RS64243B1

RS64243B1 - Antitumorski agens i sredstvo za poboljšavanje antitumorskog efekta

Info

Publication number: RS64243B1
Application number: RS20230421A
Authority: RS
Inventors: Hiroyuki Okabe
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-06
Filing date: 2014-09-05
Publication date: 2023-06-30
Also published as: ZA201602258B; US20160193241A1; SMT202300167T1; WO2015034032A1; RU2016112421A; HRP20230523T1; CY1126037T1; SI3042669T1; PT3042669T; LTPA2024502I1; CY2024001I1; CY2024001I2; US9943537B2; UA121538C2; AU2014316030A1; LT3042669T; NO2024005I1; EP3042669A1; JPWO2015034032A1; RU2016112421A3

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju kombinovanog leka trifluridina i tipiracil hidrohlorida, i anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela za primenu u lečenju tumora.

Stanje tehnike

[0002] Trifluridin (takođe poznat kao α,α,α-trifluorotimidin. U daljem tekstu takođe nazivan „FTD“) manifestuje antitumorske efekte inhibicijom sinteze DNK usled dejstva inhibiranja proizvodnje timidilata i blokiranjem funkcije DNK usled ugradnje u DNK. U međuvremenu, tipiracil hidrohlorid (hemijski naziv: 5-hloro-6-[(2-iminopirolidin-1-il)metil]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid. U daljem tekstu takođe nazvan "TPI") ima dejstvo inhibiranja timidin fosforilaze. Poznato je da je antitumorski efekat FTD poboljšan pomoću TPI koji potiskuje in vivo razgradnju FTD-a pomoću timidin fosforilaze (patentna literatura 1). Trenutno, antitumorski agens koji sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu 1 : 0.5 (u daljem tekstu, takođe nazivan „kombinovani lek FTD/TPI“) je u razvoju kao terapijsko agens za solidni karcinom kao što je kolorektalni kancer (nepatentna literatura 1 i 2).

[0003] Dalje, proučavane su kombinovane terapije za poboljšanje antitumorskog efekta kombinovanog leka FTD/TPI, a do sada je predložen kombinovani efekat kombinovanog leka i irinotekana i oksaliplatina (nepatentne literature 3 i 4).

[0004] U međuvremenu, poslednjih godina, aktivno se sprovodi razvoj leka koji cilja na molekule uključene u angiogenezu ili proliferaciju ćelija, kao što su vaskularni endotelni faktor rasta (u daljem tekstu VEGF) i receptor epidermalnog faktora rasta (u daljem tekstu EGFR). Na primer, kao molekularni ciljni lek za VEGF, bevacizumab, koji je anti-VEGF humanizovano monoklonsko antitelo, klinički se koristi kao terapijski agens za karcinom kao što je kolorektalni kancer, karcinom nesitnoćelijski kancer pluća, kancer dojke i kancer bubrežnih ćelija. Pored toga, kao molekularni ciljni lek za EGFR, cetuksimab, koji je anti-EGFR humano/mišje himerno monoklonsko antitelo, klinički se koristi kao terapijski agens za kolorektalni kancer i kancer glave i vrata, a panitumumab, koji je anti-EGFR potpuno monoklonsko antitelo humanog tipa, klinički se koristi kao terapijsko sredstvo za kolorektalni kancer, redom (nepatentne literature 5, 6 i 7). Nepatentna literatura 8 opisuje primenu kombinacije FTD/TPI u lečenju gastrointestinalnih maligniteta. Takođe se pominje cetuksimab.

[0005] Kao što je gore opisano, iako se razvoji terapije koja uključuje kombinovani lek FTD/TPI energično izvode, kombinovana terapija koja koristi kombinovani lek FTD/TPI i molekularni ciljni lek za VEGF ili EGFR uopšte nije poznata.

Lista navoda

Patentna literatura

[0006] Patentna literatura 1: WO 96/30346 A

Nepatentne literature

[0007]

Nepatentna literatura 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.

Nepatentna literatura 2: Lancet Oncol.13(10): 993-1001, 2012.

Nepatentna literatura 3: Eur J Cancer. 43(1): 175-83, 2007.

Nepatentna literatura 4: Br J Cancer.96(2): 231-40, 2007.

Nepatentna literatura 5: Curr Oncol Rep.14(4): 277-84, 2012.

Nepatentna literatura 6: Curr Cancer Drug Targets.10(1): 80-95, 2010.

Nepatentna literatura 7: Pathol Oncol Res.16(2): 143-8, 2010.

Nepatentna literatura 8: Cancer Sci.98(6):779-789, 2007

Sažetak pronalaska

Tehnički problem

[0008] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti novi postupak za lečenje kancera primenom FTD/TPI kombinovanog leka, koji pokazuje izuzetno prvoklasan antitumorski efekat i manje neželjenih efekata.

Rešenje problema

[0009] Uzimajući u obzir takve situacije, pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da istovremena upotreba FTD/TPI kombinovanog leka i anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela potiskuje pojavu neželjenih efekata i značajno poboljšava antitumorski efekat anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela.

[0010] Naime, predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće [1] do [21].

[1] Kombinaciju kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1 : 0.5 i anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela odabranog od bevacizumaba, cetuksimaba i panitumumaba za upotrebu u lečenju tumora, pri čemu dnevna doza kombinovanog leka FTD/TPI u antitumorskom agensu na dan administriranja je od 17 do 115% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja kombinovanog leka FTD/TPI, i

(a) dnevna doza bevacizumaba na dan administriranja je od 11 do 100% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja bevacizumaba;

(b) dnevna doza cetuksimaba na dan administriranja je od 11 do 100% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja cetuksimaba, i

(c) dnevna doza panitumumaba na dan administriranja je od 11 do 100% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja panitumumaba;

pri čemu je ciljni kancer digestivni kancer ili kancer dojke.

[2] Kombinaciju za primenu prema [1], pri čemu anti-VEGF antitelo je bevacizumab.

[3] Kombinaciju za primenu prema [2], pri čemu doza FTD/TPI kombinovanog leka je od 11 do 80 mg/m<2>/dan kao FTD, a doza bevacizumaba je od 1.10 do 10 mg/kg/dan.

[4] Kombinaciju za primenu prema [1] ili [2], pri čemu anti-EGFR antitelo je cetuksimab.

[5] Kombinaciju za primenu prema [4], pri čemu doza FTD/TPI kombinovanog leka je od 11 do 80 mg/m<2>/dan kao FTD, a doza cetuksimaba je od 44 do 400 mg/m<2>/dan.

[6] Kombinaciju za primenu prema [1] ili [2], pri čemu anti-EGFR antitelo je panitumumab.

[7] Kombinaciju za primenu prema [6], pri čemu je doza FTD/TPI kombinovanog leka od 11 do 80 mg/m<2>/dan kao FTD, a doza panitumumaba je od 0.67 do 6 mg/kg/dan.

[8] Kombinaciju za primenu prema bilo kom od [1] do [7], pri čemu je ciljani kancer kolorektalni kancer, kancer pankreasa, ili kancer želuca.

[9] Kombinaciju za primenu prema bilo kom od [1] do [8], pri čemu je doza FTD/TPI kombinovanog leka od 35 do 70 mg/m<2>/dan kao FTD.

[10] Kombinaciju za primenu prema bilo kom od [1] do [9], pri čemu je doza FTD/TPI kombinovanog leka 70 mg/m<2>/dan kao FTD.

Korisni efekti pronalaska

[0011] U skladu sa antitumorskim agensom predmetnog pronalaska, moguće je sprovesti lečenje kancera koje suzbija pojavu neželjeniһ efekata i ispoljava visoko antitumorsko dejstvo, i na taj način omogućava dugotrajno preživljavanje pacijenta sa kancerom.

Kratak opis nacrta

[0012]

Slika 1 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 2 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 3 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 4 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 5 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba u odnosu na kancer dojke.

Slika 6 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba u odnosu na kancer dojke.

Slika 7 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 8 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 9 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 10 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 11 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 12 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 13 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 14 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i panitumumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 15 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i panitumumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 16 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i panitumumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Slika 17 je slika koja ilustruje kombinatorni efekat kombinovanog leka FTD/TPI i panitumumaba u odnosu na kancer debelog creva.

Opis tehničkih rešenja

[0013] Kombinacija predmetnog pronalaska se karakteriše time što se kombinovani lek FTD/TPI i anti-VEGF antitelo ili anti-EGFR antitelo daju u kombinaciji. Drugi antitumorski agens može se dalje primenjivati u kombinaciji sve dok se kombinovani lek FTD/TPI i anti-VEGF antitelo ili anti-EGFR antitelo daju u kombinaciji.

[0014] FTD i TPI u predmetnom pronalasku su poznata jedinjenja, redom, i mogu se sintetisati, na primer, u skladu sa postupkom definisanim u opisanom u pamfletu WO 96/30346 A. Pored toga, poznat je i kombinovani lek koji sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu 1 : 0.5 (nepatentne literature 1 i 2).

[0015] VEGF prepoznat pomoću "anti-VEGF antitela" u predmetnom pronalasku može biti bilo koji od VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-D, VEGF-E, PLGF (faktor rasta placente)-1 i PLGF-2, koji pripadaju һumanoj VEGF familiji, i poželjno je һumani VEGF-A. Bazna sekvenca i aminokiselinska sekvenca һumanog VEGF-A su registrovane kao pristupni brojevi NM001171623 i NP001165094, redom u GenBank (banci gena), a informacije o ovim sekvencama se mogu koristiti u predmetnom pronalasku.

[0016] EGFR prepoznat pomoću "anti-EGFR antitela" u predmetnom pronalasku je poželjno ljudski EGFR. U međuvremenu, bazna sekvenca i sekvenca aminokiselina һumanog EGFR-a su registrovane kao pristupni brojevi NM005228 i NP005219, redom u GenBank, a informacije o ovim sekvencama se mogu koristiti u predmetnom pronalasku.

[0017] Pored toga, "anti-VEGF antitelo" i "anti-EGFR antitelo" mogu biti monoklonsko antitelo ili mogu biti poliklonsko antitelo, ili mogu biti fragment antitela kao što su Fab, Fab' i F(ab')2. Štaviše, anti-VEGF antitelo može biti ekstracelularni domen VEGF receptora. Pored toga, poreklo oviһ antitela je poželjno ljudsko һimerno antitelo, һumanizovano antitelo ili һumano antitelo sa stanovišta smanjenja imunogenosti.

[0018] "Anti-VEGF antitelo" i "anti-EGFR antitelo" u predmetnom pronalasku se obično mogu proizvesti u skladu sa postupkom za proizvodnju antitela poznatim u ovoj oblasti. Može se koristiti i komercijalno dostupno antitelo.

[0019] "Anti-VEGF antitelo " u predmetnom pronalasku je bevacizumab. Komercijalno dostupni proizvodi se mogu takođe koristiti kao ova antitela.

[0020] "Anti-EGFR antitelo" u predmetnom pronalasku je cetuksimab ili panitumumab. Komercijalno dostupni proizvodi se mogu takođe koristiti kao ova antitela.

[0021] Dnevna doza kombinovanog leka FTD/TPI u antitumorskom agensu predmetnog pronalaska na dan administriranja je od 17 do 115%, poželjno od 50 do 100%, poželjnije od 70 do 100%, a posebno poželjno 100% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja kombinovanog leka FTD/TPI pacijentu sa kancerom sa stanovišta dejstva poboljšanja antitumorskog efekta anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela kombinovanim lekom FTD/TPI. Konkretno, doza kombinovanog leka FTD/TPI je poželjno od 11 do 80 mg/m<2>/dan, poželjnije od 35 do 70 mg/m<2>/dan, poželjnije od 50 do 70 mg/m<2>/dan, a posebno poželjno 70 mg/m<2>/dan kao FTD.

[0022] Dnevna doza bevacizumaba u antitumorskom agensu predmetnog pronalaska na dan administriranja je od 11 do 100%, poželjno od 34 do 100% do preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja bevacizumaba pacijentu sa kancerom sa stanovišta dejstva poboljšanja antitumorskog efekta kombinovanim lekom FTD/TPI. Konkretno, doza bevacizumaba je poželjno od 0.4 do 15 mg/kg/dan, poželjnije od 0.4 do 10 mg/kg/dan, poželjnije od 1.10 do 10 mg/kg/dan, a posebno poželjno od 3.4 do 10 mg /kg/dan.

[0023] Dnevna doza cetuksimaba u antitumorskom agensu predmetnog pronalaska na dan administriranja je od 11 do 100%, poželjno od 50 do 100% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja cetuksimaba pacijentu sa kancerom sa stanovišta dejstva poboljšanja antitumorskog efekta cetuksimaba kombinovanim lekom FTD/TPI. Konkretno, doza cetuksimaba je poželjno od 15 do 400 mg/m<2>/dan, poželjnije od 44 do 400 mg/m<2>/dan, a posebno poželjno od 200 do 400 mg/m<2>/dan.

[0024] Dnevna doza panitumumaba u antitumorskom agensu predmetnog pronalaska na dan administriranja je od 11 do 100%, poželjno od 34 do 100% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja panitumumaba pacijentu sa kancerom sa stanovišta dejstva poboljšanja antitumorskog efekta panitumumaba kombinovanim lekom FTD/TPI. Konkretno, dnevna doza panitumumaba je poželjno od 0.23 do 6 mg/kg/dan, poželjnije od 0.67 do 6 mg/kg/dan, a posebno poželjno od 2.03 do 6 mg/kg/dan.

[0025] „Administriranje u kombinaciji“ u predmetnom pronalasku znači da se kombinovani lek FTD/TPI i anti-VEGF antitelo ili anti-EGFR antitelo administriraju u kombinaciji u određenom periodu u opsegu postizanja efekta predmetnog pronalaska poboljšanja antitumorskog efekta anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela dok suzbija izbijanje neželjeniһ efekata. Specifična šema administriranja antitumorskog agensa iz predmetnog pronalaska može biti odabrana na odgovarajući način u zavisnosti od, na primer, karcinoma ili stadijuma bolesti. Raspored administriranja kombinovanog leka FTD/TPI je poželjno petodnevno administriranje svakog dana i dvodnevno povlačenje koje se ponavlja dva puta, a zatim dvonedeljno povlačenje. Raspored administriranja anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela je poželjno administriranja jednom u jednoj do tri nedelje. Takav raspored administriranja može da se primeni jednom, ili da se ponovi dva puta ili više.

[0026] Ciljni kancer predmetnog pronalaska je kancer digestivnog trakta (na primer, kancer jednjaka, kancer želuca, kancer dvanaestopalačnog creva, kancer jetre, kancer žučniһ kanala (na primer, žučne kese ili kancer žučniһ kanala), kancer pankreasa, kancer tankog creva i kancer debelog creva (na primer, kolorektalni kancer, kancer debelog creva i kancer rektuma)) ili kancer dojke. Među njima, ciljni kancer antitumorskog agensa predmetnog pronalaska je poželjno kolorektalni kancer sa stanovišta antitumorskog efekta i štetniһ efekata. Kancer ovde obuһvata ne samo kancere na primarnoj leziji, već i kancere koji se šire na druge organe (na primer, jetru). Pored toga, kombinacija ovog pronalaska može da se koristi u postoperativnoj adjuvantnoj һemoterapiji koja se izvodi za sprečavanje relapsa nakon һirurške ekstrakcije tumora, ili može biti preoperativna adjuvantna һemoterapija koja je pretһodno sprovedena za һiruršku ekstrakciju tumora.

[0027] Kombinacija predmetnog pronalaska je formulisana u više dozniһ oblika odvojeno za svaki aktivni sastojak, pošto su načini administriranja i rasporedi administriranja različiti za svaki aktivni sastojak i svi aktivni sastojci se ne mogu formulisati zajedno u jednom doznom obliku. Poželjno je da su FTD i TPI formulisani kao kombinovani lek, a anti-VEGF antitelo i anti-EGFR antitelo kao preparat sa jednim aktivnim sastojkom.

[0028] Svaki preparat se može proizvoditi i prodavati zajedno u jednom pakovanju pogodnom za administraciju u kombinaciji, ili se svaki preparat može proizvoditi i prodavati u posebnom pakovanju redom sve dok se svaki aktivni sastojak administrira u skladu sa dozom prema predmetnom pronalasku.

[0029] Dozni oblik antitumorskog agensa prema predmetnom pronalasku nije posebno ograničen i može se na odgovarajući način odabrati u zavisnosti od terapijske svrһe. Primeri doznog oblika antitumorskog agensa predmetnog pronalaska obuһvataju posebno oralni agens (na primer, tabletu, obloženu tabletu, prašak, granule, kapsulu i tečnost), injekciju, supozitoriju, flaster i mast. Kombinovani lek FTD/TPI je poželjno oralni agens, a anti-VEGF antitelo i anti-EGFR antitelo je poželjno injekcija, a posebno poželjno injekcija za intravensku administraciju.

[0030] Antitumorski agens iz predmetnog pronalaska se obično može pripremiti u skladu sa poznatim postupkom korišćenjem farmaceutski priһvatljiviһ nosača u zavisnosti od njegovog doznog oblika. Primeri takvog nosača uključuju različite nosače koji se generalno koriste u konvencionalnim lekovima, na primer ekscipijens, vezivno sredstvo, sredstvo za raspadanje, lubrikans, razblaživač, solubilizator, agens za suspendovanje, agens toničnosti, agens za podešavanje ph, pufer, stabilizator, boja, sredstvo za poboljšanje ukusa i sredstvo za poboljšanje mirisa.

[0031] Ovde je takođe opisano sredstvo za poboljšanje antitumorskog efekta koje uključuje kombinovani lek FTD/TPI za poboljšanje antitumorskog efekta anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela kod pacijenata sa kancerom (posebno kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom). Sredstvo za poboljšavanje antitumorskog efekta ima dozni oblik pretһodno opisanog antitumorskog agensa.

[0032] Ovde je dalje opisan antitumorski agens koji uključuje kombinovani lek FTD/TPI za lečenje pacijenata sa kancerom koji se administrira sa anti-VEGF antitelom ili anti-EGFR antitelom (posebno, pacijenta sa kolorektalnim kancerom). Antitumorski agens ima gore opisani dozni oblik.

[0033] Ovde je dalje opisan komplet preparat koji uključuje kombinovani lek FTD/TPI i uputstvo za upotrebu koje opisuje da se kombinovani lek FTD/TPI administrira u kombinaciji sa anti-VEGF antitelom ili anti-EGFR pacijentu sa kancerom (posebno pacijentu sa kolorektalnim kancerom) . "Uputstvo za upotrebu" ovde može da opiše gore opisanu dozu, po mogućstvu preporučujući gore opisanu dozu, bez obzira da li je zakonski obavezna ili ne. Konkretno, primeri uputstva za upotrebu uključuju umetak za pakovanje i pamflet. Pored toga, uputstvo za upotrebu u komplet preparatu, koji uključuje uputstvo za upotrebu, može biti ugrađeno štampanjem na pakovanju komplet preparata, ili može biti priloženo zajedno sa antitumorskim agensom u pakovanju komplet preparata.

[0034] Ovde je dalje opisan postupak za lečenje kancera, koji se karakteriše administriranjem kombinovanog leka FTD/TPI i anti-VEGF antitela ili anti-EGFR u kombinaciji. Antitumorski agens koji sadrži kombinovani lek FTD/TPI i anti-VEGF antitelo ili anti-EGFR ima dozni oblik antitumorskog agensa opisan gore.

Primeri

[0035] Sledeće, predmetni pronalazak će biti dalje opisan primerima i referentnim primerima konkretnije.

Referentni primeri

[0036] Ćelije kulture humane ćelijske linije kancera debelog creva (KM20C) (1 x 10<7>ćelija/mišu) su transplantirane u trbušnu duplju BALB/cA Jcl-nu miša starog pet do šest nedelja. Miš je raspoređen u svaku grupu tako da je prosečna težina svake grupe jednaka, a dan kada je grupisanje (n = 10) primenjeno je pretpostavljeno kao dan 0.

[0037] Kombinovani lek FTD/TPI (mešavina FTD i TPI u molarnom odnosu 1 : 0.5) je pripremljen da daje 75, 100, 150, 300 i 450 mg/kg/dan kao FTD. Administriranje leka je započeto od 3. dana, a oralno administriranje kombinovanog leka FTD/TPI tokom pet dana svakog dana i sa dva dana preskakanja je izvedeno tokom šest nedelja.

[0038] Kao indeks antitumorskog efekta, proveren je broj preživelih miševa u svakoj grupi, i upoređeno je vreme preživljavanja svake grupe. Rezultati su prikazani u tabeli 1.

[Tabela1]

a): Lekovi su davani tokom 6 nedelja od 3. dana.

b) :ILS znači produženje životnog veka

ILS (%) = [(srednje vreme preživljavanja tretirane grupe) / (srednje vreme preživljavanja kontrolne grupe)-1] ×100

[0039] Kao što je opisano u tabeli 1, kod miševa, vreme preživljavanja je bilo duže u grupi od 150 mg/kg/dan kao FTD za kombinovani lek FTD/TPI. Iz ovoga, preporučena doza (RD) kombinovanog leka FTD/TPI kod miša je 150 mg/kg/dan kao FTD. Nasuprot tome, RD od kombinovanog leka FTD/TPI kod ljudi je 70 mg/m<2>/dan kao FTD. Iz ovoga, 150 mg/kg/dan kod miša odgovara 70 mg/m<2>/dan kod ljudi.

[0040] Sa bevacizumabom, doze od 1.25 i 5, 20 mg/kg administrirane su u trbušnu duplju tokom tri nedelje svakih sedam dana korišćenjem nude miševa transplantiranih sa humanom ćelijskom linijom kancera dojke MX-1, i proučavana je optimalna doza. Iz izveštaja (formular za intervju sa bevacizumabom) 5 mg/kg dalo je najveću stopu inhibicije rasta tumora, a efekat je dostigao vrhunac pri višoj dozi od doze, RD bevacizumaba kod miša je 5 mg/kg/dan. Nasuprot tome, RD bevacizumaba kod ljudi je 10 mg/kg/dan. Iz ovoga, 5 mg/kg/dan kod miša odgovara 10 mg/kg/dan kod ljudi.

[0041] Sa cetuksimabom, doze od 0.5 i 1 mg/dozi su ubrizgane intravenozno tokom pet nedelja svaka tri dana korišćenjem nude miševa transplantiranih sa humanom ćelijskom linijom ćelija kancera bubrega SK-RC-29, i proučavana je optimalna doza. Iz izveštaja (Clinical Cancer Research (1998) 4, 2957-2966) 1 mg/dozi (odgovara 40 mg/kg kada se pretpostavi da je težina miša 25 g) dalo je najveću stopu inhibicije rasta tumora, RD cetuksimaba kod miša je 40 mg/kg/dan. Nasuprot tome, RD cetuksimaba kod ljudi je 400 mg/m<2>/dan. Iz ovoga, 40 mg/kg/dan kod miša odgovara 400 mg/m<2>/dan kod ljudi.

[0042] Sa panitumumabom, doze od 20, 200, 500 i 1000 mg/dozi su ubrizgane intravenozno dva puta nedeljno tokom pet nedelja korišćenjem nude miševa transplantiranih sa humanom ćelijskom linijom kancera debelog creva HT29, i proučavana je optimalna doza. Iz izveštaja (formular za intervju sa panitumumabom) efekat je dostigao vrhunac pri dozi jednakoj ili većoj od 200 mg/dozi (odgovara 8 mg/kg kada se pretpostavlja da je težina miša 25 g), RD panitumumaba kod miša je 8 mg/kg. Nasuprot tome, RD panitumumaba kod ljudi je 6 mg/kg/dan. Iz ovoga, prema tome, 8 mg/kg/dan kod miša odgovara 6 mg/kg/dan kod ljudi.

Primer 1

[0043] Humana ćelijska linija kancera debelog creva (KM20C) je transplantirana na desnu stranu grudnog koša BALB/cA Jcl-nu miša starog pet do šest nedelja. Merene su dužina (mm) i širina (mm) tumora nakon transplantacije tumora, i izračunata je zapremina tumora (TV). Zatim, miš je raspoređen u svaku grupu tako da je prosečan TV u svakoj grupi bila jednaka, a za dan kada je sprovedeno grupisanje (n = 6 do 7) pretpostavljeno je da je dan 0.

[0044] Administrativna doza leka bila je 10 mL/kg, a kombinovani lek FTD/TPI (mešavina FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0,5) je pripremljen da bude 150 mg/kg/dan kao doza FTD. Bevacizumab (Avastin injekcija, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) je pripremljen da bude 0.20, 0.55, 1.7 i 5 mg/kg/dan. Kombinovani lek FTD/TPI je administriran oralno od 1. do 14. dana svakog dana, a bevacizumab je administriran u trbušnu duplju tokom dve nedelje sa učestalošću od dva puta nedeljno od 1. dana. Grupi koja je tretirana kombinacijom, administrirani su kombinovani lek FTD/TPI i bevacizumab u istim dozama i istim rasporedom administriranja kao onima u grupi koja je tretirana sa pojedinačnim agensom.

[0045] Kao indeks antitumorskog efekta, izračunata je TV u svakoj grupi, a relativna zapremina tumora i relativna zapremina tumora (RTV) za dan 0 je dobijena jednačinom ispod i ucrtana. Hronološke promene RTV su upoređene između grupe bez tretmana (kontrola), grupe koja je tretirana kombinovanim lekom FTD/TP, grupom koja je tretirana bevacizumabom, i grupe koja je tretirana kombinacijom kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba. Pored navedenog, gubitak težine kao toksičnost je procenjena. Rezultati su prikazani u tabeli 2 i sl.1 do 4.

*: p<0.05 pomoću jednostranog Welch-ovog testa u poređenju sa grupom samo sa FTD-TPI.<#,##>: p<0.05, p<0.01 pomoću jednostranog Welch-ovog testa u poređenju sa grupom samo sa bevacizumabom.

a) : Relativna zapremina tumora (RTV) na 29. dan je izračunata kao odnos TV na 29. dan prema onoj dana 0 u skladu sa sledećom formulom:

b) : Stepen inhibicije rasta tumora (IR) 29. dana na osnovu RTV je izračunat u skladu sa sledećom formulom:

c) : BW promena (%; srednja vrednost) na 29. dan je izračunata u skladu sa sledećom formulom:

[0046] Zatim, na isti način izveden je test korišćenjem humane ćelijske linije kancera dojke (MC-2). Ovde, kombinovani lek FTD/TPI (smeša FTD i TPI pri molarnom odnosu 1 : 0.5) je pripremljena da bude 25 i50 mg/kg/dan kao doza FTD, a bevacizumab je pripremljen da bude 1.5 mg/kg/dan. Rezultati su prikazani u tabeli 3 i sl.5 do 6.

[Tabela 3]

**: p<0.01 pomoću studentovog t-testa u poređenju sa grupom samo sa FTD-TPI.<#,##>:p<0.05, p<0.01 pomoću studentovog t-testa u poređenju sa grupom samo sa bevacizumabom.

a) : Relativna zapremina tumora (RTV) 15. dana je izračunata kao odnos TV na 15. dan prema onoj na dan 0 u skladu sa sledećom formulom:

b) : Stepen inhibicije rasta tumora (IR) 15. dana na osnovu RTV je izračunat u skladu sa sledećom formulom:

c) : BW promena (%; srednja vrednost) 15. dana je izračunata u skladu sa sledećom formulom:

[0047] Kao što je prikazano u tabeli 2 do 3 i sl.1 do 6, značajno poboljšanje antitumorskog efekta je primećeno kad je kombinovani lek FTD/TPI bio 25 do 150 mg/kg/dan (što odgovara 11 do 70 mg/m<2>/dan kod ljudi) kao FTD, a bevacizumab je bio 0.20 do 5 mg/kg/dan (što odgovara 0.40 do 10 mg/kg/dan kod ljudi), a statistički značajan sinergistički efekat je dobijen kada je bevacizumab bio 0.55 do 5 mg/kg/dan (što odgovara 1.10 do 10 mg/kg/dan kod ljudi).

[0048] Bilo koja tretirana grupa pokazala je prihvatljiv stepen gubitka težine, i nisu pronađeni sporedni efekati izazvani administriranjem u kombinaciji. U testu korišćenjem KM20C, pronađeno je da je gubitak težine bio -4.9% u grupi koja je tretirana kombinovanim lekom FTD/TPI dok je pronađeno da je bio -2.6 do -3.7% u grupi sa kombinacijom kombinovanog leka FTD/TPI i 1.7 do 5 mg/kg/dan bevacizumaba grupe tretirane kombinacijom, i prema tome gubitam težine je smanjen. Takođe u testu korišćenjem MC-2, dobijeni su slični rezultati. Dok administriranje antitumorskih agenasa u kombinaciji obično poveća sporedne efekte kako se antitumorski efekat povećava, u predmetnom pronalasku, sporedni efekti se smanjuju dok se antitumorski efekat povećava, što je veoma iznenađujuć rezultat

[0049] Pored navedenog, proveren je efekat odlaganja rasta tumora uz istovremenu primenu kombinovanog leka FTD/TPI (Clin Cancer Res. 2000; 6 (2) : 701-8.; J Radiat Res.2007; 48 (3) : 187-95.; Invest New Drugs. 2008; 26(1): 1-5.; J Radiat Res.2011; 52 (5) : 646-54.). S obzirom na vremenski period tokom kojeg se zapremina tumora udvostručila od dana 0 (naime, RTV postaje 2), rezultati grupe tretirane kombinacijom su predviđeni iz grupe tretirane pojedinačnim agensom sa sl.5 i 6. "Dužina dana dok RTV zapravo nije dostigla 2" grupe tretirane pojedinačnim agensom sumirana je u tabeli 4. "Dužina dana dok RTV zapravo nije dostigla 2" je izračunata pod pretpostavkom da je RTV na dan merenja kada je RTV prvi put premašio 2 promene prema linearnoj funkciji od RTV na dan merenja neposredno pre dana.

[Tabela 4]

[0050] Tabela 5 sumira "očekivano dužina dana" za RTV grupe tretirane kombinacijom da dostigne 2, i "stvarno dužina dana" za RTV da dostugne 2.

[Tabela 5]

[0051] Konkretno, u grupi tretiranoj kombinacijom, gde je kombinovani lek FTD/TPI bio 50 mg/kg/dan i bevacizumab 1.5 mg/kg/dan, "stvarno dužina dana" da bi RTV dostigla 2 iznosilo je 7.33 dana i 7.71 dan u svakoj od grupa tretiranih pojedinačnim agensom. Shodno tome, pod pretpostavkom da dejstva i efekti kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba nisu antagonistički, "očekivano dužina dana" da bi RTV dostigla 2 u grupi tretiranoj kombinacijom je 15.05 dana, što je zbir vremenskim periodima. Međutim, "stvarno dužina dana" da bi RTV dostigla 2 je, iznenađujuće, 26.25 dana. Ovi rezultati pokazuju da je dejstvo pojačanja antitumorskog efekta bevacizumaba kombinovanim lekom FTD/TPI sinergističko.

Primer 2

[0052] Humana ćelijska linija kancera debelog creva (Co-3) je transplantirana na desni grudni koš BALB/cA Jcl-nu miša starog pet do šest nedelja. Merene su dužina (mm) i širina (mm) tumora nakon transplantacije tumora i izračunata je zapremina tumora (TV). Zatim je miš raspoređen u svaku grupu tako da je prosečna TV u svakoj grupi bila jednaka, i pretpostavljeno je da je dan kada je sprovedeno grupisanje (n = 3 do 7) dan 0.

[0053] Administrativna doza leka bila je 10 mL/kg, a kombinovani lek FTD/TPI (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) je pripremljen da bude 75, 150 mg/kg/dan kao doza FTD. Cetuksimab (ERBITUX injekcija, Merck Serono Co., Ltd.) je pripremljen da bude 1.5, 4.4 i 40 mg/kg/dan. Kombinovani lek FTD/TPI je oralno administriran od 1. do 14. dana svakog dana, a cetuksimab je administriran u trbušnu duplju tokom 2 nedelje učestalošću od dva puta nedeljno od 1. dana. Grupi koja je tretirana kombinacijom, kombinovani lek FTD/TPI i cetuksimab su administrirani u istim dozama i istim rasporedom administriranja kao što su oni u grupi koja je tretirana pojedinačnim agensom.

[0054] Kao indeks antitumorskog efekta, izračunat je TV 5, 8, 12. i 15. dana u svakoj grupi, a relativna zapremina tumora (RTV) za dan 0 je dobijena prema formuli iz primera 1 i ucrtana. Upoređene su hronološke promene RTV u grupi bez tretmana (kontrola), grupi koja je tretirana kombinovanim lekom FTD/TPI, i grupi koja je tretirana cetuksimabom i grupi koja je tretirana kombinacijom kombinovanog leka FTD/TPI i cetuksimaba. Pored toga, procenjen je gubitak težine kao toksičnost. Rezultati su prikazani u tabelama 6 do 7 i sl.7 do 10.

[Tabela 6]

<∗∗>: p<0.01 pomoću studentovog t-testa u poređenju sa grupom samo sa FTD·TPI.

<##>: p<0.01 pomoću studentovog t-testa u poređenju sa grupom samo sa cetuksimabom.

a) : Relativna zapremina tumora (RTV) 15. dana je izračunata kao odnos TV na 1.5 dan prema onoj na dan 0 u skladu sa sledećom formulom:

c) : BW promena (%; srednja vrednost) 15. dana je izračunata u skladu sa sledećom formulom: [Tabela 7]

*: p<0.05 pomoću jednostranog Welch-ovog testa u poređenju sa grupom samo sa FTD·TPI.<#>: p<0.05 pomoću-jednostranog Welch-ovog testa u poređenju sa grupom samo sa cetuksimabom.

a) : Relativna zapremina tumora (RTV) 15. dana je izračunata kao odnos TV na 15. dan prema onoj dana 0 u skladu sa sledećom formulom:

c) : BW promena (%; srednja vrednost) na 15. dan je izračunata u skladu sa sledećom formulom:

[0055] Zatim, na isti način izveden je test korišćenjem humane ćelijske linije kancera debelog creva (SW48). Ovde, cetuksimab je pripremljen sa bude 4.4, 20 i 40 mg/kg/dan. Rezultati su prikazani u tabelama 8 do 9 i sl.11 do 13.

[Tabela 8]

**: p<0.01 pomoću studentovog t testa u poređenju sa grupom samo sa FFD·TPI.<##>: p<0.01 pomoću studentovog t testa u poređenju sa grupom samo sa cetuksimabom. a) : Relativna zapremina tumora (RTV) 29. dana je izračunata kao odnos TV na 29. dan prema onoj na dan 0 u skladu sa sledećom formulom:

b) ; Stepen inhibicije rasta tumora (IR) 29. dana na osnovu RTV je izračunat u skladu sa sledećom formulom:

c) : BW promena (%; mean) 29. dana je izračunata u skladu sa sledećom formulom:

[Tabela 9]

**: p<0.01 pomoću studentovog t testa u poređenju sa grupom samo sa FTD·TPI.<##>: p<0.01 pomoću studentovog t testa u poređenju sa grupom samo sa cetuksimabom. a) : Relativna zapremina tumora (RTV) 29. dana je izračunata kao odnos TV na 29. dan prema onoj na dan 0 u skladu sa sledećom formulom:

b) : Stepen inhibicije rasta tumora (IR) 29. dana na osnovu RTV je izračunata u skladu sa sledećom formulom:

c) : BW promena (%; srednja vrednpst) 29. dana je izračunata u skladu sa sledećom formulom:

[0056] Kao što je prikazano u tabelama 6 do 9 i sl. 7 do 13, značajno poboljšanje antitumorskog efekta je primećeno kada je kombinovani lek FTD/TPI 75 do 150 mg/kg/dan (odgovara 35 do 70 mg/m<2>/dan kod ljudi) kao FTD, a cetuksimab je 1.5 do 40 mg/kg/dan (odgovara 15 do 400 mg/m<2>/dan kod ljudi) a statistički značajan sinergistički antitumorski efekat je dobijen kada je cetuksimab 4.4 do 40 mg/kg/dan (odgovara 44 do 400 mg/m<2>/dan kod ljudi).

[0057] Pored toga, bilo koja tretirana grupa je imala prihvatljiv stepen gubitka težine, i nije pronađeno povećanje neželjenog efekta od administriranja u kombinaciji. U testu koji je koristio Co-3, otkriveno je da je gubitak težine -13.2% (ili -18.6%) u grupi koja je tretirana sa 150 mg/kg/dan kombinovanog leka FTD/TPI, a gubitak težine je bio - 5.0% (ili -9.4 do -14.9%) u grupi koja je tretirana kombinacijom 150 mg/kg/dan kombinovanog leka FTD/TPI i 1.5 do 40 mg/kg/dan cetuksimaba, i samim tim gubitak težine se smanjio. Takođe u testu korišćenjem SW48, dobijeni su slični rezultati. Dok administriranje antitumorskih agenasa u kombinaciji obično povećava neželjene efekte kako se povećava antitumorski efekat, sa predmetnim pronalaskom, neželjeni efekti se smanjuju dok se antitumorski efekat povećava, što je veoma iznenađujući rezultat.

[0058] Pored toga, proveren je efekat odlaganja rasta tumora uz istovremenu primenu kombinovanog leka FTD/TPI (Clin Cancer Res. 2000; 6(2): 701-8.; J Radiat Res. 2007; 48(3): 187-95.; Invest New Drugs.2008; 26(1): 1-5.; J Radiat Res.2011; 52(5) : 646-54.). S obzirom na vremenski period tokom kojeg se zapremina tumora udvostručila od dana 0 (naime, RTV postaje 2), rezultati grupe tretirane kombinacijom su predviđeni iz grupe tretirane jednim sredstvom sa sl.

11 i 13. "Dužina dana dok RTV zapravo nije dostigla 2” grupe tretirane pojedinačnim agensom sumirano je u tabeli 10. "Dužina dana dok RTV zapravo nije dostigla 2” je izračunato pod pretpostavkom da je RTV na dan merenja kada je RTV prvo premašila 2 promene prema linearnoj funkciji od RTV na dan merenja neposredno pre dana.

[Tabela 10]

[0059] Tabela 11 sumira očekivano dužina dana da RTV dostigne 2, grupe tretirane kombinacijom, i stvarno dužina dana da RTV dostugne 2.

[Tabela 11]

[0060] U grupi tretiranoj kombinacijom gde je kombinovani lek FTD/TPI 150 mg/kg/dan a cetuksimab 4.4 mg/kg/dan, "stvarno dužina dana " kada je RTV dostigla 2 u svakoj od grupa tretiranih pojedinačnim agensom je bilo 3.62 dana i 4.32 dana. Shodno tome, "očekivano dužina dana" dok RTV nije dostigla 2 u grupi tretiranoj kombinacijom je bilo 7.94 dana, što je zbir vremenskih perioda pod pretpostavkom da dejstva i efekti kombinovanog leka FTD/TPI i bevacizumaba nisu antagonistički. Međutim, "stvarno dužina dana" dok RTV nije dostigla 2 iznosila je iznenađujuće 13.66 dana. Pored toga, "očekivana dužina dana" dok RTV nije dostigla 2 u grupi koja je tretirana kombinacijom gde je kombinovani lek FTD/TPI 150 mg/kg/dan a cetuksimab 20 mg/kg/dan, dobijena je na isti način sa sl.12, koja je bila 8.50 dana. "Stvarna dužina dana" dok RTV nije dostigla 2 iznosila je 20.70 dana. Ovi rezultati pokazuju da je dejstvo pojačanja antitumorskog efekta bevacizumaba kombinovanim lekom FTD/TPI sinergističko.

Primer 3

[0061] Humana ćelijska linija kancera debelog creva (Co-3) je trasnplantirana na desnu stranu grudnog koša BALB/cA Jcl-nu miša starog pet do šest nedelja. Merene su dužina (mm) i širina (mm) tumora nakon transplatacije tumora, i izračunata je zapremina tumora (TV). Zatim, miš je raspoređen u svaku grupu tako da je prosečna TV u svakoj grupi bila jednaka, i pretpostavljeno je da je dan kada je grupisanje (n = 6) primenjeno dan 0.

[0062] Administrirana doza leka je bila 10 mL/kg, a kombinovani lek FTD/TPI (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1 : 0.5) je pripremljen da bude 150 mg/kg/dan kao doza FTD. Panitumumab (Vectibix (registrovani zaštitni znak) injekcija, Amgen Inc.) je pripremljen da bude 0.30, 0.89, 2.7 i 8 mg/kg/dan. Kombinovani lek FTD/TPI je oralno administriran 1. do 14. dana svakog dana, a panitumumab je administriran u trbušnu duplju tokom dve nedelje učestalošću od dva puta nedeljno od 1. dana. Grupi koja je tretirana kombinacijom, kombinovani lek FTD/TPI i panitumumab su administrirani u istim dozama i istim rasporedom administriranja kao i kod grupe tretirane pojedinačnim agensom.

[0063] Kao indeks antitumorskog efekta, izračunata je TV 5, 8, 12. i 15. dana u svakoj grupi, a relativna zapremina tumora (RTV) za dan 0 je dobijena u skladu sa formulom iz primera 1 i ucrtana. Hronološke promene RTV su poređene kod grupe koja nije tretirana (kontrola), grupe tretirane kombinovanim lekom FTD/TPI, grupe tretirane panitumumabom i grupe tretirane kombinacijom kombinovanog leka FTD/TPI i panitumumaba. Dodatno, gubitak težine kao toksičnost je procenjena. Rezultati su prikazani u tabeli 12 i sl.14 do 17.

[Tabela 12]

**: p<0.01 pomoću jednostranog Welch-ovog testa u poređenju sa grupom samo sa FTD·TPI.<#,##>: p<0.05, p<0.01 pomoću jednostranog Welch-ovog testa u poređenju sa grupom samo sa panitumumabom.

a) : Relativna zapremina tumora (RTV) 29. dana je izračunata kao odnos TV na 29. dan prema onoj dana 0 u skladu sa sledećom formulom:

[0064] Kao što je prikazano u tabeli 12 i sl. 14 do 17, značajno poboljšanje antitumorskog efekta je primećeno kada je doza kombinovanog leka FTD/TPI bila 150 mg/kg/dan (odgovara 70 mg/m<2>/dan kod ljudi) kao FTD a panitumumab je bio 0.3 do 8 mg/kg/dan (odgovara 0.23 do 6 mg/kg/dan kod ljudi), a statistički značajan sinergistički anitumorski efekat je kada je panitumumab bio 0.89 do 8 mg/kg/dan (odgovara 0.67 do 6 mg/kg/dan kod ljudi).

[0065] Pored toga, bilo koja tretirana grupa je pokazala prihvatljiv stepen gubitka težine, a nije utvrđeno povećanje neželjenog efekta izazvanog kombinovanim administriranjem. Utvrđeno je da je gubitak težine -16.2% u grupi tretiranoj kombinovanim lekom FTD/TPI, a gubitak težine je bio 8.7 do 10.6% u grupi tretiranoj kombinacijom kombinovanog leka FTD/TPI i 0.89 do 8 mg/kg/dan panitumumaba, a samim tim i gubitak težine je smanjen. Dok administriranje antitumorskih agenasa u kombinaciji obično povećava neželjene efekte kako se povećava antitumorski efekat, ali sa ovim pronalaskom, neželjeni efekti se smanjuju dok se antitumorski efekat povećava, što je veoma iznenađujući rezultat

[0066] Iz gore navedenog, otkriveno je da kombinovani lek FTD/TPI značajno poboljšava antitumorski efekat bevacizumaba, cetuksimaba ili panitumumaba dok istovremeno suzbija izbijanje neželjenih efekata.

Claims

Patentni zahtevi

1. Kombinacija kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1 : 0.5, i anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela odabranog od bevacizumaba, cetuksimaba i panitumumaba za primenu u lečenje kancera, pri čemu je dnevna doza kombinovanog leka FTD/TPI u antitumorskom agensu na dan administriranja od 17 do 115% preporučene doze u slučaju pojedinačnog administriranja kombinovanog leka FTD/TPI, i

pri čemu je ciljni kancer digestivni kancer ili kancer dojke.

2. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu anti-VEGF antitelo je bevacizumab.

3. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu doza kombinovanog leka FTD/TPI je od 11 do 80 mg/m<2>/dan kao FTD, a doza bevacizumaba je od 1.10 do 10 mg/kg/dan.

4. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu anti-EGFR antitelo je cetuksimab.

5. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu doza kombinovanog leka FTD/TPI je od 11 do 80 mg/m<2>/dan kao FTD, a doza cetuksimaba je od 44 do 400 mg/m<2>/dan.

6. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu anti-EGFR antitelo je panitumumab.

7. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu doza kombinovanog leka FTD/TPI je od 11 do 80 mg/m<2>/dan kao FTD, a doza panitumumaba je od 0.67 do 6 mg/kg/dan.

8. Kombinacija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu je ciljni kancer kolorektalni kancer, kancer pankreasa, ili kancer želuca.

9. Kombinacija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je doza kombinovanog leka FTD/TPI od 35 do 70 mg/m<2>/dan kao FTD.

10. Kombinacija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je doza kombinovanog leka FTD/TPI 70 mg/m<2>/dan kao FTD.

11. Kombinacija kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1 : 0. 5, i anti-VEGF antitela ili anti-EGFR antitela odabranog od bevacizumaba, cetuksimaba i panitumumaba za primenu u lečenju kancera, pri čemu je dnevna doza kombinovanog leka FTD/TPI u antitumorskom agensu na dan administriranja od 11 do 80 mg/m<2>/dan kao FTD, i

(a) dnevna doza bevacizumaba na dan administzriranja je od 1.10 do 10 mg/kg/dan;

(b) dnevna doza cetuksimaba na dan administzriranja je od 44 do 400 mg/m<2>/dan, i (c) dnevna doza panitumumaba na dan administzriranja je od 0.67 do 6 mg/kg/dan; pri čemu je ciljni kancer digestivni kancer ili kancer dojke.

12. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je ciljni kancer kolorektalni kancer, kancer pankreasa, ili kancer želuca.

13. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 11 ili 12, pri čemu je doza kombinovanog leka FTD/TPI od 35 do 70 mg/m<2>/dan kao FTD.

14. Kombinacija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13, pri čemu je doza kombinovanog leka FTD/TPI 70 mg/m<2>/dan kao FTD.