RS64286B1 - Kristalne soli inhibitora imunoproteazoma za peptid epoksiketon - Google Patents

Kristalne soli inhibitora imunoproteazoma za peptid epoksiketon

Info

Publication number
RS64286B1
RS64286B1 RS20230418A RSP20230418A RS64286B1 RS 64286 B1 RS64286 B1 RS 64286B1 RS 20230418 A RS20230418 A RS 20230418A RS P20230418 A RSP20230418 A RS P20230418A RS 64286 B1 RS64286 B1 RS 64286B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
formulation
salt
syndrome
Prior art date
Application number
RS20230418A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Johnson
Evan Lewis
Sean Dalziel
Dustin Mcminn
Original Assignee
Kezar Life Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kezar Life Sciences filed Critical Kezar Life Sciences
Publication of RS64286B1 publication Critical patent/RS64286B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove kristalne soli (2S,3R)-N-[(2S)-3-(ciklopent-1-en-1-il)-1-[(2R)-2-metiloksiran-2-il]-1-oksopropan-2-il]-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2-[(2S)-2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]propanamido ] propanamide ili hidrate soli, njihova farmaceutska jedinjenja, metode za njihovu pripremu i metode za njihovu upotrebu.
Opis stanja tehnike
[0002] Jedinjenje, (2S,3R)-N-[(2S)-3-(ciklopent-1-en-1-il)-1-[(2R)-2-metiloksiran-2-il]-1-oksopropan- 2-il]-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2-[(2S)-2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]propanamido]propanamid („jedinjenje G“), je koristan kao inhibitor imunoproteasoma:
[0003] Kod eukariota, raygradnja proteina pretežno je posredovana ubikvitinskim putem u kome su proteini ciljani za uništenje vezani za polipeptid ubikvitin od 76 aminokiselina. Jednom ciljani, ubikvitinirani proteini zatim služe kao supstrati za 26S proteazom, multikatalitičku proteazu, koja cepa proteine na kratke peptide kroz delovanje svoje tri glavne proteolitičke aktivnosti. Iako ima opštu funkciju u intracelularnom prometu proteina, razgradnja posredovana proteazomom takođe igra ključnu ulogu u mnogim procesima kao što je preyentacija antigena klase I glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), apoptoza, regulacija rasta ćelija, aktivacija NF-κB, obrada antigena i transdukcija proinflamatornih signala.
[0004] PCT publikacija br. VO 2014/152134 opisuje tripepdine epoksiketonske inhibitore proteasoma i metode upotrebe ovih jedinjenja za lečenje bolesti i stanja povezanih sa nenormalnom aktivnošću imunoproteasoma. Budući da su tripeptidni epoksiketonski inhibitori proteasoma , kao što je jedinjenje G, korisni u lečenju bolesti i stanja kod pacijenata, postoji potreba za visoko rastvorljivim i stabilnim oblicima ovih jedinjenja za njihovu proizvodnju, transport, skladištenje i primenu.
Saal, C et al., Eur J Pharm Sci 49(4):614-623 (2013) daje pregled upotrebe farmaceutskih soli kako je opisano od strane FDA, uključujući maksimalne dnevne doze.
Brittain, H.G., American Pharmaceutical Reviev (2009) opisuje kompjuterski potpomognute pristupe za predviđanje formacija soli sa potrebnim svojstvima.
„Kompletan blog za pripremu farmaceutskih soli“ (2008) opisuje različita razmatranja uključena u dizajn farmaceutskih soli.
REZIME
[0005] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kristalnu so prema zahtevu 1, koja ima strukturu:
pri čemu je X-.
[0006] Kristalna so je monomaleatna so.
[0007] Forma A. Kristalnu so monomaleata (Forma A) karakteriše (a) obrazac difrakcija rendgenskih zraka na prahu ("XRPD") koji sadrži pikove na 6,9, 17,3 I 17.8 ± 0.2° 2Θ koristeći Cu Kα zračenje, ili (b) XRPD obrazac koji sadrži pikove na 6,9, 17,3, 17,8, 4,9, 6,8, 7,7, 17,2 i 17,6 ± 0,2° 2Θ korišćenjem Cu Kα zračenja, ili u nekim realizacijama (c) XRPD obrazac koji sadrži pikove na 6,9, 17,3, 17,8, 4,9, 6,8, 7,7, 17,2, 17,6, 10,9, 12,4. 13.5, 14.2, 16.1, 16.4, 18.5, 21.0, 22,0, 23,4, 23,7, 24,5 i 25,2 ± 0,2° 2θ korišćenjem Cu Kα zračenja.
[0008] U drugom aspektu, otkrivanje obezbeđuje postupak prema zahtevu 2 za pripremu kristalne soli otkrivene:
(a) jedinjenje G:
(b) maleinska kiselina, i
(c) rastvarač
da se formira suspenzija.
[0009] U nekim realizacijama, molarni odnos jedinjenja G prema maleinskoj kiselini je u opsegu od 1:0,5 do 1:2 ili oko 1:1. U različitim slučajevima, rastvarač se bira iz grupe koju čine metanol („MeOH“), etanol („EtOH“), izopropanol („IPA“), etil acetat („EtOAc“), izopropil acetat („IPAc“), tetrahidrofuran („THF“), metil terc-butil etar („MTBE“), aceton/n-heptan, aceton, dietil etar ("Et2O")/EtOAc, heksan/EtOAc, MTBE/EtOAc, toluen, 1,4-dioksan, acetonitril ("ACN"), 1-butanol, vodene smeše prethodnog i njihove kombinacije. Na primer, rastvarač može biti EtOAc, IPAc, EtOH, njihove vodene smeše ili njihove kombinacije. U nekim realizacijama dolazi do mešanja na temperaturi u opsegu od 0 °C do 80 °C, ili na temperaturi u opsegu od 40 °C do 60 °C. Može doći do mešanja do 6 sati. U različitim realizacijama, postupak opciono uključuje hlađenje suspenzije na 0 °C. U nekim slučajevima, metoda opciono uključuje filtriranje suspenzije da bi se formirala pogača. U različitim slučajevima, metoda opciono uključuje pranje, sušenje ili i pranje i sušenje pogače. Metoda može dalje uključivati rekristalizaciju pogače. Dodatno ili alternativno, postupak može dalje uključivati: (i) reformisanje jedinjenja G iz pogače; i (ii) mešanje reformisanog jedinjenje G, maleinske kiseline i rastvarača za formiranje kristalne soli.
[0010] Pronalazak dalje obezbeđuje formulaciju prema zahtevu 6 koja sadrži kristalne soli koje su otkrivene ovde i jedan ili više ekscipijenata. U nekim realizacijama, formulacija može biti tečna formulacija. U nekim slučajevima, formulacija može biti liofilizovana formulacija, pri čemu se liofilizovana formulacija može rekonstituisati u tečni oblik. U nekim slučajevima, kristalna so je prisutna u tečnoj ili rekonstituisanoj liofilizovanoj formulaciji u koncentraciji u opsegu od 1 mg/ml do 150 mg/ml, ili oko 10 mg/ml do oko 70 mg/ml, ili oko 30 mg/ml do oko 50 mg/ml, na osnovu težina slobodne baze kristalne soli.
[0011] U nekim realizacijama, jedan ili više ekscipijenata u formulaciji se biraju iz grupe koju čine surfaktant, agens toničnosti, pufer i njihove kombinacije. U nekim slučajevima, liofilizovana formulacija može opciono da sadrži ciroprotektant, sredstvo za povećanje zapremine ili oboje. U različitim realizacijama, surfaktant je polisorbat, polioksil ricinusovo ulje, poli(alkilen) glikol, kaprilokaproil polioksilglicerid, polioksialkilen blok kopolimeri i njihove kombinacije.
U različitim slučajevima, agens toničnosti je so, poliol ili njihove kombinacije. U nekim slučajevima, tečna formulacija ili rekonstituisana liofilizovana formulacija je izotonična. U nekim realizacijama, pufer se bira iz grupe koju čine citrat, fosfat, histidin, sukcinat, acetat, maleat, glukonat i njihove kombinacije. U različitim slučajevima, tečna formulacija ili rekonstituisana liofilizovana formulacija pokazuje pH u opsegu od oko 3,0 do oko 8,0, ili oko 4,0 do oko 6,5. U različitim realizacijama, tečna formulacija ili rekonstituisana liofilizovana formulacija je pogodna za parenteralnu primenu subjektu (npr. čoveku). U nekim slučajevima, parenteralna primena može biti intravenska, intramuskularna, intraperitonealna ili subkutana. Na primer, parenteralna primena može biti subkutana. U nekim realizacijama, formulacija pokazuje bioraspoloživost od najmanje 55%, ili najmanje 60%, ili najmanje 65%.
[0012] Ovde je otkriven postupak inhibicije imunoproteazoma ćelije koji se sastoji od dovođenja u kontakt ćelije sa kristalnom soli ili njenom formulacijom koja je ovde otkrivena. U nekim pronalascima, imunoproteasom LMP7 je inhibiran. U nekim slučajevima, kontakt je in vivo. U različitim realizacijama, kontaktiranje obuhvata davanje subjektu koji pati od poremećaja povezanog sa aberantnom aktivnošću imunoproteasoma. U nekim slučajevima poremećaj je autoimuna bolest ili upala. U nekim slučajevima bolest je psorijaza, dermatitis, sistemska skleroderma, skleroza, Kronova bolest, ulcerozni kolitis; respiratorni distres sindrom, meningitis; encefalitis; uveitis; kolitis; glomerulonefritis; ekcem, astma, hronična upala; ateroskleroza; nedostatak adhezije leukocita; reumatoidni artritis; sistemski eritematozni lupus (SLE); šećerna bolest; Multipla skleroza; Reinaudov sindrom; autoimuni tiroiditis; alergijski encefalomijelitis; Sjogren-ov sindrom; juvenilni dijabetes; tuberkuloza, sarkoidoza, polimiozitis, granulomatoza, vaskulitis; perniciozna anemija (Addisonova bolest); bolest koja uključuje dijapedezu leukocita; centralni nervni sistem (CNS) inflamatorni poremećaj; sindrom višestruke povrede organa; hemolitička anemija; mijastenija gravis; antigenantitelo kompleksno posredovana bolest; anti-glomerularna bolest bazalne membrane; antifosfolipidni sindrom; alergični neuritis; Grejvsova (Graves) bolest; Lambert-Eaton miastenični sindrom; pemfigoidni bulozni; pemfigus; autoimune poliendokrinopatije; Reiterova bolest; sindrom ukočenog čoveka; Beheet bolest; arteritis gigantskih ćelija; nefritis imunološkog kompleksa; IgA nefropatija; IgM polineuropatije; imunska trombocitopenična purpura (ITP) ili autoimuna trombocitopenija. U raznim slučajevima, poremećaj je lupus, lupus nefritis, reumatoidni artritis, dijabetes, skleroderma, ankilozni spondilitis, psorijaza, multipla skleroza, Hašimotova bolest, meningitis ili inflamatorna bolest creva.
[0013] Dalji aspekti i prednosti će biti očigledni stručnjacima koji su verzirani za ovu oblast iz pregleda sledećeg detaljnog opisa. Dok su metode koje su ovde otkrivene podložne realizaciji u različitim oblicima, opis u daljem tekstu uključuje specifične realizacije sa razumevanjem da je otkrivanje ilustrativno i nije namenjeno da ograniči pronalazak na specifična ostvarenja koja su ovde opisana.
KRATAK OPIS OD CRTEŽA
[0014]
SLIKA.1 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) Forma A (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u etil acetatu).
SLIKA.2 prikazuje termograf diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Forma A (monomaleatna so jedinjenja G pripremljen u etil acetatu).
SLIKA.3 prikazuje tragove termogravimetrijske analize ("TGA") Forma A (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u etil acetatu).
SLIKA. 4 prikazuje DVS izotermni dijagram za Formu A (40% relativne vlažnosti do 95% relativne vlažnosti).
SLIKA.5 prikazuje XRPD Forme B (monomaleat hidrat jedinjenja G pripremljen u 95% etanolu). SLIKA. 6 prikazuje DSC termograf Forme B (monomaleat hidrat jedinjenja G pripremljen u 95% etanolu).
SLIKA 7 prikazuje XRPD Forme C (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u acetonu).
SLIKA 8 prikazuje TGA trag (gornji trag) i DSC termograf (donji trag) Forma C (monomaleatna so jedinjenje G pripremljeno u acetonu).
SLIKA.9 prikazuje XRPD Formu D (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u acetonitrilu). SLIKA.10 prikazuje TGA trag (gornji trag) i DSC termograf (donji trag) Forme D (monomaleatna so jedinjenje G pripremljeno u acetonitrilu).
SLIKA.11 prikazuje XRPD Formu E (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u izopropil alkoholu).
SLIKA.12 prikazuje TGA trag (gornji trag) i DSC termograf (donji trag) Forma E (monomaleatna so jedinjenje G pripremljeno u izopropil alkoholu).
SLIKA.13 prikazuje XRPD Formu B (monomaleat hidrat jedinjenja G pripremljen u 3% voda/aceton). SLIKA.14 prikazuje XRPD Formu B (monomaleat hidrat jedinjenja G pripremljen u 3% vode/acetona) pod naznačenim uslovima sušenja.
SLIKA.15 prikazuje XRPD Formu B (monomaleat hidrat jedinjenja G pripremljen u 3% vode/acetona) pod naznačenim uslovima sušenja.
SLIKA.16 prikazuje TGA trag (gornji trag) i DSC termograf (donji trag) Formu B (monomaleat hidrat jedinjenje G pripremljeno u 3% vode/aceton) nakon sušenja na sobnoj temperaturi preko noći. SLIKA.17 prikazuje TGA trag (gornji trag) i DSC termograf (donji trag) Forma B (monomaleat hidrat jedinjenje G pripremljeno u 3% vode/aceton) nakon sušenja na 30 °C preko noći.
SLIKA.18 prikazuje izotermu dinamičke sorpcije pare ("DVS") Forma B (monomaleat hidrat jedinjenja G pripremljen u 3% vode/acetona)
SLIKA.19 prikazuje XRPD Formu F (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u MeOH/MTBE).
SLIKA.20 prikazuje TGA trag (gornji trag) i DSC termograf (donji trag) Forma F (monomaleatna so jedinjenje G pripremljeno u MeOH/MTBE).
SLIKA.21 prikazuje XRPD Formu G (monofumaratna so jedinjenja G).
SLIKA.22 prikazuje TGA trag (gornji trag) i DSC termograf (donji trag) Forma G (monofumaratna so jedinjenje G).
SLIKA. 23 prikazuje XRPD uzorke monomaleatne soli jedinjenja G pripremljene u naznačenim rastvaračima (Forma A i B) korišćenjem naznačenih odnosa maleinske kiseline i osušene u vakuumu na sobnoj temperaturi.
SLIKA. 24 prikazuje XRPD Formu F (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u MBTE) nakon vakuuma sušenje i zagrevanje do 100 °C u poređenju sa Formom A.
SLIKA.25 prikazuje XRPD Formu C (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u acetonu) nakon vakuuma sušenje i zagrevanje do 100 °C.
SLIKA. 26 prikazuje XRPD Formu A (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u EtOAc) nakon naznačenog uslova sušenja.
SLIKA.27 prikazuje XRPD Formu A (monomaleatna so jedinjenja G pripremljena u EtOAc) pre i posle DVS testiranja.
DETALJAN OPIS
[0015] Ovde je obezbeđen novi, kristalni oblik soli prema zahtevu 1 za (2S,3R)-N-[(2S)-3-(ciklopent-1-en-1-il)-1-[(2R)- 2-metiloksiran-2-il]-1-oksopropan-2-il]-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2-[(2S)-2-[2-(morfolin-4-il)acetamido ] propanamido] propanamid („jedinjenje G“), koristan kao inhibitor proteazoma:
[0016] Oblik kristalne soli jedinjenja G, kako je ovde otkriveno, je rastvorljiv i stabilan u rastvoru, čak i pri visokim koncentracijama. Kao takav, oblik kristalne soli jedinjenja G je koristan u farmaceutskim formulacijama pogodnim za, npr., parenteralnu primenu. Hidrati soli jedinjenja G su takođe korisni za farmaceutske formulacije.
[0017] Kako se ovde koristi, termin "kristalan" se odnosi na čvrstu supstancu u kojoj su sastavni atomi, molekuli ili joni raspoređeni u pravilno uređenom, ponavljajućem uzorku u tri dimenzije.
[0018] Kako se ovde koristi, termin "hidrat" se odnosi na oblik supstance koja sadrži vezu između materije i vode. Hidrat može biti kristalan. Kako se ovde koristi, izraz "monohidrat" se odnosi na hidrat koji sadrži jedan molekul vode po jednom molekulu supstrata.
[0019] Termin "profilaktički ili terapeutski" tretman je poznat u struci i uključuje davanje domaćinu jednE ili više predmetnih kompozicija. Ako se predmetna kompozicija primenjuje pre kliničke manifestacije neželjeno stanje (npr. bolest ili drugo neželjeno stanje životinje domaćina) onda je tretman profilaktički, (tj. štiti domaćina od razvoja neželjenog stanja), dok ako se predmetna kompozicija primenjuje posle manifestacija neželjenog stanja, tretman je terapeutski, (tj., namenjen je smanjenju, poboljšanju ili stabilizovati postojeće neželjeno stanje ili njegove neželjene efekte).
[0020] "Terapeutski efikasna količina" jedinjenja u odnosu na predmetni metod lečenja se odnosi na količinu jedinjenja(a) u preparatu koja, kada se primenjuje kao deo željenog režima doziranja (do pacijenta, npr. čovek) ublažava simptome, ublažava stanje ili usporava nastanak bolesti prema klinički prihvatljivim standardima za poremećaj ili stanje koje treba lečiti ili kozmetičku svrhu, npr.odnos korist/rizik primenljiv na bilo koji medicinski tretman.
[0021] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" uključuje poništavanje, smanjenje ili zaustavljanje simptoma, kliničkih znakova i osnovne patologije stanja na način da se poboljša ili stabilizuje stanje pacijenta.
[0022] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se identifikovati ili po njihovoj hemijskoj strukturi i/ili hemijskom imenu. Kada se hemijska struktura i hemijsko ime sukobljavaju, hemijska struktura je odlučujuća za identitet jedinjenja.
[0023] Osim ako nije drugačije naznačeno, termini i skraćenice koji se koriste u ovoj specifikaciji uključuju normalna i uobičajena značenja za one u relevantnoj oblasti.
[0024] Pošto doprinos ovog otkrića nije ograničen na određena ostvarenja ili aspekte koji su ovde otkriveni, otkriće pruža prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti dodatna ostvarenja uključujući promene i modifikacije da se prilagodi različitim upotrebama i uslovima. Na primer, promene i modifikacije materijala, metoda sinteze, ili procedure opisane ovde će biti očigledne stručnjaku.
[0025] Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, kao što su molekulska težina, ili hemijska svojstva, kao što su kao hemijske formule, sve kombinacije i potkombinacije opsega i specifične realizacije su uključene u njih.
Kristalne soli i njihovi hidrati jedinjenja G
[0026] U jednom aspektu, otkrivanje obezbeđuje kristalnu so jedinjenja G prema zahtevu 1 koja ima strukturu:
Pri čemu je X-
(„maleat“).
Monomaleatne soli i hidrati jedinjenja G
[0027] X- je maleat. Kristalna so jedinjenja G je monomaleatna so (prikazana dole). Monomaleatna so jedinjenja G ima molekulsku težinu od 586,7 g/mol, pKa od 5, i pojavljuje se kao bela do žuta čvrsta supstanca. Monomaleatna so jedinjenja G pokazuje visoku rastvorljivost u vodi koja prelazi 100 mg/ml. Tako visoka rastvorljivost je prednost jer omogućava da se Forma A koristi u parenteralnim farmaceutskim formulacijama u visokim koncentracijama.
[0028] Formiranje monomaleatne soli je bilo iznenađujuće jer maleinska kiselina ima dva kisela protona, od kojih bi svaki mogao da formira jonsku vezu sa morfolino grupom na jedinjenju G da bi se formirala premošćena maleatna so (prikazano ispod). Međutim, monomaleatna so se formira preko premošćenog jedinjenja, bez obzira da li se tokom njegove pripreme koristi molarni odnos 0,5:1 ili molarni odnos maleinske kiseline prema jedinjenju G od 1:1. Stoga, monomaleatna so može pouzdano da se kristališe tokom proizvodnje, bez obzira na odnos upotrebljenog početnog materijala maleinske kiseline, i uprkos nehomogenosti reakcione smeše kada se maleinska kiselina dodaje jedinjenju G tokom njegove pripreme.
Monomaleatna so (formirana)Premošćena maleatna so (nije formirana)
[0029] Monomaleatna so jedinjenja G (kristalna) ima prednost u odnosu na jedinjenje G (amorfno) ne samo zbog svoje kristalnosti, već i zbog toga što ima poboljšanu rastvorljivost u vodi. Na primer, monomaleatna so jedinjenja G pokazuje rastvorljivost u vodi veću od 100 mg/ml na sobnoj temperaturi (npr.20 °C do 25 °C). U suprotnom, rastvorljivost jedinjenja G u vodi je samo 8,9 mg/ml. Videti Tabelu 1, u nastavku, za dodatne podatke o rastvorljivosti za jedinjenje G, i Tabelu 2, u nastavku, za dodatne podatke o rastvorljivosti za monomaleatnu so jedinjenja G.
Tabela 1 Rastvorljivost jedinjenja G (amorfna)
Table 2. Podaci o rastvorljivosti monomaleatne soli jedinjenja G (kristalna)
[0030] Visoka rastvorljivost monomaleatne soli jedinjenja G u vodi je iznenađujuća jer je kristalna so termodinamički stabilnija od amorfnog oblika (jedinjenje G), i stoga bi se očekivalo da je manje rastvorljiva u vodi. Dalje, maleatne soli poznatih jedinjenja (npr. alprenolol i prazosin) su pokazale smanjenu rastvorljivost u poređenju sa drugim kontrajonima, kao što je fumarat. Videti, npr., Olovson et al., Acta Pharmacol Tokicol 58(1):55-60 (1986) i Kumar et al., AAPS PHarmSciTech 14(1):141-150 (2013).
[0031] Monomaleatna so jedinjenja G može se kristalizovati iz, na primer, etil acetata ("Forma A'), 95% etanola ili 3% vode/acetona da bi se formirao monohidrat ("Forma B"), aceton ("Forma C"), acetonitrila („Forma D“), izopropil alkohola („Forma E“) ili MeOH/MTBE („Forma F“). Svaki od ovih oblika može se okarakterisati parametrima opisanim u nastavku. Svaki oblik se može okarakterisati rendgenskom difrakcijom praha („XRPD“), diferencijalnom kalorimerijom skeniranja („DSC“), ili termogravimetrijskom analizom („TGA“), kao što je opisano u odeljku Metode, u nastavku. Dehidracija kristalnih oblika koja se javlja i u DSC i TGA je kinetički događaj na koji utiču eksperimentalni parametri.
[0032] Forma A (kristalizovana iz etil acetata). Forma A se može okarakterisati XRPD uzorkom, dobijenim kao što je navedeno u odeljku Metode, koji ima pikove na oko 6,9, 17,3 i 17,8 ± 0,2° 2θ korišćenjem Cu Kα zračenja. Forma A se takođe može okarakterisati XRPD uzorkom koji ima pikove na oko 4,9, 6,8, 6,9, 7,7, 17,2 i 17,6 ± 0,2° 2θ korišćenjem Cu Kα zračenja. Forma A opciono se može dalje okarakterisati obrascem rendgenske difrakcije praha koji ima dodatne pikove na oko 10,9, 12,4, 13,5, 14,2, 16,1, 16,4, 18,5, 21,0, 22,0, 23,4, 23,7, 24,5 i 25,2 ± 0,2° 2θ. U nekim realizacijama, Forma A se u suštini može okarakterisati obrascem rendgenske difrakcije praha kao što je prikazano na Slici 1.
[0033] Dodatno ili alternativno, Forma A se može okarakterisati pomoću DSC, dobijenog kao što je navedeno u odeljku Metode. Forma A se može okarakterisati pomoću DSC termografa koji ima endotermu dehidratacije u opsegu sa početkom od oko 135 °C do oko 150 °C kada se Forma A (kristalizovan iz etil acetata) zagreva u aluminijumskoj posudi. Na primer, u realizacijama kada se Forma A zagreva od oko 30 °C brzinom od oko 10 °C/min, Forma A se može okarakterisati kao DSC termograf koji ima tačku topljenja sa početkom od oko 148 °C i maksimumom na oko 152 °C, kao što je prikazano na slici 2 (kristalizovano iz etil acetata). U nekim realizacijama, Forma A se može okarakterisati pomoću DSC termografa uglavnom kao što je prikazano na Slici 2 (kristalizovano iz etil acetata).
[0034] Dodatno ili alternativno, Forma A se može okarakterisati pomoću TGA, dobijenog kao što je navedeno u odeljku Metode. Forma A se može okarakterisati gubitkom težine u opsegu od oko 1,5% do oko 2,5%, sa početnom temperaturom u opsegu od oko 10°C do oko 30°C. Na primer, forma A (kristalizovana iz etil acetata) može se okarakterisati gubitkom težine od oko 0,8%, sa početkom na oko 34 °C, kao što je prikazano na slici.3. U nekim realizacijama, forma A (kristalizovano iz etil acetata) se može okarakterisati TGA tragom u suštini kao što je prikazano na slici.3.
[0035] Dodatno ili alternativno, Forma A se može okarakterisati dinamičkom sorpcijom pare ("DVS"). Na primer, kada je podvrgnut DVS-u, kao što je opisano u odeljku Metode, Forma A je pokazala ukupno povećanje težine od oko 3,5 tež.% između oko 40% i oko 95% relativne vlažnosti, kao što je prikazano na Slici 4. Na osnovu unosa približno jedan mol vode po molu Forme A u čitavom opsegu vlažnosti, reverzibilnost i od ovoga nakon dehidracije, niskog stepena (nastavak) pH rastvarača rastvorljivost (mg/ml) pH rastvarača rastvorljivost (mg/ml) NMP, 33 % > 100 EtOH, 100 % > 100 NMP, 10 % 28,8 EtOH, 67 % > 100 EtOH, 33 % 20.0 EtOH, 10 % 13.7 Tabela 2. Podaci o rastvorljivosti za monomaleatnu so jedinjenja G (kristalna) Rastvorljivost u rastvaraču (mg/ml) Rastvorljivost u rastvaraču (mg/ml) Acetonitril („ACN“) 1,30 2-metiltetrahidrofuran („THF) 1,76 Aceton metil tert-19but“ 3,19bu etar ("MTBE") 0,17 Dihlorometan ("DCM") 0,21 Izopropanol ("IPA") 3,28 Etil acetat ("EA") 0,47 Izopropil acetat ("IPAc") 0,13 Etanol ("EtOH") 6,97"Tetrafuran" 1.96 Metanol („MeOH“) 42.13 Toluen 0.02 histereze, i postojanje endoterme dehidratacije na Slici 6 pri temperaturnim rasponima ispod tačke topljenja, ali ne i na Slici 2. Razume se da se forma A lako interkonvertuje između anhidrovanih i hidratnih verzija Forma A na osnovu uslova vlažnosti. Anhidrovano stanje može da se kristališe korišćenjem rastvarača koji se slabo meša sa vodom (kao što je, na primer, etil acetat). Hidratna verzija može da se kristališe korišćenjem rastvarača koji sadrži vodu (kao što je, na primer, 95% etanol/5% vode ili 3% aceton/voda). Interkonverzija između oblika može se postići nakon kristalizacije putem kontrolisanog izlaganja vlažnosti.
Metode pripreme kristalnih soli, hidrata i hidrata soli jedinjenja G
[0036] Kristalne soli jedinjenja G mogu se formirati na različite načine poznate u kristalnoj struci. Diskusija u nastavku o kristalnim solima jedinjenja G može se primeniti na formiranje hidrata kristalne soli i na kristalne hidrate slobodne baze jedinjenja G.
[0037] U nekim realizacijama prema zahtevu 2, jedinjenje G (amorfni oblik) je pomešano sa odgovarajućom kiselinom X- protivjon, HX maleinska (kiselina), u rastvaraču da bi se formirala suspenzija. Molarni odnos jedinjenja G prema HX može biti u opsegu od 1:05 do 1:2, kao što je oko 1:1.
[0038] Rastvarač koji se dodaje jedinjenju G i HX može biti bilo koji rastvarač u kome se mogu formirati željene kristalne soli. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na metanol („MeOH“), etanol („EtOH“), izopropanol („IPA“), etil acetat („EtOAc“), izopropil acetat („IPAc“), tetrahidrofuran („THF“), metil terc-butil etar („MTBE“), aceton/nheptan, aceton, dietil etar („Et2O“)/EtOAc, heksan /EtOAc, MTBE/EtOAc, toluen, 1,4-dioksan, acetonitril ("ACN"), 1-butanol, vodene smeše prethodnog i njihove kombinacije. U nekim realizacijama, rastvarač uključuje EtOAc, IPAc, EtOH, njihove vodene smeše ili njihove kombinacije. Na primer, rastvarač može biti EtOAc.
[0039] Korak mešanja može se desiti na temperaturi u opsegu od 0 °C do 80 °C, ili oko 30 °C do 70 °C, ili oko 40 °C do 60 °C (npr. oko 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ili 80 °C). U nekim slučajevima, korak mešanja se dešava na 50 °C.
[0040] Korak mešanja može se odvijati u vremenskom periodu od najviše 6 sati, ili do oko 5 sati, ili do oko 4 sata, ili do oko 3 sata, ili do oko 2 sata, ili do oko 1 sat. U nekim realizacijama korak mešanja traje najmanje 15 minuta, ili najmanje 30 minuta, ili najmanje 45 minuta, ili najmanje 1 sat, ili najmanje 2 sata, ili najmanje 3 sata, ili najmanje 4 sata, ili najmanje 5 sati. U različitim slučajevima, korak mešanja odvija se oko 1 sata do oko 6 sati, ili od oko 4 sata do oko 6 sati, ili od oko 3 sata do oko 5 sati.
[0041] Kristalna so jedinjenja G može se izolovati iz suspenzije hlađenjem suspenzije do oko -10 °C do oko 10 °C, ili do oko -5 °C do oko 5 °C, ili do oko 0 °C. U nekim realizacijama, ohlađena suspenzija može se filtrirati i formirati pogaču. Pogača se zatim može opciono oprati, osušiti ili oboje.
[0042] U nekim slučajevima, kristalna so jedinjenja G se prečišćava rekristalizacijom. U različitim slučajevima, kristalna so jedinjenja G se prečišćava: (i) reformisanjem jedinjenja G iz pogače, i (ii) mešanjem reformisanog jedinjenja G sa HX i rastvaračem da bi se reformisala kristalna so jedinjenja G.
[0043] Kao što je pokazano u odeljku Primeri, niže, višestruki rastvarači su identifikovani kao korisni u pripremi kristalizacionih soli jedinjenja G, kao što su monomaleatne soli jedinjenja G, sa dobrim prinosom i čistoćom.
Farmaceutske kompozicije i primena kristalnih soli jedinjenja G
[0044] Drugi aspekt pronalaska obezbeđuje farmaceutske kompozicije (alternativno nazvane formulacijama u celom tekstu) prema zahtevu 6 koje uključuju kristalne soli opisane ovde i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na te ligande, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnos korist/rizik. Ovde opisane fomulacije mogu se formulisati davanjem kristalnih soli jedinjenja G.
[0045] U nekim realizacijama, formulacije su formulisane za parenteralnu primenu. Izrazi "parenteralna primena" i "primeni parenteralno" kako se ovde koriste označavaju načine primene koji nisu enteralni i lokalnu primenu, obično injekcijom, i uključuje, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, subkutanu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, intrastekalnu i intraspinalnu, u sutrastemalnoj i intraspanoj i . Na primer, parenteralna primena može uključivati intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu ili subkutanu injekciju. Parenteralne farmaceutske formulacije mogu biti tečne formulacije ili liofilizovane formulacije koje se mogu rekonstituisati u tečnost za parenteralne injekcije.
[0046] Visoka rastvorljivost kristalnih soli jedinjenja G ovde opisanih čini soli pogodnim za subkutanu primenu. Subkutana primena je povoljan oblik primene jer se ove formulacije mogu samostalno davati kod kuće (umesto da se putuje u medicinsku ustanovu radi infuzije), što je pogodno za pacijente, a takođe imaju manje neželjenih efekata (npr. bol na mestu injekcije i modrice) od drugih načina primene tečnosti (npr. intravenozno ili intramuskularno). I pogodnost i smanjeni neželjeni efekti potkožnih formulacija rezultiraju boljim prihvatanjem od pacijenata. Subkutana primena, međutim, ima praktičnu granicu zapremine injekcije od oko 0,3 do oko 1,5 mL, na primer, oko 1,0 mL. Zbog toga često moraju biti neaktivni sastojci uključeni u potkožne formulacije koje imaju visoke koncentracije lekovite supstance za isporuku terapeutski efikasne količine lekovite supstance. Na primer, isporuka od oko 10 mg do oko 100 mg jedinjenja G za lečenje autoimunih poremećaja prevodi se u koncentraciju potkožne injekcije od oko 6 mg/ml do oko 100 mg/ml. Shodno tome, visoka rastvorljivost kristalnih soli jedinjenja G koje su ovde otkrivene (preko 100 mg/ml) čini ih pogodnim za subakutnu primenu.
[0047] Stoga, u nekim realizacijama, farmaceutska formulacija uključuje kristalnu so jedinjenja G u koncentraciji u opsegu od oko 0,1 mg/ml do oko 200 mg/ml, ili oko 1 mg/ml do oko 150 mg/ml ili oko 10 mg/ml do oko 70 mg/ml, ili oko 30 mg/ml do oko 50 mg/ml, ili oko 100 mg/mo do oko 200 mg/ml, ili oko 75 mg/ml do oko 125 mg /ml. Na primer, koncentracija može biti oko 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 ili 150 mg/ml.
[0048] U nekim realizacijama, jedan ili više ekscipijenata uključuje surfaktant, agens toničnosti, pufer ili njihove kombinacije. U realizacijama kada je formulacija liofilizovana formulacija, jedan ili više ekscipijenata mogu dalje uključivati ciroprotektant, sredstvo za povećanje zapremine ili oboje. Pogodni krioprotektori uključuju, ali nisu ograničeni na, glukozu, saharozu, trehalozu, laktozu, manitol, sorbitol, koloidni silicijum diozid, maltozu, poli(vinil pirorolidon), fruktozu, dekstran, glicerol, poli(vinil alkohol), glicin-, beta-ciklodekstrin i želatin. Pogodna sredstva za povećanje zapremine uključuju, ali nisu ograničena na, šećere kao što su manitol, laktoza, saharoza, trehaloza, sorbitol, glukoza i rafinoza; aminokiseline kao što su arginin, glicin i histidin; i polimeri kao što su dekstran i polietilen glikol.
[0049] Jedan ili više ekscipijenata mogu uključivati surfaktant, kao što je nejonski surfaktant. Nejonski surfaktanti mogu biti korisni u stabilizaciji formulacije od degradacije usled treskanja prilikom transporta i skladištenja. Pogodni surfaktanti za uključivanje u farmaceutske formulacije uključuju, ali nisu ograničeni na, polisorbate i polietre. Na primer, surfaktant može uključivati polisorbat (npr. polisorbat 80 ili polisorbat 20), polioksil ricinusovo ulje, poli(alkilen) glikol (npr. polietilen glikol, polipropilen glikol), kaprilokaproil polioksilglicerid, polipoliglicerid, polietilglicerid, polietiloksileoksi. propilen) i njihove kombinacije . U nekim realizacijama, surfaktant može dalje da uključuje korastvarač, kao što je N-metil-2-pirolidon ("NMP").
[0050] Jedan ili više ekscipijenata mogu uključiti sredstvo za toničnost (ponekad se pominje kao izotonični agens). Sredstva za toničnost mogu biti uključena u potkožne formulacije kako bi se osiguralo da formulacija ima osmolalnost koja odgovara ćelijama pacijenta (npr. 250 do 350 mOsm) da bi se minimiziralo ili sprečilo oštećenje tkiva na mestu injekcije. Sredstva za toničnost uključuju soli i polioli (npr. šećeri kao što su nereducirajući šećeri, šećerni alkoholi i šećerne kiseline). Posebno razmatrani agensi toničnosti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, NaCl, KCl, glukozu, fruktozu, saharozu, maltozu, laktozu, saharozu, manozu, rafinozu, manitol, ksilitol, galaktitol, glucitol, inozitol, sorbitol, sorbitol, trehalozu i cerin. Shodno tome, ovde su takođe obezbeđene farmaceutske formulacije koje su izotonične.
[0051] Jedan ili više ekscipijenata mogu uključivati pufer. Farmaceutski prihvatljivi puferi uključuju, ali nisu ograničeni na, citrat, fosfat, histidin, sukcinat, acetat, maleat, glukonat i njihove kombinacije. U nekim realizacijama, pH formulacije je u opsegu od oko 3,0 do 8,0, ili oko 4,0 do 7,0, ili oko 4,0 do 6,5.
[0052] Formulacije kristalnih soli koje su ovde otkrivene mogu se davati subjektu, kao što je čovek ili životinja. U nekim realizacijama, ove formulacije pokazuju bioraspoloživost od najmanje oko 45%. ili najmanje oko 50%, ili najmanje oko 55%, ili najmanje oko 60%, ili najmanje oko 65%, ili najmanje oko 70%. U nekim slučajevima, formulacije koje su ovde otkrivene pokazuju bioraspoloživost do oko 90%, ili do oko 85%, ili do oko 80%, ili do oko 75%, ili do oko 65%, ili do oko 60%. Na primer, formulacije mogu pokazati bioraspoloživost od oko 45% do oko 90%, ili oko 50% do oko 70%, ili oko 50% do oko 65%.
[0053] Kristalne soli koje su ovde otkrivene takođe mogu biti formulisane u farmaceutske formulacije koje imaju oblike i uključujući ekscipijente koji su detaljno opisani u nastavku.
[0054] U nekim realizacijama, farmaceutskeformulacije mogu uključivati farmaceutski prihvatljiv nosač. Fraza "farmaceutski prihvatljiv nosač" kako se ovde koristi označava farmaceutski prihvatljiv materijal, formulaciju ili nosač, kao što je tečni ili čvrsti punilac, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za kapsuliranje. Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje pufer, sterilnu vodu za injekcije, rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično, kompatibilni sa farmaceutskom administracijom. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobovi, kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob, i supstituisani ili nesupstituisani β-ciklodekstrin; (3) celuloza i njeni derivati, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijenti, kao što su kakao puter i voskovi supozitorija; (9) ulja, kao što su ulje od kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferska sredstva, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerovo rešenje; (19) etil alkohol; (20) rastvori fosfatnog pufera; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama. U određenim realizacijama, ovde date farmaceutske formulacije su nepirogene, tj. ne izazivaju značajno povećanje temperature kada se daju pacijentu.
[0055] Sredstva za vlaženje, emulgatori i maziva, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisi, konzervansi i antioksidansi takođe mogu biti prisutni u formulacijama kao pomoćne supstance.
[0056] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanata kao ekscipijensa uključuju: (1) antioksidante rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) agensi za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.
[0057] Farmaceutska formulacija može takođe sadržati adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za dispergovanje. Prevencija delovanja mikroorganizama može se obezbediti uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno da se u formulaciju uključe sredstva za podešavanje toničnosti, kao što su šećeri i slično. Pored toga, produžena apsorpcija injekcionog farmaceutskog oblika može biti izazvana uključivanjem agenasa koji odlažu apsorpciju kao što su aluminijum monostearat i želatin. U nekim slučajevima, da bi se produžio efekat jednog ili više ovde navedenih jedinjenja, poželjno je da se uspori apsorpcija jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Na primer, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog jedinjenja može se postići rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljnom nosaču.
[0059] Formulacija treba da bude stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti sačuvana od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Sprečavanje delovanja mikroorganizama mogu se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, askorbinska kiselina, timerosal i slično. U mnogim slučajevima, biće poželjno da se u formulaciju uključe izotonični agensi, na primer, šećeri, polialkoholi kao što su manitol, sorbitol i natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injekcije formulacije se može postići uključivanjem u formulaciju agensa koji odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.
[0060] Sterilni rastvori za injekcije se mogu pripremiti ugradnjom aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili kombinacijom sastojaka nabrojanih iznad, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju ugrađivanjem aktivnog jedinjenja u sterilni nosač, koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U slučaju sterilni praškovi za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, metode pripreme su sušenje zamrzavanjem (liofilizacija), koje daje prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno filtriranog rastvora istog.
[0061] Injekcioni depo oblici mogu se napraviti formiranjem matrica mikrokapsula ili nanokapsula od jedinjenja datog ovde u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode određenog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja leka se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Formulacije za depo injekcije se takođe pripremaju od stavljanja leka u lipozome, mikroemulzije ili nanoemulzije, koji su kompatibilni sa telesnim tkivom.
[0062] U jednom aspektu, terapeutske kristalne soli se pripremaju sa nosačima koji će zaštititi terapeutska jedinjenja od brze eliminacije iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implantate i mikrokapsulirane sisteme za isporuku. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i polimlečna kiselina. Takve formulacije se mogu pripremiti korišćenjem standardnih tehnika ili dobijenih komercijalno, na primer, od Alza Corporation i Nova Pharmaceuticals, Inc.Lipozomske suspenzije (uključujući lipozome ciljane na odabrane ćelije sa monoklonskim antitelima na ćelijske antigene) se takođe mogu koristiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti prema metodama poznatim stručnjacima, na primer, kao što je opisano u U.S. patentu br.
4,522,811.
[0063] Farmaceutske kompozicije mogu biti uključene u spremnik, pakovanje ili dozator zajedno sa uputstvima za primenu.
Metode upotrebe kristalnih soli jedinjenja G
[0064] Kristalne soli koje su ovde otkrivene mogu delovati kao inhibitori imunoproteazoma (iP). U nekim slučajevima, kristalne soli koje su ovde otkrivene inhibiraju iP podjedinicu LMP7. Aktivnost LMP7 može biti inhibirana za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70% ili najmanje 80%, kao što je mereno u proteazom esej podjedinice kao što je dole opisano u primerima. Jedna ili više dodatnih iP podjedinica mogu biti inhibirane kristalima soli koja je ovde otkrivena, kao što su LMP2, MECL-1, β1, β2 i β5. U različitim realizacijama, kristalna so koja je ovde otkrivena inhibira LMP7 i jedan ili oba LMP2 i MECL-1. Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu smanjiti aktivnost citokina ili ekspresija, npr., jedan ili više IL-2, MHC-I, IL-6, TNFa i IFN-β. Dakle, otkriveni su postupci u kojima jedinjenje kao što je ovde otkriveno, inhibira ekspresiju ili aktivnost jednog ili više IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα i IFN-β za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, ili najmanje 80%.
[0065] Ovde su dalje otkrivene metode inhibicije imunoproteazoma u ćeliji dovođenjem ćelije u kontakt sa jednom ili više kristalnih soli, ili njihovih smesa, opisanih ovde. U nekim izvođenjima podjedinica imunoproteasoma LMP7 je inhibirana. Ovde opisani korak kontaktiranja može se desiti in vivo ili in vitro.
[0066] Biološke posledice inhibicije proteazoma su brojne. Predložena je inhibicija proteazoma kao prevencija i/ili lečenje velikog broja bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na, neurotoksične/degenerativne bolesti, Alchajmerova bolest, ishemijska stanja, upale, autoimune bolesti, HIV, odbacivanje transplantata organa, septički šok, inhibicija prezentacije antigena, smanjenje ekspresije virusnih gena, parazitske infekcije, stanja povezana sa acidozom, makularna degeneracija, plućna stanja, bolesti gubitka mišića, fibrozne bolesti i rast kostiju i kose bolesti. Prema tome, farmaceutske formulacije koje sadrže ovde opisane kristalne soli daju način za davanje soli pacijentu za lečenje ovih stanja.
[0067] Shodno tome, korak dovođenja u kontakt ovde otkrivenih metoda može uključivati davanje jedne ili više kristalnih soli, ili njihove smese, opisanih ovde, subjektu koji pati od poremećaja povezanog sa nenormalnom aktivnošću imunoproteasoma. Kao što je detaljnije opisano u nastavku, poremećaj može biti autoimuna bolest ili zapaljenje. U nekim realizacijama, bolest može biti psorijaza, dermatitis, sistemska skleroderma, skleroza, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis; respiratorni distres sindrom, meningitis; encefalitis; uveitis; kolitis; glomerulonefritis; ekcem, astma, hronična upala; ateroskleroza; nedostatak adhezije leukocita; reumatoidni artritis; sistemski eritematozni lupus (SLE); šećerna bolest; Multipla skleroza; Reinaudov sindrom; autoimuni tiroiditis; alergijski encefalomijelitis; Sjogren-ov sindrom; juvenilni dijabetes; tuberkuloza, sarkoidoza, polimiozitis, granulomatoza, vaskulitis; perniciozna anemija (Addisonova bolest); bolest koja uključuje dijapedezu leukocita; centralni nervni sistem (CNS) inflamatorni poremećaj; sindrom višestruke povrede organa; hemolitička anemija; mijastenija gravis; bolest posredovana kompleksom antigenantitela; anti-glomerularna bolest bazalne membrane; antifosfolipidni sindrom; alergični neuritis; Grejvsova (Graves) bolest; Lambert-Eaton miastenični sindrom; pemfigoidni bulozni; pemfigus; autoimune poliendokrinopatije; Reiterova bolest; sindrom ukočenog čoveka; Beheet bolest; arteritis gigantskih ćelija; nefritis imunološkog kompleksa; IgA nefropatija; IgM polineuropatije; imunska trombocitopenična purpura (ITP) ili autoimuna trombocitopenija. U nekim slučajevima, poremećaj može biti lupus, lupus nefritis, reumatoidni artritis, dijabetes, skleroderma, ankilozni spondilitis, psorijaza, multipla skleroza, Hašimotova bolest, meningitis ili inflamatorna bolest creva.
[0068] Proteazom reguliše NF-κB, koji zauzvrat reguliše gene uključene u imunološki i inflamatorni odgovor. Na primer, NF-κB je neophodan za ekspresiju κ gena lakog lanca imunoglobulina, IL-2 receptora gen α-lanca, gen kompleksa histokompatibilnosti klase I, i određeni broj gena citokina koji kodiraju, npr. IL-2, IL-6, faktor stimulacije kolonije granulocita i IFN-β (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Dakle, obelodanjeno ovde su metode uticaja na nivo ekspresije IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-β ili bilo kog drugog prethodno pomenutog proteina, pri čemu svaki metod obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili formulacije koja je ovde otkrivena.
[0069] Ovde je takođe otkrivena metoda lečenja autoimune bolesti kod pacijenta koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količina kristalne soli opisane ovde. "Autoimuna bolest" kako se ovde koristi je bolest ili poremećaj koji proizilazi i usmeren je protiv sopstvenog tkiva pojedinca. Primeri autoimunih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne odgovore kao što su zapaljenske bolesti kože uključujući psorijazu i dermatitis (npr. atopijski dermatitis); sistemska skleroderma i skleroza; reakcije povezane sa zapaljenjem creva bolesti (kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis); sindrom respiratornog distresa (uključujući respiratornu bolest odraslih distres sindrom (ARDS)); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveitis; kolitis; glomerulonefritis; alergijska stanja kao što su ekcem i astma i druga stanja koja uključuju infiltraciju T ćelija i hronične inflamatorne odgovore; ateroskleroza; nedostatak adhezije leukocita; reumatoidni artritis; sistemski eritematozni lupus (SLE); dijabetesa melitus (npr. dijabetes melitus tipa I ili dijabetes melitus zavisan od insulina); Multipla skleroza; Reinaudov sindrom; autoimuni tiroiditis; alergijski encefalomijelitis; Sjogren-ov sindrom; juvenilni dijabetes; i imunološke reakcije povezana sa akutnom i odloženom preosetljivošću posredovanom citokinima i T-limfocitima koji se tipično nalaze kod tuberkuloze, sarkoidoze, polimiozitisa, granulomatoze i vaskulitisa; perniciozna anemija (Addisonova bolest); bolesti koje uključuju dijapedezu leukocita; inflamatorni poremećaj centralnog nervnog sistema (CNS); sindrom višestruke povrede organa; hemolitička anemija (uključujući, ali ne ograničavajući se na krioglobinemiju ili Coombs pozitivnu anemiju); mijastenija gravis; bolesti posredovane kompleksom antigenantitela; antiglomerularna bolest bazalne membrane; antifosfolipidni sindrom; alergični neuritis; Grejvsova (Graves) bolest; Lambert-Eaton miastenični sindrom; pemfigoidni bulozni; pemfigus; autoimune poliendokrinopatije; Reiterova bolest; sindrom ukočenog čoveka; Beheet bolest; arteritis gigantskih ćelija; nefritis imunološkog kompleksa; IgA nefropatija; IgM polineuropatije; imunska trombocitopenična purpura (ITP) ili autoimuna trombocitopenija.
[0070] Imuni sistem proverava autologne ćelije koje su inficirane virusom, koje su bile podvrgnute onkogenoj transformaciji ili na svojoj površini nalaze nepoznate peptide. Intracelularna proteoliza stvara male peptide za prezentaciju na T-limfocite da izazovu imune odgovore posredovane MHC klase I. Prema tome, ovde je otkriven metod upotrebe kristalne soli ili formulacije koja je ovde obezbeđena kao imunomodulatornog agensa za inhibiciju ili promenu prezentacije antigena u ćeliji, koji obuhvata izlaganje ćelije (ili davanje pacijentu) jedinjenju opisanom ovde. Specifična otkrića obuhvataju metod lečenja transplantata ili bolesti povezanih sa transplantacijom, kao što je bolest transplantata protiv domaćina ili bolest domaćina protiv transplantata kod pacijenta, koja obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde. Termin "graft" kako se ovde koristi odnosi se na biološki materijal dobijen od donora za transplantaciju u primaoca. Graftovi uključuju tako raznolik materijal kao što su, na primer, izolovane ćelije kao što su ćelije donora; tkivo kao što je amnionska membrana novorođenčeta; Koštana srž; ćelije prekursora hematopoeze; očno tkivo, kao što je tkivo rožnjače; i organi kao što su koža, srce, jetra, slezina, pankreas, režanj štitne žlezde, pluća, bubrezi i tubularni organi (npr. creva, krvni sudovi ili jednjak). Tubularni organi se mogu koristiti za zamenu oštećenih delova jednjaka, krvnih sudova ili žučnih kanala. Kožni transplantati se mogu koristiti ne samo za opekotine, već i kao zavoj za oštećeno crevo ili za zatvaranje određenih defekata kao što je dijafragmatska kila. Graft je izveden iz bilo kog izvora sisara, uključujući čoveka, bilo od leševa ili živih donatora. U nekim slučajevima, donator i primalac su isti pacijent. U nekim otkrićima, transplantat je koštana srž ili organ kao što je srce i donor transplantata i domaćin se podudaraju za antigene HLA klase II.
[0071] Inhibicija proteazoma je takođe povezana sa inhibicijom aktivacije NF-κB i stabilizacijom nivoa p53. Stoga, kristalne soli i njihove formulacije date ovde mogu takođe da se koriste za inhibiranje aktivacije NF-κB i stabilizaciju nivoa p53 u ćelijskoj kulturi. Pošto je NF-κB ključni regulator upale, on je atraktivna meta za antiinflamatornu terapijsku intervenciju. Dakle, kristalne soli i njihove formulacije date ovde mogu biti korisne za lečenje stanja povezanih sa upalom, uključujući, ali ne ograničavajući se na HOBP, psorijazu, astmu, bronhitis, emfizem i cistična fibroza.
[0072] Otkrivene kristalne soli i njihove formulacije mogu se koristiti za lečenje stanja posredovanih direktno proteolitičkom funkcijom proteazoma, kao što je gubitak mišića, ili posredovano indirektno preko proteina koje obrađuje proteazom kao što je NF-κB. Proteasom učestvuje u brzoj eliminaciji i post-translacionoj obradi proteina (npr. enzima) uključenih u ćelijsku regulaciju (npr. ćelijski ciklus, transkripciju gena i metabolički putevi), međućelijsku komunikaciju i imuni odgovor (npr. prezentacija antigena). Specifični primeri o kojima se govori u nastavku uključuju β-amiloidni protein i regulatorne proteine kao što su ciklini i transkripcioni faktor NF-κB.
[0073] U nekim otkrićima, kristalna so ili njen sastav koji je ovde dat je koristan za lečenje neurodegenerativnih bolesti i stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, moždani udar, ishemijsko oštećenje nervnog sistema, neuralnu traumu (npr. udarno oštećenje mozga, povreda kičmene moždine i traumatsko oštećenje nervnog sistema), multipla skleroza i druge imunološki posredovane neuropatije (npr. Guillain-Barreov sindrom i njegove varijante, akutna motorna aksonalna neuropatija, akutna inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija i Fišerov sindrom), HIV/AIDS kompleks demencije, aksonomska neuropatija, Parkintonova bolest, , bakterijski, parazitski, gljivični i virusni meningitis, encefalitis, vaskularna demencija, multiinfarktna demencija, demencija Levijevog tela, demencija frontalnog režnja kao što je Pikova bolest, subkortikalne demencije (kao što je Hantington ili progresivna supranuklearna paraliza), sindromi fokalne kortikalne atrofije (kao što je metabolička afazija), demencije (kao što je hronični hipotiroidizam ili nedostatak B12) i demencije uzrokovane infekcijama (kao što su sifilis ili hronični meningitis).
[0074] Alchajmerovu bolest karakterišu ekstracelularne naslage β-amiloidnog proteina (β-AP) u senilnim plakovima i cerebralnim sudovima. β-AP je peptidni fragment od 39 do 42 aminokiseline izveden iz prekursora amiloidnog proteina (APP). Poznate su najmanje tri izoforme APP (695, 751 i 770 aminokiselina). Alternativno spajanje mRNA generiše izoforme; normalna obrada utiče na deo β-AP sekvence, čime se sprečava stvaranje β-AP. Veruje se da abnormalna obrada proteina od strane proteazoma doprinosi obilju β-AP u Alchajmerovom mozgu. Enzim za obradu APP kod pacova sadrži oko deset različitih podjedinica (22 kDa-32 kDa). Podjedinica od 25 kDa ima N-terminalnu sekvencu KsGln-Asn-Pro-Met-Ks-Thr-Gli-Thr-Ser, koja je identična β-podjedinici humanog makropaina (Kojima, S. et al. , Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60). Enzim za obradu APP cepa se na Gln15--Lis16 veza; u prisustvu jona kalcijuma, enzim se takođe cepa na vezi Met-1--Asp1 i vezuje se Asp1-Ala2 da bi oslobodio ekstracelularni domen β-AP.
[0075] Prema tome, ovde je otkriven metod lečenja Alchajmerove bolesti, uključujući davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene formulacije koja je ovde otkrivena. Takav tretman uključuje smanjenje brzine obrade β-AP, smanjenje brzine formiranja plaka β-AP, smanjenje brzine stvaranja β-AP i smanjenje kliničkih znakova Alchajmerove bolesti.
[0076] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje kaheksije i bolesti koje gube mišiće. Proteasom degradira mnoge proteine u sazrevanju retikulocita i rastućih fibroblasta. U ćelijama lišenim insulina ili seruma, brzina proteolize se skoro udvostručuje. Inhibicija proteazoma smanjuje proteolizu, čime se smanjuje gubitak mišićnog proteina i opterećenje azotom na bubrege ili jetru. Inhibitori peptidnih proteazoma (npr. jedinjenje ili kompozicija dat ovde) su korisni za lečenje stanja kao što su hronične infektivne bolesti, groznica, neupotreba mišića (atrofija) i den-ervacija, povreda nerva, gladovanje, zatajenje bubrega povezano sa acidozom, bolest bubrega, i otkazivanje jetre. Videti, npr., Goldberg, U.S. Pat. br. 5,340,736. Metode lečenja uključuju: smanjenje brzine razgradnje mišićnih proteina u a mobilni; smanjenje brzine intracelularne degradacije proteina; i smanjenje brzine razgradnje p53 proteina u ćeliji. Svaki od ovih metoda uključuje dovođenje u kontakt ćelije (in vivo ili in vitro, npr. mišića kod pacijenta) sa efikasnom količinom farmaceutske formulacije koja je ovde otkrivena da bi se smanjila brzina degradacije mišićnog proteina u ćeliji; smanjiti brzinu intracelularne degradacije proteina u ćeliji; i/ili smanjiti brzinu razgradnje p53 proteina u ćeliji. U nekim otkrićima, metode uključuju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene farmaceutske formulacije koja je ovde otkrivena.
[0077] Fibroza je prekomerno i uporno formiranje ožiljnog tkiva koje je rezultat hiperproliferativnog rasta fibroblasta i povezano je sa aktivacijom TGF-β signalnog puta. Fibroza uključuje ekstenzivno taloženje ekstracelularnog matriksa i može se pojaviti u gotovo svakom tkivu ili u nekoliko različitih tkiva. Normalno, nivo intracelularnog signalnog proteina (Smad) koji aktivira transkripciju ciljnih gena nakon TGF-β stimulacije je regulisan aktivnošću proteazoma. Međutim, uočena je ubrzana degradacija TGF-β signalnih komponenti u hiperproliferativnih stanja. Tako, u određenim otkrićima, metod za lečenje hiperproliferativnih stanja kao što je dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, dijabetička nefropatija, glomeruloskleroza, IgA nefropatija, ciroza, bilijarna atrezija, kongestivna srčana insuficijencija, skleroderma, radijaciona indukovana ludiopularna fibroza i fibroza ludiopula izazvana zračenjem , kolagen vaskularne bolesti, sarkoidoza, intersticijalne bolesti pluća i ekstrinzični poremećaji pluća). Lečenje žrtava opekotina je često otežano fibrozom, tako da se u nekim otkrićima ovde dato jedinjenje može primeniti lokalno ili sistemski za lečenje opekotina. Zatvaranje rane nakon operacije često je povezano sa unakaženim ožiljcima, koji se mogu sprečiti inhibicijom fibroze. Dakle, u određenim otkrivanjima metod za prevenciju ili smanjenje ožiljaka je ovde obezbeđeno davanjem kristalne soli ili njeneformulacije koja je ovde otkrivena.
[0078] Drugi protein koji obrađuje proteazom je NF-κB, član porodice proteina Rel. Rel familija proteina aktivatora transkripcije može se podeliti u dve grupe. Prva grupa zahteva proteolitičku obradu i uključuje p50 (NF-κB1, 105 kDa) i p52 (NF-κ2, 100 kDa). Druga grupa ne zahteva proteolitičku obradu, i uključuje p65 (RelA, Rel (c-Rel) i RelB). I homo- i heterodimeri mogu biti formirani od strane članova porodice Rel; NF-κB, na primer, je p50-p65 heterodimer. Nakon fosforilacije i ubikvitinacije IκB i p105, dva proteina se razgrađuju i obrađuju da bi se proizveo aktivni NF-κB koji se prenosi iz citoplazme u jezgro. Ubikvitinirani p105 se takođe obrađuje prečišćenim proteazomima (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Aktivni NF-κB formira stereospecifični pojačivač kompleks sa drugim transkripcionim aktivatorima i, na primer, HMG I(I), izazivajući selektivnu ekspresiju određenog gena.
[0079] NF-κB reguliše gene uključene u imuni i inflamatorni odgovor, i mitotičke događaje. Na primer, NF-κB je neophodan za ekspresiju κ gena lakog lanca imunoglobulina, gena α-lanca receptora IL-2, gena kompleksa histokompatibilnosti klase I i brojnih citokinskih gena koji kodiraju, na primer, IL-2, IL -6, granulocit faktor koji stimuliše koloniju, i IFN-β (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Neka otkrića uključuju metode uticaja na nivo ekspresije IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-β ili bilo kog drugog prethodno pomenutog proteina, pri čemu svaki metod uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili kompozicije od kojih je ovde otkriveno. Kompleksi uključujući p50 su brzi medijatori akutnih inflamatornih i imunoloških odgovora (Thanos, D. i Maniatis, T., Cell (1995) 80:529-532).
[0080] NF-κB takođe učestvuje u ekspresiji gena ćelijske adhezije koji kodiraju E-selektin, P-selektin, ICAM i VCAM-1 (Collins, T., Lab. Invest. (1993) 68:499-508 ). U nekim otkrićima data je metoda za inhibiciju ćelijske adhezije (npr. ćelijska adhezija posredovana E-selektinom, P-selektinom, ICAM ili VCAM-1), uključujući dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom kristalne soli ili njene farmaceutske formulacije otkrivene ovde. U nekim otkrićima, metoda za inhibiciju ćelijske adhezije (npr. ćelijska adhezija posredovana E-selektinom, P-selektinom, ICAM ili VCAM-1) je obezbeđeno, uključujući davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije koja je ovde otkrivena.
[0081] Ishemija i reperfuziona povreda rezultiraju hipoksijom, stanjem u kome postoji nedostatak kiseonika koji dospeva do tkiva tela. Ovo stanje izaziva povećanu degradaciju Iκ-Bα, što dovodi do aktivacije NF-κB. Pokazalo se da se težina povrede koja dovodi do hipoksije može smanjiti primenom inhibitor proteasoma. Prema tome, ovde je otkriven metod lečenja ishemijskog stanja ili reperfuzione povrede koji se sastoji od davanja pacijentu kome je takav tretman potreban terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene formulacije date ovde. Primeri takvih stanja ili povreda uključuju, ali nisu ograničeni na, akutni koronarni sindrom (ranjivi plakovi), arterijske okluzivne bolesti (srčane, cerebralne, periferne arterijske i vaskularne okluzije), ateroskleroza (koronarna skleroza, koronarna arterijska bolest), infarkt, srčana insuficijencija, pankreatitis, hipertrofija miokarda, stenoza i restenoza.
[0082] NF-κB se takođe specifično vezuje za pojačivač/promotor HIV-a. U poređenju sa Nefom iz mac239, HIV regulatorni protein Nef iz pbj 14 razlikuje se za dve aminokiseline u regionu koji kontroliše vezivanje protein kinaze. Veruje se da protein kinaza signalizira fosforilaciju IκB, izazivajući degradaciju IκB kroz ubikvitin-proteazomskog puta. Nakon razgradnje, NF-κB se oslobađa u jezgro, čime se pojačava transkripcija HIV-a (Cohen, J., Science, (1995) 267:960). Ovde je otkriven metod za inhibiciju ili smanjenje HIV infekcije kod pacijenta, i postupak za smanjenje nivoa ekspresije virusnih gena, pri čemu svaki metod uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene formulacije koja je ovde otkrivena.
[0083] Virusne infekcije doprinose patologiji mnogih bolesti. Srčana stanja kao što su tekući miokarditis i proširena kardiomiopatija su povezana sa koksaki virusom B3. U uporednim analizama mikromreža celog genoma inficiranih mišjih srca, specifične podjedinice proteazoma su bile ravnomerno povišene u srcima miševa koji su razvili hronični miokarditis (Szalai et al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). Neki virusi koriste ubikvitin-pro-teasome sistem u koraku ulaska virusa gde se virus oslobađa iz endozoma u citosol. Virus mišjeg hepatitisa (MHV) pripada porodici Coronaviridae, koja takođe uključuje koronvirus teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS). Iu i Lai (J Virol 79:644-648, 2005) su pokazali da tretman ćelija inficiranih sa MHV inhibitorom proteasoma je rezultirao smanjenjem replikacije virusa, što je u korelaciji sa smanjenim titrom virusa u poređenju sa netretiranim ćelijama. Ljudski virus hepatitisa B (HBV), član porodice virusa Hepadnaviridae, takođe zahteva virusno kodirane proteine omotača za razmnožavanje. Inhibicija puta degradacije proteazoma uzrokuje značajno smanjenje količine izlučenih proteina omotača (Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005). Pored HBV-a, drugi virusi hepatitisa (A, C, D i E) takođe mogu da koriste put degradacije ubikvitin-proteazoma za sekreciju, morfogenezu i patogenezu. Shodno tome, u određenim otkrićima, metod za lečenje virusne infekcije, kao što je SARS ili hepatitis A, B, C, D i E, obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom kristalne soli ili njene formulacije koja je ovde otkrivena. U nekim otkrivanjima metod za lečenje virusne infekcije, kao što je SARS ili hepatitis A, B, C, D i E, su otkriveni da obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene formulacije koja je ovde otkrivena.
[0084] Smatra se da je prekomerna proizvodnja citokina indukovanih lipopolisaharidom (LPS), kao što je TNFa, centralna za procese povezane sa septičkim šokom. Štaviše, opšte je prihvaćeno da je prvi korak u aktivaciji ćelija pomoću LPS-a vezivanje LPS-a za specifične membranske receptore. α- i βpodjedinice kompleksa 20S proteazoma identifikovane su kao proteini koji se vezuju za LPS, što sugeriše da transdukcija signala izazvana LPS-om može biti važan terapeutski cilj u lečenju ili prevenciji sepse (Kureshi, N. et al. , J. Immun (2003) 171: 1515-1525). dakle, u određenim otkrićima kristalne soli i njihove formulacije, kao što je ovde dato, mogu se koristiti za inhibiciju TNFa za prevenciju i/ili lečenje septičkog šoka.
[0085] Intracelularna proteoliza generiše male peptide za prezentaciju T-limfocitima da bi indukovali imune odgovore posredovane MHC klase I. Imuni sistem proverava autologne ćelije koje su inficirane virusom ili su prošle onkogenu transformaciju. Jedno otkriće je postupak za inhibiciju prezentacije antigena u ćeliji, uključujući izlaganje ćelije ovde opisanoj formulaciji. U nekim otkrićima ćelija je u kontaktu sa efikasnom količinom jedinjenja ili formulacije koja je ovde obezbeđena da inhibira prezentaciju antigena u ćeliji. Dalje otkriće je metod za suzbijanje imunološkog sistema pacijenta (npr., inhibiranje odbacivanja transplantata, alergija, astma), uključujući davanje pacijentu terapeutski efikasnu količinu ovde opisane formulacije. Kristalne soli i formulacije date ovde takođe mogu da se koriste za lečenje autoimunih bolesti kao što su lupus, reumatoidni artritis, multipla skleroza i inflamatorne bolesti creva kao što su ulcerozni kolitis i Kronova bolest.
[0086] Drugo otkriće je postupak za promenu repertoara antigenskih peptida proizvedenih od proteazoma ili drugog Ntn sa multikatalitičkom aktivnošću. Na primer, ako je PGPH aktivnost 20S proteazoma selektivno inhibirana, proteazom će proizvoditi drugačiji skup antigenskih peptida koji će biti predstavljeni u MHC molekulima na površini ćelija nego što bi bilo proizvedeno i predstavljeno ili bez inhibicije enzima, ili sa, na primer, selektivnom inhibicijom aktivnosti proteazoma slične himotripsinu.
[0087] Određeni inhibitori proteazoma blokiraju i degradaciju i procesiranje ubikvitinisanog NF-kB in vitro i in vivo. Inhibitori proteazoma takođe blokiraju degradaciju IkB-α i aktivaciju NF-kB (Palombella, et al. Cell (1994) 78:773-785; i Traenckner, et al., EMBO J. (1994) 13:5433-5441). U nekim otkrićima data je metoda za inhibiciju IkB-a degradacije, uključujući dovođenje u kontakt ćelije sa kristalnom soli ili njenim sastavom opisanim ovde. U nekim otkrivanjima ćelija je u kontaktu sa efikasnom količinom kristalne soli ili njene formulacije da bi se inhibirala degradacija IκB-α. Dalje otkriće je postupak za smanjenje ćelijskog sadržaja NF-κB u ćeliji, mišiću, organu ili pacijentu, uključujući dovođenje u kontakt ćelije, mišića, organa ili pacijenta sa kristalnom soli ili njenom formulacijom koja je ovde opisana. U nekim otkrićima, ćelija je u kontaktu sa efikasnom količinom formulacije da bi se smanjio ćelijski sadržaj NF-kB u ćeliji.
[0088] Drugi eukariotski transkripcioni faktori koji zahtevaju proteolitičku obradu uključuju opšti transkripcioni faktor TFIIA, pomoćni protein virusa herpes simpleksa VP16 (faktor ćelije domaćina), protein IFN regulatornog faktora 2 koji se indukuje virusom, i protein koji vezuje regulatorni element za sterol vezan za membranu.1.
[0089] Ovde su dalje otkrivene metode za uticaj na cikluse eukariotske ćelije zavisne od ciklina, uključujući izlaganje ćelije (in vitro ili in vivo) formulaciji koja je ovde otkrivena. Ciklini su proteini uključeni u kontrolu ćelijskog ciklusa. Proteasom učestvuje u razgradnji ciklina. Primeri ciklina uključuju mitotičke cikline, G1 cikline i ciklin B. Degradacija ciklina omogućava ćeliji da izađe iz jedne faze ćelijskog ciklusa (npr. mitoza) i uđe u drugu (npr. deoba). Veruje se da su svi ciklini povezani sa p34cdc2 protein kinazom ili srodnim kinazama. Signal ciljanja proteolize je lokalizovan na aminokiseline 42-RAALGNISEN-50 (kutija za uništavanje). Postoje dokazi da se ciklin pretvara u formu ranjivu na ubikvitin ligazu ili da se ligaza specifična za ciklin aktivira tokom mitoze (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21). Inhibicija proteazoma inhibira degradaciju ciklina, i stoga inhibira proliferaciju ćelija (Kumatori et. al., Proc. Natl. Akad. Sci. SAD (1990) 87:7071-7075). Ovde je otkriven postupak za lečenje proliferativne bolesti kod pacijenta (npr. psorijaza ili restenoza), uključujući davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene formulacije koja je ovde otkrivena. Ovde je takođe otkrivena metoda za lečenje upale izazvane ciklinom kod pacijenta, uključujući davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njihove formulacije opisane ovde.
[0090] U drugom otkriću, opisane formulacije su korisne za lečenje parazitske infekcije, kao što su infekcije izazvane parazitima protozoa. Smatra se da je proteasom ovih parazita prvenstveno uključen u diferencijaciju ćelija i aktivnosti replikacije (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Štaviše, pokazalo se da vrste enta-moeba gube kapacitet encistacije kada su izložene inhibitorima proteazoma (Gonzales, et al., Arch. Med. Res.1997, 28, Spec No: 139-140). U nekim takvim otkrićima, otkrivene kristalne soli i njihove formulacije su korisne za lečenje parazitskih infekcija kod ljudi uzrokovanih odabranim protozojskim parazitom od Plasmodium sps. (uključujući P. falciparum, P. vivak, P. malariae i P. ovale, koji izazivaju malariju), Tripanosoma sps. (uključujući T. cruzi, koji izaziva Chagasovu bolest, i T. brucei koji izaziva afričku bolest spavanja), Leish-mania sps. (uključujući L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mekicana, itd.), Pneumocistis carinii (protozoa poznato da izaziva upalu pluća kod AIDS-a i drugih imunosupresivnih pacijenata), Tokoplasma gondii, Entamoeba histolitica, Entamoeba invadens i Giardia lamblia. U određenim otkrićima, otkrivene kristalne soli i njihove kompozicije korisni su za lečenje parazitskih infekcija kod životinja i stoke izazvanih protozojskim parazitom odabranim od Plasmodium hermani, Criptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocistis neurona i Neu-rospora crassa. Opisana su druga jedinjenja koja su korisna kao inhibitori proteazoma u lečenju parazitskih bolesti u VO 98/10779.
[0091] U određenim otkrićima, otkrivene kristalne soli i njihove formulacije nepovratno inhibiraju aktivnost proteazoma kod parazita. Pokazalo se da takva nepovratna inhibicija izaziva prekid aktivnosti enzima bez oporavka crvenih krvnih zrnaca i belih krvnih zrnaca. U određenim takvim otkrićima, dugi poluživot krvnih zrnaca može biti produžena zaštita u pogledu terapije od ponovne izloženosti parazitima. U određenim otkrićima, dugi poluživot krvnih zrnaca može pružiti produženu zaštitu u pogledu hemoprofilakse od buduće infekcije.
[0092] Prokarioti imaju ono što je ekvivalentno čestici proteasoma 20S eukariota. Iako je sastav podjedinice čestice prokariota 20S jednostavniji nego kod eukariota, on ima sposobnost da hidrolizuje peptidne veze na sličan način. Na primer, nukleofilni napad na peptidnu vezu se dešava preko ostatka treonina na N-terminusu β-podjedinica. U nekim otkrićima dat je metod lečenja prokariotskih infekcija, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene formulacije koja je ovde data. Prokariotske infekcije mogu uključivati bolesti uzrokovane ili mikobakterijama (kao što su tuberkuloza, guba ili Buruli čir) ili arhebakterijama.
[0093] Takođe je pokazano da inhibitori koji se vezuju za 20S proteazom stimulišu formiranje kostiju u kulturama koštanih organa. Štaviše, kada su takvi inhibitori sistemski davani miševima, određeni inhibitori proteazoma povećavaju zapreminu kostiju i stopu formiranja kosti preko 70% (Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), stoga što sugeriše da mašinerija ubikvitin-proteazoma reguliše diferencijaciju osteoblasta i formiranje kostiju. Prema tome, otkrivene kristalne soli i njihoveformulacije mogu biti korisne u lečenju i/ili prevenciji bolesti povezanih sa gubitkom kosti, kao što je osteoporoza.
[0094] Ovde je otkrivena metoda za lečenje bolesti ili stanja izabranog od autoimune bolesti, stanja vezanog za transplantaciju ili transplantaciju, neurodegenerativne bolesti, stanja povezanog sa fibrozom, stanja povezanih sa ishemijom, infekcije (virusne, parazitske ili prokariotske), i bolesti povezane sa gubitkom kostiju, koje obuhvataju davanje kristane soli ili njene formulacije kako je ovde dato.
[0095] Koštano tkivo je odličan izvor faktora koji imaju kapacitet da stimulišu koštane ćelije. Dakle, ekstrakti goveđeg koštanog tkiva sadrže ne samo strukturne proteine koji su odgovorni za održavanje strukturnog integriteta kostiju, i biološki aktivne faktore rasta kostiju koji mogu stimulisati proliferaciju koštanih ćelija. Među ovim poslednjim faktorima je nedavno opisana porodica proteina koja se naziva koštani morfogenetski proteini (BMP). Svi ovi faktori rasta imaju efekte na druge tipove ćelija, kao i na koštane ćelije, uključujući Hardi, M. H., et al., Trans Genet (1992) 8:55-61 opisuje dokaze da su koštani morfogenetski proteini (BMP) različito eksprimirani u folikulima kose tokom razvoja. Harris, S.E., et al., J Bone Miner Res (1994) 9:855-863 opisuje efekte TGF-β na ekspresiju BMP-2 i drugih supstanci u ćelijama kostiju. Ekspresija BMP-2 u zrelim folikulima se takođe javlja tokom sazrevanja i posle perioda proliferacije ćelija (Hardi, et al. (1992, supra). Stoga, kristalne soli i njihove formulacije date ovde mogu takođe biti korisne za stimulaciju rasta folikula dlake.
[0096] Ovde je takođe otkriven metod za lečenje poremećaja skladištenja lizozoma primenom jedinjenja poboljšati funkciju određenih supstrata kod pacijenata koji pate od lizozomalnog poremećaja skladištenja (I. Shimada et al. Biochem. Biophis. Res. Commun. (2011) 415(2):274-8). Većina ovih bolesti se klinički može klasifikovati u podtipove:
i) infantilni početak; ii) juvenilni početak; ili iii) kasni početak. Oblici sa infantilnim početkom su često najteži, obično bez rezidualne aktivnosti enzima. Kasniji oblici su često blaži sa niskom, ali često uočljivom rezidualnom aktivnošću enzima. Ozbiljnost oblika sa juvenilnim početkom je između oblika sa infantilnim i kasnim početkom. Neograničavajući primeri takvih poremećaja su: Pompeova bolest, Gošerova bolest, Fabrijeva bolest, GM1-gangliozidoza, Tai-Sachsova bolest, Sandhoffova bolest, Niemann-Pikova bolest, Krabbeova bolest, Farberova bolest, Metahromatska leukodistrofija, Hurler-Scheie bolest, Hunterova bolest, Sanfilippo bolest A, Sanfilippo bolest B, Sanfilippo bolest C, Sanfilippo bolest D, Morkuio bolest A, Morkuio bolest B, Maroteauk-Lami bolest, Sli bolest, α-manozidoza, βmanozidoza, fukozidoza, sijalidoza, i Šindler-Kanzakijeva bolest. Prema tome, jedno otkriće je metoda lečenja Pompeove bolesti, uključujući davanje pacijentu terapeutski efikasne količine kristalne soli ili njene formulacije date ovde.
[0097] Otkrivene kristalne soli i njihove formulacije su takođe korisne kao dijagnostički agensi (npr., u dijagnostičkim kompletima ili za upotrebu u kliničkim laboratorijama) za skrining na proteine (npr. enzime, faktore transkripcije) procesuirane Ntn hidrolazama, uključujući proteazom. Otkrivene kristalne soli i njihove formulacije su takođe korisne za istraživanje reagensa za specifično vezivanje Ks/MB 1 podjedinice ili α-lanca i inhibiranje proteolitičkih aktivnosti povezanih sa tim. Na primer, može se odrediti aktivnost (i specifičnih inhibitora) drugih podjedinica proteazoma.
[0098] Većina ćelijskih proteina je predmet proteolitičke obrade tokom sazrevanja ili aktivacije. Inhibitori enzima koji su ovde otkriveni mogu se koristiti za određivanje da li je ćelijski, razvojni ili fiziološki proces ili izlaz regulisan proteolitičkom aktivnošću određene Ntn hidrolaze. Jedan takav metod uključuje dobijanje organizma, preparata intaktne ćelije ili ćelijskog ekstrakta; izlaganje organizma, ćelijskog preparata ili ćelijskog ekstrakta kompoziciji koja je ovde otkrivena; izlaganje organizma izloženom jedinjenju, ćelijskog preparata ili ćelijskog ekstrakta signalu; i praćenje procesa ili rezultata. Visoka selektivnost jedinjenja koja su ovde otkrivena dozvoljava brzo i tačno eliminaciju ili implikaciju Ntn (na primer, 20S proteazom) u datom ćelijskom, razvojnom ili fiziološkom procesu.
PRIMERI
[0099] Sledeći primeri su dati za ilustraciju i nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska
Primer 1: Metode karakterizacije
[0100] Podaci o rendgenskoj difrakciji praha („XRPD“) su dobijeni na PANalitical Ks’Pert3 rendgenskom snimku (Slike 1, 21 i 22-27), Shimadzu KSRD-7000 (slika 5) ili Bruker D8Advance rendgenski difraktometar praha (slike 1, 9, 11, 13-15 i 19). Uzorci su skenirani u kontinuiranom režimu od 4-40° (2θ) sa veličinom koraka od 0,02° na 40 kV i 40 mA sa CuKα zračenjem (1,54 A) (Slike 1). Uzorci su skenirani u kontinuiranom režimu od 3-40° (2θ) sa veličinom koraka od 0,013° na 45 kV i 40 mA sa CuKα zračenjem (1,54 A) (Slike 21 i 23-27). Uzorci su skenirani u kontinuiranom režimu od 5-70° (2θ) sa veličinom koraka od 0,02° na 40 kV i 35 mA sa CuKα zračenjem (1,54 A) (Slika 5). Uzorci su skenirani u neprekidnom režimu od 3-40° (2θ) sa veličinom koraka od 0,02° na 40 kV i 40 mA sa CuKα zračenjem (1,54 A) (Slike 1, 9, 11, 13-15 i 19).
[0101] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija („DSC“) je izvedena na TA Instruments K2000 kalorimetru u aluminijumskoj talasastoj posudi (Slika 22), TA K20 DSC u Tzero posudi male mase (Slika 2) ili TA Instruments K20 u aluminijumskoj posudi Tzero Pan (slika 6), ili sistem prednosti dinamičke sorpcije pare koji koristi presovanu aluminijumsku posudu (Slike 8, 10, 12, 16, 17 i 20) pod suvim azotom.
Rezultati skrininga soli jedinjenja G
* Solvent - Rastvarač
* Acids - Kiseline
* Acetone/n-heptane - Aceton/n-heptan
* clear – čisto ( no limited solid was precipitated out -nikakva ograničena čvrsta materija nije istaložena) * maleic acid - maleinska kiselina
* maleate salt crystals - kristali soli maleata
* fumaric acid - fumarna kiselina
* fumarate salt crystals Form G - kristali soli fumarata Forma G
* L- tartric acid - L- vinska kiselina
* citric acid - limunska kiselina
[0102] Termogravimetrijska analiza (TGA) je izvedena na analizatoru TA Instruments K500 (Slika 22) ili NETZSCHTG209 F1 (Slika 3) u platinastoj posudi (Slika 22) ili aluminijumskoj Tzero posudi (Slika 3) pod suvim azotom.
[0103] Podaci o sorpciji vlage su prikupljeni korišćenjem SMS (Surface Measurement Sistems) DVSIntrinsic (Slika 4) ili Dinamic Vapor Sorption Advantage Sistem (Slika 18). Kriterijumi ravnoteže su postavljeni na 6 0,002% (slika 4) promene težine za 10 minuta sa maksimalnim ravnotežnim vremenom od 180 minuta.
[0104]<1>H NMR je izveden na Varian instrumentu od 400 MHz. Čvrsti uzorci su rastvoreni u DMSO-d6 i prebačeni u NMR epruvete za analizu.
Primer 2: Skrining soli jedinjenja G
[0105] Jedinjenje G je reagovalo sa šest različitih kiselina, svaka u šest različitih sistema rastvarača (ukupno 36 skrining eksperimenata) da bi se utvrdilo da li se može formirati kristalna so jedinjenja G.
[0106] Konkretno, oko 15 mg jedinjenja G i ekvivalentna molarna količina kiseline je pomešano u staklenu bočicu od 2,0 mL. U bočicu je dodato oko 1,0 mL odgovarajućeg sistema rastvarača. Dobijene suspenzije su mešane na približno 600 rpm na sobnoj temperaturi oko dva dana. Suspenzije su zatim centrifugirane da bi se izolovale čvrste materije za KSRPD analizu. Rezultati eksperimenata skrininga mogu se naći u tabeli 3. Od šest testiranih kiselina, dve su rezultirale formiranjem kristalne soli jedinjenja G: maleinske kiseline i fumarne kiseline.
Primer 3: Dodatno ispitivanje soli jedinjenja G
[0107] Jedinjenju G (20 mg, prethodno rastvoreno u 140 mL rastvarača) dodat je 1 ekvivalent kiseline (prethodno rastvoren u 40-240 mL u rastvaraču) i smeše su ostavljene da stoje preko 96 h u zatvorenoj posudi. Korišćeni su sledeći rastvarači: toluen, etanol, metanol, izopropanol, heksan/etil acetat (1:1), 1,4-dioksan, acetonitril, 1-butanol, etil acetat, aceton, MTBE/etil acetat (1:1) i dietil etar/etil acetat (1:1). Korišćene su sledeće kiseline: sumporna, metansulfonska, tozilna (monohidrat), 2-naftalensulfonska, L-jabučna, propionska, benzojeva, oksalna i fosforna. Čvrsti talog je primećen sa kombinacijama prikazanim u tabeli 4.
Table 4. Promenljive skrininga soli
Primer 4: Povećanje soli jedinjenja G maleata
[0108] Priprema monomaleatnog oblika jedinjenja G je povećana na sledeći način. Jedinjenje G (oko 200 mg) je reagovalo sa maleinskom kiselinom u molarnom odnosu 1:1 ili 1:2 vaganjem oba početna materijala u staklenoj bočici. Zapremina MTBE ili acetona je dodata u svaku staklenu bočicu i dobijena suspenzija je mešana na magnetnoj ploči. Suspenzija je zatim osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi da bi se dobio oblik B.
[0109] Jedinjenje G (oko 200 mg) je takođe reagovalo sa maleinskom kiselinom (oko 20 mg; molarni odnos 1:0,5) korišćenjem EtOAc kao rastvarača. Dobijena suspenzija je mešana na magnetnoj ploči na oko 600 rpm na sobnoj temperaturi. Ako je nakon mešanja ispala bela čvrsta supstanca, u suspenziju je dodato oko 9,0 mL EtOAc. Suspenzija je mešana dva dana, a zatim izolovana centrifugom. Izolovane čvrste materije su sušene na vazduhu ili na 50 °C pod vakuumom preko noći da bi se dobio obrazac A.
[0110] Rezime maleatnih soli jedinjenja G napravljenih u eksperimentima povećanja može se naći u Tabeli 5.
Tabela 5 Eksperimenti povećanja za jedinjenje G maleatne soli
[0111] Rezultati XRPD za eksperimente povećanja prikazani su na slici 23. Konzistentan XRPD obrazac je primećen za maleat iz istog rastvarača. Maleat iz MTBE (Forma A) pokazao je lošu kristalnost, a maleat iz acetona (Forma B) je pokazao nešto drugačiji XRPD od onog kristalizovanog u EtOAc (Forma A). Međutim, posle termičke obrade na 100 °C pomoću TGA, kao što je prikazano na slikama 24 i 25, XRPD monomaleatne soli jedinjenja G kristalizovane iz MTBE (forma A) i acetona (forma B) je u dobrom skladu sa onim kristalizovanim monomaleatnim soli iz EtOAc (Forma A).
Primer 5: Dalja obrada i karakterizacija obrasca A
[0112] Različiti uslovi sušenja (sušenje na vazduhu, sušenje u vakuumu, ciklus vlažnosti) su korišćeni za obradu Forme A (kristalizovan iz EtOAc). Dobijene kristalne soli su okarakterisane XRPD (Slike 25 i 26), DSC i TGA. Maleati nakon sušenja u vakuumu su takođe okarakterisani<1>H NMR da bi se odredila stehiometrija slobodne baze/maleinske kiseline. XRPD rezultati na slici 26 pokazuju da su svi uzorci, pod različitim uslovima sušenja, posedovali isti obrazac difrakcije. Dinamičko ispitivanje sorpcije pare (DVS) je takođe primenjeno za karakterizaciju Forme A iz EtOAc, kao što je prikazano na slici 4. Podaci o karakterizaciji ovih eksperimenata su sažeti u tabeli 6.
Tabela 6. Podaci o karakterizaciji oblika A (iz EtOAc) u 1:0,5
Primer 6: Sintetički postupci
Procedura 1: Priprema monomaleatne soli jedinjenja G sa izopropil acetatom/etanolom
[0113] U jedinjenje G (3,6 kg u 37,88 kg IPAc) je dodat EtOH (11,5 kg). Dobijeni rastvor je zagrejan do 50 °C i dodata je maleinska kiselina (1,62 kg 12,4 tež% rastvora u EtOH) za 15 minuta, a zatim klica (18,0 g) željenog jedinjenja. Suspenzija je mešana 0,5 h na 50 °C i dodata je maleinska kiselina (4,90 kg 13,4 tež% rastvora u EtOH) tokom 3 h. Smeša je mešana na 50 °C tokom 4 h, ohlađena na -3 °C tokom 9,5 h, držana na -2-3 °C tokom 2 h, filtrirana i isprana sa IPAc/EtOH (2:1, 12,0 kg) na -5-5 °C. Vlažna pogača je sušena pod vakuumom na 40-45 °C tokom 17 h da bi se dobila monomaleatna so jedinjenja G (3,86 kg, 99,0% čistoće).
Procedura 2: Razbijanje soli da bi se dobio oblik A sa etil acetatom
[0114] Formi A (3,56 kg) je dodat IPAc (37,8 kg) na 15-25 °C, a zatim 3,5% NaHCOs (37,8 kg) i dobijena suspenzija je mešana 1 h da bi se dobio rastvor. Vodeni sloj je uklonjen, a organski sloj je ispran sa 5% Na2S04(vodeni, 36,9 kg) na 15-25 °C. Vodeni sloj je uklonjen, a organski sloj je koncentrovan do 4-7 L ispod 45 °C. Organski sloj je tri puta ispražnjen etil acetatom (32,0 kg) na 15-25 °C i rastvor je koncentrovan do oko 7-11 L ispod 45 °C. Zatim je dodat etil acetat (28,8 kg) i rastvor je zagrejan na 45-55 °C. Maleinska kiselina (720 g) je rastvorena u 19,4 kg etil acetata i 1/10 ovog rastvora je dodavan tokom 30 min na 45-55 °C. Klica (9,09 g) je dodata na 45-55 °C i smeša je mešana 30 min. Ostatak rastvora maleinske kiseline je dodat na 45-55 °C tokom 1 h. Smeša je mešana dodatna 2 h na 45-55 °C, a zatim ohlađena na 1 °C tokom 8 h. Smeša je mešana 1 h na -5-5 °C, zatim filtrirana, isprana etil acetatom (13,0 kg) i sušena na 40-50 °C pod vakuumom 26-28 h da bi se dobilo 3,42 kg maleatne soli (99,1). % čistoće) kao bezbojne čvrste. XRPD obrazac je prikazan na slici 1, karakteristični DSC podaci su prikazani na slici 2, TGA podaci su prikazani na slici 3.
Procedura 3: Priprema monomaleatne soli jedinjenja G korišćenjem 0,5 ekv. maleinske kiseline oblika A)
[0115] Jedinjenju G (100 mg, 0,170 mmol) u THF (0,5 mL) dodata je maleinska kiselina (0,085 mmol, 9,9 mg u THF (0,5 mL). Smeša je ostavljena da stoji preko noći i filtrirana da bi se dobila monomaleatna so jedinjenja G (50,5 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Procedura 4: Rekristalizacija monomaleatne soli jedinjenja G
[0116] Formi A (0,05 g, 0,0852 mmol) je dodat etanol (0,5 mL) i rastvor je zagrevan do refluksa 5 min i ostavljen da se ohladi na 20 °C preko noći. Prečišćeno jedinjenje je izolovano kao bezbojna čvrsta supstanca (42 mg).
[0117] Sličan postupak rekristalizacije je sproveden korišćenjem sledećih rastvarača da bi se dobila monomaleatna so jedinjenja G: THF, iPrOH-EtOAc (1:1), iPrOH, iPrOH-toluen (1:1), dioksan i acetonitril.
Primer 7: PK studija korišćenjem obrasca A
[0118] Forma A je formulisana za subkutanu primenu u koncentraciji od 45 mg/ml, kao što je opisano u Tabeli 7. Procenat bioraspoloživosti (%F) Forme A kada je svaka formulacija primenjena kao pojedinačna subkutana doza od oko 3 mg/ kg za cinomolgus majmune (3 mužjaka/doza) takođe se može naći u tabeli 7.
Tabela 7. Formulacije koje se koriste za majmunsku PK studiju
Primer 8: Polimorfni ekran
[0119] Metod A: Oko 30 mg jedinjenja G je dodato u rastvarač naznačen u Tabeli 8, zatim mućkano na 50 °C brzinom od 700 rpm. Ostaci jedinjenja su razdvojeni centrifugom (5 min na 9,000 rpm) i ispitani XRPD, DSC i TGA posle 7 dana, kao što je prikazano u tabeli 8 i slikama 7-13.
[0120] Metod B: U 50 mg jedinjenja G dodat je metanol (1,0 mL), a zatim MTBE (0,5 mL). Nakon što je smeša ostavljena da odstoji preko noći, talog je sakupljen i ispitan pomoću XRPD, DSC i TGA, kao što je prikazano na Tabeli 8 i Slikama 19 i 20.
Tabela 8. Polimorfni ekran
Primer 9: Dalja obrada i karakterizacija obrasca B
[0121] Procedura: 2 g jedinjenja G je dodato u 3% vode u acetonu (20 mL), zatim mućkano na 50 °C brzinom od 700 rpm preko noći. Ostatak je ispitan pomoću XRPD, DSC i TGA. Ostatak je sušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi ili 30 °C tokom 1 h, 4 h ili 24 h. XRPD rezultati na slikama 14-15 pokazuju da su svi uzorci, pod različitim uslovima sušenja, posedovali isti obrazac difrakcije. Rezultati DSC/TGA za uzorak sušen na sobnoj temperaturi preko noći prikazani su na slici 16, a sušenje preko noći na 30 °C je prikazano na slici 17. Dinamičko ispitivanje sorpcije pare (DVS) je takođe primenjeno za karakterizaciju Forme F od 3% H2O/acetona kao što je prikazano na Slici 18. Nakon sušenja preko noći na sobnoj temperaturi, Karl Fišerov test je pokazao da Forma F ima sadržaj vode od 2,51 %.
Primer 10: Karakteristični vrhovi za forme A i C-G
[0123] Tabela 9, ispod, uključuje XRPD pikove koji su jedinstveni za svaki polimorf.
Tabela 9 Polimorfni ekran
Primer 11: Stabilnost forme A
[0124] Stabilnost Forme A i njegove slobodne baze je testirana u uslovima okoline (25 °C i 40% relativne vlažnosti, "RH"), i na povišenoj temperaturi i vlažnosti (40 °C i 75% RH) tokom trajanja mesec dana. Forma slobodne baze je pokazala brzo raspadanje na povišenoj temperaturi i vlažnosti. Međutim, nije bilo značajnih promena u obliku A posmatrano u istim uslovima i u istom vremenskom periodu. Videti tabelu 10 u nastavku. Stoga, Forma A pokazuje povećanu stabilnost u odnosu na svoju slobodnu bazu.
Poređenje stabilnosti oblika A i njegove slobodne baze
[0125] Prethodni opis je dat samo radi jasnoće razumevanja, i iz toga ne treba razumeti nikakva nepotrebna ograničenja, pošto modifikacije unutar obima pronalaska mogu biti očigledne onima koji imaju uobičajene veštine u ovoj oblasti.
[0126] U celoj ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima koji slede, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, reč "sadrži" i varijacije kao što su "sadrži" i "sadrži" podrazumevaće uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe cele brojeve ili koraka, ali ne isključivanje bilo kog drugog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka.
[0127] U celoj specifikaciji, gde su formulacije opisane kao da uključuju komponente ili materijale, smatra se da se formulacije takođe mogu sastojati suštinski od, ili se sastojati od bilo koje kombinacije navedenih komponenti ili materijala, osim ako nije drugačije opisano. Slično, gde su metode opisane kao da uključuju određene korake, smatra se da se metode takođe mogu sastojati u suštini od, ili se sastojati od bilo koje kombinacije navedenih koraka, osim ako nije drugačije opisano. Pronalazak koji je ovde ilustrativno otkriven može se prikladno primeniti u odsustvu bilo kog elementa ili koraka koji ovde nije posebno otkriven.
[0128] Primena metode koja je ovde otkrivena, i njeni pojedinačni koraci, mogu se izvesti ručno i/ili uz pomoć ili automatizaciju koju obezbeđuje elektronska oprema. Iako su procesi opisani u vezi sa određenim aspektima, osoba sa uobičajenom veštinom u ovoj oblasti će lako razumeti da se mogu koristiti i drugi načini izvođenja radnji povezanih sa metodama. Na primer, redosled različitih koraka može se promeniti osim ako je opisano drugačije. Pored toga, neki od pojedinačnih koraka mogu se kombinovati, izostaviti ili dalje podeliti na dodatne korake.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalna so koja ima strukturu:
    pri čemu X<->jeste monomaleat i ima obrazac rendgenske difrakcije praha ("XRPD") koji obuhvata vršne vrednosti 6,9, 17,3, i 17,8 ± 0,2° 2ϴ, i opciono na 4,9, 6,8, 7,7, 10,9, 12,4, 13,5, 14,2, 16,1, 16.4, 18,5, 21,0, 22,0, 23,4, 23,7, 24,5, i 25,2 ± 0,2° 2ϴ, korišćenjem Cu Kα zračenje ("Formira A").
  2. 2. Postupak dobijanja kristalne soli iz patentnog zahteva 1, obuhvata mešanje: (a) jedinjenja G:
    (b) maleinske kiseline, i (c) rastvarača da bi se formirala suspenzija; opciono pri čemu se mešanje izvodi na temperaturi u opsegu od 0 °C do 80 °C; i opciono pri čemu se to mešanje izvodi u trajanju ne dužem od 6 sati.
  3. 3. Postupak iz patentnog zahteva 2, pri čemu je molarni odnos jedinjenja G prema maleinskoj kiselini u opsegu od 1:0,5 do 1:2.
  4. 4. Postupak iz patentnog zahteva 2 ili 3, pri čemu je rastvarač izabran iz grupe koja obuhvata metanol ("MeOH"), etanol ("EtOH"), izopropanol ("IPA"), etil acetat ("EtOAc"), izopropil acetat ("IPAc"), tetrahidrofuran ("THF"), metil tert-butil etar ("MTBE"), aceton/n-heptan, aceton, dietil etar ("Et2O")/EtOAc, heksan/EtOAc, MTBE/EtOAc, toluen, 1,4-dioksan, acetonitril ("ACN"), 1-butanol, vodenaste mešavine gore navedenih, i njihove kombinacije.
  5. 5. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 2-4, još obuhvata hlađenje suspenzije do 0 °C, opciono filtriranje suspenzije da bi se formirala pogača, opciono pranje, sušenje ili i pranje i sušenje te pogače, i opciona rekristalizacija te pogače.
  6. 6. Formulacija koja obuhvata kristalnu so iz patentnog zahteva 1 i jedan ili više ekscipijenasa.
  7. 7. Formulacija iz patentnog zahteva 6 kao tečna formulacija.
  8. 8. Formulacija iz patentnog zahteva 6 kao liofilisana formulacija, pri čemu je tu liofilisanu formulaciju moguće rekonstituisati u oblik tečnosti .
  9. 9. Formulacija iz patentnog zahteva 7 ili 8, pri čemu je kristalna so prisutna u koncentraciji u opsegu od 1 mg/ml do 150 mg/ml u formulaciji tečnosti ili rekonstituisanoj liofilisanoj formulaciji, na osnovu težine slobodne baze kristalne soli.
  10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 6 do 9 za upotrebu za leečnje poremećaja povezanog saneuobičajenom imunoproteazomnom aktivnošćua.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 10, pri čemu je taj poremećaj autoimuna bolest ili upala.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 11, pri čemu je ta bolest ili poremećaj: (a) psorijaza, dermatitis, sistemska sklerodermija, skleroza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis; sindrom respiratornog zamora, meningitis; encefalitis; uveitis; kolitis; glomerulonefritis; ekcem, astma, hronična upala; ateroskleroza; nedostatak leukocitne adhezije; reumatoidni artritis; sistemski lupus eritematozus (SLE); dijabetes melitus; multipla skleroza; Rejnodov (Reynaud) sindrom; tiroiditis autoimunog sistema; alergijski encefalomijelitis; Sjogrenov sindrom; mladalački dijabetes; tuberkuloza, sarkoidoza, polimiozitis, granulomatoza, vaskulitis; opasna anemija (Adisonova (Addison) bolest); bolest koja uključuje dijapedezu leukocita; centralni nervni sistem (CNS) inflamatorni (zapaljenski) poremećaj; sindrom višestruke povrede organa; hemolitička anemija; mišićna slabosti (miastenija gravis); bolest posredovana kompleksom antigen antitelo; bolest anti-glomerularne bazalne membrane; antifosfolipidnj sindrom; alergijski neuritis; Grejvsova (Graves) bolest; Lamber-Iton (Lambert-Eaton) mijastenijski sindrom; bulozni pemfigoid; pemfigus; autoime poliendokrinopatije; Raiterova (Reiter) bolest; sindrom krutih mišića; Behčetova (Bechet) bolest; celarteritis džinovskih ćelija; kompleksni nefritis imunog sistema; IgA nefropatija; IgM polineuropatije; ili autoimuna trombocitopenija (ITP); ili (b) lupus, lupus nefritis, reumatoidni artritis, dijabetes, sklerodermija, ankilozirajući spondilitis, psorijaza, multipla skleroza, Hašimotova (Hashimoto) bolest, meningitis, ili zapaljenska bolest creva.
RS20230418A 2016-06-29 2017-06-29 Kristalne soli inhibitora imunoproteazoma za peptid epoksiketon RS64286B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662356287P 2016-06-29 2016-06-29
EP17740179.1A EP3478670B1 (en) 2016-06-29 2017-06-29 Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
PCT/US2017/039961 WO2018005772A1 (en) 2016-06-29 2017-06-29 Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64286B1 true RS64286B1 (sr) 2023-07-31

Family

ID=59351084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230418A RS64286B1 (sr) 2016-06-29 2017-06-29 Kristalne soli inhibitora imunoproteazoma za peptid epoksiketon

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10836756B2 (sr)
EP (1) EP3478670B1 (sr)
JP (2) JP7132855B2 (sr)
KR (2) KR102799236B1 (sr)
CN (1) CN109863141B (sr)
AU (1) AU2017290139B2 (sr)
CA (1) CA3029032C (sr)
CL (1) CL2018003872A1 (sr)
DK (1) DK3478670T3 (sr)
EA (1) EA201990154A1 (sr)
ES (1) ES2944958T3 (sr)
FI (1) FI3478670T3 (sr)
HR (1) HRP20230533T1 (sr)
HU (1) HUE062106T2 (sr)
IL (1) IL263738B2 (sr)
LT (1) LT3478670T (sr)
MX (1) MX387675B (sr)
PL (1) PL3478670T3 (sr)
PT (1) PT3478670T (sr)
RS (1) RS64286B1 (sr)
SG (1) SG11201811507YA (sr)
SI (1) SI3478670T1 (sr)
SM (1) SMT202300145T1 (sr)
TW (1) TWI751178B (sr)
WO (1) WO2018005772A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
MX2021003899A (es) * 2018-10-04 2021-06-04 Kezar Life Sciences Formulaciones de inhibidores de inmunoproteasomas.
TWI869142B (zh) * 2022-12-27 2025-01-01 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 三肽環氧酮化合物、藥物組合物及其製備方法和用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
WO1998010779A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
WO2004043374A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors
EP2623113B1 (en) 2005-11-09 2017-05-31 Onyx Therapeutics, Inc. Compound for enzyme inhibition
NZ597545A (en) 2006-06-19 2013-07-26 Proteolix Inc Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
CA2701778C (en) 2007-10-04 2018-09-11 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
CN101525370A (zh) 2008-03-06 2009-09-09 海南建邦制药科技有限公司 一种新型高效多肽合成缩合剂
JP5675629B2 (ja) 2008-10-21 2015-02-25 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンを用いた併用療法
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
CA2795559A1 (en) 2010-04-07 2011-11-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
US8609610B2 (en) 2011-02-18 2013-12-17 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors of the trypsin-like site of the proteasome and methods of use thereof
ES2543923T3 (es) 2011-05-02 2015-08-25 Gilead Sciences, Inc. Sales sólidas amorfas de Cobicistat (GS-9350)
AU2013259573B2 (en) 2012-05-08 2018-02-15 Onyx Therapeutics, Inc. Cyclodextrin complexation Methods for Formulating Peptide Proteasome Inhibitors
JP6176259B2 (ja) 2012-06-29 2017-08-09 日産化学工業株式会社 立体選択的なエポキシケトン化合物の製造方法
KR20150065885A (ko) 2012-10-11 2015-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 케토아마이드 이뮤노프로테아좀 억제제
KR20150068464A (ko) 2012-10-12 2015-06-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 매크로사이클릭 케토아미드 면역프로테아좀 억제제
SG11201507106PA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Onyx Therapeutics Inc Dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
AR095426A1 (es) * 2013-03-14 2015-10-14 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa
KR102365509B1 (ko) * 2013-03-14 2022-02-21 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제
CN104710507B (zh) 2013-12-11 2018-08-14 深圳翰宇药业股份有限公司 一种卡非佐米的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3029032A1 (en) 2018-01-04
ES2944958T3 (es) 2023-06-27
KR20240046315A (ko) 2024-04-08
DK3478670T3 (da) 2023-05-15
JP2019527205A (ja) 2019-09-26
EP3478670B1 (en) 2023-04-05
US20190308961A1 (en) 2019-10-10
US11891383B2 (en) 2024-02-06
TW201800398A (zh) 2018-01-01
KR102799236B1 (ko) 2025-04-23
CN109863141B (zh) 2023-09-15
LT3478670T (lt) 2023-05-25
CN109863141A (zh) 2019-06-07
KR102655020B1 (ko) 2024-04-04
JP7132855B2 (ja) 2022-09-07
JP2022106971A (ja) 2022-07-20
MX387675B (es) 2025-03-18
AU2017290139A1 (en) 2019-01-17
CL2018003872A1 (es) 2019-07-19
PL3478670T3 (pl) 2023-07-24
US10836756B2 (en) 2020-11-17
SI3478670T1 (sl) 2023-06-30
CA3029032C (en) 2024-10-29
IL263738B1 (en) 2023-05-01
EA201990154A1 (ru) 2019-06-28
BR112018077390A2 (pt) 2019-04-09
SMT202300145T1 (it) 2023-07-20
IL263738B2 (en) 2023-09-01
EP3478670A1 (en) 2019-05-08
WO2018005772A1 (en) 2018-01-04
HRP20230533T1 (hr) 2023-08-04
US20210032232A1 (en) 2021-02-04
MX2018016387A (es) 2019-09-09
AU2017290139B2 (en) 2021-09-16
TWI751178B (zh) 2022-01-01
IL263738A (en) 2019-01-31
US11479548B2 (en) 2022-10-25
PT3478670T (pt) 2023-05-24
SG11201811507YA (en) 2019-01-30
FI3478670T3 (fi) 2023-05-04
HUE062106T2 (hu) 2023-09-28
US20230106656A1 (en) 2023-04-06
KR20190026797A (ko) 2019-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11891383B2 (en) Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
JP5723357B2 (ja) 結晶質トリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤
CA3218182A1 (en) Cyclic compound having selective inhibitory action on kras over hras and nras
JP5734656B2 (ja) ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製
RU2446171C2 (ru) Способы и промежуточные продукты
RU2384585C2 (ru) Соединения для ингибирования ферментов
RS52306B (sr) Ko-kristali i farmaceutske kompozicije koje sadrže ove ko-kristale
HUE034863T2 (en) Compound for inhibiting enzyme
HK40008335B (en) Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
EA040138B1 (ru) Ингибитор иммунопротеасомы на основе кристаллических солей пептидных эпоксикетонов
BR112018077390B1 (pt) Sais cristalinos de peptídeo epoxicentona inibidor de imunoproteassoma
HK40008335A (en) Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
HK1149573B (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
HK1162521A (en) Compounds for proteasome enzyme inhibition