RS64304B1 - Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na kombinovanu terapiju za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Vrtoglavica je uobičajen simptom u kojem pojedinici doživljavaju lažni osećaj pokreta. Vrtoglavica je poseban podtip nesvestice za koju se smatra da potiče iz labirinta unutrašnjeg uha ili njegovih neuronskih veza. Nesvestica je pojam koji obično koriste pacijenti za opis različitih osećaja lagane ošamućenosti, neravnoteže, iluzornog osećaja kretanja ili dezorijentacije. Postoje tri tipa vrtoglavice: periferna, centralna i funkcionalna, zavisno od uzroka.

[0003] Vrtoglavica je definisana od strane Bárány društva (The International Balance Disorders Association) kao "osećaj samopokretanja kada nema samopokretanja ili osećaj izobličenog samopokretanja tokom inače normalnog pomeranja glave" [46]. Može biti osećaj okretanja (vrtoglavica sa osećajem obrtanja), ili može biti drugačiji osećaj samopokretanja (vrtoglavica bez osećaja obrtanja). Perifernu vrtoglavicu obično uzrokuju problemi sa unutrašnjim uhom i, u ovom kontekstu, može se nazvati vestibularna vrtoglavica.

[0004] Simptomi vrtoglavice su promenljivi. U nekim slučajevima simptomi mogu biti blagi, dok u drugim može postojati jedna kratkotrajna epizoda. Međutim, često simptomi postaju produženi ili pojedinci postaju skloni ponavljajućim napadima. Značajno je da vrtoglavica povećava rizik od padova, što je glavni javnozdravstveni problem kod starijih. Vrtoglavica je subjektivni doživljaj i njena mera zavisi od objašnjenja pojedinca koji je doživljava.

[0005] Periferna vrtoglavica ima brojne uzroke uključujući vestibularne poremećaje kao što su Menijerova bolest, vestibularni neuritis i benigna paroksizmalna poziciona vrtoglavica, od kojih se svaki može dijagnostikovati standardizovanim kriterijumima.

[0006] Menijerova bolest karakteriše se ponavljajućim napadima vrtoglavice, fluktuirajućim senzorineuralnim gubitkom sluha, osećajem punoće u uhu i tinitusom [1]. Njen histopatološki znak je endolimfatični hidrop [2,3]. Prevalenca bolesti tokom života u Sjedinjenim Državama prijavljena je kao 190 na 100000 ljudi, sa odnosom 1.89 žena na svakog muškarca [4,5]. Godišnja učestalost bolesti u USA bila je 15.3 na 100000 ljudi (starosno prilagođena stopa) [6]. Vrhunac pojave je tokom pete i šeste decenije [7]. Za pacijente sa Menijerovom bolešću, nepredvidivi napadi vrtoglavice su najznačajniji i najneprijatniji simptom.

[0007] Proučavani su mnogi terapijski pristupi Menijerovoj bolesti. Oni uključuju ishranu sa malo soli i diuretike [8], oralnu i intratimpanijsku primenu steroida [9,10] ili minimalno invazivne intervencije (kao što je ubacivanje ventilacione cevčice u bubnu opnu [11,12], operacija endolimfatične kese [13], ili prenos pulseva niskog pritiska (korišćenjem Meniett uređaja)) [14-17]. Kod pacijenata koji ne odreaguju na ova lečenja, mogu se razmotriti agresivnije procedure, kao što su intratimpanijska primena gentamicina [18,19], začepljenje polukružnog kanala, labirintektomija ili neurektomija [20-23].

Međutim, ove intervencije su nepovratne i mogu oštetiti kohlearni i vestibularni organ. Osim toga, nedavni pregled je pokazao da nema dokaza o bilo kakvoj koristi od hirurškog pristupa [24,25].

[0008] Betahistin je licencirani lek za komplekse simptoma poput Menijerove bolesti, koji sadrži aktivan sastojak betahistin dihidrohlorid (maksimalna dnevna doza 48 mg) ili betahistin dimezilat (maksimalna dnevna doza 36 mg). Betahistin je snažan H3 antagonist, a slab H1 agonist [26] sa tri mesta delovanja. Kao prvo, povećava dozno zavisan krvotok u kohlearnoj regiji [27], uglavnom preko H3 receptora kao inverznog agonista [28]. Zato što betahistin ima snažan efekat prvog prolaza i metaboliše se u jetri u tri metabolita, ne samo da betahistin već i njegov glavni metabolit aminoetilpiridin povećavaju krvotok u kohlearnoj regiji [29]. Kao drugo, betahistin povećava promet histamina u centralnom nervnom i vestibularnom sistemu, takođe uglavnom preko H3 receptora. Kao treće, smanjuje vestibularni ulaz u periferni vestibularni sistem, sa mogućim uključivanjem H3 i H4 receptora.

[0009] Da li betahistin može imati efekat u profilaktičkom lečenju Menijerove bolesti do sad je nepoznato. Može dovesti do poboljšanja mikrocirkulacije u labirintu, čime se ponovo uspostavlja ravnoteža proizvodnje i resorpcije endolimfe. Lek je prvo registrovan u Evropi 1970-tih i dosad ga je koristilo više od 100 miliona pacijenata. U Nemačkoj, UK i većini drugih evropskih država, betahistin je prva linija lečenja Menijerove bolesti u kliničkoj praksi, prethodi razmatranju operacije endolimfatične kese ili ablativnom lečenju gentamicinom [30]. Lek je jeftin i dobro se toleriše, i jedan je od najčešće propisanih lekova za Menijerovu bolest u Evropi [31,32].

[0010] Uprkos širokoj upotrebi u Evropi, betahistin nije odobren od strane US Uprave za hranu i lekove, a opservacione studije ili niskokvalitetna randomizovana kontrolisana ispitivanja niskih i umerenih doza betahistina dale su kontradiktorne rezultate o efikasnosti lečenja. Nekoliko kliničkih studija koje su procenjivale efekat betahistina na vestibularni sistem i, u manjoj meri, audiološke simptome, sugerisalo je da je lek poboljšao ove simptome [33, 34]. Međutim, prema Cochrane sistemskom pregledu betahistina za Menijerovu bolest ili sindrom, nema dovoljno dokaza koji ukazuju na to da betahistin ima bilo kakav efekat u trenutno odobrenim dozama [33]. Nedavni Cochrane pregled ocenio je efekat betathistina na simptome vrtoglavice [45]. Iako može postojati pozitivan efekat u pogledu smanjenja simptoma vrtoglavice, postojala je značajna varijabilnost u rezultatima i kvalitet podataka je ocenjen kao nizak. Štaviše, nije bilo dovoljno informacija o efektu betahistina na objektivne testove funkcije unutrašnjeg uha koji je organ za ravnotežu, kao i informacija o efektu betahistina na sveukupan kvalitet života ili padove. Do nedavno, nedostajala su randomizirana kontrolisana ispitivanja koja zadovoljavaju visoke standarde kvaliteta, ili zbog neadekvatnih dijagnostičkih kriterijuma ili postupaka [35], ili zato što je efekat lečenja betahistinom na vrtoglavicu bio neadekvatno ocenjen.

[0011] Doza betahistina u ovim ranim studijama varirala je između 16 i 72 mg na dan, što može objasniti uočene razlike u ublažavanju simptoma. Čak i veće doze do 480 mg na dan pokazale su korist kod ozbiljnih slučajeva u maloj seriji slučajeva, što ukazuje na moguć efekat režima visokih doza u lečenju Menijerove bolesti [37]. Izgleda da lek zadržava dobar profil podnošljivosti [33,45]. Na osnovu dugogodišnjeg kliničkog iskustva, doza je sukcesivno povećavana do 48 mg tri puta na dan, što ukazuje na ulogu dugotrajnog lečenja (do 12 meseci). Ovo povećanje doze podržano je otvorenom, nekontrolisanom, nemaskiranom studijom bez placebo grupe koja poredi režim visoke doze od 48 mg tri puta dnevno sa preporučenom standardnom dozom od 16 ili 24 mg tri puta dnevno [36]. Ova neinterventna studija pokazala je da je veća doza bila superiornija u odnosu na manju dozu, i da je efekat lečenja betahistinom na učestalost napada vrtoglavice postao izraženiji tokom vremena.

[0012] Nedavno je sprovedeno multicentrično, dvostruko slepo, randomizirano, placebo kontrolisano ispitivanje superiornosti u fazi III da bi se ocenili dugotrajni profilaktički efekti betahistin dihidrohlorida u dvema različitim dozama i placebo [39]. Doze i placebo su davani kontinuirano tokom devet meseci, i uočeni su efekti na učestalost, trajanje i težinu akutnih napada izazvanih Menijerovom bolešću, poremećaj kvaliteta života povezan sa vrtoglavicom, i vestibularnu i audiološku funkciju. Ispitivanje je takođe imalo za cilj da utvrdi brzinu efekta – to jest, da li se dve aktivne doze mogu razlikovati jedna od druge ili od placeba po tome koliko brzo se postiže smanjenje učestalosti napada [38]. Rezultati studije ukazali su da nema razlike između tri grupe lečenja (placebo, mala doza i visoka doza betahistina), tj. dugotrajno profilaktičko lečenje betahistin dihidrohloridom (sa dnevnim dozama 2 × 24 mg ili 3 × 48 mg) nije promenilo vremenski tok epizoda vrtoglavice povezanih sa Menijerovom bolešću u odnosu na placebo. Placebo intervencija kao i lečenje betahistinom pokazali su isto smanjenje stopa napada tokom devetomesečnog perioda lečenja tokom studije.

[0013] U svetlu ishoda ovih studija, i dalje postoji nezadovoljena potreba za novim terapijskim lečenjima za simptome vrtoglavice, uključujući perifernu vrtoglavicu, na primer, simptome povezane sa Menijerovom bolešću. Zaista, ovo je potvrđeno u nedavnom uredničkom članku u British Medical Journal (2016), gde piše da je upotreba betahistina u lečenju Menijerove bolesti neefektivna, i da su pacijentima pod hitno potrebne bolje alternative [40].

[0014] Ovaj pronalazak nastoji da odgovori na ovu potrebu pružanjem novog terapijskog pristupa koji obuhvata davanje betahistina u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom, naime, inhibitorom monoaminske oksidaze odabranim od selegilina i razagilina.

SUŠTINA PRONALASKA

[0015] U širem aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na kombinaciju koja obuhvata betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, i na njene terapijske upotrebe. Poželjni načini ostvarivanja dati su u nastavku i primenjuju se na sve aspekte koji su ovde navedeni.

[0016] U prvom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta.

[0017] Povoljno je to da su prijavioci pokazali da davanje betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom monoaminske oksidaze odabranim od selegilina i razagilina, iznenađujuće dovodi do poboljšanog kliničkog ishoda u odnosu na pacijente koji su primali samo betahistin, na primer, u pogledu broja doživljenih napada vrtoglavice. Selegilin je inhibitor monoaminske oksidaze (MAO) odobren za lečenje Parkinsonove bolesti, sam ili u kombinaciji sa levodopom. Do danas, selegilin nije opisan kao terapeutski efikasan u lečenju Menijerove bolesti ili drugih perifernih vestibularnih oboljenja, bilo sam ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim aktivnim agensom.

[0018] Kombinovano lečenje za koje se ovde traži zaštita je neočekivano s obzirom da su prethodne kliničke studije na monoterapiju betahistinom bile neubedljive, a noviji izveštaji ukazuju da ni male doze ni veće doze betahistina nisu ustvari klinički efikasne [39,40]. Davanjem betahistina u kombinaciji sa inhibitorom monoaminske oksidaze kao što je selegilin, može se postiće terapijska efikasnost sa značajno manjim dozama betahistina u odnosu na prijavljene za monoterapiju betahistinom. Ovo se ogleda dramatičnim smanjenjem broja potrebnih tableta betahistina dnevno. Ilustracije radi, lečenje samo betahistinom može zahtevati bilo šta od 40 do 80 tableta svakog dana (24 mg po tableti), a čak i tada se možda ne postigne zadovoljavajući terapijski ishod kod pacijenta. Nasuprot tome, kada se betahistin daje u kombinaciji sa selegilinom, broj tableta betahistina može se drastično smanjiti, na primer, na samo 3 do 12 tableta na dan, ili čak 3 do 6 tableta na dan.

[0019] Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje kombinaciju koja obuhvata (i) betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (ii) inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta.

[0020] Treći aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu (i) betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice.

[0021] Četvrti aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu je pomenuti lek za upotrebu u kombinovanoj terapiji betahistinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0022] Peti aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu je pomenuti lek za upotrebu u kombinovanoj terapiji inhibitorom monoaminske oksidaze odabranim od selegilina i razagilina.

[0023] Šesti aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu pomenuto lečenje obuhvata jednovremeno, uzastopno ili odvojeno davanje inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, i betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu.

[0024] Sedmi aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu pomenuto lečenje obuhvata jednovremeno, uzastopno ili odvojeno davanje betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora monoaminske oksidaze, subjektu.

[0025] Osmi aspekt odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, kao kombinovanog preparata za jednovremenu, uzastopnu ili odvojenu upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice.

[0026] Deveti aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja ili prevencije jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu (i) betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina.

[0027] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak za lečenje koji obuhvata davanje betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom monoaminske oksidaze odabranim od selegilina i razagilina, na primer, selegilina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kom je to potrebno.

DETALJAN OPIS

[0028] Kao što je prethodno pomenuto, jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, za upotrebu u kombinovanoj terapiji u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta.

[0029] Davanje betahistina u kombinaciji sa inhibitorom monoaminske oksidaze kao što je selegilin iznenađujuće čini betahistin terapeutski korisnim u lečenju vrtoglavice (uključujući perifernu vrtoglavicu), na primer, u lečenju Menijerove bolesti. Poželjno, subjekt je sisar, poželjnije, čovek.

[0030] Kako se ovde koristi, "lečenje ili prevencija" uključuje prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma vrtoglavice. Simptomi vrtoglavice uključuju, ali nisu ograničeni na, lažan osećaj pomeranja, nesvesticu, laganu ošamućenost, neravnotežu i iluzorni osećaj kretanja ili dezorijentacija.

[0031] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na tretiranje jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta, poželjno jednog ili više simptoma periferne vrtoglavice.

[0032] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta, poželjno jednog ili više simptoma periferne vrtoglavice.

[0033] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, kombinovana terapija smanjuje učestalost i/ili težinu jednog ili više simptoma vrtoglavice. U jednom veoma poželjnom načinu ostvarivanja, kombinovana terapija smanjuje učestalost i/ili težinu napada vrtoglavice koje doživljava subjekt. Poželjno, vrtoglavica je periferna vrtoglavica.

[0034] U poželjnom načinu ostvarivanja, vrtoglavica je periferna vrtoglavica. Periferna vrtoglavica je obično izazvana problemima s unutrašnjim uhom koje kontroliše ravnotežu.

[0035] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, vrtoglavica je centralna vrtoglavica. Centralna vrtoglavica je vrtoglavica zbog bolesti koja potiče od centralnog nervnog sistema (CNS). Pojedinci sa vrtoglavicom doživljavaju halucinacije kretanja njihovog okruženja. Centralna vrtoglavica može biti izazvana hemoragijskim ili ishemijskim napadom malog mozga, vestibularnih jezgara i njihovim vezama unutar moždanog stabla. Drugi uzroci uključuju CNS tumore, infekciju, povrede i multipla sklerozu.

[0036] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, vrtoglavica je akutna vrtoglavica. Poželjno, lečenje smanjuje simptome akutne centralne vrtoglavice i poboljšava centralnu kompenzaciju. Efekat kombinacija leka je inherentno nepredvidiv i često postoji sklonost da jedan lek delimično ili potpuno inhibira efekte drugog. Ovaj pronalazak se zasniva na neočekivanom zapažanju da davanje behistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji, ili jednovremeno, odvojeno ili uzastopno, sa selegilinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, ne dovodi ni do kakve neželjene interakcije između dva agensa. Neočekivano odsustvo bilo koje takve antagonističke interakcije je ključno za kliničke primene.

[0037] U poželjnom načinu ostvarivanja, kombinacija betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, proizvodi poboljšan efekat u odnosu na samostalno davanje bilo kojeg od tih lekova. Iznenađujuća priroda ovog zapažanja je u suprotnosti sa onim što se očekivalo na osnovu stanja tehnike, a posebno sa uočenim nedostatkom efikasnosti i kontradiktornim kliničkim izveštajima u vezi sa monoterapijom betahistinom. Bez želje za vezivanjem za teoriju, veruje se da selegilin, koji je MAO inhibitor, redukuje efekat prvog prolaza i dovodi do porasta koncentracije betahistina u krvi.

[0038] Poželjni načini ostvarivanja, kao što su opisani u nastavku, primenljivi su na sve gorepomenute aspekte ovog pronalaska.

[0039] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, periferna vrtoglavica je izazvana od strane, ili je povezana sa Menijerovom bolešću. Tako, u jednom načinu ostvarivanja, kombinacija ovog pronalaska je za upotrebu u lečenju jednog ili više simptoma Menijerove bolesti. Menijerova bolest karakteriše se ponavljajućim napadima vrtoglavice, fluktuirajućim senzorineuralnim gubitkom sluha, osećajem punoće u uhu i tinitusom [1]. Bárány društvo i međunarodne saradničke organizacije nedavno su objavili konsenzus kliničkih kriterijuma za Menijerovu bolest [49], pomerajući prethodno široko korišćene američke kriterijume [50].

[0040] Jedan poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, za upotrebu u lečenju Menijerove bolesti. Poželjno, lečenje smanjuje ili sprečava broj napada periferne vrtoglavice kod subjekta koji boluje od Menijerove bolesti. Neki drugi poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i selegilin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju Menijerove bolesti.

[0041] Kako se ovde koristi, "lečenje Menijerove bolesti" uključuje prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma te bolesti čiji simptomi uključuju vrtoglavicu, fluktuirajući senzorineuralni gubitak sluha, osećaj punoće u uhu i tinitus. U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, kombinovana terapija smanjuje učestalost i/ili težinu jednog ili više simptoma bolesti. U jednom veoma poželjnom načinu ostvarivanja, kombinovana terapija smanjuje učestalost i/ili težinu Menijerovih napada koje doživljava subjekt.

[0042] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, periferna vrtoglavica je izazvana od strane, ili je povezana sa, vestibularnim neuritisom, takođe se naziva vestibularni neuronitis ili, u današnje vreme, akutna unilateralna periferna vestibulopatija. Jedan poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska, prema tome, odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze, za upotrebu u lečenju vestibularnog neuritisa. Vestibularni neuritis karakteriše se akutnom pojavom teške vrtoglavice sa osećajem obrtanja, posturalne neravnoteže, mučninom i čestim povraćanjem. Klinički pregled otkriva periferni vestibularni spontani nistagmus i patološki test impulsa glave i Romberg test. Pretpostavlja se da je kod većine pacijenata izazvan reaktivacijom infekcije virusom herpes simpleksa tipa 1 [50].

[0043] Slične znake i simptome može izazvati i povreda vestibularnog nerva ili labirinta (potres mozga), ishemijom labirinta ili zapaljenje uha herpes zoster virusom ili bakterijama. Isti simptomi mogu se takođe javiti kod pacijenata sa infarktom moždanog stabla ili malog mozga ("vestibularni

pseudoneuritis").

[0044] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, periferna vrtoglavica izazvana je od strane, ili je povezana sa, benignom paroksizmalnom pozicionom vrtoglavicom (BPPV). Jedan poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska, prema tome, odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze, za upotrebu u lečenju BPPV. Benigna paroksizmalna poziciona vrtoglavica razvija se kada se mali kristali kalcijumkarbonata oslobode i nađu svoj put u polukružni kanal u unutrašnjem uhu. Ovo izaziva da mozak prima zbunjujuće poruke o položaju tela. Benigna paroksizmalna poziciona vrtoglavica dijagnostikuje se prema kliničkim kriterijumima, kao i vestibularni neuritis [48].

[0045] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, periferna vrtoglavica je izazvana od strane, ili je povezana sa, labirintitusom. Jedan poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska se, prema tome, odnosi na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze, za upotrebu u lečenju labirintitusa. Labirintitis predstavlja oticanje i zapaljenje labirinta, deo srednjeg uha koji pomaže kontroli ravnoteže. Labirintitis se može javiti nakon virusne infekcije ili, ređe, nakon infekcije izazvane bakterijama.

[0046] Kako se ovde koristi izraz "priprema leka" uključuje upotrebu komponenata ovog pronalaska direktno kao leka pored njihove upotrebe u bilo kojoj fazi pripreme tog leka.

[0047] Kako se ovde koristi, izraz "kombinovana terapija" odnosi se na terapiju u kojoj se betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze, daje ako ne jednovremeno, onda uzastopno unutar vremenskog okvira, tako da su oboje dostupni da deluju terapeutski unutar istog vremenskog okvira.

[0048] Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, mogu se davati jednovremeno, u kombinaciji, uzastopno ili odvojeno (kao deo doznog režima).

[0049] Kako se ovde koristi, "jednovremeno" se koristi u značenju da se dva agensa daju istovremeno, dok se pojam "u kombinaciji" koristi u značenju da se daju, ako ne jednovremeno, onda "uzastopno" unutar vremenskog okvira tako da su oboje dostupni da deluju terapeutski unutar istog vremenskog okvira. Prema tome, "uzastopno" davanje može dopustiti da se jedan agens daje u okviru 5 minuta, 10 minuta ili nekoliko sati nakon drugog, pod uslovom da je poluživot prvo datog agensa u krvotoku takav da su oba istovremeno prisutna u terapeutski efektivnim količinama. Vremensko kašnjenje između davanja komponenata variraće zavisno od tačne prirode komponenata, interakcije između njih, i njihovog odgovarajućeg poluživota.

[0050] Za razliku od "u kombinaciji" ili "uzastopno", "odvojeno" se ovde koristi u značenju da je značajan razmak između davanja jednog agensa i drugog tj. da prvo dat agens možda više nije prisutan u krvotoku u terapeutski efektivnoj količini kada se daje drugi agens.

[0051] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, betahistin se daje uzastopno ili odvojeno pre inhibitora monoaminske oksidaze.

[0052] U još jednom naročito poželjnom načinu ostvarivanja, inhibitor monoaminske oksidaze daje se uzastopno ili odvojeno pre betahistina.

[0053] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, i betahistin i inhibitor monoaminske oksidaze se daju u terapeutski efektivnoj količini u odnosu na pojedinačne komponente; drugim rečima, betahistin i inhibitor monoaminske oksidaze daju se u količinama koje bi bile terapeutski efektivne čak iako se komponente daju drugačije, a ne u kombinaciji.

[0054] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, i betahistin i inhibitor monoaminske oksidaze se daju u subterapijskoj količini u odnosu na pojedinačne komponente; drugim rečima, betahistin i inhibitor monoaminske oksidaze daju se u količinama koje bi bile terapeutski neefektivne ako se komponente daju drugačije, a ne u kombinaciji.

[0055] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin i inhibitor monoaminske oksidaze zajednički deluju na sinergijski način. Kako se ovde koristi, pojam "sinergijski" znači da betahistin i inhibitor monoaminske oksidaze proizvode veći efekat kada se koriste u kombinaciji nego što bi se očekivalo od dodavanja pojedinačnih efekata tih dvaju komponenata. Povoljno, sinergijsko zajedničko dejstvo može da omogući da se daju manje doze svake komponente pacijentu, čime se smanjuje toksičnost, dok se proizvodi i/ili održava isti terapeutski efekat. Prema tome, u posebno poželjnom načinu ostvarivanja, svaka komponenta može se dati u subterapijskoj količini.

[0056] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin i inhibitor monoaminske oksidaze proizvode veći efekat kada se koriste u kombinaciji nego što bi se očekivalo na osnovu efekta samog betahistina. Povoljno, interakcija između betahistina i inhibitora monoaminske oksidaze omogućava davanje manjih doza betahistina pacijentu, čime se smanjuje toksičnost, dok se proizvodi i/ili održava isti terapeutski efekat.

[0057] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na kombinaciju koja obuhvata (i) betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (ii) inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta.

[0058] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na kombinaciju koja obuhvata (i) betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (ii) inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma Menijerove bolesti.

[0059] Kako se ovde koristi, pojam "kombinacija" odnosi se na aktivne supstance koje su u jednoj formulaciji, ili u odvojenim formulacijama. Poželjno, aktivne supstance su u odvojenim formulacijama. Ako se inhibitor monoaminske oksidaze (npr. selegilin) i betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daju u istoj formulaciji, poželjno je doza inhibitora monoaminske oksidaze dovoljno niska tako da ukupna dnevna doza ne prelazi 5 mg na dan. Na primer, u jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, formulacija može da obuhvata 24 mg betahistina i 0.5 mg selegilina po jediničnoj dozi (ili tableti).

[0060] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin je u obliku koji je komercijalno dostupan, na primer, tableta betahistin dihidrohlorida dostupna od Abbott (Vasomotol tablete od 24 mg).

[0061] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin je u obliku koji je komercijalno dostupan, na primer, tableta selegilin hidrohlorida, na primer, dostupna od Hexal.

[0062] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu (i) betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice.

[0063] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu (i) betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju Menijerove bolesti.

[0064] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu inhibitora monoaminske oksidaze, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu je pomenuti lek za upotrebu u kombinovanoj terapiji betahistinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0065] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu je pomenuti lek za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa inhibitorom monoaminske oksidaze odabranim od selegilina i razagilina.

[0066] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu pomenuto lečenje obuhvata davanje subjektu jednovremeno, uzastopno ili odvojeno inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, i betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0067] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina, u pripremi leka za lečenje ili prevenciju jednog ili više simptoma vrtoglavice, pri čemu pomenuto lečenje obuhvata davanje subjektu jednovremeno, uzastopno ili odvojeno betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina.

[0068] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monoaminske oksidaze odabran od selegilina i razagilina, kao kombinovan preparat za jednovremenu, uzastopnu ili odvojenu upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice.

[0069] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja ili prevencije jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu (i) betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina.

[0070] Neki drugi poželjan aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja Menijerove bolesti kod subjekta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu (i) betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) inhibitora monoaminske oksidaze odabranog od selegilina i razagilina.

[0071] Neki drugi poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska odnosi se na postupak lečenja Menijerove bolesti kod subjekta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu (i) betahistina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) selegilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Betahistin

[0072] Betahistin je analog histamina poznat kao 2-[2-(metilamino)etil]piridin i ima strukturu prikazanu dole:

[0073] Betahistin se propisuje za lečenje Menijerove bolesti. Obično se formuliše kao dihidrohloridna so i dostupan je pod nazivom robne marke Veserc, Sere, Hiserk, Betaserc i Vergo. Obično se obezbeđuje kao tableta za oralno davanje, pri čemu svaka tableta obično sadrži između 8-24 mg betahistin dihidrohlorida, sa ukupnom dnevnom dozom za odrasle između 24-48 mg na dan, poželjno podeljenom na tri jednake doze.

[0074] Studije na životinjskom modelu [41] pokazuju da betahistin deluje kao snažan antagonist H3 receptora, dovodeći do vazodilatacije prednje donje cerebelarne arterije i povećanja u kohlearnom krvotoku. Misli se da ovo povećanje u kohlearnom krvotoku dovodi do veće resorpcije endolimfe u subarahnoidni prostor i smanjenja oticanja membranskog labirinta [42], što dovodi do smanjenje učestalosti napada.

[0075] Iako je betahistin odobren za lečenje Menijerove bolesti u Evropi, još uvek postoje nedovoljni dokazi koji demonstriraju terapeutski koristan efekat [43]. Prema tome, efektivna lečenja Menijerove bolesti i dalje su potrebna.

Inhibitori monoaminskih oksidaza

[0076] Monoaminske oksidaze (MAO) su porodica enzima koji katalizuju oksidativnu deaminaciju monoamina. Otkriveni su vezani za spoljašnju membranu mitohondrija u većini tipova ćelija u telu i pripadaju porodici proteina aminskih oksidoreduktaza koje sadrže flavin. Kod ljudi postoje dva tipa MAO:MAO-A i MAO-B. Oba su otkrivena u neuronima i astroglijama. MAO-A je takođe otkriven u jetri, plućnom vaskularnom endotelijumu, gastrointestinalnom traktu i posteljici. MAO-B se uglavnom nalazi u trombocitima u krvi.

[0077] Obe MAG takođe su od vitalnog značaja za inaktivaciju monoaminergičkih neurotransmitera, za koju ispoljavaju različite specifičnosti. MAO-A uglavnom razgrađuje serotonin, melatonin, norepinefrin i epinefrin, dok MAO-B uglavnom razgrađuje fenetilamin i benzilamin. Oba oblika razgrađuju dopamin, tiramin i triptamin jednako. Što se tiče njihove uloge u inaktivaciji neurotransmitera, smatra se da je MAO disfunkcija odgovorna za brojne psihijatrijske i neurološke poremećaje. MAO-A inhibitori deluju kao antidepresivi i antianksiozni agens, dok se MAO-B inhibitori koriste sami ili u kombinaciji za lečenje Alchajmerove i Parkinsonove bolesti.

[0078] Neki MAO inhibitori inhibiraju i MAO-A i MAO-B jednako, dok su drugi razvijeni da ciljaju jedno preko drugog. Neselektivni MAO-A/MAO-B inhibitori uključuju hidrazine Izokarboksazid (Marplan), Nialamid (Niamid), Fenelzin (Nardil, Nardelzine), Hidrakarbazin i nehidrazinski Tranilcipromin (Parnate, Jatrosom). Drugi primeri neselektivnih MAO-A/MAO-B inhibitora uključuju Benmoksin (Nerusil, Neuralex), Iproklozid (Sursum), Iproniazid (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida) (ukinut širom sveta osim u Francuskoj), Mebanazin (Actomol), Oktamoksin (Ximaol, Nimaol), Feniprazin (Catron), Fenoksipropazin (Drazine), Pivalilbenzhidrazin (Tersavid), Safrazin (Safra) (ukinut širom sveta osim u Japanu) i Karoksazon (Surodil, Timostenil).

[0079] U jednom aspektu ovog otkrivanja, inhibitor monaminske oksidaze je MAO-A inhibitor. Primeri MAO-A inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, Bifemelan (Alnert, Celeport; dostupan u Japanu), Moklobemid (Aurorix, Manerix), Pirlindol (Pirazidol; dostupan u Rusiji), Toloksaton (Humoryl; dostupan u Francuskoj) i Minaprin (Cantor).

[0080] Prema ovom pronalasku, inhibitor monaminske oksidaze je MAO-B inhibitor odabran od selegilina i razagilina.

[0081] Standardni laboratorijski testovi mogu da se koriste za određivanje da li je jedinjenje MAO-A ili MAO-B inhibitor (npr. komplet za test za monoaminske oksidaze dostupan od Sigma Aldrich, koji je fluorimetrijski test; ili Cyprotex-ov komplet za test za monoaminske oksidaze).

Selegilin

[0082] U jednom veoma poželjnom načinu ostvarivanja, inhibitor monaminske oksidaze-B je selegilin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Poželjnije, inhibitor monaminske oxidaze-B je selegilin hidrohlorid.

[0083] Selegilin (takođe poznat kao L-deprenil), je supstituisan fenetilamin poznat kao N-metil-W-(2-propinil)-2-metil-1-feniletil-2-amin i ima strukturu prikazanu dole:

[0084] Selegilin je nepovratni MOA-B inhibitor propisan za lečenje Parkinsonove bolesti, često u kombinaciji sa L-dopa [53, 54]. Selegilin takođe inhibira MOA-A u određenim dozama. Transdermalni flaster (naziv robne marke, Emsam) koristi se za lečenje depresije. Do danas, selegilin nije opisan kao terapeutski koristan u lečenju Menijerove bolesti, bilo sam ili u kombinaciji sa nekim drugim aktivnim agensom.

[0085] Sposobnost selegilina da inhibira MOA-B učinila ga je korisnim agensom u lečenju Parkinsonove bolesti. Kada se koristi sam, u ranijim fazama Parkinsonove bolesti, selegilin ispoljava blagi korisni terapeutski efekat i odlaže potrebu za L-Dopa terapijom. Kada se koristi u kombinaciji sa L-Dopa, selegilin pojačava efekte L-Dopa i omogućava smanjenje potrebne dnevne doze, dovodeći do manje nuspojava povezanih sa L-Dopa. Pored njegove MOA-B inhibitorne aktivnosti, nedavno se pokazalo da selegilin in vitro [44] odlaže obrazovanje fibrila α-sinukleina inhibiranjem početnog obrazovanja jezgara i, u manjoj meri, naknadno izduživanje fibrila.

Predlečenje betahistinom

[0086] U jednom načinu ostvarivanja, subjekt je naivan za lečenje, tj. nije primio prethodnu terapiju betahistinom. U nekom drugom načinu ostvarivanja, kombinovana terapija za koju se traži zaštita je posebno efektivna kod subjekata koji su prethodno primili monoterapiju betahistinom, na primer, subjekti gde se lečenje samo davanjem betahistina pokazalo terapeutski neefektivnim, ili gde subjekt zahteva veoma visoke dnevne doze leka za to da bi imao terapeutski značajan efekat.

[0087] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, subjekt je prethodno tretiran (predtretiran) betahistinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0088] Kako se ovde koristi, "terapeutski značajan efekat" odnosi se na to da je subjekt bez napada (npr. simptoma vrtoglavice povezanih sa Menijerovom bolešću) za specifičan vremenski period, na primer, najmanje tri meseca.

[0089] Kako se ovde koristi, "monoterapija betahistinom" odnosi se na lečenje betahistinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u odsustvu selegilina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (ili drugog inhibitora monoaminske oksidaze). Poželjno, betahistin se daje u odsustvu bilo kog drugog aktivnog agensa.

[0090] Kako se ovde koristi, pojam "prethodno tretiran" znači da je subjekt primio monoterapiju betahistinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, tokom nekog vremenskog perioda pre početka kombinovane terapije.

[0091] Poželjnije, subjekt prima betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tokom perioda od najmanje 6 meseci, poželjnije, najmanje 12 meseci pre početka kombinovane terapije. Tokom ovog perioda prethodnog lečenja, odgovor subjekta na monoterapiju sa betahistinom može se oceniti, uključujući optimalnu dnevnu dozu potrebnu da se postigne terapeutski značajan efekat.

[0092] Monoterapija betahistinom odobrena je u Evropi za lečenje Menijerovog sindroma, čiji simptomi uključuju vrtoglavicu, tinitus, gubitak sluha i mučninu. Prema sažetku karakteristika proizvoda, maksimalna doza je 48 mg na dan. Međutim, nedavne kliničke studije naznačile su da ova doza, a zaista više doze (48 mg tri puta na dan), nisu efektivne u lečenju Menijerove bolesti [39,40].

[0093] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, subjekt je prethodno tretiran monoterapijom betahistina tokom perioda od najmanje 12 meseci, a da pri tom nije postignut terapeutski značajan efekat, tj. subjekt nije bio bez napada simptoma Menijerove bolesti tokom najmanje tri meseca.

[0094] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, subjekt je primio betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tokom perioda od najmanje 12 meseci pre početka kombinovane terapije, u količini većoj od 48 mg na dan.

[0095] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, subjekt je primio betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tokom perioda od najmanje 12 meseci pre početka kombinovane terapije, u količini većoj od 120 mg na dan.

[0096] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, subjekt je primio betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tokom perioda od najmanje 12 meseci pre početka kombinovane terapije, u nekoj količini većoj od 240 mg na dan.

[0097] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, subjekt je primio betahistin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tokom perioda od najmanje 12 meseci pre početka kombinovane terapije, u nekoj količini većoj od 480 mg na dan.

[0098] U nekim primerima, studije prijavioca ukazuju da je subjektima potrebno najmanje 20 tableta na dan (24 mg betahistin po tableti), a u nekim slučajevima još više (na primer, od 40 do 60 i čak 80 × tableta od 24 mg na dan), da bi se primetio terapeutski značajan efekat monoterapijom betahistinom. Ovi subjekti posebno su pogodni za naknadnu kombinovanu terapiju betahistinom i inhibitorom monoaminske oksidaze kao što je selegilin. Pomoću kombinovanog lečenja za koje se ovde traži zaštita, dnevna doza betahistina može se značajno smanjiti, na primer, na samo 18 × tableta od 24 mg na dan, ili 12 × tableta od 24 mg na dan, ili čak na samo 3 × tablete od 24 mg na dan.

[0099] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak omogućava smanjenje broja tableta betahistina koje se daju na dan. Na primer, u jednom poželjnom načinu ostvarivanja, doza betahistina smanjena je na oko polovinu, ili oko trećinu, ili oko četvrtinu, ili oko petinu, ili oko šestinu, ili oko sedminu, ili oko osminu, ili oko devetinu, ili oko desetinu, doze betahistina potrebne da se proizvede isti terapeutski efekat kada se daje u odsustvu inhibitora monoaminske oksidaze (npr. selegilin).

Soli

[0100] Agensi ovog pronalaska mogu biti u obliku soli, posebno farmaceutski prihvatljivih soli ili estara.

[0101] Farmaceutski prihvatljive soli agenasa ovog pronalaska uključuju njihove odgovarajuće kisele adicione ili bazne soli. Pregled odgovarajućih farmaceutskih soli može se naći u Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Soli se obrazuju, na primer, sa jakim neorganskim kiselinama kao što su mineralne kiseline, npr. sumporna kiselina, fosforna kiselina ili halogenovodonične kiseline; sa jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkankarboksilne kiseline od 1 do 4 atoma ugljenika koje su nesupstituisane ili supstituisane (npr., halogenom), kao što je sirćetna kiselina; sa zasićenim ili nezasićenim dikarboksilnim kiselinama, na primer oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, ftalna ili tetraftalna; sa hidroksikarboksilnim kiselinama, na primer askorbinska, glikolna, mlečna, jabučna, vinska ili limunska kiselina; sa aminokiselinama, na primer asparaginska ili glutaminska kiselina; sa benzojevom kiselinom; ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su (C1-C4)-alkil- ili aril-sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane (na primer, halogenom) kao što je metan- ili p-toluen sulfonska kiselina.

[0102] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin je u obliku betahistin dihidrohlorida.

[0103] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin je u obliku betahistin mezilata.

[0104] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin je u obliku selegilin hidrohlorida.

Farmaceutski nosači, ekscipijensi ili razblaživači

[0105] Aktivne supstance predmetne kombinacije obično se daju u mešavini sa nekim farmaceutskim nosačem, ekscipijensom ili razblaživačem, posebno za humanu terapiju. Primeri tih pogodnih ekscipijenasa za razne različite oblike ovde opisanih farmaceutskih kompozicije mogu se naći u "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), od A Wade i PJ Weller. Prihvatljivi nosači ili razblaživači za terapijsku upotrebu dobro su poznati u farmaceutskoj oblasti, i opisani su, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.1985). Primeri pogodnih nosača uključuju laktozu, skrob, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slično. Primeri pogodnih razblaživača uključuju etanol, glicerol i vodu.

[0106] Izbor farmaceutskog nosača, ekscipijensa ili razblaživača može se odabrati na osnovu predviđenog puta davanja i standardne farmaceutske prakse. Farmaceutske kompozicije mogu da obuhvataju kao, ili dodatno, nosač, ekscipijens ili razblaživač bilo koje pogodno vezivo(a), lubrikant(e), agens(e) za suspendovanje, agens(e) za oblaganje, agens(e) za rastvaranje. Primeri odgovarajućih veziva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza, anhidrovana laktoza, laktoza sa slobodnim protokom, beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume, kao što je akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetil celuloza i polietilen glikol. Primeri odgovarajućih lubrikanata uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Konzervansi, stabilizatori, boje i čak agensi ukusa mogu se obezbediti u farmaceutskoj kompoziciji. Primeri konzervanasa uključuju natrijum benzoat, sorbinsku kiselinu i estre phidroksibenzojeve kiseline. Takođe mogu da se koriste antioksidansi i agensi za suspendovanje.

Enantiomeri/Tautomeri

[0107] Ovaj pronalazak takođe uključuje, po potrebi, sve enantiomere i tautomere agenasa. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće jedinjenja koja poseduju optička svojstva (jedan ili više hiralnih atoma ugljenika) ili tautomerne karakteristike. Odgovarajući enantiomeri i/ili tautomeri mogu se izolovati/pripremiti postupcima koji su poznati u ovoj oblasti.

Stereo i Geometrijski izomeri

[0108] Neki od agenasa ovog pronalaska mogu da postoje kao stereoizomeri i/ili geometrijski izomeri -npr. mogu da poseduju jedan ili više asimetrijskih i/ili geometrijskih centara i tako mogu da postoje u dva ili više stereoizomerna i/ili geometrijska oblika. Ovaj pronalazak razmatra upotrebu svih pojedinačnih stereoizomera i geometrijskih izomera tih inhibitornih agenasa, i njihovih mešavina.

Pojmovi korišćeni u patentnim zahtevima obuhvataju ove oblike, pod uslovom da pomenuti oblici zadržavaju odgovarajuću funkcionalnu aktivnost (iako ne nužno u istom stepenu).

[0109] Ovaj pronalazak takođe uključuje sve odgovarajuće izotopske varijante agensa ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Izotopska varijanta agensa ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli definiše se kao ona u kojoj je najmanje jedan atom zamenjen atomom sa istim atomskim brojem ali sa različitom atomskom masom od atomske mase koja je obično u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u agens i njegove farmaceutski prihvatljive soli uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,

<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, tim redom. Određene izotopske varijante agensa i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, na primer, one u kojima je ugrađen radioaktivni izotop kao što je<3>H ili<14>C, su korisne u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkiva. Tricijum, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi posebno su poželjni zbog njihove jednostavne pripreme i detektabilnosti. Dalje, supstitucija izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može da pruži određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan in vivo poluživot ili smanjeni zahtevi doziranja i, stoga, može biti poželjan u nekim slučajevima. Izotopske varijante agensa ovog pronalaska i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ovog pronalaska mogu se uopšteno pripremiti uobičajenim procedurama korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijanata pogodnih reagenasa.

Solvati

[0110] Ovaj pronalazak takođe uključuje solvatne oblike agenasa ovog pronalaska. Pojmovi koji se koriste u patentnim zahtevima obuhvataju ove oblike.

Polimorfi

[0111] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na agense ovog pronalaska u njihovim raznim kristalnim oblicima, polimorfnim oblicima i (an)hidrovanim oblicima. Dobro je ustanovljeno u okviru farmaceutske industrije da se hemijska jedinjenja mogu izolovati u bilo koji od tih oblika malom izmenom postupka prečišćavanja i ili izolovanja iz rastvarača korišćenih u sintetičkoj pripremi tih jedinjenja.

Prolekovi

[0112] Ovaj pronalazak dalje uključuje agense ovog pronalaska u obliku proleka. Ti prolekovi su, uopšteno, jedinjenja kod kojih je jedna ili više odgovarajućih grupa modifikovana tako da se modifikacija može poništiti nakon davanja humanom subjektu ili sisaru. Takva reverzija obično se izvodi enzimom koji je prirodno prisutan u takvom subjektu, iako je moguće davanje nekog drugog agensa zajedno sa tim prolekom da bi se izvela reverzija in vivo. Primeri tih modifikacija uključuju estar (na primer, bilo koji od prethodno opisanih), pri čemu se reverzija može izvesti kao esteraza itd. Drugi takvi sistemi biće dobro poznati stručnjacima u tehnici.

Davanje

[0113] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se usvojiti za oralne, rektalne, vaginalne, parenteralne, intramuskularne, intraperitonealne, intraarterijalne, intratekalne, intrabronhijalne, subkutane, intradermalne, intravenske, nazalne, bukalne ili sublingvalne puteve davanja.

[0114] Poželjno, inhibitor monoaminske oksidaze (npr. selegilin), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formuliše se za oralno davanje.

[0115] Poželjno, betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formuliše se za oralno davanje.

[0116] Za oralno davanje, posebno se koriste komprimovane tablete, pilule, tablete, meke gel kapsule, kapi i kapsule. Poželjno, ove kompozicije sadrže od 1 do 2000 mg i poželjnije od 50-1000 mg, aktivnog sastojka po dozi.

[0117] Drugi oblici davanja obuhvataju rastvore ili emulzije koje se mogu ubrizgati intravenski, intraarterijalno, intratekalno, subkutano, intradermalno, intraperitonealno ili intramuskularno, i koje se pripremaju od sterilnih rastvora ili rastvora podložnih sterilizaciji. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti i u obliku čepića, pesarija, suspenzija, emulzija, losiona, masti, kremova, gelova, sprajeva, rastvora ili praškova.

[0118] Alternativna sredstva za transdermalno davanje su upotreba flastera za kožu. Na primer, aktivan sastojak se može ugraditi u krem koji se sastoji od vodene emulzije polietilen glikola ili tečnog parafina. Aktivan sastojak može se, takođe, ugraditi, u koncentraciji između 1 i 10 mas.%, u mast koju čine beli vosak ili bela meka parafinska baza zajedno sa takvim stabilizatorima i konzervansima, po potrebi.

[0119] Injektibilni oblici mogu da sadrže između 10-1000 mg, poželjno između 10-500 mg, aktivnog sastojka po dozi.

[0120] Kompozicije mogu da se formulišu u jediničnom doznom obliku, tj., u obliku odvojenih delova koji sadrže jediničnu dozu, ili višestrukih jedinica ili podjedinica jedinične doze.

[0121] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se oralno, poželjno u obliku tablete.

[0122] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, inhibitor monoaminske oksidaze (npr. selegilin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so), daje se oralno, poželjno u obliku tablete.

Doziranje

[0123] Prosečan stručnjak u ovoj oblasti može jednostavno da odredi odgovarajuću dozu jedne od trenutnih kompozicija za davanje subjektu bez nepotrebnog eksperimentisanja. Obično, lekar će odrediti stvarnu dozu koja će biti najpogodnija za pojedinog pacijenta i zavisiće od raznih faktora uključujući aktivnost korišćenog specifičnog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja, starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, ishranu, režim i vreme davanja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu određenog stanja i individualnu terapiju kojoj je podvrgnut. Ovde opisana doziranja su primeri prosečnog slučaja. Naravno, mogu postojati pojedinačni slučajevi gde su zaslužni viši ili niži opsezi doza, a takvi su unutar obima ovog pronalaska.

[0124] Doze i učestalost primene obično se prilagođavaju opštem zdravstvenom stanju pacijenta i težini izazvanih neželjenih efekata, naročito onih izazvanih na hematopoetskom, jetrenom i bubrežnom sistemu. Ukupna dnevna doza može se dati kao jedna doza ili da se podeli u odvojene doze koje se daju dva, tri ili četiri puta dnevno.

[0125] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 50 do oko 900 mg na dan, poželjno od oko 50 do oko 500 mg na dan, još poželjnije, od oko 50 do oko 300 mg na dan, poželjnije od oko 100 do oko 300, ili oko 100 do oko 200 mg na dan.

[0126] U nekom poželjnijem načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 70 do oko 290 mg na dan. U jednom načinu ostvarivanja, ukupna dnevna doza je od oko 72 do oko 864 mg (npr. od 3 do 36 x tableta od 24 mg). Poželjno, ukupna dnevna doza je od oko 72 do oko 432 mg (npr. od 3 do 18 × tableta od 24 mg). Poželjnije, ukupna dnevna doza je od oko 72 do oko 288 mg (npr. od 3 do 12 × tableta od 24 mg). U nekom drugom načinu ostvarivanja, ukupna dnevna doza je od oko 72 do oko 144 mg (npr. od 3 do 6 × tableta od 24 mg), ili od oko 72 do oko 216 mg (npr. od 3 do 9 × tableta od 24 mg), ili ili od oko 72 do oko 360 mg (npr. od 3 do 15 × tableta od 24 mg), ili od oko 72 do oko 576 mg (npr. od 3 do 24 × tablete od 24 mg), ili od oko 72 do oko 720 mg (npr. od 3 do 30 × tableta od 24 mg). U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, ukupna dnevna doza nije veća od 432 mg. U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, ukupna dnevna doza nije veća od 288 mg na dan.

[0127] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se jedanput, dvaput ili tri puta na dan. Na primer, u jednom poželjnom načinu ostvarivanja, ukupna dnevna doza betahistina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli podeljena je u dve ili tri doze koje se daju tokom dana. Poželjnije, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se tri puta na dan, na primer, ujutru, u vreme ručka i uveče.

[0128] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u jediničnom doznom obliku.

[0129] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje od 3 do 18 tableta na dan, ili 3 do 12, ili 3 do 10, ili 3 do 8, ili 3 do 6 tableta na dan.

[0130] Stručnjak razume da se i druge jedinične doze mogu koristiti sa brojnim tabletama prilagođenim u skladu sa tim da daju ekvivalentne dnevne doze onima koje su ovde opisane.

[0131] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje od 4 do 18 tableta na dan, ili 5 do 15, ili 6 do 12, ili 6 do 8, ili 8 do 10 tableta na dan.

[0132] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje od 3 do 36 tableta na dan, poželjnije od 3 do 30, ili od 3 do 24 tablete na dan.

[0133] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje od 3 do 12 tableta na dan.

[0134] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 3 tablete na dan.

[0135] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 6 tableta na dan.

[0136] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 9 tableta na dan.

[0137] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 12 tableta na dan.

[0138] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 15 tableta na dan.

[0139] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 18 tableta na dan.

[0140] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 24 tableta na dan.

[0141] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 30 tableta na dan.

[0142] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida, pri čemu se daje 36 tableta na dan.

[0143] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u ukupnoj dnevnoj dozi ne većoj od 36 x tableta od 24 mg, tj. ne većoj od 864 mg na dan.

[0144] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u ukupnoj dnevnoj dozi ne većoj od 18 x tableta od 24 mg, tj. ne većoj od 432 mg na dan.

[0145] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u ukupnoj dnevnoj dozi ne većoj od 12 x tableta od 24 mg, tj. ne većoj od 288 mg na dan.

[0146] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u ukupnoj dnevnoj dozi ne većoj od 15 x tableta od 24 mg, tj. ne većoj od 360 mg na dan.

[0147] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u ukupnoj dnevnoj dozi ne većoj od 24 x tablete od 24 mg, tj. ne većoj od 576 mg na dan.

[0148] U jednom posebno poželjnom načinu ostvarivanja, betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u ukupnoj dnevnoj dozi ne većoj od 30 x tableta od 24 mg, tj. ne većoj od 720 mg na dan.

[0149] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, inhibitor monoaminske oksidaze ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 1 do oko 15 mg na dan, poželjnije, oko 1.25 do oko 10 mg/dan.

[0150] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, inhibitor monoaminske oksidaze ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 5 do oko 10 mg na dan.

[0151] U jednom veoma poželjnom načinu ostvarivanja, inhibitor monoaminske oksidaze (npr. selegilin) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 5 mg na dan.

[0152] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 1 do oko 15 mg na dan, poželjnije, oko 1.25 do oko 10 mg/dan.

[0153] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 5 do oko 10 mg na dan.

[0154] U jednom veoma poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u količini od oko 5 mg na dan.

[0155] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, jedinična doza obuhvata tabletu od 5 mg selegilin hidrohlorida.

[0156] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se jednom na dan, na primer, jedna tableta od 5 mg na dan.

[0157] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se dva puta na dan, na primer, pola tablete od 5 mg dva puta na dan.

[0158] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se jednom na dan, na primer, dve tablete od 5 mg jednom na dan. U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se dva puta na dan, na primer, jedna tableta od 5 mg dva puta na dan. Povoljno, davanje selegilina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dve dnevne doze može dovesti do smanjenja određenih neželjenih efekata, kao što su prolazni osećaj punoće u glavi ili glavobolje zbog vazodilatacije. Poželjno, ako se selegilin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje dva puta na dan, pola tablete se uzima ujutru, a pola tablete se uzima uveče.

[0159] U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u ukupnoj dnevnoj dozi ne većoj od 5 mg na dan.

[0160] U jednom načinu ostvarivanja, betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze (npr. selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) daju se istovremeno. Alternativno, dve aktivne supstance mogu se dati odvojeno, jedna za drugom. Tako, u nekom drugom načinu ostvarivanja, betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se pre inhibitora monoaminske oksidaze (npr. selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so). U nekom drugom načinu ostvarivanja, betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se nakon inhibitora monoaminske oksidaze (npr. selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so). U jednom poželjnom načinu ostvarivanja, aktivne supstance daju se jedna za drugom odvojeno u razmaku od najmanje 1 sata, ili najmanje 2 sata, ili najmanje 6 sati.

[0161] Ovaj pronalazak je dalje opisan putem neograničavajućih primera i slike koji slede, pri čemu: Fig.1 prikazuje dnevnu dozu betahistin-dihidrohlorida (mg) sa i bez selegelina koju je uzimalo 13 pacijenata sa Menijerovom bolešću (MD) tokom monoterapije (levo) i tokom kombinovane terapije sa 5 mg/d selegilina kako bi odreagovalo na definisano lečenje sa ≤ 1 napada na tri meseca. Debela crna linija označava srednju dozu betahistina na dan za 13 pacijenata. Došlo je do značajnog smanjenja od 895.4 na 204.0 na dan (srednja vrednost, p<0.001, upareni t-test).

PRIMERI

Materijali i postupci

[0162] Tablete betahistin dihidrohlorida nabavljene su od Abbott (Vasomotol tablete od 24 mg). Tablete selegilin hidrohlorida dobijene su od Hexal.

Dizajn studije

[0163] Studije od strane prijavioca istraživale su koristi od monoterapije sa velikom dozom betahistina u odnosu na one sa malom dozom betahistina u kombinaciji sa MAO B inhibitorom (MAO-B), selegilinom, na učestalost akutnih napada vrtoglavice kod pacijenata sa Menijerovom bolešću (MD).

[0164] Određenije, studije su ispitivale efekat kombinovane terapije kod 13 subjekata koji su primali 5 mg na dan selegilin hidrohlorida (ili jednu tabletu uveče, ili pola tablete ujutru i pola tablete uveče), u vezi sa varirajućim količinama betahistin dihidrohlorida na dan (količine su u opsegu od n = 3 do 36, gde je n broj tableta od 24 mg na dan). Svi subjekti prethodno su dobili lečenje monoterapijom betahistin dihidrohloridom (u količinama u opsegu od n = 9 do 80, gde je n broj tableta od 24 mg na dan), i beležen je broj napada vrtoglavice svakog meseca tokom tromesečnog perioda monoterapije pre početka kombinovanog lečenja. Nakon kombinovanog lečenja, subjekti su zatim beležili broj napada vrtoglavice svakog meseca tokom poslednja dva meseca kombinovanog lečenja.

[0165] 13 pacijenata u ovom opservacionom ispitivanju ispunilo je trenutne dijagnostičke kriterijume za MD [48]. Pacijenti sa dijagnozom drugih perifernih ili centralnih vestibularnih poremećaja, kao što je vestibularna migrena, benigna paroksizmalna poziciona vrtoglavica, paroksizmalni napadi moždanog stabla, ili funkcionalna nesvestica, nisu uključeni. Pacijenti koji boluju od poznatih kontraindikacija ili preosetljivosti na betahistin, kao što je bronhijalna astma, feohromocitom, ili su lečeni drugim antihistaminičnim lekovima, čir želuca ili dvanaestopalačnog creva, ili teška disfunkcija jetre ili bubrega, takođe nisu tretirani betahistinom. Pacijenti sa poznatim kontraindikacijama (npr., upotreba meperidina ili drugih opoida, tricikličnih antidepresanata ili ne-selektivnih MAOI, selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina) ili koji su preosetljivi na selegilin, nisu tretirani ovim agensom [51].

[0166] Na osnovu rezultata BEMED ispitivanja (koje pokazalo da betahistin 48 mg tri puta dnevno nije očigledno efektivno) studija je inicijalno započela sa dozom od 96 mg tri puta dnevno kod svih pacijenata. Tokom tromesečnih do šestomesečnih kontrolnih pregleda, dnevna doza je podešavana prema reakciji pacijenata (pristup: "titracija" napada vrtoglavice). Pacijenti su lečeni tokom najmanje 18 meseci visokom dozom betahistin-dihidrohlorida i imali su ≤ 1 napada tokom najmanje tri meseca. Inicijalna doza od 5 mg/dan selegilin hidrohlorida je odabrana (odobrena doza za Parkinsonovu bolest je 5 do 10 mg/d). Paralelno je doza betahistina smanjena na oko desetinu inicijalne doze. Dizajn opservacione studije odobrio je lokalni etički komitet. Kontrolni pregledi bili su nakon 1 meseca i zatim svaka 3 meseca radi provere efikasnosti lečenja i neželjenih efekata i da bi se podesila doza betahistina, po potrebi. Idealno, cilj je bio da se postigne ≤ 1 napada na tri meseca.

Preliminarni rezultati

[0167] Karakteristike pacijenata bile su sledeće: n = 13, 7 žena, 6 muškaraca; opseg godina 40 do 75 god; prosek godina 58.9 god. Dalji detalji prikazani su u Tabeli 1.

[0168] Na osnovu negativnih rezultata BEMED ispitivanja, pacijenti su započeli ispitivanje sa dozom betahistina od 96 mg tri puta na dan. Zatim je doza podešena u skladu sa brojem napada vrtoglavice na tri meseca. Dnevna doza betahistin-dihidrohlorida trebalo je eventualno da postigne odgovor na lečenje (≤ 1 napad za tri meseca) u opsegu od 216 do 1920 mg (srednja vrednost 895.4 mg/d, Slika 1), tj.9 do 80 tableta od 24 mg na dan (srednja vrednost 37.3). Ovo je dobro tolerisano osim u slučaju izvenog punog stomaka kod 4 pacijenta koji su imali dobar odgovor na inhibitor protonske pumpe pantoprazol (20 do 40 mg na dan).

[0169] Nakon informisanja pacijenata da se teoretski doza betahistina može redukovati kada pacijent takođe uzima selegilin, doza je prvo smanjena za oko 10% prvobitne doze tokom tri meseca. Konačno, posle kombinacije sa 5 mg/d selegilina, doza potrebna da postigne isti benefit tokom najmanje tri meseca bila je 3 do 36 tableta od 24 mg (srednja vrednost 8.5), tj.72 do 864 mg/d (srednja vrednost 204.9 mg/d, p < 0.001, upareni t-test). Jedan pacijent je privremeno prekinuo lečenje selegilinom, drugom je smanjena doza na 2.5 mg na dan i napadi su se ponovo javili nakon 2 do 4 nedelje. Šest od 13 pacijenata prijavilo je prolaznu punoću glave ili previše krvi u glavi tokom kombinovanog tretiranja; kod dvoje to je nestalo kada su prebačeni na selegilin 2.5 mg dva puta dnevno.

[0170] Od 13 ispitanih subjekata, 10 se potpuno oslobodilo napada vrtoglavice tokom poslednja četiri meseca kombinovanog lečenja. Jedan pacijent imao je samo 1 napad vrtoglavice po mesecu tokom poslednja dva meseca kombinovanog lečenja. Dva pacijenta imala su samo jedan napad tokom poslednja 3 meseca kombinovanog lečenja. Jedan subjekt takođe je primetio poboljšanje u simptomima tinitusa. Četiri subjekta su prokomentarisala da su veoma zadovoljni lečenjem. Ostali sporedni efekti uključivali su blagu mučninu (1 subjekt). Kod dugoročnognijeg lečenja (>9 meseci), jedan pacijent morao je da podigne dozu selegilina na 5 mg dva puta na dan zbog ponovnog pojavljivanja napada (do tri napada mesečno); posle povećanja doze selegilina osetili su ≤ 1 napad mesečno. Jedanaest pacijenata su i dalje na selegilinskom lečenju (5 mg na dan), jedan je na 2.5 mg selegilina na dan, jedan pacijent je prestao da uzima selegilin jer nije imao napade tokom više od šest meseci.

[0171] Glavno otkriće ovog opservacionog ispitivanja na 13 pacijenata je to što kombinacija niže doze betahistina i MAO inhibitora selegilina (5 mg/d) ima isti benefit kao i visoka doza betahistina (od čak 1920 mg/d). Ovaj benefit može biti objašnjen povećanim koncentracijama betahistina u krvi usled smanjenja normalno gotovo potpunog efekta prvog prolaska (99%) betahistina, što dovodi do koncentracija u plazmi od manje od 0.5 ng/ml [52].

[0172] Reference koje se odnose na postupke lečenja terapijom u ovom opisu treba shvatiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u njima.

REFERENCE

[0173]

1. Minor LB, Schessel DA, Carey JP. Menière'sdisease. Curr Opin Neurol 2004;17: 9-16. doi:10.1097/00019052-200402000-00004

2. Hallpike CS, Cairns H. Observations on the Pathology of Menière's Syndrome: (Section of Otology). Proc R Soc Med 1938;31: 1317-36.

3. Gürkov R, Flatz W, Louza J, Strupp M, Krause E. In vivo visualization of endolyphatic hydrops in patients with Menière'sdisease: correlation with audiovestibular function. Eur Arch Otorhinolaryngol 2011;268: 1743-8. doi:10.1007/s00405-011-1573-3

4. Harris JP, Alexander TH. Current-day prevalence of Menière's syndrome. Audiol Neurootol 2010;15: 318-22. doi:10.1159/000286213

5. Alexander TH, Harris JP. Current epidemiology of Menière's syndrome. Otolaryngol Clin North Am 2010;43: 965-70. doi:10.1016/j.otc.2010.05.001

6. Wladislavosky-Waserman P, Facer GW, Mokri B, Kurland LT. Menière's disease: a 30-year epidemiologic and clinical study in Rochester, MN, 1951-1980. Laryngoscope 1984;94: 1098-102.

7. Paparella MM, Mancini F. Vestibular Menière's disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1985;93: 148-51.

8. Thirlwall AS, Kundu S. Diuretics for Menière's disease or syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2006;3: CD003599.

9. Fisher LM, Derebery MJ, Friedman RA. Oral steroid treatment for hearing improvement in Menière's disease and endolymphatic hydrops. Otol Neurotol 2012;33: 1685-91. doi:10.1097/MAO.0b013e31826dba83

10. Phillips JS, Westerberg B. Intratympanic steroids for Menière's disease or syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011;7: CD008514.

11. Watanabe Y, Shojaku H, Junicho M et al. Intermittent pressure therapy of intractable Menière's disease and delayed endolymphatic hydrops using the transtympanic membrane massage device: a preliminary report. Acta Otolaryngol 2011;131: 1178-86. doi:10.3109/00016489.2011.600331 12. Park JJ, Chen YS, Westhofen M. Menière's disease and middle ear pressure: vestibular function after transtympanic tube placement. Acta Otolaryngol 2009;129: 1408-13.doi:10.3109/00016480902791678

13. Yu MS, Lee KS, Chung JW. Long-term results of endolymphatic mastoid shunt surgery in patients with intractable Menière'sdisease. Otolaryngol Head Neck Surg 2009;141: 237-42. doi:10.1016/j.otohns.2009.03.014

14. Barbara M, Lazzarino Al, Biagini M, Costa M, Monini S. Influence of Meniett® treatment on hearing. Acta Otolaryngol 2010;130: 1256-9. doi:10.3109/00016481003782033

15. Gürkov R, Filipe Mingas LB, Rader T, Louza J, Olzowy B, Krause E. Effect of transtympanic lowpressure therapy in patients with unilateral Menière's disease unresponsive to betahistine: a randomised, placebo-controlled, double-blinded, clinical trial. J Laryngol Otol 2012;126: 356-62. doi:10,1017/ S0022215112000102

16. Ahsan SF, Standring R, Wang Y. Systematic review and meta-analysis of Meniett therapy for Menière'sdisease. Laryngoscope 2015;125:203-8. doi: 10.1002/lary.24773

17. van Sonsbeek S, Pullens B, van Benthem PP. Positive pressure therapy for Menière's disease or syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2015;3: CD008419.

18. Pullens B, van Benthem PP. Intratympanic gentamicin for Méniere's disease or syndrome.

Cochrane Database Syst Rev 2011;3: CD008234.

19. Wasson J, Upile N, Pfleiderer A. intratympanic gentamicin treatment for unilateral Menière's disease: long-term follow up of a proven regime. J Laryngol Otol 2013;127: 20-4. doi:10.1017/S0022215112002605

20. Goto F, Tsutsumi T, Ogawa K. Lateral semicircular canal plugging with endolymphatic sac decompression as new surgical treatment for intractable Menière's disease. Acta Otolaryngol 2012;132: 893-5.

21. Huang TS. Endolymphatic sac surgery for Menière's disease: experience with over 3000 cases. Otolaryngol Clin North Am 2002;35: 591-606. dai:10.1010/S0030-6665(02)00027-0

22. Teufert KB, Doherty J. Endolymphatic sac shunt, labyrinthectomy, and vestibular nerve section in Menière's disease. Otolaryngol Clin North Am 2010;43: 1091-111. doi:10.1016/j.otc.2010.05.014 23. Cutler AR, Kaloostian SW, Ishiyama A, Frazee JG. Two-handed endoscopic-directed vestibular nerve sectioning: case series and review of the literature. J Neurosurg 2012;117: 507-13. doi:10.3171/2012.6.JNS111818

24. Harner SG, Driscoll CL, Facer GW, Beatty CW, McDonald TJ. Long-term follow-up of transtympanic gentamicin for Méniere's syndrome. Otol Neurotol 2001;22: 210-4. doi:10.1097/00129492-200103000-00016

25. Pullens B, Verschuur HP, van Benthem PP. Surgery for Méniere's disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;2: CD005395.

26. Lacour M. Betahistine treatment in managing vertigo and improving vestibular compensation: clarification. J Vestib Res 2013;23: 139-51.

27. Ihler F, Bertlich M, Sharaf K, Strieth S, Strupp M, Canis M. Betahistine exerts a dose-dependent effect on cochlear stria vascularis blood flow in guinea pigs in vivo. PLoS One 2012;7: e39086.

doi:10.1371/journal.pone.0039086

28. Bertlich M, Ihler F, Freytag S, Weiss BG, Strupp M, Canis M. Histaminergic H3-Heteroreceptors as a Potential Mediator of Betahistine-Induced Increase in Cochlear Blood Flow. Audiol Neurootol 2015;20: 283-93. doi:10.1159/000368293

29. Bertlich M, Ihler F, Sharaf K, Weiss BG, Strupp M, Canis M. Betahistine metabolites, aminoethylpyridine, and hydroxyethylpyridine increase cochlear blood flow in guinea pigs in vivo. Int J Audiol 2014;53: 753-9. doi:10.3109/14992027.2014.917208

30. Westhofen M. [Menière's disease: evidence and controversies). HNO 2009;57: 446-54. doi:10.1007/s00106-009-1915-2

31. Harcourt J, Barraclough K, Bronstein AM. Menière's disease. BMJ 2014;349: g6544. doi:10.1136/bmj.g6544

32. Smith WK, Sankar V, Pfleiderer AG. A national survey amongst UK otolaryngologists regarding the treatment of Méniere's disease. J Laryngol Otol 2005;119: 102-5. doi:10.125810022215053419871

33. James AL, Burton MJ. Betahistine for Menière's disease or syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2001;1: CD001873.

34. Nauta JJ. Meta-analysis of clinical studies with betahistine in Méniere's disease and vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol2014;271:887-97. doi:10.1007/s00405-013-2596-8

35. Mira E, Guidetti G, Ghilardi L et al. Betahistine dihydrochloride in the treatment of peripheral vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003;260: 73-7.

36. Strupp M, Hupert D, Frenzel C et al. Long-term prophylactic treatment of attacks of vertigo in Menière's disease--comparison of a high with a low dosage of betahistine in an open trial. Acta Otolaryngol 2008;128: 520-4. doi:10.1080100016480701724912

37. Lezius F, Adrion C, Mansmann U, Jahn K, Strupp M. High-dosage betahistine dihydrochloride between 288 and 480 mg/day in patients with severe Menière's disease: a case series. Eur Arch Otorhinolaryngol2011;268: 1237-40. doi:10.1007/s00405-011-1647-2.

38. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/2001 rev 1. European Medicines Agency, CHMP, 2007.

39. Adrion C, Simone Fischer C, Wagner J, Gurkov R, Mansmann U, Strupp M, Efficacy and safety of betahistine treatment in patients with Menière'sdisease: primary results of a long term, multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, dose defining trial (BEMED trial); BMJ, 2016, 352; H6816/doi: 10.1136).

40. Harcourt J, Betahistine for Menière's Disease; Editorial; BMJ 2016; 352;i46 doi.10.1136).

41. E Laurikainen et al., Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 1998, 255, 119-123.

42. F Ihler et al., PLOS ONE., 2012, 7(6), e39086.

43. J. A. Burton, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001, Issue 1. Art. No.: CD001873 -updated 2011.

44. C.A Braga et al., J. Molec. Bio., 2011, 405, 254-273.

45. Murdin L, Hussain K, Schilder AG. Betahistine for symptoms of vertigo. Cochrane Database Syst Rev 2016;(6):CD010696.

46. Bisdorff A, Von Brevern M, Lempert T, Newman-Toker DE. Classification of vestibular symptoms: towards an international classification of vestibular disorders. Journal of Vestibular Research:

Equilibrium & Orientation 2009;19: 1-13.

47. Strupp M, Brandt T. Peripheral vestibular disorders. Current Opinion in Neurology 2013;26:81-9.

48. Lopez-Escamez JA, Carey J, Chung WH, Goebel JA, Magnusson M, Mandalà M, et al. Diagnostic criteria for Menière's disease. Journal of Vestibular Research 2015;25(1):1-7.

49. AAO-HNS. Committee on Hearing and Equilibrium guidelines for the diagnosis and evaluation of therapy in Meniere's disease, American Academy of Otolaryngology -Head and Neck Foundation. Otolaryngology - Head and Neck Surgery 1995;113:181-5.

50. Strupp M, Magnusson M. Acute Unilateral Vestibulopathy. Neurol Clin 2015; 33: 669-685.

51. NDA 20-647/S-006 and S-007; Eldepryl<®>(Selegiline hydrochloride) Capsules

(see https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2008/ 020647s006s007lbl.pdf).

52. Chen XY, Zhong DF, Duan JL, Yan BX (2003) LC-MS-MS analysis of 2-pyridylacetic acid, a major metabolite of betahistine: application to a pharmacokinetic study in healthy volunteers. Xenobiotica 33:1261-1271.

53. Dezsi L, Vecsei L (2017) Monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson's disease. CNS Neurol Disord Drug Targets.

54. Elsworth JD, Glover V, Reynolds GP, Sandler M, Lees AJ, Phuapradit P, Shaw KM, Stern GM, Kumar P (1978) Deprenyl administration in man: a selective monoamine oxidase B inhibitor without the 'cheese effect'. Psychopharmacology (Berl) 57:33-38

Tabela 1: Kliničke karakteristike i doze

Pacijent Pol, starost, dijagnoza Doza betahistina (monoterapija) potrebna da pacijent Doza betahistina u kombinaciji sa 5m oseti značajan efekat pre kombinovanog tretmana (n je selegilinom (n je tableta od 24 mg) tableta od 24 mg)

6

8

Claims (13)

1. MD = Menijerova bolest Patentni zahtevi 1. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju ili prevenciji jednog ili više simptoma vrtoglavice kod subjekta, pri čemu se betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) formuliše za oralno davanje.
2. 2. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekt prethodno tretiran betahistinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.
3. 3. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu je subjekt prethodno tretiran betahistinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, tokom perioda od najmanje 6 meseci, poželjnije, najmanje 12 meseci.
4. 4. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so betahistina predstavlja betahistin dihidrohlorid ili betahistin mezilat i pri čemu farmaceutski prihvatljiva so selegilina predstavlja selegilin hidrohlorid.
5. 5. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje u količini od oko 50 do oko 900 mg na dan, poželjno 50 do oko 500 mg na dan, poželjnije od oko 50 do oko 300 mg na dan.
6. 6. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje tri puta na dan.
7. 7. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se betahistin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje u jediničnom doznom obliku i pri čemu jedinična doza obuhvata tabletu od 24 mg betahistin dihidrohlorida i pri čemu se od 3 do 36 tableta daje na dan, poželjnije od 3 do 18 tableta na dan, poželjnije od 3 do 12 tableta na dan.
8. 8. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje u količini od oko 1 do oko 15 mg na dan, poželjnije, oko 1.25 do oko 10 mg/dan.
9. 9. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu se selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje u količini od oko 5 do oko 10 mg na dan.
10. 10. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se selegilin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje jednom na dan ili dva puta na dan.
11. 11. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu je vrtoglavica izazvana od strane, ili povezana sa Menijerovom bolešću, vestibularnim neuritisom, labirintitisom ili benignom paroksizmalnom pozicionom vrtoglavicom.
12. 12. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu se betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) daju kao kombinacija.
13. 13. Betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) odabran od selegilina i razagilina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu se betahistin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor monoaminske oksidaze B (MAO-B) daju jednovremeno, uzastopno ili odvojeno.