RS64113B1

RS64113B1 - Mesilatna so amino-lupan jedinjenja koja inhibitorno deluje na sazrevanje hiv

Info

Publication number: RS64113B1
Application number: RS20230264A
Authority: RS
Inventors: Amy Woods
Original assignee: Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd
Priority date: 2018-12-10
Filing date: 2019-12-09
Publication date: 2023-04-28
Also published as: PL3894424T3; ES2938486T3; LT3894424T; HUE061184T2; US20220024970A1; FI3894424T3; PT3894424T; SMT202300049T1; SI3894424T1; WO2020121161A1; CY1125952T1; JP2022510475A; HRP20230208T1; EP3894424B1; EP3894424A1; DK3894424T3

Description

Opis

POLJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, njihove farmaceutske soli, farmaceutske kompozicije i postupke za njihovu upotrebu u (i) inhibiciji replikacije HIV u subjektu inficiranom sa HIV ili (ii) lečenju subjekta inficiranog sa HIV.

POREKLO PRONALASKA

[0002] Infekcija humanim imunodeficijentnim virusom tip 1 (HIV-1) dovodi do kontrakcije stečene imunodeficijentne bolesti (AIDS). Broj slučajeva HIV infekcije nastavlja da raste i trenutno preko dvadeset i pet miliona pojedinaca širom sveta boluje od infekcije HIV virusom. Trenutno, dugotrajna supresija virusne replikacije sa antiretroviralnim lekovima je jedina opcija za lečenje HIV-1 infekcije.

[0003] HIV Gag poliprotein prekursor (Pr55Gag), koji je sastavljen od matriksa (MA) domena četiri proteina, kapsida (CA), nukleokapsida (NC) i p6 – i dva razdelna peptida, SP1 i SP2, predstavlja novi terapeutski cilj. Mada cepanje Gag poliproteina igra centralnu ulogu u progresiji produkcije čestica infektivnog virusa, do danas nije odobren ni jedan antivirusni lek za ovaj mehanizam.

[0004] Kod većine tipova ćelija, sklapanje se odigrava u membrani plazme, a MA domen Gag-a je posrednik u vezivanju za membranu. Sklapanje je kompletirano pupljenjem nezrelih čestica iz ćelija. Istovremeno sa oslobađanjem čestica, virusno enkodirani PR cepa Gag u četiri domena zrelih proteina, MA, CA, NC i p6, i dva razdelna peptida, SP1 i SP2. PR takođe cepa Gag-Pol oslobađajući virusne enzime PR, RT i IN. Gag proteolitički proces indukuje mofrološku preraspodelu unutar čestice, poznatu kao sazrevanje. Sazrevanje konvertuje nezrele, čestice u obliku krofne u zreli virion, koji sadrži kondenzovano konično jezgro sastavljeno od CA školjke koja okružuje virusni RNK genom u kompleksu sa NC i virusnim enzimima RT i IN. Sazrevanjem se virus priprema za infekciju nove ćelije i apsolutno je neophodan za infektivnost ćestica.

[0005] US Patent 9,527,882 otkriva jedinjenje kako je niže opisano, koje je inhibitor HIV sazrevanja i koje je korisno za tretman HIV infekcije. Ovo jedinjenje je : (1R)-4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-{[2-(1,1-dioksido-4-tiomorfolinil)etil]amino}-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(1-propen-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-oktadekahidro-1H-ciklopenta[a]hrizen-9-il]-1-(fluorometil)-3-cikloheksen-1-karboksilna kiselina i to je Primer 2b u patentu ‘882. U ovoj prijavi, ovo jedinjenje može da bude označeno kao "Jedinjenje A".

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0006] Ukratko, u jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje mesilatnu so Jedinjenja A:

Jedinjenje A

[0007] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju mesilatnu so jedinjenja A.

[0008] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju prethodno navedenu so jedinjenja A za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod ljudi, uključujući primenu mesilatne soli Jedinjenja A na humanom pacijentu kome je to potrebno.

[0009] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje mesilatnu so Jedinjenja A za upotrebu u terapiji.

KRATAK OPIS SLIKA

[0010]

Slika 1 je difrakcija X-zraka praška anhidrovanog kristalnog oblika mesilatne soli Jedinjenja A.

Slika 2 je diferencijalna skenirajuća kalorimetrija anhidrovanog kristalnog oblika mesilatne soli Jedinjenja A.

Slika 3 je slika mikroskopije polarizovane svetlosne anhidrovanog kristalnog oblika mesilatne soli Jedinjenja A.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0011] Poželjno je, mesilatna so Jedinjenja A je kristalna.

[0012] Poželjno je, mesilatna so Jedinjenja A je kristalna i anhidrovana. U jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje anhidrovani kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A koji se karakteriše time što obezbeđuje XRPD profil u potpunosti u skladu sa slikom 1. U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje anhidrovani kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A koji se karakteriše time što obezbeđuje XRPD profil u potpunosti kako je navedeno u Tabeli 2 Tabela 2

[0013] U narednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje anhidrovani kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A koji se karakteriše XRPD profilom koji ima reprezentativne pikove difrakcije °2θ: 7.6±0.3, 9.5±0.3, 11.4±0.3, 11.7±0.3, 12.3±0.3, i 13.1±0.3.

[0014] U jednom ostvarenju, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska dalje uključuju farmaceutski prihvatljive ekscipijente. U postupku iz ovog pronalaska, preferirani načini primene su oralno ili subkutanom injekcijom. Prema tome, preferirane farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska će da budu pogodne za izradu različitih doznih oblika, uključujući tablete, kapsule i oblike pogodne za injektovanje. Odgovarajući dozni oblici će da sadrže između 20 i 300 mg Jedinjenja A (na bazi težine slobodne baze). Posebnu prednost imaju tablete i kapsule pogodne za doziranje jedanput dnevno.

[0015] Praškovi pogodni za inkorporiranje u tablete ili kapsule mogu da se izrade usitnjavanjem soli iz pronalaska do odgovarajuće veličine, na primer mikronizacijom, i mešanjem sa slično izrađenim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju na primer, glidanse, razblaživače kao što su mikrokristalna celuloza i manitol, sredstva za raspadanje kao što je natrijum skrob glikolat, vezivna sredstva kao što je povidon, lubrikanse kao što je magnezijum stearat i druge pogodne ekscipijente. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija je tableta. Tablete mogu opciono da budu obložene sa film omotačem na bazi polimera.

[0016] Soli iz ovog pronalaska mogu da se koriste same ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvima korisnim u prevenciji ili tretmanu HIV infekcije. Soli iz ovog pronalaska i bilo koje drugo sredstvo(a) mogu da se primene zajedno ili odvojeno a, kada se primenjuju odvojeno, primena može da bude istovremena ili po redu bilo kojim redosledom. Količine soli iz ovog pronalaska i drugog farmaceutski aktivnog sredstva(ava) i relativna vremena primene će da budu izabrana tako da se postigne željeni kombinovani terapeutski efekat. Primena u kombinaciji soli iz ovog pronalaska i drugih terapeutskih sredstava može da bude u kombinaciji istovremene primene u : (1) jedinstvenoj farmaceutskoj kompoziciji koja uključuje više sredstava; ili (2) odvojenim farmaceutskim kompozicijama od kojih svaka uključuje jedno od sredstava. Alternativno, kombinacija može da se primeni odvojeno po redu, pri čemu se jedno terapeutsko sredstvo primenjuje prvo a nakon toga drugo, ili obrnuto, a različita sredstva mogu da se primene po različitom rasporedu ukoliko je to odgovarajuće. Ova odvojena primena može da bude vremenski bliska ili u većem vremenskom razmaku. Količine jedinjenja iz pronalaska, ili njihovih soli i drugog farmaceutski aktivnog sredstva(ava) i relativna vremena primene će da se odrede kako bi se postigao željeni kombinovani terapeutski efekat.

[0017] U ova druga sredstva spadaju, na primer, inhibitori nukleozid HIV reverzne transkriptaze, inhibitori non-nukleozid HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV proteaze, inhibitori HIV fuzije, inhibitori HIV vezivanja, CCR5 inhibitori, CXCR4 inhibitori, inhibitori HIV vezivanja ili sazrevanja i inhibitori HIV integraze. U preferirana druga sredstva spadaju, na primer, Dolutegravir, biktegravir, lamivudin, Fostemsavir, Cabotegravir, maravirok, rilpiverin, Reyataz, Tenofovir, Afenamide, EfDA, Doravirine i Preziata. Posebno preferirana druga sredstva uključuju, na primer, Dolutegravir, biktegravir, EfDA, lamivudin, Fostemsavir, i Cabotegravir.

PRIMERI

[0018] Jedinjenje A može da se izradi, na primer, kako je opisano za Primer 2b u US Patentu 9,527,882.

[0019] Rezultati difrakcije X-zraka praška (XRPD) su dobijeni na Bruker D8 Advance difraktometru X-zraka praška. Uslovi ispitivanja su: radijacija: Cu Kα, napon generatora: 40 kV, struja generatora: 40 mA, početni ugao: 2.0° 2θ, završni ugao: 40.0° 2θ, veličina faze: 0.02° 2θ, vreme po fazi: 0.325 sekundi. Uzorci su pripremljeni stavljanjem uzorka na silikonsku ploču (nulta pozadina), čime se dobija tanak sloj praška.

[0020] Rezultati diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) su dobijeni na TA Instruments Q20 DSC. Parametri postupka su: toplotni program: 30°C do 300°C uz brzinu zagrevanja od 10°C po minut, uz protok gasa azota.

[0021] Slika mikroskopije polarizovane svetlosti (PLM) je dobijena upotrebom polarizovane svetlosti sa Zeiss Axioplan 2 mikroskopom.

Prva izrada semena anhidrovane kristalne mesilatne soli Jedinjenja A

[0022] Sirovo Jedinjenje A se suspenduje u 50 zapreminskih ekvivalenata ("voleq") etil acetata. Suspenzija se nakon toga zagreva na 40°C da se formira rastvor. U rastvor se na sobnoj temperaturi doda 1 mol ekvivalent 3 molarnog vodenog rastvora metansulfonske kiseline. Nastali rastvor se meša tri dana uz cikličnu promenu temperature između 40°C i 5°C. Nakon toga se suspenzija filtrira i 1 sat suši na vazduhu da se dobije anhidrovani kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A. Jedinstven i novi kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A je potvrđen difrakcijom X-zraka praška ("XRPD") i diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom ("DSC"). Ovaj oblik je označen kao Oblik 1. Ovaj Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A može da se koristi kao seme u narednim izradama.

Izrada anhidrovane kristalne mesilatne soli Jedinjenja A

[0023] Približno 20 mg sirovog Jedinjenja A se suspenduje u približno 0.9 g etil acetata (EtOAc). Suspenzija se nakon toga zagreva na 40-50 °C da se formira rastvor. Približno 9 ul 3 molarnog vodenog rastvora metansulfonske kiseline (MSA) se doda u rastvor na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se meša 3 dana uz cikličnu promenu temperature između 40 °C i 5 °C. Ova suspenzija se nakon toga filtrira i suši 1 sat na vazduhu da se dobije anhidrovani kristalni Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A. Ovaj Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A može da se koristi kao seme za naredne izrade. Jedinstven i novi kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A je potvrđen difrakcijom X-zraka praška ("XRPD") i diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom ("DSC").

Izrada kristalnog Oblika 1 mesilatne soli Jedinjenja A

[0024] 1 g sirovog Jedinjenja A se suspenduje u 18.8 g smeše etil acetat:dimetilsulfoksid (39:1, mt:mt). Suspenzija se nakon toga zagreje na 48-53 °C i ostavi na toj temperaturi sve dok se ne postigne potpuno rastvaranje. Bistrenje filtriranjem se vrši u narednu posudu a preostali rastvor iz prethodne posude se ispere sa 0.8 g smeše etil acetat:dimetilsulfoksid (39:1, mt:mt). Nakon toga, 0.22 g rastvora metansulfonske kiseline (MSA)/EtOAc (MSA/EtOAc=0.18:4.5, mt:mt) se doda u rastvor Jedinjenja A. Dobijeni rastvor se zaseje sa 0.006 g izrađenog semena mesilatne soli Jedinjenja A Oblik 1 u 0.3g etil acetata. Suspenzija se ostavi 1 sat (h) a nakon toga se u toku približno 5 h dodaje 3.7 g rastvora metansulfonske kiseline (MSA)/EtOAc (0.18:4.5, mt:mt). Suspenzija se ohladi na 3-8 °C u toku 5 h a nakon toga ostavi 8 h. Suspenzija se nakon toga filtrira pod vakuumom a pogača se po redu ispere tri puta sa po približno 4 g etil acetata. Pogača se nakon toga suši 6 h pod vakuumom na 20-30 °C a nakon toga dodatno suši 30 h na 48-52 °C da se dobije Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A. Jedinstven i novi kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A je potvrđen difrakcijom X-zraka praška ("XRPD") i diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom ("DSC").

Izrada kristalnog Oblika 1 mesilatne soli Jedinjenja A

[0025] Sirovo Jedinjenje A se suspenduje u 21 voleq98:2 v/v smeše etil acetat:dimetilsulfoksid ("DMSO"). Suspenzija se nakon toga zagreje na 50°C i ostavi na toj temperaturi sve dok se ne postigne potpuno rastvaranje. Bistrenje filtriranjem se izvodi u narednu posudu a preostali rastvor prenese sa 1 voleqetil acetata. Temperatura rastvora se održava na 50°C a nakon toga se u rastvor Jedinjenja A doda 10% težinskih ekvivalenata ("mteq") rastvora kiseline koji sadrži 1.1 mol ekvivalenata metansulfonske kiseline u 5 voleqetil acetata. Dobijeni rastvor se zaseje sa novim semenom 0.5% mteqmesilatne soli Jedinjenja A Oblik 1 u 0.5 voleqetil acetata. Suspenzija se ostavi 1 sat (h) a nakon toga se preostali rastvor kiseline dodaje u toku 6 h. Suspenzija se ohladi na 5°C u toku 6 h a nakon toga ostavi 8 h. Suspenzija se nakon toga filtrira pod vakuumom i pogača se po redu ispere sa 3x5 voleqetil acetata. Pogača se nakon toga suši 20 h pod vakuumom na 50°C da se dobije Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A.

Ekvivalenti su na bazi ispitivanja sirove slobodne baze.

[0026] Težinski procenti slobodne baze i metansulfonske kiseline su određeni jonskom hromatografijom i potvrđen je 1/1 molarni odnos između metansulfonske kiseline i Jedinjenja A. Jedinstven i novi kristalni oblik mesilatne soli Jedinjenja A je potvrđen difrakcijom X-zraka praška ("XRPD") i diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom ("DSC"). Videti Slike 1 i 2. Slika 2 pokazuje da Oblik 1 kristalne mesilatne soli Jedinjenja A ima početak topljenja na približno 242°C. Mikroskopija polarizovane svetlosti pokazuje dvostruko prelamanje čime se potvrđuje kristalnost čvrstih čestica Oblika 1 mesilatne soli Jedinjenja A. Videti Sliku 3.

[0027] Kao i za sva farmaceutska jedinjenja i kompozicije, hemijske i fizičke karakteristike soli Jedinjenja A su važne za njegov komercijalni razvoj kao novog HIV terapeutskog sredstva. Ove karakteristike uključuju ali nisu ograničene na: (1) karakteristike pakovanja kao što su molarna zapremina, gustina i higroskopnost, (2) termodinamičke karakteristike kao što su temperatura topljenja, pritisak pare i rastvorljivost, (3) kinetičke karakteristike kao što su brzina rastvaranja i stabilnost (uključujući stabilnost pod uslovima sredine, posebno na vlagu i pod uslovima čuvanja), (4) karakteristike površine kao što su oblast površine, mogućnost vlaženja, međufazni pritisak i oblik, (5) mehaničke karakteristike kao što su čvrstina, zatezna čvrstoća, kompaktibilnost, rukovanje, protok i mešanje; i (6) karakteristike filtriranja.

[0028] Otkrili smo da mesilatna so Jedinjenja A, posebno kristalni Oblik 1, ima izvesne prednosti u odnosu na osnovnu slobodnu bazu i u odnosu na Bis-HCl so Jedinjenja A. Bis-HCl so Jedinjenja A je otkrivena u ‘882 patentu. Osnovna slobodna baza Jedinjenja A je eliminisana kao pogodna verzija za razvoj zbog svoje slabe solubilnosti u simuliranom intestinalnom fluidu bez prisustva hrane ("FaSSIF") i simuliranom intestinalnom fluidu uz prisustvo hrane ("FeS- SIF"). U poređenju sa bis-HCl solju Jedinjenja A, Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A ima veću solubilnost i u FaSSIF i FeSSIF. Solubilnost osnovnog Jedinjena A, the bis-HCl soli Jedinjenja A i Oblika 1 mesilatne soli Jedinjenja A u različitim medijima pri kontrolisanoj sobnoj temperaturi je sumirana u niže datoj Tabeli 1.

Tabela 1

[0029] Pored toga, u poređenju sa bis-HCl solju Jedinjenja A, Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A ima manju higroskopnost bez značajne promene oblika nakon sorpcije/adsorpcije vlage u uslovima vlažnosti sredine što za rezultat ima veću fizičku stabilnost. Eksperimenti sorpcije vodene pare su vršeni koristeći Surface Measurement System DVS Advantage na 25°C. Bis-HCl so Jedinjenja A je reverzibilno apsorbovala približno 7% težinski vode po težini vode pri relativnoj vlažnosti od 0% i 90% na 25°C. Nakon izlaganja relativnoj vlažnosti od 40%, Bis-HCl so Jedinjenja A je reverzibilno apsorbovala približno 4% težinski po težini vode što je dovelo do konverzije u polimorfni oblik. Nakon izlaganja relativnoj vlažnosti od 70%, Bis-HCl so Jedinjenja A je reverzibilno apsorbovala približno još 3% težinski po težini vode što je dovelo do konverzije u oblik prolaznog, hidratisanog čvrstog stanja. Nakon desorpcije, konverzije su bile reverzibilne. Oblik 1 kristalne mesilatne soli Jedinjenja A je reverzibilno apsorbovao približno 1.6% težinski po težini vode pri relativnoj vlažnosti između 0% i 90% na 25°C.

[0030] U poređenju sa bis-HCl solju Jedinjenja A, kristalni Oblik 1 mesilatne soli Jedinjenja A ima značajno veću temperaturu topljenja. Pored toga, Bis-HCl so Jedinjenja A ispoljava termalni gubitak kaunterjona u toku zagrevanja, dok mesilatna so Jedinjenja A ne pokazuje ovu osobinu. Ovo ukazuje da je Oblik 1 mesilatne soli termalno i fizički mnogo stabilniji nego bis-HCL so.

Tablete:

[0031] Tablete su izrađene koristeći Oblik 1 anhidrovane kristalne mesilatne soli iz ovog pronalaska, mikrokristalnu celulozu, manitol, natrijum skrob glikolat, povidon i magnezijum stearat. Tablete su obložene sa filmom za oblaganje na bazi polimera, Opadry Film Coat, beli/OY-S-28876, komercijalno raspoloživ od Colorcon. Tablete, koje sadrže 25 mg ili 100 mg Oblika 1 anhdirovane kristalne mesilatne soli Jedinjenja A, na bazi težine slobodne baze, su izrađene korišćenjem granula niže date formulacije. Količine formula su pokazane kao težinski %.

Oblik 1 kristalne mesilatne soli Jedinjenja A, aktivna supstanca - 54.83% Mikrokristalna celuloza, Avicel PH101, razblaživač - 18.00%

Manitol, Pearlitol 25C, razblaživač - 15.17%

Natrijum skrob glikolat, glikoli, dezintegrator - 7.00%

1

Povidom, Plasdone K29/32, vezivno sredstvo - 5%

[0032] Tablete koje sadrže 25 mg Oblika 1 mesilatne soli Jedinjenja A, na bazi težine slobodne baze, su izrađene korišćenjem prethodno izrađenih granula, po niže datoj formuli:

Granule - 51.625 mg

Mikrokristalna celuloza, Avicel PH102, razblaživač - 105 mg

Manitol, Pearlitol 200SD, razblaživač - 189.88 mg

Magnezijum stearat, Ligamed MF-2-V ili MF-2-K Oral, lubrikans - 3.50 mg

[0033] Dobijene tablete su nakon toga obložene sa 10.50 mg Opadry Film Coat, beli OY-S-28876.

[0034] Tablete koje sadrže 100 mg Oblika 1 mesilatne soli Jedinjenja A, na bazi težine slobodne baze, su izrađene korišćenjem prethodno izrađenih granula, po niže datoj formuli:

Granule - 206.50 mg

Mikrokristalna celuloza, Avicel PH102, razblaživač - 105 mg

Manitol, Pearlitol 200SD, razblaživač - 35.00 mg

Magnezijum stearat, Ligamed MF-2-V or MF-2-K Oral, lubrikans - 3.50 mg

[0035] Dobijene tablete su nakon toga obložene sa 10.50 mg Opadry Film Coat, beli OY-S-28876.

Claims

Patentni zahtevi 1. Mesilatna so jedinjenja
2. Mesilatna so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je u kristalnom obliku.
3. Mesilatna so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je u anhidrovanom kristalnom obliku.
4. Anhidrovani kristalni oblik mesilatne soli u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što ima karakteristike XRPD profila u potpunosti u skladu sa Slikom 1.
5. Anhidrovani kristalni oblik mesilatne soli u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se karakteriše XRPD profilom u potpunosti kako je navedeno u Tabeli 2. Tabela 2

(nastavlja se)
6. Anhidrovani kristalni oblik mesilatne soli u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se karakteriše XRPD profilom koji ima reprezentativne pikove difrakcije u<o>2θ: 7.660.3, 9.560.3, 11.460.3, 11.760.3, 12.360.3 i 13.160.3.
7. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6.
8. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačena time što dalje uključuje farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
9. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačena time što je navedena kompozicija u obliku tablete, kapsule ili u obliku pogodnom za injekcije.
10. Tableta u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačena time što dalje uključuje najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscpijent izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, manitola, natrijum skrob glikolata, povidona i magnezijum stearata.
11. Tableta u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačena time što je navedena tableta obložena sa film omotačem na bazi polimera.
12. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 7-11, naznačena time što je za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod ljudi.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačena time što upotreba dalje uključuje primenu na ljudima najmanje još jednog drugog sredstva 1 korišćenog za tretman HIV infekcije izabranog iz grupe koja se sastoji od inhibitora nukleozid HIV reverzne transkriptaze, inhibitora non-nukleozid HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV fuzije, inhibitora HIV vezivanja, CCR5 inhibitora, CXCR4 inhibitora, inhibitora HIV pupljenja ili sazrevanja i inhibitora HIV integraze.
14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačena time što je navedeno drugo sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od dolutegravira, biktegravira i kabotegravira.
15. So u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, naznačena time što je za upotrebu u terapiji.