RS64190B1 - Transdermalne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju aktivne agense - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na kompozicije za dostavljanje terapeutski aktivnog agensa kroz kožu subjekta, npr., na transdermalne farmaceutske kompozicije, kao i na pomenute kompozicije za upotrebu u terapeutskom postupku.

POZADINA

[0002] Dobro je poznato da određeni terapeutski aktivni agensi nisu pogodni za oralno davanje iz raznih razloga povezanih, inter alia, ili sa visokim nivoom metabolizma u jetri ("efekat prvog prolaska") ili sa visokim nivoom gastrointestinalne razgradnje. Transdermalne ili transmukozne formulacije razvijene su da bi se zaobišli ovi nedostaci. Posebno, farmaceutske kompozicije za transdermalno ili transmukozno davanje imaju nekoliko prednosti u odnosu na oralne oblike, uključujući eliminisanje problema povezanih sa metabolizmom terapeutski aktivnog agensa u jetri i sa razgradnjom aktivnog agensa u želucu. WO2004/091631 A1 otkriva postupke i kompozicije za lečenje depresije transdermalnim nanošenjem topikalnih kompozicija koje obuhvataju steroid na sintetičkom putu testosterona.

[0003] Međutim, transdermalne i transmukozne kompozicije suočavaju se sa problemima povezanim sa kinetikama prolaza terapeutski aktivnih agenasa od površine kože u krvotok.

[0004] Zaista, koža je heterogeno tkivo koje obuhvata dva sloja: dermis i spoljašnji sloj epidermis, koji se dalje može podeliti u stratum corneum i održivi epidermis. Ovi slojevi obezbeđuju kožu sa barijernim kapacitetima protiv ulaska stranih supstanci kao što su lekovi. Stratum corneum deluje kao fizička barijera difuzije, pri čemu epidermis i dermis mogu da obezbede dodatno biohemijsku ili enzimsku barijeru.

[0005] Studije koje se bave apsorpcijom terapeutski aktivnih agenasa kožom fokusiraju se najvećim delom na poboljšanju brzine apsorpcije sastojaka aktivnih agenasa kroz kožu, pre nego što posvećuju bilo kakvu pažnju na sudbinu apsorbovanih aktivnih agenasa. Na primer, upotreba poboljšivača prodiranja predložena je da bi se povećala početna brzina penetriranih aktivnih agenasa kroz kožu. Izraz "poboljšivač prodiranja" uopšteno se odnosi na bilo koji molekul koji promoviše reverzibilnu difuziju nekog aktivnog agensa kroz kožu ili mukozne membrane, i bilo koji agens za rastvaranje koji promoviše podelu aktivnog agensa između nosača i rožnatog sloja epidermisa ili mukoznih membrana. Najviše poboljšivača utiče na barijerne kapacitete stratum corneum-a, tj., oni povratno menjaju strukturu stratum corneum-a, čime se povećava difuzivnost i rastvorljivost leka. Ovo zaista poboljšava prodiranje aktivnih agenasa kroz kožu, ali ovo takođe može da rezultuje direktnom apsorpcijom velike količine leka kroz tkiva, što dovodi do pika koncentracije aktivnog agensa u krvi u neposrednim satima posle davanja kompozicije. Ovaj početni pik često je praćen promenama koncentracija u krvi pre sledeće primene kompozicije, što se obično javlja nakon više sati, ili jednom dnevno. Takav iznenadni porast koncentracije leka u krvi može da bude opasan za pacijenta jer može da prevazilazi dozu leka koju toleriše organizam. Dodatno, kako je cela doza aktivnog agensa dostavljena u krvotok i tkiva u prvim satima posle davanja, predviđeni efekti leka možda neće trajati do sledeće primene.

[0006] Zbog toga, ostaje potreba za transdermalnim farmaceutskim kompozicijama koje mogu da dostave najmanje deo njihovog aktivnog sadržaja na način kontrolisanog oslobađanja, na primer, privremenim skladištenjem u dermisu.

SAŽETAK

[0007] Ovde su opisane transdermalne farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem, i njihovi postupci proizvodnje i upotreba. Ovaj pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Bilo koji način ostvarivanja ili ovde opisano otkrivanje koje ne potpada pod obim patentnih zahteva, je samo u ilustrativne svrhe.

[0008] U skladu sa prvim aspektom pronalaska, obezbeđene su farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem za topikalno nanošenje na površinu kože koje obuhvataju: farmaceutski aktivni agens koji obuhvata jedan ili više steroida, 0,01 mas% do 5 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije estra masne kiseline, vodu, C2-C6 monoalkohol, masnu kiselinu i 0,05 mas.% do 5 mas.% nekog gelirajućeg agensa, pri čemu je odnos masa:masa estra masne kiseline u kompoziciji prema ukupnom aktivnom agensu u pomenutoj kompoziciji najmanje 4 : 1 estar masne kiseline : aktivni agens, poželjno u opsegu od 4 : 1 do 20 : 1.

[0009] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija dodatno obuhvata zajednički rastvarač, kao što je propilen glikol. U nekim načinima ostvarivanja, zajednički rastvarač je prisutan u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 7 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, ili u količini u opsegu od 3 mas.% do 7 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije.

[0010] U nekim načinima ostvarivanja, estar masne kiseline je odabran iz grupe koju čine etil oleat, izopropil oleat, izopropil miristat, izopropil izostearat, izopropil palmitat, etil oktanoat, etil dodekanoat, etil linoleat, etil palmitoleat, etil izostearat i etil linolenat. U nekim načinima ostvarivanja, estar masne kiseline je estar koji je rezultat reakcije masne kiseline formulisane u kompoziciji sa nekim alkoholom. U drugim načinima ostvarivanja, estar masne kiseline nije estar koji nastaje kao rezultat reakcije masne kiseline formulisane u kompoziciji sa alkoholom formulisanim u kompoziciji. Estar masne kiseline je prisutan u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 5 mas.% od ukupne mase farmaceutske kompozicije, ili u količini u opsegu od 0,05 mas.% do 2,4 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, u količini u opsegu od 0,1 mas.% do 2,2 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije.

[0011] U nekim načinima ostvarivanja, masna kiselina predstavlja C8-C22 masnu kiselinu. U nekim načinima ostvarivanja, masna kiselina je odabrana iz grupe koju čine kaprinska kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, oleinska kiselina, izostearinska kiselina, palmitoleinska kiselina, linoleinska kiselina i linolenska kiselina. U poželjnom načinu ostvarivanja, masna kiselina je oleinska kiselina. U nekim načinima ostvarivanja, masna kiselina je prisutna u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 5 mas.% od ukupne mase farmaceutske kompozicije, ili u količini u opsegu od 0,05 mas.% do 3,5 mas.% od ukupne mase farmaceutske kompozicije, ili u količini u opsegu od 1,0 mas.% do 3,0 mas.% od ukupne mase farmaceutske kompozicije.

[0012] U konkretnim načinima ostvarivanja, kompozicije obuhvataju 2% etil oleata kao estra masne kiseline, 2% oleinske kiseline kao masne kiseline, i 5% propilen glikola kao zajedničkog rastvarača, sve računato po masi od ukupne mase farmaceutske kompozicije. U drugim konkretnim načinima ostvarivanja, kompozicije obuhvataju 0,3 mas.% etil oleata u obliku estra masne kiseline, 0,3 mas.% oleinske kiseline u obliku masne kiseline, i 0, 75% propilen glikola u obliku zajedničkog rastvarača, ukupne mase farmaceutske kompozicije.

[0013] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutski aktivni agens odabran je iz grupe koju čine estrogeni, androgeni, anti-androgeni, progestini, i njihove mešavine. U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutski aktivni agens odabran je od estradiola i progesterona, a estar masne kiseline je etil oleat. U ostalim specifičnim načinima ostvarivanja, farmaceutski aktivni agens odabran je od testosterona i dihidrotestosterona (DHT), a estar masne kiseline je odabran od etil oleata i izopropil miristata. U nekim načinima ostvarivanja, aktivni agens prisutan je u količini od najmanje 0,01 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije.

[0014] U nekim načinima ostvarivanja, alkohol je odabran iz grupe koju čine etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, i njihove mešavine. U poželjnom primeru izvođenja, alkohol je etanol. U nekim načinima ostvarivanja, alkohol je prisutan u količini u opsegu od 10 mas.% do 90 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, ili u količini u opsegu od 20 mas.% do 80 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, ili u količini u opsegu od 45 mas.% do 75 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije.

[0015] Postupci pravljenja farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem za topikalno nanošenje na površinu kože obuhvataju mešanje farmaceutski aktivnog agensa koji obuhvata jedan ili više steroida, estar masne kiseline, vodu, C2-C6 monoalkohol i masnu kiselinu, pri čemu je odnos masa : masa estra msne kiseline u kompozicije i ukupnog aktivnog agensa u pomenutoj kompoziciji najmanje 4:1 estar masne kiseline : aktivni agens, poželjno u opsegu od oko 4:1 do oko 20:1. Bilo koja kompozicija prethodno opisana ili u nastavku može da se napravi takvim postupcima.

[0016] U drugom aspektu ovog pronalaska obezbeđene su kompozicije prema prvom aspektu pronalaska za upotrebu u terapeutskom postupku lečenja subjekta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata obezbeđivanje produženog oslobađanja farmaceutski aktivnog agensa kroz kožu subjekta topikalnim nanošenjem kompozicije na kožu subjekta. Bilo koja kompozicija prethodno opisana ili u nastavku može da se koristi u takvim postupcima. U konkretnim načinima ostvarivanja, estar masne kiseline je prisutan u kompoziciji u količini u opsegu od 0,1 mas.% do 5 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije.

[0017] U nekim načinima ostvarivanja, produženo oslobađanje farmaceutski aktivnog agensa kroz kožu javlja se najmanje 24 sata nakon njegovog nanošenja. U ostalim načinima ostvarivanja, produženo oslobađanje farmaceutski aktivnog agensa kroz kožu javlja se najmanje 36 sati nakon njegovog nanošenja. U još nekim načinima ostvarivanja, produženo oslobađanje farmaceutski aktivnog agensa kroz kožu javlja se najmanje 48 sati nakon njegovog nanošenja.

KRATAK OPIS SLIKA

[0018]

Fig.1 predstavlja količinu progesterona dostavljenog kroz kožu tokom 48 sati (fluks, µg/cm<2>/h) za različite formulacije ispitivane u Primeru 5.

(■-Formulacija 1; ● -Formulacija 2; ▲- Progestogel (1% progesteron hidroalkoholnog gela) (Besins Healthcare)).

Fig.2 predstavlja količinu estradiola dostavljenog (µg) kroz kožu tokom 48 sati u odnosu na punjenje leka u jednoj primernoj formulaciji (dijamanti) i u poređenju sa Estrogel® (0,06% estradiol gela, kvadrat) (Ascend Therapeutics).

Fig.3 predstavlja efekat koncentracija oleinske kiseline, propilen glikola i estradiola na ukupno prodiranje estradiola (µg) tokom 48 sati.

Fig.4 predstavlja efekat koncentracija oleinske kiseline, propilen glikola i estradiola na ukupno prodiranje estradiola (µg) tokom 48 sati.

Fig.5 predstavlja efekat koncentracija etil oleata i estradiola na ukupno prodiranje estradiola (µg) tokom 48 sati.

Fig.6 predstavlja efekat koncentracija etil oleata i estradiola na ukupno prodiranje estradiola (µg) tokom 48 sati.

Fig.7 predstavlja profil fluksa (µg/cm<2>/h) tokom vremena za tri kompozicije ispitivane u Primeru 7. (■-Formulacija 301; ● - Formulacija 303; A-Formulacija 309.)

Fig.8 predstavlja profil fluksa (µg/cm<2>/h) tokom vremena za tri kompozicije ispitivane u Primeru 7. (■-Formulacija 306; ● - Formulacija 307; A-Formulacija 311.)

Fig.9 predstavlja profil fluksa (µg/cm<2>/h) tokom vremena za pet kompozicija ispitivanih u Primeru 7. (■-Formulacija 302; ● - Formulacija 304; ; A-Formulacija 305; ▼-Formulacija 308; ◄ -Formulacija 310.)

Fig.10 predstavlja rastvorljivost etil oleata (g/100g) kao funkcije koncentracije etanola (96%) (zapreminski odnos) u mešavini koja sadrži 0,24% estradiola, 5% propilen glikola i 2% oleinske kiseline, sve računato po masi od ukupne mase kompozicije.

DETALJAN OPIS

[0019] Nekoliko studija istraživalo je da li transdermalno primenjeni aktivnih agensi prolaze direktno kroz kožu u krvotok, ili da li se oni prvo zadržavaju unutar odeljka unutar kože koji služi kao depo za skladištenje aktivnog agensa, pre nego što se on oslobodi u krvotok. Poznato je iz članka pod nazivom "Will cutaneous levels of absorbed material be systemically absorbed?" (Drugs and Pharmaceutical Science, Vol.97, 235-239, 1999), da koža može da se ponaša kao depo za skladištenje apsorbovanih materijala. Na primer, kožni depo za skladištenje hemikalija opisan je od strane Vickers, Adv Biol Skin. Vol.12, 177-89 (1972), da postoje u stratum corneum-u za topikalno primenjene lipofilne hemikalije kao što su steroidi.

[0020] Međutim, u skladu sa ovim pronalaskom, otkriveno je da depo za skladištenje u dermisu može da bude efikasniji nego depo za skladištenje u stratum corneum-u, i može da obezbedi bolja sredstva za regulisanje kinetika difuzije aktivnih agenasa u tkivima i bolje efikasno dostavljanje leka tokom vremena. Zaista, dermis čini najveći deo mase kože. On sadrži gustu krv i limfnu vaskulaturu, i on je mesto apsorpcije leka u sistemskoj cirkulaciji krvi. Dermis, pored toga, retko je bio ciljan kao mesto za davanje ili depoziciju supstanci, verovatno zbog teškoće kontrolisanja sloja kože u kom se aktivni agens zapravo zadržava.

[0021] Tako, ovde su opisane transdermalne farmaceutske kompozicije koje pokazuju povoljna svojstva i postižu povoljne rezultate u odnosu na njihove profile dostave leka. Na primer, primeri izvođenja kompozicija opisanih ovde postižu sistemsku dostavu terapeutski aktivnog agensa(asa) kroz spoljašnje slojeve kože u dermis, gde se formira depo iz kog se aktivni agens dostavlja u krvotok tokom produženog vremenskog perioda, kao što je tokom vremenskog perioda od najmanje 12 sati, najmanje 24 sata, najmanje 36 sati, ili najmanje 48 sati. Ovo može da se javi, na primer, kada aktivni agens nastavlja oslobađanje u krvotok do 24 sata, ili duže, posle pranja kože.

[0022] Kompozicije ovog pronalaska takođe povoljno postižu visok nivo dostave aktivnog agensa u okviru velikog opsega koncentracija aktivnog agensa. Dodatno, kompozicije se formulišu da promovišu reproduktivnost nivoa apsorpcije između različitih primena i između različitih pacijenata.

[0023] Tako, u skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska, obezbeđene su transdermalne farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem za topikalno nanošenje na površinu kože koje obuhvataju farmaceutski aktivni agens koji obuhvata jedan ili više steroida, 0,01 mas.% do 5 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije estra masne kiseline, vodu, C2-C6 monoalkohol, masnu kiselinu, i, 0,05 mas.% do 5 mas.% gelirajućeg agensa, u kojima je odnos masa:masa estra masne kiseline u kompoziciji prema ukupnom aktivnom agensu u pomenutoj kompoziciji najmanje 4:1 estar masne kiseline: aktivni agens, poželjno u opsegu od 4:1 do 20: 1.

[0024] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija čak dodatno obuhvata zajednički rastvarač, kao što je propilen glikol. Ostale konvencionalne komponente za transdermalne farmaceutske kompozicije mogu takođe da budu uključene, kako će detaljnije biti opisano u nastavku.

[0025] Određenije, kao što je detaljnije opisano u primerima dole, ovaj pronalazak odnosi se na neočekivano otkriće da obezbeđivanje estra masne kiseline u najmanje četvorostrukom višku preko terapeutski aktivnog agensa (na osnovu masenog odnosa) rezultuje transdermalnom farmaceutskom kompozicijom sa povoljnim osobinama, uključujući produženo oslobađanje, konzistentne profile dostave u opsegu koncentracija aktivnog agensa, i reproduktivnost između različitih primena i između različitih pacijenata. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da ovaj visok odnos estra masne kiseline prema aktivnom agensu olakšava podelu aktivnog agensa u dermisu i formiranje depoa unutar dermisa, što dovodi do zadržavanje aktivnog agensa u koži praćeno produženim oslobađanjem u krvotok. Prema tome, kompozicije i postupci opisani ovde takođe obezbeđuju postupak za povećanje zadržavanja nekog aktivnog agensa u koži, i postizanje dostave sa produženim oslobađanjem.

[0026] Tako, u skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska, obezbeđene su kompozicije prema prvom aspketu ovog pronalaska za upotrebu u terapeutskom postupku lečenja subjekta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata obezbeđivanje produženog oslobađanja farmaceutski aktivnog agensa kroz kožu subjekta, topikalnim nanošenjem kompozicije na kožu subjekta. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija čak dodatno obuhvata zajednički rastvarač, kao što je propilen glikol. Ostale konvencionalne komponente za transdermalne farmaceutske kompozicije takođe mogu da budu uključene, kao što je detaljnije opisano dole.

[0027] Kako se ovde koristi, pojam "produžena" dostava znači da kompozicije nastavljaju da dostavljaju aktivni agens tokom vremenskog perioda od najmanje 12 sati, najmanje 24 sata, najmanje 36 sati, ili najmanje 48 sati, uključujući vremenski period od najmanje 24 sata. Na primer, kompozicije sa produženom dostavom mogu da nastave da dostavljaju aktivni agens nakon prva 24 sata posle nanošenja. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije sa produženom dostavom opisane ovde nastavljaju da dostavljaju terapeutski efektivnu količinu aktivnog agensa nakon prva 24 sata posle nanošenja. U zavisnosti od kompozicije i aktivnog agensa, ovo može da konstituiše dostavu nakon prva 24 sata od, na primer, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25% , najmanje 30% , ili više, ukupne količine dostavljenog aktivnog agensa. Ponovo, u zavisnosti od kompozicije i aktivnog agensa, ovo može da konstituiše dostavu nakon prva 24 sata od, na primer, najmanje 2%, najmanje 3%, najmanje 4%, najmanje 5%, ili više, ukupne količine aktivnog agensa primenjenog u kompoziciji. Ovo može da se javi, na primer, kada se nastavlja oslobađanje aktivnog agensa u krvotok sve do 24 sata, ili duže, posle nanošenja.

[0028] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije sa produženom dostavom opisane ovde nastavljaju da dostavljaju aktivni agens nakon prvih 12, 24, 36, ili 48 sati posle nanošenja, na nivou koji je veći od količine dostavljene tokom istog vremenskog perioda uporedivom kompozicijom koja ne uključuje estar masne kiseline. Kao što je ilustrovano u Primeru 2, ovo može da se javi, na primer, ispitivanjem kompozicije kao što je opisano ovde i uporedive kompozicije koja ne uključuje estar masne kiseline (npr., kompozicija koja je identična osim za odsustvo estra masne kiseline) u in vitro ogledu Franz-ove ćelije, gde se kompozicije nanose na uzorak kože u Franz-ovoj ćeliji, levo za 24 sata, a zatim ispiraju, i onda se dostava leka kroz kožu nakon ispiranja (npr., nakon prva 24 sata posle nanošenja) određuje i poredi.

[0029] Kompozicije i postupci detaljnije su opisani dole, i ilustrovani u primerima.

[0030] Kao što je opisano ovde, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "neki" ili "neka" znači "jedan ili više." Kako se ovde koristi, "oko" će razumeti prosečni stručnjaci u ovoj oblasti i variraće u izvesnoj meri od konteksta u kom se koristi. Ako postoje upotrebe izraza koji nisu jasni prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti koja daje kontekst u kom se on koristi, "oko" značiće do plus ili minus 10% određenog pojma.

Farmaceutske kompozicije

[0031] Kao što je navedeno gore, ovde su opisane kompozicije koje obuhvataju terapeutski efektivnu količinu terapeutski aktivnog agensa i estar masne kiseline, u kojima je odnos masa:masa estra masne kiseline u kompoziciji prema aktivnom agensu u kompoziciji najmanje 4:1 estar masne kiseline : aktivni agens, poželjno u opsegu od 4:1 do 20: 1. Kompozicije obuhvataju neki farmaceutski aktivni agens, neki estar masne kiseline, vodu, neki alkohol i neku masnu kiselinu. U određenim načinima ostvarivanja, kompozicija dalje obuhvata zajednički rastvarač, kao što je propilen glikol.

[0032] U specifičnim načinima ostvarivanja, kompozicija obuhvata oko 2% masne kiseline , (kao što je oleinska kiselina), oko 2% estra masne kiseline, (kao što je etil oleat), i oko 5% zajedničkog rastvarača, (kao što je propilen glikol). U dodatnim konkretnim načinima ostvarivanja, kompozicija obuhvata 2% masne kiseline (kao što je oleinska kiselina), 2% estra masne kiseline (kao što je etil oleat), i 5% zajedničkog rastvarača (kao što je propilen glikol). U drugim konkretnim načinima ostvarivanja, kompozicija obuhvata oko 0,3% masne kiseline (kao što je oleinska kiselina), oko 0,3% estra masne kiseline (kao što je etil oleat), i oko 0,75% zajedničkog rastvarača (kao što je propilen glikol). U dodatnim konkretnim načinima ostvarivanja, kompozicija obuhvata 0,3% masne kiseline (kao što je oleinska kiselina), 0,3% estra masne kiseline (kao što je etil oleat), i 0,75% zajedničkog rastvarača (kao što je propilen glikol). Kako je gore naznačeno, kako se ovde koristi, pojam „oko“ obuhvata plus ili minus 10% navedenih količina.

[0033] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija obuhvata naznačene komponente. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija se sastoji od naznačenih komponenata. U ostalim načinima ostvarivanja, kompozicija se suštinski sastoji od naznačenih komponenata. Kako se ovde koristi, "suštinski se sastoji od" naznačenih komponenata znači da kompozicija uključuje najmanje naznačene komponente, a takođe može da uključuje ostale komponente koje materijalno ne utiču na osnovne i nove karakteristike ovog pronalaska.

[0034] Specifične komponente kompozicija detaljno su opisane u nastavku.

Aktivni agensi

[0035] Kompozicije opisane ovde uključuju najmanje jedan terapeutski aktivni agens. Aktivni agens može, na primer, da bude molekul leka uopšteno hidrofobne prirode, male veličine, kao što je molekulska masa ispod 500 Daltona. Prema ovom pronalasku, kompozicije obuhvataju aktivni agens odabran od steroida, uključujući hormone i polne hormone. Izraz "polni hormon" odnosi se na prirodne ili sintetičke steroidne hormone koji uzajamno deluju sa androgenim ili estrogenim receptorima kičmenjaka, kao što su estrogeni, androgeni, anti-androgeni, progestini, i njihove mešavine. Kada kompozicija obuhvata više od jednog steroida, odnos masa:masa estra masne kiseline u kompoziciji prema ukupnoj količini steroida u kompoziciji je najmanje 4:1 estar masne kiseline : steroidi, poželjno u opsegu od 4:1 do 20:1.

[0036] Kada kompozicija ovog pronalaska obuhvata jedan ili više steroida i jedan ili više drugih terapeutski aktivnih agenasa, odnos masa : masa estra masne kiseline u kompoziciji prema ukupnoj količini aktivnih agenasa u kompoziciji je najmanje 4:1 estar masne kiseline : aktivni agensi.

[0037] Na primer, steroidni hormoni pogodni za upotrebu u kompozicijama opisanim ovde uključuju brojne prirodne i sintetičke steroidne hormone, uključujući androgene, estrogene, i progestagene i njihove derivate, kao što su dehidroepiandrosteron (DHEA), androstendion, androstendiol, dihidrotestosteron, testosteron, progesteron, progestine, oestriol, oestradiol. Ostali pogodni steroidni hormoni uključuju glukokortikoide, kalciferol, pregnenolon, aldosteron, kortizol, i njihove derivate. Pogodni steroidni hormoni naročito uključuju polne hormone koji imaju estrogene, progestacijske, androgene, ili anabolne efekte, kao što su estrogen, estradiol i njihovi estri, npr., valerat, benzoat, ili undecilat, etinilestradiol, itd.; progestogene, kao što su noretisteron acetat, levonorgestrel, hlormadinon acetat, ciproteron acetat, desogestrel, ili gestoden, itd.; androgene, kao što su testosteron i njegovi estri (propionat, undecilat, itd.), itd.; anabolike, kao što su metandrostenolon, nandrolon i njegovi estri.

Estrogeni

[0038] U specifičnim načinima ostvarivanja, jedan ili više estrogena(a) odabrano je iz grupe koju čine prirodni oestrogeni, kao što su 17β-oestradiol, oestron, konjski konjugovani oestrogeni, estriol i fitoestrogeni; poluprirodni oestrogeni, kao što je oestradiol valerat; ili sintetički oestrogeni, kao što je etinil-estradiol.

[0039] U nekim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za topikalno nanošenje na površinu kože koja obuhvata vodu, najmanje jedan terapeutski aktivni agens odabran od estrogena, neki alkohol, i neki estar masne kiseline. U nekim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za topikalno nanošenje na površinu kože koja obuhvata vodu, najmanje jedan terapeutski aktivni agens koji je estradiol, neki alkohol, i neki estar masne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja takve kompozicije kada aktivni agens predstavlja estradiol, kompozicija dalje ne obuhvata kombinaciju progesterona, propilen glikola, oleinske kiseline, etil oleata, etanola, hidrokspropilceluloze i prečišćene vode.

Androgeni

[0040] Androgeni mogu da budu odabrani iz grupe koju čine prirodan androgen, testosteron, i njegovi poluprirodni ili sintetički derivati, na primer metiltestosteron; fiziološki prekursori testosterona kao što je dehidroepiandrosteron ili DHEA, ili alternativno prasteron i njegovi derivati, na primer DHEA sulfat, Δ-4-androstendion i njegovi derivati; metaboliti testosterona, na primer dihidrotestosteron (DHT) dobijen nakon enzimskog delovanja 5-α-reduktaza; ili supstance sa efektom androgenskog tipa, kao što je tibolon.

[0041] U određenom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za topikalno nanošenje na površinu kože koja obuhvata vodu, najmanje jedan aktivni agens odabran od androgena, neki alkohol, i neki estar masne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja takvih kompozicija, kada je aktivni agens testosteron ili dihidrotestosteron (DHT), kompozicija takođe obuhvata neku masnu kiselinu kao poboljšivač prodiranja.

Anti-Androgeni

[0042] Anti-androgeni mogu da budu odabrani iz grupe koju čine steroidalna jedinjena kao što su ciproteron acetat i medroksiprogesteron.

[0043] U određenom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za topikalno nanošenje na površinu kože koja obuhvata vodu, najmanje jedan aktivni agens odabran od anti-androgena, neki alkohol, i neki estar masne kiseline.

Progestini

[0044] Progestin(i) korišćeni u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku mogu da budu odabrani iz grupe koju čine prirodni progestini, progesteron ili njegovi derivati estarskog tipa, i sintetički progestini tipa 1, 2 ili 3.

[0045] Prva grupa obuhvata molekule slične progesteronu ili sintetičkim progestinima 1 (SP1)

1

(pregnani), na primer izomer progesterona (retroprogesteron), medrogesteron, i derivati norprogesterona (demegeston ili promegeston).

[0046] Druga grupa obuhvata derivate 17α-hidroksi-progesterona ili sintetičke progestine 2 (SP2) (pregnani), na primer ciproteron acetat i medroksiprogesteron acetat.

[0047] Treća grupa obuhvata norsteroide ili sintetičke progestine 3 (SP3), (estrani ili nor-androstani). Ovo su 19-nortestosteronski derivati, na primer noretindron. Ova grupa takođe obuhvata molekule tipa gonana, koji se dobijaju od ovih nor-androstana ili estrana i imaju metil grupu na C18 i etil grupu na C13. Primeri koji se mogu pomenuti uključuju norgestimat, desogestrel (3-ketodesogestrel) ili gestoden. Tibolon, koji ima i aktivnost progestina i androgenu aktivnost, može takođe povoljno da bude odabran u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku.

[0048] U određenom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za topikalno nanošenje na površinu kože koja obuhvata vodu, najmanje jedan terapeutski aktivni agens odabran od progestina, neki alkohol, i neki estar masne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja takvih kompozicija, kada aktivni agens predstavlja progesteron, kompozicija dalje ne obuhvata kombinaciju estradiola, propilen glikola, oleinske kiseline, etil oleata, etanola, hidroksipropilceluloze i prečišćene vode.

[0049] U određenim načinima ostvarivanja, terapeutski aktivni agens u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku je progestin, estrogen ili kombinacija ta dva.

[0050] Kako je naznačeno gore, kada kompozicija obuhvata više od jednog steroida, odnos masa : masa estra masne kiseline u kompoziciji prema ukupnoj količini steroidnog aktivnog agensa u kompoziciji je najmanje 4:1 estar masne kiseline : aktivni agens, kao što je u opsegu od 4:1 do 20:1.

[0051] Količina terapeutski aktivnog agensa prisutna u kompoziciji uopšteno biće pod uticajem doze koja će se dostaviti za terapeutski efekat i razmatrane formulacije. Kompozicije uopšteno uključuju terapeutski efektivnu količinu aktivnog agensa. Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efektivna količina" znači količinu (dozu) kojom se kod subjekta postiže određeni farmakološki odgovor za koji se lek daje. Naglašeno je da "terapeutski efektivna količina" leka koji se daje određenom subjektu u određenom slučaju ne mora uvek da bude efikasna u lečenju ciljnih stanja/bolesti, čak iako se takva doza smatra da je terapeutski efektivna količina od strane stručnjaka u ovoj oblasti. Stručnjaci u ovoj oblasti art prepoznaće da "terapeutski efektivna količina" može da varira od pacijenta do pacijenta, ili od stanja do stanja, i mogu da odrede "terapeutski efektivnu količinu" za datog pacijenta/stanje rutinskim sredstvima.

[0052] Terapeutski aktivni agens povoljno je prisutan u kompoziciji u količini u opsegu od oko 0,01% do oko 5%, ili od 0,01% do 5%, uključujući od oko 0,02% do oko 3%, ili od 0,02% do 3%, kao što je od oko 0,03% do oko 2%, ili od 0,03% do 2%, uključujući od oko 0,05% do oko 0,5%, ili od 0,05% do 0,5%, kao što je od oko 0,2% do oko 0,4%, ili od 0,2% do 0,4%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Kompozicije prema pronalasku koji se štiti su samo one koje dodatno imaju masu koja se štiti: maseni odnos između estra masne kiseline i ukupnog aktivnog agensa.

[0053] Prema jednom povoljnom primeru izvođenja, kada aktivni agens obuhvata progestin, sadržaj progestina je u opsegu od oko 0,01% do oko 5%, uključujući od oko 0,05% do oko 3%, kao što je od oko 0,1% do oko 1%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, sadržaj progestina može da bude u opsegu od 0,01% do 5%, uključujući od 0,05% do 3% kao što je od 0,1% do 1%. Kompozicije prema pronalasku koji se štiti su samo one koje dodatno imaju masu koja se štiti: maseni odnos između estra masne kiseline i ukupnog aktivnog agensa.

[0054] Prema nekom drugom primeru izvođenja, kada aktivni agens obuhvata estrogen, sadržaj estrogena je u opsegu od oko 0,01% do oko 5%, uključujući od oko 0,02% do oko 3%, kao što je od oko 0,03% do oko 2%, uključujući od oko 0,05% do oko 0,50%, kao što je od oko 0,20% do oko 0,40%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, sadržaj estrogena može da bude u opsegu od 0,01% do 5%, uključujući od 0,02% do 3%, kao što je od 0,03% do 2%, uključujući od 0,05% do 0,50%, kao što je od 0,20% do 0,40%, uključujući od oko 0,30% do 0,40%. Kompozicije prema pronalasku koji se štiti su samo one koje dodatno imaju masu koja se štiti: maseni odnos između estra masne kiseline i ukupnog aktivnog agensa.

[0055] U poželjnijem primeru izvođenja, kada aktivni agens obuhvata estrogen, sadržaj estrogena biće u opsegu od oko 0,30% do 0,40%.

Estar masne kiseline

[0056] Kompozicije opisane ovde obuhvataju najmanje jedan estar masne kiseline.

[0057] Estri masnih kiselina pogodni za upotrebu ovde uključuju dugolančane alifatične estre masnih kiselina koji sadrže od 8 do 22 atoma ugljenika, kao što je od 12 do 20 atoma ugljenika. Estri masnih kiselina mogu da budu oni koji će biti rezultat reakcije nekog alkohola sa nekom masnom kiselinom odabranom, na neograničavajući način, iz grupe koju čine kaprinska kiselina (10:0), laurinska kiselina (12:0), miristinska kiselina (14:0), palmitinska kiselina (16:0), stearinska kiselina (18:0), oleinska kiselina (18:1), izostearinska kiselina (18:0), palmitoleinska kiselina (16:1), linoleinska kiselina (18:2) i linolenska kiselina (18:3).

[0058] Prema tome, na primer, estar masne kiseline može opciono da bude odabran iz grupe koju čine etil oleat, izopropil oleat, izopropil miristat, izopropil izostearat, izopropil palmitat, etil oktanoat, etil dodekanoat, etil linoleat, etil palmitoleat, etil izostearat i etil linolenat. U određenom načinu ostvarivanja, estar masne kiseline je neki ester koji bi bio rezultat reakcije alkohola sa oleinskom kiselinom.

[0059] U jednom načinu ostvarivanja, estar masne kiseline predstavlja estar koji nastaje kao rezultat reakcije masne kiseline formulisane u kompoziciji sa alkoholom. U drugim načinima ostvarivanja, estar masne kiseline nije estar koji nastaje kao rezultat reakcije masne kiseline formulisane u kompoziciji sa nekim alkoholom. U jednom primeru izvođenja, estar masne kiseline nije estar koji bi rezultovao iz reakcije masne kiseline formulisane u kompoziciji sa alkoholom formulisanim u kompoziciji. Na primer u kontekstu ovog pronalaska, povoljni rezultati opisani ovde, kao što je produžena dostava za koju se veruje da je zbog formiranja depoa u dermisu, mogu da se jave bez obzira da li estar masne kiseline formulisan u kompoziciji odgovara bilo kojoj masnoj kiselini takođe formulisanoj u toj kompoziciji. Kao što je naznačeno gore, da je estar masne kiseline prisutan u kompoziciji u najmanje četvorostrukom višku u odnosu na terapeutski aktivni agens (na osnovu masenog odnosa), tj., odnos masa : masa estra masne kiseline prisutnog u kompoziciji prema aktivnom agensu prisutnom u kompoziciji je najmanje 4:1 estar masne kiseline : aktivni agens, poželjno u opsegu od 4:1 do 20:1. U poželjnom primeru izvođenja, odnos masa:masa estra masne kiseline prisutnog u kompoziciji prema aktivnom agensu prisutnom u kompoziciji je u opsegu od 4:1 do 15:1, poželjno od 5:1 do 10:1, a poželjnije od 5:1 do 7:1. U okviru ovih parametara, sadržaj estra masne kiseline u farmaceutskoj kompoziciji može da bude u opsegu od oko 0,1 mas.% do 5 mas.%, kao što je od oko 0,2 mas.% do 5 mas.%, uključujući od oko 0,5 mas.% do 5 mas.%, sve proračunato na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, kompozicije mogu da obuhvataju estar masne kiseline u količini od 0,1 mas.% do 5 mas.%, kao što je od 0,2 mas.% do 5 mas.%, uključujući od 0,5 mas.% do 5 mas.%.

[0060] U određenim načinima ostvarivanja, sadržaj estra masne kiseline u farmaceutskoj kompoziciji može da bude u opsegu od 0,01% do 5%, uključujući od oko 0,05% do oko 2,4%, kao što je od oko 0,1% do oko 2,2%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, sadržaj estra masne kiseline može da bude u opsegu od 0,01% do 5%, uključujući od 0,05% do 2,4%, kao što je od 0,1% do 2,2%.

Masna kiselina

[0061] Kompozicija obuhvata najmanje jednu masnu kiselinu koja može da bude ili zasićena ili nezasićena, kao što je neka masna kiselina koja je poboljšivač prodiranja. Masne kiseline pogodne za upotrebu prema ovom pronalasku uključuju dugolančane alifatične masne kiseline koje sadrže od 8 do 22 atoma ugljenika, kao što je od 10 do 18 atoma ugljenika. Masne kiseline mogu da budu odabrane, na neograničavajući način, iz grupe koju čine kaprinska kiselina (10:0), laurinska kiselina (12:0), miristinska kiselina (14:0), palmitinska kiselina (16:0), stearinska kiselina (18:0); oleinska kiselina (18:1), izostearinska kiselina (18:0), palmitoleinska kiselina (16:1), linoleinska kiselina (18:2) i linolenska kiselina (18:3). U određenom načinu ostvarivanja, masna kiselina je oleinska kiselina.

[0062] U određenom načinu ostvarivanja, masna kiselina formulisan u kompoziciji odgovara estru masne kiseline takođe formulisanom u kompoziciji, kao što je kompozicija koja obuhvata etil oleat i oleinsku kiselinu. Prema tome, u određenom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska

1

obuhvata i oleinsku kiselinu i najmanje jedan od njenih odgovarajućih estara. U drugim načinima ostvarivanja, masna kiselina formulisana u kompoziciji ne odgovara estru masne kiseline koji je takođe formulisan u kompoziciji.

[0063] Sadržaj masne kiseline u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku povoljno će biti u opsegu od oko 0,01% do oko 5%, uključujući od oko 0,05% do oko 3,5%, kao što je od oko 1% do oko 3%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, sadržaj masne kiseline može da bude u opsegu od 0,01% do 5%, uključujući od 0,05% do 3,5%, kao što je od 1% do 3%.

Alkohol

[0064] Kako je naznačeno gore, kompozicije ovog pronalaska obuhvataju najmanje jedan C2-C6 monoalkohol. Kako se ovde koristi pojam "alkohol" odnosi se na organski molekul koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i samo jednu alkoholnu grupu -OH (monoalkohol).

[0065] Primerni C2-C6 alkoholi mogu da uključuju C2-C4 alkohole, kao što su etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, ili njihove mešavine. Primerni, neograničavajući C2-C6 monoalkohol pogodan za upotrebu u kompozicijama ovog pronalaska je etanol i izopropanol.

[0066] Prisustvo takvog C2-C6 monoalkohola može takođe da ubrza sušenje kompozicije na koži. Iz tog razloga, C2-C6 monoalkoholi mogu da budu odabrani tako da imaju tačku ključanja u opsegu od oko 70 do oko 130°C, uključujući u opsegu od oko 75 do oko 85°C.

[0067] Tipično, C2-C6 monoalkohol koristiće se u količini u opsegu od oko 10% do oko 90%, uključujući od oko 20% do oko 80%, kao što je od oko 45% do oko 75%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, C2-C6 monoalkohol može da bude prisutan u količini u opsegu od 10% do 90%, uključujući od 20% do 80%, kao što je od 45% do 75%.

Zajednički rastvarač

[0068] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe da obuhvata zajednički rastvarač. Zajednički rastvarači pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama poznati su u ovoj oblasti, kao što su polioli ili poliglikoli, povoljno odabrani iz grupe koju čine glicerol, propilen glikol i polietilen glikol.

[0069] Zajednički rastvarač može da bude prisutan u kompoziciji ovog pronalaska, u količini u opsegu od oko 0,01% do oko 7%, uključujući od oko 3% do oko 7%, kao što je od oko 4% do oko 6%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, zajednički rastvarač može da bude prisutan u količini u opsegu od 0,01% do 7%, uključujući od 3% do 7%, kao što je od 4% do 6%.

[0070] Zajednički rastvarač uopšteno povećava rastvorljivost terapeutski aktivnog agensa(asa) a, određenije, može da doprinese da se održi u rastvoru terapeutski aktivni agens koji ostaje na površini kože jednom kada se alkohol osuši. Iz ovog razloga, zajednički rastvarači mogu da budu odabrani tako da imaju tačku ključanja u opsegu od oko 150°C do oko 300°C, kao što je u opsegu od oko 150°C do oko 200°C.

Gelirajući agensi

[0071] Kompozicije ovog pronalaska obuhvataju najmanje jedan gelirajući agens.

[0072] Kako se ovde koristi, izraz "gelirajući agens" označava jedinjenje, opciono polimerne prirode, koji ima kapacitet da formira gel kada dođe u kontakt sa određenim rastvaračem, npr., vodom. Gelirajući agensi (npr., zgušnjivači) pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama poznati su u ovoj oblasti. Gelirajući agensi mogu da deluju da povećaju viskozitet farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska. Na primer, gelirajući agens može da obezbedi kompoziciju sa dovoljno viskoznosti da dozvoli lako nanošenje kompozicije na kožu. Dodatno ili alternativno, gelirajući agensi mogu da deluju kao agensi za rastvaranje.

[0073] Primeri gelirajućih agenasa uključuju anjonske polimere kao što su polimeri na bazi akrilne kiseline (uključujući polimere poliakrilne kiseline, npr. Carbopol ® od Noveon, Ohio), derivate celuloze, poloksamere i poloksamin, preciznije, Karbomere koji su polimeri na bazi akrilne kiseline, npr. Carbopol® 980 ili 940, 981 ili 941, 1342 ili 1382, 5984, 934 ili 934P (Carbopol® su obično polimeri akrilne kiseline umrežene sa alil saharozom ili alilpentaeritritol), Ultrez, Pemulen TR1® ili TR2® nabavljen od Lubrizol-a (kopolimer akrilne kiselin visokomolekularne mase i C10-C30 alkil akrilat umrežen sa alil pentaeritritolom), Synthalen CR, itd.; derivate celuloze kao što su karboksimetilceluloze, hidroksipropilceluloze (Klucel®, na primer Klucel HF® ili Klucel HPC® prodate od strane Hercules Incorporated), hidroksietilceluloze, etilceluloze, hidroksimetilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, i slično, i njihove mešavine; poloksamere ili polietilen-polipropilen kopolimere kao što su Lutrol® kvaliteta 68 ili 127, poloksamin i ostale gelirajuće agense kao što su hitozan, dekstran, pektini, i prirodne gume. Bilo koji ili više od ovih gelirajućih agenasa može da se koristi sam ili u kombinaciji u farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku. U jednom aspektu, gelirajući agens je odabran iz grupe koju čine poliakrilne kiseline, derivati celuloze, i njihove mešavine.

[0074] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicije ovog pronalaska obuhvataju Pemulen ® kao gelirajući agens.

[0075] Gelirajući agens se koristi u količini u opsegu od 0,05 mas.% do oko 5 mas.%, uključujući oko 0,1% do oko 3%, kao što je od oko 1,5 mas.% do oko 2,5 mas.%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, gelirajući agens može da bude

1

prisutan u količini u opsegu od 0,05 mas.% do 5 mas.%, uključujući 0,1% do 3%, kao što je od 1,5 mas.% do 2,5 mas.%.

Ovlaživači

[0076] Kompozicije ovog pronalaska mogu opciono da obuhvataju najmanje jedan ovlaživač.

[0077] Kako se ovde koristi "ovlaživač" označava agens koji hidrira kožu. Ovlaživači pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama poznati su u ovoj oblasti. Ovlaživači mogu da se koriste ili sami ili u kombinaciji, npr., može da se koristi kombinacija dva ili tri (ili više) različitih ovlaživača. U nekim načinima ostvarivanja, ovlaživači su odabrani od omekšivača i/ili humektanata.

[0078] Kako se ovde koristi, "omekšivači" označavaju supstance koje omekšavaju kožu i cilj im je da poboljšaju hidrataciju kože. Omekšivači pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama dobro su poznati u ovoj oblasti, i uključuju mineralno ulje, petrolatum, polidecen, izoheksadekan, masne kiseline i alkohole koji imaju od 10 do 30 atoma ugljenika; pelargonske, laurinske, miristinske, palmitinske, stearinske, izostearinske, hidroksistearinske, oleinske, linoleinske, ricinoleinske, arahidinske, behenske, i erukinske kiseline i alkoholi; estre triglicerida, ricinusovo ulje, kakao buter, ulje šafranike, suncokretovo ulje, ulje jojobe, ulje semena pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ulje od jetre bakalara, bademovo ulje, ulje avokada, palmino ulje, susamovo ulje, skvalen, Kikui ulje, sojino ulje, estre acetoglicerida, etoksilovane gliceride, etoksilovan gliceril monostearat, alkil estre masnih kiselina koji imaju 10 do 20 atoma ugljenika, heksil laurat, izoheksil laurat, izoheksil palmitat, izopropil palmitat, decil oleat, izodecil oleat, heksadecil stearat, decil stearat, diizopropil adipat, diizoheksil adipat, diizopropil sebakat, lauril laktat, miristil laktat, acetil laktat; alkenil estre masnih kiselina koje imaju 10 do 20 atoma ugljenika, oleil miristat, oleil stearat, oleil oleat, estre masnih kiselina etoksilovanih masnih alkohola, polihidroksilne alkoholne estre, estre etilen glikol mono- i di-masnih kiselina, estre dietilen glikol mono- i di-masnih kiselina, polietilen glikol, estre voska, pčelinji vosak, spermacete, miristil miristat, stearil stearat, silikonska ulja, dimetikone, ciklometikone. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija obuhvata jedan ili više omekšivača koji su tečni na sobnoj temperaturi.

[0079] Kako se ovde koristi "humektanti" označavaju higroskopne supstance koje apsorbuju vodu iz vazduha. Humektanti pogodni za upotrebu u ovom pronalasku uključuju glicerin, propilen glikol, gliceril triacetat, poliol, sorbitol, maltitol, polimerni poliol, polidekstrozu, quillaia, mlečnu kiselinu, i ureu.

[0080] Ovlaživači pogodni za upotrebu u u ovom pronalasku mogu da obuhvataju amin, alkohole, glikole, amide, sulfokside, i pirolidone. U jednom aspektu, ovlaživač je odabran iz grupe koju čine mlečna kiselina, glicerin, propilen glikol, i urea.

[0081] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, ovlaživač se koristi u količini u opsegu od oko 0,01 mas.% do oko 30 mas.%, uključujući od oko 0,05% do oko 20 mas.%, kao što je od oko 0,1 mas.% do oko 10 mas.%, uključujući od oko 0,5 mas.% do oko 5 mas.%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na

1

ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, na primer, ovlaživač može da se koristi u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 30 mas.%, uključujući od 0,05 mas.% do 20 mas.%, kao što je od 0,1 mas.% do 10 mas.%, uključujući od 0,5 mas.% do 5 mas.%.

[0082] U jednom primeru izvođenja, kompozicija obuhvata glicerin u količini u opsegu od oko 0,01 mas.% do oko 30 mas.%, uključujući od oko 0,05 mas.% do oko 20 mas.%, kao što je od oko 0,1 mas.% do oko 10 mas.%, uključujući od oko 0,5 mas.% do oko 5 mas.%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, kompozicija može da obuhvata glicerin u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 30 mas.%, uključujući od 0,05 mas.% do 20 mas.%, kao što je od 0,1 mas.% do 10 mas.%, uključujući od 0,5 mas.% do 5 mas.%.

Vodeni nosač

[0083] Kako je naznačeno ovde, kompozicija ovog pronalaska obuhvata vodeni nosač, a, prema tome, uključuje vodu. Vodeni nosači pogodni za farmaceutske kompozicije poznati su u ovoj oblasti.

[0084] Prema jednom aspektu ovog pronalaska, vodeni nosač obuhvata, pored vode, sastojke korisne u podešavanju pH, na primer najmanje jedan puferujući agens, koji povoljno omogućava da se održi pH kompozicije između oko 4 i oko 10, kao što je između oko 5 i oko 9, ili između oko 6 i oko 8, uključujući od 4 do 10, od 5 do 9 i od 6 do 8.

[0085] Prema jednom određenom primeru izvođenja farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, puferi su odabrani iz grupe koju čine:

- puferi za pojačanje baznosti ili bazni puferi kao što su fosfatni pufer (na primer dibazni ili monobazni natrijum fosfat), citratni pufer (na primer natrijum citrat ili kalijum citrat), natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, uključujući mešavinu natrijum karbonata i natrijum bikarbonata, ili

- neutralni puferi kao što je Tris pufer (na primer tris maleat), ili fosfatni pufer.

[0086] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicije ovog pronalaska obuhvataju mešavinu natrijum karbonata i natrijum bikarbonata.

[0087] Pufer može da se uvede u kompoziciji ili direktno, na primer da se doda u praškastom obliku, ili rastvoren u vodi, na primer u koncentraciji koja je u opsegu od 1 do 500 mM. Prema tome, tečni rastvor pufera može da se uvede u kompoziciju.

[0088] Obučen tehničar znaće kako da podesi količinu pufera da bi se dobio željeni efekat puferovanja, u zavisnosti od hemijske prirode korišćenog pufera, njegovog oblika (ili praškast ili rastvoren u vodi) i polazne i željene pH kompozicije.

[0089] Neograničavajući se na ove vrednosti, razumno se može proceniti da kada puferi korišćeni u kompoziciji predstavljaju mešavinu natrijum karbonata i natrijum bikarbonata koja se uvodi u praškastom obliku (videti primer 8 ove prijave), natrijum karbonat može da se uvede u količini u opsegu

1

od oko 0,01 do 0,1%, a natrijum bikarbonat može da se uvede u količini u opsegu od oko 0,001 do 0,01%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije.

[0090] Neograničavajući se na ove vrednosti, razumno se može proceniti da kada pufer korišćen u kompoziciji predstavlja 60mM rastvor karbonatnog pufera koji ima pH = 10,7 (videti primeri 1 do 3 ove prijave), 60mM rastvor pufera može da se uvede u količini u opsegu od oko 1% do oko 80%, uključujući od oko 5% do oko 70%, kao što je od oko 10% do oko 50%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije.

[0091] Međutim, količina pufera u kompoziciji može dalje da varira u zavisnosti od kompozicije formule u koju se uvodi, u skladu sa standardnim tehnikama puferovanja.

[0092] U nekom drugom aspektu, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska dalje obuhvata bazu. Povoljno, baza je, na primer, farmaceutski prihvatljiva, i obično je odabrana iz grupe koju čine trietanolamin, natrijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, arginin, aminometilpropanol ili trometamin, i njihove mešavine. Gde pH farmaceutske kompozicije nije optimizovan za transdermalno nanošenje, npr., gde gelirajući agens obuhvata najmanje jedan polimer na bazi akrilne kiseline što dovodi do pH koji je kiseliji od željenog za krajnji proizvod, upotreba baze može da doprinese neutralizaciji farmaceutske kompozicije. Dalje, korišćenje baze (neutralizator) može da poboljša ili optimizuje bubrenje polimernih lanaca tokom neutralizacije naelektrisanja i formiranja polimernih soli. U načinima ostvarivanja gde gelirajući agens obuhvata neki polimer na bazi akrilne kiseline, baza može da obuhvata trietanolamin. Korišćenje baze takođe može da poboljša ili optimizuje viskozitet.

[0093] Prosečan stručnjak znaće kako da odabere pogodnu količinu baze za upotrebu u kompoziciji, i može da odabere bazu na osnovu prirode gelirajućeg agensa prisutnog u njoj, i sadržaja alkohola kompozicije. Na primer, sa karbomerima i/ili visokim sadržajem alkohola, tromethamin i/ili NaOH mogu da se odaberu kao baza, u količinama odabranim tako da se dostigne željeni krajnji pH u kompoziciji.

Dalje opcione komponente

[0094] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska opciono mogu da obuhvataju ostale uobičajene farmaceutske aditive, uključujući so(soli), stabilizator(e), antimikrobno sredstvo(a) kao što su jedinjenja parabena, miris(e), i/ili propelent(i).

[0095] Na primer, može da bude povoljno da uključuju stabilizator kao što su butilovan hidroksianizol (BHA), butilovan hidroksitoluen (BHT) i askorbinska kiselina. BHA, međutim, može da oboji kompozicije ovog pronalaska u žuto. Prema tome, u poželjnijem primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska ne obuhvata BHA.

[0096] U zavisnosti od prirode odabranih sastojaka, može da bude povoljno da je uključen surfaktant. Surfaktanti pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama poznati su u ovoj oblasti, a prosečan stručnjak može da odabere pogodne surfaktante za upotrebu u ovom pronalasku, kao što su surfaktanti

1

koji su dermatološki i/ili kozmetički prihvatljivi. Njihovi primeri uključuju nejonske surfaktante, na primer:

- estre, kao što su:

∘ estri polietilenglikola sa masnim kiselinama, uključujući Labrasol®, koji je mešavina mono-, di- i triglicerida i mono- i diestara polietilenglikola sa masnim kiselinama;

∘ estri saharoze sa masnim kiselinama, kao što je saharoza laurat sa HLB16; saharoza palmitat sa HLB 16;

∘ estri sorbitan polioksietilena, kao što su Tween® jedinjenja uključujući Tween® 20, 60 i/ili 80;

- kopolimere alkilen oksida, kao što su kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, npr. Pluronics®.

[0097] Dalji primeri uključuju anjonske surfaktante kao što je SDS (natrijum dodecil sulfat), i slično i katjonske surfaktante kao što je cetrimid (alkiltrimetilamonijum bromid) i slično.

[0098] Obično, surfaktanti će se koristiti u kompozicijama ovog pronalaska u količini u opsegu od oko 0,01 mas.% do oko 5 mas.%, uključujući oko 0,05 mas.% do oko 3mas.%, ovi procenti izraženi su po masi, u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije. Prema tome, surfaktant može da se koristi u kompozicijama u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 5 mas.%, uključujući 0,05 mas.% do 3mas.%.

[0099] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da bude u obliku rastvora, gela, kreme, losiona, mleka, masti, aerosola ili flastera.

[0100] U određenom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska je u obliku gela ili rastvora.

Primerna kompozicija i upotrebe

[0101] Primerne, neograničavajuće kompozicije su obezbeđene u nastavku. Kako je prethodno navedeno, procenti (%) se odnose na količine po masi računato na ukupnu kompoziciju (maseni odnos). Suma različitih komponenata kompozicije dodaje se do 100 mas.% ukupne kompozicije.

[0102] U poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za topikalno nanošenje na površinu kože, pri čemu ta kompozicija obuhvata:

(i) 0,01 do 1,25 mas.%, poželjno 0,30 do 0,50 mas.%, farmaceutski aktivnog agensa odabranog od estrogena, poželjno estradiola,

(ii) 20 do 80 mas.% najmanje jednog C2-C6 monoalkohola, kao što je etanol ili izopropanol, (iii) 0,04 do 5 mas.% estra masne kiseline, poželjno etil oleat

(iv) 0,01 do 5 mas.% masne kiseline, poželjno oleinska kiselina,

(v) 0,05 mas.% do 5 mas.% najmanje jednog gelirajućeg agensa, poželjno neki kopolimer akrilne kiseline visokomolekularne mase i C10-C30 alkil akrilat umrežen sa alil pentaeritritolom, na primer Pemulen® TR-1,

(vi) q.s.f.100 mas.% vode,

1

pri čemu je odnos masa:masa estra masne kiseline u kompoziciji prema ukupnom aktivnom agensu u pomenutoj kompoziciji najmanje 4:1 estar masne kiseline : aktivni agens, poželjno u opsegu od 4: 1 i 7:1.

[0103] U zavisnosti od korišćenog aktivnog agensa, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da budu korisne za razne tretmane. Na primer, kompozicije mogu da se koriste u bilo kojim postupcima gde je poželjna dostava farmaceutski aktivnog agensa, i mogu da budu naročito korisne gde je poželjna produžena, sistemska dostava farmaceutski aktivnog agensa. Kada kompozicije prema ovom pronalasku mogu da se koriste u bilo kom postupku gde je poželjna dostava steroida(a), a može da bude naročito korisna gde je poželjna produžena, sistemska dostava steroida(a). Na primer, kompozicije mogu da se koriste u postupcima za lečenje pacijenta koji boluje od ili ima rizik od razvoja bilo kog stanja koje može da se leči, ublaži ili spreči sistemskim davanjem jednog ili više steroida.

[0104] Primerni, neograničavajući terapeutski postupci uključuju:

- Kada aktivni agens predstavlja estrogen kao što je estradiol, androgen kao što je testosteron ili DHT, kompozicije ovog pronalaska korisne su za lečenje poremećaja povezanog sa kostima kao što su osteoporoza, osteoporoza povezana sa menopauzom, glukokortikoidima indukovana osteoporoza, Pagetova bolest, abnormalna resorpcija kosti, kancer kostiju, gubitak kostiju (generalan gubitak kostiju i/ili lokalizovan gubitak kostiju), metastaza na kostima (sa ili bez hiperkalcemije), multipla mijelom i ostala stanja conditions koja se karakterišu krhkošću kostiju. - Kada aktivni agens predstavlja estrogen kao što je estradiol, kompozicije ovog pronalaska korisne su za:

- prevenciju kardiovaskularnih bolesti ili poboljšanje kognitivnih funkcija;

- upravljanje simptomima menopauze, kao što su valunzi, znojenje noću, problemi sa snom (insomnija), zamor, vaginalna suvoća i svrab i gorenje, gubitak seksualne želje, neregularni periodi, problemi sa bešikom, i promene raspoloženja;

- kancer prostate; i

- ostale terapije koje uključuju sistemsko davanje estrogena.

- Kada aktivni agens predstavlja progestogen kao što je progesteron, kompozicije opisane ovde korisne su za lečenje:

- benigne bolesti dojke, mastodinije, mastopatije, ciklične mastalgije, i za sprečavanje cisti i povraćaja benignog tumora.

- predmenstrualnog sindroma, menstrualnih nepravilnosti zbog poremećaja ovulacije ili anovulacije, benigne mastopatije, premenopauze, dopunske upotrebe sa oestrogenom kod postmenopauzalnih žena, prevenciju endometrijalne hiperplazije kod nehisterektomiziranih postmenopauzalnih žena koje primaju terapiju estrogenom, neplodnosti zbog defekta lutealne faze, ugroženog abortusa, i ugroženog prevremenog porođaja, podrška progesterona tokom insuficijencije jajnika ili potpunog otkazivanja

2

jajnika, kod žena kojima nedostaje funkcija jajnika (donacija oocita), za podršku lutealne faze tokom in vitro ciklusa oplodnje, za podršku lutealne faze tokom spontanih ili indukovanih ciklusa, kod primarne ili sekundarne neplodnosti ili subplodnosti naročito zbog disovulacije; i

- ostale terapije koje uključuju sistemsko davanje progestogena.

[0105] Kada aktivni agens predstavlja androgen kao što je testosteron ili DHT, kompozicije ovog pronalaska korisne su za lečenje:

- hipogonadizma;

- depresivnog poremećaja, dijabetesa tipa 2, za povećanje glikemijske kontrole, erektilne disfunkcije, metabolčkog sindroma, slabosti, angine pektoris, kongestivne srčane insuficijencije, osteopenije i osteoporoze ; i

- ostale terapije koje uključuju sistemsko davanje androgena.

[0106] Dokle god su prethodni primeri obezbeđeni, stručan tehničar lako će shvatiti da su kompozicije opisane ovde korisne u bilo kom kontestu gde je poželjna sistemska dostava farmaceutski aktivnog agensa, kao što je jedan ili više steroida. Štaviše, za neku i sve upotrebe, prosečan stručnjak u ovoj oblasti će moći da odredi odgovarajuće količine gela za svakodnevno nanošenje da bi se postigao ciljni nivo in vivo dostave upotrebom datog gela sa datom koncentracijom aktivnog agensa kao što je upotrebom podataka prodiranja kao što su oni prikazani na Fig.2.

Primerni načini nanošenja

[0107] Kako je naznačeno gore, kompozicije opisane ovde pogodne su za transdermalno nanošenje. Na primer, kompozicije mogu direktno da se nanesu na površinu kože, za direktnu ne-okluzivno transdermalno/transkutano nanošenje. Kako se ovde koristi, pojmovi "direktan"/"direktno" i "neokluzivno" odražava da kompozicije ne zahtevaju matricu ili membranu da deluju na nanošenje, a, prema tome, nije potrebno da se obezbede preko flastera, obloge, trakastog sistema, ili slično.

Međutim, kompozicije opciono mogu da se obezbede preko flastera, obloge, trakastog sistema, ili slično.

[0108] Kompozicije mogu da se nanesu bilo kojim sredstvom efikasnim za nanošenje kompozicije na površinu kože. Na primer, kompozicije mogu da se nanose ručno, direktno koristeći ruku ili sa aplikatorom kao što je kapalica ili pipeta, aplikatorom kao što je tufer, četka, tjanina, jastučić, sunđer, ili bilo kojim drugim aplikatorom, kao što je čvrsti nosač koji obuhvata papir, karton ili laminatni materijal, uključujući materijal koji obuhvata flokirana, zalepljena ili drugačije fiksirana vlakna. Alternativno, kompozicije mogu da se nanesu kao aerosol ili ne-aerosol sprej, iz posude koja je pod pritiskom ili nekoja nije pod pritiskom. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije se nanose u odmerenim dozama, kao što je iz aplikatora sa odmerenom dozom ili iz aplikatora koji obuhvata jednu dozu kompozicije.

[0109] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija se nanosi na površinu kože preko definisane površinske oblasti. Nanošenje definisane, konačne količine kompozicije na definisanu površinsku oblast dozvoljava kontrolu količine aktivne supstance koja se nanosi na datu površinsku oblast, tj., kontrolisanje lokalne koncentracije. Kontrolisanjem (npr., ograničenjem) lokalne koncentracije, lokalni neželjeni efekti, kao što su lokalni androgeni efekti (uključujući, ali ne ograničavajući se na: akne, masnu kožu), mogu da se minimiziraju.

[0110] U nekim načinima ostvarivanja, količina nanete kompozicije je definisana, konačna količina koja obezbeđuje terapeutski efektivnu količinu (npr., jednu dozu) aktivnog agensa.

Postupci proizvodnje kompozicija

[0111] Stručnjaci u ovoj oblasti mogu da pripreme farmaceutske kompozicije ovog pronalaska bilo kojim pogodnim sredstvima, na osnovu zajedničkog opšteg znanja. Na primer, farmaceutski aktivni agens(i) mogu da se rastvore u alkoholu i mešaju sa vodenim nosačem (npr., voda i ostale opcione komponente opisane gore) i zajednički rastvaračem, ako se koristi, praćeno dodavanjem ostalih ekscipijenata, kao što je ovlaživač ako se koristi, i daljim mešanjem. Gelirajući agens, ako se koristi, može da se uvede uz mešanje. Neutralizator, ako se koristi, obično se dodaje na ili pri kraju postupka, kao što je da se dobije drugačija krajnja kompozicija. Na primer, ako kompozicija obuhvata Carbopol®, NaOH ili trietanolamin mogu da se koriste da neutrališu kompoziciju. Ostale opcione komponente mogu da se dodaju u ostalim fazama postupka, u skladu sa poznatim procedurama. Na primer, konzervans, ako se koristi, može da se doda u odgovarajući rastvarač, u bilo koje pogodno vreme postupka.

[0112] Na primer, u određenom primeru izvođenja, komponente mogu da se dodaju i mešaju po sledećem redosledu:

1. Dodati alkohol i zajednički rastvarač i mešati dok se ne postigne uniformnost.

2. Lagano dodavati terapeutski aktivni agens i mešati dok se potpuno ne rastvori.

3. Dodati masnu kiselinu i mešati dok se ne postigne uniformnost.

4. Dodati estar masne kiseline i mešati dok se ne postigne uniformnost.

5. Lagano dodavati gelirajući agens, ako se koristi, i dobro izmešati dok se potpuno ne hidrira.

6. Lagano dodavati rastvor pufera, ako se koristi, i mešati dok se ne postigne uniformnost.

[0113] Sledeći specifični primeri uključeni su radi ilustrovanja kompozicija opisanih ovde. Ovi primeri ni u kom slučaju ne ograničavaju obim ovog pronalaska. Ostali aspekti ovog pronalaska biće očigledni prosečnim stručnjacima u oblasti na koju se odnosi ovaj pronalazak.

Primeri

Referenca

Primer 1 : In Vitro apsorpcija estradiola u dermisu

A. Hemikalije i formulacije

[0114] Titriran estradiol [<3>H] koristi se u pripremi farmaceutskih kompozicija kao u nastavku.

[0115] Sadržaj alkohola prilagođen je rastvorljivosti lipofilnih sastojaka.

B. Postupci

1. Princip postupka

[0116] Perkutana apsorpcija in vitro ispitivana je kvantitativno sa biopsijama ljudske kože postavljenim u Franz-ove difuzione ćelije (Franz TJ, "Percutaneous absorption on the relevance of in vitro data", J Invest Dermatol.1975 Mar;64(3):190-5) omogućavajući kontakt receptorskog fluida sa dermisom u kom je apsorbovan supstanca merena.

2. Opis ćelija

[0117] Biopsija kože održavana je horizontalno između dva dela Franz-ove ćelije, razgraničavajući dva razdvojena odeljka koji se nazivaju epidermalni i dermalni. Epidermalni odeljak sastoji se od staklenog poklopca ćelije precizne površinske oblasti (1,77cm2), postavljenog na gornjoj strani kože. Dermalni odeljak, na donjoj strani biopsija kože, obuhvata rezervoar fiksne zapremine (<∼>6,5 ml) snabdeven bočnim sabirnim portom. Ta dva elementa učvršćena su u mestu sponom.

[0118] Dermalni odeljak ispunjen je receptorskim fluidom koji se sastoji od rastvora natrijum hlorida sa 9 g/l i goveđeg serum albumina sa 15 g/l. Ova tečnost se potpuno uklonja periodično tokom testa i zamenjuje svežim receptorskim fluidom upotrebom bočnog sabirnog porta.

[0119] Dupli omotač za cirkulaciju vode, koji sadrži vodu na 37°C, okružuje donji deo ćelije kako bi oponašao fiziološku temperaturu vode. Da bi se osigurala homogenost temperature i sadržaj u receptorskom fluidu, štapić za mešanje postavljen je u dermalni odeljak i svaka ćelija je postavljena na magnetnu mešalicu.

[0120] Gornji deo, ili epidermalni odeljak, otvoren je ka spolja i, površina kože je izložena okolnom vazduhu laboratorije.

2

3. Priprema biopsija kože

[0121] Ljudske abdominalne kože korišćene za eksperimente uzete su od donora prema procedurama plastične hirurgije. Kože su skladištene na -20°C. Dan pre primene radioaktivnih formulacija, nakon odmrzavanja, subkutane masti su uklonjene (osim ako ovo nije učinjeno pre zanrzavanja), i kože su isečene dermatomom na približno 350 µm. Kože su postavljene na ćelije dan pre primene radioaktivne formulacije.

4. Radne procedure

[0122] Deset mikrolitara (≈ 1 µCi) preparata naneto je preko površine epidermisa ograničenog staklenim poklopcem ćelije. Tokom eksperimenta, receptorski fluid potpuno je uklanjen u 2, 4, 6, 8 i 24 satu bočnim sabirnim portom. Dermalni odeljak je zatim ponovo ispunjen svežim rastvorom.

[0123] Na kraju testa (24 sata), preostali lek koji je ostao na površini kože uklonjen je ispiranjem površine. Epidermis je razdvojen od dermisa nežnim struganjem skalpelom.

5. Tretiranje uzoraka i merenje radioaktivnosti

[0124] Radioaktivnost sadržana u uzorcima dobijena kako je prethodno opisano merena je upotrebom tečnog scintilacionog brojača za detekciju beta čestica opremljenog pripadajućim softverom.

6. Izražavanje rezultata dobijenih za dermis:

[0125] Količina estradiola koja je pronađena u dermisu izražena je u ng-ekvivalent-količine ili u procentima nanete doze. Svaki rezultat predstavlja srednju vrednost (n) eksperimentalnih odrednica i povezan je sa svojom standardnom devijacijom.

7. Rezultati i opis :

[0126]

[0127] Ovi rezultati pokazuju da pri obe ispitivane koncentracije estradiola, dodavanje etil oleata indukuje značajno povećanje (najmanje 1,5-puta) zadržavanja estradiola u dermisu (p<0,01). (Uporediti rezultate sa Formulacija 2 vs.1 i 4 vs.3).

Referenca

Primer 2: In Vitro apsorpcija testosterona u dermis

A. Hemikalije i Formulacije

[0128] Titriran testosteron [3H] korišćen je u pripremi farmaceutskih kompozicija kako sledi.

[0129] Sadržaj alkohola prilagođen je rastvorljivosti lipofilnih sastojaka.

B. Postupci i rezultati

[0130] Radne procedure opisane u Primeru 1 praćene su dvema formulacijama testosterona opisanim gore.

[0131] Nakon 24 sata, preostali lek koji zaostaje na površini kože uklonjen je ispiranjem ćelija po ćelija površine kože neposredno pre ponovnog punjenja dermalnog odeljka svežim receptorskim fluidom. Ćelije su zatim praćene naredna 24h.

[0132] Nakon 48 sati, receptorski fluid prikupljen je i epidermis je razdvojen od dermisa nežnim struganjem skalpelom. Dermis je razdvojen od donjeg dela ćelije. Slojevi epidermisa i dermisa digestuju se njekoliko sati na 60°C za ekstrakciju radioaktivnosti u 1 ml (epidermis) ili u 3 ml (dermis) od Soluene 350™ (PACKARD).

2

a) Zadržavanje u dermisu u 48h:

[0133]

[0134] Ovi rezultati prikazuju da dodavanje etil oleata indukuje značajno povećanje (najmanje 1,5-puta) dermalnog zadržavanja (p<0,05), čak i kada je izmereno 2 dana posle nanošenja i 1 dan nakon ispiranja kože.

b) Oslobađanje u rezervoar između 24h i 48h:

[0135]

2

[0136] Rezultati takođe pokazuju značajan uticaj etil oleata na apsorpciju prodiranja 24 sata nakon ispiranja kože.

[0137] Ovi rezultati jasno pokazuju da kompozicije i postupci ovog pronalaska obezbeđuju produženo oslobađanje aktivnog agensa testosterona iz kože tokom 24 sata nakon ispiranja kože.

Referenca

Primer 3: In Vitro apsorpcija testosterona u dermis

A. Hemikalije i Formulacije

[0138] Titriran testosteron [3H], korišćen je u pripremi farmaceutskih kompozicija kako sledi.

[0139] Sadržaj alkohola prilagođen je rastvorljivosti lipofilnih sastojaka.

B. Postupci i rezultati

[0140] Radne procedure opisane u Primeru 1 praćene su dvema formulacijama testosterona opisanim gore.

2

Referenca

Primer 4: In Vitro apsorpcija dihidrotestosterona u dermis

A. Hemikalije i Formulacije

[0141] Titriran dihidrotestosteron [3H], korišćen je u pripremi farmaceutskih kompozicija kako sledi.

B. Postupci i rezultati

[0142] Radne procedure opisane u Primeru 1 praćene su dvema DHT formulacijama opisanim gore.

2

Referenca

Primer 5: Evaluacija perkutane apsorpcije progesterona korišćenjem Franz-ovog modela konačne doze na ljudsku kožu

A. Uvod

[0143] In vitro Franz-ov model konačne doze na ljudsku kožu dokazalo se da je značajan alat za ispitivanje perkutane apsorpcije i određivanje farmakokinetika topikalno primenjenih lekova. Model koristi humanu ex vivo kožu leša ili hirurški uzetu postavljenu u posebno konstruisanim difuzionim komorama koje omogućavaju da se održi koža na temperaturi i vlažnosti koji odgovaraju uobičajenim in vivo uslovima (Franz, TJ, "Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data", J Invest Derm 1975, 64:190-195.). Konačna doza (na primer, 4-7 mg/cm2) formulacije naneta je na spoljašnju površinu kože i apsorpcija leka izmerena je praćenjem brzine njegove pojave u rezervoarskom rastvoru koji kvasi unutrašnju površinu kože. Podaci koji definišu ukupnu apsorpciju, brzinu apsorpcije, kao i sadržaj kože mogu se precizno odrediti u ovom modelu. Postupak ima istorijski presedan za precizno predviđanje in vivo kinetika perkutane apsorpcije (Franz TJ, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man." U: Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, vol.7, G. Simon, Z. Paster, M. Klingberg, M. Kaye (Eds), Basel, Switzerland, S. Karger, 1978, pp 58-68).

C. Dizajn ispitivanja

[0144] Farmakokinetike perkutane apsorpcije progesterona iz dve ispitivane i jedne referentne formulacije ispitivane su upotrebom in vitro modela konačne doze na ljudsku kožu upotrebom jednostrukog, unutar donora, ispitivanja otvorenog tipa tri (3) topikalne gel formulacije koje sadrže progesteron. Svaka formulacija ispitivana je u triplikatu na tri različita donora kože upotrebom in vitro Franz-ovog modela konačne doze na kožu.

D. Proizvodi ispitivanja i doziranje

Referentni proizvod: Komercijalni progestogel (1% progesteron hidroalkoholni gel) (Besins Healthcare).

Ispitivani proizvod(i):

[0145] Nova formulacija #1:

2

(Karbonatni pufer pripremljen je od 16,91 delova vode, 0,070 delova natrijum karbonata i 0,007 delova natrijum bikarbonata.)

Doziranje

[0147] 5 µL formulacije/cm2/deo kože (dozirana pipetom i protrljana korišćenjem staklenog štapića). Stakleni štapić zadržava se za analizu kao deo odgovornosti za maseni bilans i za korekciju primenjene doze.

E. Procedure ispitivanja

1. Reagensi i izvor standarda

[0148] Svi reagensi korišćeni u ovom ispitivanju su kvaliteta analitičkog reagensa ili bolji.

2. Rezervoarski medijum

[0149] Za ispitivanje integriteta kože, medijum baza sastoji se od slanog rastvora puferisanog fosfatom (pH 7,4 ± 0,1). Za sva naredna izvođenja ispitivanja, medijum baza sastoji se od 0,1x PBS sa 0,1% Volpo (nejonski surfaktant: Volpo (Oleth-20) je nejonski surfaktant poznat da povećava rastvorljivost u vodi slabo u vodi rastvorljivih jedinjenja. Volpo u rezervoarskom rastvoru osiguraće uslove difuzije potonuća tokom perkutane apsorpcije, a poznato je da ne deluje na barijerna svojstva ispitivane kože).

3. Difuziona ćelija i preparat kože

[0150] Ljudska, ex vivo koža trupa bez očiglednih znakova bolesti kože korišćena je u ovom ispitivanju. Ona je isečena dermatomom, krioočuvana, zaptivena u plastičnoj kesi koja ne propušta vodu, i čuvana na ∼ -70°C do dana izvođenja eksperimenta. Pre upotrebe odmrznuta je u vodi na ∼ 37°C, zatim isprana vodom sa česme da bi se uklonila bilo kakva lepljiva krv ili ostali materijal sa površine.

[0151] Koža od jednog donora isečena je u više manjih delova koji su dovoljno veliki da stanu na nominalne Franz-ove difuzione ćelije od 1,0 cm2. Dermalna komora ispunjena je do kapaciteta rezervoarskim rastvorom izotoničnog slanog rastvora puferisanog fosfatom (PBS), pH 7,4 ± 0,1, a epidermalna komora je ostavljena otvorena ka okolnom laboratorijskom okruženju. Ćelije su zatim smeštene u uređaj za difuziju u kom je mešan dermalni rezervoarski rastvor magnetno pri<∼>600 o/min, a njegova temperatura je održavana kako bi se postigla temperatura površine kože od 32,0 ± 1,0°C.

[0152] Da bi se osigurao integritet svakog dela kože, njegova propustljivost za titriranu vodu određena je pre primene ispitivanih proizvoda (Franz TJ, Lehman PA: The use of water permeability as a means of validation for skin integrity in in vitro percutaneous absorption studies. Abst. J Invest Dermatol 1990, 94:525). Nakon kratkog (0,5-1 sata) perioda ravnoteže,<3>H2O (NEN, Boston, MA, sp. Act. ∼ 0,5 µCi/mL slojevito je postavljeno preko vrha kože kapalicom tako da je cela izložena površina pokrivena (približno 200 - 500 µL). Nakon 5 minuta,<3>H2O vodeni sloj je uklonjen. Za 30 minuta, rezervoarski rastvor prikupljen je i analiziran za radioaktivan sadržaj tečnim scintilacionim brojanjem. Vrste kože u kojima je apsorpcija<3>H2O manja od 1,56 µL-equ/cm<2>smatraju se prihvatljivim.

4. Nanošenje doze i uzimanje uzorka

[0153] Pre nanošenja topikalnih ispitivanih formulacija na delove kože, uzet je uzorak pre doze i rezervoarski rastvor je zamenjen svežim rastvorom 0,1x PBS sa 0,1% Volpo.

[0154] Naknadno, svaki ispitivani proizvod nanet je na trostruke delove kože od istog donora. Doziranje je izvedeno upotrebom seta pipeta po principu pozitivnog pomeranja da bi se dostavilo 5 µL formulacije/cm<2>sa nanetom dozom protrljanom na koži upotrebom staklenog štapića. Stakleni štapić zadržan je za analizu kao deo odgovornosti za maseni bilans.

[0155] U prethodno odabranim vremenskim tačkama nakon doziranja (4, 8, 12, 24, 32, i 48 sati), rezervoarski rastvor uklonjen je u potpunosti, zamenjen svežim rezervoarskim rastvorom, a alikvot unapred određene zapremine sačuvan za naknadnu analizu.

[0156] Nakon uzimanja poslednjeg uzorka, površina je isprana dvaput sa 50:50 Metanol:voda (0,5 mL zapremine svaki put) da bi se prikupila neapsorbovana formulacija od površine kože. Nakon ispiranja, netaknuta koža je zatim uklonjena iz komore i ekstrahovana u 50:50 metanol:voda.

5. Analitička laboratorija

[0157] Kvantifikacija progesterona izvedena je tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC). Ukratko, HPLC je izvršena na Hewlett-Packard 1100 Series HPLC sistemu sa UV detektorom sa nizom dioda i, ako je potrebno, masenom spektroskopijom (MS) upotrebom aktuelnog laboratorijskog postupka. Oblasti pika kvantifikovane su do koncentracije upotrebom spoljne standardne krive svakodnevno pripremane od čistog standarda. Uzorci koji nisu analizirani dana kada su prikupljeni čuvani su na ili ispod -20°C.

F. Analize i izveštaji

1. Parametri ispitivanja

[0158] Izračunati su sledeći parametri:

1

a) Ukupna apsorpcija (suma svih rezervoarskih rastvora uzorkovanih iz komore) b) Brzina i obim prodiranja tokom perioda ispitivanja.

c) Ispiranje površine i sadržaj kože.

2. Evaluacija podataka

[0159]

a) Ako je bilo koji uzorak <LLD (donja granica detekcije) onda taj uzorak može da se tretira kao vrednost koja nije podatak. Po slobodi odlučivanja istraživača, sve vrednosti <LLQ (donja granica kvantifikacije) može da se proglasi za nulte vrednoste ili stvarnu vrednost izmerenu za svrhu kalkulisanja ključnih parametara.

b) Odstupajuća vrednost na koju se sumnja potvrđena je upotrebom Dean i Dixon testa odstupanja vrednosti. Po slobodi odlučivanja istraživača, vrednosti proglašene kao odstupajuće vrednosti mogu da se uklone iz ukupnog zbira podataka (ali biće naznačene kao takve u tekstu ili tabelama podataka).

c) Unutar komore, ako je pomenuta vrednost vremenske tačke proglašena vrednost koja nije podatak, ili nedostaje zbog drugih razloga; vrednost vremenske tačke može da se zameni sa interpoliranom vrednošću da bi se izračunali relevantni parametri. Interpolirana vrednost biće izračunata na liniji koja povezuje susedne vrednosti kako sledi:

● Date 3 tačke: (T1,A), (T2,B) i (T3,C) sa (B) izostavljenim,

● Gde je T = vreme i A-C = izmerene vrednosti podataka

● Procenjeno B = A - [((A-C)/|T1-T3|)x (|T1-T2|)]

3. Statistička evaluacija

[0160] Ponavljanja unutar donora su prosečna i standardna devijacija je izračunata za svaki ključni parametar. U okviru donorskih proseka se prikupljaju i obračunata je srednja vrednost donorske populacije sa standardnom greškom. Razlike između ispitivanih predmeta procenjuju se upotrebom Studentovog t-testa.

G. Rezultati

[0161] Rezultati su u µg/cm<2>

2

[0162] Formulacija sa 1% progesterona postiže preko 4-puta veće dostavljanje aktivnog principa u rezervoarski odeljak nego komercijalna formulacija progestogela sa istom koncentracijom aktivnog (1% progesterona).

[0163] Formulacija sa 3% progesterona dostavlja manje aktivnog agensa u rezervoar nego 1% formulacija tokom 48-časovnog perioda, ali tovari mnogo veću količinu leka u koži (31,7 vs 3,9 µg), čime se predviđa oslobađanje aktivnog agensa od kože u rezervoar tokom dužeg vremenskog perioda.

[0164] Fig.1 ilustruje profile prodiranja za tri ispitivane formulacije.

Primer 6: Evaluacija perkutane apsorpcija estradiola upotrebom Franz-ovog modela konačne doze na ljudsku kožu

[0165] Isti protokol kao onaj opisan u Primeru 5 je praćen, sa razlikama naznačenim dole.

[0166] Četiri različite gel formulacije koje sadrže 0,36% estradiola su ispitivane, svaka sa 2% oleinske kiseline, 2% etil oleata, i 5% propilen glikola. Varijable formulacije (npr., pufer i gelirajući agens) date su u Tabeli 6-1. Kumulativno prodiranje leka nakon 48 sati u opsegu od 1,03 do 1,77 µg, sa maksimalnom dostavom koja se javlja između 8 do 20 sati (videti Tabelu 6-3). Rezultati su upoređeni u Tabeli 6-3 dole sa rezultatima za dva lota 0,06% estradiol gela (jedan lot pripremljen za ove eksperimente i jedan uzorak komercijalnog proizvoda, videti Tabelu 6-2 za kompoziciju 0,06% estradiol gel formulacije), gde je kumulativno prodiranje leka nakon 48 sati bilo oko 0,07 µg, sa maksimalnom dostavom koja se javlja nakon osam sati. Prema tome, povećanje od šest puta koncentracije estradiola (od 0,06% do 0,36%) rezultovalo je povećanjem između 15 i 25-puta u kumulativnom dostavljanju leka. Iz ovoga se može zaključiti da povećano prodiranje ne može da bude samo na osnovu povećane koncentracije, već na njega takođe utiče dizajn formulacije.

Tabela 6-1.0,36% estradiol formulacija

Tabela 6-2: Estrogel® referentna kompozicija

Tabela 6-3: Ukupna apsorpcija preko donora kože

4

[0167] Ovi rezultati pokazuju da je formulacija C dala maksimalno dostavljanje, oko 25-puta veće od Estrogel® formulacije. Formulacija C je naknadno ispitivana na nižim koncentracijama estradiola da bi se odredio odgovor na dozu. Rezultati (Fig.2) pokazuju da je količina dostavljenog leka povećana sa rastućom koncentracijom primenjenog estradiola. Rezultati dobijeni pri najvišoj koncentraciji (0,36%) slažu se dobro sa podacima dobijenim u ovom primeru (Tabela 6-3, Formulacija C). Dodatno, vrednosti dobijeni za Estrogel® (0,06% estradiola) u bliskoj su saglasnosti između dva ispitivanja, dalje podržavajući njihovu pouzdanost.

[0168] Rezultati prikazani na Fig.2 takođe prikazuju da čak i na približno ekvivalentnim koncentracijama estradiola (0,07% vs.0,06%), nova formulacija (C) dostavila je oko 10-puta više leka nego Estrogel® formulacija. Prema tome, kompozicije opisane ovde omogućavaju da se dostavi doza ekvivalentna dozi postojećeg komercijalnog transdermalnog gel proizvoda sa 10 puta manje nanetom zapreminom, kao što je sa formulacijom C koja sadrži estradiol sa 0,07%. Ovo predstavlja značajnu prednost, uključujući sigurnosne prednosti, regulatorne prednosti i uštede zbog potrebe za mnogo manje proizvoda koji će da obezbedi ekvivalentnu dozu. Na primer, regulatorne agencije često ohrabruju razvoj proizvoda koji sadrže minimalnu količinu aktivnog agensa potrebnog za terapeutsku efikasnost.

Primer 7: Evaluacija formulacije koja utiče na perkutanu apsorpciju estradiola upotrebom Franz-ovog modela konačne doze na ljudsku kožu

[0169] Da bi se ispitao uticaj poboljšivača prodiranja i zajedničkog rastvarača na perkutanu apsorpciju aktivnog agensa u novim gel formulacijama ovog pronalaska, izveden je 2-fazni, statistički dizajniran, eksperiment.

[0170] U prvoj fazi, ispitivan je uticaj varirajućih koncentracija oleinske kiseline i zajedničkog rastvarača (propilen glikol), zajedno sa koncentracijom estradiola, na ukupnu količinu dostavljenog aktivnog agensa.

[0171] U drugoj fazi, ispitivan je uticaj varirajućih koncentracija etil oleata i estradiola na količinu dostavljenog aktivnog agensa i na vremenski profil dostave.

[0172] "Design-Expert" statistički softver (dostupan od StatEase na www.statease.com) korišćen je da bi se generisale eksperimentalne tačke podataka korišćene u ispitivanju.

[0173] Isti protokol kao onaj opisan u Primeru 5 je praćen, sa razlikama navedenim dole.

A. Prva faza ispitivanja

[0174] Za prvu fazu, koristi se kombinovani D-optimalni dizajn sa oleinskom kiselinom i propilen glikolom kao komponentama mešavine i sa estradiolom kao numeričkim faktorem (proces).

Koncentracije oleinske kiseline i propilen glikola variraju se na takav način da ukupne njihove dve koncentracije ostaju konstantne i jednake 7%, čime se minimiziraju potencijalne razlike rastvorljivosti između formulacija.

[0175] Tabela dole sumira formulacije koje su pripremljene i ispitivane u triplikatu na uzorcima od dva različita donora. Svaka formulacija koja sadrži dodatno: etanol sa 72%, etil oleat sa 2% i Pemulen TR-1 sa 2%.

[0176] Forumalacije 203, 206, 207, 213, i 220 su referentne formulacije.

[0177] Dodatno, izvedene su sledeće faze:

Procena potentnosti

[0178] Potentnost estradiola krajnjih formulacija može da se odredi u triplikatu pomoću HPLC/UV. Potentnost može da se izračuna kao (masa/zapremina) da bi se proračunala količina mase estradiola u primenjenoj dozi, tako da procenat apsorbovan primenjene doze može da se izračuna. Potentnost takođe može da se izračuna, ispravkom za gustinu, kao (maseni odnos), da bi se uporedilo sa ciljnom potentnošću pripremljenih formulacija navedenih u tabeli gore. Potentnost estradiola mora da bude unutar ± 5,0% da bi bila prihvatljiva za ovo ispitivanje. U analizi podataka korišćene su stvarne koncentracije estradiola svake od formulacija.

Priprema formulacije:

[0179]

1. Dodati etanol i propilen glikol i mešati dok se ne postigne uniformnost.

2. Lagano dodavati estradiol i mešati dok se potpuno ne rastvori.

3. Dodati oleinsku kiselinu i mešati dok se ne postigne uniformnost.

4. Dodati etil oleat i mešati dok se ne postigne uniformnost.

5. Lagano dodavati Pemulen TR-1 i dobro izmešati dok se potpuno ne hidrira.

6. Lagano dodavati rastvor karbonatnog pufera gornjoj gel matrici i mešati dok se ne postigne uniformnost.

B. Druga faza ispitivanja

[0180] Za drugu fazu, koristi se dizajn odgovor-površina sa centralnom kompozitnom strukturom.

[0181] Formulacije koje se ispituju prikazane su u tabeli koja sledi, sa dodatkom: etanola sa 72%, Pemulen TR-1 sa 2%, oleinske kiseline sa 2%, i propilen glikola sa 5%.

[0182] Formulacije 301, 303, 304, 307-309, i 311 su referentne formulacije.

[0183] Ostatak eksperimentalne procedure je kao onaj prve faze ispitivanja.

C. Rezultati iz prve faze ispitivanja

[0184] Kako je opisano u Odeljku A. gore pod paragrafom "Procena potentnosti," svaka formulacija proverava se za svoju stvarnu koncentraciju estradiola. Merene vrednosti prikazane su u Tabeli dole, i korišćene su u analizi podataka.

[0185] Ukupni podaci za prodiranje (količina aktivnog agensa koji je penetriran u rezervoarski odeljak nakon 48 sati) bili su dovoljnog kvaliteta da se omogući analiza na statistički značajan način sa kvadratnim modelima za mešavinu i procesne delove dizajna.

[0186] Fig.3 prikazuje dobijenu površinu odgovora. Kao propilen glikol (prednji deo grafika) postepeno je zamenjen oleinskom kiselinom (zadnji deo grafika), varijacija apsorpcije kao funkcija koncentracije estradiola ide od krive u obliku zvona do ravne, konstantne krive.

[0187] Kriva u obliku zvona dobija se od snažne zavisnosti apsorpcije od koncentracije terapeutski aktivnog agensa u formulaciji, kao što je slučaj, na primer, za formulacije koje imaju visoke koncentracije propilen glikola i niske koncentracije oleinske kiseline.

[0188] Ova zavisnost od koncentracije terapeutski aktivnog agensa nije poželjna, budući da su kompozicije koje mogu da postignu efikasnu dostavu preko većih opsega koncentracija aktivnog agensa opšte poželjne iz regulatorne i komercijalne perspektive.

[0189] Na drugom kraju ose oleinska kiselina / propilen glikol, tj. u regionu visoke oleinske kiseline / niskog propilen glikola, zavisnost apsorpcije na koncentraciju estradiola nije primećena, a ukupna apsorpcija dostiže više apsolutne nivoe, najverovatnije zbog efikasnosti masne kiseline kao poboljšivača prodiranja. Reproduktivnost tačaka eksperimentalnih podataka nije dobra, međutim, kao što se može videti na Fig.3 za sprovedene replike pri 0,26 i 0,5% estradiola. Ovaj nedostatak reproduktivnosti potvrđen je pregledom standardnog grafikona grešaka za isti skup podataka (nije prikazan - greška raste sa porastom koncentracija oleinske kiseline), i takođe u pojedinačnim podacima za svaku eksperimentalnu tačku, koji se sastojao od 3 replike na dva različita donora. Takvo širenje u apsorpciji od jednog uzorka donora do drugog, a čak između replika na istom uzorku donora ukazuje na nestabilnost u sistemu. Zaista, neki eksperimenti dostavljaju velike količine aktivnog agensa dok ostali eksperimenti, uprkos svim eksperimentalnim parametrima koji su držani konstantnim, dostavljaju znatno manje aktivnog agensa. Takvo ponašanje nije poželjno u farmaceutskoj kompoziciji, kada se prevedu na kliničku upotrebu, ove formulacije mogu da daju velike varijacije od pacijenta do pacijenta ili čak varijacije u okviru jednog pacijenta od primene do primene. Iz ovih razloga, može da bude povoljno da se odaberu opsezi koncentracija masne kiseline i zajedničkog rastvarača koji ne obuhvataju najviše i najniže koncentracije propilen glikola / oleinske kiseline ispitivane ovde.

[0190] Dalje ilustrujući ovu tačku, Fig.4 predstavlja prikaz podataka odozgo ka dole trodimenzionalno ilustrovanih na Fig.3. Središnji region, centriran oko 2% oleinske kiseline i 5% propilen glikola, izgleda da je najpoželjniji za kompoziciju koja pokazuje apsorpciju sa minimalnom zavisnošću od koncentracije aktivnog agensa (problem viđen sa višim koncentracijama propilen glikola) dok je postignuta jaka reproduktivnost između tačaka podataka (suprotno podacima dobijenim sa višim koncentracijama oleinske kiseline), čak iako nije obezbeđeno najveće dostavljanje aktivnog agensa.

[0191] U specifičnim načinima ostvarivanja, prema tome, masna kiselina kao poboljšivač prodiranja prisutna je u količini od 0,01% do 5%, uključujući od 0,05% do 3,5%, kao što je 1% do 3%, računato kao masa u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0192] Dodatno, u specifičnim načinima ostvarivanja, zajednički rastvarač (kao što je propilen glikol) prisutan je u količini od 0,01% do 7%, uključujući od 3% do 7%, kao što je od 4% do 6%, računato kao masa u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

D. Rezultati iz druge faze ispitivanja

[0193] Fig.5 i 6 prikazuju uticaj koncentracije etil oleata i estradiola na ukupnu apsorpciju tokom 48 sati. Varijacija koncentracije estradiola utiče na apsorpciju u obliku zvona, kako je već ilustrovano u prvoj fazi ispitivanja na odgovarajućim koncentracijama oleinske kiseline i propilen glikola. Dodavanje etil oleata ima efekat povećanja ukupne količine apsorpcije i takođe pomeranja optimalne koncentracije estradiola (tj. koncentracija estradiola koja odgovara maksimalnoj apsorpciji) na više vrednosti. Ovaj fenomen najbolje se vidi na Fig.6.

[0194] Glavni efekat estra (etil oleat), međutim, kako je već opisano u primerima 1 do 4, je da modifikuje profil dostave tokom vremena, obezbeđujući efekat produženog oslobađanja. Da bi se prikazao ovaj fenomen, grafikoni koji predstavljaju vremenske tokove flukseva apsorpcije za 11 ispitivanih kompozicija podeljeni su u grupe u 3 kategorije, prikazano na Fig.7 do 9.

[0195] Fig.7 prikazuje profile fluksa za prvu grupu koj pokreću nakon oko 20 sati povećanje fluksa, što dovodi do profila gde doza eskalira sa vremenom. Ovo nije poželjno za proizvod gde snažna dostava u roku od nekoliko sati od primene prati se platoem stabilnog oslobađanja leka. Sve tri tačke podataka prikazane na Fig.7 pripadaju uglu grafikona "nizak etil oleat" - "visok estradiol" sa Fig.6.

[0196] Fig.8 prikazuje profile fluksa druge grupe, gde fluks opada brzo nakon pika koji se javlja 6 sati nakon nanošenja. Ovaj profil je tipičan za brojne kompozicije stanja tehnike, koje postižu brzu i efikasnu dostavu u okviru prvih nekoliko sati nakon nanošenja, ali kojima nedostaje stabilno oslobađanje na duži rok, tj.24 ili čak 48 sati. Tri tačke podataka prikazane na Fig.8 su duž Y= X linije u grafiku sa Fig.6.

4

[0197] Konačno, Fig.9 prikazuje profile tačaka eksperimentalnih podataka sa ranim, brzim porastom u fluksu, praćeno stabilnim nivoom fluksa tokom 2 dana, tj., efektom depoa za skladištenje za produženo oslobađanje. Ovaj tip fluksa poželjan je u mnogim terapijama, gde su poželjni i brzo dostizanje terapeutskih koncentracija leka u krvi i produženih koncentracija leka u krvi. Kompozicije koje postižu ovaj tip profila su kompozicije prema ovom pronalasku u polovini "visokog etil oleata" - "niskog estradiola" grafika sa Fig.6 (drugim rečima, iznad Y = X linije).

[0198] Ova kvalitativna analiza profila fluksa tokom vremena demonstrira da se produženo oslobađanje aktivnog agensa postiže na zadovoljavajući način kada je prisutan estar masne kiseline u većoj količini nego aktivni agens, kao što je da je estar masne kiseline prisutan u količini najmanje četiri puta većoj od one aktivnog agensa, računato na masa:masa.

[0199] Određenije, izgleda što je više estra prisutno u kompoziciji, bolji je efekat depoa za skladištenje. Ovaj faktor predlaže da jedan treba da uključi koliko god je moguće estra masne kiseline u kompoziciji. Gornja granica nametnuta je, međutim, sa rastvorljivošću estra masne kiseline u kompoziciji. Kao primer, Fig.10 prikazuje količinu etil oleata koja može d a se rastvori, na sobnoj temperaturi, kao funkciju koncentracije etanola (96vol.%) u formulaciji izrađenoj od:

0,24% estradiola;

5% propilen glikola; i

2% oleinske kiseline

Qsf vode.

[0200] Sa Fig.10 i Tabele dole, očigledno je da formulacija koja obuhvata 72% etanola, maksimalno 2,2% etil oleata može da se rastvori.

Koncentracija EtOH (96vol.%) u mešavini Količina rastvorenog etil oleata u g/100g

Primer 8: Ispitivanja osetljivost kože

[0201] Prethodna ispitivanja izveštavaju o problemima iritacije kože sa transdermalnim kompozicijama koje obuhvataju visoke količine zajedničkog rastvarača, kao što je propilen glikol, u količinama korišćenim u nekim načinima ostvarivanja opisanim ovde, kao što je sa oko 5 mas.%. Da bi se odredilo da li su kompozicije opisane ovde iritirajuće, a, time, moguće nepodesne za široku kliničku upotrebu, sprovedena su ispitivanja osetljivosti na zamorcima i zečevima, korišćenjem sledećih formulacija: K36 Aktivan:

P36 Aktivan:

K36 Placebo:

P36 Placebo:

[0202] Ova ispitivanja izvedena su radi evaluacije potencijala ispitivanih kompozicija, K36 Aktivan i P36 Aktivan, da izazovu ili izmame reakcije osetljivosti kože (alergijski kontaktni dermatitis) putem topikalnih primena flastera na životinjskim modelima.

[0203] Zamorci: Kompozicije su nanete nanošenjem zatvorenog topikalnog flastera i Hilltop komore na Crl:HA (Albino Hartley) zamorce. Tokom faze indukcije, trima grupama za tretiranje od pet životinja/pol/grupa dat je K36 Placebo, P36 Placebo, ili pozitivna kontrola, Heksilcinaminski aldehid (HCA 100%), dok su preostalim dvema grupama za tretiranje od deset životinja/pol/grupa date ispitivane kompozicije, K36 Aktivan ili P36 Aktivan. Tokom faze čelendža, svakoj placebo grupi data je

4

odgovarajuća ispitivana kompozicija, a pozitivna kontrola primila je 50% HCA u mineralnom ulju (HCA 50%). Tokom obe faze, svim grupama dati su placebo, pozitivna kontrola, ili ispitivane kompozicije dermalnim nanošenjem 0,4 mL/doza. Tokom faze indukcije, placebo, pozitivna kontrola i ispitivane kompozicije nanošene su jednom nedeljno tokom 3 nedelje na Dane 1., 8. i 15., praćeno 2-nedeljnim periodom ispiranja, dok su tokom faze čelendža, pozitivna kontrola i ispitivani proizvodi naneti jedanput na Dan 29.

[0204] Za trajanje ispitivanja, posmatranja za morbidnost, smrtnost, povredu, i dostupnost hrane i vode izvođena su dvaput dnevno za sve životinje. Dodatno, telesne mase za sve životinje su merene i beležene pre randomizacije (Dan -7), pre svakog nanošenja ispitivanih kompozicija (sa izuzetkom Dana 15., telesne mase su zabeležene približno 6 sati nakon doze posle otvaranja), i dan pre završetka (Dan 31.). Samo tokom faze čelendža, rezultati dermalne iritacije za osetljivost kože izvedeni su približno 24 i 48 sata nakon uklanjanja flastera (nakon doze). Na kraju ispitivanja, životinje su eutanazirane udisanjem ugljendioksida.

[0205] Rezultati dermalne iritacije zabeleženi 24 i 48 sati nakon doze tokom faze čelendža ukazali su da se osetljivost ne javlja nakon nanošenja indukcionih doza i kasnijeg dvonedeljnog perioda ispiranja. Rezultati za iritaciju u grupama K36 Aktivan i P36 Aktivan uopšteno su ekvivalentni ili niži od rezultata zabeleženih za grupe K36 Placebo i P36 Placebo. Dodatno, smanjenje dobijanja na telesnoj masi primećeno je u K36 Aktivan i P36 Aktivan kada se uporedi sa odgovarajućim placebo grupama. Ovi manji dobici na telesnoj masi smatralo se da su u vezi sa ispitivanim proizvodom, ali ne i štetno.

[0206] Zečevi: Ovo ispitivanje je izvedeno radi evaluacije potencijalnih dermalnih iritirajućih i/ili nagrizajućih efekata ispitivanih kompozicija. Jednoj tretiranoj grupi od tri ženke novozelandskih belih Hra:(NZW)SPF albino zečeva date su aktivne formulacije K36 i P36, i njihovi odgovarajući placebo, na jedno od četiri dorzalna mesta sa nivoom doze nivo od 0,5 mL/mesto. Placebo i ispitivani proizvodi primenjeni su na odgovarajuća testirana masta na svakoj životinji dermalnim nanošenjem, jednom dnevno, za 3 uzastopna dana.

[0207] Posmatranja za morbidnost, smrtnost, povredu, i dostupnost hrane i vode izvođena su dvaput dnevno za sve životinje. Telesne mase izmerene su i zabeležene pre doze. Rezultati dermalne iritacije sprovedeni su u okviru 30-60 minuta, i 4. i 24. sata nakon doze na Dane 1. i 2. Na Dan 3., rezultati za ispitivana mesta postignuti su u okviru 30-60 minuta, i 4., 24., 48., i 72. sata nakon doze. Dodatni rezultati iritacije sprovedeni su na Dane 8. i 15. radi potpune evaluacije reverzibilnosti ili ireverzibilnosti posmatranih efekata. Na kraju ispitivanja, sve životinje su eutanazirane, i trupovi su odbačeni bez dalje evaluacije.

[0208] Minimalni do umereni eritem i edem primećen je za obe K36 i P36 Placebo i Aktivan formulacije. P36 Placebo i P36 Aktivan izgleda da izazivaju blago veću iritaciju od K36 Placebo i K36 Aktivan, iako su ove razlike bile minimalne. Blago smanjenje telesne mase primećeno je za sve tri životinje i smatra se da je u vezi sa ispitivanim proizvodom, ali ne i štetno.

[0209] Ova ispitivanja demonstriraju da kompozicije opisane ovde, koje obuhvatju oko 5% propilen glikola, nisu iritirajuće, i ne utiču na porast značajnih efekata iritacije kože. Prema tome, ovi faktori ne ograničavaju njihovu kliničku upotrebu.

Primer 9: 21-dnevno ispitivanje dermalne toksičnosti kod zečeva

[0210] Ovo ispitivanje sprovedeno je radi evaluacije potencijalne toksičnosti dve formulacije ispitivanih kompozicija opisanih ovde, K36 Aktivan i P36 Aktivan, i njihovih odgovarajućih placeba kada se daju jednom dnevno dermalnim nanošenjem tokom 21 uzastopnih dana na dve grupe za tretiranje od deset mužjaka i deset ženki novozelandskih belih Hra:(NZW)SPF albino zečeva.

[0211] I K36 Aktivan i P36 Aktivan formulisani su pri aktivnoj koncentraciji 0,36% estradiola. Ispitivani proizvodi dati su u doznoj zapremini od približno 0,85 do 1,11 mL. Dve dodatne grupe od deset životinja/pol služiće kao kontrola i primiti placeboe, K36 Placebo i P36 Placebo.

[0212] Posmatranja za morbidnost, smrtnost, povredu, i dostupnost hrane i vode izvođena su dvaput dnevno za sve životinje. Klinička posmatranja sprovođenja su svake nedelje. Ispitivana mesta ocenjivana su za eritem i edem svakog dana tokom prve nedelje doziranja, a, nakon toga, jednom nedeljno. Telesne mase merene su i beležene jednom nedeljno.

[0213] Konzumiranje hrane mereno je i beleženo svakodnevno. Uzorci krvi i urina za evaluacije kliničke patologije prikupljeni su od svih životinja pre ispitivanja i pre krajnje autopsije. Na kraju ispitivanja, izvedena su ispitivanja na autopsiji i mase organa su zabeležene. Odabrana tkiva mikroskopski su ispitana za životinje koje su primile P36 Aktivan i Placebo. Tkiva iz druge dve grupe ispitivanja sačuvana su za moguću dalju referencu.

[0214] Nije bilo promene telesne mase u vezi sa ispitivanom kompozicijom u telesnoj masi i nije bilo jasnih kliničkih otkrića u vezi sa ispitivanom kompozicijom. Moguća klinička otkrića u vezi sa ispitivanom kompozicijom uključivala su nedostatak apetita, agresivno ponašanje, i vokalizaciju. Ova otkrića ograničena su na jednu životinju po polu po grupi tretiranoj sa ili K36 Aktivan ili P36 Aktivan, i nisu primećena ni u jednoj placebo grupi.

[0215] Veoma blagi (jedva vidljiv) eritem primećen je sporadično tokom ispitivanja sa sličnom ili nižom frekvencijom u K36 Aktivan i P36 Aktivan nego u odgovarajućim placebo grupama. Ova otkrića smatrano je da su primarno povezani sa nosačem, a ne u vezi sa ispitivanom kompozicijom.

[0216] Smanjenja u konzumiranju hrane povezana sa ispitivanom kompozicijom, ali ne štetna, primećena su u obe grupe K36 Aktivan i P36 Aktivan kada se poredi sa odgovarajućim placebo grupama. Konzumiranje hrane od strane mužjaka bilo je ozbiljnije pogođeno (18,4% - 19,2%) i učestalo statistički značajno, pri čemu konzumiranje hrane od strane ženki bilo je umereno pogođeno (6,5% -11,1%) i samo povremeno statistički značajno.

4

[0217] Promene povezane sa ispitivanom kompozicijom u hematološkim parametrima uključivali su blaga smanjenja u eritrocitima, hemoglobinu, hematocritu, retikulocitima, i trombocitima u obe dozne grupe K36 Aktivan i P36 Aktivan. Ukupni leukociti i limfociti takođe su smanjeni u ovim grupama.

[0218] Promene povezane sa ispitivanom kompozicijom u kliničkim hemijskim parametrima uključivali su povećanu aspartat aminotransferazu (AST), alanin aminotransferazu (ALT), γ-glutamiltransferazu (GGT), sorbitol dehidrogenazu (SDH), azota u urei, i kreatinina, i smanjene trigliceride u obe grupe K36 Aktivan i P36 Aktivan. Povećanja u enzimima jetre imala su tendenciju da budu blago veća kod mužjaka koji su primili P36 nego kod onih koji su primili K36. Povećanja azota u urei i kreatinina bila su minimalna i mogu da budu sekundarna.

[0219] Nije bilo promena povezanih sa ispitivanom kompozicijom u parametrima koagulacije ili analize urina.

[0220] Nije bilo makroskopskih otkrića povezanih sa ispitivanom kompozicijom kod mužjaka u ovom ispitivanju. Makroskopska posmatranja povezana sa ispitivanom kompozicijom kod ženki u grupi P36 Aktivan uključivala su ciste jajovoda kod tri životinje i adheziju trbušne duplje gde su materica i cerviks prijanjali na abdominalni zid kod jedne životinje. Pogodno makroskopsko posmatranje povezano sa ispitivanom kompozicijom crvenog obojenja roga i tela materice učinjeno je kod jedne ženke zeca u grupi K36 Aktivan. Iako makroskopska analiza nije izvedena, pogodno je da je ovo posmatranje u korelaciji sa lezijama sličnim sa onima viđenim kod P36 Aktivan ženki zečeva.

[0221] Statistički značajne promene povezane sa ispitivanom kompozicijom u masama organa primećene u masama jetre, slezine i timusa i mužjaka i ženki u obe grupe P36 Aktivan i K36 Aktivan, i u masama materice sa cerviksom ženki iz obe grupe P36 Aktivan i K36 Aktivan.

[0222] Mikroskopske promene povezane sa ispitivanom kompozicijom primećene unutar jetre, slezine i timusa mužjaka i ženki, prostate i seminalnih vezikula kod mužjaka, i jajovodima, materici sa cerviksom i vagini ženki.

[0223] Unutar jetre, došlo je do difuznog trošenja skladišta intrahepatoćelijskog glikogena. Dodatno, došlo je do minimalne do umerene hiperplazije žučnog kanala. Žučna hiperplazija verovatno je bila direktni efekat ispitivanog proizvoda, jer se pokazalo da estrogeni stimulišu proliferaciju holangiocita (LeSage, G., S. Glaser i G. Alpini. "Regulation of Cholangiocyte Proliferation." Liver 21 (2001): 73-80.).

[0224] Unutar slezine, došlo je do minimalne do umerene hiperplazije retikuloendotelijalnih makrofaga što je povremeno praćeno povećanom eritrofagocitozom, povećanjem u pigmentiranim (hemosiderinladen) makrofagama a retko dilatacijom sinusoida crvenog pulpa slezine. Dodatno, došlo je do minimalnog do umerenog trošenja limfoidne populacije slezine kod tretiranih životinja. Ove promene mogu obe da budu direktni efekti ispitivane kompozicije jer se pokazalo da estrogeni kod pacova stimulišu retikuloendotelijalne ćelije slezine što rezultuje povećanom fagocitozom (Steven, W.M. i T. Snook. "The Stimulatory Effects of Diethylstilbesterol and Diethylstilbesterol Diphosphate on the

4

Reticuloendothelial Cells of the Rat Spleen." American Journal of Anatomy 144,3 (1975): 339-359), i takođe, visoki nivoi estrogena pokazalo se da izazivaju smanjenja u obe T- i B-ćelijske populacije unutar slezine pacova (Burns-Naas, L.A., B.J. Meade i A.E. Munson. "Toxic Response of the Immune System." Cassarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. Ed. Curtis D. Klaassen. New York: McGraw-Hill, 2001.419-470.).

[0225] Promene timusa sastojale su se od blagog do ozbiljnog generalnog limfoidnog trošenja. Estrogeni su pokazali da izazivaju trošenje timusa (Burns-Naas, supra).

[0226] Mikroskopske promene unutar žlezde prostate i seminalnih vezikula tretiranih životinja uključivali su hipertrofiju glatkog mišića povezanog sa obe ove žlezde, i povremeno životinje su povećale fibroplaziju sa subepitelijalnom stromom što rezultuje zadebljanjem intraglandularne pregrade u žlezdi prostate. Dodatno ovim stromalnim promenama, došlo je do dismaturacije ili regresije epitelijuma žlezde, što znači da je epitelijum bio smanjene zrelosti (povećana nezrelost) u poređenju sa ostalim karakteristikama žlezde kao što je povećan luminalni prečnik.

[0227] Unutar tretiranih ženki, došlo je do blage do ozbiljne mucifikacije vaginalnog epitelijuma i blage do umerene hipertrofije vaginalnog glatkog mišića. Slično otkriće bilo je prisutno u epitelijumu cervikalnog regiona materice. Decidualna reakcija (Zook, B.C., O.A. Janne, A.A. Abraham, i H.A. Nash. "The Development and Regression of Deciduosarcomas and Other Lesions Caused by Estrogens i Progestins in Rabbits." Toxicologic Pathology 29.4 (2001): 411-416; Jaane, O.A., B.C. Zook, A.K. Didolkar, K. Sundaram, i H.A. Nash. "The Roles of Estrogen and Progestin in Producing Deciduosarcoma and Other Lesions in the Rabbit." Toxicologic Pathology 29.4 (2001): 417-421), zajednički odgovor na jedinjenja estrogena, viđen je do najmanje minimalnog stepena u svim uzorcima materice i dve slezine iz ženki grupe P36 Aktivan. Decidualna reakcija javlja se i unutar subendometrijalnoj stromi kao i krvnim sudovima unutar materice. Kod zečeva sa ozbiljno pogoženim krvnim sudovima, došlo je do povezane ishemijske nekroze susednog tkiva materice zbog poremećenog snabdevanja krvlju. Ova nekroza bila je povremeno transmuralna, i kod jednog zeca, rezultovala je fibrozom na abdominalnoj površini matrice i adhezijom na parijetalnoj površini trbušne duplje.

[0228] Takođe, kod ženki, tri životinje u grupi P36 Aktivan imale su ciste na jajovodima. Ciste nisu retke kod različitih ženskih reproduktivnih organa, tako da je moguće da ove ciste mogu da predstavljaju razvojne anomalije, međutim prisustvo ovih cisti kod tri ženke u grupi P36 Aktivan i ne prisustvo kod kontrolnih životinja ukazuje da ova promena može da bude povezana sa davanjem ispitivanog proizvoda.

[0229] Nije bilo značajnih razlika između K36 Aktivan i P36 Aktivan grupa za tretiranje.

[0230] Uopšteno, ova otkrića često su povezana sa davanjem ispitivane kompozicije koja sadrži estrogene, i prema tome ne podriva moguću kliničku korist specifičnih formulacija opisanih ovde.

4

Primer 10: Ispitivanje eskalacije doze kod 12 zdravih humanih muških subjekata

[0231] Višedozno, otvoreno ispitivanje eskalacije doze dizajnirano je tako što je 12 zdravih muških subjekata raspoređeno da prime 1 od 2 tretmana jednom dnevno za 3 dana sa 11-dnevnim periodom ispiranja između doza.

[0232] Cilj ovog ispitivanja faze 1 bio je da proceni bezbednost i farmakokinetički (PK) profil višedoznog nanošenja 0,25 g i 1,00 g od 0,07% transdermalnog estradiol gela kod zdravih muških volontera.

Korišćeni transdermalni gel imao je sledeću formulaciju:

[0233] Dvanaest (12) zdravih subjekata upisano je i učestvovalo je u dva otvorena perioda tretiranja. Subjekti koji su uspešno završili skrining postupak prijavili su se u istraživački centar Dana 1., približno 1 do 2 sata pre prvog uzimanja krvi svakog perioda tretiranja. Za period tretiranja A, 0,25 g od 0,07% gela trebalo je da su nanošeni jednom dnevno za tri dana. Tokom perioda tretiranja B, 1,0 g od 0,07% gela nanošeno je jednom dnevno za tri dana. Dani doziranja trebali su da budu razdvojeni periodom ispiranja od najmanje 11 dana.

[0234] Dijagnoza i glavni kriterijumi za inkluziju: zdravi odrasli muški volonteri, 18-45 godina starosti, sa indeksom telesne mase (BMI) između 18 i 30 kg/m2, uključujući, i minimalnu masu od 50 kg (110 funti).

Rezultati:

[0235]

Sinopsis Tabela 1: Parametri estradiola

4

Zaključak:

[0236] Srednje koncentracije osnovne linije estradiola bile su u opsegu od 14,3 pg/mL do 21,7 pg/mL. Nakon nanošenja 0,25 g gela, koncentracije estradiola povećale su se blago iznad osnovne linije (najviša srednja koncentracija u plazmi = 25,6 pg/mL). Nakon nanošenja 1,00 g gela, koncentracije estradiola povećane za približno 2- do 3-puta (najviša srednja koncentracija u plazmi = 54,3 pg/mL). Uopšteno, koncentracije estradiola vratile su se na nivoe osnovne linije za približno 12 h nakon doze za 0,25 g gela;

4

za 1,00 g gela, koncentracije estradiola vratile su se na nivoe osnovne linije za približno 96 sati.

[0237] Uopšteno, Tmax za estradiol nakon 1,00 g bilo je kraće nego ono nakon 0,25 g. Tmax za estradiol primećeno je između približno 3 h (0,25 g, treći interval doziranja) i 13 h (0,25 g, prvi interval doziranja) nakon nanošenja gela.

[0238] Unutar svake dozne grupe, procene srednjih vrednosti AUC za svaki 24-časovni interval doziranja (AUC0-24) bile su uporedive, ukazujući da nije došlo od značajne akumulacije estradiola. Došlo je do manjeg od proporcionalnog povećanja izlaganja estradiolu sa povećanjem doze gela.

[0239] Povećanje pika i ukupnog sistemskog izlaganja estradiolu nakon povećanja od 4,00-puta doze gela bilo je 1,95-puta na osnovu Cmax0-120 i 1,26-puta na osnovu AUC0-120.

[0240] Odnosi (0,25 g : 1,00 g) (90% intervali poverenja) za Cmax0-120 i AUC0-120 estradiola bili su 47,89% (40,17%, 57,10%) i 80,01% (70,45%, 90,88%), respektivno.

Primer 11: Ispitivanje eskalacije doze kod 12 zdravih humanih muških subjekata

[0241] Primarni cilj ovog ispitivanja faze 1 bio je da se uporedi farmakokinetički (PK) profili dve različite formulacije transdermalnog estradiol gela kod zdravih muških volontera. Sekundarni cilj ovog ispitivanja bio je da se proceni učestalost i ozbiljnost štetnih događaja.

[0242] Ovo je bilo višedozno, otvoreno, dvotretmansko ispitivanje koje je sprovedeno u dva dela radi evaluacije farmakokinetika estradiola nakon transdermalnog nanošenja dve različite formulacije kod zdravih muških volontera.

[0243] 12 zdravih odraslih muških subjekata učestvovalo je u 2 randomizirana perioda tretiranja. Tokom svakog perioda tretiranja, ili 1,25 g od 0,06% EstroGel® (estradiol gel) ili 1,0 g od 0,07% estradiol gela (formulacija u tabeli u nastavku) nanošeno je jednom dnevno na nadlakticu subjekata za pet dana. Subjekti su randomizirani da bi primili ili kod tretmana A ili B tokom prvog perioda tretiranja i suprotni kod tretmana tokom drugog perioda tretiranja. Periodi tretiranja 1 i 2 razdvojeni su periodom ispiranja od 3 dana.

[0244] Subjekti ostali su zatvoreni u istraživačkom centru za uzimanje krvi za najmanje 24 sata nakon poslednjeg nanošenja ispitivanog gela u svakom periodu tretiranja, i vraćeni su u istraživački centar za uzimanje krvi i ostale procedure ispitivanja na Dane 7. i 8.

[0245] Tokom svakog perioda tretiranja, uzorci krvi prikupljeni su za merenje estradiola pre svake doze i nakon svake doze u odabranim vremenima kroz 72 sata nakon doze. Do 102 uzoraka krvi (<∼>510 mL cele krvi) uzeto je iz svakog subjekta za farmakokinetičke procene, isključujući procene skrininga i bezbednosti nakon tretmana. Tokom perioda 1 i 2, svi uzorci krvi prikupljeni su iz kontralateralna ruka na koju se ispitivani gel nanosi, da bi se sprečila kontaminacija uzorka.

[0246] Pre progresije do sledećeg perioda tretiranja, bezbednosni podaci (štetni događaji, klinički laboratorijski testovi) biće pregledani pre započinjanja doziranja.

[0247] Za sve periode tretiranja, bilo je potrebno da se subjekti tuširaju/kupaju približno 1 sat pre svakog nanošenja ispitivanog gela. Privilegije tuširanja/kupanja suspendovane su do 1 sata pre sledećeg nanošenja ispitivanog gela. Svaka doza naneta je topikalno na određeno mesto nanošenja. Nakon doziranja, nije dozvoljena nikakva hrana do dva sata nakon doze. Voda je zadržana za jedan sat nakon doze i onda je dozvoljeno ad lib za ostatak perioda zatvaranja. Subjektima su dobijali obroke približno u isto vreme u odnosu na dozu za svaki period tretiranja; isti izbori iz menija bili su dostupni tokom perioda tretiranja. Privilegije kupanja/tuširanja suspendovane su za jedan sat nakon doziranja.

1

Claims (1)

1. Rezultati: [0248] Sažetak farmakokinetičkih parametara za estradiol nakon topikalnog nanošenja ispitivanog gela sa 0,7 mg QD × 5 dana i EstroGel 0,75 mg QD × 5 dana na zdrave muške volontere obezbeđeno je u tabeli dole.

   [0249] I primer 10 i primer 11, gde su gelovi opisani ovde ispitivani u humanim kliničkim probama, pokazali su da su formulacije bezbedne i efikasne pri dostavljanju leka od interesa sistematski pacijentima. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem za topikalno nanošenje na površinu kože, koja obuhvata: • farmaceutski aktivni agens koji obuhvata jedan ili više steroida; • 0,01 mas.% do 5 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije estra masne kiseline; • vodu; • C2-C6 monoalkohol; • masnu kiselinu; i • 0,05 mas.% do 5 mas.% gelirajućeg agensa; u kojoj je odnos masa:masa estra masne kiseline u toj kompoziciji prema ukupnom aktivnom agensu u pomenutoj kompoziciji najmanje 4:1 estar masne kiseline : aktivni agens, poželjno u opsegu od 4:1 do 20:1. 2 2. Kompozicija prema zahtevu 1, koja dodatno obuhvata zajednički rastvarač, poželjno propilen glikol. 3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj je zajednički rastvarač prisutan u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 7 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, poželjno od 3 mas.% do 7 mas.%. 4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kojoj je estar masne kiseline izabran iz grupe koju čine etil oleat, izopropil oleat, izopropil miristat, izopropil izostearat, izopropil palmitat, etil oktanoat, etil dodekanoat, etil linoleat, etil palmitoleat, etil izostearat i etil linolenat. 5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kojoj je estar masne kiseline izoprpil miristat. 6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kojoj je estar masne kiseline etil oleat. 7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, u kojoj estar masne kiseline predstavlja estar koji nastaje kao rezultat reakcije masne kiseline formulisane u kompoziciji sa alkoholom. 8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, u kojoj estar masne kiseline nije estar koji nastaje kao rezultat reakcije masne kiseline formulisane u kompoziciji sa alkoholom formulisanim u kompoziciji. 9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, u kojoj je estar masne kiseline prisutan u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 5 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, poželjno od 0,05 mas.% do 2,4 mas.% i poželjnije od 0,1 mas.% do 2,2 mas.%. 10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, u kojoj masna kiselina predstavlja C8-C22 masnu kiselinu, poželjno izabranu iz grupe koju čine kaprilna kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, oleinska kiselina, izostearinska kiselina, palmitoleinska kiselina, linolna kiselina i linolenska kiselina, a poželjnije je da je masna kiselina oleinska kiselina. 11. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, u kojoj je masna kiselina prisutna u količini u opsegu od 0,01 mas.% do 5 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, poželjno od 0,05 mas.% do 3,5 mas.%, i poželjnije od 1,0 mas.% do 3,0 mas.%. 12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4 i 6 do 11, koja obuhvata 0,3 mas.% etil oleata u obliku estra masne kiseline, 0,3 mas.% oleinske kiseline u obliku masne kiseline, i 0,75 mas.% propilen glikola u obliku zajedničkog rastvarača, od ukupne mase farmaceutske kompozicije. 13. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12, u kojoj je farmaceutski aktivan agens izabran od jednog ili više estradiola i progesterona, a estar masne kiseline je etil oleat. 14. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12, u kojoj je farmaceutski aktivni agens odabran od jednog ili više testosterona i dihidrotestosterona (DHT), a estar masne kiseline je odabran od etil oleata i izopropil miristata. 15. Kompozicija prema zahtevu 14, u kojoj je farmaceutski aktivan agens dihidrotestosteron (DHT). 16. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 15, u kojoj je aktivni agens prisutan u količini od najmanje 0,01 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije. 17. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 16, u kojoj je C2-C6 monoalkohol odabran iz grupe koju čine etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tert-butanol, i njihove mešavine, poželjno C2-C6 monoalkohol je etanol. 18. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 17, u kojoj je C2-C6 monoalkohol prisutan u količini u opsegu od 10 mas.% do 90 mas.% ukupne mase farmaceutske kompozicije, poželjno od 20 mas.% do 80 mas.%, i poželjnije od 45 mas.% do 75 mas.%. 19. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, za upotrebu u terapeutskom postupku lečenja subjekta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata obezbeđivanje produženog oslobađanja farmaceutski aktivnog agensa kroz kožu tog subjekta topikalnim nanošenjem kompozicije na kožu subjekta. 4