RS64131B1

RS64131B1 - Novi derivati hidroksikiselina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number: RS64131B1
Application number: RS20230299A
Authority: RS
Inventors: Zoltán Szlávik; Attila Paczal; Balázs Bálint; András Kotschy; Maïa Chanrion; Olivier Geneste; James Edward Paul Davidson; James Brooke Murray; Szabolcs Sipos; Ágnes Proszenyák
Original assignee: Servier Lab; Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2023-05-31
Also published as: MA42231B1; HRP20230472T1; MX2017017008A; SI3313849T1; HUE061758T2; FR3037958A1; HK1254477A1; DK3313849T3; AU2016282827B2; KR102620976B1; KR20180015263A; RU2745430C1; CL2017003316A1; LT3313849T; MY190243A; JP2018527296A; AU2016282827A1; SA517390586B1; MX385720B; PE20180949A1

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate hidroksikiselina, na postupak za njihovo dobijanje i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.

[0002] Jedinjenja iz ovog pronalaska su nova i imaju veoma značajne farmakološke karakteristike u oblasti apoptoze i kancerologije.

[0003] Apoptoza, ili programirana ćelijska smrt, je fiziološki proces koji je ključne važnosti za razvoj embriona i održavanje tkivne homeostaze.

[0004] Apoptotski-tip ćelijske smrti obuhvata morfološke promene kao što je kondenzacija nukleusa, fragmentacija DNK i takođe biohemijske fenomene kao što su aktivacija kaspaza koje uzrokuju oštećenje ključnih strukturnih komponenata ćelije, na taj način izazivajući njenu dezintegraciju i smrt. Regulacija procesa apoptoze je kompleksna i uključuje aktivaciju ili represiju nekoliko unutarćelijskih signalnih puteva (Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).

[0005] Deregulacija apopotoze je uključena u određenim patologijama. Povećana apopotoza je povezana sa neurodegenerativnim bolestima kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest i ishemija. Obrnuto, deficiti u implementaciji apoptoze igraju značajnu ulogu u razvoju kancera i njihovoj hemorezistenciji, u autoimunskim bolestima, inflamatornim bolestima i virusnim infekcijama. U skladu sa tim, odsustvo apoptoze je jedna od fenotipskih potpisa kancera (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).

[0006] Anti-apoptotski proteini Bcl-2 familije su povezani sa brojnim patologijama. Uključivanje proteina familije Bcl-2 je opisano u brojnim tipovima kancera, kao što je kancer debelog creva, kancer dojke, kancer malih ćelija pluća, kancer nemalih ćelija pluća, kancer mokraćne bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hronična limfoidna leukemija, limfom, mijelom, akutna limfoidna leukemija, kancer pankreasa, itd. Prekomerna ekspresija anti-apoptotskih proteina iz Bcl-2 familije je uključena u tumorigenezu, u rezistenciji na hemoterapiju i u kliničkoj prognozi pacijenata koji su pogođeni kancerom. Primetno, Mcl-1, anti-apoptotski član Bcl-2 familije, je prekomerno eksprimiran kod različitih tipova kancera (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Postoji, prema tome, terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju anti-apoptotsku aktivnost proteina iz Bcl-2 familije. U prošloj dekadi, otkriveni su derivati indolizina kao inhibitori Bcl-2 korisni za lečenje kancera (WO 2013/110890) pri čemu su derivati tienopirimidina opisani kao inhibitori kalijumovog kanala (WO 2013/072694), kao c-Met inhibitori (CN 102464667), ili kao Mcl-1 inhibitori (EP 2886545) takođe korisni za lečenje kancera.

[0007] Pored toga što su nova, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju pro-apoptotske osobine koje omogućavaju njihovu upotrebu u patologijama koje uključuju defekt u apoptozi, kao što je, na primer, u lečenju kancera i imunske i auto-imunske bolesti.

[0008] Ovaj pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja formule (I):

gde:

A predstavlja grupu

gde 1 je vezan za atom kiseonika i 2 je vezan za fenilni prsten,

R8predstavlja atom vodonika, opcino supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu,

R9predstavlja 4-fluorofenil grupu,

R10i R10’ predstavljaju metil grupu, ili supstituente para (R10, R10’) koji obrazuju zajedno 4-metilpiperazinil grupu ili 4-etil-piperazinil grupu,

R11predstavlja -Cy5-Cy6,

R14predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu,

Rapredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,

Rbpredstavlja -O-C(O)-O-Rcgrupu, -O-C(O)-NRcRc’ grupu, ili -O-P(O)(ORc)2grupu,

Rci Rc’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, cikloalkil grupu, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (Rc, Rc’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi ne-aromatični prsten koji sadrži od 5 do 7 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 3 heteroatoma odabrana između kiseonika i azota, podrazumeva se da navedeni azot može biti supstituisan grupom koja predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,

Cys predstavlja heteroaril grupu,

Cy6predstavlja

ili Cy6predstavlja heteroarilnu grupu koja je supstituisana sa grupom koja je izabrana iz -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; hidroksi; hidroksi(C1-C6)alkil; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil; ili -Y-(CH2)q-NR21R21’,

R15predstavlja atom vodonika; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu,

R16predstavlja atom vodonika; hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23grupu; ili -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu,

R17predstavlja atom vodonika; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -O-P(O)(OR20)2grupu; -OP(O)(O)2grupu; hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili aldonska kiselina,

X predstavlja -(CH2)s-grupu ili -C(O)-grupu,

Y predstavlja vezu ili atom kiseonika,

R18predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu,

R19predstavlja atom vodonika ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu,

R20predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,

R21i R21’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu,

ili supstituenti para (R21, R21’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi ne-aromatični prsten koji sadrži od 5 do 7 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 3 heteroatoma koji su izabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da navedeni prsten može biti supstituisan grupom koja predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,

R22predstavlja (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, -(CH2)p-NR24R24’ grupu, ili -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu,

R23predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R22, R23) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatični ili ne-aromatični prsten koji sadrži od 5 do 18 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 5 heteroatoma koji su izabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da navedeni prsten može biti supstituisan grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili heterocikloalkil grupu,

R24i R24’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R24, R24’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatični ili nearomatični prsten koji sadrži od 5 do 7 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od jednog do 3 heteroatoma koji su izabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da navedeni prsten može biti supstituisan grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,

n je ceo broj jednak 1,

p je ceo broj jednak 0, 1 ili 2,

q je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4,

r i s su nezavisno ceo broj jednak 0 ili 1,

pod uslovom da R15, R16i R17ne mogu zajedno predstavljati atom vodonika i R15ne može predstavljati metoksietoksi grupu,

podrazumeva se da:

-"aril" označava fenil, nafthil, bifenil, indanil ili indenil grupu,

-"heteroaril" označava bilo koju mono-ili bi-cikličnu grupu koja sadrži od 5 do 10 članova prstena, koji imaju bar jedan aromatični ostatak i sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota,

-"cikloalkil" označava bilo koju mono-ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 10 članova prstena,

-"heterocikloalkil" označava bilo koju mono-ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 10 članova prstena, i sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, koji mogu uključiti spojene, premošćene ili spiro sisteme prstena,

što je moguće za aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupe na taj način definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, da budu supstituisane sa 1 do 5 grupa koje su odabrane iz po potrebi supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, po potrebi supstituisane linearne ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe, po potrebi supstituisane linearne ili razgranate (C2-C6)alkinil grupe, po potrebi supstituisane linearne ili razgranate (C1-C6)alkoksi, po potrebi supstituisane (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksid gde odgovara), nitro, cijano, -C(O)-OR’, -O-C(O)-R’, -C(O)-NR’R", -NR’R", -(C=NR’)-OR", linearne ili razgranate (C1-C6)polihaloalkil, trifluorometoksi, ili halogen, podrazumeva se da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili po potrebi supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, i podrazumeva se da jedan ili više ugljenikovih atoma prethodnih mogućih supstituenata, mogu biti deuterisani, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri i atropizomeri, i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.

[0009] Među farmaceutski prihvatljivim kiselinama mogu se pomenuti, bez ikakvog ograničenja, hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforasta kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, oksalna kiselina, metansulfonska kiselina, kamforna kiselina itd.

[0010] Među farmaceutski prihvatljivim bazama mogu se pomenuti, bez ikakvog ograničenja, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, terc-butilamin itd.

[0011] U drugom izvođenju iz pronalaska, povoljna mogućnost se sastoji iz jedinjenja formule (I-a):

gde R8, R10, R10’, R11, R14i A su kao što je definisano za formulu (I).

[0012] Atropizomeri su stereoizomeri koji nastaju zbog ometane rotacije oko jedne veze, gde razlike u energiji usled sterične deformacije ili drugih faktora stvaraju barijeru za rotaciju koja je dovoljno visoka da omogući izolaciju individualnih konformera. Za jedinjenja prema pronalasku, atropizomeri su kao što sledi:

[0013] Poželjan atropizomer je (5Sa).

[0014] Povoljno, R14predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili hidroksietil grupu. Poželjno, R14predstavlja atom vodonika.

[0015] Poželjno, R8predstavlja -CHRaRbgrupu u kojoj Rapredstavlja atom vodonika ili metil grupu i Rbpredstavlja -O-C(O)-O-(C1-C8)alkil grupu; -O-C(O)-O-cikloalkil grupu; -O-C(O)-NRcRc’ grupu, gde Rci Rc’ nezavisno jedan od drugog predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (Rc, Rc’) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi ne-aromatični prsten koji sadrži od 5 do 7 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 3 heteroatoma koji su izabrani iz kiseonika i azota; ili –O-P(O)(OH)2grupu. Poželjne R8grupe su kao što sledi: vodonik; metil; etil; (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil; -CHRaRbgrupa gde Rapredstavlja metil grupu i Rbpredstavlja -O-C(O)-O-CH2CH3grupu ili –O-C(O)-N(CH3)2grupu. Još poželjnije, R8predstavlja vodonik.

[0016] U poželjnijem izvođenju, supstituenti para (R10, R10’) formiraju zajedno 4-metil-piperazinil grupu. U drugom poželjnom izvođenju, R10i R10’ predstavljaju metil grupu.

[0017] Cys poželjno predstavlja predstavlja pirimidinil grupu, pirazolil grupu, triazolil grupu, pirazinil grupu ili piridinil grupu. Poželjnije, Cys predstavlja pirimidin-4-il grupu, pirazol-5-il grupu, triazol-5-il grupu, pirazin-2-il grupu ili piridin-4-il grupu. U poželjnim jedinjenjima iz pronalaska, Cys predstavlja pirimidin-4-il grupu. U drugom izvođenju iz pronalaska, Cys predstavlja heteroaril grupu koja je supstituisana sa opciono supstituisanom linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, opciono supstituisanom linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkoksi grupom, -NR’R" grupom, ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)polihaloalkil grupom, podrazumeva se da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili po potrebi supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu.

[0018] Poželjno, Cy6predstavlja

[0019] Povoljno, R16i R17predstavljaju atom vodonika i R15predstavlja -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; linearu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu, gde su R18, R19, R20, R21, R21’, Y, p, q, r i s kao što je definisano u formuli (I).

[0020] U poželjnim jedinjenjima iz pronalaska, R15i R17predstavljaju atom vodonika i R16predstavlja hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; -O-P(O)(OR20)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23grupu; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2grupu; ili -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu, gde R18, R19, R20, R21, R21’, R22, R23, X, Y, p, q, r i s u kao što je definisano za formulu (I).

[0021] U nekom poželjnom izvođenju iz pronalaska, R15i R16predstavljaju atom vodonika i R17predstavlja -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -O-P(O)(OR20)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili aldonsku kiselinu, gde su R18, R19, R20, R21, R21’, Y, p, q, r i s kao što je definisano za formulu (I).

[0022] U poželjnom izvođenju iz pronalaska, "heterocikloalkil" kao što je definisan za R15, R16i R17predstavlja bilo koju mono-ili bi-cikličnu ne-aromatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 10 članova prstena, i sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da dobijeni prsten može biti supstituisan sa 1 do 5 grupa koje su odabrane iz linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, hidroksi, ili hidroksi(C1-C6)alkila.

[0023] Povoljno, R15predstavlja -(CH2)µ-O-CH2-CH(CH2OH)-OH grupu; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H grupu; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3grupu; metoksimetil grupu; (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi grupu; (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksimetil grupu; ili -Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-OH)2grupu, gde Y, p i q su kao što je definisano za formulu (I).

[0024] U poželjnim jedinjenjima iz pronalaska, R16predstavlja hidroksi grupu; hidroksimetil grupu; (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi grupu; -O-P(O)(OH)2grupu; -(CH2)µ-O-CH2-CH(CH2OH)-OH grupu;

-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H grupu; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3grupu, gde su p i q kao što je definisano za formulu (I); -O-CH(CH2-OCH3)2grupu; -CH2-O-C(O)-NR22R23grupu, gde R22je kao što je definisano za formulu (I) i R23predstavlja atom vodonika, ili gde R22i R23predstavljaju (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, ili gde supstituenti para (R22, R23) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi ne-aromatični prsten koji sadrži od 5 do 18 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 5 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da dobijeni prsten može biti supstituisan grupom koja predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili heterocikloalkil; -O-(CH2)2-NR21R21’ grupom; -CH2-NR21R21’ grupom, gde R21i R21’ su kao što je definisano za formulu (I); (CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2grupom, gde X i r su kao što je definisano za formulu (I), i s je ceo broj jednak 1; ili -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupom, gde Y je veza, r i s su celi brojevi jednaki 0 i heterocikloalkil grupom koja je predstavlja aldoheksozu formule:

gde je svaki R20nezavisan. Poželjnije, heterocikloalkil grupa predstavlja aldoheksozu formule:

gde je svaki R20nezavisan.

[0025] U nekom poželjnom izvođenju iz pronalaska, R17predstavlja hidroksi grupu; hidroksimetil grupu; hidroksietil grupu; -O-(CH2-CH2-O)q-CH3grupu; -O-CH2-CH(CH2OH)-OH grupu; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H grupu; -O-P(O)(OH)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; -O-CH(CH2-OCH3)2grupu; -O-(CH2)2-NR21R21’ grupu; -CH2-NR21R21’ grupu, u kojoj su R21i R21’ kao što je definisano za formulu (I); (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi grupu; D-manonsku kiselinu; ili -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu gde je Y veza, s je ceo broj jednak 0, r je kao što je definisan za formulu (I) i heterocikloalkil grupa predstavlja aldoheksozu formule:

gde je svaki R20nezavisan.

[0026] Među poželjnim jedinjenjima iz pronalaska mogu se pomenuti:

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanskakiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(metoksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2-metoksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-metil 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranozid;

-metil 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid;

-metil 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranozid;

-metil 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid;

-6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manopiranoza; -6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manonska kiselina;

-1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]benzil}oksi)etiliden]-β-D-manopiranoza;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-manopiranosiloksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(2-hidroksietil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-dihidroksipropoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(fosfonooksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil fosfat;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil(-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il(metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi1-3-[2-({2-[3-(15-hidroksi-3-okso-2,7,10,13-tetraoksa-4-azapentadek-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4’-bipiperidin-1’-ilkarbonil)oksi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil{-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi{-3-{2-[(2-{3-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil{-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi{-3-{2-[(2-{3-[({[2-(pirolidin-1-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina;

-(2R)-3-[2-({2-[3-({ [bis(2-metoksietil)karbamoil]oksi}metil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-pentaoksa-16-azaciklooktadekan-16-ilkarbonil)oksi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;

-(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(piperidin-1-il)etil]carbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi(fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(rSa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina;

-4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5S)-5{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil fosfat dinatrijumova so;

-1-[(etoksikarbonil)oksi]etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4il)metoksi]fenil}propanoat;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[5-(hidroksimetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina;

-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2’-(hidroksi metil)-2,5’-bipirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.

[0027] Pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), pri čemu je postupak naznačen time da što je kao polazni materijal korišćeno jedinjenje formule (II):

gde A je kao što je definisano za formulu (I) u kome 1 je vezan sa atomom hlora i 2 je vezan sa atomom bora, gde jedinjenje formule (II) je podvrgnuto kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):

gde R11, R14i n su kao što je definisano za formulu (I), i Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule (IV):

gde R11, R14, A i n su kao što je definisano za formulu (I) i Alk je kao što je prethodno definisano, jedinjenje formule (IV) koje je dalje izloženo kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):

gde su R10i R10’ kao što je definisano za formulu (I), i RB1i RB2predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, ili RB1i RB2obrazuju sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten, da se dobije jedinjenje formule (VI):

gde R10, R10’, R11, R14, A i n su kao što je definisano za formulu (I) i Alk je kao što je prethodno definisano, Alk-O-C(O)-estarska funkcija jedinjenja formule (VI) je hidrolizovana da se dobije karboksilna kiselina, koja može po potrebi reagovati sa alkoholom formule Rs’-OH ili hlorisanim jedinjenjem formule Rs’-Cl gde Rs’ predstavlja opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, Rai Rbsu kao što je definisano za formulu (I), da se dobije jedinjenje formule (I), koje može biti prečišćeno prema uobičajenom postupku razdvajanja, koje je konvertovano, po potrebi, u njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje je po potrebi razdvojeno u njegove enantiomere, dijastereoizomere i atropizomere prema uobičajenom postupku razdvajanja, podrazumeva se da u svakom trenutku koji se smatra odgovarajućim tokom gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagensa ili intermedijera sinteze mogu biti zaštićene, naknadno uklonjene zaštite i funkcionalizovane, prema potrebi za sintezom.

[0028] Jedinjenja formula (II), (III), (V), Rs’-OH i Rs’-Cl su ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti od stručnjaka iz oblasti tehnike upotrebom uobičajenih hemijskih reakcija koje se opisuju u literaturi.

[0029] Farmakološka studija jedinjenja iz pronalaska je pokazala da ona imaju pro-apoptotska svojstva. Sposobnost reaktivacije apoptotskog procesa u kanceroznim ćelijama je od velikog terapeutskog interesa u lečenju kancera i imunih i autoimunih bolesti.

[0030] Preciznije, jedinjenja prema pronalasku će biti korisna u lečenju hemo- ili kancera rezistentnih na zračenje.

[0031] Među predviđenim tretmanima karcinoma može se pomenuti, bez ikakvog ograničenja, lečenje kancera mokraćne bešike, mozga, dojke i materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, karcinoma jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i kancera malih ćelija pluća.

[0032] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedno jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutskim ekscipijensima.

[0033] Među farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku mogu se posebno pomenuti one koje su pogodne za oralnu, parenteralnu, nazalnu, per-ili ili transkutanu, rektalnu, perlingvalnu, okularnu ili respiratornu primenu, posebno tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, paketi, kapsule, glosete, pastile, supozitorije, kreme, masti, dermalni gelovi i ampule za piće ili injekcije.

[0034] Doza se razlikuje u zavisnosti od pola, godina i težine pacijenta, načina primene, prirode terapijske indikacije, ili bilo kojih povezanih tretmana, i u opsegu je od 0.01 mg do 1 g na 24 h u jednoj ili više primena.

[0035] Dalje, ovaj pronalazak se odnosi takođe na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa sredstvom protiv kancera koje je izabrano iz genotoksičnih sredstava, mitotičke otrove, antimetabolite, inhibitore proteazoma, kinazne inhibitore i antitela, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže taj tip kombinacije i njihovu upotrebu u pravljenju lekova za upotrebu u tretmanu kancera.

[0036] Povoljno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa EGFR inhibitorom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije.

[0037] U drugom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa mTOR/PI3K inhibitorom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije.

[0038] U poželjnom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa MEK inhibitorom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije.

[0039] Poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa HER2 inhibitorom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije.

[0040] Povoljno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa RAF inhibitorom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije.

[0041] U drugom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa EGFR/HER2 inhibitorom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije.

[0042] U poželjnom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa taksanom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip kombinacije.

[0043] U drugom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa inhibitorom proteazoma, imunomodulatorom ili alkilujućim sredstvom, i takođe na farmaceutske kompozicije koje sadrže takav tip formulacije.

[0044] Kombinacija jedinjenja formule (I) sa sredstvom protiv kancera mogu se primenjivati istovremeno ili sekvencijalno. Način primene je poželjno oralni način primene, i odgovarajuće farmaceutske kompozicije mogu omogućiti trenutno ili odloženo oslobađanje aktivnih sastojaka. Jedinjenja iz kombinacije mogu se davati u obliku dve odvojene farmaceutske kompozicije, svaka sadrži jedan od aktivnih sastojaka, ili u obliku jedne farmaceutske kompozicije, u kojoj su aktivni sastojci u smeši.

[0045] Jedinjenja iz pronalaska se mogu takođe koristiti u kombinaciji sa terapijom zračenja u terapiji kancera.

[0046] Konačno, jedinjenja iz pronalaska mogu biti vezana sa monoklonskim antitelima ili njihovim fragmentima ili vezana za proteinske skele koje mogu biti srodne ili ne sa monoklonskim antitelima.

[0047] Fragmenti antitela se moraju razumeti kao fragmenti Fv, scFv, Fab, F(ab’)2, F(ab’), scFv-Fc tipa ili diatela, koji generalno imaju istu specifičnost vezivanja kao antitela od kojih oni potiču. U skladu sa ovim pronalaskom, fragmenti antitela iz pronalaska se mogu dobiti počevši od antitela upotrebom postupaka kao što je digestija enzimima, kao što su pepsin ili papain, i/ili cepanjem disulfidnih mostova hemijskom redukcijom. Na drugi način, fragmenti antitela sadržani u ovom pronalasku se mogu dobiti postupcima genetičke rekombinacije, koji su takođe dobro poznatim stručnjacima iz oblasti tehnike ili drugačije peptidnom sintezom pomoću, na primer, automatskih sintetizatora peptida kao što su oni koje obezbeđuje kompanija Applied Biosystems, itd.

[0048] Pod proteinima skele (eng. scaffold) koji mogu ili ne moraju biti srodni sa monklonskim antitelima se podrazumeva protein koji sadrži ili ne sadrži imunoglobulinski sklop domena i koji daje kapacitet vezivanja sličan monoklonskom antitelu. Osoba koja je stručna iz oblasti tehnike zna kako da odabere proteinsku skelu. Određenije, poznato je da, da bi bila izabrana, takva skela treba da ima nekoliko karakteristika kao što sledi (Skerra A., J. Mol. Recogn.2000, 13, 167-187): filogenetski dobru očuvanost, robustnu arhitekturu sa dobro poznatom tro-dimenzionalnom molekularnom organizacijom (kao što je, na primer, kristalografija ili NMR), male veličine, bez ili samo sa niskim stepenom post-translacionih modifikacija, jednostavna za proizvodnju, ekspresiju i prečišćavanje. Takva proteinska skela može biti, ali bez ograničenja, struktura koja je odabrana iz grupe koja se sastoji iz fibronektina i preferencijalno desetog domena fibronektina tipa III (FNfn10), lipokalina, antikalina (Skerra A., J. Biotechnol.2001, 74(4):257-75), derivat proteina Z iz domena B stafilokoknog proteina A, tioredoksina A ili bilo kojeg proteina sa ponovljenim domenom kao što je "ankirin ponovak" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "armadilo ponovak", "leucinom-bogat ponovak" ili "tetratrikopeptidni ponovak". Takođe mogu biti pomenuti i derivati skele iz toksina (kao što su, na primer, škorpion, insekt, biljka ili toksini mekušaca ili proteinski inhibitori neuronske azot monoksid sintaze (PIN).

[0049] Sledeće pripreme i primeri ilustruju pronalazak ali ga ne ograničavaju na bilo koji način.

Opšti postupci

[0050] Svi reagensi koji su dobijeni iz komercijalnih izvora su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su dobijeni iz komercijalnih izvora i korišeni su bez daljeg sušenja.

[0051] Fleš hromatografija je izvedena na ISCO CombiFlash Rf 200i sa unapred upakovanim kertridžima od silka gela (RediSep<®>RfGold High Performance).

[0052] Tankoslojna hromatografija je izvedena sa pločama 5 x 10 cm koje su obložene sa Merck Type 60 F254 silika-gelom.

[0053] Zagrevanje u mikrotalasnoj je izvedeno u Anton Parr MonoWave ili CEM Discover<®>instrumentu.

[0054] Preparativna HPLC prečišćavanja su izvedena na Armen Spot sistemu tečne hromatografije sa Gemini-NX<®>10 µM C18, 250 mm X 50 mm i.d. pokretanjem kolone na brzini protoka od 118 mL min<-1>sa UV diodnom detekcijom zraka (210 -400 nm) korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata osim ako nije drugačije naznačeno.

[0055] Analitička LC-MS: Jedinjenja iz ovog pronalaska su karakterisana tečnom hromatografijommasenom spektrometrijom visokih performansi (HPLC-MS) na Agilent HP1200 sa Agilent 6140 kvadrupol LC/MS, koji deluje na načinu jonizacije sa pozitivnim ili negativnim jonima elektrosprejom. Skeniranje molekulske težine je u opsegu od 100 do 1350. Paralelna detekcija UV je izvedena na 210 nm i 254 nm. Uzorci su obezbeđeni kao 1 mM rastvor u ACN, ili u THF/H2O (1:1) sa 5 µL ubrizgavanjem preko petlje. LCMS analize su izvedene na dva instrumenta, jednim koji je radio sa baznim, i drugi sa kiselim eluentima. Osnovni LCMS: Gemini-NX, 3 µm, C18, 50 mm X 3.00 mm i.d. kolona na 23 °C, na brzini protoka od 1 mL min<-1>upotrebom 5 mM amonijum bikarbonata (Solvent A) i Actonitrila (Solvent B) sa gradijentom počev od 100 % Rastvarač A i završetak na 100 % Rastvarača B u odnosu na različito/određeno vremensko trajanje.

[0056] Kiseli LCMS: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 mm, 50 mm 34.6 mm i.d. kolona na 40 °C, na brzini protoka od 1 mL min<-1>korišćenjem 0.02 % v/v mravlje kiseline u vodi (Rastvarač A) i 0.02 % v/v mravlje kiseline u acetonitrilu (Rastvarač B) sa gradijentom počev od 100% Rastvarača A i završno na 100 % Rastvarača B tokom različitog/određenog vremenskog perioda.

[0057]<1>H-NMR merenja su sprovedena na Bruker Avance III 500 MHz spektrometru i Bruker Avance III 400 MHz spekrometru, upotrebom DMSO-d6ili CDCl3kao rastvaračem.<1>H NMR podatak je u obliku vrednosti delta, koje su date u delu na milion (ppm), korišćenjem rezidualnog pika rastvarača (2.50 ppm za DMSO-d6i 7.26 ppm for CDCl3) kao unutrašnjem standardu. Obrasci razdvajanja su označeni sa: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), kvint (kvintet), m (multiplet), br s (široki singlet), dd (dublet od dubleta), td (triplet od dubleta), dt (dublet od tripleta), ddd (dublet od dubleta od dubleta).

[0058] Kombinovana gasna hromatografija i masena spektrometrija niske rezolucije su sprovedeni na Agilent 6850 gasnom hromatografu i Agilent 5975C masenom spektrometru korišćenjem 15 m X 0.25 mm kolone sa 0.25 mm HP-5MS premazom i helijumom kao gasom nosačem. Jonski nosač: EI<+>, 70 eV, 230 °C, kvadrupol: 150 °C, interfejs: 300 °C.

[0059] HRMS su određivani na Shimadzu IT-TOF, temperatura izvora jona 200 °C, ESI /-, napon jonizacije: (+-)4.5 kV. Rezolucija mase min.10000.

[0060] Elementarne analize su urađene na Thermo Flash EA 1112 Elementalnom Analizeru.

[0061]

Skraćenica Naziv

Ac acetil

AIBN 2-[(1-cijano-1-metil-etil)azo]-2-metil-propannitril

AtaPhos bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijum(II)

DCM metilen hlorid

DIPA diizopropilamin

DMF dimetilformamid

DSC N,N’-disukcinimidil karbonat

ekv. ekvivalent

Et etil

HMDS heksametildisilazan

<i>Pr izopropil

Me metil

MeCN acetonitril

NBS N-bromosukcinimid

nBu n-butil

Ph fenil

PPh3trifenilfosfin

s.t. sobna temperatura

t

Bu terc-butil

tBuXPhos 2-di(terc-butilfosfino)-2’,4’,6’-triizopropilbifenil

TEA trietilamin

THF tetrahidrofuran

Opšti postupak I

Korak A

[0062] 1 ekv. Preparata 1, 2 ekv. odgovarajućeg derivate boronske kiseline, 2 ekv. cezijum karbonata i 0.1 ekv. bis(PPh3)paladijum(II) dihloridi su stavljeni u balon. Smeša 1,4-dioksana i vode (4:1, 10 mL/mmol) je dodata i dobijena smeša je mešana na 60 °C u atmosferi koja sadrži argon sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa slanim rastvorom i pH je podešena do 6 sa 2M vodenim rastvorom HCl, i nakon toga je ekstrahovana sa DCM. Isparljive materije iz odvojene organske faze su uparene pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom DCM i metanola kao eluenata.

Korak B

[0063] Dobijeni intermedijer je rastvoren u dioksan-voda razmeri 1:1 (10 mL/mmol) i 10 ekv. LiOH 3 H2O je dodato. Smeša je mešana na s.t. sve dok nije primećena dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralizovana sa 2M vodenim rastvorom HCl, ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je izolovan.

Opšti postupak II

Korak A

[0064] 1 ekv. Preparata 2 ili 1 ekv. Preparata 3, 2 ekv. odgovarajućeg alkohola (osim ukoliko nije drugačije naznačeno) i 2 ekv. PPh3su rastvoreni u suvom toluenu (0.2M za fenom). 2 ekv. di-terc-butil azodikarboksilata je dodato i smeša je mešana na 60 °C u prisustvu azota sve dok nije primećena dalja konverzija. Isparljive materije su uparene pod redukovanim pritiskom i sirovi intermedijer je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije upotrebom etil acetata i metanola kao eluenata.

Korak B

[0065] Dobijeni intermedijer je rastvoren u dioksan-voda razmeri 1:1 (10 mL/mmol) i 10 ekv. LiOH 3 H2O je dodato. Smeša je mešana na s.t. sve dok nije primećena dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralizovana sa 2M vodenim rastvorom HCl, i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je izolovan.

Opšti postupak III

Korak A

[0066] U rastvor 1 ekv. Preparata 5 u suvom acetonitrilu (15 mL/mmol) 1.5 ekv. DSC i 3 ekv. TEA je dodat i smeša je mešana jedan sat na s.t. U dobijenu smešu 2 ekv. odgovarajućeg amina je dodato i dalje je mešano u trajanju od 1 h na s.t. Reakciona smeša je direktno ubrizgana na fleš kolonu silicijum dioksida (160 g/mmol, kondicionirana sa EtOAc) i hromatografisana korišćenjem EtOAc i MeOH (koji sadrže 1.2 % NH3) kao eluente.

Korak B

[0067] Proizvod iz Koraka A je rastvoren u dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i 10 ekv. LiOH 3 H2O je dodat. Smeša je mešana na s.t. sve dok nije primećena dalja konverzija. Nakon toga je neutralizovana sa 2M HCl i direktno je ubrizgana na RP18 kolonu i hromatografisana korišćenjem 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je izolovan.

Opšti postupak IV

Korak A

[0068] 1 ekv. odgovarajućeg derivata fenola, 2 ekv. odgovarajućeg derivata alkohola, i 2 ekv. PPh3su razblaženi u suvom toluenu (0.2M za fenol) u atmosferi koja sadrži N2nakon čega je dodato 2 ekv. di-tercbutil azodikarboksilata i smeša je mešana na 60 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata.

Korak B

[0069] 1 ekv. derivata fenola koji je dobijen u Koraku A je rastvoren u suvom THF. Rastvor je ohlađen do -78 °C u prisustvu argona i nakon toga je u kapima dodavan 1.2 ekv.<n>BuLi (1.6M u heksanu). Nakon 15 minuta, 1.5 ekv. 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan je dodat u kapima. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeši je polako dozvoljeno zagrevanje do s.t. Nakon toga smeša je ugašena sa NH4Cl rastvorom i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata.

Opšti postupak V

[0070] 1 ekv. Preparata 1, 3 ekv. odgovarajući derivat boronske kiseline, 4.5 ekv. cezijum karbonata i 0.15 ekv. bis(PPh3)paladijum(II) dihlorida u dioksanu (30 mL/mmol) i vodi (15 mL/mmol) su mešani u atmosferi koja sadrži N2na 60 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je ohlađena do s.t., nakon čega je 20 ekv. LiOH x H2O (832 mg/mmol) dodato i smeša je mešana sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa slanim rastvorom, pH je podešena do 6 pomoću 1M HCl, nakon čega je smeša proceđena i precipitat je ispran sa dioksanom. Isparljive materije filtrata su uparene pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata.

Preparat 1: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi-3-[2-[(2-hloro pirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat

Korak A: 6-Jodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-on

[0071] Balon sa okruglim dnom zapremine 2 L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, termometrom i refluks kondenzatorom je napunjen sa 433 mL rastvora sirćetne kiseline, 13 mL sumporne kiseline i 87 mL vode.69.3 g 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0.46 mol), 51.9 g perjodne kiseline (0.23 mol) i 104 g joda (0.41 mol) su dodati u mešani rastvor koji je zagrevan na 60 °C tokom 1 h. Dobijena suspenzija je ohlađena do s.t., proceđena, isprana sa mešom sirćetne kiseline i vode (5:1) i nakon toga sa dietil etrom. Dobijena bež kristalna čvrsta supstanca je osušena na vazduhu da se dobije 6-jodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-on.

[0072]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)

[0073]<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 168.3, 155.9, 146.1, 130.8, 126.7, 76.4

Korak B: 4-Hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin

[0074] Balon sa okruglim dnom zapremine 1 L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, termometrom, refluks kondenzatorom i CaCl2-cevi je napunjen sa 113 mL fosfor oksihlorida i 35 mL N,N-dimetilanilina (0.29 mol).75.54g 6-jodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (iz Koraka A)(0.27 mol) je dodat u smešu u porcijama tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na 105 °C tokom 1 h. Dobijena suspenzija je ohlađena do 10 °C, proceđena i isprana sa heksanom. Sirovi proizvod je dodat na ledenu vodu i mešan je u trajanju od 10 minuta, proceđen, ispran sa hladnom vodom, dietil etrom i osušen na vazduhu da se dobije 4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin kao bež kristalna supstanca.

[0075]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)

[0076]<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 172.3, 152.9, 151.9, 131.1, 128.9, 86.5

Korak C: 5-Bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin

[0077] Balon sa okruglim dnom zapremine 2 L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom i balončić je napunjen sa 600 mL MeCN. 84.9 g 4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina (iz Koraka B) (0.29 mol), 50.9 g NBS (0.29 mol) i 8.5 mL kompleksa dietil etra tetrafluoroborne kiseline su dodati. Reakciona smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dalje 22.9 g (0.12 mol) NBS je dodato u smešu u tri delova. Nakon hlađenja suspenzije na 0 °C i dodatnog mešanja od 1h precipitat je otklonjen ceđenjem, ispran sa acetonitrilom i osušen na vazduhu da se dobije 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin kao bež kristalna čvrsta supstanca.

[0078]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H)

[0079]<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.3, 152.9, 152.3, 126.0, 112.4, 92.9

Korak D: 5-Bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin

[0080] 75.08 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina (iz Koraka C) (200 mmol), 53.63 g 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (240 mmol), 130 g cezijum karbonata (400 mmol), 2.245 g Pd(OAc)2(10 mmol) i 8.50 g<t>BuXPhos (20 mmol) su postavljeni u balon zapremine 2 L.600 mL THF-a i 200 mL voda su dodati, i nakon toga su mešani preko noći na 70 °C u atmosferi koja sadrži argon. THF je uparen, i nakon toga je proizvod sakupljen ceđenjem. Sirovi proizvod je izložen dejstvu ultrazvučnih talasa u 250 mL MeCN i ponovo proceđen. Nakon toga 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin je kristalizovan iz EtOH/THF (2:1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)

Korak E: [2-(Bromometil)fenil]acetat

[0081] 60.07 g 2-metilfenil acetat (400 mmol) i 106.8 g NBS (600 mmol) su postavljeni u balon zapremine 1 L. Dodato je 500 mL cikloheksana, i zatim sa intenzivnim mešanjem 3.284 g AIBN (20 mmol) je dodato tokom 30 minuta. Smeša je mešana na 80 °C sve dok nije primećena dalja konverzija, zatim je ohlađena do s.t. Precipitat je uklonjen ceđenjem i ispran sa cikloheksanom. Matična tečnost je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod je korišćen u Koraku B bez daljeg prečišćavanja.

Korak F: Etil 2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat

[0082] 23.10 g anhidrovanog LiCl (545 mmol) i 65.36 g anhidrovanog ZnCl2(479.6 mmol) je postavljeno u balon zapremine 2 L, zatim je osušen na 160 °C pod 0.1 mmHg tokom 1 h. Nakon hlađenja do s.t. u atmosferi koja sadrži argon, 26.49 g strugotine magnezijuma (1090 mmol) i 1 L suvog prethodno ohlađenog (0 °C) THF-a je dodato. Dobijena smeša je uronjena u ledeno kupatilo, i nakon toga je mešana u trajanju od 30 minuta.

[0083] 100 g [2-(bromometil)fenil] acetata (iz Koraka E) (~ 436 mmol) je rastvoreno u 120 mL suvog THF-a i dodato je u prethodno ohlađene neorganske materije tokom 15 minuta. Nakon dodavanja reagensa dobijena smeša je mešana u trajanju od 45 minuta uz održavanje temperature između 0-5 °C. Smeša 64.82 mL etil 2-oksoacetata (654 mmol, 50 % in toluene) je dodavana tokom 5 minuta i dobijena smeša je mešana dodatnih 15 minuta.

[0084] Iz smeše preostale neorganske materije su uklonjenje ceđenjem, i nakon toga je 500 mL MeOH dodato u filtrat. Smeša je mešana dok se ne završi migracija intramolekularne acetil grupe sa fenolnog kiseonika na alkil kiseonik. U smešu je dodato 30 mL sirćetne kiseline nakon čega su isparljive materije uparene pod redukovanim pritiskom. U ostatak je dodato 350 mL vode i nakon toga je ekstrahovano sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim NaHCOs i sa slanim rastvorom, i nakon toga su osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni pod redukovanim pritiskom. U ostatak je dodato 100 mL heksana i zatim je mešano tokom 30 minuta na 0 °C. Obrazovani beli kristali su sakupljeni ceđenjem i isprani heksanom pri čemu se dobija etil 2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)-(rac).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)

Korak G: Etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat i etil (2S)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat

[0085] Enantiomeri etil 2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata (iz Koraka F) su odvojeni preko hiralne hromatografije. Kolona: OD; Eluenti: heptan / EtOH; enantiomer koji je ranije eluiran je sakupljen kao etil (2S)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil) propanoat sa 99.8 % ee i enantiomer koji je eluiran kasnije je sakupljen kao etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat sa 99.9 % ee.

Korak H: (4-Bromo-2-hloro-fenoksi)-trimetil-silan

[0086] 20.8 g 4-bromo-2-hloro-fenol (100 mmol) je rastvoren u 150 mL suvog THF-a nakon čega je dodato 24.2 g HMDS (150 mmol). Reakciona smeša je mešana na 85 °C u atmosferi koja sadrži azot u trajanju od 1.5 h zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom pri čemu se dobija proizvod koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)

Korak I: 4-Bromo-2-hloro-3-metil-fenol

[0087] 48 mL<n>BuLi rastvora u heksanima (2.5M, 120 mmol) je dodavano u kapima u rastvor 12.1 g suvog DIPA (120 mmol) u 250 mL suvog THF-a na -78 °C u atmosferi koja sadrži argon. Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta na istoj temperaturi nakon čega je u kapima dodato 28.0 g (4-bromo-2-hloro-fenoksi)trimetil-silana (iz Koraka H) (100 mmol). Nakon 2.5 h 21.3 g MeI (150 mmol) je dodato u kapima nakon čega je kupatilo za hlađenje uklonjeno i smeša je uklonjena preko noći. Reakcija je ugašena sa 100 mL rastvoraNH4OH i 200 mL rastvora NH4Cl i ekstrahovana je sa EtOAc, osušena preko Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijena tamna masa je refluksovana sa čistim heksanom nekoliko puta (150-150 mL alikvote) i dekantovana ostavljajući za sobom crni talog. Kombinovane organske faze su koncentrovane pod redukovanim pritiskom dajući 19.0 g 4-bromo-2-hloro-3-metil-fenol, sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)

Korak J: (4-Bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-trimetil-silan

[0088] 20.8 g HMDS (129 mmol) je dodat u rastvor 19.0 g 4-bromo-2-hloro-3-metilfenola (iz Koraka I) (86.0 mmol) u 150 mL suvog THF-a. Smeša je mešana na 85 °C u balonu koji sadrži argon 1.5 h i nakon toga je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Dobijeni (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-trimetil-silan je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)

Korak K: 2-Hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol

[0089] Rastvor 25.2 g (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-trimetil-silana (iz Koraka J) (86.0 mmol) u 250 mL suvog THF-a je ohlađen do -78 °C u prisustvu argona i nakon toga je u kapima dodavano 38 mL<n>BuLi u heksanima (2.5M, 94.6 mmol). Nakon 5 minuta, 19.2 g 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (103 mmol) je dodato u kapima. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeši je polako dozvoljeno da se zagreje do s.t. Nakon toga je smeša dodata u 200 mL rastvora NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod redukovanim pritiskom i propušteni su kroz uložak od silika gela upotrebom heksana i EtOAc kao eluenata. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz smeše EtOAc i heksana da se dobije 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenol.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)

Korak L: 1-[2-[2-Hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metilpiperazin

[0090] 10.0 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (iz Koraka K) (37.2 mmol), 8.7 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (60.3 mmol) i 15.8 g PPh3(60.3 mmol) su rastvoreni u 100 mL suvog toluena i nakon toga je u kapima dodato 27 mL dietil azodikarboksilata (60.3 mmol, 40 % rastvor u toluenu) . Smeša je mešana na 50 °C u prisustvu argona tokom 1.5 h. Isparljive materije su uparene pod redukovanim pritiskom i dodato je 100 mL Et2O. Istaloženi beli kristali su uklonjeni ceđenjem i isprani sa Et2O. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i prečišćen pomoću fleš hromatografije upotrebom CHCl3i MeOH kao eluenata. Dobijeno svetlo braon ulje je kristalizovano iz heksana da se dobije 1-[2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazin kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

Korak M: Etil (2R)-2-acetoksi-3-[2-[(2-hloropirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat

[0091] 9.06 g etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata (iz Koraka G, 36 mmol), 7.12 g 2-hloro-4-(hlorometil)pirimidina (44 mmol), 5.97 g K2CO3(44 mmol) i 1.22 g KI (1.22 mmol) su postavljeni u balon zapremine 250 mL.70 mL DMF-a je dodato i smeša je mešana na s.t. u prisustvu N2sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je reakciona smeša razblažena sa vodom i nakon toga je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preko fleš hromatografije upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije etil (2R)-2-acetoksi-3-[2-[(2-hloropirimidin-4-il)metoksi] fenil]propanoat.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.07 (qm, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)

Korak N: Etil (2R)-3-[2-[(2-hloropirimidin-4-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanoat

[0092] 8.568 g etil (2R)-2-acetoksi-3-[2-[(2-hloropirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoata (iz Koraka M) (23 mmol) je rastvoreno u 100 mL etanola, zatim 1.8 mL rastvora natrijum etoksida (1.0M u etanolu) je dodato i mešan je sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su osušene preko Na2SO4, proceđene i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije etil (2A)-3-[2-[(2-hloro-pirimidin-4-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanoat.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.11 (t, 3H)

Korak O: Preparat 1

[0093] 17.18 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (iz Koraka D, 50 mmol) i 18.52 g etil (2R)-3-[2-[(2-hloropirimidin-4-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanoata (iz Koraka N, 55 mmol) su rastvoreni u 250 mL suvog THF-a, zatim je dodato 48.87 g Cs2CO3(150 mmol) i smeša je mešana na 70 °C u prisustvu N2sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je ohlađena do s.t., zatim su dodati 2.17 g 1-[2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metilpiperazina (iz Koraka L, 55 mmol), 560 mg AtaPhos (2.5 mmol) i 250 mL H2O, i smeša je mešana u prisustvu azota na 70 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon faznog razdvajanja vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni su preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Proizvod je razdvojen pomoću fleš hromatografije upotrebom EtOAc i MeOH (koji sadrži 1.2 % NH3) kao eluente. Preparat 1 je dobijen kao smeša atropizomera.

[0094]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.29-4.11 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.15-2.15 (br s, 8H), 3.13 (dd, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)

[0095] (M+2H)<2+>= 416.1197

Preparat 2: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(3-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat

[0096] Upotrebom Opšteg postupka I Korak A i 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola kao pogodnog derivata boronske kiseline, Preparat 2 je dobijen kao smeša dijasteroizomera.

[0097] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.94-6.90 (dm, 1H), 6.78-6.73 (tm, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.51 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.26-4.00 (m, 4H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 3.00-2.30 (br s, 8H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)

[0098] (M+2H)<2+>= 445.1524

Preparat 3: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(4-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat

[0099] Upotrebom Opšteg postupka I Korak A i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola kao pogodnog derivate boronske kiseline, Preparat 3 je dobijen kao smeša dijastereoizomera.

[0100]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.19 (br s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.03-2.41 (m, 13H), 2.56 (dd, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)

[0101] (M+2H)<2+>= 445.1517

Preparat 4a: 2-[2-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan [0102] Upotrebom Opšteg postupka IV, 2-jodofenol kao odgovarajući fenol i (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol kao odgovarajući alkohol, Preparat 4a je dobijen.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (dd, 1H), 7.41 (tm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (td, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)

Preparat 4b: 2-[2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

[0103] Upotrebom Opšteg postupka IV, 2-jodofenola kao odgovarajućeg fenola i 2-(2-metoksietoksi)etanola kao odgovarajućeg alkohola, Preparat 4b je dobijen.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)

Preparat 4c: 2-[2-[2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan [0104] Upotrebom Opšteg postupka IV, 2-jodofenol kao odgovarajući fenol i 2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etanol kao odgovarajući alkohol, Preparat 4c je dobijen.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.71-3.39 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)

Preparat 4d: 2-[2-(2-metoksietoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Korak A: 1-bromo-2-(2-metoksietoksimetil)benzen

[0105] U 20 mL 2-metoksietanola (672 mmol, 20 ekv.) 4.03 g natrijum hidrida (100.8 mmol, 60 % u ulju, 3 ekv.) je dodato u malim porcijama na 0 °C. Nakon mešanja od 30 minuta, 8.40 g 1-bromo-2-(bromometil)benzena (33.6 mmol, 1 ekv.) je dodato, zatim je reakciona smeša uklonjena sa kupatila za hlađenje i dalje je mešana na s.t. sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prošćišćen sa fleš hromatografijom upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije 1-bromo-2-(2-metoksietoksimetil) benzen.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H)

Korak B: Preparat 4d

[0106] Proizvod iz Koraka A je pretvoren u odgovarajući boronski estar upotrebom Opšteg postupka IV Korak B da se dobije Preparat 4d.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)

Preparat 4e: 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-(2-tetrahidropiran-2-iloksietoksimetil) fenil]-1,3,2-dioksaborolan

Korak A: 2-[2-[(2-jodofenil)metoksi]etoksi]tetrahidropiran

[0107] U rastvor 2.34 g (2-jodofenil)metanola (10 mmol, 1 ekv.) u 25 mL suvog DMF-a 440 mg natrijum hidrida (11 mmol, 60 % u ulju, 1.1 ekv.) je dodato u malim porcijama na 0 °C. Nakom 30 minutnog mešanja, 2.5 g 2-(2-bromoetoksi)tetrahidropiran (12 mmol, 1.2 ekv.) je dodat, zatim je reakcija uklonjena sa kupatila za hlađenje i dalje je mešana na 50 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je prekonMgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije 2-[2-[(2-jodofenil)metoksi]etoksi]tetrahidropiran.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H)

Korak B: Preparat 4e

[0108] U rastvor 1.0 g proizvoda iz Koraka A (2.76 mmol, 1 ekv.) u 15 mL suvog THF-a 4.24 mL<i>PrMgCl 3 LiCl (5.52 mmol, 1.3M u THF, 2 ekv.) je dodato na 0 °C tokom 2 minuta. Nakom 10 minutnog mešanja, 1.40 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (6.9 mmol, 2.5 ekv.) je dodato zatim je mešano na 0 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije Preparat 4e.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 4H)

Preparat 4f: 2-[2-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksimetil]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Korak A: 4-[(2-bromofenil)metoksimetil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan

[0109] U rastvor 1.3 mL (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanola (11 mmol, 1.1 ekv.) u 25 mL suvog DMF-a 440 mg natrijum hidrida (11 mmol, 60 % u ulju, 1.1 ekv.) je dodato u malim porcijama na 0 °C. Nakon 30 minutnog mešanja, 2.5 g 1-bromo-2-(bromometil)benzena (10 mmol, 1 ekv.) je dodato, zatim je reakciona smeša uklonjena sa kupatila za hlađenje i mešana je na st sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.

Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije 4-[(2-bromofenil)metoksimetil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.65 (dd, 2H), 4.36 (qui, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)

Korak B: Preparat 4f

[0110] Proizvod iz Korak A je pretvoren u odgovarajući boronski estar upotrebom Opšteg postupka IV Korak B da se dobije Preparat 4f.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (dd, 2H), 4.20 (qui, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 1.26 (s, 3H)

Preparat 4g: 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(2-tetrahidropiran-2-iloksietoksimetil) fenil]-1,3,2-dioksaborolan

Korak A: 2-[2-[(3-jodofenil)metoksi]etoksi]tetrahidropiran

[0111] U rastvor 2.34 g (3-jodofenil)metanola (10 mmol, 1 ekv.) u 25 mL suvog DMF 440 mg natrijum hidrida (11 mmol, 60 % u ulju, 1.1 ekv.) je dodato u malim porcijama na 0 °C. Nakom 30 minutnog mešanja, 2.5 g 2-(2-bromoetoksi)tetrahidropiran (12 mmol, 1.2 ekv.) je dodat, zatim je reakciona smeša uklonjena sa kupatila za hlađenje i mešana je na 50 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije 2-[2-[(3-jodofenil)metoksi]etoksi]tetrahidropiran. MS (EI, 70 eV) m/z (% relativni intenzitet, [jon]): 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362 (1)

Korak B: Preparat 4g

[0112] U rastvor 1.0 g Proizvod iz Koraka A (2.76 mmol, 1 ekv.) u 15 mL suvog THF-a 4.24 mL<i>PrMgCl 3 LiCl (5.52 mmol, 1.3M u THF-u, 2 ekv.) je dodato na 0 °C tokom 2 minuta. Nakon 10 minutnog mešanja, 1.40 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (6.9 mmol, 2.5 ekv.) je dodato zatim je mešano na 0 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije Preparat 4g.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 1.94-1.47 (m, 6H), 1.37 (s, 12H)

Preparat 4h: 2-[3-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

[0113] U rastvor 880 mg (4 mmol, 1 ekv.) 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenola i 1371 mg (5.0 mmol, 1.25 ekv.) [2-metoksi-1-(metoksimetil)etil] 4-metilbenzensulfonata u 16 mL DMF-a, 1954 mg (6.0 mmol, 1.5 ekv.) cezijum karbonata je dodato i mešano je na 75 °C u trajanju od 16 h, zatim na 85 °C u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je ohlađena do s.t. i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. U ostatak 25 mL slanog rastvora je dodato i ekstrahovan je sa 3 x 25 mL etil acetata. Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan je pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelom upotrebom heptana i etil acetata kao eluenata da se dobije Preparat 4h.

HRMS izračunato za C17H27BO5: 322.1952; pronađeno 323.2025 (M+H)

Preparat 4i: 2-[4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]fenil]-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioksaborolan

[0114] U rastvor 880 mg (4 mmol, 1.0 ekv.) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola i 1371 mg (5.0 mmol, 1.25 ekv.) [2-metoksi-1-(metoksimetil)etil] 4-metilbenzensulfonata u 16 mL DMF-u, 1954 mg (6.0 mmol, 1.5 ekv.) cezijum karbonata je dodato i mešano je na 75 °C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do s.t. i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. U ostatak 25 mL slanog rastvora je dodato i ekstrahovano je sa 3 X 25 mL etil acetata. Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan je pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom heptana i etil acetata kao eluenata da se dobije Preparat 4i. HRMS izračunato za C17H27BO5: 322.1952; pronađeno 323.2036 (M+H)

Preparat 4i: [(2R)-4,5-diacetoksi-6-metoksi-2-[[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]metil]tetrahidropiran-3-il] acetat

Korak A: Metil 2,3,4-tri-O-acetil-α-D-manopiranozid

[0115] 2.25 g (4 mmol) metil 2,3,4-tri-O-acetil-6-trifenilmetil-α-D-manopiranozid je rastvoren u 30 mL sirćetne kiseline na 85 °C, zatim je dodato 15 mL vode i mešano je na 90 °C tokom 1 h. Ohlađeno je do s.t. nakon čega je sipano na ledeno hladni slani rastvor. Smeša je proceđena i filtrat je ekstrahovan sa dihlormetanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen je i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom heptana i etil acetata kao eluenata da se dobije metil 2,3,4-tri-O-acetil-αD-manopiranozid.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5.11-5.03 (m, 3H), 4.85 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.11-1.91 (s, 9H)

Korak B: Preparat 4j

[0116] Polazeći od metil 2,3,4-tri-O-acetil-α-D-manopiranozidа i 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola upotrebom Opšteg postupka IV KorakA, Preparat 4j je dobijen.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.31 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.15-1.92 (s, 9H), 1.29 (s, 12H)

Preparat 4k: 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-[[(2S)-3,4,5,6-tetrametoksitetrahidropiran-2-il]metoksi]fenil]-1,3,2-dioksaborolan

Korak A: metil-6-trifenilmetil 2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid

[0117] U rastvor 8.08 g (18.51 mmol) metil 6-trifenilmetil-α-D-manopiranozida u 150 mL DMF-u 2.89 g natrijum hidrida (60 % u mineralnom ulju, 72.2 mmol, 3.9 ekv.) je dodato u porcijama na 0 °C i mešano je na ovoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Zatim je u kapima dodat 5.20 mL MeI (11.8 g, 83.3 mmol, 4.5 ekv.) na 0 °C i mešan je na s.t. u trajanju od 16 h. U reakcionu smešu je dodato 10 mL MeOH i mešana je u trajanju od 15 minuta, zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 200 mL vode i ekstrahovan je sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen je i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom heptana i etil acetata kao eluenata da se dobije metil-6-trifenilmetil 2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.44-7.23 (m, 15H), 4.85 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (t, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.1 (dd, 1H)

Korak B: metil 2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid

[0118] 1.914 g metil-6-trifenilmetil 2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid (4.0 mmol) je rastvoren u 30 mL sirćetne kiseline na 85 °C, zatim je dodato 15 mL vode i mešano je na 90 °C u trajanju od 1 h. Ohlađena je do s.t. i sipana je na ledeno hladni slani rastvor. Smeša je proceđena i filtrat je ekstrahovan sa dihlorometan. Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen je i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom heptana i etil acetata kao eluenata da se dobije metil 2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.72 (d, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.22 (m, 1H)

Korak C: Preparat 4k

[0119] Polazeći od metil 2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozida i 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola upotrebom Opšteg postupka IV KorakA, Preparat 4k je dobijen.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.31 (dd, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (dm, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

Preparat 41: [(2R)-4,5-diacetoksi-6-metoksi-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]metil]tetrahidropiran-3-il] acetat

[0120] Polazeći od metil 2,3,4-tri-O-acetil-α-D-manopiranozida (iz Preparata 4j Korak A) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola upotrebom Opšteg postupka IV Korak A, Preparat 41 je dobijen.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.60(m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.14-1.92 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)

Preparat 4m: 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-[[(25)-3,4,5,6-tetrametoksitetrahidropiran-2-il]metoksi]fenil]-1,3,2-dioksaborolan

[0121] Polazeći od metil 2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozida (iz Preparata 4j Korak A) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola upotrebom Opšteg postupka IV Korak A, Preparat 4m je dobijen.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.61 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.37-3.28 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)

Preparat 4n: [(2R)-4,5,6-triacetoksi-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]metil]tetrahidropiran-3-il] acetat

Korak A: 1,2,3,4-tetra-O-acetil-α/β-D-manopiranoza

[0122] 2.36 g 1,2,3,4-tetra-O-acetil-6-trifenilmetil-α/β-D-manopiranoze (4.0 mmol) je rastvoreno u 30 mL sirćetne kiseline na 65 °C, zatim je dodato 15 mL vode i mešano je na 65 °C u trajanju od 1 h. Ohlađeno je na s.t. i sipano je na ledeno hladni slani rastvor. Smeša je proceđena i filtrat je ekstrahovan sa dihlormetanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen je i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom heptana i etil acetata kao eluenata da se dobije 1,2,3,4-tetra-O-acetil-α/β-D-manopiranoza.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6.06-5.97 (d, 1H), 5.20-5.06 (t, 1H), 5.31-5.18 (dd, 1H), 5.35-5.14 (dd, 1H), 4.89-4.87 (t, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.20-1.90 (s, 12H)

Korak B: Preparat 4n

[0123] Polazeći od 1,2,3,4-tetra-O-acetil-α/β-D-manopiranoze i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola upotrebom Opšteg postupka IV Korak A, Preparat 4n je dobijen kao smeša stereoizomera.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.60 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.15-6.00 (d, 1H), 5.43-5.15 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 2.19-1.92 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)

Preparat 4o: [(3R,4S,6S)-3,4,5-triacetoksi-6-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metoksi]tetrahidropiran-2-il]metil acetat

i

Preparat 4p: [(2R,3aS,6R,7S)-6,7-diacetoksi-2-metil-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metoksi]-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-[1,3]dioksolo[4,5-b] piran-5-il]metil acetat

Korak A: 1-bromo-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α/β-D-manopiranoza

[0124] 1 mL anhidrida sirćetne kiseline je dodato u 30 mL HBr u sirćetnoj kiselini (33 %) i mešan je na s.t. tokom 16 h. Ohlađen je do 0 °C, i rastvor 7.50 g 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-α/β-D-manopiranoze (19.2 mmol) u 30 mL dihlormetanu je dodat u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 2 h zatim na s.t. tokom 16 h. Smeša je ohlađena do 0 °C i sipana je na 100 mL ledene vode. Razblažena je sa 120 mL DCM zatim su faze razdvojene. Organski sloj je ispran sa ledeno hladnom vodom, zasićenim NaHCOs i ponovo sa vodom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen je i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije 1-bromo-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α/β-D-manopiranoza.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6.77 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)

Korak B: Preparati 4o and 4p

[0125] U rastvor 819 mg [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] metanola (3.50 mmol, 1 ekv.), 2015 mg 1-bromo-2,3,4,6-tetra-O-acetil-α/β-D-manopiranoza (4.90 mmol, 1.4 ekv.), 467 mg skolidina (3.85 mmol, 1.1 ekv.) u 100 mL DCM 1708 mg srebro trifluorometansulfonata (6.65 mmol, 1.9 ekv.) u 15 mL toluena je dodato u kapima na -78 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeši je omogućeno postepeno zagrevanje do s.t. (3 h), zatim je mešana u trajanju od 10 h. Smeša je proceđena kroz uložak od Celita, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom heptana i etil acetata kao eluenata da se dobije Preparat 4o kao prvi eluirani proizvod<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.69 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 3H), 4.96 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.12-1.91 (s, 12H), 1.29 (s, 12H); i Preparat 4p kao kasniji eluirani proizvod.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.63 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.59 (d, 1h) 4.54 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.01-1.97 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

Preparat 4q: [5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-il] metanol

[0126] 113 mg (5-bromopirimidin-2-il)metanola (0.6 mmol) i 609 mg 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (2.4 mmol) je rastvoreno u 6 mL dioksana, zatim 353 mg KOAc (3.6 mmol) i 66 mg PdCl23dppf (0.09 mmol) je dodato. Smeša je mešana u prisustvu azota na 60 °C u trajanju od 2 h. Dobijena smeša je korišćena bez dalje obrade. MS (M+H): 237.1

Preparat 5: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat

[0127] Upotrebom Opšteg postupka I Korak A i [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metanola kao odgovarajućeg boronskog estra, Preparat 5 je dobijen kao seša dijastereoizomera. MS: [M+H]<+>= 903.2

Primer 1: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

[0128] Polazeći od Preparata 2 upotrebom Opšteg postupka I KorakB, Primer 1 je dobijen. HRMS izračunato za C46H42ClFN6O6S: 860.2559; pronađeno 431.1349 (M+2H)<2+>

Primer 2: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

[0129] Polazeći od Preparata 3 upotrebom Opšteg postupka I KorakB, Primer 2 je dobijen. HRMS izračunato za C46H42ClFN6O6S: 860.2559; pronađeno 431.1371 (M+2H)<2+>

Primer 3: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi}-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0130] Polazeći od Preparata 1 i [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metanola upotrebom Opšteg postupka I, Primer 3 je dobijen. HRMS izračunato za C47H44ClFN6O6S: 874.2715; pronađeno 438.141 (M+2H)<2+>

Primer 4: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0131] Polazeći od Preparata 1 i [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metanola upotrebom Opšteg postupka I, Primer 4 je dobijen. HRMS izračunato za C47H44ClFN6O6S: 874.2715; pronađeno 438.1449 (M+2H)<2+>

Primer 5: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina

[0132] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4a upotrebom Opšteg postupka I, Primer 5 je dobijen. HRMS izračunato za C52H52ClFN6O8S: 974.324; pronađeno 488.1698 (M+2H)<2+>

Primer 6: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0133] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4b upotrebom Opšteg postupka I, Primer 6 je dobijen. HRMS izračunato za C51H52ClFN6O8S: 962.324; pronađeno 482.1695 (M+2H)<2+>

Primer 7: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina

[0134] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4c upotrebom Opšteg postupka I, Primer 7 je dobijen. HRMS izračunato za C53H56ClFN6O9S: 1006.3502; pronađeno 504.1828 (M+2H)<2+>

Primer 8: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(metoksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0135] Polazeći od Preparata 1 i [2-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana upotrebom Opšteg postupka I, Primer 8 je dobijen. HRMS izračunato za C48H46ClFN6O7S: 888.2872; pronađeno 445.1518 (M+2H)<2+>

Primer 9: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2-metoksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0136] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4d upotrebom Opšteg postupka I, Primer 9 je dobijen. HRMS izračunato za C50H50ClFN6O7S: 932.3134; pronađeno 467.164 (M+2H)<2+>

Primer 10: (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroksietoksi)metil] fenil} pirimidin-4-il)metoksi] fenil} propanska kiselina

[0137] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4e upotrebom Opšteg postupka I, nakon završetka reakcije u Koraku B pH je podešen do 1 sa 2M vodenim rastvorom HCl i mešan je sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je neutralizovan sa 10 % vodenim rastvorom K2CO3, razblažen sa slanim rastvorom, ekstrahovan sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparative hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen da se dobije Primer 10. HRMS izračunato za C49H48N6O7FSCl: 918.2978; pronađeno 460.1572 (M+2H)<2+>

Primer 11: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi] metil} fenil) pirimidin-4-il] metoksi} fenil)propanska kiselina

[0138] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4f upotrebom Opšteg postupka I, Primer 11 je dobijen. HRMS izračunato za C53H54C1FN6O8S: 988.3397; pronađeno 495.1762 (M+2H)<2+>

Primer 12: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0139] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4g upotrebom Opšteg postupka I, nakon završetka reakcije u Koraku B pH je podešen do 1 sa 2M vodenim rastvorom HCl i mešan je sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je neutralizovan sa 10 % vodenim rastvorom K2CO3, razblažen sa slanim rastvorom, ekstrahovan sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen da se dobije Primer 12. HRMS izračunato za C49H48ClFN6O7S: 918.2978; pronađeno 460.1556 (M+2H)<2+>

Primer 13: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0140] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4h upotrebom Opšteg postupka I, Primer 13 je dobijen. HRMS izračunato za C51H52ClFN6O8S: 962.324; pronađeno 482.1694 (M+2H)<2+>

Primer 14: (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenill-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0141] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4i upotrebom Opšteg postupka I, Primer 14 je dobijen. HRMS

izračunato za C51H52ClFN6O8S: 962.324; pronađeno 482.1678 (M+2H)<2+>

Primer 15: (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0142] Polazeći od Preparata 3 i (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanola upotrebom Opšteg postupka II nakon završetka reakcije u Koraku B pH je podešena do 1 sa 2M vodenim rastvorom HCl i mešano je sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je neutralizovano sa 10 % vodenim rastvorom K2CO3razblaženo sa slanim rastvorom, ekstrahovano sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preko preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen da se dobije Primer 15. HRMS izračunato za C49H48N6O8FSCl: 934.2927; pronađeno 468.1531 (M+2H)<2+>

Primer 16: metil 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranozid

[0143] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4j upotrebom Opšteg postupka V, Primer 16 je dobijen. HRMS izračunato za C53H54ClFN6O11S: 1036.3243; pronađeno 519.1696 (M+2H)<2+>

Primer 17: metil 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid

[0144] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4k upotrebom Opšteg postupka I, Primer 17 je dobijen. HRMS izračunato za C56H60ClFN6O11S: 1078.3713; pronađeno 540.1936 (M+2H)<2+>

Primer 18: metil 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranozid

[0145] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 41 upotrebom Opšteg postupka V, Primer 18 je dobijen. HRMS izračunato za C53H54ClFN6O11S: 1036.3243; pronađeno 519.1714 (M+2H)<2+>

Primer 19: metil 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid

[0146] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4m upotrebom Opšteg postupka I, Primer 19 je dobijen. HRMS izračunato za C56H60ClFN6O11S: 1078.3713; pronađeno 540.1925 (M+2H)<2+>

Primer 20: 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi} etil] fenoksi}metil)pirimidin-2-il] fenil}-D-manopiranoza

i

Primer 21: 6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi} etil] fenoksi}metil)pirimidin-2-il] fenil}-D-manonska kiselina

[0147] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4n upotrebom Opšteg postupka V, Primer 20 je dobijen kao ranije eluirano jedinjenje. HRMS izračunato za C52H52ClFN6O11S: 1022.3087; pronađeno 512.1611 (M+2H)<2+>Primer 21 je dobijen kao kasnije eluirano jedinjenje. HRMS izračunato za C52H52ClFN6O12S: 1038.3036; pronađeno 520.1604 (M+2H)<2+>

Primer 22: 1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]benzil}oksi)etiliden]-β-D-manopiranoza

[0148] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4o upotrebom Opšteg postupka V, Primer 22 je dobijen. HRMS izračunato za C55H56ClFN6O12S: 1078.335; pronađeno 1079.343 (M+H)<+>

Primer 23: (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-manopiranoziloksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0149] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4p upotrebom Opšteg postupka V, Primer 23 je dobijen. HRMS izračunato za C53H54ClFN6O11S: 1036.3243; pronađeno 519.1682 (M+2H)<2+>

Primer 24: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(2-hidroksietil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0150] Polazeći od Preparata 1 i [4-(2-hidroksietil)fenil]boronske kiseline upotrebom Opšteg postupka I, Primer 24 je dobijen. HRMS izračunato za C48H46N6O6FSCl: 888.2872; pronađeno 445.1512 (M+2H)<2+>Primer 25: (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0151] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4a upotrebom Opšteg postupka I nakon završtetka reakcije u Koraku B pH je podešena do 1 sa 2M vodenim rastvorom HCl i mešana je sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je neutralizovana sa 10 % vodenim rastvorom K2CO3, razblažena sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen da se dobije Primer 25. HRMS izračunato za C49H48ClFN6O8S: 934.2927; pronađeno 468.1536 (M+2H)<2+>

Primer 26: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Korak A: Etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il] metoksi]fenil]propanoat

[0152] Rastvor 1.01 g etil (2A)-3-[2-[(2-hloropirimidin-4-il)metoksi]fenil]-2-hidroksi-propanoata (iz Preparata 1 Korak E) (3 mmol, 1 ekv.), 1.17 g [2-(2-metoksietoksi)fenil]boronske kiseline (6 mmol, 2 ekv.), 2.93 g cezijum karbonata (9 mmol, 3 ekv.) i 210 mg Pd(PPh3)2Cl2u 30 mL dioksanu/H2O (1:1) su mešani na 70 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom heptana EtOAc kao eluenata da se dobije etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.40-4.32 m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.18 (t, 3H)

Korak B: Etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat

[0153] Suspenzija 995 mg proizvoda dobijenog u Koraku A (2.2 mmol, 1.1 ekv.), 687 mg 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (iz Preparata 1 Korak D) (2 mmol, 1 ekv.) i 1.95 g cezijum karbonata (6 mmol, 3 ekv.) u 10 mL suvog THF-a su mešani na 70 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom heptana EtOAc kao eluenata da se dobije etil(2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[2-(2-metoksi etoksi)fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)

Korak C: Etil(2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat

[0154] U rastvor 760 mg proizvoda dobijenog u Koraku B (1 mmol, 1 ekv.) u 10 mL suvog DCM-a, 1 mL BBr3(1 mmol, 1M in DCM, 1 ekv.) je dodat u kapima na s.t., zatim je smeša mešana sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom heptana EtOAc kao eluenata da se dobije etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroksietoksi) fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 5H), 6.98 (7, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H)

Korak D: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroksietoksi)fenil] pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat

[0155] U rastvor 200 mg proizvoda Koraka C (0.27 mmol, 1 ekv.) u 4 mL dioksanu/H2O (1:1), 127 mg 1-[2-[2-hloro3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina (iz Preparata 1 Korak L) (0.32 mmol, 1.2 ekv.), 3.1 mg Pd(OAc)2(0.05 ekv.), 11 mg AtaPhos (0.1 ekv.) i 262 mg cezijum karbonata (0.8 mmol, 3 ekv.) je mešano na 70 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom EtOAc/MeOH (koji sadrži 1.2 % NH3) kao eluenata da se dobije etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat. MS: [M+H]<+>= 933.2

Korak E: Primer 26

[0156] U rastvor 20 mg proizvoda iz Koraka D (0.13 mmol) u 4 mL dioksanu/H2O (1:1) 100 mg LiOH 3 H2O (2.6 mmol, 20 ekv.) je dodat i mešan je na s.t. sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je neutralizovan sa 2M HCl i nakon toga je direktno ubrizgan na RP18 kolonu upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen da se dobije Primer 26. HRMS izračunato za C48H46ClFN6O7S: 904.2821; pronađeno 453.1496 (M+2H)<2+>

Primer 27: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-dihidroksipropoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0157] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4f upotrebom Opšteg postupka I, nakon završetka reakcije u Koraku B pH je podešena do 1 sa 2M vodenim rastvorom HCl i mešano je sve dok nije primećena dalja konverzija. Nakon toga je neutralizovan sa 10 % vodenim rastvorom K2CO3, razblažen sa slanim rastvorom, ekstrahovan sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata.

Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen da se dobije Primer 27. HRMS izračunato za C50H50ClFN6O8S: 948.3083; pronađeno 475.1621 (M+2H)<2+>

Primer 28: (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(fosfonooksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0158] U THF rastvoru 444 mg Preparata 2 (0.5 mmol, 1 ekv.) i 210 µL TEA (1.5 mmol, 3 ekv.) u 5 mL suvog THF, 140 µL (1.5 mmol, 3 ekv.) POCl3je dodat u kapima na s.t. Nakon 15 minutnog mešanja, 5 mL natrijum hidroksida (10 mmol, 2M u vodi) je dodato, i zatim je mešan na 50 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je direktno ubrizgana u prekondicionirani (EtOAc/MeOH [koji sadrži 1.2 % NH3] -80/20) 220 g fleš silika gel kolonu upotrebom EtOAc /MeOH (koji sadrže 1.2 % NH3) kao eluenata sa metodom gradijenta dajući željeni proizvod kao smešu dijastereoizomera. Dijastereoizomeri su razdvojeni pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 50 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeOH kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen kao Primer 28. HRMS izračunato za C46H43N6O9FPSCl: 940.2222; pronađeno 471.1194 (M+2H)<2+>

Primer 29: 4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenilfosfat

[0159] U THF rastvor 444 mg etil Preparata 3 (0.5 mmol, 1 ekv.) i 210 µL TEA (1.5 mmol, 3 ekv.) u 5 mL suvog THF, 140 µL (1.5 mmol, 3 ekv.) POCl3je dodato u kapima na s.t. Nakon 15 minutnog mešanja , 5 mL natrijum hidroksida (10 mmol, 2M u vodi) je dodat, i nakon toga je mešan na 50 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je direktno ubrizgana u prekondicionirani (EtOAc/MeOH [koji sadrži 1.2 % NH3] -80/20) 220 g fleš silika gel kolonu upotrebom EtOAc /MeOH (koji sadrži 1.2 % NH3) kao eluenata metodom gradijenta dajući željeni proizvod kao smešu dijastereoizomera. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen kao Primer 29 nakon liofilizacije. HRMS izračunato za C46H43N6O9FPSCl: 940.2222; pronađeno 471.1188 (M+2H)<2+>

Primer 30: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Korak A: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[3-[2-(p-tolilsulfoniloksi) etoksi]fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat

[0160] U DMF rastvor 178 mg Preparata 2 (0.2 mmol), 195 mg cezijum karbonata (0.6 mmol) i 222 mg 2-(p-tolilsulfoniloksi)etil 4-metilbenzensulfonata (0.6 mmol) su dodati i smeša je mešana na 60 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Nakon ekstrakcije organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena je preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom upotrebom EtOAc i MeOH (koji sadrže 1.2 % NH3) kao eluenata da se dobije etil (2A)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-[3-[2-(ptolilsulfoniloksi)etoksi]fenil]pirimidin-4-il]metoksi]fenil] propanoat. MS: [M+H]<+>= 1087.2

Korak B: Primer 30

[0161] U rastvor 120 mg proizvoda Koraka A (0.11 mmol) u 4 mL dioksanu/H2O (1:1), 92 mg LiOH X H2O (2.2 mmol) je dodat i mešano je na 60 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je neutralizovan sa 2M HCl i nakon toga je direktno ubrizgan na RP18 kolonu upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen kao Primer 30. HRMS izračunato za C48H46ClFN6O7S: 904.2821; pronađeno 453.1475 (M+2H)<2+>

Primer 31: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0162] Polazeći od Preparata 3 i 2-(2-metoksietoksi)etanol upotrebom Opšteg postupka II, Primer 31 je dobijen. HRMS izračunato za C51H52N6O8FSCl: 962.324; pronađeno 482.1703 (M+2H)<2+>

Primer 32: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0163] Polazeći od Preparata 3 i 10 ekv.2-(2-hidroksietoksi)etanol upotrebom Opšteg postupka II, Primer 32 je dobijen. HRMS izračunato za C50H50N6O8FSCl: 948.3083; pronađeno 475.1613 (M+2H)<2+>

Primer 33: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina

[0164] Polazeći od Preparata 3 i 2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 33 je dobijen. HRMS izračunato za C53H56N6O9FSCl: 1006.3502; pronađeno 504.183 (M+2H)<2+>

Primer 34: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0165] Polazeći od Preparata 3 i 2-(dimetilamino)etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 34 je dobijen. HRMS izračunato za C50H51N7O6FSCl: 931.3294; pronađeno 466.6709 (M+2H)<2+>

Primer 35: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina

[0166] Polazeći od Preparata 2 i (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol upotrebom Opšteg postupka II, Primer 35 je dobijen. HRMS izračunato za C52H52N6O8FSCl: 974.324; pronađeno 488.1677 (M+2H)<2+>

Primer 36: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(15-hidroksi-3-okso-2,7,10,13-tetraoksa-4-azapentadec-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil] propanska kiselina

[0167] Polazeći od Preparata 5 i 2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etoksi]etanola kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 36 je dobijen. HRMS izračunato za C56H61ClFN7O11S: 1093.3822; pronađeno 547.7006 (M+2H)<2+>

Primer 37: (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4’-bipiperidin-1’-ilkarbonil)oksi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina

[0168] Polazeći od Preparata 5 i 1-(4-piperidil)piperidina kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 37 je dobijen. HRMS izračunato za C58H62ClFN8O7S: 1068.4135; pronađeno 1069.419 (M+H)<+>

Primer 38: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

[0169] Polazeći od Preparata 2 i 10 ekv.2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 38 je dobijen. HRMS izračunato za C52H54ClFN6O9S: 992.3345; pronađeno 497.1748 (M+2H)<2+>

Primer 39: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0170] Polazeći od Preparata 2 i 10 ekv.2-(2-hidroksietoksi)etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 39 je dobijen. HRMS izračunato za C50H50ClFN6O8S: 948.3083; pronađeno 475.1604 (M+2H)<2+>

Primer 40: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0171] Polazeći od Preparata 2 i 2-(2-metoksietoksi)etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 40 je dobijen. HRMS izračunato za C51H52ClFN6O8S: 962.324; pronađeno 482.1675 (M+2H)<2+>

Primer 41: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina

[0172] Polazeći od Preparata 5 i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 41 je dobijen. HRMS izračunato za C55H59ClFN9O7S: 1043.3931; pronađeno 522.7052 (M+2H)<2+>

Primer 42: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(morfolin-4-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina

[0173] Polazeći od Preparata 5 i 2-morfolinoetanamin kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 42 je dobijen. HRMS izračunato za C54H56ClFN8O8S: 1030.3615; pronađeno 516.1871 (M+2H)<2+>

Primer 43: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(dimetilamino)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina

[0174] Polazeći od Preparata 5 i N’,N’-dimetiletan-1,2-diamina kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 43 je dobijen. HRMS izračunato za C52H54ClFN8O7S: 988.3509; pronađeno 989.3586 (M+H)<+>

Primer 44: (2R)-2-{[(5SaS)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(pirolidin-1-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina

[0175] Polazeći od Preparata 5 i 2-pirolidin-1-iletanamina kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 44 je dobijen. HRMS izračunato za C54H56ClFN8O7S: 1014.3665; pronađeno 508.1916 (M+2H)<2+>

Primer 45: (2R)-3-[2-({2-[3-({[bis(2-metoksietil)karbamoil]oksi}metil)fenil] pirimidin-4-il}metoksi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksilpropanska kiselina

[0176] Polazeći od Preparata 5 i 2-metoksi-N-(2-metoksietil)etanamina kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 45 je dobijen. HRMS izračunato za C54H57N7O9FSCl: 1033.3611; pronađeno 517.6883 (M+2H)<2+>

Primer 46: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-pentaoksa-16-azaciklooktadekan-16-ilkarbonil)oksi] metil} fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

[0177] Polazeći od Preparata 5 i 1,4,7,10,13-pentaoksa-16-azaciklooktadekana kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 46 je dobijen. HRMS izračunato za C60H67N7O12FSCl: 1163.4241; pronađeno 582.7187 (M+2H)<2+>

Primer 47: (2R)-2-{[(5Sa)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0178] Polazeći od Preparata 2 i (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanola upotrebom Opšteg postupka II, nakon završetka reakcije u Koraku B pH je podešen do 1 sa 2M vodenim rastvorom HCl i mešana je sve dok nije primećena dalja konverzija. Zatim je neutralizovana sa 10 % vodenim rastvorom K2CO3, razblažena sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji je kasnije eluiran je sakupljen kao Primer 47. HRMS izračunato za C49H48N6O8FSCl: 934.2927; pronađeno 468.1538 (M+2H)<2+>

Primer 48: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

[0179] Polazeći od Preparata 2 i 2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 48 je dobijen. HRMS izračunato za C53H56N6O9FSCl: 1006.3502; pronađeno 504.1829 (M+2H)<2+>Primer 49: (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksilfenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina

[0180] Polazeći od Preparata 2 i 10 ekv.2-[bis(2-hidroksietil)amino]etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 49 je dobijen. HRMS izračunato za C52H55N7O8FSCl: 991.3505; pronađeno 496.6833 (M+2H)<2+>

Primer 50: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(piperidin-1-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina

[0181] Polazeći od Preparata 5 i N-(2-aminoetil)piperidina kao odgovarajućeg amina upotrebom Opšteg postupka III, Primer 50 je dobijen. HRMS izračunato za C55H58ClFN8O7S: 1028.3822; pronađeno 1029.3893 (M+H)<+>

Primer 51: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0182] Polazeći od Preparata 2 i N-(2-hidroksietil)morfolina upotrebom Opšteg postupka II, Primer 51 je dobijen. HRMS izračunato za C52H53ClFN7O7S: 973.3400; pronađeno 487.6785 (M+2H)<2+>

Primer 52: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0183] Polazeći od Preparata 2 i 2-dimetilaminoetanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 52 je dobijen. HRMS izračunato za C50H51ClFN7O6S: 931.3294; pronađeno 466.6722 (M+2H)<2+>

Primer 53: (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksilpropanska kiselina

[0184] Polazeći od Preparata 3 i 2-[bis(2-hidroksietil)amino]etanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 53 je dobijen. HRMS izračunato za C52H55N7O8FSCl: 991.3505; pronađeno 496.6822 (M+2H)<2+>

Primer 54: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

[0185] Polazeći od Preparata 3 i 10 ekv. trietilenglikola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 54 je dobijen. HRMS izračunato za C52H54N6O9FSCl: 992.3345; pronađeno 497.1743 (M+2H)<2+>

Primer 55: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0186] Polazeći od Preparata 3 i (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanola upotrebom Opšteg postupka II, Primer 55 je dobijen. HRMS izračunato za C52H52N6O8FSCl: 974.3240; pronađeno 488.1689 (M+2H)<2+>Primer 56: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

[0187] Polazeći od Preparata 3 i N-(2-hidroksietil)morfolina upotrebom Opšteg postupka II, Primer 56 je dobijen. HRMS izračunato za C52H53N7O7FSCl: 973.3400; pronađeno 487.6775 (M+2H)<2+>

Primer 57: 4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil fosfat dinatrijumova so

[0188] U THF rastvor 444 mg Preparata 3 (0.5 mmol, 1 ekv.) i 210 µL TEA (1.5 mmol, 3 ekv.) u 5 mL suvog THF, 140 µL POCl3(1.5 mmol, 3 ekv.) je dodat u kapima na s.t. Nakon 15 minuta mešanja, dodato je 5 mL natrijum hidroksida (10 mmol, 2M u vodi), i nakon toga je mešano na 50 °C sve dok nije primećena dalja konverzija. Nakon toga je pH podešen do 6 sa TFA, i zatim je ova reakciona smeša direktno ubrizgana na RP18 kolonu korišćenjem 50 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeOH kao eluenata. Sakupljen je dijastereoizomer koji je kasnije eluiran. Nakon liofilizacije preostala čvrsta supstanca je suspendovana u 5 mL dioksana / zasićenog NH4HCO3(1:1). Nakon 1 sata mešanja na s.t., reakciona smeša je direktno ubrizgana na RP18 kolonu korišćenjem vode i MeCN kao eluenata pri čemu se dobija Primer 57. HRMS izračunato za C46H43N6O9FPSCl: 940.2222; pronađeno 469.1054 (M-2H)<2->.

Primer 58: (2R)-3-(2-1[2-(2-12-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksilfenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksilpropanska kiselina

Primer 59: (2R)-3-(2-{[2-(4-{[bis(2-hidroksietil)amino]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina

Primer 60: (2R)-3-(2-{[2-(3-{[bis(2-hidroksietil)amino]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina

Primer 61: (2R)-3-(2-{[2-(2-{[bis(2-hidroksietil)amino] metil} fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina

Primer 62: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

Primer 63: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

Primer 64: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

Primer 65: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(fosfonooksi)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina

Primer 66: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{[(fosfonooksi)metoksi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

Primer 67: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{[(fosfonooksi)karbonil]oksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

Primer 68: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-({[(fosfonooksi)karbonil]oksi}metil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 69: 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil (2R)-2-{[(5S)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanoat

Korak A: etil 1-hloroetil karbonat

[0189] 1 ekv. etanola i 1.2 ekv. piridina su bili rastvoreni u dihlorometanu (1.2 mL/mmol). 1.05 ekv. 1-hloroetil hloroformijata je polako dodat na -78 °C pod azotom i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 3 h. Hladna smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Korak B: Primer 69

[0190] 1 ekv. iz Primera 13 je rastvoren u DMF-u (20 ml/mmol) pod prisustvom azota.6.7 ekv. Cs2CO3i 8 ekv. etil 1-hloroetil karbonata iz Koraka A je dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije primećena dalja konverzija. Smeša je razblažena slanim rastvorom i ekstrahovana je sa DCM, osušena je sa Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i acetonitrila kao as eluenata da se dobije Primer 69. HRMS izračunato za C56H60ClFN6O11S: 1078.3713; pronađeno 1079.3796 i 1079.3786 (M+H)

Primer 70: 1-[(dimetilkarbamoil)oksi]etil(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanoat

Primer 71: (2R)-2-{[5-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil] pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 72: (2R)-2-{[5-{3,5-dihloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 73: (2R)-2-{[5-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(fosfonooksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina Primer 74: (2R)-2-{[5-{3,5-dihloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(fosfonooksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 75: 2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-hidroksi-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 76: 2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-4-hidroksi-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]butanska kiselina

Primer 77: 2-O-[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3,4-dideoksi-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]pentonska kiselina

Primer 78: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(hidroksimetil)piridin-4-il]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 79: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[5-(hidroksimetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

[0191] Polazeći od Preparata 1 i [5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridil]metanola upotrebom Opšteg postupka I, Primer 79 je dobijen. HRMS izračunato za C46H43ClFN7O6S: 875.2668; pronađeno 438.6428 (M+2H)<2+>

Primer 80: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[6-(hidroksimetil)piridazin-4-il]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 81: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[6-(hidroksimetil)pirazin-2-il]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina

Primer 82: (2R)-2-{[(5S)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2’-(hidroksimetil)-2,5’-bipirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina

[0192] Polazeći od Preparata 1 i Preparata 4q upotrebom Opšteg postupka I, Primer 82 je dobijen. HRMS izračunato za C45H42ClFN8O6S: 876.2621; pronađeno 439.1402 (M+2H)<2+>

FARMAKOLOŠKA STUDIJA PRIMER A: Inhibicija Mcl-1 postupkom fluorescentne polarizacije

[0193] Relativna potencija vezivanja svakog jedinjenja je određena pomoću Fluorescentne Polarizacije (FP). Postupak koristi Fluoresceinom obeleženi ligand (Fluorescein-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765) koji se veže za Mcl-1 protein (tako da Mcl-1 odgovara UniProtKB<®>primarni pristupni broj: Q07820) što dovodi do povećane anizotropije merene u mili-polarizacionim (mP) jedinicama korišćenjem čitača. Dodavanje jedinjenja koje se kompetitivno veže za isto mesto kao ligand rezultiraće većim udelom nevezanog liganda u sistemu na šta ukazuje smanjenje mP jedinica.

[0194] Serijsko razblaživanje svakog jedinjenja u 11 tačaka je pripremljeno u DMSO i 2 µl je preneto u ploču sa ravnim dnom, niskog vezivanja, sa 384-bunarčića (finalna DMSO koncentracija 5 %).38 µl pufera (10 mM 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonske kiseline [HEPES], 150 mM NaCl, 0.05 % Tween 20, pH 7.4), koji sadrže Fluoresceinom obeleženi ligand (finalne koncentracije 1 nM) i Mcl-1 protein (finalne koncentracija 5 nM) je zatim dodato.

[0195] Test ploče su nakon toga inkubirane ~2 h na s.t. pre FP merenja na Biomek Synergy2 čitaču (Ex.528 nm, Em. 640 nm, “Cut off” 510 nm) i mP jedinice su izračunate. Vezivanje rastućih doza ispitivanog jedinjenja je izraženo kao procenat smanjenja mP u poređenju sa okvirom koji je uspostavljen između ‘5 % DMSO samo’ i ‘100 % inhibicija’ kontrolama. Krive odgovora na dozu od 11-tačaka su prikazane sa XL-Fit softverom upotrebom logističkog modela sa 4-parametra (model sigmoidalnog odgovora na dozu) i inhibitorne koncentracije koje su dale 50 % smanjenje u mP (IC50) su određivane. Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 1 ispod.

[0196] Rezultati pokazuju da jedinjenja iz pronalaska inhibiraju interakciju između Mcl-1 proteina i ovde prethodno opisanog fluorescentnog peptida.

PRIMER B: In vitro citotoksičnost

[0197] Ispitivanja citotoksičnosti su izvedena na H929 liniji tumora multiplog mijeloma.

[0198] Ćelije su raspoređene na mikropločama i izložene su ispitivanim jedinjenjima u trajanju od 48 h. Vijabilnost ćelija je zatim kvantifikovana kolorimetrijskim testom, tetrazolijum test u mikrokulturi (eng. Microculture Tetrazolium Assay) (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).

[0199] Rezultati su izraženi u IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira ćelijsku vijabilnost za 50%) i prikazani su ispod u Tabeli 1.

[0200] Rezulati pokazuju da su jedinjenja iz pronalaska citotokcična.

Tabela 1: IC50Mcl-1 inhibicije (test fluorescentne polarizacije) i citotoksičnosti H929 ćelija

PRIMER C: Određivanje količine cepanog oblika PART in vivo

[0201] Sposobnost jedinjenja iz pronalaska da indukuju apoptozu, merenjem nivoa cepanog PARP, je procenjena u modelu ksenografta AMO-1 ćelija multiplog mijeloma.

[0202] 1.10<7>AMO-1 ćelija je transplantirano sub-kutanozno imunosuprimiranim miševima (SCID soj).12 do 14 dana nakon transplantata, životinje su tretirane intravenoznim ili oralnim rutama različitim jedinjenjima. Nakon tretmana, tumorske mase su izvučene i lizirane, i cepani oblik PARP je kvantifikovan u lizatima tumora.

[0203] Određivanje količine je izvedeno korišćenjem "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platforma" testa, kojim se specifično ispituje cepani oblik PARP. Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između količine cepanog PARP u tretiranim miševima podeljeno sa količinom cepanog PARP u kontrolnim miševima.

[0204] Rezultati pokazuju da je jedinjenje iz pronalaska sposobno da indukuje apoptozu u AMO-1 ćelijama tumora in vivo.

PRIMER D: Aktivnost protiv tumora in vivo

[0205] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska protiv tumora je procenjena u modelu ksenografta AMO-1 ćelija multiplog mijeloma.

[0206] 1X10<7>AMO-1 ćelije su transplantirane sub-kutanozno imunosuprimiranim miševima (SCID soj).

[0207] 6 do 8 dana nakon transplantata, kada je masa tumora dostigla oko 150 mm<3>, miševi su tretirani različitim jedinjenjima u dnevnom režimu (5-dnevni tretman). Masa tumora je merena dva puta nedeljno od početka tretmana.

[0208] Rezultati koji su dobijeni korišćenjem ΔT/C (tj. parameter kvalifikacije aktivnosti proizvoda, koji je definisan kao odnos zapremine tumora grupe koja je primila tretman / zapremine tumora netretirane kontrolne grupe) pokazuje da jedinjenja iz pronalaska indukuju značajnu regresiju tumora u toku perioda tretmana.

PRIMER F: Farmaceutska kompozicija: Tablete

[0209]

1000 tableta koje sadrže dozu od 5 mg 5 g

jedinjenja koje je izabrano iz Primera 1 do 82

Skrob pšenice 20 g

Skrob kukuruza 20 g

Laktoza 30 g

Magnezijum stearat 2 g

Silicijum dioksid 1 g

Hidroksipropilceluloza 2 g

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

gde: A predstavlja grupu

u kojoj 1 je vezan za atom kiseonika i 2 je vezan za fenilni prsten, R8predstavlja atom vodonika, opciono supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, R9predstavlja 4-fluorofenil grupu, R10i R10’ prestavljaju metil grupu, ili supstituente para (R10, R10’) koji zajedno obrazuju 4-metilpiperazinil grupu ili 4-etil-piperazinil grupu, R11predstavlja -Cy5-Cy6, R14predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu, Rapredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, Rbpredstavlja -O-C(O)-O-Rcgrupu, -O-C(O)-NRcRc’ grupu, ili -O-P(O)(ORc)2grupu, Rci Rc’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, cikloalkil grupu, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (Rc, Rc’) koji formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi nearomatični prsten koji sadrži od 5 do 7 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 3 heteroatoma koji su izabrani od kiseonika i azota, podrazumeva se da navedeni azot može biti supstituisan grupom koja predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, Cy5predstavlja heteroarilnu grupu, Cy6predstavlja

ili Cy6predstavlja heteroarilnu grupu koja je supstituisana grupom koja je odabrana iz -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; hidroksi; hidroksi(C1-C6)alkil; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil; ili -Y-(CH2)q-NR21R21’, R15predstavlja atom vodonika; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu, R16predstavlja atom vodonika; hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23grupu; ili -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu, R17predstavlja atom vodonika; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -O-P(O)(OR20)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili aldonsku kiselinu, X predstavlja -(CH2)s-grupu ili -C(O)-grupu, Y predstavlja vezu ili atom kiseonika, R18predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, R19predstavlja atom vodonika ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu, R20predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, R21i R21’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili hidroksi(C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R21, R21’) koji formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatični ili nearomatični prsten koji sadrži od 5 do 7 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da dobijeni prsten može biti supstituisan grupom koja je predstavljena atomom vodonika ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, R22predstavlja (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, -(CH2)p-NR24R24’ grupu, ili -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu, R23predstavlja atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R22, R23) koji formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatični ili nearomatični prsten koji sadrži od 5 so 18 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od 1 do 5 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da dobijeni prsten može biti supstituisan grupom koja je predstavljena atomom vodonika ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom ili heterocikloalkil grupom, R24i R24’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili supstituenti para (R24, R24’) koji formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatični ili nearomatični prsten koji sadrži od 5 do 7 članova prstena, koji mogu sadržati pored atoma azota od jedan do 3 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, podrazumeva se da dobijeni prsten može biti supstituisan grupom koja je predstavljena atomom vodonika ili linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom, n je ceo broj jednak 1, p je ceo broj jednak 0, 1 ili 2, q je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4, r i s su nezavisno celi brojevi jednaki 0 ili 1, pod uslovom da R15, R16and R17ne mogu predstavljati zajedno atom vodonika i R15ne može predstavljati metoksietoksi grupu, podrazumeva se da: -"aril" označava fenil, naftil, bifenil, indanil ili indenil grupu, -"heteroaril" označava bilo koju mono-ili bi-cikličnu grupu koja sadrži od 5 do 10 članova prstena, koji imaju bar jedan aromatični ostatak i sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, -"cikloalkil" označava bilo koju mono-ili bi-cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 10 članova prstena, -"heterocikloalkil" označava bilo koju mono-ili bi- cikličnu nearomatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 10 članova prstena, i sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani iz kiseonika, sumpora i azota, koji mogu uključiti spojene, premošćene ili spiro sisteme prstena, što je moguće za aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupe na taj način definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, da budu supstituisane sa 1 do 5 grupa koje su odabrane iz po potrebi supstituisanog linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, po potrebi supstituisane linearne ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe, po potrebi supstituisane linearne ili razgranate (C2-C6)alkinil grupe, po potrebi supstituisane linearne ili razgranate (C1-C6)alkoksi, po potrebi supstituisane (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksid gde odgovara), nitro, cijano, -C(O)-OR’, -O-C(O)-R’, -C(O)-NR’R", -NR’R", -(C=NR’)-OR", linearne ili razgranate (C1-C6)polihaloalkil, trifluorometoksi, ili halogen, podrazumeva se da R’ i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili po potrebi supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, i podrazumeva se da jedan ili više ugljenikovih atoma prethodnih mogućih supstituenata, mogu biti deuterisani, njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri i atropizomeri, i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde R14predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili hidroksietil grupu.
3. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde Cy5predstavlja pirimidinil grupu, pirazolil grupu, triazolil grupu, pirazinil grupu ili piridinil grupu.
4. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde Cy6predstavlja

gde R15, R16i R17su kao što je definisano u zahtevu 1.
5. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde R16i R17predstavljaju atom vodonika i R15predstavlja -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu.
6. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde R15i R17predstavljaju atom vodonika i R16predstavlja hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; -O-P(O)(OR20)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23grupu; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2grupu ili -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu.
7. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde R15i R16predstavljaju atom vodonika i R17predstavlja -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20grupu; -O-P(O)(OR20)2grupu; -O-P(O)(O-)2grupu; hidroksi grupu; hidroksi(C1-C6)alkil grupu; -(CH2)rY-(CH2)s-heterocikloalkil grupu; -Y-(CH2)q-NR21R21’ grupu; ili aldonsku kiselinu.
8. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su: -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi(fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il(metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il(metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(metoksimetil)fenil]pirimidin-4-il(metoksi)fenil]propanska kiselina; (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2-metoksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil(-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; metil 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranozid; metil 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranozid; -metil 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sα)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranozid; -metil 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-Ometil-α-D-manopiranozid; -6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manopiranoza; -6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manonska kiselina; -1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]benzil}oksi)etiliden]-β-D-manopiranoza; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(a-D-manopyranosiloksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-(2-hidroksietil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-dihidroksipropoksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(fosfonooksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil fosfat; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-2-[(2-{4-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(15-hidroksi-3-okso-2,7,10,13-tetraoksa-4-azapentadek-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4’-bipiperidin-1’-ilkarbonil)oksi]metil}fenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil1-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-2-[(2-{3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(pyrrolidin-1-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina; -(2R)-3-[2-({2-[3-({ [bis(2-metoksietil)carbamoil]oksi}metil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil1-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciklooktadekan-16-ilkarbonil)oksi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[3-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(piperidin-1-il)etil]karbamoil}oksi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi1-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etoksi}fenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina; -4-[4-({2-[(2R)-2-karboksi-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}etil]fenoksi}metil)pirimidin-2-il]fenil fosfat dinatrijumova so; -1-[(etoksikarbonil)oksi]etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoksipropan-2-il)oksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanoat; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[5-(hidroksimetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina; -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2’-(hidroksi metil)-2,5’-bipirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time da je kao polazni materijal korišćeno jedinjenje formule (II):

gde A je kao što je definisano za formulu (I) u kome 1 je vezan za atom hlora i 2 je vezan za atom broma, pri čemu je jedinjenje formule (II) izloženo kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):

gde R11, R14i n su kao što je definisano za formulu (I), i Alk predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, da se dobije jedinjenje formule (IV):

gde R11, R14, A i n su kao što je definisano za formulu (I) i Alk je kao što je ranije definisano, jedinjenje formule (IV) koje je dalje izloženo kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):

pri čemu R10i R10’ su kao što je definisano za formulu (I), i RB1i RB2predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, ili RB1i RB2obrazuju sa kiseonikom koji ih nosi po potrebi metilovan prsten, da se dobije jedinjenje formule (VI):

gde R10, R10’, R11, R14, A i n su kao što je definisano za formulu (I) i Alk je kao što je ranije definisano, Alk-O-C(O)-estarska funkcija čije jedinjenje formule (VI) je hidrolizovano da bi se dobila karboksilna kiselina, koja može po potrebi reagovati sa alkoholom formule Rs’-OH ili hlorisanim jedinjenjem formule Rs’-Cl pri čemu R8’ predstavlja po potrebi supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C8)alkil grupu, -CHRaRbgrupu, ili heteroarilalkil(C1-C6) grupu, Rai Rbsu kao što je definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje može biti prečišćeno u skladu sa uobičajenim postupkom razdvajanja, koji je konvertovan, ukoliko je potrebno, u njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje je potrebi razdvojeno u njegove enantiomere, diastereoizomere i atropizomere u skladu sa uobičajenim postupkom razdvajanja, podrazumeva se da u bilo kom trenutku koji se smatra odgovarajućim tokom gore opisanog postupka, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili intermedijera sinteze mogu biti zaštićene, naknadno uklonjene zaštite i funkcionalizovane, kao što je zahtevano sintezom.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10 za upotrebu kao pro-apoptotska sredstva.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11 u lečenju kancera i bolesti auto-imunskog i imunskog sistema.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12 u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, karcera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, kancera nemalih ćelija pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i kancera malih ćelija pluća.
14. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 10 u dobijanju lekova za upotrebu kao proapoptotskih sredstava.
15. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 10 u dobijanju lekova za upotrebu u lečenju kancera i bolesti auto-imunskog i imunskog sistema.
16. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 10 u dobijanju lekova za upotrebu u lečenju kancera mokraćne bešike, mozga, dojke i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, kancera nemalih ćelija pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i kancera malih ćelija pluća.
17. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju kancera mokraćne bešike, mozga, dojke i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, kancera nemalih ćelija pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i kancera malih ćelija pluća.
18. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u dobijanju lekova za upotrebu u lečenju kancera mokraćne bešike, mozga, dojke i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera debelog creva, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, kancera nemalih ćelija pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i kancera malih ćelija pluća.
19. Kombinacija jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 8 sa sredstvom protiv kancera koje je izabrano od genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, kinaznih inhibitora i antitela.
20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema zahtevu 19 u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima.
21. Kombinacija prema zahtevu 19 za upotrebu u lečenju kancera.
22. Upotreba kombinacije prema zahtevu 19 u dobijanju lekova za upotebu u lečenju kancera.
23. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za upotrebu u lečenju kancera koje zahteva terapiju zračenjem. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5