CN (1) | CN111527077B (sr) |
| AU (1) | AU2018391657B2 (sr) |
| BR (1) | BR112020012458A2 (sr) |
| CA (1) | CA3085208C (sr) |
| CL (1) | CL2020001656A1 (sr) |
| CY (1) | CY1125900T1 (sr) |
| DK (1) | DK3710437T3 (sr) |
| ES (1) | ES2940319T3 (sr) |
| FI (1) | FI3710437T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20230119T1 (sr) |
| HU (1) | HUE061702T2 (sr) |
| IL (1) | IL275585B2 (sr) |
| LT (1) | LT3710437T (sr) |
| MY (1) | MY193072A (sr) |
| NZ (1) | NZ765535A (sr) |
| PE (1) | PE20211392A1 (sr) |
| PL (1) | PL3710437T3 (sr) |
| PT (1) | PT3710437T (sr) |
| RS (1) | RS64017B1 (sr) |
| RU (1) | RU2753492C1 (sr) |
| SG (1) | SG11202005641XA (sr) |
| SI (1) | SI3710437T1 (sr) |
| WO (1) | WO2019121649A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA202003683B (sr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7085641B2 (ja) | 2017-12-22 | 2022-06-16 | ジークフリート アクチェンゲゼルシャフト | アルコラート塩基の存在下でのニコチン酸エチルとｎ－ビニルピロリドンとの反応によるラセミ体ニコチンの調製方法 |
| LU101511B1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-04 | Herrera Arturo Solis | (S)-3-[1-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a parenteral administration and a process for the preparation of an injectable substance |
| CN111187250B (zh) * | 2020-01-08 | 2023-04-07 | 深圳黑尔格科技有限公司 | 一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法 |
| CN114644614B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-03-28 | 黄冈中有生物科技有限公司 | 一种左旋烟碱的制备方法 |
| CN115246815A (zh) * | 2021-04-27 | 2022-10-28 | 黄冈中有生物科技有限公司 | 一种烟碱的制备方法 |
| CN115260088A (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-01 | 武汉中有药业有限公司 | 烟碱及其中间体的制备方法 |
| CN113416180A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-09-21 | 东莞市鸿馥生物科技有限公司 | 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法 |
| CN114249711A (zh) * | 2022-03-02 | 2022-03-29 | 北京邦克凯姆医药科技有限公司 | 一种拆分制备尼古丁的方法 |
| CN114671852A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-28 | 仙居两山生物科技有限公司 | 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法 |
| CN117362270A (zh) * | 2022-07-01 | 2024-01-09 | 湖北和诺生物工程股份有限公司 | 一种消旋尼古丁的制备方法及左旋尼古丁的拆分方法 |
| CN115093394B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-10-18 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
| CN115286615A (zh) * | 2022-09-01 | 2022-11-04 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种消旋尼古丁的制备方法 |
| CN117105907A (zh) * | 2023-08-15 | 2023-11-24 | 湖北和诺生物工程股份有限公司 | 一种外消旋烟碱的拆分方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003342259A (ja) | 2001-12-21 | 2003-12-03 | Toray Ind Inc | 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法 |
| JP2006335639A (ja) | 2003-01-23 | 2006-12-14 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法 |
| CN102617547B (zh) | 2011-01-27 | 2016-02-10 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种制备消旋尼古丁的方法 |
| US8378111B2 (en) * | 2011-02-02 | 2013-02-19 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the resolution of (R,S)-nicotine |
| US8367837B2 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-05 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of (R,S)-nicotine |
| CN113149958A (zh) | 2014-10-22 | 2021-07-23 | 下一代实验室有限责任公司 | (r,s)-烟碱的制备方法 |
| US9809567B2 (en) * | 2014-12-09 | 2017-11-07 | Njoy, Llc | Synthesis and resolution of nicotine |
| WO2017117575A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Next Generation Labs, LLC | Nicotine replacement therapy products comprising synthetic nicotine |
| WO2017119003A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of nicotine |
| JP7085641B2 (ja) | 2017-12-22 | 2022-06-16 | ジークフリート アクチェンゲゼルシャフト | アルコラート塩基の存在下でのニコチン酸エチルとｎ－ビニルピロリドンとの反応によるラセミ体ニコチンの調製方法 |
-
2018
- 2018-12-18 WO PCT/EP2018/085444 patent/WO2019121649A1/en not_active Ceased
- 2018-12-18 HR HRP20230119TT patent/HRP20230119T1/hr unknown
- 2018-12-18 HU HUE18816112A patent/HUE061702T2/hu unknown
- 2018-12-18 US US16/956,964 patent/US11279685B2/en active Active
- 2018-12-18 IL IL275585A patent/IL275585B2/en unknown
- 2018-12-18 AU AU2018391657A patent/AU2018391657B2/en not_active Ceased
- 2018-12-18 SG SG11202005641XA patent/SG11202005641XA/en unknown
- 2018-12-18 RS RS20230075A patent/RS64017B1/sr unknown
- 2018-12-18 PT PT188161129T patent/PT3710437T/pt unknown
- 2018-12-18 DK DK18816112.9T patent/DK3710437T3/da active
- 2018-12-18 PE PE2020000799A patent/PE20211392A1/es unknown
- 2018-12-18 ES ES18816112T patent/ES2940319T3/es active Active
- 2018-12-18 FI FIEP18816112.9T patent/FI3710437T3/fi active
- 2018-12-18 PL PL18816112.9T patent/PL3710437T3/pl unknown
- 2018-12-18 SI SI201830846T patent/SI3710437T1/sl unknown
- 2018-12-18 NZ NZ765535A patent/NZ765535A/en unknown
- 2018-12-18 BR BR112020012458-3A patent/BR112020012458A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-12-18 CN CN201880083325.7A patent/CN111527077B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-18 MY MYPI2020003160A patent/MY193072A/en unknown
- 2018-12-18 LT LTEPPCT/EP2018/085444T patent/LT3710437T/lt unknown
- 2018-12-18 KR KR1020207020580A patent/KR20200103730A/ko not_active Ceased
- 2018-12-18 CA CA3085208A patent/CA3085208C/en active Active
- 2018-12-18 JP JP2020554570A patent/JP7030208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-18 EP EP18816112.9A patent/EP3710437B1/en active Active
- 2018-12-18 RU RU2020120637A patent/RU2753492C1/ru active
-
2020
- 2020-06-18 ZA ZA2020/03683A patent/ZA202003683B/en unknown
- 2020-06-18 CL CL2020001656A patent/CL2020001656A1/es unknown
-
2023
- 2023-03-07 CY CY20231100131T patent/CY1125900T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS64017B1 (sr) | Enantiomerno razdvajanje racemičnog nikotina dodatkom o,o’-disupstituisane vinske kiseline enantiomera niske optičke čistoće | |
| AU2018391652B2 (en) | Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with N-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps | |
| JPH04500665A (ja) | ５’―インドリニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類、３―（縮合環置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類および３―（窒素原子置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類 | |
| NO137091B (no) | Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner | |
| EP0346207B1 (fr) | Dérivés d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2135482C1 (ru) | Способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2- трет.бутилкарбоксамидного субстрата и рацемический 2-трет-бутилкарбоксамид-4-(3- пиколил)пиперазин | |
| FR2625678A1 (fr) | Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides | |
| WO1998014444A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2009109648A1 (en) | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring |