RS64073B1 - Modulatori tmem16a - Google Patents

Modulatori tmem16a

Info

Publication number
RS64073B1
RS64073B1 RS20230225A RSP20230225A RS64073B1 RS 64073 B1 RS64073 B1 RS 64073B1 RS 20230225 A RS20230225 A RS 20230225A RS P20230225 A RSP20230225 A RS P20230225A RS 64073 B1 RS64073 B1 RS 64073B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
amino
carboxamide
pyridine
acetyl
Prior art date
Application number
RS20230225A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Collingwood
Clive Mccarthy
Jonathan David Hargrave
Duncan Alexander Hay
Thomas Beauregard Schofield
Sarah Ellam
Craig Buxton
Matthew Habgood
Peter Ingram
Chun Yan Ma
Spencer Napier
Abdul Shaikh
Matthew Smith
Christopher Stimson
Edward Walker
Original Assignee
Tmem16A Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tmem16A Ltd filed Critical Tmem16A Ltd
Publication of RS64073B1 publication Critical patent/RS64073B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja imaju aktivnost kao pozitivni modulatori hloridnog kanala aktiviranog kalcijumom (CaCC), TMEM16A. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja i farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže, kao i ova jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti i stanja moduliranih preko TMEM16A, posebno respiratornih bolesti i stanja.
[0002] Ljudi mogu da udahnu do 12000 L vazduha svakog dana, a sa tim dolazi i mogućnost da patogeni iz vazduha (kao što su bakterije, virusi i spore gljivica) uđu u disajne puteve. Da bi se zaštitila od ovih patogena koji se prenose vazduhom, pluća su razvila urođene odbrambene mehanizme kako bi se smanjila mogućnost infekcije i kolonizacije disajnih puteva. Jedan od takvih mehanizama je sistem za čišćenje sluzi, pri čemu se izlučena sluz pomera nagore i izlazi iz disajnih puteva koordinisanim udaranjem cilija zajedno sa klirensom kašlja. Ovo kontinuirano „čišćenje“ pluća neprestano uklanja čestice i mikrobe koji se udahnu, čime se smanjuje rizik od infekcije.
[0003] Poslednjih godina postalo je jasno da je hidratacija sluznog gela ključna za omogućavanje čišćenja sluzi (Boucher 2007; Matsui et al, 1998). U normalnim, zdravim disajnim putevima, sluzni gel je tipično 97% vode i 3% tež./zapr. čvrste materije pod kojim uslovima se sluz čisti mukocilijarnim delovanjem. Hidratacija sluzokože disajnih puteva je regulisana koordinisanom aktivnošću brojnih jonskih kanala i transportera. Ravnoteža sekrecije anjona (Cl<->/ HCO3-) posredovana preko regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze (CFTR) i provodljivosti hlorida aktiviranog kalcijumom (CaCC; TMEM16A) i apsorpcijom Na<+>kroz epitelni Na<+>kanal (ENaC) određuju status hidratacije sluzokože disajnih puteva. Kako se joni transportuju kroz epitel, voda je osmotski obavezna da prati i tako se tečnost ili izlučuje ili apsorbuje.
[0004] Kod respiratornih bolesti kao što su hronični bronhitis i cistična fibroza, procenat čvrstih materija u sluznom gelu se povećava kako se hidratacija smanjuje i klirens sluzi smanjuje (Boucher, 2007). Kod cistične fibroze, gde gubitak funkcijskih mutacija u CFTR smanjuje sposobnost disajnih puteva da luče tečnost, % čvrste materije može da se poveća na 15%, za šta se veruje da doprinosi začepljenju malih disajnih puteva i neuspehu klirensa sluzi. Strategije za povećanje hidratacije sluzi disajnih puteva uključuju ili stimulaciju anjona i time sekreciju tečnosti ili inhibiciju apsorpcije Na<+>. U tom cilju, stimulisanje aktivnosti TMEM16A kanala će povećati sekreciju anjona i samim tim povećati akumulaciju tečnosti u sluzokoži disajnih puteva, hidratizovati sluz i poboljšati mehanizme čišćenja sluzi.
[0005] TMEM16A, takođe poznat kao anoktamin-1 (Ano1), je molekularni identitet hloridnih kanala aktiviranih kalcijumom (Caputo et al, 2008; Yang et al, 2008). Kanali TMEM16A se otvaraju kao odgovor na povišenje intracelularnog nivoa kalcijuma i omogućavaju dvosmerni tok hlorida, bikarbonata i drugih anjona kroz ćelijsku membranu. Funkcionalno je predloženo da kanali TMEM16A moduliraju transepitelni transport jona, gastrointestinalnu peristaltiku, nocicepciju i migraciju/proliferaciju ćelija (Pedemonte & Galietta, 2014).
[0006] TMEM16A kanali se eksprimiraju u epitelnim ćelijama različitih organa uključujući pluća, jetru, bubrege, pankreas i pljuvačne žlezde. U epitelu disajnih puteva TMEM16A se eksprimuje na visokim nivoima u peharastim ćelijama koje proizvode sluz, trepljavim ćelijama i u submukoznim žlezdama. Fiziološki TMEM16A se aktivira stimulusima koji mobilišu intracelularni kalcijum, posebno purinergičnim agonistima (ATP, UTP), koje oslobađa respiratorni epitel kao odgovor na ciklični stres smicanja izazvan disanjem i drugim mehaničkim stimulansima kao što je kašalj. Pored povećanja sekrecije anjona što dovodi do poboljšane hidratacije disajnih puteva, aktivacija TMEM16A igra važnu ulogu u sekreciji bikarbonata. Objavljeno je da je lučenje bikarbonata važan regulator svojstava sluzi i u kontroli pH lumena disajnih puteva, a time i aktivnosti prirodnih antimikrobnih sredstava kao što su defenzini (Pezzulo et al, 2012).
[0007] Indirektna modulacija TMEM16A, preko povećanja intracelularnog kalcijuma, klinički je istražena, npr. denufosol (Kunzelmann & Mall, 2003). Iako su ohrabrujući početni rezultati primećeni kod malih grupa pacijenata, ovaj pristup nije doneo kliničku korist kod većih grupa pacijenata (Accurso et al 2011; Kellerman et al 2008). Ovaj nedostatak kliničkog efekta se pripisuje samo prolaznom povećanju sekrecije anjona, rezultatu kratkog poluživota denufosola na površini epitela i desenzibilizacije receptora/puta, i neželjenih efekata povećanja intracelularnog kalcijuma kao što je povećano oslobađanje sluzi iz peharastih ćelija (Moss, 2013). Očekuje se da će jedinjenja koja deluju direktno na TMEM16A da poboljšaju otvaranje kanala pri niskim nivoima povišenja kalcijuma trajno povećati sekreciju anjona i mukocilijarni klirens kod pacijenata i poboljšati urođenu odbranu. Pošto je aktivnost TMEM16A nezavisna od funkcije CFTR, pozitivni modulatori TMEM16A imaju potencijal da pruže kliničku korist svim pacijentima sa CF i respiratornim bolestima bez CF koje karakteriše zagušenje sluzi uključujući hronični bronhitis i tešku astmu.
[0008] Modulacija TMEM16A je implicirana kao terapija za suva usta (kserostomija), koja je rezultat disfunkcije pljuvačne žlezde kod Sjorgenovog sindroma i terapije zračenjem, suvog oka, holestaze i poremećaja gastrointestinalnog motiliteta.
[0009] WO 2008/002671 opisuje jedinjenja koja su inhibitori MMP-13.
[0010] EP 1403235 opisuje derivate N-arilfenilacetamida i medicinske kompozicije koje ih sadrže.
[0011] WO 2013/030802 opisuje jedinjenja koja su inhibitori biološke aktivnosti posredovane PGDF receptorom.
[0012] WO 2017/083971 opisuje jedinjenja koja su od upotrebe u lečenju infekcija virusom influence A inhibicijom ili smanjenjem signalnog puta Wnt/β-katenina. WO 2016/029136 opisuje jedinjenja koja su korisna za povećanje nivoa APOBEC3G i stoga su korisna u lečenju HIV-1 infekcije ili kancera.
[0013] Journal of Medicinal Chemistry, vol.53, no.2, 28 January 2010, pages 759-777 opisuje validaciju pogodaka i vodeći postupak generisanja za bisbenzimid i srodne ureidobenzamidne inhibitore Rho kinaze.
[0014] US 2016/272577 opisuje jedinjenja koja su inhibitori receptora 2 gena za diferencijaciju endotela (EDG2) i korisna su za lečenje bolesti kao što su ateroskleroza, infarkt miokarda i srčana insuficijencija.
[0015] WO 2009/080203 opisuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan derivat amino benzamida za kontrolu životinjskih parazita.
[0016] US 2006/0069132 opisuje herbicide azolkarboksamida.
[0017] Predmetni pronalazači su razvili nova jedinjenja koja su pozitivni modulatori TMEM16A i koja su stoga od koristi u lečenju bolesti i stanja u kojima modulacija TMEM16A igra ulogu, posebno respiratornih bolesti i stanja.
[0018] U prvom aspektu ovog pronalaska dato je jedinjenje opšte formule (I) uključujući sve tautomerne oblike, sve enantiomere i izotopske varijante i njihove soli i solvate:
gde:
R<1>je H, CN, C(O)OR<12>, C1-3alkil, C2-3alkenil ili C2-3alkinil, bilo koja od alkil, alkenil ili alkinil grupa su izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata, pogodno jednim supstituentom, izabranim od fluoro, OR<12>, N(R<12>)2, C(O)OR<12>, C(O)N(R<12>)2, C(O)R<12>i N(R<13>)C(O)R<12>; gde svaki R<12>i R<13>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil i C1-6fluoroalkil
R<2>je H ili C1-6alkil izborno supstituisan sa OR<12>;
R<3>je:
C1-10alkil, C2-10alkenil ili C2-10alkinil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pogodno jednim supstituentom, izabran od fluoro, CN, R<14>OR<14>, OR<15>, N(R<15>)2, C(O)OR<15>, C(O)N(R<15>)2, N(R<16>)C(O)R<15>, N(R<15>)S(O)2R<14>, N(R<15>)S(O)2R<16>i N(R<15>)C(O)OR<16>; ili
3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena ili 6- do 10 člani aril ili 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OR<17>i N(R<17>)2;
pri čemu R<14>je 6- do 10-člani aril ili 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OR<17>i N(R<17>)2; pri čemu svaki R<17>je nezavisno H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil;
svaki R<15>i R<16>je nezavisno H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili
R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kombinuju se tako da formiraju 3- do 10-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, OR<9>, N(R<9>)2, C(O)OR<9>, C(O)N(R<9>)2, C(O)R<9>, N(R<9>)C(O)R<9>i C1-4alkil izborno supstituisan sa halo, OR<9>ili N(R<9>)2; ili
R<1>, R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kombinuju se tako da formiraju premošćeni 5- do 10-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena ili fenil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, OR<9>, N(R<9>)2, C(O)OR<9>, C(O)N(R<9>)2, C(O)R<9>, N(R<9>)C(O)R<9>i C1-4alkil izborno supstituisan sa halo, OR<9>ili N(R<9>)2;
svaki R<9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil;
X<1>je N;
X<2>je CR<8>;
R<8>je H, halo, OH, O(C1-4alkil), CN ili NH2;
Y je veza ili pravi C1-6alkilen lanac koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<18>, pri čemu dva supstituenta R<18>mogu biti vezana za isti ili različite atome ugljenika; pri čemu svaki R<18>je nezavisno C1-3alkil ili C1-3haloalkil u kojima -CH2- je izborno zamenjen sa -NH- ili -O- i pri čemu dve R<18>grupe mogu da se kombinuju sa atomom ili atomima za koje su vezani tako da formiraju 3- do 6-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena;
Z je -C(O)- ili -C(O)NH-;
R<4>je 6- do 14-člani aril, 5- do 14-člani heteroaril ili 5- do 10-člani karbociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halo, CN, nitro, R<19>, OR<19>, OR<6>, SR<6>, NR<6>R<7>, C(O)R<6>, C(O)R<19>, C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>), N(R<7>)C(O)R<6>;
C1-6alkil ili O(C1-6alkil) od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, nitro, R<19>, OR<6>, SR<6>, NR<6>R<7>, C(O)R<6>C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>) i N(R<7>)C(O)R<6>; i
kada R<4>nije potpuno aromatičan po karakteru, okso;
pri čemu R<19>je 5- ili 6-člani aril ili heteroaril sistem prstena ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OH, O(C1-4alkil), O(C1-4haloalkil); R<6>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, benzil, 3- do 7-člani karbociklil ili 3- do 7-člani heterociklil; R<7>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili
R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju 4 do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od okso i halo; i
svaki od R<5a>i R<5b>je nezavisno H, C1-4alkil ili halo;
uz uslov da:
kada je X<2>jednako CH, Z je -C(O)- i Y je veza, R<4>nije 5- do 10-člani heteroaril prsten vezan za Y preko atoma azota, i
pri čemu jedinjenja formule (A):
gde R<1a>je etil; R<2a>je terc-butil; T, U i Y su CH i Z je N; i R<5>je C(O)NHEt, C(O)NH(CH2)2CH3, C(O)NH(CH2)2CH2F, C(O)NH(CH2)3CH3, C(O)NH(CH2)3CH2F, C(O)NHCH2C≡CH ili C(O)NHCH2CH=CH2su isključeni i bilo koji tautomerni oblici, enantiomeri i izotopske varijante i soli i solvati jedinjenja formule (A) nisu isključeni.
[0019] U dodatnom aspektu ovog pronalaska obezbeđeno je jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 14 za upotrebu u medicini.
[0020] U predmetnoj specifikaciji, osim kada kontekst zahteva drugačije zbog izričitog jezika ili neophodne implikacije, reč „sadrži“ ili varijacije kao što su „sadrži“ ili „koji sadrži“ se koristi u inkluzivnom smislu, tj. za specificiranje prisustva navedenih karakteristika, ali ne da bi se sprečilo prisustvo ili dodavanje dodatnih karakteristika u različitim primerima izvođenja pronalaska.
[0021] U ovoj specifikaciji, reference na "farmaceutsku upotrebu" odnose se na upotrebu za primenu na čoveka ili životinju, posebno čoveka ili sisara, na primer na domestifikovane sisare ili stočne sisare, za lečenje ili profilaksu bolesti ili medicinskog stanja. Termin "farmaceutski preparat" se odnosi na kompoziciju koja je pogodna za farmaceutsku upotrebu, a "farmaceutski prihvatljivo" se odnosi na sredstvo koje je pogodno za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji. Druge slične termine treba tumačiti u skladu sa tim.
[0022] U predmetnoj specifikaciji, termin "C1-6"alkil se odnosi na ravnu ili razgranatu potpuno zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Termin obuhvata metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i t-butil. Druge alkil grupe, na primer C1-10alkil su kao što je gore definisano, ali sadrže različit broj atoma ugljenika.
[0023] Termin alkenil se odnosi na ravnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Termin obuhvata etenil, propen-1-il, propen-2-il, buten-1-il i buten-2-il Druge alkenil grupe, na primer C2-10alkenil su kao što je gore definisano, ali sadrže različit broj atoma ugljenika.
[0024] Termin alkinil se odnosi na ravnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Termin obuhvata etinil, propin-1-il, propin-2-il, butin-1-il i butin-2-il. Druge alkinil grupe, na primer C2-10alkinil su kao što su gore definisane, ali sadrže različit broj atoma ugljenika.
[0025] Termin alkilen" se odnosi na ravan ili razgranat potpuno zasićen ugljovodonični lanac koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju -CH2-, -CH2CH2-, CH(CH3)-CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)- i - CH2CH(CH2CH3)CH2-. Druge alkilen grupe, na primer C1-3alkilen su kao što su gore definisane osim što sadrže određeni broj (npr.1 do 3) atoma ugljenika.
[0026] Termini "karbociklični" i "karbociklil" odnose se na nearomatični ugljovodonični sistem prstena koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu, osim ako nije drugačije naznačeno, i izborno jednu ili više dvostrukih veza. Karbociklična grupa može biti jedan prsten ili može sadržati dva ili tri prstena koji mogu biti fuzionisani ili premošćeni, pri čemu su atomi ugljenika u mostu uključeni u broj atoma ugljenika u prstenu. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil i cikloheksenil, kao i premošćene sisteme kao što su biciklo[1.1.1]pentil, biciklo-[2.2.1]heptil, biciklo-[2.2.2]oktil i adamantil.
[0027] U kontekstu ove specifikacije, termini "heterociklični" i "heterociklil" odnose se na nearomatični sistem prstena koji sadrži 3 do 10 atoma u prstenu uključujući najmanje jedan heteroatom izabran između N, O i S. Heterociklična grupa može biti jedan prsten ili mogu da sadrže dva ili tri prstena koji mogu biti fuzionisani ili premošćeni, pri čemu su atomi mosta uključeni u broj atoma u prstenu. Primeri uključuju tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil i tiomorfolinil, kao i fuzionisane sisteme kao što je pirolidin spojen sa ciklopropilom.
[0028] Termini "aril" i "aromatičan" u kontekstu ove specifikacije odnose se na sistem prstenova sa aromatičnim karakterom koji ima od 5 do 14 atoma ugljenika u prstenu i koji sadrži do tri prstena. Kada aril grupa sadrži više od jednog prstena, ne moraju svi prstenovi biti potpuno aromatični po karakteru. Primeri aromatičnih ostataka su benzen, naftalen, fluoren, tetrahidronaftalen, indan i inden.
[0029] Izrazi "heteroaril" i "heteroaromatičan" u kontekstu specifikacije odnose se na sistem prstenova sa aromatičnim karakterom koji ima od 5 do 14 atoma u prstenu, od kojih je najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S, i koji sadrži do tri prstena. Kada heteroaril grupa sadrži više od jednog prstena, ne moraju svi prstenovi biti aromatičnog karaktera. Primeri heteroaril grupa uključuju piridin, pirimidin, indol, indazol, tiofen, benzotiofen, benzoksazol, benzofuran, dihidrobenzofuran, tetrahidrobenzofuran, benzimidazol, benzimidazolin, hinolin i indolen.
[0030] Termin "okso" se odnosi na C=O supstituent, gde je atom ugljenika atom prstena karbociklil, heterociklil grupe ili prsten aril ili heteroaril grupe koji nije aromatičan po karakteru.
[0031] Termin "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod, a izraz "halo" na fluoro, hloro, bromo ili jodo grupe. Slično, "halogenid" se odnosi na fluorid, hlorid, bromid ili jodid.
[0032] Termin haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na C1-6alkil grupa kao što je gore definisano u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halo grupom. Bilo koji broj atoma vodonika može biti zamenjen, sve do perhalo supstitucije. Primeri uključuju trifluorometil, hloretil i 1,1-difluoroetil. Fluoroalkil grupa je haloalkil grupa u kojoj halo je fluoro.
[0033] Termin "izotopska varijanta" odnosi se na izotopski obeležena jedinjenja koja su identična onima navedenim u formuli (I), ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalazi u prirodi, ili u kojem je povećan udeo atoma koji ima atomsku masu ili maseni broj koji se ređe nalazi u prirodi (potonji koncept se naziva „izotopsko obogaćivanje“). Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora, joda i hlora kao što su 2H (deuterijum), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 1231 ili 1251 (npr.3H, 11C, 14C, 18F, 1231 ili 1251), koji mogu biti prirodni ili ne-prirodni izotopi.
[0034] Jedinjenja opšte formule (I) su modulatori TMEM16A i stoga, u daljem aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje opšte formule (I) kako je gore definisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti i stanja pogođenih modulacijom TMEM16A.
[0035] Bolesti i stanja pogođeni modulacijom TMEM16A obuhvataju respiratorne bolesti i stanja, suva usta (kserostomija), intestinalni hipermobilitet, holestazis i okularna stanja.
[0036] Takođe je obezbeđeno:
• Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi respiratornih bolesti i stanja.
• Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi suvih usta (kserostomije).
• Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi crevnog hipermobiliteta. • Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi holestaze.
• Jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi očnih stanja.
[0037] Respiratorne bolesti i stanja koja se mogu lečiti ili sprečiti jedinjenjima opšte formule (I) uključuju cističnu fibrozu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (KOPB), hronični bronhitis, emfizem, bronhiektazije, uključujući bronhiektazu bez cistične fibroze, astmu i primarnu cilijarnu diskineziju.
[0038] Suva usta (kserostomija) koja se može lečiti ili sprečiti jedinjenjima opšte formule (I) može biti rezultat Sjorgenovog sindroma, radioterapije i kserogenih lekova.
[0039] Intestinalni hipermobilitet koja se može lečiti ili sprečiti jedinjenjima opšte formule (I) može biti povezana sa želudačnom dispepsijom, gastroparezom, hroničnom konstipacijom i sindromom iritabilnog creva.
[0040] Očna stanja koja se mogu lečiti ili sprečiti jedinjenjima jedinjenja opšte formule (I) uključuju bolest suvog oka.
[0041] U nekim slučajevima, u jedinjenju opšte formule (I), Z je -C(O)- i R<5b>je H, tako da je jedinjenje formule (Iz):
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5a>i Y su kao što su definisani za opštu formulu (I).
[0042] U nekim slučajevima, u jedinjenju opšte formule (I), Z je -C(O)NH-, i R<5b>je H tako da je jedinjenje opšte formule
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5a>i Y su kao što su definisani za opštu formulu (I).
[0043] U nekim jedinjenjima opšte formule (Iz), Y nije veza.
[0044] U nekim pogodnim jedinjenjima predmetnog pronalaska, R<1>je H, CN, C(O)OR<12>ili metil, etil ili etinil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluora, OR<12>, N(R<12>)2, C(O)OR<12>, C(O)N(R<12>)2, C(O)R<12>i N(R<13>)C(O)R<12>;
pri čemu svaki R<12>i R<13>je nezavisno kao što je gore definisan, ali je pogodnije H ili C1-4alkil.
[0045] Pogodnije, R<1>je H, CN, C(O)OH, C(O)OMe ili metil, etil ili etinil od kojih bilo koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, OH, metoksi, C(O)OC1-4alkil, NHC(O)C1-4alkil, C(O)NHC1-4alkil, NHC1-4alkil i NHC1-4fluoroalkil.
[0046] U nekim pogodnijim jedinjenjima, R<1>je H, CN, etinil ili metil od kojih bilo koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa OH; naročito H, CN ili metil.
[0047] U nekim pogodnim jedinjenjima predmetnog pronalaska:
R<2>je metil ili etil, naročito metil; i
R<3>je C1-4alkil, ili pogodnije C1-3alkil, na primer metil, etil ili izopropil; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksil, metoksi, etoksi, -C(O)O-(C1-4alkil) i -N(H)C(O)O-(C1-4alkil).
[0048] Pogodnije u ovom slučaju, R<3>je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od metoksi, etoksi i -N(H)C(O)O-(C1-4alkil), naročito metoksi ili i -N(H)C(O)O-(C1-
4alkil).
1
[0049] U ovim jedinjenjima, R<1>je pogodno metil.
[0050] U drugim pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, R<2>je H ili C1-4alkil, pogodnije H, metil ili etil, posebno H ili metil.
[0051] U nekim pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, R<3>je C1-10alkil, pogodnije C1-6alkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan kao što je gore opisano.
[0052] Pogodnije, R<3>je C1-10alkil, pogodnije C1-6alkil, ili C2-3alkinil.
[0053] Pogodnije, kada je R<3>jednako alkil, alkenil ili alkinil grupa, ona je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, R<14>OR<14>, OR<15>, C(O)OR<15>, N(R<16>)S(O)2R<15>i N(R<16>)C(O)OR<15>; pri čemu R<14>, R<15>i R<16>su kao što su opisani u prethodnom tekstu.
[0054] U ovim jedinjenjima, za R<14>je pogodnije da je izabran od fenil, piridil i 5- ili 6-članog heterocikličnog prstena, posebno prstena koji sadrži azot i naročito 6-člani prsten koji sadrži azot kao što je morfolin, piperidin ili piperazin. Pogodnije, R<15>je izabran od H, ili C1-4alkil. R<16>je pogodno H.
[0055] Primeri takve R<3>grupe uključuju:
metil ili etil izborno supstituisan sa OH, F, fenil, O-fenil, morfolin, NHS(O)2C1-4alkil ili NHC(O)C1-4alkil;
propinil, na primer prop-1-inil, i etinil.
[0056] U drugim pogodnim jedinjenjima, R<3>je 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, posebno C3-7cikloalkil grupa, na primer ciklopropil, koja može biti supstituisana kao što je gore definisano, ali je pogodnije nesupstituisana.
[0057] U još nekim pogodnim jedinjenjima opšte formule (I), R<3>je 6- do 10-člani aril ili 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena, od kojih je svaki izborno supstituisan kao što je gore definisano.
[0058] Pogodnije u ovom slučaju, R<3>je fenil ili 5- ili 6-člana heteroaril grupa izborno supstituisana kao što je gore definisano, posebno fenil ili piridil.
[0059] Takve R<3>grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane kao što je gore definisano, sa posebno pogodnim supstituentima koji su izabrani od OR<17>i N(R<17>)2, pri čemu svaki R<17>je nezavisno kao što je gore definisan, ali je pogodnije H ili metil.
[0060] U nekim posebno pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, R<1>je metil ili CN i R<2>i R<3>su oba metil.
[0061] U nekim pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, R<2>i R<3>kombinuju se sa atomom ugljenika za koji su vezani da formiraju karbociklični ili heterociklični sistem prstenova.
[0062] Pogodni karbociklični prstenovi formirani od R<2>i R<3>uključuju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; i premošćene sisteme kao što su biciklo[1.1.1]pentil, biciklo-[2.2.1]heptil, biciklo-[2.2.2]oktil i adamantil, (pod uslovom da je atom za koji su R<2>i R<3>vezani nije atom premošćenja).
[0063] Pogodniji karbociklični prstenovi formirani pomoću R<2>i R<3>uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0064] Pogodni heterociklični prstenovi formirani od R<2>i R<3>uključuju; tetrahidropiran-il, na primer tetrahidropiran-4-il; tetrahidrofuranil, na primer tetrahidrofuran-3-il; oksetanil, na primer oksetan-3-il; piperidinil, na primer piperidin-2-il i piperidin-4-il; morfolinil, piperazinil i ciklopropil spojeni pirolidin.
[0065] Pogodniji heterociklični prstenovi formirani od R<2>i R<3>uključuju; tetrahidropiran-il, na primer tetrahidropiran-4-il; tetrahidrofuranil, na primer tetrahidrofuran-3-il; oksetanil, na primer oksetan-3-il; piperidinil, na primer piperidin-2-il i piperidin-4-il; i ciklopropilfuzionisani pirolidin.
[0066] Bilo koji od sistema prstenova koje je formirao R<2>i R<3>može biti supstituisan kao što je gore opisano. U nekim slučajevima, sistem prstenova je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od OR<9>i C(O)OR<9>, gde je R<9>kao što je gore definisan, ali je pogodno C1-4alkil, na primer terc-butil.
[0067] U alternativnim pogodnim jedinjenjima, karbociklični ili heterociklični sistem prstena formiran od R<2>i R<3>može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata, na primer 1 ili 2 supstituenta, izabrana od halo, OR<9>, C(O)OR<9>, nesupstituisanog C1-4alkila i C1-4alkila supstituisanog sa halo ili OR<9>, pogodnije sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od fluora, OR<9>, C(O)OR<9>, nesupstituisanog C1-4alkila i C1-4alkila supstituisanog sa fluorom ili OR<9>.
[0068] Naročito, karbociklični ili heterociklični sistem prstenova formiran od R<2>i R<3>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata, na primer 1 ili 2 supstituenta, izabrana od fluora, OH, C(O)O(C1-4alkil), nesupstituisanog C1-4alkila ili C1-4alkila supstituisanog sa OH.
[0069] U nekim jedinjenjima gde R<2>i R<3>formiraju karbociklični ili heterociklični sistem prstenova, R<1>je H;
[0070] U drugim takvim jedinjenjima, R<1>je metil.
[0071] U drugim takvim jedinjenjima, R<1>je metil supstituisan sa OH.
[0072] U drugim takvim jedinjenjima, R<1>je CN.
[0073] U drugim takvim jedinjenjima, R<1>je etinil.
[0074] U drugim takvim jedinjenjima, R<1>je C(O)OR<12>, na primer C(O)OCH3.
[0075] U posebno pogodnim jedinjenjima gde R<2>i R<3>formiraju karbociklični ili heterociklični sistem prstena:
R<1>je H ili cijano i R<2>i R<3>formiraju 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, posebno 6-člani sistem prstena, na primer cikloheksil ili tetrahidropiranil, kao što je tetrahidropiran-4-il.
[0076] U drugim pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, R<1>, R<2>i R<3>kombinuju se sa atomom ugljenika za koji su vezani da formiraju premošćeni karbociklični ili heterociklični sistem prstenova, posebno karbociklični sistem kao što je biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo-[2.2.1]heptanil, biciklo-[2.2.2]oktanil ili adamantil.
[0077] U nekim slučajevima, karbociklični sistem može biti izabran od 3-biciklo[1.1.1]pentanila, biciklo-[2.2.1]heptanila, biciklo-[2.2.2]oktanila i 1-adamantila.
[0078] U drugim slučajevima, karbociklični sistem prstenova može biti izabran od biciklo[1.1.1]pentanila, biciklo[2.1.1]heksanila i adamantila, posebno 3-biciklo[1.1.1]pentanila, 1-biciklo[2.1.1] heksanila i 1-adamantila,
[0079] Pogodno, sistem prstenova je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od OR<9>i C(O)OR<9>, gde je R<9>je kao što je gore definisano, ali je pogodno H, metil ili etil, posebno H ili metil i još preciznije metil. Pogodnije je da je sistem prstenova nesupstituisan.
[0080] Alternativno, sistem prstena može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pogodnije jednim ili dva supstituenta i pogodnije sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, cijano, C1-4alkil, OR<9>i C(O)OR<9>, gde je R<9>je kao što je gore definisan, ali je pogodno H, metil ili etil, posebno H ili metil i još preciznije metil.
[0081] U drugim pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, R<1>, R<2>i R<3>kombinuju se sa atomom ugljenika za koji su vezani da formiraju fenil grupu koja može biti supstituisana kao što je gore definisano, ali je pogodnije nesupstituisana.
[0082] U jedinjenjima opšte formule (I), X<1>je N i X<2>je CR<8>, gde R<8>je kao što je definisan u prethodnom tekstu. Naročito, X<1>je N i X<2>je CH.
[0083] Pogodno u takvim jedinjenjima, kada je -Z jednako C(O)- i Y je veza, R<4>nije 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena koji je vezan za linker Y preko atoma azota iz prstena.
[0084] U takvim jedinjenjima, R<4>je pogodno fenil koji ima OH supstituent na 2- ili 3-poziciji i izborno jedan ili više dodatnih supstituenata kao što su gore definisani.
[0085] Pogodnije, R<4>je fenil koji ima OH supstituent na 2-položaju i izborno jedan ili više dodatnih supstituenata kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0086] U nekim pogodnim jedinjenjima ovog tipa, Z je -C(O)- i Y nije veza. Na taj način, Y
1
može biti pravi C1-6alkilen lanac izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<18>kako je gore definisan.
[0087] U ovim jedinjenjima, pogodno kada je jedan od R<1>i R<2>jednak H i drugi od R<1>i R<2>je H ili metil, R<3>nije supstituisan ili nesupstituisan fenil.
[0088] U jedinjenjima iz ovog pronalaska, R<8>je pogodno H ili halo, na primer H ili fluoro. U alternativnim pogodnim jedinjenjima, R<8>je H, halo, OH, metoksi ili etoksi, posebno H, fluoro, hloro, OH ili metoksi.
[0089] Kao što je gore opisano, u pogodnijim jedinjenjima iz ovog pronalaska, Z je -C(O)- ili C(O)NH i da je jedinjenje opšte formule (Iz) ili (Iy).
[0090] U nekim pogodnijim jedinjenjima ovog pronalaska, Y je C1-3alkilen, još pogodnije -CH2-, -CH(CH3)CH2- ili -CH2CH2-. Pogodnije, Y je -CH2- ili -CH2CH2- i u posebno pogodnim jedinjenjima, Y je -CH2-.
[0091] U drugim pogodnim jedinjenjima pronalaska, Y je veza.
[0092] U drugim pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, Y je pravi C1-3alkilen izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<18>, pri čemu je R<18>kao što je gore definisan i gde dva supstituenta R<18>mogu biti vezani za iste ili za različite atome ugljenika.
[0093] Pogodno u takvim jedinjenjima, svaki R<18>je nezavisno metil ili etil ili dve R<18>grupe vezane za isti atom ugljenika se kombinuju i formiraju ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil prsten.
[0094] Još prikladnije, Y je veza ili -C1-3alkilen-.
[0095] Primeri linkera Y uključuju vezu, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- i
.
[0096] U drugim pogodnim jedinjenjima opšte formule (I), Y je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ili -CH2CH2CH2-, posebno -CH2- ili -CH2CH2- a posebno -CH2-.
[0097] U nekim pogodnim jedinjenjima opštih formula (I), R<5b>je H ili halo, na primer fluoro.
[0098] Češće, R<5b>je H takav da je jedinjenje jedinjenje opšte formule (Iz) ili (Iy) gore.
[0099] U nekim pogodnim jedinjenjima opštih formula (I), (Iz) i (Iy), R<5a>je H, C1-4alkil ili halo, na primer fluoro.
[0100] U nekim pogodnim jedinjenjima opštih formula (I), (Iz) i (Iy), R<5a>je metil ili etil, posebno metil.
[0101] U drugim pogodnim jedinjenjima opšte formule (I), (Iz) i (Iy), R<5a>je halo, posebno fluoro
[0102] Češće u jedinjenjima opštih formula (I), (Iz) i (Iy), R<5a>je H.
[0103] U drugim pogodnim jedinjenjima pronalaska, R<5>je halo, posebno fluoro.
[0104] U tipičnim jedinjenjima opšte formule (I), oba, R<5a>i R<5b>su H.
[0105] U jedinjenjima ovog pronalaska R<4>je 6-14-člani aril, 5-14-člani heteroaril ili 5- do 10-člani karbociklični prstenasti sistem, od kojih je svaki izborno supstituisan kao što je gore definisano. Pogodnije, R<4>je 6-10-člani aril, 5- do 10-člani heteroaril ili 5- do 10-člani karbociklični sistem prstena, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je gore opisano.
[0106] U nekim pogodnijim jedinjenjima opšte formule (I), R<4>je 6- do 11-člana aril grupa, na primer grupa izabrana od fenila, naftila, indanila, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i benzocikloheptanila, od kojih je svaki izborno supstituisan kao što je gore opisano.
[0107] U drugim pogodnijim jedinjenjima opšte formule (I), R<4>je 5- do 10-člana heteroaril grupa, na primer grupa izabrana od piridila, hinolinila, hinoksalinila, indazolila, indolila, benzoksazolila, dihidrobenzofuranila, furila i tienila, od kojih je svaki izborno supstituisan kao što je gore opisano.
[0108] U drugim pogodnijim jedinjenjima opšte formule (I), R<4>je karbociklil grupa, na primer grupa izabrana od cikloheksila i adamantila, od kojih je bilo koja nesupstituisana ili supstituisana kao što je gore opisano.
[0109] U nekim pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, R<4>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je gore opisano.
[0110] Alternativno, R<4>je 5-10-člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je gore opisano. Pogodnije u ovom slučaju R<4>je piridil, pirolil, tienil, furil, benzoksazolil, imidazolil, indolil ili indazolil.
[0111] U nekim pogodnim jedinjenjima, R<4>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od:
halo, CN;
OR<6>, NR<6>R<7>, C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>);
C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, OR<6>, NR<6>R<7>, C(O)OR<6>i C(O)N(R<6>)(R<7>);
pri čemu R<6>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 3-7 člani karbociklil ili 3-7 člani heterociklil;
R<7>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili
R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji izborno sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma i izborno supstituisan sa jednim
1
ili više okso supstituenata.
[0112] U drugim pogodnim jedinjenjima, gde R<4>je aril grupa, pogodnije je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od:
halo, CN, R<19>, OR<19>;
OR<6>, C(O)OR<6>;
C1-4alkil ili O(C1-4alkil) izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, R<19>, OR<19>, OR<6>i NR<6>R<7>;
gde R<6>, R<7>i R<19>su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0113] Još prikladnije, međutim, R<6>je H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil ili, za ostatak NR<6>R<7>, R<6>i R<7>kombinuju se sa atomom azota za koji su vezani da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten, izborno koji sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma i izborno supstituisan sa jednim ili više halo supstituenata.
[0114] R<19>je pogodnije 3- do 6-člana karbociklil grupa ili fenil, bilo koji ili koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, metila i metoksi.
[0115] U posebno pogodnim jedinjenjima, R<4>je fenil supstituisan sa OH grupom na 2- ili 3-poziciji i izborno sa jednim ili više dodatnih supstituenata kao što su definisani za opštu formulu (I), pogodnije sa jednim ili više dodatnih supstituenata, na primer, jednim dodatnim supstituentom, izabranim od onih definisanih neposredno gore.
[0116] Kada je R<4>biciklična aril grupa, a pogodnije je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili dva supstituenta izabranih od OH i halo.
[0117] Kada je R<4>je heteroaril grupa, pogodnije je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH i halo.
[0118] Kada je R<4>je karbociklična grupa, pogodnije je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH i halo. Još prikladnije, ona je nesupstituisana.
[0119] U posebno pogodnim jedinjenjima ovog pronalaska, Y je -CH2-, R<4>je fenil i jedinjenje je jedinjenje opšte formule (Ia):
1
u kome
R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I);
R<10>je H, OH, halo, C1-6alkil, -O(C1-6alkil);
svaki R<11>je nezavisno H, halo, OH, CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -O(C1-6alkil) ili C(O)O-(C1-
6alkil); i
n je 1 ili 2.
[0120] Još prikladnije, jedinjenje je jedinjenje opšte formule (Ib) ili (Ic):
u kome
R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I);
R<11a>je H, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil ili C(O)O(C1-4alkil);
R<11b>je H, halo, C1-4alkil ili C1-4haloalkil; i
R<11c>je H, halo, CN, C1-4alkil ili C1-4haloalkil.
[0121] U posebno pogodnim jedinjenjima opšte formule (Ib), jedan ili oba od R<11a>i R<11b>je H.
[0122] U nekim takvim jedinjenjima opšte formule (Ib), R<11a>je H, halo, C1-4alkil ili C(O)O(C1-
4alkil) i R<11b>je H.
[0123] Pogodnije, R<11a>je H, hloro, C1-4alkil ili C(O)OCH3i R<11b>je H.
[0124] U nekim jedinjenjima opšte formule (Ib) R<11a>je hloro i R<11b>je H.
[0125] U drugim takvim jedinjenjima opšte formule (Ib), R<11a>je H i R<11b>je H, halo ili C1-6haloalkil.
[0126] Pogodnije, R<11a>je H i R<11b>je H, hloro, bromo ili trifluorometil.
[0127] Alternativno, u drugim posebno pogodnim jedinjenjima opšte formule (Ib) oba R<11a>i R<11b>su halo, naročito hloro ili bromo.
1
[0128] U nekim posebno pogodnim jedinjenjima opšte formule (Ic), R<11a>je H.
[0129] Pogodnije u jedinjenjima opšte formule (Ic), R<11b>je C1-4alkil ili C1-4halo alkil, na primer t-butil.
[0130] U jedinjenjima opštih formula (Ia) i (Ib) pogodan R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, X<1>i X<2>grupe su kao što je gore navedeno za jedinjenja opšte formule (I). Međutim, još prikladnije, X<1>je N, X<2>je CH i R<5b>je H takav da su jedinjenja opšte formule (Id) ili (Ie):
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<11a>, R<11b>i R<11c>su kao što je gore definisano za jedinjenja opštih formula (Ib) i (Ic).
[0131] Posebno pogodne grupe R<11a>i R<11b>za opštu formulu (Id) su kao što je gore opisano za opštu formulu (Ib) i posebno pogodne grupe R<11a>i R<11b>za opštu formulu (le) su kao što je gore opisano za opštu formulu (Ic).
[0132] Pogodna jedinjenja opšte formule (I) uključuju:
Specifični primeri jedinjenja opšte formule (I) uključuju sledeće:
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1);
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 1.1*);
N-(1-Adamantil)-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 1.2*); N-(1-Adamantil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.3);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metoksi-1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.4);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)benzamid (Jedinjenje 1.5*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid
1
(Jedinjenje 1.6);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.7);
terc-Butil N-[3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metil-butil]karbamat (Jedinjenje 1.8);
3-[[2-(2-Hidroksifenil)acetil]amino]-N-(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)benzamid (Jedinjenje 1.9*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-cikloheksil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.10);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.1*);
N-terc-Butil-3-[[2-(3-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.2*);
N-terc-Butil-3-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.3*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2,6-dihidroksi fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.4*);
N-terc-Butil-3-[3-(2-hidroksifenil)propanamido]benzamid (Jedinjenje 2.5*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksi-6-metoksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.6*); N-terc-Butil-3-[2-(2-hidroksifenil)propanamido]benzamid (Jedinjenje 2.7*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksi-3-metoksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.8*); N-terc-Butil-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.9*); 3-[[2-(5-Bromo-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]-N-terc-butil-benzamid (Jedinjenje 2.10*); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-difluoro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.11*); N-terc-Butil-3-[[2-(4,5-difluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.12*); N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.13*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksi-4-metoksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.14*); N-terc-Butil-3-[[2-(2-fluoro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.15*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-dihidroksifenil) acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.16*);
N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.17*);
Metil 3-[2-[3-(terc-butilkarbamoil)anilino]-2-okso-etil]-4-hidroksi-benzoat (Jedinjenje 2.18*); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.19*);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3);
1
N-(1,1-Dimetilpropil)-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.1a);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.2a);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.3a);
4-[[2-(4-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.4a);
4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.5a);
4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.6a);
N-terc-butil-4-[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6-hidroksifenil)acetamido]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.7a);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.5b);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.6b);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.7b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.8b);
N-terc-Butil-4-[(6-hidroksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.9b); N-terc-Butil-4-[(7-hidroksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.10b); N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-hloro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.11b);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksifenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.12b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.13b);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.14b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.15b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-5-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje
2
3.16b);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hloro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.17b);
N-terc-Butil-3-[[2-(3-hidroksifenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4*);
N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.1*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.2*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 4.3*);
N-terc-Butil-3-[[2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.4*); N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.5*);
N-terc-Butil-3-[(2-fenilacetil) amino]benzamid (Jedinjenje 4.6*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.7*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-difluoro-6-metoksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.8*); N-terc-Butil-3-[[2-[2-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.9*); N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5);
4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.1);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.2);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.3);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.4);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.5);
N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.6);
N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.7);
N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-dihlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.8); N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.9);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.10);
N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.11);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.12);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.13);
N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.14);
4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.15);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-piridil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.16); N-terc-Butil-4-[[2-(2,6-dihlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.17); N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.18);
N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-dihloro fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.19); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.20);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.21);
N-terc-Butil-4-(indan-1-karbonil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.22);
N-terc-Butil-4-[(2-hinoksalin-6-ilacetil) amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.23); N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.24);
N-terc-Butil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.25);
N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.26);
N-terc-Butil-4-(tetralin-1-karbonilamino) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.27);
N-terc-Butil-4-[[2-(6-hinolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.29);
N-terc-butil-4-[[1-(3-hlorofenil)ciklopropanekarbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.31);
N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.32);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-izohroman-1-ilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.33);
4-[[2-(4,4-Difluorocikloheksil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.34);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.35);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.36);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.37);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.38);
4-[[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.39);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 6);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamid (Jedinjenje 7*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1-dimetilbutil)benzamid (Jedinjenje 7.1*); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.2);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil] amino]-N-cikloheksil-benzamid (Jedinjenje 7.3*); 3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamid (Jedinjenje 7.4*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)benzamid (Jedinjenje 7.5*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.6);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-izopropil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.7);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)benzamid (Jedinjenje 7.8*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.9);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)benzamid (Jedinjenje 7.10*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.11);
4-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,4s)-4-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.12);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-sek-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.13);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.14);
N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.15);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.16);
2
terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 8*);
terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 8.1);
terc-Butil 4-[[3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]benzoil]amino]-4-metilpiperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 8.2*);
terc-Butil (1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetamido]piridin-2-amido}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (Jedinjenje 8.3);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamid (Jedinjenje 9*); N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-metil-benzamid (Jedinjenje 9.1*); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 9.2);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 10);
N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-hidroksi-benzamid (Jedinjenje 11*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 12*);
Metil 3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-hidroksi-benzoate (Jedinjenje 13);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-hidroksi-benzamid (Jedinjenje 14*);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 15);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksi-benzamid (Jedinjenje 16*);
N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamid (Jedinjenje 17*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-benzamid (Jedinjenje 18*);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksi-2-piridil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 20);
N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 21a); N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 21b) N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22);
4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.1);
4-[(2-Ciklopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.2);
4-[[2-(3-Hloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.3);
4-[[2-(4-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23);
4-[[2-(3-Hlorofenil)acetil] amino]-N-(1-cijanociklo propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.1);
4-[[2-(2-Hloro-5-fluoro-fenil) acetil] amino]-N-(1-cijanociklo propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.2);
N-terc-Butil-4-(indan-2-karbonil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.3);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometoksi) fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.4);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.5);
N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.6); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.7); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.8); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.9);
N-(1-Cijanociklobutil)-4-[[2-(6-hinolil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.11); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.12);
4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cijanofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.14); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.15);
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(6-hinolil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.16);
4-[[2-(2-Hloro-5-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid
2
(Jedinjenje 24);
N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 25);
-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 25.1);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 26);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27);
N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-hloro-2-hidroksifenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.1);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.2);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-2-hidroksifenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.3);
N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 28);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-3-fluoro-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 28.1);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.1);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.2);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciklopropil-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.3);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.3a);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3-biciklo[1.1.1]pentanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.4);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-3-biciklo[1.1.1]pentanil) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.5);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluorociklopropil)piridin-2-karboksamid
2
(Jedinjenje 30.6);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.7);
4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.8);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(3-fluoro-1-biciklo[1.1.1]pentanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.9);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.10);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.11);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.12);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.13);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.2);
4-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.3);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.3a);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.4);
N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32);
12-[[4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil] amino]dodekanska kiselina (Jedinjenje 32.1);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.2);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.3);
2
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.4);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidroksifenil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.5);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2-morfolinoetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.6);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.7);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-difluoro-4-piperidil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.8);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.9);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 33);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 34);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35a);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35b);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) piridin-2-karboksamid kao 6:4 smeša stereoizomera (Jedinjenje 35.1);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2-(hidroksi metil)cikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.2);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.3);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.4);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroksicikloheksil)piridin-2-karboksamid kao smeša stereoizomera (Jedinjenje 35.6);
2
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenoksipropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.7);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklo propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.8);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2-piridil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.9);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.10);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(2-piridil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.11);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.12);
Etil 3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metilbutanoat (Jedinjenje 35.13);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroksi-1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.14);
N-Benzil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.15);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-fenil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.16);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.17);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.18);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.19);
3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)benzamid (Jedinjenje 35.20*);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 35.21*);
N-Cikloheksil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 35.22*); 3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]benzamid (Jedinjenje 35.23*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilcikloheksil)piridin-2-karboksamid
2
(Jedinjenje 35.24);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)ciklobutil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.25);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.26);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-metoksi-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.27);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1-hidroksiciklobutil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.28);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 36);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1,2-dimetil-propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 37);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 38);
N-(4-terc-Butilcikloheksil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 39);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 40); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-5-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 40.1);
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 41*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroksietil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 42);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 43);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 44);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoilamino)-1,1-dimetilpropil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 45);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi1-metil-etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46a);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46b);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 47);
Metil 2-[4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino] tetrahidropiran-4-il]acetat (Jedinjenje 47.1);
Metil 4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil] amino] tetrahidropiran-4-karboksilat (Jedinjenje 47.2);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanooksetan-3-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 47.3);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 48);
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 48.1);
N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-okso-propil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 49);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(metansulfonamido)-1,1-dimetil -propil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 50);
N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 51);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 53);
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 54); N-terc-Butil-5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 55);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 56);
N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 57a);
N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 57b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciklopropilfenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 58);
1
4-[[2-(3-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 59);
N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60);
N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60.2);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-3-izopropil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 61);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-3-(1-metoksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 62);
4-[[2-(6-Hinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 63); 4-(Benzilkarbamoilamino)-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64);
N-terc-Butil-4-(cikloheksilmetilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.1); N-terc-Butil-4-(2-feniletilkarbamoilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.2);
N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil]karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.3); N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.4); N-terc-Butil-4-[(2-hlorofenil) metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.5); N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.6);
N-terc-Butil-4-[(3-hlorofenil)metil karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.7); N-terc-butil-4-[(4-hlorofenil)metil karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.8); N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65); N-terc-Butil-4-[(2-metoksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.1);
N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.2);
N-terc-Butil-4-[(3-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.3);
N-terc-Butil-4-[(4-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.4);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 66);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil] acetil]amino]piridin-2-
2
karboksamid (Jedinjenje 67);
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cijanometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 68); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoksimetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 69); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 70);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzamid (Jedinjenje 71*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)benzamid (Jedinjenje 71.1*);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 72);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)-2-metoksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 73);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 73.1);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)benzamid (Jedinjenje 74*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]benzamid (Jedinjenje 74.1*);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(3-hidroksipropil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 75);
4-[[2-(5-Hloro-4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 76);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 77);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 77.1);
4-[[2-(4-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78.2);
4-[(2-hroman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje N-(1,1 -Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-izopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.2);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.3);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)benzamid (Jedinjenje 80*);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81);
N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.1);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-izopropil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.2);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.3);
N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.4);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)ciklobutil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.5);
N-terc-Butil-6-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamid (Jedinjenje 82*);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(tiofen-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-cikloheksilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.1);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(cikloheksankarbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.2);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociklopentankarbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.3);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciklopentankarbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.4);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(3-cikloheksilpropanoilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.5);
4
4-(2-{Biciklo[2.2.1]heptan-2-il}acetamido)-N-(1-cijano-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.6);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilcikloheksil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.7);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-2-ciklopropil-pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 83.8);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-izobutil-izoksazol-5-karboksamid (Jedinjenje 83.9);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorocikloheksil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.10);
4-[(1-Benzilciklopropankarbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.11);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metoksi-4-piridil)propanoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.13);
4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-karbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.14);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.15);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.16);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-7-karboksamid (Jedinjenje 83.17);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1-etil-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 83.18);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.19);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-fenil-izoksazol-4-karboksamid (Jedinjenje 83.20);
4-[(1-Benzilpirazol-4-karbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.21);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.22);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.23);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-4-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.24);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-2-fenoksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 83.25);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pirol-3-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.26);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-5-(2-metoksifenil)izoksazol-3-karboksamid (Jedinjenje 83.27);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5-karboksamid (Jedinjenje 83.28);
4-[(4-Acetamidobenzoil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.29);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7-karboksamid (Jedinjenje 83.30);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil)butanoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.31);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 83.32);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksicikloheksil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 84*);
N-terc-Butil-6-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamid (Jedinjenje 85*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-cijano-2-metoksi-1-(metoksi metil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 86);
4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 87);
4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 88);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 89);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 90);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-fluoro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 91);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2karboksamid (Jedinjenje 92);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.1);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.2);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.3);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.1);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.2);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.3);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.4);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.5);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 94); i soli i solvati bilo kog od prethodnih.
[0133] U nekim naročito pogodnim novim jedinjenjima prema pronalasku, X<1>je N i X<2>je CH.
[0134] Primeri novih jedinjenja prema pronalasku su:
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1);
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 1.1*);
N-(1-Adamantil)-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 1.2*); N-(1-Adamantil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid(Jedinjenje 1.3);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metoksi-1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.4);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)benzamid (Jedinjenje 1.5*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.6);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.7);
terc-Butil N-[3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metil-butil]karbamat (Jedinjenje 1.8);
3-[[2-(2-Hidroksifenil)acetil]amino]-N-(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)benzamid (Jedinjenje 1.9*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-cikloheksil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.10);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.1*);
N-terc-Butil-3-[[2-(3-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.2*);
N-terc-Butil-3-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.3*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2,6-dihidroksi fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.4*);
N-terc-Butil-3-[3-(2-hidroksifenil)propanamido]benzamid (Jedinjenje 2.5*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksi-6-metoksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.6*); N-terc-Butil-3-[2-(2-hidroksifenil)propanamido]benzamid (Jedinjenje 2.7*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksi-3-metoksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.8*); N-terc-Butil-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.9*); 3-[[2-(5-Bromo-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]-N-terc-butil-benzamid (Jedinjenje 2.10*); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-difluoro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.11*); N-terc-Butil-3-[[2-(4,5-difluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 2.12*); N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.13*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksi-4-metoksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.14*); N-terc-Butil-3-[[2-(2-fluoro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.15*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-dihidroksifenil) acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.16*);
N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.17*);
Metil 3-[2-[3-(terc-butilkarbamoil)anilino]-2-okso-etil]-4-hidroksi-benzoat (Jedinjenje 2.18*); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 2.19*);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje N-(1,1-Dimetilpropil)-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.1a);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.2a);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.3a);
4-[[2-(4-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.4a);
4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.5a);
4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.6a);
N-terc-butil-4-[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6-hidroksifenil)acetamido]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.7a);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.5b);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.6b);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.7b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.8b);
N-terc-Butil-4-[(6-hidroksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.9b); N-terc-Butil-4-[(7-hidroksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.10b); N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-hloro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.11b);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksifenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.12b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.13b);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.14b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.15b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.16b);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hloro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.17b);
N-terc-Butil-3-[[2-(3-hidroksifenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4*);
N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.1*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 4.2*);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino] benzamid (Jedinjenje 4.3*)
N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5);
4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.1);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.2);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.3);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.4);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.5);
N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.6);
N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.7);
N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-dihlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.8); N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.9);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.10);
N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.11);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.12);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.13);
N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.14);
4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.15);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-piridil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.16); N-terc-Butil-4-[[2-(2,6-dihlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.17); N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.18);
N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-dihloro fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.19); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.20);
4
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.21);
N-terc-Butil-4-(indan-1-karbonil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.22);
N-terc-Butil-4-[(2-hinoksalin-6-ilacetil) amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.23);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.24);
N-terc-Butil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.25);
N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.26);
N-terc-Butil-4-(tetralin-1-karbonilamino) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.27);
N-terc-Butil-4-[[2-(6-hinolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.29);
N-terc-butil-4-[[1-(3-hlorofenil)ciklopropanekarbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.31);
N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.32);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-izohroman-1-ilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.33);
4-[[2-(4,4-Difluorocikloheksil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.34);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.35);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.36);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.37);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.38);
4-[[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.39);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 6);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamid (Jedinjenje 7*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1-dimetilbutil)benzamid (Jedinjenje 7.1*); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.2);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil] amino]-N-cikloheksil-benzamid (Jedinjenje 7.3*); 3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamid (Jedinjenje 7.4*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)benzamid (Jedinjenje 7.5*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.6);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-izopropil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.7);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)benzamid (Jedinjenje 7.8*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.9);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)benzamid (Jedinjenje 7.10*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.11);
4-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,4s)-4-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.12);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-sek-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.13);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.14);
N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.15);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.16);
terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 8*);
terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 8.1);
terc-Butil 4-[[3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]benzoil]amino]-4-metilpiperidin-1karboksilat (Jedinjenje 8.2*);
terc-Butil (1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetamido]piridin-2-amido}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (Jedinjenje 8.3);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamid (Jedinjenje 9*); N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-metil-benzamid (Jedinjenje 9.1*); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 9.2);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 10);
N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-hidroksi-benzamid (Jedinjenje 11*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 12*);
Metil 3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-hidroksi-benzoat (Jedinjenje 13);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-hidroksi-benzamid (Jedinjenje 14*);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 15);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksi-benzamid (Jedinjenje 16*);
N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamid (Jedinjenje 17*);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-benzamid (Jedinjenje 18*);
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksi-2-piridil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 20);
N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 21a); N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 21b); N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22);
4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.1);
4-[(2-Ciklopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.2);
4
4-[[2-(3-Hloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.3);
4-[[2-(4-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23);
4-[[2-(3-Hlorofenil)acetil] amino]-N-(1-cijanociklo propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.1);
4-[[2-(2-Hloro-5-fluoro-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.2);
N-terc-Butil-4-(indan-2-karbonil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.3);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometoksi) fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.4);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.5);
N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.6); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.7); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.8); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.9);
N-(1-Cijanociklobutil)-4-[[2-(6-hinolil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.11); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.12);
4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cijanofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.14); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.15);
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(6-hinolil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.16);
4-[[2-(2-Hloro-5-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 24);
N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 25);
-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 25.1);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27);
N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-hloro-2-hidroksifenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.1);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.2);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-2-hidroksifenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.3);
N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 28);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-3-fluoro-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 28.1);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.1);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.2);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciklopropil-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.3);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.3a);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3-biciklo[1.1.1]pentanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.4);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-3-biciklo[1.1.1]pentanil) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.5);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluorociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.6);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.7);
4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.8);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(3-fluoro-1-biciklo[1.1.1]pentanil)piridin-2-karboksamid
4
(Jedinjenje 30.9);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.10);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.11);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.12);
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.13);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.2);
4-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.3);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.3a);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.4);
N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32);
12-[[4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]dodekanska kiselina (Jedinjenje 32.1);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.2);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.3);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.4);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidroksifenil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.5);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2-morfolinoetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.6);
4
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.7);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-difluoro-4-piperidil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.8);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.9);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 33);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 34);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35a);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35b);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) piridin-2-karboksamid kao 6:4 smeša stereoizomera (Jedinjenje 35.1);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2-(hidroksi metil)cikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.2);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.3);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.4);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroksicikloheksil)piridin-2-karboksamid kao smeša stereoizomera (Jedinjenje 35.6);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenoksipropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.7);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.8);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2-piridil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.9);
4
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.10);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(2-piridil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.11);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.12);
Etil 3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metilbutanoat (Jedinjenje 35.13);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroksi-1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.14);
N-Benzil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.15);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-fenil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.16);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.17);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.18);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.19);
3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)benzamid (Jedinjenje 35.20*);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 35.21*);
N-Cikloheksil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 35.22*); 3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]benzamid (Jedinjenje 35.23*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilcikloheksil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.24);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)ciklobutil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.25);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.26);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-metoksi-1-metiletil)piridin-2-
4
karboksamid (Jedinjenje 35.27);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1-hidroksiciklobutil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.28);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 36);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1,2-dimetil-propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 37);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 38);
N-(4-terc-Butilcikloheksil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 39);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 40); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-5-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 40.1);
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 41*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroksietil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 42);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoro etilamino)propil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 43);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 44);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoilamino)-1,1-dimetilpropil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 45);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46a);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46b);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 47);
4
Metil 2-[4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino] tetrahidropiran-4-il]acetat (Jedinjenje 47.1);
Metil 4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil] amino]tetrahidropiran-4-karboksilat (Jedinjenje 47.2);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanooksetan-3-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 47.3);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 48);
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 48.1);
N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-okso-propil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 49);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(methanesulfonamido)-1,1-dimetilpropil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 50);
N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 51);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 53);
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 54); N-terc-Butil-5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 55);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 56);
N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 57a);
N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 57b);
N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciklopropilfenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 58); 4-[[2-(3-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 59);
N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60);
N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60.2);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-3-izopropil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 61);
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-3-(1-metoksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 62);
4-[[2-(6-Hinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 63); 4-(Benzilkarbamoilamino)-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64);
N-terc-Butil-4-(cikloheksilmetilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.1); N-terc-Butil-4-(2-feniletilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.2);
N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil]karbamoil amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.3); N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.4); N-terc-Butil-4-[(2-hlorofenil) metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.5); N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.6);
N-terc-Butil-4-[(3-hlorofenil)metil karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.7); N-terc-butil-4-[(4-hlorofenil)metil karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.8); N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65); N-terc-Butil-4-[(2-metoksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.1);
N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.2);
N-terc-Butil-4-[(3-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.3);
N-terc-Butil-4-[(4-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.4);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 66);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil] acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 67);
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cijanometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 68); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoksimetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 69); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 70);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzamid
1
(Jedinjenje 71*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)benzamid (Jedinjenje 71.1*);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 72);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)-2-metoksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 73);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-inil) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 73.1);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)benzamid (Jedinjenje 74*);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]benzamid (Jedinjenje 74.1*);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(3-hidroksipropil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 75);
4-[[2-(5-Hloro-4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 76);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 77);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 77.1);
4-[[2-(4-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78.2);
4-[(2-Chroman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79);
N-(1,1 -Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1 -izopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.2);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
2
(Jedinjenje 79.3);
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)benzamid (Jedinjenje 80*);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81);
N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.1);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-izopropil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.2);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.3);
N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.4);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)ciklobutil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.5);
N-terc-Butil-6-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamid (Jedinjenje 82*);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(tiofen-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-cikloheksilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.1);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(cikloheksankarbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.2);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociklopentankarbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.3);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciklopentankarbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.4);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(3-cikloheksilpropanoilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.5);
4-(2-{Biciklo[2.2.1]heptan-2-il}acetamido)-N-(1-cijano-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.6);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilcikloheksil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.7);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-2-ciklopropil-pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 83.8);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-izobutil-izoksazol-5-karboksamid (Jedinjenje 83.9);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorocikloheksil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.10);
4-[(1-Benzilciklopropanekarbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.11);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metoksi-4-piridil)propanoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.13);
4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-karbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.14);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.15);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.16);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-7-karboksamid (Jedinjenje 83.17);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1-etil-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 83.18);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.19);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-fenil-izoksazol-4-karboksamid (Jedinjenje 83.20);
4-[(1-Benzilpirazol-4-karbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.21);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.22);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.23);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-4-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.24);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-2-fenoksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 83.25);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pirol-3-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.26);
4
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-5-(2-metoksifenil)izoksazol-3-karboksamid (Jedinjenje 83.27);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5-karboksamid (Jedinjenje 83.28);
4-[(4-Acetamidobenzoil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.29);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7-karboksamid (Jedinjenje 83.30);
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil)butanoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.31);
N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 83.32);
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksicikloheksil)acetil]amino]benzamid (Jedinjenje 84*);
N-terc-Butil-6-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamid (Jedinjenje 85*);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-cijano-2-metoksi-1-(metoksi metil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 86);
4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 87);
4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 88);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 89);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 90);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-fluoro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 91);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.1);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.2);
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2karboksamid (Jedinjenje 92.3);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.1);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.2);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.3);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.4);
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.5);
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 94); i
soli i solvati bilo kog od prethodnih.
[0135] Jedinjenje opšte formule (I) se može dobiti kao što je opisano u nastavku, a postupci za njegovu pripremu predstavljaju dodatni aspekt pronalaska.
[0136] Jedinjenje opšte formule (I) u kojoj Z je -C(O)- može se dobiti iz jedinjenja opšte formule (II):
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>i R<5b>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I); reakcijom sa jedinjenjem opšte formule
pri čemu R<4>i Y su kao što su definisani za opštu formulu (I).
[0137] Reakcija se prikladno izvodi u prisustvu reagensa za kuplovanje i ovaj postupak je posebno pogodan za jedinjenja opšte formule (I) u kojima X<1>je N i X<2>je CR<8>, pri čemu R<8>je halo, a Y je veza ili alkilen.
[0138] Jedan primer pogodnog reagensa za kuplovanje je karbodiimid kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI) i triazol kao što je 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt) ili hidroksibenzotriazol (HOBt). Pogodno, reakcija se izvodi pod baznim uslovima, na primer u prisustvu amina kao što je diizopropiletilamin (DIPEA) i u organskom rastvaraču kao što je DMF.
[0139] Alternativno, reagens za kuplovanje može biti anhidrid propilfosfonske kiseline (T3P<®>). Kada se T3P<®>koristi kao reagens za kuplovanje, reakcija se može izvesti pod baznim uslovima, na primer u prisustvu amina kao što je diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin (TEA) i u organskom rastvaraču kao što je dioksan.
[0140] Drugi poznati agensi za spajanje peptida kao što su O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TATU), (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) itd. takođe se mogu koristi.
[0141] Jedinjenja opšte formule (III) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, jedinjenja opšte formule (III) u kojoj je Y jednako -CH2- mogu se sintetisati iz nitrila opšte formule (XXIII):
pri čemu R<4>je kao što je definisan za opštu formulu (I);
reakcijom sa vodenom bazom, na primer metalnim hidroksidom kao što je litijum hidroksid, praćeno zakišeljavanjem, na primer sa hlorovodoničnom kiselinom.
[0142] Reakcija se pogodno izvodi u vodenom rastvoru i zagreva se do temperature refluksa.
[0143] Nitril opšte formule (XXIII) može se dobiti iz jedinjenja opšte formule (XXIV):
pri čemu je R<4>kao što je definisan za opštu formulu (I) i R<27>je halo, na primer fluoro, hloro ili bromo, posebno hloro;
reakcijom sa cijanidnom soli kao što je natrijum cijanid.
[0144] Reakcija se može izvesti na temperaturi od oko 15 do 25°C, tipično na sobnoj temperaturi, u organskom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid.
[0145] Jedinjenje opšte formule (XXIV) može se dobiti halogenacijom jedinjenja opšte formu (XXV):
pri čemu je R<4>kao što je definisan za opštu formulu (I).
reakcijom sa halogenacionim sredstvom.
[0146] Pogodna halogenaciona sredstva za upotrebu u reakciji će zavisiti od toga koja halo grupa R<27>je potrebna. Na primer, kada je R<27>jednak hloro, halogenaciono sredstvo može biti tionil hlorid. Reakcija se može izvesti na temperaturi od oko 15 do 25°C, tipično na sobnoj temperaturi, u organskom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0147] Jedinjenje opšte formule (XXV) može se dobiti redukcijom jedinjenja opšte formule (III) u kojoj je Y veza, odnosno koje ima formulu:
pri čemu je R<4>kao što je definisan za opštu formulu (I).
[0148] Redukcija se može izvesti korišćenjem bilo kog pogodnog redukcionog sredstva, na primer boran-THF i pogodno se sprovodi na povišenoj temperaturi, na primer 30-60°C, tipično oko 50°C.
[0149] U alternativnom postupku za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), jedinjenje opšte formule (II) kako je gore definisano može da reaguje sa kiselim hloridom opšte formule (IV):
pri čemu su R<4>i Y kao što su definisani za opštu formulu (I).
[0150] Reakcija se prikladno izvodi pod baznim uslovima, na primer u prisustvu amina kao što je DIPEA.
[0151] Ovaj postupak je posebno pogodan za jedinjenja u kojima je Y veza ili alkilen.
[0152] Kiseli hlorid opšte formule (IV) može biti komercijalno dostupan ili se može dobiti iz karboksilne kiseline opšte formule (III) reakcijom sa sredstvom za hlorisanje, na primer tionil hloridom.
[0153] Jedinjenja opšte formule (III) su poznata i komercijalno su dostupna ili se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0154] Alternativno, za jedinjenja opšte formule (I) u kojoj Z je -C(O)NH-, jedinjenje opšte formule (II) može da reaguje sa jedinjenjem opšte formule (XIV):
O=C=N-Y-R<4>(XIV)
pri čemu R<4>i Y su kao što su definisani za opštu formulu (I).
[0155] Pogodno, reakcija se izvodi u anhidrovanom organskom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na povišenoj temperaturi, na primer oko 70 do 85°C.
[0156] Alternativni postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (Ia) ili (Ib) je reakcijom jedinjenja opšte formule (II) sa jedinjenjem opšte formule (XIII):
pri čemu R<10>, R<11>i n su kao što su definisani za jedinjenje opšte formule (Ia).
[0157] Na primer, za pripremu jedinjenja opšte formule (Ib) u kojoj R<11a>je Cl i R<11b>je H, jedinjenje opšte formule (XIII) može biti 5-hloro-2(3H)-benzofuranon, koji ima strukturu:
[0158] Reakcija se može izvesti u organskom rastvaraču kao što je toluen, tipično na povišenoj temperaturi, na primer oko 90 do 120°C, na primer oko 100 do 110°C i pod uslovima pod pritiskom kao što je u zatvorenoj epruveti.
[0159] Jedinjenja opštih formula (XIII) i (XIV) su poznata i komercijalno su dostupna ili se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0160] Jedinjenje opšte formule (II) može se formirati reakcijom jedinjenja opšte formule (VIII):
pri čemu R<5a>, R<5b>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I);
sa jedinjenjem opšte formule (VII):
pri čemu R<1>, R<2>i R<3>su kao što su definisani za opštu formulu (I).
[0161] Pogodno, reakcija se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je gore opisano za reakciju između jedinjenja opštih formula (II) i (III). TBTU je posebno pogodno kuplujuće sredstvo za ovu reakciju, iako se takođe mogu koristiti EDCI i HOAt ili HOBt.
[0162] U nekim slučajevima, jedinjenje opšte formule (VIII) može biti zaštićeno kao karbamatni estar opšte formule
pri čemu R<5a>, R<5b>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I); i R<20>je C1-8alkil ili benzil.
[0163] U ovom slučaju, reakcija sa jedinjenjem opšte formule (VII) proizvodi karbamatni estar opšte formule (V):
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>, R<5b>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I); i R<20>je kao što je definisan za opštu formulu (VI).
[0164] Karbamatna zaštitna grupa može biti uklonjena hidrolizom, pogodno kiselom hidrolizom, na primer upotrebom hlorovodonične kiseline i može se sprovesti u organskom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0165] Jedinjenja opštih formula (VI), (VII) i (VIII) su poznata i komercijalno su dostupna ili se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0166] Na primer, jedinjenje opšte formule (VIII) u kome X<2>je C-CI može biti pripremljeno od jedinjenja opšte formule (VIII) u kojoj X<2>je CH reakcijom sa sredstvom za hlorisanje kao što je N-hlorosukcinimid. Pogodno, reakcija se odvija u organskom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na povišenoj temperaturi, na primer oko 50 do 70°C.
[0167] Takođe, jedinjenje opšte formule (VII) u kojoj R<1>je etinil i R<2>i R<2>zajedno formiraju karbociklični ili heterociklični prsten mogu se dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (XVII):
pri čemu R<2>i R<3>formiraju karbociklični ili heterociklični prsten i R<21>je C3-8alkil, na primer tbutil;
sa jedinjenjem opšte formule (XVIII):
pri čemu svaki R<23>je nezavisno C1-3alkil, pogodno u prisustvu aluminijumskog katalizatora i baze; nakon čega sledi uklanjanje zaštite upotrebom kiseline.
[0168] Pogodne baze uključuju jake baze kao što je n-butil litijum i pogodna kiselina za korak uklanjanja zaštite je hlorovodonična kiselina, pogodno u organskom rastvaraču kao što je dioksan.
[0169] Jedinjenje opšte formule (XVII) se može dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (XIX):
pri čemu R<21>je kao što je definisan za opštu formulu (XVII);
sa jedinjenjem opšte formule (XX):
pri čemu R<2>i R<3>formiraju karbociklični ili heterociklični prsten.
[0170] Pogodno, reakcija se katalizuje sa titanijum (IV) katalizatorom, na primer titanijum (IV)
1
etoksidom.
[0171] Jedinjenja opštih formula (XIX) i (XX) su poznata i lako dostupna.
[0172] Alternativni postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (II) je redukcijom jedinjenja opšte formule (IX):
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>, R<5b>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I);
na primer hidrogenacijom preko paladijumskog katalizatora.
[0173] Hidrogenacija se obično izvodi u alkoholnom rastvaraču kao što je etanol na temperaturi od oko 15 do 25°C, na primer na sobnoj temperaturi.
[0174] Jedinjenja opšte formule (IX) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (VIIIa):
pri čemu R<5a>, R<5b>, X<1>i X<2>su kao što su definisani za opštu formulu (I);
sa aminom opšte formule (VII)
[0175] Reakcija se može izvesti u prisustvu sredstva za kuplovanje, na primer jednog od sredstava za kuplovanje opisanih gore za reakciju između jedinjenja opštih formula (II) i (III).
[0176] Alternativni postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) je reakcijom jedinjenja opšte formule (X):
pri čemu su X<1>, X<2>, Y, R<4>, R<5a>i R<5b>kao što su definisani za opštu formulu (I);
2
sa jedinjenjem opšte formule (VII) kao što je definisano gore.
[0177] Ovaj postupak je posebno pogodan za jedinjenja u kojima X<1>je N i X<2>je CR<8>, pri čemu R<8>je H, OH ili O(C1-4alkil) i/ili R<5a>je H ili F.
[0178] Pogodno, reakcija se izvodi pod baznim uslovima, na primer u prisustvu amina kao što je DIPEA ili TEA, i u prisustvu kuplujućeg sredstva kao što je gore opisano za reakciju između jedinjenja opštih formula (II) i (III). EDCI i HOAt ili HOBt je pogodno kuplujuće sredstvo za ovu reakciju, kao i HATU, TBTU i HBTU.
[0179] Jedinjenje opšte formule (X) se može pripremiti uklanjanjem zaštite sa jedinjenja opšte formule (XI):
pri čemu su X<1>, X<2>, Y, R<4>, R<5a>i R<5b>kao što su definisani za oopštu formulu (I); i R<25>je C1-8alkil ili benzil.
[0180] Jedan primer pogodnog sredstva za uklanjanje zaštite je bor tribromid, iako su drugi postupci uklanjanja zaštite karboksilne kiseline poznate u tehnici i/ili su diskutovane u nastavku.
[0181] Ovaj postupak koji koristi bor tribromid za uklanjanje zaštite je posebno pogodan kada ciljno jedinjenje je jedinjenje opšte formule (I) u kojoj je R<4>je supstituisan sa OH, na primer jedinjenje opšte formule (Ib), (Ic), (Id) ili (Ie) ili jedinjenje opšte formule (Ia) u kojoj R<10>i/ili jedna ili više R<11>grupa su OH. U takvim jedinjenjima, OH grupa na R<4>ostatku u jedinjenju opšte formule (XI) može biti zaštićena kao grupa OR<26>, gde R<26>je C1-8alkil ili benzil. Ova zaštitna grupa se takođe može ukloniti upotrebom bor tribromida. Slično, uklanjanje zaštite bor tribromida je takođe pogodno za pripremu jedinjenja opšte formule (X) u kojoj X<2>je CR<8>, pri čemu R<8>je OH.
[0182] Sa druge strane, ako je u traženom jedinjenju opšte formule (I) jedinjenje koje sadrži alkoksi grupu, na primer jedinjenje u kome R<4>je supstituisan sa grupom kao što je O(C1-6alkil) ili u kojima je X<2>jednako C(OC1-4alkil), poželjno je da se uklanjanje zaštite izvede hidrolizom, posebno baznom hidrolizom, na primer korišćenjem hidroksida alkalnog metala kao što je litijum hidroksid. Ovo osigurava da se C(O)OR<25>grupa hidrolizuje u C(O)OH bez uticaja na alkoksi supstituente u drugim delovima molekula.
[0183] Jedinjenje opšte formule (XI) može se pripremiti od jedinjenja opšte formule (XII):
pri čemu X<1>i X<2>, R<5a>i R<5b>su kao što su definisani za opštu formulu (I); i R<25>je kao što je definisan za opštu formulu (XI);
reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (III) kao što je gore definisano ili reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (IV) kao što je gore definisan ili reakcijom sa jedinjenjem opšte formule (XIII), na primer 5-hloro-2( 3H)-benzofuranonom, koji daje jedinjenje opšte formule (Ib) u kojoj R<11a>je hloro i R<11b>je H.
[0184] Reakcija sa jedinjenjem opšte formule (III) se pogodno izvodi pod baznim uslovima, na primer u prisustvu amina kao što je DIPEA ili TEA i kuplujuće sredstvo se koristi kao što je gore opisano za reakciju između jedinjenja opštih formula (II) i (III). EDCI sa HOAt ili HOBt je posebno pogodno kuplujuće sredstvo.
[0185] Reakcija sa jedinjenjem opšte formule (IV) će se obično izvoditi u organskom rastvaraču kao što je dihlorometan. Jedinjenje opšte formule (IV) se može generisati in situ reakcijom jedinjenja opšte formule (III) sa tionil hloridom.
[0186] Reakcija sa jedinjenjem opšte formule (XIII) može se izvesti u organskom rastvaraču kao što je toluen, tipično na povišenoj temperaturi, na primer oko 90 do 120 °C, na primer oko 100 do 110 °C i pod uslovima pod pritiskom kao što je kao u zatvorenoj epruveti.
[0187] Jedinjenja opšte formule (XII) su poznata i komercijalno su dostupna ili se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0188] U sledećem alternativnom postupku, jedinjenje opšte formule (I) se može dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (XV):
4
pri čemu X<1>, X<2>, Y, R<4>, R<5a>i R<5b>su kao što su definisano za opštu formulu (I) i R<22>je halo, pogodno hloro ili bromo;
sa aminom opšte formule (VII) kako je gore definisano i ugljen monoksidom u prisustvu fosfornog liganda kao što je XantPhos i paladijumski katalizator.
[0189] Jedinjenje opšte formule (XV) može se pripremiti reakcijom jedinjenja opšte formule (XVI):
pri čemu su X<1>, X<2>, R<5a>i R<5b>kao što su definisani za opštu formulu (I) i R<22>je kao što je definisan za opštu formulu (XV);
sa jedinjenjem opšte formule (IV) kao što je definisano gore ili sa jedinjenjem opšte formule (III) gore u prisustvu kuplujućeg sredstva kao što je HATU.
[0190] Reakcija se može izvesti u inertnoj atmosferi u organskom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na temperaturi od oko 15 do 25 °C, pogodno na sobnoj temperaturi.
[0191] Kada se koristi jedinjenje opšte formule (IV), ono se može proizvesti in situ reakcijom jedinjenja opšte formule (III) sa tionil hloridom.
[0192] Alternativno, jedinjenje opšte formule (XVI) može da reaguje sa laktonom opšte formule (XIII).
[0193] Jedinjenja opšte formule (XVI) su dobro poznata i komercijalno su dostupna ili se mogu pripremiti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0194] Jedinjenja opšte formule (I) se mogu pripremiti kao zaštićeni derivati. Na primer, jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R<4>ima OH supstituent može se pripremiti iz ekvivalentnog jedinjenja opšte formule (I) u kojoj je OH zaštićen, na primer kao C1-6alkoksi, benziloksi ili supstituisana benziloksi grupa, pri čemu benziloksi grupa može biti supstituisana sa C1-6alkoksi ili halo. Zaštitna grupa može biti prisutna u prekursorima opštih formula (III), (IV), (X), (XI), (XIII), (XIV) i (XV) i može se ukloniti upotrebom vodenog rastvora kiseline, na primer vodenog rastvora hlorovodonične kiseline ili hidrogenacijom, na primer u atmosferi vodonika u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.
[0195] Jedinjenja opšte formule (I) se takođe mogu konvertovati u druga jedinjenja opšte formule (I).
[0196] Jedinjenje opšte formule (I) ili (Ia) u kome R<4>je aril ili heteroaril sistem prstena supstituisan sa jednim ili više -O(C1-6alkil) supstituenata se mogu konvertovati u jedinjenje opšte formule (I) ili (Ia) u kome su -O(C1-6alkil) supstituenti zamenjeni OH supstituentima reakcijom sa bor tribromidom. Ovaj postupak je koristan za dobijanje jedinjenja opštih formula (Ib), (Ic), (Id) i (Ie).
[0197] Jedinjenje opšte formule (I) ili (Ia) u kome R<4>je aril ili heteroaril sistem prstena supstituisan sa OH takođe može biti pripremljen reakcijom ekvivalentnog jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>je aril ili heteroaril sistem prstena supstituisan sa NH2pomoću reakcije diazotizacije sa azotnom kiselinom, generisan in situ od natrijum nitrita i jake kiseline kao što je sumporna kiselina. Dobijena diazonijumova so reaguje sa vodom da bi se formirao OH supstituent na R<4>grupi u reakciji koja je pogodno katalizovana bakrom (I), na primer u obliku bakar (I) oksida.
[0198] Jedinjenje opšte formule (I) ili (Ia) u kome R<4>je aril ili heteroaril prstenasti sistem supstituisan sa NH2može se dobiti redukcijom ekvivalentnog jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>je aril ili heteroaril sistem prstena supstituisan sa nitro. Tipično, redukcija se postiže hidrogenacijom, pogodno katalizovanom paladijumom.
[0199] Jedinjenje opšte formule (I) ili (Ia) u kome R<4>je aril ili heteroaril sistem prstena supstituisan sa nitro, može se dobiti nitracijom ekvivalentnog jedinjenja opšte formule (I), na primer korišćenjem koncentrovane azotne kiseline pomešane sa sumpornom kiselinom. Alternativno, nitriranje se može sprovesti u ranijoj fazi postupka. Na primer, nitriranje se može izvesti na jedinjenju opšte formule (III) ili opšte formule (IV) i ovi nitrovani derivati se zatim mogu konvertovati u jedinjenja opšte formule (I). Jedinjenje opšte formule (I) u kome R<4>je aril ili heteroaril grupa sa halogenim supstituentom može se konvertovati u jedinjenje opšte formule (I) u kojoj je halid supstituent zamenjen sa CN, C(O)R<6>, C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>), N(R<7>)C(O)R<6>, R<19>ili C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, nitro, cikloalkil, OR<6>, SR<6>, NR<6>R<7>, C(O)R<6>C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>) i N(R<7>)C(O)R<6>, pri čemu R<6>i R<7>su kao što su gore definisani za opštu formulu (I) korišćenjem reakcije kuplovanja ugljenik-ugljenik katalizovane paladijumom, na primer Heck, Suzuki-Miyaura, Stille, Hiyama ili Songoshira reakcija. Ovo može biti praćeno, ako je potrebno, dodatnim postupkom, na primer hidrogenacijom da se alkenil redukuje u alkil grupe.
[0200] Na primer, jedinjenje opšte formule (I) u kojoj R<4>ima halo supstituent može se konvertovati u analog u kome R<4>ima cijano supstituent reakcijom sa metalnom cijanidnom soli, na primer cink cijanidom. Reakcija je prikladno katalizovana kompleksom paladijum/fosfin kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0).
[0201] Jedinjenje opšte formule (I) u kome R<4>ima C(O)R<6>supstituent se može pripremiti iz ekvivalentnog halo supstituisanog jedinjenja reakcijom katalizovanom paladijumom/fosfinom sa 1-viniloksialkanom ili viniloksisilanom. Pogodno, reakcija sa viniloksialkanom se izvodi u prisustvu baze kao što je trietilamin i izvodi se na povišenoj temperaturi, na primer oko 90 do 120°C, pod uslovima pod pritiskom, na primer u zatvorenoj epruveti. Reakcija sa viniloksisilanom može se izvesti u prisustvu cink fluorida i u anhidrovanom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid na povišenoj temperaturi, na primer oko 60 do 80°C, pod uslovima pod pritiskom, kao što je u zatvorenoj cevi. Ako je potrebno, karbonil grupa se može redukovati u OH grupu, na primer korišćenjem hidridnog redukcionog sredstva kao što je natrijum borohidrid.
[0202] Slično, jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>ima halo supstituent može se konvertovati u jedinjenja u kojima R<4>je supstituisan sa CH2CH2-C(O)OR<6>reakcijom katalizovanom paladijumom/fosfinom sa jedinjenjem opšte formule (XXII):
pri čemu je R<6>je kao što je definisano za opštu formulu (I), ali pogodnije nije vodonik; praćeno katalitičkom hidrogenacijom.
[0203] Reakcija sa jedinjenjem opšte formule (XXII) može se izvesti u atmosferi azota u prisustvu baze kao što je trietilamin i na povišenoj temperaturi, na primer oko 60 do 80°C.
[0204] Hidrogenacija može biti katalizovana paladijumom ili paladijumom/ugljenikom.
[0205] Dobijena jedinjenja u kojima se R<6>razlikuje od vodonika mogu biti prevedena u jedinjenja u kojima R<6>je vodonik putem hidrolize, tipično bazne hidrolize, na primer upotrebom vodenog rastvora hidroksida alkalnog metala kao što je litijum hidroksid.
[0206] Proizvod opšte formule (I) u kome R<4>je supstituisan sa CH2CH2-C(O)OH može biti redukovan da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojima je R<4>supstituisan sa CH2CH2-CH2OH. Pogodno, kiselina može biti prvo prevedena u mešani anhidrid sa odgovarajućim alkil hloroformat reagensom kao što je metil hloroformat zatim pomoću in situ redukcije u željeni alkohol sa odgovarajućim redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid. Reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je trietilamin.
[0207] Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>ima C(O)OR<6>supstituent, gde R<6>nije H, mogu biti pripremljena od jedinjenja opšte formule (I) u kojima R<4>je supstituent sa halo u palaidjumom/fosfinom katalizovanoj reakciji sa ugljen monoksidom i odgovarajućim alkoholom. Katalizator može biti generisan od pre-katalizatora, pogodno treće generacije Buchwald prekatalizatora kao što je XantPhos. Ugljen monoksid može biti pripremljen reakcijom mravlje kiseline sa sredstvom kao što je metan sulfonil hlorid i baze kao što je trietilamin. C(O)OR<6>grupa može biti prevedena u C(O)OH hidrolizom, na primer baznom hidrolizom upotrebom hidroksida alkalnog metala kao što je litijum hidroksid.
[0208] Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>ima halo supstituent može se prevesti u jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>je supstituisan sa C1-6alkil supstituisanim sa OR<6>ili NR<6>R<7>gde su R<6>i R<7>kao što su definisani za opštu formulu (I) u reakciji katalizovanoj paladijumom sa jedinjenjem formule (XXa) ili (XXb):
pri čemu R<6>i R<7>su kao što su definisani za opštu formulu (I), M<+>je jon metala, pogodno kalijumov jon i Q je C1-6alkilen, pogodno -CH2-.
[0209] Pogodno, reakcija se izvodi pod blago baznim uslovima, na primer u prisustvu natrijum karbonata na povišenoj temperaturi, na primer oko 70 do 90 °C.
[0210] Jedinjenja opšte formule (I) gde R<4>je aril supstituisan sa halo može da se konvertuje u jedinjenja opšte formule (I) gde R<4>je aril supstituisan sa arilom reakcijom sa odgovarajućom aril boronskom kiselinom. Reakcija je pogodno katalizovana paladijum/fosfin katalizatorom kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum(II). Pogodno, reakcija se izvodi u organskom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan i izvodi se na povišenoj temperaturi, na primer oko 90 do 120°C pod uslovima pod pritiskom, na primer u zatvorenoj epruveti.
[0211] Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>je fenil može biti alkilovan korišćenjem alkilacije tipa Friedel Crafts reakcijom sa odgovarajućim alkoholom ili alkil halogenidom u prisustvu jakog katalizatora Luisove kiseline, na primer sumporne kiseline. Položaj alkilacije zavisiće od položaja drugih supstituenata u prstenu. Na primer, kada je R<4>jednako 2-fluoro-5-hidroksifenil, alkilacija će se desiti na poziciji 4 kao što je ilustrovano u Primeru 91.
[0212] U jedinjenjima opšte formule (I), zamena halo sa metil grupom može se postići preko Suzuki-Miyaura kuplovanja (Grey, et al, Tetrahedron Letters, 41(32), 6237-6240; 2000); ugradnja nitrila može se postići kako je opisano od Willardsen et al u Journal of Medicinal Chemistry, 47(16), 4089-4099; 2004. Ugradnja estra i amida može biti putem karbonilacije kao što je opisano u Veryser et al u React. Chem. Eng., 2016,1, 142-146.
[0213] R<4>grupa jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>je aril ili heteroaril sistem prstena supstituisan sa grupom OR<6>može biti halogenisan reakcijom sa sredstvom za halogeniranje, na primer N-halo sukcinimidom ili bromom.
[0214] Reakcija sa N-halo sukcinimidom može da se izvede u polarnom organskom rastvaraču kao što je acetonitril i na povišenoj temperaturi, na primer oko 50 do 70°C. Reakcija sa bromom se može odvijati u rastvoru u rastvaraču kao što je sirćetna kiselina i na sniženoj temperaturi, na primer oko -5 do 5°C.
[0215] Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>je supstituisan sa C(O)R<6'>, gde je R<6'>je C1-6alkil ili haloalkil mogu se prevesti u jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<4>je supstituisan sa C(R<6'>)-NR<6>R<7>, pri čemu je R<6>i R<7>su kao što su definisani za opštu formulu (I), reakcijom sa jedinjenjem formule (XXI):
pri čemu R<6>i R<7>su kao što su definisani za opštu formulu (I);
pod uslovima redukcije, na primer u prisustvu borohidrida kao što je natrijum triacetoksiborohidrid. Reakcija se može izvesti u organskom rastvaraču, na primer u halogenizovanom rastvaraču kao što je dihloretan ili dihlorometan, u prisustvu odgovarajućeg kiselog katalizatora kao što je sirćetna kiselina, a temperatura reakcije može biti oko 15 do 25°C, tipično sobna temperatura.
[0216] Jedinjenje opšte formule (I) u kome R<4>je supstituisan sa haloalkilom može se konvertovati u analog u kome R<4>je supstituisan sa cijanoalkilom reakcijom sa soli cijanida metala grupe I ili grupe II, na primer natrijum cijanidom u prisustvu tetrabutilamonijum bromida. Reakcija se prikladno izvodi na temperaturi od oko 15 do 80°C. U nekim slučajevima, reakcija može potrajati na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvarač može biti vodeni rastvarač, tipično smeša vode i organskog rastvarača kao što je dihlorometan.
[0217] Reakcije za međusobnu konverziju supstituentskih grupa na R<4>takođe mogu da se izvedu u ranijoj fazi postupka. Na primer, jedinjenja opštih formula (III), (IV), (VI), (X), (XI) ili (XV) takođe mogu biti međusobno prevedena na isti način kao jedinjenja opšte formule (I).
[0218] U jedinjenjima u kojima je R<1>je C(O)OH ili R<1>ili R<3>je supstituisan sa C(O)OH ili u kome R<4>ima supstituent koji sadrži C(O)OH grupu, C(O)OH grupa može biti redukovana u OH grupu korišćenjem bilo kog pogodnog postupka. Sredstva za redukciju hidrida kao što je litijum aluminijum hidrid su posebno pogodna.
[0219] U jedinjenjima opšte formule (I) koja sadrže alkil grupu supstituisanu sa primarnom ili sekundarnom amino grupom N(R)2, amino grupa se može konvertovati u grupu -N(R)-C(O)-alkil (gde R grupa je R<6>, R<12>ili R<15>zavisno od položaja amino grupe u molekulu) reakcijom sa karboksilnom kiselinom u prisustvu kuplujućeg sredstva ili sa bazom praćenom anhidridom.
[0220] Primarne i sekundarne grupe amina u ovim jedinjenjima mogu se prevesti u grupu -N(R)-C(O)O-alkil reakcijom sa karboksilnim anhidridom. Postupak se može obrnuti tretmanom jedinjenja koje sadrži alkiloksikarbonil amino supstituent kiselinom ili bor tribromidom da bi se dobio primarni ili sekundarni amin.
[0221] Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<3>je N(R<15>)S(O)2R<14>ili N(R<15>)S(O)2R<16>može se dobiti od jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<3>N(R<15>)2reakcijom sa sulfonil halogenidom W-S(O)2R<14>ili W-S(O)2R<16>, gde W je halogenid, posebno hlorid i R<14>, R<15>i R<16>su kao što su gore definisani.
[0222] Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj R<1>, R<3>ili R<4>sadrže grupu C(O)OR', gde R' je R<6>, R<7>, R<12>ili R<15>po potrebi, mogu se prevesti u jedinjenja koja sadrže grupu C(O)N(R')2reakcijom sa odgovarajućim aminom u prisustvu reagensa za kuplovanje.
[0223] Druge interkonverzije različitih supstituentskih grupa mogu se izvesti postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0224] Jedinjenja iz ovog pronalaska će se generalno primenjivati kao deo farmaceutske kompozicije i stoga pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule ((I), (Iz), (Iy), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ili (Ie) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
[0225] Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu, rektalnu, nazalnu, bronhijalnu (inhalaciju), lokalnu (uključujući dermalne, transdermalne, kapi za oči, bukalnu i sublingvalnu), vaginalnu ili parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intravensku i intradermalnu) primenu i može biti pripremljen bilo kojim postupcima dobro poznatim u farmaciji.
[0226] Kompozicija se može pripremiti dovođenjem u vezu gore definisanog aktivnog sredstva sa ekscipijensom. Uopšteno govoreći, formulacije se pripremaju ujednačenim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sredstva sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda. Pronalazak se proširuje na postupke za pripremu farmaceutske kompozicije koje obuhvataju dovođenje jedinjenja opšte formule (I) u vezu ili u asocijaciju sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili vehikulumom.
[0227] Formulacije za oralnu primenu u ovom pronalasku mogu biti predstavljene kao: diskretne jedinice kao što su kapsule, kesice ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sredstva; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija aktivnog sredstva u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju; ili kao bolus itd.
[0228] Za kompozicije za oralnu primenu (npr. tablete i kapsule), termin "prihvatljivi nosač" uključuje vehikulum kao što su uobičajeni ekscipijensi, npr. vezujuća sredstva, na primer sirup, bagrem, želatin, sorbitol, tragakant, polivinilpirolidon (povidon), metilceluloza, etilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, saharoza i skrob; punioci i nosači, na primer kukuruzni skrob, želatin, laktoza, saharoza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, dikalcijum fosfat, natrijum hlorid i alginska kiselina; i lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum stearat i drugi metalni stearati, glicerol stearat, stearinska kiselina, silikonska tečnost, talk voskovi, ulja i koloidni silicijum dioksid. Mogu se koristiti i arome kao što su pepermint, ulje zimzelena, aroma trešnje i slično. Može biti poželjno dodati sredstvo za bojenje kako bi se oblik doziranja mogao lako identifikovati. Tablete takođe mogu biti obložene postupcima dobro poznatim u tehnici.
[0229] Tableta se može napraviti presovanjem ili kalipljenjem, izborno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnog sredstva u slobodno tekućem obliku kao što je prah ili granule, izborno pomešane sa vezujućim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim ili disperznim sredstvom. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu izborno biti obložene ili urezane i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstva.
[0230] Druge formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju pastile koje sadrže aktivno sredstvo u bazi sa ukusom, obično saharozu i bagrem ili tragakant; pastile koje sadrže aktivno sredstvo u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i bagrem; i vodice za ispiranje usta koje sadrže aktivno sredstvo u pogodnom tečnom nosaču.
[0231] Za topikalnu primenu na koži, jedinjenja opšte formule (I) mogu da se naprave u kremu, mast, žele, rastvor ili suspenziju itd. Formulacije kreme ili masti koje se mogu koristiti za lek su konvencionalne formulacije dobro poznate u tehnici, na primer, kao što je opisano u standardnim udžbenicima farmaceutike kao što je Britanska farmakopeja.
[0232] Topikalna primena u pluća može se postići upotrebom aerosolne formulacije. Formulacije aerosola tipično sadrže aktivni sastojak suspendovan ili rastvoren u pogodnom propelantu aerosola, kao što je hlorofluorougljenik (CFC) ili hidrofluorougljenik (HFC). Odgovarajući CFC pogonski gasovi uključuju trihloromonofluorometan (propelant 11), dihlorotetrafluorometan (propelant 114) i dihlorodifluorometan (propelant 12). Pogodna HFC
1
pogonska sredstva uključuju tetrafluoroetan (HFC-134a) i heptafluoropropan (HFC-227). Pogonsko gorivo tipično sadrži 40% -99.5% npr. 40%-90% težine ukupne inhalacione kompozicije. Formulacija može da sadrži ekscipijense uključujući ko-rastvarače (npr. etanol) i surfaktante (npr. lecitin, sorbitan trioleat i slično). Drugi mogući ekscipijensi uključuju polietilen glikol, polivinilpirolidon, glicerin i slično. Formulacije aerosola su upakovane u kanistere i odgovarajuća doza se isporučuje pomoću mernog ventila (npr. kako ih isporučuju Bespak, Valois ili 3M ili alternativno od Aptar, Coster ili Vari).
[0233] Lokalna primena u pluća se takođe može postići upotrebom formulacije bez pritiska, kao što je vodeni rastvor ili suspenzija. Oni se mogu primeniti pomoću nebulizatora, npr. onaj koji može biti ručni i prenosiv ili za kućnu ili bolničku upotrebu (tj. neprenosiv). Formulacija može da sadrži ekscipijense kao što su voda, puferi, sredstva za podešavanje toničnosti, sredstva za podešavanje pH, surfaktanti i ko-rastvarači. Tečne suspenzije i formulacije aerosola (bilo pod pritiskom ili bez pritiska) će tipično sadržati jedinjenje pronalaska u fino podeljenom obliku, na primer sa D50od 0.5-10 µm npr. oko 1-5 µm. Raspodela veličine čestica može se predstaviti korišćenjem D10, D50i D90vrednosti. D50srednja vrednost distribucije veličine čestica je definisana kao veličina čestica u mikronima koja deli raspodelu na pola. Merenje izvedeno iz laserske difrakcije je preciznije opisano kao distribucija zapremine, a samim tim i D50vrednost dobijena ovim postupkom se smislenije naziva Dv50vrednost (medijana za raspodelu zapremine). Kao što se ovde koristi, Dv vrednosti se odnose na raspodelu veličine čestica merenu korišćenjem laserske difrakcije. Slično, D10i D90vrednosti, koje se koriste u kontekstu laserske difrakcije, uzimaju se kao Dv10i Dv90vrednosti i odnose se na veličinu čestica pri čemu 10% raspodele leži ispod D10vrednosti, i 90% raspodele leži ispod D90vrednosti, respektivno.
[0234] Topikalna primena u pluća se takođe može postići upotrebom formulacije suvog praha. Formulacija suvog praha će sadržati jedinjenje iz ovog otkrića u fino podeljenom obliku, tipično sa srednjim prečnikom mase (MMAD) od 1-10 µm ili D50od 0.5-10 µm npr. oko 1-5 µm. Prah jedinjenja pronalaska u fino usitnjenom obliku može se pripremiti postupkom mikronizacije ili sličnim postupkom smanjenja veličine. Mikronizacija se može izvršiti korišćenjem mlaznog mlina poput onih koje proizvodi Hosokawa Alpine. Dobijena raspodela veličine čestica se može meriti korišćenjem laserske difrakcije (npr. sa Malvern Mastersizer 2000S instrumentom). Formulacija će tipično sadržati topikalno prihvatljiv razblaživač kao što je laktoza, glukoza ili manitol (poželjno laktoza), obično relativno velike veličine čestica, npr. srednji prečnik mase (MMAD) od 50 µm ili više, npr.100 µm ili više ili D50od 40-150 µm. Kako se ovde koristi, termin "laktoza" se odnosi na komponentu koja sadrži laktozu, uključujući α-laktozu
2
monohidrat, β-laktozu monohidrat, α-laktozu bezvodnu, β-taktozu anhidrovanu i amorfnu laktozu. Komponente laktoze mogu se prerađivati mikronizacijom, prosejavanjem, mlevenjem, kompresijom, aglomeracijom ili sušenjem raspršivanjem. Komercijalno dostupni oblici laktoze u različitim oblicima su takođe obuhvaćeni, na primer Lactohale<®>(laktoza za inhalaciju; DFE Pharma), InhaLac<®>70 (prosejana laktoza za inhalator suvog praha; Meggle), Pharmatoza<®>(DFE Pharma) i Respitose<®>(prosejana laktoza za inhalaciju; DFE Pharma) proizvodi. U jednom aspektu, komponenta laktoze je izabrana iz grupe koju čine α-laktoza monohidrat, α-laktoza anhidrovana i amorfna laktoza. Poželjno, laktoza je α-laktoza monohidrat.
[0235] Formulacije suvog praha mogu takođe sadržati druge ekscipijense. Prema tome, u jednom aspektu formulacija suvog praha prema ovom pronalasku sadrži magnezijum ili kalcijum stearat. Takve formulacije mogu imati superiornu hemijsku i/ili fizičku stabilnost, posebno kada takve formulacije takođe sadrže laktozu.
[0236] Formulacija suvog praha se obično isporučuje pomoću uređaja za inhalaciju suvog praha (DPI). Primeri sistema za isporuku suvog praha uključuju SPINHALER<®>, DISKHALER<®>, TURBOHALER<®>, DISKUS<®>, SKYEHALER<®>, ACCUHALER<®>i CLICKHALER<®>. Dodatni primeri sistema za isporuku suvog praha obuhvataju ECLIPSE<®>, NEXT<®>, ROTAHALER<®>, HANDIHALER<®>, AEROLISER<®>, CIKLOHALER<®>, BREEZHALER<®>/NEOHALER<®>, MONODOSE<®>, FLOWCAPS<®>, TWINCAPS<®>, X-CAPS<®>, TURBOSPIN<®>, ELPENHALER<®>, MIATHALER<®>, TWISTHALER<®>, NOVOLIZER<®>, PRESSAIR<®>, ELLIPTA<®>, ORIEL<®>inhalator suvog praha, MICRODOSE<®>, PULVINAL<®>, EASYHALER<®>, ULTRAHALER<®>, TAIFUN<®>, PULMOJET<®>, OMNIHALER<®>, GYROHALER<®>, TAPER<®>, CONIX<®>, XCELOVAIR<®>i PROHALER<®>.
[0237] U jednom primeru izvođenja jedinjenje opšte formule (I) je obezbeđeno kao mikronizovana formulacija suvog praha, na primer koja sadrži laktozu odgovarajućeg kvaliteta.
[0238] Stoga, kao aspekt pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) u obliku čestica u kombinaciji sa laktozom u obliku čestica, pri čemu pomenuta kompozicija izborno sadrži magnezijum stearat.
[0239] U jednom primeru izvođenja jedinjenje opšte formule (I) je obezbeđeno kao mikronizovana formulacija suvog praha, koja sadrži laktozu odgovarajućeg kvaliteta i magnezijum stearat, punjena u uređaj kao što je DISKUS<®>. Pogodno, takav uređaj je uređaj za više doza, na primer formulacija se puni u blistere za upotrebu u uređaju sa više jedinica doze kao što je DISKUS<®>.
[0240] U sledećem primeru izvođenja jedinjenje opšte formule (I) je obezbeđeno kao mikronizovana formulacija suvog praha, na primer koja sadrži laktozu odgovarajućeg kvaliteta, napunjenu u kapsule sa tvrdim omotačem za upotrebu u uređaju za jednu dozu kao što je AEROLISER<®>.
[0241] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje opšte formule (I) je obezbeđeno kao mikronizovana formulacija suvog praha, koja sadrži laktozu odgovarajućeg kvaliteta i magnezijum stearat, napunjene u kapsule sa tvrdim omotačem za upotrebu u uređaju za jednu dozu kao što je AEROLISER<®>.
[0242] U sledećem primeru izvođenja jedinjenje opšte formule (I) je obezbeđeno kao fini prah za upotrebu u inhalacionom obliku doze gde je prah u finim česticama sa D50od 0.5-10 µm npr. oko 1-5 µm, koje su proizvedene postupkom smanjenja veličine koji nije mikronizacija mlaznim mlinom, npr. sušenje raspršivanjem, zamrzavanje raspršivanjem, mikrofluidizacija, homogenizacija pod visokim pritiskom, kristalizacija superkritične tečnosti, ultrazvučna kristalizacija ili njihove kombinacije ovih postupaka, ili drugi odgovarajući postupci formiranja čestica poznati u tehnici koje se koriste za proizvodnju finih čestica aerodinamičke veličine čestica od 0.5 -10 µm. Dobijena raspodela veličine čestica može se meriti korišćenjem laserske difrakcije (npr. sa Malvern Mastersizer 2000S instrumentom). Čestice mogu da sadrže jedinjenje samo ili u kombinaciji sa odgovarajućim drugim ekscipijensima koji mogu da pomognu u postupku. Dobijene fine čestice mogu da formiraju konačnu formulaciju za isporuku na ljude ili mogu izborno biti dalje formulisane sa drugim pogodnim ekscipijensima da bi se olakšalo oslobađanje u prihvatljivom obliku doze.
[0243] Jedinjenje pronalaska se takođe može primenjivati rektalno, na primer u obliku supozitorija ili klistera, koji uključuju vodene ili uljane rastvore, kao i suspenzije i emulzije i pene. Takve kompozicije se pripremaju prema standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, supozitorije se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa konvencionalnom bazom za supozitorije kao što je kakao puter ili drugi gliceridi. U ovom slučaju, lek se meša sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se otopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali su kakao puter i polietilen glikoli.
[0244] Generalno, za kompozicije namenjene lokalnoj primeni u oko u obliku kapi za oči ili masti za oči, ukupna količina jedinjenja opšte formule (I) biće oko 0.0001 do manje od 4.0% (tež./tež.).
[0245] Poželjno, za topikalnu očnu primenu, kompozicije koje se primenjuju prema opštoj formuli (I) će biti formulisane kao rastvori, suspenzije, emulzije i drugi oblici doze. Vodeni rastvori su generalno poželjni, na osnovu lakoće formulacije, kao i sposobnosti pacijenta da lako primenjuje takve kompozicije ukapavanjem jedne do dve kapi rastvora u zahvaćene oči.
4
Međutim, kompozicije mogu takođe biti suspenzije, viskozni ili poluviskozni gelovi ili drugi tipovi čvrstih ili polučvrstih kompozicija. Suspenzije mogu biti poželjnije za jedinjenja koja su slabo rastvorljiva u vodi.
[0246] Alternativa za primenu u oko je intravitrealna injekcija rastvora ili suspenzije jedinjenja opšte formule (I). Pored toga, jedinjenje opšte formule (I) se takođe može uvesti pomoću očnih implantata ili umetaka.
[0247] Kompozicije koje se primenjuju prema opštoj formuli (I) mogu takođe uključiti različite druge sastojke, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sredstva za podešavanje toničnosti, pufere, surfaktante, stabilizujući polimer, konzervanse, ko-rastvarače i sredstva za izgradnju viskoziteta. Pogodne farmaceutske kompozicije opšte formule (I) uključuju jedinjenje pronalaska formulisano sa sredstvom za podešavanje toničnosti i puferom. Farmaceutske kompozicije opšte formule (I) mogu dalje izborno da uključuju surfaktant i/ili sredstvo za ublažavanje i/ili stabilizujući polimer.
[0248] Različita sredstva za toničnost mogu se koristiti za prilagođavanje toničnosti kompozicije, poželjno u odnosu na prirodne suze za oftalmološke kompozicije. Na primer, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, prosti šećeri kao što su dekstroza, fruktoza, galaktoza, i/ili jednostavno polioli kao što su šećerni alkoholi manitol, sorbitol, ksilitol, laktitol, izomaltitol, maltitol i hidrogenisani skrobni hidrolizati se mogu dodati kompoziciji da bi se približili fiziološkoj toničnosti. Takva količina sredstva za podešavanje toničnosti će varirati u zavisnosti od određenog sredstva koje se dodaje. Generalno, međutim, kompozicije će imati sredstvo za podešavanje toničnosti u količini dovoljnoj da prouzrokuje da konačna kompozicija ima oftalmološki prihvatljivu osmolalnost (generalno oko 150-450 mOsm, poželjno 250-350 mOsm i najpoželjnije na približno 290 mOsm). Generalno, sredstva za podešavanje toničnosti pronalaska će biti prisutni u opsegu od 2 do 4% tež./tež. Poželjna sredstva za toničnost pronalaska uključuju proste šećere ili šećerne alkohole, kao što je D-manitol.
[0249] Odgovarajući sistem pufera (npr. natrijum fosfat, natrijum acetat, natrijum citrat, natrijum borat ili borna kiselina) se može dodati u kompozicije da bi se sprečilo pomeranje pH vrednosti u uslovima skladištenja. Konkretna koncentracija će varirati u zavisnosti od upotrebljenog sredstva. Međutim, poželjno je da se pufer bira da održava ciljni pH u opsegu od pH 5 do 8, a poželjnije do ciljanog pH od 5 do 7.
[0250] Surfaktanti mogu izborno da se koriste za isporuku viših koncentracija jedinjenja opšte formule (I). Surfaktanti funkcionišu tako da rastvore jedinjenje i stabilizuju koloidnu disperziju, kao što su micelarni rastvor, mikroemulzija, emulzija i suspenzija. Primeri surfaktanata koji se mogu izborno koristiti uključuju polisorbat, poloksamer, poliozil 40 stearat, polioksil ricinusovo ulje, tiloksapol, triton i sorbitan monolaurat. Poželjni surfaktanti koji se koriste u pronalasku imaju hidrofil/lipofil/ravnotežu "HLB" u opsegu od 12.4 do 13.2 i prihvatljivi su za oftalmičku upotrebu, kao što su TritonX114 i tiloksapol.
[0251] Dodatna sredstva koja se mogu dodati u oftalmološke kompozicije jedinjenja opšte formule (I) su demulcenti koji funkcionišu kao stabilizujući polimer. Polimer za stabilizaciju treba da bude jonski/naelektrisani primer sa prioritetom za topikalnu upotrebu u očima, tačnije, polimer koji nosi negativno naelektrisanje na svojoj površini koji može da pokaže zetapotencijal od (-)10-50 mV za fizičku stabilnost i sposoban da napravi disperziju u vodi (tj. rastvorljiv u vodi). Poželjni stabilizujući polimer pronalaska bi bio polielektrolit, ili polielektroliti ako ih ima više od jednog, iz porodice unakrsno vezanih poliakrilata, kao što su karbomeri i Pemulen<®>, posebno Carbomer 974p (poliakrilna kiselina), u 0.1-0.5% tež./tež.
[0252] Druga jedinjenja se takođe mogu dodati u oftalmološke kompozicije jedinjenja opšte formule (I) da bi se povećao viskozitet nosača. Primeri sredstava za povećanje viskoznosti uključuju, ali nisu ograničeni na: polisaharide, kao što su hijaluronska kiselina i njene soli, hondroitin sulfat i njegove soli, dekstrani, različiti polimeri iz porodice celuloze; vinil polimeri; i polimeri akrilne kiseline.
[0253] Topikalni oftalmološki proizvodi se obično pakuju u obliku više doza. Konzervansi su stoga potrebni da bi se sprečila mikrobna kontaminacija tokom upotrebe. Pogodni konzervansi uključuju: benzalkonijum hlorid, hlorobutanol, benzododecinijum bromid, metil paraben, propil paraben, feniletil alkohol, edentat dinatrijum, sorbinsku kiselinu, polikvaternijum-1 ili druga sredstva poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Takvi konzervansi se obično koriste na nivou od 0.001 do 1.0% tež./zapr. Kompozicije jedinične doze opšte formule (I) biće sterilne, ali tipično bez konzervansa. Stoga takve kompozicije generalno ne sadrže konzervanse.
[0254] Parenteralne formulacije će generalno biti sterilne.
[0255] Lekar ili druga stručna osoba će biti u stanju da odredi odgovarajuću dozu za jedinjenje opšte formule (I), (Ia) ili (Ib), a samim tim i količinu jedinjenja pronalaska koja treba da bude uključena u bilo koju određenu farmaceutsku formulaciju (bilo u obliku jedinične doze ili na neki drugi način).
[0256] Jedinjenja opšte formule (I) se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava koja su korisna u lečenju ili profilaksi respiratornih bolesti i stanja.
[0257] Dodatno aktivno sredstvo ovog tipa može biti uključeno u farmaceutsku kompoziciju opisanu gore, ali alternativno može se primenjivati odvojeno, bilo u isto vreme sa jedinjenjem opšte formule (I) ili u ranije ili kasnije vreme.
[0258] Prema tome, u daljem aspektu ovog pronalaska obezbeđen je proizvod koji sadrži jedinjenje opšte formule (I) i dodatno sredstvo korisno u lečenju ili prevenciji respiratornih stanja kao kombinovani preparat za istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu upotrebu u lečenju bolesti ili stanja na koje utiče modulacija TMEM16A i posebno respiratorne bolesti ili stanja, na primer jedne od gore navedenih bolesti i stanja.
[0259] Takođe je obezbeđeno jedinjenje opšte formule (I) u kombinaciji sa dodatnim sredstvom korisnim u lečenju ili prevenciji respiratornih stanja kao kombinovani preparat za istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu upotrebu u lečenju bolesti ili stanja na koje utiče modulacija TMEM16A i posebno respiratorne bolesti ili stanja, na primer jedne od gore navedenih bolesti i stanja.
[0260] Pogodna dodatna aktivna sredstva koja mogu biti uključena u farmaceutsku kompoziciju ili kombinovani preparat sa jedinjenjima opšte formule (I) uključuju:
agoniste β2 adrenoreceptora kao što su metaproterenol, izoproterenol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indakaterol, terbutalin, orciprenalin, bitolterol mezilat, pirbuterol, olodaterol, vilanterol i abediterol;
antihistaminike, na primer agoniste hisztaminskog receptora H1kao što su loratadin, cetirizin, desloratadin, levocetirizin, feksofenadin, astemizol, azelastin i hlorfeniramin ili antagonisti H4receptora;
dornaza alfa;
kortikosteroide kao što su prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, mometazon furoat i flutikazon furoat;
Antagoniste leukotriena kao što su montelukast i zafirlukast;
antiholinergična jedinjenja, posebno muskarinske antagoniste kao što su ipratropijum, tiotropijum, glikopirolat, aklidinijum i umeklidinijum;
CFTR terapije popravke (npr. CFTR potencijatori, korektori ili pojačivači) kao što su Ivacaftor, QBW251, VX659, VX445, VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 i FDL-176 i CFTR korektori kao što su Lumacaftor i Tezacaftor;
modulatore ENaC, posebno inhibitore ENaC;
Antibiotike;
Sredstva za hidrataciju disajnih puteva (osmoloiti) kao što su hipertonični fiziološki rastvor i manitol (Bronchitol<®>); i
mukolitička sredstva, npr. N-acetil citstein.
[0261] Kada je dodatno aktivno sredstvo modulator ENaC, to može biti inhibitor ENaC kao što su amilorid, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651 i ETD001. Drugi pogodni blokatori ENaC su otkriveni u našim prijavama WO 2017/221008, WO 2018/096325, PCT/GB2018/052982 i GB 1808093.7 i bilo koje od primera jedinjenja iz tih primena može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima opšte formule (I). Posebno pogodna jedinjenja za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima opšte formule (I) uključuju jedinjenja koja imaju katjon izabran od sledećih:
2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)etil]-6-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}piperidin-1-karbonil)-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum;
2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-{[2-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}piperidin-1-il)etil]karbamoil}-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum;
2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-5-[4-({bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino)metil)piperidin-1-karbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum;
2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3R)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}pirolidin-1-karbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum;
2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3S)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}pirolidin-1-karbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum;
2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1r,4r)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}cikloheksil]karbamoil}-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum;
2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1s,4s)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}cikloheksil]karbamoil}-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum;
i pogodni anjon, na primer halogenid, sulfat, nitrat, fosfat, format, acetat, trifluoroacetat, fumarat, citrat, tartrat, oksalat, sukcinat, mandelat, metan sulfonat ili p-toluen sulfonat.
[0262] Pronalazak je ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima i crtežom na kome: SLIKA 1 je primer traga iz testa potencijatora TMEM16A sa „patch clamp“ cele ćelije (Qpatch) kao što je korišćeno u biološkom primeru 95 i ilustruje metodologiju korišćenu u testu. Na slici 1: S je fiziološki rastvor; V je vehikulum; #1 je koncentracija testiranog jedinjenja #1; #2 je koncentracija testiranog jedinjenja 2; #3 je koncentracija testiranog jedinjenja 3; #4 je koncentracija testiranog jedinjenja 4; #5 je koncentracija testiranog jedinjenja #5; i R je referenca. Strelica u koloni V predstavlja osnovnu struju, IBL. Strelice u svakoj od kolona #1, #2, #3, #4, #5 i R predstavljaju I[#1], I[#2], I[#3], I[#4], I[#5]i I[Ref], koje su maksimalne struje tokom perioda inkubacije za koncentracije testiranih jedinjenja #1 do #5 i reference.
PRIMERI
[0263] Pronalazak je ilustrovan sledećim Primerima.
Opšti uslovi:
[0264] Maseni spektri su rađeni na LC-MS sistemima korišćenjem jonizacije elektrosprejom. Oni su vođeni korišćenjem Waters Acquity uPLC<®>sistema sa Waters PDA i ELS detektorima ili Shimadzu LCMS-2010EV sistemima. [M+H]+ se odnosi na mono-izotopske molekulske težine. NMR spektri su snimljeni na Bruker Avance III HD 500 MHz sa 5 mm širokopojasnom inverznom sondom, Bruker Avance III HD 250 MHz ili 400 MHz Avance III HD Nanobay opremljenom sa 5 mm širokopojasnom posmatranom SmartProbe koristeći rastvarač kao internu deuterijumsku bravu. Spektri su snimljeni na sobnoj temperaturi, osim ako nije drugačije navedeno, i referencirani su korišćenjem pika rastvarača.
[0265] Pozivajući se na primere koji slede, jedinjenja poželjnih primera izvođenja su sintetisana korišćenjem postupaka opisanih ovde, ili drugih postupaka koji su poznati u tehnici.
[0266] Različiti početni materijali, intermedijeri i jedinjenja poželjnih primera izvođenja mogu se izolovati i prečistiti, gde je prikladno, korišćenjem konvencionalnih tehnika kao što su precipitacija, filtracija, kristalizacija, isparavanje, destilacija i hromatografija. Osim ako nije drugačije navedeno, svi polazni materijali se dobijaju od komercijalnih dobavljača i koriste se bez daljeg prečišćavanja. Soli se mogu pripremiti od jedinjenja poznatim postupcima za formiranje soli.
[0267] Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na koloni na silicijum dioksidu normalne faze na Biotage<®>Isolera sistemima koji koriste odgovarajući SNAP kertridž i gradijent. Alternativno, jedinjenja su prečišćena na silicijum dioksidu reverzne faze korišćenjem Biotage<®>Isolera sistema sa odgovarajućim SNAP C18 kertridžima i eluentom reverzne faze ili preparativnom HPLC (ako je drugačije navedeno).
Preparativna HPLC korišćenjem kiselog pH, postupak ranog eluiranja
[0268] Prečišćavanja su obavljena na Gilson LC sistemu korišćenjem kolone Waters Sunfire C18 (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) i gradijentom od 10-95% B (A= 0,1% mravlja kiselina u vodi; B= 0,1 % mravlja kiselina u acetonitrilu) tokom 14.44 min, zatim 95% B tokom 2.11 min, sa zapreminom injekcije od 1500 µL i brzinom protoka od 40 mL/min. UV spektri su snimljeni na 215 nm korišćenjem Gilson detektora.
Preparativna HPLC koristeći kiseli pH, standardni postupak eluiranja
[0269] Prečišćavanja preparativnom HPLC (kiseli pH, standardni postupak eluiranja) izvedena su na Gilson LC sistemu koristeći Waters Sunfire C18 kolone (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) i gradijent od 30-95% B (A= 0,1% mravlje kiseline u vodi; B = 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu) tokom 11 min, zatim 95% B tokom 2.11 min, sa zapreminom injekcije od 1500 µL i brzinom protoka od 40 mL/min. UV spektri su snimljeni na 215 nm korišćenjem Gilson detektora.
Preparativna HPLC koristeći bazni pH, postupak ranog eluiranja
[0270] Prečišćavanja preparativnom HPLC (osnovni pH, metoda ranog eluiranja) izvedena su na Gilson LC sistemu koristeći Waters Xbridge C18 kolone (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) i gradijent od 10-95% (A= 0,2 % amonijum hidroksida u vodi; B = 0,2% amonijum hidroksida u acetonitrilu) tokom 14.44 min, zatim 95% B tokom 2.11 min, sa zapreminom injekcije od 1500 µL i brzinom protoka od 40 mL/min. UV spektri su snimljeni na 215 nm korišćenjem Gilson detektora.
Preparativna HPLC koristeći bazni pH, standardni postupak eluiranja
[0271] Prečišćavanja preparativnom HPLC (osnovni pH, standardni metod eluiranja) izvedena su na Gilson LC sistemu koristeći Waters Xbridge C18 kolone (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) i gradijent od 30-95% (A= 0.2 % amonijum hidroksida u vodi; B= 0.2% amonijum hidroksida u acetonitrilu) tokom 11 min, zatim 95% B tokom 2.11 min, sa zapreminom injekcije od 1500 µL i brzinom protoka od 40 mL/min. UV spektri su snimljeni na 215 nm korišćenjem Gilson detektora.
[0272] Ako nije drugačije naznačeno, analitički HPLC uslovi su sledeći:
Postupak A
[0273]
Postupak B
[0274]
Postupak C
[0275]
1
Postupak D
[0276]
Postupak E
[0277]
Postupak F
[0278]
2
[0279] Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne treba da se tumače kao njegova ograničenja. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ako nije drugačije navedeno, sva isparavanja se vrše in vacuo, poželjno između oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i početnih materijala je potvrđena standardnim analitičkim postupcima, na primer, mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, npr., MS, IR i NMR. Korišćene skraćenice su one uobičajene u tehnici. Ako nisu definisani, termini imaju svoja opšteprihvaćena značenja.
Skraćenice
[0280]
aq. vodeni
br široki
d dublet
dd dublet dubleta
DCM dihlorometan
DIPEA diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
EtOAc etil acetat
HOAt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HATU 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MS masena spektrometrija
m multiplet
min minut(i)
mL mililitar (mililitri)
m/z odnos mase prema naelektrisanju
NCS N-hlorosukcinimid
NMR nuklearna magnetna rezonanca
PTFE politetrafluoroetilen
Rt vreme zadržavanja
s singlet
t triplet
TBME metil terc-butil etar
TBTU N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum tetrafluoroborat TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
T3P<®>anhidrid 1,2. propilfosfonske kiseline
Priprema primera
[0281] (* označava a referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Primer 1
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0282]
Korak 1: Metil 4-[[2-(2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[0283]
4
[0284] U rastvor 2-(2-metoksifenil)sirćetne kiseline (218 mg, 1.31 mmol) u DMF (4 mL) dodat je HOAt (179 mg, 1.31 mmol), EDCI (328 mg, 1.71 mmol), DIPEA (574 µL, 3.29 mmol) i metil 4-aminopiridin-2-karboksilat (200 mg, 1.31 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova 15 minuta. Dobijena smeša je podeljena između H2O (30 mL) i DCM (30 mL) i dve faze su odvojene. Vodena je dalje ekstrahovana sa DCM (30 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta guma.
[0285] 1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 2H).
[0286] LC-MS (Postupak E): Rt 0.96 min; MS m/z 301.1 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(2-Hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0287]
[0288] Rastvor metil 4-[[2-(2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 1) (119 mg, 0.4 mmol) u DCM (1.2 mL) je hlađen do 0°C i tretiran sa 1M BBr3 u DCM (2.38 mL, 2.38 mmol) tokom 15 minuta i mešan na 0°C u trajanju od 1 h. Posle zagrevanja do sobne temperature i reakcija je mešana dodatnih 19 časova. Dodatna porcija 1M BBr3 u DCM (1.19 mL, 1.19 mmol) dodata je na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno dodatnih 72 časa. Voda (25 mL) je lagano dodata u reakcionu smešu i zatim je dvofazni rastvor koncentrovan in vacuo da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca.
[0289] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.68 - 8.60 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 3.84 (s, 2H). (Čistoća jedinjenja 85%).
[0290] LC-MS (Postupak E): Rt 0.74 min; MS m/z 273.0 = [M+H]+ (92% @ 215nm) Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0291] Rastvor 4-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 2) (138 mg, 0.43 mmol) u DMF (1.5 mL) je tretiran sa EDCI (107 mg, 0.56 mmol), HOAt (59 mg, 0.43 mmol), DIPEA (113 µL, 0.65 mmol) i 2-metilpropan-2-aminom (45 µL, 0.43 mmol). Reakcionas meša je mešana u trajanju od 21 čas na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije koje sadrže proizvod su osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0292] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0293] LC-MS (Postupak A): Rt 2.86 min; MS m/z 328.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 1.1*
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]benzamid
[0294]
Korak 1: Metil 3-[[2-(2-metoksifenil)acetil]amino]benzoat
[0295]
[0296] 2-(2-Metoksifenil)sirćetna kiselina (1.09 g, 6.62 mmol) u DMF (1.5 mL) tretirana je sa HOAt (900 mg, 6.62 mmol), EDCI (1.65 g, 8.6 mmol), DIPEA (2.89 mL, 16.54 mmol) i metil 3-aminobenzoatom (1.0 g, 6.62 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 časa. Dobijena smeša je podeljena između H2O (30 mL) i DCM (30 mL) i dve faze su odvojene. Vodena je dalje ekstrahovana sa DCM (30 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež kristalna čvrsta supstanca.
[0297] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 2H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.10 min; MS m/z 300.0 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: 3-[[2-(2-Hidroksifenil)acetil]amino]benzojeva kiselina
[0298]
[0299] Rastvor metil 3-[[2-(2-metoksifenil)acetil]amino]benzoata (Korak 1) (1.21 g, 4.04 mmol) u DCM (15 mL) je hlađen do 0°C i tretiran sa 1M BBr3u DCM (16.17 mL, 16.17 mmol) tokom 15 minuta. Posle završetka dodavanja, smeša je mešana na 0°C 1 čas i zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 časova. Voda (50 mL) je lagano dodata u smešu i DCM koncentrovan in vacuo. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Izolovani materijal je suspendovan u DCM (7.5 mL), hlađen do 0°C i tretiran sa 1M BBr3 u DCM (7.0 mL, 7.0 mmol) tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 0°C 1 čas i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Voda (100 mL) je lagano dodata u reakcionu smešu i DCM je koncentrovan in vacuo. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca boje slame.
[0300] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.24 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.60 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H).
[0301] LC-MS (Postupak E): Rt 0.93 min; MS m/z 272.1 = [M+H]+ (92% @ 215nm) Korak 3: N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]benzamid
[0302] U rastvor 3-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Korak 2) (70 mg, 0.24 mmol) u DMF (1 mL) dodat je EDCI (59 mg, 0.31 mmol), HOAt (32 mg, 0.24 mmol), DIPEA (62.2 µL, 0.36 mmol) i 2-metilbutan-2-amin (36.1 µL, 0.31 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova. Dobijena smeša je podeljena između vode (5 mL) i DCM (5 mL). Organski sloj je sakupljen upotrebom hidrofobne frite i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su liofilizovane preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0303] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): Rt 2.96 min; MS m/z 341.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm).
[0304] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 1) su pripremljena analogno Primeru 1 zamenom 2-(2-metoksifenil)sirćetne kiseline (Korak 1) i metil 4-aminopiridin-2-karboksilata (Korak 1) sa odgovarajućom komercijalno dostupnom kiselinom i aminom i zamenom 2-metilpropan-2-amina (Korak 3) sa odgovarajućim aminom.
Tabela 1
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
1
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
[0306] U rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1)(800 mg, 2.61 mmol), 1-metilciklobutanamin hidrohlorida (381 mg, 3.13 mmol) i TEA (800 µL, 5.74 mmol) u DMF (15 mL) dodat je HATU (1.19 g, 3.13 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc i ispiran redom vodenim 1M HCl, zas. vodenim NaHCO3, fiziološkim i 1M rastvorom NaOH. Organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani
2
in vacuo. Prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na siliki eluiranjem sa 50-100% etil acetatom u heptanima dalo je svetlo žutu penu. Izolovani materijal je rekristalizovan rastvaranjem u metanolu (15 mL) i zagrevan do refluksa sve dok se sve čvrste supstance nisu rastvorile. Smeša je ostavljena da se lagano hladi do sobne temperature. Dobijeni kristali su filtrirani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0307] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
[0308] LC-MS (Postupak A): Rt 3.24 min; MS m/z 374.3/376.3= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 1.10
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-cikloheksil-piridin-2-karboksamid
[0309]
Korak 1: 4-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-cikloheksil-piridin-2-karboksamid
[0310]
[0311] Rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 8.1 Korak 2) (3.0 g, 9.07 mmol), cikloheksanamina (1.25 mL, 10.89 mmol), EDCI (2.09 g, 10.89 mmol), HOAt (1.48 g, 10.89 mmol) i DIPEA (3.17 mL, 18.15 mmol) u DMF (30 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 19.5 časova. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (200 mL) i vode (200 mL). Organska porcija je odvojena i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crveno/braon čvrsta supstanca.
[0312] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 4H), 1.25 - 1.03 (m, 2H).
[0313] LC-MS (Postupak E): Rt 1.26 min; MS m/z 402.0/404.1 = [M+H]+ (89% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-cikloheksil-piridin-2-karboksamid
[0314] 1M BBr3u DCM (21.26 mL, 21.26 mmol) dodat je u mešanu suspenziju 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-cikloheksil-piridin-2-karboksamida (Korak 1) (3.2 g, 7.09 mmol) u DCM (50 mL) na 0°C. Posle dodavanja ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem vode (~70 mL) i smeša je delimično koncentrovana in vacuo da bi se uklonio isparljivi rastvarač. Dodat je EtOAc (200 mL), zatim voda (100 mL). Organska porcija je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Kombinovane organske materije su isprane zas. NaHCO3(2 x 150 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću C18 reverzno.fazne hromatografije eluiranjem sa 10-100% MeCN u vodi sa 0.1% mravlje kiseline da bi se dobila tamno braon/narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj zapremini ključalog MeCN (~100 mL) i ostavljena da odstoji preko noći. Dobijeni kristali su sakupljeni vakuumskom filtracijom i sušeni u vakuumskoj peći na 40°C 5 časova da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo bež igle.
[0315] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 1H).
[0316] LC-MS (Postupak A): Rt 3.46 min; MS m/z 388.2/390.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
4
Primer 2*
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid
[0317]
Korak 1a: terc-Butil N-[3-(terc-butilkarbamoil)fenil]karbamat
[0318]
[0319] Komercijalno dostupna 3-(terc-butoksikarbonilamino)benzojeva kiselina (2.5 g, 10.54 mmol) u DMF (40 mL) tretirana je sa HOAt (1.43 g, 10.54 mmol), EDCI (2.63 g, 13.7 mmol), TEA (1.9 mL, 13.7 mmol) i 2-metilpropan-2-aminom (1.44 mL, 13.7 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je razblažena vodom (100 mL) uz mešanje i dobijena bela suspenzija je sakupljena filtracijom. Filter kolač je ispran vodom (3 x 15 mL) i sušen u peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0320] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
[0321] LC-MS (Postupak E): Rt 1.17 min; MS m/z 293.0 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 1b: 3-Amino-N-terc-butil-benzamid hidrohlorid
[0322]
[0323] terc-butil N-[3-(terc-butilkarbamoil)fenil]karbamat (Korak 1a) (5.3 g, 18.13 mmol) je suspendovan u 1,4-dioksanu (20mL) i zatim je dodat 4M HCl u dioksanu (9.59 mL, 271.92 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropovana sa metanolom. Dobijena pena je sušena u vakuumskoj peći na 40°C dodatna 3 časa da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo narandžasta pena.
[0324] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
[0325] LC-MS (Postupak E): Rt 0.73 min; MS m/z 193.1 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 2: 2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)sirćetna kiselina
[0326]
[0327] U hlađeni (-10°C), mešani rastvor 2-(2-metoksifenil)sirćetne kiseline (2.0 g, 12.04 mmol) u THF (34.8 mL) ukapavanjem je dodat sulfuril hlorid (1.37 mL, 16.85 mmol) tokom 15 min i mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena ledeno hladnom vodom (34.8 mL) i ekstrahovana u EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao roze čvrsta supstanca.
[0328] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H).
[0329] LC-MS (Postupak E): Rt 1.01 min; MS m/z nije zabeležen karakterističan maseni jon
Korak 3: N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzamid
[0330]
[0331] U 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetnu kiselinu (Korak 2) (114 mg, 0.57 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HOAt (77 mg, 0.57 mmol), EDCI (142 mg, 0.74 mmol), DIPEA (248 µL, 1.42 mmol) i 3-amino-N-terc-butil-benzamid hidrohlorid (Korak 1b) (130 mg, 0.57 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je podeljena između vode (8 mL) i (DCM (8 mL) i faze su odvojene upotrebom PTFE-fritovanog faznog separatora. Organski sloj je koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su bile in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0332] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 -7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.97 (br. s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0333] LC-MS (Postupak E): Rt 1.20 min; MS m/z 375.0/377.0 = [M+H]+ (94% @ 215nm)
Korak 4: N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid
[0334] Rastvor N-terc-butil-3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzamida (Korak 3) (3.83 g, 10.2 mmol) u DCM (80 mL) je hlađen do 0°C i dodat je 1M BBr3u DCM (20.4 mL, 20.4 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 4 časa. Dobijena smeša je razblažena vodom (10 mL) i isparljivi rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio gumasti ostatak. Ostatak je rastvoren u EtOAc (60 mL) i zasićenom natrijum karbonatu (60 mL) i mešan 1 čas da bi se osiguralo potpuno rastvaranje. Dvofazna smeša je odvojena i organski deo je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (80 mL), fiziološkim rastvorom (80 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo gusto bež ulje. Prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu proizvelo je belu penu. Materijal je azeotropovan sa MeCN (2 x 80 mL) zatim rastvoren u ključalom MeCN (~30 mL) i ostavljen da se hladi do sobne temperature. Posle 3 časa, dobijena kristalna čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i rekristalizovana ponovo iz ključalog MeCN (40 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca.
[0335] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
[0336] LC-MS (Postupak A): Rt 3.19 min; MS m/z 361.1/363.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
[0337] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 2) su pripremljena analogno Primeru 2 zamenom 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (Korak 2) sa odgovarajućom komercijalno dostupnom kiselinom.
Tabela 2
2.3<*>N-terc-Butil-3-[[2-(4-fluoro-2- LC-MS (Postupak A): Rt 2.87 min; MS hidroksifenil)acetil]am ino]benzamid m/z 345.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm) (* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksi-3- LC-MS (Postupak A): Rt 2.79 min; MS 2.8<*>metoksifenil)acetil]amino] benzamid m/z 357.3 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
1
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
2.11 N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-difluoro-6- LC-MS (Postupak A): Rt 2.91 min; MS * hidroksifenil)acetil]amino] benzamid m/z 363.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
1 1
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
1 2
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
1
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
2.18 Metil 3-[2-[3-(terc-butilkarbamoil)anilino]-2- A): Rt 2.78 min; MS m/z 385.2 = * oksoetil]-4-hidroksi- benzoat [M+H]+ (98% @ 215nm)
1 4
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
Primer 3
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0338]
Korak 1: 4-Amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0339]
[0340] U smešu 4-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (8.0 g, 57.92 mmol), TBTU (22.32 g, 69.5 mmol) i TEA (24.22 mL, 173.76 mmol) u DMF (100 mL) dodat je 2-metilpropan-2-amin (7.30 mL, 69.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 22 časa i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 3.5M metanolskim rastvorom amonijaka u DCM i frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta
1
supstanca.
[0341] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
[0342] LC-MS (Postupak F): Rt 1.47 min; MS m/z 194.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0343]
[0344] Rastvor 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (2.26 g, 11.27 mmol) u tionil hloridu (8.13 mL, 92.21 mmol) zagrevan je na 70°C 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, višak tionil hlorida je uklonjen in vacuo, azeotropovanjem sa toluenom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (5 mL) i dodat u rastvor 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Korak 1) (2.0 g, 10.25 mmol) i DIPEA (2.15 mL, 12.29 mmol) u DCM (25 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo narandžasti prah.
[0345] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0346] LC-MS (Postupak E): Rt 1.21 min; MS m/z 376.1/ 378.1 = [M+H]+ (92% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0347] U rastvor N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 2) (2.7 g, 6.82 mmol, 95%) u DCM (10 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat 1M BBr3 u DCM (27.3 mL, 27.3 mmol). Pošto je dodavanje završeno smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1 čas. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem
1
vode (10 mL) i DCM je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa zas. rastvorom NaHCO3(50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organska porcija je odvojena, sušena Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heptanu da bi se dobio proizvod kao narandžasti prah. Ovo je dalje prečišćeno pomoću reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa 0-100% MeCN u vodi sa 0.1% mravljom kiselinom da bi se dobio proizvod kao bezbojni prah. Proizvod je rekristalizovan iz MeCN da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Drugi prinos je izolovan ukapavanjem vode u MeCN filtrat zatim zagrevanjem i hlađenjem smeše.
[0348] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.28 min; MS m/z 362.1/ 364.1 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
[0349] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 3a) su pripremljena analogno Primeru 3 zamenom 2-metilpropan-2-amina (Korak 1) sa odgovarajućim aminom i zamenom 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (Korak 2) sa odgovarajućom komercijalno dostupnom kiselinom.
Tabela 3a
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
N-(1,1-Dimetilpropil)-4-[[2-(4-fluoro-2- LC-MS (Postupak A): Rt 3.25 min; hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2- MS m/z 360.3 = [M+H]+ (100% @ 3.1a karboksamid 215nm)
1
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
1
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
1
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
N-terc-butil-4-[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6- MS m/z 502.1/504.1/506.1 = 3.7a hidroksifenil)acetamido]piridin-2-karboksamid [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 3.5b
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0350]
Korak 1: N-terc-butil-4-[[2-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0351]
[0352] U rastvor 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Primer 3 Korak 1) (70 mg, 0.36 mmol), TEA (127 µL, 0.72 mmol) i 2-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline (102 mg, 0.43 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je T3P<®>50% rastvor u EtOAc (948 µL, 0.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je
11
podeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (20 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0353] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0354] LC-MS (Postupak E): Rt 1.23 min; MS m/z 410.0 = [M+H]+ (93% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0355] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-4-[[2-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 2) analogno Primeru 3 Korak 3.
[0356] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 - 9.82 (m, 2H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0357] LC-MS (Postupak A): Rt 3.41 min; MS m/z 396.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
[0358] Jedinjenja iz sledećih Primera iz tabele (Tabela 3b) su pripremljena analogno Primeru 3.5b koraci 1 i 2 zamenom 2-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline (Korak 1) sa odgovarajućom komercijalno dostupnom kiselinom.
Tabela 3b
11
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme zadržavanja,
11
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme zadržavanja,
[0360] Smeša koja sadrži 3-amino-N-terc-butil-benzamid hidrohlorid (Primer 2 Korak 1b) (50 mg, 0.22 mmol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol), HOAt (36 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.09 mL, 0.52
11
mmol) u DCM (1.25mL) tretirana je 2-(3-hidroksifenil)sirćetnom kiselinom (33 mg, 0.22 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 5 mL). Kombinovane organske materije su propuštene kroz PTFE fazni separator i koncentrovane in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su koncentrovane i sušene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.87 -6.81 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
[0361] LC-MS (Postupak B): Rt 2.56 min; MS m/z 344.3 = [M+NH3]+ (99% @ 215nm)
[0362] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 4) su pripremljena analogno Primeru 4 zamenom 2-(3-hidroksifenil)sirćetne kiseline sa odgovarajućom komercijalno dostupnom kiselinom.
Tabela 4
11
(<*>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme zadržavanja,
11
(<*>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme zadržavanja,
11
Primer 5
N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0363]
[0364] Rastvor 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (50 mg, 0.26 mmol), 2-(2-tienil)sirćetne kiseline (37 mg, 0.26 mmol) i TEA (0.09 mL, 0.52 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) tretiran je sa 50% T3P<®>rastvorom u EtOAc (617 µL, 0.97 mmol) i mešan na
12
sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana vodom (10 mL). Organska porcija je odvojena i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) i sušenja zamrzavanjem frakcija proizvoda dali su jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0365] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.03 -6.94 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)
[0366] LC-MS (Postupak A): Rt 3.19 min; MS m/z 318.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm).
Primer 5.1
4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0367]
[0368] Rastvor 2-(2-adamantil)sirćetne kiseline (40 mg, 0.21 mmol) u tionil hloridu (160 µL, 1.82 mmol) zagrevan je na 70°C u trajanju od 30 minuta. Višak tionil hlorida je uklonjen in vacuo (azeotropsko sušenje sa DCM) i ostatak je tretiran smešom 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (40 mg, 0.21 mmol) i DIPEA (43 µL, 0.25 mmol) u DCM (1.5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je podeljena sa vodom (5 mL) i DCM (5 mL). Faze su odvojene preko PTFE-fritovanog separatora i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) i frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca.
[0369] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.71 -1.65 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0370] LC-MS (Postupak A): Rt 4.29 min; MS m/z 370.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
[0371] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 5) su pripremljena analogno Primeru 5 (upotrebom T3P<®>) ili Primeru 5.1 (upotrebom tionil hlorida) od 4-amino-N-terc-butil-piridin-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i odgovarajuće komercijalno dostupne kiseline.
Tabela 5
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
12
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
12
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
12
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
12
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
12
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
12
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
1
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
1 1
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
1 2
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
1
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
1 4
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
1
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
1
Pr. Struktura i naziv Aktivacioni 1H NMR LCMS Vreme
Primer 5.33
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-izohroman-1-ilacetil)amino]piridin-2-karboksamid
1
[0373] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-izohroman-1-ilsirćetne kiseline analogno Primeru 5.1
[0374] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (tdd, J = 12.4, 9.2, 5.5 Hz, 4H), 5.19 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.4, 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 14.6, 3.4 Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 1.65 (s, 6H).
[0375] LC-MS (Postupak A): Rt 3.22 min; MS m/z 378.3= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 5.34
4-[[2-(4,4-Difluorocikloheksil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[0376]
[0377] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-(4,4-difluorocikloheksil)sirćetne kiseline analogno Primeru 5.1
[0378] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05- 1.90 (m, 3H), 1.90- 1.82 (m, 1H), 1.82- 1.75 (m, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.32- 1.18 (m, 2H).
[0379] LC-MS (Postupak A): Rt 3.26 min; MS m/z 364.3= [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 5.35
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
1
[0381] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-[4-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline analogno Primeru 5
[0382] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0383] LC-MS (Postupak A): Rt 3.53 min; MS m/z 390.2= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 5.36
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0384]
Korak 1: 2-[3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sirćetna kiselina
[0385]
[0386] Perjodna kiselina (278 mg, 1.22 mmol) dodata je u MeCN (4.5 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. u ovaj rastvor dodat je 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]etanol (100 mg, 0.56 mmol) u MeCN (0.93 mL) i smeša je hlađena do 0°C. Dodat je piridinijum hlorohromat (8 mg, 0.04 mmol) i smeša je zagrevana postepeno do sobne temperature i mešana 90 časova. Dobijena smeša je razblažena viškom vode, zakišeljena sa 3M sumpornom kiselinom i ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Posle 3
1
dana, smeša je filtrirana i isprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.53 (s, 2H). LC-MS (Postupak E): Rt 0.77 min; MS m/z 195.0= [M+H]+ (95% @ 215nm)
Korak 2: N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil] amino] piridin-2-karboksamid
[0388] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]sirćetne kiseline (Korak 1) analogno Primeru 5.
[0389] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0390] LC-MS (Postupak A): Rt 2.69 min; MS m/z 380.2= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 5.37
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0391]
[0392] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-[3-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline analogno Primeru 5.
[0393] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0394] LC-MS (Postupak A): Rt 3.51 min; MS m/z 390.2= [M+H]+ (100% @ 215nm)
14
Primer 5.38
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0395]
[0396] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-[2-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline analogno Primeru 5.
[0397] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 18.5, 7.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0398] LC-MS (Postupak A): Rt 3.53 min; MS m/z 390.2= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 5.39
4-[[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[0399]
[0400] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)sirćetne kiseline analogno Primeru 5.
[0401] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 6.59 - 6.52 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.32 min; MS m/z 379.2= [M+H]+ (90% @ 215nm)
Primer 6
N-terc-Butil-4-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0402]
Korak 1: 4-[[2-(5-Bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0403]
[0404] 2-(5-Bromo-2-metoksi-fenil)sirćetna kiselina (348 mg, 1.42 mmol) u tionil hloridu (1.25 mL, 14.2 mmol) je mešana na 70°C pod inertnom atmosferom u trajanju od 1 časa. Dobijeni rastvor je hlađen do sobne temperature i koncentrovan in vacuo (azeotropovanjem sa toluenom i DCM). Suvi kiseli hlorid je rastvoren u anhidrovanom DCM (10 mL) i dodat ukapavanjem u rastvor 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (274 mg, 1.42 mmol) i DIPEA (0.5 mL, 2.84 mmol) u anhidrovanom DCM (10 mL). Reakciona smeša je mešana pod inertnom atmosferom na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, smeša je razblažena sa DCM (25 mL) i isprana vodom (2 x 25 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Dobijeno sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu. Kolona je isprana metanolom i eluent je sakupljen i koncentrovan in vacuo da bi se dobila bež čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ponovo prečišćena hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM i frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo i sušene u vakuumskoj peći na 40°C u trajanju od 2 časa da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[0405] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0406] LC-MS (Postupak A): Rt 3.62 min; MS m/z 420.2, 422.2= [M+H]+ (100% @ 215nm) Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(5-cijano-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0407]
[0408] Rastvor 4-[[2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Korak 1) (75 mg, 0.18 mmol) u DMF (2 mL) je degaziran sa azotom u trajanju od 5 minuta pre dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (21 mg, 0.02 mmol). Smeša je prečišćena azotom dodatnih 5 minuta zatim tretirana cink cijanidom (27 mg, 0.23 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Dodata je nova porcija cink cijanida (27 mg, 0.23 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (21 mg, 0.02 mmol), smeša je prečišćena azotom i mešanje je nastavljeno na 100°C dodatna 24 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana vodom (20 mL), vodenim rastvorom NaHCO3(zas.) (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organske materije su sušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo i sušene u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
[0409] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (br.s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.13 min; MS m/z 367.1 = [M+H]+ (95% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0410]
[0411] U rastvor N-terc-butil-4-[[2-(5-cijano-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 2) (20 mg, 0.05 mmol) u DCM (2 mL) dodat je 1M BBr3 u DCM (164 µL, 0.16 mmol). Dobijena smeša je mešana pod inertnom atmosferom u trajanju od 2 časa. Dodata je dodatni 1M BBr3u DCM (164 µL, 0.16 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od dodatnih 16 časova. Dodat je dodatni 1M BBr3u DCM (164 µL, 0.16
14
mmol) i smeša je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i isprana vodom (2 x 20 mL). Organska porcija je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću C18 reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa 0-100% MeCN u vodi sa 0.1% mravljom kiselinom. Frakcije proizvoda su sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0412] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.90-10.60 (m, 2H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0413] LC-MS (Postupak A): Rt 2.84 min; MS m/z 353.3 = [M+H]+ (94% @ 215nm)
Primer 7*
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil) benzamid
[0414]
Korak 1: Metil 3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzoat
[0415]
[0416] Rastvor 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (1200 mg, 5.98 mmol), EDCI (1376 mg, 7.18 mmol), HOAt (814 mg, 5.98 mmol), DIPEA (2.61 mL, 14.95 mmol) i metil 3-aminobenzoata (904 mg, 5.98 mmol) u DMF (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (35 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 40 mL). Kombinovane organske porcije su isprane vodom (2 x 40 mL), sušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 10-70% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0417] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
[0418] LC-MS (Postupak E): Rt 1.21 min; MS m/z 334.1/ 336.1 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
Korak 2: 3-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzojeva kiselina
[0419]
[0420] 2 M LiOH (7.71 mL, 15.42 mmol) dodat je u rastvor metil 3-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]benzoata (Korak 1) (1751 mg, 5.14 mmol) u THF (8 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 7 časova. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom (8 mL) i zakišeljena do pH 2 sa vodenim 2M rastvorom HCl. Formiran je talog koji je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran sa Et2O (2 × 20 mL). Čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peći na 40°C u trajanju od 3 časa da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo bež čvrsta supstanca.
[0421] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
[0422] LC-MS (Postupak E): Rt 1.07 min; MS m/z 320.1/ 322.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 3: 3-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil) benzamid
[0423]
[0424] Rastvor 3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Korak 2) (70 mg, 0.22 mmol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol), HOAt (36 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.66
14
mmol) i 2,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida (33 mg, 0.22 mmol) u DMF (0.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i vodom (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (5 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0425] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.97 (s, 9H).
[0426] LC-MS (Postupak E): Rt 1.32 min; MS m/z 417.2/ 419.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 4: 3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil) benzamid
[0427] U hlađeni (0°C) rastvor 3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamida (Korak 3) (53 mg, 0.13 mmol) u DCM (0.5 mL) dodat je 1M BBr3 u DCM (0.38 mL, 0.38 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 8 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beli prah.
[0428] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.97 (s, 9H).
[0429] LC-MS (Postupak D): Rt 4.52 min; MS m/z 403.2/ 405.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm).
[0430] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 6) su pripremljena analogno Primeru 7 od odgovarajućeg amino estra i kiseline (Korak 1) i zamenom 2,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida (Korak 3) sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminom. Korak amidnog kuplovanja je izveden upotrebom (i) EDCI/HOAt/DIPEA ili (ii) TBTU/TEA ili (iii) T3P<®>/TEA
14
Tabela 6
14
14
14
1
11
12
1
14
1
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv Kuplujući 1H NMR LCMS Vreme
1
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv Kuplujući 1H NMR LCMS Vreme
1
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv Kuplujući 1H NMR LCMS Vreme
1
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv Kuplujući 1H NMR LCMS Vreme
1
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv Kuplu ući 1H NMR LCMS Vreme
1
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv Ku luući 1H NMR LCMS Vreme
11
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv Kuplujući 1H NMR LCMS Vreme
Primer 8*
terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidin-1-karboksilat
[0431]
Korak 1: 3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piperidil)benzamid
1 2
[0433] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 7 zamenom 2,3,3-trimetilbutan-2-amin hidrohlorida (Korak 3) sa terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilatom.
[0434] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 -7.70 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.54- 1.37 (m, 2H).
[0435] LC-MS (Postupak A): Rt 1.66 min; MS m/z 388.2/ 390.2 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
Korak 2: terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino] piperidin-1-karboksilat
[0436] U rastvor 3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piperidil)benzamida (Korak 1)(19 mg, 0.05 mmol) u THF (0.5 mL) dodat je BOC anhidrid (12 mg, 0.06 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Dodat je dodatni BOC anhidrid (12 mg, 0.06 mmol) i mešanje je nastavljeno dodatni čas. Reakciona smeša je koncentrovan in vacuo i prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0437] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05-3.67 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.03-2.70 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 10H).
[0438] LC-MS (Postupak A): Rt 3.41 min; MS m/z 488.3/ 490.4 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 8.1
terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat
1
Korak 1: Metil 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[0440]
[0441] 2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)sirćetna kiselina (24.19 g, 120.59 mmol) je suspendovana u tionil hloridu (103.68 mL, 1427.48 mmol) i zagrevana na 70°C u trajanju od 1.5 časa. Posle hlađenja do sobne temperature smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je zatim rastvoren u DCM (135 mL) i ponovo koncentrovan. Dobijeno braon viskozno ulje je rastvoreno u DCM (135 mL) i dodato ukapavanjem u hlađenu (ledeno kupatilo) suspenziju metil 4-aminopiridin-2-karboksilata (17.9 g, 117.65 mmol) i DIPEA (30.82 mL, 176.47 mmol) u DCM (225 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijena smeša je razblažena vodom (180 mL) i mešana 10 min. Organska porcija je odvojena, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta staklasta čvrsta supstanca.
[0442] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 2H).
[0443] LC-MS (Postupak E): Rt 1.04 min; MS m/z 335.0/337.0 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
1 4
[0445] U rastvor metil 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 1) (95%, 38.09 g, 108.1 mmol) u THF (200 mL) dodat je 2M vodeni rastvor litijum hidroksid hidrata (162.15 mL, 324.29 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Isparljive organske materije su uklonjene in vacuo i vodeni ostatak je hlađen (ledeno kupatilo) i tretiran postepenim dodavanjem 3M vodenog rastvora HCl (150 mL). Dobijena suspenzija je filtrirana, isprana vodom (3 x 200 mL), dietil etrom (2 x 250 mL), sušena pod usisavanjem i zatim dalje sušena u peći pod visokim vakuumom na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca.
[0446] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H).
[0447] LC-MS (Postupak E): Rt 0.88 min; MS m/z 320.9/ 323.0 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 3: terc-Butil 3-[[4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]am ino]piperidin-1-karboksilat
[0448]
[0449] Rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 2) (70 mg, 0.22 mmol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol), HOAt (36 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol) i terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (27.2 µL, 0.26 mmol) u DMF (0.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i vodom (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (5 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC
1
(kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0450] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.19 (br s,1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.17-2.83 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.77- 1.58 (m, 2H), 1.57-1.20 (m, 10H).
[0451] LC-MS (Postupak E): Rt 1.28 min; MS m/z 503.3/505.2 = [M+H]+ (93% @ 215nm)
Korak 4 i 5: terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat
[0452] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 8 od terc-butil 3-[[4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilata (Korak 3).
[0453] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.61 - 8.40 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.11 - 2.80 (m, 1H), 1.87- 1.76 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.45- 1.27 (m, 10H).
[0454] LC-MS (Postupak A): Rt 3.51 min; MS m/z 489.3/ 491.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
[0455] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 7) su pripremljena analogno Primeru 8 od odgovarajuće aril kiseline i zamenom terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (Primer 8, Korak 1) sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminom.
1
Tabela 7
1
(<∗>označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR; LCMS Vreme
Primer 9<∗>
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamid
[0456]
Korak 1: 3-Amino-N-terc-butil-4-fluoro-benzamid
[0457]
1
[0458] U rastvor 3-amino-4-fluoro-benzojeve kiseline (205 mg, 1.32 mmol) u DCM (5 mL) dodat je uzastopno 2-metilpropan-2-amin (306 µL, 2.91 mmol), DIPEA (0.92 mL, 5.29 mmol) i HATU (553 mg, 1.46 mmol) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je isprana sa 2M HCl (5 mL) i zas. rastvorom NaHCO3 (5 mL). Organska faza je odvojena propuštanjem kroz hidrofobnu fritu i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću “flash” hromatografije na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0459] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.25-7.19 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0460] LC-MS (Postupak E): Rt 0.95 min; MS m/z 211.1 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamid
[0461] Suspenzija 3-amino-N-terc-butil-4-fluoro-benzamida (Korak 1) (105 mg, 0.5 mmol) i 5-hloro-3H-benzofuran-2-ona (84 mg, 0.5 mmol) u toluenu (3 mL) zagrevana je do 110°C u hermetički zatvorenoj epruveti 4 dana. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0462] 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.28 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0463] LC-MS (Postupak A): Rt 3.18 min; MS m/z 379.1/ 381.1 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 9.1<∗>
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-metil-benzamid
[0464]
[0465] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 9 zamenom 3-amino-4-fluorobenzojeve kiseline (Korak 1) sa 3-amino-5-metil-benzojevom kiselinom.
1
[0466] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
[0467] LC-MS (Postupak A): Rt 3.32 min; MS m/z 375.2/ 377.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm).
Primer 9.2
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid
[0468]
Korak 1: 4-Amino-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid
[0469]
[0470] U smešu 2-metilbutan-2-amina (1.69 mL, 14.48 mmol), TBTU (1023 mg, 3.19 mmol) i TEA (0.81 mL, 5.79 mmol) dodata je 4-aminopiridin-2-karboksilna kiselina (400 mg, 2.9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova.
[0471] Dobijena smeša je podeljena između vode (40 mL) i DCM (40 mL). Faze su odvojene i organski deo je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću C18 reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa MeCN u H2O sa 0.1% amonijum hidroksidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0472] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 1.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0473] LC-MS (Postupak F): Rt 1.55 min; MS m/z 208.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid
1
[0474] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 9 (Korak 2) od 4-amino-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamida i 5-hloro-3H-benzofuran-2-ona.
[0475] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.50 min; MS m/z 376.0/ 378.0 = [M+H]+ (98% @ 215nm).
Primer 10
N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0476]
Korak 1: N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0477]
[0478] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i komercijalno dostupne 2-(5-terc-butil-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline analogno Primeru 4.
[0479] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.45 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.31 min; MS m/z 398.2 = [M+H]+ (85% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0480] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 3 (Korak 3) od N-terc-Butil-4-
1 1
[[2-(5-terc-butil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida.
[0481] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
[0482] LC-MS (Postupak A): Rt 3.81 min; MS m/z 384.3 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 11<∗>
N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-hidroksi-benzamid
[0483]
Korak 1: Metil 5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-metoksi-benzoat
[0484]
[0485] Smeša 5-hloro-3H-benzofuran-2-ona (75 mg, 0.44 mmol) i metil 5-amino-2-metoksibenzoata (81 mg, 0.44 mmol) u toluenu (2 mL) je na 100°C u hermetički zatvorenoj epruveti 2 časa. Dobijena smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, dodat je toluen i suspenzija je filtrirana, ispiranjem toluenom. Čvrsta supstanca je sušena in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0486] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 2H).
[0487] LC-MS (Postupak E): Rt 1.05 min; MS m/z 350.0 / 351.9 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Korak 2: 5-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-metoksi-benzojeva kiselina
[0488]
1 2
[0489] U rastvor metil 5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-metoksibenzoata (Korak 1) (105 mg, 0.29 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je vodeni 2M rastvor LiOH (0.29 mL, 0.59 mmol) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Dodat je dodatni ekvivalent vodenog 2M rastvora LiOH (0.15 mL, 0.29 mmol) i mućkanje je nastavljeno jedan čas. Dioksan je uklonjen in vacuo i dobijena smeša je je zakišeljena do pH 1 sa 1M HCl (1 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x5 mL) i kombinovani ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0490] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 2H). LC-MS (Postupak E): Rt 0.99 min; MS m/z 336.0/ 338.0 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-5-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-metoksibenzamid
[0491]
[0492] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-metoksi-benzojeve kiseline (Korak 2) analogno Primeru 1 Korak 3.
[0493] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
[0494] LC-MS (Postupak A): Rt 3.34 min; MS m/z 391.2/ 393.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 4: N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-hidroksi-benzamid
[0495] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]-2-metoksi-benzamida (Korak 3) analogno Primeru 3 Korak 3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br.s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 -
1
7.88 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.29 min; MS m/z 377.2/ 379.2 = [M+H]+ (95% @ 215nm)
Primer 12<∗>
N-terc-Butil-3-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid
[0496]
Korak 1: 3-[[2-(5-Bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-benzamid
[0497]
[0498] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 4 od 3-amino-N-terc-butilbenzamid hidrohlorida (Primer 2 Korak 1b) i 2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline.
[0499] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
[0500] LC-MS (Postupak A): Rt 3.41 min; MS m/z 419.2, 421.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Koraci 2-3: N-terc-Butil-3-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzamid
[0501] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 6 koraci 2 i 3 od 3-[[2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-benzamida (Korak 1).
[0502] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br. S, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.89 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.36 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 2.66 min; MS m/z 352.2 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
1 4
Primer 13
Metil 3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-hidroksibenzoat
[0503]
Korak 1: 4-[[2-(5-Bromo-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0504]
[0505] Rastvor 4-[[2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 6, Korak 1) (500 mg, 1.19 mmol) u DCM (25 mL) tretiran je sa 1M BBr3 u DCM (3.57 mL, 3.57 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Dobijena smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana vodom (25 mL x 2). Organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje sirove čvrste supstance pomoću C18 reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa 0-100% MeCN u vodi sa 0.1 % mravljom kiselinom dalo je jedinjenje iz naslova kao svetlo žutu čvrstu supstancu. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0506] LC-MS (Postupak A): Rt 3.34 min; MS m/z 406.1/ 408.1 = [M+H]+ (90% @ 215nm)
Korak 2: Metil 3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-hidroksibenzoat
[0507] Svi reagensi su punjeni u Coware opremu (sistem za generisanje ugljen monoksida) prema sledećem postupku; U komoru A dodat je natrijum karbonat (53 mg, 0.50 mmol), 4-[[2-(5-bromo-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Korak 1) (75 mg,
1
0.16 mmol), XantPhos Pd-G3 (treća generacija (G3) Buchwald prekatalizator) (8 mg, 0.01 mmol) i toluen (2 mL). Reakciona smeša je degazirana 5 minuta i dodat je MeOH (0.25 mL). U komoru B dodata je mravlja kiselina (19 µL, 0.50 mmol) u toluenu (2 mL), zatim mezil hlorid (39 µL, 0.50 mmol). Obe komore su hemretički zatvorene i TEA (139 µL, 0.99 mmol) je dodat u komoru B da bi se generisao ugljen monoksid. Coware oprema je zagrevana na 75°C 7 časova. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u EtOAc (20 mL) i isprana vodom (2 x 20 mL). Organski deo je koncentrovan in vacuo i prećišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja). Frakcije proizvoda su izolovane i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0508] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s , 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0509] LC-MS (Postupak A): Rt 2.94 min; MS m/z 386.3= [M+H]+ (95% @ 215nm)
Primer 14<∗>
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-hidroksi-benzamid
[0510]
Korak 1: Metil 3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksi-benzoat
[0511]
[0512] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 6 (korak 1) od metil 3-amino-4-metoksi-benzoata i 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline.
[0513] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.98 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 2H).
1
[0514] LC-MS (Postupak E): Rt 1.20 min; MS m/z 364.1/366.1= [M+H]+ (72% @ 215nm)
Korak 2: 3-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksi-benzojeva kiselina
[0515]
[0516] U rastvor metil 3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksibenzoata (Korak 1)(301 mg, 0.83 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) dodat je vodeni 2M rastvor LiOH (1.24 mL, 2.48 mmol) i smeša je mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Dioksan je uklonjen in vacuo i dobijena smeša je zakišeljena do pH 1 sa 1M HCl. Smeša je isprana sa EtOAc (2x5 mL). Vodena faza je koncentrovana in vacuo i dobijena čvrsta supstanca je ultrazvučno obrađena sa MeOH (20 mL). Suspenzija je filtrirana, isprana dodatnim MeOH (5 mL) i kombinovani filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca.
[0517] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
[0518] LC-MS (Postupak E): Rt 1.08 min; MS m/z 350.1/ 352.1 = [M+H]+ (85% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksibenzamid
[0519]
[0520] U rastvor 3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksi-benzojeve kiseline (Korak 2)(201 mg, 0.57 mmol) u DMF (2 mL) dodat je EDCI (110 mg, 0.57 mmol), HOAt (78 mg, 0.57 mmol), DIPEA (251 µL, 1.44 mmol) i 2-metilpropan-2-amin (79 µL, 0.75 mmol). Reakciona smeša je mućkana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim podeljena između DCM (6 mL) i vode (6 mL). Organski sloj sakupljen upotrebom hidrofobne frite i koncentrovan in vacuo. Hromatografija na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu dala je jedinjenje iz naslova kao
1
bezbojno staklo.
[0521] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0522] LC-MS (Postupak E): Rt 1.20 min; MS m/z 405.1/407.1 = [M+H]+ (62% @ 215nm)
Korak 4: N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-hidroksi-benzamid
[0523] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-3-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]-4-metoksi-benzamida (Korak 3) analogno Primeru 3 Korak 3. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0524] LC-MS (Postupak A): Rt 2.93 min; MS m/z 377.3/ 379.2= [M+H]+ (99% @ 215nm).
Primer 15
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0525]
Korak 1: N-terc-Butil-4-[[2-(2-metoksi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0526]
[0527] U rastvor 4-[[2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 6 Korak 1) (200 mg, 0.48 mmol) i kalijum karbonata (132 mg, 0.95 mmol) u diglimu (5 mL) dodat je Pd(dppf)2Cl2(17 mg, 0.02 mmol) zatim 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan u THF (50%, 0.16 mL, 0.57 mmol). Dobijena smeša je degazirana
1
azotom u trajanju od 5 minuta i zatim mešana u epruveti pod pritiskom na 100°C u trajanju od 16 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (25 mL) i isprana vodom (2 x 25 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 25 mL). Organska porcija je sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo i prečišćena hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca.
[0528] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
[0529] LC-MS (Postupak E): Rt 1.22 min; MS m/z 356.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0530] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-Butil-4-[[2-(2-metoksi-5-metilfenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) analogno Primeru 3 (Korak 3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
[0531] LC-MS (Postupak A): Rt 3.19 min; MS m/z 342.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 16<∗>
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-4-metoksi-benzamid
[0532]
[0533] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-amino-4-metoksi-benzoata i 5-hloro-3H-benzofuran-2-ona analogno Primeru 11 koraci 1-3.
[0534] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
1
[0535] LC-MS (Postupak A): Rt 3.18 min; MS m/z 391.2/393.2 = [M+H]+ (95% @ 215nm)
Primer 17<∗>
N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamid
[0536]
Koraci 1-2: 5-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzojeva kiselina
[0537]
[0538] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 5-amino-2-fluoro-benzoata i 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline analogno Primeru 7 koraci 1 i 2.
[0539] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
[0540] LC-MS (Postupak E): Rt 1.04 min; MS m/z 338.0, 340.1 = [M+H]+ (95% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamid
[0541]
[0542] U smešu 5-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzojeve kiseline (Korak 2) (100 mg, 0.28 mmol), TBTU (108 mg, 0.34 mmol) i TEA (0.08 mL, 0.56 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je 2-metilpropan-2-amin (35 µL, 0.34 mmol) i smeša je mešana na sobnoj
1
temperaturi u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između vode (10 mL) i DCM (10 mL). Organska faza je odvojena i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0543] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.8, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
[0544] LC-MS (Postupak E): Rt 1.22 min; MS m/z 393.2, 395.1 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 4: N-terc-Butil-5-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamid
[0545] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-5-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamida (Korak 3) analogno Primeru 7, Korak 4.
[0546] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.9, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
[0547] LC-MS (Postupak A): Rt 3.30 min; MS m/z 379.2/381.1 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 18<∗>
N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-benzamid
[0548]
Korak 1: 3-Amino-N-terc-butil-5-fluoro-benzamid
[0549] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-amino-5-fluoro-benzojeve kiseline analogno Primeru 9 Korak 1.
[0550] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 6.85-6.80 (m, 1H), 6.69 (dt, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0551] LC-MS (Postupak E): Rt 0.96 min; MS m/z 211.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
1 1
Koraci 2-3: N-terc-Butil-3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-benzamid
[0552] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-amino-N-terc-butil-5-fluoro-benzamida (Korak 1) analogno Primeru 3 koraci 2 i 3.
[0553] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
[0554] LC-MS (Postupak A): Rt 3.34 min; MS m/z 379.1/381.1 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 19
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksi-2-piridil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0555]
Korak 1 : N-terc-Butil-4-[[2-(3-metoksi-2-piridil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0556]
[0557] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i 2-(3-metoksi-2-piridil)sirćetne kiseline analogno Primeru 5.
[0558] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
[0559] LC-MS (Postupak A): Rt 2.11 min; MS m/z 343.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksi-2-piridil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0560] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-Butil-4-[[2-(3-metoksi-2-
1 2
piridil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) analogno Primeru 7, Korak 4.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 -7.09 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0561] LC-MS (Postupak A): Rt 1.60 min; MS m/z 329.1 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 20
N-terc-Butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0562]
Korak 1: N-terc-Butil-4-[[2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0563]
[0564] Rastvor 2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (57 mg, 0.31 mmol) u tionil hloridu (246 µL, 2.79 mmol) zagrevan je na 70°C u trajanju od 1 h. Višak tionil hlorida je uklonjen in vacuo, azeotropovanjem sa DCM. Ostatak je dodat u smešu 4-amino-N-terc-butilpiridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (60 mg, 0.31 mmol) i DIPEA (65 µL, 0.37 mmol) u DCM (30 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, smeša je podeljena između vode (25 mL) i DCM (25 mL). Organski sloj odvojen, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu zatim sušenje zamrzavanjem frakcija proizvoda dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0565] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
1
[0566] LC-MS (Postupak E): Rt 1.16 min; MS m/z 360.1 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0567] U rastvor N-terc-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) (54.1 mg, 0.15 mmol) u DCM (1.3 mL) dodat je 1M BBr3 u DCM (452 µL, 0.45 mmol) lagano na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između H2O (10 mL) i EtOAc (10 mL) i organski deo je odvojen i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0568] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.01 min; MS m/z 346.1 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 21
Racemski N-terc-butil-4-[[-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
[0569]
[0570] Smeša 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (100 mg, 0.52 mmol) i indan-1-karboksilne kiseline (84 mg, 0.52 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) tretirana je sa 50% T3P<®>rastvorom EtOAc (616 µL, 1.03 mmol) i TEA (181 µL, 1.03 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodom (20 mL). Organska porcija je odvojena, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu da bi se dobio racemski N-terc-butil-4-[[-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid.
Primer 21a: N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid i Primer 21b: N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-
1 4
2-karboksamid
[0571]
(R)-izomer (S)-izomer
[0572] Hiralno odvajanje racemskog N-terc-butil-4-[[-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamida upotrebom superkritične fluidne hromatografije [kolona hiralne faze (25% IPA: 75% CO2 sa Chiralcel OD-H 25cm kolonom na 15ml/min)] dalo je pojedinačne enantiomere:
Primer 21a: Prvi eluirani pik: N-terc-Butil-4-[[(1R)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid ili N-terc-Butil-4-[[(1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid SFC Vreme zadržavanja: 5.46 min, MS m/z 338.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
[0573] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
e.e 100%
Primer 21b: Drugi eluirani pik: N-terc-Butil-4-[[(1R)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid ili N-terc-Butil-4-[[(1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
[0574] SFC Vreme zadržavanja: 8.00 min, MS m/z 338.3 = [M+H]+ (91% @ 215nm)
[0575] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
e.e 88%
1
Primer 22
N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridin-2-karboksamid
[0576]
[0577] U smešu 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (50 mg, 0.26 mmol) u DCM (2.59 mL) dodat je TEA (113 µL, 0.65 mmol) i 2-fenilacetil hlorida (41 µL, 0.31 mmol) i smeša je mešana 16 časova. Dobijena smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i isprana vodom (2 × 10 mL) zatim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL). Organski sloj je odvojen i sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u smeši DMSO:MeCN (800 µl, 1:1), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja). Frakcije proizvoda su spojene, pH smeše je podešena do pH 7 upotrebom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana je sa DCM (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0578] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0579] LC-MS (Postupak A): Rt 3.23 min; MS m/z 312.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 22.1
4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[0580]
[0581] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 3,3-dimetilbutanoil hlorida analogno Primeru 22.
[0582] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.02 (s, 9H).
1
[0583] LC-MS (Postupak A): Rt 3.22 min; MS m/z 302.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 22.2
4-[(2-Ciklopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[0584]
[0585] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i 2-ciklopentilacetil hlorida analogno Primeru 22.
[0586] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H).
[0587] LC-MS (Postupak A): Rt 3.33 min; MS m/z 314.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 22.3
4-[[2-(3-Hloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[0588]
[0589] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78 Korak 1) i hidrohlorida 2-(3-hloro-4-piridil)sirćetne kiseline analogno Primeru 22.
[0590] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0591] LC-MS (Postupak A): Rt 2.53 min; MS m/z 357.1/359.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
1
Primer 23
4-[[2-(4-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid
[0592]
Korak 1 : 4-Amino-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid
[0593]
[0594] U smešu 4-aminopiridin-2-karboksilna kiselina (1 g, 7.24 mmol), TBTU (2.79 g, 8.69 mmol) i TEA (1.21 mL, 8.69 mmol) u DMF (8 mL) dodat je 1-aminociklopropankarbonitril (22.82 mL, 8.69 mmol) i smeša je mešana na 40°C 2 dana. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi ostatak je rastvoren u EtOAc (15 mL). Smeša je isprana vodom (20 mL), NaHCO3(15 mL) sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca.
[0595] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H).
[0596] LC-MS (Postupak E): Rt 0.25 min; MS m/z 203.1 = [M+H]+
Korak 2: 4-[[2-(4-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid
[0597] U rastvor 4-amino-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamida (Korak 1) (100 mg, 0.45 mmol), 2-(4-hlorofenil)sirćetne kiseline (83.52 mg, 0.49 mmol) i TEA (155 µL, 0.89 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) lagano je dodavan 50% T3P<®>rastvor u EtOAc (529.41 µL, 0.89 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u EtOAc (10 mL) ispran sa NaHCO3(15 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL) sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću
1
preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0598] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.80 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.5, 1H), 8.21 (d, J=1.9, 1H), 7.86 (dd, J=5.5, 2.2, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.34 - 1.30 (m, 2H).
[0599] LC-MS (Postupak A): Rt 2.92 min; MS m/z 355.3= [M+H]+ (98% @ 215nm)
[0600] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 8) su pripremljena analogno Primeru 23 zamenom 1-aminociklopropankarbonitrila (Korak 1) sa odgovarajućim aminom i zamenom 2-(4-hlorofenil)sirćetne kiseline (Korak 2) sa odgovarajućom komercijalno dostupnom kiselinom.
Tabela 8
1
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
3.1, 1H), 7.21 (td, J=8.5, 3.1, 1H), 4-[[2-(2-Hloro-5-fluoro-fenil) acetil] amino]-N-3.94 LC-MS (Postupak A): Rt 2.86 (1-cijanociklo propil)piridin-2-karboksamid
min; MS m/z 373.3/375.3 =
, . . , , .
N-terc-Butil-4-(indan-2-karbonilamino)piridin-2- 7.13 (m, 2H), 3.45 (p, J = 8.4 Hz,
karboksamid 1H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 1.40 (s,
7.24 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.20 N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometoksi)
- 7.18 (m, 1H), 6.78 (t, J = 74.2 Hz, fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
1
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
11
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
12
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
. , . , , . ,
N-(1-Cijanociklobutil)-4-[[2-(6-hinolil)
= 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), acetil]amino]piridin-2-karboksamid
N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil) - . m, , . - . m, , fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid 4.00 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.58 min; MS m/z
380.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
1
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-7.43 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41 piridin-2-karboksamid
N-terc-Butil-4-[[2-(2-cijanofenil) 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 acetil]amino]piridin-2-karboksamid
1 4
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
Primer 24
4-[[2-(2-Hloro-5-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid
1
Koraci 1 i 2: N-(1-Cijanociklopropil)-4-[[2-(3-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0602] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno Primeru 23 zamenom 2-(4-hlorofenil)sirćetne kiseline (Korak 2) sa 2-(3-metoksifenil)sirćetnom kiselinom.
[0603] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.77 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.5, 1H), 8.21 (d, J=2.1, 1H), 7.86 (dd, J=5.5, 2.2, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8.0, 2.1, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68, (s, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.34 - 1.30 (m, 2H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.03 min; MS m/z 351.0 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(2-Hloro-5-metoksi-fenil)acetil] amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid
[0604] U rastvor N-(1-cijanociklopropil)-4-[[2-(3-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) (81 mg, 0.23 mmol) u MeCN (33.7 mL) dodat je NCS (77 mg, 0.58 mmol) i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 časova. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo da bi se proizveo sirovi suvi ostatak. Suvi ostatak je rastvoren u EtOAc (10 mL), ispran vodom (10 mL), NaHCO3(10 ml) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0605] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 3.1) Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H).
[0606] LC-MS (Postupak A): Rt 2.84 min; MS m/z 385.2/387.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
1
Primer 25
N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0607]
Korak 1: Metil 4-[[2-(5-terc-butil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[0608]
[0609] 2-(5-terc-Butil-2-metoksi-fenil)sirćetna kiselina (700 mg, 3.15 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (2.5 mL, 28.37 mmol) i mešana na 70°C u trajanju od 30 min. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropovana sa toluenom (3 × 5 mL). Ostatak je rastvoren u DCM (15 mL) da bi se formirao rastvor kiselog hlorida i dodat je u mešani rastvor metil 4-aminopiridin-2-karboksilata (527 mg, 3.46 mmol) u DCM (15 mL). Posle mešanja od 10 min, smeša je koncentrovana in vacuo da bi se proizvela braon guma. Guma je prečišćena hromatografijom na siliki eluiranjem sa 25-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno žuto staklo.
[0610] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).
[0611] LC-MS (Postupak E): Rt 1.17 min; MS m/z 357 = [M+H]+
Korak 2: 4-[[2-(5-terc-Butil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0612]
[0613] U rastvor metil 4-[[2-(5-terc-butil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata
1
(Korak 1) (594 mg, 1.55 mmol) u THF (12 mL) dodat je 1M rastvor natrijum hidroksida (1.86 mL, 1.86 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 30 min. pH dobijene smeše je podešena do pH 4 dodavanjem hlorovodonične kiseline. Smeša je podeljena između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL) kada je formiran talog u organskom sloju. Organska suspenzija je isprana vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), filtrirana kroz fazni separator i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao fini prah.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).
[0614] LC-MS (Postupak E): Rt 0.98 min; MS m/z 343= [M+H]+
Korak 3: 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0615]
[0616] Ledeno hladna suspenzija 4-[[2-(5-terc-butil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 2) (330 mg, 0.93 mmol) u DCM (9 mL) tretirana je sa 1M BBr3 u DCM (1.85 mL, 1.85 mmol) i mešana 70 min. Reakcija je ugašena metanolom (1 mL) i smeša je mepodeljena između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL) rezultujući u formiranju finog belog taloga. Talog je filtriran i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca.
[0617] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).
[0618] LC-MS (Postupak E): Rt 0.97 min; MS m/z 329 = [M+H]+ (91% @ 215nm)
Korak 4: N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[0619] U suspenziju 4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 3) (25 mg, 0.08 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je biciklo[1.1.1]pentan-3-amin hidrohlorid (11 mg, 0.09 mmol), DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol) i HATU (43 mg, 0.11 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, smeša je podeljena između EtOAc (10 mL) i vode (10 mL) i vodeni deo je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 20 mL). Kombinovani
1
organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću C18 reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa 45-65% MeCN u vodi sa 0.1% mravljom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah.
[0620] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.23 (s, 9H).
[0621] LC-MS (Postupak A): Rt 3.71 min; MS m/z 394 = [M+H]+
Primer 25.1
4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
[0622]
[0623] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 25, Korak 3) i 4-aminotetrahidropiran-4-karbonitrila analogno Primeru 25 Korak 4.
[0624] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
[0625] LC-MS (Postupak A): Rt 3.22 min; MS m/z 437 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 26
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
1
Korak 1: N-terc-butil-4-[[2-(2-metoksi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0627]
[0628] Epruveta pod pritiskom je napunjena sa 4-[[2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamidom (Primer 6, Korak 1) (250 mg, 0.59 mmol), trikalijum fosfatom (379 mg, 1.78 mmol), fenilboronskom kiselinom (80 mg, 0.65 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) i suspenzija je degazirana sa azotom. Bis[3-(difenilfosfanil)ciklopenta-2,4-dien-1-il]gvožđe; dihlorometan; dihloropaladijum (24 mg, 0.03 mmol) dodat je pod atmosferom azota i hermetički zatvorena epurveta je zagrevana do 80°C u trajanju od 23 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>(filterski materijal) i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo braon ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na siliki eluiranjem sa 25-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0629] 1H NMR (250 MHz, Hloroform-d) δ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 5H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0630] LC-MS (Postupak E): Rt 1.29 min; MS m/z 418 = [M+H]+
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0631] U ledeno hladan rastvor N-terc-butil-4-[[2-(2-metoksi-5-fenilfenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) (160 mg, 0.38 mmol) u DCM (2.5 mL) dodat je ukapavanjem 1M BBr3u DCM (1.92 mL, 1.92 mmol). Posle mešanja od 10 min, reakcija je ugašena dodavanjem metanola (1 mL). Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni deo je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani
2
vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo boje ćilibara.
[0632]<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 10.14 - 9.39 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
[0633] LC-MS (Postupak A): Rt 3.64 min; MS m/z 404 = [M+H]+
Primer 27
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0634]
Korak 1: 2-(4-Bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetna kiselina
[0635]
[0636] 2-(4-Bromo-2-metoksi-fenil)sirćetna kiselina (2 g, 8.16 mmol) i NCS (1.14 g, 8.57 mmol) rastvoreni su u MeCN (40.8 mL) i mešani na 50°C u trajanju od 22 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 20-100% EtOAc u heptanu. Proizvod je dalje prečišćen rastvaranjem u EtOAc (100 mL) i ekstrahovan u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(3 × 100 mL). Kombinovani vodeni ekstrakti su zakišeljeni sa 1M HCl i ekstrahovani sa EtOAc (3 × 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0637] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H).
[0638] LC-MS (Postupak E): Rt 1.07 min; MS m/z nije zabeleženo = [M+H]+
2 1
Korak 2: 4-[[2-(4-Bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0639]
[0640] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida i 2-(4-bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (korak 1) analogno Primeru 3.5b Korak 1
[0641] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0642] LC-MS (Postupak E): Rt 1.28min; MS m/z 454 = [M+H]+ 97% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-metoksi-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridin-2-karboksamid
[0643]
[0644] Posuda je napunjena na 4-[[2-(4-bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-tercbutil-piridin-2-karboksamidom (Korak 2)(100 mg, 0.21 mmol), kalijum trifluoropirolin-1-ilmetil)boranuidom (45 mg, 0.23 mmol), Xphos (6 mg, 0.01 mmol), Pd(Oac)2(1.4 mg, 0.01 mmol) i Cs2CO3(209 mg, 0.64 mmol) i postavljena pod atmosferu azota. Dodata je THF:voda (1 mL od 10:1 smeše) i smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 20 časova. Dobijena smeša je razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H),
2 2
7.29 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.51-2.49 (obscured m, 4H), 1.73-1.71 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
[0645] LC-MS (Postupak E): Rt 1.04min; MS m/z 459/461 = [M+H]+ (78% @ 215nm)
Korak 4: N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridin-2-karboksamid
[0646] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-metoksi-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridin-2-karboksamid N-terc-butil-4-[[2-[5-(Korak 3) analogno Primeru 26 Korak 2.
[0647] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.51-2.49 (nejasan m, 4H), 1.72-1.70 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 2.08 min; MS m/z 445.3/447.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
[0648] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 9) su pripremljena analogno Primeru 27 zamenom kalijum trifluoropirolin-1-ilmetil)boranuida (Korak 3) sa odgovarajućim boranuidom
Tabela 9
2
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
Primer 28
N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridin-2-karboksamid
[0649]
2 4
Korak 1: N-(2-Hloro-5-fluoro-4-piridil)-2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetamid
[0650]
[0651] Rastvor 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (753 mg, 3.75 mmol) u tionil hloridu (6.01 mL, 68.24 mmol) je mešan na 70°C u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je koncentrovana do sušenja i azeotropovana sa toluenom (2 × 10 mL). Sirovi ostatak je rastvoren u DMF (10 mL) i tretiran ukapavanjem rastvora 2-hloro-5-fluoro-piridin-4-amina (500 mg, 3.41 mmol) u DMF (3 mL) zatim sa DIPEA (1.49 mL, 8.53 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom u trajanju od 16 časova, smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana vodom (2 × 50 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x50 mL). Organska porcija je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću C18 reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa 0-100% MeCN u vodi sa 0.1% modifikatorom mravlje kiseline da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0652] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
[0653] LC-MS (Postupak E): Rt 1.25 min; MS m/z 328.9, 330.9= [M+H]+
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridin-2-karboksamid
[0654]
[0655] Svi reagensi su sipani u Coware opremu (sistem za generisanje ugljen monoksida) prema
2
sledećem postupku; U komoru A dodat je N-(2-hloro-5-fluoro-4-piridil)-2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetamid (Korak 1) (170 mg, 0.52 mmol), natrijum karbonat (164 mg, 1.55 mmol), XantPhos Pd-G3 (treća generacija (G3) Buchwald prekatalizator) (49 mg, 0.05 mmol) i toluen (5 mL) zatim 2-metilpropan-2-amin (64 mg, 0.88 mmol). Dobijeni rastvor je degaziran sa azotom u trajanju od 5 minuta. U komoru B dodata je mravlja kiselina (49 µL, 1.29 mmol) u toluenu (5 mL) zatim mezil hlorid (100 µL, 1.29 mmol). Posuda je hermetički zatvorena i TEA (288 µL, 2.07 mmol) je dodat u komoru B da bi se generisao ugljen monoksid. Coware oprema je zagrevana na 100°C preko noći i ostavljena da se hladi do sobne temperature. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u EtOAc (30 mL) i isprana vodom (2 × 25 mL). Organska porcija je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao bež čvrstu supstancu.
[0656] 1H NMR (250 MHz, Metanol-d4) δ 8.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0657] LC-MS (Postupak E): Rt 1.25 min; MS m/z 394.1, 396.1= [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridin-2-karboksamid
[0658] U hlađeni (0°C) rastvor N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridin-2-karboksamida (Korak 2) (30 mg, 0.08 mmol) u DCM (2 mL) dodat je 1M BBr3u DCM (190 µL, 0.19 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešanje je nastavljeno dodatni 1 čas. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (0.5 mL) i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je ponovo rastcoren u EtOAc (2 mL) i ispran zas. NaHCO3(2 mL). Organski deo je koncentrovan in vacuo i prečišćavanje sirovog ostatka je izvedeno pomoću C18 reverzno fazne hromatografije (0-100% MeCN u vodi sa 0.1% modifikatorom mravlje kiseline). Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0659] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (br. S, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
[0660] LC-MS (Postupak A): Rt 3.37 min; MS m/z 380.3/381.3/382.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
2
Primer 28.1
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-3-fluoro-piridin-2-karboksamid
[0661]
[0662] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-hloro-3-fluoro-piridin-4-amina i 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline analogno Primeru 28 koraci 1-3.
[0663] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.25 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.30 min; MS m/z 380.2/382.2= [M+H]+
Primer 30
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid
[0664]
Korak 1: Metil 4-[[2-(2-hlorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[0665]
[0666] U mešani rastvor 2-(2-hlorofenil)sirćetne kiseline (3.08 g, 18.07 mmol), metil 4-aminopiridin-2-karboksilata (2.5 g, 16.43 mmol) i TEA (4.3 mL, 24.65 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL) dodat je 50% T3P<®>rastvor u EtOAc (14.68 mL, 24.65 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu da bi
2
se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo narandžasta čvrsta supstanca.
[0667] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
[0668] LC-MS (Postupak E): Rt 1.00 min; MS m/z 305.0/307.0 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0669]
[0670] 2M LiOH (16.07 mL, 32.13 mmol) dodat je u mešani rastvor metil 4-[[2-(2-hlorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 2) (3.4 g, 10.71 mmol) u THF (40 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Dobijena smeša je delimično koncentrovana in vacuo da bi se uklonio isparljivi rastvarač i zakišeljena do pH 2 sa 2M vodenim rastvorom HCl. Dobijena suspenzija je filtrirana i sušena u vakuumskoj peći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0671] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H).
[0672] LC-MS (Postupak E): Rt 0.89 min; MS m/z 290.9/292.9 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 3 : 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid
[0673] Rastvor 1-aminociklobutankarbonitrila (33 mg, 0.34 mmol), DIPEA (0.07 mL, 0.41 mmol), HATU (131 mg, 0.34 mmol) i 4-[[2-(2-hlorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 2) (100 mg, 0.34 mmol) u DMF (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su liofilizovane preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0674] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H),
2
8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H).
[0675] LC-MS (Postupak A): Rt 3.02 min; MS m/z 369.2= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 30.1
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[0676]
[0677] Rastvor 2-metilbut-3-in-2-amina (14mg, 0.17 mmol), DIPEA (0.08 mL, 0.43 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol) i 4-[[2-(2-hlorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 30, Korak 2)(50 mg, 0.17 mmol) u DMF (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo zatim je ostatak podeljen između EtOAc (10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0678] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0679] LC-MS (Postupak A): Rt 3.25 min; MS m/z 356.3/358.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 30.2
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid
[0680]
[0681] Rastvor 4-fluorobiciklo[2.1.1]heksan-1-amin hidrohlorida (26 mg, 0.17 mmol), DIPEA
2
(0.08 mL, 0.43 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol) and 4-[[2-(2-hlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 30, Korak 2) (50 mg, 0.17 mmol) in DMF (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj was odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0682] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H).
[0683] LC-MS (Postupak A): Rt 3.39 min; MS m/z 388.3/390.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 30.3
4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciklopropil-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid
[0684]
[0685] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(2-hlorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 30 Korak 2) i 2-ciklopropilpropan-2-amina analogno Primeru 30 Korak 3.
[0686] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 0.43 - 0.36 (m, 4H).
[0687] LC-MS (Postupak A): Rt 3.73 min; MS m/z 372.2/374.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
[0688] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 9a) su pripremljena analogno Primeru 30 zamenom 1-aminociklobutankarbonitrila (Korak 3) sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminom.
21
Tabela 9a
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme zadržavanja,
21
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme zadržavanja,
Primer 31
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
[0689]
21
Korak 1: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0690]
[0691] 1M BBr3u DCM (308.67 mL, 308.67 mmol) dodat je lagano tokom 1 časa u suspenziju 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 8.1, Korak 2) (25.0 g, 77.17 mmol, 99%) u DCM (500 mL) na 0 - 5°C pod inertnom atmosferom N2. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana dodatni čas. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je suspendovan u EtOAc (500 mL) i vodi (500 mL) na 0°C. Dobijena smeša je ostala da se zagreva do sobne temperature i vodeni sloj je podešen do pH 4 dodavanjem u porcijama zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(350 mL). Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (2 x100 mL), EtOAc (2 x100 mL), dietil etrom (2 × 150 mL) i sušen u peći pod visokim vakuumom na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca.
[0692] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.82 (br. s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H).
[0693] LC-MS (Postupak E): Rt 0.86 min; MS m/z 306.9/308.9 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
[0694]
[0695] HATU (19.34 g, 50.86 mmol) dodat je u mešani rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) (13 g, 42.39 mmol), 4-aminotetrahidropiran-4-karbonitrila (8.02 g, 63.58 mmol) i DIPEA (18.51 mL, 105.97 mmol) u DMF (150 mL) i reakciona smeša je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je razblažena sa 0.5 M vodenim rastvorom NaOH (100 mL) i mešana
21
na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Dodati su voda (500 mL) i EtOAc (500 mL) i dobijeni talog je uklonjen filtracijom. Vodeni deo je ekstrahovan sa EtOAc (250 mL) i kombinovane organske materije su isprane vodom (2 × 750 mL), zas. NaHCO3(500 mL), fiziološkim rastvorom (700 mL), sušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo žuto ulje. Materijal je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu zatim 0-15% MeOH u EtOAc. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je kasnije prečišćen na KP-NH siliki eluiranjem sa 50-100% EtOAc u heptanu zatim 0-15% MeOH u EtOAc. Čiste frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo i azeotropovane sa MeCN (3 × 500 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[0696] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (br s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 12.5 Hz, 3.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H).
[0697] LC-MS (Postupak A): Rt 2.67 min; MS m/z 415.2/417.2 = [M+H]+
Korak 3: Rekristalizacija 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
[0698] 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il) piridin-2-karboksamid (Korak 2) (1881 mg, 4.44 mmol) je suspendovan u MeCN (16 mL) i zagrevan na refluksu 10 min. Dodata je nova količina MeCN (2 mL) i smeša je zagrevana na refluksu 30 min kada je zabeleženo da je sav materijal otišao u rastvor. Zagrevanje je smanjeno do 55°C i smeša je zasejana kristalom 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il) piridin-2-karboksamida. Temperatura smeše je održavana na 55°C u trajanju od 1 časa i zatim je ostavljena da se lagano hladi do sobne temperature preko noći. Dobijeni kristali su sakupljeni filtracijom, isprani minimalnom zapreminom ledeno hladnog MeCN (~5 mL) i sušeni u vakuumskoj peći na 40°C u trajanju od 2 časa da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela kristalna čvrsta supstanca.
[0699] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (brs, 1H), 9.82 (brs, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 12.5 Hz, 3.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H).
[0700] LC-MS (Postupak A): Rt 2.68 min; MS m/z 415.3/417.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
21
Primer 31.2
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciklopentil)piridin-2-karboksamid
[0701]
[0702] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) i 1-etinilciklopentanamin hidrohlorida analogno Primeru 31 Korak 2.
[0703] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.82 (br. s, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 2H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H).
[0704] LC-MS (Postupak A): Rt 3.34 min; MS m/z 398.2/400.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 31.3
4-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid
[0705]
[0706] 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroksicikloheksil)piridin-2-karboksamid je pripremljen od 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) i trans-2-aminocikloheksanola analogno Primeru 31 Korak 2.
[0707] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s (br), 1H), 9.82 (s (br), 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m,
21
2H), 1.30 - 1.18 (m, 4H).
[0708] LC-MS (Postupak A): Rt 2.64 min; MS m/z 404.3/406.3 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 31.3a
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklo heksil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid
[0709]
[0710] Hiralno odvajanje 4-[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamida (Primer 31.3) upotrebom superkritične fluidne hromatografije SFC (15% Metanol 0.2% DEA: 85% CO2sa Chiralcel OJ-H 25cm kolonom na 4ml/min) dalo je jedinjenje iz naslova.
[0711] SFC Vreme zadržavanja (drugi eluirani pik) = 23.32 min MS (ESIPos): m/z = 404.1 (M+H)+ .
[0712] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 4H).
[0713] LC-MS (Postupak A): Rt 2.64 min; MS m/z 404.2/406.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 31.4
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
21
Korak 1: 2-Metil-N-tetrahidropiran-4-iliden-propan-2-sulfinamid
[0715]
[0716] Rastvor tetrahidropiran-4-ona (2.4 g, 23.97 mmol) u THF (50 mL) pod inertnom atmosferom je tretiran tetraetoksititanijumom (9.57 g, 41.95 mmol) zatim 2-metilpropan-2-sulfinamidom (2.91 g, 23.97 mmol) i reakciona smeša je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u zas. vodeni rastvor NaHCO3(100 mL) i mešana 5 minuta. Dobijena suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana dodatno vodom (50 mL) i EtOAc (100 mL). Filtrat je odvojen i vodeni sloj je ispran još jednom sa EtOAc (50 mL). Kombinovane organske porcije su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo sirovo ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[0717] LC-MS (Postupak E): Rt 0.74 min; MS m/z 204.0 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: 4-Etiniltetrahidropiran-4-amin hidrohlorid
[0718]
[0719] Ohlađeni (-78°C) rastvor etinil(trimetil)silana (725 mg, 7.38 mmol) u toluenu (10 mL) pod azotom je tretiran ukapavanjem sa n-BuLi (1.6M u heksanima) (3.38 mL, 5.41 mmol). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 15 min, smeša je tetirana ohlađenim (-78°C) rastvorom 2-metil-N-tetrahidropiran-4-iliden-propan-2-sulfinamida (500 mg, 2.46 mmol) u toluenu (5 mL) i trimetilalumanu (1.48 mL, 2.95 mmol) preko kanile. Mešanje je nastavljeno na -78°C u trajanju od 2 časa i zatim je rastvor ostavljen da se zagreva do sobne temperature i mešan preko
22
noći. Dobijena smeša je hlađen do 0°C i ugašen zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4(~20 mL). Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (~50 mL). Bifazni filtrat je odvojen i organski deo je ispran dalje vodom (25 mL). Vodeni sloj je nazad-ekstrahovan sa EtOAc (50 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u anhidrovanom dioksanu (2 mL) i tretirana sa 4M HCl (2 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa, dobijeni talog je filtriran i ispran hladnim dioksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca.
[0720] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.48 (td, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.4, 4.5 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H).
[0721] LC-MS (Postupak E): Rt 0.2 min; MS m/z 126.0 = [M+H]+
Korak 3: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
[0722] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Pr. 31 Korak 1) i 4-etiniltetrahidropiran-4-amin hidrohlorida (Korak 2) analogno Primeru 31 Korak 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H).
[0723] LC-MS (Postupak A): Rt 2.80 min; MS m/z 414.2/416.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 32
N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0724]
Korak 1: terc-butil N-[6-[[[4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]metil]-2-piridil]karbamat
[0725]
[0726] U rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 8.1 Korak 2)(100 mg, 0.3 mmol) u DMF (1 mL) dodat je terc-butil N-[6-(aminometil)-2-piridil]karbamat (68 mg, 0.3 mmol) zatim DIPEA (63 µL, 0.36 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. HATU (126 mg, 0.33 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena sa H2O (2 mL) i pH je podešena do pH 6 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 5 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je triturisan sa MeCN i vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0727] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.23 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
[0728] LC-MS (Postupak A): Rt 3.78 min; MS m/z 526.3/528.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[0729] terc-Butil N-[6-[[[4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil] amino]metil]-2-piridil]karbamat (Korak 1)(107 mg, 0.2 mmol) dodat je u hlađenu (0-5°C) suspenziju 1M BBr3 u DCM (895 µL, 0.9 mmol) u DCM (1.1 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (5 mL) i vode (4 mL). pH vodenog sloja do pH7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je triturisan u MeCN:H2O (4:1), filtriran, ispran sa MeCN i sušen u peći pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto-smeđa čvrsta supstanca.
[0730] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 (br. S, 2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H).
[0731] LC-MS (Postupak A): Rt 1.70 min; MS m/z 412.2/414.4 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
[0732] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 10) su pripremljena analogno Primeru 32 zamenom terc-butil N-[6-(aminometil)-2-piridil]karbamata (Korak 1) sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminom.
Tabela 10
22
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
22
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
22
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
Primer 33
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid
22
[0734] U rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1)(100 mg, 0.33 mmol), (1R,2R)-2-aminociklopentanol hidrohlorida (45 mg, 0.33 mmol) i DIPEA (228 µL, 1.3 mmol) u DMF (2 mL) dodat je HATU (149 mg, 0.39 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je podeljena između EtOAc (10 mL) i vode (15 mL) zatim isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (10 mL). Kombinovana vodena ispiranja su ekstrahovana sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću hromatografije na siliki upotrebom Biotage<®>Isolera 11g KP-NH sistema eluiranjem sa 0-15% MeOH u EtOAc dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0735] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.54 -1.42 (m, 2H).
[0736] LC-MS (Postupak A): Rt 2.50 min; MS m/z 390.3/392.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 34
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metiletil)piridin-2-karboksamid
[0737]
[0738] 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 31 Korak 1)(4.0 g, 13.04 mmol) i 2-amino-2-metil-propanenitril hidrohlorid (3.15 g, 26.08 mmol) suspendovani su u DMF (40 mL) i tretirani sa DIPEA (9.11 mL, 52.17 mmol) i mešani da bi se formirao rastvor. Dodat je HATU (5.95 g, 15.65 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj
22
temperaturi u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je razblažena vodom (60 mL) i 4:1 EtOAc/heptanom (100 ml). Dvofazna suspenzija je filtrirana upotrebom minimalnog EtOAc i organska porcija je odvojena, isprana vodom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje ostatka pomoću hromatografije na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu zatim 0-100% MeOH u EtOAc dalo je žutu staklastu čvrstu supstancu. TBME (10 mL) je dodat čvrstoj supstanci i smeša je zagrevana do refluksa (90°C) i postepeno je dodavana nova količina TBME (90 mL). MeCN je dodavan u 0.5 mL alikvotama sve dok se nije javilo potpuno rastvaranje (9 mL). Smeša je hlađena do 60°C zatim do 0°C u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana i zatim filtrirana i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca.
[0739] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.72 (s, 6H). LC-MS (Postupak A): Rt 2.81 min; MS m/z 373.2/375.2 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 35
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid
[0740]
[0741] 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 31 Korak 1) (150 mg, 0.49 mmol) i DIPEA (256.27 µL, 1.47 mmol) su suspendovani u DMF (2 mL) i tretirani (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanolom (69 mg, 0.59 mmol) i HATU (223 mg, 0.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i zatim podeljena između EtOAc (15 mL) i vode (15 mL). Organska porcija je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (10 mL). Kombinovana vodena ispiranja su ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na siliki upotrebom Biotage<®>Isolera 11g KP-NH sistema, eluiranjem sa 0-15% DCM/MeOH dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
22
[0742] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.73 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.88-3.77 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H).
[0743] LC-MS (Postupak A): Rt 2.36 min; MS m/z 406.3/408.3 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 35a i 35b
Enantiomeri 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-3-(hidroksimetil) tetrahidrofuran-3-ilpiridin-2-karboksamida
[0744] Hiralno odvajanje racemskog 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-ilpiridin-2-karboksamida (Primer 35) upotrebom superkritične fluidne hromatografije [kolona hiralne faze (5µL na 1mg/mL MeOH 95/5% CO2 / (IPOH) 0.5% IPAm sa Chiralpak IG (300 mm x 4.6) 20µm kolona na 2.4mL/min)] dalo je pojedinačne enantiomere:
Primer 35a: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidro furan-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid
[0745]
(R)-izomer (S)-izomer
Prvi eluirani pik: SFC Vreme zadržavanja =6.10 min
[0746] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m,
2
4H), 3.67 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H).
[0747] LC-MS (Postupak A): Rt 2.23 min; MS m/z 406.2/408.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 35b: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid
[0748]
(R)-izomer (S)-izomer
Drugi eluirani pik: SFC Vreme zadržavanja =7.70 min
[0749] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.61 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H).
[0750] LC-MS (Postupak A): Rt 2.23 min; MS m/z 406.2/408.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
[0751] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 11) su pripremljena analogno Primeru 35 od 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) ili 3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Primer 41 Korak 3) i odgovarajućeg komercijalno dostupnog amina.
2 1
Tabela 11
22
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
2
24
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
2
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
2
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
2
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
2
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
2
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
24
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
24
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
24
(* označava referentno jedinjenje za koje nije tražena zaštita u zahtevima)
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
Primer 36
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[0752]
[0753] U rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) (20 g, 63.25 mmol, 97%), 2-metilbut-3-in-2-amina (7.99 mL, 75.9 mmol) i DIPEA (16.57 mL, 94.88 mmol) u DMF (315 mL) dodat je HATU (28.86 g, 75.9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran redom sa 1M HCl, 1M NaOH i fiziološkim rastvorom. Kiselo ispiranje je ponovo ekstrahovano sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti
24
su isprani sa 1M NaOH, fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobila žuta pena. Pena je apsorbovana na siliku i prečišćena pomoću hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanima. Izolovani materijal je suspendovan u MeCN (50 mL) i zagrevan do refluksa sve dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Dobijeni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature i stoji 8 časova da bi se proizveli kristali. Kristali su filtrirani, isprani ledeno hladnim MeCN i sušeni u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobio prinos 1 jedinjenja iz naslova. Filtratni oblik je spojen sa nečistim frakcijama iz hromatografije i ponovo prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanima. Izolovani materijal je kombinovan sa prinosom 1 i rekristalizovan ponovo zagrevanjem na refluksu u MeCN. Rastvor je ostavljen da se hladi i odstoji na sobnoj temperaturi da bi se dobili kristali koji su filtrirani, isprani ledeno hladnim MeCN i sušeni u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna čvrsta supstanca.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0754] LC-MS (Postupak A): Rt 3.07 min; MS m/z 372.1/374.1 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
Primer 37
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1,2-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid
[0755]
Korak 1: 4-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1,2-dimetilpropil) piridin-2-karboksamid
24
[0757] U rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 8.1 Korak 2)(100 mg, 0.31 mmol) u DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol) i HATU (124 mg, 0.33 mmol) i smeša je mešana 15 min. Dobijena smeša je tretirana sa 2-amino-2,3-dimetil-butan nitrilom (37 mg, 0.33 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 55 minuta. Smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo sirovo ulje. Sirovo ulje je adsorbovano na siliki i prečišćeno hromatografijom na siliki eluiranjem sa 10-100% EtOAc u heptanu da bi se proizvelo ulje. Ulje je triturisano sa etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0758] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0759] LC-MS (Postupak E): Rt 1.21 min; MS m/z 415.1/417.1 = [M+H]+ (95% @215 nm)
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1,2-dimetil-propil) piridin-2-karboksamid
[0760] Ohlađeni (0°C) rastvor 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1,2-dimetil-propil) piridin-2-karboksamida (Korak 1) (84 mg, 0.19 mmol) u DCM (2 mL) je tretiran sa 1M BBr3 u DCM (962 µL, 0.96 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Reakcija je ugašena metanolom (1 mL). Dobijena smeša je redukovana in vacuo. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim NaHCO3 i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMSO:MeOH (800 µl, 1:1), filtriran i prečišćen preko preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane in vacuo i ostatak je ponovo rastvoren u MeCN:H2O (5 mL, 1:2) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah.
24
[0761] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.56 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0762] LC-MS (Postupak A): Rt 3.25 min; MS m/z 401.2/403.2 = [M+H]+ (100% @215 nm)
Primer 38
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopentil)piridin-2-karboksamid
[0763]
[0764] 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 31 Korak 1) (100 mg, 0.33 mmol) i DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol) su suspendovani u DMF (2.1 mL) i tretirani sa 1-metilciklopentanamin hidrohloridom (66 mg, 0.49 mmol) zatim sa HATU (149 mg, 0.39 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10ml), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeOH (800 µl), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0765] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 6H), 1.43 (s, 3H).
[0766] LC-MS (Postupak A): Rt 3.54 min; MS m/z 388.2/390.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 39
N-(4-terc-Butilcikloheksil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (1:1 smeša cis/trans)
24
[0768] 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 31 Korak 1) (150 mg, 0.49 mmol) i DIPEA (0.26 mL, 1.47 mmol) su suspendovani u DMF (1.95 mL) i tretirani sa 4-terc-butilcikloheksanaminom (1:1 smeša cis/trans) (91 mg, 0.59 mmol) i HATU (223 mg, 0.59 mmol) i smeša je mešana 3 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom aqueous NaHCO3(2 x 10 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMSO:MeCN (800 µl, 1:1), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja). Frakcije proizvoda su spojene, neutralisane zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovane sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0769] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 - 10.61 (m, 2H), 9.93 - 9.68 (m, 2H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 -7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 1.93- 1.83 (m, 4H), 1.81 -1.73 (m, 2H), 1.69- 1.60 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.17 -1.03 (m, 5H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 18H). Sadrži 1:1 smešu cis i trans proizvoda.
[0770] LC-MS (Postupak A): Rt 4.34 min; MS m/z 444.4/446.4 = [M+H]+ (42% @ 215nm)
[0771] LC-MS (Postupak A): Rt 4.36 min; MS m/z 444.4/446.4 = [M+H]+ (52% @ 215nm)
Primer 40
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0772]
[0773] U rastvor 2-(2-hloro-3-fluoro-fenil)sirćetne kiseline (146 mg, 0.78 mmol) u THF (3 mL)
2
dodat je DIPEA (271 µL, 1.55 mmol), 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Primer 3 Korak 1) (100 mg, 0.52 mmol) i HATU (236 mg, 0.62 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 90 min. Dobijena smeša je podeljena između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL) i vodeni deo je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca.
[0774] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21 -7.10 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0775] LC-MS (Postupak A): Rt 3.49 min; MS m/z 364.2/366.2 = [M+H]+ (100%@215)
Primer 40.1
N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-5-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0776]
[0777] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i 2-(2-hloro-5-fluoro-fenil)sirćetne kiseline analogno Primeru 40.
[0778] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). LC-MS (Postupak A): Rt 3.51 min; MS m/z 364 = [M+H]+
Primer 41<∗>
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid
[0779]
2 1
Korak 1: Etil 3-[[2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzoat
[0780]
[0781] Smeša etil 3-aminobenzoata (300 mg, 1.82 mmol) i 2-(5-fluoro-2-metoksifenil)sirćetne kiseline (334 mg, 1.82 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) tretirana je sa 50% T3P<®>rastvorom u EtOAc (2.31 mL, 1.82 mmol) i TEA (634 µL, 3.63 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, smeša je podeljena između vode (20 mL) i EtOAc (20 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4 i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka hromatografijom na siliki eluiranjem sa EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0782] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 -7.82 (m, 1H), 7.63 (dt, J = 7.79, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0783] LC-MS (Postupak E): Rt 1.20 min; MS m/z 332.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: 3-[[2-(5-Fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzojeva kiselina
[0784]
[0785] Etil 3-[[2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzoat (Korak 1) (470 mg, 1.42 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (1 mL) tretiran je sa 2M vodenim rastvorom LiOH (2.84 mL, 5.67 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Isparljivi rastvarači su uklonjeni in vacuo i vodeni deo je razblažen vodom (100 mL) i zakišeljen sa 2M rastvorom HCl do pH 2. Dobijeni talog je je sakupljen filtracijom, ispran vodom (30 mL) i pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0786] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 512.92 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.23(t, J = 1.7 Hz, 1H),
2 2
7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 2H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.02 min; MS m/z 304.0 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Korak 3: 3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzojeva kiselina
[0787]
[0788] U rastvor 3-[[2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Korak 2)(400 mg, 1.29 mmol) u DCM (5 mL) dodat je 1M BBr3 u DCM (5.17 mL, 5.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi ostatak je podeljen između vode (60 mL) i EtOAc (60 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivo-ljubičasta čvrsta supstanca.
[0789] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.24 (t, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H). LC-MS (Postupak E): Rt 0.98 min; MS m/z 290.0= [M+H]+ (89% @ 215nm)
Korak 4: N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] benzamid
[0790] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Korak 3) i 4-aminotetrahidropiran-4-karbonitrila analogno Primeru 1.1 Korak 3.
[0791] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H).
[0792] LC-MS (Postupak A): Rt 2.41 min; MS m/z 398.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
2
Primer 42
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroksietil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid
[0793]
Korak 1: Metil 2-[4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]tetrahidropiran-4-il]acetat
[0794]
[0795] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 2-(4-aminotetrahidropiran-4-il)acetata i 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) analogno Primeru 33.
[0796] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 58.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).
[0797] LC-MS (Postupak E): Rt 1.06 min; MS m/z 462.1 = [M+H]+ (87% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroksietil) tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid
[0798] Ohlađeni (-78°C) rastvor metil 2-[4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]tetrahidropiran-4-il]acetata (Korak 1) (50 mg, 0.11 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) tretiran je sa 2.4M litijum aluminijum hidridom u THF (90 µL, 0.22 mmol) i mešan na -78°C u trajanju od 10 min. Dodata je dodatna porcija od 2.4 M litijum aluminijum hidrida u THF (45 µL, 0.11 mmol) i mešanje je nastavljeno na -78°C u
2 4
trajanju od 5 minuta. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 16 časova. Dodat je 2M NaOH (3 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL). Organska faza je isprana Rochelle Salt rastvorom (2 x 10 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0799] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 1.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H ).
[0800] LC-MS (Postupak A): Rt 2.32 min; MS m/z 434.2/434.6 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 43
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoro etilamino)propil] piridin-2-karboksamid
[0801]
Korak 1: terc-Butil N-[3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metil-butil]karbamat
[0802]
[0803] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od terc-butil N-(3-amino-3-metil-butil)karbamata i 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) analogno Primeru 33.
[0804] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.33 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.85 - 1.93 (m, 2H), 2.91 - 2.98 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.6, 1H), 7.11 (dd, J=8.6, 2.7, 1H), 7.20 (d, J=2.7, 1H), 7.81 (dd, J=5.5, 2.2, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.0, 1H), 8.44 (d, J=5.5, 1H), 10.84 (s, 1H).
[0805] LC-MS (Postupak E): Rt 1.18 min; MS m/z 491/493 = [M+H]+ (92% @ 215 nm)
2
Korak 2: N-(3-Amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0806]
[0807] terc-Butil N-[3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil] amino]-3-metil-butil]karbamat (Korak 1) (302 mg, 0.62 mmol) je rastvoren u 20% TFA u DCM (2.0 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Dobijena smeša je sipana pod gravitacijom na 2 g Isolute<®>SCX-2 kertridž ispiranjem kolone sa 1:1 DCM/MeOH (100 mL). Proizvod je eluiran sa 1:1 DCM/ 1M NH3u MeOH (100 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca
[0808] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
[0809] LC-MS (Postupak E): Rt 0.86 min; MS m/z 391.1/393.1 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 3: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoro etilamino)propil]piridin-2-karboksamid
[0810]
[0811] Rastvor N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil] amino]piridin-2-karboksamida (Korak 2) (39 mg, 0.1 mmol) u THF (1 mL) je tretiran 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonatom (0.015 mL, 0.10 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Dodata je dodatna porcija 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (0.015 mL, 0.10 mmol) i smeša je mešana dodatna 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na siliki eluiranjem sa 75% EtOAc u heptanu (izokratski gradijent) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
2
[0812] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 6H ).
[0813] LC-MS (Postupak A): Rt 2.10 min; MS m/z 473.2/475.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 44
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1] heksanil)piridin-2-karboksamid
[0814]
[0815] U rastvor 4-fluorobiciklo[2.1.1]heksan-1-amin hidrohlorida (21 mg, 0.14 mmol), DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) i 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31 Korak 1) (40 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (55 mg, 0.14 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMSO:MeCN:H2O (1.4 mL, 3:3:1), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (bazna pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0816] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.47 (dd, J = 5.5, 0.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 2.09-2.05 (dd, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).
[0817] LC-MS (Postupak A): Rt 3.21 min; MS m/z 404.3/406.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 45
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoilamino)-1,1-dimetil-propil]piridin-2-karboksamid
2
[0819] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Primer 43 Korak 2) i 2,2-dimetilpropionske kiseline analogno Primeru 33.
[0820] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 1.95- 1.87 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).
[0821] LC-MS (Postupak A): Rt 3.0 min; MS m/z 475.4/477.4 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 46
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil)piridin-2-karboksamid
[0822]
[0823] 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 31 Korak 1) (120 mg, 0.39 mmol) i DIPEA (273 µL, 1.57 mmol) su suspendovani u THF (2 mL) i tretirani 2-amino-3-hidroksi-2-metil-propan nitril hidrohloridom (64 mg, 0.47 mmol) zatim sa HATU (179 mg, 0.47 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, dobijena smeša je podeljena između DCM (10 ml) i vode (10 ml). Organska porcija je odvojena, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% TBME u heptanu 0-100% TBME u MeOH. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMSO:MeOH (1200 µl, 1:1) i prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se uklonile ispraljive organske materije. Dobijena vodena smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(3 mL) i DCM (5 ml) i mešana dok se ne razbistri. Organska porcija je odvojena pomoću filtracije kroz hidrofobnu PTFE fritovanu epruvetu i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca.
2
[0824] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.66 (s, 3H).
[0825] LC-MS (Postupak A): Rt 2.47 min; MS m/z 389.3/391.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
[0826] Hiralno odvajanje racemskog 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)piridin-2-karboksamida upotrebom superkritične fluidne hromatografije [kolona hiralne faze: 25% Etanol: 75%CO2sa Chiralpak IC 25cm kolonom na 4ml/min] dalo je pojedinačne enantiomere:
Primer 46a: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1 -cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid
[0827]
Prvi eluirani pik: SFC Vreme zadržavanja = 8.89 min; MS m/z 389.0/391.0
[0828] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.66 (s, 3H).100% e.e
Primer 46b: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid
2
Drugi eluirani pik: SFC Vreme zadržavanja = 10.84 min; MS m/z 389.0/391.0
[0830] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.4, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.66 (s, 3H).
88% e.e.
Primer 47
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksamid
[0831]
[0832] U smešu koja sadrži 3-aminotetrahidrofuran-3-karbonitril hidrohlorid (31 mg, 0.21 mmol) i 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 31 Korak 1) (60 mg, 0.18 mmol, 90%) u DMF (2 mL) dodat je EDCI (74 mg, 0.39 mmol), HOAt (53 mg, 0.39 mmol) i DIPEA (123 µL, 0.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Dobijena smeša je razblažena vodom (10 mL) zatim zakišeljena sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline do pH 4 i ekstrahovana sa DCM (10 mL). Organski sloj je odvojen upotrebom PTFE fritovane epruvete i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
2
[0833] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H).
[0834] LC-MS (Postupak A): Rt 2.68 min; MS m/z 401.1/403.1 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
[0835] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 12) su pripremljena analogno Primeru 47 zamenom 3-aminotetrahidrofuran-3-karbonitril hidrohlorida sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminom.
Tabela 12
2 1
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
Primer 48
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid
2 2
Koraci 1-3: 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0837]
[0838] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 4-aminopiridin-2-karboksilata i 2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline analogno Primeru 41 koraci 1-3.
[0839] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H).
[0840] LC-MS (Postupak E): Rt 0.76 min; MS m/z 291.0 = [M+H]+ (84% @ 215nm)
Korak 4: 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid
[0841] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (koraci 1-3) i 1-metilciklobutanamin hidrohlorida analogno Primeru 47.
[0842] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
[0843] LC-MS (Postupak A): Rt 3.00 min; MS m/z 358.2/359.2 = [M+H]+ (95% @ 215nm)
Primer 48.1
N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
2
[0845] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 48, koraci 1-3) i 4-aminotetrahidropiran-4-karbonitrila analogno Primeru 47.
[0846] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H).
[0847] LC-MS (Postupak A): Rt 2.45 min; MS m/z 399.2/400.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 49
N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-okso-propil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0848]
Korak 1: 3-[[4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metil-buterna kiselina
[0849]
[0850] Rastvor etil 3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metil-butanoata (Primer 35.13)(688 mg, 1.57 mmol) u THF (7.5 mL) tretiran je 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1.57 mL, 3.14 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je podeljena između DCM (25 ml) i vode (10
2 4
mL) i dodat je 2M vodeni rastvor KHSO4(10 mL).
[0851] Dvofazni rastvor je mešan dok se rastvor nije razbistrio. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti viskozni gel.
[0852] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.5, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.0, 1H), 7.81 (dd, J=5.5, 2.2, 1H), 7.22 (d, J=2.7, 1H), 7.12 (dd, J=8.6, 2.7, 1H), 6.79 (t, J=8.6, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.48 (s, 6H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.04 min; MS m/z 406.2/408.1 = [M+H]+ (83% @ 215nm)
Korak 2: N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-okso-propil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0853] 3-[[4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metilbuterna kiselina (Korak 1)(120 mg, 0.39 mmol) i DIPEA (205 µL, 1.17 mmol) su suspendovani u THF (2 mL) i tretirani 2-metilpropan-2-aminom (62 µL, 0.59 mmol) zatim sa HATU (179 mg, 0.47 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 42 časa i zatim podeljena između DCM (10 ml) i vode (10 ml). Organska porcija je odvojena filtracijom kroz hidrofobnu PTFE fritovanu epruvetu i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje ostatka pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu kristalnu čvrstu supstancu.
[0854] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.45 (s, 6H),
[0855] LC-MS (Postupak A): Rt 3.16 min; MS m/z 461.3/463.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 50
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(methanesulfonamido)-1,1-dimetilpropil]piridin-2-karboksamid
2
[0857] Rastvor N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Primer 43, Korak 2)(76 mg, 0.19 mmol) u THF (0.5 mL) je tretiran sa K2CO3(54 mg, 0.39 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Rastvor metan sulfonil hlorida (63.2 µL u 1000 µL u THF) je pripremljen i 250 µL alikvota je dodata ukapavanjem u reakcionu smešu i mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je podeljena između DCM i vode (8 mL 1:1) i organska porcija je odvojena filtracijom kroz hidrofobnu PTFE fritovanu epruvetu i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMSO:MeOH (1200 µl, 1:1) i prečišćen pomoću (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije prvog glavnog pika proizvoda su koncentrovane in vacuo. Dobijena zamućena vodena smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(3 mL) i DCM (5 mL) i dvofazni rastvor je mešan dok se nije dobio bistar dvofazni rastvor. Organska porcija je odvojena filtracijom kroz hidrofobnu PTFE fritovanu epruvetu i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca
[0858] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.79 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.5, 1H), 8.18 (d, J=1.9, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (dd, J=5.5, 2.2, 1H), 7.21 (d, J=2.7, 1H), 7.12 (dd, J=8.6, 2.7, 1H), 6.92 (t, J=5.8, 1H), 6.79 (d, J=8.6, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.95 (dt, J=10.9, 5.9, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
[0859] LC-MS (Postupak A): Rt 2.73 min; MS m/z 469.2/471.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 51
N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid
[0860]
[0861] Rastvor N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamida; 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (TFA so Primera 43, Korak 2) (100 mg, 0.16 mmol) u THF (2.5 mL) je tretiran sa DIPEA (113 µL, 0.65 mmol) zatim
2
anhidridom sirćetne kiseline (17 µL, 0.18 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova.1M vodeni rastvor NaOH (0.5 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodato je još 1M vodenog rastvora NaOH (0.5 mL), zatim MeOH (~0.25 mL) i smeša je mešana preko noći. Dobijena smeša je podeljena između DCM (5 mL) i vode (3 mL) i organska porcija je odvojena. Vodeni sloj je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je rastvoren u 1:1 DCM/MeOH i prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% TBME u heptanu, zatim sa MeOH u TBME da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao providna bela kristalna čvrsta supstanca.
[0862] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (d, J=5.5, 1H), 8.11 (d, J=1.8, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J=5.5, 2.1, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.2, 1H), 6.64 (d, J=8.1, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.00 - 3.09 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
[0863] LC-MS (Postupak A): Rt 2.51 min; MS m/z 433.3/435.3 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 53
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid
[0864]
[0865] U hlađeni (-78°C) rastvor metil 4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]tetrahidropiran-4-karboksilata (Primer 47.2) (52 mg,0.1161 mmol) u THF (1.5 mL) pod atmosferom azota dodat je ukapavanjem rastvor 2.4M litijum aluminijum hidrida u THF (97 µL, 0.23 mmol). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 45 minuta, smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1 čas. Rastvarač je uklonjen in vacuo i prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0866] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 1.66 (ddd, J = 14.0, 10.2, 4.2 Hz, 2H).
2
[0867] LC-MS (Postupak A): Rt 2.33 min; MS m/z 420.1/422.1 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 54
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0868]
Korak 1: 4-[[2-(3-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0869]
[0870] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-(3-bromofenil)sirćetne kiseline i 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) analogno Primeru 21.
[0871] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0872] LC-MS (Postupak E): Rt 1.23 min; MS m/z 390.1/392.1 = [M+H]+(98% @ 215 nm)
Korak 2: 4-[[2-(3-Acetilfenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0873]
[0874] Rastvor 4-[[2-(3-bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Korak 1)(200 mg, 0.51 mmol), 1-viniloksibutana (332 µL, 2.56 mmol), trifenilfosfina (27 mg, 0.1
2
mmol) i TEA (107 µL, 0.61 mmol) u MeCN (1 mL) je degaziran sa azotom i tretiran sa Pd(OAc)2(12 mg, 0.05 mmol). Smeša je hermetički zatvorena i zagrevana na 100°C preko noći. Dodate su dodatne porcije 1-viniloksibutana (332 µL, 2.56 mmol), TEA (107 µL, 0.61 mmol), trifenilfosfina (27 mg, 0.1 mmol) i Pd(OAc)2(12 mg, 0.05 mmol) i zagrevanje je nastavljeno na 100°C dodatnih 8 časova. Dobijena smeša je filtrirana kroz Celite<®>i isprana sa EtOAc. Filtrat je apsorbovan na siliku i prečišćavanje hromatografijom eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao narandžastu staklastu čvrstu supstancu.
[0875] 1H NMR (250 MHz, Hloroform-d) δ 8.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
[0876] LC-MS (Postupak E): Rt 1.13 min; MS m/z 354.1 = [M+H]+ (93% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0877] U rastvor 4-[[2-(3-acetilfenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Korak 2) (45 mg, 0.12 mmol) u metanolu (1 mL) na 0°C dodat je NaBH4(4.5 mg, 0.12 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja od 1 čas, reakcija je ugašena dodavanjem 3 kapi zas. rastvora NaHCO3i prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao bezbojni prah.
[0878] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.85-4.79 (m , 1H), 3.74 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[0879] LC-MS (Postupak A): Rt 2.77 min; MS m/z 356.3 = [M+H]+
Primer 55
N-terc-Butil-5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0880]
Korak 1: Metil 4-amino-5-hloro-piridin-2-karboksilat
2
[0882] NCS (483 mg, 3.61 mmol) dodat je u rastvor metil 4-aminopiridin-2-karboksilata (500 mg, 3.29 mmol) u DMF (10 mL) i reakciona smeša je mešana na 60°C preko noći. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodom (2 × 50 mL), fiziološkim rastvorom (2 × 50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na KP-NH siliki eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM. Mešane frakcije su spojene i koncentrovane in vacuo. Dobijeni sirovi ostatak je dalje prečišćen pomoću hromatografije na KP-NH siliki eluiranjem 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo roze čvrsta supstanca.
[0883] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). LC-MS (Postupak C): Rt 1.61 min; MS m/z 186.8/188.8 = [M+H]+ (90% @ 215nm)
Korak 2: Metil 5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[0884]
[0885] U rastvor 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (106 mg, 0.53 mmol) i metil 4-amino-5-hloro-piridin-2-karboksilata (Korak 1) (100. mg, 0.48 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je TEA (0.17 mL, 0.96 mmol) zatim 50% T3P<®>rastvor u EtOAc (0.57 mL, 0.96 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana vodom (2 × 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organska porcija je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0886] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
[0887] LC-MS (Postupak E): Rt 1.15 min; MS m/z 369.0/371.0 = [M+H]+ (91% @ 215nm)
2
Korak 3: 5-Hloro-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0888]
[0889] Rastvor metil 5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 2)(106 mg, 0.26 mmol) u THF (3 mL) je tretiran sa 1M NaOH (392 µL, 0.39 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u vodi (15 mL). pH je podešena do pH 5 dodavanjem 1M HCl i dobijeni talog je filtriran i sušen u vakuumskoj peći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0890] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (br. s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
[0891] LC-MS (Postupak E): Rt 1.05 min; MS m/z 355.0/357.0 = [M+H]+ (79% @ 215nm)
Korak 4-5: N-terc-Butil-5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0892] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 3) i 2-metilpropan-2-amina analogno Primeru 32, koraci 1 i 2.
[0893] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.30-9.70 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0894] LC-MS (Postupak A): Rt 3.64 min; MS m/z 396.2/398.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 56
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
2 1
[0896] N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Primer 3)(164 mg, 0.45 mmol) je suspendovan u anhidrovanom acetonu (10 mL) i tretiran sa K2CO3(94 mg, 0.68 mmol) zatim 1-(bromometil)-4-metoksi-benzenom (100 mg, 0.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u epruveti pod pritiskom na 50°C preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i zatim ponovo rastvorena u EtOAc (25 mL). Smeša je isprana vodom (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc/ MeOH (2:1 ~15 mL) i suspenzija je filtrirana i isprana sa EtOAc (20 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0897] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
[0898] LC-MS (Postupak A): Rt 4.13 min; MS m/z 482.3/484.3 = [M+H]+ (91% @ 215nm)
Primer 57a: N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid i Primer 57b: N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
2 2
Korak 1: N-terc-Butil-4-[(7-metoksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid
[0900]
[0901] U smešu 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (200 mg, 1.03 mmol) i 7-metoksiindan-1-karboksilne kiseline (199 mg, 1.03 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je 50% T3P<®>rastvor u EtOAc (1231 µL, 2.07 mmol) i TEA (362 µL, 2.07 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom u trajanju od 16 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i organska smeša je isprana vodom (20 mL), zas. NaHCO3(20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organska porcija je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na KP-NH siliki eluiranjem sa 0-80% heptanom u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo roze pena.
[0902] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J =
2
2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
[0903] LC-MS (Postupak E): Rt 1.21 min; MS m/z 368.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[(4-hloro-7-metoksi-indan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid
[0904]
[0905] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-4-[(7-metoksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) analogno Primeru 24, Korak 2.
[0906] 1H NMR (250 MHz, Hloroform-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 - 2.77 (m, 3H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
[0907] LC-MS (Postupak E): Rt 1.27 min; MS m/z 402.1/404.1 = [M+H]+
Korak 3: Primer 57a: N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid i Primer 57b: N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
[0908] U rastvor N-terc-butil-4-[(4-hloro-7-metoksi-indan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamida (Korak 2) (50 mg, 0.12 mmol) u DCM (2 mL) dodat je 1M BBr3u DCM (249 µL, 0.25 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom u trajanju od 1 časa. Dodato je još 1M BBr3u DCM (249 µL, 0.25 mmol) i smeša je mešana dodatna 24 časa. Reakcija je ugašena vodom (1 mL) i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je rastvoren u EtOAc (20 mL) i organska smeša je isprana zas. NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski deo je koncentrovan in vacuo da bi se dobila racemska smeša
2 4
[0909] Hiralno odvajanje racemskog N-terc-butil-4-[[4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamida upotrebom superkritične fluidne hromatografije [kolona hiralne kolone (15% Etanol: 95%CO2 sa Chiralpak IC 25cm kolonom na 15 ml/min)] dalo je pojedinačne enantiomere:
Primer 57a: N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
[0910] SFC vreme zadržavanja: 6.00 min
[0911] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br. s, 1H), 9.76 (br. s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
[0912] LC-MS (Postupak A): Rt 3.58 min; MS m/z 388.2/390.2 = [M+H]+ (96% @ 215 nm)
Primer 57b: N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
[0913] SFC vreme zadržavanja: 7.84 min
[0914] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br. s, 1H), 9.76 (br. s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.94 -2.84 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
[0915] LC-MS (Postupak A): Rt 3.58 min; MS m/z 388.2/390.2 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
Primer 58
N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciklopropilfenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0916]
[0917] Smeša koja sadrži 4-[[2-(2-bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-
2
karboksamid ((Primer 23.13)(100 mg, 0.25 mmol), ciklopropilboronsku kiselinu (44 mg, 0.51 mmol), trikalijum fosfat (215 mg, 1.01 mmol) u toluenu (5 mL) i vodi (0.5 mL) degazirana je azotom u trajanju od 10 min i tretirana sa Pd(OAc)2(11 mg, 0.05 mmol) i P(Cy)3(28 mg, 0.1 mmol). Reakciona smeša je hermetički zatvorena i zagrevana na 100°C u trajanju od 5 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz Celite<®>i filtrat je razblažen sa EtOAc (10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativne HPLC (bazna pH, postupak ranog eluiranja), zatim pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja). Dodatno prečišćavanje upotrebom hromatografije na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0918] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.43 (dd, J = 5.6, 0.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.67-0.58 (m, 2H).
[0919] LC-MS (Postupak A): Rt 3.69 min; MS m/z 352.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 59
4-[[2-(3-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0920]
Korak 1: 2-(3-Bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetna kiselina
[0921]
[0922] Brom (8 mL, 139.34 mmol) je dodat u mešani rastvor 2-(5-hloro-2-metoksifenil)sirćetne kiseline (1 g, 4.98 mmol) u sirćetnoj kiselini (8 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i tretirana sa EtOAc (50 mL), zatim
2
zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(oko 30 mL). Organski sloj je odvojen i koncentrovan in vacuo da bi se dobila žuta gumasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću C18 reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa 10-100% (0.1% mravlja kiselina u vodi: 0.1% mravlja kiselina u MeCN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0923] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
[0924] LC-MS (Postupak E): Rt 1.08 min; MS m/z nije zabeleženo = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(3-Bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0925]
[0926] U mešani rastvor 2-(3-bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (Korak 1)(755 mg, 2.7 mmol), 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) (475. mg, 2.46 mmol) i TEA (644 µL, 3.69 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je 50% T3P<®>rastvor u EtOAc (2.19 mL, 3.69 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim razblažena vodom (40 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (50 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
[0927] LC-MS (Postupak E): Rt 1.29 min; MS m/z 454.0/456.0/458.0 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 3: 4-[[2-(3-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
2
[0928] 1M BBr3 u DCM (0.2 mL, 0.2 mmol) dodat je u mešanu suspenziju 4-[[2-(3-bromo-5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Korak 2) (30 mg, 0.07 mmol) u DCM (1 mL) na 0°C. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1 čas. Reakcija je ugašena ukapavanjem zas. NaHCO3(20 mL), zatim razblažena sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije koje sadrže proizvod su spojene i liofilizovane preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0929] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0930] LC-MS (Postupak A): Rt 3.81 min; MS m/z 440.1/442.1 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 60
N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0931]
Korak 1-2: 4-[[2-(2-Fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[0932]
[0933] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-(2-fluorofenil)sirćetne kiseline i metil 4-aminopiridin-2-karboksilata analogno Primeru 30 koraci 1-2.
[0934] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.21 -7.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H).
[0935] LC-MS (Postupak E): Rt 0.81 min; MS m/z 275.0 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
2
Korak 3: N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0936] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 1-2) i 4-fluorobiciklo[2.1.1]heksan-1-amin hidrohlorida analogno Primeru 30 Korak 3.
[0937] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.36 -7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 4H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.82 (m, 2H).
[0938] LC-MS (Postupak A): Rt 3.22 min; MS m/z 372.3 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 60.1
N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0939]
[0940] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 1-2) i 2-amino-3-hidroksi-2-metil-propan nitril hidrohlorida analogno Primeru 30 Korak 3.
[0941] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 5.99 - 5.79 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H).
[0942] LC-MS (Postupak A): Rt 2.41 min; MS m/z 357.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 60.2
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
2
[0944] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 1-2) i 2-metilbut-3-in-2-amina analogno Primeru 30 Korak 3.
[0945] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[0946] LC-MS (Postupak A): Rt 3.08 min; MS m/z 340.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 61
N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-3-izopropil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0947]
Korak 1: N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-3-izopropenil-2-metoksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[0948]
[0949] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(3-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 59 Korak 2) i 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana analogno Primeru 58.
[0950] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 - 10.75 (m, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.23 -8.17 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.7 Hz,
2
1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 5.17 - 5.15 (m, 1H), 3.77 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).
[0951] LC-MS (Postupak E): Rt 1.33 min; MS m/z 416.1 = [M+H]+ (86% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-3-izopropil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0952]
[0953] 10 % Pd/C (9 mg, 0.01 mmol) dodat je u mešani rastvor N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-3-izopropenil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) (120 mg, 0.17 mmol) u EtOH (10 mL). Dobijena smeša je postavljena pod atmosferu vodonika i posle mešanja u trajanju od 16 časova smeša je filtrirana kroz Celite<®>i mešana sa EtOH (15 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
[0954] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[0955] LC-MS (Postupak E): Rt 1.34 min; MS m/z 418.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-3-izopropil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0956] 1M BBr3u DCM (0.34 mL, 0.34 mmol) dodat je u mešanu suspenziju N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-3-izopropil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 2)(48 mg, 0.11 mmol) u DCM (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i smeša je koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (5 mL), ispran zas. NaHCO3(5 mL) i organska porcija je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativne
2 1
HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su spojene, liofilizovane preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0957] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[0958] LC-MS (Postupak A): Rt 3.25 min; MS m/z 356.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 62
N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-3-(1-metoksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[0959]
Korak 1: N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-3-(1-hidroksietil)-2-metoksi-fenil]acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[0960]
[0961] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(3-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 59, Korak 2) i 1-viniloksibutana analogno Primeru 54 koraci 2-3.
[0962] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 1H), 3.77 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0963] LC-MS (Postupak E): Rt 1.18 min; MS m/z 420.2/422.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
2 2
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-3-(1-metoksietil)fenil]acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[0964] 1M BBr3 u DCM (0.5 mL, 0.5 mmol) dodat je u hlađenu (0°C) suspenziju N-terc-butil-4-[[2-[5-hloro-3-(1-hidroksietil)-2-metoksi-fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamida (70 mg, 0.17 mmol) u DCM (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. NaHCO3(1 mL) zatim razblažena sa DCM (7 mL). Organski sloj je odvojen, koncentrovan in vacuo i prečišćavanje sirovog ostatka pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[0965] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[0966] LC-MS (Postupak A): Rt 3.80 min; MS m/z 420.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 63
4-[[2-(6-Hinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid
[0967]
Korak 1: 4-Nitro-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid
[0968]
[0969] U mešani rastvor HATU (724 mg, 1.9 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (363 µL, 2.08 mmol) i 4-nitropiridin-2-karboksilna kiselina (320 mg, 1.9 mmol) i smeša je mešana 15 min. Tetrahidropiran-4-amin (0.18 mL, 1.73 mmol) je dodat u jednoj porciji i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je isprana vodom (10 mL), NaHCO3
2
(10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo narandžasta čvrsta supstanca.
[0970] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.70 - 1.75 (m, 4H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 3.88 (dt, J=11.2, 3.2, 2H), 4.05 (s, 1H), 8.33 (dd, J=5.3, 2.3, 1H), 8.53 (dd, J=2.3, 0.5, 1H), 8.92 (d, J=8.2, 1H), 9.02 (dd, J=5.3, 0.5, 1H).
Korak 2: 4-Amino-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid
[0971]
[0972] Smeša koja sadrži 4-nitro-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Korak 1) (338 mg, 1.35 mmol) i 10 % Pd-C (29 mg, 0.13 mmol) u EtOH (4 mL) je mešana pod atmosferom vodonika u trajanju od 16 časova. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je ispran sa EtOAc (2 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo i prečišćavanje sirovog ostatka hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao bledo narandžastu čvrstu supstancu.
[0973] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.73 (m, 2H), 3.38 (td, J=11.6, 2.3, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.58 (dd, J=5.6, 2.4, 1H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 8.01 (d, J=5.5, 1H), 8.37 (d, J=8.4, 1H).
[0974] LC-MS (Postupak C): Rt 0.32 min; MS m/z 222.0 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Korak 3: 4-[[2-(6-Hinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid
[0975] Smeša 4-amino-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamida (Korak 2) (104 mg, 0.47 mmol) i 2-(6-hinolil)sirćetne kiseline (87.99 mg, 0.47 mmol) u 1,4-dioksanu (2mL) je tretirana sa 50% T3P<®>rastvorom u EtOAc (1118 µL, 0.94 mmol) i TEA (164 µL, 0.94 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa, smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je ispran vodom (15 mL), NaHCO3(10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-20% EtOAc/MeOH dalo je jedinjenje
2 4
iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0976] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.64 - 1.73 (m, 4H), 3.38 (td, J=11.4, 3.2, 2H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 2.0, 1H), 7.84 (dd, J=5.5, 2.2, 1H), 7.90 (d, J=1.7, 1H), 7.99 (d, J=8.6, 1H), 8.22 (d, J=2.0, 1H), 8.35 (d, J=7.4, 1H), 8.49 (d, J=5.5, 1H), 8.58 (d, J=8.4, 1H), 8.88 (dd, J=4.2, 1.7, 1H), 10.86 (s, 1H).
[0977] LC-MS (Postupak A): Rt 1.51 min; MS m/z 391.0 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 64
4-(Benzilkarbamoilamino)-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[0978]
[0979] Smeša izocijanatometilbenzena (72 µL, 0.52 mmol) i 4-amino-N-terc-butilpiridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1)(100 mg, 0.52 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) je mešana na 80°C preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (2 mL) i fiziološkog rastvora (2 mL). Organska porcija je odvojena i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMSO:MeCN:H2O (1.1 mL, 5:4:1), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0980] LC-MS (Postupak A): Rt 2.74 min; MS m/z 327.3 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
[0981] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 13) su pripremljena od 4-amino-N-tercbutil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i odgovarajućeg izocijanata analogno Primeru 64
2
Tabela 13
2
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
2
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme
Primer 65
N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)karbamoilamino]piridin-2-karboksamid
[0982]
Korak 1: N-terc-Butil-4-[(2-metoksifenil)karbamoilamino]piridin-2-karboksamid
[0983]
[0984] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1-izocijanato-2-metoksi-benzena i 4-amino-N-
2
terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) analogno Primeru 64.
[0985] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
[0986] LC-MS (Postupak A): Rt 3.21 min; MS m/z 343.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)karbamoilamino]piridin-2-karboksamid
[0987] N-terc-Butil-4-[(2-metoksifenil)karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Korak 1) (41 mg, 0.12 mmol) dodat je u suspenziju 1M BBr3 u DCM (532 µL, 0.53 mmol) u DCM (1 mL) na 0°C - 5°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa, smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (4 mL) i vode (4 mL). pH vodenog sloja je podešen do pH 5-6 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (2 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeCN:H2O (1.1 mL, 4:1), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvsta supstanca.
[0988] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 - 9.64 (m, 2H), 8.50 - 8.26 (m, 2H), 8.07 - 7.99 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).
[0989] LC-MS (Postupak A): Rt 2.72 min; MS m/z 329.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 65.1
N-terc-Butil-4-[(2-metoksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid
[0990]
[0991] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i 1-(izocijanatometil)-2-metoksi-benzena analogno Primeru 65 Korak 1.
[0992] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
2
[0993] LC-MS (Postupak A): Rt 2.86 min; MS m/z 357.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 65.2
N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid
[0994]
[0995] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-4-[(2-metoksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamida (Primer 65.1) analogno Primeru 65 Korak 2
[0996] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0997] LC-MS (Postupak A): Rt 2.56 min; MS m/z 343.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 65.3
N-terc-Butil-4-[(3-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid
[0998]
[0999] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i 1-(izocijanatometil)-3-metoksi-benzena analogno Primeru 65 koraci 1 i 2.
[1000] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
[1001] LC-MS (Postupak A): Rt 2.24 min; MS m/z 343.3 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
2
Primer 65.4
N-terc-Butil-4-[(4-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid
[1002]
[1003] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) i 1-(izocijanatometil)-4-metoksi-benzena analogno Primeru 65 koraci 1 i 2.
[1004] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
[1005] LC-MS (Postupak A): Rt 2.16 min; MS m/z 343.3 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 66
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1006]
Korak 1: 4-[[2-(5-Acetil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[1007]
[1008] 4-[[2-(5-Bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Primer 6, Korak 1) (985 mg, 2.34 mmol), ZnF2(218 mg, 1.87 mmol) i Pd(dba)2(135 mg, 0.23 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi i degazirani sa N2u hermetički zatvorenoj boci pod pritiskom. U smešu je dodat tri-terc-butilfosfin (1M u toluenu, 0.47 mL, 0.47 mmol) zatim trimetil(viniloksi)silan (0.42 mL, 2.81 mmol) i boca je zagrevana
2 1
na 70°C preko noći. Dodata je nova količina trimetil(viniloksi)silana (105 µL, 0.70 mmol) i smeša je zagrevana na 70°C dodatna 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa TBME (40 mL) i filtrirana kroz čep od „kieselguhr“. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćavanje ostatka hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% TBME u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
[1009] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.40 - 8.37 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
[1010] LC-MS (Postupak E): Rt 1.11 min; MS m/z 384.1 = [M+H]+ (78% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-[5-(1-hidroksietil)-2-metoksifenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1011]
[1012] Rastvor 4-[[2-(5-acetil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Korak 1) (45 mg, 0.09 mmol) u MeOH (1 mL) je tretiran sa NaBH4(4 mg, 0.1 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je ugašena doavanjem 10% vodenog rastvora H3PO4(1 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 2 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 mL) i fiziološkim rastvorom (2 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[1013] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.65 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[1014] LC-MS (Postupak E): Rt 1.06 min; MS m/z 386.1 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 3: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
2 2
[1015] N-terc-butil-4-[[2-[5-(1-hidroksietil)-2-metoksi-fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Korak 2) (39 mg, 0.09 mmol) dodat je u suspenziju 1M BBr3 u DCM (303 µL, 0.3 mmol) u DCM (1 mL) u DCM (1 mL) na 0 - 5°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (4 mL) i vode (4 mL). pH vodenog sloja je podešena do pH 5-6 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (2 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeCN:H2O (1.1 mL, 4:1), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež prah.
[1016] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[1017] LC-MS (Postupak A): Rt 2.45 min; MS m/z 372.3 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 67
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil] acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1018]
Korak 1: N-terc-Butil-4-[[2-[2-metoksi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil] amino]piridin-2-karboksamid
[1019]
[1020] U rastvor 4-[[2-(5-acetil-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 66 Korak 1)(73 mg, 0.15 mmol) u dihloroetanu (1.5 mL) dodat je 2,2,2-trifluoroetanamin (14 µL, 0.18 mmol) i sirćetna kiselina (17 µL, 0.3 mmol) i smeša je mešana
2
na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (40 mg, 0.19 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc (4 mL). Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(4 mL), fiziološkim rastvorom (4 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) i frakcije proizvoda su spojene i pH je podešena do pH8 upotrebom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa DCM upotrebom separatora hidrofobne faze i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[1021] LC-MS (Postupak E): Rt 1.07 min; MS m/z 467.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil] acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1022] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-Butil-4-[[2-[2-metoksi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil] amino]piridin-2-karboksamida (Korak 1) analogno Primeru 66 Korak 3.
[1023] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.67 (q, J = 8.7, 8.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[1024] LC-MS (Postupak A): Rt 2.22 min; MS m/z 453.3 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 68
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cijanometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1025]
Korak 1: 4-[[2-[3-(Bromometil)fenil]acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
2 4
[1027] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-[3-(bromometil)fenil]sirćetne kiseline i 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 3 Korak 1) analogno Primeru 3.5b Korak 1.
[1028] LC-MS (Postupak E): Rt 1.20 min; MS m/z 404.0/406.0 = [M+H]+ (44% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cijanometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1029] 4-[[2-[3-(Bromometil)fenil]acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Korak 1) (50 mg, 0.05 mmol) je tretiran natrijum cijanidom (5 mg, 0.11 mmol) i tetrabutilamonijum bromidom (2 mg, 0.01 mmol) u 1:1 smeši DCM : vode (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Dobijena smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL) i ekstrahovana u DCM (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo i ostatak je rastvoren u DMSO:MeCN (800 µl, 1:1), filtrirani i prečišćeni pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna staklasta čvrsta supstanca.
[1030] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
[1031] LC-MS (Postupak A): Rt 3.04 min; MS m/z 351.2 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
Primer 69
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoksimetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1032]
[1033] Posuda napunjena 4-[[2-(3-bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamidom (Primer 54 Korak 1)(50 mg, 0.13 mmol) PdCl2dppf (3 mg), kalijum trifluoro(metoksimetil)boranuidom (0.45 mL, 0.26 mmol) 2M vodenim rastvorom natrijum
2
karbonata (0.26 mL, 0.51 mmol) i zagrevana na 80°C u trajanju od 16 časova. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana u EtOAc (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMSO:MeCN (800 µl, 1:1), filtriran i prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[1034] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
[1035] LC-MS (Postupak C): Rt 3.18 min; MS m/z 356.3 = [M+H]+ (94% @ 215nm)
Primer 70
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1036]
[1037] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 6 Korak 1) i kalijum trifluoro(morfolinometil)boranuida analogno Primeru 27 koraci 3 i 4.
[1038] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 2.34 - 2.25 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
[1039] LC-MS (Postupak A): Rt 1.66 min; MS m/z 427.4 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 71*
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzamid
2
Korak 1: Metil 3-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzoat
[1041]
[1042] Rastvor koji sadrži metil 3-aminobenzoat (1 g, 6.62 mmol) i 2-(5-hloro-2-metoksifenil)sirćetnu kiselinu (1.39 g, 6.95 mmol) u DMF (10 mL) je tretiran sa DIPEA (1.73 mL, 9.92 mmol), zatim sa HATU (3019 mg, 7.94 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena vodom (50 mL) i EtOAc (60 mL) da bi se formirao dvofazni rastvor. Dodat je heptan (15 ml) i organska porcija je odvojena, isprana vodom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran sa TBME (50 ml) i dobijena suspenzija je filtrirana, ispiranjem sa TBME i sušena in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela praškasta čvrsta supstanca.
[1043] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
[1044] LC-MS (Postupak E): Rt 1.17 min; MS m/z 334.0/336.0 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Korak 2: 3-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]benzojeva kiselina
[1045]
[1046] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]benzoata (Korak 1) analogno Primeru 41 Korak 2.
[1047] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.9,
2
2.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
[1048] LC-MS (Postupak E): Rt 1.06 min; MS m/z 319.9/321.7 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 3: 3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzojeva kiselina
[1049]
[1050] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Korak 2) analogno Primeru 41 Korak 3.
[1051] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H).
[1052] LC-MS (Postupak E): Rt 1.01 min; MS m/z 305.9/308.0 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 4: 3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzamid
[1053] U rastvor 3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Korak 3) (150 mg, 0.49 mmol), 3-aminotetrahidrofuran-3-karbonitril hidrohlorida (73 mg, 0.49 mmol) i DIPEA (343 µL, 1.96 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je HATU (224 mg, 0.59 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa 1M NaOH (3 x 20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan u EtOAc (2 x 10 mL), zatim zakišeljena sa 1M HCl i preostali proizvod je ekstrahovan u EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[1054] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H).
2
[1055] LC-MS (Postupak A): Rt 2.64 min; MS m/z 400.3/402.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 71.1*
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)benzamid
[1056]
[1057] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Primer 71 Korak 3) i 1-metilcikloheksanamina analogno Primeru 71.
[1058] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.51 -7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.27 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.68- 1.56 (m, 5H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 1H).
[1059] LC-MS (Postupak A): Rt 3.58 min; MS m/z 401.2/403.2 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
Primer 72
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid
[1060]
[1061] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 49 koraci 1-3) i (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanola analogno Primeru 35.
[1062] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.75(m, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H).
2
[1063] LC-MS (Postupak A): Rt 1.99 min; MS m/z 390.2/392.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 73
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)-2-metoksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid
[1064]
[1065] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31, Korak 1) i 2-amino-3-metoksi-2-metil-propan-1-ol hidrohlorida (pripremljeno prema Tetrahedron, Volume 56, Issue 23, 2 June 2000, Pages 3799-3816) analogno Primeru 35.
[1066] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.45 (dd, J = 5.5, 0.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
[1067] LC-MS (Postupak A): Rt 2.63 min; MS m/z 408.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 73.1
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-inil)piridin-2-karboksamid
[1068]
[1069] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 31, Korak 1) i 2-metilpent-3-in-2-amin hidrohlorida (pripremljen prema WO 03048128 A1 stranica 55) analogno Primeru 73.
[1070] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
[1071] LC-MS (Postupak A): Rt 3.31 min; MS m/z 386.3/388.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 74*
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)benzamid
[1072]
[1073] 2-Metilbut-3-in-2-amin (49 mg, 0.59 mmol) i 3-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]benzojeva kiselina (Primer 71, Korak 3)(150 mg, 0.49 mmol) rastvoreni su u DMF (1 mL) i tretirani sa TEA (0.26 mL, 1.47 mmol), zatim sa HATU (224 mg, 0.59 mmol) i mešani 2 časa. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1M NaOH (3 x 20 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1M HCl i preostali proizvod je ekstrahovan u EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su neutralizovani ispiranjem zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela penasta čvrsta supstanca.
[1074] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 1.59 (s, 6H).
[1075] LC-MS (Postupak A): Rt 2.92 min; MS m/z 371.2/373.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 74.1*
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]benzamid
1
[1077] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Primer 71, Korak 3) i (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanola analogno Primeru 74.
[1078] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 2.23 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H).
[1079] LC-MS (Postupak A): Rt 2.24 min; MS m/z 405.2/407.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 75
N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(3-hidroksipropil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1080]
Korak 1: Etil (E)-3-[3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-metoksi-fenil]prop-2-enoat
[1081]
[1082] Smeša koja sadrži 4-[[2-(5-bromo-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butilpiridin-2-karboksamid (Primer 6 Korak 1)(500 mg, 1.19 mmol), etil prop-2-enoat (0.52 mL, 4.76 mmol),
2
Pd2(dba)3(109 mg, 0.12 mmol), tri-o-tolil fosfin (109 mg, 0.36 mmol), TEA (1.04 mL, 5.95 mmol) u DMF (10mL) pod atmosferom azota je mešana na 90°C u trajanju od 18 časova. Dobijena smeša je filtrirana, razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (1 × 10 mL). Fiziološki rastvor je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta/braon čvrsta supstanca.
[1083] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[1084] LC-MS (Postupak E): Rt 1.23 min; MS m/z 440.0 = [M+H]+ (65% @ 215nm)
Korak 2: Etil 3-[3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-metoksifenil]propanoat
[1085]
[1086] Etil (E)-3-[3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-metoksifenil]prop-2-enoat (Korak 1)(625 mg, 0.92 mmol) u EtOH (9.24 mL) pod azotom, je tretiran sa 10 % Pd-C (50%tež./tež., 20 mg, 0.09 mmol) i postavljen pod vodonik. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 časova, smeša je filtrirana kroz „kieselguhr“ (dijatomejska zemlja) i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[1087] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[1088] LC-MS (Postupak E): Rt 1.23 min; MS m/z 442.3 = [M+H]+ (61% @ 215nm) Korak 3: 3-[3-[2-[[2-(terc-Butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-metoksi-fenil] propionska kiselina
[1089]
[1090] U rastvor etil 3-[3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-metoksifenil]propanoata (Korak 2) (332 mg, 0.75 mmol) u THF (4.3 mL)/vodi (1 mL), dodat je 1M LiOH (631 mg, 15.04 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5.5 časova. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc i vodeni sloj je razblažen vodom i zakišeljen do pH 3-4 sa 6M HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 25 ml) i kombinovani organski ekstrakti su filtrirani, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
[1091] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
[1092] LC-MS (Postupak E): Rt 1.08 min; MS m/z 414.2 = [M+H]+ (79% @ 215nm)
Korak 4: N-terc-Butil-4-[[2-[5-(3-hidroksipropil)-2-metoksi-fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1093]
[1094] U hlađeni (0°C) rastvor 3-[3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oksoetil]-4-metoksi-fenil]propionske kiseline (Korak 3)(196 mg, 0.47 mmol) u THF (3.96 mL) dodat je TEA (0.17 mL, 1.19 mmol), zatim je ukapavanjem dodavan metil karbonohloridat (0.09 mL, 1.19 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 minuta na 0°C, zatim je tretirana sa NaBH4(90 mg, 2.37 mmol), zatim je ukapavanjem dodavan MeOH (0.5 mL). Posle mešanja na 0°C dodatnih 90 minuta, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim NaHCO3(10 mL), fiziološkim rastvorom
4
(20 mL) zatim sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[1095] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.40 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
[1096] LC-MS (Postupak E): Rt 1.09 min; MS m/z 400.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 5: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(3-hidroksipropil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1097] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-4-[[2-[5-(3-hidroksipropil)-2-metoksi-fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 4) analogno Primeru 41 Korak 3.
[1098] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
[1099] LC-MS (Postupak A): Rt 2.57 min; MS m/z 386.3 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 76
4-[[2-(5-Hloro-4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid
[1100]
Korak 1: 4-Amino-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid
[1102] 4-Aminopiridin-2-karboksilna kiselina (700 mg, 5.07 mmol) i DIPEA (3.54 mL, 20.27 mmol) su suspendovani u DMF (39 mL) i tretirani sa 1-metilciklobutanamin hidrohloridom (924 mg, 7.6 mmol) i HATU (2312 mg, 6.08 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa DMF (2 × 2 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je rastvoren u EtOAc (20 mL) i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 × 20 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću C18 reverzno fazne hromatografije eluiranjem sa 5-100% MeCN u vodi dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu
[1103] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
[1104] LC-MS (Postupak E): Rt 0.62 min; MS m/z 206.0 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-4-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid
[1105]
[1106] Rastvor 4-amino-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Korak 1)(81 mg, 0.4 mmol) i 2-(5-hloro-4-fluoro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (100 mg, 0.36 mmol) u DMF (1.9 mL) je tretiran sa TEA (0.16 mL, 0.9 mmol) i T3P<®>(50% solution in EtOAc) (0.21 mL, 0.72 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova. Reakcija je ugašena zasićenim NaHCO3(2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[1107] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.49 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
[1108] LC-MS (Postupak E): Rt 1.22 min; MS m/z 406.1/408.2 = [M+H]+ (79% @ 215nm)
Korak 3: 4-[[2-(5-Hloro-4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklo butil)piridin-2-karboksamid
[1109] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-hloro-4-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamida (Korak 2) analogno Primeru 41 Korak 3.
[1110] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 10.32 (br s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
[1111] LC-MS (Postupak A): Rt 3.34 min; MS m/z 392.2/394.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 77
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[1112]
Korak 1: Metil 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[1113]
[1114] 2-(2,5-Difluorofenil)sirćetna kiselina (407 mg, 2.37 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (1.8 mL, 20.43 mmol) i smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 1h. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak azeotropno sušen toluenom. Sirovi kiseli hlorid je rastvoren u DCM (4 mL) i dodat je ukapavanjem u hlađeni (0°C) rastvor metil 4-aminopiridin-2-karboksilata (300 mg, 1.97 mmol) i DIPEA (0.69 mL, 3.94 mmol) u DCM (6 mL). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijena smeša je prebačena u levak za odvajanja i redom ispirana vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL). Organska porcija je odvojena, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje sirovog materijala hromatografijom na siliki eluiranjem sa 50-100% EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao bezbojno staklo.
[1115] 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H)
[1116] LC-MS (Postupak E): Rt 0.99 min; MS m/z 307.0 = [M+H]+
Korak 2: 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[1117]
[1118] U rastvor metil 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 1)(364 mg, 1.07 mmol) u THF (2 mL)/MeOH(2 mL)/vodi (2 mL) dodat je 1M LiOH (31 mg, 1.28 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatni 0.5 ekvivalent 1M LiOH je dodat i mešanje je nastavljeno u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je zakišeljena do pH 2 upotrebom 1M HCl rastvora (2 mL) rezultujući u formiranju taloga. U smešu je dodata voda (5 mL), mešana je 5 min i čvrsta supstanca je filtrirana i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojni prah.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.31 -7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 3.83 (s, 2H).
[1119] LC-MS (Postupak E): Rt 0.83 min; MS m/z 293.0 = [M+H]+
Korak 3: 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[1120] U rastvor 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 2) (50 mg, 0.16 mmol) i DIPEA (60 µL, 0.34 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (68 mg, 0.18 mmol) i smeša je mešana 5 min zatim tretirana 2-metilbut-3-in-2-aminom (19 µL, 0.18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim razblažena sa EtOAc. Smeša je isprana sa 1M rastvorom HCl, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojni prah.
[1121] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[1122] LC-MS (Postupak A): Rt 3.16 min; MS m/z 358.2 = [M+H]+
Primer 77.1
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid
[1123]
[1124] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 77 Korak 2) i 4-fluorobiciklo[2.1.1]heksan-1-amin hidrohlorida analogno Primeru 77 Korak 3.
[1125] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H).
[1126] LC-MS (Postupak A): Rt 3.28 min; MS m/z 390.2 = [M+H]+
Primer 78
4-[[2-(4-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
Korak 1: 4-Amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[1128]
[1129] U smešu 4-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (2 g, 14.48 mmol), TBTU (5.58 g, 17.38 mmol) i TEA (2.42 mL, 17.38 mmol) u DMF (36 mL) dodat je 2-metilbut-3-in-2-amin (22.82 mL, 17.38 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u EtOAc (40 mL) i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(40 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (40 mL) i kombinovani organski delovi su isprani fiziološkim rastvorom (2 × 40 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je triturisan sa minimalnom količinom etra na 0°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela kristalna čvrsta supstanca.
[1130] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 1.62 (s, 6H).
[1131] LC-MS (Postupak F): Rt 1.28 min; MS m/z 204.3 = [M+H]+
Korak 2: 4-[[2-(4-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[1132]
[1133] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Korak 1) i 2-(4-hloro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline analogno Primeru 3.5b.
[1134] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J =
1
2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
[1135] LC-MS (Postupak A): Rt 3.44min; MS m/z 386.2/388.2 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
Korak 3: 4-[[2-(4-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[1136] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(4-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Korak 2) analogno Primeru 3 Korak 3.
[1137] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[1138] LC-MS (Postupak A): Rt 3.09 min; MS m/z 372.2/374.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 78.1
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1139]
[1140] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78, Korak 1) i 2-[2-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline analogno Primeru 78 koraci 2 i 3.
[1141] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[1142] LC-MS (Postupak A): Rt 3.27 min; MS m/z 406.2 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 78.2
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil] amino]piridin-2-karboksamid
11
[1144] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78, Korak 1) i 2-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]sirćetne kiseline analogno Primeru 78 koraci 2 i 3.
[1145] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
[1146] LC-MS (Postupak A): Rt 3.25 min; MS m/z 406.2 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 79
4-[(2-hroman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid
[1147]
[1148] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78, Korak 1) i 2-hroman-4-ilsirćetne kiseline analogno Primeru 3.5b [1149] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.81 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.44 (dq, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.62 (dd, J = 14.7, 9.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.73 (s, 6H).
[1150] LC-MS (Postupak A): Rt 3.38 min; MS m/z 378.3 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 79.1
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-izopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil] amino]piridin-2-karboksamid
12
[1152] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78, Korak 1) i 2-(1-izopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)sirćetne kiseline analogno Primeru 3.5b.
[1153] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[1154] LC-MS (Postupak A): Rt 2.54 min; MS m/z 382.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 79.2
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1155]
[1156] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78, Korak 1) i 2-(1H-indazol-4-il)sirćetne kiseline analogno Primeru 3.5b.
[1157] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.44 (dd, J = 5.4, 0.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 1.72 (s, 6H).
[1158] LC-MS (Postupak A): Rt 2.51 min; MS m/z 362.2 = [M+H]+
Primer 79.3
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indo)-7-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
1
[1160] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamida (Primer 78, Korak 1) i 2-(1H-indol-7-il)sirćetne kiseline analogno Primeru 3.5b.
[1161] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
[1162] LC-MS (Postupak A): Rt 3.19 min; MS m/z 361.2 = [M+H]+
Primer 80*
3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il) benzamid
[1163]
Korak 1: 3-[[2-[5-Hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]benzojeva kiselina
[1164]
[1165] U rastvor 3-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]benzojeve kiseline (Primer 71 Korak 3)(464 mg, 1.046 mmol) u DMF (5 mL) dodat je K2CO3(619 mg, 4.48 mmol) i 1-(bromometil)-4-metoksi-benzen (751 mg, 3.73 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena vodom (10 mL) da bi se formirao talog koji je filtriran i ispran vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (7 mL) i tretirana
14
vodenim rastvorom 1M LiOH (8.96 mL, 8.96 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Isparljivi rastvarači su uklonjeni in vacuo izazivajući formiranje taloga. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i neutralisana vodenim rastvorom 3M HCl. Talog je filtriran i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[1166] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.66 (s, 3H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.18 min; MS m/z 448.0/450.1 = [M+Na]+ (96% @ 215nm)
Korak 2: 3-[[2-[5-Hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)benzamid
[1167]
[1168] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]benzojeve kiseline (Korak 1) i 4-aminotetrahidropiran-4-karbonitrila analogno Primeru 31 Korak 2.
[1169] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 2H, 5.00 (s, 2H), 3.90 -3.84 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.04 -1.97 (m, 2H).
[1170] LC-MS (Postupak E): Rt 1.20 min; MS m/z 556.1/558.0 = [M+H]+ (95% @ 215nm)
Korak 3: 3-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il) benzamid
[1171] 3-[[2-[5-Hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]-N-(4-cijanotetra hydropiran-4-il)benzamid (Korak 2)(70 mg, 0.13 mmol) je rastvoren u 1M HCl u dioksanu
1
(1.97 mL, 1.97 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i vodom (5 mL). Organska porcija je odvojena, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[1172] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H). LC-MS (Postupak A): Rt 2.66 min; MS m/z 414.2/416.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 81
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1173]
Korak 1: Metil 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[1174]
[1175] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 4-aminopiridin-2-karboksilata i 2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)sirćetne kiseline analogno Primeru 8 Korak 1.
[1176] 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 2H).
[1177] LC-MS (Postupak E): Rt 0.99 min; MS m/z 319.0 (83% @ 215nm)
1
Korak 2: 4-[[2-(5-Fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[1178]
[1179] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 1) analogno Primeru 7 Korak 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 2H).
[1180] LC-MS (Postupak A): Rt 0.87 min; MS m/z 305.0 = [M+H]+
Korak 3: N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[1181]
[1182] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 2) i 2-amino-2-metilpropan nitril hidrohlorid acid analogno Primeru 77 Korak 3.
[1183] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).
[1184] LC-MS (Postupak E): Rt 1.09min; MS m/z 371.1 = [M+H]+ (87% @ 215nm)
Korak 4: N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[1185] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-(1-cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-
1
metoksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamida (Korak 3) analogno Primeru 3 Korak 3.
[1186] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).
[1187] LC-MS (Postupak A): Rt 2.53 min; MS m/z 357.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 81.1
N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksifenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[1188]
[1189] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 81 Korak 2) i 2-amino-3-hidroksi-2-metil-propan nitrila analogno Primeru 81 Korak 3 i 4.
[1190] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.66 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): Rt 2.20 min; MS m/z 373.3 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 81.2
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-izopropil-piridin-2-karboksamid
[1191]
[1192] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 81 Korak 2) i analogno
1
Primeru 81 koraci 3 i 4.
[1193] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[1194] LC-MS (Postupak A): Rt 2.56 min; MS m/z 322.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 81.3
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1195]
[1196] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 81 Korak 2) i 2-metilbut-3-in-2-amina analogno Primeru 81 koraci 3 i 4.
[1197] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
[1198] LC-MS (Postupak A): Rt 2.84 min; MS m/z 356.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 81.4
N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid
[1199]
[1200] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 81 Korak 2) i 4-
1
fluorobiciklo[2.1.1]heksan-1-amin hidrohlorida analogno Primeru 81 koraci 3 i 4.
[1201] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H).
[1202] LC-MS (Postupak A): Rt 2.97 min; MS m/z 388.2 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 81.5
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)ciklobutil]piridin-2-karboksamid
[1203]
[1204] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-fluoro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 81 Korak 2) i (1-aminociklobutil)metanol hidrohlorida analogno Primeru 81 koraci 3 i 4.
[1205] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H).
[1206] LC-MS (Postupak A): Rt 2.33 min; MS m/z 374.2 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
Primer 82*
N-terc-Butil-6-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamid
[1207]
2
Korak 1: 2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)-N-(6-hloropirimidin-4-il)acetamid
[1208]
[1209] Suspenzija 6-hloropirimidin-4-amina (250 mg, 1.93 mmol) i 2-(5-hloro-2-metoksifenil)sirćetne kiseline (0.14 mL, 2.03 mmol) u 1,4-dioksanu (2.5 mL) tretirana je sa DIPEA (1.01 mL, 5.79 mmol), zatim sa T3P<®>(50% u EtOAc) (2754 µL, 2.32 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dobijena smeša je podeljena između EtOAc (10 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(10 mL) i organska porcija je odvojena, isprana vodom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa gradijentom od 0 do 100% EtOAc u heptanu, zatim sa 0 do 100% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta praškasta čvrsta supstanca.
[1210] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
[1211] LC-MS (Postupak E): Rt 1.14 min; MS m/z 311.9/313.9 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 2: N-terc-Butil-6-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamid
[1212] Sledeći postupak je zasnovan na literaturnoj referenci: CA 2915356 stranica 131. Svi reagensi su sipani u COware opremu (sistem za generisanje ugljen monoksida): Komora A: aril hlorid, 2-metilpropan-2-amin, BINAP, Pd(OAC)2, TEA 1,4-dioksan Komora B: mravlja kiselina, MsCl, TEA, 1,4-dioksan
[1213] U komoru A dodat je 2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-N-(6-hloropirimidin-4-il)acetamid (Korak 1) (202 mg, 0.65 mmol), Pd(OAc)2(15 mg, 0.06 mmol), 2-metilpropan-2-amin (95 mg, 1.29 mmol) i BINAP (81 mg, 0.13 mmol). Reakciona posuda je isprana azotom, zatim je dodat 1,4-dioksan (2.5 mL). U komoru B dodat je 1,4-dioksan (2.5 mL), zatim mezil hlorid (125 µL, 1.62 mmol) i mravlja kiselina (61 µL, 1.62 mmol) i smeše su mešane. U komoru A dodat je trietilamin (283 µL, 1.94 mmol) i u komoru B dodat je trietilamin (361 µL, 2.59 mmol) koji je brzlo oslobodio CO gas. COware oprema je zagrevana na 80°C u trajanju od 22 časova i ostavljena da se hladi do sobne temperature. Smeša iz komore A je podeljena između DCM (5 mL) i vode (5 mL) i organska porcija je odvojena preko filtracije kroz hidrofobnu PTFE fritovanu epruvetu. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću preparativne
21
HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja). Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi se uklonili isparljivi rastvarači. Vodeni ostatak je tretiran sa DCM (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i organska porcija je odvojena filtracijom kroz hidrofobnu PTFE fritovanu epruvetu. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kristalna čvrsta supstanca boje breskve.
[1214] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), ), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
[1215] LC-MS (Postupak A): Rt 3.56 min; MS m/z 377.2/379.2 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Primer 83
N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(tiofen-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid
[1216]
Korak 1: 4-Amino-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid
[1217]
[1218] U smešu 4-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (15 g, 108.6 mmol), TBTU (41.84 g, 130.32 mmol) i trietilamina (37.84 mL, 271.5 mmol) u DMF (271.52 mL) dodat je 2-amino-2-metil-propan nitril hidrohlorid (14.4 g, 119.46 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa DMF (2 × 30 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je rastvoren u EtOAc (300 mL) i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(2 × 300 mL). Vodeni deo je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (30 mL) i organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom (160 mL × 2), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje dobijene čvrste supstance pomoću hromatografije na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu proizvelo je čvrstu supstancu koja je triturisana ledeno hladnim TBME:heptanom (3:1 smeša) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna kristalna čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz,
22
DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 1.70 (s, 6H).
[1219] LCMS (Postupak E) Rt 0.35 min; MS m/z 205.0 = [M+H]+
Korak 2: N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(tiofen-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid
[1220] Oksalil hlorid (29 µL, 0.331 mmol) dodat je u mešani rastvor tiofen-3-karboksilne kiseline (47 mg, 0.368 mmol) rastvoren u DMF (1 kap, ~5µL) u 1,4-dioksanu (1 mL). Smeša je hermetički zatvorena i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša kiselog hlorida je tretirana sa stok rastvorom (1.6 mL) 4-amino-N-(1-cijano-1-metiletil)piridin-2-karboksamida (Korak 1) (45 mg, 0.22 mmol) i TEA (100 µL, 0.72 mmol) u 1,4-dioksanu (1.5 mL). Smeša je ponovo hermetički zatvorena i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćavanje sirovog ostataka pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo beo prah.
[1221] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 1.74 (s, 6H).
[1222] LCMS (Postupak A) Rt 2.60 min; MS m/z 315.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
[1223] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 14) su pripremljena od 4-amino-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamida (Primer 83 Korak 1) analogno Primeru 83 Korak 2 zamenom tiofen-3-karboksilne kiseline sa odgovarajućom komercijalno dostupnom kiselinom.
2
Tabela 14
24
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
2
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
2
2
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
2
2
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
1
2
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
4
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
Pr. Struktura i naziv 1H NMR, LCMS Vreme
Primer 84*
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroksicikloheksil)acetil]amino]benzamid
[1224]
[1225] HATU (268 mg, 0.7 mmol) dodat je u mešani rastvor 2-(2-oksocikloheksil)sirćetne kiseline (100 mg, 0.64 mmol), 3-amino-N-terc-butil-benzamid hidrohlorida (146 mg, 0.64 mmol) i DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol) u DMF (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i vodom (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 × 20 mL), fiziološkim rastvorom (15 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je zatim rastvoren u MeOH (2 mL) i tretiran sa NaBH4(36 mg, 0.96 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta i zatim koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je podeljen između vode (20 mL) i EtOAc (20 mL). Organski sloj je ovojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo beli prah kao 7:3 smeša diastereoizomera.
[1226] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.18 (m, 1H), 3.74 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 0.88 (m, 17H).
[1227] LCMS (Postupak A) Rt 2.63 min; MS m/z 333.3 = [M+H]+ (61% @ 215 nm); Rt 2.65 min; MS m/z 333.3 = [M+H]+ (38% @215 nm)
Primer 85*
N-terc-Butil-6-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamid
[1228]
[1229] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N-terc-butil-6-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]pirimidin-4-karboksamida (Primer 82) i analogno Primeru 1 Korak 2.
[1230] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
[1231] LCMS (Postupak A) Rt 3.16 min; MS m/z 363.2 = [M+H]+ (98% @ 215 nm) Primer 86
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-cijano-2-metoksi-1-(metoksi
metil)etil]piridin-2-karboksamid
[1232]
Korak 1: Metil 2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetat
[1233]
[1234] Metil 2-(2-hidroksifenil)acetat (1.68 g, 10.11 mmol), NCS (1.35 g, 10.11 mmol) i trifenilfosfin sulfid (298 mg, 1.01 mmol) rastvoreni su u hloroformu (40 mL) i mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL). Smeša je isprana vodom (2 × 50 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno viskozno ulje koje očvršćava usled stajanja na sobnoj temperaturi.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 2H).
[1235] LC-MS (Postupak E): Rt 1.02 min; MS m/z nije zabeležena jonizacija
Korak 2: Metil 2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetat
[1236]
[1237] Metil 2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetat (Korak 1)(1.83 mL, 7.76 mmol) je suspendovan u anhidrovanom acetonu (50 mL) i tretiran sa K2CO3(1.61 g, 11.64 mmol) zatim sa 1(bromometil)-4-metoksi-benzenom (1.2 mL, 8.55 mmol). Posle zagrevanja na refluksu (60°C) u trajanju od 2 časa, smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i isprana vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-25% EtOAc u heptanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao viskozno žuto ulje.
[1238] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
[1239] LC-MS (Postupak E): Rt 1.23 min; MS m/z nije zabeležena jonizacija = [M+H]+
Korak 3: Litijum 2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetat
[1240]
[1241] Metil 2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetat (Korak 2) (2.4 g, 6.57 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i tretiran sa 2M vodenim rastvorom litijum hidroksid hidrata (3.45 mL, 6.9 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, MeOH (5 mL) je dodat u dvofaznu smešu i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodat je litijum hidroksid hidrat (13.8 mg, 0.33 mmol, 0.05 ekv.) i rastvor je mešan još jedan čas. Dodat je dodatni deo litijum hidroksid hidrata (13.8 mg, 0.33 mmol, 0.05 ekv.) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropovana sa MeCN (3 × 50 mL). Čvrsta supstanca je suspendovana u dietil etru (50 mL), filtrirana, isprana dietil etrom (2 × 25 mL) i sušena pod usisavnjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela praškasta čvrsta supstanca.
[1242] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (s, 2H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.17 min; MS m/z 260.9 = [M-H]- (95% @ 215nm) [glavni maseni jon zabeležen za dekarboksilovani jonski fragment]
Korak 4: Metil 4-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil] amino]piridin-2-karboksilat
4
[1244] U smešu litijum 2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetata (Korak 3) (1.5 g, 4.8 mmol) i metil 4-aminopiridin-2-karboksilata (0.8 g, 5.28 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (50 mL) dodat je istovremeno 50% T3P<®>rastvor u EtOAc (5.71 mL, 9.59 mmol) i TEA (3.35 mL, 19.19 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 1 čas i zatim ugašena pažljivim dodavanjem NaHCO3(50 mL). H2O (10 mL) dodata je da bi se rastvorio višak soli i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na NH-siliki eluiranjem sa gradijentom 0 - 100% EtOAc u heptanu dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[1245] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
[1246] LC-MS (Postupak F): Rt 1.63 min; MS m/z 441.2/443.2 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 5: 4-[[2-[5-Hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[1247]
[1248] Metil 4-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksilat (Korak 4) (1.98 g, 4.49 mmol) je rastvoren u THF (2.5 mL) i MeOH (2.5mL) i tretiran sa 2M vodenim rastvorom litijum hidroksid hidrata (2.47 mL, 4.94 mmol) i mešan na
41
sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodati su dodatni THF (2.5 mL), MeOH (2.5 mL) i voda (2.5 mL) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i vodom (50 mL). pH je podešena do pH 5 upotrebom 2M KHSO4(2 mL) i talog je filtriran. Filter kolač je ispran vodom (20 mL), EtOAc (20 mL), dietil etrom (20 mL) i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[1249] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65 (s, 3H) [OH nije zabeležen].
[1250] LC-MS (Postupak E): Rt 1.04 min; MS m/z 427.0/429.0 = [M+H]+ (98% @ 215nm)
Korak 6: 2-Amino-3-metoksi-2-(metoksimetil)propan nitril
[1251]
[1252] U suspenziju 1,3-dimetoksipropan-2-ona (400 mg, 3.39 mmol) u 7M amonijaku u MeOH (4.84 mL, 33.86 mmol) dodat je amonijum hlorid (226 mg, 4.23 mmol) zatim natrijum cijanid (207 mg, 4.23 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta, dodata je voda (2.4 mL) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 3 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana zas. rastvorom natrijum karbonata (3 × 20 mL) i fiziološkim rastvorom (2 × 20 mL). Organska porcija je odvojena, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[1253] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 3.55 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H)
[1254] LC-MS (Postupak E): Rt 0.66 min; MS m/z 145.1= [M+H]+ (67% @ 215nm)
Korak 7: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-cijano-2-metoksi-1-(metoksimetil)etil]piridin-2-karboksamid
[1255] U rastvor DIPEA (0.25 mL, 1.41 mmol), 4-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 5) (200 mg, 0.47 mmol) i 50% T3P<®>rastvora u EtOAc (0.6 mL, 0.94 mmol) u DMF (2 mL) dodat je 2-
42
amino-3-metoksi-2-(metoksimetil)propan nitril (Korak 6)(101 mg, 0.7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i ispran fiziološkim rastvorom (10 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u dioksanu (2 mL) i tretiran sa 4N HCl u dioksanu (2 mL, 8.0 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[1256] 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50 (s, 6H).
[1257] LC-MS (Postupak A): Rt 3.09 min; MS m/z 433.1= [M+H]+ (98% @ 215nm)
Primer 87
4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid i Primer 88 4-[[2-(2-amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
Korak 1: Smeša 2-(4-terc-butil-2-nitro-fenil)sirćetne kiseline i 2-(4-terc-butil-3-nitrofenil)sirćetne kiseline
[1258]
[1259] Mešani rastvor 2-(4-terc-butilfenil)sirćetne kiseline (1.0 g, 5.2 mmol) u vodi (5 mL) je tretiran ukapavanjem azotne kiseline (0.65 mL, 15.6 mmol) i sumporne kiseline (0.55 mL, 10.4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (10 mL). Organska porcija je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (2 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na siliki eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heptanu dalo je smešu iz naslova kao žuto ulje.
[1260] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.66
4
(s, 2H), 1.34 (s,9H), 1.33 (s, 9H).
[1261] LC-MS (Postupak E): Rt 1.13 min; MS m/z = nije zabeležena jonizacija
Korak 2: Smeša N-terc-butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-nitro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida i N-terc-butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-nitro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida
[1262]
[1263] U rastvor DIPEA (1.36 mL, 7.76 mmol), 50% T3P<®>rastvora u EtOAc (0.6 mL, 5.17 mmol) i smeše 2-(4-terc-butil-2-nitro-fenil)sirćetne kiseline i 2-(4-terc-butil-3-nitrofenil)sirćetne kiseline (Korak 1) (720 mg, 3.03 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 4-amino-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (645 mg, 3.34 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (10 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (10 mL) i kombinovani ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.
[1264] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (m, 2H), 8.46 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.84 - 7.74 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.34 (s, 18H).
[1265] LC-MS (Postupak E): Rt 1.29 min; MS m/z 413.5= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 3: 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid i 4-[[2-(2-amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[1266] U smešu N-terc-butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-nitro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida i N-terc-butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-nitro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Korak 2)(950 mg, 2.3 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je 10 % Pd-C (123 mg, 1.15 mmol) i smeša je mešana pod atmosferom vonika u trajanju od 18 časova. Dobijena smeša je filtrirana kroz Celite<®>i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćavanje
44
sirovog proizvoda pomoću preparativne HPLC (bazna pH, postupak ranog eluiranja) dalo je sledeća jedinjenja kao bele čvrste supstance:
Primer 87: 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[1267]
[1268] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 9H).
[1269] LC-MS (Postupak A): Rt 3.56 min; MS m/z 383.3= [M+H]+ (100% @ 215nm)
Primer 88: 4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid
[1270]
[1271] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
[1272] LC-MS (Postupak A): Rt 3.58 min; MS m/z 383.3= [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 89
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
4
[1274] U hlađeni (0°C) rastvor 4-[[2-(3-amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-tercbutilpiridin-2-karboksamida (Primer 87) (100 mg, 0.26 mmol) u vodi (0.2 mL) dodata je sumporna kiselina (0.02 mL, 0.29 mmol) u vodi (0.3 mL) zatim natrijum nitrit (20 mg, 0.29 mmol) u vodi (0.5 mL). Posle mešanja na 5°C u trajanju od 3 časa, dodati su bakar sulfat pentahidrat (326 mg, 1.31 mmol) i bakar (I) oksid (112.23 mg, 0.78 mmol) u vodi (0.5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću preparativne HPLC (kisela pH postupak ranog eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[1275] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
[1276] LC-MS (Postupak A): Rt 3.76 min; MS m/z 384.2= [M+H]+ (99% @ 215nm)
Primer 90
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1277]
[1278] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(2-amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamida (Primer 88) analogno Primeru 89.
[1279] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
[1280] LC-MS (Postupak A): Rt 3.76 min; MS m/z 384.2= [M+H]+ (100% @ 215nm)
4
Primer 91
N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-fluoro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid
[1281]
[1282] U rastvor N-terc-butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamida (Primer 3.13b) (300 mg, 0.87 mmol) u DCM (12 mL) dodat je terc-butanol (332 µL, 3.47 mmol) i H2SO4(250 µL, 0.87 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i podeljena između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL). Organska porcija je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (20 mL) i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje ostatka pomoću preparativne HPLC (kisela pH, standardni postupak eluiranja) dalo je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[1283] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
[1284] LC-MS (Postupak A): Rt 3.89 min; MS m/z 402.3= [M+H]+ (96% @ 215nm)
Primer 92
4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
[1285]
Korak 1: Metil 4-[[2-(4-hloro-3-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
4
[1287] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-(4-hloro-3-metoksi-fenil)sirćetne kiseline i metil 4-aminopiridin-2-karboksilata analogno Primeru 41 Korak 1.
[1288] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 2H).
[1289] LC-MS (Postupak E): Rt 1.03 min; MS m/z 335.0/337.0 = [M+H]+ (95% @ 215nm)
Korak 2: 4-[[2-(4-Hloro-3-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[1290]
[1291] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 4-[[2-(4-hloro-3-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 1) analogno Primeru 41 Korak 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 2H).
[1292] LC-MS (Postupak E): Rt 0.88 min; MS m/z 321.0/322.9 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
Korak 3: 4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[1293]
[1294] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(4-Hloro-3-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 2) i BBr3analogno Primeru 31
4
Korak 1.
[1295] LC-MS (Postupak E): Rt 0.80 min; MS m/z 306.9/308.9 = [M+H]+ (62% @ 215nm)
Korak 4: 4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid
[1296] U rastvor 4-[[2-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 3)(65%, 50 mg, 0.11 mmol), 4-aminotetrahidropiran-4-karbonitrila (16 mg, 0.13 mmol) i DIPEA (0.04 mL, 0.21 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je HATU (48 mg, 0.13 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena sa 0.5 M NaOH (vodeni rstvor, 0.4 mL), mešana 5 min zatim zakišeljena do pH 5 sa 2M vodenim rastvorom HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 5 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (5 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (kisela pH, postupak ranog eluiranja) praćeno liofilizacijom čistih frakcija dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo beli prah.
[1297] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H).
[1298] LC-MS (Postupak A): Rt 2.50 min; MS m/z 415.1/417.1 = [M+H]+ (100% @ 215nm)
[1299] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 15) pripremljena su od 4-[[2-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 92, Korak 3) analogno Primeru 92 Korak 4 zamenom 4-aminotetrahidropiran-4-karbonitrila sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminom.
4
Tabela 15
Primer 93
4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil) tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid
[1300]
Korak 1: (4-terc-Butil-3-metoksi-fenil)metanol
[1301]
[1302] U mešani rastvor 4-terc-butil-3-metoksi-benzojeve kiseline (1.9 g, 9.12 mmol) u THF (20mL) dodat je 1M boran-THF (25.55 mL, 25.55 mmol) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena metanolom (10 mL) i isparljivi rastvarač je uklonjen in vacuo. Dodato je još metanola (10 mL) i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ovaj postupak je ponovoljen još jednom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje.
[1303] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
Korak 2: 1-terc-Butil-4-(hlorometil)-2-metoksi-benzen
[1304]
[1305] Mešani rastvor (4-terc-butil-3-metoksi-fenil)metanola (Korak 1)(1.56 g, 8.03 mmol) i DMF (0.59 mL, 8.03 mmol) u DCM (20 mL) je tretiran ukapavanjem tionil hlorida (1.42 mL, 16.06 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je razblažen sa EtOAc (10 mL) i ispran zasićenim NaHCO3(10 mL). Organska porcija je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (2 mL), sušena preko
1
Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
[1306] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
Korak 3: 2-(4-terc-Butil-3-metoksi-fenil)acetonitril
[1307]
[1308] Rastvor 1-terc-butil-4-(hlorometil)-2-metoksi-benzena (Korak 2)(1.7 g, 7.99 mmol) u DMF (10 mL) je tretiran natrijum cijanidom (0.78 g, 15.98 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana zas. natrijum karbonatom (3 × 20 mL) i fiziološkim rastvorom (2 × 20 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.
[1309] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
Korak 4: 2-(4-terc-Butil-3-metoksi-fenil)sirćetna kiselina
[1310]
[1311] U rastvor 2-(4-terc-butil-3-metoksi-fenil)acetonitrila (Korak 3) (1.52 g, 7.48 mmol) H2O (5 mL) dodat je litijum hidroksid hidrat (1.76 mL, 37.39 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 10 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je zakišeljena sa koncentrovanim rastvorom HCl. Smeša je ekstrahovana sa DCM (10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[1312] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
2
[1313] LC-MS (Postupak E): Rt 1.14 min; MS m/z 220.9 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Korak 5: Metil 4-[[2-(4-terc-butil-3-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilat
[1314]
[1315] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-(4-terc-butil-3-metoksi-fenil)sirćetne kiseline (Korak 4) i metil 4-aminopiridin-2-karboksilata analogno Primeru 30 Korak 1.
[1316] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.31 (s, 9H). LC-MS (Postupak E): Rt 1.19 min; MS m/z 357.0 = [M+H]+ (97% @ 215nm)
Korak 6: 4-[[2-(4-terc-Butil-3-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[1317]
[1318] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 4-[[2-(4-terc-butil-3-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilata (Korak 5) i litijum hidroksid hidrata analogno Primeru 30 Korak 2.
[1319] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)
[1320] LC-MS (Postupak E): Rt 1.03 min; MS m/z 343.1 = [M+H]+ (94% @ 215nm)
Korak 7: 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilna kiselina
[1322] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(4-terc-butil-3-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 6) i BBr3 analogno Primeru 31 Korak 1.
[1323] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
[1324] LC-MS (Postupak E): Rt 0.97 min; MS m/z 329 = [M+H]+ (76% @ 215nm)
Korak 8: 4-[[2-(4-terc-butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil) tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid
[1325] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(4-terc-butil-3-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Korak 7) i (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanola analogno Primeru 31 Korak 2.
[1326] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 4H), 3.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.32 (ddd, J = 12.6, 7.6, 5.0 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
[1327] LC-MS (Postupak A): Rt 2.91 min; MS m/z 428.3 = [M+H]+ (96% @ 215nm)
[1328] Jedinjenja sledećih Primera iz tabele (Tabela 16) su pripremljena od 4-[[2-(4-terc-butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 93, Korak 7) analogno Primeru 93 Korak 8 zamenom (3-aminotetrahidrofuran-3-il)metanola sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminom.
4
Tabela 16
Pr. Struktura i naziv 1H NMR LCMS Vreme zadržavan a
Primer 94
4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridin-2-karboksamid
[1329]
Korak 1: 4-[[2-(5-Hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-feniletil)piridin-2-karboksamid
[1330]
[1331] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 8.1 Korak 2) i 2-fenilpropan-2-amina analogno Primeru 86, Korak 7.
Korak 2: 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-feniletil)piridin-2-karboksamid
[1332] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridin-2-karboksamida (Korak 1) i BBr3 analogno Primeru 3 Korak 3.
[1333] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m , 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).
[1334] LC-MS (Postupak A): Rt 3.88 min; MS m/z 424.2/426.2 = [M+H]+ (99% @ 215nm)
Biološki Primer 95
Automatizovani test „patch clamp“ cele ćelije za detekciju aktivnosti TMEM16A u rekombinantnim ćelijama
Ćelijska kultura i priprema
[1335] Ćelije štitaste žlezde (FRT) Fisher pacova koje stabilno eksprimiraju humani TMEM16A (TMEM16Aabc varijanta; Dr Luis Galietta, Insituto Giannina, Italija) uzgajane su u bocama T-75 u medijumu Hams F-12 sa Kunovom modifikacijom (Sigma) dopunjenom sa 10% (zapr./zapr.) fetalnim goveđim serumom, penicilinom-streptomicinom (10,000 U/mL/10000 µg/mL), G-418 (750 µg/mL), L-glutaminom (2 mM) i rastvorom natrijum bikarbonata (7.5% zapr./zapr.). Na ~90% konfluencije ćelije su sakupljene za eksperimente odvajanjem sa 2:1 (zapr./zapr.) smešom Detachin (BMS Biotechnology) i 0.25% (zapr./zapr.) tripsina-EDTA. Ćelije su razblažene do gustine od 3.5 – 4.5 × 10<6>ćelija/mL sa medijumom koji se sastoji od CHO-S-SFM II (Sigma), 25 mM HEPES (Sigma) i inhibitora tripsina sojinog zrna (Sigma).
Beleženje „patch clamp“ cele ćelije
[1336] Ćelije FRT-TMEM16A su „patch clamped“ na celu ćeliju korišćenjem automatizovanog planarnog sistema „patch clamp“ (Qpatch, Sophion). Ukratko, kada su zaptivke visokog otpora (GOhm) uspostavljene između ćelija i planarnog niza za snimanje, „patch“ je pokidana korišćenjem usisnih impulsa da bi se uspostavila konfiguracija snimanja cele ćelije tehnike „patch clamp“. Test je koristio sledeće rastvore (svi reagensi Sigma):
Intracelularni rastvor (mM): N-metil-D-glukamin 130, CaCl218.2, MgCl21, HEPES 10, EGTA 10, BAPTA 20, Mg-ATP 2, pH 7.25, 325 mOsm sa saharozom.
[1337] Ekstracelularni rastvor (mM): N-metil-D-glukamin 130, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.3, 320 mOsm sa saharozom.
[1338] Intraćelijski rastvor puferuje intracelularni kalcijum na nivoima potrebnim da daju ~20% aktivacije maksimalne struje posredovane preko TMEM16A (EC20za jone kalcijuma). Ćelije su naponsko stegnute na potencijalu zadržavanja od -70 mV i kombinovani korak napona (do 70 mV)/rampa (-90 mv do 90 mV) je primenjen na 0.05 Hz. Posle perioda trenutne stabilizacije test jedinjenja, rastvorena u 100% (zapr./zapr.) DMSO i naknadno razblažena u ekstracelularnom rastvoru, primenjena su da bi se stvorila kriva kumulativne koncentracije. Svaka koncentracija test jedinjenja je inkubirana 5 minuta pre dodavanja sledeće koncentracije. Nakon što je testirana konačna koncentracija, supramaksimalna koncentracija bilo poznatog aktivnog pozitivnog modulatora ili inhibitora TMEM16A, CaCCinhA01 (Del La Fuente et al, 2008) je dodat da definiše gornju i donju granicu testa.
[1339] Aktivnost jedinjenja je kvantitativno određena merenjem povećanja struje nakon dodavanja jedinjenja i izražavanjem ovog kao procentualno povećanje osnovnog nivoa struje TMEM16A. Procentualno povećanje struje je određeno za svaku koncentraciju, a podaci su prikazani na grafikonu kao funkcija koncentracije koristeći bilo Qpatch softver ili Graphpad Prism v6.05 dajući koncentraciju koja je dala 50% njenog maksimalnog efekta (EC50) i maksimalnu efikasnost (procenat povećanja osnovne linije).
[1340] Postupak izračunavanja rezultata je ilustrovana na slici 1, koja prikazuje primer traga iz Qpatch TMEM16A testa. Na slici 1, IBLjednako je osnovnoj struji, I[#1]jednako je maksimalnoj struji tokom perioda inkubacije koncentracije test jedinjenja 1 i tako dalje.
[1341] Maksimalna struja TMEM16A na 70mV je ucrtana kao funkcija vremena tokom perioda analize. Osnovna struja (IBL) je izmerena nakon perioda stabilizacije. Povećanje struje za svako dodavanje jedinjenja je određeno uzimanjem maksimalne struje tokom perioda inkubacije i oduzimanjem struje od prethodnog perioda snimanja, a zatim izražavanjem ovoga u procentima struje osnovne linije. Za koncentraciju testiranog jedinjenja 1 na Slici 1 ovo je:
[1342] Za svaku dodatnu testiranu koncentraciju povećanje struje je određeno oduzimanjem struje od prethodnog perioda inkubacije i normalizacijom osnovne vrednosti - za test koncentraciju 2 na slici 1 ovo je:
[1343] Vrednosti za svaku testiranu koncentraciju su prikazane kao kumulativna funkcija koncentracije, npr. za test koncentraciju dva ovo bi bio zbir maksimalnih promena izmerenih tokom koncentracije jedan plus koncentracija dva.
[1344] Rezultati dobijeni za primere jedinjenja prikazani su u tabeli 8, iz koje se može videti da su jedinjenja ovog pronalaska sposobna da značajno povećaju nivo struje TMEM16A.
Tabela 17 - % Potencijacije prikazano sa 3.33 µM rastvorom test jedinjenja i izračunatim EC50 vrednostima
1
2
4
1
2
REFERENCE
[1345] Accurso FJ, Moss RB, Wilmott RW, Anbar RD, Schaberg AE, Durham TA, Ramsay BW; TIGER-1 Investigator Study Group (2011) Denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis and normal to mildly impaired lung function. Am J Respir Crit Care Med, 183(5):627 - 634.
[1346] Boucher RC (2007) Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in
4
CF airway disease. J Intern Med., 261(1):5-16.
[1347] Caputo A, Caci E, Ferrera L, Pedemonte N, Barsanti C, Sondo E, Pfeffer U, Ravazzolo R, Zegarra-Moran O & Galietta LJ (2008) TMEM16A, a membrane protein associated with calcium-dependent chloride channel activity. Science, 322(5901):590 - 594.
[1348] Del La Fuente R, Namkung W, Mills A & Verkman AS (2008) Small molecule screen identifies inhibitors of a human intestinal calcium-activated chloride channel. Mol Pharmacol, 73(3):758-768.
[1349] Kellerman D, Rossi Mospan A, Engels J, Schaberg A, Gorden J & Smiley L (2008) Denufosol: a review of studies with inhaled P2Y(2) agonists that led to Phase 2. Pulm Pharmacol Ther, 21(4):600 - 607.
[1350] Kunzelmann K & Mall M (2003) Pharmacotherapy of the ion transport defect in cystic fibrosis: role of purinergic receptor agonists and other potential therapeutics. Am J Respir Med, 2(4):299 - 309.
[1351] Matsui H, Grubb BR, Tarran R, Randell SH, Gatzy JT, Davis CW and Boucher RC (1998) Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease. Cell, 95(7):1005-15.
[1352] Moss RB (2013) Pitfalls of drug development: lessons learned from trials of denufosol in cystic fibrosis. J Pediatr, 162(4):676 - 680.
[1353] Pedemonte N & Galietta LJ (2014) Structure and function of TMEM16 proteins (anoctamins). Physiol Rev, 94(2):419 - 459.
[1354] Pezullo AA, Tang XX, Hoegger MJ, Abou Alaiwa MH, Ramachandran S, Moninger TO, Karp PH, Wohlford-Lenan CL, Haagsman HP, van Eijk M, Banfi B, Horswill AR, Stoltz DA, McCray PB Jr, Welsh MJ & Zabner J (2012) redcued airway surface pH impairs bacterial killing in the porcine cystic fibrosis lung. Nature, 487(7405):109 - 113.
[1355] Yang YD, Cho H, Koo JY, Tak MH, Cho Y, Shim WS, Park SP, Lee J, Lee B, Kim BM, Raouf R, Shin YK & Oh U (2008) TMEM16 confers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance. Nature, 455(7217):1210 - 1215.

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I) uključujući sve tautomerne oblike, sve enantiomere i izotopske varijante i njihove soli i solvate:
    naznačeno time što: R<1>je H, CN, C(O)OR<12>, C1-3alkil, C2-3alkenil ili C2-3alkinil, pri čemu bilo koja od tih alkil, alkenil ili alkinil grupa su izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata, pogodno jednim supstituentom, izabranim od fluoro, OR<12>, N(R<12>)2, C(O)OR<12>, C(O)N(R<12>)2, C(O)R<12>i N(R<13>)C(O)R<12>; pri čemu svaki R<12>i R<13>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil i C1-6fluoroalkil R<2>je H ili C1-6alkil izborno supstituisan sa OR<12>; R<3>je: C1-10alkil, C2-10alkenil ili C2-10alkinil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pogodno jednim supstituentom, izabranim od fluoro, CN, R<14>OR<14>, OR<15>, N(R<15>)2, C(O)OR<15>, C(O)N(R<15>)2, N(R<16>)C(O)R<15>, N(R<15>)S(O)2R<14>, N(R<15>)S(O)2R<16>i N(R<15>)C(O)OR<16>; ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena ili 6- do 10 -člani aril ili 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena, od koji je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OR<17>i N(R<17>)2; pri čemu R<14>je 6- do 10-člani aril ili 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OR<17>i N(R<17>)2; pri čemu je svaki R<17>jednak nezavisno H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil; svaki R<15>i R<16>je nezavisno H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kombinuju se tako da formiraju 3- do 10-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, OR<9>, N(R<9>)2, C(O)OR<9>, C(O)N(R<9>)2, C(O)R<9>, N(R<9>)C(O)R<9>i C1-4alkil izborno supstituisan sa halo, OR<9>ili N(R<9>)2; ili R<1>, R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kombinuju se tako da formiraju premošćeni 5- do 10-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena ili fenil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, OR<9>, N(R<9>)2, C(O)OR<9>, C(O)N(R<9>)2, C(O)R<9>, N(R<9>)C(O)R<9>i C1-4alkil izborno supstituisan sa halo, OR<9>ili N(R<9>)2; svaki R<9>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; X<1>je N; X<2>je CR<8> R<8>je H, halo, OH, O(C1-4alkil), CN ili NH2; Y je veza ili prav C1-6alkilen lanac koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<18>, pri čemu dva supstituenta R<18>mogu biti vezana za iste ili različite atome ugljenika; pri čemu svaki R<18>je nezavisno C1-3alkil ili C1-3haloalkil u kome je -CH2- izborno zamenjen sa -NH- ili -O- i gde dve R<18>grupe mogu da se kombuju sa atomom ili atomima za koje su vezani tako da se formira 3- do 6-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena; Z je -C(O)- ili -C(O)NH-; R<4>je 6- do 14-člani aril, 5- do 14-člani heteroaril ili 5- do 10-člani karbociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od: halo, CN, nitro, R<19>, OR<19>, OR<6>, SR<6>, NR<6>R<7>, C(O)R<6>, C(O)R<19>, C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>), N(R<7>)C(O)R<6>; C1-6alkil ili O(C1-6alkil), od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, nitro, R<19>, OR<6>, SR<6>, NR<6>R<7>, C(O)R<6>C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>) i N(R<7>)C(O)R<6>; i kada R<4>nije potpuno aromatičan po karakteru, okso; pri čemu R<19>je 5- ili 6-člani aril ili heteroaril sistem prstena ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OH, O(C1-4alkil), O(C1-4haloalkil); R<6>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, benzil, 3- do 7-člani karbociklil ili 3- do 7-člani heterociklil; R<7>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju 4 do 7-člani heterociklični prsten koji izborno sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma i izborno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od okso i halo; i svaki od R<5a>i R<5b>je nezavisno H, C1-4alkil ili halo; uz uslov da: kada je X<2>jednako CH, Z je -C(O)- i Y je veza, R<4>nije 5- do 10-člani heteroaril prsten vezan za Y preko atoma azota, i pri čemu jedinjenja formule
    gde R<1a>je etil; R<2a>je terc-butil; T, U i Y su CH i Z je N; i R<5>je C(O)NHEt, C(O)NH(CH2)2CH3, C(O)NH(CH2)2CH2F, C(O)NH(CH2)3CH3, C(O)NH(CH2)3CH2F, C(O)NHCH2C≡CH ili C(O)NHCH2CH=CH2su isključeni i svi tautomerni oblici, enantiomeri i izotopske varijante i soli i solvati jedinjenja formule (A) nisu isključeni.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: Z je -C(O)- i R<5b>je H, tako da jedinjenje je formule (Iz):
    pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5a>, X<1>, X<2>i Y su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; ili Z je -C(O)NH-, i R<5b>je H tako da je jedinjenje opšte formule (Iy):
    pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5a>, X<1>, X<2>i Y su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 naznačeno time što R<1>je H, CN, etinil ili metil, od kojih je bilo koji nesupstituisan ili supstituisan sa OH.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 naznačeno time što: R<2>je metil ili etil; i R<3>je C1-4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksil, metoksi, etoksi, -C(O)O-(C1-4alkil) i -N(H)C(O)O-(C1-4alkil); ili pri čemu: R<3>je C1-10alkil ili C2-3alkinil od kojih je bilo koji nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, R<14>OR<14>, OR<15>, C(O)OR<15>, N(R<16>)S(O)2R<15>i N(R<16>)C(O)OR<15>; pri čemu R<14>je izabran od fenil, piridil i 5- ili 6-članog heterocikličnog prstena; R<15>je izabran od H, ili C1-4alkil; i R<16>je H; ili R<3>je 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili R<3>je fenil ili piridil, od kojih je bilo koji nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od OR<17>i N(R<17>)2, pri čemu svaki R<17>je H ili metil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 naznačeno time što: R<1>je metil ili CN i R<2>i R<3>su oba metil; ili R<2>i R<3>se kombinuju sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju karbocikličan ili heterocikličan sistem prstena i R<1>je H, metil, metil supstituisan sa OH, CN, etinil ili C(O)OR<12>, pri čemu R<12>je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 naznačeno time što Y je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ili -CH2CH2CH2-, naročito -CH2-; i/ili R<5a>i R<5b>su oba H i/ili X<2>je CH; i/ili pri čemu: R<4>je 6- do 11-člana aril grupa izabrana od fenil, naftil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i benzocikloheptanil, od kojih je bilo koja izborno supstituisana kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili R<4>je 5- do 10-člana heteroaril grupa izabrana od piridila, hinolinila, hinoksalinila, indazolila, indolila, benzoksazolila, dihidrobenzofuranila, furila i tienila, od kojih je bilo koja izborno supstituisana kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; R<4>je karbociklil grupa izabrana od cikloheksil i adamantil, od kojih je bilo koja izborno supstituisana kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili R<4>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; ili R<4>je 5-10-člani heteroaril izabran od piridil, pirolil, tienil, furil, benzoksazolil, imidazolil, indolil ili indazolil od kojih je bilo koji izborno supstituisan kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što R<4>je fenil koji je supstituisan sa OH grupom na 2- ili 3-položaju i izborno sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od: halo, CN, R<19>, OR<19>; OR<6>, C(O)OR<6>; C1-4alkil ili O(C1-4alkil) od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, R<19>, OR<19>, OR<6>i NR<6>R<7>; pri čemu R<6>je H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil ili, za ostatak NR<6>R<7>, R<6>i R<7>se kombinuju sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji izborno sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma i izborno supstituisan sa jednim ili više halo supstituenata; R<7>je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1; i R<19>je 3- do 6- člana karbociklil grupa ili fenil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, metil i metoksi.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 naznačeno time što, Y je -CH2-, R<4>je fenil i jedinjenje je jedinjenje opšte formule (Ia):
    gde R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; R<10>je H, OH, halo, C1-6alkil, -O(C1-6alkil); svaki R<11>je nezavisno H, halo, OH, CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, -O(C1-6alkil) ili C(O)O-(C1- 6alkil); i n je 1 ili 2; ili jedinjenje opšte formule (Id) ili (Ie):
    gde R<1>, R<2>i R<3>, su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; R<11a>je H, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil ili C(O)O(C1-4alkil); R<11b>je H, halo, C1-4alkil ili C1-4haloalkil; i R<11c>je H, halo, CN, C1-4alkil ili C1-4haloalkil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od sledećih: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1); N-(1-Adamantil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.3); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metoksi-1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.4); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.6); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcikloheksil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.7); terc-Butil N-[3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metil-butil]karbamat (Jedinjenje 1.8); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-cikloheksil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1.10); N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3); N-(1,1-Dimetilpropil)-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid 1 (Jedinjenje 3.1a); N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.2a); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.3a); 4-[[2-(4-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.4a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.5a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.6a); N-terc-butil-4-[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6-hidroksifenil)acetamido]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.7a); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.5b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.6b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.7b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.8b); N-terc-Butil-4-[(6-hidroksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.9b); N-terc-Butil-4-[(7-hidroksiindan-1-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.10b); N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-hloro-6-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.11b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksifenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.12b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.13b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.14b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.15b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.16b); 2 N-terc-Butil-4-[[2-(3-hloro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3.17b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5); 4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.1); N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.3); N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.4); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.5); N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.6); N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.7); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-dihlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.8); N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.9); N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.10); N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.11); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.12); N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.13); N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.14); 4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.15); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-piridil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.16); N-terc-Butil-4-[[2-(2,6-dihlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.17); N-terc-Butil-4-[[2-(4-hloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.18); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-dihloro fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.19); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hlorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.20); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hloro-4-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.21); N-terc-Butil-4-(indan-1-karbonil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.22); N-terc-Butil-4-[(2-hinoksalin-6-ilacetil) amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.23); N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.24); N-terc-Butil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.25); N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.26); N-terc-Butil-4-(tetralin-1-karbonilamino) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.27); N-terc-Butil-4-[[2-(6-hinolil)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.29); N-terc-butil-4-[[1-(3-hlorofenil)ciklopropanekarbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.31); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.32); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-izohroman-1-ilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.33); 4-[[2-(4,4-Difluorocikloheksil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.34); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.35); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil] amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.36); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.37); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.38); 4-[[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.39); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cijano-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 6); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.2); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.6); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-izopropil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.7); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.9); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid 4 (Jedinjenje 7.11); 4-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,4s)-4-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.12); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-sek-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.13); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.14); N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.15); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 7.16); terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 8.1); terc-Butil (1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetamido]piridin-2-amido}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (Jedinjenje 8.3); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 9.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 10); Metil 3-[2-[[2-(terc-butilkarbamoil)-4-piridil]amino]-2-okso-etil]-4-hidroksi-benzoat (Jedinjenje 13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 15); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidroksi-2-piridil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 20); N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 21a); N-terc-Butil-4-[[(1R) ili (1S)-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 21b); N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22); 4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.1); 4-[(2-Ciklopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.2); 4-[[2-(3-Hloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22.3); 4-[[2-(4-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23); 4-[[2-(3-Hlorofenil)acetil] amino]-N-(1-cijanociklo propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.1); 4-[[2-(2-Hloro-5-fluoro-fenil) acetil] amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.2); N-terc-Butil-4-(indan-2-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.3); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometoksi) fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.5); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.6); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.7); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.8); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.9); N-(1-Cijanociklobutil)-4-[[2-(6-hinolil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.11); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.12); 4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cijanofenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.14); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.15); N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(6-hinolil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 23.16); 4-[[2-(2-Hloro-5-metoksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 24); N-(3-Biciklo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 25); -[[2-(5-terc-Butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 25.1); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidroksi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 26); N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27); N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-hloro-2-hidroksifenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.1); N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-4-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.2); N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-2-hidroksifenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 27.3); N-terc-butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 28); N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-3-fluoro-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 28.1); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.1); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.2); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciklopropil-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.3); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.3a); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3-biciklo[1.1.1]pentanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.4); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-3-biciklo[1.1,1]pentanil) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.5); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluorociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.6); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.7); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.8); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(3-fluoro-1-biciklo[1.1.1]pentanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.9); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.10); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.11); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(1-cijanociklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.12); 4-[[2-(2-Hlorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 30.13); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.2); 4-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.3); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.3a); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 31.4); N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32); 12-[[4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]dodekanska kiselina (Jedinjenje 32.1); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.2); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.3); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-piridilmetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.4); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidroksifenil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.5); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2-morfolinoetil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.6); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)piridin-2karboksamid (Jedinjenje 32.7); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-difluoro-4-piperidil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.8); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 32.9); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 33); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 34); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35a); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35b); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) piridin-2-karboksamid kao 6:4 smeša stereoizomera (Jedinjenje 35.1); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2-(hidroksi metil)cikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.2); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.3); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.4); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroksicikloheksil)piridin-2-karboksamid kao smeša stereoizomera (Jedinjenje 35.6); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenoksipropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.7); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.8); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2-piridil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.9); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.10); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(2-piridil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.11); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.12); Etil 3-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]-3-metilbutanoat (Jedinjenje 35.13); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroksi-1,1-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.14); N-Benzil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.15); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-fenil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.16); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.17); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.18); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.19); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilcikloheksil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.24); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)ciklobutil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.25); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.26); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-metoksi-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.27); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1-hidroksiciklobutil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35.28); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 36); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1,2-dimetil-propil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 37); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklopentil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 38); N-(4-terc-Butilcikloheksil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 39); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 40); N-terc-Butil-4-[[2-(2-hloro-5-fluoro-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 40.1); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroksietil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 42); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoro etilamino)propil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 43); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 44); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoilamino)-1,1-dimetilpropil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 45); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46a); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-cijano-2-hidroksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-cijano-2-hidroksi-1-metil-etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 46b); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 47); Metil2-[4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil]amino]tetrahidropiran-4-il]acetat (Jedinjenje 47.1); Metil 4-[[4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karbonil] amino]tetrahidropiran-4-karboksilat (Jedinjenje 47.2); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cijanooksetan-3-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 47.3); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 48); N-(4-Cijanotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 48.1); 1 N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-okso-propil]-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil) acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 49); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(methanesulfonamido)-1,1-dimetilpropil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 50); N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 51); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroksimetil)tetrahidropiran-4-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 53); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 54); N-terc-Butil-5-hloro-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 55); N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 56); N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 57a); N-terc-butil-4-[[(1S) ili (1R)-4-hloro-7-hidroksi-indan-1-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 57b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciklopropilfenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 58); 4-[[2-(3-Bromo-5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 59); N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60); N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60.1); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 60.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-3-izopropil-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 61); N-terc-Butil-4-[[2-[5-hloro-2-hidroksi-3-(1-metoksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 62); 4-[[2-(6-Hinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 63); 4-(Benzilkarbamoilamino)-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64); N-terc-Butil-4-(cikloheksilmetilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.1); N-terc-Butil-4-(2-feniletilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.2); 2 N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil]karbamoil amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.3); N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.4); N-terc-Butil-4-[(2-hlorofenil) metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.5); N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilkarbamoil amino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.6); N-terc-Butil-4-[(3-hlorofenil)metil karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.7); N-terc-butil-4-[(4-hlorofenil)metil karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 64.8); N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)karbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65); N-terc-Butil-4-[(2-metoksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.1); N-terc-Butil-4-[(2-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.2); N-terc-Butil-4-[(3-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.3); N-terc-Butil-4-[(4-hidroksifenil)metilkarbamoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 65.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(1-hidroksietil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 66); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil] acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 67); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cijanometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 68); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoksimetil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 69); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 70); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 72); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)-2-metoksi-1-metiletil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 73); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-inil) piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 73.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroksi-5-(3-hidroksipropil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 75); 4-[[2-(5-Hloro-4-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciklobutil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 76); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 77); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 77.1); 4-[[2-(4-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78.1); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroksi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 78.2); 4-[(2-Chroman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-izopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil] amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.1); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.2); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 79.3); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81); N-(1-Cijano-2-hidroksi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.1); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-izopropil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.2); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.3); N-(4-Fluoro-1-biciklo[2.1.1]heksanil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.4); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)ciklobutil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 81.5); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(tiofen-3-karbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-cikloheksilacetil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.1); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(cikloheksankarbonilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.2); 4 N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociklopentankarbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.3); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciklopentankarbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.4); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-(3-cikloheksilpropanoilamino)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.5); 4-(2-{Biciklo[2.2.1]heptan-2-il}acetamido)-N-(1-cijano-1-metiletil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.6); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilcikloheksil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.7); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-2-ciklopropil-pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 83.8); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-izobutil-izoksazol-5-karboksamid (Jedinjenje 83.9); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorocikloheksil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.10); 4-[(1-Benzilciklopropanekarbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.11); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metoksi-4-piridil)propanoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.13); 4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-karbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.14); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.15); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.16); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-7-karboksamid (Jedinjenje 83.17); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1-etil-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 83.18); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.19); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-3-fenil-izoksazol-4-karboksamid (Jedinjenje 83.20); 4-[(1-Benzilpirazol-4-karbonil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.21); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.22); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.23); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-4-karbonil)amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.24); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-2-fenoksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 83.25); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pirol-3-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.26); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-5-(2-metoksifenil)izoksazol-3-karboksamid (Jedinjenje 83.27); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5-karboksamid (Jedinjenje 83.28); 4-[(4-Acetamidobenzoil)amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.29); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7-karboksamid (Jedinjenje 83.30); N-(1-Cijano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil)butanoilamino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 83.31); N-[2-[(1-Cijano-1-metil-etil)karbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 83.32); 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[1-cijano-2-metoksi-1-(metoksi metil)etil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 86); 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 87); 4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 88); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 89); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 90); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-fluoro-5-hidroksi-fenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 91); 4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92); 4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.1); 4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.2); 4-[[2-(4-Hloro-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 92.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksicikloheksil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.1); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksiciklopentil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.2); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cijanotetrahidropiran-4-il)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cijano-1-metil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.4); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 93.5); i 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 94); i soli i solvati bilo koga od prethodnih.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je N-terc-Butil-4-[[2-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 3) ili njegov so ili solvat.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid ili 4-[[2-(5-hloro-2-hidroksi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-il]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 35a) ili njegova so ili solvat.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je 4-[[2-(5-Hloro-2-hidroksifenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 36) ili njegova so ili solvat.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil] amino] piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 5.36) ili njegova so ili solvat.
  14. 14. Jedinjenje opšte formule (I) uključujući sve tautomerne oblike, sve all enantiomere i izotopske varijante i njihove soli i solvate:
    gde: R<1>je H, CN, C(O)OR<12>, C1-3alkil, C2-3alkenil ili C2-3alkinil, od kojih bilo koje alkil, alkenil ili alkinil grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata, pogodno jednim supstituentom, izabranim od fluoro, OR<12>, N(R<12>)2, C(O)OR<12>, C(O)N(R<12>)2, C(O)R<12>i N(R<13>)C(O)R<12>; pri čemu svaki R<12>i R<13>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil i C1-6fluoroalkil R<2>je H ili C1-6alkil izborno supstituisan sa OR<12>; R<3>je: C1-10alkil, C2-10alkenil ili C2-10alkinil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pogodno jednim supstituentom, izabranim od fluoro, CN, R<14>OR<14>, OR<15>, N(R<15>)2, C(O)OR<15>, C(O)N(R<15>)2, N(R<16>)C(O)R<15>, N(R<15>)S(O)2R<14>, N(R<15>)S(O)2R<16>i N(R<15>)C(O)OR<16>; ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena ili 6- do 10 člani aril ili 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OR<17>i N(R<17>)2; pri čemu R<14>je 6- do 10-člani aril ili 5- do 10-člani heteroaril sistem prstena ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OR<17>i N(R<17>)2; pri čemu svaki R<17>je nezavisno H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil; svaki R<15>i R<16>je nezavisno H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kombinuju se tako da formiraju 3- do 10-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, OR<9>, N(R<9>)2, C(O)OR<9>, C(O)N(R<9>)2, C(O)R<9>, N(R<9>)C(O)R<9>i C1-4alkil izborno supstituisan sa halo, OR<9>ili N(R<9>)2; ili R<1>, R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kombinuju se tako da formiraju premošćeni 5- do 10-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena ili fenil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, OR<9>, N(R<9>)2, C(O)OR<9>, C(O)N(R<9>)2, C(O)R<9>, N(R<9>)C(O)R<9>i C1-4alkil izborno supstituisan sa halo, OR<9>ili N(R<9>)2; svaki R<9>je nezavisno iyabran od H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; X<1>je N; X<2>je CR<8> R<8>je H, halo, OH, O(C1-4alkil), CN ili NH2; Y je veza ili pravi C1-6alkilen lanac koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<18>, pri čemu dva supstituenta R<18>mogu biti vezana za iste ili različite atome ugljenika; pri čemu svaki R<18>je nezavisno C1-3alkil ili C1-3haloalkil u kome -CH2- je izborno zamenjen sa -NH- ili -O- i pri čemu dve R<18>grupe mogu da se kombinuju sa atomom ili atomima za koje su vezani tako da formiraju 3- do 6-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena; Z je -C(O)- ili -C(O)NH-; R<4>je 6- do 14-člani aril, 5- do 14-člani heteroaril ili 5- do 10-člani karbociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od: halo, CN, nitro, R<19>, OR<19>, OR<6>, SR<6>, NR<6>R<7>, C(O)R<6>, C(O)R<19>, C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>), N(R<7>)C(O)R<6>; C1-6alkil ili O(C1-6alkil), od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, CN, nitro, R<19>, OR<6>, SR<6>, NR<6>R<7>, C(O)R<6>C(O)OR<6>, C(O)N(R<6>)(R<7>) i N(R<7>)C(O)R<6>; i kada R<4>nije potpuno aromatičan po karakteru, okso; pri čemu R<19>je 5- ili 6-člani aril ili heteroaril sistem prstena ili 3- do 7-člani karbociklični ili heterociklični sistem prstena, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OH, O(C1-4alkil), O(C1-4haloalkil); R<6>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, benzil, 3- do 7-člani karbociklil ili 3- do 7-člani heterociklil; R<7>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da formiraju 4 do 7-člani heterociklični prsten koji izborno sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od okso i halo; i svaki od R<5a>i R<5b>je nezavisno H, C1-4alkil ili halo; ili jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13; za upotrebu u medicini, naročito u lečenju ili profilaksi bolesti i stanja pogođenih modulacijom TMEM16A, na primer respiratornih bolesti i stanja, suvih usta (kserostomija), intestinalnog hipermobiliteta, holestaze i okularnih stanja; i pri čemu izborno jedinjenje opšte formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sredstvom korisnim u lečenju ili prevenciji respiratornih stanja.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što respiratorne bolesti i stanja su izabrani od cistične fibroze, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), hroničnog bronhitisa, emfizema, bronhiektaze, uključujući bronhiektazu necistične fibroze, astmu i primarnu cilijarnu diskineziju; suva usta (kserostomija) su rezultat Sjorgen-ovog sindroma, tretmana radioterapijom ili kserogenih lekova; intestinalni hipermobilitet je povezan sa gastričnom dispepsijom, gastroparezom, hroničnom konstipacijom ili sindromom iritabilnih creva; okularna bolest je bolest suvog oka.
  16. 16. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, pri čemu postupak sadrži: A. za jedinjenje opšte formule (I) u kome Z je -C(O)-: reagovanje jedinjenja opšte formule (II):
    gde R<1>, R<2>, R<3>, R<5a>, R<5b>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; sa jedinjenjem opšte formule (III):
    gde R<4>i Y su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; 4 u prisustvu kuplujućeg sredstva; ili reagovanje jedinjenja opšte formule (II) sa kiselim hloridom opšte formule (IV):
    gde R<4>i Y su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; ili B. za jedinjenja opšte formule (I) u kojima Z je C(O)NH i Y je -C1-2alkilen-: reagovanje jedinjenja opšte formule (II) sa jedinjenjem opšte formule (XIV): O=C=N-Y<1>-R<4>(XIV) gde R<4>je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 i Y<1>je -CH2- ili -CH2CH2-C. za jedinjenja opšte formule (Id) kao što su definisana u patentnom zahtevu 8 u kojima R<11a>je CI i R<11b>je H: reagovanje jedinjenja opšte formule (II) sa 5-hloro-2(3H)-benzofuranonom, koji ima strukturu:
    ili D. reagovanje jedinjenja opšte formule (X):
    gde X<1>, X<2>, Y, R<4>, R<5a>i R<5b>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; sa jedinjenjem opšte formule (VII):
    gde R<1>, R<2>i R<3>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; ili E. reagovanje jedinjenja opšte formule (X): 4 1
    gde X<1>, X<2>, Y, R<4>, R<5a>i R<5b>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1 sa jedinjenjem opšte formule (VII) kao što je definisano u prethodnom tekstu; ili F. reagovanje jedinjenja opšte formule (XV):
    gde X<1>, X<2>, Y, R<4>, R<5a>i R<5b>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1 i R<22>je halo; sa aminom opšte formule (VII) kao što je definisan u prethodnom tekstu i ugljen monoksidom u prisustvu fosfornog liganda i paladijumovog katalizatora; ili G. prevođenje jedinjenja opšte formule (I) u drugo jedinjenje opšte formule (I).
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom i izborno dalje uključuje dodatno aktivno sredstvo korisno u lečenju ili prevenciji respiratornih stanja.
  18. 18. Proizvod koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 i dodatno sredstvo korisno u lečenju ili prevenciji respiratornih stanja kao kombinovanih preparata za istovremenu, uzastopnu ili posebnu upotrebu u lečenju bolesti ili stanja pogođenog modulacijom TMEM16A.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14 ili patentnom zahtevu 15, farmkaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17 ili proizvod prema patentnom zahtevu 18, naznačeni time što dodatno sredstvo korisno u lečenju ili prevenciji respiratornih stanja je izabrano od: agonista β2 adrenoreceptora kao što su metaproterenol, izoproterenol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indakaterol, terbutalin, orciprenalin, bitolterol mezilat, pirbuterol, olodaterol, vilanterol i abediterol; 4 2 antihistaminika, na primer antagonista receptora za histamin H1kao što su loratadin, cetirizin, desloratadin, levocetirizin, feksofenadin, astemizol, azelastin i hlorfeniramin ili antagonista H4receptora; dornaze alfa; kortikosteroida kao što su prednizon, prednizolon, flunisolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budesonid, flutikazon propionat mometazon furoat i flutikazon furoat; antagonista leukotriena kao što su montelukast i zafirlukast; antiholinergičkih jedinjenja, naročito muskarinskih antagonista kao što su ipratropijum, tiotropijum, glikopirolat, aklidinijum i umeklidinijum; terapije popravke CFTR (npr. CFTR potencijatori, korektori ili amplifikatori) kao što su ivakaftor, QBW251, VX659, VX445, VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 i FDL-176 i CFTR korektori kao što su lumakaftor i tezakaftor; modulatora ENaC, naročito inhibitora ENaC kao što su: amilorid, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651, ETD001 i jedinjenja koja imaju katjon izabrana od sledećih: 2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)etil]-6-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}piperidin-1-karbonil)-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum; 2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-{[2-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}piperidin-1-il)etil]karbamoil}-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum; 2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-5-[4-({bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}metil)piperidin-1-karbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum; 2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3R)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}pirolidin-1-karbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum; 2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3S)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}pirolidin-1-karbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum; 2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1r,4r)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}cikloheksil]karbamoil}-1H-1,3- 4 benzodiazol-3-ijum; 2-[({3-amino-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1s,4s)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil]amino}cikloheksil]karbamoil}-1H-1,3-benzodiazol-3-ijum; i pogodnog anjona, na primer halogenid, sulfat, nitrat, fosfat, format, acetat, trifluoroacetat, fumarat, citrat, tartrat, oksalat, sukcinat, mandelat, metan sulfonat ili p-toluen sulfonat; antibiotika; sredstava za hidrataciju disajnih puteva (osmoloita) kao što su hipertoničan fiziološki rastvor i manitol (Bronchitol<®>); i mukolitičkih sredstava npr. N-acetil cisteina.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule (Iz) i pri čemu Y nije veza.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Y je pravi C1-3alkilen izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<18>, pri čemu R<18>je kao što je definisan gore i pri čemu dva supstituenta R<18>mogu biti vezana za isti ili za različite atome ugljenika.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<4>je 6- do 11-člana aril grupa izabrana od sledećih: fenil, naftil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i benzocikloheptanil, od kojih je bilo koja izborno supstituisana kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 4 4
RS20230225A 2018-01-26 2019-01-25 Modulatori tmem16a RS64073B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1801355.7A GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-01-26 Compounds
EP19702958.0A EP3743406B9 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Tmem16a modulators
PCT/GB2019/050209 WO2019145726A1 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64073B1 true RS64073B1 (sr) 2023-04-28

Family

ID=61558141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230225A RS64073B1 (sr) 2018-01-26 2019-01-25 Modulatori tmem16a

Country Status (32)

Country Link
US (3) US11364246B2 (sr)
EP (3) EP4699655A3 (sr)
JP (2) JP2021512143A (sr)
KR (1) KR102827138B1 (sr)
CN (2) CN111683926B (sr)
AU (2) AU2019213211B2 (sr)
BR (1) BR112020015169A2 (sr)
CA (1) CA3086747A1 (sr)
CL (1) CL2020001945A1 (sr)
CO (1) CO2020010552A2 (sr)
CR (1) CR20200373A (sr)
DK (1) DK3743406T3 (sr)
EA (1) EA202091576A1 (sr)
ES (1) ES2943636T3 (sr)
FI (1) FI3743406T3 (sr)
GB (4) GB201801355D0 (sr)
HR (1) HRP20230294T1 (sr)
HU (1) HUE061394T2 (sr)
IL (1) IL276034B2 (sr)
LT (1) LT3743406T (sr)
MA (1) MA51669B1 (sr)
MX (1) MX2020007899A (sr)
PE (1) PE20210657A1 (sr)
PH (1) PH12020551327A1 (sr)
PL (1) PL3743406T3 (sr)
PT (1) PT3743406T (sr)
RS (1) RS64073B1 (sr)
SG (1) SG11202006067XA (sr)
SI (1) SI3743406T1 (sr)
TW (1) TWI908705B (sr)
WO (1) WO2019145726A1 (sr)
ZA (1) ZA202003856B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
GB201908453D0 (en) * 2019-06-12 2019-07-24 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds for treating respiratory disease
KR20220050126A (ko) * 2019-06-12 2022-04-22 티엠이엠16에이 리미티드 호흡기 질환을 치료하기 위한 화합물
EP4003516A1 (en) * 2019-07-24 2022-06-01 Tmem16A Limited Pyridine derivatives as tmem16a modulators for use in the treatment of respiratory conditions
GB201910608D0 (en) * 2019-07-24 2019-09-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
GB201910666D0 (en) * 2019-07-25 2019-09-11 Enterprise Therapeutics Ltd Novel form of compounds
GB201910665D0 (en) * 2019-07-25 2019-09-11 Enterprise Therapeutics Ltd Novel form of compounds
GB201910664D0 (en) * 2019-07-25 2019-09-11 Enterprise Therapeutics Ltd Novel forms of compound
KR20220052934A (ko) * 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
US12612367B2 (en) * 2019-12-10 2026-04-28 Akebia Therapeutics, Inc. Method for producing nitrogen-containing heteroarylcarboxamide acetic acid derivative
AU2021263914B2 (en) 2020-04-29 2026-07-23 D.E. Shaw Research, Llc PI3K-α inhibitors and methods of use thereof
EP4178955A1 (en) 2020-07-11 2023-05-17 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives
EP4192811A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
TW202237090A (zh) 2020-12-11 2022-10-01 英商Ｔｍｅｍ16Ａ有限公司 治療呼吸道疾病之化合物
EP4274828A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2022150173A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CN120476113A (zh) * 2022-12-20 2025-08-12 杭州中美华东制药有限公司 具有sting抑制作用的含肟化合物及其药物组合物和用途
KR20260113070A (ko) * 2023-11-15 2026-07-21 릴레이 테라퓨틱스, 인크. PI3Kα 저해제 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT69524A (en) 1990-11-19 1995-09-28 Christ Ag Process and apparatus for desalinization of water soluble liquids
US6388054B1 (en) * 1998-08-20 2002-05-14 John M. Stewart Anti-cancer compounds
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI239942B (en) * 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
GB0129267D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Syngenta Ltd Fungicides
AU2003248122A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-16 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium channel inhibitor
AU2003301443A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Azolecarboxamide herbicides
WO2004106324A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 E.I. Dupont De Nemours And Company Azolecarboxamide herbicides
CN100545161C (zh) * 2003-08-15 2009-09-30 中国科学院上海药物研究所 一类杂环衍生物、制备方法及其用途
US20060069132A1 (en) * 2004-04-07 2006-03-30 Armel Gregory R Azolecarboxamide herbicides
CN101180854B (zh) * 2005-04-25 2015-02-18 Lg电子株式会社 读取器控制系统
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
EP2069313A2 (en) * 2006-06-29 2009-06-17 Alantos Pharmaceuticals Holdings, Inc. Metalloprotease inhibitors
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2072501A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Bayer CropScience AG Aminobenzamide derivatives as useful agents for controlling animal parasites
AU2009243756B2 (en) * 2008-05-05 2013-06-27 Sanofi-Aventis Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
PE20110063A1 (es) * 2008-06-20 2011-02-16 Genentech Inc DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK
WO2010036316A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Yangbo Feng Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors
EP2184273A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2751107A1 (en) 2011-09-01 2014-07-09 Irm Llc Compounds and compositions as pdgfr kinase inhibitors
US8883819B2 (en) * 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US9452973B2 (en) 2012-05-04 2016-09-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Modulators of the relaxin receptor 1
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
US9688637B2 (en) * 2014-08-21 2017-06-27 Northwestern Universtiy 3-amidobenzamides and uses thereof for increasing cellular levels of A3G and other A3 family members
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2017083971A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 University Of Manitoba Compositions and methods for treatment of influenza
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
US20200361871A1 (en) 2018-01-26 2020-11-19 Enterprise Therapeutics Ltd. Compounds
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
GB201910665D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Enterprise Therapeutics Ltd Novel form of compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020015169A2 (pt) 2021-01-26
HRP20230294T1 (hr) 2023-05-12
EP3743406B1 (en) 2022-12-28
ES2943636T3 (es) 2023-06-15
JP2024023271A (ja) 2024-02-21
GB201801355D0 (en) 2018-03-14
CL2020001945A1 (es) 2021-01-29
AU2019213211B2 (en) 2023-02-09
MX2020007899A (es) 2020-09-07
PT3743406T (pt) 2023-03-22
WO2019145726A9 (en) 2019-09-12
GB202105206D0 (en) 2021-05-26
MA51669A (fr) 2021-03-31
LT3743406T (lt) 2023-04-11
KR20200116918A (ko) 2020-10-13
GB2600512A (en) 2022-05-04
US12377105B2 (en) 2025-08-05
AU2019213211A1 (en) 2020-07-16
SI3743406T1 (sl) 2023-07-31
PL3743406T3 (pl) 2023-05-15
PH12020551327A1 (en) 2021-09-01
EP4699655A2 (en) 2026-02-25
HUE061394T2 (hu) 2023-06-28
GB2583882A (en) 2020-11-11
CN111683926B (zh) 2024-11-08
AU2023200327A1 (en) 2023-02-23
WO2019145726A1 (en) 2019-08-01
PE20210657A1 (es) 2021-03-31
ZA202003856B (en) 2023-11-29
DK3743406T3 (da) 2023-03-27
CR20200373A (es) 2020-11-19
IL276034B1 (en) 2023-10-01
JP2021512143A (ja) 2021-05-13
EA202091576A1 (ru) 2021-02-04
TW201940462A (zh) 2019-10-16
IL276034B2 (en) 2024-02-01
EP4699655A3 (en) 2026-04-08
IL276034A (en) 2020-08-31
US20220395512A1 (en) 2022-12-15
FI3743406T3 (fi) 2023-04-03
EP4215520A1 (en) 2023-07-26
US20200383988A1 (en) 2020-12-10
GB202013290D0 (en) 2020-10-07
GB202108469D0 (en) 2021-07-28
GB2583882B (en) 2021-05-26
MA51669B1 (fr) 2023-01-31
TWI908705B (zh) 2025-12-21
CN111683926A (zh) 2020-09-18
US20260144743A1 (en) 2026-05-28
EP3743406A1 (en) 2020-12-02
KR102827138B1 (ko) 2025-07-01
CA3086747A1 (en) 2019-08-01
SG11202006067XA (en) 2020-08-28
US11364246B2 (en) 2022-06-21
EP3743406B9 (en) 2023-03-08
CN119490451A (zh) 2025-02-21
CO2020010552A2 (es) 2020-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12377105B2 (en) Compounds
US12415793B2 (en) Modulators of TMEM16A for treating respiratory disease
US20200361871A1 (en) Compounds
US12552770B2 (en) Compounds for treating respiratory disease
HK40042091A (en) Tmem16a modulators
HK40042091B (en) Tmem16a modulators
JP7682850B2 (ja) カルシウム活性化クロライドチャネルモジュレーターとしてのピリジン誘導体
EA046966B1 (ru) Соединения
JP2023552638A (ja) 呼吸器疾患を治療するためのベンゾイミダゾール誘導体
HK40067765A (en) Modulators of tmem16a for treating respiratory disease
HK40067765B (en) Modulators of tmem16a for treating respiratory disease