RS64146B1 - Oksazolidinonska antibiotska jedinjenja i postupak dobijanja - Google Patents

Oksazolidinonska antibiotska jedinjenja i postupak dobijanja

Info

Publication number
RS64146B1
RS64146B1 RS20230298A RSP20230298A RS64146B1 RS 64146 B1 RS64146 B1 RS 64146B1 RS 20230298 A RS20230298 A RS 20230298A RS P20230298 A RSP20230298 A RS P20230298A RS 64146 B1 RS64146 B1 RS 64146B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
alkoxy
amino
compound
Prior art date
Application number
RS20230298A
Other languages
English (en)
Inventor
Mohamed Shahul Hameed Peer
Nagakumar Bharatham
Nainesh Katagihallimath
Sreevalli Sharma
Radha Nandishaiah
Vasanthi Ramachandran
Original Assignee
Bugworks Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bugworks Research Inc filed Critical Bugworks Research Inc
Publication of RS64146B1 publication Critical patent/RS64146B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovaj opis se odnosi na oblast medicinske hemije i još specifičnije na razvoj antimikrobnih jedinjenja efikasnih protiv bakterija, virusa, gljiva, i protozoa uključujući spektar Gram negativnih i Gram pozitivnih patogena. Ovaj opis se odnosi na jedinjenja formule I, njihove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivni sastojak. Ovaj opis se dalje odnosi na sintezu i karakterizaciju gore navedenih jedinjenja da ispolje visoku antimikrobnu aktivnost.
[0002] Jedinjenja iz ovog opisa su korisna kao lekovi i njihova upotreba u proizvodnji lekova za lečenje, sprečavanje ili suzbijanje bolesti, i stanja posredovanih mikrobima. Ovaj opis takođe obezbeđuje dokaze za lečenje infekcije izazvane mikrobima.
STANJE TEHNIKE
[0003] Porast bakterija otpornih na lekove je rastuća pretnja modernoj medicini sa pojavom infekcija otpornih čak i na antibiotike poslednjeg izbora. Situacija se pogoršala poslednjih godina zbog prekomerne upotrebe antibiotika i smanjenja u istraživanju lekova. Uopšteno, bakterijski patogeni mogu se klasifikovati kao Gram pozitivni ili Gram negativni patogeni. Antibiotska jedinjenja sa efikasnom aktivnošću protiv i Gram pozitivnih i Gram negativnih patogena smatra se da imaju širok spektar aktivnosti. Nađeno je da postojeći antibakterijski lekovi koji se koriste za lečenje i sprečavanje bakterijskih infekcija imaju ograničeni efekat. Dalje, postoji stalna potreba da se identifikuju nova jedinjenja sa snažnom antibakterijskom aktivnošću sa smanjenim potencijalom za razvoj rezistencije, koja poseduju poboljšanu efikasnost protiv bakterijskih infekcija koje su otporne na lečenje sa trenutno dostupnim antibioticima, ili koji poseduju selektivnost prema ciljanim mikroorganizmima.
[0004] Iz prethodnog, jasno je da je utvrđeno da jedinjenja koja se koriste u stanju tehnike za lečenje i sprečavanje bakterijskih infekcija imaju ograničen efekat. Dalje, postoji stalna potreba da se identifikuju nova jedinjenja sa poboljšanom antibakterijskom aktivnošću, koja imaju manji potencijal za razvoj rezistencije, koje poseduju poboljšanu efikasnost protiv bakterijskih infekcija tkoje se opiru lečenju sa trenutno dostupnim antibioticima, ili koja poseduju neočekivanu selektivnost protiv ciljanih mikroorganizama.
[0005] WO 2009/104159 A1 opisuje oksazolidinonska antibiotska jedinjenja koja su efikasna protiv različitih ljudskih i veterinarskih patogena uključujući između ostalih Gram pozitivne i Gram negativne aerobne i anaerobne bakterije i mikobakterije. Dalje opisuje farmaceutsku antibakterijsku kompoziciju koja sadrži navedena jedinjenja i njihovu upotrebu u proizvodnji leka za lečenje bakterijskih infekcija.
[0006] Slično, WO 2008/126024 A2 opisuje oksazolidinonske antibiotske derivate efikasne protiv različitih ljudskih i veterinarskih patogena uključujući Gram pozitivne i Gram negativne bakterije kao što su S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis, ili E. coli. Opisano je da su ova jedinjenja korisna u proizvodnji lekova u lečenju infekcija (uključujući bakterijske infekcije).
[0007] WO 2017/199265 A1 opisuje antimikrobna jedinjenja koja su efikasna protiv bakterija, virusa, gljiva i protozoa uključujući spektar Gram negativnih i Gram pozitivnih patogena.
[0008] WO 2013/021363 A1 opisuje hinazolin-2,4-dionska antibiotska jedinjenja koja su korisna za lečenje bakterijskih infekcija. Dalje opisuje pomenuta jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivni sastojak u proizvodnji leka za lečenje bakterijskih infekcija, kao što su infekcije respiratornog trakta, upale srednjeg uha, meningitis, infekcije kože i mekih tkiva, pneumonija, bakteremija, endokarditis, intraabdominalne infekcije, gastrointestinalne infekcije, infekcije izazvane sa Clostridium difficile, infekcije urinarnog trakta, polno prenosive infekcije, infekcije izatvane stranim telom, osteomijelitis, lajmska bolest, lokalne infekcije, oftalmološke infekcije, tuberkuloza i tropske bolesti (npr. malarija).
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] Ovaj opis je zasnovan na iznenađujućem otkriću da jedinjenja formule I (videti ispod) pokazuju moćna antimikrobna svojstva. Dakle, ovaj opis obezbeđuje jedinjenje formule I
ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njegove optički aktivne oblike, pri čemu
pri čemu se R1bira od C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabranih od halogena, amino, hidroksi, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfon, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6aminocikloalkil, C3-6cikloalkilhidroksi, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, halogena, hidroksil, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;n2je 1 ili 2;
R6se bira između vodonika, C1-6alkoksi, ili C1-6alkil;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N, ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0010] Ovaj opis se dalje odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njegove optički aktivne oblike, za upotrebu u ubijanju ili inhibiciji rasta mikroorganizma izabranog iz grupe koju čine bakterije, virusi, gljive, i protozoe.
[0011] Ovaj opis se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegovih stereoizomera, farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera, polimorfa, racemskih smeša, ili njegovih optički aktivnih oblika, u ubijanju ili inhibiciji rasta mikroorganizma izabranog iz grupe koju čine bakterije, virusi, gljive, i protozoe.
[0012] Ovaj opis se dalje odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njegove optički aktivne oblike, za upotrebu u lečenju bakterijske infekcije izazvane Gram pozitivnom bakterijom, ili Gram negativnom bakterijom.
[0013] Ovaj opis se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njegove optički aktivne oblike, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i opciono u kombinaciji sa najmanje jednim antibiotikom.
[0014] Ovaj opis se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule I ili njegovih stereoizomera, farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera, polimorfa, racemskih smeša, ili njegovih optički aktivnih oblika, pomenuti postupak obuhvata reagovanje formule (A), i formule (B)
u prisustvu najmanje jednog redukcionog sredstva i adsorbenta da bi se dobilo jedinjenje formule I.
[0015] Ove i druge karakteristike, aspekti, i prednosti ovog predmeta zaštite biće bolje shvaćeni uz pozivanje na sledeći opis.
DETALJAN OPIS
Definicije
[0016] Radi pogodnosti, pre daljeg opisivanja ovog pronalaska, određeni izrazi korišćeni su u spisu, a primeri su sakupljeni ovde. Ove definicije treba čitati u svetlu preostalog opisa i razumeti kao stručnjak iz ove oblasti tehnike. Izrazi koji se ovde koriste imaju značenja koja prepoznaju i koriste stručnjaci u ovoj oblasti, međutim, radi pogodnosti i kompletnosti, pojedini termini i njihova značenja navedeni su u nastavku.
[0017] Jednina ili množina koriste se za upućivanje na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramtičkih predmeta.
[0018] Izrazi "sadrži" i "koji obuhvata" se koriste u inkluzivnom, otvorenom smislu, što znači da mogu biti uključeni dodatni elementi. Kroz ovaj spis, osim ako kontekst ne zahteva drugačije reč "uključuje", i varijacije, kao što su "uključuju" i "koji obuhvata", podrazumevaće se uključivanje navedenog elementa ili koraka ili grupe elemenata ili koraka a ne isključivanje bilo kog drugog elementa ili koraka.
[0019] Izraz "uključujući" se koristi da znači "uključujući ali ne ograničavajući se na". "Uključujući" i "uključujući ali ne ograničavajući se na" se koriste naizmenično.
[0020] U strukturnim formulama datim ovde i kroz ceo ovaj opis, navedeni termini imaju naznačeno značenje, osim ako nije drugačije navedeno.
[0021] U ovom spisu, prefiks Cx-ykako se koristi u izrazima kao što su Cx-yalkil i slično (gde su x i y celi brojevi) označava numerički opseg ugljenikovih atoma koji su prisutni u grupi; na primer, C1-6alkil uključuje C1alkil (metil), C2alkil (etil), C3alkil (propil i izopropil) i C4alkil (butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, i t-butil). Osim ako nije posebno navedeno, vezujući atom grupe može biti bilo koji pogodan atom te grupe; na primer, propil uključuje prop-1-il i prop-2-il.
[0022] Izraz "alkil" odnosi se na monoradikal razgranatog ili nerazgranatog zasićenog ugljovodoničnog lanca koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su n-butil, izo-butil, t-butil, n-heksil, i slično. Grupe mogu biti opciono supstituisane.
[0023] Izraz "haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj je zamenjen jedan ili više vodonikovih atoma istim brojem identičnih ili različitih atoma halogena. Izraz "haloalkil" je primerna grupa kao što je hlorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, i slično.
[0024] Izraz "alkilen" se odnosi na diradikal razgranatog ili nerazgranatog zasićenog ugljovodoničnog lanca koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su metilen, etilen, propilen, butilen, heksilen, i slično. Grupe mogu biti opciono supstituisane. Predstavnici supstituisanih alkilenskih grupa uključuju hidroksil supstituisane alkilene.
[0025] Izraz "alkenil" odnosi se na monoradical razgranate ili nerazgranate nezasićene ugljovodonične grupe poželjno koja ima od 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika i koja ima 1, 2, ili 3, dvostruke veze (vinil), poželjno 1 dvostruku vezu. Grupe mogu biti opciono supstituisane.
[0026] Izraz "cikloalkil" odnosi se na karbociklične grupe od 3 do 6 atoma ugljenika koje imaju jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih prstenova koji mogu biti delimično nezasićeni. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, strukture sa jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, i slično, ili strukture sa više prstenova ili karbociklične grupe na koje je spojena aril grupa, na primer indan, i slično. Grupe mogu biti opciono supstituisane.
[0027] Izrazi "alkoksil" ili "alkoksi" odnose se na alkil grupu, kako je prethodno definisano, koja ima za sebe vezan kiseonikov radikal. Predstavnici alkoksil groupa uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, tercbutoksi i slično. "Etar" je dva ugljovodonika kovalentno povezana kiseonikom. Shodno tome, substituent alkila koji taj alkil čini etrom je ili podseća na alkoksil, kao što se može predstaviti jednim od -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil.
[0028] "Halo" ili "halogen", sam ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim izrazom označava halogene kao što su hloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br) i jodo (I).
[0029] Izraz "karbociklil" ili "karbocikl" se odnosi na zasićeni, nezasićeni prsten koji ima 4 do 7 ugljenikovih atoma kao monocikl. Predstavnici karbocikla uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, i slično.
[0030] Izraz "heterociklil" se odnosi na "karbociklil" kako je ovde definisano, pri čemu su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa heteroatomom izabranim od O, N, ili S.
[0031] Izraz "haloalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisana, koja je pričvršćena preko halo veze za ostatak molekula. Na primer, C1-6haloalkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 -6 ugljenikovih atoma, ili 1 -4 ugljenikovih atoma pričvršćenih preko halo veze za ostatak molekula. Poželjne haloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, -CH2Cl, -CHCl2, i slično.
[0032] Izraz "haloalkoksi" se odnosi na alkoksi grupu, kako je prethodno definisana, dalje pričvršćena preko halo veze. Na primer, C1-6haloalkoksi se odnosi na alkoksi grupu koja ima od 1 -6 ugljenikovih atoma, ili 1 -3 ugljenikova atoma dalje pričvršćena preko halo veze. Poželjne haloalkoksi grupe uključuju, bez ograničenja, -OCH2Cl, -OCHCl2, i slično.
[0033] Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" podrazumeva sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Ilustrativni supstituenti uključuju, na primer, one koji su prethodno opisani. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog opisa, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja ovde opisanih koja zadovoljavaju valence heteroatoma.
[0034] Izraz "efikasna količina" označava količinu jedinjenja ili kompozicije koja je dovoljna da značajno i pozitivno modifikuje simptome i/ili stanja koja se leče (npr., daju pozitivan klinički odgovor). Efikasna količina aktivnog sastojka za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji će varirati u zavisnosti od određenog stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja, dužine lečenja, prirode istovremene terapije, određenog aktivnog sastojka koji se koristi, određenih farmaceutski prihvatljivih ekscipienasa/nosača koji se koriste, načina davanja, i sličnih faktora u okviru znanja i stručnosti lekara koji je odgovoran za pacijenta.
[0035] Ovde opisana jedinjenja mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostrukih veza i stogamogu postojati kao stereoizomeri, kao što su izomeri sa dvostrukom vezom (tj., geometrijski izomeri), strukturni izomeri, enantiomeri ili dijastereoizomeri. Shodno tome, hemijske strukture prikazane ovde obuhvataju sve moguće enantiomere i stereoizomere od ilustrovanih ili identifikovanih jedinjenja uključujući stereoizomerno čist oblik (npr., geometrijski čist, enantiomerno čist ili dijastereoizomerno čist) i enantiomerne i stereoizomerne smeše. Enantiomerne i stereoizomerne smeše mogu da se razdvoje na njihove komponente enantiomere i stereoizomere korišćenjem tehnika odvajanja ili tehnika hiralne sinteze koje su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti. Jedinjenja takođe mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika uključujući enolni oblik, keto oblik, i njihove smeše. Shodno tome, hemijske strukture koje su ovde prikazane obuhvataju sve moguće tautomerne oblike ilustrovanih ili identifikovanih jedinjenja.
[0036] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno sa razumnim odnosom korist/rizik.
[0037] "Farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive kiseline uključuju i neorganske kiseline, na primer hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu, difosfornu, bromovodoničnu, jodovodoničnu i azotnu kiselinu i organske kiseline, na primer limunsku, fumarnu maleinsku, jabučnu, bademovu, askorbinsku, oksalnu, ćilibarnu, vinsku, benzojevu, sirćetnu, metansulfonsku, etansulfonsku, benzensulfonsku ili p-toluensulfonsku kiselinu. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju baze alkalnih metala (npr. natrijum ili kalijum) i zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum ili magnezijum) hidrokside i organske baze, na primer alkil amine, arilalkil amine i heterociklične amine.
[0038] Jedinjenja koja se ovde razmatraju u mnogim slučajevima mogu biti imenovana i/ili proverena pomoću ACD/Name od ACD/Labs<®>i/ili Chemdraw od CambridgeSoft<®>.
[0039] Izraz "polimorfi" se odnosi na kristalne oblike istog molekula, a različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote fuzije, rastvorljivosti, brzine rastvaranja i/ili vibracioni spektri kao rezultat rasporeda ili konformacije molekula u kristalnoj rešetki.
[0040] Soli i slovati koji imaju nefarmaceutski prihvatljive kontra jone ili povezane rastvarače nalaze se u obimu ovog opisa, na primer, za upotrebu kao intermedijera u dobijanju drugih jedinjenja formule I, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Prema tome, jedno izvođenje pronalaska obuhvata jedinjenja formule I, i njihove soli. Jedinjenja prema i formula I sadrže osnovnu funkcionalnu grupu i stoga su sposobna za obrazovanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli tretiranjem sa odgovarajućom kiselinom. Pogodne kiseline uključuju farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Predstavnici farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli uključuju hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, metilnitrat, sulfat, bisulfat, sulfamat, fosfat, acetat, hidroksiacetat, fenil acetat, propionat, butirat, izo-butirat, valerat, maleat, hidroksimaleat, akrilat, fumarat, malat, tartrat, citrat, salicilat, glikolat, laktat, heptanoat, ftalat, oksalat, sukcinat, benzoat, oacetoksibenzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, naftoat, hidroksinaftoat, mandelat, tanat, formijat, stearat, askorbat, palmitat, oleat, piruvat, pamoat, malonat, laurat, glutarat, glutamat, estolat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat (ezilate), 2hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), aminobenzensulfonat, p-toluensulfonat (tozilat), i naftalen-2-sulfonat.
[0041] Izraz "solvat", kako se ovde koristi, odnosi se na kristalni oblik supstance koja sadrži rastvarač.
[0042] Izraz "hidrat" se odnosi na solvat u kome je rastvarač voda.
[0043] Za izraz koji je jednom opisan, primenjuje se isto značenje za njega, kroz ceo opis.
[0044] Kao što je objašnjeno u stanju tehnike, identifikacija i razvoj novih jedinjenja sa poboljšanom antibakterijskom aktivnošću, sa manjim potencijalom za razvoj rezistencije, poboljšanom efikasnošću protiv bakterijskih infekcija moglo bi da otvori nove mogućnosti u domenu trenutno dostupnih antibiotika.
[0045] Ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I
ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksi, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfon, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6aminocikloalkil, C3-6cikloalkilhidroksi, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, halogena, cijano, hidroksil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;
n2je 1 ili 2;
R6se bira između vodonika, C1-6alkoksi, ili C1-6alkil;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
Z1se bira od O, S, NH, ili CH2.
[0046] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksi, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6aminocikloalkil, C3-6cikloalkilhidroksi, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prstena opciono supstituisanog sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, halogena, cijano, hidroksil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, ili C1-6alkil; R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, or COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;
n2je 1 ili 2;
R6se bira između vodonika, C1-6alkoksi, ili C1-6alkil;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0047] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilena, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenon karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksi, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6aminocikloalkil, C3-6cikloalkilhidroksi, C1-6alkilamino, ili je 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, halogena, cijano, hidroksil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;
n2je 1 ili 2; R6se bira između vodonika, C1-6alkoksi, ili C1-6alkil;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0048] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksi, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6aminocikloalkil, C3-6cikloalkilhidroksi, C1-6alkilamino, ili je 3-7-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, cijano, hidroksil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;
n2je 1 ili 2;
R6se bira između vodonika, C1-6alkoksi, ili C1-6alkil;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0049] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksi, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6aminocikloalkil, C3-6cikloalkilhidroksi, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen
1
heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, cijano, hidroksil, C1-6alkoksi, C1-4haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;
n2je 1 ili 2;
R6se bira između vodonika, C1-6alkoksi, ili C1-6alkil;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0050] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1-4alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1-alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;
n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0051] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, SO3H, O-PO3H2, COOR8, CONHR8, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1-4alkoksi, cijano,hidroksil, ili C1-alkil; R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, or C1-6alkil; X2je N or CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0052] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, O-PO3H2, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1-4alkoksi, cijano,hidroksil, ili C1-alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino; X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, i ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0053] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-5cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-5cikloalkil, C1-4alkilamino, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, SO3H, O-PO3H2, COORs, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1-4alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1-alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; Rs se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0054] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-5cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-5cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, O-PO3H2, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1-2alkoksi, cijano,hidroksil, ili C1alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; Rs se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
n1je 0 ili 1;n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
1
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0055] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, O-PO3H2, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1-alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1alkil;
n1je 0 ili 1;n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0056] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-7-članog zasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C1-4alkilamino, i 4-7-člani zasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, O-PO3H2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-5cikloalkil, C3-5cikloalkilamino, C3-5cikloalkilhidroksi, C3-5aminocikloalkil, C1-4alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1alkoksi, cijano, hidroksil ili C1-alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1alkil
n1je 0 ili 1;n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0057] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-3alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-6-članog zasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do dva heteroatoma nezavisno izabrana od O, ili N, pri čemu C1-3alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, i 4-6-član zasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-5cikloalkil, C3-5cikloalkilamino, C3-5cikloalkilhidroksi, C3-5aminocikloalkil, C1-4alkilamino, ili 3-6-član zasićen ili nezasićen heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, ili N;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1-alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1alkil
n1je 0 ili 1;n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0058] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-3alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-6-članog zasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do dva heteroatoma nezavisno izabrana od O, ili N, pri čemu C1-3alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, i 4-6-člani zasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-5cikloalkil, C3-5cikloalkilamino, C3-5cikloalkilhidroksi, C3-5aminocikloalkil, C1-4alkilamino, ili je 3-6-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, ili N;
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
1
R6se bira između vodonika, ili C1alkil
n1je 0; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0059] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između C1-3alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-6-članog zasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do dva heteroatoma nezavisno izabrana od O, ili N, pri čemu C1-3alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, i 4-6-člani zasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C3-5cikloalkilamino, C3-5cikloalkilhidroksi, C3-5aminocikloalkil, C1-4alkilamino, ili 3-6-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, ili N;
R2se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1alkil
n1je 0; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0060] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, ciklopropil, ciklobutil, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2,
CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
1
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1-alkil;
R3se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1alkil
n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0061] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1se bira između CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, ciklopropil, ciklobutil, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2,
CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, metoksi, metil, cijano ili hidroksil;
R3se bira između vodonika, fluoro, metoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, COOH, CH2COOH, CH2OH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; R6se bira između vodonika, ili C1alkil; n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0062] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
1
R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, ciklopropil, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2,
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, metoksi, metil, cijano ili hidroksil;
R3se bira između vodonika, fluoro, metoksi, hidroksil, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, COOH, CH2COOH, CH2OH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1alkil;
n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0063] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, ciklopropil, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2,
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, cijano, ili hidroksil;
R3se bira između vodonika, fluoro, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5;
R5se bira između vodonika, cijano, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika, ili C1alkil;
n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2;
1
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0064] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, ciklopropil, CH2CH(OH)CH3,
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, cijano, ili hidroksil;
R3se bira između vodonika, fluoro, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
X2je N ili CR5;
R5se bira između vodonika, cijano, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika;
n1je 0; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
[0065] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, ciklopropil, CH2CH(OH)CH3,
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, cijano, ili hidroksil;
1
R3se bira između vodonika, fluoro, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
X2je N ili CR5;
R5se bira između vodonika, cijano, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika;
n1je 0; n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika, halogena, ili C1-6alkil; i
Z1se bira između O, S, ili CH2.
[0066] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu
R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropil, CH2OCH3, CH2CH(OH)CH3,
R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, cijano, ili hidroksil;
R3se bira između vodonika, fluoro, ili amino;
X1je N ili CR4;
R4se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
X2je N ili CR5;
R5se bira između vodonika, ili C1-6alkil;
R6se bira između vodonika;
n1je 0;n2je 1 ili 2;
Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7;
R7se bira između vodonika; i
Z1se bira između O, ili S.
[0067] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu X1je N, CH ili C(CH3).
[0068] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili optički aktivne oblike, pri čemu, X2je N ili CH.
2
[0069] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu, R1se bira između CH3, CH2CH3, CH2CH2OH, ili CH2OCH3.
[0070] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu, R2i R3je nezavisno izabrano od vodonika, fluoro, hloro, ili hidroksi.
[0071] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu R6je H.
[0072] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu Y1je CH ili N.
[0073] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu Y2je CH.
[0074] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu Z1se bira između O, ili S.
[0075] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu, n1je 0.
[0076] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu, n2je 1 ili 2.
[0077] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, koje se bira iz grupe koju čine:
6-(5-(2-((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)etil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pir,do[3,2-b][1,4]oksaz,n-3(4H)-on (jedinjenje 1),
6-(5-(2-((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)etil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pir,do[3,2-b][1,4]oksaz,n-3(4H)-on (jedinjenje 2),
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 3),
(R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 4),
(S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 5),
(R)-6-(5-(((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 6), i
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 7);
2
(R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 8);
(S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 9);
(S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 10);
(S)-6-(5-(((2-((4-etil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 11);
(S)-6-(5-(((2-((7-Hloro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 12);
(S)-5-(((2-((4-Metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on (jedinjenje 13);
(S)-5-(((2-((5-Metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on (jedinjenje 14).
[0078] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pomenuti postupak koji obuhvata reagovanje formule (A), i formule (B)
u prisustvu najmanje jednog redukcionog sredstva i adsorbenta da bi se dobilo jedinjenje formule I.
[0079] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pomenuti postupak koji obuhvata reagovanje
2
formule (A), i formule (B), u prisustvu najmanje jednog redukcionog sredstva i adsorbenta da bi se dobilo jedinjenje formule I, pri čemu R1iz formule (A) se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili je nezasićen heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S; R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil; R2se bira između vodonika, fluoro, cijano, C1-6alkoksi, ili hidroksil; X1je N ili CR4; R3se bira između vodonika, C1-6alkil, fluoro, C1-6alkoksi, hidroksil, ili amino; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil; i n1je 0 do 2; R6je izabran od vodonika, ili C1-6alkil; Y1, i Y2iz formule (B) su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; Z1se bira između O, S, NH, ili CH2; n2je 1 ili 2.
[0080] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu se najmanje jedno redukciono sredstvo bira iz grupe koju čine natrijum borohidrid, natrijum cijano borohidrid, natrijum triacetoksi borohidrid, i njihove kombinacije.
[0081] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, pri čemu se adsorbent bira iz grupe koju čine molekulska sita, silikagel, zeoliti, anhidrovani natrijum sulfat, anhidrovani magnezijum sulfat, aktivni ugalj, i njihove kombinacije.
[0082] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, za upotrebu kao lek.
[0083] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, za upotrebu u ubijanju ili inhibiciji rasta mikroorganizma izabranih iz grupe koju čine bakterije, virusi, gljive, i protozoe.
[0084] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, za upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija izazvanih Gram pozitivnim bakterijama ili Gram negativnim bakterijama.
2
[0085] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0086] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i u kombinaciji sa najmanje jednim antibiotikom.
[0087] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, u ubijanju ili sprečavanju rasta mikroorganizma izabranog iz grupe koju čine bakterije, virusi, gljive, i protozoe.
[0088] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike.
[0089] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na lekove koji uključuju jedinjenje formule I, ili adicionu so jedinjenja formule I sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. Ovi lekovi pronalaze svoju upotrebu u terapiji, posebno u lečenju bakterijskih infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na lekove i otpornim na lekove, uključujući Gram pozitivne i Gram negativne vrste otporne na hinolin; posebno onih izazvanih sa Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pygenes, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenza, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonia, Acinetobacter haemolyticus Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae. Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecium Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, i Enterococcus faecalis/ Enterococcus faecium.
[0090] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju bakterijskih infekcija kod toplokrvnih životinja, kao što je čovek.
[0091] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapeutskom i profilaktičkom tretmanu sisara uključujući ljude, posebno u lečenju bakterijskih infekcija izazvanih bakterijskim vrstama, obično se formuliše u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom kao što je farmaceutska kompozicija.
[0092] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ili ekscipijens.
[0093] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate,
2
tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i opciono u kombinaciji sa najmanje jednim antibiotikom.
[0094] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, opciono u kombinaciji sa jednom ili dve druge farmaceutske kompozicije.
[0095] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
[0096] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, za upotrebu u lečenju bakterijske infekcije, pri čemu je bakterijska infekcija izazvana sa E.coli, Pusedomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonia, Acinetobacter haemolyticus Acinetobacter junii, Acinetobacter Iwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae. Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacterfreundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, i Mycobacterium tuberculosis.
[0097] Jezik "farmaceutski prihvatljiv" uključuje jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno sa razumnim odnosom korist/rizik.
[0098] Jedinjenja formule I mogu obrazovati stabilne farmaceutski prihvatljive soli kiselina i baza, i u takvim slučajevima davanje jedinjenja kao soli može biti odgovarajuće. Primeri kiselinskih adicionih soli uključuju acetat, adipat, askorbat, benzoat, benzensulfonat, bikarbonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, holin, citrat, cikloheksil sulfamat, dietilendiamin, etansulfonat, fumarat, glutamat, glicolat, hemisulfat, 2-hidroksietilsulfonat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidroksimaleat, laktat, malate, maleat, metansulfonat, meglumin, 2-naftalensulfonat, nitrat, oksalat, pamoat, persulfat, fenilacetat, fosfat, difosfat, pikrat, pivalat, propionat, hinat, salicilat, stearat, sukcinat, sulfamat, sulfanilat, sulfat, tartrat, tozilat (p-toluensulfonat), trifluoroacetat, i undekanoat. Primeri baznih soli uključuju amonijum soli; soli alkalnih metala kao što su natrijum, litijum i kalijumove soli; soli zemnoalkalnih metala kao što su aluminijum, kalcijum i magnezijumove soli; soli sa organskim bazama kao što su soli dicikloheksilamina i N10 metil-D-glukamina; i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin, ili nitin, i tako dalje. Takođe, osnovni azot koji sadrži grupe koje mogu biti kvaternizovane sa takvim sredstvima kao što su: lniži alkil halogenidi, kao što su metil, etil, propil, i butil halogenidi; dialkil sulfati kao što su dimetil, dietil, dibutil; diamil sulfati; halogenidi dugog lanca kao što su decil, lauril, miristil i stearil halogenidi; arilalkil halogenidi kao što je benzil bromid i drugi. Poželjne su netoksične fiziološki prihvatljive soli, iako mogu biti korisne druge soli, kao što je za izolovanje ili prečišćavanje proizvoda.
2
[0099] Soli se mogu formirati na uobičajene načine, kao što je reakcija proizvoda u obliku slobodne baze sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline u rastvaraču ili medijumu u kome je so nerastvorljiva, ili u rastvaraču kao što je voda, koja se uklanja u vakuumu ili sušenjem zamrzavanjem ili zamenom anjona postojeće soli sa drugim anjonom na odgovarajućoj jonoizmenjivačkoj smoli.
[0100] Kompozicije iz opisa mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, pastile, tvrde ili meke kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, disperzibilni praškovi ili granule, sirupi ili eliksiri), za lokalnu upotrebu (na primer kao kreme, masti, gelovi, ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za davanje inhalacijom (na primer kao fino usitnjeni prah ili tečni aerosol), za davanje insuflacijom (na primer kao fino usitnjeni prah) ili za parenteralno davanje (na primer kao sterilni vodeni ili uljani rastvor za intravensko, subkutano, intramuskularno ili intramuskularno doziranje ili kao supozitorije za rektalno doziranje).
[0101] Ovaj opis se odnosi na postupak dobijanja kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike zajedno sa nosačem.
[0102] Ovaj opis se odnosi na postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0103] Kompozicije iz ovog opisa mogu se dobiti konvencionalnim postupcima korišćenjem konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa poznatih u stanju tehnike. Prema tome, kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu da sadrže, na primer, jedno ili više sredstava za bojenje, zaslađivanje, aromu i/ili konzerviranje
[0104] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi za formulaciju tableta uključuju, na primer, inertne razblaživače kao što je laktoza, natrijum karbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju kao što su kukuruzni skrob ili algenska kiselina; vezivna sredstva kao što je skrob; lubrikanse kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk; konzervanse kao što su etil ili propil p-hidroksibenzoat; i antioksidanse, kao što je askorbinska kiselina. Formulacije tableta mogu biti neobložene ili obložene bilo da bi se izmenila njihova dezintegracija i kasnija apsorpcija aktivnog sastojka u gastrointestinalnom traktu, ili za poboljšanje njihove stabilnosti i/ili izgleda, u svakom slučaju, upotreba konvencionalnih sredstava za oblaganje ili postupci su dobro poznati u stanju tehnike
[0105] Kompozicije za oralnu upotrebu mogu biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim rastvaračem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljem kao što je ulje od kikirikija, tečni parafin, ili maslinovo ulje.
[0106] Vodene suspenzije uglavnom sadrže aktivni sastojak u obliku finog praha ili u obliku nano ili mikronizovanih čestica zajedno sa jednim ili više sredstava za suspenziju, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijumalginat, polivinil-pirolidon, gumtragakant i guma akacije;disperziona ili sredstva za vlaženje kao što su lecitin ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama (na primer polioksetilen stearat), ili proizvodi
2
kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog niza, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa kao što su etil ili propil p-hidroksibenzoat; antioksidanse kao što je askorbinska kiselina); sredstva za bojenje; arome; i/ili zaslađivače kao što su saharoza, saharin ili aspartam.
[0107] Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju kao što je ulje kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu takođe da sadrže sredstvo za zgušnjavanje kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su oni gore navedeni, i arome mogu se dodati da bi se obezbedio ukusan oralni aparat. Ove kompozicije mogu se sačuvati dodatkom antioksidanasa kao što je askorbinska kiselina.
[0108] Disperzibilni praškovi i granule pogodni za dobijanje vodene suspenzije dodavanjem vode generalno sadrže aktivni sastojak zajedno sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su već u primerima koji su prethodno pomenuti. Mogu biti prisutni i dodatni ekscipijensi kao što su zaslađivači, arome i boje.
[0109] Farmaceutske kompozicije iz opisa takođe mogu biti u obliku emulzija ulje u vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija, ili mineralno ulje, kao što je na primer tečni parafin ili smeša bilo kog od ovih. Pogodni emulgatori mogu biti, na primer, prirodne gume kao što je guma bagrema ili tragakat guma, fosfatidi koji se javljaju u prirodi kao što su soja, lecitin, estri ili delimični estri dobijeni iz masnih kiselina i anhidrida heksitola (na primer sorbitan monooleat) i proizvodi kondenzacije pomenutih parcijalnih estara sa etilen oksidom kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu da sadrže zaslađivače, arome i konzervanse.
[0110] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima kao što su glicerol, propilen glikol, sorbitol, aspartam ili saharoza, i mogu da sadrže i sredstvo za umirenje, konzervans, aromu i/ili boju.
[0111] Farmaceutske kompozicije takođe mogu biti u obliku sterilne vodene ili uljane suspenzijekoje se mogu formulisati prema poznatim postupcima upotrebom jednog ili više odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje, koji su prethodno pomenuti. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilan rastvor za injekciju ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer rastvor u 1,3-butandiolu.
[0112] Kompozicije za davanje inhalacijom mogu biti u obliku uobičajenog aerosola pod pritiskom da dozira aktivni sastojak ili kao aerosol koji sadrži fino usitnjene čvrste ili tečne kapljice. Mogu se koristiti konvencionalni pokretači aerosola kao što su isparljivi fluorovani ugljovodonici ili ugljovodonici, a uređaj za aerosol je pogodno podešen za doziranje odmerene količine aktivnog sastojka.
[0113] Kompozicije za davanje mogu takođe biti formulisane kao preparati lipozoma. Preparat lipozoma može sadržati lipozome koji prodiru u ćelije od interesa ili rožnati sloj, i stapaju se sa ćelijskom membranom, što dovodi do isporuke sadržaja lipozoma u ćeliju. Druge pogodne formulacije mogu koristiti niozome. Niozomi su lipidne vezikule slične lipozomima, sa membranom koja se uglavnom sastoji od nejonskih lipida, neki oblici koji su efikasni za transport jedinjenja kroz rožnati sloj.
[0114] Kompozicije za davanje mogu se takođe formulisati kao depo preparati, koji se mogu davati implantacijom ili intramuskularnom injekcijom. Kompozicije mogu biti formulisane sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalom (kao emulzija u prihvatljivom ulju), jonoizmenjivačkim smolama, ili slabo rastvorljivim derivatima.
[0115] Jedinjenje iz ovog opisa se može takođe davati u oblicima sa neprekidnim oslobađanjem iz sistema za isporuku lekova sa neprekidnim oslobađanjem.
[0116] Za dalje informacije o formulaciji, isporuci lekova kao i o tehnikama obrade čitalac se može uputiti na Remington’s Pharmaceutical Sciences (21. izdanje, 2005, Univerzitet nauka u Filadelfiji, Lippincott William & Wilkins)
[0117] Količina aktivnog sastojka koja se kombinuje sa jednim ili više ekscipijenasa da bi se dobio pojedinačni dozni oblik će nužno varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči i posebnog načina davanja. Na primer, formulacija namenjena za oralno davanje ljudima uopšteno sadrži, na primer, od 0,5 mg do 4 g aktivnog sastojka kombinovanog sa odgovarajućom i prikladnom količinom ekscipienasa koja može varirati od oko 5 do oko 98 procenata po masi ukupnog sastava. Jedinični dozni oblici će uopšteno sadržati oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. Za dalje informacije o načinima davanja i doznim režimima čitalac se može uputiti na poglavlje 25.3 u svesci 5 od Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 i Remington’s Pharmaceutical Sciences (21. izdanje, 2005, Univerzitet nauka u Filadelfiji, Lippincott William & Wilkins).
[0118] Kao što je gore navedeno, veličina doze potrebne za terapeutski ili profilaktički tretman određenog stanja bolesti će nužno varirati u zavisnosti od domaćina koji se tretira, načina davanja i težine bolesti koja se leči. Poželjno je da se koristi dnevna doza u opsegu od 1-25 mg/kg. Shodno tome, optimalnu dozu može odrediti lekar koji leči bilo kog određenog pacijenta.
[0119] U bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija, procesa, postupaka, upotreba, lekova, i proizvodnih karakteristika koje su ovde pomenute, takođe se primenjuju bilo koji od alternativnih aspekata ovde opisanih jedinjenja.
[0120] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primeniti kao jedina terapija ili mogu uključivati, pored jedinjenja iz opisa, jednu ili više drugih supstanci i/ili tretmana. Takav zajednički tretman se može postići putem istovremenog, uzastopnog ili odvojenog davanja pojedinačnih komponenti tretmana. Kada je davanje uzastopno ili odvojeno, kašnjenje u primeni druge komponente ne bi trebalo da gubi blagotvorno dejstvo kombinacije. Pogodne klase i supstance se mogu izabrati između jedne ili više od sledećih: i) druga antibakterijska sredstva na primer makrolidi npr. eritromicin, azitromicin ili klaritromicin; hinoloni npr. ciprofloksacin ili levofloksacin; β laktami npr. penicilini npr. amoksicilin ili piperacilin; cefalosporini npr. ceftriakson ili ceftazidim; karbapenemi, npr. meropenem ili imipenem itd; aminoglikozidi npr. gentamicin ili tobramicin; ili oksazolidinoni; i/ili ii) antiinfektivna sredstva na
1
primer, antifungicidni triazol npr. ili amfotericin; i/ili iii) biološki proteinski terapeutici na primer antitela, citokini, proizvodi baktericidni protein/ protein koji povećava permeabilnost (BPI); i/ili iv) jedno ili više antibakterijskih sredstava korisnih u lečenju Mycobacterium tuberculosis, kao što je jedan ili više od rifampicina, izoniazida, pirizinamida, etambutola, hinolona npr. moksifloksacin ili gatifloksacin, streptomicin i/ili v) inhibitori efluks pumpe.
[0121] Prema jednom izvođenju, ovaj opis se odnosi na jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i hemoterapeutsko sredstvo izabrano od: i) jednog ili više dodatnih antibakterijskih sredstava; i/ili ii) jednog ili više antiinfektivnih sredstava; i/ili iii) bioloških proteinskih terapeutika na primer antitela, citokini, proizvodi baktericidni protein/ protein koji povećava permeabilnost (BPI); iv) jednog ili više antibakterijskih sredstava korisnih u lečenju plućne tuberkuloze, vanplućne tuberkuloze, avium infekcije, buruli čirevi i/ili v) jednog ili više inhibitora efluks pumpe.
[0122] Ako nisu komercijalno dostupnile, neophodni početni materijali za postupke kao što su oni ovde opisani, mogu biti napravljeni postupcima koji su izabrani od standardnih organskih hemijskih tehnika, tehnika koje su analogne sintezama poznatih, strukturno sličnih jedinjenja, ili tehnikama koje su analogne opisanim postupcima ili postupcima opisanim u primerima.
[0123] Primećeno je da su mnogi od početnih materijala za postupke sinteze, kao što su ovde opisani, komercijalno dostupni i/ili široko objavljeni u naučnoj literaturi, ili mogu biti napravljeni od komercijalno dostupnih jedinjenja korišćenjem prilagođavanja postupaka objavljenih u naučnoj literaturi. Čitalac se dalje upućuje na Advanced Organic Chemistry, 5. izdanje, od Jerry March i Michael Smith, objavljen od John Wiley & Sons 2001, za opšte smernice o reakcionim uslovima i reagensima.
[0124] Takođe će biti cenjeno da u nekim od ovde pomenutih reakcija može biti neophodno/poželjno zaštititi sve osetljive grupe u jedinjenjima. Slučajevi u kojima je zaštita neophodna ili poželjna su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, kao što su i pogodni postupci za takvu zaštitu. Uobičajene zaštitne grupe se mogu koristiti u skladu sa standardnom praksom (za ilustraciju videti T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, objavljeno od John Wiley and Sons, 1991) i kako je gore opisano.
Skraćenice
[0125] Sledeće skraćenice su korišćene u primerima i ovde na drugim mestima:
TLC-tankoslojna hromatografija;
HPLC -visoko efikasna tečna hromatografija;
MPLC -tečna hromatografija pri srednjim pritiscima;
NMR -nuklearna magnetna rezonanca;
DMSO -dimetilsulfoksid;
CDCl3-deuterisani hloroform;
MeOD -deuterisani metanol, tj. D3COD;
MS -masena spektroskopija; ESP (ili ES) -elektrosprej; EI -electronski udar; APCI -hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku;
THF -tetrahidrofuran;
DCM -dihlorometan;
MeOH -metanol;
DMF -dimetilformamid;
EtOAc -etil acetat;
LC/MS -tečna hromatografija/masena spektrometrija;
2
h -sat(i); min je minut(i);
d -dan(i);
MTBD -N-metil-1,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-en;
TFA -trifluorosirćetna kiselina; v/v -odnos zapremina/zapremina;
Boc označava t-butoksikarbonil;
Cbz označava benziloksikarbonil;
Bz označava benzoil;
atm označava atmosferski pritisak;
st označava sobnu temperaturu;
mg označava milligram; g označava gram;
µL označava mikrolitar;
mL označava millilitar;
L označava litar;
µM označava mikromolaritet;
mM označava millimolaritet; M označava molaritet;
N označava normalitet; i
nm označava nanometar.
PRIMERI
[0126] Sledeći primeri pružaju detalje o sintezama, aktivnostima i primenama jedinjenja iz ovog opisa. Treba razumeti da je ovo što sledi samo reprezentativno, i da opis nije ograničen detaljima navedenim u ovim primerima.
Materijali i postupci:
[0127] Uparavanja su izvođena rotacionim uparavanjem u vakuumu, a postupci obrade su sprovedeni nakon uklanjanja ostataka čvrstih materija ceđenjem; temperature su navedene kao °C; operacije su sprovedene na sobnoj temperaturi, koja je tipično u opsegu 18 do 26 °C i bez isključivanja vazduha, osim ako nije drugačije navedeno, ili osim ako bi stručnjak iz ove oblasti inače radio u inertnoj atmosferi; za prečišćavanje jedinjenja je korišćena hromatografija na koloni (fleš postupkom) i izvođena je na Merck Kieselgel silicijum dioksidu (Art. 9385) osim ako nije drugačije navedeno; uopšteno, tok reakcija je praćen pomoću TLC, HPLC, ili LC/MS a vremena reakcija su data samo za ilustraciju; prinosi su dati samo za ilustraciju i nisu nužno maksimum koji se može postići; struktura krajnjih proizvoda iz ovog opisa je generalno potvrđena sa NMR i tehnikama masenog spektra. Protonski magnetno rezonantni spektri se generalno određuju u DMSO d6 osim ako nije drugačije navedeno, korišćenjem spektrometra Bruker DRX 300 ili spektrometra Bruker DRX-400, koji radi na jačini polja od 300 MHz ili 400 MHz, respektivno. U slučajevima kada je NMR spektar složen, prijavljuju se samo dijagnostički signali. Hemijski pomaci su prijavljeni u delovima na milion na niže polje od tetrametilsilana kao eksternog standarda (δ skala) a multipliciteti pikova su prikazani ovako: s, singlet; d, dublet; dd, dublet dubleta; dt, dublet tripleta; dm, dublet multipleta; t, triplet; m, multiplet; br, širok. Podaci masene spektrometrije bombardovanja brzim atomima (FAB) su generalno dobijeni korišćenjem Platform spektrometra (koji isporučuje Micromass) koji radi u elektrospreju i, gde je prikladno, sakupljeni su podaci o pozitivnim jonima ili podaci o negativnim jonima ili korišćenjem Agilent 1100 serije LC/MS opremljenim sa Sedex 75ELSD, i gde je to prikladno, sakupljeni su podaci o pozitivnim jonima ili podaci o negativnim jonima. Najniža masa glavnog jona je prijavljena za molekule gde cepanje izotopa dovodi do višestrukih masenih spektralnih pikova (na primer kada je prisutan hlor). HPLC sa reverznom fazom je izvedena korišćenjem YMC Pack ODS AQ (100x20 mmID, S 5Å veličina čestica, 12 nm veličina pora) na Agilent instrumentima; svaki intermedijer je prečišćen do standarda koji je potreban za sledeću fazu i okarakterisan je dovoljno detaljno da potvrdi da je dodeljena struktura bila ispravna; čistoća je procenjena pomoću HPLC, TLC, ili NMR a identitet je određen infracrvenom spektroscopijom (IR), masenom spektroskopijom ili NMR spektroskopijom prema potrebi.
PRIMER 1
Opšti postupak za dobijanje jedinjenja formule A
[0128] Jedinjenja formule (E) su N-alkilovana da bi se dobila jedinjenja formule (D). Dalje jedinjenja formule D su pretvorena u jedinjenja formule (C) m putem hidroksilacije katalizovane paladijumom. Zatim, jedinjenja formule (C), preko alkilacije hidroksilne grupe naftiridona sa haloalkil acetalnim reagensom (npr. BrCH2(CHR3)n1(CHZ)n1-1CH(OCH2CH3)2) daje jedinjenja formule (A) kao što je prikazano na opštoj šemi ispod:
Opšti postupak za dobijanje jedinjenja formule B
[0129] Jedinjenja formule (B) su dobijena od jedinjenja formule (H) i jedinjenja formule I kao što je sažeto u šemi u nastavku. Paladijumom katalizovano Buchwald-ovo kuplovanje jedinjenja formule (H) i formule (I) pod optimalnim reakcionim uslovima daje jedinjenja formule (J). Dalje jedinjenja formule (J) se konvertuju u jedinjenja formule (K) reakcijom azidacije i redukcija funkcionalnosti azida daje jedinjenja formule (B).
4
PRIMER 2
[0130] Jedinjenja formule Ia i formule Ib u kojima Z1je O; n1=0; R3je H ili OH, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (L) sa jedinjenjima formule (G) ili ( F) kao što je prikazano na donjoj šemi. Redukciona aminacija jedinjenja formule (L) sa jedinjenjima formule (G) daje jedinjenja formule Ia, dok otvaranje epoksidnog prstena jedinjenja formule (F) sa jedinjenjem formule (L) daje jedinjenja formule Ib.
PRIMER 3
Sinteza intermedijera
Sinteza 6-(5-(2-aminoetil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (intermedijer I)
[0131] Intermedijer I, 6-(5-(2-aminoetil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (CAS broj 2156619-15-5) je sintetizovan kao što je objavljeno u WO 2017199265.
Sinteza (S)-6-(5-(aminometit)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona, II [0132]
Korak 2
.
Korak 1: (R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)oksazolidin-2-on (IIa)
[0133] U mešani rastvor TBDMS-Cl (38,46 g, 0,256 mol), imidazola (23,2 g, 0,341 mol), DMAP (2,08 g, 0,017 mol) u DMF (200 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se (R)-5-(hidroksimetil)oksazolidin-2-on (CAS: 97859-49-9, 20 g, 0,1709 mmol) u DMF (25 mL) i meša na 25°C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj se ispire sa vodom, rastvorom soli (200 mL), suši preko Na2SO4, cedi, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćava se hromatografijom na koloni na silikagelu (230-400 meša, 20-25% etil acetat u pet etru) da se dobije IIa (32 g, 81%). LC_MS Izračunat za C10H21NO3Si, 231.37, Posmatran 232.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
Korak 2: (R)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (IIb)
[0134] U mešani rastvor IIa (32 g, 0,139 mol) i 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (WO 2017199265, 31,7 g, 0,139 mol) u suvom 1,4-dioksanu (50 mL), se dodaje t-butil-X-Phos mezil hloridni kompleks ( 5,5 g, 0,0069 mol) i natrijum terc-butoksid (19,94 g, 0,207 mol) i oslobađa se gasova tokom 20 minuta. Zatim, se zagreva u zatvorenoj epruveti na 100 °C u toku 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćava se hromatografijom na koloni na silikagelu (230-400 meša, 25-30% etil acetat u pet etru) da se dobije IIb (45,6 g, 86%).
[0135] LC_MS Izračunat za C17H25N3O5Si, 379.49, Posmatran 380.0.
[0136]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
Korak 3: (R)-6-(5-(Hidroksimetil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on(IIc)
[0137] U mešani rastvor IIb (45 g, 0,118 mol) u THF (250 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se u kapima tercbutil amonijum fluorid (1 M u THF) (296 mL, 0.296 mol) i meša na 25 °C u toku 3 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom dobijena čvrsta supstanca se cedi i suši u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca IIc (29 g, 92%). LC_MS Izračunat za C11H11N3O5, 265.23, Posmatran = 265.9.
[0138]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H).
Korak 4: (R)-(2-okso-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-il)oksazolidin-5-il)metil metansulfonat (IId)
[0139] U mešani rastvor IIc (29 g, 0.109 mol) u suvom DMF (300 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se trietilamin (45,7 mL, 0,328 mol) i mezil hlorid (17 mL, 0,218 mol) i meša na 25°C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom dobijena čvrsta supstanca se cedi i suši u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca IId (30 g, 80%). LC_MS Izračunat za C12H13N3O7S, 343.31; Posmatran 344.0.
[0140]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
Korak 5: (R)-6-(5-(azidometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (IIe)
[0141] U mešani rastvor IId (30 g, 0,087 mol) u DMF (300 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se natrijum azid (17 g, 0,262 mol) i zagreva na 60°C u toku 3 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom dobijena čvrsta supstanca se cedi i suši u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca IIe (22 g, 87%).
[0142] LC_MS Izračunat za C11H10N6O4, 290.24; Posmatran 290.9.
[0143]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.70-3.84 (m, 3H).
Korak 6: (S)-6-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (II)
[0144] U mešani rastvor IIe (22 g, 0,075 mol) u THF:MeOH (1:1) (400 ml), dodaje se 10% paladijum na ugljeniku (7 g) i meša na 25°C pod H2u toku 4 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se procedi kroz sloj celita koristeći THF i MeOH ikoncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije II (15 g, 75%).
[0145] LC_MS izračunat za C11H12N4O4, 264.24; Posmatran 265.1.
[0146] Prečišćavanje intermedijera II: Boc zaštita: U mešani rastvor sirovog II (15 g, 0,056 mol) u 1,4 dioksanu: dodaje se voda (1:1, 200 mL) a zatim Na2CO3(12 g, 0,113 mol) nakon dodavanja (Boc)2O (25 g, 0,113 mol) na 0°C i ostavlja se da se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (250 mL) i ispere vodom (2 X 250 mL). Spojeni organski slojevi se isperu slanim rastvorom (50 mL), suše preko natrijum sulfata i upare pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (230/400 meša, 4% DCM u MeOH) da se dobije željeni Boc zaštićen II kao bela čvrsta supstanca (12 g, 58%).
[0147] Analitički podaci za Boc zaštićen II; LC_MS Izrač. za C16H20N4O6: 364.36; Posmat.265.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.23 (s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.24 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.25 (m, 2H),1.36 (s, 9H).
[0148] Boc zaštićen II (12 g, 0,033 mmol) je uzet u 1, 4 dioksanu (60 mL) i dodaje mu se 4M HCl u dioksanu (120 mL) na 0°C. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 3h. Reakciona smeša se koncentruje da se dobije sirova amin so HCl. Sirov materijal se rastvara u suvom MeOH /DCM (200mL) i neutralizuje smolom, cedi i koncentruje da se dobije čisti amin II kao beličasta čvrsta supstanca (8 g, 92%).
[0149] LC_MS Izrač. za C11H12N4O4, 264.24; Posmat.265.1 [M+H];
[0150]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.05 (brs, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.05 (brs, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.19-3.10(m, 2H).
Sinteza (R)-6-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona, III
[0151]
Korak 1: (S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)oksazolidin-2-on (IIIa)
[0152] U mešani rastvor TBDMS-Cl (5,74 g, 0,0384 mol), imidazola (3,4 g, 0,0512 mol), DMAP (0,31 g, 0,0025 mol) u DMF (15 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se (S)-5-(hidroksimetil)oksazolidin-2-on (3 g, 0,0256 mmol) u DMF (15 mL) i meša na 25°C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj se ispire sa vodom, rastvorom soli (50.mL), suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćava se hromatografijom na koloni na silikagelu (230-400 meša, 20-25% etil acetat u pet etru) da se dobije IIIa (3,6 g, 61%).
[0153]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
[0154] LC_MS Izračunat za C10H21NO3Si, 231.37, Posmatran 232.1.
Korak2: (S)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (IIIb)
[0155] U mešani rastvor IIIa (3,92 g, 0,0171 mol) i 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (WO2017199265, 3,6 g, 0,0155 mol) u suvom 1,4-dioksanu (50 mL), se dodaje t-butil-X-Phos mezil hlorid kompleks (0,618 g, 0,0077 mol) i natrijum terc-butoksid (2,24 g, 0,0234 mol) i degazira se tokom 20 minuta. Zatim, se zagreva u zatvorenoj epruveti na 100°C u toku 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćava se hromatografijom na koloni na silikagelu (230-400 meša, 25-30% etil acetat u pet etru) da se dobije IIIb (3,5 g, 59%).
[0156]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.04 (s, 6H);
[0157] LC_MS Izračunat za C17H25N3O5S1, 379.49, Posmatran 380.0.
Korak3: (S)-6-(5-(Hidroksimetil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on(IIIc)
[0158] U mešani rastvor IIIb (5 g, 0,0132 mol) u THF (25 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se u kapima tercbutil amonijum fluorid (1 M u THF) (29,38 mL, 0,0293 mol) i meša na 25 °C u toku 3 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom dobijena čvrsta supstanca se cedi i suši u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca IIIc (3,0 g, 85%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H); LC_MS Izračunat za C11H11N3O5, 265.23, Posmatran = 265.9.
Korak4: (S)-(2-okso-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-6-il)oksazolidin-5-il)metil metansulfonat (IIId)
[0159] U mešani rastvor IIIc (3 g, 0,0113 mol) u suvom DMF (30 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se trietilamin (3,15 mL, 0,0226 mol) i mezil hlorid (1,05 mL, 0,0135 mol) i meša na 25°C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom i proceđena. Dobijena čvrsta supstanca se suši u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca IIId (2,8 g, 73%).
[0160]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H);
[0161] LC_MS Izračunat za C12H13N3O7S, 343.31; Posmatran 344.0.
Korak5: (S)-6-(5-(azidometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (IIIe)
[0162] U mešani rastvor IIId (2,8 g, 0,00816 mol) u DMF (28 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se natrijum azid (1,3 g, 0,0204 mol) i zagreva na 60°C u toku 3 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se ugasi sa vodom i procedi. Dobijena čvrsta supstanca se suši u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca IIIe (1,9 g, 80%).
[0163]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.84-3.70-3.84 (m, 3H); LC_MS Izračunat za C11H10N6O4, 290.24; Posmatran 290.9.
Korak 6: (R)-6-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (III)
[0164] U mešani rastvor IIIe (1,9 g, 0,00653 mol) u THF:MeOH (1:1) (40 ml), dodaje se 10% paladijum na ugljeniku (0,6 g) i meša na 25°C pod H2u toku 4 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se procedi kroz sloj celita koristeći THF i MeOH i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije III (1,22 g, 70%). Sirovi materijal je uzet za sledeći korak bez ikakvog prečišćavanja.
[0165]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H);
[0166] LC_MS Izračunat za C11H12N4O4, 264.24; Posmatran 265.1.
Sinteza 6-hloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona, IV
[0167]
Etilglikolat, NaOtBu
1,4 dioksan,
[0168] U mešani rastvor 3-bromo-6-hloropirazin-2-amina (75 g, 0,3598 mol) u 1,4-dioksanu (1500 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, dodaje se natrijum terc-butoksid (110,65 g, 1,1514 mol) i meša u toku 30 minuta. Zatim se dodaje u kapimaetil glikolat (112,37 g, 1,0794 mol) tokom perioda od 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se zagreva na 100°C i meša tokom 2 sata. Tok reakcije se pratio pomoću TLC.
[0169] Nakon toga reakciona smeša se hladi na sobnoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni dioksan. Dobijeni ostatak se razblaži sa vodom (750 mL) i neutralizuje upotrebom HCl (1,5 N). Istaložena čvrsta supstanca se ocedi i osuši pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje IV kao beličasta čvrsta supstanca. Prinos: 60 g, 89,9%
[0170] LC_MS Izrač. za C6H4ClN3O2, 185.57, Posmatran 184.0 (M-1H);
[0171]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.90 (s, 2H).
Sinteza (S)-6-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona, V
[0172]
Korak 1: (R)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Va)
[0173] U mešani rastvor IV (2,5 g, 13,51 mmol) i IIIa (3,43 g, 14,86 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (40 mL), se dodaje t-butil-X-Phos mezil hlorid kompleks (0,53 g, 0,67 mmol) i natrijum terc-butoksid (1,94 g, 20,27 mmol) i degazira se tokom 20 minuta. Zatim, se zagreva u zatvorenoj epruveti na 100 °C u toku 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćava se hromatografijom na koloni na silikagelu (230-400 meša, 25-30% etil acetat u pet etru) da se dobije Va (3 g, 59%). LC_MS Izrač. za C16H24N4O5Si, 380.48, Posmatran 381.1 (M+1H);
[0174]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.37 -8.35 (m, 1H), 4.85 -4.79 (m, 3H), 4.12 -4.06 (m, 1H), 3.89 -3.74 (m, 3H), 0.84 -0.71 (m, 9H), 0.03 -0.00 (m, 6H).
Korak 2: (R)-6-(5-(hidroksimetil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Vb)
[0175] U mešani rastvor Va (3 g, 7,89 mmol) u THF (30 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se u kapima tercbutil amonijum fluorid (1 M u THF) (15,8 mL, 15,78 mmol) i meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, suši se preko natrijum sulfata i uparava. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni na silikagelu (230-400 meša, 50-50% etil acetat u pet etru) da se dobije Vb (1,5 g, 71 %).
[0176] LC_MS Izrač. za C10H10N4O5, 266.21, Posmatran 267.1 (M+1H);
[0177]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.23 -5.07 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.86 -4.73 (m, 1H), 4.10 -3.86 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H).
4
Korak 3: (R)-(2-okso-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-6-il)oksazolidin-5-il)metil metansulfonat (Vc)
[0178] U mešani rastvor Vb (1,5 g, 5,63 mmol) u suvom DMF (15 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se trietilamin (2,3 mL, 16,91 mmol) i mezil hlorid (0,69 mL, 8,45 mmol) i meša na 25°C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom, dobijena čvrsta supstanca se cedi, ispire sa pet etrom i suši pod vakuumom da se dobije braon čvrsta supstanca Vc (1,2 g, 63 %). LC_MS Izrač. za C11H12N4O7S, 344.30, Posmatran 345.0 (M+1H);
[0179]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.06 -5.04 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.57 -4.54 (m, 2H), 4.23 -4.20 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 -3.23 (m, 1H).
Korak 4: (R)-6-(5-(azidometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2, 3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Vd)
[0180] U mešani rastvor Vc (1,2 g, 3,48 mmol) u DMF (12 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se natrijum azid (0,56 g, 8,72 mmol) i zagreva na 65 °C u toku 3 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa vodom, dobijena čvrsta supstanca se cedi, ispire sa pet etrom i suši da se dobije braon čvrsta supstanca Vd (0,7 g, 70%).
[0181] LC_MS Izrač. za C10H9N7O4, 291.23, Posmatran 290.1 (M-1H);
[0182]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 4.94 -4.86 (m, 3H), 4.18 -4.13 (m, 1H), 3.81 -3.75 (m, 3H).
Korak 5 (S)-6-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (V)
[0183] U mešani rastvor Vd (0,7 g, 2,40 mmol) u THF:MeOH (1:1) (40 ml) dodaje se PPh3(1,9 g, 7,21 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva na 70 °C u toku 3h. Nakon završetka reakcije sa TLC, reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi, i ekstrahuje sa etil acetatom (2X100ml) 2 puta. Dalje vodeni sloj se koncentruje i suši da se dobije V (0,3 g, 47 %).
[0184] LC_MS Izrač. za C10H11N5O4, 265.23, Posmatran 264.1 (M-1H);
[0185]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 -4.67 (m, 1H), 4.11 -4.06 (m, 1H), 3.88 -3.84 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 -2.83 (m, 2H).
Sinteza 2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-blpirazin-6-il)oksi)acetaldehida, intermedijer, VI
[0186]
Korak-1: Sinteza 6-hloropiridin-2,3-diamina (VIa)
[0187] U mešani rastvor 2-amino-3-nitro-6-hloropiridina (30 g, 172,8 mmol) u EtOH (300 mL) i H2O (300 mL) dodaje se CaCl2(23 g, 207,4 mmol) a zatim se dodaje Fe prah (22,8 g, 414,8 mmol). Dobijena smeša se zagreva na 100°C u toku 6 h. Reakciona smeša se cedi kroz sloj celita. Filtrat se razblaži sa EtOAc (500 mL) i ispere vodom (2x250 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 30% EtOAc u petrol etru da se dobije čist proizvod VIa kao braon čvrsta supstanca.
[0188] Prinos: 18 g, 72.5%
[0189]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.69 (d, 1H, J=8 Hz), 6.65 (d, 1H, J=8 Hz), 5.78 (2H, s), 4.76 (2H, s).
[0190] LC_MS Izrač. za C5H6ClN3143.57; Posmat.144.2 [M<+>+H]
Korak-2: Sinteza etil (2-amino-6-hloropiridin-3-il) glicinata (VIb)
[0191] U mešani rastvor Va (18 g, 125,3 mmol) u suvom DMF (180 mL) dodaje se K2CO3(24,22 g, 175,55 mmol) a zatim se dodaje etilbromoacetat (16,7 mL, 150,4 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 100 °C u toku 6h i ohladi na st, razblaži sa EtOAc (250 mL) i ispere vodom (2X200 mL). Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju da bi se dobio sirov proizvod Vb. Sirov proizvod se uzima za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 12 g, 62%
[0192]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.5-6.4 (m, 2H), 5.9 (m, 2H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 1.2-1.17 (m, 4H).
[0193] LC_MS: Izrač. za C9H12ClN3O2229.66; Posmat.230.2 [M<+>+H]
Korak-3: Sinteza 6-hloro-1,4-dihidropirido[2, 3-b]pirazin-3(2H)-ona (VIc)
[0194] U mešani rastvor VIb (12 g, 52,2 mmol) u suvom 1, 4 dioksanu (120 mL) dodaje se NaH (0,62 g, 15,6 mmol). Dobijena smeša se zagreva na 100 °C u toku 1h. Reakciona smeša se ohladi na st razblaži sa EtOAc (300 mL) i ispere vodom (2 x 150 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 25% EtOAc u petrol etru da se dobije čist proizvod VIc kao braon čvrsta supstanca.
[0195] Prinos: 7 g, 73,22%
[0196] UPLC-MS: Izrač. za C7H6ClN3O 183.60; Posmat.184.0 [M<+>+H],
Korak-4: Sinteza 6-hloropirido [2, 3-b] pirazin-3(4H)-ona (VId)
[0197] U rastvor VIc (7 g, 38,25 mmol) u 1,4-dioksanu (70 mL) dodaje se MnO2(36,5 g, 42,07 mmol) i zagreva na 100 °C u toku 6 h. Reakciona smeša se cedi kroz sloj celita i ispire sa EtOAc (150 mL). Filtrat se koncentruje da bi se dobio sirov proizvod VId. Sirov proizvod se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 6 g, 86%
[0198]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (brs, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H). LC_MS Izrač. za C7H4ClN3O 181.58; Posmat.182.0 [M<+>+H].
Korak-5: Sinteza 6-hloro-4-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (VIe)
[0199] U mešani rastvor VId (1 g, 5,5 mmol) u suvom DMF (20 mL) dodaje se K2CO3(0,91 g, 6,6 mmol) a zatim se dodaje metiljodid (1,09 g, 7,7 mmol). Nastala smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi u toku 2h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (30 mL) i ispere vodom (2X20 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 20% EtOAc u petrol etru da se dobije čist proizvod VI e kao žuta viskozna tečnost. Prinos: 0,7 g, 65,4% LC_MS Izrač. za C8H6ClN3O 195.61; Posmat.196.0 [M<+>+H].
[0200]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8 Hz), 3.58 (s, 3H).
Korak-6: Sinteza 4-metilpirido[2,3-b]pirazin-3,6(4H,5H)-diona (VIf)
[0201] Mešani rastvor VIe (0,7 g, 3,5 mmol) u dioksanu (60 mL) i vodi (60 mL) je prečišćen sa N2u toku 10 min i u to se dodaje t-BuXPhos Palladacycle (0,12 g, 0,17 mmol), Pd2(dba)3(0,065 g, 0,07 mmol) i KOH (0,39 g, 7,17 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 100 °C tokom 2 h i ohladi na st, razblaži sa EtOAc (50 mL) i ispere vodom (2X30 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirov proizvod VIf. Sirov proizvod se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0202] LC_MS Izrač. za C8H7N3O2177.16; Posmat.176.0 [M-+H].
[0203]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (brs, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz), 8.04 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=8 Hz), 3.57 (s, 3H).
Korak-7: Sinteza 5-(2,2-dietoksietil)-4-metilpirido[2,3-b]pirazin-3,6(4H,5H)-diona (VIg)
[0204] U mešani rastvor VIf (0,5 g, 2,82 mmol) u suvom DMSO (10 mL) se dodaje Cs2CO3(1,1 g, 3,33 mmol) a zatim se dodaje bromoacetaldehid dimetilacetal (0,77 g, 3,95 mmol). Dobijena smeša se zagreva na 80°C u toku 12 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi, razblaži sa EtOAc (50 mL) i ispere vodom (2 x 25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 25% EtOAc u petrol etru da se dobije čist proizvod VIg kao žuta viskozna tečnost. Prinos: 0,42 g, 51%
[0205] LC_MS Izrač. za C14H19N3O4293.32; Posmat.294.2 [M<+>+H].
[0206]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H, J=8 Hz), 8.12 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8 Hz), 4.90 (t, 1H, J=4 Hz), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.6-3.51 (m, 5H), 1.15-1.0 (m, 6H).
Korak-8: Sinteza 2-(4-metil-3,6-diokso-4,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(3H)-il)acetaldehida (VI)
[0207] Rastvor VIg (0,4 g, 1,3 mmol) u 1,5 N HCl (4 mL) se zagreva na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša se ohladi na st i razblaži sa EtOAc (20 mL) i ispere vodom (2 x20 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod VI. Sirov proizvod se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 0,2 g, 64,5%.
4
[0208] LC_MS Izrač. za C10H9N3O3219.20; Posmat.220.0 [M<+>+H].
Sinteza 2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)acetaldehida, Intermedijer VII
[0209]
Korak-1: Sinteza 6-hloro-3-(2,2-dietoksietoksi)pirido[2,3-b]pirazina (VIla)
[0210] U mešani rastvor VId (25 g, 138,12 mmol) u suvom DMF (400 mL) dodaje se K2CO3(57,18 g, 414,36 mmol) a zatim se dodaje bromoacetaldehid dietilacetal (40,81 g, 207,18 mmol). Dobijena smeša se zagreva na 90 °C u toku 24 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (500 mL) i ispere vodom (2x 300 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni na silikagelu (60-120 meša, 30% EtOAc u pet. etru) da se dobije VIIa kao žuta viskozna tečnost (18gm, 44%).
[0211] LC_MS Izrač. za C13H16ClN3O3297.74; Posmat.252.0 [M<+>-OEt].
[0212]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.4-8.3 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 1H), 5.0-4.9 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 6H).
Korak-2: Sinteza 3-(2,2-dietoksietoksi)pirido[2,3-b]pirazin-6(5H)-ona (VIIb)
[0213] Mešani rastvor VIIa 10,5 g, 35,353 mmol) u dioksanu (105mL) i vodi (105 mL) je prečišćen sa gasom N2u toku 10 min, a zatim su dodati t-BuXPhos-palladacycle (0,36 g, 0,50 mmol), Pd2(dba)3(0,64 g, 0,707 mmol) i KOH (3,95 g, 70,707 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 100°C tokom 2 h i hladi na st, razblaži sa EtOAc (75 mL) i ispere vodom (2X50 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirov proizvod VIIb. Sirov proizvod se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 88,9%
[0214] LC_MS Izrač. za C13H17N3O4279.3; Posmat.234.1&235.1(-OEt) [M++H].
[0215]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.9 (brs, 1H), 8.1-8.0 (m, 2H), 6.75-6.6 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.45-4.3 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 6H).
Korak-3: Sinteza 3-(2,2-dietoksietoksi)-5-metilpirido[2,3-b]pirazin-6(5H)-ona (VIIc)
[0216] U mešani rastvor VIIb (15 g, 53,76 mmol) u suvom THF (150 mL), dodaje se 1M rastvor LHMDS u heksanu (161 mL, 161,3 mmol) pod atmosferom azota i meša u toku 30 min na 0 °C. Zatim se dodaje metil jodid (6,7 mL, 107,52 mmol). Dobijena smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi u toku 16h. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, i i gasi rastvorom NH4Cl. Dalje, razblaživanje se vrši sa EtOAc (300 mL), daljim razblaživanjem se dva sloja odvajaju, vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2X250 mL).Organski sloj se ispere rastvorom soli (200 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Isolera (230-400 meša) eluiranjem sa 40-50% EtOAc u petrol etru da se dobije čist proizvod VIIc kao viskozna tečnost braon boje.
[0217] Prinos: 3 g, 19%
[0218] LC_MS Izrač. za C14H19N3O4293.32; Posmat.294.2 [M<+>+H].
[0219]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.93-4.95 (m, 1H), 4.43-4.44 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 2H), 1.13-1.17 (m, 6H).
Korak-4: Sinteza 2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)acetaldehida (VII)
[0220] Rastvor VIIc (3 g, 10,23 mmol) u dihlorometanu (50 mL), se ohladi na 0°C i dodaje se trifluorosirćetna kiselina (15 mL). Reakciona smeša se ostavlja da se meša na st u toku 2h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom (100 mL) i ispire sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) a zatim rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod VII. Sirov proizvod se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0221] Prinos: 1,7 g, 75%;
[0222] LC_MS Izrač. za C10H9N3O3219.20; Posmat.220.0 [M<+>+H].
Sinteza (R)-6-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (VIII)
[0223]
[0224] Sinteza (R)-6-(5-(aminometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (WO2018225097), Intermedijer VIII je sintetizovan korišćenjem šeme i postupaka analognih intermedijeru V koji uključuju (S)-5-(hidroksimetil)oksazolidin-2-on (CAS: 97859-49-9) i 6-hloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (IV) kao polazne materijale.
[0225]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.70 -4.66 (m, 2H), 4.11 -4.07 (m, 1H), 3.87 -3.82 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.83 -2.79 (m, 1H). LC-MS Izrač. za C10H11N5O4, 265.23, Posmatran 266.1 (M<+>+H).
Sinteza 6-hloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona, 1Xa
[0226]
4
[0227] U mešani rastvor 3-bromo-6-hloropirazin-2-amina I (10 g, 0,0479 mol) u 1, 4-dioksanu (1,5 L) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota dodaje se natrijum terc-butoksid (14,75 g, 0,1535 mol) i meša u toku 30 minuta. Zatim se dodaje u kapima etil tioglikolat (11,53 g, 0,0959 mol) tokom perioda od 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se zagreva na 100°C i meša tokom 2 sata. Tok reakcije se pratio pomoću TLC.
[0228] Nakon toga, reakciona smeša se hladi na sobnoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni dioksan. Dobijeni ostatak se razblaži sa vodom (750 mL) i neutralizuje upotrebom HCl (1,5 N). Istaložena čvrsta supstanca se cedi i suši da bi se dobilo jedinjenje VIIa kao beličasta čvrsta supstanca. Prinos: 6 g, 62, 5%;
[0229] LC_MS: Izrač. za C6H4ClN3Os: 201.63; Posmat.: 199.9 [M-1H].<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.83 (s, 2H).
Sinteza (S)-5-(aminometil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-ona (Intermedijer IX)
[0230]
Korak 1: (R)-5-(hidroksimetil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on (IXb)
[0231] U mešani rastvor jedinjenja IXa (6 g, 0,0297 mol) i (R)-5-(hidroksimetil)oksazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9, 3,83 g, 0,0327 mol) u 1.4-dioksanu (100 mL) dodaje se natrijum terc-butoksid (4,29 g, 0,0446 mol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se degazira strujom azota u toku 10 minuta. Zatim se dodaje t-butil-X-Phos Palladacycle (1,18 g, 0,0014 mol) na sobnoj temperaturi i ponovo degazira sa azotim u toku 5 minuta. Dobijena smeša se zatim zagreva na 100 °C i meša u toku 5 sati. Nakon toga, reakciona smeša se hladi na sobnoj temperaturi i koncentruje u vakuumu. Dobijeni ostatak se razblaži sa vodom (50 mL), neutralizuje sa vodenim HCl (1,5 N, pH~7). Istaložena čvrsta supstanca se procedi i ispire sa dietil etrom, osuši pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje IXb kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 4 g (sirov), koji se uzima za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
4
LC_MS: Izrač. za C10H10N4O4S: 282.27; Posmat.: 283.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.27-5.24(m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.36 Hz, 1H),3.91-3.87 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H).
Korak 2: (R)-(2-okso-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-5-il)metil metansulfonat (IXc)
[0232] U mešani rastvor IXb (4 g, 0,0141 mol) u suvom DMF (40 mL) na 0°C pod atmosferom azota se dodaju jedan za drugim trietilamin (5,5 mL, 0,0425 mol) i mezil hlorid (2,43, 0,0215 mol). Reakciona smeša se zatim zagreva na sobnu temperaturu i meša tokom 2 h. Nakon toga reakciona smeša je ugašena sa vodom, nastala čvrsta supstanca se procedi, ispere sa petrol etrom i suši da bi se dobilo jedinjenje IXc kao braon čvrsta supstanca (3 g, sirova), koji se uzima za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC_MS: Izrač. za C11H12N4O6S2: 360.36; Posmat.: 361.00 [M+H]<+>.
Korak 3: (R)-5-(azidometil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on (IXd)
[0233] U mešani rastvor IXc (3,0 g, 0,0083 mol) u DMF (30 mL) na 0°C pod atmosferom azota dodaje se natrijum azid (2,16 g, 0,033 mol). Reakciona smeša se zatim zagreva na 65 °C i meša u toku 3 h. Nakon toga, reakciona smeša je ugašena sa vodom, nastala čvrsta supstanca se procedi, ispere sa petrol etrom i suši da bi se dobilo jedinjenje IXd kao braon čvrsta supstanca (1,7 g, 66,66%). LC_MS:
Izrač. za C10H9N7O3S: 307.29; Posmat.: 307.9 [M+H]<+>.
Korak 4: (S)-5-(aminometil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on (IX)
[0234] U mešani rastvor jedinjenja IXd (1,7 g, 0,0055 mol) u smeši THF: H2O (1:1) (80 mL) pod atmosferom azota se dodaje PPh3(4,34 g, 0,0165 mol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva na 70 °C i meša u toku 3 sata. Nakon završetka reakcije pomoću TLC, reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100 mL). Vodeni sloj se odvoji i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje IX (0,9 g, 58,06 %). LC_MS: Izrač. za C10H11N5O3S: 281.29; Posmat.: 282.1 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((7-Fluoro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)acetaldehida
(intermedijer X)
[0235]
Korak-1: Sinteza 6-(2,2-dietoksietoksi)-7-fluoro-4-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (Xa)
[0236] U mešani rastvor VIg (0,5 g, 1,70 mmol) u smeši suvog acetonitrila i DMF (2:1) (10 mL) dodaje se Selectfluor (1,6 g, 5,11 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša nastavlja da se meša na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL) i ispire sa rastvorom soli (25 mL). Organski sloj se suši preko
4
natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov materijal se zatim prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 20% EtOAc u petrol etru da se dobije Xa kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0,15 g, 28,32%.
[0237] LC_MS: Izrač. za C14H18FN3O4311.31; Posmat.312.1 [M<+>+H].
Korak-2: Sinteza 2-((7-fluoro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)acetaldehida (X)
[0238] U mešani rastvor Xa (0,15 g, 0,48 mmol) u dihlorometanu (2 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se TFA (0,5 mL) na 0°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša se zatim zagreva na sobnu temperaturu i meša tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se hladi i gasi sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj se ispere rastvorom soli (20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen sirov proizvod se trituriše sa petrol etrom da se dobije X (0,1 g). Sirov proizvod se kao takav koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0239] LC_MS Izrač. za C10H8FN3O3237.19; Posmat.238.1 [M<+>+H].
Sinteza 2-((7-Hloro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)acetaldehida (intermedijer XI)
[0240]
Korak-1: Sinteza 7-hloro-6-(2,2-dietoksietoksi)-4-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (XIa)
[0241] U mešani rastvor VIg (1,0 g, 3,41 mmol) u suvom CHCl3(20 mL) dodaje se NCS (0,5 g, 3,75 mmol) na 0°C. Dobijena smeša se meša na st u toku 5 h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa DCM (2 x 50 mL) i ispire sa rastvorom soli (25 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 15 % EtOAc u petrol etru da se dobije proizvod XIa kao bledo braon čvrsta supstanca. Prinos: 0,3 g, 27%.
[0242]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.46-4.44 (d, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 5H), 1.16-1.2 (m, 6H). LC_MS: Izrač. za C14H18ClN3O4327.77; Posmat.
328.1 [M<+>+H].
Korak-2: Sinteza 2-((7-hloro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)acetaldehida (XI)
[0243] U smešu XIa (0,3 g, 0,9174 mmol) u (DCM, 20 mL) ohlađenu na 0°C dodaje se TFA (1,5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se hladi i gasi sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata ekstrahuje sa DCM Organski sloj se ispere rastvorom soli (10 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirov materijal se trituriše sa petrol etrom da se dobije sirov XI (0,15 g) i kao takav se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
4
[0244] LC_MS Izrač. za C10H8ClN3O3253.64; Posmat.254.1 [M<+>+H].
Sinteza 2-((4-Etil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi(acetaldehida (intermedijer XII)
[0245]
Korak-1: Sinteza 6-hloro-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (XV)
[0246] U mešani rastvor Vid (5 g, 27,54 mmol) u suvom DMF (100 mL) na 0°C pod atmosferom azota se dodaje jedan za drugim K2CO3(5,34 g, 38,56 mmol) i etil jodid (6,44 g, 41,31 mmol). Dobijena smeša se zagreva do sobne temperature i meša tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (80 mL) i ispere vodom (2 X 50 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Prečišćava se hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 20% EtOAc u petrol etru da se dobije čist proizvod XIIa kao žuta viskozna tečnost. Prinos: 3,7 g, 64,9%.
[0247]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J =10.8 Hz), 4.28 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Korak-2: Sinteza 4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3,6(4H,5H)-diona (XIIb)
[0248] U mešani rastvor XIIa (3,7 g, 17,70 mmol) u smeši dioksana (80 mL)/voda (40 mL) prečišćen sa N2gasom u toku 10 minuta i u to se dodaje t-BuXPhos Palladacycle (0,48 g, 0,531 mmol), Pd2(dba)3(0,32 g, 0,354 mmol) i KOH (1,98 g, 35,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva na 100 °C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi, razblaži sa EtOAc (100 mL) i ispere vodom (2 x 50 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije XIIb (sirov proizvod, 2,7 g). Sirov proizvod se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0249]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (brs, 1H), 8.05 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 4.31 (m, 2H), 1.23(m, 3H). LC_MS Izrač. za C9H9N3O2, 191.19; Posmat.192.0 [M<+>+H].
Korak-3: Sinteza 6-(2,2-dietoksietoksi)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (XIIc)
[0250] U mešani rastvor XIIb (2,7 g, 14,13 mmol) u suvom DMSO (30 mL) dodaje se na sobnoj temperaturi u atmosferi azota Cs2CO3(5,98 g, 18,37 mmol) i bromoacetaldehid dimetilacetal (4,15 g, 21,19 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se zagreva na 90 °C u toku 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi, razblaži sa EtOAc (150 mL) i ispere vodom (2 x 50 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 25% EtOAc u petrol etru da se dobije čist proizvod XIIc kao bledo braon čvrsta supstanca. Prinos: 2,0 g, 46,51%.
4
[0251]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.92 (t, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 6H). LC_MS Izrač. za C15H21N3O4, 307.35; Posmat.308.1 [M<+>+H].
Korak-4: Sinteza 2-((4-etil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)acetaldehida (XII)
[0252] U smešu XIIc (0,5 g, 1,62 mmol) u dihlorometanu (5 mL), ohlađenu na 0°C, dodaje se TFA (0,25 mL) u kapima. Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se hladi i gasi sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj se ispere rastvorom soli (50 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen sirov materijal se trituriše sa petrol etrom da se dobije XII (sirov, 0,25 g) i kao takav se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0253] LC_MS Izrač. za C11H11N3O3, 233.23; Posmat.234.1 [M<+>+H].
Jedinjenje 1: 6-(5-(2-((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)etil)-2-oksooks-azolidin-3-il)-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oksazin-3(4H)-on
[0254]
[0255] U smešu VI (0,2 g, 0,91 mmol) i amina, II (0,3 g, 1,09 mmol) u suvom MeOH (6 mL) i DCM (6 mL) dodaje se AcOH (0,1 mL) i ostavlja da se meša tokom 5 h. U ovo se dodaje natrijum cijanoborhidridna smola (0,73 g, 1,82 mmol) i meša u toku 15 min. Zatim se reakciona smeša cedi i filtrat se koncentruje da se ukloni MeOH. Ostatak se razblaži sa DCM (20 mL) i ispere vodom (2 x 20 mL). Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 3% MeOH u DCM da se dobije čist proizvod kao jedinjenje 1 (60mg) kao narandžasta čvrsta supstanca. Prinos: 60 mg, 14%.
[0256] LC_MS izračunat za C22H23N7O6481.47; Posmatran = 482.2 [M<+>+H].<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.13 (d, 1H, J=8 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8 Hz), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49-4.46 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.2 (m, 1H).
[0257] HPLC: ST 6,46 min. kolona Phenomenex Gemini (NX-C18150X4.6)mm 3 µ, mobilna faza A: 10 mM NH4OAc/H2O, Mobilna faza B: Acetonitril.
Jedinjenje 2: 6-(5-(2-((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)etil)-2-oksooks-azolidin-3-il)-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oksazin-3(4H)-on
[0258]
[0259] U smešu VII (0,8 g, 3,6 mmol) i amina I (1,22 g, 4,3 mmol) u suvom MeOH (13 mL) i DCM (13 mL) dodaje se AcOH (0,5 mL) i ostavlja da se meša tokom 5 h. U ovo se dodaje natrijumcijanoborhidridna smola (2,92 g, 7,3 mmol) i meša u toku 15 min. Reakciona smeša se cedi i filtrat se koncentruje. Ostatak se razblaži sa DCM (50 mL) i ispere vodom (2 x30 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (60-120 meša) eluiranjem sa 5% MeOH u DCM da se dobije naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. Prinos: 0,5 g, 28 %.
[0260]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.23 (s, 1H, razmenljiv), 8.79 (m, 1H, razmenljiv), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8 Hz), 4.8-4.75 (m, 1H), 4.65-4.6 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 3.8-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H).LC_MS:
Izrač. za C22H23N7O6481.47; Posmat.482.0 [M<+>+H],
Jedinjenje 3: (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0261]
[0262] U smešu aldehida, VI (0,3 g, 1,37 mmol) i amina, II (0,45 g, 1,64 mmol) u suvom metanolu (20 mL) i dihlorometanu (20 mL) dodaje se AcOH (0,10 mL) i ostavlja da se meša tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. U ovo se dodaje MP-cijanoborhidridna smola (1,09 g, 2,73 mmol) i meša u toku još 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se cedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa dihlorometanom (50 mL) i ispire sa zasićenim vodenim 10 % rastvorom NaHCO3i rastvorom soli (2 x 15 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod, koji se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (230 -400 meša) eluiranjem sa 4 % metanolom u dihlorometanu da se dobije naslovno jedinjenje (jedinjenje 3) kao beličasta čvrsta supstanca (0,180 g, 30%).
[0263]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.18 (brs, 1H), 8.11 -8.09 (m, 2H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.75 -4.72 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49 -4.46 (m, 2H), 4.14 -4.09 (m, 1H), 3.88 -3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.03 -2.91 (m, 4H);
1
[0264] LC_MS: Izrač. za C21H21N7O6467.44; Posmat.468.2 [M+H]<+>.
[0265] HPLC: 96,21%; ,.03 min; HPLC kolona: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5µm, Mobilna faza A: 0,1% TFA u vodi, Mobilna faza B: Acetonitril.
[0266] Hiralna SFC: Retenciono vreme: 2,44 min; Kolona: YMC Amylose-SA, ko-rastvarač: 0,5% DEA u IPA, Protok: 5 mL/min, Ubrizgana zapremina: 15 µL, Izlazni pritisak: 100 bara, Temperatura: 35 °C
Jedinjenje 4: (R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0267]
[0268] Jedinjenje 4 se sintetizuje iz intermedijera III i intermedijera VI koristeći postupak sličan za jedinjenje 3.
[0269]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.18 (brs, 1H), 8.11 -8.09 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 -4.72 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49 -4.46 (m, 2H), 4.14 -4.09 (m, 1H), 3.88 -3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.03 -2.91 (m, 4H);
[0270] LC_MS: Izrač. za C21H21N7O6467.44; Posmat.468.0 [M+H]<+>.
[0271] HPLC: 96,32%; 8,04 min; HPLC Kolona: Atlantis dC18 (250*4.6) mm 5µm, Mobilna faza A: 0,1% TFA u vodi, Mobilna faza B: Acetonitril
[0272] Hiralna SFC: Retenciono vreme (RT): 3,99 min (isomer-I); Kolona: YMC Amylose-SA, korastvarač: 0,5% DEA u IPA, Protok: 5 mL/min, Ubrizgana zapremina: 15 µL, Izlazni pritisak: 100 bara, Temperatur: 35 °C.
Jedinjenje 5: (S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0273]
2
[0274] Jedinjenje 5 se sintetizuje iz intermedijera II i Intermedijera VII koristeći postupak sličan za jedinjenje 3.
[0275] Prinos (0,03gm, 16%):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.17 (s, 1H), 8.17-8.14(d, J = 9.64 Hz, 2H), 7.92 -7.90(d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.58-7.55 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.72-6.69 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.95 (m, 2H);
[0276] LC_MS Izrač. za C21H21N7O6467.16; Posmat.468.2&469.2 [M<+>+H].
Jedinjenje 6: (R)-6-(5-(((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on
[0277]
[0278] Jedinjenje 6 se sintetizuje iz intermedijera III i intermedijera VII koristeći postupak sličan za jedinjenje 3.
[0279] Prinos: 0,9 g, 24%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.17-8.14(d, J = 9.64 Hz, 2H), 7.92 -7.90(d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.72-6.69 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.95 (m, 2H);
[0280] LC_MS Izrač. za C21H21N7O6467.16; Posmat.468.2&469.2 [M<+>+H].
Jedinjenje 7: (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[3,2-b] [1,4] oksazin-3(4H)-on
[0281]
[0282] U mešanu suspenziju VI (0,2 g, 0,9 mmol), amina V (0,24 g, 0,9 mmol) u MeOH: DCM (1: 1, 50 ml), dodaje se glacijalna sirćetna kiselina (0,2 mL) i meša na st u toku 16h. Zatim, dodaje se cijano borhidridna smola (0,68 g, 1,36 mmol) i meša na st u toku 15 min. Nakon završetka reakcije, procedi se da se ukloni smola i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirov materijal se prečišćava preparativnom HPLC hromatografijom da se dobije naslovno jedinjenje kao formijatna so (bledo žuti amorfni prah, 0,06 g, 15%).
[0283]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, br, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15-8.09 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.86 (s, 3H), 4.49 -4.48 (m, 2H), 4.11 -4.09 (m, 1H), 3.85 -3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 -2.96 (m, 4H).
[0284] LC_MS Izrač. za C20H20N8O6je 468.43; Posmat.469.1 [M<+>+H].
Jedinjenje 8: (R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on
[0285]
[0286] U smešu jedinjenja VI (0,2 g, 0,916 mmol) i amina VIII (0,243 g, 0,916 mmol) u smeši suvog metanola (20 mL) i dihlorometana (20 mL) dodaje se AcOH (0,40 mL) i ostavlja da se meša tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. U ovo se dodaje 2-pikolin boran kompleks (0,058 g, 0,549 mmol) i meša u toku još 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se gasi sa 1% HCOOH u vodi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Dobijen sirov proizvod se dalje prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel (230 -400 meša) eluiranjem sa 6% metanolom u dihlorometanu da se dobije naslovno jedinjenje (jedinjenje 8) kao formijatna so (beli amorfni prah, 0,120 g, 28,80%).
[0287]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.68 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 -4.80 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05 -2.97 (m, 4H). LC_MS:
Izrač. za C20H20N8O6468.43; Posmat.469.1 [M<+>+H].
Jedinjenje 9: (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on
[0288]
4
[0289] Jedinjenje 9 kao formijatna so se sintetizuje iz intermedijera V i intermedijera VII koristeći postupak sličan za primer 7.
[0290]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.58 (s, br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15-8.09 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.86 (s, 3H), 4.49 -4.48 (m, 2H), 4.10 -4.07 (m, 1H), 3.85 -3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 -2.96 (m, 4H). LC_MS Izrač. za C20H20N8O6je 468.43; Posmat.469.1 [M<+>+H].
Jedinjenje 10: (S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0291]
[0292] U smešu X (0,1 g, 0,4219 mmol) i V (0,13 g, 0,5063 mmol) u smeši suvog MeOH (15 mL) i dihlorometana (15 mL) se dodaje AcOH (0,3 mL) i 2-pikolin boran kompleks (0,027 g, 0,25 mmol) sukcesivno na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša se zagreva do sobne temperature i meša u toku 1 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se gasi sa 1% HCOOH u vodi i koncentruje u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. Dobijen sirov materijal se dalje prečišćava preparativnom HPLC, sakupljene frakcije se koncentruju i nastala čvrsta supstanca se trituriše sa dietil etrom da se dobije naslovno jedinjenje kao formijatna so (Jedinjenje 10, bledo žuta čvrsta supstanca).
[0293]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 3H), 4.86-4.81 (m, 3H), 4.61-4.60 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 4H). LC_MS Izrač. za C20H19FN8O6je 486.42; Posmat.485.2 [M<+>- H]; HPLC čistoća = 97,59 %, Kolona: XBridge C8 (50 X 4.6) mm, 3,5µm, Mobilna faza A: 0,1% TFA u vodi, Mobilna faza B: Acetonitril.
Jedinjenje 11: (S)-6-(5-(((2-((4-etil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on
[0294]
[0295] U smešu XII (0,15 g, 0,6437 mmol) i V(0.18 g, 0,7081 mmol) u smeši suvog MeOH (20 mL)/dihlorometan (20 mL) dodaje se AcOH (0,5 mL) a zatim se dodaje 2-pikolin boran kompleks (0,045 g, 0,4248 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša nastavlja da se meša u toku 1 sat. Nakon završetka reakcije smeše, reakciona smeša se zaustavlja sa 1% HCOOH u vodi i koncentruje u vakuumu. Dobijen sirov materijal se dalje prečišćava preparativnom HPLC, sakupljene frakcije se koncentruju i nastala čvrsta supstanca se trituriše sa dietil etrom da se dobije naslovno jedinjenje kao formijatna so (jedinjenje 11, beličasta čvrsta supstanca).
[0296]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 6.82-6.80 (d, J=8.6 Hz,1H), 4.85-4.79 (m, 3H), 4.49 -4.46 (m, 2H), 4.31 -4.28 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.05 -3.02 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 1.26-1.24 (t, 3H). LC_MS Izrač. za C21H22N8O6, 482.46; Posmat.483.1 [M<+>+ H]. HPLC čistoća = 96,04 %, Kolona: Atlantis dC18 (250X4.6) mm, 5µm, Mobilna faza A: 0,1% TFA u vodi, Mobilna faza B: Acetonitril.
Jedinjenje 12: (S)-6-(5-(((2-((7-Hloro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on
[0297]
[0298] U smešu XI (0,15 g, 0,5928 mmol) i V (0,17 g, 0,6521 mmol) u smeši suvog MeOH (20 mL)/DCM (20 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota se dodaje AcOH (0,5 mL) i 2-pikolin boran kompleks (0,038 g, 0,3557 mmol) i meša u toku 1 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša se zaustavlja sa 1% HCOOH u vodi i koncentruje u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. Dobijen sirov materijal se dalje prečišćava preparativnom HPLC, sakupljene frakcije se koncentruju i nastala čvrsta supstanca se trituriše sa dietil etrom da se dobije naslovno jedinjenje kao formijatna so (jedinjenje 12, 0.045g, beličasta čvrsta supstanca).
[0299]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33-8.31 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 4.85-4.78 (m, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 4H). LC_MS Izrač. za C20H19ClN8O6je 502.87; Obs: 503.1 [M<+>+H]; HPLC čistoća = 95.08 %, Kolona: Atlantis dC18 (250X4.6) mm, 5µm, Mobilna faza A: 0,1% mravlja kiselina u vodi, Mobilna faza B: Acetonitril.
Jedinjenje 13: (S)-5-(((2-((4-Metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on
[0300]
[0301] U smešu jedinjenja VI (0,2 g, 0,916 mmol) i jedinjenja IX (0,257 g, 0,916 mmol) u smeši suvog metanola (20 mL)/dihlorometana (20 mL) dodaje se AcOH (0,40 mL) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi i ostavlja da se meša tokom 16 sati. U ovo se dodaje 2-pikolin boran kompleks (0,058 g, 0,549 mmol) i meša u toku još 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zaustavlja sa 1% HCOOH u vodi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći silikagel(230 -400 meša) eluiranjem sa 6 % metanolin dihlorometan da se dobije naslovno jedinjenje kao formijatna so (jedinjenje 13, bledo žuta čvrsta supstanca (0,100 g, 22,43%).
[0302]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 11.68 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 -4.79 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.10 -4.05 (m, 1H), 3.84 -3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 -2.94 (m, 4H).LC_MS: Izrač. za C20H20N8O5S 484.49; Posmat.482.8 [M<+>-H]. HPLC: 98.55%; 2.18 min; HPLC Kolona: X-Bridge C18 (50*4.6) mm 3,5µm, Mobilna faza A: 0,1% TFA u vodi, Mobilna faza B: Acetonitril.
Jedinjenje 14: (S)-5-(((2-((5-Metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on
[0303]
[0304] U smešu VII (0,17 g, 0,77 mmol) i IX(0,24 g, 0,853 mmol) u suvom MeOH (20 mL)/DCM (20 mL) se dodaje AcOH (,.2 mL) i 2-pikolin boran kompleks (0,058 g, 0,54 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša nastavlja da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka reakcione smeše, reakciona smeša se zaustavlja sa 1% HCOOH u vodi i koncentruje u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni eluiranjem sa 7% metanolom u dihlorometanu. Dobijen čist proizvod se dačje trituriše dietil etrom da se dobije čist proizvod kao formijatna so (jedinjenje 14, bledo žuta čvrsta supstanca, 25 mg, i 8,68%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (brs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.93 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.00, Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 4H). LC_MS Izrač. za C20H20N8O5S je 484.49; Posmat.484.9 [M<+>+H]; HPLC čistoća = 98,00 %, X -Bridge C8 (50X4.6) mm, mm,5µm, Mobilna faza A: 0,1% TFA u vodi, Mobilna faza B: Acetonitril
PRIMER 4
[0305] Biološka aktivnost (antibakterijska aktivnost): Jedinjenja formule (I) su od interesa zbog njihovog snažnog antibakteriskog dejstva. Sposobnost ovde opisanih jedinjenja da postignu antibakterijski efekat može se proceniti u pogledu njihove sposobnosti da inhibiraju rast bakterijskih vrsta kao što su Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Acinetobacter baumannii ATCC 19606, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 i Enterococcus faecalis ATCC 29212 koristeći test zasnovan na sledećem Protokolu minimalne inhibitorne koncentracije (MIC): Bakterije za testiranje su uzgajane u bujonu Luria Bertani (HIMEDIA M1245), 25 grama praha je rastvoreno u 1000 destilovane vode i sterilisano u autoklavu pod pritiskom od15 lbs (121°C) tokom 20 minuta. Sterilnost medijuma se proverava inkubacijom na 37°C tokom perioda od 48 h.
[0306] Bakterijske kulture koje se čuvaju kao štokovi glicerola na -80° C su subkultivisane na LB agarnim pločama da bi se dobile izolovane kolonije. Pojedinačna kolonija svakog soja se uzgaja u LB bujonu. Kulture se inkubiraju na 37° C, 200 oum dok ne dostignu optičku gustinu (OD na 600nm) od 0,8 do 1. Ova kultura log faze se razblaži u LB bujonu do broja ćelija od 5-8<∗>10^5 CFU/mL koja će se koristiti kao inokulum za MIC eksperimente. Testirana jedinjenja se rastvaraju u dimetil sulfoksidu (DMSO) do štoka koncentracije od 4 mg/ml. Dvostruka razblaženja ovog DMSO štoka se pripremaju u mikrotitarskoj ploči sa 96 bunarčića sa V dnom u redovima A do H. Zapremina od 3 µL ovih razblaženja se prenosi u mikrotitarsku ploču sa ravnim dnom sa 96 bunarčića. Uključene su kontrole za praćenje efekta DMSO sterilnosti medijuma. Svaki bunarčić je inokulisan sa 150 µL gornje razblažene kulture. Ploče su inkubirane na 37°preko noći u vlažnom inkubatoru. Sledećeg jutra, ploče se očitavaju korišćenjem spektrofotometra na talasnoj dužini od 600 nM. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) se definiše kao najniža koncentracija leka koja je sadržana u bunarčiću koji ne pokazuje zamućenost. Antibakterijska aktivnost (MIC) utvrđena prema reprezentativnim Gram pozitivnim (S.aureus, E.faecalis) i Gram negativnim (E.coli, P.aurigenosa i A.baumannii) patogenima je prikazana u tabeli 1. Ilustrovani primeri jedinjenja koja pripadaju formuli I su pokazali moćnu antibakterijsku aktivnost i prema Gram pozitivnim i Gram negativnim patogenima.
Tabela 1
PRIMER 5
Test inhibicije enzima: Određivanje IC50protiv supernamotavanja giraze E. coli i dekatenacije Topo IV E. coli
[0307] Jedinjenja koja pripadaju formuli I ili njihovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, za upotrebu u ubijanju ili inhibiranju rasta Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija kroz inhibiciju topoizomeraza bakterijskog tipa naime, DNK giraze i Topo IV
[0308] Ovaj opis takođe pruža dokaze za lečenje infekcije izazvane i Gram pozitivnim i Gram negativnim bakterijama kroz inhibiciju bakterijskih topoizomeraza korišćenjem E. coli DNK giraze i Topo IV enzima
Postupak za testiranje supernamotavanja DNK giraze E. coli
[0309] Supernamotavanje giraze E. coli i njena inhibicija su testirani korišćenjem kompleta nabavljenog od Inpiralis (K0001) i protokola (PMID: 2172086) koji je prilagođen uz neophodne modifikacije. Jedinjenja koja su bila testirana su inkubirana 10 minuta sa 2,5 nM DNK giraze E. coli u reakcionoj zapremini od 30 µl i 3,2% DMSO. Reakcije su zatim započete dodavanjem 60 ng opuštene pBR322 plazmidne DNK i nastavljeno je u toku 45min na 37 °C.
[0310] Reakciona smeša je sadržala 35 mM Tris.HCl (pH 7,5), 24 mM KCl, 1.8 mM spermidina, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 6.5% (mas./v) glicerola, 0,1 mg/mL BSA, i 1 mM ATP. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem 0,75 µL proteinaze K (20 mg/mL) i 3 µL 2% SDS i dalje inkubirana na 37 °C u toku 30min. Nakon toga je usledilo dodavanje 4 µL STEB (40 % (mas./v) saharoze, 100 mM Tris-HCl pH8, 1 mM EDTA, 0,5 mg/ml bromfenol plavog), i superumotani/opušteni oblici plazmidne DNK su razdvojeni elektroforezom u agaroznom gelu.1 % agarozni gelovi su radili u toku 3 h na 4V/cm u 1 x TAE (40 mM Tris, 20 mM sirćetna kiselina, 1 mM EDTA). Da bi DNK postala vidljiva gelovi su se bojili tokom 10 min sa 0,7 µg/mL etidijum bromida a višak boje je uklonjen sa nekoliko ispiranja vodom. IC50su određivani kvantifikacijom supernamotane i opuštene DNK u svakoj od reakcija iz slike gela pomoću dezitometrijske metode korišćenjem softvera Quantity One (Bio-rad).
Postupak za testiranje dekatenacije topoizomeraze IV E. coli
[0311] Dekatenciona aktivnost topoizomeraze IV E. coli i njena inhibicija je testirana korišćenjem kompleta nabavljenog od Inpiralis (D4002) i protokola za komplet koji je prilagođen uz neophodne modifikacije slično testovima za supernamotavanje giraza. Jedinjenja koja su testirana su inkubirana tokom 10 minuta sa 5 nM topoizomeraze IV E. coli u reakcionoj zapremini od 30 µl i 3,2% DMSO. Reakcije su započete dodavanjem 60 ng kDNK i nastavljene tokom 40min na 37 °C. Završna reakciona smeša sadrži 40 mM Tris.HCl (pH 7,6), 100 mM kalijum glutamata, 10 mM magnezijum acetata, 10 mM DTT, 1 mM ATP, i 50 µg/ml albumina. Reakcije su zaustavljene dodavanjem 0,75 µL proteinaze K (20 mg/mL) i 3 µL 2% SDS i dalje inkubirane na 37 °C u toku 30min. Nakon toga se dodaje 4 µL STEB (40 % (mas./v) saharoze, 100 mM Tris-HCl pH8, 1 mM EDTA, 0,5 mg/ml bromfenol plavog) i kDNK /minikružni oblici su razdvojeni elektroforezom u agaroznom gelu.1 % agarozni gelovi su radili u toku 3 h na 4V/cm u 1X TAE (40 mM Tris, 20 mM sirćetna kiselina, 1 mM EDTA). Da bi DNK postala vidljiva, gelovi su se bojili tokom 10 min sa 0,7 µg/mL etidijum bromida a višak boje je uklonjen sa nekoliko ispiranja vodom. IC50je određen kvatifikacijom trake DNK kinetoplasta unutar bunarčića sa gelom a dekatenirani minikrugovi koji migriraju u gel u svakoj od reakcija sa slike gela denzitometrijskim postupkom korišćenjem softvera Quantity One (Bio-rad).
[0312] Reprezentativni primeri koji pripadaju formuli I su procenjeni u odnosu na DNK girazu E. coli i enzim Topo IV korišćenjem gela zasnovanog testu supernamotavanja za inhibiciju giraze i testu dekatenacije za inhibiciju Topo IV. Rezultati bakterijskih topoizomeraza tipa II (giraza i topo IV) su prikazani u tabeli 2. Rezultati koji su predstavljeni u tabeli 2 pokazuju da jedinjenja koja pripadaju formuli I ispoljavaju svoju antibakterijsku aktivnost kroz inhibiciju aktivnosti bakterijskih topoizomeraza tipa II i označavaju dvostruki način inhibicije za posmatranu antibakterijsku aktivnost jedinjenja.
Tabela 2
[0313] Za testiranje da li su jedinjenja iz serije bila u stanju da zadrže antibakterijsku aktivnost protiv kliničkih sojeva bakterija, studije antibakterijske osetljivosti (određivanje MIC50i MIC90) su sprovedene za reprezentativno jedinjenje (jedinjenje 7) iz serije koja koristi kliničke sojeve pet Gram negativnih bakterijskih vrsta (Ecoli, P.aurigenosa, K. pneumoniae , A.baumannii, E.cloacae) prema standardnim CLSI smernicama i dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 3. Standardni lekovi ciprofloksacin i meropenem su bili kao pozitivna kontrola u studiji.
Tabela 3: Rezultati studija MIC50i MIC90
Test inhibicije hERG
[0314] Za testiranje da li jedinjenja iz serije imaju bilo kakav bezbednosni rizik tako što inhibiraju srčane jonske kanale, posebno kalijumov kanal (IKr, hERG), jedinjenja su testirana korišćenjem elektrofizioloških testova da bi se procenila njihova potencijalna aktivnost na hERG jonskom kanalu. Jedinjenja su testirana za inhibiciju „human ether a go-go related gene“ (hERG) K+ kanala koristeći QPatch HTX automatizovanu elektrofiziologiju. Generisane su krive koncentracija–odgovor u 6 tačaka korišćenjem trostrukih serijskih razblaženja od maksimalne konačne test koncentracije od 300µM i rezultati su predstavljeni u tabeli 4.
[0315] Jedinjenja su rastvorena do 100mM u DMSO pre razblaženja u HBPS do 300µM. Generisane su krive koncentracija–odgovor u 6 tačaka korišćenjem 3,16 puta serijskih razblaženja od najviše test koncentracije.
Postupak:
[0316] Elektrofiziološki snimci su napravljeni od ćelijske linije jajnika kineskog hčka koja stabilno eksprimuje punu dužinu hERG kalijumovog kanala. Jonske struje pojedinačnih ćelija su merene tehnikom nametnute voltaže na deliću membrane (eng. patch clamp) na sobnoj temperaturi (21-23°C) korišćenjem platforme QPatch HTX (Sophion). Intracelularni rastvor sadrži (mM): 120 KF, 20 KCl, 10 EGTA, 10 HEPES i puferuje se do pH 7,3. Ekstracelularni rastvor (HEPES-om puferovan fiziološki rastvor, HBPS) sadrži (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 glukoze, puferuje se do pH7,4. Ćelije su prikačene na potencijal držanja od -80mV. Ćelije su postavljene na 20mV tokom 2s zatim -40mV u toku 3s pre povratka na potencijal držanja. Ovaj zahvat je ponovljen 10 puta u intervalima od 10s. hERG struje su merene od „tail step“ i u odnosu na struju držanja. Jedinjenja su zatim inkubirana tokom 2 minuta pre drugog merenja struje jonskog kanala korišćenjem identičnog niza pulseva.
Tabela 4: vrednosti hERG IC50
1
PREDNOST
[0317] Gore pomenuti primeri implementacije opisani za ovaj predmet i njihov ekvivalent imaju mnoge prednosti, uključujući i one koje su opisane.
[0318] Jedinjenja prema ovom opisu pokazuju visoku antibakterijsku aktivnost protiv različitih patogena uključujući Gram pozitivne i Gram negativne bakterije kroz inhibiciju bakterijske topoizomeraze putem novog mehanizma.
2

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I
    ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, pri čemu R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu je heterociklil prsten opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksi, SO3H, O-PO3H2, COOR8, CONHRs, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6aminocikloalkil, C3-6cikloalkilhidroksi, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S; R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil; R2se bira između vodonika, halogena, hidroksil, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino; X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil; n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2; R6se bira između vodonika, C1-6alkoksi, ili C1-6alkil; Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, pri čemu R1se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, SO3H, O-PO3H2, COOR8, CONHR8, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S; R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil; R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1-4alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1-alkil; R3se bira između vodonika, fluoro, C1-4alkoksi, hidroksil, ili amino; X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil; R6se bira između vodonika, ili C1-6alkil; n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2; Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i Z1se bira između O, S, NH, ili CH2;
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, pri čemu R1se bira između C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-4cikloalkil, C1-4alkilamino, ili 4-7-članog zasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C1-4alkilamino, i 4-7-člani zasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, O-PO3H2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-5cikloalkil, C3-5cikloalkilamino, C3-5cikloalkilhidroksi, C3-5aminocikloalkil, C1-4alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S; R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, C1alkoksi, cijano, hidroksil, ili C1-alkil; R3se bira između vodonika, fluoro, C1alkoksi, hidroksil, ili amino; X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil; R6se bira između vodonika, ili C1alkil; n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2; Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i Z1se bira između O, S, NH, ili CH2; 4
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, pri čemu R1se bira između CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropil, ciklobutil, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2OCH3CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
    R2se bira između vodonika, fluoro, hloro, metoksi, metil, cijano, ili hidroksil; R3se bira između vodonika, fluoro, metoksi, hidroksil, ili amino; X1je N ili CR4; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, COOH, CH2COOH, CH2OH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; R6se bira između vodonika, ili C1alkil; n1je 0 ili 1; n2je 1 ili 2; Y1, i Y2su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; i Z1se bira između O, S, NH, ili CH2.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, koje se bira iz grupe koju čine:
    6-(5-(2-((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)etil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje1),
    6-(5-(2-((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)etil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 2),
    (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 3),
    (R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 4),
    (S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 5),
    (R)-6-(5-(((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 6),
    (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 7);
    (R)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 8)
    (S)-6-(5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 9)
    (S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 10)
    (S)-6-(5-(((2-((4-etil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 11)
    (S)-6-(5-(((2-((7-hloro-4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-2-oksooksazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (jedinjenje 12)
    (S)-5-(((2-((4-metil-3-okso-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)oksi)etil)amino)metil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on (jedinjenje 13)
    (S)-5-(((2-((5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3-il)oksi)etil)amino)metil)-3-(3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oksazolidin-2-on (jedinjenje 14).
  6. 6. Postupak dobijanja jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 -5, ili njegovih stereoizomera, farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera, polimorfa, racemskih smeša, ili njihovih optički aktivnih oblika, pomenuti postupak obuhvata reagovanje formule (A), i formule (B)
    u prisustvu najmanje jednog redukcionog sredstva i adsorbensa da bi se dobilo jedinjenje formule I.
  7. 7. Postupak prema zahtevu 6, pri čemu R1formule (A) se bira između C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, ili 4-7-članog zasićenog ili nezasićenog karbociklil ili heterociklil prstena, pri čemu heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabrana od O, N, ili S, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C3-6cikloalkil, C1-6alkilamino, C1-6aminoalkilen, i 4-7-člani zasićen ili nezasićen karbociklil ili heterociklil prsten su opciono supstituisani sa 1 do 3 grupe nezavisno izabrane od halogena, amino, hidroksil, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR8, SO2NHR8, metilsulfona, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkilamino, C3-6cikloalkilhidroksi, C3-6aminocikloalkil, C1-6alkilamino, ili 3-7-člani zasićen ili nezasićen heterociklil prsten je opciono supstituisan sa do tri heteroatoma nezavisno izabranih od O, N, ili S; R8se bira između vodonika, ili C1-6alkil; R2se bira između vodonika, fluoro, cijano, C1-6alkoksi, ili hidroksil; X1je N ili CR4; R3se bira između vodonika, C1-6alkil, fluoro, C1-6alkoksi, hidroksil, ili amino; R4se bira između vodonika, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; X2je N ili CR5; R5se bira između vodonika, cijano, C1-6alkil, C1-6alkilamino, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, ili COOH, pri čemu C1-6alkil, i C1-6alkilamino su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od COOH, hidroksil, amino, ili C1-6alkil; i n1je 0 ili 1; R6se bira između vodonika, ili C1-6alkil; Y1, i Y2formule (B) su nezavisno izabrani od N ili CR7; R7se bira između vodonika, halogena, cijano, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, ili C1-6alkil; Z1se bira između O, S, NH, ili CH2; n2je 1 ili 2.
  8. 8. Postupak prema zahtevu 6, pri čemu se najmanje jedno redukciono sredstvo bira iz grupe koju čine natrijum borhidrid, natrijum cijano borhidrid, natrijum triacetoksi borhidrid, i njihove kombinacije.
  9. 9. Postupak prema zahtevu 6, pri čemu se adsorbens bira iz grupe koju čine molekulska sita, silikagel, zeoliti, anhidrovani natrijum sulfat, anhidrovani magnezijum sulfat, aktivni ugalj, i njihove kombinacije.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, za upotrebu kao lek.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, 10 ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, za upotrebu u ubijanju ili inhibiciji rasta mikroorganizma izabranog iz grupe koju čine bakterije, virusi, gljive, i protozoe.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, 10 do 11 ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, za upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija izazvanih Gram pozitivnim bakterijama ili Gram negativnim bakterijama.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, 10 do 12 ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja kod pacijenta pri čemu je pomenuta bolest ili stanje izazvano mikroorganizmom izabranim iz grupe koju čine Gram pozitivni, i Gram negativni patogeni.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12 ili 13 ili njegovi stereoizomeri, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi, racemske smeše, ili njihovi optički aktivni oblici, pri čemu je bakterijska infekcija, bolest ili stanje izazvano od E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonia, Acinetobacter haemolyticus Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae. Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacterfreundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, ili Mycobacterium tuberculosis.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 5 ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe, racemske smeše, ili njihove optički aktivne oblike zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, sa najmanje jednim antibiotikom, i njihove kombinacije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20230298A 2018-03-28 2019-03-28 Oksazolidinonska antibiotska jedinjenja i postupak dobijanja RS64146B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201841011765 2018-03-28
PCT/IN2019/050252 WO2019186590A1 (en) 2018-03-28 2019-03-28 Oxazolidinone antibiotic compounds and process of preparation
EP19721148.5A EP3774790B1 (en) 2018-03-28 2019-03-28 Oxazolidinone antibiotic compounds and process of preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64146B1 true RS64146B1 (sr) 2023-05-31

Family

ID=66349605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230298A RS64146B1 (sr) 2018-03-28 2019-03-28 Oksazolidinonska antibiotska jedinjenja i postupak dobijanja

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11590142B2 (sr)
EP (1) EP3774790B1 (sr)
JP (1) JP7473204B2 (sr)
CN (1) CN112218862B (sr)
DK (1) DK3774790T3 (sr)
ES (1) ES2942552T3 (sr)
FI (1) FI3774790T3 (sr)
HR (1) HRP20230394T1 (sr)
HU (1) HUE061835T2 (sr)
PL (1) PL3774790T3 (sr)
PT (1) PT3774790T (sr)
RS (1) RS64146B1 (sr)
SM (1) SMT202300130T1 (sr)
WO (1) WO2019186590A1 (sr)
ZA (1) ZA202006643B (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111527093B (zh) * 2017-11-29 2023-06-09 巴格沃克斯研究有限公司 抗菌杂环化合物及其合成
CN117794939A (zh) 2021-08-13 2024-03-29 巴格沃克斯研究印度私人有限公司 抗生素吡嗪并噻嗪衍生物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539807A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 グラクソ グループ リミテッド 抗菌薬としての置換１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オンおよび１−メチル−１ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
ES2398939T3 (es) * 2008-02-22 2013-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de oxazolidinona
MX2014001680A (es) * 2011-08-11 2014-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de quinazolina-2, 4-diona.
GB2550437B (en) 2016-05-20 2021-06-23 Bugworks Res Inc Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
WO2018225097A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Bugworks Research India Pvt Ltd Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019186590A1 (en) 2019-10-03
ES2942552T3 (es) 2023-06-02
ZA202006643B (en) 2022-01-26
JP2021519314A (ja) 2021-08-10
CN112218862A (zh) 2021-01-12
EP3774790A1 (en) 2021-02-17
SMT202300130T1 (it) 2023-05-12
CN112218862B (zh) 2024-01-02
FI3774790T3 (fi) 2023-04-26
HRP20230394T1 (hr) 2023-06-23
HUE061835T2 (hu) 2023-08-28
EP3774790B1 (en) 2023-01-25
DK3774790T3 (da) 2023-05-01
PT3774790T (pt) 2023-04-24
US11590142B2 (en) 2023-02-28
JP7473204B2 (ja) 2024-04-23
US20210008078A1 (en) 2021-01-14
PL3774790T3 (pl) 2023-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110382505B (zh) 可用作抗菌剂的杂环化合物及其生产方法
EP3774790B1 (en) Oxazolidinone antibiotic compounds and process of preparation
JP6671541B2 (ja) 抗菌剤として有用な複素環式化合物及びその生成方法
CN111527093B (zh) 抗菌杂环化合物及其合成
WO2023017549A1 (en) Antibiotic pyrazinothiazine derivatives and process of preparation thereof
EP1401829A1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
AU2002327182A1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds