RS64163B1 - Sinergijska kombinacija glukomanana i monakolina i njihova primena kao netoksičnih hipolipemika - Google Patents

Description

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak se odnosi na prirodni hipolipemijski preparat koji se sastoji od kombinacije aktivnih supstanci izolovanih iz prirodnog materijala za upotrebu u profilaksi ili lečenju povećanih masnoća u krvi, holesterola, triglicerida i u vezi s tim ateroskleroze, povišenog krvnog pritiska i drugih bolesti izazvanih poremećajem metabolizma, inhibiranjem HMG -CoA reduktaze, kao i postupak za njihovo pripremanje. Prema MKP pronalazak pripada klasama A23L31/00, A61K31/736, A61K36/888, A61K36/899, A61P1/00.

TEHNIČKI PROBLEM

Ovim pronalaskom se rešava problem dobijanja prirodnog, netoksičnog i bezbednog preparata, kojim se smanjuje nivo masnoća u krvi i koji ima izraženu aktivnost na poremećaj metabolizma, i na bolesti izazvane ovakvim poremećajima. Predmetnim pronalaskom se neočekivano vrši korigovanje poremećaja metabolizma, smanjenje nivoa masnoća u krvi, a da pri tom ne proizvodi poznate toksične manifestacije ranije poznatih preparata koji sadrže isti aktivni princip.

Pronalaskom se obezbeđuje efikasan, bezbedan, netoksičan i ekonomičan prirodni proizvod koji se kao takav može koristiti kao dodatak ishrani u preventivne svrhe ali i za suzbi janje nastalih oboljenja izazvanih metaboličkim poremećajima i njima uzrokovanim povećanim nivoom masnoća, kako kod odraslih osoba tako i kod dece.

Smatra se da je alarmantno povećanje incidence kardiovaskula rnih bolesti, rezultat savremenog načina ishrane koju karakteriše povećanje konzumiranja rafinisanih masti i ugljenih hidrata, uz istovremeno smanjenje konzumiranja polinezasićenih masnih kiselina i vlakana. Najčešće tegobe izazvane ovakvom ishranom, koja dovodi do metaboličkog sindroma, jesu povišen nivo holesterola u krvi, hipertenzija, dislipidemija, povišen krvni pritisak odnosno bolesti kao što su dijabetes, kardiovaskularni problemi i hepatična steatoza.

Brojne epidemiološke i eksperimentalne studije pokazale su da metabolički sindrom pogađa gotovo pola populacije odraslih preko 50 godina. Veruje se da će ova incidenca i u budućnosti biti u porastu, s obzirom na širenje pojave gojaznosti u ranom detinjstvu. Višak telesne masti, naročito kada je lokalizovan u predelu abdomena, dovodi do neravnoteže metabolizma masti i šećera koji indukuje i hiperinsulinemiju (visok nivo insulina u krvi kao indikator povećane otpornosti na ovaj hormon zbog povećanog lučenja pankreasa izazvanog rezistencijom ćelije na unos šećera).

Savremeni lekovi koji se koriste u lečenju hiperholesterolemije su statini (inhibitori HMG -CoA reduktaza) i fibrati (najkorisniji u prisustvu visokih trigl icerida). Ipak, upotreba ovih lekova, sada je već potpuno izvesno, uzrokuje veliki broj neželjenih efekata. Statini imaju brojne ozbiljne neželjene efekte od kojih su najozbiljniji miopatija, hepatotoksičnost i oštećenje jetre kao i dermatomiositis, a na laboratorijskim nalazima krvi, to je vidljivo u obliku povišenih nivoa transaminaza, alkalne fosfataze , γ-glutamil transpeptidaze, bilirubina i abnormalnosti funkcije štitne žlezde.

Zbog ovako ozbiljne toksičnosti lekova koji se primenjuju kao antilipemici, postoji potreba za iznalaženjem bezbednije terapije za snižavanje nivoa masnoća u krvi. Pored strat egija za suzbijanje metaboličkih poremećaja, zasnovanih na promeni načina života i ishrane, česta je i upotreba prirodnih supstanci sa korisnim osobinama. Alternativna strategija klasične farmakološke intervencije je korišćenje nutraceutika sa dobrim profi lom tolerancije i aktivnošću na profilu lipida.

Dobar efekat na sintezu holesterola ima npr. polikosanol. On smanjuje ekspresiju HMG -CoA-reduktaze nezavisno od koncentracije, verovatno putem mehanizama posredovanih receptorom koji inhibiraju transkripciju za ovaj enzim. Neke studije su pokazale da policosanol indukuje druge efekte na kardiovaskularni rizik, slično pleiotropskim efektima koji se pripisuju i statinima.

Tako je poznato i da jedna vrsta monakolina, koji ulaze u sastav crvenog fermentisanog pirinča, monakolin-K, jeste inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji učestvuje u sintezi holesterola u jetri, a poznat je u farmaceutskoj industriji kao mevinolin ili lovastatin. On je sposoban da inhibira HMG-CoA reduktazu, koja je ključni enzim u biosintezi holesterola. Sintezu holesterola inhibiraju monakolini koji su metaboliti ekstrakcije fermentisanog pirinča uz pomoć posebne vrste kvasca Monascus purpureus. Poznato je 15 vrsta monakolina i svi imaju manju ili veću antilipemijsku aktivnost od ko jih je najaktivniji monakolin K (mevinolin ili lovastatin).

Crveni pirinač sadrži do 5 % monakolina K koji je prirodna supstanca koja se hiljadama godina koristi u Kini za snižavanje masnoća. Ipak, monakolini koji su po svojoj strukturi statini, iako u manjoj meri od prečišćenih pojedinačnih sintetičkih farmaceutskih statinskih preparata, i sami izazivaju neželjene efekte. Ipak, njihova upotreba kao dodataka ishrani, za razliku od lekova koji se propisuju na recept, nosi povećan rizik zbog akumulacije neželjenih efekata što ih čini grupom nutraceutika koji nisu bezbedni i zahtevaju ozbiljno praćenje efekata njihovog delovanja.

Takođe je poznato da je glukomanan (3 g dnevno) naročito koristan u smanjenju telesne težine i nivoa lipida ali i za konstipaciju, odnosno regulaciju funkcije creva kao i kod sindroma iritabilnog creva. Glukomanan je polisaharid sa visokom molekulskom težinom, ekstrahovan iz korena biljke Amorphophallus konjak, koja se koristi u japanskoj kuhinji kao gelirajući agens. Ovo vlakno ima sposobnost da za sebe veže veliku količinu vode, povećavajući zapreminu od 60 do 200 puta i dajući meku želatinsku masu. Ova karakteristika daje glukomananu dvostruki korisni efekat, vezivanje i izbacivanje viška vode iz orga nizma i izazivanje osećaja sitosti.

Na tržištu postoje preparati za snižavanje nivoa lipida u krvi, koji pored ekstrakta fermentisanog crvenog pirinča sadrže i druge aktivne supstance kao što su biljna vlakna, artičoka, polikosanol i slično, koji svojim sinergijskim delovanjem pojačavaju efekat monakolina K. Ipak, svi ti preparati predstavljaju proizvode koji zahtevaju praćenje neželjenih efekata monakolina zbog njihove toksičnosti.

Potreba za novim prirodnim supstancama i kompozicijama pomoću kojih će se moći efikasno sprečiti i lečiti poremećaji metabolizma koji rezultuju povećanjem nivoa masnoća u krvi, i drugim bolestima koje su u vezi sa tim, a da pri tom nemaju neželjene efekte koje do sada poznati preparati imaju, je ozbiljan tehnički problem s kojim se susreće modema farmaceutska nauka, a dovela je do predmeta ovog pronalaska. Poseban izazov je dobijanje ekonomičnog prirodnog proizvoda sa dokazanim i bezbednim farmakološkim dejstvom.

Predmetni pronalazak je naročito koristan kod pacijenata sa slabom tolerancijom prema tradicionalnim lekovima ili onima koji odbacuju tradicionalne lekove i njime se postiže rešenje problema dobijanja prirodnog, ekonomičnog, efikasnog i neškodljivog preparata za lečenje metaboličkih poremećaja i snižavanje povećanog nivoa lipida u krvi, kao i bolesti uzrokovanih ovim poremećajima.

STANJE TEHNIKE

Upotreba crvenog fermentisanog pirinča prvi je put dokumentovana davne 800. godine u Kini za vreme dinastije Tang, a detaljno je opisana i u kineskoj farmakopeji. Prema tim zapisima, crveni fermentisani pirinač se preporučivao za probavne i crevne probleme, te za cirkulaciju krvi a koristio se prah crvenog pirinča, poznat kao Zhi Tai, ali i kao alkoholni ekstrakt - Xue Zhi Kang. Crveni pirinač koristi se i danas u tradicionalnoj kineskoj kuhinji kao dodatak jelima, napicima, kozmetičkim preparatima, ali i kao prirodni konzervans, boja, začin i sirovina za pirinčano vino.

Krajem sedamdesetih godina istraživači u Sjedinjenim Državama i Japanu su izolovali lovastatin najpre iz Aspergillusa i monakoline iz Monascusa. Hemijska analiza je uskoro pokazala da su lovastatin i jedan od monakolina - monakolin K, po svojoj hemijskoj strukturi, identični.

Monakolin K, prirodni statin - lovastatin, nastaje mikotičnom fermentacijom pirinča pomoću Monascus purpureus i inhibitor je 3-hydroxy-3-methyl-glutaril-coenzyme A (HMG-CoA) reduktaze. U Kini je to vekovima tradicionalni lek za snižavanje masnoće.

Crveni fermentisani pirinač koji se dobija fermentacijom pomoću gljivice Monascus purpureus kao dodatak ishrani preporučuje se osobama s povišenim holesterolom. Njegova delotvomost bilo kao samostalnog dodatka ishrani ili u kombinaciji s drugim preparatima, 20 ispitana je u više od 30 kliničkih studija dostupnih u bazi PubMed. U gotovo svim studijama uočeno je značajno smanjenje koncentracije ukupnog holesterola, kao i “lošeg” LDL -holesterola, kod onih obolelih koji su uzimali preparat u odnosu na placebo.

Jedan od tih radova objavljenih na PUB MED; Duodecim.; 2010;126(6):623-6. Enkovaara AL izveštava da preparati na bazi crvenog pirinča koji sadrže oko 5 do 10 mg lovastatina u dnevnoj dozi preporučenoj na pakovanju, mogu smanjiti nivo holesterola u krvi ali pokazati i slične nedostatke i interakcije kao statin lekovi.

Preparati koji sadrže crveni pirinač u svom sastavu sadrže različite aktivne supstance, ali su za njihovo delovanje najvažniji monakolini koji blokiraju sintezu holesterola u jetri. Jedan od monakolina - monakolin K koji je po svojoj hemijskoj strukturi identičan lovastatinu, leku iz grupe statina koji se prepisuje za lečenje povišenog holesterola ima istu strukturu i isto dejstvo u organizmu.

Različite vrste gljivica Monascus će proizvesti različite količine i vrste monakolina. Soj "Vent" Monascus purpureus, kada je pravilno fermentisan i obrađen, daje crveni pirinč u prahu koji sadrži oko 0,4 % monakolina, od čega će približno polovina biti monakolin K (identičan lovastatinu).

Bezbednost proizvoda od fermentisanog pirinča nije utvrđena između ostalog i zbog toga što komercijalni dodaci imaju visoko varijabilne količine monakolina i često sadrže visok nivo toksina citrinina a da to nije precizno deklarisano, pa je definisanje r izika teško i to ove proizvode čini rizičnim. S druge strane, velike količine čistog monakolina K u ekstraktu crvenog pirinča ukazuju na obogaćivanje, takvog inače prirodnog proizvoda, sintetičkim, prečišćenim lovastatinom.

Zbog svega navedenog, i dodaci ishrani - preparati koji sadrže ekstrakt crvenog pirinča, nose rizik za nastanak nuspojava i interakcija karakterističnih za lekove iz grupe statina, posebno kod bolesnika koji su prethodno doživeli nuspojave na statine kao što su oštećenje mišića i jetre.

Danas je poznato, da crveni fermentisani pirinač koji između ostalog sadrži monakolin K, inhibira HMG-CoA reduktaze, smanjuje nivo ukupnog holesterola, triglicerida i smanjuje nivo LDL a povećava nivo HDL holesterola u krvi, pomaže varenje i kao takav, koristi se kao bezbedan dodatak hrani, koristi se za bojenje i poboljšanje raznovrsnih prehrambenih proizvoda, uzima se radi jačanja organizma, pomaže u varenju i cirkulaciji krvi, zdravlju slezine i zaustavljanju dijareje.

Jedna od objavljenih studija pokazala je kontrolisanim ispitivanjima vrlo dobro delovanje crvenog pirinča i to tako da dovodi do 22 % smanjenja koncentracije ukupnog holesterola, LDL holesterola za 28 %, triglicerida za 32 %, dok je koncentracija HDL holesterola porasla za 20 % i to nakon samo 8 nedelja upotrebe.

Studija iz 2005. godine objavljena u "Evropskom časopisu endokrinologije" pokazala je da je uzimanje 600 mg crvenog fermentisanog pirinča dva puta dnevno, uzrokovalo prosečno smanjenje LDL holesterola od 26 % a ukupni holesterol je u proseku smanjen za 20 % posle 8 nedelja. Lovastatin deluje snažnije od crvenog fermentisanog pirinča jer prema podacima o propisivanju za Mevacor®, lovastatin smanjuje ukupni holesterol za 16 do 24 % i LDL holesterol za 21 do 32 %, zavisno od dnevne doze. U meta-analizi 91 randomizovanih kliničkih ispitivanja satrajanjem od 12 nedelja, saukupno 68.485 učesnika, LDL -holesterol je snižen za 24 - 49 % u zavisnosti od upotrebljenog statina.

I pored svega navedenog, crveni fermentisani pirinač je postao spomi suplement bez recepta odnosno dodatak ishrani, zbog činjenice da se njegov efekat ne može mnogo razlikovati od efekta lovastatina ili drugih statinskih lekova, koji imaju dokazana štetna dejstva. U US, su zbog toga, ekstrakti crvenog pirinča koji sadrže lovastatin, klasifikovani kao lekovi od strane US FDA i uklonjeni sa tržišta.

Lovastatin je lek za snižavanje holesterola iz statinske grupe lekova. On je bio drugi otkriveni lek iz ove klase. Lek je otkriven u kompaniji Merck 1978. nakon što je testirano 18 jedinjenja. Lovastatin je dva puta potentniji od svog prethodnika, mevastatina. On je struktumo sličan hidroksimetilglutaratu (HMG), supstituentu HMG-koenzima A (HMG-CoA), supstratu u holesterolnom biosintetičkom putu. Lovastatin je kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze sa 20.000 puta većim afinitetom vezivanja od HMG-CoA. Lovastatin se struktumo razlikuje od meVastatina po jednoj metil gmpi u 6’ poziciji. On je prolek koji se in vivo aktivira hidrolizom laktonskog prstena.

Lovastatin je lek koji se izdaje na recept, doziranje je standardizovano i regulisano od strane FDA, tako da svaka serija ima istu količinu leka i doziranje za lovastatin je 20 mg dnevno sa maksimalnom dnevnom dozom od 80 mg.

Crveni fermentisani pirinač je dijetetski suplement, i nije standardizovan kao što je lek. Prema istraživanju koje je sproveo Natural Standard, količina monakolina u ispitivanim kapsulama varira od 0,15 do 3,37 mg po kapsuli.

Iako ga uglavnom dobro toleriše većina ljudi, jedan od ozbiljnijih neželjenih efekata ekstrakta crvenih kvasaca je razvoj mišićnog bola kao posledice razaranja mišićnog tkiva -rabdomiolize. Simptomi uključuju bol u mišićima, preosetljivost i slabost. Razaranje mišićnog tkiva može dovesti do oštećenja bubrega tokom vremena i do njihovog otkazivanja (bubrežna insuficijencija). Rizik je veći kod onih koji uzimaju visoke doze ovog ekstrakta ili ga uzimaju zajedno sa lovastatinom.

Ekstrakt crvenog fermentisanog pirinča takođe može uzrokovati oštećenje jetre. Simptomi oštećenja jetre uključuju pojavu žutila očiju i kože, tamni urin i povišene jetrene enzime. Prijavljene su i alergijske reakcije uz korišćenje ekstrakta crvenog kvasca koje uključuju svrab, teškoće u disanju, oticanje lica, jezika i grla, uz poteškoće gutanja, neželjene efekte gastrointestinalnog trakta, gasove i nadimanje.

Medline Plus i Memorial Sloan Kettering Cancer Center upozoravaju da crveni kvasac koji nije pravilno fermentiran sadrži supstancu, citrinin, koji je otrovan za bubrege i jetru.

Ipak, 2011. EFSA je izdala odobrenje za monakolin K iz fermentisanog crvenog pirinča (Joumal 2011 ;9(7):2304) za normalizaciju LDL holesterola.

S druge strane, glucomanan - propol manan je ekstrakt mega-molekula iz biljke Amorphophallus konjac Amorphophallus propol iz familije biljke Konjac i to je najzgusnutije poznato vlakno koje omogućava gubitak težine uz održavanje sitosti. U Japanu se koristi preko 300 godina u svrhu postizanja ravnoteže u čovekovom organizmu. Prirodna je supstanca sa najvećom molekulskom masom i klinički je dokazano njeno dejstvo na farmaceutskom nivou, da deluje na smanjenje telesne težine na zdrav i prirodan način, eliminacijom masnoća fizičkim putem, i dovodi do smanjenja i do 2,5 kg čistih masnoća mesečno, smanjenja nivoa LDL (“lošeg” holesterola) u krvi, smanjenja nivoa triglicerida u krvi, ali i smanjenja i stabilizacije nivoa šećera u krvi. Takođe, poseduje i probiotski efekat, poboljšanjem zdravlja crevne flore i ima snažan efekat protiv zatvora zahvaljujući boljoj peristaltici creva.

Propol manan vezuje ishranom unete masti u telo, kontroliše glikemijski indeks (GI) i održava ga na niskom nivou, povećava efikasnost creva i doprinosi boljem iskorišćavanju hrane, daje osećaj produžene sitosti, snižava loš holesterol, reguliše nivo šećera u krvi.

Kao takav, dobio je 2010. Odobrenje European Food Safety Authority (EFSA Journal 2010;8(10):1798) a zdravstvene izjave koje se odnose na konjac manan - glucomanan odnosno propol manan su smanjenje telesne težine, smanjenje glikemijskog odziva posle obroka, održavanje normalne koncentracije glukoze u krvi, održavanje normalne koncentracije triglicerida u krvi, održavanje normalne koncentracije holesterola, održavanje normal ne fimkcije creva i smanjenje potencijalno patogenih mikroorganizama u crevima.

Odobrenje EFSA Joumal 2009;7(9).Т258 za glukomanan odnosi se na normalizaciju holesterola u krvi i njegov efekat na poboljšanje zdravlja ljudi.

Konjac glucomannan su vlakna visoke molekulske mase rastvorljiva u vodi, koja nakon hidratacije formiraju visoko viskozni gel koji povećava početni volumen i do 200 puta, deluje kao magnet za vezivanje masti i sprečava da se prehrambene masti absorbuju u gastrointestinalnom traktu a pokazuje i efekat žlezde u digestivnom traktu jer povećava izlučivanje žuči a višak žuči se uklanja kroz feces i blokira ponovnu resorpciju holesterola. Konjak mannan, Konjac glucomannan je blago razgranati polisharid koji se sastoji od (3 -1,4 vezanih D-glukoze i D-manoze u odnosu od približno 1 do 1,6. Prosečna molekulska masa je 200 - 2000 kDa i to ga čini makromolekulom. Koristi se u ishrani, disperguje<U>hladnoj ili toploj vodi i čini izvor dijetetskih vlakana. Obično je napravljen od korena biljke Konjac. 30 Glukommanan prah, kapsule i tablete koriste se kao lek. Oralno, glucomanan se koristi za gubitak težine, dijabetes, visok holesterol, prekomemu funkciju tiroidne žlezde (hipertireoidizam), visok krvni pritisak i stomačni poremećaj zvani dumping si ndrom i funkcionalni gastrointestinalni poremećaj. U hrani, glukomanan se koristi kao sredstvo za zgušnjavanje ili želirajući agens. Glukomanansko brašno i prah se koriste za proizvodnju hrane.

Blagotvorne osobine biljke Konjac poznate su od davnih vremena. Njena dijetetska vlakna mogu da sakupe do 10 puta više masti i vode nego vlakna uobičajeno korišćena u ishrani i kroz stolicu ih izbace iz organizma. Zato je glucomannan delotvoran u snižavanju telesne težine kao i šećera i holesterola u krvi.

U svetu se glukomanan koristi u vidu nutritivnih suplemenata (tablete i kapsule), zatim supe u kesici, šejkova za zamenu obroka kao, praškasta hrana, kafe za smanjenje osećaja gladi, raznih pića, keksa i krekera za postizanje suspenzije gladi. Kontrolom i sprečavanjem prejedanja regulišu se telesna težina i zdravlje organizma. Preko 100 kliničkih studija dokumentovalo je navedene aktivnosti propol manana.

Obe aktivne supstance imaju odobrenje EFSA.

Postoje radovi koji govore o efikasnost monakolina K iz crvenog fermentisanog pirinča i glukomanana, povezanih sa niskokaloričnom ishranom, na poboljšanju lipidnog profila i hipertenzije, simptoma metaboličkog sindroma.

U patentnom stanju tehnike postoje sledeći patenti i prijave koji se odnose na glikomanane i monakoline:

Najrelevantnija literatura bliska ovoj temi jeste patentom CN106822503 opisana formulacija kapsule koja sadrži prečišćeni prah biljke konjak i praškast i ekstrakt crvenog pirinča za smanjenje serumskih lipida koji inhibira nastanak aterosklerotičnog plaka, štiti vaskularne endotelne ćelije i inhibira depoziciju lipida u jetri. Prijavom se štiti formulacija kapsule ali ovom formulacijom nije rešen problem toksičnosti.

CN106889605 je patent koji opisuje kompoziciju sastavljenu od ekstrakta crvenog fermentisanog pirinča i konjak glukomanana, ali i brojnih drugih biljnih aktivnih sastojaka iz tradicionalne kineske medicine koji se koriste kao lek za smanjenje masnoća u krvi, poboljšanje HDL-c vrednosti sa efekatom na snižavanje krvnog pritiska i za normalizaciju glukoznog metabolizma.

Prijava W02018/007820 opisuje probiotik sa jednim ili više Lactobacillus sojeva UZ dodatak statina, stanola i sterola, monakolina K, masne kiseline, niacina, rastvorljivih vlakana i/ili prebiotika, od statina fluvastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin i/ili rosuvastatin ali bez lovastatina.

Pronalazak opisan patentom CN103110103 obezbeđuje hranljivu zamenu za bilo koji obrok u obliku praha koji se priprema dodatkom tople vode koji sadrži pored konjak glukomanana i ekstrakta crvenog fermentisanoog pirinča i kolagen, ječam, lentinan prah, ovas, lotos, kalcijum laktat, so a primenjuje se uspešno za uklanjanje povišene masnoće i gubitak težine, lečenje masne jetre, smanjenje krvnog pritiska, nivoa šećera u krvi, povećavanje gustine kostiju, poboljšavanje kvaliteta kose, imuniteta i slično.

CN105146572 opisuje pronalazak koj i se odnosi na preradu i kondenzaci ju mesa u proizvodnji kobasica uz dodatak pored ostalih sastojaka i ekstrakta crvenog fermentisanog piriča i konjak glukomanana.

CN105285702 opisuje pronalazak za pripremanje pšeničnog peciva uz dodatak glukomanana i crvenog fermentisanog pirinča kojim se jača hematopoetska fimkcija ljudskog tela i 10 poboljšava cirkulacija krvi.

Patent JPH10114682 opisuje formulaciju leka koji pored aktivne supstance (hemoterapeutski lek, antibiotik, antipiretički analgetik, antiinflamatomo sredstvo i antipsihotik) sadrži i glukomanan u farmaceutskom obliku i ne odnosi se na kombinaciju sa monakolinom K niti nekim drugim lekom antilipemikom.

U patentnom stanju tehnike, nalaze se patenti koji se odnose na formulacije koje sadrže glukomanan i lovastatin ali one sadrže i druge aktivne supstance kao što je niacin (Vitamin ВЗ), Bacillus coagulans, ciklodextrin, u raznim oblicima za tretmane gojaznosti, fibroze itd, ali nije pronađen ni jedan patent koji se odnosi na kombinaciju samo aktivnih supstanci glukomanana i smeše monakolina sa određenom količinom monakolina K (lovastatina), ni u jednom farmaceutskom obliku, niti za primenu kao antilipemika, a posebno ne da je rešen problem toksičnosti monakolina. Pronađen je veliki broj patenata koji se odnose na formulacije koje između drugih aktivnih supstanci mogu da sadrže ili glucomannan ili monakolin koji su poznati kako u literaturi tako i u tradicionalnoj kineskoj medicini i kuhinji, ali se ni jedan patent ne odnosi na sinergijsko delovanje ovih aktivnih supstanci u tretmanu hiperlipemije, bez neželjenih toksičnih efekata.

Rad koji je objavljen 2015. u časopisu Biology and Medicine pod naslovom Effects of Monacolin K of Red Rice and Glucomannan, Combined with a Low Calorie Diet, in Treatment of Dyslipidemia and Hypertension Esposito et al., opisuje predmet i rezultate istraživanja iz kojih je uočljivo da kombinacija aktivnih supstanci monakolina K iz crvenog fermentisanog pirinča i glukomanana, koji su poznati kao izrazito aktivni antilipemici, ima efekat na smanjenje lipida ali uz primenu niskokalorične ishrane.

1

Ipak, ni ovim radom nije otklonjena bojazan od neželjenih efekata monakolina K, niti se rad bavi ovim problemom.

U literaturi je već ranije opisano ispitivanje pojačanog efekta statinskog delovanja dodatkom glukomanana. U knjizi Combination ТЋегару in Dyslipidemia autora Maciej Banach, koju je objavio Springer Intemational Publishing: Imprint: Adis, 2015. na 204. strani se navodi da su rađene kliničke studije kojima je pokazano da upotreba rastvorljivih vlakana, glukomanana, biljnih sterola i probiotika inhibira absorpciju holesterola i bilijamih soli a postoje kliničke studije koje pokazuju da ovi nutrijenti imaju dodatne efekte na statine.

Poznati radovi se odnose na upotrebu dveju aktivnih supstanci ali je njihova primena ograničena toksičnošću i neželjenim efektima koje izazivaju monakolini - statini.

Pored svih navedenih literaturnih i patentnih podataka, upotreba ekstrakta crvenog pirinča u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima, evidentno je i prema stanju tehnike ograničena toksičnošću ovakvih preparata.

OPIS PRONALASKA

Ovde opisani pronalazak se odnosi na prirodni dodatak ishrani na bazi kombinacije visokoprečišćenih sirovina konjac glukomanana i fermentisanog crvenog pirinča, sa dodatkom šećera i/ili zaslađivača, koji ima sinergijski antilipemijski efekat, bez štetnog i hepatotoksičnog efekta. Ova dva aktivna sastojka u kombinaciji snažno snižavaju nivo holesterola, i to jakom supresijom sinteze i brzim povećanjem izlučivanja holesterola. Ukupni sinergijski efekat je poboljšanje lipidnog status korisnika ovog proizvoda koji se može koristiti preventivno ali i kao dodatak već postojećoj hiperlipidemičnoj terapiji, a sve bez do sada poznatog toksičnog efekta, u ukupnoj dnevnoj dozi do 10 mg monakolina K. Efekti primene navedene dnevne doze su ispitani na 27 ispitanika. Upravo efekti ovako primenjene doze aktivne supstance monakolina K, dva puta dnevno po 5 mg, koji su u okvirima efekata uobičajene farmakoterapije koja se primenjuje u višestruko većim dozama aktivne supstance, nedvosmisleno dokazuju sinergijski efekat kombinacije opisanog prirodnog preparata koji sadrži pored monakolina K i glukomanan. Pronalazak se ne ograničava na navedeno doziranje, već je moguća i primena većih doza u skladu sa propisanim maksimalnim dnevnim dozama u farmaceutici što je do 80 mg lovastatina, odnosno monakolina K.

Prema predmetnom pronalasku, postupak za dobijanje bezbednog proizvoda za smanjenje nivoa lipida u serumu a koji sadrži ekstrakt crvenog fermentisanog pirinča i glukomanan, sastoji se u upotrebi visoko prečišćenog suvog ekstrakta crvenog fermentisanog pirinča iz Monascus purpureus gde je sadržaj monakolina definisan tako da sadrži najmanje 0,5 % monakolina K ali koji ne sadrži monakolin A - citrinin u količini većoj od granice detekcije metode a to je 15 pg. I druga aktivna komponenta ove kombinacije aktivnih supstanci, biljno vlakno glukomanan, je visoko prečišćeni propol manan dobijen iz biljke Amorphophallus Propol (Konjak Koch) bez detektovanog prisustva sumpor-dioksida i arsenika.

Neke vrste gljivice Monascus purpureus proizvode toksični monakolin A poznat pod nazivom citrinin, koji može izazvati oštećenje bubrega i jetre ako se nađe u takvoj prirodnoj smeši. Citrinin je mikotoksin koji se često nalazi u hrani a uzrokuje različite toksične efekte, nefrotoksične, hepatotoksične, citotoksične.

Citrinin je bio jedan od mnogih mikotoksina koje su 1930. otkrili H. Raistrick i AC Hetherington. 1941. H. Raistrick i G. Smith su identifikovali citrinin kao supstancu široke antibakterijske aktivnosti. Međutim, 1946. godine Ambrose i F. De Eds su pokazali da je citrinin toksičan kod sisara. 1948. godine hemijsku strukturu je rešio V.B. Vhallei i saradnici.

Citrinin је prirodno jedinjenje, prvi put izolovano iz gljivice Penicillium citrinum, po kojoj je i dobio ime ali je proizveden i od drugih vrsta gljivica Penicillium, Monascus i Aspergillus. Godine 1993. Međunarodna agencija za istraživanje raka Svetske zdravstvene organizacije počela je da procenjuje kancerogeni potencijal mikotoksina i maksimalni nivoi neželjenih supstanci u stočnoj hrani propisani su u Direktivi EU Evropskog parlamenta i Saveta od 7. maja 2002. godine, ali još uvek nije određen maksimalni nivo za citrinin u hrani.

Citrinin je poliketidni mikotoksin, koji je sekundami metabolit nekih vrsta gljiva. Njegovo ime po IUPAC je (3R, 4S) -4,6-dihidro-8-hidroksi-3,4,5-trimetil-6-okso-3H-2-benzopiran-7-karboksilna kiselina, molekulska formula je C13H14O5, i teško je rastvoran u hladnoj vodi. Mehanizam delovanja citrinina u organizmu još nije razjašnjen, a i njegovi intermedijeri tokom biotransformacije takođe nisu poznati.

Vrste toksičnosti koje su proučavane i potvrđene za citrinin su akutna toksičnost, nefrotoksičnost, genotoksičnost i njegova kancerogenost.

Akutna toksičnost citrinina zavisi od načina primene i od vrsta koje se koriste za istraživanje. Oralna primena poznaje najvišu letalnu dozu, a LD50 ove administracije npr. za zečeve je 134 mg/kg telesne težine dok intravenozna administracija def iniše najmanju dozu za smrtnost od LD50 19 mg/kg. Preko useva, LD50 je 57 mg/kg telesne težine za pačije mladunce.

U sastav formulacije koja je predmet ovog pronalaska ulazi visoko prečišćeni ekstrakt crvenog fermentisanog pirinča koji je ispitan metodom VICAM Citri test LC-MS/MS (LOQ 15 µg/kg) i pokazao je vrednost citrinina <15 µg/kg, odnosno citrinin nije detektovan.

Takođe, nivo alergena (gluten), određivan metodom R-blOpHARM ELISA, (LOQ 5 mg/kg) je ispod granice detekcije odnosno < 5 mg/kg.

Novost ovog pronalaska, odnosi se na ovde dokumentovane dokaze da ovako visokoprečišćeni monakolini i glukomanan imaju izraženo sinergijsko antilipemijsko delovanje bez povećanja enzima jetre kao indikatora hepatotoksičnosti, koja je uobičajeno prisutna pri primeni ovih supstanci u poznatim formulacijama.

Postoji teorija da dodatne supstance prirodno prisutne u ekstraktu crvenog pirinča, ili smeša prirodnih statina, pojačavaju delovanje monakolina te da je to prednost ovih preparata u odnosu na lekove na recept (pojedinačne statine), ali i da doprinose smanjenoj toksičnosti. Trenutno ne postoje naučni dokazi koji bi potkrepili ovu teoriju.

Predmetnim pronalaskom daje se nova argumentacija u potkrepljivanju ovakvih tvrdnji, jer se u kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno, kontrolom jetrinih enzima volontera, ustanovilo da nema povećanja ovog indikatora toksičnosti preko granice normalnih vrednosti, čime se

1

potvrđuje da predmeni proizvod opisan ovim patentom nema neželjene toksične efekte, iako se sastoji od smeše prirodnih statina - monakolina, koji sadrži najmanje 0,5 % monakolina K, prečišćenog, u kome se ne detektuje monakolina A - citrinin i prečišćenih biljnih vlakana glukomanana, u obliku propol manana u kome se ne detektuje arsenik i sumpor-dioksid.

Prema pronalasku, terapeutska bioaktivnost ovako formulisanog proizvoda može biti primenjena za profilaksu i lečenje poremećaja metabolizma koji za posledicu imaju povećanu količinu lipida u krvnom serumu, jer imaju jaku inhibitornu moć na sintezu masti i deluju na pojačano izlučivanje masnoća.

Ispitivanjem na dobrovoljcima, potvrđeno je povećanje aktivnosti ovako formulisanog preparata u odnosu na ranije poznate, a da nisu zabeležene toksične manifestacije .

Pronalazak se zasniva na osnovnim dokazima da je kod ispitanika koji nisu uzimali drugu antilipemijsku terapiju a nisu menjali stil života niti ishrane, primenom samo proizvoda koji je predmet ovog pronalaska a koji se sastoji od dve aktivne supstance, e kstrakta fermentisanog crvenog pirinča i konjak glukomanana, došlo do smanjen ja nivoa ukupnog holesterola, smanjenja LDL holesterola, povećanja HDL holesterola, smanjenja triglicerida, smanjenja telesne težine, smanjenja telesne masti, smanjenja koncent racije šećera u krvi, a da pri tom nije došlo do povećanja, iznad dozvoljenih vrednosti, indikatora toksičnosti koji su ispitivani a to su gama glutamil transferaza i kreatin kinaza. Antilipemijski efekat je potvrđen bez toksičnih manifestacija koje su uobičajeno karakteristične za upotrebu navedenih aktivnih supstanci. Predmetnim pronalaskom utvrđeno je da je isti efekat ispitivanog preparata postignut primenom višestruko manje doze od farmaceutika lovastatina. Ovo dodatno potvrđuje sinergijski efekat kombinacije glukomana i monakolina crvenog fermentisanog pirinča. To je značajno jer se upotrebom višestruko manje količine aktivne statinske supstance postiže isti efekat, čime se i dodatno smanjuju štetni efekti upotrebe ovih jedinjenja.

Prema pronalasku, pokazalo se da je ekstrakt crvenog fermentisanog pirinča u kombinaciji sa glukomananom, visoko potentni inhibitor HMG-CoA reduktaze, bez pratećeg toksičnog efekta. Od neželjenih efekata zabeleženi su sporadično grčevi slabog intenziteta, u retkim slučajevima otežano pražnjenje ili mučnina, retko nadutost ili bol u stomaku i pojava gasova ali ni jedan od navedenih sporadičnih neželjenih efekata ne može se dovesti u direktnu vezu sa upotrebom preparata, i u skladu s tim ni jedan od ispitanika nije napustio ispitivanje zbog nekog od neželjenih efekata ispitivanja.

Uočeno je i da je efekat primene proizvoda, koji je predmet pronalaska, proporcionalan početnim vrednostima holesterola i triglicerida.

NAJBOLJI NAČIN ZA PRIMENU PRONALASKA

Zbog svega navedenog, proizvod koji sadrži ekstrakt crvenog pirinča u kombinaciji sa glukomananom, koji su predmet ovog pronalaska efikasni su u sprečavanju i/ili lečenju metaboličkog poremećaja i hiperlipemije, a samim tim i visokog krvnog prit iska, ateroskleroze i drugih bolesti uzrokovanih povećanim nivoom lipida u krvi.

Pronalazak se odnosi na dobijanje i upotrebu prirodnog proizvoda, kao profilaktičkog i terapeutskog sredstva (aditiva hrani) i može se primeniti kako kod odraslih pacijenata , zbog svoje dokazane bezbednosti, i kod dece.

Interventno ispitivanje efikasnosti proizvoda koji je predmet pronalaska vršeno je na 27 ispitanika (12 žena i 15 muškaraca) prosečne starosti 55 godina, pri čemu je najmlađi ispitanik imao 33 a najstariji 63 godine. U grupi je bilo 1,4 % pothranjenih, 5,19 % normalno uhranjenih, 9,3 % gojaznih i 85 % prekomerno gojaznih ispitanika. Rađena su 4 kontrolna pregleda na 15 dana uz preporučeno uzimanje 2 kesice preparata u dve podjednake dnevne doze od po 5 g oralnog praškastog preparata 15-20 minuta pre ručka i večere sa mnogo vode ili kao zamena za obrok. Niko nije uzimao terapiju za snižavanje holesterola a ispitivanje je vršeno uz uobičajenu ishranu ispitanika, bez dijete i povećanja fizičkih aktivnosti.

Praćeni su antropometrijski parametri na aparatu InBody 720, obim struka i kukova, krvni pritisak, a na početku i na kraju studije urađene su biohemijske ana lize krvi. Parametri koji su ispitivani su glukoza, holesterol, HDL, LDL, trigliceridi, urea, kreatinin, mokraćna kiselina, ukupni bilirubin, ALT, AST, gama GT, kreatinin kinaza.

Sledeći primeri ilustruju inventivni koncept, u skladu sa opisom pronalaska naznačenom u ovom patentu, u pogledu formulacije i efekata primene pronalaska.

Navedeni primeri obezbeđuju ilustraciju pronalaska, i ništa u njima ne treba uzeti kao ograničenje ukupnog obima pronalaska.

Pronalazak će biti dalje ilustrovan primerima izvođenja bez namere da se na njih ograniči.

1

PRIMERI

Primer 1 - Formulacija kompozicije praška za oralnu primenu

40 kg visoko prečišćenonog konjak glukomanana, (bez detektovanog sumpor -dioksida i arsenika) pomeša se sa prečišćenim suvim ekstraktom fermentisanog crvenog pirinča (Monascus purpureus) u količini koja obezbeđuje sadržaj po dozi monakolina K od minimalno 5 mg (bez detektovanog citrinina) i doda 50 kg smeše ekscipijenasa koji sadrže 5 -50 %, glukoza monohidrata kao zaslađivača, 5 - 35 %, regulatora kiselosti, natrijumhidrogenkarbonat i limunsku kiselinu, aromu, 1 - 5 % sredstva protiv zgrušnjavanja magnezijum-oksida i kao dodatni zaslađivač steviol-glikozid. Ovako formulisan prašak čuva se na temperaturi od 15 - 25 °C i koristi za razne oralne dozne oblike. 5 g ovako formulisanog praha sadrži minimalnu količinu od 5 mg monakolina K i pogodna je za formulisanje jedinične doze koja može biti i zamena za obrok.

Primer 2 - Promena telesne težine (kg)

Tabela 1. - Promena telesne težine (kg)

Rezultati ispitivanja iz Tabele 1. pokazuju da je, primenom proizvoda koji je predmet ovog patenta, kod ispitanika u 45 dana primene došlo do prosečnog gubitka telesne težine od 1,04 kg.

1

Primer 3 - Promena telesne masti (kg)

Tabela 2. - Promena telesne masti (kg)

Rezultati ispitivanja navedeni u Tabeli 2. pokazuju da je, primenom proizvoda koji je predmet ovog patenta, kod ispitanika u 45 dana primene došlo do prosečnog gubitka telesne masti od 1,23 kg.

Primer 4 - Gubitak u težini izražen u procentima ispitanika

Tabela 3. - prosečan broj ispitanika koji je gubio na težini u različitim opsezima

Navedeni rezultati iz Tabele 3. pokazuju da primenom proizvoda koji je predmet ovog patenta kod 2/3 ispitanika u 45 dana primene došlo do smanjenja telesne težine, pri čemu je dvostruko veći gubitak od prosečnog zabeležilo 22 % ispitanika.

1

Primer 5 - Ispitivanje parametara krvi

Tabela 4. - Rezulatati ispitivanja parametara krvi na početku i na kraju studije na svih 27 ispitanika

Gama-GT - y-glutamiltransferaza ili gama glutamil transferaza (GGT) ili gama glutamil transpeptidaza (GGTP), je membranski enzim iz grupe peptidaza koji katalizuje prenos hidrolizom oslobođenog ostatka glutaminske kiseline na neku aminokiselinu ili peptid a uključen je i u metabolizam glutationa. U organizmu se javlja pretežno vezan na ćelijske membrane. Najviše gama glutamil transferaze ima u bubrezima, prostati, jetri, epitelu tankog creva i mozgu, i nalazi se na mestima intenzivne apsorpcije aminokiselina.

Iako je GGT prisutan i u pankreasu i bubrezima, porast katalitičke aktivnosti GGT u serumu je zapravo najosetljiviji pokazatelj oštećenja jetre. Ovaj enzim se smatra najosetljivijim indikatorom oboljenja hepatobiliamog oboljenja, jer i mali poremećaj ćel ijskog integriteta ili minimalne holestaze dovodi do značajnog porasta aktivnosti gama GT - a u serumu. Normalne vrednosti razlikuju se od pola i životnog doba ispitanika ali od 8 do 65 jedinica GGT -a po litri krvi (u/L) može se smatrati normalnim vrednostima.

Pored toga što je aktivnost GGT-a povišena kod ciroze jetre, akutnog virusnog hepatitisa, hroničnog hepatitisa, pankreatitisa, infarkta miokarda, postojanja opstrukcije (prepreke) u žučnim putevima, primamih ili metastatskih tumora jetre, dekompenzovane srčane bolesti i zloćudnog tumora pankreasa, kao i oštećenja jetre izazvanog alkoholizmom, ona je usko povezana i sa upotrebom hepatotoksičnih lekova.

Svaka promena GGT-a kod ispitanika odabranih prema navedenim kriterijumima bez svake sumnje ukazivala bi na hepatotoksičnost ispitivanog proizvoda koji je predmet patenta.

1

Imajući u vidu da je tokom primene proizvoda došlo do značajnog pada od 13 % a ne povećanja nivoa aktivnosti GGT-a može se zaključiti da predmetni proizvod nema hepatotoksični efekat na korisnike.

S druge strane kreatin kinaza (CK) ili kreatin fosfokinaza (CPK) je enzim koji katalizuje reakciju kreatin i adenozin trifosfata (ATP) pri čemu nastaje kreatin -fosfat i adenozin difosfat (ADP).

U tkivima koja brzo troše energiju kao što su poprečnoprugasti mišići, ali i mozak, ili glatki mišići, fosfokreatin služi kao brzi izvor za regeneraciju ATPa, pa je kreatin kinaza vrlo važan enzim za to tkivo. Normalne vrednosti za muškarce su < 177 u/L a za žene < 153 u/L.

Kreatin kinaza u krvi u povišenim koncentracijama može biti marker infarkta miokarda, rabdomiolize, mišićne distrofije ili akutnog prestanka rada bubrega. Kao takav, u ovom ispitivanju, koristi se kao indikator upravo tih neželjenih efekata statina ali i prirodnih monakolina, odnosno monakolina K.

Imajući u vidu da tokom primene proizvoda nije došlo do povećanja CK izvan dozvoljenih vrednosti, može se zaključiti da predmetni proizvod ne predstavlja rizik za pojavu uobičajenih neželjenih efekata prirodnih monakolina kao što su rabdomioliza, mišićna distrofija ili akutni prestanak rada bubrega.

Prema rezultatima ispitivanja iz Tabele 4., pored toga što je CK ostala u granicama dozvoljenih vrednosti, zabeležen je pad Gama GT od 13 % što proizvod čini netoksičnim i bezbednim za upotrebu. Takođe, bez pada HDL, došlo je do snižavanja nivoa T.DT. za 28 % kao i ukupnog holesterola za 20 %, dok su trigliceridi smanjeni za 23 %, a prosečan pad šećera za svih 27 ispitanika je 2 %.

1

Primer 6. - Promene vrednosti holesterola

Tabela 5. - Promena nivoa holesterola kod svih 27 ispitanika

Rezultati ispitivanja nivoa holesterola na početku i na kraju ispitivanja prikazani u Tabeli 5. koji su predstavljeni na Slici 1., pokazuju da je kod svih 27 ispitanika nakon 45 dan a upotrebe došlo do pada nivoa holesterola u krvi za prosečnih 20 % i da je najveći pad zabeležen kod ispitanika sa najvišim nivoom holesterola na početku ispi tivanja. Efekat preparata je proporcionalan početnim vrednostima holesterola.

2

Primer 7 - Parametri krvi ispitanika (7) sa holesterolom < 6 mmol/L na početku ispitivanj a

Tabela 6 - Parametri krvi ispitanika sa holesterolom < 6 mmol/L Rezultati ispitivanja dati u Tabeli 6. pokazali su da, u grupi ispitanika koji su na početku studije imali holesterol < 6 mmol/L, predmetni proizvod nije doveo do povećanja kreatin kinaze van normalnih vrednosti iako je zabeležen skok od 20 % a došlo je do smanjenja GGT za 15 %. Takođe, uz povećanje nivoa HDL za 9,5 %, došlo je do snižavanja nivoa LDL za 23 % kao i ukupnog holesterola za 17 %, dok su trigliceridi smanjeni za 31 %, a prosečan pad šećera za ovih 7 ispitanika bio je 0,5 %.

Primer 8 - Parametri krvi ispitanika (11) sa holesterolom > 6 mmol/L na početku ispitivania

Tabela 7. - Parametri krvi ispitanika sa holesterolom > 6 mmol/L Rezultati ispitivanja dati u Tabeli 7. pokazali su da, u grupi ispitanika koji su na početku studije imali holesterol > 6 mmol/L, predmetni proizvod nije doveo do povećanja kreatin kinaze van normalnih vrednosti iako je zabeležen skok od 40 % a došlo je do smanjenja GGT za 15 %. Takođe, uz povećanje nivoa HDL za 3 %, došlo je do snižavanja nivoa LDL za 31 % kao i ukupnog holesterola za 16 %, dok su trigliceridi smanjeni za 21 %, a prosečan pad šećera za ovih 11 ispitanika bio je 3 %.

Primer 9 - Parametri ispitanika (7) sa holesterolom > 7 i < 8 mmol/L na početku ispitivanja

Tabela 8. - Parametri krvi ispitanika (7) sa holesterolom > 7 i < 8 mmol/L Rezultati ispitivanja dati u Tabeli 8. pokazali su da, u grupi ispitanika koji su na početku 5 studije imali holesterol > 7 i <8 mmol/L, predmetni proizvod nije doveo do povećanja kreatin kinaze van normalnih vrednosti iako je zabeležen skok od 5 % a došlo je do smanjenja GGT za 13 %. Takođe, uz povećanje nivoa HDL za 0,8 %, došlo je do snižavanja nivoa LDL za 35 % kao i ukupnog holesterola za 25 %, dok su i trigliceridi smanjeni za 25 %, a prosečan pad šećera za ovih 7 ispitanika bio je 5 %.

Primer 10 - Parametri krvi ispitanika (2) sa holesterolom > 8 mmol/L na početku ispitivanja

Tabela 9. - Parametri krvi ispitanika (2) sa holesterolom > 8 mmol/L Rezultati ispitivanja dati u Tabeli 9. pokazali su da, u grupi ispitanika koji su na početku studije imali holesterol > 8 mmol/L, predmetni proizvod nije doveo do povećanja već do pada kreatin kinaze za 38 % što je učinilo da nivo CK ostane značajno ispod normalnih vrednosti a nivo GGT je ostao isti kao što je bio, značajno ispod dozvoljenih vrednosti. Takođe, uz povećanje nivoa HDL za 21 %, došlo je do snižavanja nivoa LDL za 36 % kao i ukupnog holesterola za 32 %, dok su i trigliceridi smanjeni za 36 %, a došlo je do prosečnog skoka nivoa šećera za ova 2 ispitanika od 6 %.

Primer 11. - Promene vrednosti triglicerida

Tabela 10. - Promena nivoa triglicerida kod svih 27 ispitanika

Rezultati ispitivanja nivoa triglicerida na početku i na kraju ispitivanja prikazani u Tabeli 10.

10 koji su predstavljeni na Slici 2., pokazuju da je kod svih 27 ispitanika nakon 45 dana upotrebe došlo do pada nivoa triglicerida u krvi za 17 % i da je najveći pad zabeležen kod ispitanika sa najvišim nivoom holesterola na početku ispitivanja. Efekat preparata je proporcionalan početnim vrednostima triglicerida.

2

Primer 12 - Promena triglicerida na svih n = 27 ispitanika u odnosu na početne vrednosti

Tabela 11 - Promena nivoa triglicerida u toku ispitivanja

Navedeni rezultati iz Tabele 11. pokazuju daje, primenom proizvoda koji je predmet ovog pronalaska, došlo do prosečnoog smanjenja triglicerida u krvi od 23 %, pri čemu je najveći gubitak od 29 % zabeležen u grupi ispitanika koji su imali najviši nivo triglicerida na početku ispitivanja (> 2,5 mmol/L), zatim u srednjog grupi (> 1,5 i < 2,5 mmol/L) pad je iznosio 25 % dok je u grupi ispitanika sa < 1,5 mmol/L triglicerida pad bio 6 %.

Navedenim rezultatima ispitivanja koji su pokazali da postoji samo retka pojava blagih grčeva, nadutosti, gasova i mučnine, koji se ne mogu dovesti u vezu sa upotrebom preparata, sa tendencijom smanjenja u toku sprovođenja ispitivanja, uz poboljšano pražnjenje, a posebno zbog davanja osećaja sitosti, potvrđeno je da se formulacija koja je predmet pronalaska, može koristiti kao zamena za obrok.

Proizvod je ovim primerima ilustrovao visoku efikasnost u snižavanju vrednosti holesterola i triglicerida i uglavnom blag uticaja na smanjenje nivoa šećera u krvi.

Efekat preparata je proporcionalan početnim vrednostima holesterola i triglicerida.

U proseku, za 45 dana upotrebe preparata, pad triglicerida je 17 % a holesterola 20 % pri čemu je pad LDL prosečno iznosio 27 %.

Ispitanici su tokom trajanja ispitivanja prosečno izgubili 1,04 kg telesne težine ali pr i tom 1,22 kg telesne masti.

Ni jedan ispitanik nije napusti ispitivanje zbog neželjenih efekata.

Nivo GGT je smanjen u proseku za 8 % i ni jedan od indikatora toksičnosti niti CK niti GGT nije prevazilazio dozvoljene vrednosti.

Svi izloženi primeri ilustruju činjenicu da je formulacijom preparata kako je to opisano ovim patentom, uspešno rešen tehnički problem dobijanja i upotrebe prirodnog preparata za snižavanje masnoća u krvi, koji sadrži ekstrakt fermentisanog crvenog pirinča koji sadrži smešu prirodnih statina, od kojih je sadržaj aktivnog monakolina K od minimalno 0,5 % u kombinaciji sa konjak mananom, bez poznatih toksičnih i neželjenih efekata.

Claims (10)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Sinergijska farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži do 50 težinskih % prečišćenih glukomanana i do 20 težinskih % visoko prečišćenog suvog ekstrakta fermentisanog crvenog pirinča koji sadrži smešu prirodnih monakolina, sa maximalno 50 ppb citrinina.
2. 2. Sinergijska farmaceutska formulacija prema zahtevu 1., naznačena time, što je prečišćeni suvi ekstrakt crvenog fermentisanog pirinča dobijen fermentacijom sa Monascus purpureus tako da sadrži minimalno 0,5 težinskih % monakolina K.
3. 3. Sinergijska farmaceutska formulacija prema zahtevima 1. i 2., naznačena time, što glukomanan može biti konjak glucomanan.
4. 4. Sinergijska farmaceutska formulacija prema zahtevima 1. - 3., naznačena time, što je u obliku praha pogodna za formulisanje oralnih doznih farmaceutskih oblika.
5. 5. Sinergijska farmaceutska formulacija prema zahtevima 1. - 4., naznačena time, što je pogodna za formulisanje jedinične doze za oralnu primenu koja sadrži 5 mg monakolina K.
6. 6. Sinergijska farmaceutska formulacija prema zahtevima 1. - 5., naznačena time, što se aktivnim supstancama mogu dođavati druge aktivne supstance i ekscipijensi.
7. 7. Upotreba farmaceutske formulacije prema zahtevima 1.-6., naznačena time, što se koristi kao zamena za obrok.
8. 8. Sinergijska farmaceutska formulacija prema zahtevima 1. - 6., naznačena time, što se upotrebljava u dnevnoj dozi od 10 mg monakolina K, deluje na supresiju sinteze holesterola i potpomaže rapidnu ekskreciju holesterola, blokira re -resorpciju holesterola i metaboličke poremećaje, bez neželjenih toksičnih i hepatotoksičnih efekata, bez povećanja enzima jetre gama glutamil transferaze (GGT), bez povećanja kreatin kinaze (CK), i bez rizika od rabdomiolize, mišićne distrofije i/ili akutnog prestanka rada bubrega.
9. 9. Sinergijska farmaceutska formulacija prema zahtevima 1. - 6., naznačena time, što se upotrebljava za snižavanje nivoa ukupnih lipida u krvnom serumu, snižavanje LDL holesterola, snižavanje triglicerida, gubitak težine, deluje na aterosklerozu, krvni pritisak, prevenciju i lečenje bolesti srca i krvotoka i drugih bolesti izazvanih poremećajem metabolizma.
10. 10.Postupak za pripremu sinergijske farmaceutske formulacije prema zahtevima 1. - 6., naznačen time, što se visoko prečišćenom konjak glukomananu, bez detektovanog sumpor- dioksida i arsenika, doda visoko prečišćeni suvi ekstrakt fermentisanog crvenog pirinča, sa maksimalno 50 ppb citrinina, u količini koja obezbeđuje sadržaj po dozi monakolina K od minimalno 5 mg i doda smeša ekscipijenasa koji sadrže 5 - 50 % glukoza monohidrat kao zaslađivač, 5 - 35 % regulatora kiselosti, natrijumhidrogenkarbonat i limunsku kiselinu, aromu, 1 - 5 % sredstva protiv zgrušnjavanja magnezijum-oksida i kao dodatni zaslađivač steviol-glikozid. 2

    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2