RS64276B1

RS64276B1 - Hemostatski uređaj

Info

Publication number: RS64276B1
Application number: RS20230451A
Authority: RS
Inventors: John Benjamin Nichols
Original assignee: Selentus Science Ltd
Priority date: 2015-10-14
Filing date: 2016-10-13
Publication date: 2023-07-31
Also published as: EP3362110A1; EP3362110C0; WO2017064495A1; BR112018007612B1; GB2543307A; BR112018007612A2; KR20180084777A; JP2018534101A; ES2947823T3; GB201518182D0; CN108136080A; PL3362110T3; US20180303980A1; US20200316267A1; KR102742585B1; HUE062144T2; HRP20230572T1; US10653821B2; JP6854825B2; EP3362110B1

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na hemostatske uređaje, posebno hemostatske sunđere, postupke za pravljenje takvih sunđera i njihovu upotrebu.

Osnov pronalaska

[0002] Penasti sunđeri proizvedeni od materijala kao što su želatin ili kolagen se obično koriste za kontrolu krvarenja koje se javlja tokom operacije. Ovi proizvodi variraju u veličini, obično od 10 mm x 10 mm do 80 mm x 120 mm, sa debljinom koja obično varira od 2 mm do 10 mm. Napravljeni su od materijala podložnih bioresorpciji tako da mogu da se ostave in situ u, ili na, telu. Komercijalno dostupni proizvodi uključuju Surgifoam (Ethicon), Gelfoam (Pfizer), Ultrafoam (Bard-Davol) i GelitaSpon (Gelita).

[0003] Penasti sunđeri kontrolišu krvarenje tako što obezbeđuju poroznu matricu koja adsorbuje krv i obezbeđuje površinu koja podstiče zgrušavanje. Faktori zgrušavanja takođe mogu da budu koncentrovani, jer matrica sunđera upija tečnost. Ovi proizvodi su prilično efikasni i široko se koriste u hirurgiji. Mogu da se koriste suvi, ili navlaženi fiziološkim rastvorom, ili, da bi im se povećala efikasnost, mogu da se nakvase rastvorom koagulacionog enzima, trombina ili drugih koagulacionih agenasa.

[0004] Postoje određene vrste operacija kod kojih je poželjna veća adhezija proizvoda na tkivo ili organ kako bi se osiguralo da proizvod ostane na mestu. Hirurške procedure, kao što su otvorene resekcije jetre, gde se sunđer ne drži na mestu okolnim tkivom, predstavljaju jedan od takvih primera. Pored toga, kada se sunđer primenjuje na delimično suvu ranu ili ranu koja blago krvari, postoji mogućnost da je zgrušavanje krvi nedovoljno da bi se sunđer prilepio na ranu.

[0005] Da bi se rešila oba ova problema, razvijeni su proizvodi u kojima su trombin i fibrinogen osušeni na sunđeru. Kada se takvi proizvodi primene na ranu, agensi se rastvaraju, reaguju i formiraju lepljivi film. Film efikasno pričvršćuje proizvod na tkiva ili organe. Primer takvog proizvoda je Tachosil (Takeda). Drugi pristup predstavlja oblaganje proizvoda sintetičkim hemikalijama, kako bi se proizvod hemijski vezao za tkivo preko reaktivne grupe (npr. Hemopatch, Baxter). Međutim, glavni nedostatak takvih proizvoda je njihova cena. Na primer, ovi proizvodi mogu da koštaju između tri i petnaest puta više od cene običnih sunđera. Još jedan nedostatak je rizik od izlaganja pacijenta neidentifikovanim kontaminantima krvi, posebno u slučaju proizvoda sa trombinom i fibrinogenom poreklom iz krvi. US2013084323 otkriva hemostatske neporozne flastere, posebno lekovite penaste sunđere na bazi kolagena koji sadrže površine sa mnoštvom otvora i/ili proreza.

Suština pronalaska

[0006] Prema pronalasku obezbeđen je bioresorbabilni hemostatski sunđer od porozne pene za prianjanje na ranu, pri čemu sunđer ima površinu koja je u kontaktu sa tkivom podeljenu na mnoštvo blisko raspoređenih elemenata u kontaktu sa tkivom, pri čemu je sunđer proizveden od kolagena, skroba, želatina ili hijaluronske kiseline.

[0007] Iznenađujuće, podnosilac prijave je otkrio da hemostatski sunđeri prema pronalasku mogu značajno da poboljšaju adheziju za rane u poređenju sa konvencionalnim hemostatskim sunđerima. Štaviše, poboljšana adhezija može da se postigne bez potrebe za ugradnjom skupih koagulansa ili reaktivnih hemikalija. Takođe, podnosilac prijave je otkrio da hemostatski sunđeri prema pronalasku mogu lako da se zalepe za delimično suve rane ili rane koje blago krvare.

[0008] Bez želje za vezivanjem za neku određenu teoriju, veruje se da povećana adhezija sunđera za ranu može da bude posledica brojnih faktora. Na primer, podela površine koja je u kontaktu sa tkivom na diskretne elemente koji su u kontaktu sa tkivom može da poveća površinu sunđera u kontaktu sa ranom. Moguće je da konvencionalni sunđeri od pene ne prianjaju dobro na tkivo zbog slabog površinskog kontakta. Porozna priroda materijala može da znači da samo ograničena količina materijala stvarno dolazi u kontakt sa površinom rane, što dovodi do loše adhezije.

[0009] Alternativno, ili dodatno, elementi u kontaktu sa tkivom na površini koja je u kontaktu sa tkivom mogu da omoguće sunđeru da se lakše prilagodi topografiji rane, čime se povećava površinski kontakt sa ranom. Moguće je da konvencionalni sunđeri, koji imaju neprekidne površine, ne mogu da se prilagode rani na isti način.

[0010] Osim toga, prisustvo pojedinačnih elemenata u kontaktu sa tkivom koji mogu da se kreću nezavisno jedan od drugog, može da učini sunđer otpornijim na sile koje deluju na pomeranje sunđera. Podizanje jedne ivice, na primer, može da podigne deo elemenata u kontaktu sa tkivom sa površine rane, dok ostali ostaju u kontaktu sa ranom. Konvencionalni sunđer sa kontinuiranom površinom možda neće pružiti ovu prednost. Sila (kao što je sila smicanja) primenjena na jednoj ivici konvencionalnog sunđera može efikasnije da se prenese kroz sunđer i dovede do pomeranja. Elementi sunđera u kontaktu sa tkivom prema ovom pronalasku mogu da povećaju trenje između sunđera i površine rane i pruže otpor bočnom pomeranju sunđera.

[0011] Štaviše, kanali stvoreni između elemenata koji su u kontaktu sa tkivom mogu da omoguće eksudatu rane da ima brži pristup sunđeru, čime se ubrzava proces adhezije i, u zavisnosti od dimenzija kanala, potencijalno takođe stvara kapilarni efekat kroz sunđer.

[0012] Kao bioresorbabilna hemostatska porozna pena, sunđer prema pronalasku ima posebnu prednost u tome što sunđer može da se koristi na unutrašnjim ranama, na primer tokom operacije. Povećano prianjanje sunđera za tkivo rane je posebno korisno u takvoj primeni, jer sunđer tada može da se primeni na željenu površinu tkiva i da ostane na mestu bez potrebe za dodatnim sredstvima za prianjanje. Sunđer stoga može da se ostavi u telu pacijenta nakon operacije gde će se vremenom bioresorbovati, odnosno razgraditi i apsorbovati u telu, bez potrebe za mehaničkim uklanjanjem.

[0013] Bioresorbabilni hemostatski sunđer od porozne pene je poželjno za upotrebu na ranama, isključujući rane na koži i kožne čireve, a najpoželjnije je pogodan za upotrebu na unutrašnjim ranama.

[0014] Bioresorbabilni materijal je materijal koji telo može da razgradi i resorbuje i koji ne zahteva mehaničko uklanjanje.

[0015] U poželjnim primerima izvođenja, sunđer ima bazni deo koji je nepodeljen i sa kojeg se protežu elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom. Elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom stoga mogu da se posmatraju kao izbočine sa nepodeljenog baznog dela. Na primer, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom može da sadrži prvi kraj (ili bazni kraj) koji je povezan ili spojen sa nepodeljenim baznim delom, i drugi kraj (ili lice) koji nije povezan ili spojen sa baznim delom. Dakle, druga lica formiraju površinu sunđera u kontaktu sa tkivom. Drugim rečima, bazni deo može da obezbedi zajedničko telo sa koga se pruža svaki element u kontaktu sa tkivom. Bazni deo može da omogući efikasnu apsorpciju telesnih tečnosti. Površina koja dolazi u kontakt sa tkivom takođe može da se nazove površinom u kontaktu sa ranom.

[0016] Sunđer prema pronalasku može da ima bilo koji pogodan oblik, ali će najčešće biti kockast, sa dužinom i širinom koje su znatno veće od njegove debljine. Dakle, sunđer će obično biti kvadratnog ili pravougaonog oblika, sa dužinom i širinom od oko 1 cm do oko 30 cm ili više, češće između oko 2 cm i oko 10 cm, i debljinom od oko 2 mm do oko 20 mm, češće od oko 5 mm do oko 15 mm.

[0017] Sunđer prema pronalasku može da ima oblik kockastog bloka materijala koji je, barem pre upotrebe i apsorpcije tečnosti, prilično krut. U drugim primerima izvođenja, posebno onima u kojima je sunđer relativno tanak, sunđer može da ima oblik fleksibilnog lista ili jastučića.

[0018] Iako će sunđer najčešće biti kvadratnog ili pravougaonog oblika, mogući su i drugi oblici, npr. kružni ili šestougaoni. Sunđer takođe može da se isporuči u obliku velikog lista, iz kojeg mogu da se iseku komadi odgovarajuće veličine i oblika tako da odgovaraju potrebama određene procedure.

[0019] Bazni deo i površina sunđera koja dolazi u kontakt sa tkivom su poželjno oboje formirani od istog sunđerastog materijala. Dakle, sunđer može da sadrži jedinstvenu konstrukciju u kojoj su bazni deo i elementi u kontaktu sa tkivom formirani kao integralni. Pogodno, sunđer može lako da se proizvede, jer se u nekim primerima izvođenja elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom formiraju modifikacijom površine sunđera identičnog već postojećem, komercijalno dostupnom hemostatskom sunđeru, ili malim prilagođavanjem postupaka koji se koriste za proizvodnju takvih sunđera.

[0020] Svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom može da se pruža u suštinski okomitoj orijentaciji u odnosu na bazni deo. Slika 1, na primer, prikazuje primer izvođenja u kome se svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom pruža u suštinski okomitoj orijentaciji u odnosu na bazni deo.

[0021] Elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom će u mnogim slučajevima biti formirani samo na jednom glavnom licu sunđera, pri čemu je drugo lice nepodeljeno (i stoga ima površinu poput one kod konvencionalnog hemostatskog sunđera). U takvim slučajevima, kada je poželjno da postoji dobra adhezija između sunđera i tkiva, na tkivo može da se primeni podeljeno lice sunđera, ili može da se primeni nepodeljeno lice, ako je iz bilo kog razloga poželjna manja adhezija.

[0022] U drugim primerima izvođenja, međutim, oba glavna lica sunđera mogu da budu podeljena na elemente koji dolaze u kontakt sa tkivom, tako da oba lica sadrže izbočine i oba lica pokazuju poboljšanu adheziju za tkivo. Takvi primeri izvođenja mogu da budu posebno korisni kada je sunđer umetnut između dve površine tkiva i sunđer treba da prianja za obe, ili jednostavno zato što sa takvim primerima izvođenjima korisnik ne mora da bira koju površinu da primeni, čime se smanjuje rizik od pogrešne primene.

[0023] Kada je samo jedno lice sunđera podeljeno na elemente koji dolaze u kontakt sa tkivom, to lice, ili još češće suprotno lice sunđera, može da nosi vizuelnu indikaciju tako da korisnik može lako da razlikuje lica. Na primer, na površini može da bude odštampana slika ili alfanumerička oznaka korišćenjem odgovarajućeg bioresorbabilnog hromofora, na primer metilen plavog.

[0024] Elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom mogu da imaju brojne različite oblike. Na primer, elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom mogu da budu prstoliki ili stubasti. U drugim primerima izvođenja, elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom mogu da budu u obliku grebena ili nabora.

[0025] Poželjno je da je svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom određene veličine i oblika koji mu omogućava da se savije, povije, nagne ili presavije nezavisno od drugih elemenata u kontaktu sa tkivom. Na primer, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom može ima mogućnost odstupanja od orijentacije koja je suštinski okomita (tj. 90°) u odnosu na bazni deo. Svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom može da ima mogućnost variranja ugla svoje uzdužne ose u odnosu na bazni deo. Svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom može da ima mogućnost pomeranja tako da leži ravno na baznom delu, ili paralelno sa baznim delom (npr.0° u odnosu na bazni deo). Nezavisno savijanje, povijanje, naginjanje ili presavijanje svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude olakšano ako je svaki element u kontaktu sa tkivom prstolik ili stubast. Mnoštvo elemenata u kontaktu sa tkivom može tako da formira površinu nalik na četku na sunđeru.

[0026] Slika 1 prikazuje šematski dijagram primera izvođenja pronalaska koji ilustruje konkretne dimenzije na koje se ovde poziva. Ovo uključuje dubinu (ili debljinu ili visinu) sunđera, dubinu (ili visinu ili dužinu) elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom, širinu sunđera i dužinu sunđera.

[0027] U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od najmanje 0.1 mm. U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od najmanje 0.5 mm. U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od najmanje 1 mm. U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od najmanje 2 mm.

[0028] U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od 10 mm ili manje. U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od 8 mm ili manje. U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od 5 mm ili manje.

[0029] U nekim primerima izvođenja, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od 0.1 do 10 mm, 0.5 do 10 mm, 1 do 10 mm ili 2 do 10 mm. U nekim primerima izvođenja, svaka izbočina ima dubinu od 1 do 10 mm. U nekim primerima izvođenja svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima dubinu od 1 do 8 mm ili 1 do 5 mm.

[0030] Međutim, treba napomenuti da dubina elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom može da zavisi od dimenzija sunđera. Na primer, ako je dubina sunđera mala (tj. sunđer je tanak), duži elementi u kontaktu sa tkivom mogu da budu nepoželjni jer to može da utiče na strukturni integritet sunđera. U nekim okolnostima, duži elementi u kontaktu sa tkivom mogu da obezbede veću adheziju na ranu. Međutim, duži elementi u kontaktu sa tkivom, u odnosu na dubinu sunđera, mogu da ugroze hemostatsku efikasnost sunđera.

[0031] U nekim primerima izvođenja, dubina svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je 80% ili manje od dubine sunđera. U nekim primerima izvođenja, dubina svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je 60% ili manje od dubine sunđera. U nekim primerima izvođenja, dubina svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je 50% ili manje od dubine sunđera. U nekim primerima izvođenja, dubina svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je 35% ili manje od dubine sunđera.

[0032] Različiti oblici poprečnog preseka mogu da budu pogodni za elemente koji dolaze u kontakt sa tkivom. Na primer, oblik poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude u suštini pravougaoni ili trouglasti. Elementi u kontaktu sa tkivom mogu alternativno da imaju nepravilne oblike poprečnog preseka.

[0033] Drugi kraj (ili lice) svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je uglavnom suštinski ravan ili planaran. Ovaj oblik može lako da se dobije ako se izbočine formiraju rezanjem ili urezivanjem površine sunđera (videti dole u tekstu).

[0034] U posebno poželjnim primerima izvođenja, površina poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je 50 mm<2>ili manje, 25 mm<2>ili manje, 10 mm<2>ili manje, ili 5 mm<2>ili manje. Površina poprečnog preseka je poželjno manja od 10 mm<2>.

[0035] Površina poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude veća ili jednaka 0.05 mm<2>, veća ili jednaka 0.1 mm<2>, veća ili jednaka 0.5 mm<2>, ili veća ili jednaka 1 mm<2>.

[0036] Površina poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude između 0.05 mm<2>i 25 mm<2>. Poželjno, površina poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je 0.25 mm<2>do 5 mm<2>.

[0037] U poželjnim primerima izvođenja, površina poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom je suštinski ujednačena, tj. površina poprečnog preseka je konzistentna po celoj dubini elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom. Međutim, u nekim primerima izvođenja, izbočine možda nemaju suštinski ujednačen poprečni presek. Površina poprečnog preseka se generalno odnosi na oblast drugog kraja (ili lica) elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom.

[0038] Maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude 20 mm ili manje, 10 mm ili manje, ili 6 mm ili manje. Maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude 0.2 mm ili više, 0.5 mm ili više ili 1 mm ili više. Na primer, maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude 0.2 do 20 mm, ili 0.5 do 10 mm. Ako element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima ujednačen pravougaoni poprečni presek, na primer, maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka bi bila linearna dimenzija između suprotnih temena. Ako element koji je u kontaktu sa tkivom nema suštinski ujednačen poprečni presek (npr. širi je na jednom kraju nego na drugom), maksimalna dimenzija poprečnog preseka bi bila deo duž dubine elementa koji je u kontaktu sa tkivom koji ima najveću linearnu dimenziju (npr. na najširem delu izbočine).

[0039] Iako manji elementi u kontaktu sa tkivom (npr. elementi u kontaktu sa tkivom sa manjom površinom poprečnog preseka) mogu dovesti do jače adhezije u nekim okolnostima, može da postoji ograničenje koliko mali elementi koji su u kontaktu sa tkivom mogu da budu. Na primer, veličina elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude ograničena veličinom pora sunđera. Vrlo male elemente koji dolaze u kontakt sa tkivom može da bude teško napraviti u nekim vrstama penastih materijala.

[0040] Savijanje, povijanje, naginjanje ili presavijanje elemenata koji su u kontaktu sa tkivom nezavisno od drugih elemenata koji su u kontaktu sa tkivom može da bude otežano ako je, na primer, površina poprečnog preseka (npr. maksimalna površina poprečnog preseka) ili maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka velika u odnosu na dubinu elementa koji je u kontaktu sa tkivom. Na primer, plitki elementi koji su u kontaktu sa tkivom sa velikom maksimalnom površinom poprečnog preseka ili velikim linearnim dimenzijama poprečnog preseka možda neće moći da se savijaju nezavisno od drugih elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom. Shodno tome, u većini primera izvođenja, maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom nije više od deset puta veća od dubine elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom. U poželjnijim primerima izvođenja, maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom nije više od pet puta veća od dubine elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom. U još poželjnijim primerima izvođenja, dubina svake izbočine može da bude veća od, ili jednaka njenoj maksimalnoj linearnoj dimenziji poprečnog preseka. Maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom može da bude najmanje pet puta manja od dubine elementa koji je u kontaktu sa tkivom ili najmanje deset puta manja od dubine elementa koji je u kontaktu sa tkivom.

[0041] Poželjno, linearna dimenzija poprečnog preseka na baznom kraju (ili prvom kraju) svakog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom nije suštinski veća od linearne dimenzije poprečnog preseka na licu (ili drugom kraju). Na primer, poželjno je da izbočine nisu u suštini u obliku kupole, konusa, piramide ili jastuka. Takvi oblici mogu da otežaju savijanje izbočina nezavisno od drugih izbočina. Uopšteno, poželjno je da linearna dimenzija poprečnog preseka na bazi svake izbočine nije više od dva puta, ili manje, veća od linearne dimenzije poprečnog preseka na licu.

[0042] Broj i/ili veličina elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom mogu da variraju kako bi se podesila adhezivna sposobnost sunđera. Na primer, podela površine koja je u kontaktu sa tkivom na veliki broj elemenata u kontaktu sa tkivom, svaki sa malom površinom poprečnog preseka (kao što je prikazano u primerima izvođenja slika, 1, 2 i 3) može da dovede do veoma jakog prianjanja. Kao opšte pravilo, poboljšana adhezija je poželjna. Međutim, različite hirurške situacije mogu da zahtevaju različite sposobnosti prianjanja. Za neke primene može da bude poželjno da se koristi sunđer sa slabijim sposobnostima prianjanja. Ovo može da bude slučaj ako postoji potreba da se sunđer ukloni sa rane nakon ograničenog vremenskog perioda. Ako je adhezija prejaka, može da oteža uklanjanje sunđera, što može da dovede do oštećenja tkiva. Podela površine koja dolazi u kontakt sa tkivom na samo mali broj elemenata koji su u kontaktu sa tkivom sa većim površinama poprečnog preseka može da dovede do blagog poboljšanja adhezije u poređenju sa konvencionalnim hemostatskim sunđerima, ali on i dalje može lako da se ukloni. Stručnjak može da izabere određenu veličinu, oblik i raspored elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom, takve da rezultuju željenim nivoom adhezije, upoređivanjem sa kontinuiranim hemostatskim sunđerom sa nemodifikovanom površinom. Pogodan postupak za testiranje različitih veličina, oblika i rasporeda elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom opisan je u primerima. Primer 4, na primer, opisuje in vitro postupak koji bi mogao da se koristi za lako testiranje permutacija elemenata u kontaktu sa tkivom, i koji omogućava optimizaciju adhezije.

[0043] U nekim primerima izvođenja, elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom formiraju niz. Na primer, elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom mogu da budu u uređenom rasporedu kao što su posebne kolone i/ili redovi. Svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom koji sačinjava površinu koja dolazi u kontakt sa tkivom može da ima suštinski isti oblik poprečnog preseka, i/ili svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom može da ima suštinski istu površinu poprečnog preseka.

[0044] Elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom su međusobno blisko raspoređeni. Pod blisko raspoređenim podrazumeva se da su elementi koji su u kontaktu sa tkivom raspoređeni tako da je svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom unutar najmanje 5 mm od drugog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom. Poželjno, svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom je unutar 1 mm od drugog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom, najpoželjnije unutar 0.5 mm od drugog elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom.

[0045] Elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom se poželjno formiraju sečenjem postojećeg bioresorbabilnog hemostatskog sunđera. Razmak između elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom je tada uopšteno određen širinom sredstva za sečenje. Širina sredstva za sečenje je poželjno između 0.05 mm i 0.5 mm.

[0046] Površina koja dolazi u kontakt sa tkivom može da se podeli tako da postoje najmanje 4 elementa u kontaktu sa tkivom na 100 mm<2>površine u kontaktu sa tkivom, poželjno najmanje 10 elemenata u kontaktu sa tkivom na 100 mm<2>površine koja dolazi u kontakt sa tkivom, i najpoželjnije najmanje 25 elemenata koji su u kontaktu sa tkivom na 100 mm<2>površine koja dolazi u kontakt sa tkivom.

[0047] Sunđer može da ima različite dimenzije, koje mogu da zavise od njegove predviđene primene. Obično je dužina sunđera oko 150 mm ili manje. Obično je širina sunđera oko 50 mm ili manje. Sunđer može da ima dužinu od 10 mm ili više i/ili širinu od 10 mm ili više. Na primer, dužina može da bude od 10 do 150 mm. Širina može da bude od 10 do 50 mm. Obično je dubina (ili debljina) sunđera oko 10 mm ili manje. Dubina sunđera može da bude od 0.2 do 10 mm.

[0048] Sunđer je pena sa otvorenim ćelijama. Tako može da obezbedi poroznu matricu pogodnu za apsorpciju i/ili adsorpciju telesnih tečnosti, kao što je krv ili eksudat iz rane. Materijali za sunđer su želatin, kolagen, skrob i hijaluronska kiselina. Komercijalno dostupni materijali za sunđer pogodni za upotrebu u pronalasku uključuju, na primer, Surgifoam (Ethicon), Gelfoam (Pfizer), Ultrafoam (Bard-Davol) i GelitaSpon (Gelita). Penasti sunđeri prema pronalasku se razlikuju od hemostata na bazi vlakana ili tkanine koji koriste tkana ili netkana vlakna (npr. hemostati nalik filcu). Poželjno je sunđer od želatina ili kolagena.

[0049] Penasti sunđeri se tipično proizvode penušanjem rastvora koji sadrži materijal koji formira sunđer (npr. želatin), a zatim sušenjem pene. Sušenje može da se postigne pečenjem ili liofilizacijom. Želatin, na primer, može da bude umrežen kako bi se sprečilo da se prebrzo rastvori u krvi (jer je želatin rastvorljiv na temperaturama iznad 30°C). Umrežavanje može da se postigne hemijskim sredstvom za umrežavanje kao što je formaldehid, glutaraldehid i karbodiimidi, ili tretiranjem sunđera suvom toplotom (npr.100-160°C tokom nekoliko sati).

[0050] Pogodna veličina pora se može izabrati u zavisnosti od predviđene uloge sunđera, na primer tipa tkiva sa kojim sunđer treba da se dovede u kontakt ili tipa telesne tečnosti koju sunđer treba da apsorbuje. Obično sunđer ima pore prečnika 3 mm ili manje. Na primer, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 65% pora može da ima prečnik između 1 i 1500 µm ili između 5 i 1000 µm, poželjnije između 5 i 750 µm.

[0051] Poželjno, hemostatski sunđer je sterilan. Sunđer može da se steriliše zagrevanjem. Pre upotrebe, sunđer može da se čuva u ambalaži, kao što je hermetički zatvorena ambalaža, kako bi se održala sterilnost.

[0052] Poželjno je da se hemostatski sunđer proizvodi pravljenjem serije rezova na površini inače konvencionalnog sunđera. Na primer, sečivo (širine, na primer, 0.1 mm do 0.3 mm) može da se koristi za sečenje ili zarezivanje površine sunđera i podelu površine sunđera na više blisko raspoređenih elemenata u kontaktu sa tkivom.

[0053] Dakle, osim rezova napravljenih na površini sunđera, sunđer je u suštini isti kao konvencionalni hemostatski sunđer i za njega bi se očekivalo da ima slična fizička svojstva, osim iznenađujuće povećanog prianjanja modifikovanog sunđera na površinu rane. Na primer, u kontaktu sa tečnošću konvencionalni želatinski hemostatski sunđer blago smanjuje zapreminu pre nego što naknadno povrati suštinski svu svoju prvobitnu zapreminu apsorpcijom tečnosti. Utvrđeno je da se želatinski sunđer modifikovan prema pronalasku ponaša na sličan način.

[0054] U nekim primerima izvođenja, periodični paralelni i pravi rezovi mogu da se naprave i po širini površine sunđera i po dužini površine sunđera. Ovo može da stvori niz elemenata u kontaktu sa tkivom na površini sunđera, od kojih svaki ima suštinski isti oblik poprečnog preseka i površinu poprečnog preseka. Promena položaja sečenja će omogućiti da broj, površina poprečnog preseka i oblik elemenata koji su u kontaktu sa tkivom budu različiti.

[0055] Takođe je predviđeno da se površina sunđera može podeliti na elemente koji dolaze u kontakt sa tkivom korišćenjem gotovih alata za sečenje ili utiskivanje (kao što je alat prikazan na slici 18) tako da se svi rezovi mogu napraviti istovremeno. Alternativne tehnologije sečenja koje mogu da se primene uključuju rotirajuća sečiva ili lasere.

[0056] Shodno tome, prema pronalasku, obezbeđen je postupak koji obuhvata sečenje ili urezivanje površine bioresorbabilnog hemostatskog sunđera od porozne pene proizvedene od kolagena, skroba, želatina ili hijaluronske kiseline, da bi se formirao hemostatski sunđer od porozne pene prema pronalasku koji obuhvata površinu u kontaktu sa tkivom podeljenu na mnoštvo blisko raspoređenih elemenata u kontaktu sa tkivom.

[0057] Površina koja je u kontaktu sa tkivom takođe može da bude podeljena na tesno zbijene elemente koji su u kontaktu sa tkivom postupkom livenja tokom proizvodnje sunđera.

[0058] Otkriven je, ali se za njega ne traži zaštita, postupak za kontrolu krvarenja ili podsticanje zgrušavanja krvi, koji obuhvata primenu hemostatskog sunđera prema pronalasku na ranu.

[0059] Hemostatski sunđer prema pronalasku je za upotrebu u kontroli krvarenja.

[0060] Otkriven je, ali se za njega ne traži zaštita, sunđer prema pronalasku za proizvodnju leka za upotrebu u kontroli krvarenja ili podsticanju zgrušavanja krvi.

[0061] U nekim primerima izvođenja, agensi koji pomažu prianjanju sunđera na mesto rane mogu da se dodaju, ili imobilizuju na, sunđeru. Agens može da bude hemostatski agens. Na primer, takvi agensi mogu da budu imobilisani na površini sunđera koja dolazi u kontakt sa tkivom. Takvi agensi mogu da budu adherirani na sunđer nekovalentnom imobilizacijom (kao što je sušenje) ili kovalentnom imobilizacijom agenasa na sunđer.

[0062] U nekim primerima izvođenja, hemostatski agensi mogu da sadrže koagulanse ili faktore zgrušavanja kao što su trombin i/ili fibrinogen. Alternativno, agensi mogu da sadrže reaktivne grupe, koje omogućavaju formiranje hemijskih veza sa tkivom pri kontaktu. Na primer, Hemopatch (Baxter) uključuje NHS-PEG grupe koje omogućavaju vezivanje za tkivo.

[0063] U nekim primerima izvođenja, hemostatski agensi mogu da sadrže nosače sa mnoštvom peptida koji se vezuju za fibrinogen imobilizovanih na svaki nosač. Primeri takvih agenasa su opisani u WO2005/035002; WO2007/015107; WO2008/065388; WO2012/104638; WO 2013/114132; i WO2015/104544.

[0064] WO 2012/104638 opisuje kako takvi hemostatski agensi mogu da se imobilizuju na želatinu. U jednom primeru izvođenja, peptid koji vezuje fibrinogen može da sadrži sekvencu G(P,H)RX, pri čemu P,H znači da su na toj poziciji prisutni ili prolin ili histidin, a X se odnosi na bilo koju aminokiselinu. Nosač može da bude rastvorljiv ili nerastvorljiv, ali je poželjno rastvorljiv. Sekvenca može da bude prisutna na amino-terminalnom kraju peptida koji vezuje fibrinogen, npr. NH2-G(P,H)RX-. Peptid koji vezuje fibrinogen može da bude dužine 4-50 aminokiselina, poželjno 4-10 aminokiselina. Peptid koji vezuje fibrinogen može da bude razmaknut od nosača pomoću spejsera, koji može da bude peptidni spejser, ili nepeptidni spejser kao što je polietilen glikol. Poželjno, agens formira biogel kada je u kontaktu sa fibrinogenom. Svaki molekul fibrinogena može da veže najmanje dva peptida koji vezuju fibrinogen, što rezultuje formiranjem biogela u kome su molekuli fibrinogena međusobno povezani preko nosača nekovalentnim vezama između molekula fibrinogena i peptida koji vezuju fibrinogen. Nosač može da bude albuminski nosač.

[0065] U nekim primerima izvođenja, agens može da bude peptidni konjugat kao što je peptidni dendrimer. Dendrimer može da sadrži razgranato jezgro i mnoštvo peptida koji vezuju fibrinogen odvojeno kovalentno vezanih za razgranato jezgro. Razgranato jezgro može da sadrži jednu ili više multifunkcionalnih aminokiselina (npr. tri- ili tetra-funkcionalne aminokiseline). Svaka multifunkcionalna aminokiselina, ili veći broj multifunkcionalnih aminokiselina, može da ima jedan ili više peptida koji vezuju fibrinogen kovalentno vezanih za nju.

[0066] Primeri pogodnih konjugata i dendrimera su opisani u WO2015/104544. Na primer, peptidni dendrimer može da sadrži sledeću opštu formulu:

u kojoj:

FBP je peptid koji vezuje fibrinogen;

-(linker)- je opcioni linker, poželjno nepeptidni linker;

X je tro-funkcionalni aminokiselinski ostatak, poželjno lizin, ornitin, ili arginin;

Y je -FBP, ili -NH2;

Z je -(linker)-FBP gde Y je -FBP, ili -[-Xn-(linker)-FBP]a-(linker)-FBP gde Y je - NH2;

gde:

Xnje tro-funkcionalni aminokiselinski ostatak, poželjno lizin, L-ornitin, ili arginin; i a je 1-10, poželjno 1-3.

[0067] Na primer, kada Y predstavlja NH2, Z je -[-Xn-(linker)-FBP]a-(linker)-FBP, struktura dendrimera je sledeća:

gde je a 1:

ili, gde je a 2:

ili, gde je a 3:

[0068] Alternativno, Z je -[-Xn-(linker)-FBP]a-(linker)-FBP gde Y predstavlja -FBP;

pri čemu:

Xntro-funkcionalni aminokiselinski ostatak, poželjno lizin, L-ornitin, ili arginin; i a je 1-10, poželjno 1-3.

[0069] Na primer, kada je Y -FBP, Z je -[-Xn-(linker)-FBP]a-(linker)-FBP i a je 1, struktura dendrimera je sledeća:

Opis specifičnih primera izvođenja pronalaska

[0070] Primeri izvođenja pronalaska će sada biti opisani, kao primer, pozivajući se na prateće crteže, na kojima:

Slika 1 je šematski prikaz (pogled odozgo (levo) i bočni pogled (desno)) hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slika 2 je šematski prikaz (pogled odozgo (levo) i bočni pogled (desno)) hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slika 3 je šematski prikaz (pogled odozgo) hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slika 4 je šematski prikaz (pogled odozgo (levo) i bočni pogled (desno)) hemostatskog sunđera u skladu sa manje poželjnim primerom izvođenja pronalaska.

Slike 5a do 5d prikazuju SEM slike hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slike 6a do 6d prikazuju SEM slike hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slika 7 prikazuje SEM sliku komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (GelitaSpon, Gelita);

Slike 8a i 8b prikazuju in vivo adhezivna svojstva hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slike 9a i 9b prikazuju in vivo adhezivna svojstva komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (GelitaSpon, Gelita);

Slika 10 pokazuje in vivo adhezivna svojstva komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (Tachosil, Taekeda);

Slika 11 prikazuje in vitro adhezivna svojstva komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (Gelita);

Slika 12 prikazuje in vitro adhezivna svojstva hemostatskog sunđera prema manje poželjnom primeru izvođenja pronalaska;

Slika 13 prikazuje in vitro adhezivna svojstva hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slika 14 prikazuje in vitro adhezivna svojstva hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska;

Slike 15a i 15b prikazuju poređenje između adhezivnih svojstava hemostatskog sunđera prema pronalasku (Slika 15b) i komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (Slika 15a) (GelFoam);

Slike 16a i 16b prikazuju poređenje između adhezivnih svojstava hemostatskog sunđera prema pronalasku (Slika 16b) i komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (Slika 16a) (SpongoStan Standard);

Slike 17a i 17b prikazuju poređenje između adhezivnih svojstava hemostatskog sunđera prema pronalasku (Slika 17b) i komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (Slika 17a) (KolSpon);

Slike 18a i 18b prikazuju poređenje između adhezivnih svojstava hemostatskog sunđera prema pronalasku (Slika 18b) i komercijalno dostupnog hemostatskog sunđera (Slika 18a) (UltraFoam);

Slika 19 prikazuje alat za sečenje (pogled odozgo) koji može da se koristi za proizvodnju hemostatskog sunđera prema jednom primeru izvođenja pronalaska kao što je prikazano na slikama 1 i 2;

Slika 20 prikazuje fotografiju hemostatskog sunđera prema pronalasku gde su elementi koji dolaze u kontakt sa tkivom formirani korišćenjem automatizovanog robotskog sečiva; i

Slika 21 prikazuje adhezivna svojstva hemostatskog sunđera sa slike 20.

[0071] Hemostatski želatinski penasti sunđer 1, kao što je prikazano na slici 1, ima površinu 3 koja je u kontaktu sa tkivom. Površina koja dolazi u kontakt sa tkivom podeljena je na niz prstolikih ili stubastih elemenata 5 u kontaktu sa tkivom. Elementi u kontaktu sa tkivom se pružaju u suštinski upravnoj orijentaciji od baznog dela 7 i svaki ima pravougaoni poprečni presek. Svaki element 5 koji dolazi u kontakt sa tkivom ima prvi kraj (ili bazni kraj) 9 koji je pričvršćen za bazni deo, i drugi kraj (ili lice) 11, koji je najudaljeniji od baznog dela.

[0072] Slika 1 pokazuje dužinu sunđera (L), širinu sunđera (W), dubinu sunđera (Ds) i dubinu elemenata (Dp) koji dolaze u kontakt sa tkivom. Dubina sunđera se takođe može nazvati visinom ili debljinom sunđera, a dubina elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom takođe se može nazvati visinom (ili dužinom) elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom.

[0073] Sunđer 1 se proizvodi pravljenjem serije periodičnih rezova na površini želatinskog penastog sunđera pomoću žileta. Niz rezova se pravi po dužini, a zatim sledi niz rezova po širini, pri čemu se rezovi protežu delimično kroz sunđer.

[0074] Prilikom upotrebe, sunđer 1 se primenjuje na ranu tako da su elementi 5 u kontaktu sa tkivom površine 3 u kontaktu sa tkivom u kontaktu sa ranom.

[0075] Hemostatski želatinski sunđer kao što je prikazano na slici 2, u suštini je isti kao hemostatski sunđer sa slike 1, osim činjenice da su rezovi manje duboki, tako da su elementi 5 koji su u kontaktu sa tkivom kraći. Karakteristike slične onima na slici 1 označene su analognim referentnim brojevima.

[0076] Slika 19 prikazuje šematski prikaz odozgo alata 21 za sečenje koji bi mogao da se koristi za proizvodnju hemostatskog sunđera kao što je prikazano na slikama 1 i 2. Alat ima niz sečiva 13, raspoređenih po dužini i širini, čime se definiše niz suštinski pravougaonih šupljina 15. Alat može da se umetne u površinu sunđera, tako da se napravi veći broj istovremenih rezova i kreiraju izbočine unapred određene površine poprečnog preseka.

[0077] Hemostatski želatinski sunđer kao što je prikazano na slici 3, sličan je hemostatskim sunđerima sa slika 1 i 2. Slične karakteristike su označene analognim referentnim brojevima. Međutim, dodatni dijagonalni rezovi su napravljeni kroz svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom da bi se stvorilo četiri puta više elemenata u kontaktu sa tkivom, pri čemu svaki element koji dolazi u kontakt sa tkivom ima trouglasti poprečni presek sa površinom od približno jedne četvrtine površine elemenata koji su u kontaktu sa tkivom sa slika 1 i 2.

[0078] Hemostatski sunđer kao što je prikazano na slici 4 ima samo četiri elementa u kontaktu sa tkivom, svaki sa značajno većom površinom poprečnog preseka od sunđera sa slika 1, 2 i 3. Elementi u kontaktu sa tkivom su formirani pravljenjem jednog reza po širini i jednog reza po dužini. Slične karakteristike kao na slikama 1, 2 i 4 su označene analognim referentnim brojevima.

Primer 1 – Priprema površinski modifikovanih želatinskih penastih sunđera

[0079] Uzorak A: Sunđer opšteg oblika prikazanog na slici 1 pripremljen je na sledeći način. Serija rezova je napravljena na površini sunđera od želatinske pene (GelitaSpon, Gelita) korišćenjem oštrog žileta (0.1 mm do 0.3 mm širine) da bi se na površini stvorili stubasti ili prstoliki elementi koji su u kontaktu sa tkivom. Rezovi su rađeni po dužini na razmacima od 0.5 mm do 2 mm i do dubine od oko 5-8 mm, a takođe je napravljen niz rezova po širini na razmacima od 0.5 mm do 2 mm na dubini od 5-8 mm. Rezultat je bio stvaranje elemenata u kontaktu sa tkivom sa suštinski pravougaonim poprečnim presecima, od kojih svaki ima kraj ka licu površine od 0.25 mm<2>do 4 mm<2>. Svaki sunđer je imao dužinu od oko 30 mm, širinu oko 20 mm i debljinu od oko 10 mm.

[0080] Uzorak B: Sunđer opšteg oblika prikazanog na slici 2 je pripremljen na sledeći način. Serija rezova je napravljena na površini sunđera od želatinske pene (GelitaSpon, Gelita) korišćenjem oštrog žileta (0.1 mm do 0.3 mm širine) da bi se na površini stvorili stubasti ili prstoliki elementi koji su u kontaktu sa tkivom. Rezovi su napravljeni po dužini na razmacima od 0.5 mm do 2 mm i do dubine od oko 1-2 mm, a takođe je napravljen niz rezova po širini na razmacima od 0.5 mm do 2 mm, takođe do dubine od oko 1-2 mm. Rezultat je bio stvaranje elemenata u kontaktu sa tkivom sa suštinski pravougaonim poprečnim presecima, od kojih svaki ima kraj ka licu površine od 0.25 mm<2>do 4 mm<2>. Svaki sunđer je imao dužinu od oko 30 mm, širinu oko 20 mm i debljinu od oko 10 mm.

[0081] Uzorak C: Sunđer opšteg oblika kao što je prikazano na slici 3 je pripremljen na sledeći način. Serija rezova je napravljena na površini sunđera od želatinske pene (GelitaSpon, Gelita) korišćenjem oštrog žileta (0.1 mm do 0.3 mm širine) da bi se na površini stvorili stubasti ili prstoliki elementi koji su u kontaktu sa tkivom. Rezovi su rađeni po dužini na razmacima od 0.5 mm do 2 mm i do dubine od oko 5-8 mm, a takođe je napravljen niz po širini na razmacima od 0.5 mm do 2 mm, takođe do dubine od 5-8 mm. Dodatni rezovi su napravljeni dijagonalno kroz svaki element koji je u kontaktu sa tkivom do dubine od 5-8 mm da bi se formirao sunđer sa elementima koji su u kontaktu sa tkivom koji imaju uglavnom trouglaste poprečne preseke i površine poprečnog preseka od približno jedne četvrtine onih u uzorcima A i B. Svaki sunđer je imao dužinu od oko 30 mm, širinu oko 20 mm i dubinu od oko 10 mm.

[0082] Uzorak D je bio kontrolni sunđer. Nisu napravljeni rezovi na površini GelitaSpon (Gelita) sunđera. Svaki sunđer je imao dužinu od oko 30 mm, širinu oko 20 mm i dubinu od oko 10 mm.

[0083] Uzorak E: Sunđer opšteg oblika prikazanog na slici 4 je pripremljen na sledeći način. Jedan rez je napravljen po dužini do dubine od oko 5-8 mm i jedan rez je napravljen po širini, takođe do dubine od oko 5-8 mm, da bi se stvorila četiri elementa u kontaktu sa tkivom, od kojih svaki ima kraj ka licu površine oko 150 mm<2>. Svaki sunđer je imao dužinu od oko 30 mm, širinu oko 20 mm i dubinu od oko 10 mm.

[0084] Uzorak F: Sunđer je pripremljen korišćenjem automatizovanog robotskog sečiva za pravljenje rezova po dužini i širini na razmacima od 1.5 mm. Rezovi su imali dubinu od 3 mm. Korišćenjem automatizovanog robotskog sečiva, postupak je mnogo brži i površina jednog sunđera veličine 5 x 8 cm može da se promeni za otprilike 10 sekundi.

Primer 2 – Slike površinski modifikovanih želatinskih penastih sunđera dobijene skenirajućom elektronskom mikroskopijom

[0085] Slike površine nekih od uzoraka dobijene skenirajućim elektronskim mikroskopom (SEM) snimljene su korišćenjem JEOL 6060LV skenirajućeg elektronskog mikroskopa sa promenljivim pritiskom sa Leica EM SD005 raspršivačem.

[0086] Slike 5a, 5b i 5c prikazuju SEM slike uzorka A (pogled odozgo) pri različitim uvećanjima. Lice elementa koji dolazi u kontakt sa tkivom na slici 5b ima površinu od približno 1.5 mm<2>.

[0087] Slika 5d prikazuje SEM sliku (uvećanje x13) uzorka A (bočni pogled) koja prikazuje elemente u kontaktu sa tkivom dubine od oko 8 mm.

[0088] Slike 6a, 6b i 6c prikazuju SEM slike uzorka B (pogled odozgo) pri različitim uvećanjima.

[0089] Slika 6d prikazuje SEM sliku (uvećanje x14) uzorka B (bočni pogled) koja prikazuje elemente u kontaktu sa tkivom dubine od oko 2 mm.

[0090] Slika 7 prikazuje SEM sliku (uvećanje x13) uzorka D (pogled odozgo).

Primer 3 - Ispitivanje adhezije površinski modifikovanih želatinskih sunđera u hirurškoj proceduri

[0091] Zečevi (novozelandski beli mužjaci težine približno 3 kg) su pripremljeni i anestezirani korišćenjem standardnih procedura, a jetra je otkrivena. U režnjevima jetre napravljeni su biopsijski otvori (prečnika 5 mm i dubine 4-5 mm), a uzorci B i D (kontrolni) su stavljeni na ranu i komprimovani 1 minut gazom. Biopsijske rane koje blago krvare su odabrane tako da sunđeri ne budu potpuno natopljeni krvlju kada se stave na ranu. Posle tri minuta sunđer je podignut na jednom uglu forcepsom. Dalje je testirana i kontrola:

Tachosil (Takeda), kolagenski sunđer sa imobilisanim trombinom i fibrinogenom. Svaki tretman je ponovljen tri puta i zapažanja su bila konzistentna.

Rezultati

Primer 4 – Test adhezije in vitro

4.1 Eksperiment 1

Postupak:

[0093] Biopsijski otvor prečnika 1 cm i dubine 5 mm je napravljen u jetri jagnjeta (Marks & Spencer, UK). Na otvor je nanet rastvor humane plazme (0.1 ml, A1174 EXP-2016-10, Alpha Labs). Svi materijali su zagrejani na 37°C pre eksperimenta. Površinski modifikovani želatinski sunđeri (Gelita, Gelita Standard, serija T01554/6), pripremljeni da formiraju uzorke A, traka E (kao što je opisano u primeru 1) naneti su licem nadole na, i tako da preklapaju biopsijski otvor i komprimovani pamučnom gazom 1 minut. Plazma je dodata u biopsijski otvor tako da sunđeri ne budu u potpunosti natopljeni plazmom kada se stave na biopsijski otvor (da bi se simulirala rana koja blago krvari). Izveden je pokušaj da se sunđer podigne za ugao pomoću pincete. Nivo adhezije je posmatran vizuelno upoređivanjem sa kontrolnim uzorkom D (tj. nemodifikovanim sunđerom).

Rezultati:

[0094] In vitro test je dizajniran da oponaša aspekte primera 3, a ukupni rezultati su bili u velikoj meri slični po tome što penasti sunđeri bez modifikacije površine nisu bili lepljivi, a da su oni sa prstolikim elementima u kontaktu sa tkivom, koji imaju spoljašnju površinu od 4 mm<2>ili manje, bili jako adhezivni. Uočeno je da su sunđeri sa dužim elementima u kontaktu sa tkivom (uzorak A) bili efikasniji od onih sa kraćim elementima u kontaktu sa tkivom (uzorak B) in vitro, ali da nivo adhezije sunđera sa dužim elementima u kontaktu sa tkivom (uzorak A) nije bio veći od onog uočenog u ogledu na životinjama sa sunđerom kraćih elemenata koji su u kontaktu sa tkivom (uzorak B). U eksperimentu 3 (videti dole), uzorak C je pokazao poboljšanje adhezije.

[0095] Slaba adhezija uzorka E pokazuje da su u nekim okolnostima sunđeri sa većim elementima u kontaktu sa tkivom (npr. sa površinom poprečnog preseka od približno 150 mm<2>) manje poželjni. Sunđeri koji imaju elemente u kontaktu sa tkivom sa manjom površinom poprečnog preseka mogu da budu poželjniji u određenim okolnostima jer mogu dovesti do jače adhezije.

[0096] In vitro test je stoga koristan za testiranje permutacija modifikacije površine i za optimizaciju adhezije. Na primer, različite veličine i oblici elemenata koji dolaze u kontakt sa tkivom i vrste sunđerastih materijala mogu lako da se testiraju.

4.2 Eksperiment 2

Postupak:

[0097] Biopsijski otvor prečnika 1 cm i dubine 5 mm je načinjen u jetri jagnjeta (Marks & Spencer, UK). Na otvor je nanet rastvor dejonizovane vode (0.5 ml). Svi materijali su bili na sobnoj temperaturi ili zagrejani na 37°C pre eksperimenta. Površinski modifikovani želatinski sunđeri (Gelita, Gelita Standard, serija T01554/6), pripremljeni su za formiranje uzorka C (kao što je opisano u primeru 1). Sunđeri su naneti licem nadole na, i tako da preklapaju biopsijski otvor i komprimovani pamučnom gazom 30 sekundi. Voda je dodata u biopsijski otvor tako da sunđeri ne budu potpuno natopljeni vodom kada se stave na biopsijski otvor (da bi se simulirala rana koja blago krvari). Adhezija je primećena vizuelno. Maksimalna sila potrebna za uklanjanje sunđera sa površine jetre takođe je izmerena korišćenjem instrumenta DGD - 350G Gram Gauge (Mecmesin, deo br.: 890-003).

[0098] Nivo adhezije je posmatran vizuelno upoređivanjem sa kontrolnim uzorkom D.

Rezultati:

Sobna temperatura

[0099]

37°C Uzorci

[0100]

4.3 Eksperiment 3

Postupak:

[0101] Biopsijski otvor prečnika 1 cm i dubine 5 mm je načinjen u jetri jagnjeta (Marks & Spencer, UK). Na otvor je nanet rastvor humane plazme (0.1 ml, A1174 EXP-2016-10, Alpha Labs). Svi materijali su zagrejani na 37°C pre eksperimenta. Površinski modifikovani želatinski sunđeri (GelFoam, Pfizer i SpongoStan Standard, Ferrosan) i kolagenski sunđeri (Kolspon, Medira and Ultrafoam, Bard) su pripremljeni za formiranje uzorka C (kao što je opisano u primeru 1). Oni su naneti licem nadole na, i tako da preklapaju biopsijski otvor i komprimovani pamučnom gazom 1 minut. Plazma je dodata u biopsijski otvor tako da sunđeri ne budu u potpunosti natopljeni plazmom kada se postave na biopsijski otvor (da bi se simulirala rana koja blago krvari). Izveden je pokušaj da se sunđer podigne za ugao pomoću pincete. Nivo adhezije je posmatran vizuelno upoređivanjem sa kontrolnim uzorkom D (tj. bez modifikacija na odgovarajućim sunđerima).

Rezultati:

[0102]

4.4 Eksperiment 4

[0103] Poređenje prianjanja modifikovanog sunđera sa elementima u kontaktu sa tkivom dimenzija 1.5 x 1.5 mm proizvedenim korišćenjem automatizovanog robotskog sečiva (uzorak F) u odnosu na nemodifikovani sunđer.

Materijali:

[0104]

Spongostan želatinski penasti sunđeri (Ferrosan MS0002)

Humani fibrinogen pri 3mg/ml (Enzyme Research Inc.) zagrejan na 37°C

Volovska jetra (Marks & Spencer) isečena na segmente od 5, 10 i 25 grama zagrejana na 37°C

Postupak:

[0105] 150 mikrolitara fibrinogena je pipetirano na površinu segmenta volovske jetre. Testirane su tri težine volovske jetre: 5, 10 i 25 grama. Modifikovani i nemodifikovani ispitivani sunđeri (1 x 2 x 1.4 cm) su komprimovani na pul fibrinogena na jetri vola tokom 3 minuta, a zatim podignuti na visinu od približno 30 cm. Vreme tokom kojeg je sunđer držao volovsku jetru mereno je u periodu od deset minuta.

Rezultati:

[0106] Kontrolni sunđer bez modifikacije površine držao je segment jetre od 5 grama samo 1 minut, i nije uspeo da podigne segment od 10 grama ili 25 grama. Nasuprot tome, modifikovani sunđer je držao segment jetre od 25 grama najmanje deset minuta, pokazujući značajno povećano prianjanje modifikovanog sunđera u poređenju sa nemodifikovanim sunđerom..

Claims

Patentni zahtevi

1. Bioresorbabilni hemostatski sunđer od porozne pene za prianjanje na ranu, pri čemu sunđer ima površinu koja je u kontaktu sa tkivom podeljenu na mnoštvo blisko raspoređenih elemenata koji su u kontaktu sa tkivom, naznačen time, što je sunđer proizveden od kolagena, skroba, želatina ili hijaluronske kiseline.

2. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što su elementi u kontaktu sa tkivom prstoliki ili stubasti.

3. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što svaki element u kontaktu sa tkivom ima dubinu od najmanje 2 mm.

4. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što svaki element u kontaktu sa tkivom ima dubinu od 1 do 10 mm.

5. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je oblik poprečnog preseka svakog elementa u kontaktu sa tkivom suštinski pravougaon.

6. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što svaki element u kontaktu sa tkivom ima površinu poprečnog preseka od 0.05 do 25 mm<2>.

7. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je maksimalna linearna dimenzija poprečnog preseka 0.5 do 10 mm.

8. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što sunđer ima pore prečnika od 3 mm ili manje, ili gde najmanje 50% pora ima prečnik između 1 i 1500 µm, ili između 5 i 750 µm.

9. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji sadrži imobilizovani hemostatski agens.

10. Hemostatski sunđer prema zahtevu 9, naznačen time što hemostatski agens sadrži faktor zgrušavanja, poželjno trombin i/ili fibrinogen.

11. Hemostatski sunđer prema zahtevu 9 ili zahtevu 10, naznačen time, što hemostatski agens sadrži nosače sa mnoštvom peptida koji se vezuju za fibrinogen imobilizovanih na svakom nosaču.

12. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji sadrži reaktivne hemijske grupe koje mogu da reaguju tako da formiraju kovalentne veze kada su u kontaktu sa tkivom.

13. Hemostatski sunđer prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što su elementi u kontaktu sa tkivom formirani sečenjem ili urezivanjem površine sunđera.

14. Postupak za formiranje hemostatskog sunđera prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji obuhvata sečenje ili urezivanje površine hemostatskog sunđera.