RS64208B1 - Jedinjenja i metode za ciljanu degradaciju androgenog receptora - Google Patents

Jedinjenja i metode za ciljanu degradaciju androgenog receptora

Info

Publication number
RS64208B1
RS64208B1 RS20230358A RSP20230358A RS64208B1 RS 64208 B1 RS64208 B1 RS 64208B1 RS 20230358 A RS20230358 A RS 20230358A RS P20230358 A RSP20230358 A RS P20230358A RS 64208 B1 RS64208 B1 RS 64208B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dioxopiperidin
chloro
cyanophenoxy
tetramethylcyclobutyl
piperazin
Prior art date
Application number
RS20230358A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew P Crew
Keith R Hornberger
Lawrence B Snyder
Kurt Zimmermann
Jing Wang
Michael Berlin
Craig M Crews
Hanqing Dong
Original Assignee
Arvinas Operations Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arvinas Operations Inc filed Critical Arvinas Operations Inc
Publication of RS64208B1 publication Critical patent/RS64208B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
Unakrsna referenca na srodne prijave
[0001] Ova prijava polaže prioritet na privremenu prijavu Sjedinjenih Država br.62/406,888, podnetu 11. oktobra 2016, i privremenu prijavu Sjedinjenih Država br.62/528,385, podnetu 3. jula 2017.
IZJAVA O FEDERALNO FINANSIRANIM ISTRAŽIVANJIMA
[0002] Ovaj pronalazak je napravljen uz podršku vlade pod brojem 1R44CA203199-01 od strane Nacionalnog instituta za rak. Vlada ima određena prava na pronalazak.
OBLAST PRONALASKA
[0003] Ovaj opis daje jedinjenja na bazi imida, uključujući bifunkcionalna jedinjenja koja sadrže iste, i povezane metode upotrebe. Bifunkcionalna jedinjenja su korisna kao modulatori ciljane ubikvitinacije, posebno u pogledu raznih polipeptida i drugih proteina, koji su degradirani i/ili na drugi način inhibirani bifunkcionalnim jedinjenjima u skladu sa ovim otkrićem. U određenim aspektima, bifunkcionalna jedinjenja sadrže vezujući deo cereblon E3 ubikvitin ligaze (CRBN), koji se vezuje za cereblon E3 ubikvitin ligazu, deo koji se vezuje za ciljni protein, koji se vezuje za ciljni protein (npr. receptor androgena), i opciono vezni deo koji povezuje vezujući deo cereblona i vezujući deo ciljnog proteina. Ova jedinjenja funkcionišu na takav način da se ciljni protein/polipeptid nalazi u blizini ubikvitin ligaze da bi se izvršila degradacija (i inhibicija) tog proteina (npr. androgenog receptora).
POZADINA PRONALASKA
[0004] Većina lekova sa malim molekulima vezuje enzime ili receptore u uskim i dobro definisanim džepovima. S druge strane, interakcije protein-protein je vrlo teško ciljati korišćenjem malih molekula zbog njihovih velikih kontaktnih površina i uključenih plitkih žlebova ili ravnih interfejsa. E3 ubikvitin ligaze (od kojih je stotine poznato kod ljudi) daju specifičnost supstrata za ubikvitinaciju i stoga su privlačnije terapeutske mete od opštih inhibitora proteazoma zbog svoje specifičnosti za određene proteinske supstrate. Razvoj liganada E3 ligaza pokazao se izazovnim, delom zbog činjenice da oni moraju da poremete interakcije protein-protein. Međutim, nedavna otkrića su obezbedila specifične ligande koji se vezuju za ove ligaze. Na primer, od otkrića nutlina, prvih inhibitora E3 ligaze malih molekula, prijavljena su dodatna jedinjenja koja ciljaju E3 ligaze, ali ovo polje ostaje nerazvijeno.
[0005] Jedna E3 ligaza sa terapeutskim potencijalom je Cereblon, protein koji je kod ljudi kodiran sa CRBN genom. CRBN ortolozi su visoko očuvani od biljaka do ljudi, što naglašava njegovu fiziološku važnost. Cereblon formira kompleks E3 ubikvitin ligaze sa oštećenim DNK vezujućim proteinom 1 (DDB1), Cullin-4A (CUL4A) i regulatorom kulina 1 (ROC1). Ovaj kompleks ubikvitinira niz drugih proteina. Kroz mehanizam koji nije u potpunosti razjašnjen, cereblonska ubkvitinacija ciljnih proteina dovodi do povećanja nivoa faktora rasta fibroblasta 8 (FGF8) i faktora rasta fibroblasta 10 (FGF10). FGF8 zauzvrat reguliše niz razvojnih procesa, kao što je formiranje udova i slušnih vezikula. Neto rezultat je da je ovaj kompleks ubikvitin ligaze važan za izrastanje udova kod embriona. U odsustvu cereblona, DDB 1 formira kompleks sa DDB2 koji funkcioniše kao protein koji vezuje oštećenje DNK.
[0006] Talidomid, koji je odobren za lečenje niza imunoloških indikacija, takođe je odobren za lečenje određenih neoplastičnih bolesti, uključujući multipli mijelom. Pored multiplog mijeloma, talidomid i nekoliko njegovih analoga su takođe trenutno pod ispitivanjem za upotrebu u lečenju raznih drugih vrsta kancera. Dok se precizan mehanizam antitumorske aktivnosti talidomida još uvek pojavljuje, poznato je da inhibira angiogenezu. Nedavna literatura koja govori o biologiji imida uključuje Lu i dr. Science 343, 305 (2014) i Krönke i dr. Science 343, 301 (2014).
[0007] Značajno je da je poznato da talidomid i njegovi analozi, npr. pomolinamiod i lenalinomid, vezuju cereblon. Ovi agensi se vezuju za cereblon, menjajući specifičnost kompleksa da izazove ubikvitinaciju i degradaciju Ikarosa (IKZF1) i Aiolosa (IKZF3), faktora transkripcije koji su neophodni za rast multiplog mijeloma. Zaista, veća ekspresija cereblona je povezana sa povećanjem efikasnosti imidnih lekova u lečenju multiplog mijeloma
[0008] Androgeni receptor (AR) pripada porodici nuklearnih hormonskih receptora koji se aktiviraju sa androgenima, kao što su testosteron i dihidrotestosteron (Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horm.1999, 55:309-52.). U odsustvu androgena, AR je vezan za protein toplotnog šoka 90 (Hsp90) u citozolu. Kada androgen veže AR, njegova konformacija se menja kako bi se oslobodio AR iz Hsp90 i izložio signal nuklearne lokalizacije (NLS). Ovo poslednje omogućava AR da se translocira u jezgro gde AR deluje kao faktor transkripcije za promovisanje ekspresije gena odgovornog za muške polne karakteristike (Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28; Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7). Nedostatak AR dovodi do sindroma neosetljivosti na androgene, koji se ranije nazivao feminizacija testisa.
[0009] Dok je AR odgovoran za razvoj muških polnih karakteristika, on je takođe dobro dokumentovan onkogen u određenim oblicima kancera uključujući karcinom prostate (Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308). Uobičajeni ciljni gen AR aktivnosti je izlučeni protein specifičnog antigena prostate (PSA). Trenutni režim lečenja kancera prostate uključuje inhibiciju ose androgen-AR pomoću dve metode. Prvi pristup se oslanja na smanjenje androgena, dok druga strategija ima za cilj da inhibira funkciju AR (Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824). Uprkos razvoju efikasnih ciljanih terapija, većina pacijenata razvija otpornost i bolest napreduje. Alternativni pristup za lečenje kancera prostate uključuje eliminaciju proteina AR. Pošto je AR ključni pokretač tumorigeneze u mnogim oblicima kancera prostate, njegovo eliminisanje bi trebalo da dovede do terapeutski korisnog odgovora.
[0010] U struci postoji stalna potreba za efikasnim tretmanima bolesti, naročito kancera, kancera prostate i Kenedijeve bolesti. Međutim, nespecifični efekti i nemogućnost ciljanja i modulacije određenih klasa proteina u celini, kao što su faktori transkripcije, ostaju kao prepreke za razvoj efikasnih agenasa protiv kancera. Kao takvi, terapeutski agensi sa malim molekulima koji podstiču ili potenciraju specifičnost supstrata cereblona i, u isto vreme, su "prilagodljivi" tako da se širok spektar klasa proteina može ciljati i modulirati sa specifičnošću bili bi veoma korisni kao terapeutici.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0011] Ovo otkriće opisuje bifunkcionalna jedinjenja, koja funkcionišu tako da regrutuju endogene proteine u E3 ubikvitin ligazu za razgradnju, i metode za njihovo korišćenje. Konkretno, ovo otkriće obezbeđuje bifunkcionalna ili himerna jedinjenja usmerena na proteolizu (PROTAC), koja su korisna kao modulatori ciljane ubikvitinacije raznih polipeptida i drugih proteina (kao što je androgeni receptor), koji se zatim razgrađuju i/ili na drugi način inhibiraju od strane bifunkcionalnih jedinjenja kao što je ovde opisano. Prednost ovde datih jedinjenja je da je moguć širok spektar farmakoloških aktivnosti, u skladu sa degradacijom/inhibicijom ciljanih polipeptida iz praktično bilo koje klase ili porodice proteina. Pored toga, opis obezbeđuje metode korišćenja efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano za lečenje ili poboljšanje stanja bolesti uključujući kancer, npr. kancer prostate i Kenedijevu bolest.
[0012] Dakle, u jednom aspektu, otkriće obezbeđuje bifunkcionalna ili PROTAC jedinjenja, koja sadrže deo koji vezuje E3 ubikvitin ligazu (tj. ligand za E3 ubikvitin ligazu ili "ULM" grupu), i deo koji vezuje ciljni protein (tj. ciljajući ligand protein/polipeptid ili "PTM" grupu) tako da je ciljni protein/polipeptid postavljen u blizinu ubikvitin ligaze da bi se izvršila degradacija (i inhibicija) tog proteina. ULM je vezujući deo cereblon E3 ubikvitin ligaze (tj. "CLM"). Struktura bifunkcionalnog jedinjenja može se prikazati kao:
PTM - CLM.
[0013] Odgovarajući položaji PTM i CLM delova, kao i njihov broj, kao što je ovde ilustrovano, dati su samo kao primer i nisu namenjeni da na bilo koji način ograničavaju jedinjenja. Kao što će stručnjak razumeti, bifunkcionalna jedinjenja kao što su ovde opisana mogu se sintetizovati tako da broj i položaj odgovarajućih funkcionalnih grupa mogu da variraju po želji.
[0014] Bifunkcionalno jedinjenje dalje sadrži hemijski vezni deo ("L"). Struktura bifunkcionalnih jedinjenja može se prikazati kao:
PTM - L - CLM,
pri čemu je PTM deo koja cilja protein/polipeptid, L je hemijski vezni deo ili veza koja povezuje PTM i CLM, a CLM je deo koji vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu.
[0015] U određenim poželjnim realizacijama, E3 ubikvitin ligaza je cereblon. Kao takav, u određenim dodatnim realizacijama, CLM bifunkcionalnog jedinjenja obuhvata hemijska jedinjenje kao što su derivati imida, amida, tioamida, tioimida. U dodatnim realizacijama, CLM sadrži ftalimido grupu ili njen analog ili derivat. U još dodatnim izvođenjima, CLM sadrži ftalimido-glutarimidnu grupu ili njen analog ili derivat. U još drugim realizacijama, CLM obuhvata član grupe koja se sastoji od talidomida, lenalidomida, pomalidomida i njihovih analoga ili derivata.
[0016] U određenim realizacijama, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže višestruke CLM-ove, višestruke PTM-ove, višestruke hemijske vezne delove ili njihovu kombinaciju.
[0017] U jedinjenjima iz ovog pronalaska, PTM su vezujući delovi AR (ABM).
[0018] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili farmaceutski prihvatljivu so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat bilo kog od prethodno navedenih.
[0019] U nekim realizacijama, jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0020] U nekim realizacijama, jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0021] U nekim realizacijama, jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0022] U nekim realizacijama, jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0023] U dodatnom aspektu, opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegovog oblika soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Terapeutske kompozicije moduliraju degradaciju proteina kod pacijenta ili subjekta, na primer, životinje kao što je čovek, i mogu se koristiti za lečenje ili ublažavanje bolesnih stanja ili stanja koja su modulisana kroz degradirani protein. U određenim realizacijama, terapeutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu da se koriste da bi se izvršila degradacija i/ili inhibicija proteina od interesa za lečenje ili poboljšanje bolesti, npr. kancera. Ovo otkriće takođe obezbeđuje metod ubikvitinacije/degradacije ciljnog proteina u ćeliji. Metod može da obuhvata davanje bifunkcionalnog jedinjenja kao što je ovde opisano koje sadrži CLM i PTM, poželjno povezane preko veznog dela, kao što je ovde drugačije opisano, pri čemu je CLM spregnut sa PTM i gde CLM prepoznaje protein puta ubikvitina (npr. ubikvitin ligazu, poželjno E3 ubikvitin ligazu kao što je cereblon) i PTM prepoznaje ciljni protein tako da će do degradacije ciljnog proteina doći kada se ciljni protein postavi u blizinu ubikvitin ligaze, što dovodi do degradacije/inhibicije efekta ciljnog proteina i kontrole nivoa proteina. Kontrola nivoa proteina obezbeđena ovim otkrićem obezbeđuje lečenje bolesnog stanja ili stanja, koje se moduliše preko ciljnog proteina snižavanjem nivoa tog proteina u ćelijama pacijenta.
[0024] Opis takođe obezbeđuje metodu za procenu (tj. određivanje i/ili merenje) afiniteta vezivanja CLM-a. Metoda može da obuhvata obezbeđivanje testnih sredstava ili jedinjenja od interesa, na primer, sredstva ili jedinjenja koje imaju imidnu grupu, npr. ftalimido grupu, ftalimido-glutarimid grupu, derivatizovani talidomid, derivatizovani lenalidomid ili derivatizovani pomalidomid, i poređenje afiniteta vezivanja za cereblon i/ili inhibitorne aktivnosti testiranog sredstva ili jedinjenja u poređenju sa sredstvom ili jedinjenjem za koje je poznato da vezuju i/ili inhibiraju aktivnost cereblona.
[0025] U nekim realizacijama, kompozicije dalje sadrže efikasnu količinu dodatnog sredstva protiv kancera, na primer inhibitora FLT-3, inhibitora androgenog receptora, inhibitora VEGFR, inhibitora EGFR TK, inhibitora aurora kinaze, PIK-1 modulatora, inhibitora Bcl-2, inhibitora HDAC, inhibitora c-MET, inhibitora PARP, inhibitora CDK, anti-HGF antitela, inhibitora IGFR TK, inhibitora PI3 kinaze, inhibitora AKT, inhibitora JAK/STAT, inhibitora kontrolne tačke 1, inhibitora kontrolne tačke 2, inhibitora fokalne adhezije kinaze, inhibitora kinaze MAP kinaze ili antitela zamke za VEGF. U nekim realizacijama, sredstvo protiv karcinoma je estramustin, docetaksel, ketokonazol, goserelin acetat, histrelin, buserelin, ciproteron, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat, zolendronat, mitoksantron, pemetreksed, pilimumab, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, vinkristin, temozolomid, kapecitabin, irinotekan obeležen PEG-om, tamoksifen, anastrazol, eksemestan, letrozol, dietilstilbestrol, estradiol, estrogen, estrogen, acetat, proksilosteron, acetat, proksilosteron, hidroksit , megestrol acetat, karboplatin, cisplatin, dakarbazin, metotreksat, vinblastin, vinorelbin, topotekan, finasterid, arzoksifen, fulvestrant, ili prednizon. U određenim takvim realizacijama, sredstvo protiv kancera je docetaksel, ketokonazol, goserelin acetat, histrelin, triptorelin pamoat, buserelin, ciproteron, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat ili zolendronat. U drugim realizacijama, sredstvo protiv kancera je docetaksel, mitoksantron, estramustin ili leuprolid acetat.
[0026] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju kako je ovde otkriveno za upotrebu u lečenju kancera prostate kod subjekta. U nekim realizacijama, lečenje dalje obuhvata upotrebu efikasne količine dodatnog sredstva protiv kancera, na primer, onih kao što je gore opisano.
[0027] Ovde su takođe otkrivene metode za identifikaciju efekata degradacije proteina od interesa u biološkom sistemu korišćenjem jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0028] Prethodne opšte oblasti korisnosti su date samo kao primer i nemaju nameru da ograničavaju obim ovog otkrića i priloženih patentnih zahteva. Dodatni objekti i prednosti u vezi sa kompozicijama, metodama i procesima iz ovog otkrića će biti cenjeni od strane prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti u svetlu trenutnih zahteva, opisa i primera. Na primer, različiti aspekti i realizacije pronalaska se mogu koristiti u brojnim kombinacijama, od kojih su sve izričito obuhvaćene ovim opisom. Ovi dodatni objekti prednosti i realizacije su izričito uključeni u obim ovog otkrića.
[0029] Tamo gde je primenljivo ili nije izričito deklarisano, smatra se da bilo koja od ovde opisanih realizacija može da se kombinuje sa bilo kojom drugom ili više realizacija, iako su realizacije opisane pod različitim aspektima otkrivanja. Kao takve, prethodne opšte oblasti korisnosti su date samo kao primer i nisu namenjene da ograničavaju obim ovog otkrića i priloženih zahteva. Dodatni objekti i prednosti u vezi sa kompozicijama, metodama i procesima iz ovog otkrića će biti cenjeni od strane prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti u svetlu trenutnih zahteva, opisa i primera. Na primer, različiti aspekti i realizacije otkrivanja mogu se koristiti u brojnim kombinacijama, od kojih su sve izričito razmatrane ovim opisom. Ovi dodatni objekti prednosti i realizacije su izričito uključeni unutar obima ovog otkrića.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0030] Prateći crteži, koji su ugrađeni u specifikaciju i čine njen deo, ilustruju nekoliko realizacija ovog otkrića i, zajedno sa opisom, služe da objasne principe ovog otkrića. Crteži služe samo u svrhu ilustracije realizacije otkrića i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje pronalaska. Dalji ciljevi, karakteristike i prednosti pronalaska će postati očigledni iz sledećeg detaljnog opisa u vezi sa pratećim slikama koje prikazuju ilustrativna ostvarenja otkrića, u kojima:
Slika 1A i Slika 1B. Ilustracija opšteg principa za funkciju PROTAC. Slika 1A: Primeri PROTAC-a sadrže deo koji cilja na androgeni receptor (ABM; tamno osenčeni pravougaonik) , vezujući deo E3 ubikvitin ligaze, kao što je deo koji vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu (CLM; blago osenčeni trougaonik), vezni deo (L; crna linija ) spajanje ili vezivanje ABM-a za CLM (kao što je ovde opisano, L može biti odsutan ili veza ili hemijski vezni deo). Slika 1B ilustruje funkcionalnu upotrebu PROTAC-a kako je ovde opisano. Ukratko, CLM prepoznaje i vezuje se za cereblon E3 ubikvitin ligazu, a ABM vezuje i regrutuje androgeni receptor i dovodi ga u
1
blizinu cereblon E3 ubikvitin ligaze. Tipično, E3 ubikvitin ligaza je u kompleksu sa proteinom koji konjuguje E2 ubikvitin, i/ili sama ili preko E2 proteina katalizuje vezivanje ubikvitina (tamni krugovi) za lizin na ciljnom proteinu preko izopeptidne veze. Poli-ubikvitinirani protein (krajnje desno) se zatim cilja radi degradacije pomoću proteozomske mašinerije ćelije.
Slika 2. Tabela 2 koja uključuje primere jedinjenja 1-75, kao i opštu šemu koja se može koristiti za proizvodnju svakog od jedinjenja iz primera. Tabela 2 takođe uključuje DC50, Dmax, M/Z+, i 1H NMR podatke za svako od jedinjenja iz primera. DC50 (µM) kategorije (degradacija AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A <1nM; B: 1-10nM; C: 10-100nM; D: >100nM. Dmax kategorije (degradacija AR-maksimalne inhibicije (%) AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A >50%; B <50%.
Slika 3. Tabela 3 koja uključuje primere jedinjenja 76-398, kao i opštu šemu koja se može koristiti za proizvodnju svakog od jedinjenja iz primera. Tabela 3 takođe uključuje DC50, M/Z+, i 1H NMR podatke za svako od jedinjenja iz primera. DC50 (µM) kategorije (degradacija AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A <1nM; B: 1-10nM; C: 10-100nM; D: >100nM.
Slika 4. Tabela 4 koja uključuje primere jedinjenja 399-427, kao i opštu šemu koja se može koristiti za proizvodnju svakog od jedinjenja iz primera. Tabela 4 takođe uključuje DC50, Dmax (%), M/Z+, i 1H NMR podatke za svako od jedinjenja iz primera. DC50 (µM) kategorije (degradacija AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A <1nM; B: 1-10nM; C: 10-100nM; D: >100nM.
Slika 5. Tabela 5 koja uključuje primere jedinjenja 428-452. Tabela 5 takođe uključuje DC50, Dmax (%), M/Z+, i 1H NMR podatke za svako od jedinjenja iz primera. DC50 (µM) kategorije (degradacija AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A <1nM; B: 1-10nM; C: 10-100nM; D: >100nM.
Slika 6. Tabela 6 koja uključuje primer jedinjenja 528. Tabela 6 takođe uključuje DC50, Dmax, M/Z+, i 1H NMR podatke za svako od jedinjenja iz primera. DC50 (µM) kategorije (degradacija AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A <1nM; B: 1-10nM; C: 10-100nM; D: >100nM. Dmax kategorije (degradacija AR-maksimalne inhibicije (%) AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A >50%; B <50%.
Slika 7. Tabela 7 koja uključuje primere jedinjenja 529-625. Tabela 7 takođe uključuje DC50, M/Z+, i 1H NMR podatke za svako od jedinjenja iz primera. DC50 (µM) kategorije (degradacija AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A <1nM; B: 1-10nM; C: 10-100nM; D: >100nM.
DETALJAN OPIS
[0031] Sledi detaljan opis koji je dat da pomogne onima koji su vešti u ovoj oblasti tehnike u primeni ovog pronalaska. Stručnjaci u ovoj oblasti mogu da naprave modifikacije i varijacije u ovde opisanim realizacijama bez odstupanja od obima ovog otkrića.
[0032] Ovaj opis se odnosi na iznenađujuće i neočekivano otkriće da protein E3 ubikvitin ligaze može ubikvitinirati ciljni protein, posebno androgeni receptor, kada se protein E3 ubikvitin ligaze i ciljni protein dovedu u blizinu pomoću himernog konstrukta (npr., PROTAC) kao što je ovde opisano, u kome je deo koji vezuje protein E3 ubikvitin ligaze spregnut, npr. kovalentno, za deo koji vezuje ciljni protein receptora androgena. Shodno tome, sadašnji opis obezbeđuje jedinjenja, kompozicije koje sadrže iste i povezane metode upotrebe za ubikvitinaciju i razgradnju izabranog ciljnog proteina, npr. androgenog receptora (videti Sliku 1A i Sliku 1B).
[0033] Ovaj opis se u određenim aspektima odnosi na objave US patenata br.2014/0356322A1, 2015/0291562A1, i 2016/0214972A1.
[0034] Osim ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni termini imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovo otkriće pripada. Terminologija korišćena u opisu je samo za opisivanje određenih realizacija i nije namenjena da ograničava pronalazak.
[0035] Kada je dat raspon vrednosti, podrazumeva se da je svaka interventna vrednost obuhvaćena pronalaskom, do desetine jedinice donje granice, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije (kao što je u slučaju grupe koja sadrži određeni broj atoma ugljenika u kom slučaju je obezbeđen svaki broj atoma ugljenika koji spada u raspon), između gornje i donje granice tog raspona i bilo koje druge navedene ili među vrednosti u tom navedenom rasponu. Gornje i donje granice ovih manjih raspona mogu nezavisno biti uključene u manje raspone takođe su obuhvaćene pronalaskom, podložno bilo kojoj posebno isključenoj granici u navedenom rasponu. Tamo gde navedeni raspon obuhvata jednu ili obe granice, rasponi koji isključuju bilo koje od ovih uključenih granica su takođe uključeni u pronalazak.
[0036] Sledeći termini se koriste da opišu ovo otkriće. U slučajevima kada termin ovde nije posebno definisan, tom terminu je dato značenje koje je poznato u struci od strane stručnjaka koji primenjuju taj termin u kontekstu njegove upotrebe u opisivanju ovog pronalaska.
[0037] Članovi za jedninu i množinu kako se koriste ovde i u priloženim zahtevima se ovde koriste da upućuju na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatičkog objekta osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije . Na primer, "element" označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0038] Termin "i/ili", kako se ovde koristi u specifikaciji i zahtevima, treba shvatiti da znači "bilo koji ili oba" od tako spojenih elemenata, tj. elemente koji su konjunktivno prisutni u nekim slučajevima i disjunktivno prisutni u drugim slučajevima. Više elemenata navedenih sa "i/ili" treba tumačiti na isti način, tj. "jedan ili više" tako spojenih elemenata. Drugi elementi mogu opciono biti prisutni osim elemenata koji su posebno identifikovani klauzulom „i/ili“, bez obzira da li su povezani ili nepovezani sa tim elementima koji su posebno identifikovani. Dakle, kao neograničavajući primer, referenca na „A i/ili B“, kada se koristi u kombinaciji sa otvorenim jezikom, kao što je „sadrži“, može se odnositi, u jednom aspektu, samo na A (opciono uključuje elemente koji nisu B); u drugoj varijanti, samo za B (opciono uključujući elemente koji nisu A); u još jednoj realizaciji, i za A i za B (opciono uključujući druge elemente); itd.
[0039] Kako se ovde koristi u specifikaciji i u zahtevima, "ili" treba razumeti da ima isto značenje kao "i/ili" kao što je gore definisano. Na primer, kada se stavke odvajaju na listi, „ili“ ili „i/ili“ će se tumačiti kao inkluzivno, tj. uključivanje najmanje jednog, ali i više od jednog, od broja ili liste elemenata, i, opciono, dodatne stavke koje nisu na listi. Samo izrazi koji su jasno navedeni u suprotnosti, kao što su „samo jedan od ili „tačno jedan od“, ili, kada se koriste u zahtevima, „sastoji se od“, odnosiće se na uključivanje tačno jednog elementa iz broja ili liste elemenata Uopšteno govoreći, termin „ili“ kako se ovde koristi će se tumačiti samo kao označavanje isključivih alternativa (tj. „jedan ili drugi, ali ne obe“) kada mu prethode termini ekskluzivnosti, kao što su „bilo“, „jedan od, " "samo jedan od," ili "tačno jedan od."
[0040] Termin "oko" i slično, kako se ovde koristi, u vezi sa numeričkim vrednostima ili rasponima, odražava činjenicu da postoji određeni nivo varijacije koji se prepoznaje i toleriše u struci zbog praktičnih i/ili teorijskih ograničenja. Na primer, manje varijacije se tolerišu zbog
1
inherentnih varijacija u načinu na koji određeni uređaji rade i/ili na koji se vrše merenja. U skladu sa gore navedenim, fraza „oko“ se obično koristi da obuhvati vrednosti unutar standardne devijacije ili standardne greške.
[0041] U patentnim zahtevima, kao i u gore navedenoj specifikaciji, sve prelazne fraze kao što su „sadrži“, „uključujući“, „nosi“, „ima“, „sadrži“, „uključuje“, „drži“, „sastavljen od," i slično treba shvatiti kao otvorene, tj. da podrazumevaju uključujući ali ne ograničavajući se na. Samo prelazne fraze „sastoje se od i „sastoje se u suštini od“ biće zatvorene ili poluzatvorene prelazne fraze, kao što je navedeno u Priručniku za procedure ispitivanja patenata Sjedinjenih Američkih Država, Odeljak 2111.03.
[0042] Kako se ovde koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, fraza "najmanje jedan", u odnosu na spisak od jednog ili više elemenata, treba shvatiti da znači najmanje jedan element izabran iz bilo kog ili više elemenata sa spiska elemenata, ali ne mora da uključuje najmanje jedan od svakog elementa posebno naveden u spisku elemenata i ne isključuje bilo koju kombinaciju elemenata sa spiska elemenata. Ova definicija takođe dozvoljava da elementi mogu opciono biti prisutni osim elemenata koji su posebno identifikovani u okviru spiska elemenata na koje se odnosi fraza „najmanje jedan“, bilo da su povezani ili nepovezani sa tim elementima koji su posebno identifikovani. Dakle, kao neograničavajući primer, „najmanje jedan od A i B“ (ili, ekvivalentno, „najmanje jedan od A ili B,“ ili, što je ekvivalentno „najmanje jedan od A i/ili B“) može da se odnosi na, jednu varijantu, do najmanje jednog, opciono uključujući više od jednog, A, bez prisustva B (i opciono uključujući elemente koji nisu B); u sledećoj varijanti, do najmanje jednog, opciono uključujući više od jednog, B, bez prisutnog A (i opciono uključujući elemente koji nisu A); u još jednoj realizaciji, do najmanje jednog, opciono uključujući više od jednog, A, i najmanje jednog, opciono uključujući više od jednog, B (i opciono uključujući druge elemente); itd.
[0043] Takođe treba razumeti da, u određenim metodama koje su ovde opisane koje uključuju više od jednog koraka ili radnje, redosled koraka ili radnji metode nije nužno ograničen na redosled kojim se koraci ili radnje metode navode osim ako kontekst ne ukazuje drugačije
[0044] Termini "zajedničko davanje" i "zajednička primena" ili "kombinovana terapija" mogu se odnositi i na istovremenu primenu (primenu dva ili više terapeutskih sredstava u isto vreme) i na primenu koja varira u vremenu (davanje jednog ili više terapijskih sredstava u vreme različito od onog pri primeni dodatnog terapeutskog sredstva ili sredstava), sve dok su terapeutska sredstva prisutna kod pacijenta u određenoj meri, poželjno u efikasnim količinama, u isto vreme. U određenim poželjnim aspektima, jedno ili više prisutnih ovde opisanih jedinjenja, se istovremeno primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim bioaktivnim sredstvom, naročito uključujući sredstvo protiv kancera. U posebno poželjnim aspektima, istovremena primena jedinjenja rezultira sinergističkom aktivnošću i/ili terapijom, uključujući aktivnost protiv kancera.
[0045] Termin "efikasan" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na, onu količinu/dozu aktivnog farmaceutskog sastojka, koji, kada se koristi u kontekstu njegove predviđene upotrebe, utiče ili je dovoljan da spreči, inhibira pojavu, ublažavanje, odlaganje ili lečenje (ublažavanje simptoma do neke mere, poželjno svih simptoma) simptoma stanja, poremećaja ili bolesnog stanja kod subjekta kom je potreban takvo lečenje ili koji prima takvo lečenje. Izraz efikasan obuhvata sve druge termine efikasne količine ili efikasne koncentracije, npr. "efikasna količina/doza", "farmaceutski efikasna količina/doza" ili "terapeutski efikasna količina/doza", koji su inače opisani ili korišćeni u ovoj prijavi.
[0046] Efikasna količina zavisi od vrste i ozbiljnosti bolesti, korišćenog preparata, načina primene, tipa sisara koji se leči, fizičkih karakteristika specifičnog sisara koji se razmatra, istovremenog uzimanja lekova i drugih faktora koje prepoznaju stručnjaci u medicinskoj oblasti. Tačnu količinu može utvrditi stručnjak u ovoj oblasti koristeći poznate tehnike (videti, npr., Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols.1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0047] Termin "farmakološka kompozicija", "terapeutska kompozicija", "terapeutska formulacija" ili "farmaceutski prihvatljiva formulacija" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na, kompoziciju ili formulaciju koja omogućava efikasnu distribuciju obezbeđenog sredstva prema ovom pronalasku, koje je u obliku pogodnom za primenu na fizičkoj lokaciji najpogodnijoj za njihovu željenu aktivnost, na primer, sistemsku primenu.
1
[0048] Termin "farmaceutski prihvatljiv" ili "farmakološki prihvatljiv" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na, entitete i kompozicije koje ne izazivaju neželjenu, alergijsku ili drugu neželjenu reakciju kada se daju životinji ili ljudima, po potrebi.
[0049] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmakološki prihvatljiv nosač" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na, bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije, i slično, kompatibilna sa farmaceutskom administracijom. Odgovarajući nosači su opisani u najnovijem izdanju Remington's Pharmaceutical Sciences, standardnom referentnom tekstu u ovoj oblasti. Poželjni primeri takvih nosača ili razblaživača obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vodu, fiziološki rastvor, Fingerove rastvore, rastvor dekstroze i 5% humani serumski albumin. Takođe se mogu koristiti lipozomi i ne-vodeni nosači kao što su fiksna ulja. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nije kompatibilno sa aktivnim jedinjenjem, razmatra se njihova upotreba u kompozicijama. Dodatna aktivna jedinjenja se takođe mogu ugraditi u kompozicije.
[0050] Termin "sistemska primena" se odnosi na put primene koji je, na primer, enteralni ili parenteralni, i rezultira sistemskom distribucijom sredstva što dovodi do sistemske apsorpcije ili akumulacije lekova u krvotoku praćene distribucijom po celom telu. Pogodni oblici delimično zavise od upotrebe ili puta ulaska, na primer oralno, transdermalno ili injekcijom. Takvi oblici ne bi trebalo da spreče kompoziciju ili formulaciju da stignu do ciljne ćelije (tj. ćelije u koju se želi da se isporuči negativno naelektrisani polimer). Na primer, farmakološke kompozicije koje se ubrizgavaju u krvotok treba da budu rastvorljive. Drugi faktori su poznati u tehnici, i obuhvataju razmatranja kao što su toksičnost i oblici koji sprečavaju kompoziciju ili formulaciju da ispolje svoj efekat. Putevi primene koji dovode do sistemske apsorpcije obuhvataju, bez ograničenja: intravenski, subkutani, intraperitonealni, inhalacioni, oralni, intrapulmonalni i intramuskularni. Pokazalo se da je brzina ulaska leka u cirkulaciju u funkciji molekulske težine ili veličine. Upotreba lipozoma ili drugog nosača leka koji sadrži jedinjenja iz ovog pronalaska može potencijalno lokalizovati lek, na primer, u određenim tipovima tkiva, kao što su tkiva retikularnog endotelnog sistema (RES). Korisna je i formulacija lipozoma koja može olakšati povezivanje leka sa površinom ćelija, kao što su limfociti i makrofagi.
1
[0051] Termin "lokalna primena" se odnosi na put primene u kome se sredstvo isporučuje na mesto koje je blizu ili proksimalno, na primer, unutar oko 10 cm, od mesta lezije ili bolesti.
[0052] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bilo koje ovde otkriveno specifično hemijsko jedinjenje i uključuje tautomere, regioizomere, geometrijske izomere i gde je primenljivo, stereoizomere, obuhvatajući optičke izomere (enantiomere) i druge stereoizomere (njihovi dijastereomeri), kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivati (obuhvatajući oblike prolekova) gde je primenljivo, u kontekstu. U okviru svoje upotrebe u kontekstu, termin jedinjenje se generalno odnosi na jedno jedinjenje, ali takođe može obuhvatati druga jedinjenja kao što su stereoizomeri, regioizomeri i/ili optički izomeri (obuhvatajući racemske smeše) kao i specifične enantiomere ili enantiomerno obogaćene smeše otkrivenih jedinjenja. Termin se takođe odnosi, u kontekstu, na oblike prolekova jedinjenja koja su modifikovana da bi se olakšala administracija i isporuka jedinjenja na mesto aktivnosti. Primećeno je da su u opisu predmetnih jedinjenja, između ostalih, opisani brojni supstituenti i varijable povezane sa istim.
[0053] Stručnjaci razumeju da su molekuli koji su ovde opisani stabilna jedinjenja kao što je uopšteno opisano u nastavku . Kada je veza
kako je prikazano, i dvostruka i jednostruka veza su predstavljene ili shvaćene u kontekstu prikazanog jedinjenja i dobro poznatih pravila za valentne interakcije.
[0054] Kako se ovde koristi, "derivati" mogu značiti kompozicije formirane od prirodnih jedinjenja bilo direktno, modifikacijom ili delimičnom supstitucijom. Kako se ovde koristi, "analozi" mogu značiti kompozicije koje imaju strukturu sličnu, ali ne identičnu prirodnom jedinjenju.
[0055] Termin "ubikvitin ligaza" se odnosi na familiju proteina koji olakšavaju transfer ubikvitina na specifični protein supstrata, ciljajući protein supstrata za degradaciju. Na primer, cereblon je protein E3 ubikvitin ligaze koji sam ili u kombinaciji sa enzimom koji konjuguje E2 ubikvitin izaziva vezivanje ubikvitina za lizin na ciljnom proteinu, a zatim cilja specifične proteinske supstrate za degradaciju od strane proteazoma. Dakle, E3 ubikvitin ligaza sama ili u kompleksu sa enzimom koji konjuguje E2 ubikvitin je odgovorna za prenos ubikvitina na
1
ciljane proteine. Generalno, ubikvitin ligaza je uključena u poliubikvitinaciju tako da je drugi ubikvitin vezan za prvi; treći je vezan za drugi, i tako dalje. Poliubikvitinacija označava proteine za degradaciju od strane proteazoma. Međutim, postoje neki događaji ubikvitinacije koji su ograničeni na mono-ubikvitinaciju, u kojoj je samo jedan ubikvitin dodat ubikvitin ligazom na molekul supstrata. Mono-ubikvitinisani proteini nisu ciljani na proteazom radi degradacije, već umesto toga mogu biti izmenjeni u svojoj ćelijskoj lokaciji ili funkciji, na primer, vezivanjem drugih proteina koji imaju domene sposobne da vežu ubikvitin. Dalje komplikuje stvari što različiti lizini na ubikvitinu mogu biti ciljani od strane E3 da bi se napravili lanci. Najčešći lizin je Lis48 na lancu ubikvitina. Ovo je lizin koji se koristi za proizvodnju poliubikvitina, koji prepoznaje proteazom.
[0056] Termin "pacijent" ili "subjekat" se koristi u celoj specifikaciji da opiše ćeliju, tkivo ili životinju, poželjno sisara, npr. čoveka ili domaću životinju, za koju se primenjuje lečenje, obuhvatajući profilaktički tretman, sa datom kompozicijom prema ovom pronalasku. Za lečenje onih infekcija, stanja ili bolesnih stanja koja su specifična za određenu životinju kao što je čovek, termin pacijent se odnosi na tu specifičnu životinju, obuhvatajući domaće životinje kao što su pas ili mačka ili životinje sa farme kao što je konj , krava, ovca, itd. Uopšteno govoreći, u ovom pronalasku, termin pacijent se odnosi na čoveka, osim ako nije drugačije navedeno ili implicirano iz konteksta upotrebe termina.
Jedinjenja i kompozicije
[0057] U jednom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja korisna za regulisanje aktivnosti proteina. Kompozicija sadrži deo koji vezuje protein na putu ubikvitina (poželjno za E3 ubikvitin ligazu, samu ili u kompleksu sa enzimom koji konjuguje E2 ubikvitin koji je odgovoran za transfer ubikvitina na ciljane proteine) u skladu sa definisanom hemijskom strukturom i celinom koji cilja protein koji su povezani ili kupovani zajedno, poželjno preko veznog dela, pri čemu deo koji vezuje protein ubikvitinskog puta prepoznaje protein ubikvitinskog puta, a ciljni deo prepoznaje ciljni protein (npr. androgeni receptor). Ovakva jedinjenja se ovde mogu nazvati PROTAC jedinjenja ili PROTAC.
[0058] U jednom aspektu, opis obezbeđuje jedinjenja koja sadrže vezujući deo E3 ubikvitin ligaze ("ULM") koji je vezujući deo cereblon E3 ubikvitin ligaze ("CLM"). U jednom aspektu, CLM je spojen sa hemijskom veznom grupom (L) prema strukturi:
1
L-CLM (I)
pri čemu L je grupa hemijske veze i CLM je vezujući deo cereblon E3 ubikvitin ligaze. Broj i/ili relativni položaj ostataka u jedinjenjima koja su ovde ilustrovana dati su samo kao primer. Kao što će stručnjak razumeti, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se sintetizovati sa bilo kojim željenim brojem i/ili relativnim položajem odgovarajućih funkcionalnih delova.
[0059] Termini ULM i CLM se koriste u svom inkluzivnom smislu osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. Na primer, termin ULM obuhvata sve ULM-ove, obuhvatajući i one koji vezuju cereblon (tj. CLM). Dalje, termin CLM obuhvata sve moguće delove koji vezuju cereblon E3 ubikvitin ligazu.
[0060] Opis takođe obezbeđuje jedinjenje koje sadrži mnoštvo CLM-ova koji su spojeni direktno ili preko dela hemijskog veznog dela (L). Na primer, jedinjenje koje ima dva CLM-a može se prikazati kao:
CLM-CLM (II)
ili
CLM-L-CLM (III).
[0061] Kada jedinjenje sadrži više CLM-ova, CLM-ovi mogu biti identični. Jedinjenje koje sadrži veći broj CLM-a može dalje da sadrži najmanje jedan PTM spojen na CLM direktno ili preko hemijskog veznog dela (L) ili oboje. Jedinjenje koje sadrži veći broj CLM-a može dalje da sadrži više PTM-ova. PTM-ovi mogu biti isti ili različiti. Tamo gde su PTM-ovi različiti, odgovarajući PTM-ovi mogu da vezuju isti proteinski cilj ili da se vezuju specifično za različitu proteinsku metu.
[0062] Opis takođe daje jedinjenje koje sadrži najmanje dva različita CLM-a spojena direktno ili preko hemijskog veznog dela (L) ili preko oba. Na primer, takvo jedinjenje koje ima dva različita CLM-a može se prikazati kao:
CLM-CLM' (IV)
ili
CLM-L-CLM' (V)
1
pri čemu CLM' označava vezujući deo cereblon E3 ubikvitin ligaze koji je strukturno različit od CLM. Jedinjenje može da sadrži veći broj CLM-ova i/ili veći broj CLM-ova. Jedinjenje koje sadrži najmanje dva različita CLM-a, veći broj CLM-ova i/ili veći broj CLM-ova može dalje da sadrži najmanje jedan PTM spregnut na CLM ili CLM' direktno ili preko hemijskog veznog dela ili preko oba. Jedinjenje koje sadrži najmanje dva različita CLM-a može dalje da sadrži višestruke PTM. PTM-ovi mogu biti isti ili različiti. Tamo gde su PTM-ovi različiti, odgovarajući PTM-ovi mogu da vezuju istu proteinsku metu ili da se vezuju specifično za različite proteinske mete. Sam PTM može biti ULM ili CLM (ili ULM' ili CLM').
[0063] U drugom aspektu, opis pruža bifunkcionalna ili PROTAC jedinjenja, koja sadrže vezujući deo E3 ubikvitin ligaze ("ULM") koji je vezujući deo cereblon E3 ubikvitin ligaze ("CLM"), i deo koji vezuje ciljani protein (tj. ciljani ligand proteina/polipeptida ili "PTM" grupu) koji je vezujući deo AR ("ABM"). Struktura bifunkcionalnog jedinjenja može se prikazati kao:
ABM - CLM (VI)
[0064] Odgovarajući položaji ABM i CLM ostataka, kao i njihov broj, kao što je ovde ilustrovano, dati su samo kao primer i nisu namenjeni da na bilo koji način ograničavaju jedinjenja. Kao što će stručnjak razumeti, bifunkcionalna jedinjenja kao što su ovde opisana mogu se sintetizovati tako da broj i položaj odgovarajućih funkcionalnih grupa može da varira po želji.
[0065] Takođe su opisana jedinjenja koja imaju sledeću opštu strukturu: ABM-L, gde je ABM AR vezujući deo kao što je ovde opisano, a L je hemijski vezni deo, npr. vezni deo kao što je ovde opisano, ili opciono veza.
[0066] Bifunkcionalno jedinjenje dalje sadrži hemijski vezni deo ("L"). U ovom primeru, struktura bifunkcionalnih jedinjenja može se prikazati kao:
ABM - L - CLM (VII)
2
gde je ABM AR vezujući deo kao što je ovde opisano, CLM je deo koji vezuje cereblon E3 ligazu kao što je ovde opisano, a L je hemijski vezni deo, npr. vezni deo kao što je ovde opisan, ili opciono veza, koja povezuje ABM i CLM.
[0067] Dalje, CLM obuhvata sve moguće delove koji se vezuju za cereblon E3 ubikvitin ligazu. CLM grupa i ABM grupa mogu biti kovalentno povezane sa veznom grupom preko bilo koje kovalentne veze koja je odgovarajuća i stabilna za hemiju veznog dela.
[0068] U određenim realizacijama, CLM sadrži deo koji je ligand cereblonske E3 ubikvitin ligaze (CRBN). U određenim realizacijama, CLM sadrži hemotip iz "imidne" klase molekula. U određenim dodatnim realizacijama, CLM sadrži ftalimido grupu ili njen analog ili derivat. U još dodatnim izvođenjima, CLM sadrži ftalimido-glutarimidnu grupu ili njen analog ili derivat. U još drugim realizacijama, CLM obuhvata član grupe koja se sastoji od talidomida, lenalidomida, pomalidomida i njihovih analoga ili derivata.
[0069] Razumeće se da su opšte strukture date kao primeri i da se odgovarajući delovi mogu rasporediti u bilo kom željenom redosledu ili konfiguraciji, npr. CLM-L-ABM, odnosno CLM-L-ABM. U određenim dodatnim realizacijama, jedinjenja sadrže veći broj vezujućih delova E3 ligaze i/ili veći broj ABM-ova.
[0070] U određenim realizacijama, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže višestruke ABM-ove (koji ciljaju na iste ili različite lokacije AR), više CLM-ova, jedan ili više ULM-ova (tj. delove koji se specifično vezuju za drugu E3 ubikvitin ligazu, npr. VHL) ili njihovu kombinaciju. U bilo kom od ovde opisanih aspekata izvođenja, ABM-ovi, CLM-ovi i ULM-ovi mogu biti spojeni direktno ili preko jednog ili više hemijskih veznih delova ili njihove kombinacije. U dodatnim realizacijama, gde jedinjenje ima više ULM-ova, ULM-ovi mogu biti za istu E3 ubikvitin ligazu ili se svaki odgovarajući ULM može vezati specifično za drugu E3 ubikvitin ligazu. U daljim realizacijama, gde jedinjenje ima višestruke ABM-ove, ABM-ovi su isti ili, opciono, različiti.
[0071] U određenim realizacijama, gde jedinjenje sadrži višestruke CLM-ove, CLM-ovi su identični ili, opciono, različiti. U dodatnim realizacijama, jedinjenje koje sadrži veći broj CLM-ova dalje sadrži najmanje jedan ABM spojen sa CLM direktno ili preko hemijskog veznog dela (L) ili oboje. U određenim dodatnim realizacijama, jedinjenje koje sadrži veći broj CLM-ova dalje sadrži višestruke ABM-ove. U još dodatnim realizacijama, ABM-ovi su isti ili, opciono, različiti.
[0072] U određenim realizacijama, sam ABM, bez formiranja ABM-L-CLM, obezbeđuje
željena svojstva u regulisanju aktivnosti proteina.
[0073] U bilo kom od aspekata ili ovde opisanih realizacija jedinjenja, osim ako nije drugačije naznačeno, jedinjenja su namenjena da obuhvataju njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, stereoizomere, solvate ili polimorfe.
[0074] U određenim realizacijama, ovde opisana jedinjenja sadrže višestruke PTM-ove (koji ciljaju iste ili različite proteinske mete), više ABM-ova, više CLM-ova, jedan ili više ULM-ova (tj. delove koji se specifično vezuju za drugu E3 ubikvitin ligazu, npr. cereblon) ili njihovu kombinaciju. U bilo kom od ovde opisanih aspekata izvođenja, PTM-ovi, ABM-ovi, CLM-ovi i ULM-ovi mogu biti spojeni direktno ili preko jednog ili više hemijskih veznih delova ili njihove kombinacije. U dodatnim realizacijama, gde jedinjenje ima više ULM-ova, ULM-ovi mogu biti za istu E3 ubikvitin ligazu ili svaki odgovarajući ULM može specifično da se vezuje za drugu E3 ubikvitin ligazu. U daljim realizacijama, gde jedinjenje ima više PTM-ova, PTM-ovi mogu da vežu isti ciljni protein ili svaki odgovarajući PTM može da se veže specifično za drugačiji ciljni protein.
Primeri CLM-ova
Neo-imidna jedinjenja
[0075] Primeri neoimidnih CLM-ova obuhvataju:
pri čemu:
W je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan);
Y je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH2, -C=CR', NH, N-alkil, N-aril, N-hetaril, N-cikloalkil, N-heterociklil, O, i S;
X i Z su svaki nezavisno O, S, ili H2, osim što oba i X i Z ne mogu biti H2,
G i G' su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa R'), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", CH2-heterociklil opciono supstituisan sa R', i benzil opciono supstituisan sa R';
Q1 - Q4 su svaki nezavisno C opciono supstituisani sa R', N, ili N-oksidom;
A je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), cikloalkil (opciono supstituisan), Cl, H i F;
R sadrži, ali nije ograničen na: -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', - SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, -aril, -hetaril, -alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), -cikloalkil, -heterociklil, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", - OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", - NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", - SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", - SF5, -R'NR'R", (-R'O)nR", ili -OCF3
2
R' i R" su svaki nezavisno veza, H, alkil (linearni, razgranati), cikloalkil, aril, hetaril, heterociklil, ili -C(=O)R, od kojih je svaki opciono supstituisan;
n je ceo broj od 1-10 (npr., 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10);
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična; i Rnsadrži 1-4 nezavisne funkcionalne grupe ili atoma, i opciono, od kojih je jedna modifikovana da bude kovalentno povezana sa ABM, hemijskom veznom grupom (L), ULM, CLM (CLM'), ili njihovom kombinacijom.
Primeri CLM-ova
[0076] Dalji primeri CLM-ova obuhvataju hemijsku strukturu izabranu iz grupe:
pri čemu:
W je CH2, CHR, C=O, SO2, NH, ili N-alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan);
X i Z su svaki nezavisno O, S ili H2, osim što oba i X i Z ne mogu biti H2,
Y je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH2, -C=CR', NH, N-alkil, N-aril, N-hetaril, N-cikloalkil, N-heterociklil, O, i S;
G je H, alkil (linearni, razgranati), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", CH2-heterociklil, heterociklični, aril, ili benzil, svaki opciono supstituisan sa R';
Q1 - Q4 su svaki nezavisno C je opciono supstituisan sa R', N, ili N-oksid;
A je C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), cikloalkil (opciono supstituisan), H, Cl ili F;
R je -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)nR", -aril, -heteroaril, -alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), - cikloalkil, -heterociklil, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", - SO2NR'COR", -NO2, -CPO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", aliciklični, heterociklični, -SF5, ili -OCF3;
R' i R" su svaki nezavisno veza, H, N, N-oksid, alkil (linearni, razgranati), cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklični, -C(=O)R, ili, heterociklil, od kojih je svaki opciono supstituisan; n je ceo broj od 1-10;
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična; i Rnsadrži 1-4 nezavisno odabrane funkcionalne grupe ili atoma, i opciono, jedna od njih je modifikovana da bude kovalentno povezana sa ABM, hemijskom veznom grupom (L), ULM, CLM (CLM'), ili njihovom kombinacijom.
[0077] CLM ili ULM mogu sadržati hemijsku strukturu izabranu iz grupe:
pri čemu:
W je nezavisno izabran iz grupe koju čine CH2, C=O, NH, i N-alkil;
R je H, metil, ili C1-C6 alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan);
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična; i
Rn sadrži 1-4 nezavisno odabrane funkcionalne grupe ili atoma, i opciono, jedna od njih je modifikovana da bude kovalentno povezana sa ABM, hemijskom veznom grupom (L), ULM, CLM (ili CLM') ili njihovom kombinacijom.
2
[0078] Termin "nezavisno" se ovde koristi da ukaže da promenljiva, koja se nezavisno primenjuje, varira nezavisno od primene do primene.
[0079] Termin "alkil" će u svom kontekstu značiti linearni, razgranati ili ciklični potpuno zasićeni ugljovodonični radikal ili alkilna grupa, poželjno C1-C6, alternativno grupa C1-C3alkil, koja može biti opciono supstituisana. Primeri alkilnih grupa su metil, etil, n-butil, sek-butil, nheksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, izopropil, 2-metilpropil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentiletil, cikloheksiletil i cikloheksil, između ostalih. U određenim realizacijama, alkilna grupa je zatvorena na kraju sa halogenom grupom (At, Br, Cl, F ili I). U određenim poželjnim realizacijama, jedinjenja prema ovom pronalasku, se mogu koristiti za kovalentno vezivanje za enzime dehalogenaze. Ova jedinjenja generalno sadrže bočni lanac (često povezan polietilen glikol grupom) koji završava alkilnom grupom koja ima halogen supstituent (često hlor ili brom) na svom distalnom kraju što rezultira kovalentnim vezivanjem jedinjenja koje sadrži takav deo za protein.
[0080] Termin "alkenil" se odnosi na linearne, razgranate ili ciklične C2-C10(poželjno C2-C6) ugljovodonične radikale koji sadrže najmanje jednu vezu C=C.
[0081] Termin "Alkinil" se odnosi na linearne, razgranate ili ciklične C2-C10(poželjno C2-C6) ugljovodonične radikale koji sadrže najmanje jednu vezu C=C.
[0082] Termin "alkilen" kada se koristi, odnosi se na grupu -(CH2)n- (n je ceo broj generalno od 0-6), koja može biti opciono supstituisana. Kada je supstituisana, alkilenska grupa poželjno je supstituisana na jednoj ili više metilenskih grupa sa grupom C1-C6alkil (obuhvatajući ciklopropilnu grupu ili t-butilnu grupu), ali takođe može biti supstituisana sa jednom ili više halo grupa, poželjno od 1 do 3 halo grupe ili jednom ili dve hidroksilne grupe, O-(C1-C6alkil) grupe ili bočnim lancima aminokiselina kao što je drugačije opisano ovde. U određenim realizacijama, alkilenska grupa može biti supstituisana uretanskom ili alkoksi grupom (ili drugom grupom) koja je dalje supstituisana lancem polietilen glikola (od 1 do 10, poželjno 1 do 6, često 1 do 4 jedinice etilen glikola) kojima je supstituisan (poželjno, ali ne isključivo na distalnom kraju lanca polietilen glikola) alkilni lanac supstituisan sa jednom halogenom grupom, poželjno hlornom grupom. U još nekim realizacijama, alkilenska (često, metilenska) grupa, može biti supstituisana sa grupom bočnog lanca amino kiseline kao što je grupa bočnog
2
lanca prirodne ili neprirodne amino kiseline, na primer, alanin, β-alanin, arginin, asparagin, asparaginska kiselina, cistein, cistin, glutaminska kiselina, glutamin, glicin, fenilalanin, histidin, izoleucin, lizin, leucin, metionin, prolin, serin, treonin, valin, triptofan ili tirozin.
[0083] Termin "nesupstituisan" će značiti supstituisan samo sa atomima vodonika. Opseg atoma ugljenika koji obuhvata C0znači da je ugljenik odsutan i da je zamenjen sa H. Dakle, raspon atoma ugljenika koji je C0-C6obuhvata atome ugljenika od 1, 2, 3, 4, 5 i 6 i za C0, H stoji umesto ugljenika.
[0084] Termin "supstituisan" ili "opciono supstituisan" će značiti nezavisno (tj., gde se pojavljuje više od supstituenata, svaki supstituent je nezavisan od drugog supstituenta) jedan ili više supstituenata (nezavisno do pet supstituenata, poželjno do tri supstituenta, često 1 ili 2 supstituenta na delu u jedinjenju u skladu sa ovim otkrićem i mogu obuhvatati supstituente koji sami mogu biti dalje supstituisani) na poziciji ugljenika (ili azota) bilo gde na molekulu unutar konteksta, i obuhvata kao supstituente hidroksil, tiol, karboksil, cijano (C=N), nitro (NO2), halogen (poželjno, 1, 2 ili 3 halogena, posebno na alkilu, posebno metilnu grupu kao što je trifluorometil), alkilnu grupu (poželjno, C1-C10, poželjnije, C1-C6), aril (posebno fenil i supstituisani fenil, na primer benzil ili benzoil), alkoksi grupu (poželjno, C1-C6alkil ili aril, obuhvatajući fenil i supstituisani fenil), tioetar (C1-C6alkil ili aril), acil (poželjno, C1-C6acil), estar ili tioestar (poželjno, C1-C6alkil ili aril) obuhvatajući alkilen estar (tako da je veza na alkilenskoj grupi, pre nego na estarskoj funkciji koja je poželjno supstituisana sa C1-C6alkilom ili arilnom grupom), poželjno, C1-C6alkil ili aril, halogen (poželjno, F ili Cl), amin (obuhvatajući pet- ili šesteročlani ciklični alkilen amin, koji dalje obuhvata C1-C6alkil amin ili C1-C6dialkil amin čije alkilnu grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve hidroksilne grupe) ili opciono supstituisanu grupu -N(C0-C6alkil)C(O)(O-C1-C6alkil) (koja može biti opciono supstituisan sa lancem polietilen glikola za koji je dalje vezana alkilna grupa koja sadrži jedan halogen, poželjno supstituent hlor), hidrazin, amido, koji je poželjno supstituisan sa jednom ili dve grupe C1-C6alkil (obuhvatajući karboksamid koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe C1-C6alkil), alkanol (poželjno, C1-C6alkil ili aril), ili alkanska kiselina (poželjno, C1-C6alkil ili aril). Supstituenti u skladu sa ovim otkrićem mogu obuhvatati, na primer grupe -SiR1R2R3gde je svaki od R1i R2kako je ovde opisano drugačije i R3je H ili grupa C1-C6alkil, poželjno R1, R2, R3u ovom kontekstu je grupa C1-C3alkil (obuhvatajući izopropilnu ili t-butilnu grupu). Svaka od gore opisanih grupa može biti direktno povezana sa supstituisanim delom ili alternativno, supstituent može biti vezan za supstituisani deo (poželjno
2
u slučaju arilnog ili heteroarilnog dela) preko opciono supstituisanog -(CH2)m- ili alternativno opciono supstituisane grupe -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- ili -(CH2CH2O)m-, koja može biti supstituisana sa bilo kojim ili više od gore opisanih supstituenata. Alkilenske grupe -(CH2)m-ili grupe -(CH2)n- ili drugi lanci kao što su lanci etilen glikola, kao što je gore identifikovano, mogu biti supstituisani bilo gde u lancu. Poželjni supstituenti na alkilenskim grupama obuhvataju halogen ili C1-C6(poželjno C1-C3) alkilne grupe, koje mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili dve hidroksilne grupe, jednom ili dve etarske grupe (O-C1-C6grupe), do tri halo grupe (poželjno F), ili bočni deo amino kiseline kao što je drugačije opisano ovde i opciono supstituisani amid (poželjno karboksamid supstituisan kao što je gore opisano) ili uretanske grupe (često sa jednim ili dva supstituenta C0-C6alkil, koje grupe mogu biti dalje supstituisane). U određenim realizacijama, alkilenska grupa (često jedna metilenska grupa) je supstituisana sa jednom ili dve opciono supstituisane grupe C1-C6alkil, poželjno grupom C1-C4alkil, najčešće metil ili O-metil grupama ili bočnim lancem aminokiseline kako je drugačije opisano ovde. U ovom otkriću, deo u molekulu može biti opciono supstituisan sa do pet supstituenata, poželjno sa do tri supstituenta. Najčešće, u ovom pronalasku, delovi koji su supstituisani su supstituisani sa jednim ili dva supstituenta.
[0085] Termin "supstituisan" (svaki supstituent je nezavisan od bilo kog drugog supstituenta) u okviru svog konteksta upotrebe takođe će značiti C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halogen, amido, karboksamido, sulfon, uključujući sulfonamid, keto, karboksi, C1-C6estar (oksiestar ili karbonilestar), C1-C6keto, uretan -O-C(O)-NR1R2ili -N(R1)-C(O)-O-R1, nitro, cijano i amin (posebno obuhvatajući C1-C6alkilen-NR1R2, mono- ili di- C1-C6alkil supstituisane amine koji mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili dve hidroksilne grupe).Svaka od ovih grupa sadrži između 1 i 6 atoma ugljenika, osim ako u kontekstu nije drugačije naznačeno. U određenim realizacijama, poželjni supstituenti će obuhvatati na primer, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (here, m i n su u kontekstu, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6), -S-, -S(O)-, SO2- ili -NH-C(O)-NH-, - (CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6alkil, -(CH2)nO-(C1-C6alkil), -(CH2)nC(O)-(C1-C6alkil), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6alkil), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6alkil), -(CH2)nNHC(O)-R1, - (CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6alkil, -(OCH2)nO-(C1-C6alkil), - (CH2O)nC(O)-(C1-C6alkil), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS(RSje C1-C6alkil ili -(CH2)mNR1R2grupu), NO2, CN ili halogen (F, Cl, Br, I, poželjno F ili Cl), u zavisnosti od konteksta upotrebe supstituenta. R1i R2su svaki, unutar konteksta, H ili grupa C1-C6alkil (koja može biti opciono supstituisana sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halogene grupe, poželjno fluorom). Termin "supstituisan" će
2
takođe značiti, u okviru hemijskog konteksta definisanog jedinjenja i korišćenog supstituenta, opciono supstituisanu arilnu ili heteroarilnu grupu ili opciono supstituisanu heterocikličnu grupu kako je ovde drugačije opisano. Alkilenske grupe takođe mogu biti supstituisane kako je ovde drugačije otkriveno, poželjno sa opciono supstituisanim grupama C1-C6alkil (poželjno su metil, etil ili hidroksimetil ili hidroksietil, čime se obezbeđuje hiralni centar), bočni lanac aminokiselinske grupe kako je drugačije opisano ovde, amido grupa kao što je gore opisana, ili uretanska grupa O-C(O)-NR1R2grupa gde su R1i R2kao što je ovde drugačije opisano, iako brojne druge grupe takođe mogu da se koriste kao supstituenti.Različiti opciono supstituisani delovi mogu biti supstituisani sa 3 ili više supstituenata, poželjno ne više od 3 supstituenta i poželjno sa 1 ili 2 supstituenta. Napominje se da u slučajevima kada je u jedinjenju na određenoj poziciji molekula potrebna supstitucija (uglavnom zbog valencije), ali nikakva supstitucija nije naznačena, onda se taj supstituent konstruiše ili razume kao H, osim ako je kontekst supstitucija drugačije sugeriše.
[0086] Termin "aril" ili "aromatičan", u kontekstu, odnosi se na supstituisani (kao što je ovde drugačije opisano) ili nesupstituisani monovalentni aromatični radikal koji ima jedan prsten (npr. benzen, fenil, benzil) ili kondenzovane prstenove (npr. naftil, antracenil, fenantrenil, itd.) i mogu biti vezani za jedinjenje u skladu sa ovim otkrićem na bilo kojoj dostupnoj stabilnoj poziciji na prstenu(ima) ili kako je drugačije naznačeno u predstavljenoj hemijskoj strukturi. Drugi primeri arilnih grupa, u kontekstu, mogu obuhvatati heterociklične aromatične sisteme prstenova, „heteroarilne“ grupe koje imaju jedan ili više atoma azota, kiseonika ili sumpora u prstenu (monociklični) kao što su imidazol, furil, pirol, furanil, tien, tiazol, piridin, piridin, pirimidin, pirazin, triazol, oksazol ili kondenzovani sistemi prstena kao što su indol, hinolin, indolizin, azaindolizin, benzofurazan, itd., između ostalih, koji mogu biti opciono supstituisani kao što je gore opisano. Među heteroaril grupama koje se mogu pomenuti obuhvaćena su heteroaril grupe koje sadrže azot kao što su pirol, piridin, piridon, piridazin, pirimidin, pirazin, pirazol, imidazol, triazol, triazin, tetrazol, indol, izoindol, indolizin, azaindolizin, purin, indazol, hinolin, dihidrohinolin, tetrahidrohinolin, izohinolin, dihidroizohinolin, tetrahidroizohinolin, hinolizin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, imidazopiridin, imidazotriazin, pirazinopiridazin, akridin, fenantridin, karbazol, karbazolin, pirimidin, fenantrolin, fenacen, oksadiazol, benzimidazol, pirolopiridin, pirolopirimidin i piridopirimidin; aromatični heterocikli koji sadrže sumpor, kao što su tiofen i benzotiofen; aromatični heterocikli koji sadrže kiseonik kao što su furan, piran, ciklopentapiran, benzofuran i izobenzofuran; i aromatični heterocikli koji se sastoje od 2 ili više heteroatoma izabranih
2
između azota, sumpora i kiseonika, kao što su tiazol, tiadizol, izotiazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazin, izoksazol, furazan, fenoksazin, pirazoloksazol, imidazotiazol, tienofuran, furopirol, piridoksazin, furopiridin, furopirimidin, tienopirimidin i oksazol, između ostalih, od kojih svi mogu biti opciono supstituisani.
[0087] Termin "supstituisani aril" se odnosi na aromatičnu karbocikličnu grupu koja se sastoji od najmanje jednog aromatičnog prstena ili više kondenzovanih prstenova od kojih je najmanje jedan aromatičan, pri čemu su prsten(i) supstituisani jednim ili više supstituenata. Na primer, arilna grupa može da sadrži supstituent(e) odabrane od: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) alkil, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)alkil, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)alkil, amin, mono- ili di-(C1-C6alkil) amin pri čemu je alkilna grupa na aminu opciono supstituisana sa 1 ili 2 hidroksilne grupe ili do tri halo (poželjno F, Cl) grupe, OH, COOH, C1-C6alkil, poželjno CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, ili CN grupom (od kojih svaka može biti supstituisana na orto-, meta- i/ili para- pozicijama fenilnog prstena, poželjno para opciono supstituisana fenilna grupa (sama fenil grupa je poželjno supstituisana veznom grupom vezanom za ABM grupu, obuhvatajući ULM grupu), i/ili najmanje jednu od F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, ili CN grupa (in orto-, meta- i/ili para- pozicijama fenilnog prstena, poželjno para-), naftil grupa, koja može biti opciono supstituisana, opciono supstituisani heteroaril, poželjno opciono supstituisani izoksazol obuhvatajući metil supstituisani izoksazol, opciono supstituisani oksazol obuhvatajući metil supstituisani oksazol, opciono supstituisani tiazol obuhvatajući metil supstituisani tiazol, opciono supstituisani izotiazol obuhvatajući metil supstituisani izotiazol, opciono supstituisani pirol obuhvatajući metil supstituisani pirol, opciono supstituisani imidazol obuhvatajući metilimidazol, opciono supstituisani benzimidazol ili metoksibenzilimidazol, opciono supstituisan oksimidazol ili metiloksimidazol, opciono supstituisanu diazol grupu, obuhvatajući metildiazol grupu, opciono supstituisanu triazol grupu, obuhvatajući metil supstituisanu triazol grupu, opciono supstituisanu piridin grupu, obuhvatajući halo-(poželjno, F) ili metil supstituisanu piridinsku grupu ili oksapiridinsku grupu (gde je piridinska grupa povezana sa fenilom grupom sa kiseonikom), opciono supstituisani furan, opciono supstituisani benzofuran, opciono supstituisani dihidrobenzofuran, opciono supstituisani indol, indolizin ili azaindolizin (2, 3, ili 4-azaindolizin), opciono supstituisani hinolin, i njihove kombinacije.
[0088] "Karboksil" označava grupu --C(O)OR, gde R je vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril, dok ovi generički supstituenti imaju značenja koja su identična definicijama odgovarajuće ovde definisane grupe.
[0089] Termin "heteroaril" ili "hetaril" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na opciono supstituisani hinolin (koji može biti vezan za farmakofor ili supstituisan na bilo kom atomu ugljenika unutar hinolinskog prstena), opciono supstituisani indol (obuhvatajući dihidroindol), opciono supstituisani indolizin, opciono supstituisani azaindolizin (2, 3 ili 4-azaindolizin) opciono supstituisani benzimidazol, benzodiazol, benzoksofuran, opciono supstituisani imidazol, opciono supstituisani izoksazol, opciono supstituisani oksazol (poželjno metil supstituisani), opciono supstituisani diazol, opciono supstituisani triazol, a tetrazol, opciono supstituisani benzofuran, opciono supstituisani tiofen, opciono supstituisani tiazol (poželjno metil i/ili tiol supstituisani), opciono supstituisani izotiazol, opciono supstituisani triazol (poželjno 1,2,3-triazol supstituisan sa metilnom grupom, triizopropilsilil grupom, opciono supstituisanom -(CH2)m-O-C1-C6alkil grupom ili opciono supstituisanom -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6alkil grupom), opciono supstituisani piridin (2-, 3, ili 4-piridin) ili grupa prema hemijskoj strukturi:
pri čemu
S<c>je CHR<SS>, NR<URE>, ili O;
R<HET>je H, CN, NO2, halo (poželjno Cl ili F), opciono supstituisan C1-C6alkil (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe (npr. CF3), opciono supstituisan O(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe) ili opciono supstituisana acetilenska grupa -C≡C-Ragde Raje H ili grupa C1-C6alkil (poželjno C1-C3alkil);
1
R<SS>je H, CN, NO2, halo (poželjno F ili Cl), opciono supstituisani C1-C6alkil (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilnu grupe ili do tri halo grupe), opciono supstituisan O-(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili do tri halo grupe) ili opciono supstituisani -C(O)(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe);
R<URE>je H, C1-C6alkil (poželjno H ili C1-C3alkil) ili -C(O)(C1-C6alkil), od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halogena, poželjno fluorne grupe, ili opciono supstituisani heterocikl, na primer piperidin, morfolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, piperidin, piperazin, od kojih je svaka opciono supstituisana, i
Y<C>je N ili C-R<YC>, gde R<YC>je H, OH, CN, NO2, halo (poželjno Cl ili F), opciono supstituisan C1-C6alkil (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe (npr. CF3), opciono supstituisan O(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe) ili opciono supstituisana acetilenska grupa -C≡C-Ragde Raje H ili grupa C1-C6alkil (poželjno C1-C3alkil).
[0090] Termini "aralkil" i "heteroarilalkil" odnose se na grupe koje sadrže i aril ili, redom, heteroaril, kao i alkil i/ili heteroalkil i/ili karbociklične i/ili heterocikloalkil sisteme prstena prema gornjim definicijama.
[0091] Termin "arilalkil" kako se ovde koristi odnosi se na arilnu grupu kao što je gore definisana, a koja je pridodata gore definisanoj alkilnoj grupi. Arilalkil grupa je vezana za matični deo preko alkilne grupe pri čemu je alkilna grupa jedan do šest atoma ugljenika. Arilna grupa u grupi arilalkil može biti supstituisana kao što je gore definisano.
[0092] Termin "heterocikl" se odnosi na cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom, npr. N, O ili S, i može biti aromatična (heteroaril) ili nearomatična. Dakle, heteroarilni delovi su podvedeni pod definiciju heterocikla, u zavisnosti od konteksta njegove upotrebe. Primeri heteroaril grupa su opisani gore.
[0093] Primeri heterociklika obuhvataju: azetidinil, benzimidazolil, 1,4-benzodioksanil, 1,3-benzodioksolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotienil, dihidroimidazolil, dihidropiranil, dihidrofuranil, dioksanil, dioksolanil, etilenureu, 1,3-dioksolan, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, furil, homopiperidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, indolil, izohinolinil,
2
izotiazolidinil, izotiazolil, izoksazolidinil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oksazolidinil, oksazolil, piridon, 2-pirolidon, piridin, piperazinil, N-metilpiperazinil, piperidinil, ftalimid, sukcinimid, pirazinil, pirazolinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, hinolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrohinolin, tiazolidinil, tiazolil, tienil, tetrahidrotiofen, oksan, oksetanil, oksatiolanil, tian između ostalih.
[0094] Heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa članom izabranim iz grupe koju čine alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisani alkoksi, aminokiloksilaksilamino, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklični, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SOaril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituisani alkil, -SO2-aril, okso (=O), i -SO2-heteroaril. Takve heterociklične grupe mogu imati jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. Primeri azotnih heterocikla i heteroarila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, morfolino, piperidinil, tetrahidrofuranil, i slično kao i heterocikli koji sadrže N-alkoksi-azot. Termin "heterociklični" takođe obuhvata biciklične grupe u kojima je bilo koji od heterocikličnih prstenova fuzionisan sa benzenskim prstenom ili cikloheksanskim prstenom ili drugim heterocikličnim prstenom (na primer, indolil, hinolil, izohinolil, tetrahidrohinolil i slično).
[0095] Termin "cikloalkil" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na univalentne grupe dobijene iz monocikličnih ili policikličnih alkilnih grupa ili cikloalkana, kao što je ovde definisano, npr., zasićene monociklične ugljovodonične grupe koje imaju od tri do dvadeset atoma ugljenika u prstenu, obuhvatajući, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Termin "supstituisani cikloalkil" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na monocikličnu ili policikličnu alkilnu grupu i supstituisana je jednim ili više supstituenata, na primer, amino, halogen, alkil, supstituisani alkil, karboksi, karbilmerkapto, aril, nitro, merkapto ili sulfo, dok ove generičke supstituentske grupe imaju značenja koja su identična definicijama odgovarajućih grupa kako su definisane u ovom opisu.
[0096] ""Heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu ili policikličnu alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom ugljenika u prstenu njene ciklične strukture zamenjen sa heteroatomom izabranim iz grupe koju čine N, O, S ili P. "Supstituisani heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu ili policikličnu alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom ugljenika u prstenu njegove ciklične strukture zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koju čine N, O, S ili P i grupa sadrži jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, supstituisani alkil, karbiloksi, karbilmerkapto, aril, nitro, merkapto ili sulfo, dok ove generičke supstituentske grupe imaju značenja koja su identična definicijama odgovarajućih grupa kako su definisane u ovom opisu.
[0097] Termin "hidrokarbil" označava jedinjenje koje sadrži ugljenik i vodonik i koje može biti potpuno zasićeno, delimično nezasićeno ili aromatično i obuhvata arilne grupe, alkilne grupe, alkenilne grupe i alkinilne grupe.
[0098] U bilo kojoj od ovde opisanih realizacija W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A, i Rn mogu nezavisno da budu kovalentno spregnuti sa veznim delom i/ili vezni deo za koji je vezana jedna ili više ABM, ULM, CLM ili CLM' grupa.
[0099] Primeri CLM-ova obuhvataju one prikazane ispod, kao i one 'hibridne' molekule koje nastaju kombinacijom 1 ili više različitih karakteristika prikazanih u molekulima ispod, gde Rn sadrži 1-4 nezavisno odabrane funkcionalne grupe ili atoma, i opciono, od kojih je jedan modifikovan da bude kovalentno spojen sa ABM, hemijskom veznom grupom (L), ULM, CLM (ili CLM') ili njihovom kombinacijom.
4
Primeri veznih delova
[0100] Jedinjenja kao što su ovde opisana obuhvataju jedan ili više ABM-ova hemijski povezanih ili spregnutih na jedan ili više ULM-ova ili CLM-ova preko hemijskog veznog dela (L). Vezni deo L može da sadrži jednu ili više kovalentno povezanih strukturnih jedinica (npr., -A1...Aq- ili -Aq-), pri čemu A1je grupa spregnuta na ABM, i Aqje grupa spregnuta na ULM.
[0101] Određene vezne grupe L iz primera su odabrane od Aq-;
Aqje grupa koja je povezana sa ULM ili ABM delom; i
q je ceo broj veći ili jednak 1,
pri čemu Aqje izabran iz grupe koju čine, veza, CR<L1>R<L2>, O, S, SO, SO2, NR<L3>, SO2NR<L3>, SONR<L3>, CONR<L3>, NR<L3>CONR<L4>, NR<L3>SO2NR<L4>, CO, CR<L1>=CR<L2>, C≡C, SiR<L1>R<L2>, P(O)R<L1>, P(O)OR<L1>, NR<L3>C(=NCN)NR<L4>, NR<L3>C(=NCN), NR<L3>C(=CNO2)NR<L4>, C3-11cikloalkil opciono supstituisan sa 0-6 R<L1>i/ili R<L2>grupa, C5-13spirocikloalkil opciono supstituisan sa 0-9 R<L1>i/ili R<L2>grupa, C3-11heterociklil opciono supstituisan sa 0-6 R<L1>i/ili R<L2>grupa, C5-13spiroheterocikloalkil opciono supstituisan sa 0-8 R<L1>i/ili R<L2>grupa, aril opciono supstituisan sa 0-6 R<L1>i/ili R<L2>grupa, heteroaril opciono supstituisan sa 0-6 R<L1>i/ili R<L2>grupa, gde su R<L1>ili R<L2>, svaki nezavisno, opciono povezani sa drugim grupama da formiraju cikloalkilni i/ili heterociklilni deo, opciono supstituisan sa 0-4 grupe R<L5>;
R<L1>, R<L2>, R<L3>, R<L4>i R<L5>su, svaki nezavisno, H, halo, C1-8alkil, OC1-8alkil, SC1-8alkil, NHC1-
8alkil, N(C1-8alkil)2, C3-11cikloalkil, aril, heteroaril, C3-11heterociklil, OC1-8cikloalkil, SC1-
8cikloalkil, NHC1-8cikloalkil, N(C1-8cikloalkil)2, N(C1-8cikloalkil)(C1-8alkil), OH, NH2, SH, SO2C1-8alkil, P(O)(OC1-8alkil)(C1-8alkil), P(O)(OC1-8alkil)2, CC-C1-8alkil, CCH, CH=CH(C1-
8alkil), C(C1-8alkil)=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=C(C1-8alkil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alkil)3, Si(OH)(C1-8alkil)2, COC1-8alkil, CO2H, halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-
8alkil, SO2N(C1-8alkil)2, SONHC1-8alkil, SON(C1-8alkil)2, CONHC1-8alkil, CON(C1-8alkil)2, N(C1-8alkil)CONH(C1-8alkil), N(C1-8alkil)CON(C1-8alkil)2, NHCONH(C1-8alkil), NHCON(C1-
8alkil)2, NHCONH2, N(C1-8alkil)SO2NH(C1-8alkil), N(C1-8alkil) SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH(C1-8alkil), NH SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH2.
[0102] q je ceo broj koji može biti veći ili jednak 0. q može biti ceo broj veći ili jednak 1.
[0103] U određenim primerima, na primer, gde je q veće od 2, Aqje grupa koja je povezana sa ULM, i A1i Aqsu povezani preko strukturnih jedinica veznih delova (L).
[0104] U određenim primerima, na primer, gde q je 2, Aqje grupa koja je povezana sa A1i sa ULM.
[0105] U određenim primerima, npr., gde q je 1, struktura grupe veznog dela L je -A1-, i A1je grupa koja je povezana sa ULM delom i ABM delom.
[0106] U određenim primerima, vezni deo (L) obuhvata grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koju čine:
-NR(CH2)n-(niži alkil)-, -NR(CH2)n-(niži alkoksil)-, -NR(CH2)n-(niži alkoksil)-OCH2-, -NR(CH2)n-(niži alkoksil)-(niži alkil)-OCH2-, -NR(CH2)n-(cikloalkil)-(niži alkil)-OCH2-, -NR(CH2)n-(hetero cikloalkil)-, -NR(CH2CH2O)n-(niži alkil)-O-CH2-, - NR(CH2CH2O)n-(hetero cikloalkil)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-Aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(ciklo alkil)-O-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(ciklo alkil)-O-Aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(niži alkil)-NH-Aril-O-CH2-, - NR(CH2CH2O)n-(niži alkil)-O-Aril-CH2, -NR(CH2CH2O)n-cikloalkil-O-Aril-, - NR(CH2CH2O)n-cikloalkil-O-(hetero aril)!-, -NR(CH2CH2)n-(cikloalkil)-O-(heterocikl)-CH2, -NR(CH2CH2)n-(heterocikl)-(heterocikl)-CH2, -N(R1R2)-(heterocikl)-CH2; gde
n može biti od 0 do 10;
R može biti H, niži alkil;
R1 i R2 mogu formirati prsten sa veznim N.
[0107] U određenim primerima, vezni deo (L) obuhvata grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koju čine: -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-
4
O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
pri čemu
m, n, o, p, q, i r su svaki nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
kada je broj nula, nema veze N-O ili O-O
R je H, metil ili etil; i
X je H ili F.
[0108] U određenim primerima, vezni deo (L) obuhvata grupu predstavljenu opštom strukturom:
pri čemu m može biti 2, 3, 4, 5.
[0109] U određenim primerima, vezni deo (L) obuhvata grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koju čine:
�
�
�
�
pri čemu n i m su svaki nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; i X je H, ili F.
4
[0110] Vezni deo može biti opciono supstituisan (poli)etilenglikol koji ima između 1 i oko 100 jedinica etilen glikola, između oko 1 i oko 50 jedinica etilen glikola, između 1 i oko 25 jedinica etilen glikola, između oko 1 i 10 jedinica etilen glikola, između 1 i oko 8 jedinica etilen glikola i 1 i 6 jedinica etilen glikola, između 2 i 4 jedinica etilen glikola, ili opciono supstituisane alkilne grupe interdispergovane sa opciono supstituisanim, atomima O, N, S, P ili Si. Vezni deo može biti supstituisan sa arilom, fenilom, benzilom, alkilom, alkilenom ili heterocikličnom grupom. Vezni deo može biti asimetričan ili simetričan.
[0111] Vezni deo može biti supstituisana ili nesupstituisana polietilen glikol grupa veličine od oko 1 do oko 12 jedinica etilen glikola, između 1 i oko 10 jedinica etilen glikola, oko 2 oko 6 jedinica etilen glikola, između oko 2 i 5 jedinica etilen glikola, između oko 2 i 4 jedinice etilen glikola.
[0112] Ovo otkriće je takođe usmereno na jedinjenje koje sadrži ABM grupu kao što je gore opisano koja se vezuje za ciljni protein (npr. androgeni receptor) ili polipeptid, koji je ubikvitiniran ubikvitin ligazom i hemijski je vezan direktno sa ULM grupom ili preko veznog dela L, ili ABM je alternativno ULM' grupa koja je takođe deo koji vezuje ubikvitin ligazu, koji može biti ista ili drugačija od ULM grupe kao što je gore opisano i povezana je direktno sa ULM grupom direktno ili preko veznog dela; i L je vezni deo kako je gore opisano koji može biti prisutan ili odsutan i koji hemijski (kovalentno) povezuje ULM sa ABM, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer, solvat ili polimorf.
[0113] ULM može pokazati aktivnost ili se vezati za E3 ubikvitin ligazu sa IC50manjim od oko 200 µM. IC50se može odrediti prema bilo kojoj metodi poznatoj u tehnici, na primer, testom fluorescentne polarizacije.
[0114] U određenim dodatnim realizacijama, bifunkcionalna jedinjenja koja su ovde opisana pokazuju aktivnost sa IC50manjim od oko 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 mM, ili manjim od oko 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 µM, ili manjim od oko 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 nM.
[0115] Iako ULM grupa i ABM grupa mogu biti kovalentno povezane sa veznim delom preko bilo koje grupe koja je odgovarajuća i stabilna u odnosu na hemiju veznog dela, u poželjnim aspektima ovog otkrića, linker je nezavisno kovalentno vezan za ULM grupu i ABM grupu
4
poželjno preko amida, estra, tioestra, keto grupe, karbamata (uretana), ugljenika ili etra, od kojih svaka grupa može biti umetnuta bilo gde u ULM grupi i ABM grupi kako bi se obezbedilo maksimalno vezivanje ULM grupe na ubikvitin ligazu i ABM grupu na ciljnom proteinu koji treba da se razgradi. U određenim poželjnim aspektima, linker može biti vezan za opciono supstituisanu alkil, alkilen, alken ili alkin grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu na ULM i/ili ABM grupama.
Primeri delova koji vezuju androgene (ABM-ovi)
[0116] Opis takođe daje AR vezujuće delove (ABM), koji su u određenim aspektima i realizacijama spojeni na vezni deo i/ili ULM kao što je ovde opisano.
[0117] U bilo kom od ovde opisanih jedinjenja, ABM sadrži hemijski deo koji se vezuje za androgeni receptor (AR). U literaturi su opisana različita jedinjenja koja vezuju androgene receptore, obuhvatajući različite derivate androgena kao što su testosteron, dihidrotestosteron i metribolon (takođe poznat kao metiltrienolon ili R1881), i nesteroidna jedinjenja kao što su bikalutamid, enzalutamid. Oni sa uobičajenim iskustvom u tehnici bi razumeli da se ova jedinjenja koja vezuju za androgen receptor mogu potencijalno koristiti kao ABM deo u PROTAC jedinjenju. Takva literatura obuhvata, ali nije ograničena na, G. F. Allan i dr. Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R. H. Bradbury i dr. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20115442-5445; C. Guo i dr. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20122572-2578; P. K. Poutiainen i dr. J. Med. Chem.2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe i dr. J. Med. Chem.
2013, 56, 8280 - 8297; M. E. Jung i dr., J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796.
[0118] ABM može sadržavati strukturu izabranu između, ali ne ograničavajući se na strukture prikazane ispod, gde isprekidana linija označava tačku vezivanja veznog dela ili ULM-a:
pri čemu:
W<1>je aril, heteroaril, biciklični, ili biheterociklični, svaki nezavisno supstituisan sa 1 ili više H, halo, hidroksil, nitro, CN, C=CH, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), C1-6alkoksil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili CF3;
Y<1>, Y<2>su svaki nezavisno NR<Y1>, O, S;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, C=S, SO, SO2, heteroaril, ili aril; Q je 3-6 člani prsten sa 0-4 heteroatoma, opciono supstituisan sa 0-6 R<Q>, svaki R<Q>je nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), halogen, C1-6alkoksi, ili 2 R<Q>grupe uzete zajedno sa atomom za koji su vezane, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
R<1>, R<2>, R<a>, R<b>, R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), halogen, C1-6alkoksi, ciklični, heterociklični, ili R<1>, R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
W<2>je veza, C1-6alkil, C1-6heteroalkil, O, aril, heteroaril, aliciklični, heterociklični, biheterociklični, biaril, ili biheteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1-10 R<W2>;
1
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više F), -OR<W2A>, C3-6cikloalkil, C4-6cikloheteroalkil, C1-6aliciklični (opciono supstituisan), heterociklični (opciono supstituisan), aril (opciono supstituisan), ili heteroaril (opciono supstituisan), biciklični heteroaril ili aril, OC1-3alkil (opciono supstituisan), OH, NH2, NR<Y1>R<Y2>, CN; i
R<W2A>je H, C1-6alkil (linearni, razgranati), ili C1-6heteroalkil (linearni, razgranati), svaki opciono supstituisan sa cikloalkilom, cikloheteroalkilom, arilom, heterociklom, heteroarilom, halo, ili OC1-3alkilom.
[0119] W<2>može biti kovalentno spregnut za jednu ili više ULM ili CLM grupa, ili vezni deo na koji je vezana jedna ili više ULM ili CLM grupa kao što je ovde opisano.
W<1>može biti
pri čemu svaki R22je nezavisno halo, H, opciono supstituisan alkil, haloalkil, cijano, ili nitro; i
svaki R23je nezavisno H, halo, CF3, opciono supstituisan alkil, alkoksi, haloalkil, cijano, ili nitro.
[0120] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
2
[0121] U posebnim primerima, ABM obuhvata strukturu izabranu od sledećih struktura prikazanih ispod, gde
označava tačku vezivanja veznog dela ili ULM-a:
pri čemu:
R<Q2>je H, halogen, CH3ili CF3;
R<Q3>je H, halo, hidroksil, nitro, CN, C=CH, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), C1-6alkoksil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili CF3;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, heteroaril, ili aril,
R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, ili C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil, ciklični ili heterociklični); i
R<Q>svaki nezavisno je H, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, ili C1-6alkoksil), ili dva R<Q>zajedno sa atomom za koji su vezani, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma.
[0122] U posebnom primeru, svaki R<Q>je nezavisno H ili CH3. U drugom primeru R<Q3>je CN.
[0123] U posebnim primerima, ABM obuhvata strukturu izabranu od sledećih struktura prikazanih ispod, gde
označava tačku vezivanja veznog dela ili ULM-a:
pri čemu:
R<Q2>je H, halogen, CN, CH3ili CF3; i
R<Q3>je H, halo, hidroksil, nitro, CN, C=CH, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), C1-6alkoksil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili CF3; .
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, heteroaril, ili aril; i
4
R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil, ciklični ili heterociklični); i
X je N ili C.
[0124] U posebnom primeru R<Q3>je CN.
[0125] U određenim dodatnim primerima, ABM sadrži strukturu prikazanu ispod, gde isprekidana linija označava tačku vezivanja veznog dela ili ULM ili CLM:
pri čemu:
W<1>je
svaki R22je nezavisno H ili -CN;
svaki R23je nezavisno H, halo, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), C1-C6alkoksi, ili -CF3;
Y<3>je veza ili O;
Y<4>je veza ili NH;
Y<5>je veza, C=O, C1-C6heteroaril, ili C1-C6aril;
R<1>, R<2>, su svaki nezavisno H, ili C1-C6alkil (linearni ili razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, ili C1-6alkoksil);
W<2>je veza, C1-6aril, C1-6heteroaril, C1-6aliciklični, ili C1-6heterociklični, biheterociklični, biaril, ili biheteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1-10 R<W2>; i
svaki R<W2>je nezavisno H, ili halo; i
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična.
[0126] W<2>može biti kovalentno vezan za jednu ili više ULM ili CLM grupa, ili vezni deo za koji je vezana jedna ili više ULM ili CLM grupa kao što je ovde opisano.
[0127] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0128] W<2>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0129] U određenim primerima, ABM sadrži strukturu izabranu između, ali nije ograničena na strukture prikazane ispod, gde isprekidana linija označava tačku vezivanja veznog dela ili ULM-a:
pri čemu W<1>je
svaki R22je nezavisno H ili -CN;
svaki R23je nezavisno H, halo, ili -CF3;
Y<1>, Y<2>su svaki nezavisno O ili S;
R<1>, R<2>, su svaki nezavisno H ili metilna grupa;
W<2>je veza, C1-6aril, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<W2>; i
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više F), OC1-3alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više -F).
[0130] W<2>može biti kovalentno spregnut za jednu ili više ULM ili CLM grupa, ili vezni deo za koji je vezana jedna ili više ULM ili CLM grupa kao što je ovde opisano.
[0131] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
i
[0132] W<2>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0133] ABM može biti izabran iz grupe koju čine:
[0134] U određenim primerima, ABM sadrži strukturu:
pri čemu W<1>je aril, ili heteroaril, svaki nezavisno supstituisan sa 1 ili više H, halo, hidroksil, nitro, CN, C=CH, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), C1-6alkoksil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili CF3;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, C=S, SO, SO2, heteroaril, ili aril;
Q je 4-člani aliciklični prsten sa 0-2 heteroatoma, opciono supstituisan sa 0-6 R<Q>, svaki R<Q>je nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), ili 2 R<Q>grupe uzete zajedno sa atomom za koji su vezane, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil);
1
W<2>je veza, C1-6alkil, C1-6heteroalkil, O, C1-6aliciklični, heterociklični, aril, biheterociklični, biaril, ili biheteroaril, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<W2>; i
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više F), C1-6heteroalkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), -OR<W2A>OC1-3alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više -F), C3-6cikloalkil, C4-6cikloheteroalkil (opciono supstituisan), C1-6alkil (opciono supstituisan), C1-6aliciklični (opciono supstituisan), heterociklični (opciono supstituisan), aril (opciono supstituisan), heteroaril (opciono supstituisan), biciklični heteroaril (opciono supstituisan), biciklični aril, OH, NH2, NR<Y1>R<Y2>, ili CN; i R<W2A>je H, C1-6alkil (linearni, razgranati), ili C1-6heteroalkil (linearni, razgranati), svaki opciono supstituisan sa cikloalkilom, cikloheteroalkilom, arilom, heterociklom, heteroarilom, halo, ili OC1-3alkilom.
[0135] Opis takođe obezbeđuje jedinjenje koje se vezuje za androgen receptor i koje sadrži strukturu:
pri čemu W<1>je aril, heteroaril, , biciklični, ili biheterociklični, svaki nezavisno supstituisan sa 1 ili više H, halo, hidroksil, nitro, CN, C=CH, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), C1-6alkoksil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili CF3;
Y<1>, Y<2>su svaki nezavisno NR<Y1>, O, ili S;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, C=S, SO, SO2, heteroaril, ili aril; Q je 3-6 člani aliciklični ili aromatični prsten sa 0-4 heteroatoma, opciono supstituisan sa 0-6 R<Q>, svaki R<Q>, je nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), ili 2 R<Q>grupe uzete zajedno sa atomom za koji su vezane, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
R<1>, R<2>, R<a>, R<b>, R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), ili R<1>, R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
W<2>je veza, C1-6alkil, C1-6heteroalkil, O, C1-6aliciklični, heterociklični, aril, biheterociklični, biaril, ili biheteroaril, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<W2>;
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više F), C1-6heteroalkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), -OR<W2A>, OC1-3alkil (opciono
2
supstituisan sa 1 ili više -F), C3-6cikloalkil, C4-6cikloheteroalkil, C1-6alkil (opciono supstituisan), C1-6aliciklični (opciono supstituisan), heterociklični (opciono supstituisan), aril (opciono supstituisan), ili heteroaril (opciono supstituisan), biciklični heteroaril ili aril, OH, NH2, NR<Y1>R<Y2>, CN; i
R<W2A>je H, C1-6alkil (linearni, razgranati), ili C1-6heteroalkil (linearni, razgranati), svaki opciono supstituisan sa cikloalkilom, cikloheteroalkilom, arilom, heterociklom, heteroarilom, halo, ili OC1-3alkilom.
[0136] U određenim primerima, deo koji vezuje androgeni receptor ima strukturu:
svaki R22je nezavisno H ili -CN;
svaki R23je nezavisno H, halo, ili -CF3;
Y<3>je veza ili O;
Q je 4-člani prsten, opciono supstituisan sa 0-4 R<Q>, svaki R<Q>je nezavisno H ili metil; Y4 je veza ili NH;
Y5 je veza, C=O, ili C=S;
svaki W<2>je nezavisno veza, C1-6 aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<W2>, svaki R<W2>je nezavisno H, halo, 6-člani aliciklični prsten sa 1 ili 2 heteroatoma ili 5-člani aromatični prsten sa 1 ili 2 ili 3 heteroatoma.
[0137] W<2>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0138] W<2>može biti kovalentno spregnut za jednu ili više ULM ili CLM grupa, ili vezni deo za koji je vezana jedna ili više ULM ili CLM grupa kao što je ovde opisano.
[0139] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0140] U određenim primerima, deo koji vezuje androgen ima strukturu:
pri čemu W<1>je aril, nezavisno supstituisan sa 1 ili više halo, CN;
Y<3>su svaki nezavisno veza, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O;
Q je 5-člani aromatični prsten sa 1 ili 2 heteroatoma;
R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati);
W<2>je veza, aril, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<W2>; i
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više F), OC1-3alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više -F).
4
[0141] W<2>može biti kovalentno spregnut za jednu ili više ULM ili CLM grupa, ili vezni deo za koji je vezana jedna ili više ULM ili CLM grupa kao što je ovde opisano.
[0142] W<1>može biti
pri čemu je svaki R22nezavisno halo ili CN; i
svaki R23je nezavisno H ili halo.
[0143] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0144] U određenim dodatnim primerima, Q je
[0145] U određenim dodatnim primerima, W<2>je
[0146] U određenim dodatnim primerima, (Y<3>)0-5je
[0147] U određenim primerima, ABM sadrži strukturu izabranu od, ali nije ograničena na strukture prikazane ispod, gde isprekidana linija označava tačku vezivanja veznog dela ili ULM:
svaki R22je nezavisno H ili -CN;
svaki R23je nezavisno H, halo, ili -CF3;
Y<1>, Y<2>su svaki nezavisno O ili S;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, C=S, SO, ili SO2;;
R<1>, R<2>, su svaki nezavisno H ili metilna grupa;
W<2>je veza, C1-6aril, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<W2>; i
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više F), C3-6cikloalkil, C4-6cikloheteroalkil, OC1-3alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više -F).
[0148] W<2>može biti kovalentno spregnut za jednu ili više ULM ili CLM grupa, ili vezni deo za koji je vezana jedna ili više ULM ili CLM grupa kao što je ovde opisano.
[0149] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0150] U određenim dodatnim primerima, W2 je izabran iz grupe koju čine:
[0151] U određenim primerima, ABM sadrži strukturu prikazanu ispod, gde isprekidana linija označava tačku vezivanja veznog dela ili ULM ili CLM:
pri čemu:
W<1>je
svaki R22je nezavisno H ili -CN;
svaki R23je nezavisno H, halo, ili -CF3;
Y<3>je veza ili O;
Y<4>je veza ili NH;
Y<5>je veza, C=O, C1-C6heteroaril, ili C1-C6aril;
R<1>, R<2>, su svaki nezavisno H, ili C1-C6alkil (linearni ili razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, ili C1-6alkoksil);
W<2>je veza, C1-6aril, C1-6heteroaril, C1-6aliciklični, ili C1-6heterociklični, svaki opciono supstituisan sa 1-10 R<W2>; i
svaki R<W2>je nezavisno H, ili halo; i
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična. W<2>može biti kovalentno spregnut za jednu ili više ULM ili CLM grupa, ili vezni deo za koji je vezana jedna ili više ULM ili CLM grupa kao što je ovde opisano.
W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0152] U određenim dodatnim primerima, W<2>je izabran iz grupe koju čine:
[0153] Primeri jedinjenja koji vezuje androgen receptor ABM obuhvataju: trans-2-Hloro-4-[3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril; cis-2-Hloro-4-[3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril; trans 6-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridazin-3-karboksamid; terc-Butil N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamat; trans 4-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid; trans 5-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirazin-2-karboksamid; 2-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamid; 4-Metoksi-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid; trans 1-(2-Hidroksietil)-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]-1H-pirazol-4-karboksamid; 6-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid; trans 4-[(5-Hidroksipentil)amino]-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid; i trans terc-Butil 2-({5-[(4-{[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamoil}fenil)aminopentil}oksi)acetat; i N-((1r,3r)-3-(4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-metilbenzamid.
[0154] Termin "hidrokarbil" će značiti jedinjenje koje sadrži ugljenik i vodonik i koje može biti potpuno zasićeno, delimično nezasićeno ili aromatično i obuhvata arilne grupe, alkilne grupe, alkenilne grupe i alkinilne grupe.
[0155] Termin "nesupstituisan" će značiti supstituisan samo sa atomima vodonika. Raspon atoma ugljenika koji obuhvata C0znači da je ugljenik odsutan i da je zamenjen sa H. Dakle, raspon atoma ugljenika koji je C0-C6obuhvata atome ugljenika od 1, 2, 3, 4, 5 i 6 i za C0, H stoji umesto ugljenika. Termin "supstituisan" ili "opciono supstituisan" će značiti nezavisno (tj., kada se javlja više od supstituenata, svaki supstituent je nezavisan od drugog supstituenta) jedan ili više supstituenata (nezavisno do pet supstituenata, poželjno do tri supstituenta, često 1 ili 2 supstituenta na delu u jedinjenju prema ovom otkriću i mogu obuhvatati supstituente koji sami mogu biti dalje supstituisani) na poziciji ugljenika (ili azota) bilo gde na molekulu unutar konteksta, i obuhvata kao supstituente hidroksil, tiol, karboksil, cijano (C=N), nitro (NO2), halogen (poželjno, 1, 2 ili 3 halogena, posebno na alkilu, posebno metilnu grupu kao što je trifluorometil), alkilnu grupu (poželjno, C1-C10, poželjnije, C1-C6), aril (posebno fenil i supstituisani fenil na primer benzil ili benzoil), alkoksi grupu (poželjno, C1-C6alkil ili aril, obuhvatajući fenil i supstituisani fenil), tioetar (C1-C6alkil ili aril), acil (poželjno, C1-C6acil), estar ili tioestar (poželjno, C1-C6alkil ili aril) uključujući alkilen estar (tako da je veza na alkilenskoj grupi, a ne na estarskoj funkciji koja je poželjno supstituisana sa C1-C6alkilom ili arilnom grupom), poželjno, C1-C6alkil ili aril, halogen (poželjno, za C1), amin (obuhvatajući peto- ili šesteročlani ciklični alkilen amin, koji dalje obuhvata C1-C6alkil amin ili C1-C6dialkil amin čije alkilne grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve hidroksilne grupe) ili opciono supstituisana grupa -N(C0-C6alkil)C(O)(O-C1-C6alkil) (koja može biti opciono supstituisana sa lancem polietilen glikola za koji je dalje vezana alkil grupa koja sadrži jedan halogen, poželjno supstituent koji je hlor), hidrazin, amido, koji je poželjno supstituisan sa jednom ili dve grupe C1-C6alkil (obuhvatajući karboksamid koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe C1-C6alkil), alkanol (poželjno, C1-C6alkil ili aril), ili alkanska kiselina (poželjno, C1-C6alkil ili aril). Supstituenti u skladu sa ovim otkrićem mogu obuhvatati, na primer grupe -SiR1R2R3gde svaki od R1i R2je kao što je ovde drugačije opisano i R3je H ili grupa C1-C6alkil, poželjno R1, R2, R3u ovom kontekstu je grupa C1-C3alkil (obuhvatajući izopropilnu ili t-butilnu grupu). Svaka od gore opisanih grupa može biti direktno povezana sa supstituisanim ostatkom ili alternativno, supstituent može biti vezan za supstituisani deo (poželjno u slučaju arilnog ili heteroarilnog dela) preko opciono supstituisanog -(CH2)m- ili alternativno opciono supstituisanog -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- ili grupe -(CH2CH2O)m-, koja može biti supstituisana sa bilo kojim ili više od gore opisanih supstituenata. Alkilenske grupe -(CH2)m-ili -(CH2)n- grupe ili drugi lanci kao što su lanci etilen glikola, kao što je gore identifikovano, mogu biti supstituisani bilo gde u lancu. Poželjni supstituenti na alkilenskim grupama obuhvataju halogen ili C1-C6(poželjno C1-C3) alkilne grupe, koje mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili dve hidroksilne grupe, jednom ili dve etarske grupe (O-C1-C6grupe), do tri halo grupe (poželjno F), ili bočni lanac amino kiseline kako je drugačije ovde opisano i opciono supstituisani amid (poželjno karboksamid supstituisan kao što je gore opisano) ili uretanske grupe (često sa jednim ili dva C0-C6alkil supstituenta , koje grupe mogu biti dalje supstituisane). U određenim realizacijama, alkilenska grupa (često jedna metilenska grupa) je supstituisana sa jednom ili dve opciono supstituisane C1-C6alkilne grupe, poželjno sa grupom C1-C4alkil, najčešće metil ili O-metil grupama ili bočnim lancem aminokiseline kako je drugačije opisano ovde. U ovom otkriću, deo u molekulu može biti opciono supstituisan sa do pet supstituenata, poželjno do tri supstituenta. Najčešće, u ovom pronalasku, delovi koji su supstituisani, su supstituisani sa jednim ili dva supstituenta.
[0156] Termin "supstituisan" (svaki supstituent je nezavisan od bilo kog drugog supstituenta) takođe će značiti u okviru svog konteksta upotrebe C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halogen, amido, karboksamido, sulfon, obuhvatajući sulfonamid, keto, karboksi, C1-C6estar (oksiestar ili karbonilestar), C1-C6keto, uretan -O-C(O)-NR1R2ili -N(R1)-C(O)-O-R1, nitro, cijano i amin (posebno obuhvatajući C1-C6alkilen-NR1R2, mono- ili di- C1-C6alkil supstituisane amine koji mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili dve hidroksilne grupe). Svaka od ovih grupa sadrži između 1 i 6 atoma ugljenika, osim ako nije drugačije naznačeno u kontekstu. U određenim realizacijama, poželjni supstituenti će obuhvatati na primer, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (ovde, m i n su u kontekstu, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6), -S-, -S(O)-, SO2- ili -NH-C(O)-NH-,-(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6alkil, -(CH2)nO-(C1-C6alkil), -(CH2)nC(O)-(C1-C6alkil), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6alkil), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6alkil), (CH2)nNHC(O)-R1,-(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6alkil, -(OCH2)nO-(C1-C6alkil),-(CH2O)nC(O)-(C1-C6alkil), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS(RSje C1-C6alkil ili -(CH2)m-NR1R2grupa), NO2, CN ili halogen (F, Cl, Br, I, poželjno F ili Cl), u zavisnosti od konteksta upotrebe supstituenta. R1i R2su svaki, unutar konteksta, H ili grupa C1-C6alkil (koja može biti opciono supstituisana sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halogene grupe, poželjno sa fluorom). Termin "supstituisan" će takođe značiti, u okviru hemijskog konteksta definisanog jedinjenja i korišćenog supstituenta, opciono supstituisanu arilnu ili heteroarilnu grupu ili opciono supstituisanu heterocikličnu grupu kako je drugačije ovde opisano. Alkilenske grupe takođe mogu biti supstituisane kako je drugačije ovde otkriveno, poželjno sa opciono supstituisanim C1-C6alkilnim grupama (poželjni su metil, etil ili hidroksimetil ili hidroksietil, čime se obezbeđuje hiralni centar), bočni lanac aminokiselinske grupe kako je drugačije opisano ovde, amido grupa kao što je gore opisana, ili uretanska grupa O-C(O)-NR1R2gde su R1i R2kao što je ovde drugačije opisano, iako se takođe kao supstituenti mogu da koriste brojne druge grupe.Različiti opciono supstituisani delovi mogu biti supstituisani sa 3 ili više supstituenata, poželjno ne više od 3 supstituenta i poželjno sa 1 ili 2 supstituenta. Napominje se da u slučajevima kada je u jedinjenju na određenoj poziciji molekula potrebna supstitucija (uglavnom zbog valencije), ali nikakva supstitucija nije naznačena, onda se taj supstituent konstruiše ili razume kao H, osim ako kontekst supstitucije ne sugeriše drugačije.
Primeri AR-PROTAC jedinjenja
[0157] Kao što je gore opisano, u određenim aspektima, opis obezbeđuje bifunkcionalna PROTAC jedinjenja koja sadrže najmanje jednu ABM grupu, vezni deo, i najmanje jednu ULM (ili CLM) grupu kao što je ovde opisano.
[0158] Takva jedinjenja obuhvataju jedinjenja 1-625 (tj. hemijske strukture opisane u tabeli 2, tabeli 3, tabeli 4, tabeli 5, tabeli 6 i tabeli 7 na slikama 2, 3, 4, 5, 6 i 7 , redom), i njihove soli i polimorfe. Primeri 400, 401, 403, 404, 405, 406, 407, 408 i 414 su oni prema pronalasku.
[0159] U skladu sa ovim otkrićem, jedinjenje je odabrano iz grupe koju čine N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)nikotinamid (400); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (401); N-((1r,4r)-4-(3-
1
hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (403); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (404); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (405); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (406); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (407); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (408); N-((1r,4S)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)pirolidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (414); i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomeri, stereoizomeri ili izotopski derivati.
[0160] Primeri jedinjenja koja nisu u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju: 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10-trioksa-1-azadodekan-12-il}oksi)fenil] -4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (1); 4-(3-{4-[2-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il] amino}etoksi)etoksi]fenil} -4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (2); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10,13,16-pentaoksa-1-azaoktadekan-18-il}oksi)fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (3); 4-[3-(4-{2-[2-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il] amino }etoksi)etoksi] etoksi }fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (4); 4-[3-(4-{3-[2-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etoksi)etoksilpropoksi}fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (5); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10-trioksa-1-azatetradekan-14-il}oksi)fenil] -4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (6); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10-trioksa-1-azatridekan-
2
13-il}oksi)fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (7); 4-(3-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}-4,7,10-trioksa-1-azadodekan-12-il)oksi]fenil}-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (8); 4-(3-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il] -1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il } -4,7,10-trioksa-1-azadodekan-12-il)oksi]fenil}-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (9); 4-[3-(4-{3-[3-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etoksi)propoksi]propoksi}fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (10); 4-{4,4-dimetil-3-[4-({ 1-[2-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10-trioksa-1-azatridekan-13-il}oksi)fenil]-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (11); 4-[3-(4-{4-[(5-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-lH-izoindol-4-il]amino}pentil)oksi]fenil}fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (12); 4-{ [5-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino }propoksi)pentil]oksi}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (13); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-1,4,7,10-tetraoksatridekan-13-il}oksi)fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (14); 6-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (15); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (16); 4-(3-{4-[1-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]fenil } -4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (17); 4-{ [5-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)pentil]ammo}-3-fluoro-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (18); 6-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (19); 6-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]-N-[(lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (20); 6-(4-{3-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]propil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (21); 6-{4-[2-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (22); 4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etil)piperazin-1-il]butil}-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (23); 6-{4-[2-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (24); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (25); 4-(6-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}heksil)-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (26); 4-{ 3-[4-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propil)piperazin-1-il]propil}-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (27); 4-[5-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-lH-izoindol-4-il]amino}propoksi)pentil]-N-[(lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (28); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (29); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)etil]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (30); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}oksi)etil]piperazin-1-il}butil)-N-[(lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (31); 4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]butil}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (32); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi)pentil]piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (33); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)etil]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (34); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)pentil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (35); 4-(4-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-
4
il]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (36); 4-{ 4-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]butil}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (37); 6-(4-{6-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]heksil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (38); 4-(4-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (39); 4-(6-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (40); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)pentil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (41); 6-[4-(5-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]piridin-3-karboksamid (42); 4-[4-(5-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]benzamid (43); 4-(5-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}pentil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (44); 4-(4-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (45); 4-(6- { 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (46); 4-(4-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (47); 4-(5-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (48); 4-[3-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)propil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (49); 4-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)butil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (50); 4-[5-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)pentil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (51); 4-[6-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)heksil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4tetrametilciklobutil]benzamid (52); N-[(2R)-1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il]-5-{[4-(4-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}butil)piperazin-1-il]metil}-1H-pirazol-3-karboksamid (53); 4-(4-{6-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]heksil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (54); 4-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}propil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (55); N-[(2R)-1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il] -5-[(3- { 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3 -diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}propoksi)metil]-1H-pirazol-3-karboksamid (56); 4-[4-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-lH-izoindol-4-il]oksi}propil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]benzamid (57); 6-[4-(6-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]amino}heksil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (58); N-[(2R)-1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il]-5-({3-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]propoksi}metil)-1H-pirazol-3-karboksamid (59); (60); 4-[4-(5-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]benzamid (61); 6-{4-[2-(4-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}butoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (62); 6-{4-[2-(4-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]butoksi)etil]piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (63); 6-(4-{2-[(5-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]pentil)oksi]etil]piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (64); 6-(4-{2-[(5-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}pentil)oksi]etil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (65); 4-(4-{2-[(5-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}pentil)oksi]etil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (66); 4-(4-{2-[(5-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}pentil)oksi]etil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (67); 4-(4-{6-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]heksil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (68); 4-(3-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}propil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (69); 4-[6-(4-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (70); 4-[6-(4-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (71); 6-[4-(6-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}heksil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (72); 6-[4-(6-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi}heksil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid(73); 4-[6-(4-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (74); i 4-[6-(4-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (75); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(6-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)amino)heksil)piperazin-1-il)nikotinamid (76); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperazin-1-il)nikotinamid (77); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)etil)piperazin-1-il)nikotinamid (78); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)pentil)oksi)etil)piperazin-1-il)nikotinamid (79); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-((5-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)pentil)oksi)etil)piperazin-1-il)benzamid (80); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)heksil)benzamid (81); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)heksil)benzamid (82); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((1R,4R)-5-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)nikotinamid (83); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1oksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)benzamid (84); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(1-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamid (85); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(5-(4-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)benzamid (86); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(5-(4-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)benzamid (87); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)benzamid (88); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)benzamid (89); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(6-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)oksi)heksil)piperazin-1-il)nikotinamid (90); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)benzamid (91); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)benzamid (92); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperidin-1-il)heksil)benzamid (93); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperidin-1-il)heksil)nikotinamid (94); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentil)benzamid (95); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-oksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (96); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butil)benzamid (97); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pentil)benzamid (98); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(1-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperidin-4-il)benzamid (99); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzamid (100); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-((1S,4S)-5-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3il)-1-oksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)heksil)benzamid (101); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)nikotinamid (102); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-1-il)heksil)nikotinamid (103); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butil)benzamid (104); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)oksi)piperidin-1-il)propil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzamid (105); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)propil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzamid (106); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)piperazin-1-il)nikotinamid (107); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(3-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propil)piperazin-1-il)nikotinamid (108); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (109); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (110); N-((lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)nikotinamid (111); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(1-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperidin-4-il)nikotinamid (112); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(1-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperidin-4-il)nikotinamid (113); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (114); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)nikotinamid (115); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S)-4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)benzamid (116); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(3-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)propil)-1H-1,2,3triazol-1-il)nikotinamid (117); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (118); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propil)nikotinamid (119); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propil)nikotinamid (120); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperidin-1-il)butil)nikotinamid (121); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)nikotinamid (122); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-1-il)butil)nikotinamid (123); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)butil)nikotinamid (124); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)butil)nikotinamid (125); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (126); N-((1r,3r)-3-(3,4-dicijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (127); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(5-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)pentil)nikotinamid (128); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)nikotinamid (129); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)piperidin-1-il)butil)nikotinamid (130); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)nikotinamid (131); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (132); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propoksi)etil)-3,5-difluorobenzamid (133); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S,5R)-4-(5-((2-(2,6dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamid (134); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(2-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)-2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il)nikotinamid (135); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(1-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il)nikotinamid (136); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(5-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)nikotinamid (137); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)nikotinamid (138); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (139); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (140); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(9-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-1-oksa-4,9-diazaspiro [5.5] undekan-4-il)etil)benzamid (141); N-((lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (142); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (143); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (144); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (145); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propil)nikotinamid (146); N-((R)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)butoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamid (147); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(9-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-4-il)propil)benzamid (148); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)nikotinamid (149); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-
1
cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (150); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (151); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)nikotinamid (152); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)nikotinamid (153); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-3-oksopiperazin-1-il)nikotinamid (154); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (155); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(3-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (156); 2-hloro-4-(3-(4-(5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)-3-fluorofenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)benzonitril (157); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (158); 2-hloro-4-(5-(4-(5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)-3-fluorofenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)benzonitril (159); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)nikotinamid (160); N-((1r,3r)-3-(3,4-dicijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (161); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(2-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)nikotinamid (162); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(7-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)nikotinamid (163); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(2-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il)nikotinamid (164); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(3-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)azetidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (165); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-
2
cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)-2,6-difluorobenzamid (166); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-karboksamid (167); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-il)benzamid (168); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-il)benzamid (169); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)benzamid (170); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)etil)benzamid (171); N-((lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)benzamid (172); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-3,5-difluorobenzamid (173); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)benzamid (174); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((1R,4R)-5-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (175); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((1S,4S)-5-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (176); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-3-fluorobenzamid (177); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)benzamid (178); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamid (179); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (180); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4,6-difluoro-1,3dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (181); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)pirolidin-1-il)benzamid (182); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)cikloheksil)benzamid (183); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)cikloheksil)benzamid (184); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (185); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (186); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)benzamid (187); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)benzamid (188); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)azetidin-1-il)benzamid (189); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)etil)piperidin-1-il)benzamid (190); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azepan-1-il)pirimidin-5-karboksamid (191); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)cikloheksil)benzamid (192); N-((lr,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)nikotinamid (193); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S,SR)-4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamid (194); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((3S,SR)-4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (195); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1s,3S)-3-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)metil)ciklobutil)piperazin-1-il)benzamid (196); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(4-(2-(2,6-
4
dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)-2-fluorobenzamid (197); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)benzamid (198); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-(((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)(metil)amino)pirolidin-1-il)benzamid (199); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S)-3-(((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)(metil)amino)pirolidin-1-il)benzamid (200); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-(((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)(metil)amino)metil)pirolidin-1-il)benzamid (201); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-((2S,6R)-4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etil)benzamid (202); N-((lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)-[1,3'-biazetidin]-1'-il)benzamid (203); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(metil)amino)etil)piperazin-1-il)benzamid (204); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(1-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)azetidin-3-il)piperazin-1-il)benzamid (205); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(4-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)azetidin-3-il)piperazin-1-il)etil)benzamid (206); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-((2R,6R)-4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etil)benzamid (207); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S)-3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)pirolidin-1-il)benzamid (208); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-((2S,6S)-4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etil)benzamid (209); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzamid (210); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)pirolidin-1-il)benzamid (211); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(4-(6-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5,7-diokso-6,7-dihidro-SH-pirolo[3,4-b]pirazin-2-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)benzamid (212); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (213); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (214); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((4aR,6R,8aS)-6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)oktahidroizohinolin-2(1H)-il)nikotinamid (215); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(2-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(metil)amino)etil)azetidin-1-il)benzamid (216); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)benzamid (217); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((1r,3R)-3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)ciklobutil)benzamid (218); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobuty1)-4-((1s,3S)-3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)ciklobutil)benzamid (219); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((4aR,6S,8aR)-6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)oktahidroizohinolin-2(1H)-il)nikotinamid (220); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((4aR,6R,8aR)-6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)oktahidroizohinolin-2(1H)-il)nikotinamid (221); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (222); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pirolidin-1-il)benzamid (223); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)azetidin-3-il)piperazin-1-il)benzamid (224); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-karbonil)pirolidin-1-il)benzamid (225); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-karbonil)pirolidin-1-il)benzamid (226); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)pirolidin-1-il)benzamid (227); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3il)metil)piperazin-1-il)benzamid (228); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)benzamid (229); (3R)-N-(1-(4-(((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-N-metilpirolidin-3-karboksamid (230); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (231); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((2S,4R,6R)-4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (232); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((2S,4S,6R)-4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (233); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((2S,6S)-4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (234); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(3-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)propil)azetidin-1-il)benzamid (235); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(7-((3-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)nikotinamid (236); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)metil)(metil)amino)piperidin-1-il)benzamid (237); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((1'-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)amino)benzamid (238); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperazin-1-il)benzamid (239); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((((lr,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)benzamid (240); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((1S,4S,5R)-5-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-karboksamid (241); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((1S,4S,5S)-5-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-karboksamid (242); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (243); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-((2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)(metil)amino)pirolidin-1-il)benzamid (244); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)pirolidin-1-il)benzamid (245); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(5-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)benzamid (246); N-((lr,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (247); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)butil)benzamid (248); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)butil)benzamid (249); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(4-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)benzamid (250); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(4-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)benzamid (251); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)benzamid (252); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-((2S,6R)-4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)heksil)benzamid (253); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etil)oksetan-3-il)metil)benzamid (254); N-((lr,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)benzamid (255); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-((1S,4S)-5-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)heksil)benzamid (256); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)benzamid (257); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)heksil)benzamid (258); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1oksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)heksil)benzamid (259); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)oksetan-3-il)metil)benzamid (260); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(1-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperidin-4-il)nikotinamid (261); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(1-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperidin-4-il)nikotinamid (262); N-((1r,3r)-3-((5-cijano-6-metilpiridin-2-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (263); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)pirazin-2-karboksamid (264); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)piridazin-3-karboksamid (265); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)pikolinamid (266); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (267); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (268); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (269); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)benzamid (270); N-((lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (271); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (272); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propil)benzamid (273); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)butil)nikotinamid (274); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1'-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-1',2',3',6'-tetrahidro-[3,4'-bipiridin]-6-karboksamid (275); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4tetrametilciklobutil)-6-(5-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-5,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)nikotinamid (276); N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamid (277); N-((R)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-karboksamid (278); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((2R)-4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-2-(hidroksimetil)piperazin-1-il)nikotinamid (279); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1'-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridin]-5-karboksamid (280); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-2-oksopiperazin-1-il)nikotinamid (281); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(1-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperidin-4-il)benzamid (282); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(1-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperidin-4-il)benzamid (283); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)-3-oksopropil)benzamid (284); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (285); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)azetidin-1-il)nikotinamid (286); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)azetidin-1-il)nikotinamid (287); 4-(3-(4-(5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)-3-fluorofenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (288);N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (289); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (290); N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propoksi)etil)-1H-pirazol-3 -karboksamid (291); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4tetrametilciklobutil)-5-((3S)-4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)pikolinamid (292); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (293); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(9-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-il)nikotinamid (294); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(9-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-il)pirimidin-5-karboksamid (295); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)etil)benzamid (296); N-((lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)-2,6-difluorobenzamid (297); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)-2,6-difluorobenzamid (298); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzamid (299); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksamid (300); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-3'-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-karboksamid (301); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzamid (302); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-3'-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-karboksamid (303); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S,SR)-4-(2-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)etil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamid (304); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-2-karboksamid (305); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)pirimidin-2-karboksamid (306); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-
1
il)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (307); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)benzamid (308); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)azetidin-1-il)etil)piperazin-1-il)benzamid (309); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4-metilpirimidin-5-karboksamid (310); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksamid (311); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)etil)benzamid (312); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-3'-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-karboksamid (313); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S,SR)-4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamid (314); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((l-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)azetidin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (315); N-((lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (316); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((3S)-4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il)nikotinamid (317); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)-4-fluoronikotinamid (318); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)-2,6-difluorobenzamid (319); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)azetidin-1-il)benzamid (320); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-({3S)-3-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metoksi)pirolidin-1-il)benzamid (321); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (322); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3-
2
il)metil)piperazin-1-il)benzamid (323); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-3-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)butil)benzamid (324); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metoksi)pirolidin-1-il)benzamid (325); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((3R,5R)-4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (326); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)pirolidin-1-il)benzamid (327); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S)-3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)pirolidin-1-il)benzamid (328); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)butil)piperazin-1-il)benzamid (329); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)azetidin-3-il)propil)benzamid (330); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)butil)piperazin-1-il)benzamid (331); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-3-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)ciklobutane-1-karboksamid (332); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (333); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3R)-3-((((1r,3R)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(metil)amino)metil)pirolidin-1-il)benzamid (334); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3-il)metoksi)piperidin-1-il)benzamid (335); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3-il)metoksi)piperidin-1-il)benzamid (336); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(metil)amino)metil)azetidin-1-il)benzamid (337); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((3S)-3-((((1r,35)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(metil)amino)metil)pirolidin-1-il)benzamid (338); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4-fluoronikotinamid (339); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((((3S)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3-il)metil)(metil)amino)piperidin-1-il)benzamid (340); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((((3R)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3-il)metil)(metil)amino)piperidin-1-il)benzamid (341); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-((4aR,6S,8aS)-6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)oktahidroizohinolin-2(1H)-il)nikotinamid (342); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-3-fluorobenzamid (343); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)benzamid (344); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)pirolidin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (345); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (346); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-3-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)benzamid (347); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)azetidin-3-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (348); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)oksi)piperidin-1-il)benzamid (349); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-4-fluoronikotinamid (350); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)azetidin-3-il)metil)azetidin-1-il)benzamid (351); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)benzamid (352); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-((1'-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)oksi)benzamid (353); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-
4
tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksamid (354); N-((1r,3r)-3-(4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (355); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (356); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(6-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)benzamid (357); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksamid (358); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)pirazin-2-karboksamid (359); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)piridazin-3-karboksamid (360); 2-hloro-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (361); 2-hloro-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (362); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)pirimidin-2-karboksamid (363); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)pikolinamid (364); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((3S,5S)-4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (365); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etoksi)propil)benzamid (366); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzamid (367); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-((5-(2-((R)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)pentil)oksi)etil)piperazin-1-il)nikotinamid (368); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)pentil)oksi)etil)piperazin-1-il)benzamid (369); (2S)-1-(4-(((1r,3S)-3-(3hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)-N-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)butil)-N-metilpirolidin-2-karboksamid (370); (2R)-1-(4-(((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)benzil)-N-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)-N-metilpirolidin-2-karboksamid (371); (2S)-1-(4-(((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)benzil)-N-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)-N-metilpirolidin-2-karboksamid (372); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etoksi)etil)benzamid (373); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (374); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(2-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propoksi)etil)-1H-pirazol-4-karboksamid (375); 4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (376); 2-hloro-4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)benzonitril (377); 4-(5-(4-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)fenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (378); N-((R)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((2-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etoksi)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamid (379); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propil)pikolinamid (380); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(3-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propil)pikolinamid (381); 4-(3-(6-(4-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (382); 4-(3-(4-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-karbonil)-3-fluorofenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (383); N-((1r,3S)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-((1S,4S)-5-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)etil)benzamid (384); 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)piridin-2-il)-1-(5-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)-1-metilpiperazin-1-ium (385); 4-(3-(2-((5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)oksi)fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (386); 4-(3-(2-((6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)oksi)fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (387); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-2-fluorobenzamid (388); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)oksi)propil)piperazin-1-il)benzamid (389); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)azetidin-3-il)etil)benzamid (390); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-2,6-difluorobenzamid (391); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)propil)piperazin-1-il)benzamid (392); 4-(3-(2-(2-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)etil)fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (393); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)azetidin-3-il)propil)benzamid (394); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)azetidin-3-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (395); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (396); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (397); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(2-(dimetilamino)etoksi)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)nikotinamid (398); N-((1s,4s)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)nikotinamid (399); N-((1s,4s)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (402); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1il)benzamid (409); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(4-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)benzamid (410); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridazin-3-karboksamid (411); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-(1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (412); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (413); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)piridazin-3-karboksamid (415); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)benzamid (416); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (417); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (418);N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-4-metilcikloheksil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (419); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)pirazin-2-karboksamid (420); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pikolinamid (421); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)-5-fluoronikotinamid (422); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)pirazin-2-karboksamid (423); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (424); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)benzamid (425); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)pirazin-2-karboksamid (426); N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (427); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(5-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)nikotinamid (428); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(5-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (429); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(5-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (430); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(4-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (431); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(1-(5-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (432); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(2-(3-(4-(2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propoksi)etil)-1H-pirazol-4-karboksamid (433); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(5-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)pikolinamid (434); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(5-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)pentil)piperazin-1-il)pikolinamid (435); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(3-(4-(2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)propil)pikolinamid (436); 6-(4-(4-((2-(1-butil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpiridazin-3-karboksamid (437); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(4-((2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (438); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (439); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (440); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil metil karbonat (441); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil etil karbonat (442); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil izopropil karbonat (443); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) karbonat (444); (3-(5-(4-({1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-acetamidoetil)karbamat (445); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-(2-aminoacetamido)etil)karbamat (446); (3-(5-(4-({1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-((S)-2-aminopropanamido)etil)karbamat (447); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)etil)karbamat (448); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-((S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-3-metilbutanamido)etil)karbamat (449); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2,5,8,11-tetraoksatridekan-13-il) karbonat (450); 2-hloro-4-(3-(3-fluoro-4-(5-(4-(2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)benzonitril (451); 2-hloro-4-(5-(3-fluoro-4-(5-(4-(2-(1-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)pentil)fenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)benzonitril (452); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3 -dihidro-1H-izoindol-4-il] -4,7,10-trioksa-1-azadodekan-12-il}oksi)fenil] -4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (453); 4-(3-{4-[2-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il] amino }etoksi)etoksi]fenil}-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (454); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10,13,16-pentaoksa-1-azaoktadekan-18-il}oksi)fenil] -4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (455); 4-[3-(4-{2-[2-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etoksi)etoksi]etoksi}fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-
1
sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (456); 4-[3-(4-12-[2-(2-1[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etoksi)etoksi]etoksi}fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (457); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10-trioksa-1-azatetradekan-14-il}oksi)fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (458); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10-trioksa-1-azatridekan-13-il}oksi)fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (459); 4-(3-14-[(1-12-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-ill-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}-4,7,10-trioksa-1-azadodekan-12-il)oksi]fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (460); 4-(3-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il] -1,3-diokso-2,3 -dihidro-1H-izoindol-4-il } -4,7,10-trioksa-1-azadodekan-12-il)oksi]fenil}-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (461); 4-[3-(4- {3 -[3-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin - 3-il)-1,3-diokso- 2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etoksi)propoksi]propoksi}fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (462); 4-{4,4-dimetil-3-[4-({ 1-[2-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-4,7,10-trioksa-1-azatridekan-13-il}oksi)fenil]-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (463); 4-[3-(4-{4-[(5-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il] amino }pentil)oksi]fenil}fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitril (464); 4-{ [5-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)pentil]oksi}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (465); 4-{3-[4-({ 1-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]-1,4,7,10-tetraoksatridekan-13-il}oksi)fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitril (466); 6-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (467); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (468); 4-(3-{4-[1-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]fenil}-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (469); 4-{ [5-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)pentil]amino}-3-fluoro-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-
1 1
cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (470); 6-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (471); 6-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3 -dihidro-1H-izoindol-4-il] amino }etil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (472); 6-(4-{3-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]propil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (473); 6-{4-[2-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (474); 4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etil)piperazin-1-il]butil}-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (475); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (476); 6-{4-[2-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (477); 4-(6-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}heksil)-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (478); 4-{3-[4-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propil)piperazin-1-il]propil}-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (479); 4-[5-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)pentil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (480); 6-{4-[2-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}propoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (481); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)etil]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (482); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}oksi)etil]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (483); 4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]butil}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (484); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-
1 2
dihidro-1H-izoindol-4-il}oksi)pentil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (485); 4-(4-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)etil]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (486); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)pentil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (487); 4-(4-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (488); 4-{4-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]butil}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (489); 6-(4-{6-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]heksil}piperazin-1-il)-N-[(lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (490); 4-(4-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (491); 4-(6-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (492); 6-{4-[5-({2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}oksi)pentil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (493); 6-[4-(5-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]piridin-3-karboksamid (494); 4-[4-(5-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]benzamid (495); 4-(5-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}pentil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (496); 4-(4-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (497); 4-(6-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (498); 4-(4-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}butil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (499); 4-(5-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-
1
tetrametilciklobutil]benzamid (500); 4-[3-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)propil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (501); 4-[4-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)butil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (502); 4-[5-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)pentil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (503); 4-[6-(2-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}etoksi)heksil]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (504); N-[(2R)-1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il]-5-{[4-(4-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}butil)piperazin-1-il]metil}-1H-pirazol-3-karboksamid (505); 4-(4-{6-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]heksil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (506); 4-(3-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}propil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (507); N-[(2R)-1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il] -5-[(3- { 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}propoksi)metil]-1H-pirazol-3-karboksamid (508); 4-[4-(3-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}propil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]benzamid (509); 6-[4-(6-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]amino}heksil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (510); N-[(2R)-1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il]-5-({3-[4-(2-{[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]amino}etil)piperazin-1-il]propoksi}(metil)-1H-pirazol-3-karboksamid (511); 4-[4-(5-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}pentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]benzamid (512); 4-[4-(6-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}heksil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)ciklobutil]benzamid (513); 6-[4-[2-(4-[2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}butoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (514); 6-{4-[2-(4-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}butoksi)etil]piperazin-1-il}-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (515); 6-(4-{2-[(5-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-
1 4
il}pentil)oksi]etil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (516); 6-(4-{2-[(5-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}pentil)oksi]etil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (517); 4-(4-{2-[(5-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}pentil)oksi]etil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (518); 4-(4-{2-[(5-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il}pentil)oksi]etil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (519); 4-(4-{6-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]heksil}piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (520); 4-(3-{4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il}propil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (521); 4-[6-(4-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (522); 4-[6-(4-{ 2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il] -1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (523); 6-[4-(6-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-4-il]oksi}heksil)piperazin-1-il]-N-[(lr,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (524); 6-[4-(6-{ [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi}heksil)piperazin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid (525); 4-[6-(4-{2-[(3S)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (526); 4-[6-(4-{2-[(3R)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}piperazin-1-il)heksil]-N-[(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (527); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (528); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-metilen-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (529); rac-N-(1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)azetidin-3-il)-1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-N-metilpiperidin-4-karboksamid (530); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-
1
cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)piridazin-3-karboksamid (531); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)pirazin-2-karboksamid (532); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (533); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (534); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)nikotinamid (535); rac-N-((1r,4R)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(2-((2R,6R)-4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etil)benzamid (536); rac-N-((1r,3r)-3-(3,4-dicijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (537); rac-N-((1r,3r)-3-(4-cijano-2-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (538); rac-N-((1r,3r)-3-(2,4-dicijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (539); rac-N-((1r,3r)-3-(4-cijano-2,6-dimetilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (540); rac-N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metoksifenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (541); N-((1r,4r)-4-(4-cijano-3-metilfenoksi)cikloheksil)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (542); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)tio)etil)piperazin-1-il)benzamid (543); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)piperazin-1-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksamid (544); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6,7-difluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksamid (545); rac-2-hloro-4-(((1r,4r)-4-(5-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)cikloheksil)oksi)benzonitril
1
(546); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)nikotinamid (547); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijano-2-metilfenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (548); rac-N-((1r,4r)-4-(4-cijano-3-metilfenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (549); rac-N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (550); rac-N-((1r,3r)-3-((5-cijano-6-metilpiridin-2-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (551); rac-N-((1r,3r)-3-((5-cijanopiridin-2-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (552); rac-N-((1r,3r)-3-(3,4-dicijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (553); rac-N-((1r,3r)-3-((5-cijano-6-metilpiridin-2-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (554); rac-N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((1R,4R,5S)-5-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-karboksamid (555); rac-N-((1r,3r)-3-((5-cijano-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (556); rac-N-((1r,3r)-3-((5-cijanopirimidin-2-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (557); rac-N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3,5-dimetilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (558); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (559); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (560); rac-N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-((1R,4R,5R)-5-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5-karboksamid (561); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-
1
cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-((2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)(metil)amino)pirolidin-1-il)benzamid (562); rac-N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1R,3S)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklopentil)piperazin-1-il)benzamid (563); rac-N-((1r,3r)-3-((6-cijano-5-metilpiridin-3-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (564); rac-N-((1r,3r)-3-((6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (565); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (566); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (567); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (568); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-(2-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)etil)piperazin-1-il)-4-fluoronikotinamid (569); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (570); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (571); rac-N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksamid (572); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (573); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (574); rac-N-((1r,4r)-4-(4-cijano-3-metilfenoksi)cikloheksil)-2-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (575); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (576); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-
1
1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (577); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindofin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (578); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (579); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (580); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4,6-difluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksamid (581); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4,6-difluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (582); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-4-(2-morfolinoetoksi)nikotinamid (583); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)azetidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (584); rac-N-((1r,3r)-3-((5-cijano-6-etilpiridin-2-il)oksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (585); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)azetidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (586); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzamid (587); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(1-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)benzamid (588); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(3-(((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)oksi)metil)pirolidin-1-il)benzamid (589); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-oksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (590); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzamid (591); rac-N-((1r,3r)-3-(3-
1
hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4,6-difluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (592); rac-2-hloro-4-(((1r,4r)-4-(5-(4'-(2-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)cikloheksil)oksi)benzonitril (593); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4,6-difluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (594); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4,6-difluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (595); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-4-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzamid (596); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (597); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(1-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)pirimidin-5-karboksamid (598); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (599); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (600); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1 ,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pikolinamid (601); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(6-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)heksil)nikotinamid (602); rac-2-hloro-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-(3-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)fenil)-1H-imidazol-5-il)cikloheksil)oksi)benzonitril (603); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)cikloheksil)-1H-pirazol-3-karboksamid (604); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-(3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)propil)-1H-pirazol-3-karboksamid (605); rac-N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-1-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)cikloheksil)-1H-pirazol-
11
3-karboksamid (606); 3-hloro-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-fluorofenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)pikolinonitril (607); 3-hloro-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)fenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)pikolinonitril (608); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-metil-1-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (609); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-3-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (610); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)piridazin-3-karboksamid (611); 3-hloro-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)-3-fluorofenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)pikolinonitril (612); 3-hloro-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)fenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)pikolinonitril (613); 5-(4-((1-(2-(4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il)fenoksi)etil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (614); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (615); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(5-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-karbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)benzamid (616); rac-N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-((1r,4R)-4-((1-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperidin-4-il)(metil)amino)cikloheksil)-1H-pirazol-3-karboksamid (617); 5-(4-((1-(4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (618); rac-N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-5-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)azetidin-1-il)pirazin-2-karboksamid (619); N-((1r,3R)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-1-((1R,4R)-4-((((1r,3R)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)cikloheksil)-1H-pirazol-3-karboksamid (620); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metoksifenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5
il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (621); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3-metilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (622); N-((1r,3r)-3-(4-cijano-3,5-dimetilfenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil) piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (623); N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-oksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamid (624); i N-((1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il)oksi)ciklobutil)(izopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (625).
[0161] U drugoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje biblioteku jedinjenja. Biblioteka sadrži više od jednog jedinjenja gde svako jedinjenje ima formulu ABM-L-ULM, pri čemu je ULM deo koji vezuje protein na putu ubikvitina (poželjno, deo E3 ubikvitin ligaze kako je drugačije ovde otkriveno), npr. CLM i ABM je vezujući deo AR proteina, pri čemu je ABM vezan (poželjno, preko veznog dela) za ULM, i pri čemu deo koji vezuje protein ubikvitinskog puta prepoznaje protein ubikvitinskog puta, posebno, E3 ubikvitin ligazu.
[0162] Ovaj opis obuhvata, gde je primenljivo, kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljive soli, posebno kisele ili bazne adicione soli jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0163] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se koristi u celoj specifikaciji da opiše, gde je primenljivo, oblik soli jednog ili više ovde opisanih jedinjenja koja su predstavljena da povećaju rastvorljivost jedinjenja u gastičnim sokovima pacijentova gastrointestinalnog trakta u cilju promovisanja rastvaranja i biodostupnosti jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina, gde je primenljivo. Pogodne soli obuhvataju one izvedene iz alkalnih metala kao što su kalijum i natrijum, zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma, magnezijuma i amonijuma, između brojnih drugih kiselina i baza dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Prema ovom pronalasku su posebno poželjne natrijumove i kalijumove soli kao neutralizacione soli fosfata.
[0164] Kiseline koje se koriste za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli gore pomenutih baznih jedinjenja korisnih u ovom otkriću su one koje grade netoksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metanfonsulfonat i etansulfonat, benzensulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoatne soli [tj., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3 naftoat)], između brojnih drugih.
[0165] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu takođe koristiti za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih oblika soli jedinjenja ili derivata u skladu sa ovim otkrićem. Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovih jedinjenja koja su kisele prirode su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Takve netoksične bazne soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr. kalijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum, cink i magnezijum), amonijum ili adicione soli rastvorljivih u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina, između ostalih.
Kompozicije
[0166] U drugom aspektu, opis obezbeđuje kompozicije koje sadrže jedinjenja kao što su ovde opisana, obuhvatajući njihove soli i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim realizacijama, kompozicije su terapeutske ili farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0167] Količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku koja se može kombinovati sa materijalima nosača da bi se proizveo pojedinačan oblik doziranja će varirati u zavisnosti od domaćina i bolesti koja se leči, te u zavisnosti od posebnog načina primene. Generalno, primenjuje se količina aktivnih sastojaka između 0,1 mg/kg i 1000 mg/kg telesne težine dnevno u zavisnosti od jačine sredstva. Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih jedinjenja mogu se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr. za određivanje LD50 (doza smrtonosna za 50% populacije) i ED50 (doza koja je terapeutski efikasna za 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i može se izraziti kao odnos LD50/ED50. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju velike terapeutske indekse. Iako se mogu koristiti jedinjenja koja pokazuju toksične sporedne efekte, treba voditi računa o dizajniranju sistema za isporuku koji cilja takva jedinjenja na mesto zahvaćenog tkiva kako bi se minimizirala potencijalna oštećenja
11
ne inficiranih ćelija i na taj način smanjila neželjena dejstva. Podaci dobijeni iz testova ćelijske kulture i studija na životinjama mogu se koristiti u formulisanju raspona doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja je poželjno Doziranje može da varira unutar ovog raspona u zavisnosti od oblika doze koji se koristi i načina primene. Za bilo koje jedinjenje koje se koristi u postupku iz ovog pronalaska, terapeutski efikasna doza može se inicijalno proceniti iz testova ćelijske kulture. Doza se može formulisati u životinjskim modelima da bi se postigao raspon koncentracije u cirkulišućoj plazmi koji obuhvata IC50 (tj., koncentraciju testiranog jedinjenja koja postiže polovinu maksimalne inhibicije simptoma) kako je određeno u ćelijskoj kulturi. Takve informacije se mogu koristiti za preciznije određivanje korisnih doza kod ljudi. Nivoi u plazmi se mogu meriti, na primer, tečnom hromatografijom visokih performansi.
[0168] Kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti formulisane na konvencionalni način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i takođe se mogu primeniti u formulacijama sa kontrolisanim oslobađanjem. Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se mogu koristiti u ovim farmaceutskim kompozicijama obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične mešavine glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što su prolamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri, polietilen glikol i vunena mast.
[0169] Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u količini dovoljnoj da pacijentu isporuči terapeutski efikasnu količinu za željenu indikaciju, bez izazivanja ozbiljnih toksičnih efekata kod pacijenta koji se leči. Poželjna doza aktivnog jedinjenja za sva ovde navedena stanja je u rasponu od oko 10 ng/kg do 300 mg/kg, poželjno 0.1 do 100 mg/kg dnevno, uopštenije 0.5 do oko 25 mg po kilogramu telesne težine primaoca/pacijenta dnevno. Tipična lokalna doza će se kretati od 0.01-5% tež/tež. u odgovarajućem nosaču.
[0170] Jedinjenje se prikladno primenjuje u bilo kom pogodnom obliku jedinične doze, obuhvatajući, ali bez ograničenja na, onaj koji sadrži manje od 1 mg, 1 mg do 3000 mg, poželjno 5 do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku. Često je pogodna oralna doza od oko 25-250 mg.
[0171] ] Aktivni sastojak se poželjno primenjuje da bi se postigle maksimalne koncentracije aktivnog jedinjenja u plazmi od oko 0.00001-30 mM, poželjno oko 0.1-30 µM. Ovo se može postići, na primer, intravenskom injekcijom rastvora ili formulacije aktivnog sastojka, opciono u fiziološkom rastvoru, ili vodenom medijumu ili primenjenim kao bolus aktivnog sastojka. Oralna primena je takođe odgovarajuća za stvaranje efektivnih koncentracija aktivnog sredstva u plazmi.
[0172] Koncentracija aktivnog jedinjenja u kompoziciji leka zavisiće od stope apsorpcije, distribucije, inaktivacije i izlučivanja leka kao i drugih faktora poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Treba napomenuti da će vrednosti doze takođe varirati u zavisnosti od težine stanja koje treba ublažiti. Dalje treba razumeti da za bilo kog određenog subjekta, specifični režimi doziranja treba da se prilagođavaju tokom vremena u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnom procenom osobe koja primenjuje ili nadgleda davanje kompozicija, i da su rasponi koncentracija koji su ovde navedeni dati samo kao primer i nemaju za cilj da ograniče obim ili praksu kompozicije za koju se traži zaštita. Aktivni sastojak se može primeniti odjednom, ili se može podeliti u više manjih doza koje se primenjuju u različitim vremenskim intervalima.
[0173] Ako se daju intravenozno, poželjni nosači su fiziološki rastvor ili fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS).
[0174] U jednoj realizaciji, aktivna jedinjenja se pripremaju sa nosačima koji će zaštititi jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, obuhvatajući implantate i mikrokapsulirane sisteme za isporuku. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i polimlečna kiselina. Postupci za pripremu takvih formulacija biti će očigledni stručnjacima u ovoj oblasti.
[0175] Lipozomske suspenzije mogu takođe biti farmaceutski prihvatljivi nosači. One se mogu pripremiti prema metodama poznatim stručnjacima, na primer, kao što je opisano u U.S. Pat. br. 4,522,811. Na primer, formulacije liposoma se mogu pripremiti rastvaranjem odgovarajućih
11
lipida (kao što su stearoil fosfatidil etanolamin, stearoil fosfatidil holin, arahadoil fosfatidil holin i holesterol) u neorganskom rastvaraču koji se zatim isparava, ostavljajući iza sebe tanak film lipida na površini kontejnera. Zatim se u posudu unosi vodeni rastvor aktivnog jedinjenja. Kontejner se zatim ručno vrti da bi se oslobodio lipidni materijal sa strana posude i da bi se raspršili agregati lipida, formirajući tako lipozomalnu suspenziju.
Načini administracije
[0176] U bilo kom od ovde opisanih aspekata ili realizacija, terapeutske kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja mogu biti u bilo kom pogodnom doznom obliku konfigurisanom da se isporučuju bilo kojim pogodnim putem. Na primer, jedinjenja se mogu davati bilo kojim odgovarajućim putem, na primer, oralno, parenteralno, intravenozno, intradermalno, subkutano ili lokalno, uključujući transdermalno, u tečnom, kremastom, gel ili čvrstom obliku, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara ili u obliku aerosola.
[0177] Termin "parenteralno" kako se ovde koristi obuhvata subkutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatične, intralezijske i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije. Poželjno, kompozicije se daju oralno, intraperitonealno ili intravenozno.
[0178] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati u pojedinačnim ili podeljenim dozama oralnim, parenteralnim ili lokalnim putevima. Primena aktivnog jedinjenja može da varira od kontinuirane (intravenozno kap po kap) do nekoliko oralnih primena dnevno (na primer, Q.I.D.) i može obuhvatati oralnu, topikalnu, parenteralnu, intramuskularnu, intravenoznu, supkutanu, transdermalnu (što može sadržavati sredstvo za poboljšanje penetracije), bukalnu, sublingvalnu i primenu supozitorija, između ostalih puteva primene. Oralne tablete obložene enteričnim omotačem se takođe mogu koristiti za povećanje biodostupnosti jedinjenja iz oralnog puta primene. Najefikasniji oblik doze zavisiće od farmakokinetike odabranog sredstva, kao i od težine bolesti kod pacijenta.
[0179] Takođe se može koristiti primena jedinjenja kao sprejeva, magle ili aerosola za intranazalnu, intratrahealnu ili plućnu primenu. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati u oblicima sa trenutnim oslobađanjem, međuoslobađanjem ili sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem. Oblici sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem se poželjno primenjuju oralno, ali takođe u obliku supozitorija i transdermalnih ili drugih oblika za lokalnu upotrebu.
11
Intramuskularne injekcije u lipozomalnom obliku takođe se mogu koristiti za kontrolu ili održavanje oslobađanja jedinjenja na mestu injekcije.
[0180] Sterilni injekcioni oblici kompozicija kao što su ovde opisani mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Ove suspenzije se mogu formulisati prema tehnikama poznatim u oblasti korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu, može se koristiti bilo koje fiksno ulje obuhvatajući sintetičke mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati glicerida, korisni su u pripremi injekcija, kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilisanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant, kao što je Ph. Helv ili sličan alkohol.
[0181] Farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu se oralno davati u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku obuhvatajući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Takođe se tipično dodaju agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat,. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i određeni zaslađivači, arome ili boje. Oralne kompozicije će generalno obuhvatati inertni razblaživač ili jestivi nosač. Mogu biti zatvorene u želatinske kapsule ili komprimovane u tablete. U svrhu oralne terapijske administracije, aktivno jedinjenje ili njegov derivat proleka može se ugraditi sa ekscipijentima i koristiti u obliku tableta, pastila ili kapsula. Farmaceutski kompatibilni vezivni agensi i/ili pomoćni materijali su uključeni kao deo kompozicije.
[0182] Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant gume ili želatin; ekscipijent kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za dispergovanje kao što je alginska kiselina,
11
Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili Sterotes; sredstvo za klizanje kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili arome kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže. Kada je jedinični oblik doze kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje. Pored toga, oblici jedinične doze mogu da sadrže razne druge materijale koji modifikuju fizički oblik jedinice dozirana, na primer, obloge od šećera, šelaka ili enteričkih sredstava.
[0183] Aktivno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu primeniti kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, oblande, žvake ili slično. Sirup može da sadrži, pored aktivnih jedinjenja, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse, boje i agense za bojenje i arome.
[0184] Alternativno, farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu se davati u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Oni se mogu pripremiti mešanjem sredstva sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom, koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali obuhvataju kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0185] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku takođe mogu da se primenjuju lokalno. Pogodne lokalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih oblasti ili organa. Lokalna primena za donji crevni trakt može se izvršiti u formulaciji rektalnih supozitorija (vidi gore) ili u odgovarajućoj formulaciji za klistir. Takođe se mogu koristiti transdermalni flasteri koji su prihvatljivi za lokalnu upotrebu. Za lokalnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u odgovarajućoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za lokalnu primenu jedinjenja iz ovog otkrića obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. U određenim poželjnim aspektima pronalaska, jedinjenja se mogu obložiti na stent koji treba hirurški implantirati u pacijenta da bi se inhibirala ili smanjila verovatnoća pojave okluzije u stentu kod pacijenta.
[0186] Alternativno, farmaceutske kompozicije se mogu formulisati u pogodnom losionu ili kremi koji sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači obuhvataju, ali nisu ograničeni na,
11
mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estra, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0187] Za oftalmičku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenim pH, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, pH prilagođenom sterilnom fiziološkom rastvoru, bilo sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmološku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u masti kao što je vazelin.
[0188] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se takođe mogu davati nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju prema tehnikama dobro poznatim u oblasti farmaceutske formulacije i mogu se pripremiti kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje biodostupnosti, fluorougljenike i/ili druge konvencionalne agense za rastvaranje ili dispergovanje.
[0189] Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu, supkutanu ili topikalnu primenu mogu obuhvatati sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, ulja za fiksiranje, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidanse kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helirajuće agense kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat se može staviti u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili staklene ili plastične bočice za više doza.
[0190] Takođe treba razumeti da će specifična doza i režim lečenja za svakog određenog pacijenta zavisiti od niza faktora, obuhvatajući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, stope izlučivanja, kombinacije lekova i procene lekara koji leči i težine određene bolesti ili stanja koje se leči.
[0191] Pacijent ili subjekt kome je potrebna terapija korišćenjem jedinjenja kao što je ovde opisano može se lečiti davanjem pacijentu (subjektu) efikasne količine jedinjenja obuhvatajući farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili polimorfe, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču, bilo samih, ili u kombinaciji sa drugim poznatim agensima.
11
Zajednička primena
[0192] Stanja bolesti, stanja koja se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ili kompozicija prema ovom opisu obuhvataju, ali nisu ograničena na, na primer, kancer (npr. kancer prostate) i Kenedijevu bolest. U određenim realizacijama, terapeutske ili farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu količinu dodatnog biološki ili biološki aktivnog sredstva, na primer, sredstva efikasnog za lečenje kancera, koji se primenjuje zajedno.
[0193] Termin "ko-administracija" ili "kombinovana terapija" znači da se najmanje dva jedinjenja ili kompozicije daju pacijentu istovremeno, tako da se efektivne količine ili koncentracije svakog od dva ili više jedinjenja mogu naći kod pacijenta u dati trenutak u vremenu. Iako se jedinjenja u skladu sa ovim otkrićem mogu istovremeno davati pacijentu u isto vreme, termin obuhvata i davanje dva ili više sredstava u isto vreme ili u različito vreme, pod uslovom da su efikasne koncentracije svih jedinjenja ili kompozicija koje se istovremeno primenjuju nalaze u subjektu u datom trenutku. U određenim poželjnim aspektima predmetnog pronalaska, jedno ili više predmetnih gore opisanih jedinjenja, se istovremeno primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim bioaktivnim sredstvom, posebno obuhvatajući sredstvo protiv kancera. U posebno poželjnim aspektima otkrića, ko-administracija jedinjenja rezultira sinergističkim lekom, što obuhvata terapiju protiv kancera.
[0194] U drugom aspektu, opis obezbeđuje kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu dva ili više PROTAC jedinjenja kako je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim realizacijama, kompozicija dalje sadrži efikasnu ili sinergističku količinu drugog bioaktivnog sredstva koje nije PROTAC jedinjenje.
[0195] Farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije efikasne količine najmanje jednog bifunkcionalnog jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, i jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, sve u efektivnim količinama, u kombinaciji sa farmaceutski efikasnom količinom nosača, aditiva ili ekscipijensa, predstavljaju dalji aspekt ovog otkrića.
[0196] Termin "bioaktivno sredstvo" se koristi da opiše sredstvo, osim ovde opisanih PROTAC jedinjenja, koje se koristi u kombinaciji sa ovim jedinjenjima kao sredstvo sa biološkom aktivnošću da pomogne u ostvarivanju nameravane terapije, inhibicije i/ili prevencije/profilakse za koju se koriste ova jedinjenja. Poželjna bioaktivna sredstva za
12
upotrebu ovde obuhvataju ona sredstva koja imaju farmakološku aktivnost sličnu onoj za koju se koriste ili primenjuju ova jedinjenja i obuhvataju na primer sredstva protiv kancera.
[0197] Termin "dodatno sredstvo protiv kancera" se koristi da opiše sredstvo protiv kancera, koje se može kombinovati sa PROTAC jedinjenjima prema ovom opisu za lečenje kancera. Ova sredstva obuhvataju, na primer, everolimus, trabektedin, abraksan, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, inhibitor FLT-3, inhibitor receptora androgena, inhibitor VEGFR, inhibitor EGFR TK, inhibitor aurora kinaze, modulator PIK-1, inhibitor Bcl-2, inhibitor HDAC, inhibitor c-MET, inhibitor PARP, inhibitor Cdk, inhibitor EGFR TK, inhibitor IGFR-TK, anti-HGF antitelo, inhibitori PI3 kinaze, inhibitor AKT, inhibitor JAK/STAT, inhibitor kontrolne tačke-1 ili 2, inhibitor adhezije fokalne kinaze, inhibitor kinaze Map kinaze (mek), antitelo VEGF zamka, pemetreksed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, dekatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, Lep-etu, nolatreksed, azd2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edotekarin, tetrandrin, rubitekan, tesmilifen, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitid, gimatekan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1KRX-0402, lukanton, LY317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidpsin, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracil, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, lipozomalni doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluorouridin, vinkristin, temozolicid7, ZK-304709, seliciklib; PD0325901, AZD-6244, kapecitabin, L L-glutaminska kiselina, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1 H - pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, dinatrijumova so, heptahidrat, kamptotecin, irinotekan obeležen PEG-om, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol, eksemestan, letrozol, DES(dietilstilbestrol), estradiol, estrogen, konjugovani estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)- indolilj-hinolon, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetatna so [D-Ser(But) 6,Azgly 10] (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2acetat [C59H84N18Oi4-(C2H4O2)Xgde x = 1 do 2.4], goserelin acetat, leuprolid acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogesteron acetat, hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, raloksifen, bikalutamid, flutamid, nilutamid, megestrol acetat, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, kanertinib, ABX-EGF antitelo, erbituks, EKB-569, PKI-166, GW-572016, lonafarnib, BMS-214662, tipifarnib; amifostin, NVP-LAQ824, suberoil analid hidroksaminska kiselina, valproična kiselina, trihostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimid, amsakrin, anagrelid, L-asparaginaza, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakcina, adriamicin, bleomicin, buserelin, busulfan, karboplatin, karmustin, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klodronat, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, dietilstilbestrol, epirubicin, fludarabin, fludrokortizon, fluoksimestaron, flutamid, glivek, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, leuprolid, levamizol, lomustin, mekloretamin, melfalan, 6-mercaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, oktreotid, oksaliplatin, pamidronat, pentostatin, plikamicin, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, streptozocin, tenipozid, testosteron, talidomid, tiogvanin, tiotepa, tretinoin, vindesin, 13-cisretinoična kiselina, fenilalanin mustard, uracil mustard, estramustin, altretamin, floksuridin, 5-deooksiuridin, citozin arabinozid, 6-mecaptopurin, deoksikoformicin, kalcitriol, valrubicin, mitramicin, vinblastin, vinorelbin, topotekan, razoksin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, skvalamin, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukin-12, IM862, angiostatin, vitaksin, droloksifen, idoksifen, spironolakton, finasterid, cimitidin, trastuzumab, denileukin diftitoks, gefitinib, bortezimib, paklitaksel, paklitaksel bez kremofora, docetaksel, epitilon B, BMS- 247550, BMS-310705, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, pipendoksifen, ERA-923, arzoksifen, fulvestrant, akolbifen, lazofoksifen, idoksifen, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, topotekan, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicin, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmanin, ZM336372, L-779,450, PEGfilgrastim, darbepoetin, eritropoetin, faktor stimulacije kolonije granulocita, zolendronat, prednizon, cetuksimab, faktor stimulacije kolonije makrofaga granulocita, histrelin, pegilovani interferon alfa-2a, interferon alfa-2a, pegilovani interferon alfa-2b, interferon alfa-2b, azacitidin, PEG-L-asparaginaza, lenalidomid, gemtuzumab, hidrokortizon, interleukin-11, deksrazoksan, alemtuzumab, potpuno transretinoična kiselina, ketokonazol, interleukin-2, megestrol, imunoglobulin, nitrogen mustard, metilprednizolon, ibritgumomab tiuksetan, androgeni, decitabin, heksametilmelamin, beksaroten, tositumomab, arsenov trioksid, kortizon, etidronat, mitotan, ciklosporin, lipozomalni daunorubicin, Edvina-asparaginaza, stroncijum 89, kazopitant, netupitant, antagonist receptora NK-1, palonosetron, aprepitant, difenhidramin, hidroksizin, metoklopramid, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, deksametazon, metilprednizolon, prohlorperazin, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, eritropoetin, epoetin alfa, darbepoetin alfa i njihove smeše.
Metode lečenja. Metode su usmerene na jedinjenja za upotrebu u pomenutom postupku.
[0198] Takođe su opisane metode modulacije ubikvitinacije i degradacije proteina kod subjekta, npr. ćelije, tkiva, sisara ili čoveka, metoda koja obuhvata davanje subjektu efikasne količine PROTAC jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije koja sadrži efikasnu količinu istog, pri čemu je jedinjenje ili kompozicija koja ga sadrži efikasno u modulaciji ubkvitinacije proteina i degradacije proteina kod subjekta. U određenim realizacijama, protein je androgeni receptor (AR).
[0199] Opis obezbeđuje metod za regulisanje proteinske aktivnosti androgenog receptora kod pacijenta kom je to potrebno, koji se sastoji od davanja pacijentu količine jedinjenja kao što je ovde opisano.
[0200] Opis obezbeđuje metod lečenja bolesti ili stanja kod pacijenata kod kojih je neregulisana aktivnost proteina odgovorna za navedenu bolest ili stanje, pri čemu navedeni metod obuhvata davanje navedenom pacijentu efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano navedenom pacijentu da bi se regulisala aktivnost pomenutog proteina kod navedenog pacijenta. U određenim realizacijama, protein je AR.
[0201] Termini "lečiti", "lečenje" i "tretman", itd., kako se ovde koriste, odnose se na bilo koju akciju koja pruža korist pacijentu za koju se ova jedinjenja mogu davati, obuhvatajući lečenje bilo koje bolesti stanje ili stanje koje je modulisano preko proteina za koji se vezuju sadašnja jedinjenja. Stanja ili stanja bolesti, obuhvatajući kancer, koja se mogu lečiti upotrebom jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su navedena gore.
[0202] Opis obezbeđuje metode modulacije ubikvitinacije i degradacije AR proteina kod subjekta, npr. ćelije, tkiva, sisara ili čoveka, te metoda obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano ili kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano, pri čemu je jedinjenje ili kompozicija koja ga sadrži efikasna u modulaciji ubkvitinacije AR proteina i degradacije proteina kod subjekta.
[0203] Opis obezbeđuje metode lečenja ili ublažavanja simptoma bolesti u vezi sa aktivnošću AR kod subjekta, npr. ćelije, tkiva, sisara ili čoveka, pri čemu metoda obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja kako je opisano ovde ili kompozicije koja sadrži efikasnu količinu istog za subjekta kome je to potrebno, pri čemu je jedinjenje ili kompozicija koja ga sadrži delotvorna u lečenju ili ublažavanju simptoma bolesti u vezi sa aktivnošću AR kod subjekta.
12
[0204] Bolest ili poremećaj mogu biti astma, multipla skleroza, kancer, kancer prostate, Kenijeva bolest, ciliopatije, rascep nepca, dijabetes, srčana bolest, hipertenzija, zapaljenska bolest creva, mentalna retardacija, poremećaj raspoloženja, gojaznost, refrakciona greška, neplodnost, Angelmanov sindrom, Canavanova bolest, celijakija, Charcot-Marie-Toothova bolest, cistična fibroza, Duchenneova mišićna distrofija, hemohromatoza, hemofilija, Klinefelterov sindrom, neurofibromatoza, fenilketonurija, policistična bolest bubrega, (PKD1) ili 4 (PKD2) Prader-Willijev sindrom, bolest srpastih ćelija, Tai-Sachsova bolest, Tarnerov sindrom. Kancer može biti karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, hepatocelularni karcinomi i karcinomi bubrežnih ćelija, kancer bešike, creva, dojke, grlića materice, debelog creva, jednjaka, glave, bubrega, jetre, pluća, vrata, pankreasa, prostate i stomaka; leukemije; benigni i maligni limfomi, posebno Burkitov limfom i ne-Hodžkinov limfom; benigni i maligni melanomi; mijeloproliferativne bolesti; sarkomi, uključujući Evingov sarkom, hemangiosarkom, Kaposijev sarkom, liposarkom, miosarkomi, periferni neuroepiteliom, sinovijalni sarkom, gliomi, astrocitomi, oligodendrogliomi, ependimomi, glioblastomi, neuroblastomi, ganglioneuromi, gangliogliomi, meduloblastomi, tumori pinealnih ćelija, meningiomi, meningealni sarkomi, neurofibromi i švanomi; kancer creva, kancer dojke, kancer prostate, kancer grlića materice, kancer materice, kancer pluća, kancer jajnika, kancer testisa, kancer štitne žlezde, astrocitom, kancer jednjaka, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer jetre, kancer debelog creva, melanom; karcinosarkom, Hodžkinova bolest, Vilmsov tumor ili teratokarcinomi. Bolest koja se leči može biti kancer, npr. kancer prostate, ili Kenedijeva bolest. U poželjnom izvođenju, subjekt je čovek.
[0205] U drugom aspektu, opis obezbeđuje metode lečenja ili ublažavanja simptoma bolesti u vezi sa aktivnošću AR kod subjekta, npr. ćelije, tkiva, sisara ili čoveka, te metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije koja sadrži efikasnu količinu istog i efikasnu ili sinergističku količinu drugog bioaktivnog sredstva za subjekta kome je to potrebno, pri čemu je kompozicija koja sadrži isto delotvorna u lečenju ili ublažavanju simptoma bolesti povezanih na AR aktivnost kod subjekta. Bolest koja se leči može biti kancer, npr. kancer prostate ili Kenedijeva bolest. U poželjnom izvođenju, subjekt je čovek. Dodatno bioaktivno sredstvo može biti sredstvo protiv kancera.
[0206] U alternativnim aspektima, ovo otkriće se odnosi na metod za lečenje bolesnog stanja razgradnjom proteina ili polipeptida preko kojih se modulira bolesno stanje ili stanje, koji obuhvata davanje navedenom pacijentu ili subjektu efikasne količine najmanje jednog jedinjenja kao gore opisano, opciono u kombinaciji sa dodatnim bioaktivnim sredstvom. Metoda prema ovom pronalasku može se koristiti za lečenje velikog broja bolesti ili stanja obuhvatajući kancer, na osnovu primene efektivnih količina najmanje jednog ovde opisanog jedinjenja.
[0207] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje metode za identifikaciju efekata degradacije proteina od interesa u biološkom sistemu korišćenjem jedinjenja prema ovom pronalasku.
Kompleti
[0208] U drugom aspektu, opis obezbeđuje komplete koji sadrže jedinjenja ili kompozicije kao što je ovde opisano. Komplet se može promovisati, distribuirati ili prodavati kao jedinica za izvođenje metoda iz predmetnog pronalaska. Pored toga, kompleti prema ovom pronalasku mogu poželjno da sadrže uputstva koja opisuju odgovarajuću upotrebu. Takvi kompleti se mogu prikladno koristiti, na primer, u kliničkim uslovima, za lečenje pacijenata koji pokazuju simptome, na primer, kancera, kancera prostate ili Kenedijeve bolesti.
PRIMERI
Opšta hemija – analiza i sinteza
[0209] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi materijali/reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja. Reakcije su praćene sa LC-MS i/ili tankoslojnom hromatografijom (TLC) na silika gelu 60 F254(0.2mm) prethodno obloženom aluminijumskom folijom ili staklenom podlogom i vizualizovane korišćenjem UV svetlosti. Fleš hromatografija (alternativno nazvana "ISCO hromatografija") je izvedena korišćenjem ISCO CombiFlash RF 75 PSI ili ekvivalenta sa RediSep kertridžima sa silika gelom normalne faze. Preparativna TLC je izvedena na pločama Whatman LK6F silika gel 60A veličine 20x20 cm debljine 1000 µm ili ekvivalentnim.
[0210]<1>HNMR (300 ili 400 MHz) i<13>CNMR (100.6 MHz) spektri su snimljeni na Bruker spektrometrima na sobnoj temperaturi sa TMS ili rezidualnim pikom rastvarača kao internim standardom. Pozicije linija ili višekratnici su dati u (δ), a konstante spajanja (J) su date kao apsolutne vrednosti u hercima (Hz). Multipliciteti u<1>HNMR spektrima su skraćeni na sledeći način: s (singlet), d (dublet), t (triplet), k (kvartet), m (multiplet), br ili široko (prošireno).
12
[0211] Preparativna HPLC prečišćavanja su izvedena na Waters<®>UV- usmerenom sistemu za prečišćavanje opremljenom sa 2545 Binarnim Gradijentnim Modulom, 2767 Sample Manager i 2489 UV/Visible detektorom, kontrolisanim softverom MassLinx V4.1. Svi radovi na prečišćavanju su završeni korišćenjem sledećih kolona: Atlantis Prep T3 OBD kolona, SunFire Prep C18 OBD kolona i XBridge Prep Fenil OBD kolona. Mobilne faze su bile voda (sa 0.1%TFA ili 0.01% NH4HCO3) i acetonitril; svi korišćeni reagensi su HPLC kvaliteta. Brzina protoka je bila 30 ml/min. Nakon kolona, razdelnik protoka 1:1000 LC packings omogućio je prenos malog dela eluenta u UV detektor. Izvor elektrospreja je podešen na 3,0 kV kapilarni napon, 30 V konusni napon, 110°C temperaturu izvora, 350°C temperaturu desolvatacije, 600L/h protok desolvatacionog gasa, i 60L/h konusni protok gasa. Za analizator, množitelj je postavljen na 550 za metodu pripremnog podešavanja.
[0212] Analitički LC-MS podaci su prikupljeni na Shimadzu LCMS-2020 sa mobilnom fazom od 0.05% TFA u acetonitrilu (A) i 0.05% TFA u vodi HPLC kvaliteta (B); 0.1% FA u acetonitrilu (A) i 0.1% FA u vodi HPLC kvaliteta (B); acetonitril (A) i 5 mM amonijum bikarbonata u vodi HPLC kvaliteta (B).
[0213] Shimadzu LCMS-2020 opremljen sa LC-20AD ili 30AD pumpama, SPD-M20A PDA i Alltech 3300 ELSD. Sistem koristi sledeće uslove za vreme rada od 2,0 min, 2,6 min, 3 min, 3,6 min, 5 min ili 5,6 min.
[0214] 2.0 minuta rada: Kinetex XB-C 18100A kolona, 2.6 µm, 3.0× 50 mm. Brzina protoka je 1.5 mL/min, vreme rada je 2.0 min, i profili gradijenta su 0.01 min 10% A, 1.10 min 100% A, 1.60 min 100% A, 1.70 min 10% A, 2.00 min 10% A.
[0215] 2.6 minuta rada: Shim-pack VP-ODS kolona, 2.2 µm, 3.0× 50 mm. Brzina protoka je 1.5 mL/min, vreme rada je 2.6 min, i profili gradijenta su 0.01 min 5% A, 1.20 min 100% A, 2.20 min 100% A, 2.30 min 5% A, 2.60 min 5% A.
[0216] 3.0 minuta rada: ACE UltraCore Super C18 kolona, 2.5 µm, 3.0× 50 mm. Brzina protoka je 1.5 mL/min, vreme rada je 3.0 min, i profili gradijenta su 0.01 min 10% A, 2.00 min 95% A, 2.60 min 95% A, 2.70 min 10% A, 3.00 min 10% A.
12
[0217] 3.6 minuta rada: Shim-pack VP-ODS kolona, 2.2 µm, 3.0× 50 mm. Brzina protoka je 1.5 mL/min, vreme rada je 3.6 min, i profili gradijenta su 0.01 min 5% A, 2.20 min 100% A, 3.20 min 100% A, 3.30 min 5% A, 3.60 min 5% A.
[0218] 5.0 minuta rada: ACE UltraCore Super C18 kolona, 2.5 µm, 3.0× 50 mm. Brzina protoka je 1.5 mL/min, vreme rada je 5.0 min, i profili gradijenta su 0.01 min 10% A, 4.00 min 60% A, 4.70 min 60% A, 4.80 min 10% A, 5.00 min 10% A.
[0219] 5.6 minuta rada: Shim-pack VP-ODS kolona, 2.2 µm, 3.0× 50 mm. Brzina protoka je 1.5 mL/min, vreme rada je 5.6 min, i profili gradijenta su 0.01 min 5% A, 3.00 min 50% A, 5.00 min 50% A, 5.20 min 5% A, 5.60 min 5% A
[0220] Alternativno, analitički LC-MS podaci su prikupljeni na Agilent Infinity 1260 LC, Agilent 6230 TOF masenom spektrometru. Analiza je sprovedena na Poroshell 120 EC C18 koloni (50 mm × 3,0 mm unutrašnjeg prečnika 2,7 µm prečnika pakovanja) na 45°C.
Upotrebljeni rastvarači su:
A = 0.1% v/v rastvor mravlje kiseline u vodi.
B = 0.1% v/v rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu.
Upotrebljeni gradijenti su sledeći:
Tabela 1. Primeri gradijenata kolona.
[0221] UV detekcija je usrednjeni signal od talasne dužine od 210 nm do 350 nm i maseni spektri se snimaju na masenom spektrometru korišćenjem pozitivnog moda elektrosprej jonizacije.
12
[0222] Osim ako nije drugačije naznačeno, sva jedinjenja su pripremljena sa LC-MS čistoćom >95%.
Hemijska sinteza
[0223] PROTAC od ABM-L-ULM, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfni oblici, prolekovi, solvatni oblici i njihovi derivati koji sadrže izotope, mogu se pripremiti opštim pristupima opisanim u nastavku (šeme 1 i 2, i opšte šeme 1 -122, 1A-22A i 1B-25B), zajedno sa sintetičkim metodama poznatim u oblasti organske hemije, ili modifikacijama i derivatizacijama koje su poznate prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti.
Šema 1:
Šema 2:
aza
Opšta šema 1:
12
Opšta šema 2:
12
Opšta šema 4:
1
Opšta šema 6:
11
Opšta šema 8:
12
Opšta šema 10:
1
Opšta šema 12:
Opšta šema 14:
14
Opšta šema 15:
Opšta šema 17:
1
Opšta šema 18:
1
Opšta šema 20:
Opšta šema 21:
1
Opšta šema 22:
1
Opšta šema 24:
Opšta šema 26:
Opšta šema 27:
1
14
Opšta šema 29:
Opšta šema 31:
Opšta šema 33:
Opšta šema 34:
Opšta šema 36:
14
Opšta šema 37:
Opšta šema 38:
Opšta šema 39:
Opšta šema 41:
14
14
Opšta šema 43:
14
Opšta šema 45:
14
Opšta šema 47:
14
Opšta šema 48:
[0224] U rastvor terc-butil 4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)benzoata 3 (15 g, 51.4 mmol) u DCM (100 mL) dodat je Dess-Martin-ov perjodinan (26.1 g, 61.6 mmol) u kupatilu led-voda i
1
bistri rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uparen i dodat je EtOAc. Smeša je propuštena kroz jastučić od silika gela, isprana sa EtOAc, a rastvarač je uparen da bi se dobio sirova supstanca. (Kombinovana je sa drugom šaržom sirovog materijala koji je počinjao od 10 g polaznog materijala za prečišćavanje.) Sirovi materijal je suvo napunjen u ISCO (0-10% MeOH/DCM) radi razdvajanja. Svetlo žuta čvrsta supstanca 16.11 g 4 (prinos 65%) je dobijena kao proizvod.
[0225] U smešu terc-butil 4-(4-formilpiperidin-1-il)benzoata 4 (15.79 g, 54.2 mmol) i 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(piperazin-1-il)izoindolin-1,3-dion dihidrohlorida 5 (22.5 g, 54.2 mmol) u DCM (500 mL) dodat je natrijum acetat (4.44 g, 54.2 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 3 minuta i spuštena u kupatilo sa ledom i vodom. Dodat je NaBH(OAc)3(20.0 g, 94.8 mmol) tokom 10 minuta i kupatilo je uklonjeno nakon dodatnih 10 minuta. Posle 21 h, dodata je voda (500 mL) i DCM (150 mL), organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (150ml), kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, i upareni da bi se dobilo sirovi 6 koji je suvo napunjen silika gelom u ISCO (0-10% MeOH/DCM, 750 g kolona) radi razdvajanja. Frakcije su sakupljene i osušene, zamenjene sa DCM dva puta, i sušene pod visokim vakuumom 26 sati da bi se dobilo 18.15g 6 (prinos 60%) u vidu žute čvrste supstance.
[0226] 4N HCl u dioksanu (40 mL, 29.3 mmol) je dodato u terc-butil 4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzoat 6 (18.15 g, 29.3 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 7 sati. Rastvarač je uparen i DCM je zamenjen dva puta, osušen pod visokim vakuumom preko noći. Ponovo je dva puta zamenjen sa DCM, osušen pod visokim vakuumom 8 sati da bi se dobilo 18.77 g (prinos 101%) 7 kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
[0227] U rastvor 4-((1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi)-2-hlorobenzonitril hidrohlorida 8 (8.9 g, 28.2 mmol) i dihidrohlorida 4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzojeve kiseline 7 (18.7 g, 29.6 mmol) u DCM (300 mL) dodata je Hunigova baza (24.2 mL, 140 mmol), i dodat je HATU (11.0 g, 29.0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 17 h, a zatim je isprana dva puta sa zas. NaHCO3(250 mL), osušena sa Na2SO4, i uparena do suva. Sirovi materijal je napunjen silika gelom u kolonu ISCO (0% 3CV, 0-10% MeOH/DCM 30 CV, 750 g kolona) što je razdvojilo smešu. Proizvod je sušen u zagrejanoj vakuum pećnici
1 1
na 40<0>C tokom 16 sati da bi se dobio 9 19.6 g (prinos 85%, 99.55% čistoća analitičkom metodom od 18 minuta) u vidu žute čvrste supstance.
Opšta šema 50:
1 2
Opšta šema 53:
1
Opšta šema 54:
14
Opšta šema 56:
1
Opšta šema 58:
1
Opšta šema 60:
1
Opšta šema 62:
1
Opšta šema 64:
1
Opšta šema 66:
1
Opšta šema 69:
11
Opšta šema 71:
12
Opšta šema 73:
1
Opšta šema 74:
14
Opšta šema 75:
Opšta šema 78:
1
1
Opšta šema 81:
Opšta šema 84:
1
1
Opšta šema 86:
1
Opšta šema 88:
Opšta šema 89:
1
Opšta šema 90:
11
Opšta šema 92:
12
Opšta šema 94:
1
Opšta šema 96:
14
Opšta šema 98:
1
Opšta šema 100:
1
Opšta šema 103:
Opšta šema 106:
1
1
Opšta šema 108:
1
Opšta šema 111:
1
Opšta šema 113:
11
Opšta šema 116:
12
Opšta šema 119:
1
Opšta šema 121:
14
Opšta šema 1A: Opšta šema 1
Opšta šema 2A: Opšta šema 2
1
Opšta šema 4A:
Opšta šema 5A:
Opšta šema 6A:
1
Opšta šema 7A:
Opšta šema 9A:
1
Opšta šema 12A:
1
1
Opšta šema 17A:
1
Opšta šema 20A:
Opšta šema 21A:
11
12
Opšta šema 22A:
1
Opšta šema 3B
Opšta šema 5B
14
1
Opšta šema 7B:
1
Opšta šema 9B
1
Opšta šema 11B:
1
Opšta šema 19B:
1
Opšta šema 14B:
Opšta šema 16B:
2
Opšta šema 18B:
21
Opšta šema 20B:
22
Opšta šema 22B:
Opšta šema 25B
2
Postupak sinteze za jedinjenje 406:
Sinteza terc-butil N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]karbamata [0228] U balon sa okruglim dnom od 50.0 mL, stavljen je terc-butil N-[(1r,4r)-4-hidroksicikloheksil]karbamat (500.0 mg, 2.32 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (10.0 mL), natrijum hidrid (82.8 mg, 3.45 mmol, 1.50 ekviv), 2-hloro-4-fluorobenzonitril (432.6 mg, 2.78 mmol, 1.20 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 0°C u kupatilu voda/led. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20.0 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (40.0 mL) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa natrijum hloridom (40.0 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/2). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 470.0 mg (58%) terc-butil N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]karbamata kao žutog ulja.
[0229] LC-MS (ES<+>): m/z 295.0 [MH<+>], tR= 1.199 min, (1.90 minuta rada).
[0230] Hemijska formula: C18H23ClN2O3[350.14].
Sinteza 4-(((1r,4r)-4-aminocikloheksil)oksi)-2-hlorobenzonitrila
[0231] U balon sa okruglim dnom od 50.0 mL, stavljen je terc-butil N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]karbamat (470.0 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekviv), metanol (5.0 mL), hlorovodonik. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 340.0 mg (88%) 2-hloro-4-[[(1r,4r)-4-aminocikloheksil]oksi]benzonitril hidrohlorida kao žutom čvrstom supstancom.
[0232] LC-MS (ES<+>): m/z 250.90 [MH<+>], tR= 0.537 min, (1.90 minuta rada).
[0233] Hemijska formula: C13H15ClN2O[250.09].
[0234] Sinteza 6-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi) cikloheksil]piridazin-3-karboksamida): U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljena je 6-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]piridazin-3-karboksilna kiselina (1.0 g, 4.21 mmol, 1.00 ekviv), 2-hloro-4-[(1r,4r)-4-aminocikloheksil]oksibenzonitril hidrohlorid (1.2 g, 4.18 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (30 mL), N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (2.4 g, 6.31 mmol, 1.50 ekviv), N,N-diizopropiletilamin (1.6 g,
2 4
12.38 mmol, 3.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (v:v = 12:1). Ovo je rezultiralo sa 1.1 g (56%) 6-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]piridazin-3-karboksamida u vidu žutog ulja.
[0235] LC-MS (ES<+>): mlz 470.0 [MH<+>], tR= 0.90 min (1.8 minuta rada).
[0236] Sinteza 6-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi) cikloheksil] piridazin-3-karboksamida: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 6-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi) cikloheksil]piridazin-3-karboksamid (700.0 mg, 1.49 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (20 mL), (1,1,1-Triacetoksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (947.2 mg, 2.23 mmol, 1.50 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (v: v = 1: 3). Ovo je rezultiralo sa 390.0 mg (56%) 6-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]piriazin-3-karboksamida u vidu žute čvrste supstance.
[0237] LC-MS (ES<+>): m/z 468.2 [MH<+>], tR=1.06 min (2.0 minuta rada).
[0238] Sinteza 6-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi) cikloheksil]piridazin-3-karboksamida: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 6-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil] piridazin-3-karboksamid (180.0 mg, 0.38 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (10 mL), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-6-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion hidrohlorid (152.7 mg, 0.38 mmol, 1.00 ekviv), natrijum triacetoksiborohidrid (244.6 mg, 3.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa vodom (30 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je filtrirana. Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 19* 150mm 5 um; mobilna faza, voda (10 mmol/L amonijum bikarbonat) i acetonitril
2
(48.0% acetonitrila do 73.0% za 8 min); Detektor, UV 254nm. Ovo je rezultiralo sa 146.1 mg (47%) 6-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil] piridazin-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance.
[0239]<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.59-4.45 (m, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.19-10.09 (m, 2H); LC-MS (ES<+>): m/z 812.25 [MH<+>], tR= 1.57 min (3.0 minuta rada).
[0240] Hemijska formula: C41H43C1FN9O6 [811.30].
[0241] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 43.
Postupak sinteze za jedinjenje 109:
1. Sinteza benzil 6-(6-hidroksiheks-1-in-1-il)piridin-3-karboksilata)
[0242] U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je rastvor benzil 6-hloropiridin-3-karboksilat (2.8 g, 11.31 mmol, 1.00 ekviv) u trietilaminu (50 mL), bakar jodid (1.2 g, 6.30 mmol, 1.50 ekviv), četiri (trifenilfosfin) paladijum (2.5 g, 0.50 ekviv), heks-5-in-1-ol (1.3 g, 13.25 mmol, 1.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 90°C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 1.1 g (31%) benzil 6-(6-hidroksiheks-1-in-1-il)piridin-3-karboksilata u vidu žutog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 309.95 [MH<+>], tR=0.873 min (1.90 minuta rada).
2. Sinteza 6-(6-hidroksiheksil)piridin-3-karboksilne kiseline
[0243] U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je rastvor benzil 6-(6-hidroksiheks-1-in-1-il)piridin-3-karboksilata (1.1 g, 3.56 mmol, 1.00 ekviv) u metanolu (40 mL), paladijum ugljenik (2 g, 10.00 ekviv), vodonik (g). Dobijeni rastvor je mešan tokom 48 sata na sobnoj
2
temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 mL metanola. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 700 mg (88%) 6-(6-hidroksiheksil)piridin-3-karboksilne kiseline u vidu žutog ulja.
[0244] LC-MS (ES<+>): m/z 223.95 [MH<+>], tR=0.377 min (1.90 minuta rada).
3. Sinteza 6-(6-hidroksiheksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamida
[0245] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor 6-(6-hidroksiheksil)piridin-3-karboksilne kiseline (430 mg, 1.93 mmol, 1.00 ekviv) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (1.5 g, 3.94 mmol, 2.00 ekviv), N,N-diizopropiletilamin (1 mL, 0.30 ekviv), 2-hloro-4-[(1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril (690 mg, 2.48 mmol, 1.30 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/heksanom (1/3). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 580 mg (62%) 6-(6-hidroksiheksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid u vidu žute čvrste supstance.
[0246] LC-MS (ES<+>): mlz 484.10/486.10 [MH<+>], tR=0.927 min (1.90 minuta rada).
4. Sinteza 6-(5-[[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamoil]piridin-2-il)heksil 4-metilbenzen-1-sulfonata
[0247] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor 6-(6-hidroksiheksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamida (580 mg, 1.20 mmol, 1.00 ekviv) u dihlorometanu (20 mL), 4-toluen sulfonil hlorid (750 mg, 3.93 mmol, 1.50 ekviv), trietilamin (690 mg, 6.82 mmol, 3.00 ekviv), 4-dimetilaminopiridin (35 mg, 0.29 mmol, 0.10 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom. Čvrsta supstanca je osušena u rerni pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 430 mg (56%) 6-(5-[[(1r,3r)-3-(3-hloro-
2
4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamoil]piridin-2-il)heksil 4-metilbenzen-1-sulfonata u vidu žute čvrste supstance.
[0248] LC-MS (ES<+>): m/z 638.40/640.40[MH<+>], tR=1.336 min (2.00 minuta rada).
5. Sinteza 6-(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamida
[0249] U balon sa okruglim dnom od 25 mL, stavljen je rastvor 6-(5-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamoilpiridin-2-il)heksil 4-metilbenzen-1-sulfonata (220 mg, 0.34 mmol, 1.00 ekviv) u acetonitrilu (5 mL), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion; trifluorosirćetna kiselina (162 mg, 0.35 mmol, 1.50 ekviv), kalijum karbonat (25 mg, 0.18 mmol, 3.00 ekviv), natrijum jodid (25 mg, 0.50 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 70°C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (3 mL) je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Shield RP18 OBD Kolona, 5um, 19<∗>150mm; mobilna faza, voda (10 mmol/L amonijum bikarbonat) i acetonitril (56.0% acetonitrila do 65.0% za 8 min); Detektor, UV 254nm. Dobijeno je 41.3 mg proizvoda. Ovo je rezultiralo sa 41.3 mg (15%) 6-(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin -1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamida u vidu žute čvrste supstance.
[0250]<1>HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15(s, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.92-2.49 (m, 9H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H),1.59-1.47 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 12H); LC-MS (ES<+>): m1z 808.85/810.85 [MH<+>], tR=4.79 min (8.0 minuta rada).
[0251] Hemijska formula: C44H50ClN7O6[807.35/809.35].
[0252] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 48.
Postupak sinteze za jedinjenje 158:
2
[0253] 1. Sinteza benzil 4-fluorobenzoata: U balon sa okruglim dnom od 500 mL, stavljena je 4-fluorobenzojeva kiselina (14 g, 99.9 mmol, 1.0 ekviv), N,N-dimetilformamid (150.0 mL), (bromometil)benzen (18.7 g, 109.3 mmol, 1.1 ekviv), dicezijum karbonat (27.6 g, 84.7 mmol, 2.0 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL x3) i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/6). Ovo je rezultiralo sa 18.0 g (78%) benzil 4-fluorobenzoata u vidu čvrste supstance.
[0254] 2. Sinteza benzil 4-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]benzoata: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je benzil 4-fluorobenzoat (5.0 g, 21.7 mmol, 1.1 ekviv), N,N-Dimetilformamid (30.0 mL), piperidin-4-ilmetanol (2.3 g, 19.9 mmol, 1.0 ekviv), N,N-Diizopropiletilamin (7.6 g, 59.1 mmol, 3.0 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 100°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 60.0 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (60 mL x 3) i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/1). Ovo je rezultiralo sa 3.6 g (55%) benzil 4-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]benzoata u vidu belog ulja.
[0255] LC-MS (ES<+>): 326.30m/z [MH<+>], tR= 1.18min, (1.90 minuta rada).
[0256] 3. Sinteza benzil 4-(4-formilpiperidin-1-il)benzoata: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je benzil 4-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]benzoat (500 mg, 1.54 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (15.0 mL), (1,1,1-Triacetoksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (978 mg, 2.31 mmol, 1.5 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:4). Ovo je rezultiralo sa 420.0 mg (85%) benzil 4-(4-formilpiperidin-1-il)benzoata u vidu žute čvrste supstance.
[0257] LC-MS (ES<+>): 323.95m/z [MH<+>], tR= 1.04min, (1.80 minuta rada).
[0258] 4. Sinteza benzil 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]benzoat: U balon sa okruglim dnom od 150 mL, stavljen je benzil 4-(4-formilpiperidin-1-il)benzoat (500.0 mg, 1.5 mmol, 1.0 ekviv), dihlorometan (20.0mL), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-
2
izoindol-1,3-dion, trifluoroacetil (747 mg, 1.7 mmol, 1.1 ekviv), natrijum triacetoksiborohidrid (1.39 g, 6.5 mmol, 4.0 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (100.0 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL x 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 500.0 mg (50%) benzil 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]benzoata u vidu žute čvrste supstance.
[0259] LC-MS (ES<+>): 650.45m/z [MH<+>], tR= 1.37min, (1.90 minuta rada).
[0260] 5. Sinteza 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]benzojeve kiseline: U rastvor benzil4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]benzoata (500.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 ekviv) u 20.0 mL metil alkohola (30.0 mL) je dodat Pd/C (10%, 300 mg) u atmosferi azota u balonu sa okruglim dnom od 100,0 mL. Balon je zatim vakuumiran i ispran vodonikom. Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi 12 sati pod atmosferom vodonika korišćenjem balona vodonika, zatim filtrirana kroz podlogu od Celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo sa 300.0 mg (69.0%) 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]benzojeve kiseline u vidu žute čvrste supstance.
[0261] LC-MS (ES<+>): 560.35m/z [MH<+>], tR= 0.74min, (1.90 minuta rada).
[0262] 6. Sinteza 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil] benzamida: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljena je 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]benzojeva kiselina (300.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 ekviv), N,N-dimetilformamid (15.0 mL), N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (307.0 mg, 0.8 mmol, 1.5 ekviv), 2-hloro-4-[(1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril hidrohlorid (170.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 ekviv), N,N-diizopropiletilamin (207.0 mg, 1.6 mmol, 3.0 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (80 mL) . Dobijeni rastvor je
21
ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL x 3) i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod (5 mL) je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um,19<∗>150 mm; mobilna faza, voda (10MMOL/L amonijum bikarbonat) i acetonitril (59.0% acetonitrila do 80.0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Dobijeno je 4 mL proizvoda. Ovo je rezultiralo sa 114 g (25921%) 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida u vidu žute čvrste supstance.
[0263] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 17.8, 8.4 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.13 (m, 3H), 7.02-6.87 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.58-3.30 (m, 5H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.6-2.47 (m, 3H), 2.50-2.42 (m,4H), 2.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
[0264] LC-MS (ES<+>): 820.60m/z [MH<+>], tR= 2.99min, (4.8 minuta rada).
Postupak sinteze za jedinjenje 357:
1. Sinteza terc-butil 6-(2-etoksi-2-oksoetiliden)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata) [0265] Smeša t-BuOK (3.98 g, 35.47 mmol, 2.498 ekviv) i etil 2-(bromotrifenil-$1^[5]-fosfanil)acetata (15.2 g, 35.41 mmol, 2.493 ekviv) u THF (90 mL) u balonu sa okruglim dnom od 250 mL mešana je 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (3 g, 14.20 mmol, 1 ekviv) reakciona smeša je mešana dodatnih 6 sati na 35 °C. Zatim je filtrirana kroz celit i filter kolač je ispran sa THF. Sirovi materijal je podvrgnut prečišćavanju na silika gel koloni sa etil acetatom/petrolej etrom (1:5). Ovo je rezultiralo sa 3.3 g (82.60%) terc-butil 6-(2-etoksi-2-oksoetiliden)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata u vidu bezbojnog ulja.
[0266] LC-MS (ES<+>): m/z 226.1 [M-(t-Bu)+H<+>], tR= 1.267 min, (2.0 minuta rada).
2. Sinteza terc-butil 6-(2-etoksi-2-oksoetil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata [0267] U rastvor terc-butil 6-(2-etoksi-2-oksoetiliden)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (3.296 g, 11.72 mmol, 1 ekviv) u etanolu (330 mL) u balonu sa okruglim dnom od 500 mL sa 3 grla je dodat Pd/C (661.8 mg) pod protokom N2. Reakcioni balon je vakuumiran i ispran sa H2tri puta. Dobijena smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi pod H2. Zatim je smeša filtrirana kroz podlogu od celita. Sakupljeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i osušen pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 3.12 g (93.99%) terc-butil 6-(2-etoksi-2-oksoetil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata u vidu bezbojnog ulja.
[0268] LC-MS (ES<+>): mlz 228.1 [M-(t-Bu)+H<+>], tR= 1.254 min, (2.0 minuta rada).
3. Sinteza terc-butil 6-(2-hidroksietil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata
[0269] U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je terc-butil 6-(2-etoksi-2-oksoetil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (3.08 g, 10.87 mmol, 1 ekviv), THF (120 mL), DIBAL-H u THF (1 M) (32.6 mL, 229.28 mmol, 3 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (60 mL x 1). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (120 mL x 2). Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan i osušen pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 2.53 g (96.45%) terc-butil 6-(2-hidroksietil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata u vidu bele čvrste supstance.
[0270] LC-MS (ES<+>): m1z 186.1 [M-(t-Bu)+H<+>], tR= 1.061 min, (2.0 minuta rada).
4. Sinteza 2-[2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]etan-1-ol; trifluorosirćetna kiselina
[0271] U balon sa okruglim dnom od 500 mL, stavljen je rastvor terc-butil 6-(2-hidroksietil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (2.52 g, 10.44 mmol, 1 ekviv) u DCM (120 mL), u trifluorosirćetnoj kiselini (7.7 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je uparena do suva i osušena pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 2.66 g (99.80%) 2-[2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]etan-1-ola; trifluorosirćetnom kiselinom u vidu svetlo žutog ulja.
5. Sinteza terc-butil 4-[6-(2-hidroksietil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzoata
[0272] U rastvor terc-butil 4-fluorobenzoat (10.25 g, 52.24 mmol, 5.012 ekviv) u DMSO (50 mL) u balon sa okruglim dnom od 250 mL dodat je DIEA (14 mL, 84.71 mmol, 8.128 ekviv). Smeša je mešana tokom 5 minuta, zatim je dodata 2-[2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]etan-1-ol; trifluorosirćetna kiselina (2.66 g, 10.42 mmol, 1 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 130 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (100 mL x 1). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (50 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (50 mL x 1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je podvrgnut prečišćavanju na koloni silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:2). Ovo je rezultiralo sa 311.5 mg (9.42%) terc-butil 4-[6-(2-hidroksietil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzoat u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0273] LC-MS (ES<+>): m/z 318.2 [MH<+>], tR= 1.314 min, (2.0 minuta rada).
6. Sinteza terc-butil 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzoata
[0274] U rastvor PPh3 (361.7 mg, 1.38 mmol, 1.506 ekviv) u THF (15 mL) dodat je DIAD (280.2 mg, 1.39 mmol, 1.513 ekviv) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi pod N2. Ovome je dodat terc-butil 4-[6-(2-hidroksietil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzoat (290.7 mg, 0.92 mmol, 1 ekviv), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-hidroksi-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (377.4 mg, 1.38 mmol, 1.503 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (20 mL x 1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je podvrgnut prečišćavanju na koloni silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 90.8 mg (17.28%) terc-butil 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzoata u vidu svetlo smeđe čvrste supstance.
[0275] LC-MS (ES<+>): m/z 574.05 [MH<+>], tR= 1.443 min, (2.0 minuta rada).
7. Sinteza 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzojeve kiseline
[0276] U rastvor terc-butil 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzoata (70.2 mg, 0.12 mmol, 1 ekviv) u DCM (2.0 mL) dodata je TFA (0.6 mL, 8.08 mmol, 66.008 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je uparena do suva i osušena pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 63.3 mg (99.95%) 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzojeve kiseline u vidu svetlo smeđe čvrste supstance.
21
[0277] LC-MS (ES<+>): m/z 518.2 [MH<+>], tR= 1.166 min, (2.0 minuta rada).
8. Sinteza 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida
[0278] U rastvor 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]benzojeve kiseline (63.3 mg, 0.12 mmol, 1 ekviv) u DMF (3.4 mL) dodat je DIEA (0.32 mL, 1.94 mmol, 15.830 ekviv), zatim HATU (51.5 mg, 0.14 mmol, 1.107 ekviv), i konačno 2-hloro-4-[(1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril hidrohlorid (43.4 mg, 0.14 mmol, 1.126 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (20 mL x 3); Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (10 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (10 mL x 1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep OBD C18 kolona, 19*250mm,5um; mobilna faza, voda (10mmol/L NH4HCO3) i acetonitril (20% Faza B do 60% za 8 min); Detektor, UV254/220. Ovo je rezultiralo sa 57.4 mg (60.30%) 4-[6-(2-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]etil)-2-azaspiro[3.3] heptan-2-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil] benzamida u vidu bele čvrste supstance.
[0279]<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.13 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.88-2.01 (m, 5H), 2.29 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 5.02-5.08 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 11.05 (s, 1H); LC-MS (ES<+>): mlz 778.30 [MH<+>], tR= 3.222 min, (4.60 minuta rada) ; LC-MS (ES<+>): m/z 778.30/780.30 [MH<+>], tR= 3.222 min, (4.60 minuta rada).
[0280] Hemijska formula: C43H44ClN5O7[777.29/779.29].
[0281] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 44.
Postupak sinteze za jedinjenje 579:
Sinteza terc-butil N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]karbamat [0282] U balon sa okruglim dnom od 50.0 mL, stavljen je terc-butil N-[(1r,4r)-4-hidroksicikloheksil]karbamat (500.0 mg, 2.32 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (10.0 mL), natrijum hidrid (82.8 mg, 3.45 mmol, 1.50 ekviv), 2-hloro-4-fluorobenzonitril (432.6 mg, 2.78 mmol, 1.20 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 0°C u kupatilu voda/led. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20.0 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (40.0 mL) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa natrijum hloridom (40.0 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/2). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 470.0 mg (58%) terc-butil N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]karbamata u vidu žutog ulja.
[0283] LC-MS (ES<+>): m/z 295.0 [MH<+>], tR= 1.199 min, (1.90 minuta rada).
[0284] Hemijska formula: C18H23ClN2O3[350.14]
2. Sinteza 4-(((1r,4r)-4-aminocikloheksil)oksi)-2-hlorobenzonitril hidrohlorida:
[0285] U balon sa okruglim dnom od 50.0 mL, stavljen je terc-butil N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]karbamat (470.0 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekviv), metanol (5.0 mL), i hlorovodonik. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 340.0 mg (88%) 4-(((1r,4r)-4-aminocikloheksil)oksi)-2-hlorobenzonitril hidrohlorida u vidu žute čvrste supstance.
[0286] LC-MS (ES<+>): m/z 250.90 [MH<+>], tR= 0.537 min, (1.90 minuta rada).
[0287] Hemijska formula: C13H15ClN2O[250.09].
3. Sinteza metil 5-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)pirazin-2-karboksilata
[0288] U balon sa okruglim dnom od 50 mL, stavljen je metil 5-hloropirazin-2-karboksilat (2 g, 11.59 mmol, 1 ekviv), DMSO (15 mL, 0.19 mmol, 0.017 ekviv), DIEA (0.2 mL, 0.000 ekviv), piperidin-4-ilmetanol (1.3 mg, 0.01 mmol, 1 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 120 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani.. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (10 mL × 1). Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 2.21 g (65%) metil 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]pirazin-2-karboksilat u vidu bele čvrste supstance.
21
[0289] LC-MS (ES+): m/z 251.13 [MH+], tR= 0.61min, (1.9 minuta rada).
4. Sinteza 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]pirazin-2-karboksilne kiseline
[0290] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je metil 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]pirazin-2-karboksilat (2.21 g, 8.79 mmol, 1 ekviv), metanol (40 mL), litijumol (0.633 mg, 0.03 mmol, 0.003 ekviv), voda (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. PH je podešen na 4 sa 1M HCl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (10 mL × 1). Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 1.7042 g (81.67%) 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]pirazin-2-karboksilne kiseline u vidu bele čvrste supstance.
[0291] LC-MS (ES+): m/z 237.11 [MH+], tR= 0.75min, (2.0 minuta rada).
5. Sinteza 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1s,4s)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazin-2-karboksamid
[0292] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]pirazin-2-karboksilna kiselina (310 mg), DMF (15 mL), DIEA (563.69 mg), 2-hloro-4-[[(1s,4s)-4-aminocikloheksilloksilbenzonitril (250 mg), BOP (386.28 mg). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL × 3) i organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL × 1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (10:1). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 243.5 mg 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1s,4s)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazin-2-karboksamida u vidu bele čvrste supstance.
[0293] LC-MS (ES+): m/z 469.19 [MH+], tR= 0.99min, (1.9 minuta rada).
6. Sinteza 5-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazin-2-karboksamida
[0294] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 5-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazin-2-karboksamid (150.1 mg, 0.32 mmol, 1 ekviv), dihlorometan (15 mL, 0.18 mmol, 0.553 ekviv), Dess-Martin (271.37 mg). Dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL × 3) i organski sloj je ispran sa
21
fiziološkim rastvorom (30 mL × 1). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 200 mg (sirovog) 5-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazin-2-karboksamida u vidu bele čvrste supstance.
[0295] LC-MS (ES+): m/z 467.17 [MH+], tR= 1.03min, (1.9 minuta rada).
7. Sinteza 5-(4-[[(propan-2-il)[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]ciklobutil]amino]metil]piperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazin
[0296] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 5-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazin-2-karboksamid (220 mg, 0.47 mmol, 1 ekviv), dihlorometan (20 mL, 0.24 mmol, 0.501 ekviv), titanijum(IV)izopropoksid (2 mL, 0.01 mmol, 0.015 ekviv), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-[(1r,3r)-3-[(propan-2-il)amino]ciklobutoksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (420 mg, 1.09 mmol, 2.318 ekviv), NaH(OAc)3(340 mg). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 60 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL × 3) i organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL × 1). Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XSelect CSH Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19 × 150mm; mobilna faza, voda (10mmol/L NH4HCO3) i acetonitril (30% Faza B do 55% za 8.5 min); Detektor: UV254/220. Ovo je rezultiralo sa 26 mg (6.60%) 5-(4-[[(propan-2-il)[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]ciklobutil]amino]metil]piperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]pirazina u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0297]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.40-7.36 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.90-4.81 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 3H), 3.91-3.80 (s,1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 7H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.80-1.36 (m, 5H), 1.21-1.01(m, 2H), 0.91-0.71 (m, 6H); LC-MS (ES<+>): m/z 837.30/839.30 [MH<+>], tR= 2.934 min, (4.80 minuta rada).
[0298] Hemijska formula: C44H49ClN6O7[836.34/838.34].
[0299] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 49.
21
Postupak sinteze za jedinjenje 278:
Korak 1: [(R)-terc-butil (1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)karbamat].
[0300]
[0301] Smeša (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propil 4-metilbenzensulfonata (12.6 g, sirov), 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (7.1 g, 34.9 mmol) i cezijum karbonata (5.8 g, 48.8 mmol) u acetonitrilu (100 ml) je mešana na 70°C tokom 2 sata. TLC je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je podeljena između vode (50 ml) i etil acetata (100 ml). Organski sloj je sakupljen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (50 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 ml), osušeni preko magnezijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 50%-100% etil acetata u heksanu) da se dobije terc-butil 4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-karboksilat (7.0 g, prinos 58%) u vidu bele čvrste supstance.
[0302]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H).
[0303] Hemijska formula: C18H21ClN4O2; Molekularna težina: 360.84.
[0304] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 20.
Korak 2: [(R)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril hidrohlorid].
[0305]
21
[0306] Rastvor (R)-terc-butil (1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)karbamata (7.0 g, 19.4 mmol) u hlorovodoniku u dioksanu (4M, 15 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je triturisan sa dihlorometanom (25 ml). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod vakuumom da se dobije (R)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril hidrohlorid (4.3 g, prinos 85%) u vidu bele čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: [terc-butil 4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-karboksilat].
[0307]
[0308] Smeša terc-butil piperazin-1-karboksilata (10 g, 53.7 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (12.6 g, 97.6 mmol) i 3-bromoprop-1-ina (5.8 g, 48.8 mmol) u acetonitrilu (50 ml) je mešana tokom 2 sata. TLC je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (80 ml) i vode (80 ml). Organski sloj je sakupljen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (45 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 50% etil acetata u heksanu) da se dobije terc-butil 4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-karboksilat (10.5 g, prinos 96%) u vidu bledo žutog ulja.
[0309]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
[0310] Hemijska formula: C12H20N2O2; Molekularna težina: 224.30.
[0311] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 20.
Korak 2: [terc-butil 4-((3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat].
[0312]
21
[0313] Smeša terc-butil 4-(prop-2-in-1-il)piperazin-1-karboksilata (3.0 g, 13.4 mmol), etil diazoacetata (2.3 g, 20.1 mmol) i cink trifluorometansulfonata (974 mg, 2.68 mmol) u trietilaminu (9.3 ml, 67 mmol) je mešana na 100°C preko noći. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i podeljena između etil acetata (50 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je sakupljen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (30 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 100%-200% etil acetatom u heksanu) da se dobije terc-butil 4-((3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2.1 g, prinos 47%) u vidu žutog ulja.
[0314] LC_MS: (ES<+>): m/z 339.5 [M+H]<+>. tR= 1.772 min.
Korak 3: [5-((4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina].
[0315]
[0316] Smeša terc-butil 4-((3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata (500 mg, 1.48 mmol) i litijum hidroksida monohidrata (250 mg, 5.91 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml)-vodi (2.5 ml)-metanolu (2.5 ml) je mešana na 45°C preko noći. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je zakiseljena razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (1N) do pH 6-7, dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 5-((4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (1.1 g, sirova) u vidu žute čvrste supstance.
[0317] LC_MS: (ES<+>): m/z 311.3 [M+H]<+>. tR= 1.378 min.
Korak 4: [(R)-terc-butil 4-((3-((1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)karbamoil)-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat].
[0318]
22
[0319] Smeša 5-((4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1.1 g, sirova), (R)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril hidrohlorida (336 mg, 1.29 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida (371 mg, 1.94 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (262 mg, 1.94 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (835 mg, 6.5 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (8 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je dodat 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (980 mg, 2.58 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je podeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (20 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 100%-200% etil acetatom u heksanu) da se dobije (R)-terc-butil 4-((3-((1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)karbamoil)-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (300 mg, prinos 37% u 2 koraka) u vidu bele čvrste supstance.
[0320]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.42 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
[0321] Hemijska formula: C27H33ClN8O3; Molekularna težina: 553.06.
[0322] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 31.
[0323] LC_MS: (ES<+>): m/z 553.3 [M+H]<+>. tR= 2.181 min.
Korak 5:[(R)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid dihidrohlorid].
[0324]
[0325] Rastvor terc-butil 4-(2-(2-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoksi)etil)piperazin-1-karboksilata (160 mg, 0.29 mmol) u hlorovodoniku u dioksanu (4M, 5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je triturisan sa dihlorometanom (25 ml). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod vakuumom da se dobije (R)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid dihidrohlorid (130 mg, prinos 86%) u vidu bele čvrste supstance.
[0326]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.50-3.62 (m, 8H), 4.30-4.48 (m, 4H), 4.58-4.64 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
[0327] Hemijska formula: C22H27Cl3N8O; Molekularna težina: 525.86.
[0328] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 23.
[0329] LC_MS: (ES<+>): m/z 453.3 [M+H]<+>. tR= 1.916 min.
Korak 6: [4-hlorobutil 4-metilbenzensulfonat].
[0330]
[0331] Smeša 4-hlorobutan-1-ol (5 g, 46.05 mmol), trietilamin (9. 3 g, 92.1 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (562 mg, 4.61 mmol) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (9.63 g, 50.66 mmol) u dihlorometanu (40 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je podeljena između vode (50 ml) i etil acetata (100 ml). Organski sloj je sakupljen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 ml), osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (eluiranje sa 20% etil acetatom u heksanu) da se dobije 4-hlorobutil 4-metilbenzensulfonat (12.0 g, prinos 99%) u vidu bezbojnog ulja.
[0332]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.84 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[0333] Hemijska formula: C11H15ClO3S; Molekularna težina: 262.75.
[0334] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 15.
[0335] LC_MS: (ES<+>): m/z 263.1 [M+H]<+>. tR= 2.888 min.
Korak 7: [5-(4-hlorobutoksi)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion]
[0336]
[0337] Smeša 4-hlorobutil 4-metilbenzensulfonata (0.96 g, 3.65 mmol), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-hidroksiizoindolin-1,3-diona (1 g, 3.65 mmol) i kalijum karbonata (0.76 g, 5.47 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je mešana na 70°C preko noći. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (30 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je sakupljen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (30 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 33%-50% etil acetatom u heksanu) da se dobije 5-(4-hlorobutoksi)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (220 mg, prinos 18%) u vidu bele čvrste supstance.
[0338] LC_MS: (ES<+>): m/z 365.1 [M+H]<+>. tR= 2.547 min.
Korak 8: [N-((R)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-karboksamid].
22
Smeša (R)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid dihidrohlorida (130 mg, 0.25 mmol), 5-(4-hlorobutoksi)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (90 mg, 0.25 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (162 mg, 1.25 mmol) i kalijum jodida (124 mg, 0.75 mmol) u acetonitrilu (3 ml) je mešana na 100°C u zatvorenoj epruveti preko noći. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je podeljena između etil acetata (30 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen sa preparativnom TLC (eluiranje sa 8% metanol u dihlorometanu) da se dobije N-((R)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)oksi)butil)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-karboksamid (45 mg, prinos 24%) u vidu bele čvrste supstance.
[0340]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 8H), 2.52-2.68 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42-4.48 (m, 3H), 5.08-5.15 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.6 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
[0341] Hemijska formula: C39H41ClN10O6; Molekularna težina: 781.26.
[0342] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 41.
[0343] LC_MS: (ES<+>): m/z 781.4 [M+H]<+>. tR= 2.113 min.
Postupak sinteze za jedinjenje 612:
[0344] Sinteza terc-butil 4-[[1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata: U zatvorenu epruvetu od 20-30 mL stavljen je rastvor 1,2-difluoro-4-nitrobenzena (977.5 mg, 6.1 mmol, 1.0 ekviv) u dimetilsulfoksidu (10 mL), terc-butil 4(piperidin-4-ilmetil)piperazin-1-karboksilat (1.5 g, 5.1 mmol, 0.8 ekviv), N,N-Diizopropiletilamin (2.0 g, 15.3 mmol, 2.5 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 100°C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:0). Ovo je rezultiralo sa 1.5 g (58%) terc-butil 4-[[1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-4-il] metil] piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
[0345] LC-MS (ES<+>): m/z 423.30 [MH<+>], tR=1.58 min (1.9 minuta rada).
[0346] Sinteza terc-butil 4-[[1-(4-amino-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata: U rastvor terc-butil 4-[[1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-4-il] metil] piperazin-1-karboksilata (1.5 g, 3.6 mmol, 1.0 ekviv) u 15 mL i-PrOH dodat je Pd/C (10%, 40.0 mg) u atmosferi azota u balon sa okruglim dnom od 100 ml. Balon je zatim vakuumiran i ispran sa vodonikom. Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi 4 sata pod atmosferom vodonika korišćenjem balona vodonika, zatim filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo sa 1.2 g (86%) terc-butil 4-[[1-(4-amino-2-fluorofenil) piperidin-4-il] metil] piperazin-1-karboksilata u vidu ružičaste čvrste supstance.
[0347] LC-MS (ES<+>): m/z 393.10 [MH<+>], tR= 0.74 min (1.9 minuta rada).
[0348] 3. Sinteza terc-butil 4-[(1-[4-[(1-cijanociklobutil)amino]-2-fluorofenil]piperidin-4-il)metil]piperazin-1-karboksilata: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor terc-butil 4-[[1-(4-amino-2-fluorofenil) piperidin-4-il] metil] piperazin-1-karboksilata (1.2 g, 3.1 mmol, 1.0 ekviv) u tetrahidrofuranu (10 mL), ciklobutanonu (428.6 mg, 6.1 mmol, 2.0ekviv), ZnCl2(2.1 g, 15.4 mmol, 5.0 ekviv), TMSCN (606.1 mg). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 mL rastvarača 1 mmol/L FeSO4. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (5:1). Ovo je rezultiralo sa 990.0 mg (69%) terc-butil 4-[(1-[4-[(1-cijanociklobutil) amino]-2-fluorofenil] piperidin-4-il) metil] piperazin-1-karboksilata u vidu crne čvrste supstance.
22
[0349] LC-MS (ES<+>): m/z 472.35 [MH<+>], tR= 1.50 min (1.9 minuta rada).
[0350] Sinteza terc-butil 4-[(1-[4-[7-(5-hloro-6-cijanopiridin-3-il)-8-imino-6-sulfaniliden-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il]-2-fluorofenil]piperidin-4-il)metil]piperazin-1-karboksilata:
U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor terc-butil 4-[(1-[4-[(1-cijanociklobutil)amino]-2-fluorofenil]piperidin-4-il)metil]piperazin-1-karboksilata (402.6 mg, 1.3 mmol, 1.0 ekviv) u toluenu (10 mL), 3-hloro-5-isotiocijanatopiridin-2-karbonitrila (200.0 mg, 1.5 mmol, 1.2 ekviv), 4-dimetilaminopiridina (156.4 mg, 1.9 mmol, 1.5 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 100 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 mL ledene vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:0). Ovo je rezultiralo sa 230.0 mg (30.4%) terc-butil 4-[(1-[4-[7-(5-hloro-6-cijanopiridin-3-il)-8-imino-6-sulfaniliden-5,7-diazaspiro [3.4] oktan-5-il]-2-fluorofenil] piperidin-4-il) metil] piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
[0351] LC-MS (ES<+>): m/z 667.30 [MH<+>], tR= 1.52 min (1.9 minuta rada).
[0352] Sinteza 3-hloro-5-(5-[3-fluoro-4-[4-(piperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil]-8-okso-6-sulfaniliden-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)piridin-2-karbonitril hidrohlorida: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor terc-butil 4-[(1-[4-[7-(5-hloro-6-cijanopiridin-3-il)-8-imino-6-sulfaniliden-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il]-2-fluorofenil] piperidin-4-il)metil]piperazin-1-karboksilata (230.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 ekviv) u metanolu (10 mL), hlorovodoniku (8 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 80 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 mL ledene vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo sa 200.1 mg (96%) 3-hloro-5-(5-[3-fluoro-4-[4-(piperazin-1-ilmetil) piperidin-1-il] fenil]-8-okso-6-sulfaniliden-5, 7- diazaspiro [3.4] oktan-7-il) piridin-2-karbonitril hidrohlorida u vidu žute čvrste supstance.
[0353] LC-MS (ES<+>): m/z568.25 [MH<+>], tR= 1.26 min (1.9 minuta rada).
22
[0354] 6. Sinteza 3-hloro-5-(5-[4-[4-([4-[2-(2, 6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2, 3-dihidro-1H-izoindol-5-il] piperazin-1-il] metil) piperidin-1-il]-3-fluorofenil]-8-okso-6-sulfaniliden-5, 7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)piridin-2-karbonitrila: U zatvorenu epruvetu od 20-30 mL stavljen je rastvor 3-hloro-5-(5-[3-fluoro-4-[4-(piperazin-1-ilmetil)piperidin-1-il]fenil]-8-okso-6-sulfaniliden-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)piridin-2-karbonitril hidrohlorida (100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 ekviv) u dimetilsulfoksidu (10 mL), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (40.6 mg, 0.2 mmol, 0.9 ekviv), N,N-Diizopropiletilamin (56.9 mg, 0.44 mmol, 2.66 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 130 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Mobilna faza A: voda (10MMOL/L amonijum bikarbonat), Mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 56% B do 76% B za 8 min; 254 nm; Rt: 7.6 min; dobijeno je 5 mL proizvoda. Ovo je rezultiralo sa 72.7 mg (60%) 3-hloro-5-(5-[4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-3-fluorofenil]-8-okso-6-sulfaniliden-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)piridin-2-karbonitrila u vidu žute čvrste supstance.
[0355]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 4H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.71-2.2.60 (m, 3H), 2.61-2.45 (m, 5H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.30- 2.28 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 2H); LC-MS (ES<+>): m/z. 824.35[MH<+>], tR= 1.27 min (2.9 minuta rada).
[0356] Hemijska formula: C41H39ClFN9O5S [823.25].
[0357] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 39.
Postupak sinteze za jedinjenje 603:
[0358] 1. Sinteza 4-fluoro-N-hidroksibenzen-1-karboksimidamida: U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je 4-fluorobenzonitril (5.00 g, 41.28 mmol, 1 ekviv), hidroksilamin hidrohlorid (14.0 g, 201.47 mmol, 4.880 ekviv), etanol (150 mL) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (27.0 g, 208.90 mmol, 5.060 ekviv). Dobijena smeša je mešana tokom 4 sata na 85 °C
22
u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa metanolom: etil acetatom (1:10). Ovo je rezultiralo sa 5.70 g (89.57%) 4-fluoro-N-hidroksibenzen-1-karboksimidamida u vidu bele čvrste supstance.
[0359] LC-MS (ES<+>): m/z 155.30 [MH]<+>, tR= 0.60 min (2.00 minuta rada).
[0360] 2. Sinteza 3-(4-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 4-fluoro-N-hidroksibenzen-1-karboksimidamid (5.70 g, 36.98 mmol, 1.0 ekviv), acetil acetat (54.1 g, 529.93 mmol, 14.3 ekviv) i sirćetna kiselina (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 120 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 mL vode. pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa rastvorom NaHCO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL × 2). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 6.10 g (92.59%) 3-(4-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola u vidu bele čvrste supstance.
[0361] LC-MS (ES<+>): m/z 178.95 [MH]<+>, tR= 1.18 min (2.00 minuta rada).
[0362] 3. Sinteza terc-butil 4-([1-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]azetidin-3-il]metil)piperazin-1-karboksilat: U zatvorenu epruvetu od 30 mL, stavljen je 3-(4-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol (523.0 mg, 2.94 mmol, 1.5 ekviv), terc-butil 4-(azetidin-3-ilmetil)piperazin-1-karboksilat (500.0 mg, 1.96 mmol, 1 ekviv), dimetil sulfoksid (15 mL, 211.18 mmol, 107.852 ekviv) i Cs2CO3(1.91 g, 5.86 mmol, 3.0 ekviv). Dobijena suspenzija je mešana tokom 20 sati na 150 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL × 2). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 380.0 mg (46.93%) terc-butil 4-([1-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]azetidin-3-il]metil)piperazin-1-karboksilata u vidu svetlo žute čvrste supstance.
22
[0363] LC-MS (ES<+>): m/z 414.40 [MH]<+>, tR= 0.90 min (2.00 minuta rada).
[0364] 4. Sinteza terc-butil 4-[[1-(4-karbamimidoilfenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilata: U balon sa okruglim dnom od 100 mL prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je terc-butil 4-([1-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]azetidin-3-il]metil)piperazin-1-karboksilat (380.0 mg, 0.92 mmol, 1 ekviv), metanol (50 mL), AcOH (2 mL, 34.90 mmol, 37.981 ekviv) i 10% Pd/C (300 mg). Balon je brzo evakuisan, a zatim tri puta dopunjen gasovitim vodonikom, i na kraju spojen sa gumom koja sadrži H2(10 L). Dobijena suspenzija je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane i dalje isprane uzastopno sa 200 mL metanola i 200 mL acetonitrila. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo sa 100.0 mg (29.14%) terc-butil 4-[[1-(4-karbamimidoilfenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilata u vidu bele čvrste supstance.
[0365] LC-MS (ES<+>): m/z 374.05 [MH]<+>, tR= 0.75 min (2.00 minuta rada).
[0366] 5. Sinteza 2-hloro-4-[[(1r,4r)-4-(2-bromoacetil)cikloheksil]oksi]benzonitril: U balon sa okruglim dnom sa tri grla od 100 mL prečišćen i održavan u inertnoj atmosferi azota, stavljena je (1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (400.0 mg, 1.43 mmol, 1.0 ekviv), dihlorometan (30 mL), oksalil hlorid (220.0 mg, 1.73 mmol, 1.2 ekviv) i kap N,N-dimetilacetamida (30.0 mg, 0.41 mmol, 0.29 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (20 mL). U rastvor je dodat (trimetilsilil)diazometan (2.2 mL, 4.4 mmol, 3.0 ekviv, 2M u heksanu). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, i zatim je ohlađen u kupatilu led/voda. U ohlađenu smešu je dodat rastvor HBr u AcOH (40%) (1.05 g, 5.17 mmol, 3.613 ekviv), a zatim je hladno kupatilo uklonjeno. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje uz mešanje još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL × 2). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:5). Ovo je rezultiralo sa 380 mg (74.51%) 2-hloro-4-[[(1r,4r)-4-(2-bromoacetil)cikloheksil]oksi]benzonitrila u vidu bele čvrste supstance.
22
[0367] LC-MS (ES<+>): m/z 355.85 [MH]<+>, tR= 1.05 min (1.90 minuta rada).
[0368] 6. Sinteza terc-butil 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]-1H-imidazol-2-il]fenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat: U balon sa okruglim dnom od 50 mL sa 3 grla , stavljen je terc-butil 4-[[1-(4-karbamimidoilfenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat (100.0 mg, 0.27 mmol, 1.0 ekviv), tetrahidrofuran (15 mL) i rastvor NaHCO3(113.0 mg, 1.35 mmol, 5.0 ekviv) u vodi (3 mL). Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, u balon je dodat rastvor 2-hloro-4-[[(1r,4r)-4-(2-bromoacetil)cikloheksil]oksi]benzonitrila (96.0 mg, 0.27 mmol, 1 ekviv) u THF (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 24 sata na 50 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL × 2). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa metanolom: etil acetatom (1:10). Ovo je rezultiralo sa 50.0 mg (29.43%) terc-butil 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]-1H-imidazol-2-il]fenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilata u vidu prljavo bele čvrste supstance.
[0369] LC-MS (ES<+>): m/z 631.15 [MH]<+>, tR= 0.94 min (2.00 minuta rada).
[0370] 7. Sinteza 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]-1H-imidazol-2-il]fenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-ijum trifluoroacetata: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je terc-butil 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]-1H-imidazol-2-il]fenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat (50.0 mg, 0.08 mmol, 1 ekviv), dihlorometan (20 mL, 314.60 mmol, 3971.566 ekviv) i 2,2,2-trifluoroacetaldehid (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 50.0 mg (97.84%) 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]-1H-imidazol-2-il]fenil)azetidin-3-il]metil]piperazin-1-ium trifluoroacetata u vidu prljavo bele čvrste supstance.
[0371] 8. Sinteza 2-hloro-4-[[(1r,4r)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)azetidin-1-il]fenil]-1H-imidazol-5-il)cikloheksil]oksi]benzonitril: U zatvorenu epruvetu od 8 mL, stavljen je 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]-1H-imidazol-2-il]fenil)azetidin-3-
2
il]metil]piperazin-1-ium trifluoroacetat (50.0 mg, 0.08 mmol, 1 ekviv), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (54.0 mg, 0.20 mmol, 2.522 ekviv), dimetil sulfoksid (4 mL, 56.31 mmol, 726.583 ekviv) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2 mL, 12.10 mmol, 156.134 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 130 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL × 2). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa metanolom: etil acetatom (1:10). Sirovi proizvod je dalje prečišćen sa Prep-HPLC (Kolona: XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19<∗>150mm; Mobilna faza A: voda (10 mmoL/L NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 45% B do 63% B za 8 min; 254 nm; Rt: 7.8 min). Ovo je rezultiralo sa 31.5 mg (51.62%) 2-hloro-4-[[(1r,4r)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)azetidin-1-il]fenil]-1H-imidazol-5-il)cikloheksil]oksi]benzonitrila u vidu žute čvrste supstance.
[0372]<1>H NMR (300 MHz, Me2SO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.54-3.30 (m, 7H), 3.29-3.120 (m, 5H), 3.11-2.79 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 5H), 1.75-1.35 (m, 4H); LC-MS (ES<+>): m/z 787.50 [MH<+>], HPLC: tR= 5.13 min (10.00 minuta rada).
[0373] Hemijska formula: C43H43ClN8O5[787.31].
[0374] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 43.
Postupak sinteze za jedinjenje 609:
1. Sinteza terc-butil N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil] karbamata
[0375]
2 1
[0376] U balon sa okruglim dnom od 100 ml sa 3 grla prečišćen i održavan u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor terc-butil N-[(1r,3r)-3-hidroksi-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamata (600.0 mg, 2.47 mmol, 1.00 ekviv) u N,N-dimetilformamidu (10.0 mL). Ovo je praćeno sa dodavanjem natrijum hidrida (198.0 mg, 8.25 mmol, 2.00 ekviv), u porcijama na 0°C. Posle 30 minuta, ovome je dodat 2-hloro-4-fluorobenzonitril (459.0 mg, 2.95 mmol, 1.20 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sat na 70°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature u vodenom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/5). Ovo je rezultiralo sa 100.0 mg (11%) terc-butil N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamata u vidu bezbojnog ulja.
[0377] LC-MS (ES<+>): m/z 279.10 [MH-100]<+>, tR= 1.20 min (2.5 minuta rada).
2. Sinteza 2-hloro-4-[(1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitrila [0378]
[0379] U balon sa okruglim dnom od 100 mL prečišćen i održavan u inertnoj atmosferi azota, stavljen je terc-butil N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil] karbamat (500.0 mg, 1.32 mmol, 1.00 ekviv), hlorovodonik/dioksan (3 mL, 4M), 1,4-dioksan (3 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 447.0 mg (87%) 2-hloro-4-[(1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitrila u vidu bele čvrste supstance.
2 2
3. Sinteza terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata
[0380] U balon od 100 mL, stavljen je rastvor 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (5 g, 18.10 mmol, 1.00 ekviv) u metil sulfoksidu (30 mL), metil sulfoksid (30 mL), N,N-diizopropiletilamin (12.5 mL, 2.00 ekviv), terc-butil piperazin-1-karboksilat (3.75 g, 20.13 mmol, 1.10 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 110 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (200 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 6.5 g (81%) terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
[0381] LC-MS (ES<+>): m/z 443.00 [MH<+>], tR= 1.156 min, (2.0 minuta rada).
4. Sinteza terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-hidroksi-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata
[0382] U zatvorenu epruvetu od 50 mL prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilat (2 g, 4.52 mmol, 1.00 ekviv), tetrahidrofuran (30 mL). Ovo je praćeno sa dodavanjem kap po kap metilmagnezijum bromida (6 mL) uz mešanje na -75°C tokom 20 minuta. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na 60 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:0). Ovo je rezultiralo sa 1.5 g (72%) terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-hidroksi-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata u vidu žutog sirovog ulja.
5. Sinteza 3-[3-metil-1-okso-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]piperidin-2,6-diona
[0383] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-hidroksi-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilat (1.5 g,
2
3.27 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (20 mL), trietilsilan (15 mL). Ovo je praćeno sa dodavanjem ukapavanjem bor trifluorid etarata (15 mL) uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 25 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (35 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (15 mL × 3) i vodeni slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 1.12 g (100%) 3-[3-metil-1-okso-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]piperidin-2,6-diona u vidu žutog sirovog ulja.
[0384] LC-MS (ES<+>): m/z 343.00 [MH<+>], tR= 0.658 min, (2.0 minuta rada).
6. Sinteza terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata
[0385] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 3-[3-metil-1-okso-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]piperidin-2,6-dion (1.12 g, 3.27 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (50 mL), (Boc)2O (1.5 g, 6.87 mmol, 2.10 ekviv). Ovo je praćeno sa dodavanjem trietilamina (4 mL) u kapima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 25 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (20 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 mL × 2). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (8:2). Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um,19<*>150mm; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (32.0% ACN do 41.0% za 9 min); Detektor, UV 254nm. Ovo je rezultiralo sa 435 mg (30%) terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata u vidu žutog ulja.
[0386] LCMS42-PH-ARV-LS-046-E-20-3(60861-135Q)1T.
[0387] LC-MS (ES<+>): m/z 443.40 [MH<+>], tR= 2.034 min, (4.6 minuta rada).
7. Sinteza 3-[3-metil-1-okso-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]piperidin-2,6-diona; trifluorosirćetna kiselina
[0388] U balon sa okruglim dnom od 50 mL, stavljen je terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilat (435 mg, 0.98 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (30 mL), trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Dobijeni rastvor je mešan
2 4
tokom 3 sata na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 500 mg (1.11%) 3-[3-metil-1-okso-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]piperidin-2,6-diona; trifluorosirćetna kiselina u vidu žutog sirovog ulja.
8. Sinteza 4-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida
[0389] U balon sa okruglim dnom od 25 mL, stavljen je 4-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]benzojeva kiselina (250 mg, 1.06 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (6 mL), HATU (485 mg, 1.28 mmol, 1.20 ekviv). Ovo je praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (550 mg, 4.26 mmol, 4.01 ekviv) kroz 5 minuta. Ovome je dodat 2-hloro-4-[(1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril hidrohlorid (335 mg, 1.06 mmol, 1.00 ekviv).
Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 25 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (25 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (15 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (10:1). Ovo je rezultiralo sa 514 mg (98%) 4-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida u vidu prljavo bele čvrste supstance.
[0390] LC-MS (ES<+>): m/z 496.05 [MH<+>], tR= 1.133 min, (2.0 minuta rada).
9. Sinteza 4-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida
[0391] U balon sa okruglim dnom od 50 mL, stavljen je 4-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (600 mg, 1.21 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (20 mL). Ovo je praćeno sa dodavanjem Dess-Martin-ovog reagensa (1.02 g), u porcijama na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 25 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (50 mL) i rastvora natrijum tiosulfata (50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 450 mg (75%) 4-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-
2
hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida u vidu prljavo bele čvrste supstance.
[0392] LC-MS (ES<+>): m/z 494.10 [MH<+>], tR= 1.074 min, (1.9 minuta rada).
10. Sinteza 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida
[0393] U balon sa okruglim dnom od 50 mL, stavljen je 4-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid (130 mg, 0.26 mmol, 1.00 ekviv), 3-[3-metil-1-okso-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]piperidin-2,6-dion; trifluorosirćetna kiselina (110 mg, 0.24 mmol, 0.92 ekviv), dihlorometan (20 mL). Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.3 mL) u kapima uz mešanje tokom 16 sati. Ovome je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (550 mg), u porcijama. Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 25 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (15 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (53.0% ACN sve do 72.0% za 8 min); Detektor, UV 254nm. Ovo je rezultiralo sa 53.4 mg (25%) 4-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-3-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida u vidu bele čvrste supstance.
[0394] H-NMR-PH-ARV-LS-046-E-0: (300 MHz, DMSO, ppm) δ 10.90-10.88 (br, 1H), 7.92-7.89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 9Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.21 (br, 1H), 7.10-6.94 (m, 5H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 9Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 6H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 3H), 1.43-1.38 (m, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.18-1.17 (m, 2H), 1.12 (s, 6H); LC-MS (ES<+>): m/z.820.30/822.30 [MH<+>], tR= 2.042 min, (3.0 minuta rada).
[0395] Hemijska formula: C46H54ClN7O5[819.39/821.39].
2
[0396] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 54.
Postupak sinteze za jedinjenje 88:
[0397] Sinteza 4-(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-hidroksi-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida: U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor 4-(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida (330 mg, 0.40 mmol, 1.00 ekviv) u sirćetnoj kiselini (20 mL), Zn (100 mg, 3.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml metil alkohola. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 320 mg (97%) 4-(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-hidroksi-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida u vidu belog ulja. m/z 827.40 [MH<+>], tR=0.799min (1.90 minuta rada).
2. Sinteza -(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida
[0398] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor 4-(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-3-hidroksi-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida (320 g, 386.76 mmol, 1.00 ekviv) u trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL), trietilsilan (3 mL, 0.30 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (100 mg) je prečišćen pomoću kolone: XBridge Prep OBD C18 kolona 19*250mm,5um;Mobilna faza A:voda (0.1%FA), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 55% B do 75% B za 8 min; 220 nm; Rt: 6.05 min. Ovo je rezultiralo sa 49.2 mg 4-(6-[4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]heksil)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida u vidu bele čvrste supstance. [(1r,3r)-3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenoksi]-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida u vidu bele čvrste supstance.
[0399]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.81--7.69 (m, 3H), 7.53--7.46 (m, 1H),7.35-7.27(m,3H), 7.15 (s, 1H),6.97--6.94(m,1H), 5.17--5.04(m, 1H), 4.52--4.39 (m, 2H), 4.27(s ,
2
1H),4.16 (s, 1H), 3.84--3.55 (m, 4H),3.36(s, 2H), 3.27--3.11(m,4H),3.01--2.61(m,4H),2.22-2.07(m,1H),1.87--1.63(m,4H),1.52--1.38(m,4H),1.33--1.16(m,12), m/z 811.45[MH<+>], tR=2.415 min (3.20 minuta rada).
[0400] Hemijska formula: C45H52ClFN6O5 [810.37].
[0401] Ukupan broj H iz HNMR podataka:52.
Postupak sinteze za jedinjenje 571:
1. Sinteza 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilne kiseline.
[0402] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 4-bromo-2-fluoro-6-metilbenzojeva kiselina (2.5 g, 10.73 mmol, 1.00 ekviv), natrijum hidroksid (1.72 g, 43.00 mmol, 4.00 ekviv), voda (20 mL), KMnO4(3.41 g, 2.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Čvrste materije su filtrirane. pH vrednost rastvora je podešena na 3 sa hlorovodonikom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (10 mL × 1) i organski slojevi su kombinovani. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom: metanolom = 10:3 (10 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 518 mg (18%) 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilne kiseline u vidu bele čvrste supstance i 1.365 g materijala u vidu bele čvrste supstance.
[0403] LC-MS (ES<+>): m/z 264.75 [MH<+>], tR= 0.675 min (2.0 minuta rada).
2. Sinteza 1,2-dimetil 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilata
[0404] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljena je 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilna kiselina (1.4 g, 5.32 mmol, 1.00 ekviv), metanol (40 mL), sumporna kiselina (2 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 70 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL). pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa natrijum karbonatom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/heksanom (1:10). Ovo je rezultiralo sa 1.15 g (74%) 1,2-dimetil 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilata u vidu bezbojnog ulja.
[0405] LC-MS (ES<+>): m/z 292.80 [MH<+>], tR= 0.939 min (2.0 minuta rada).
2
3. Sinteza 1,2-dimetil 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilata
[0406] U balon sa okruglim dnom od 50 mL, stavljen je 1,2-dimetil 5-bromo-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilat (500 mg, 1.72 mmol, 1.00 ekviv), terc-butil piperazin-1-karboksilat (481 mg, 2.58 mmol, 1.50 ekviv), Rouphos Pd (66 mg, 0.09 mmol, 0.05 ekviv), Cs2CO3(1.66 g, 5.09 mmol, 3.00 ekviv), Toluen (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (40 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 600 mg (88%) 1,2-dimetil 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilata u vidu čvrste supstance.
[0407] LC-MS (ES<+>): m/z 397.25 [MH<+>], tR= 1.238 min (2.0 minuta rada).
4. Sinteza 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilne kiseline
[0408] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 1,2-dimetil 5-[4-[(tercbutoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilat (800 mg, 2.02 mmol, 1.00 ekviv), metanol/voda/THF (16 mL), sodiumol (242.4 mg, 6.06 mmol, 3.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 25 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 16 mL vode (30 mL). pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa hlorovodonikom (2 mol/L). Monohidrat limunske kiseline je korišćen da se pH podesi na 3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom / metanolom =10:1 (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 740 mg (100%) 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilne kiseline u vidu žute čvrste supstance.
[0409] LC-MS (ES<+>): m/z 369.00 [MH<+>], tR= 0.804 min (2.0 minuta rada).
5. Sinteza terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata
2
[0410] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljena je 5-[4-[(tercbutoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-fluorobenzen-1,2-dikarboksilna kiselina (560 mg, 1.52 mmol, 1.00 ekviv) u acetonitrilu (25mL), CDI (986.6 mg, 6.08 mmol, 4.00 ekviv), DIEA (785.6 mg, 6.08 mmol, 4.00 ekviv), 3-aminopiperidin-2,6-dion (375.5 mg, 2.93 mmol, 1.50 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 5 sata na 70 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (40 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/heksanom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 700 mg (100%) terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
[0411] LC-MS (ES<+>): m/z 483.05 [MNa<+>], tR= 0.884 min (2.0 minuta rada).
6. Sinteza 2,2,2-trifluoroacetaldehid-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-6-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona
[0412] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilat (710 mg, 1.54 mmol, 1.00 ekviv), dihlorometan (10 mL), trifluorosirćetna kiselina (3 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz etanola l. Ovo je rezultiralo sa 320 mg (45%) 2,2,2-trifluoroacetaldehid-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-6-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona u vidu žute čvrste supstance.
[0413] LC-MS (ES<+>): m/z 361.2 [MH<+>], tR= 0.210 min (2.0 minuta rada).
7. Sinteza 2-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamida
[0414] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 2-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamid (110 mg, 0.22 mmol, 1.00 ekviv), 2,2,2-trifluoroacetaldehid; 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-fluoro-6-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (104 mg, 0.23 mmol, 1.30 ekviv), dihlorometan (10 mL), acetil etanperoksoat sodioboranil acetat (70.67 mg, 0.33 mmol, 1.50 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na 25 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, još 1 sat na 25 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatna 2
24
sata na 25 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa dihlorometanom (30 mL). Dobijena smeša je isprana sa vodom (30 mL × 1). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/etil acetatom (3:1). Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19<∗>150mm; mobilna faza, voda (10mmol/L NH4HCO3) i acetonitril (32.0% acetonitrila do 75.0% za 8 min); Detektor, UV 254/220 nm. Ovo je rezultiralo sa 145 mg (78%) 2-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-fluoro-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamida u vidu žute čvrste supstance.
[0415]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.00 - 2.95 (m, 3H), 2.53 -2.50 (m, 5H), 2.21 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 5H), 1.21 - 1.04 (m, 14H); LC-MS (ES<+>): m/z 840.30/842.30 [MH<+>], tR= 3.099 min (5.0 minuta rada).
[0416] Hemijska formula: C43H47ClFN9O6[839.33/841.33].
[0417] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 47.
Postupak sinteze za jedinjenje 358:
1. Sinteza etil 4,6-dimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata
[0418] U balon sa okruglim dnom od 500 mL, stavljen je rastvor etil 3-oksobutanoata (10 g, 76.84 mmol, 1.00 ekviv) u etanolu (200 mL), urea (6.9 g, 114.89 mmol, 1.50 ekviv), acetaldehid (5 g, 113.50 mmol, 1.50 ekviv), hlorovodonik (2 mL, 0.30 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 5 sata na 85 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 12 g (79%) etil 4,6-dimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata u vidu bele čvrste supstance. m/z:199.13[MH<+>], tR=0.865 min (2.00 minuta rada).
2. Sinteza etil 4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropirimidin-5-karboksilata
[0419] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljena je azotna kiselina (20 mL, 5.00 ekviv) tokom perioda od 5 minuta. Ovo je praćeno sa dodavanjem etil 4,6-dimetil-2-okso-1,2,3,4tetrahidropirimidin-5-karboksilata (2 g, 10.09 mmol, 1.00 ekviv) u kapima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 0°C u kupatilu voda/led. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (1:7). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 1.1 g (56%) etil 4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropirimidin-5-karboksilata u vidu žutog ulja. m/z:197.14[MH<+>], tR=0.477 min (1.80 minuta rada).
3. Sinteza etil 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilata
[0420] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor etil 4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropirimidin-5-karboksilata (300 mg, 1.53 mmol, 1.00 ekviv) u fosforoil trihloridu (10 mL), N,N-Dietilanilin (0.1 mL, 0.10 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 105 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 100 mg (30%) etil 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilata u vidu žute čvrste supstance. m/z :214.85[MH<+>], tR=0.842 min (1.90 minuta rada).
4. Sinteza etil 2-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilata
[0421] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor etil 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilata (100 mg, 0.47 mmol, 1.00 ekviv) u tetrahidrofuranu (20 mL), trietilamin (0.3 mL, 0.30 ekviv), terc-butil piperazin-1-karboksilat (104 mg, 0.56 mmol, 1.20 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:4). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 180 mg (94%) etil 2-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilata u vidu žute čvrste supstance. m/z :365.13 [MH<+>], tR=1.418 min (2.00 minuta rada).
5. Sinteza 2-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilne kiseline
[0422] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor etil 2-[4-[(tercbutoksi)karbonil]piperazin-1-il]-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilata (170 mg, 0.47 mmol, 1.00 ekviv) u metanolu/vodi (50/10 mL), natrijum hidroksid (93 mg, 2.33 mmol, 5.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 50 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost rastvora je podešena na 5-6 sa hlorovodonikom (1 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (4:1). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 150 mg (89%) 2-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilne kiseline u vidu bele čvrste supstance. m/z 337.24[MH<+>], tR=1.106 min (2.00 minuta rada).
6. Sinteza terc-butil 4-(4,6-dimety1-5-[[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamoil]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilata
[0423] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je rastvor 2-[4-[(tercbutoksi)karbonil]piperazin-1-il]-4,6-dimetilpirimidin-5-karboksilne kiseline (130 mg, 0.39 mmol, 1.00 ekviv) u N,N-dimetilformamidu (30 mL), N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (220 mg, 1.50 ekviv), N,N-Diizopropiletilamin(0.3mL,0.30ekviv),2-hloro-4-[(1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril hidrohlorid (129 mg, 0.41 mmol, 1.20 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom (100%). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 150 mg (63%) tercbutil 4-(4,6-dimetil-5-[[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil] karbamoil]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance. m/z 597.13 [MH<+>], tR=1.428 min (2.00 minuta rada).
7. Sinteza 4,6-dimetil-2-(piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamid hidrohlorida
[0424] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je terc-butil 4-(4,6-dimetil-5-[[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamoil]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat (140 mg, 0.23 mmol, 1.00 ekviv), dioksan/HCl (20 mL, 3.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 160 mg (122%) 4,6-dimetil-2-(piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamid hidrohlorid u vidu žute čvrste supstance. m/z :497.22[MH<+>], tR=1.046 min (2.00 minuta rada).
24
8. Sinteza 2-[4-(3-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]propil)piperazin-1-il]-4,6-dimetil-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamida
[0425] U zatvorenu epruvetu od 25 mL, stavljen je rastvor 4,6-dimetil-2-(piperazin-1-il)-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamida hidrohlorid (140 mg, 0.26 mmol, 1.00 ekviv) u acetonitrilu (10 mL), kalijum karbonat (181 mg, 1.31 mmol, 5.00 ekviv), Natrijum jodid (51 mg, 1.50 ekviv), 5-(3-bromopropoksi)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (125 mg, 0.32 mmol, 1.20 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 70 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 mL acetonitrila. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (50 mL) je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Mobilna faza A:Water(0.1% mravlja kiselina), Mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 30% B do 48% B za 8 min; 254 nm; Rt: 7.83 min. Ovo je rezultiralo sa 51 mg (28%) 2-[4-(3-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]propil)piperazin-1-il]-4,6-dimetil-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamida u vidu prljavo bele čvrste supstance.
[0426] 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.9, 7.0 Hz, 7H), 4.08 (s, 1H), 3.09 (s, 9H), 2.98 - 2.77 (m, 5H), 2.40(s, 2H), 2.21- 2.14 (m, 1H), 1.27 (d, J = 3.9 Hz, 12H); LC-MS (ES<+>): m/z :811.32 [MH<+>], tR=6.278 min (10.00 minuta rada).
[0427] Hemijska formula: C42H47ClN8O7[810.33].
[0428] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 46.
Postupak sinteze za jedinjenje 584:
1. Sinteza 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilne kiseline
[0429] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 4-bromo-2-metoksi-6-metilbenzonitril (800 mg, 3.54 mmol, 1.00 ekviv), voda (10 mL), natrijum hidroksid (708 mg, 17.70 mmol, 5.00 ekviv), KMnO4(1.12 g, 7.09 mmol, 2.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Čvrste materije su filtrirane. pH vrednost rastvora je podešena na 3 sa hlorovodonikom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (15 mL × 3) i vodeni slojevi su kombinovani. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom / metanolom = 10: 1 (15 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni u rerni pod sniženim pritiskom, koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 330 mg (34%) 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilne kiseline u vidu bele čvrste supstance.
2. Sinteza 1,2-dimetil 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilata
[0430] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljena je 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilna kiselina (330 mg, 1.20 mmol, 1.00 ekviv), metanol (20 mL), sumporna kiselina (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 70 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (40 mL). pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa natrijum karbonatom. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1: 10). Ovo je rezultiralo sa 340 mg (93%) 1,2-dimetil 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilata u vidu bele čvrste supstance.
[0431] LC-MS (ES+): m/z 302.85 [MH+], tR= 0.906 min (2.0 minuta rada).
3. Sinteza 1,2-dimetil 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilata
[0432] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 1,2-dimetil 5-bromo-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilat (300 mg, 0.99 mmol, 1.00 ekviv), terc-butil piperazin-1-karboksilat (277 mg, 1.49 mmol, 1.50 ekviv), RouphosPd (39 mg, 0.05 mmol, 0.05 ekviv), Cs2CO3(978 mg, 3.00 mmol, 3.00 ekviv), toluen (15 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (30 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/etil acetatom (10: 1). Ovo je rezultiralo sa 340 mg (84%) 1,2-dimetil 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilata u vidu svetlo žutog ulja.
[0433] LC-MS (ES+): m/z 409.05 [MH+], tR= 0.963 min (2.0 minuta rada).
24
4. Sinteza 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilne kiseline
[0434] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 1,2-dimetil 5-[4-[(tercbutoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilat (340 mg, 0.83 mmol, 1.00 ekviv), metanol/H2O/THF (8 mL), sodiumol (100 mg, 2.50 mmol, 3.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 25 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (30 mL). pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa hlorovodonikom (2 mol/L). Monohidrat limunske kiseline je korišćen da se pH podesi na 3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 300 mg (95%) 5-[4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]-3-metoksibenzen-1,2-dikarboksilne kiseline u vidu bezbojnog ulja.
[0435] LC-MS (ES+): m/z 306.95 [MH+], tR= 0.853 min (2.0 minuta rada).
5. Sinteza terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-metoksi-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata
[0436] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je terc-butil 4-(7-metoksi-1,3-diokso-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)piperazin-1-karboksilat (260 mg, 0.72 mmol, 1.00 ekviv), 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorid (153.6 mg, 0.93 mmol, 1.30 ekviv), piridin (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na 120 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (30 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (100:1). Ovo je rezultiralo sa 280 mg (83%) terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-metoksi-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
[0437] LC-MS (ES+): m/z 417.05 [MH+], tR= 0.852 min (2.0 minuta rada).
6. Sinteza 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-metoksi-6-(piperazin-1-il)izoindolin-1,3-diona [0438] U balon sa okruglim dnom od 50 mL, stavljen je terc-butil 4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-metoksi-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-karboksilat (270 mg, 0.57 mmol, 1 ekviv), dihlorometan (6 mL, 0.07 mmol, 0.124 ekviv), TFA (2 mL, 0.02 mmol, 0.031 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana da
24
bi se dobio 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-metoksi-6-(piperazin-1-il)izoindolin-1,3-dion u vidu smeđeg ulja.
[0439] LC-MS (ES+): m/z 373.05 [MH+], tR= 0.155 min (2.0 minuta rada).
7. Sinteza 6-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-metoksi-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]piridazin-3-karboksamida
[0440] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je 2,2,2-trifluoroacetaldehid; 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-metoksi-6-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (130 mg, 0.28 mmol, 1.078 ekviv), dihlorometan (10 mL, 0.12 mmol), 6-(4-formilpiperidin-1-il)-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]piridazin-3-karboksamid (120 mg, 0.26 mmol, 1 ekviv), NaBH(OAc)3(163.4 mg, 0.77 mmol, 3.006 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na 25 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa dihlorometanom (30 mL). Dobijena smeša je isprana sa H2O (30 mL × 3). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/etil acetatom (3:1). Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um,19<∗>150mm; mobilna faza, voda (10 mmol/L NH4HCO3) i acetonitril (43% Faza B do 65% za 8 min); Detektor, uv. Ovo je rezultiralo sa 70 mg (33.11%) 6-[4-([4-[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-7-metoksi-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piperazin-1-il]metil)piperidin-1-il]-N-[(1r,4r)-4-(3-hloro-4-cijanofenoksi)cikloheksil]piridazin-3-karboksamida u vidu žute čvrste supstance.
[0441]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 3H), 4.93-3.85 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 5H), 3.07 - 2.81 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 -22.1 (m, 2H), 2.09 -2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.49 (m, 11H), 1.23 - 1.11(m, 3H); LC-MS (ES+): m/z 824.25/826.25 [MH+], tR= 182 min (3.0 minuta rada).
[0442] Hemijska formula: C42H46ClN9O7[823.32/825.32].
[0443] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 46.
24
Postupak sinteze za jedinjenje 618:
1. Sinteza N-(2,2-dimetoksietil)-3,4-dihidro-2H-pirol-5-amina
[0444] U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je 5-metoksi-3,4-dihidro-2H-pirol (4.4 g, 1 ekviv), MeOH (50 mL), 2,2-dimetoksietan-1-amin (4.6 g). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 sati na 60 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 5.7g N-(2,2-dimetoksietil)-3,4-dihidro-2H-pirol-5-amina u vidu smeđeg ulja.
[0445] LC-MS (ES<+>): m/z 173.00[MH<+>], tR= 0.17min (1.9 minuta rada).
2. Sinteza 5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazola
[0446] U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je N-(2,2-dimetoksietil)-3,4-dihidro-2H-pirol-5-amin (5.72 g, 33.21 mmol, 1 ekviv), mravlja kiselina (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 3.1 g (86.31%) 5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazola u vidu smeđe čvrste supstance.
[0447] LC-MS (ES<+>): m/z 108.95[MH<+>], tR= 0.15 min (1.9 minuta rada).
3. Sinteza [5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]boronske kiseline
[0448] U balon sa okruglim dnom od 100 mL prečišćen i održavan u inertnoj atmosferi azota, stavljen je 5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol (1.0 g, 9.25 mmol, 1 ekviv). Ovo je praćeno sa dodavanjem THF (20 mL, 246.86 mmol, 26.696 ekviv). Dobijeni rastvor je ohlađen na -78 °C. Ovome je dodat n-BuLi (10 mL, 106.16 mmol, 11.480 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 10 minuta na -78 °C. U smešu je dodat B(Oi-Pr)3(5.0 g, 26.59 mmol, 2.875 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 6 sati na sobnoj temperaturi. PH je podešen na 2 sa 2 M HCL. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 2.1 g (sirovo) [5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]boronske kiseline u vidu smeđe čvrste supstance.
[0449] LC-MS (ES<+>): m/z 512.4 [MH<+>], tR= 1.27 min (1.9 minuta rada).
4. Sinteza terc-butil 4-[[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata [0450] U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je rastvor 1-fluoro-4-nitrobenzena (3 g, 21.26 mmol, 1.00 ekviv) u DMSO (80 mL). Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (2.7 g, 20.89
24
mmol, 1.00 ekviv) u nekoliko serija tokom 2 minuta. Ovome je dodat terc-butil 4-(piperidin-4-ilmetil)piperazin-1-karboksilat (6 g, 21.17 mmol, 1.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 6 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL × 2) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL × 2). Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1:1). Ovo je rezultiralo sa 8.0g (93%) terc-butil 4-[[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0451] LC-MS (ES<+>): m/z 405.10 [MH<+>], tR=0.65min (1.9 minuta rada).
5. Sinteza terc-butil 4-[[1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata [0452] U balon sa okruglim dnom od 250 mL, stavljen je rastvor terc-butil 4-[[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata (4.8 g, 11.87 mmol, 1.00 ekviv) u metanolu (60 mL) u atmosferi azota. Ovo je praćeno sa dodavanjem Pd/C (0.96 g, 0.20 ekviv). Balon je zatim vakuumiran i ispran vodonikom. Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi 3 sata pod atmosferom vodonika korišćenjem balona vodonika, zatim filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo sa 2.7 g (61%) tercbutil 4-[[1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0453] LC-MS (ES<+>): m/z 375.10 [MH<+>], tR=0.73min (2.0 minuta rada).
6. Sinteza terc-butil 4-[[1-(4-bromofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata [0454] U balon sa okruglim dnom od 250 mL prečišćen i održavan u inertnoj atmosferi azota, stavljen je terc-butil 4-[[1-(4-aminofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat (2.0 g), acetonitril (100 mg). Ovo je praćeno sa dodavanjem terc-butil nitrita (770 mg). Ovo je mešano tokom 30 minuta. Ovome je dodat dibromobakar (1.4 g). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 0°C u kupatilu voda/led. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (0:100-1:2). Ovo je rezultiralo sa 320 mg terc-butil 4-[[1-(4-bromofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata u vidu bele čvrste supstance.
[0455] LC-MS (ES<+>): m/z 438.15 [MH<+>], tR= 0.69 min (1.9 minuta rada).
24
7. Sinteza terc-butil 4-([1-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)fenil]piperidin-4-il]metil)piperazin-1-karboksilata
[0456] U zatvorenu epruvetu od 25 mL prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je terc-butil 4-[[1-(4-bromofenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat (230 mg), [5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]boronska kiselina (1.0 g), dioksan/H2O (8 mL /2 mL), Na2CO3(170 mg), Pd(dppf)Cl2(50 mg). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 90 °C u uljnom kupatilu. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa dihlorometanom/metanolom (10:1). Ovo je rezultiralo sa 150 mg terc-butil 4-([1-[4-(1, 2-dimetil-1H-imidazol-5-il)fenil]piperidin-4-il]metil)piperazin-1-karboksilata u vidu smeđeg ulja.
[0457] LC-MS (ES<+>): m/z 466.30 [MH<+>], tR= 0.61 min (1.9 minuta rada).
8. Sinteza 1-[[1-(4-[5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]fenil)piperidin-4-il]metil]piperazina
[0458] U balon sa okruglim dnom od 100 mL, stavljen je terc-butil 4-[[1-(4-[5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]fenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat (100 mg, 0.21 mmol, 1 ekviv), trifluoroacetil (4 mL), dihlorometan (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo sa 80 mg (90.91%) 1-[[1-(4-[5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]fenil)piperidin-4-il]metil]piperazina u vidu smeđeg ulja.
[0459] LC-MS (ES<+>): m/z 366.00 [MH<+>], tR= 0.63 min (2.0 minuta rada).
9. Sinteza 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-[[1-(4-[5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]fenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona
[0460] U zatvorenu epruvetu od 25 mL prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je 1-[[1-(4-[5H,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]fenil)piperidin-4-il]metil]piperazin (100 mg, 0.27 mmol, 1 ekviv), DMSO (5 mL), DIEA (1.5 m), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (80 mg, 0.29 mmol, 1.059 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 sata na 130 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL × 3). Dobijena smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL × 1). Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um,19* 150mm; mobilna faza, voda (10mmol/L NH4HCO3) i acetonitril (38% Faza B do 55% za 8 min);
2
Detektor, UV. Ovo je rezultiralo sa 30.6 mg (17.99%) 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-[[1-(4-[SH,6H,7H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il]fenil)piperidin-4-il]metil]piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona u vidu žute čvrste supstance.
[0461]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43-3.41 (m, 5H), 2.90 - 2.49 (m, 12H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H); LC-MS (ES<+>): m/z 622.35 [M+ H<+>], tR= 0.68 min, (2.90 minuta rada).
[0462] Hemijska formula: C35H39N7O4[621.31].
[0463] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 39.
Postupak sinteze za jedinjenje 77:
Korak 1: [6-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)nikotinska kiselina].
[0464]
[0465] Smeša terc-butil 4-(5-((benziloksi)karbonil)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (2.0 g, 5.03 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10%, 200 mg) u etanolu (20 ml) je mešana na 30°C preko noći u atmosferi vodonika (balon sa vodonikom). TLC je pokazala da je reakcija završena. Paladijum na ugljeniku je uklonjen filtracijom i ispran sa etanolom (20 ml × 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila 6-(4-(tercbutoksikarbonil)piperazin-1-il)nikotinska kiselina (1.6 g, sirovo) u vidu bezbojnog ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: [terc-butil 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat].
[0466]
2 1
[0467] U mešani rastvor 6-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)nikotinske kiseline (300 mg, 0.97 mmol), 4-((1r,3r)-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi)-2-hlorobenzonitril hidrohlorida (306 mg, 0.97 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (309 mg, 2.4 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (8 ml) dodat je HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) (684 mg, 1.8 mmol) na 0°C, dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 20 minuta. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je podeljena između etil acetata (50 ml) i vode (80ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (10ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 10 % metanol u dihlorometanu) da se dobije tercbutil 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (400 mg, prinos 72%) u vidu bele čvrste supstance.
Korak 3 [N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid]
[0468]
[0469] Smeša terc-butil 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (80 mg, 0.14 mmol) u hlorovodoniku u rastvoru dioksana (4M, 2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prebačen u dihlorometan (20 ml) i ispran sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (1N, 5 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pomoću pre-TLC (eluiranje sa 10 % metanol u dihlorometanu) da se dobije [N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-
2 2
tetrametilciklobutil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (32 mg, prinos 50%) u vidu bele čvrste supstance.
[0470] LC_MS: (ES<+>): m/z 468.6 [M+H]<+>. tR= 2.285 min.
[0471]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.07-1.38 (m, 12H), 3.12-3.40 (m, 4H), 3.51-3.86 (m, 1H), 3.94 (br, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.48-8.68 (m, 2H).
[0472] Hemijska formula: C25H30ClN5O2; Molekularna težina: 467.99.
[0473] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 28.
Korak 4: [2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-dion]
[0474]
[0475] Smeša 2-(piperazin-1-il)etanol (235.6 mg, 1.8 mmol), 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoroizoindolin-1,3-diona (500 mg, 1.8 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (468 mg, 3.6 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (5 ml) je mešana na 90°C tokom 12 sati. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (30 ml) i vode (50 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (20 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 2-3% metanolom u dihlorometanu) da se dobije 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-dion (370 mg, 62%) u vidu žutog ulja.
Korak 2: [2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil 4-metilbenzensulfonat]
[0476]
2
[0477] U rastvor 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-diona (370 mg, 0.96 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (12 mg, 0.1 mmol) i trietilamina (291 mg, 2.87 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodat je 4-toluensulfonil hlorid (201 mg, 1.05 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (10 ml), isprana sa vodom (10 ml × 2) zatim sa fiziološkim rastvorom (10 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil 4-metilbenzensulfonat (200 mg, 38%) u vidu žute čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0478] LC_MS: (ES<+>): m/z 541.20 [M+H]<+>. tR= 1.965 min.
Korak 3: [N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperazin-1-il)nikotinamid]
[0479]
[0480] Smeša 2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil 4-metilbenzensulfonata (139 mg, 0.25 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (55.3 mg, 0.43 mmol) i N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamida (100 mg, 0.21 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (2 ml) je mešana na 50°C tokom 16 sati. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je podeljena između etil
2 4
acetata (20 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (10 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pomoću pre-TLC (eluiranje sa 10% metanol u dihlorometanu) da se dobije N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)etil)piperazin-1-il)nikotinamid (40 mg, 18%) u vidu žute čvrste supstance.
[0481]<1>H NMR (400 MHz, δ6-DMSO): δ 1.12 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 12H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.41-3.70 (m, 10H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H).
[0482] Hemijska formula: C44H50ClN9O6; Molekularna težina: 836.38.
[0483] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 50.
[0484] LC_MS: (ES<+>): m/z 836.40 [M+H]<+>. tR= 2.408 min.
Postupak sinteze za jedinjenje 383:
Sinteza terc-butil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilata [0485] U balon sa okruglim dnom od 100.0 mL, stavljena je 4-bromo-2-fluorobenzojeva kiselina (5.0 g, 22.83 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (20.0 mL), HATU (10.5 g, 27.61 mmol, 1.20 ekviv), DIEA (11.9 g, 92.08 mmol, 4.00 ekviv), terc-butil piperazin-1-karboksilat (4.3 g, 23.09 mmol, 1.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20.0 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (40.0 mL) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa natrijum hloridom (40.0 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/4). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 8.82 g (100%) tercbutil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
2. Sinteza 2-[[4-([4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]karbonil)-3-fluorofenil]amino]-2-metilpropanske kiseline
2
[0486] U balon sa okruglim dnom od 100.0 mL, stavljen je terc-butil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilat (4.0 g, 10.33 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (10.0 mL), kalijum karbonat (3.58 g, 25.90 mmol, 2.50 ekviv), CuI (393.8 mg, 2.07 mmol, 0.20 ekviv), 2-acetilcikloheksan-1-on (261.0 mg, 1.86 mmol, 0.20 ekviv), 2-amino-2-metilpropanska kiselina (1.6 g, 15.52 mmol, 1.50 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 105.0 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20.0 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (40.0 mL) i organski slojevi su kombinovani. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa hlorovodonikom (1.0 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (40.0 mL) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 3.9 g (92%) 2-[[4-([4-[(terc-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]karbonil)-3-fluorofenil]amino]-2-metilpropanske kiseline u vidu žute čvrste supstance.
[0487] LC-MS (ES<+>): m/z 410.2 [MH<+>], tR= 1.049 min, (2.0 minuta rada).
[0488] Hemijska formula: C20H28FN3O5[409.20].
3. Sinteza terc-butil 4-([2-fluoro-4-[(1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)amino]fenil]karbonil)piperazin-1-karboksilata
[0489] U balon sa okruglim dnom od 250.0 mL, stavljena je 2-[[4-([4-[(tercbutoksi)karbonil]piperazin-1-il]karbonil)-3-fluorofenil]amino]-2-metilpropanska kiselina (2.7 g, 6.59 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (20.0 mL), kalijum karbonat (2.7 g, 19.54 mmol, 3.00 ekviv), CH3I (2.8 g, 19.73 mmol, 3.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20.0 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (40.0 mL) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa natrijum hloridom (40.0 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/1). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 2.2 g (79%) terc-butil 4-([2-fluoro-4-[(1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)amino]fenil]karbonil) piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
[0490] LC-MS (ES<+>): m/z 424.05 [MH<+>], tR= 0.920 min, (1.90 minuta rada).
[0491] Hemijska formula: C21H30FN3O5[423.22].
2
4. Sinteza terc-butil 4-[(4-[3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-fluorofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilata [0492] U balon sa okruglim dnom od 100.0 mL, stavljen je terc-butil 4-([2-fluoro-4-[(1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)amino]fenil]karbonil)piperazin-1-karboksilat (500.0 mg, 1.18 mmol, 1.00 ekviv), N,N-dimetilformamid (5.0 mL), 4-isotiocijanato-2-(trifluorometil)benzonitril (404.3 mg, 1.77 mmol, 1.50 ekviv), t-BuOK (198.24 mg, 1.77 mmol, 1.50 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 100.0 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20.0 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (40.0 mL) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa natrijum hloridom (40.0 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrolej etrom (1/1). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultiralo sa 500.0 mg (68%) terc-butil 4-[(4-[3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-fluorofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilata u vidu žute čvrste supstance.
5. Sinteza 4-(3-[3-fluoro-4-[(piperazin-1-il)karbonil]fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril hidrohlorida
[0493] U balon sa okruglim dnom od 50.0 mL, stavljen je terc-butil 4-[(4-[3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-fluorofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilat (120.0 mg, 0.19 mmol, 1.00 ekviv), metanol (3.0 mL), hlorovodonik (0 mg). Dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod (mL) je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um,19<∗>150mm; mobilna faza, voda (0.1%FA) i acetonitril (25.0% acetonitrila do 62.0% za 8 min); Ovo je rezultiralo sa 89.9 mg (83%) 4-(3-[3-fluoro-4-[(piperazin-1-il)karbonil]fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril hidrohlorida u vidu žute čvrste supstance.
[0494] H-NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 8.17-8.15 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.01-7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (s,2H), 3.01-2.92 (d, J=28.5 Hz, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.38 (s, 1H).
[0495] LC-MS (ES<+>): m/z 520.05 [MH<+>], tR= 1.315 min, (3.0 minuta rada).
2
[0496] Hemijska formula: C24H21F4N5O2S [519.14].
[0497] Ukupan broj H iz HNMR podataka:22.
6. Sinteza 4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]butil)piperazin-1-il]karbonil]-3-fluorofenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila
[0498] U balon sa okruglim dnom od 50.0 mL, stavljen je 4-(3-[3-fluoro-4-[(piperazin-1-il)karbonil]fenil]-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil) benzonitril hidrohlorid (150.0 mg, 0.27 mmol, 1.00 ekviv), CH3CN (5.0 mL), kalijum karbonat (149.1 mg, 1.08 mmol, 4.00 ekviv), NaI (40.5 mg, 1.00 ekviv), 5-(4-bromobutoksi)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (220.0 mg, 0.54 mmol, 2.00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 70.0 °C u uljnom kupatilu. Sirovi proizvod (mL) je prečišćen pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Prep C18 OBD Kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (0.1%FA) i acetonitril (25.0% acetonitrila do 62.0% za 8 min); Detektor, UV 254nm. Dobijen je ml proizvoda. Ovo je rezultiralo sa 27.2 mg (12%) 4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]oksi]butil)piperazin-1-il]karbonil]-3-fluorofenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila u vidu bele čvrste supstance.
[0499] H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.04-7.95 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.34-7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 5H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.68 (s, 6H).
[0500] LC-MS (ES<+>): m/z 848.20 [MH<+>], tR= 3.304 min, (5.0 minuta rada).
[0501] Hemijska formula: C41H37F4N7O7S [847.24].
[0502] Ukupan broj H iz HNMR podataka:37.
Šema sinteze za jedinjenje 450:
2
Eksperimenti:
Korak 1: [hlorometil 2,5,8,11-tetraoksatridekan-13-il karbonat]
[0504]
[0505] U mešani rastvor hlorometil karbonohloridata (2.6 g, 20 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodata je smeša 2,5,8,11-tetraoksatridekan-13-ola (4.16 g, 20 mmol) i trietilamina (2 g, 20 mmol) u dihlorometanu (5 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je podeljena između terc-butil metil etra (100 ml) i vode (60 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 30 % etil acetatom u heksanu) da se dobije hlorometil 2,5,8,11-tetraoksatridekan-13-il karbonat (2.2 g, prinos 35.2% ) u vidu bezbojnog ulja.
[0506] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.38 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 10H), 3.74-3.76 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H), 5.74 (s, 2H).
[0507] Hemijska formula: C11H21ClO7; Molekularna težina: 300.73;
[0508] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 21.
Korak 2: [(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-
2
dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil 2,5,8,11-tetraoksatridekan-13-il karbonat]
[0509]
[0510] Smeša N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamida (320 mg, 0.39 mmol), cezijum karbonata (190 mg, 0.58mmol) i hlorometil 2,5,8,11-tetraoksatridekan-13-il karbonata (140 mg, 0.47mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je podeljena između etil acetata (50 ml) i vode (40 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 2.5% metanolom u dihlorometanu) da se dobije (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil 2,5,8,11-tetraoksatridekan-13-il karbonat (160 mg, prinos 38%) u vidu žute čvrste supstance.
[0511] LC_MS: (ES<+>): m/z 1084.7 [M+H]<+>. tR= 2.550 min.
[0512]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.77-1.83 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 3H), 2.73-2.85 (m, 3H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 15H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 5.67-5.69 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
[0513] Hemijska formula: C56H70ClN7O13; Molekularna težina: 1084.65;
[0514] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 70.
2
Šema sinteze za jedinjenje 448:
[0515]
Eksperimenti:
Korak 1: [benzil (2-aminoetil)karbamat]
[0516]
[0517] U mešani rastvor etan-1,2-diamina (10 g, 166 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (50 ml) dodat je benzil hloroformat (2.83 g, 16.6 mmol) u dihlorometanu (10 ml) u kap po kap na 0°C tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Rastvor smeše je zakiseljen sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (1N) do pH 4-5, i ekstrahovan sa etil acetatom (100 ml). Vodeni sloj je sakupljen, zakiseljen zasićenim rastvorom natrijum hidroksida do pH 9-10 i ekstrahovan sa etil acetatom (50 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su sakupljeni, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio benzil (2-aminoetil)karbamat (1.31g, prinos 40%) u vidu bezbojnog ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0518] LC_MS: (ES<+>): m/z 195.2 [M+H]<+>. tR= 1.198 min.
2 1
[0519]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.787 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.14-3.28 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H).
[0520] Hemijska formula: C10H14N2O2; Molekularna težina: 194.23;
[0521] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 11.
Korak 2:
[0522]
[0523] U mešani rastvor benzil (2-aminoetil)karbamata (400 mg, 2.06 mmol), (S)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-metilbutanske kiseline (447 mg, 2.06 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (797mg, 6.18mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (4 ml) dodat je HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) (1.56 g, 4.12 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 20 min. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je podeljena između etil acetata (40 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 5% metanolom u dihlorometanu) da se dobije jedinjenje 448-2 (670 mg, prinos 83%) u vidu bele čvrste supstance.
[0524]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.85 (t, J =1.2 Hz, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H).
[0525] Hemijska formula: C20H31N3O5; Molekularna težina: 393.48;
[0526] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 28.
Korak 3: [(S)-terc-butil (1-((2-aminoetil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat] [0527]
2 2
[0528] Paladijum na ugljeniku (10%, 200 mg) je dodat u mešani rastvor jedinjenja 448-2 (670 mg, 1.70 mmol) u metanolu (20 ml). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika (balon sa vodonikom) na sobnoj temperaturi preko noći. TLC je pokazala da je reakcija završena. Paladijum na ugljeniku je uklonjen filtracijom i ispran sa metanolom (5 ml x2). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio (S)-terc-butil (1-((2-aminoetil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat (470 mg, sirov) u vidu bezbojnog ulja koje je korišćeno u sledećem koraku direktno bez prečišćavanja.
[0529]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.84 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1H).
[0530] Hemijska formula: C12H25N3O3; Molekularna težina: 259.35;
[0531] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 21.
Korak 4: (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil) karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-((S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanamido) etil)karbamat
[0532]
[0533] U mešani rastvor N-((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-(4-((4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1-il)benzamida (300 mg, 0.36 mmol), i cezijum karbonata (179 mg, 0.55 mmol) u dihlorometanu (8 ml) i acetonitrilu (1 ml) dodat je hlorometil (4-nitrofenil) karbonat (102 mg, 0.44 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 3 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. U reakcionu smešu je dodat (S)-terc-
2
butil (1-((2-aminoetil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat (93 mg, 0.36 mmol), i nastavljeno je sa mešanjem dobijene smeša je pod azotom tokom 2 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je podeljena između etil acetata (30 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 2.5% metanolom u dihlorometanu) da se dobije željeni proizvod (240 mg, prinos 59%) u vidu žute čvrste supstance.
[0534] LC_MS: (ES<+>): m/z 1135.7 [M+H]<+>. tR= 2.578 min.
Korak 5: [(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)etil)karbamat]
[0535]
[0536] Rastvor (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-((S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanamido)etil)karbamata (230 mg, 0.20 mmol) u dihlorometanu (6 ml) u 4M hlorovodonika u dioksanu (2 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Rastvor smeše je zakiseljen zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH 9-10 i ekstrahovan sa dihlorometanom (15 ml × 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod redukcijom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 2.5% metanolom u dihlorometanu) da se dobije (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil) piperazin-1-il)-1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,6-dioksopiperidin-1-il)metil (2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)etil)karbamat (140 mg, prinos 67%) u vidu žute čvrste supstance.
2 4
[0537] LC_MS: (ES<+>): m/z 1035.6 [M+H]<+>. tR= 2.215 min.
[0538]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.07-2.09 (m, 2H), 2.21 (d, J =6.0Hz, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.76-2.85(m, 3H), 2.90 (d, J =5.2 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 3H), 3.11 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.86 (d, J =12.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 6.95 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.20 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.8 Hz, 2H).
[0539] Hemijska formula: C54H67ClN10O9; Molekularna težina: 1035.62;
[0540] Ukupan broj H iz HNMR podataka: 67.
Sinteza ABM delova
ABM-1: 2-hloro-4-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)benzonitril
[0541]
Korak 1: Sinteza 2-hloro-4-isotiocijanatobenzonitrila (B).
[0542] U mešani rastvor 4-amino-2-hlorobenzonitrila (A, 1 g, 6.55 mmol) u dihlorometanu (9 mL) dodat je natrijum bikarbonat (2.21 g, 26.31 mmol) i vode (9 mL). Dobijena smeša je ohlađena na 0 °C, u koju je dodat tiofosgen (817 mg, 7.11 mmol) u kapima tokom 30 minuta na 0 °C. Dobijena smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (200 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL × 2), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v: v = 1: 30)) da bi se dobio
2
željeni proizvod (prinos: 71%)<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H);
Korak 2: Sinteza 2-hloro-4-[3-(4-hidroksifenil)-5-imino-4, 4-dimetil-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]benzonitrila (D).
[0543] U mešani rastvor 2-hloro-4-isotiocijanatobenzonitrila (B, 399 mg, 2.05 mmol) u toluenu (5 mL) dodat je 2-[(4-hidroksifenil)amino]-2-metilpropannitril (C, 300 mg, 1.70 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (312 mg, 2.55 mmol). Dobijeni rastvor je zatim zagrejan u uljnom kupatilu do 100 °C i mešan na istoj temperaturi tokom 16h. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v: v =1:1)) da bi se dobio željeni proizvod (prinos: 48%) u vidu smeđe čvrste supstance. LC-MS (ES<+>): m/z 370.95 [MH<+>], tR=0.74 min (2.0 minuta rada);
Korak 3: Sinteza 2-hloro-4-[3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso- 2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]benzonitrila (ABM-1).
[0544] U mešani rastvor 2-hloro-4-[3-(4-hidroksifenil)-5-imino-4, 4-dimetil-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il]benzonitrila (D, 300 mg, 0.81 mmol) u metanolu (6 mL) dodat je vodeni rastvor hlorovodonika (2N, 3.0 mL). Dobijeni rastvor je zatim zagrejan u uljnom kupatilu do 100 °C i mešan na istoj temperaturi tokom 2h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL x 3), isprana sa vodom (50 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio naslovni proizvod (prinos: 93%) u vidu žute čvrste supstance, koja je korišćena za sledeći korak bez ikakvih daljih prečišćavanja. LC-MS (ES<+>): m/z 372.00 [MH<+>], tR=0.97 min (2.0 minuta rada).
[0545] Osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći intermedijeri i njihovi analozi (na primer, ali bez ograničenja, analozi sa supstitucijama kao što su halogeni) su sintetizovani prema sličnim procedurama opisanim gore za sintezu ABM-1, korišćenjem odgovarajućih početnih materijala i reagensa.
ABM-2: 2-fluoro-4-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)benzonitril:
[0546]
2
ABM-3: 4-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0547]
ABM-4: 5-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)pikolinonitril:
[0548]
ABM-5: 4-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-metoksibenzonitril:
[0549]
ABM-6:4-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-metilbenzonitril:
[0550]
2
ABM-7:3-hloro-5-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)pikolinonitril:
[0551]
ABM-8:4-(1-(4-hidroksifenil)-4-okso-2-tiokso-8-oksa-1,3-diazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0552]
ABM-9:4-(1-(4-hidroksifenil)-8-metil-4-okso-2-tiokso-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0553]
ABM-10:4-(5-(4-hidroksifenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitril
[0554]
ABM-11:5-(5-(4-hidroksifenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-il)-3-(trifluorometil)pikolinonitril:
[0555]
2
ABM-12: 4-(4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)fenil)butanska kiselina:
[0556]
ABM-13:2-hloro-4-(3-(4'-hidroksibifenil-4-il)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)benzonitril:
[0557]
ABM-14:4-(3-(4'-hidroksibifenil-4-il)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0558]
ABM-15: 5-(3-(4'-hidroksibifenil-4-il)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)pikolinonitril:
[0559]
2
ABM-16:4-(3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0560]
ABM-17: 1-(4-hidroksifenil)-5,5-dimetil-3-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-2-tioksoimidazolidin-4-on:
[0561]
ABM-18:4-(3-(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0562]
ABM-19:4-(3-(4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0563]
2
ABM-20:4-(3-(6-hidroksipiridin-3-il)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0564]
ABM-21:2-hloro-4-(3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)benzonitril:
[0565]
ABM-22:4-(3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-metoksibenzonitril:
[0566]
ABM-23: 5-(3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)pikolinonitril:
[0567]
ABM-24: 5-(3-(2-fluoro-4'-hidroksibifenil-4-il)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)pikolinonitril:
[0568]
2 1
ABM-25: 4-(4,4-dimetil-5-okso-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril:
[0569]
ABM-26: trans-2-Hloro-4-[3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril.
[0570]
ABM-27: cis-2-Hloro-4-[3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi]benzonitril [0571]
ABM-28: trans 6-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridazin-3-karboksamid
[0572]
2 2
ABM-29: trans terc-Butil N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamat.
[0573]
ABM-30: trans 4-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid
[0574]
Korak 1: Sinteza terc-butil (4-((trans-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil)karbamata.
[0575] Suspenzija 4-((terc-butoksikarbonil)amino)benzojeve kiseline (1.50 g, 6.34 mmol) u metilen dihloridu (40 mL) je napunjena sa N,N-diizopropiletilaminom (3.30 mL, 19.0 mmol), praćeno sa 4-(trans-3-amino-2,2,4,4-tetrametilciklobutoksi)-2-hlorobenzonitril hidrohloridom (2.0 g, 6.34 mmol). Smeša je mešana nekoliko minuta, a zatim napunjena sa HATU (2.41 g, 6.34 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je razblažena sa metilen dihloridom (40 mL), isprana sa vodenim rastvorom 1N HCl (2 x), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x), fiziološkim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 2: sinteza trans 4-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamida.
[0576] 4M HCl u dioksanu (1.38 mL, 40.0 mmol) je dodata u prethodno pomešani rastvor tercbutil (4-((trans-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)karbamoil)fenil) karbamata (2.00 g, 4.01 mmol) u MeOH (2 mL) i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 sat do završetka. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu do čvrste supstance, koja je rastvorena sa 5% MeOH u DCM. Organski sloj je ispran sa natrijum bikarbonatom (2 x), filtriran kroz Biotage univerzalni fazni separator i zatim koncentrovan u vakuumu do čvrste
2
supstance. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz EtOH/heptana da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance, 1.2 g, 75% prinosa.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.45, 8.71 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). LC-MS (ES+): m/z 398.16/400.15 [MH<+>],
[0577] Osim ako nije drugačije navedeno, sledeći intermedijeri i njihovi analozi (na primer, ali bez ograničenja na, analoge sa supstitucijama kao što su halogeni) su sintetizovani prema sličnim procedurama opisanim gore za sintezu ABM-30, korišćenjem odgovarajućih početnih materijala i reagensa.
ABM-31: trans 5-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirazin-2-karboksamid
[0578]
ABM-32: trans 2-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]pirimidin-5-karboksamid
[0579]
ABM-33: 4-Metoksi-N-[(1r,3r)-3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid
[0580]
2 4
ABM-34: trans 1-(2-Hidroksietil)-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]-1H-pirazol-4-karboksamid
[0581]
ABM-35: trans 6-Amino-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]piridin-3-karboksamid.
[0582]
ABM-36: trans 4-[(5-Hidroksipentil)amino]-N-[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]benzamid
ABM-37: trans terc-Butil 2-({5-[(4-{[3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil]karbamoil}fenil)aminopentil}oksi)acetat
[0584]
ABM-38: N-((1r,3r)-3-(4-cijanofenoksi)-2,2,4,4-tetrametilciklobutil)-4-metilbenzamid [0585]
2
Sinteza CLM delova
[0588] Neki neograničavajući primeri metoda za generisanje CLM-a kao što je ovde opisano su rezimirani kao što je prikazano u nastavku.
2
2
2
2
�
pri čemu R sadrži 1-4 nezavisno odabrane funkcionalne grupe ili atoma, i opciono, od kojih je jedna modifikovana da bude kovalentno povezana sa ABM, hemijskom veznom grupom (L), ULM, CLM (ili CLM') njihovom kombinacijom.
[0589] Kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 1, derivati dimetil ftalata mogu se kondenzovati sa glutaminom (racematom ili enantiomerom) ili analozima glutamina, a zatim dalje reagovati sa agensima kao što je karbonil diimidazol da bi se formirali derivati 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona.
[0590] Alternativno kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 2, intermedijer ftalimid proizveden u početnoj kondenzaciji opisanoj gore može se posebno pripremiti i/ili izolovati i zatim reagovati sa dehidrirajućim agensima kao što su trifluoroacetamid, POCl3ili anhidrid sirćetne kiseline da bi se formirali željeni derivati 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona. Isti tip intermedijarnog ftalimida takođe može da reaguje sa Lavessonovim reagensom pre koraka dehidratacije da bi se dobili tio analozi kao što su oni prikazani u reprezentativnim reakcijama 8 i 9.
[0591] Zaštićeni primeri derivata 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona kao što su N<1>-BOC vrste prikazane u reprezentativnom primeru 3 vrste prikazane u reprezentativnom primeru 3 mogu sa uklonjenom zaštitom da bi se otkrili ciljni derivati 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona korišćenjem, u ovom slučaju, reagensa kao što su TFA ili silicijum dioksid.
2 1
[0592] Ftalni anhidridi poput onih prikazanih u reprezentativnom primeru 4 mogu bita sa otvorenim prstenom reakcijom sa aminima kao što je 3-aminopiperidin-2,6-dion tako da grade intermedijarne karboksilatne vrste, koje će nakon tretmana sa karbonildiimidazolom i benzotriazolom formirati ciljne derivate 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona. Alternativno, dve komponente se mogu kombinovati u prisustvu sirćetne kiseline da bi se dobio željeni proizvod kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 13.
[0593] U analognoj reakciji, derivati anhidrida poput onih prikazanih u reprezentativnoj reakciji 5 mogu da reaguju sa aminima (amonijak u prikazanom primeru), a zatim sa karbonildiimidazolom tako da formiraju željene derivate 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona.
[0594] Kada su dostupni ftaloil hloridi, moguća je direktna kondenzacija sa glutaminom (racematom ili enantiomerom) ili analozima glutamina, nakon čega sledi dalja reakcija sa agensima kao što je karbonil diimidazol da bi se formirali derivati 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 6.
[0595] o- Brombenzamidi mogu da reaguju sa izvorom CO kao što je kiseli hlorid prikazan u reprezentativnoj reakciji 7 u prisustvu paladijumskog katalizatora i povezanog fosfinskog liganda da bi se dobili željeni derivati 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona. Alternativno, sam gasoviti CO se može koristiti u kombinaciji sa rodijum (II) katalizatorima i srebrnim karbonatom da bi se dobili željeni proizvodi.
[0596] Derivati 2 -(2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona, i 5-(1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il)-1,3-diazinan-2,4,6-triona se mogu pripremiti na analogan način nekim od gore opisanih metoda za derivate 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona. U reprezentativnim reakcijama 20 i 21, ftalni anhidrid može da reaguje sa derivatima 5-amino-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion ili 5-amino-1,3-diazinan-2,4,6-triona, respektivno, u prisustvu sirćetne kiseline da bi se dobili željeni proizvodi.
[0597] Alternativno, derivati 5-(1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il)-1,3-diazinan-2,4,6-triona mogu se dobiti reakcijom derivata 5-amino-1,3-diazinan-2,4,6-triona sa mono terc-butil estrima ftalne kiseline u prisustvu Hunigove baze, karbodiimida i benzotriazola kao što je
2 2
prikazano u reprezentativnoj reakciji 12. Slični uslovi se mogu koristiti za pripremanje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona iz mono terc-butil estara ftalne kiseline kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 14.
[0598] Jedinjenja kao što je 3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-2,4-dion mogu se dobiti od derivata antranilne kiseline reakcijom 3-aminopiperidin-2,6-diona sa karbodiimidom kao u reprezentativnoj reakciji 16. Intermedijarni proizvod benzamida može biti izolovan (ili odvojeno proizveden) i dalje reaguje sa karbodiimidom da bi se dobili derivati 3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-2,4-diona kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 15.
[0599] Analozi 3-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoksazin-2,4-diona mogu se dobiti aktivacijom salicilne kiseline hloroformatima, a zatim kondenzacijom sa 3-aminopiperidin-2,6-dionima kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 17.
[0600] 3,3-Dihloro-2,1λ<6>-benzoksatiol-1,1-dioni kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 18 mogu se dobiti reakcijom 2-sulfobenzojeve kiseline sa POCl3i PCl5. Ova jedinjenja mogu da reaguju sa amino derivatima da bi se dobili, na primer, željeni derivati 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1λ<6>,2-benzotiazol-1,1,3-triona.
[0601] Kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 19, anjoni derivata saharina mogu se alkilovati sa elektrofilima kao što je 3-bromo-3-metilpiperidin-2-on da bi se proizveli ciljani derivati 2-(3-metil-2-oksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1λ<6>,2-benzotiazol-1,1,3-triona.
[0602] Analozi 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1λ<6>,2-benzotiazol-1,1,3-triona se takođe mogu dobiti reakcijom metil metil 2-[(2,6-dioksopiperidin-3-il)sulfamoil]benzoata sa jakim bazama kao što je natrijum hidrid (videti reprezentativnu reakciju 20).
[0603] Deprotonacija derivata 2-metil-2,3-dihidro-1H-indene-1,3,diona sa natrijum etoksidom, a zatim reakcija sa elektrofilima kao što je 3-bromopiperidin-2,6-dion daje 3-(2-metil-1,3-diokso-1H-inden-2-il)piperidin-2,6-dion kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 21.
[0604] Priprema N<1>-supstituisanih jedinjenja kao što je 2-[1-(benziloksi)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,4-dion (reprezentativna reakcija 22) može se postići
2
reakcijom 2-(1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il)pentandiojeve kiseline sa N-benzilhidroksilaminom i sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline.
[0605] Zauzvrat, molekuli kao što je 2-[1-(benziloksi)-2,6-dioksopiperidin-3-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,4-dion (reprezentativna reakcija 23) mogu se podvrgnuti uklanjanju benzila pod uslovima hidrogenacije da bi se dobili N<1>-hidroksi analozi kao što je 2-(1-hidroksi-2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion.
[0606] U reprezentativnoj reakciji 24, metil 1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-karboksilat (i analozi) reaguje sa 3-aminopiperidin-2-onom da bi se dobili 2-(2-oksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dioni.
[0607] Isti amin takođe može da reaguje sa derivatima ftalnog anhidrida u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je cink bromid i trimetilsilil etar da bi se dobio isti tip proizvoda kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 25. Intermedijarni proizvodi iz ove reakcije ako su izolovani ili pripremljeni na drugi način (reprezentativna reakcija 26) mogu se dovesti do pune ciklizacije upotrebom sredstva za dehidrataciju.
[0608] Izomerni derivati kao što je 2-(6-oksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion prikazani u reprezentativnoj reakciji 27 se mogu dobiti reakcijom ftalne kiseline sa 5-aminopiperidin-2-onom.
[0609] Priprema N<1>-supstituisanih jedinjenja kao što je 2-(1-benzil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,4-dion (reprezentativne reakcije 28 i 29) može se postići na više načina. Na primer, anhidrid (2-(2,6-dioksooksan-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion) može biti kondenzovan sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom u prisustvu DMAP i karbonildiimidazola (reprezentativna reakcija 28), ili derivati 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona mogu biti alkilovani elektrofilima kao što je benzil bromid u prisustvu baze kao što je prikazano u reprezentativnoj reakciji 29.
[0610] U nekim slučajevima, strategije zaštite grupa i/ili interkonverzije funkcionalnih grupa (FGI) mogu biti potrebne da bi se olakšala priprema željenih materijala. Takvi hemijski procesi su dobro poznati sintetičkim organskim hemičarima i mnogi od njih se mogu naći u tekstovima
2 4
kao što su „Grinove zaštitne grupe u organskoj sintezi“ Peter G. M. Wuts i Theodora W. Greene (Wiley), i " Organska sinteza: pristup isključenosti " Stuart Warren i Paul Wyatt (Wiley).
Hemija sinteze veznog dela, L
L-1: 2-(3-(5-(toziloksi)pentiloksi)propoksi)sirćetna kiselina
[0611]
Korak 1: Sinteza ({[5-(prop-2-en-1-iloksi)pentil]oksi}metil)benzena
[0612] U mešani rastvor 5-(benziloksi)pentan-1-ola (W, 4.0 g, 20.59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodat je natrijum hidrid (1.24 g, 51.67 mmol) u porcijama na 0 °C u atmosferi azota. Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Ovoj smeši je dodat 3-bromoprop-1-en (3.71 g, 30.67 mmol), reakciona smeša je mešana preko noći na 60 °C u uljnom kupatilu. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i zatim ugašena sa vodom (100 mL), dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL × 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (60 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1:40)) dajući 4.57 g X.
<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(s, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC-MS (ES<+>): m/z 235.00 [MH<+>], tR= 1.18 min (2.0 minuta rada).
Korak 2: Sinteza 3-{ [5-(benziloksi)pentil]oksi}propan-1-ola (Y)
[0613] U balon sa okruglim dnom od 250 mL sa 9-BBN (0.5 M u THF, 77 mL) dodat je rastvor ({ [5-(prop-2-en-1-iloksi)pentil]oksi}metil)benzena (X, 3.0 g, 12.80 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) uz mešanje na 0 °C u atmosferi azota. Dobijeni rastvor je mešan
2
preko noći na sobnoj temperaturi. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. U reakciju je dodat metanol (15 mL, sa 30% natrijum hidroksida i 30% H2O2) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Ova smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v: v = 1:1)) dajući 1.96 g Y u vidu svetlo žutog ulja.
<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.65 (bs, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). LC-MS (ES<+>): m/z 253.17 [MH<+>], tR= 1.44 min (2.6 minuta rada).
Korak 3: Sinteza terc-butil 2-(3-{ [5-(benziloksi)pentil]oksi}propoksi)acetata (Z)
[0614] U mešani rastvor 3-{ [5-(benziloksi)pentil]oksi}propan-1-ola (Y, 3.7 g, 14.66 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je rastvor NaOH u vodi (37%, 30 mL) praćeno sa terc-butil 2-bromoacetatim (11.39 g, 58.39 mmol) i TBACl (4.17 g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL × 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (60 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1:2) dajući 3.2g Z u vidu žutog ulja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.34(s, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 4.50 (s, 4H), 4.3 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H). LC-MS (ES<+>): m/z 367.25 [MH<+>], tR= 1.28 min (2.0 minuta rada).
Korak 4: Sinteza terc-butil 2-[3-[(5-hidroksipentil)oksi]propoksi]acetata (AA)
[0615] U mešani rastvor terc-butil 2-(3-{ [5-(benziloksi)pentil]oksi}propoksi)acetata (Z, 3.2 g, 8.73 mmol) u metanolu (30 mL) dodat je AcOH (1.5 mL), paladijum na ugljeniku (1.5 g) u atmosferi azota. Vodonik je zatim uveden u reakcionu smešu preko balona sa vodonikom, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Čvrsti materijal je uklonjen filtracijom, rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 2.3 g AA u vidu svetlo žutog ulja, koje je korišćeno za sledeći korak bez ikakvih daljih prečišćavanja. LC-MS (ES<+>): m/z 277.10 [MH<+>], tR= 0.86 min (2.0 minuta rada).
2
Korak 5: Sinteza terc-butil 2-[3-({5-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]pentil}oksi)propoksi] acetata (AB)
[0616] U mešani rastvor terc-butil 2-[3-[(5-hidroksipentil)oksi]propoksi]acetata (AA, 2.3 g, 8.32 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (3.17 g, 16.63 mmol), trietilamin (2.52 g, 24.90 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (203 mg, 1.66 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1:2) dajući 2.6 g AB u vidu žutog ulja.<1>H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H). LC-MS (ES<+>): m/z 431.20 [MH<+>], tR= 1.21 min (2.0 minuta rada).
Korak 1: Sinteza 2-[3-({5-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]pentil}oksi)propoksi]sirćetne kiseline (L-1)
[0617] U mešani rastvor terc-butil 2-[3-({5-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]pentil}oksi) propoksi]acetata (AB, 1.3 g, 3.02 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (10 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom dajući 1.5 g (sirovog) L-1, koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES<+>): m/z 375.34 [MH<+>], tR= 1.39 min (2.6 minuta rada).
[0618] Sledeći vezni delovi (L) su pripremljeni na sličan način kao za pripremu L-1.
L-2: 2-(3-(3,3-dimetil-5-(toziloksi)pentiloksi)propoksi)sirćetna kiselina
[0619]
L-3: 2-(3-(3-hidroksi-5-(toziloksi)pentiloksi)propoksi)sirćetna kiselina
[0620]
2
L-4: 2-(2-(2-(2-(toziloksi)etoksi)etoksi)etoksi)sirćetna kiselina
[0621]
[0622] U mešani rastvor etil 2-[2-(2-{2-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]etoksi}etoksi)etoksi] acetata (AC, 2 g, 5.12 mmol, 1.00 ekviv) u metanolu (20 mL) dodat je rastvor NaOH (500 mg, 12.50 mmol) u vodi (4 mL), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Vodeni rastvor hlorovodonika (1 M) je zatim dodat u reakcionu smešu da se pH podesi na ~5. Precipitirane čvrste materije su sakupljene filtracijom dajući L-4 (prinos: 98%). Masa (ES+): m/z 363, [MH+].
[0623] Sledeći vezni delovi (L) su pripremljeni na sličan način kao za pripremu L-4.
L-5: 2-(2-((2R,3R)-3-(2-(toziloksi)etoksi)butan-2-iloksi)etoksi)sirćetna kiselina [0624]
L-6: 2-(2-((2S,3S)-3-(2-(toziloksi)etoksi)butan-2-iloksi)etoksi)sirćetna kiselina [0625]
L-7: 2-(4-(4-(toziloksi)butoksi)butoksi)sirćetna kiselina
[0626]
Korak 1: Sinteza 4-{4-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]butoksi}butan-1-ola (AE)
2
[0627] U mešani rastvor 4-(4-hidroksibutoksi)butan-1-ola (AD, 2 g, 12.33 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je Ag2O (4.25 g, 18.49 mmol), KI (409 mg, 2.46 mmol) i TsCl (2.345 g, 12.30 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Formirana neorganska so je uklonjena filtracijom i organski rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1:1)) dajući AE (prinos: 28%) u vidu bezbojnog ulja.
Korak 2: Sinteza etil 2-(4-{4-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]butoksi}butoksi)acetata (AF)
[0628] U mešani rastvor 4-{4-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]butoksi}butan-1-ola (AE, 1.1 g, 3.48 mmol) u dihlorometanu (10 mL) polako je dodat BF3.Et2O (49.4 mg, 0.35 mmol) praćeno sa etil 2-diazoacetatom (794 mg, 6.96 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa vodom (2.0 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (50mL × 3), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v: v = 1:4) dajući AF (prinos: 93 u vidu svetlo žutog ulja. Masa (ES<+>): m/z 403.10 [MH<+>],
Korak 3: Sinteza 2-(4-{4-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]butoksi}butoksi)sirćetne kiseline (L-7)
[0629] U mešani rastvor etil 2-(4-{4-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]butoksi}butoksi)acetata (AF, 1.3 g, 3.23 mmol) u metanolu (25mL) dodat je rastvor NaOH (388 mg, 9.70 mmol) u vodi (6 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Najveći deo organskog rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom, u dobijenu smešu je dodat vodeni rastvor hlorovodonika (1.0 M) da bi se podesio pH = ~5. Rastvor je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (250 mL × 3), organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući I-7 (prinos: 93%) u vidu svetlo žutog ulja. Masa (ES<+>): m/z 375.05 [MH<+>],
L-8: terc-butil 2-(3-(4-(toziloksi)butoksi)propoksi)acetat
[0630]
2
Korak 1. Sinteza 3-[4-(benziloksi)butoksi]propan-1-ola (AH)
[0631] U mešani rastvor propan-1,3-diola (1.52 g, 19.98 mmol) u N, N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je natrijum hidrid (840 mg, 35.00 mmol) na sobnoj temperaturi, Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je u smešu dodat 4-(benziloksi) butil 4-metilbenzen-1-sulfonat (AG, 6.68 g, 19.97 mmol) i reakcija je mešana preko noći na 50 °C. TLC je ukazala na formiranje željenog proizvoda, u ovom trenutku reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Polako je dodavana voda (10 mL) da se reakcija ugasi; dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (80 mL × 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1:2)) dajući AH (prinos: 67%) u vidu svetlo žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); Masa (ES<+>): m/z 239.05 [MH<+>].
Korak 2. Sinteza terc-butil 2-[3-[4-(benziloksi)butoksi]propoksi]acetata (AI).
[0632] U mešani rastvor 3-[4-(benziloksi)butoksi]propan-1-ol (AH, 2.38 g, 9.99 mmol) u dihlorometanu (15 mL) dodat je terc-butil 2-bromoacetat (7.76 g, 39.78 mmol), TBAC (2.78 g, 10.00 mmol) praćeno sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (37 %, 15 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (100 mL × 3), Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1: 5)) dajući AI (prinos 57%) u vidu žutog ulja. Masa (ES<+>): m/z 353.10 [MH<+>].
Korak 3. Sinteza terc-butil 2-[3-(4-hidroksibutoksi)propoksi]acetata (AJ)
2
[0633] U mešanu smešu terc-butil 2-[3-[4-(benziloksi)butoksi]propoksi]acetata (AI, 1 g, 2.84 mmol), paladijuma na ugljeniku (10%, 200 mg) u metanolu (20 mL) dodata je sirćetna kiselina (0.05 mL) u atmosferi azota. Vodonik je zatim uveden u reakcionu smešu preko balona, reakcija je zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ne rastvorene čvrste materije su uklonjene filtracijom i faza rastvora je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući željeni proizvod (prinos: 94%) u vidu žutog ulja. Masa (ES<+>): m/z 263.05 [MH<+>].
Korak 4. Sinteza terc-butil 2-(3-{4-[(4-metilbenzensulfonil)oksi] butoksi} propoksi) acetata (L-8)
[0634] U mešani rastvor terc-butil 2-[3-(4-hidroksibutoksi)propoksi]acetat (AJ, 700 mg, 2.67 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (558.4 mg, 2.93 mmol), TEA (539.5 mg, 5.33 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (32.6 mg, 0.27 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Najveći deo rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v= 1: 2)) dajući naslovni proizvod (prinos: 52%) u vidu žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); Masa (ES<+>): m/z 417.05 [MH<+>].
L-9: terc-butil 2-(4-(3-(toziloksi)propoksi)butoksi)acetat
[0635]
[0636] L-9 je pripremljen na sličan način kao što je korišćen za pripremu L-8, osim što je korišćen AK umesto AG. Masa (ES<+>): m/z 439.15 [MNa<+>].
L-10: terc-butil 2-(6-(toziloksi)heksa-2,4-diiniloksi)acetat
[0637]
2 1
Korak 1: Sinteza terc-butil 2-[(6-hidroksiheksa-2,4-diin-1-il)oksi]acetata (AP)
[0638] U mešani rastvor heksa-2, 4-diin-1,6-diola (AO, 100 mg, 0.91 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (32 mg, 1.33 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C praćeno sa dodavanjem terc-butil 2-bromoacetata (176 mg, 0.90 mmol), adobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 2h. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakcija je zatim ugašena sa vodom (10 mL, polako dodavana) na 0 °C, i ekstrahovana sa etil acetatom (20 × 2 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1:2)) dajući AP (prinos: 49%) u vidu žutog ulja.
Korak 2. Sinteza terc-butil 2-({6-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]heksa-2,4-diin-1-il}oksi)acetata (L-10)
[0639] U mešani rastvor terc-butil 2-[(6-hidroksiheksa-2, 4-diin-1-il) oksi] acetata (AP, 50 mg, 0.22 mmol) u etru (2 mL) dodat je 4-toluensulfonil hlorid (51 mg, 0.27 mmol) na 0 °C, praćeno sa kalijum hidroksidom (125 mg, 2.23 mmol) u nekoliko serija na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 4 sata. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. U reakciju je dodata voda (10 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 2). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v = 1:2)) dajući L-10 (prinos: 71%) u vidu žutog ulja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS (ES<+>): m/z 401.05 [MNa<+>], tR= 1.71 min (2.6 minuta rada).
[0640] Sledeći vezni delovi (L) su pripremljeni na sličan način kao za pripremu L-10.
2 2
L-11: terc-butil 3-(6-(toziloksi)heksa-2,4-diiniloksi)propanoat
[0641]
L-12: terc-butil 4-(6-(toziloksi)heksa-2,4-diiniloksi)butanoat
[0642]
L-13: etil 2-(2-(2-aminoetoksi)etoksi)acetat hidrohlorid
[0643]
Korak 1: Sinteza terc-butil N-[2-(2-hidroksietoksi)etil]karbamata (AR)
[0644] U mešani rastvor 2-(2-aminoetoksi)etan-1-ola (AQ, 5.25 g, 49.94 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20% (m/m), 40 ml) i (Boc)2O (11.4 g, 52.23 mmol, dodat u nekoliko serija) na 0 °C. Dobijena smeša je zatim polako zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Najveći deo organskog rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je razblažen sa vodom (300 mL), ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL × 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL × 2), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući AR (prinos: 98%) u vidu bezbojnog ulja.
Korak 2: Sinteza etil 2-[2-(2-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}etoksi)etoksi]acetata (AS)
[0645] U mešani rastvor terc-butil N-[2-(2-hidroksietoksi)etil]karbamata (AR, 4.0 g, 19.49 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je 1-diazo-3-metoksipropan-2-on (3.34 g, 29.27 mmol) i BF3-Et2O (0.2 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda (20 mL), organski sloj je odvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan
2
pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v: v = 1:2)) dajući AS (prinos: 18%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.25-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.74 (b, 2H), 3.72 (b, 1 H), 3.67-3.32 (m, 4 H), 1.414 (s, 9 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
Korak 3: Sinteza etil 2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi] acetat hidrohlorida (L-13)
[0646] U mešani rastvor etil 2-[2-(2-{ [(terc-butoksi)karbonil]amino}etoksi)etoksi]acetata (AS, 500 mg, 1.72 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je uveden hlorovodonik (gas) putem mehurića na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom dajući L-13 (prinos: 99%). LC-MS (ES<+>): m/z 192.00 [MH<+>], tR= 0.41 min (2.0 minuta rada).
L-14: etil 2-(5-aminopentiloksi)acetat
[0647]
Korak 1: Sinteza terc-butil 5-hidroksipentilkarbamata (AU)
[0648] U mešani rastvor 5-aminopentan-1-ola (AT, 3.1 g, 30.05 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (6.56 g, 30.06 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v= 1: 2)) dajući AU (prinos: 98%) u vidu bezbojnog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 204.00 [MH<+>], tR=1.29 min (2.6 minuta rada).
Korak 2: Sinteza etil 2-[(5-{ [(terc-butoksi)karbonil]amino}pentil)oksi]acetata (AV)
[0649] U mešani rastvor terc-butil N-(5-hidroksipentil)karbamata (AU, 1.5 g, 7.38 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je BF3·Et2O (0.1 mL) na 0 °C. Ovoj smeši je zatim dodat rastvor etil 2-diazoacetata (850 mg, 7.45 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakciju je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL), dobijena smeša je
2 4
ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v:v= 1: 7)) dajući AV (prinos: 15%) u vidu bezbojnog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 290.05 [MH<+>], tR=1.55 min (2.6 minuta rada).
Korak 3: Sinteza etil 2-(5-aminopentiloksi)acetata (L-14)
[0650] U mešani rastvor etil 2-[(5-{ [(terc-butoksi)karbonil]amino}pentil)oksi]acetata (AV, 400 mg, 1.38 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom dajući L-14 (prinos: 84%) u vidu žutog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 190.00 [MH<+>], tR=1.01 min (2.6 minuta rada).
L-15: metil 2-(2-(2-(metilamino)etoksi)etoksi)acetat
[0651]
Korak 1: Sinteza 2-[2-(benzilamino)etoksi]etan-1-ola (AX)
[0652] U mešani rastvor 2-(2-aminoetoksi)etan-1-ola (AW, 5.0 g) i benzaldehida (5.0 g) u THF (50 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (15.8 g, 74.5 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. U reakciju je dodata voda (50 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 2). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanol (v:v = 3:1) dajući AX (prinos: 85%) u vidu bele čvrste supstance. LC-MS (ES<+>): m1z 195.95[MH<+>], tR= 0.22 min (2.0 minuta rada).
2
Korak 2: Sinteza 2-{2-[benzil(metil)amino]etoksi}etan-1-ola (AY)
[0653] U mešani rastvor 2-[2-(benzilamino)etoksi]etan-1-ola (AX, 10.0 g) u metanolu (200 mL) dodat je formaldehid (38% u vodi) (4.9 mL) i triacetoksiborohidrid (17.0 g) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. U reakciju je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL), i zatim je uklonjen veći deo organskog rastvarača pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL × 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom praćeno visokom vakuum pumpom dajući AY (prinos: 33%) u vidu žutog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 210.00 [MH<+>], tR= 0.43 min (2.0 minuta rada).
Korak 3: Sinteza metil 2-(2-{2-[benzil(metil)amino]etoksi}etoksi)acetata (AZ)
[0654] U mešani rastvor 2-{2-[benzil(metil)amino]etoksi}etan-1-ola (AY, 2 g) u dihlorometanu (20 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (37%) u vodi (20 mL) praćeno sa terc-butil 2-bromoacetatom (7.76 g) i TBAC (2.78 g) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Vodeni sloj je odvojen, i to je dodat vodeni rastvor hlorovodonika (4N) da bi se pH podesio na ~3 pre nego što je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Zatim je ovom ostatku dodat metanol (20 mL) i nerastvorljive soli su filtrirane. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom dajući 2-(2-[2-[benzil(metil)amino]etoksi]etoksi)sirćetnu kiselinu (prinos: 78%) u vidu žutog ulja. U mešani rastvor 2-(2-{2-[benzil(metil)amino]etoksi}etoksi)sirćetne kiseline (2 g, 7.48 mmol, 1.00 ekviv) pripremljenog iznad u metanolu (50 mL) polako je dodavana sumporna kiselina (2 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na 70 °C u uljnom kupatilu tokom 3 sata. Najveći deo rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak, koji je razblažen sa H2O (30 mL). Zatim je u smešu dodat natrijum karbonat da bi se pH podesio na ~8. Smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL × 2), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom praćeno sa visokom vakuum pumpom dajući AZ (prinos: 29%) u vidu žutog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 281.95 [MH<+>], tR= 0.30 min (2.0 minuta rada).
Korak 4: Sinteza metil 2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}acetata (L-15)
[0655] Mešana smeša metil 2-(2-{2-[benzil(metil)amino]etoksi}etoksi)acetata (AZ, 600 mg, 2.13 mmol) i paladijuma na ugljeniku (300 mg) u metanolu (30 mL) u atmosferi azota napunjena je sa gasovitim vodonikom iz balona. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Čvrsti materijal je uklonjen filtracijom i rastvor je koncentrovan pod
2
vakuumom dajući L-15 (400 mg) u vidu žutog ulja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez ikakvih daljih prečišćavanja. LC-MS (ES<+>): m/z 191.95 [MH<+>], tR= 0.31 min (2.0 minuta rada).
L-16: etil 2-(5-(metilamino)pentiloksi)acetat
[0656]
Korak 1: Sinteza etil 2-[(5-{ [(terc-butoksi)karbonil] (metil)amino}pentil)oksi]acetata (BB)
[0657] U mešani rastvor etil 2-[(5-{ [(terc-butoksi)karbonil]amino}pentil)oksi] acetata (BA, 1.1 g, 3.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je CH3I (0.71 mL, 11.4 mmol) na 0 °C, praćeno sa natrijum hidridom (304 mg, 7.60 mmol, 60% u mineralnom ulju) u nekoliko porcija na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dodata je voda (1.0 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL × 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim sa vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v: v = 1: 10)) dajući BB (prinos: 21%) u vidu žutog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 326.20 [MNa<+>], tR= 1.55 min (2.6 minuta rada).
Korak 2: Sinteza etil 2-{[5-(metilamino)pentil]oksi}acetata (L-16)
[0658] U mešani rastvor etil 2-[(5-{[(terc-butoksi)karbonil](metil)amino}pentil)oksi]acetata (BB, 240 mg, 0.79 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom praćeno visokom vakuum pumpom dajući L-16 (prinos: 99%) u vidu žutog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 204.20 [MH<+>], tR= 0.56 min (2.0 minuta rada).
L-17: 2-(3-(2-(toziloksi)etoksi)propoksi)sirćetna kiselina
[0659]
2
Korak 1: Sinteza terc-butil 2-{3-[2-(benziloksi)etoksi]propoksi}acetata (BD)
[0660] U mešani rastvor 3-[2-(benziloksi)etoksi]propan-1-ola (BC, 1.8 g, 8.56 mmol) i tercbutil 2-bromoacetata (6.6 g, 33.84 mmol, 4.00 ekviv) u dihlorometanu (40 mL) dodat je TBAC (2.4 g) i vodeni rastvor natrijum hidroksida (37%, 40 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (150 × 3 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v : v = 1 : 2) dajući BD (prinos: 90%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 8H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ES<+>): m/z 347.10 [MNa<+>], tR= 1.72 min (2.6 minuta rada).
Korak 2: Sinteza terc-butil 2-[3-(2-hidroksietoksi)propoksi]acetata (BE)
[0661] U mešanu smešu terc-butil 2-{3-[2-(benziloksi)etoksi]propoksi}acetata (BD, 2.5 g, 7.71 mmol) i paladijuma na ugljeniku (2.0 g) u metanolu (20 mL) u atmosferi azota je uveden gasoviti vodonik preko balona. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi gasovitog vodonika. LC-MS je pokazala završetak reakcije. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom, rastvor je koncentrovan pod vakuumom dajući BE (prinos: 99%) u vidu bezbojnog ulja. LC-MS (ES<+>): m/z 257.10 [MNa<+>], tR= 1.21 min (2.6 minuta rada).
Korak 3: Sinteza terc-butil 2-(3-{2-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]etoksi}propoksi)acetata (BF)
[0662] U mešani rastvor terc-butil 2-[3-(2-hidroksietoksi)propoksi]acetata (BE, 1.8 g, 7.68 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je 4-toluensulfonil hlorid (2.2 g, 11.54 mmol), trietilamin (2.33 g, 23.03 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (95 mg, 0.78 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. LC-MS je pokazala formiranje željenog proizvoda.
2
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat/petrolej etar (v : v = 1 : 2) dajući BF (prinos: 80%) u vidu žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ES<+>): m/z 411.00 [MNa<+>], tR= 1.12 min (2.0 minuta rada).
Korak 4: Sinteza 2-(3-{2-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]etoksi}propoksi)sirćetne kiseline (L-17)
[0663] U mešani rastvor terc-butil 2-(3-{2-[(4-metilbenzensulfonil)oksi]etoksi}propoksi) acetata (BF, 400 mg, 1.03 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. LC-MS je pokazala završetak reakcije. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo L-17 (350 mg) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LC-MS (ES<+>): m/z 332.90 [MH<+>], tR= 0.81 min (2.0 minuta rada).
[0664] Osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći intermedijeri i njihovi analozi (na primer, ali bez ograničenja, analozi sa supstitucijama kao što su halogeni) su sintetizovani prema sličnim procedurama opisanim gore za sintezu L-17, korišćenjem odgovarajućih početnih materijala i reagensa.
L-18: 2-(2-hidroksietoksi)etil 4-metilbenzensulfonat
[0665]
2
L-21: etil 5-(toziloksi)pentanoat [0668]
L-29: etil 2-(4-(2-(toziloksi)etoksi)butoksi)acetat
[0676]
[0680] Kada se odnosi na specifična jedinjenja koja su ovde predstavljena, specifikacija koristi termine "primer #." Na primer, jedinjenje 1 (Tabela 2 na Slici 2) se takođe odnosi na Primer 1. DC50 (µM) kategorije (degradacija AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama) u Tabeli 2-7 su sledeće: A <1nM; B: 1-10nM; C: 10-100nM; D: >100nM. Dmax kategorije (degradacija AR-maksimalna inhibicija (%) AR ELISA u LNCaP i/ili VCaP ćelijama): A >50%; B <50%.
[0681] ELISA test androgenog receptora. Jedinjenja su procenjena u ovom testu u LNCaP i/ili VCaP ćelijama korišćenjem sličnih protokola. Protokoli koji se koriste sa VCaP ćelijama su opisani u nastavku. ELISA test androgenog receptora je izveden korišćenjem PathScan AR Sandwich ELISA (Katalog ćelijske signalizacije#12850) prema sledećim koracima testa:
1
[0682] VCaP ćelije su zasejane u količini od 40.000 ćelija/bunariću u zapremini od 100 µL/bunariću u medijumu za VCaP test [Fenol crveno bez RPMI (Gibco Cat#11835-030); 5% očišćeno ugljem (tretirano dekstranom) FBS (Omega Scientific, Cat#FB-04); 1% penstrep (Life Technologies, Gibco Cat#: 10378-016)] u Corning 3904 pločama. Ćelije se uzgajaju najmanje 3 dana.
[0683] Prvo, ćelije se doziraju sa jedinjenjima razblaženim u 0.01% DMSO - koristite polipropilensku ploču izbegavajući upotrebu spoljnih kolona prema sledećem protokolu: (1)(i) napravite 1000x ploču sa osnovnim rastvorom u DMSO; (ii) 20mM rastvora razblaženog 1/6.7 s DMSO (5 µL 28.3 µL DMSO) = 3 mM u redu H; (iii) izvršiti serijska razblaženja u 1⁄2 log dozama (10 µL of PROTAC 20 µL DMSO) od reda H prema redu B. Rezervni red A za DMSO; (iv) 7 ukupno 7 doza (konačna koncentracija u ovoj 1000x ploči biti će 3 mM, 1 mM, 333 µM, 111 µM, itd.). (2)(i) Napravite 10x ploču sa rastvorom u mediju; (ii) prebacite 2.5 µL 1000x osnovnog rastvora u novu 10x ploču sa osnovnim rastvorom (koristite 12-kanalnu pipetu, počnite od A (DMSO kontrola) sve do H. Kada se 247.5 µL medijuma doda na ovu ploču, ona će služiti kao 10x sa osnovnim rastvorom; (iii) napravite medijum 1nM R1881 za pravljenje ploče 10x sa osnovnim rastvorom; (iv) dodajte 247.5 µL medijuma sa 1 nM R1881 u svaki bunarić ploče sa 10x osnovnim rastvorom, promešajte. Zatim se 22 µL 10x osnovnog rastvora dodaje ćelijama i inkubira 5 sati s. napravljen je 1x signalni pufer za lizu ćelija (kataloški broj #9803; dolazi sa kompletom) - pripremite 50 µL/bunariću. Držite na ledu. Medijum je aspiriran i dodato je 100 µL lx pufera za lizu ćelija/bunarić. Ćelije su stavljene u mućkalicu smeštenu u hladnoj prostoriji 10 minuta i mućkane na brzini 7. Smeša lizata je pomešana i 20 µL prebačeno u 100 µl razblaživača u ELISA ploči (0.15pg/ml - 0.075µg/ml). Smeša lizat-razređivač se čuva na 4°C preko noći u mućkalici koja se nalazi u hladnoj prostoriji pri brzini 55 (nežno mešanje).
[0684] Smeša lizat-razblaživač se mućka 30 minuta na 37°C. Ostavite mišje AR antitelo, antimišje antitelo, TMB i STOP rastvor da dođu na sobnu temperaturu. Napravite 1x ELISA pufer uključen u komplet, ubacite u rezervoar. Pokrenite program prajmera na mašini za pranje ploča. Medij sa ploča se odbacuje, ELISA ploča se snažno lupka o papirni peškir i ispere sa 4x 200 µl ELISA pufera za ispiranje koristeći perač ploča za prva tri ispiranja i osmokanalni aspirator za četvrto pranje da bi se rastvor temeljnije aspirirao.
[0685] Dodavanje 100 µL/ bunariću mišjeg AR detekcijskog Ab; pokrivanje i protresanje, 37°C tokom 1 sat; medijum se odbacuje sa ploča, tapkanje ploča o papirni peškir, ispiranje sa
2
4x 200 µL ELISA puferom za ispiranje sa sredstvom za pranje ploča za prva tri ispiranja i osmokanalnim aspiratorom za četvrto pranje; dodavanje 100 µL/ bunariću anti-mišjeg - HRP konjugovanog Ab (dolazi sa kompletom); pokrivanje i protresanje, 37°C tokom 30 minuta; ostavljanje da TMB reagens dođe na sobnu temperaturu; medijum se odbacuje sa ploča, tapkanje ploča o papirni peškir, ispiranje sa 4x 200 µL ELISA puferom za ispiranje sa sredstvom za pranje ploča za prva tri ispiranja i osmokanalnim aspiratorom za četvrto pranje; tapkanje ploča o papirni peškir; dodavanje 100 µL TMB i mućkanje 2 minuta – dok se promatra boja. Dodavanje 100 µL Stop rastvora kada se razvije svetloplava boja. Protresanje ploča i očitavanje na 450 nM.
[0686] Progresija kancera prostate kod pacijenata lečenih antiandrogenskom terapijom obično obuhvata jedan od nekoliko mehanizama pojačane signalizacije receptora androgena (AR), obuhvatajući povećanu intratumoralnu sintezu androgena, povećanu ekspresiju AR i mutacije AR. PROTAC-ovi (PROteolysis TArgeting Chimera), koji koriste bi-funkcionalne molekule koji istovremeno vezuju metu po izboru i E3 ligazu, izazivaju ubikvitinaciju putem indukovane blizine i degradacije ciljanog, patološkog proteina. Za razliku od tradicionalne inhibicije cilja, koja je kompetitivni proces, degradacija je progresivan proces. Kao takav, manje je podložan povećanju endogenog liganda, ciljnoj ekspresiji ili mutacijama u meti. Stoga se ova tehnologija čini idealnom za rešavanje mehanizama otpornosti na AR kod pacijenata sa kancerom prostate.
[0687] Podaci se analiziraju i crtaju korišćenjem softvera GraphPad Prism. Jedinjenja opisana u ovoj prijavi su analizirana i potencija supresije c-myc je navedena u Tabeli 2-5.
[0688] Apoptoza u VCaP ćelijama. VCaP ćelije se mogu kultivisati u medijumu koji sadrži serum očišćen ugljem sa dodatkom 0.1 nM R1881 tokom 48 sati. Stepen apoptoze se zatim može utvrditi pomoću testa CaspaseGlo (Promega).
[0689] Anti-proliferacija u LNCaP F876L. LNCaP ćelije transdukovane AR konstruktom su kultivisane u medijumu koji sadrži serum očišćen ugljem. Navedene doze enzalutamida ili jedinjenja iz primera mogu se dodati tokom 7 dana. CellTiterGlo reagens (Promega) se može koristiti za procenu proliferacije.
[0690] PSA supresija u LNCaP F876L. Ćelije LNCaP F876L transdukovane AR konstruktom su kultivisane u medijumu koji je sadržao serum očišćen ugljem sa dodatkom 0.1 nM R1881 tokom 7 dana. Izlučeni PSA u medijumu je detektovan pomoću PSA ELISA (Sigma).
[0691] Involucija prostate u modelu miša C57B6. Mužjaci C57BL/6 miševi stari 12 nedelja su tretirani sa AR PROTAC-om i njegovim neaktivnim epimernim analogom koji nije u stanju da se veže za cereblon E3 ligazu. Jedinjenja su davana 10 dana, nakon čega su prostate izolovane i izmerene.
Inhibicija rasta tumora u VCaP modelu ksenografta.
[0692] VcaP ksenograft i lečenje lekovima. Tri miliona VCaP ćelija 75% MatriGel/25% RPMI suspenzije implantirano je u CB17 scid miševe subkutano. Kada tumori dostignu oko 200-300 mm<3>, miševi se hirurški kastriraju, što dovodi do privremenog zastoja tumora. Miševi su ostavljeni da se oporave najmanje nedelju dana. Miševima se zatim dozira enzalutamid (PO, QD, 30 mpk) ili AR PROTAC (IP, QD, na 30, 10 i 3 mpk) kao što je naznačeno oralnom sondom. Šesnaest sati nakon poslednjeg pokušaja, miševi su žrtvovani, a tumori izrezani.
[0693] Pufer za lizu tkiva. Konačne koncentracije: 25 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM NaCl, 1% NP-40, 0.1% SDS, tablete inhibitora proteaze /EDTA bez mini (A32955) 1/10ml (ako je DNK problem, koriste se tablete inhibitora proteaze sa EDTA); ako se fosfo-proteini primećuju na krajnjoj tački-dodat je inhibitor fosfataze. Koristi se jedan µl po mg tkiva.
Koktel inhibitora proteaze mini se dodaje svež u pufer za lizu pre homogenizacije.
[0694] Liza tkiva. Perle od nerđajućeg čelika od pet mm u epruveti od 2 ml ili perle od 2.5 mm za epruvete od 1.5 ml se dodaju u smrznuti komad tumora na suvom ledu. Perla i tumor se prenose na mokri led. Dodaje se 1 µl pufera za lizu tkiva po mg tkiva u mešavinu tumora i perli. Mlevenje tkiva je vršeno tokom 4 minuta, 25 Hz, 4°C. Perle se uklanjaju magnetom. Lizati su centrifugirani 15 minuta na 14,000 x g, 4°C. Ukupna zapremina lizata se prenosi na blok ploču. Lizat tumora je normalizovan, obično ~50µg/µl.
[0695] Vestern blotting. 10 µg/traci se koristi za LnCAP lizate i 5ug/ traci za VCaP lizate. Uzorci se rade na 150 V tokom 85 minuta. Prebacivanje na nitroceluloznu membranu. Blokiranje nitrocelulozne membrane 1 sat na sobnoj temperaturi sa 3% BSA. Primarno antitelo: antitelo za ćelijsku signalizaciju AR #51531/2000 o.n., mitoC abcam #ab928241:1000, ERG
4
antitelo Abcam # ab92513 1:1000. Sekundarno antitelo: antitelo za ćelijsku signalizaciju #7074/7076 1/20000 tokom 1 sata (HRP protiv miša/zeca). Detekcija sa Femto (THERMO FISHER) ili Clarity (BIO-RAD).
[0696] Podaci ksenotransplantata su prikazani u tabeli 8 ispod.
Tabela 8. Podaci ksenotransplantata za odabrana jedinjenja prema ovom pronalasku
[0697] AR degradacija PROTAC-a zavisi od E3 ligaze. AR PROTAC se dodaje u LNCaP ćelije u naznačenim koncentracijama tokom 24 sata u prisustvu ili odsustvu 10 uM liganda cereblon E3 ligaze. (A) AR degradirajuća aktivnost AR PROTAC-a se ispituje da bi se utvrdilo da li postoji smanjena degradacija kao rezultat konkurencije liganda cereblon E3 ligaze sa AR PROTAC-om u vezivanju cereblon E3 ligaze. (B) LNCaP ćelije se tretiraju sa AR PROTAC-om i njegovim neaktivnim epimernim analogom koji nije u stanju da se veže za cereblon E3 ligazu.
PROTAC oralna farmakokinetika prolekova i PROTAC supkutana farmakokinetika.
Reprezentativni farmakokinetički postupak
[0698] Mužjacima CD-1 miševa (stari 6-8 nedelja, težine 20-30 g, 3 po studiji) sa slobodnim pristupom hrani i vodi je primenjivan testirani proizvod u dozi od 10 mg/kg ili oralnom gavažom ili supkutanom injekcijom u formulaciji navedenoj u tabelama 20 i 21, sa 10 mL/kg.
[0699] Približno 0.04 mL uzorka krvi se uzimaju iz dorzalne metatarzalne vene serijski u vremenskim tačkama na 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 i 24 sata; heparin se koristi kao antikoagulant. Uzorci se centrifugiraju na 4000 g tokom 5 minuta na 4 °C, a zatim se pre analize čuvaju na -75 °C.
[0700] Uzorci plazme se analiziraju LC/MS/MS metodom za kvantifikaciju nepromenjenog, primenjenog ispitivanog proizvoda i/ili derivatne vrste, prema potrebi. Za farmakokinetičke proračune i modeliranje, za generisanje parametara kao što su Cmax i AUC se koristi WinNonlin (PhoenixTM).
Specifične realizacije
[0701] Opis obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu izabranu iz grupe koju čine Primeri 1-452 i 528-625 (videti tabele 2-7), njegova so, polimorf i prolek. Opis takođe obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja iz Primera 1-452 i 528-625 obuhvatajući njihovu so, polimorf i prolek. Opis takođe obezbeđuje terapeutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja iz Primera 1-452 i 528-625 obuhvatajući njihovu so, polimorf i prolek, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0702] Ovde je otkriveno jedinjenje koje ima strukturu:
ABM-L-CLM,
pri čemu ABM je deo koji vezuje androgeni receptor, L je hemijski vezni deo, CLM je deo koji vezuje cereblon E3 ubikvintin ligazu, pri čemu ABM sadrži strukturu izabranu iz grupe koju čine:
pri čemu:
W<1>je aril, heteroaril, biciklični, ili biheterociklični, svaki nezavisno supstituisan sa 1 ili više H, halo, hidroksilom, nitro, CN, C≡CH, C1-6alkilom (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), C1-6alkoksilom (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6alkenilom, C2-6alkinilom, ili CF3;
Y<1>, Y<2>su svaki nezavisno NR<Y1>, O, S, SO2, heteroaril, ili aril;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, C=S, SO, SO2, heteroaril, ili aril;
Q je 3-6 člani prsten sa 0-4 heteroatoma, opciono supstituisan sa 0-6 R<Q>, svaki R<Q>je nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), halogen, C1-6alkoksi, ili 2 R<Q>grupe uzete zajedno sa atomom za koji su vezane, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
R<1>, R<2>, R<a>, R<b>, R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), halogen, C1-6alkoksi, ciklični, heterociklični, ili R<1>, R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
W<2>je veza, C1-6alkil, C1-6heteroalkil, O, aril, heteroaril, aliciklični, heterociklični, biheterociklični, biaril, ili biheteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1-10 R<W2>;
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (linearni ili razgranati opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više F), -OR<W2A>, C3-6cikloalkil, C4-6cikloheteroalkil, C1-
6aliciklični (opciono supstituisan), heterociklični (opciono supstituisan), aril (opciono supstituisan), ili heteroaril (opciono supstituisan), biciklični heteroaril ili aril, OC1-3alkil (opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više -F), OH, NH2, NR<Y1>R<Y2>, CN; i
R<W2A>je H, C1-6alkil (linearni, razgranati), ili C1-6heteroalkil (linearni, razgranati), svaki opciono supstituisan sa a cikloalkil, cikloheteroalkil, aril, heterociklični, heteroaril, halo, ili OC1-3alkil.
[0703] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0704] W<2>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0705] CLM može da sadrži hemijsku grupu izvedenu iz imida, tioimida, amida ili tioamida koja se vezuje za cereblon E3 ubikvitin ligazu.
[0706] Hemijska grupa može biti ftalimido grupa, ili njen analog ili derivat.
[0707] U određenim primerima, CLM je talidomid, lenalidomid, pomalidomid, njihovi analozi, njihovi izosteri ili njihovi derivati.
[0708] CLM može imati hemijsku strukturu predstavljenu sa:
pri čemu
W je izabran iz grupe koju čine CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil;
svaki X je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S, i H2;
Y je izabran iz grupe koju čine NH, N-alkil, N-aril, N-hetaril, N-cikloalkil, N-heterociklil, O, i S;
Z je izabran iz grupe koju čine O, S, i H2;
G i G' su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", CH2-heterociklil opciono supstituisan sa R', i benzil opciono supstituisan sa R';
Q1, Q2, Q3, i Q4predstavljaju ugljenik C opciono supstituisan sa grupom nezavisno izabranom od R’, N ili N-oksida ;
A je izabran iz grupe koju čine H, alkil, cikloalkil, Cl i F;
1
R je izabran iz grupe koju čine -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', - SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, -aril, -hetaril, -alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), -cikloalkil, -heterociklil, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", - OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", - CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', - S(C=O)(C=N-R')R", -SF5, -R'NR'R", (-R'O)nR", ili i -OCF3;
R' i R" su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine veza, H, alkil (linearni, razgranati), cikloalkil, aril, hetaril, heterociklil, ili -C(=O)R, od kojih je svaki opciono supstituisan;
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična; i
Rnje funkcionalna grupa ili atom,
pri čemu n je ceo broj od 1-10 (npr., 1-4, 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10), i pri čemu
kada n je 1, Rnje modifikovan da bude kovalentno spojen sa veznim delom (L), i
kada n je 2, 3, ili 4, onda je jedan Rnmodifikovan da bude kovalentno spojen sa veznim delom (L), a bilo koji drugi Rnje opciono modifikovan da bude kovalentno spojen sa ABM, CLM, drugim CLM koji imaju istu hemijsku strukturu kao CLM, CLM', drugim veznim delom, ili bilo kojom ili više njihovih kombinacija.
[0709] CLM ili ULM mogu imati hemijsku strukturu predstavljenu sa:
pri čemu:
W je nezavisno izabran iz grupe CH2, C=O, NH, i N-alkil;
R je nezavisno izabran od H, metila, alkila;
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična; i Rn sadrži 1-4 nezavisno odabrane funkcionalne grupe ili atoma, i opciono, jedna od njih je modifikovana da bude kovalentno povezana sa ABM , hemijskom veznom grupom (L), ULM, CLM (ili CLM') njihovom kombinacijom.
11
[0710] Drugi aspekt ovog otkrića obezbeđuje bifunkcionalno jedinjenje koje sadrži hemijsku strukturu: ABM-L-CLM, pri čemu ABM je deo koji vezuje androgeni receptor, L je odsutan (veza) ili hemijski vezni deo, i CLM je vezujući deo cereblon E3 ubikvitin ligaze je hemijska grupa izvedena iz imida, tioimida, amida ili tioamida, pri čemu ABM sadrži strukturu izabranu iz grupe koju čine:
pri čemu:
W<1>je aril, heteroaril, biciklični, ili biheterociklični, svaki nezavisno supstituisan sa 1 ili više H, halo, hidroksilom, nitro, CN, C=CH, C1-6alkilom (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), C1-6alkoksilom (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6alkenilom, C2-6alkinilom, ili CF3;
Y<1>, Y<2>su svaki nezavisno NR<Y1>, O, S;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, C=S, SO, SO2, heteroaril, ili aril;
Q je 3-6 člani prsten sa 0-4 heteroatoma, opciono supstituisan sa 0-6 R<Q>, svaki R<Q>, je nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), halogen, C1-6alkoksi, ili 2 R<Q>grupe uzete zajedno sa atomom za koji su vezane, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
R<1>, R<2>, R<a>, R<b>, R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), halogen, C1-6alkoksi, ciklični, heterociklični , ili R<1>, R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
12
W<2>je veza, C1-6alkil, C1-6heteroalkil, O, aril, heteroaril, aliciklični, heterociklični, biheterociklični, biaril, ili biheteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1-10 R<W2>;
svaki R<W2>je nezavisno H, halo, C1-6alkil (linearni ili razgranati opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više F), -OR<W2A>, C3-6cikloalkil, C4-6cikloheteroalkil, C1-
6alkil (opciono supstituisan), C1-6aliciklični (opciono supstituisan), heterociklični (opciono supstituisan), aril (opciono supstituisan), ili heteroaril (opciono supstituisan), biciklični heteroaril ili aril, OC1-3alkil (opciono supstituisan; na primer, opciono supstituisan sa 1 ili više -F) , OH, NH2, NR<Y1>R<Y2>, CN; i
RW2A je H, C1-6 alkil (linearni, razgranati), ili C1-6 heteroalkil (linearni, razgranati), svaki opciono supstituisan sa cikloalkilom, cikloheteroalkilom, arilom, heterocikličnim, heteroarilom, halo, ili OC1-3alkilom.
[0711] W<1>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0712] W<2>može biti izabran iz grupe koju čine:
[0713] CLM može da sadrži hemijsku grupu izvedenu iz imida, tioimida, amida ili tioamida koji vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu.
[0714] Hemijska grupa može biti ftalimido grupa, ili njen analog ili derivat.
[0715] U određenim primerima, CLM je talidomid, lenalidomid, pomalidomid, njihovi analozi, njihovi izosteri ili njihovi derivati.
[0716] CLM može imati hemijsku strukturu predstavljenu sa:
1
pri čemu
W je izabran iz grupe koju čine CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil;
svaki X je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S, i H2;
Y je izabran iz grupe koju čine CH2, -C=CR', NH, N-alkil, N-aril, N-hetaril, N-cikloalkil, N-heterociklil, O, i S;
Z je izabran iz grupe koju čine O, S, i H2;
G i G' su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil (linearni ili razgranati opciono supstituisani; na primer opciono supstituisan sa R'), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", CH2-heterociklil opciono supstituisan sa R', i benzil opciono supstituisan sa R';
Q1, Q2, Q3, i Q4su nezavisno ugljenik C opciono supstituisan sa grupom nezavisno izabranom između R', N ili N-oksida;
A je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, alkil, cikloalkil, Cl i F;
R sadrži -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, - CR'NR'R"-, (-CR'O)nR", -aril, -hetaril, -alkil, -cikloalkil, -heterociklil, -P(O)(OR')R", - P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", - NR'CONR'R", -
14
CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5ili -OCF3;
R' i R" su nezavisno izabrani iz grupe koju čine veza, H, alkil, cikloalkil, aril, hetaril, heterociklil, -C(=O)R, od kojih je svaki opciono supstituisan;
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična; i Rnsadrži funkcionalnu grupu ili atom,
pri čemu n je ceo broj od 1-10 (npr., 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10), i pri čemu
kada n je 1, Rnje modifikovan da bude kovalentno spojen sa veznim delom (L), i
kada n je 2, 3, ili 4, onda je jedan Rnmodifikovan da bude kovalentno povezan sa veznim delom (L), a bilo koji drugi Rnje opciono modifikovan da bude kovalentno spojen sa ABM, CLM, drugim CLM koji ima istu hemijsku strukturu kao CLM, CLM', drugim veznim delom, ili bilo kojom više ili njihovih kombinacija.
[0717] CLM ili ULM mogu imati hemijsku strukturu predstavljenu sa:
pri čemu:
W je nezavisno izabran iz grupe CH2, C=O, NH, i N-alkil;
R je nezavisno izabran od H, metila, alkila;
predstavlja vezu koja može biti stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična; i Rn sadrži 1-4 nezavisno odabrane funkcionalne grupe ili atoma, i opciono, jedna od njih je modifikovana da bude kovalentno povezana sa ABM , hemijskom veznom grupom (L), ULM, CLM (ili CLM') ili njihovom kombinacijom.
[0718] Vezni deo L može biti grupa koja sadrži hemijsku strukturnu jedinicu predstavljenu formulom:
-Aq-
pri čemu Aqje grupa vezana za najmanje jedan od CLM, ABM, ili oba; i
q je ceo broj veći ili jednak 1,
1
pri čemu Aq je izabran iz grupe koju čine, veza, CR<L1>R<L2>, O, S, SO, SO2, NR<L3>, SO2NR<L3>, SONR<L3>, CONR<L3>, NR<L3>CONR<L4>, NR<L3>SO2NR<L4>, CO, CR<L1>=CR<L2>, C=C, SiR<L1>R<L2>, P(O)R<L1>, P(O)OR<L1>, NR<L3>C(=NCN)NR<L4>, NR<L3>C(=NCN), NR<L3>C(=CNO2)NR<L4>, C3-11cikloalkil opciono supstituisan sa 0-6 RL1 i/ili RL2 grupa, C5-13 spirocikloalkil opciono supstituisan sa 0-9 R<L1>i/ili R<L2>grupa, C3-11heterociklil opciono supstituisan sa 0-6 R<L1>i/ili R<L2>grupa, C5-13 spiroheterocikloalkil opciono supstituisan sa 0-8 R<L1>i/ili R<L2>grupa, aril opciono supstituisan sa 0-6 R<L1>i/ili R<L2>grupa, heteroaril opciono supstituisan sa 0-6 R<L1>i/ili R<L2>grupa, gde R<L1>ili R<L2>, svaki nezavisno, su opciono povezani sa drugim grupama da formiraju cikloalkilni i/ili heterociklilni deo, opciono supstituisan sa 0-4 R<14>grupa;
R<L1>, R<L2>, R<L3>, R<L4>i R<14>su, svaki nezavisno, H, halo, C1-8alkil, OC1-8alkil, SC1-salkil, NHC1-
8alkil, N(C1-8alkil)2, C3-11cikloalkil, aril, heteroaril, C3-11heterociklil, OC1-scikloalkil, SC1-
8cikloalkil, NHC1-8cikloalkil, N(C1-8cikloalkil)2, N(C1-8cikloalkil)(C1-8alkil), OH, NH2, SH, SO2C1-8alkil, P(O)(OC1-8alkil)(C1-8alkil), P(O)(OC1-8alkil)2, CC-C1-8alkil, CCH, CH=CH(C1-
8alkil), C(C1-8alkil)=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=C(C1-8alkil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alkil)3, Si(OH)(C1-8alkil)2, COC1-8alkil, CO2H, halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-
8alkil, SO2N(C1-8alkil)2, SONHC1-8alkil, SON(C1-8alkil)2, CONHC1-8alkil, CON(C1-8alkil)2, N(C1-8alkil)CONH(C1-8alkil), N(C1-8alkil)CON(C1-8alkil)2, NHCONH(C1-salkil), NHCON(C1-
8alkil)2, NHCONH2, N(C1-8alkil)SO2NH(C1-8alkil), N(C1-8alkil) SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH(C1-8alkil), NH SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH2.
[0719] Vezni deo (L) može da sadrži grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koja sadrži:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
1
pri čemu m, n, o, p, q, i r su svaki nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, pod uslovom da kada je broj nula, ne postoji veza N-O ili O-O, R je izabran iz grupe koju čine H, metil ili etil, i X je izabran iz grupe koju čine H ili F.
[0720] Vezni deo (L) može da sadrži grupu predstavljenu opštom strukturom:
pri čemu m može biti 2, 3, 4, 5.
1
[0721] Vezni deo (L) može da sadrži grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koja sadrži:
1
�
�
21
22
�
pri čemu n i m su svaki nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, i X je H, ili F.
[0722] Vezni deo (L) može biti izabran iz grupe koju čine:
24
�
�
[0723] L može biti polietilenska grupa opciono supstituisana sa arilom ili fenilom koja sadrži od 1 do 10 jedinica etilen glikola.
[0724] Jedinjenje može da sadrži višestruke LCM, višestruke ABM, više veznih delova ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0725] Jedinjenje može biti član izabran iz grupe koju čine Primeri 1-452 i 528-625 (npr. jedinjenje iz Tabela 2-7), njegova so, polimorf, izotopski derivat i prolek.
[0726] Jedinjenje se može izabrati iz tabela 2-7 (tj. Primeri jedinjenja 1-452 i 528-625).
2
[0727] ABM se može izabrati iz grupe koju čine:
2
pri čemu:
R<Q2>je H, halogen, CH3ili CF3;
RQ3 je H, halo, hidroksil, nitro, CN, C≡CH, C1-6 alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6 alkoksil), C1-6 alkoksil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo), C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, ili CF3;
Y<3>, Y<4>, Y<5>su svaki nezavisno veza, O, NR<Y2>, CR<Y1>R<Y2>, C=O, heteroaril, ili aril,
R<Y1>, R<Y2>su svaki nezavisno H, ili C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil, ciklični ili heterociklični);
R<Q>svaki nezavisno je H, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan sa 1 ili više halo, ili C1-6alkoksil), ili dva R<Q>zajedno sa atomom za koji su vezani, grade 3-8 člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma; i
X je N ili C.
[0728] Svaki R<Q>može biti nezavisno H ili CH3.
[0729] R<Q3>može biti CN;
ABM se može izabrati iz grupe koju čine:
2
�
�
[0730] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu bifunkcionalnog jedinjenja pronalaska, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0731] U bilo kom aspektu ili realizaciji koja je ovde opisana, kompozicija dalje sadrži najmanje jedno dodatno bioaktivno sredstvo.
[0732] U bilo kom aspektu ili realizaciji koja je ovde opisana, bioaktivno sredstvo je sredstvo protiv kancera.
[0733] Takođe je otkrivena terapeutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu najmanje dva različita jedinjenja kao što je ovde opisano.
4
[0734] Takođe je otkriven metod lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta koji obuhvata korake davanja kompozicije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja ili bifunkcionalnog jedinjenja kako je ovde opisano subjektu kome je to potrebno, pri čemu je jedinjenje efikasno u lečenju ili ublažavanju najmanje jednog simptoma bolesti ili poremećaja.
[0735] U bilo kom aspektu ili ovde opisanoj realizaciji, bolest ili poremećaj je kancer ili Kenedijeva bolest ili oboje.
[0736] U bilo kom aspektu ili ovde opisanoj realizaciji, kancer je kancer prostate.
[0737] U bilo kom aspektu ili realizaciji koja je ovde opisana, kompozicija dalje sadrži efikasnu količinu najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera.
[0738] Osim u primerima, ili gde je drugačije eksplicitno naznačeno, sve numeričke količine u ovom opisu koje specificiraju količine materijala i slično treba razumeti kao modifikovane sa reči "oko". Treba razumeti da gornja i donja granica količine, raspona i odnosa koji su ovde navedeni mogu biti nezavisno kombinovani. Slično, rasponi i iznosi za svaki element iz opisa mogu se koristiti zajedno sa rasponima ili iznosima za bilo koji drugi element.

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu:
  2. ili farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat bilo kog od prethodno navedenih. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  4. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  6. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  7. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  9. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  11. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima strukturu:
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, koja dalje sadrži efikasnu količinu dodatnog sredstva protiv kancera.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, pri čemu je dodatno sredstvo protiv kancera inhibitor FLT-3, inhibitor androgenog receptora, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor, inhibitor aurora kinaze, modulator PIK-1, inhibitor Bcl-2, inhibitor HDAC, inhibitor c-MET, inhibitor PARP, inhibitor CDK, anti-HGF antitelo, inhibitor IGFR TK, inhibitor PI3 kinaze, inhibitor AKT, inhibitor JAK/STAT, inhibitor kontrolne tačke 1, inhibitor kontrolne tačke 2, inhibitor fokusne adhezione kinaze, inhibitor MAP kinaze ili antitelo VEGF zamka. 4
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, pri čemu je dodatno sredstvo protiv kancera estramustin, docetaksel, ketokonazol, goserelin acetat, histrelin, buserelin, ciproteron, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat, zolndronat, mitoksantron, pemetreksed, ipilimumab, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, vinkristin, temozolomid, kapecitabin, irinotekan obeležen PEG-om, tamoksifen, anastrazol, eksemestan, letrozol, dietilstilbestrol, estradiol, estrogen, bevacizumab, leuprolid acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogestaron acetat, hidroksiprogestaron kaproat, raloksifen, megestrol acetat, karboplatin, cisplatin, dakarbazin, metotreksat, vinblastin, vinorelbin, topotekan, finasterid, arzoksifen, fulvestrant ili prednizon.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, pri čemu: (a) dodatno sredstvo protiv raka je estramustin, docetaksel, ketokonazol, goserelin acetat, histrelin, triptorelin pamoat, buserelin, ciproteron, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat ili zolndronat; ili (b) dodatno sredstvo protiv kancera je docetaksel, mitoksantron, estramustin ili leuprolid acetat.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12 za upotrebu u lečenju kancera prostate kod subjekta.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 6 za upotrebu u lečenju kancera prostate kod subjekta.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 7 za upotrebu u lečenju kancera prostate kod subjekta.
  20. 20. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 17, pri čemu lečenje dalje obuhvata upotrebu efikasne količine dodatnog sredstva protiv kancera.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 18, pri čemu lečenje dalje obuhvata upotrebu efikasne količine dodatnog sredstva protiv kancera.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 19, pri čemu lečenje dalje obuhvata upotrebu efikasne količine dodatnog sredstva protiv kancera. 41
  23. 23. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 20-22, pri čemu je dodatno sredstvo protiv kancera inhibitor FLT-3, inhibitor androgenog receptora, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor, inhibitor aurora kinaze, modulator PIK-1, inhibitor Bcl-2, inhibitor HDAC, inhibitor c-MET, inhibitor PARP, inhibitor CDK, anti-HGF antitelo, inhibitor IGFR TK, inhibitor PI3 kinaze, inhibitor AKT, inhibitor JAK/STAT, inhibitor kontrolne tačke 1, inhibitor kontrolne tačke 2, inhibitor fokusne adhezione kinaze, inhibitor MAP kinaze ili antitelo VEGF zamka.
  24. 24. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 20-22, pri čemu je dodatno sredstvo protiv kancera estramustin, docetaksel, ketokonazol, goserelin acetat, histrelin, buserelin, ciproteron, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat, zolndronat, mitoksantron, pemetreksed, ipilimumab, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, vinkristin, temozolomid, kapecitabin, irinotekan obeležen PEG-om, tamoksifen, anastrazol, eksemestan, letrozol, dietilstilbestrol, estradiol, estrogen, bevacizumab, leuprolid acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogestaron acetat, hidroksiprogestaron kaproat, raloksifen, megestrol acetat, karboplatin, cisplatin, dakarbazin, metotreksat, vinblastin, vinorelbin, topotekan, finasterid, arzoksifen, fulvestrant ili prednizon.
  25. 25. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 24, pri čemu: (a) dodatno sredstvo protiv kancera je estramustin, docetaksel, ketokonazol, goserelin acetat, histrelin, triptorelin pamoat, buserelin, ciproteron, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat ili zolndronat; ili (b) dodatno sredstvo protiv kancera je docetaksel, mitoksantron, estramustin ili leuprolid acetat.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 13-16 za upotrebu u lečenju kancera prostate kod subjekta. 42
RS20230358A 2016-10-11 2017-10-11 Jedinjenja i metode za ciljanu degradaciju androgenog receptora RS64208B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406888P 2016-10-11 2016-10-11
US201762528385P 2017-07-03 2017-07-03
EP20150564.1A EP3660004B1 (en) 2016-10-11 2017-10-11 Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64208B1 true RS64208B1 (sr) 2023-06-30

Family

ID=61830620

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250288A RS66647B1 (sr) 2016-10-11 2017-10-11 Jedinjenja i metode za ciljanu degradaciju androgenog receptora
RS20230358A RS64208B1 (sr) 2016-10-11 2017-10-11 Jedinjenja i metode za ciljanu degradaciju androgenog receptora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250288A RS66647B1 (sr) 2016-10-11 2017-10-11 Jedinjenja i metode za ciljanu degradaciju androgenog receptora

Country Status (23)

Country Link
US (8) US10584101B2 (sr)
EP (3) EP3660004B1 (sr)
JP (6) JP7009466B2 (sr)
KR (3) KR20250044800A (sr)
CN (2) CN110506039A (sr)
AU (6) AU2017341723B2 (sr)
CA (1) CA3038979A1 (sr)
CO (1) CO2019003642A2 (sr)
CY (1) CY1126053T1 (sr)
DK (2) DK3526202T3 (sr)
ES (2) ES2945224T3 (sr)
FI (2) FI3660004T3 (sr)
HR (2) HRP20250181T1 (sr)
HU (2) HUE070289T2 (sr)
IL (4) IL283761B2 (sr)
LT (2) LT3526202T (sr)
MX (3) MX2019004278A (sr)
PL (2) PL3526202T3 (sr)
PT (2) PT3526202T (sr)
RS (2) RS66647B1 (sr)
SI (2) SI3660004T1 (sr)
SM (1) SMT202300152T1 (sr)
WO (1) WO2018071606A1 (sr)

Families Citing this family (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
RU2738833C9 (ru) * 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP6817962B2 (ja) 2015-01-20 2021-01-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
EP3319944A4 (en) 2015-07-10 2019-04-24 Arvinas, Inc. MDM2-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND RELATED USE METHODS
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
BR112018068906A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. composição, método, método de redução de risco, prevenção ou tratamento de um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio autoimune, método de indução de degradação de uma proteína-alvo numa célula, método para reduzir o risco, prevenir ou tratar um estado da doença ou afecção num paciente em que a atividade proteica desregulada é responsável pelo referido estado da doença ou afecção, método para reduzir o risco, prevenir ou tratar câncer num indivíduo e método de tratamento de uma doença ou distúrbio genético num indivíduo
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
CN110506039A (zh) * 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
MX2019005007A (es) 2016-11-01 2019-07-18 Arvinas Inc Protac dirigidos a la proteína tau y métodos asociados de uso.
BR112019011200B1 (pt) * 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
KR20250117470A (ko) 2016-12-23 2025-08-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
EP4467143B1 (en) 2017-07-10 2026-03-11 Celgene Corporation Method for preparing 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-l-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-l-yl)-3-fluorobenzonitrile
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
WO2019043217A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES
CN111372585A (zh) 2017-11-16 2020-07-03 C4医药公司 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
EP3765026A4 (en) 2018-03-10 2021-12-22 Yale University BTK PROTEOLYSIS MODULATORS AND METHODS FOR USE
EP3773576A4 (en) 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CN111936498B (zh) 2018-03-26 2024-04-16 诺华股份有限公司 N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)苯甲酰胺衍生物
US12539292B2 (en) 2018-04-01 2026-02-03 Arvinas Operations, Inc. BRM targeting compounds and associated methods of use
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2019196812A1 (zh) * 2018-04-09 2019-10-17 上海科技大学 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用
IL302595A (en) * 2018-04-13 2023-07-01 Arvinas Operations Inc Servalon ligands and bifunctional compounds containing them
EP3781156A4 (en) 2018-04-16 2022-05-18 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC COMPOUNDS
FI3784663T3 (fi) 2018-04-23 2023-10-06 Celgene Corp Substituoituja 4-aminoisoindoliini-1,3-dioniyhdisteitä ja niiden käyttö lymfooman hoitamiseksi
CA3099155A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
BR122022012697B1 (pt) 2018-07-10 2023-04-04 Novartis Ag Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN112512589A (zh) 2018-07-11 2021-03-16 H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司 二聚体免疫调节化合物对抗基于cereblon的机制
WO2020023851A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Yale University Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse
WO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 ファイメクス株式会社 複素環化合物
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
JP7472103B2 (ja) 2018-08-22 2024-04-22 クルゲン（シャンハイ），インク． トロポミオシン受容体キナーゼ（ｔｒｋ）分解化合物とその使用方法
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
WO2020102195A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN113473987B (zh) 2018-12-19 2024-09-03 细胞基因公司 被取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物、其组合物和使用其的治疗方法
CN113453681B (zh) 2018-12-19 2024-10-11 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
US20220081435A1 (en) * 2019-01-03 2022-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
CN113874016A (zh) 2019-01-29 2021-12-31 福宏治疗公司 化合物及其用途
US20230065463A1 (en) * 2019-01-29 2023-03-02 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US11547759B2 (en) 2019-01-30 2023-01-10 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
EP3917916A4 (en) * 2019-01-30 2022-12-14 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
CA3123519A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528B (zh) * 2019-02-15 2024-12-03 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN111606883B (zh) * 2019-02-25 2023-05-09 上海科技大学 基于戊二酰亚胺骨架的含硫化合物及其应用
US12398139B2 (en) * 2019-03-05 2025-08-26 Centre For Addiction And Mental Health Modulators of AMPA receptor signaling
ES2995214T3 (en) 2019-03-06 2025-02-07 C4 Therapeutics Inc Heterocyclic compounds for medical treatment
EP3941607A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Codiak BioSciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
US20240108747A1 (en) 2019-03-21 2024-04-04 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
CN111747924B (zh) * 2019-03-29 2023-11-10 华东师范大学 一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用
TW202102497A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 化合物及它們在治療癌症中之用途
WO2020214555A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 Northwestern University Bifunctional compounds comprising apcin-a and their use in the treatment of cancer
WO2020211822A1 (zh) * 2019-04-18 2020-10-22 成都海创药业有限公司 一类靶向降解雄激素受体的双功能嵌合体杂环化合物及其用途
CA3138197A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP3971176A4 (en) * 2019-05-17 2023-01-25 Hinova Pharmaceuticals Inc. AR AND BET AROMATIC AMINE TARGETING PROTEIN DEGRADATION CHIMERIC COMPOUND AND USE THEREOF
CA3142351A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN113544130B (zh) 2019-05-31 2024-01-09 西藏海思科制药有限公司 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021022163A2 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2021023233A1 (zh) 2019-08-05 2021-02-11 上海科技大学 Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
KR20220054347A (ko) 2019-08-26 2022-05-02 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 유도체로 유방암을 치료하는 방법
CN114521196A (zh) * 2019-09-16 2022-05-20 诺华股份有限公司 双官能团降解剂及其使用方法
WO2021055756A1 (en) * 2019-09-19 2021-03-25 The Regents Of The University Of Michigan Spirocyclic androgen receptor protein degraders
EP4034114A4 (en) * 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES
JP7307796B2 (ja) * 2019-09-23 2023-07-12 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド アンドロゲン受容体分解活性を有する新規の置換キノリン－８－カルボニトリル誘導体およびその使用
WO2021069705A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Monte Rosa Therapeutics Isoindolinone compounds
CA3154386A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Michael Berlin Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
KR20220087482A (ko) * 2019-10-22 2022-06-24 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 전립선암 치료 방법
CN110746400B (zh) * 2019-11-07 2021-12-17 郑州大学 一种靶向雄激素受体的荧光探针及其制备方法
CN110790750B (zh) * 2019-11-07 2021-09-21 郑州大学 一种邻苯二甲酰亚胺类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法和用途
EP4058464A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP7629459B2 (ja) 2019-11-19 2025-02-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021126973A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Orionis Biosciences, Inc. Compounds modulating protein recruitment and/or degradation
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
PH12022551482A1 (en) 2019-12-18 2023-11-29 Novartis Ag 3-(5-methoxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN114829342A (zh) 2019-12-23 2022-07-29 上海济煜医药科技有限公司 一种蛋白降解剂化合物的制备方法和应用
US12528825B2 (en) 2020-01-29 2026-01-20 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2021168197A1 (en) 2020-02-19 2021-08-26 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional degraders of interleukin-1 receptor-associated kinases and therapeutic use thereof
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
AU2021226514B2 (en) * 2020-02-25 2023-10-19 Shanghaitech University Glutarimide skeleton-based compounds and application thereof
EP4110772A4 (en) 2020-02-26 2024-04-03 Cullgen (Shanghai), Inc. TROPOMYOSIN RECEPTOR KINASE (TRK) DEGRADATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE
TW202146412A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商Ｃ４醫藥公司 用於標靶降解brd9之化合物
CN113387930B (zh) * 2020-03-11 2022-07-12 苏州开拓药业股份有限公司 一种双官能化合物及其制备方法和用途
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
CN113582974B (zh) * 2020-04-30 2022-05-17 江西济民可信集团有限公司 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
CR20220630A (es) * 2020-05-09 2023-01-23 Arvinas Operations Inc Métodos para fabricar un compuesto bifuncional, formas ultrapuras del compuesto bifuncional y formas de dosificación que comprenden el mismo
KR20230015934A (ko) * 2020-05-12 2023-01-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 전립선암 치료 방법
WO2021231927A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders with a tricyclic cereblon ligand
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
CR20230007A (es) 2020-06-12 2023-06-01 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co Ltd Compuesto de ftalazinona, y método de preparación y uso médico de este.
JP2023530030A (ja) 2020-06-19 2023-07-12 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｂｒａｆ分解剤
CN113896711A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类免疫调节剂
WO2022011205A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022011204A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
AU2021311245A1 (en) * 2020-07-21 2023-03-09 Ubix Therapeutics, Inc. Compound for androgen receptor degradation, and pharmaceutical use thereof
JP2023542608A (ja) * 2020-08-04 2023-10-11 オリック ファーマシューティカルズ，インク． グルココルチコイド受容体（ｇｒ）アンタゴニストおよびアンドロゲン受容体（ａｒ）分解誘導剤の組み合わせの使用
IL300397A (en) 2020-08-05 2023-04-01 C4 Therapeutics Inc Compounds for targeted knockdown of RET
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
WO2022048605A1 (zh) * 2020-09-04 2022-03-10 南昌奥瑞药业有限公司 一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用
CN114163444B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022056368A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
CN114181196A (zh) * 2020-09-14 2022-03-15 海思科医药集团股份有限公司 一种抑制并降解parp酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
CN114181277A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022066928A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
EP4217352A4 (en) 2020-09-23 2024-04-10 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Substituted n-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)arylsulfonamide analogs as modulators of cereblon protein
JP2023547084A (ja) * 2020-10-21 2023-11-09 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体タンパク質の標的分解のための化合物および方法
WO2022099117A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Prelude Therapeutics Incorporated Brm targeting compounds and associated methods of use
US20220144809A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor and associated methods of use
CN116529248B (zh) * 2020-11-25 2025-10-17 西藏海思科制药有限公司 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用
CN114262319B (zh) * 2020-12-01 2023-05-05 南昌奥瑞药业有限公司 一类双功能分子、其制备方法及其应用
WO2022120355A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
JP2023552818A (ja) 2020-12-11 2023-12-19 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 前立腺癌を治療する方法
TWI813106B (zh) 2020-12-30 2023-08-21 財團法人工業技術研究院 雄性激素受體結合分子及其用途
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
CN116847848A (zh) 2021-02-10 2023-10-03 百济神州有限公司 Egfr降解剂和使用方法
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
US20240190874A1 (en) * 2021-03-03 2024-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
WO2022187423A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
BR112023018839A2 (pt) * 2021-03-17 2023-12-26 Medshine Discovery Inc Composto de glutarimida substituído por anel fundido com furano
JP2024512501A (ja) 2021-03-19 2024-03-19 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド インダゾール系化合物及び関連使用方法
MX2023011241A (es) 2021-03-23 2023-10-03 Nuvation Bio Inc Compuestos dirigidos a receptores de hormonas nucleares contra el cancer.
EP4320112B1 (en) 2021-04-06 2025-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
KR20230171979A (ko) 2021-04-16 2023-12-21 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
WO2022232391A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Phthalimido cereblon complex binders and transcription factor degraders and methods of use
JP2024516024A (ja) 2021-05-03 2024-04-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
TW202309039A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商百健Ｍａ公司 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
WO2022251588A1 (en) * 2021-05-27 2022-12-01 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
WO2022255888A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Targeted protein degradation using bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein
WO2022254362A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Novartis Ag 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and medical uses thereof
BR112023025403A2 (pt) 2021-06-25 2024-02-20 Korea Res Inst Chemical Tech Composto heterocíclico bifuncional tendo função de degradação de btk por meio da via ubiquitina proteassoma e uso do mesmo
EP4367113A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
US20250018046A1 (en) 2021-07-07 2025-01-16 Biogen Ma Inc Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
CA3226162A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
CN117813307A (zh) 2021-08-18 2024-04-02 新锐思生物制药股份有限公司 白介素-1受体相关激酶的双官能降解物及其治疗用途
WO2023025268A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 苏州晶云药物科技股份有限公司 哒嗪甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法
US20240365736A1 (en) 2021-09-01 2024-11-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
CN115772210A (zh) * 2021-09-08 2023-03-10 苏州开拓药业股份有限公司 硫代乙内酰脲化合物或其药用盐的无定形物、晶体、药物组合物、制备方法和用途
CN113861186B (zh) * 2021-09-10 2023-08-25 浙江师范大学 基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用
US11981672B2 (en) 2021-09-13 2024-05-14 Montelino Therapeutics Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2023039604A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
US20240382603A1 (en) * 2021-09-13 2024-11-21 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
CN113620931B (zh) * 2021-09-13 2023-06-09 中国海洋大学 一种雄激素受体抑制剂及其用途
US20240412330A1 (en) 2021-10-15 2024-12-12 University Of Tsukuba Information processing device, information processing method, and program
CA3235512A1 (en) * 2021-10-22 2023-04-27 Xiaobao Yang Crbn e3 ligase ligand compound, protein degrader developed based thereon and their applications
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
EP4438603A4 (en) 2021-11-25 2025-06-11 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. CHIMERIC COMPOUND FOR TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR PROTEIN, PREPARATION METHOD THEREFOR AND MEDICAL USE THEREOF
CN115894450B (zh) * 2021-11-30 2023-09-12 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型多环类化合物及其组合物和用途
EP4446324A4 (en) * 2021-12-08 2026-05-06 Gluetacs Therapeutics Shanghai Co Ltd Ligand compounds for e3 ubiquitin ligase, protein degraders developed on basis of ligand compounds, and uses thereof
WO2023116835A1 (zh) * 2021-12-24 2023-06-29 苏州开拓药业股份有限公司 一种具有酰亚胺骨架的多蛋白降解剂
KR20240128831A (ko) 2021-12-30 2024-08-27 베이진 스위찰랜드 게엠베하 브루톤 티로신 키나아제(btk) 억제제와 e3 리가아제 리간드의 접합에 의한 btk의 분해 및 사용 방법
TW202346281A (zh) 2022-01-21 2023-12-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化合物以及它們在治療癌症中之用途
WO2023143427A1 (zh) * 2022-01-27 2023-08-03 杭州领业医药科技有限公司 Arv-110的晶型及其制备方法和用途
KR20230140396A (ko) 2022-03-23 2023-10-06 주식회사 대웅테라퓨틱스 핵 수용체의 저해 또는 분해를 유도하는 신규 화합물
US20250205344A1 (en) 2022-03-24 2025-06-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,4-dioxotetrahydropyrimidinyl deratives as degrons in protacs
AU2023239642A1 (en) 2022-03-25 2024-11-07 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of protac compounds and uses thereof
WO2023193760A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 Cullgen (Shanghai) , Inc. Compounds and methods of treating cancers
TW202404643A (zh) 2022-04-20 2024-02-01 大陸商同宜醫藥（蘇州）有限公司 化合物及用途
US20250248999A1 (en) 2022-04-21 2025-08-07 Arvinas Operations, Inc. Bavdegalutamide and combinations thereof for use in treating prostate cancer
CA3249074A1 (en) 2022-06-06 2023-12-14 C4 Therapeutics, Inc. BICYCLIC SUBSTITUTION GLUTARIMIDE CEREBLON BINDERS
WO2023242598A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Amphista Therapeutics Limited Bifunctional molecules for targeted protein degradation
AU2023300784A1 (en) * 2022-06-30 2025-01-02 Anhorn Medicines Co., Ltd. Bifunctional compound and pharmaceutical composition comprising the bifunctional compound, and method for treating androgen receptor related diseases by using the same
IL317333A (en) * 2022-06-30 2025-01-01 Bristol Myers Squibb Co WEE1 reducing agents and their uses
WO2024012570A1 (zh) * 2022-07-15 2024-01-18 西藏海思科制药有限公司 一种含氮杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
WO2024020105A1 (en) * 2022-07-20 2024-01-25 The Regents Of The University Of California Drug implants containing darolutamide and methods of use thereof
CN115475164B (zh) * 2022-08-22 2024-06-04 西安交通大学 一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024054954A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
WO2024054952A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
CN119546595A (zh) * 2022-09-14 2025-02-28 上海齐鲁制药研究中心有限公司 萘并呋喃取代的戊二酰亚胺类化合物的晶型、制备方法及其应用
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
WO2024102810A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2024126617A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Crossfire Oncology Holding B.V. Bifunctional compounds for degrading kinases via ubiquitin proteosome pathway
US12448399B2 (en) 2023-01-26 2025-10-21 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based KRAS degrading PROTACs and uses related thereto
WO2024189488A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Astrazeneca Ab Bifunctional compounds capable of degrading androgen receptors
WO2024201244A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of bavdegalutamide and process for preparation thereof
WO2024220926A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Arvinas Operations, Inc. Use of an androgen receptor degrader protac for the treatment of prostate cancer
WO2024233696A1 (en) 2023-05-09 2024-11-14 Arvinas Operations, Inc. Bavdegalutamide for treating prostate cancer without ar l702h mutation
PE20252789A1 (es) 2023-05-24 2025-12-22 Kumquat Biosciences Inc Compuestos heterociclicos y usos de estos
WO2024240246A1 (zh) 2023-05-24 2024-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 二氧代哌啶化合物或其可药用盐的无定形物、结晶、制备方法和用途
EP4720071A1 (en) 2023-05-31 2026-04-08 Beone Medicines I GmbH Compounds for the degradation of egfr kinase
CN121263417A (zh) 2023-06-30 2026-01-02 金橘生物科技公司 取代的稠合三环胺化合物及其作为ras抑制剂的用途
WO2025011623A1 (zh) * 2023-07-12 2025-01-16 上海壹迪生物技术有限公司 氰基喹啉类靶向蛋白降解分子、其制备方法和应用
CN117263865B (zh) * 2023-08-04 2026-03-27 南开大学 以6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-甲胺为疏水基团的蛋白降解剂及其制备方法、药物组合物和应用
CN117126133A (zh) * 2023-08-14 2023-11-28 中国海洋大学 一种化合物及其用途
WO2025049555A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
TW202515874A (zh) 2023-09-28 2025-04-16 美商亞文納營運公司 用於靶向降解富含白胺酸之重複激酶２（ｌｒｒｋ２）的基於苯并咪唑及苯并咪唑酮之ｐｒｏｔａｃ化合物
WO2025085815A1 (en) * 2023-10-20 2025-04-24 Seed Therapeutics Us, Inc. Protac compounds binding keap1 ubiquitin ligase for targeted protein degradation
WO2025083472A2 (en) * 2023-10-20 2025-04-24 Seed Therapeutics Us, Inc. Protac compounds binding keap1 ubiquitin ligase for targeted protein degradation
AU2024374420A1 (en) 2023-11-02 2026-04-16 Kumquat Biosciences Inc. Degraders and uses thereof
TW202532055A (zh) * 2023-11-22 2025-08-16 大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司 靶向降解雄激素受體的雙功能嵌合體的雜環化合物及其用途
WO2025114875A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Astrazeneca Ab Er degraders and uses thereof
TW202535392A (zh) 2023-12-08 2025-09-16 美商亞文納營運公司 使用雄性素受體降解劑治療脊髓延髓性肌肉萎縮
WO2025126115A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Beigene Switzerland Gmbh Degradation of irak4 by conjugation of irak4 inhibitors with e3 ligase ligands and methods of use
CN120677157A (zh) * 2024-01-18 2025-09-19 海创药业股份有限公司 一种制备雄激素受体靶向降解化合物及其盐的方法
TW202543650A (zh) 2024-03-08 2025-11-16 美商海爾達醫療運營公司 異雙官能化合物及其在治療疾病中之用途
CN118084737A (zh) * 2024-04-07 2024-05-28 江苏工程职业技术学院 4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯甲酸的合成方法
WO2025226797A1 (en) * 2024-04-24 2025-10-30 Genentech, Inc. Kred catalyzed ketoreduction of a cyclobutanone carbamic ester
WO2025235600A1 (en) * 2024-05-07 2025-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of substituted 3-((3-aminophenyl)amino) piperidine-2,6-dione compounds
CN118955474A (zh) * 2024-07-29 2024-11-15 浙江爱索拓标记医药科技有限公司 一种放射性同位素碳-14标记的巴德卡鲁胺及其制备方法和应用
CN121735910A (zh) * 2024-09-27 2026-03-27 上海交通大学 一种模块化的分子胶化合物库及其构建方法和应用

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1226974A (en) * 1916-06-06 1917-05-22 August H Jahn Cut-out for gas-engines.
US1818885A (en) * 1930-05-31 1931-08-11 Pettibone Mulliken Company Split-switch structure
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
JP3241875B2 (ja) * 1993-06-25 2001-12-25 新東工業株式会社 加飾体の貼着方法
DE122007000079I2 (de) 1996-07-24 2010-08-12 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
CA2287387C (en) 1997-05-14 2010-02-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for destruction of selected proteins
KR20010033248A (ko) 1997-12-17 2001-04-25 폴락 돈나 엘. 인테그린 수용체 길항제
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
EP1176959B1 (en) 1999-05-05 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
MXPA02012605A (es) * 2000-06-28 2003-05-14 Squibb Bristol Myers Co Moduladores selectivos del receptor androgeno y metodo para su identificacion, dise°o y uso.
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
WO2002020740A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
RU2298554C2 (ru) 2000-09-19 2007-05-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP2005507363A (ja) 2001-02-16 2005-03-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 血管新生阻害トリペプチド、組成物およびそれらの使用方法
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
ES2366430T3 (es) 2001-06-20 2011-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para fabricar comprimidos.
NZ531294A (en) 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US20060004029A1 (en) 2002-08-30 2006-01-05 Akihiko Tsuruoka Nitrogen-containing aromatic derivatives
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
WO2006113942A2 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
UA91560C2 (ru) 2005-08-31 2010-08-10 Селджин Корпорэйшн Соединения ряда изоиндолимидов, их композиция и применение
AU2007226715A1 (en) 2006-03-03 2007-09-20 Novartis Ag N-formyl hydroxylamine compounds
WO2007127010A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
AU2007275415A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Proline urea CCR1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
RU2448101C2 (ru) 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
CL2007002513A1 (es) 2006-08-30 2008-04-04 Celgene Corp Soc Organizada Ba Compuestos derivados de isoindolina sustituidos, compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades tales como cancer, dolor, degeneracion macular, entre otras.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
US8415340B2 (en) 2007-07-25 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
MX2010001125A (es) 2007-07-31 2010-09-30 Androscience Corp Composiciones incluyendo receptor androgeno de degradacion (ard) ponteciadores y metodos de tratamiento profilactico o terapeutico de trastornos de la piel y la caida de cabello.
PT2358697E (pt) 2008-10-29 2016-02-03 Celgene Corp Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
PL3202460T3 (pl) 2010-02-11 2019-12-31 Celgene Corporation Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
CN103153335A (zh) 2010-06-30 2013-06-12 布兰代斯大学 小分子靶定的蛋白质降解
WO2012040527A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
CA2823837A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
WO2012090104A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
WO2012143599A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
AU2012249491B2 (en) 2011-04-29 2016-12-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
KR102668696B1 (ko) * 2012-01-12 2024-05-29 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
US20140079636A1 (en) * 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
WO2013170147A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
WO2014015157A2 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Philadelphia Health & Education Corporation Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3738594A1 (en) * 2013-09-10 2020-11-18 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics having an hsp90 ligand as binding moiety
WO2015114314A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising abiraterone
JP6576942B6 (ja) * 2014-03-03 2019-11-27 マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 標的治療薬
RU2738833C9 (ru) 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
US20180228907A1 (en) * 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20160058872A1 (en) * 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
WO2016081472A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Sublingual formulation of riluzole
WO2016097071A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
JP6817962B2 (ja) * 2015-01-20 2021-01-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
EP3270917A4 (en) 2015-03-18 2018-08-08 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CA2988414C (en) * 2015-06-04 2023-09-26 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2016197114A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017007612A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3319944A4 (en) * 2015-07-10 2019-04-24 Arvinas, Inc. MDM2-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND RELATED USE METHODS
BR112017028269A2 (pt) 2015-07-13 2018-09-04 Arvinas Inc composto, composição farmacêutica, uso de uma quantidade efetiva de um composto, estado ou condição de doença, e, método para identificar um composto.
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
BR112018008918A8 (pt) 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
KR101859074B1 (ko) 2016-01-28 2018-05-18 이화여자대학교 산학협력단 신규한 글라이신 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 소듐 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
CN109152933B (zh) 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
US10865205B2 (en) * 2016-04-22 2020-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) by conjugation of CDK8 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
EP3445765A4 (en) * 2016-04-22 2019-09-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. DECREASE OF CYCLINE-DEPENDENT KINASE 4/6 (CDK4 / 6) BY CONJUGATION OF CDK4 / 6 INHIBITORS WITH E3-LIGASE LIGANDS AND METHODS OF USE
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
WO2018098280A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
FR3064633B1 (fr) 2017-03-28 2019-04-12 Ecole Polytechnique Nouveaux composes de type dithiospirocetals et leur utilisation
WO2018204422A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Spg Therapeutics, Inc. Tripartite androgen receptor eliminators, methods and uses thereof
KR102119465B1 (ko) 2017-09-20 2020-06-08 (주)아모레퍼시픽 트리메톡시 페닐 화합물 및 그를 포함하는 발모 또는 육모 촉진용 조성물
WO2020047487A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 The Regents Of The University Of California Methods for treating cancer with rorgamma inhibitors and statins
WO2020211822A1 (zh) 2019-04-18 2020-10-22 成都海创药业有限公司 一类靶向降解雄激素受体的双功能嵌合体杂环化合物及其用途
EP4034114A4 (en) 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES
KR20220087482A (ko) 2019-10-22 2022-06-24 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 전립선암 치료 방법
CR20220630A (es) 2020-05-09 2023-01-23 Arvinas Operations Inc Métodos para fabricar un compuesto bifuncional, formas ultrapuras del compuesto bifuncional y formas de dosificación que comprenden el mismo
KR20230015934A (ko) 2020-05-12 2023-01-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 전립선암 치료 방법
JP2023547084A (ja) * 2020-10-21 2023-11-09 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体タンパク質の標的分解のための化合物および方法
US20220144809A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor and associated methods of use
JP2023552818A (ja) * 2020-12-11 2023-12-19 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 前立腺癌を治療する方法
US20250248999A1 (en) 2022-04-21 2025-08-07 Arvinas Operations, Inc. Bavdegalutamide and combinations thereof for use in treating prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JP7178532B2 (ja) 2022-11-28
SI3526202T1 (sl) 2025-04-30
AU2017341723B2 (en) 2021-12-16
HUE070289T2 (hu) 2025-05-28
JP2022046497A (ja) 2022-03-23
US20210040044A1 (en) 2021-02-11
JP7009466B2 (ja) 2022-02-10
CA3038979A1 (en) 2018-04-19
KR20190055260A (ko) 2019-05-22
KR102789883B1 (ko) 2025-04-01
IL272523A (en) 2020-03-31
SI3660004T1 (sl) 2023-08-31
IL265806B1 (en) 2025-03-01
CO2019003642A2 (es) 2019-06-19
US20210171470A1 (en) 2021-06-10
JP2020100649A (ja) 2020-07-02
IL265806B2 (en) 2025-07-01
HRP20230414T1 (hr) 2023-07-07
EP4509184A3 (en) 2025-04-16
RU2019113229A3 (sr) 2020-11-02
EP3526202A4 (en) 2020-04-29
HRP20250181T1 (hr) 2025-04-11
RS66647B1 (sr) 2025-04-30
US11964945B2 (en) 2024-04-23
AU2020201792B2 (en) 2020-09-03
US12077509B2 (en) 2024-09-03
AU2021204556A1 (en) 2021-08-05
AU2021277645B2 (en) 2023-06-15
WO2018071606A1 (en) 2018-04-19
IL272523B (en) 2021-07-29
EP3660004B1 (en) 2023-02-22
US20180099940A1 (en) 2018-04-12
US11952347B2 (en) 2024-04-09
JP2025026916A (ja) 2025-02-26
PT3660004T (pt) 2023-05-23
AU2023216887A1 (en) 2023-09-07
PL3526202T3 (pl) 2025-04-28
IL283761B (en) 2022-11-01
JP6972210B2 (ja) 2021-11-24
MX2022006089A (es) 2022-06-14
CY1126053T1 (el) 2023-11-15
KR20200020978A (ko) 2020-02-26
AU2021277645A1 (en) 2021-12-23
US20230331681A1 (en) 2023-10-19
EP3526202B1 (en) 2025-01-08
PL3660004T3 (pl) 2023-10-02
LT3660004T (lt) 2023-06-12
KR102173463B1 (ko) 2020-11-04
DK3660004T3 (da) 2023-05-08
MX2019004278A (es) 2019-08-05
US10584101B2 (en) 2020-03-10
CN110506039A (zh) 2019-11-26
IL283761A (en) 2021-07-29
RU2019113229A (ru) 2020-11-02
AU2017341723A1 (en) 2019-04-04
US10844021B2 (en) 2020-11-24
MX2022006090A (es) 2022-06-14
AU2023216887B2 (en) 2025-07-03
EP3526202A1 (en) 2019-08-21
JP2019530715A (ja) 2019-10-24
LT3526202T (lt) 2025-03-10
US20220259154A1 (en) 2022-08-18
IL283761B2 (en) 2023-03-01
KR20250044800A (ko) 2025-04-01
EP3660004A1 (en) 2020-06-03
AU2020201792A1 (en) 2020-03-26
IL318681A (en) 2025-03-01
FI3660004T3 (fi) 2023-05-04
FI3526202T3 (fi) 2025-03-27
AU2025242182A1 (en) 2025-10-23
US20200095205A1 (en) 2020-03-26
ES2945224T3 (es) 2023-06-29
JP2021169481A (ja) 2021-10-28
SMT202300152T1 (it) 2023-07-20
DK3526202T3 (da) 2025-03-31
IL265806A (en) 2019-06-30
HUE061847T2 (hu) 2023-08-28
US20210009528A1 (en) 2021-01-14
EP4509184A2 (en) 2025-02-19
PT3526202T (pt) 2025-03-07
US20250034096A1 (en) 2025-01-30
CN111892577A (zh) 2020-11-06
JP7590399B2 (ja) 2024-11-26
JP2023036887A (ja) 2023-03-14
AU2021204556B2 (en) 2023-06-29
CN111892577B (zh) 2023-07-07
ES3023040T3 (en) 2025-05-29
JP7203936B2 (ja) 2023-01-13
US11236051B2 (en) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12077509B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
RU2792006C2 (ru) Соединения и способы для направленной деградации андрогенного рецептора
RU2791904C2 (ru) Соединения и способы для направленной деградации андрогенного рецептора
HK40123091A (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
HK40019394B (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
HK40019394A (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR122025003995A2 (pt) Compostos que comprendem uma fração que se liga ao receptor de androgênio, composições farmacêuticas que compreendem os compostos e usos terapeuticos dos mesmos
HK40005598B (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
HK40005598A (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor