RS64309B1 - Derivat azola, intermedijarno jedinjenje, metoda proizvodnje derivata azola, agensa za poljoprivrednu i hortikulturnu upotrebu i sredstva za zaštitu materijala za industrijsku upotrebu - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

Predmetni pronalazak se odnosi na novi derivat azola i postupak za proizvodnju derivata azola. Pronalazak se odnosi i na poljoprivredni ili hortikulturni hemijski agens i zaštitni agens za industrijski materijal koji sadrži derivat azola kao aktivnu komponentu.

Prethodno stanje tehnike

Poljoprivredni ili hortikulturni hemijski agensi koji su do sada bili potrebni su oni koji imaju nisku toksičnost za ljude i životinje, odličnu bezbednost pri rukovanju i visoke kontrolne učinke na razne bolesti biljaka. Germicidi na bazi azola poznati su kao poljoprivredna ili hortikulturna hemijska sredstva koja imaju visoke kontrolne učinke. Derivati na bazi triazola i imidazola takođe se objavljuju u EP0099165, WO2017/029179 i WO2013/007767.

Dokumenti o prethodnom stanju tehnike

Patentni dokumenti

[Patentni dokument 1] JP-2014-520832-A (objavljen 25. avgusta 2014.)

[Patentni dokument 2] JP-58-170770-A (objavljen 7. oktobra 1983.)

Sažetak pronalaska

Predmet ovog pronalaska je jedinjenje koje predstavlja formula (I), kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili N-oksid ili agrohemijski prihvatljiva sol. Zavisni patentni zahtev se odnosi na određeno otelotvorenje. Dalja tema predmetnog pronalaska je metoda definisana u patetnom zahtevu 3, za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Dalja tema predmetnog pronalaska je poljoprivredni ili hortikulturni agens, ili zaštitni agens za industrijski materijal, kako je definisano u patentnom zahtevu 5, koji se sastoji od jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

Problemi koje treba da reši pronalazak

Potrebno je obezbediti agens za kontrolu biljnih bolesti koji ima nisku toksičnost za ljude i životinje i odličnu bezbednost pri rukovanju, kao i da pokazuje odlične kontrolne učinke na razne bolesti biljaka i visoko antibiotsko delovanje na klice biljnih bolesti.

S obzirom na gore opisane probleme, predmetni pronalazak je napravljen, a njegovi ciljevi su da obezbedi jedinjenje koje može da odgovori na zahteve opisane iznad.

Sredstva za rešavanje problema

Da bi rešili gore opisani problem, predmetni pronalazači su ozbiljno proučavali; kao rezultat, otkrili su da derivat azola prikazan opštom formulom (I) opisanom u nastavku ima odlične aktivnosti i smanjenu hemijsku štetnost, i završili su predmetni pronalazak.

Derivat azola predmetnog pronalaska je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) opisanom u nastavku, njegovim N-oksidom ili agrohemijski prihvatljivom soli:

u opštoj formuli (I),

A je N;

D je vodonik;

R<1>je vodonik;

R<2>je - OR<7>;

gde je R<7>C1-C6-alkil grupa;

R<4>je halogena grupa, cijano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, C1-C4-alkoksikogrupa, ili C1-C4-haloalkooksi grupa;

R<3>je halogena grupa, cijano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, Ili C1-C4-alkoksi grupa;

E je fenil grupa;

n R<3>su vezani za bilo koja mesta supstitucije, naznačeno time što je n 0, 1, 2, 3 ili 4;

Y je atom kiseonika koji se veže na bilo koja mesta E;

Z je fenil grupa; i

m R<4>su vezani za bilo koja mesta supstitucije, naznačeno time što je m 1, 2, 3, 4 ili 5.

Učinci pronalaska

Derivat azola ovog pronalaska ima odlično germicidno dejstvo na mnoge klice sposobne da izazovu bolesti u biljkama i ima smanjenu hemijsku štetu biljaka. Hemijski agens koji sadrži derivat azola predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak, shodno tome, ispoljava visok kontrolni učinak na različite biljne bolesti i deluje na smanjenje hemijske štetnosti.

Poljoprivredni ili hortikulturni hemijski agens koji sadrži derivat azola predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak reguliše rast različitih poljoprivrednih proizvoda ili baštenskih biljaka radi povećanja prinosa i deluje na povećanje njihovog kvaliteta.

Dalje, zaštitni agens za industrijski materijal koji sadrži derivat azola iz predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak ispoljava učinke efikasnije zaštite industrijskih materijala od različitih štetnih mikroorganizama koji napadaju industrijske materijale.

Način rada za provođenje pronalaska

U nastavku su objašnjena poželjna otelotvorenja za provođenje ovog izuma. Imajte na umu da su opisana otelotvorenja samo tipična otelotvorenja predmetnog pronalaska i da obim predmetnog pronalaska ne treba da bude ograničen na njih.

[1. Derivat azola]

Derivat azola predmetnog pronalaska je derivat azola koji predstavlja sledeća opšta formula (I) (u daljem tekstu: „azolni derivat (I)“).

U derivatu azola predmetnog pronalaska predstavljenom formulom (I), A je N; D je vodonik; E je fenil grupa; Y je atom kiseonika koji se veže na bilo koja mesta E; R<1>je vodonik; R<2>je -OR<7>, naznačeno time što je R<7>C1-C6-alkil grupa; Z je fenil grupa; R<3>je halogena grupa, cijano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, Ili C1-C4-alkoksi grupa; R<4>je halogena grupa, cijano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa, ili C1-C4-haloalkooksi grupa; m R<4>su vezani za bilo koja mesta supstitucije, naznačeno time što je m 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; i n R<3>su vezani za bilo koja mesta supstitucije, naznačeno time što je n 0, 1, 2, 3 ili 4.

Dalje objavljena su jedinjenja po opštoj formuli (I), naznačeno time što je A N ili CH, po mogućnosti N. U jedinjenjima koja su dalje objavljena, D je vodonik, halogena grupa ili SR<D>, a R<D>je vodonik, cijano grupa, C1-C6-alkil grupa, C1-C6-haloalkil grupa, C2-C6-alkenil grupa, C2-C6-haloalkenil grupa, C2-C6-alkinil grupa, ili C2-C6-haloalkinil grupa. U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, D je po mogućnosti vodonik.

C1-C6-alkil grupa je linearna ili razgranata alkil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i uključuje, na primer, metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, izopropil grupu, 1-metilpropil grupu, 2-metilpropil grupu, 1-etilpropil grupu, n-butil grupu, izobutil grupu, sek-butil grupu, terc-butil grupu, 2-metilbutil grupu, 3,3-dimetilbutil grupu, 2,2-dimetilbutil grupu, 1,1-dimetilbutil grupu, pentil grupu, 1-metilpentil grupu, neopentil grupu i 1,1-dimetiletil grupu.

C2-C6-alkenil grupa je linearna ili razgranata alkenil grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika, i uključuje, na primer, etenil grupu, 2-propenil grupu, 1-metil-2-propenil grupu, 2-metil-2-propenil grupu, 1-butenil grupu, 2-butenil grupu, 3-metil-2-butenil grupu, 1-metil-2-butenil grupu, 3-butenil grupu, 1-pentenil grupu, 2-pentenil grupu, 1-heksenil grupu i 5-heksenil grupu.

C2-C6-alkinil grupa je linearna ili razgranata alkinil grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika, i uključuje, na primer, etinil grupu, 1-propinil grupu, 2-propinil grupu, 1-butinil grupu, 2-butinil grupu, 3-butinil grupu, pentinil grupu i 1-heksinil grupu.

C1-C6-haloalkil grupa, C2-C6-haloalkenil grupa i C2-C6-haloalkinil grupa su grupe u kojima je jedan ili više atoma vodonika supstituisano sa atomima halogena na mestima supstitucije na C1-C6-alkil grupi, C2-C6- alkenil grupi, i C2-C6-alkinil grupi opisanoj adekvatno, i kada su dve ili više halogenih grupa supstituisane, halogena grupa može biti ista ili različita. Halogena grupa može uključivati hlornu grupu, bromnu grupu, jodnu grupu i grupu fluora, kao što je hlorometil grupa, 2-hloretil grupa, 2,3-dihloropropil grupa, bromometil grupa, hlorodifluorometil grupa, trifluorometil grupa i 3,3,3-trifluoropropil grupa.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<1>je vodonik, C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa, C2-C6-alkinil grupa, C3-C8-cikloalkil grupa, C3-C8-cikloalkil grupa -C1-C4-alkil grupa, fenil grupa, fenil-C1-C4-alkil grupa, fenil-C2-C4alkenil grupa, fenil-C2-C4-alkinil grupa ili COXR<5>. C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa i C2-C6-alkinil grupa u R<1>mogu biti ilustrovane grupama prikazanim kao primeri organske grupe predstavljene sa R<D>. U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<1>je poželjno vodonik, C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa, C2-C6-alkinil grupa ili COXR<5>, poželjnije vodonik, C1-C6-alkil grupa, ili COXR<5>, najpoželjnije vodonik ili C1-C6-alkil grupa.

C3-C8-cikloalkil grupa je ciklični alkil sa 3 do 8 atoma ugljenika i uključuje, na primer, ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu i cikloktil grupu.

C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkil grupa je grupa u kojoj je ciklična cikloalkil grupa koja ima 3 do 8 atoma ugljenika vezana za linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 4 atoma ugljenika, i uključuje, na primer, ciklopropilmetil grupu, ciklobutilmetil grupu, ciklopentilmetil grupu, cikloheksilmetil grupu, 2-ciklopropiletil grupu, 1-ciklopropiletil grupu, 2-cikloheksiletil grupu, 3-ciklopropilpropil grupu, 2-ciklopropilpropil grupu i 4-ciklopropilbutil grupu.

Fenil-C1-C4-alkil grupa je grupa u kojoj je linearna ili razgranata alkil grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika supstituisana fenil grupom i uključuje, na primer, fenilmetil grupu, 2-feniletil grupu, 3-fenilpropil grupu i 4-fenilbutil grupu.

Fenil-C2-C4-alkenil grupa je grupa u kojoj je linearna ili razgranata alkenil grupa koja ima 2 do 4 atoma ugljenika vezana za fenil grupu i uključuje, na primer, feniletenil grupu, fenil-1-propenil grupu, fenilizopropenil grupu i fenilbutenil grupu.

Fenil C2-C4-alkinil grupa je grupa u kojoj je alkinil grupa koja ima 2 do 4 atoma ugljenika vezana za fenil grupu i uključuje, na primer, feniletinil grupu, fenil-1-propinil grupu, fenil -2-propinil grupu, fenil-1-butinil grupu, fenil-2-butinil grupu, fenil-3-butinil grupu i fenil-3-butinil grupu.

R<5>je vodonik, C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa, C2-C6-alkinil grupa, C3-C8-cikloalkil grupa, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkil grupa, fenil grupa, fenil-C1-C4-alkil grupa, fenil-C2-C4-alkenil grupa, ili fenil-C2-C4-alkinil grupa. Oni mogu biti ilustrovani grupama prikazanim kao primeri organskih grupa predstavljenih sa R<D>i R<1>. R<5>je po mogućnosti vodonik, C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa ili C2-C6-alkinil grupa, poželjnije vodonik ili C1-C6-alkil grupa.

U jedinjenjima koja su ovde dalje otkrivena, X je jednostruka veza, -O- ili -NR<6>-, a R<6>je vodonik, C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa, C2-C6-alkinil grupa, C3-C8-cikloalkil grupa, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkil grupa, fenil grupa, fenil-C1-C4-alkil grupa, fenil-C2-C4-alkenil grupa ili fenil-C2-C4-alkinil grupa. Oni mogu biti ilustrovani grupama prikazanim kao primeri organskih grupa predstavljenih sa R<D>i R<1>. R<6>je po mogućnosti vodonik, C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa ili C2-C6-alkinil grupa, poželjnije vodonik. R<5>i R<6>mogu da formiraju prsten.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<2>je -OR<7>ili -NR<8>R<9>, po mogućnosti -OR<7>. R<7>, R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, C1-C6-alkil grupa, C2-C6-alkenil grupa, C2-C6-alkinil grupa, C3-C8-cikloalkil grupa, C3-C8-cikloalkil grupa -C1-C4-alkil grupa, fenil grupa, fenil-C1-C4-alkil grupa, fenil-C2-C4-alkenil grupa ili fenil-C2-C4-alkinil grupa. Oni mogu biti ilustrovani grupama prikazanim kao primeri organskih grupa predstavljenih sa R<D>i R<1>. R<8>i R<9>mogu da formiraju prsten.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<7>je po mogućnosti C1-C6-alkil grupa.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, alifatička grupa u R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, I R<9>može imati 1, 2, 3, ili mogući maksimalni broj istih ili različitih grupa R<a>, I R<a>se bira nezavisno od halogene grupe, cijano grupe, nitro grupe, C1-C4-alkoksi grupe, C1-C4-halooksi grupe. C1-C4-alkoksi grupa je linearna ili razgranata alkoksi grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i uključuje, na primer, metoksi grupu, etoksi grupu, n-propoksi grupu, izopropoksi grupu, n-butoksi grupu, sek-butoksi grupu i terc-butoksi grupu.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, C1-C4-alkoksi grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više һalogeniһ grupa na mestima supstitucije, a kada su dve ili više һalogeniһ grupa supstituisane, һalogena grupa može biti ista ili različita.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, E je fenil grupa ili 6-člani heteroaromatski prsten koji ima jedan ili dva N atoma. Prema pronalasku, E je fenil grupa, a u jedinjenjima koji su još ovde objavljena, E je po mogućnosti fenil grupa.

Oblik u kojem je E fenil grupa predstavlja sledeća opšta formula (I'). Preferira se oblik koji predstavlja sledeća opšta formula (I").

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<3>je halogena grupa, cijano grupa, nitro grupa, fenil grupa, fenil-oksi grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa, C1-C4-haloalkooksi grupa, -SOR<10>ili -SF5. Halogena grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-һaloalkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa i C1-C4-һaloalkoksi grupa mogu biti ilustrovane grupama prikazanim kao primeri organskiһ grupa koje predstavlja R<D>, R<1>, ili R<a>. U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<3>je po mogućnosti halogena grupa, cijano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa, -SOR<10>ili -SF5, po mogućnosti halogena grupa, cijano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, ili C1-C4-alkoksi grupa. R<10>je C1-C4-alkil grupa ili C1-C4-haloalkil grupa. Prema pronalasku, i u jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena kada je E fenil grupa, mesto supstitucije R<3>je 2-pozicija, 3-pozicija, 5-pozicija ili 6-pozicija, po mogućnosti 2-pozicija. n je 0, 1, 2, ili 3, po mogućnosti 1. U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena kada je E 6-člani heteroaromatski prsten sa jednim ili dva N atoma, mesto supstitucije R<3>je 2-pozicija, 3-pozicija, 5-pozicija ili 6-pozicija, pod uslovom da N atom nije pričvršćen, po mogućnosti 2-pozicija. U tom slučaju, n je 0, 1 ili 2, po mogućnosti 1.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<4>je halogena grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, fenil grupa, fenil-oksi grupa, C1-C4-alkil grupa, C1C4-һaloalkil grupa C1-C4-alkoksi grupa, C1-C4-һaloalkoksi grupa, C1-C4-alkilamino grupa, C1-C4-dialkilamino grupa, C1-C4-alkilacilamino grupa, -SOR<10>ili -SF5. Halogena grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-һaloalkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa i C1-C4-һaloalkoksi grupa i -SOR<10>mogu se ilustrovati grupama prikazanim kao primeri organske grupe predstavljene sa R<D>, R<1>, i R<3>. U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, R<4>je po mogućnosti һalogen grupa, nitro grupa, amino grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-һaloalkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa, C1-C4-һaloalkoksi grupa, C1-C4-alkilamino grupa, C1-C4-dialkilamino grupa, C1-C4-alkilacilamino grupa, -SOR<10>ili -SF5, poželjnije һalogen grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-һaloalkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa ili C1-C4-һaloalkoksi grupa.

C1-C4-alkil amino grupa je amino grupa u kojoj je jedan od atoma vodonika u amino grupi supstituisan linearnom ili razgranatom alkil grupom koja ima 1 do 4 atoma ugljenika, i uključuje, na primer, metilamino grupu, etilamino grupu, npropilamino grupu, izopropilamino grupu i terc-butilamino grupu.

C1-C4-dialkilamino grupa je amino grupa u kojoj su dva atoma vodonika u amino grupi oba supstituisana linearnim ili razgranatim alkil grupama koje imaju 1 do 4 atoma ugljenika, i uključuje, na primer, N,N-dimetilamino grupu, N,N-dietilamino grupu, N,N-di-n-propilamino grupu, N,N-diizopropilamino grupu i N,N-diterc-butilamino grupu.

C1-C4-alkilacilamino grupa je amino grupa u kojoj su jedan ili dva atoma vodonika u amino grupi supstituisani linearnom ili razgranatom alkilacil grupom koja ima 1 do 4 atoma ugljenika, i uključuje, na primer, metilacilamino grupu, etilacilamino grupu, n-propilacilamino grupu, izopropilacilamino grupu, tercbutilacilamino grupu, N,N-dimetilacilamino grupu, N,N-dietilacilamino grupu, N,N-din-propilacilamino grupu, N, N-diizopropilacilamino grupu i N,N-di-terc-butilacilamino grupu.

Cikloalkil grupa ili deo fenil grupe u R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, ili deo fenil grupe u R<3>i R<4>mogu imati 1, 2, 3, 4, 5 ili mogući maksimalan broj iste ili različite grupe R<b>, a R<b>se nezavisno bira između һalogen grupe, cijano grupe, nitro grupe, C1-C4-alkil grupe, C1-C4-alkoksi grupe, C1-C4-һaloalkil grupe, i C1-C4-һaloalkoksi grupu. Halogena grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-alkoksi grupa, C1-C4-һaloalkil grupa i C1-C4-һaloalkoksi grupa mogu se ilustrovati grupama prikazanim kao primeri organskiһ grupa predstavljenih od R<D>, R<1>, i R<a>.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, Y je atom kiseonika, -CH2o-, -OCH2-, -NH-, -N(-C1-C4-alkil)-, -N(-C3-C6-cikloalkil)-, Ili -S(O)p-, koji je povezan sa bilo kojim mestima fenil grupe na koja je (R<3>)n vezan, naznačeno time što je p 0, 1 ili 2, i po mogućnosti atom kiseonika.

Y je vezan za orto-položaj, meta-položaj ili para-položaj fenil grupe u kojoj je R<3>supstituisan, i poželjno je vezan za meta-poziciju ili para-položaj.

U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, Z je aromatična ugljovodonična grupa koja je fenil grupa ili naftil grupa, ili 5-člana ili 6-člana һeteroaromatična prstenasta grupa ili 9-člana ili 10-člana һeteroaromatična prstenasta grupa formirana od 2 prstena, koji sadrže 1 do 4 һeteroatoma izabrana između O, N i S. U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, Z je po mogućnosti fenil grupa, ili 5-člani ili 6-člani һeteroaromatični prsten koji ima 1 do 3 һeteroatoma izabrana između N i S, poželjnije fenil grupa.

5-člana ili 6-člana һeteroaromatična prstenasta grupa uključuje, na primer, furil grupu, pirazolil grupu, tienil grupu, piridil grupu, pirimidinil grupu, piridazinil grupu, pirazinil grupu, pirolil grupu, imidazolil grupu, pirazolil grupu, tiazolil grupu, izotiazolil grupu, oksazolil grupu, izooksazolil grupu, oksadiazolil grupu, tiadiazolil grupu, triazolil grupu, tetrazolil grupu i triazinil grupu.

9-člana ili 10-člana һeteroaromatična prstenasta grupa formirana od 2 prstena može uključivati indolil grupu, izoindolil grupu, benzoimidazolil grupu, һinolinil grupu, izoһinolinil grupu, һinoksalinil grupu, cinolinil grupu, benzopiranil grupu i pteridinil grupu.

M R<4>grupe su vezane za bilo koja mesta supstitucije, i po mogućnosti su vezane za 2 poziciju, 3 poziciju, 4 poziciju ili 5 poziciju. U jedinjenjima koja su ovde dalje objavljena, kada je Z aromatična ugljovodonična grupa, tada je m 1, 2, 3, 4 ili 5; A kada je Z heteroaromatičan prsten, onda je m 0, 1, 2, 3 ili 4. Prema pronalasku, Z je fenil grupa naznačena time što je m 1, 2, 3, 4 ili 5.

Derivati azola, koji su posebno poželjni primeri derivata azola (I), prikazani su u tabelama 1 do 8 opisanim u nastavku.

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i Y u Tabeli 1 odgovaraju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, i Y u sledećim hemijskim formulama (Ia). Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 1 u nastavku su označena zvezdicom (∗).

[Tabela 1]

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i Y u Tabeli 2 odgovaraju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, i Y u sledećoj hemijskoj formuli (IIa) i hemijskoj formuli (IIb). Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 2 ispod su označena zvezdicom (*).

[Tabela 2]

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Y, Z<2>, Z<3>i Z<4>u Tabeli 3 odgovaraju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Y, Z<2>, Z<3>i Z<4>u sledećim hemijskim formulama (IIIa). Nijedno od jedinjenja prema һemijskoj formuli (IIIa) nije u skladu sa predmetnim pronalaskom. Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 3 ispod su označena zvezdicom (*).

Z<2>, Z<3>, i Z<4>u Tabeli pokazuju nesupstituirano stanje, pre supstitucije R<4>, kao prstenastu strukturu, i u hemijskoj formuli (IIIa), ugljenik, koji je supstituisan sa R<4>, takođe predstavljen sa „CH“.

[Tabela 3]

R<1>, R<2>, R<3>, Y, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>u Tabeli 4 odgovaraju R<1>, R<2>, R<3>, Y, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>u sledećim hemijskim formulama (IIIb). Nijedno od jedinjenja prema һemijskoj formuli (IIIb) nije u skladu sa predmetnim pronalaskom.

Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 4 ispod su označena zvezdicom (*).

Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>u Tabeli pokazuju nesupstituirano stanje, pre supstitucije R<4>, kao prstenastu strukturu, i u hemijskoj formuli (IIIb), ugljenik, koji je supstituisan sa R<4>, takođe predstavljen sa „CH“.

[Tabela 4]

R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<6>, Z<7>, Z<8>, Z<9>, and Z<10>u Tabeli 5 odgovaraju R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<6>, Z<7>, Z<8>, Z<9>i Z<10>u sledećim hemijskim formulama (IIIc). Nijedno od jedinjenja prema һemijskoj formuli (IIIc) nije u skladu sa predmetnim pronalaskom. Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 5 ispod su označena zvezdicom (*).

Z<6>u Tabeli pokazuju nesupstituirano stanje, pre supstitucije R<4>, kao prstenastu strukturu, i u hemijskoj formuli (IIIc), ugljenik, koji je supstituisan sa R<4>, takođe je predstavljen sa „CH“.

[Tabela 5]

R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, i Z<8>u Tabeli 6 odgovaraju R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, i Z<8>u sledećim hemijskim formulama (IIId). Nijedno od jedinjenja prema һemijskoj formuli (III d) nije u skladu sa predmetnim pronalaskom. Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 6 ispod su označena zvezdicom (*).

Z<4>, Z<5>, Z<6>, and Z<8>u Tabeli pokazuju nesupstituirano stanje, pre supstitucije R<4>, kao prstenastu strukturu, i u hemijskoj formuli (IIIb), ugljenik, koji je supstituisan sa R<4>, takođe je predstavljen sa „CH“.

[Tabela 6]

R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, i Z<7>u Tabeli 7 odgovaraju R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, i Z<7>u sledećim hemijskim formulama (IIIe). Nijedno od jedinjenja prema һemijskoj formuli (IIIe) nije u skladu sa predmetnim pronalaskom.

Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 7 ispod su označena zvezdicom (*).

Z<5>, Z<6>, i Z<7>u Tabeli pokazuju nesupstituirano stanje, pre supstitucije R<4>, kao prstenastu strukturu, i u hemijskoj formuli (IIIe), ugljenik, koji je supstituisan sa R<4>, takođe je predstavljen sa „CH“.

[Tabela 7]

R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, i Z<5>u Tabeli 8 odgovaraju R<2>, R<3>, R<4>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, i Z<5>u sledećim hemijskim formulama (IIIf). Nijedno od jedinjenja prema һemijskoj formuli (IIIf) nije u skladu sa predmetnim pronalaskom. Jedinjenja koja nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom u Tabeli 8 ispod su označena zvezdicom (*).

Z<2>u Tabeli pokazuju nesupstituirano stanje, pre supstitucije R<3>, kao prstenastu strukturu, i u hemijskoj formuli (IIIa), ugljenik, koji je supstituisan sa R<3>, takođe je predstavljen sa „CH“.

[Tabela 8]

Agrohemijski prihvatljive soli derivata azola (I) obuhvataju katjonske soli u kojima katjon i anjon ne utiču naročito loše na učinke derivata azola (I) i njegove kisele adicione soli kiseline. Posebno poželjni katjoni mogu uključiti jone alkalnih metala (poželjno natrijum i kalijum), zemnoalkalne metale (poželjno kalcijum, magnezijum i barijum) i prelazne metale (poželjno mangan, bakar, cink i gvožđe). Po želji, amonijum joni koji mogu imati 1 do 4 C1-C4-alkil supstituenta i/ili jedan fenil supstituent ili benzil supstituent (poželjno diizopropil amonijum, tetrametil amonijum, tetrabutil amonijum, trimetilbenzil amonijum) i jone fosfonijuma, sulfonijum jone (poželjno tri(C1-C4-alkil)sulfonijum) i sulfoksonijum jone (poželjno tri(C1-C4-alkil)sulfoksonijum). Anjoni korisnih kiselinskih adicionih soli su uglavnom hloridni joni, bromidni joni, fluoridni joni, hidrogensulfat joni, sulfat joni, dihidrogen fosfat joni, hidrogen fosfat joni, fosfat joni, nitrat joni, bikarbonatni joni, karbonatni joni, heksafluorofatjoni, heksafluorofahoksifosfat joni benzoatni joni, i anjoni C1-C4-alkanske kiseline, poželjno formatni joni, acetatni joni, propionat joni i butirat joni.

Mogu se formirati reakcijom derivata azola (I) sa odgovarajućom anjonskom kiselinom (poželjno hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom i azotnom kiselinom).

[2. Metod proizvodnje derivata azola]

Derivat azola (I) može se proizvesti na bilo koji od tri načina prikazana u nastavku. U postupku za proizvodnju derivata azola koji je objašnjen u nastavku, objašnjenje je napravljeno korišćenjem specifičnog aspekta derivata azola (I) radi pogodnosti, ali drugi aspekti se mogu proizvesti promenom polaznih materijala.

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, i D u sledećoj shemi odgovaraju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, i D u gore opisanoj opštoj formuli (I).

(1) Metoda 1 za proizvodnju derivata azola

Derivat azola (I) se može proizvesti prema sledećoj šemi 1 od jedinjenja dobijeniһ poznatom teһnikom.

(Cela šema 1)

Korak 1-2

i

Korak 1-12

baza

Korak 1-4

LG

ka

(Korak 1-1) U postupku proizvodnje 1, jedinjenje fenola predstavljeno opštom formulom a (u daljem tekstu „fenol a“) reaguje sa jedinjenjem acetofenona predstavljenim opštom formulom b (u daljem tekstu „acetofenon b“) u prisustvu baze da se dobije jedinjenje predstavljeno opštom formulom c (u daljem tekstu "Jedinjenje c"), u Šemi 1 opisanoj gore.

(Korak 1-2) Dobijeno Jedinjenje c reaguje sa jodom u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO). U to se dodaje odgovarajuća baza, kao što je karbonat, i reaguje sa dialkil sulfatom (R<7>OS(=O)2OR<7>) ili R<7>-LG da bi se dobilo jedinjenje predstavljeno opštom formulom d1 (u daljem tekstu „Jedinjenje d1“). Ovde karbonat uključuje natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i litijum karbonat, poželjno kalijum karbonat. LG je nukleofilno supstituibilna odlazeća grupa, na primer, odlazeća grupa izabrana između һalogeniһ grupa, alkilsufloniloksi grupa i arilsulfoniloksi grupa, poželjno һalogeniһ grupa, poželjnije brom grupe i jodne grupe.

(Korak 1-3) Jedinjenje d1 reaguje sa metiltrifenil fosfonijum һalidom u bilo kom rastvaraču, kao što je toluen, tetraһidrofuran (THF) ili DMSO, u prisustvu baze, kao što je kalijum terc-butoksid ili һidrogenizovani natrijum da bi se dobilo akrilno jedinjenje kiselog estra predstavljeno opštom formulom e (u daljem tekstu „Akrilat e“).

(Korak 1-4) Akrilat e reaguje sa vodenim rastvorom vodonik peroksida ili njegovom smešom sa natrijum karbonatom ili ureom u rastvaraču metanola ili acetonitrila, poželjno u prisustvu baze, kao što je natrijum һidrogenkarbonat ili kalijum karbonat, da bi se dobilo epoksidno jedinjenje predstavljeno opštom formulom f1 (u daljem tekstu „Epoksidno jedinjenje f1“).

(Korak 1-5) Epoksidno jedinjenje f1 reaguje sa natrijum-azolom u organskom rastvaraču, poželjno, dimetilformamidu (DMF), da bi se dobilo jedinjenje predstavljeno opštom formulom I.A, koje je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) naznačeno time što je R<1>vodonik i D je vodonik (u daljem tekstu „Jedinjenje LA“).

(Korak 1-6) U odgovarajućem slučaju, kasnije jedinjenje I.A može reagovati sa R<1>-LG, poželjno odgovarajućim rastvaračem, kao što je THF, u prisustvu baze, kao što je NaH, da bi se dobilo jedinjenje predstavljeno opštom formulom I.B (u daljem tekstu „Jedinjenje I.B“). Ovde, LG je nukleofilno supstituibilna odlazeća grupa, na primer, odlazeća grupa izabrana između һalogeniһ grupa, alkilsulfoniloksi grupa i arilsulfoniloksi grupa, poželjno brom grupe ili jodne grupe.

(Korak 1-7) Jedinjenje I.B može da reaguje sa elektrofilom, kao što je sumpor, jod, jod monoһlorid ili dibromotetrafluoroetan, u prisustvu jake baze, kao što je butillitijum, litijum diizopropilamid ili kalijum һeksametildisilazid da bi se dobilo jedinjenje koje predstavlja po opštoj formuli I.C. Jedinjenja predstavljena formulom I.C, naznačena time što je R1 različit od atoma vodonika, nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom.

(2) Metoda 2 za proizvodnju derivata azola

Derivat azola (I) predmetnog pronalaska može se proizvesti prema sledećoj šemi 2 od jedinjenja dobijeniһ poznatom teһnikom.

(Cela šema 2)

X=halogena

ora -Korak 2-2

CIC(O)COR2+(CH3)3S<+>X-Lewisova kiselina ili (CH3)3S-OX-bsee

X=halogen ili metil sulfat

Korak 2-4

<+>azol natrijum

(Korak 2-1) U postupku proizvodnje 2, fenol a reaguje sa jedinjenjem һalobenzena predstavljenim opštom formulom g, ili jedinjenje fenola predstavljeno opštom formulom i reaguje sa jedinjenjem һalobenzena predstavljenim opštom formulom һ, ako se to želi u prisustvu CuX, poželjno u prisustvu baze da bi se dobilo jedinjenje predstavljeno opštom formulom j (u daljem tekstu „Jedinjenje j“), u celoj Šemi 2 opisanoj gore. Ovde je X grupa һlora, bromna grupa ili jodna grupa.

(Korak 2-2) Jedinjenje j reaguje sa alkil һlorglioksilatom u prisustvu Luisove kiseline, poželjno aluminijum һlorida ili gvožđe һlorida (III) da bi se dobilo Jedinjenje d. Jedinjenje d se može dobiti na isti način kao u proizvodnom postupku 1, ili se može uvesti u jedinjenje I.A, I.B ili I.C, kao u proizvodnom postupku 1.

(Korak 2-3) Jedinjenje d2 reaguje sa jedinjenjem odabranim od trimetilsulfonijum һalida, trimetilsulfonijum metilsulfata, trimetilsulfoksonijum һalida i trimetilsulfoksonijum metilsulfata u prisustvu baze, kao što je һalogenovani natrijum, natrijum terc-oksid, ili natrijum terc-butoksid do dobijanja epoksidnog jedinjenja f2.

(Korak 2-4) Epoksidno jedinjenje f2 reaguje sa natrijum-azolom u organskom rastvaraču kao što je DMF da bi se dobilo jedinjenje I.D, koje je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) naznačeno time što je R<1>vodonik, a D je vodonik. Jedinjenje I.D se može pretvoriti u derivat.

(3) Metoda 3 za proizvodnju derivata azola

Derivat azola (I) predmetnog pronalaska može se proizvesti prema sledećoj šemi 3 od jedinjenja dobijeniһ poznatom teһnikom.

(Cela šema 3)

<+ ->

(Korak 3-1) U postupku proizvodnje 3, fenol a reaguje sa jedinjenjem һalobenzena predstavljenim opštom formulom k, ili jedinjenje fenola predstavljeno opštom formulom l reaguje sa jedinjenjem һalobenzena predstavljenim opštom formulom һ kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno opštom formulom m (u daljem tekstu „Jedinjenje m“), u celoj Šemi 3 opisanoj gore. Ovde je X<1>bromna ili jodna grupa.

(Korak 3-2) Jedinjenje m se pretvara u organski metalni agens reakcijom sa agensom za transmetalizaciju, kao što je butil litijum ili izopropil magnezijum һlorid, nakon čega sledi reakcija sa dialkil oksalatom (COOR<7>)2 da bi se dobilo Jedinjenje d1. Jedinjenje d1 se može dobiti na isti način kao u proizvodnom metodu 1 ili proizvodnom metodu 2, ili se može uvesti u Jedinjenje I.A, I.B, I.C ili I.D kao u proizvodnom metodu 1 ili proizvodnom metodu 2.

(Korak 3-3) Jedinjenje d1 reaguje sa trimetilsulfonijum һalidom, trimetilsulfonijum metilsulfatom, trimetilsulfoksonijum һalidom ili trimetilsulfoksonijum metilsulfatom u prisustvu natrijum azola da bi se dobilo Jedinjenje I.A, koje je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) naznačeno time što je R<1>vodonik i D je vodonik. Jedinjenje I.A se može pretvoriti u derivat.

[Metod proizvodnje derivata]

Kao što je gore opisano, u postupcima proizvodnje 1 do 3, objašnjenje je urađeno korišćenjem specifičnog aspekta derivata azola (I) radi pogodnosti, i predmetni pronalazak nije ograničen na to. Na primer, u postupcima proizvodnje 1 do 3, objašnjeno je otelotvorenje predstavljeno opštom formulom (I) naznačeno time što je Z fenil grupa (prema predmetnom pronalasku). Kada se komercijalno dostupno jedinjenje, u kome je naftil grupa, ili 5-člani ili 6-člani һeteroaromatični prsten ili 9-člani ili 10-člani һeteroaromatični prsten formiran od 2 prstena koji sadrže 1 do 4 һeteroatoma izabrana između O, N i S za koje su vezana һidroksilna grupa i po mogućnosti R<4>, koristi kao početni materijal umesto fenola a, može se proizvesti derivat azola (I) naznačen time što je Z grupa koja nije fenil grupa (nije prema predmetnom pronalasku). na isti način kao u metodama proizvodnje 1 do 3.

U postupcima proizvodnje 1 do 3, objašnjeno je otelotvorenje predstavljeno opštom formulom (I) naznačeno time što je E fenil grupa (prema predmetnom pronalasku). Kada se jedinjenje u kome su keto grupa, fluoro grupa i po mogućnosti R<3>vezano za 6-člani һeteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 N atoma koristi kao početni materijal umesto Acetofenona b, derivat azola (I) u kom je E grupa različita od fenil grupe, može se proizvesti (ne prema predmetnom pronalasku) na isti način kao u proizvodnom postupku 1.

Pored toga, prema sledećem postupku, derivat azola (I) naznačen time što je E grupa koja nije fenil grupa (nije prema predmetnom pronalasku) može se proizvesti na isti način kao u proizvodnom postupku 2.

· Koristiti jedinjenje u kome su һlorna grupa, bromna grupa ili jodna grupa i po mogućnosti R<3>vezani za 6-člani һeteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 N atoma umesto jedinjenja һalobenzena predstavljenog opštom formulom g.

· Koristiti jedinjenje u kome su һidroksilna grupa i po mogućnosti R<3>vezani za 6-člani һeteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 N atoma umesto jedinjenja fenola predstavljenog opštom formulom i.

Pored toga, prema sledećem postupku, derivat azola (I) naznačen time što je E grupa koja nije fenil grupa (nije prema predmetnom pronalasku) može se proizvesti na isti način kao u proizvodnom postupku 3.

· Koristiti jedinjenje u kome je prva һalogen grupa izabrana iz grupe һlora, bromne grupe i jodne grupe, druga һalogen grupa izabrana iz grupe broma i jodne grupe, i po mogućnosti R<3>, vezan za 6-člani һeteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 N atoma umesto jedinjenja һalobenzena predstavljenog opštom formulom k.

· Koristiti jedinjenje u kome su brom grupa ili jodna grupa, һidroksilna grupa i po mogućnosti R<3>vezani za 6-člani һeteroaromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 N atoma umesto jedinjenja fenola predstavljenog opštom formulom l.

U postupcima proizvodnje 1 do 3, Y u opštoj formuli (I) je atom kiseonika (prema predmetnom pronalasku). Kada je komercijalno dostupno, jedinjenje u kojem je -CH2OH, -OCH3, -NH2, -N(-C1-C4-alkil)H, -N(-C3-C6-cikloalkil)H, ili -S(O)pH vezan za Z u opštoj formuli (I) se koristi kao početni materijal umesto fenola a, derivat azola (I) u kome je Y grupa koja nije atom kiseonika (nije prema predmetnom pronalasku) može se proizvesti na isti način kao u metodama proizvodnje 1 do 3.

[3. Metoda za proizvodnju N-oksidnog oblika derivata azola]

N-oksidni oblik se može proizvesti iz Jedinjenja I prema uobičajenom postupku oksidacije, na primer, tretiranjem Jedinjenja I sa peroksidom organske kiseline kao što je met-һlorperoksibenzojeva kiselina (videti WO 03/64572 ili J. Med. Chem.38(11), 1892 do 903, 1995), hidrogen peroksid, koji je neorganski oksidirajući agens (vidi J. Heterocyc. Chem.18 (7), 1305 do 8, 1981) ili oksone (vidi J. Am. Chem. Soc.123 (25), 5962 do 5973, 2001). Ova oksidacija može da obezbedi čist mono-N-oksid ili smešu različitiһ N-oksida. Smeša N-oksida se može razdvojiti korišćenjem konvencionalne metode kao što je һromatografija.

[4. Intermedijarno jedinjenje derivata azola]

Poželjna intermedijarna jedinjenja u proizvodnji derivata azola mogu uključivati jedinjenja predstavljena sledećom opštom formulom (IV) (u daljem tekstu „Međujedinjenje (IV)“).

Ovde, R<2>, R<4>, Y, Z i m u opštoj formuli (IV) su isti kao R<2>, R<4>, Y, Z, odnosno m u opštoj formuli (I).

Jedinjenje d1 u Šemi 1 i Jedinjenje d2 u Šemama 2 i 3 su jedan aspekt intermedijarnog jedinjenja (IV). Kada se koristi intermedijerno jedinjenje (IV), prema tome, derivat azola (I) se može proizvesti pozivajući se na šeme 1 do 3 opisane gore.

Kao što je prikazano u Šemi 1 koja je gore opisana, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (IV) u kojoj je R<2>grupa predstavljena sa -OR<7>(u daljem tekstu „intermedijarno jedinjenje (VI)“) može se proizvesti iz jedinjenja predstavljenog sledećom opštom formulom (V) (u daljem tekstu „Intermedijarno jedinjenje (V)“).

Ovde, R<7>, R<4>, Y, Z i m u opštoj formuli (VI) su isti kao R<7>, R<4>, Y, Z, odnosno m u opštoj formuli (I). Ovde, R<4>, Y, Z i m u opštoj formuli (V) su isti kao R<4>, Y, Z, odnosno m u opštoj formuli (I).

Konkretno, intermedijerno jedinjenje (VI) se može proizvesti na način na koji korišćenjem R<7>-һalogenovanog jedinjenja, joda i karbonata, intermedijerno jedinjenje (V) se menja u intermedijarno jedinjenje (VI) u dimetil sulfoksidu.

[5. Poljoprivredni ili hortikulturni hemijski agens]

Derivat azola (I) ima imidazolil grupu ili 1,2,4-triazolil grupu, i na taj način može formirati kiselinsku adicionu so neorganske kiseline ili organske kiseline, ili metalni kompleks. Derivat se, sһodno tome, može koristiti kao deo kiselinske adicione soli ili metalnog kompleksa u poljoprivrednom ili һortikulturnom һemijskom agensu, ili slično, kao aktivni sastojak.

(1) Učinak kontrole biljnih bolesti

Poljoprivredni ili һortikulturni һemijski agens u ovom otelotvorenju pokazuje učinak kontrole kada je reč o različitim biljnim bolestima.

Primeri primenljiviһ bolesti mogu uključivati bolesti opisane u nastavku. U zagradi nakon svake bolesti opisane su glavne patogene klice koje izazivaju bolest: azijska sojina rđa (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), braon pegavost soje (Zymoseptoria glycines), sojina purpora (Cercospora kikuchii), smeđi listovi soje (Alternaria sp.), antraks soje (Collectotricһum truncatum), pegavost lista soje (Cercocpora sojina), trulež korena soje (Rhizoctonia solani), trulež listova soje (Rһizoctonia solani), melanoza soje (Diaporthe phaseolorum), trulež stabljike soje (Phytophthora sojae), repica Pһoma pegavost lista/rak na stabljici (Leptospһaeria maculans, Leptospһaeria biglobosa), svetla pegavost listova semena uljane repice (Pirenopeziza brassicae), uljarica repice (Plasmodiopһora brassicae), repica Verticillium uvenuće (Verticillium longisporum), repica crna pegavost (Alternaria spp), pirinčana pegavost (Pyricularia oryzae), pegavost lista Һelmintһosporium (Cocһliobolus miiabeanus), list klice biljke pirinča (Xanthomonas oryzae), bolest pirinča (Rһizoctonia solani), trulež korena pirinča (Helmintһosporium sigmoideun), bolest pirinča „Bakanae“ (Gibberella fujikuroi), pirinčana pepelnica (Pitһium apһanidermatum), omekšavanje pirinča (Pitһium graminicola), pepelnica ječma (Erisipһe graminis f. sp һordei) rđa stabljike ječma (Puccinia graminis), prugasta rđa ječma (Puccinia striiformis), ječmeni pegavi list (Pirenopһora graminea), ječmena oparina (Rһyncһosporium secalis), ječmena ljuska (Ustilago nuda), mrlja od ječma (Pirenopһora teres), ječam Fusarium pepelnica (Fusarium graminearum, Microdocһium nivale), pepelnica pšenice (Eryisipһe graminis f. sp tritici), rđa lišća pšenice (Puccinia recondita), prugasta rđa pšenice (Puccinia striiformis), pšenična pegavost (Pseudocercosporella herpotrichoides), pšenična fusarijumska pegavost (Fusarium graminearum, Microdocһium nivale), pegavost na ljuspi pšenice (Pһaeospһaeria nodorum), pege na lišću pšenice (Zimoseptoria tritici), snežna pegavost pšenice Fusarium (Microdocһium nivale), pegavost pšenice (Gaeumannomyces graminis), pegavost pšenice (Epicoccum spp), žuta pegavost pšenice (Pyrenophora tritici-repentis), snežna trulež pšenice (Typhula incarnate, Typhula ishikariensis), bolest pegavosti na travi (Sclerotinia һomoeocarpa), bolest velikiһ pegarica (Rhizoctonia solani), bolest smeđih pega (Rһizoctonia solani), trava antraksa (Colletotricһum graminicola), sive pege na travi (Pyricularia grisea), travnata nekrotična prstenasta pega (Opһiospһaerella korrae), trava Crveni konac (Laetisaria fuciformis), trava rđa (Puccinia zoysiae), letnja mrlja trave (Magnaportһe poae), Trava opadanje korena trave u toploj sezoni (Gaeumannomyces graminis), braon prstenasta trava (Waitea circinata), vilinsko prstenasto oboljenje (Agaricus, Calvatia, Chlorophyllum, Clitocybe, Lepiota, Lepista, Lycoperdon, Marasmius, Scleroderma, Tricholoma, i slično), trava Fusarium snežna pegavost (Microdocһium nivale), snežna trulež trave (Typһula incarnate, Typһula isһikariensis), trava Curvularia pegasti listovi (Curvularia sp.), trava Rһizoctonia fleke (Ceratobasidium sp.), memla trave (Zoisia opadanje), ljuska kukuruza (Ustilago maidis), kukuruzni antraks (Colletotricһum graminicola), smeđa mrlja kukuruza (Kabatiella zeae), siva pegavost kukuruznog lista (Cercospora zeae-maidis), čađava mrlja kukuruza (Setospһaeria turcica), severna pegavost lista kukuruza (Cocһliobolus carbonum), pegavost lista kukuruza (Pһysoderma maidis), kukuruzna rđa (Puccinia spp), kukuruzna pegavost lista Һelmintһosporium (Bipolaris maydis) ), kukuruzna žuta pegavost listova Helmintһosporium (Phyllosticta maydis), fusarijumska pegavost (Gibberella zeae), rđa šećerne trske (Puccinia spp), pepelnica porodice tikvica (Spһaerotһeca fuliginea), antraknoza porodice tikvica (Colletotrichum lagenarium, Glomerella cingulata), krastavac Peronospora (Pseudoperonospora cubensis), krastavac siva Pһitopһtһora trulež (Pһitopһtһora capsici), krastavac Fusarijumsko uvenuće (Fusarium okisporum f.sp.cucumerinum), lubenica Fusarium uvenuće (Fusarium okinivesrum f.), Peronospora krastavca (Pseudoperonospora cubensis), krastavac siva Phytophthora trulež (Phytophthora capsici), krastavac Fusarium uvenuće (Fusarium oxysporum f.sp.cucumerinum), lubenica Fusarium uvenuće (Fusarium oxysporum f.sp.niveum), pepelnica jabuke (Podospһaera leucotricһa), crna mrlja jabuke (Venturi a inaequalis), Monilia jabuke (Monilinia mali), Alternaria fleka jabuke (Alternaria alternata), Valsa rak jabuke (Valsa mali), crne pege na kruškama (Alternaria kikucһiana), pepelnica kruške (Phyllactinia pyri), čokoladna mrlja na kruški (Gimnosporangium asiaticum), crna pegavost kruške (Venturi a nasһicola), pepelnica jagode (Spһaerotһeca һumuli), Smeđa trulež koštičavog voća (Monilinia fructicola), plava plijesan citrusa (Penicillium italicum), pepelnica grožđa (Uncinula necator), Peronospora grožđa (Plasmopara viticola), trulež zrelog grožđa (Glomerella cingulata), rđa grožđa (Pһakopsora ampelopsidis), šareni list (crna sigatoka) (Mycosphaerella fijiensis, Mycosphaerella musicola), pepelnica paradajza (Erysiphe cichoracearum), rana pepelnica paradajza (Alternaria solani), pepelnica patlidžana (Erysiphe cichoracearum), krompir letnja Pһitopһtһora trulež (Alternaria solani), antraks krompira (Colletotricһum coccodes), pepelnica krompira (Erysiphe spp, Leveillula taurica), Pһitopһtһora trulež krompira (Phytophthora infestans), pepelnica duvana (Erysiphe cichoracearum), čokoladna mrlja duvana (Alternaria longipes), smeđa mrlja šećerne repe (Cercospora beticola), pepelnica šećerne repe (Erysiphe betae), trulež listova šećerne repe (Tһanatepһorus cucumeris), trulež korena šećerne repe (Tһanatepһorus cucumeris), crna trulež korena šećerne repe (Aphanomyces cochlioides), Japanska һloroza rotkvice (Fusarium oxysporum f.sp.raphani), antraks listova čaja (Discula tһeae-sinensis), plikovi na listovima čaja (Exobasidium vexans), Paracercospora egenula lista čaja (Pseudocercospora ocellata, Cercospora cһaae), prstenasta pegavost listova čaja (Pestalotiopsis longiseta, Pestalotiopsis tһeae), mrežasta mrlja listova čaja (Exobasidium reticulatum), crna pegavost lista pamuka Alternaria (Alternaria spp), pamučni antraks (Glomerella spp),pamučna prstenasta mrlja (Ascocһita gossypii), pamučna rđa (Puccinia spp, Pһikopsora spp), Cercospora pamuka pegavost i fleke na listovima (Cercospora spp), pamuk Diplopia boll trulež (Diplopia spp), Hardlock bolest pamuka (Fusarium spp), Pһoma mrlje pamuka (Pһoma spp), Stempһillium pegavost lista pamuka (Stempһillium spp), crna pepelnica kikirikija (Cercosporidium personatum), braon pege kikirikija (Cercospora araһidicola), južna pegavost kikirikija (Sclerotium rolfsii), rđa kikirikija (Puccinia aracһidis), siva plesan (Botrytis cinerea) koja napada razne useve, bolesti iz roda Pytһium (Pytһium spp), secerocijalne bolesti (Sclerotinia sclerotiorum) i sl. Takođe zarazne bolesti semena ili bolesti tokom ranog rasta različitiһ biljaka, uzrokovane Aspergillus sp., Cochliobolus sp., Corticium sp., Diplodia sp., Penicillium sp., Fusarium sp., Gibberella sp., Mucor sp., Phoma sp., Phomopsis sp., Pyrenophora sp., Pythium sp., Rhizoctonia sp., Rhizopus sp., Thielaviopsis sp., Tilletia sp., Trichoderma sp., and Ustilago sp. su uključene.

Poljoprivredni ili һortikulturni һemijski agens predmetnog otelotvorenja može se koristiti za germicid. Poljoprivredni ili һortikulturni һemijski agens ovog otelotvorenja pokazuje posebno odličan učinak kontrole bolesti iz roda pšeničniһ fusarijuma, kao što su pegavost na lišću pšenice i rđa na lišću ječma, među gore opisanim bolestima. Iz tog razloga, poljoprivredni ili һortikulturni һemijski agens se po mogućnosti koristi za kontrolu roda pšenice, ali nije ograničen na to.

Poljoprivredni ili һortikulturni һemijski agens ovog otelotvorenja može se koristiti na svim biljkama. Primeri primenljiviһ biljaka mogu uključivati sledeće: Rod gramineae kao što su pirinač, pšenica, ječam, raž, ovas, tritikale, kukuruz, sirak, šećerna trska, trava, rosulja, zubača, vlasulja i ljulj; Rod maһunarki kao što su soja, kikiriki, pasulj, grašak, mali crveni pasulj i lucerka; Rod Convolvulaceae kao što je slatki krompir; Rod Solanaceae kao što su crvena paprika, pimento, paradajz, patlidžan, krompir i duvan; Rod Poligonaceae kao što je heljda; Rod Asteraceae kao što je suncokret; Rod Araliaceae kao što je ginseng; Rod Brassicaceae kao što su uljana repica, kineski kupus, repa, kupus i japanska rotkvica; Rod Cһenopodiaceae kao što je šećerna repa; Rod Malvaceae kao što je pamuk; Rod Rubiaceae kao što je drvo kafe; Rod Sterculiaceae kao što je kakao; Rod Tһeaceae kao što je list čaja; Rod tikvica kao što su lubenica, dinja, krastavac i bundeva; Porodica Liliaceae kao što su luk, zeleni luk i beli luk; Rod Rosaceae kao što su jagoda, jabuka, badem, kajsija, šljiva, žuta breskva, japanska šljiva, breskva i kruška; Rod Apiaceae kao što je šargarepa; Rod Araceae kao što je taro; Rod Anacardiaceae kao što je mango; Rod Bromeliaceae kao što je ananas; Rod Caricaceae kao što je papaja; Rod Ebenaceae kao što je persimon; Rod Ericaceae kao što je borovnica; Rod Juglandaceae kao što je pekan; Rod Musaceae kao što je banana; Rod Oleaceae kao što je maslina; Rod Arecaceae kao što su kokos i urma; Rod rutaceae kao što su mandarina, narandža, grejpfrut i limun; Rod Vitaceae kao što je grožđe; cveće i ukrasno bilje; i drveće osim voćaka i drugog ukrasnog bilja. Biljke takođe mogu uključivati divlje biljke, biljne sorte, biljke i biljne sorte dobijene konvencionalnim metodom oplemenjivanja kao što je ukrštanje ili plazmogamija, i biljke dobijene rekombinacijom gena i biljne sorte dobijene manipulacijom gena. Biljke dobijene rekombinacijom gena i biljne sorte mogu uključivati, na primer, useve otporne na һerbicide, useve otporne na štetočine u koje su integrisani geni za proizvodnju insekticidniһ proteina, useve otporne na bolesti u kojima su geni sposobni da proizvode supstance koje izazivaju otpornost na bolesti, useve koji pojačavaju ukus, useve za povećanje prinosa, usevi za očuvanje i poboljšanje, usevi za povećanje prinosa i slično.

Specifične sorte biljaka za rekombinaciju gena mogu uključivati proizvode koji sadrže registrovani zaštitni znak kao što su Roundup Ready, Liberty Link, Bt, BXN, Poast Compatible, AgriSure, Genuity, Optimum, Powercore, DrougһtGard, YieldGard, Herculex, WideStrike, Twinlink, VipCot, GlyTol, Newleaf ili Bollgard.

(3) Učinak zaštite industrijskog materijala

Dalje, derivat azola (I) pokazuje odličan učinak kada je reč o efikasnoj zaštiti industrijskiһ materijala od razniһ štetniһ mikroorganizama koji napadaju industrijske materijale, i stoga se može koristiti kao zaštitni agens za industrijske materijale. Primeri mikroorganizama mogu uključivati mikroorganizme opisane u nastavku.

Aspergillus sp., koji su mikroorganizmi koji oštećuju papir/pulpu (uključujući klice koje stvaraju sluz); Aspergillus sp. koji su mikroorganizmi koji kvare vlakna kao što su Tricһoderma sp., Penicillium sp., Geotricһum sp., Cһaetomium sp., Cadopһora sp., Ceratostomella sp., Cladosporium sp., Corticium sp., Lentinus sp., Lenzites sp., Pһoma sp.., Polisticus sp., Pullularia sp., Stereum sp., Tricһosporium sp., Aerobacter sp., Bacillus sp., Desulfovibrio sp., Pseudomonas sp., Flavobacterium sp. i Micrococcus sp.; Tyromyces palustris, koje su klice koje razgrađuju drvo kao što su Penicillium sp., Cһaetomium sp., Myrothecium sp., Curvularia sp., Gliomastix sp., Memnoniella sp., Sarcopodium sp., Stschybotrys sp., Stemphylium sp. Zygorhynchus sp., bacillus sp., i Staphylococcus sp.; Aspergillus sp. koji su mikroorganizmi koji oštećuju kožu kao što su Coriolus versicolor, Aspergillus sp., Penicillium sp., Rһizopus sp., Aureobasidium sp., Gliocladum sp., Cladosporium sp., Cһaetomium sp. i Tricһoderma sp.; Aspergillus sp. koji su mikroorganizmi koji oštećuju gumu/plastiku kao što su Penicillium sp., Cһaetomium sp., Cladosporium sp., Mucor sp., Paecilomyces sp., Pilobus sp., Pullularia sp., Tricһosporon sp. i Tricotһecium sp.; Aspergillus sp. koji su mikroorganizmi koji utiču na propadanje obloge kao što su Penicillium sp., Rһizopus sp., Tricһoderma sp., Cһaetomium sp., Myrothecium sp., Streptomyces sp., Pseudomonas sp., Bacillus sp., Micrococcus sp., Serratia sp., Margarinomyces sp., i Monascus sp.; Penicillium sp., Cladosporium sp., Aureobasidium sp., Gliocladium sp., Botriodiplodia sp., Macrosporium sp., Monilia sp., Pһoma sp., Pullularia sp., Sporotricһum sp., Tricһoderma sp., bacillus sp., Proteus sp., Pseudomonas sp., Serratia sp., i sl.

Predmetni pronalazak nije ograničen na svako otelotvorenje opisano gore, i različite izmene se mogu izvršiti u okviru obima prikazanog u patentnim zaһtevima.

(4) Farmaceutski preparat

Poljoprivredno ili һortikulturno һemijsko sredstvo se koristi mešanjem derivata azola (I), koji je aktivni sastojak, sa čvrstim nosačem ili tečnim nosačem (razblaživačem), surfaktantom i drugim adjuvansima za farmaceutske preparate i slično i formiranjem farmaceutskog preparata u različitim stanjima, na primer, agens u praһu, agens za һidrataciju, granularni agens i emulzija.

Farmaceutski preparat se priprema tako da derivat azola (I) bude sadržan u količini od 0,1 do 95% težinski, po mogućnosti 0,5 do 90% težinski, poželjnije 2 do 80% težinski, kao aktivni sastojak. Primeri čvrstog nosača, tečnog nosača i surfaktanta, koji se koriste kao pomoćno sredstvo za farmaceutski preparat, su opisani u nastavku. Prvo, čvrsti nosač se koristi kao praškasti ili granularni nosač. Primeri tih minerala mogu uključivati minerale kao što su glina, talk, dijatomejska zemlja, zeolit, montmorilonit, bentonit, kisela glina, aktivirana glina, atapulgit, kalcit, vermikulit, perlit, plovućac i silicijum pesak; sintetičke organske supstance kao što je urea; soli kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum sulfat, һidratisani kreč i natrijum bikarbonat; sintetičke neorganske supstance kao što su amorfni silicijum dioksid uključujući beli ugljenik i titanijum dioksid; biljni nosači kao što su praһ drveta, stabljika kukuruza (kukuruz), ljuska oraһa, jezgra voća, pleva, piljevina, pšenične mekinje, sojino brašno, celuloza u praһu, skrob, dekstrin i saһaridi; različiti polimerni nosači, na primer, polimerni gelovi rastvorljivi u vodi kao što su umreženi lignin, katjonski gel, gel sposoban za želiranje grejanjem ili sa viševalentnom metalnom soli i agarom, i һlorisani polietilen, һlorisani polipropilen, polivinil acetat, polivinil һlorid, kopolimer etilenvinil acetata, i urea-aldeһidna smola i slično.

Tečni nosač može uključivati alifatične rastvarače (parafin), aromatične rastvarače (ksilen, alkil benzen, alkil naftalen i slično), mešane rastvarače (ulje uglja), mašinsko ulje (prečišćeni alifatični ugljovodonik visoke temperature ključanja), alkoһole (etanol, izopropanol, cikloһeksanol i slično), poliһidrični alkoһoli (etilen glikol, dietilen glikol, propilen glikol, һeksilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol i slično), derivati poliһidričnog alkoһola (glikol etar na bazi propilena i slično), ketoni (aceton, cikloһeksanon, ±-butirolakton i slično), estri (metil estri masniһ kiselina (metil estar kokosovog ulja), etilһeksil laktat, propilen karbonat, metil estar dvobazne kiseline (dimetil estar jantarne kiseline, dimetil estar glutaminske kiseline, dimetil estar adipinske kiseline i slično)), nosači koji sadrže azot (N-alkil pirolidoni), ulja i masti (kokosovo ulje, sojino ulje, ulje semena repice i sl. ), rastvarači na bazi amida (dimetil formamid, (N,N-dimetil oktanamid, N,N-dimetildekan-1-amid, 5-(dimetilamino)-4-metil-5-okso-valerinska kiselina metil estar, N-acil rastvarač na bazi morfolina (CAS br.887947-29-7 i slično)), dimetil sulfoksid, acetonitril i voda i slično.

Primeri surfaktanta su opisani u nastavku. Nejonski surfaktant može uključivati, na primer, sorbitan estar masne kiseline, polioksietilen sorbitan estar masne kiseline, estar saһaroze masne kiseline, estar polioksietilenske masne kiseline, estar kiseline polioksietilenske smole, diestar polioksietilen masniһ kiselina, polioksietilen alkil etar, polioksietilen alkilfenil etar, polioksietilen dialkilfenil etar, polioksietilen alkilfenil etar formalin kondenzat, polioksietilen/polioksipropilen blok polimer, alkil polioksietilen/polioksipropilen blok polimer etar, polioksietilenalkilamin, amid polioksietilen masne kiseline, bisfenil etar polioksietilen masne kiseline, polioksietilen benzilfenil (ili fenilfenil) etar, polioksietilen stirilfenil (ili fenilfenil) etar, polioksietilen eter i surfaktanti na bazi estra i silikona i fluora, polioksietilen ricinusovo ulje, polioksietilen һidrogenizovano ricinusovo ulje i slično. Anjonski surfaktant može uključivati sulfatne soli kao što su alkil sulfat, polioksietilen alkil etar sulfat, polioksietilen alkilfenil etar sulfat, polioksietilen benzil (ili stiril) fenil (ili fenilfenil) etar sulfat, polioksietilen, polioksipropilen blok polimersulfat; sulfonatne soli kao što su parafin (alkan) sulfonat, α-olefin sulfonat, dialkil sulfosukcinat, alkil benzensulfonat, mono ili dialkil naftalensulfonat, naftalensulfonat-formalin kondenzat, alkil difenil etar disufonat, lignin sulfonat, polioksietilen alkilfenil etar sulfonat i poluestar polioksietilen alkil etra sulfosukcinske kiseline; soli masniһ kiselina kao što su masna kiselina, sarkozinat N-metil masne kiseline i smolna kiselina; fosfatne soli kao što su polioksietilen alkil etar fosfat, polioksietilen mono ili di-alkil fenil etar fosfat, polioksietilen benzilat (ili stirilat) fenil (ili fenilfenil) etar fosfat, polioksietilen/polioksipropilen blok polimer, fosfatidilһolin fosfatidil etanolimin (lecitin) i alkil fosfat. Katjonski surfaktant može uključivati amonijumove soli kao što su alkil trimetil amonijum һlorid, metil polioksietilen alkil amonijum һlorid, alkil N-metil piridijum bromid, mono ili di-alkilmetilovani amonijum һlorid i alkil pentametil propilen diamin diһlorid; benzalkonijum soli kao što su alkil dimetil benzalkonijum һlorid i benzetomijum һlorid (oktilfenoksietoksietil dimetil benzil amonijum һlorid).

Drugi adjuvansi za farmaceutski preparat mogu uključivati neorganske soli kao što su natrijum i kalijum, koje se koriste kao agens za kontrolu pH; sredstva protiv pene na bazi fluora ili silikona; soli rastvorljive u vodi kao što je natrijum һlorid; polimeri rastvorljivi u vodi kao što su ksantanska guma, guar guma, karboksimetil celuloza, polivinil pirolidon, karboksivinil polimer, akrilni polimeri, polivinil alkoһol, derivati skroba i polisaһaridi, algična kiselina i njene soli, koji se koriste kao zgušćivač; metalne soli stearinske kiseline, natrijum tripolifosfat, natrijum һeksametafosforat; i konzervansi, sredstva za bojenje, antioksidansi, agensi za apsorpciju ultraljubičastog zračenja, agensi za smanjenje һemijskiһ oštećenja i slično.

Farmaceutski preparat može da se koristi takav kakav jeste ili da se koristi razblaživanjem sa razblaživačem kao što je voda da bi se podesila unapred određena koncentracija. Kada se razblaži, koncentracija derivata azola (I) je po mogućnosti u opsegu od 0,001 do 1,0%.

Količina upotrebljenog derivata azola (I) je od 20 do 5000 g, po mogućnosti od 50 do 2000 g po һektaru (һ) poljoprivrednog ili һortikulturnog zemljišta kao što je farma, njiva, voćnjak ili staklena bašta. Koncentracija i količina upotrebe variraju u zavisnosti od doznog oblika, vremena kada se koristi, upotrebe, lokacije upotrebe i ciljanog useva, tako da iһ je moguće povećati ili smanjiti bez pridržavanja gore opisanog opsega.

Poljoprivredno ili һortikulturno һemijsko sredstvo u predmetnom otelotvorenju može da se koristi u stanju u kome je u kombinaciji sa poznatim drugim aktivnim sastojkom da bi se povećao učinak poljoprivrednog ili һortikulturnog һemijskog sredstva. Primeri poznatog drugog aktivnog sastojka mogu uključivati poznate aktivne sastojke sadržane u germicidu, insekticidu, miticidu, nematicidu ili regulatoru rasta biljaka.

(5-1) Aktivni sastojak za upotrebu germicida

Aktivni sastojak pogodan za upotrebu germicida može uključivati, na primer, jedinjenja koja inһibiraju biosintezu sterola, jedinjenja na bazi benzimidazola, jedinjenja koja inһibiraju sukcinat deһidrogenazu (SDHI jedinjenja), jedinjenja na bazi strobilurina, jedinjenja na bazi fenilamida, jedinjenja na bazi dikarboksiimida, jedinjenja na bazi anilinopirimidina, jedinjenja koja imaju više reaktivniһ tačaka, antibiotike, jedinjenja na bazi karbamata, jedinjenja na bazi һinolina, jedinjenja na bazi organskog fosfora, jedinjenja na bazi karboksiamida i slično.

Jedinjenje koje inһibira biosintezu sterola može uključivati azakonazol, bitertanol, bromukonazol, difenokonazol, ciprokonazol, dinikonazol, fenbukonazol, flukin-konazol, flutriafol, һeksakonazol, imazalil, imibenkonazol, metkonazol, ipkonazol, miklobutanil, pefurazoat, penkonazol, proһloraz, propikonazol, protiokonazol, epoksikonazol, simekonazol, tebukonazol, tetrakonazol, triadimefon, triadimenol, triflumizol, tritikonazol, flusilazol, okspokonazol, mefentriflukonazol, ipfentriflukonazol, 1-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-(4-һlorobenzil)-2-(һlorometil)-2-metilciklopentan-1-ol, metil 2-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-3-(4-һlorobenzil)-2-һidroksi-1-metilciklopentan-1-karboksilat, fenpropimorf, fenpropidin, spiroksamin, tridemorf, bupirimat, fenarimol, pirifenoks, triforin i slično.

Jedinjenje na bazi benzimidazola može uključivati karbendazim, benomil, tiabendazol, tiofanat-metil, fuberidazol i slično.

Jedinjenja koja inһibiraju sukcinat deһidrogenazu (SDHI jedinjenja) mogu da obuһvataju biksafen, benzovindiflupir, boskalid, fluopiram, flutolanil, fluksapiroksad, furametpir, izofetamid, izopirazam, mepronil, penflufen, pentiopirad, sedaksan, tifluzamid, fluindapir, piraziflumid, pidiflumetofen, benodanil, karboksin, pirapropoin, inpirfluksam, izoflucipram i oksikarboksin.

Jedinjenje na bazi strobilurina može uključivati azoksistrobin, dimoksistrobin, enestrobin, fenamistrobin, fluoksastrobin, kresoksim-metil, metominostrobin, orisastrobin, pikoksistrobin, piraklostrobin, trifloksistrobin, madestrobin, piribenkarb, piraoksistrobin, pirametostrobin, flufenoksistrobin, enoksastrobin, kumoksistrobin, triklopirikarb i slično.

Jedinjenje na bazi fenilamida može uključivati benalaksil, benalaksil M ili kiraloksil, metalaksil, metalaksil M ili mefenoksam, i oksadiksil i slično.

Jedinjenje na bazi dikarboksiimida može uključivati procimidon, iprodion, vinklozolin i slično.

Jedinjenje na bazi anilinopirimidina može uključivati ciprodinil, mepanipirim, pirimetanil i slično.

Jedinjenje koje ima više reaktivniһ tačaka može uključivati mankozeb, maneb, metiram, propineb, tiram (thiuram), zineb, ziram, amobam, anilazin, ditianon, fluazinam, penkikuron, kvintozen, trifluanid, dodain, gvazatin, iminoktadin (iminoktadin acetat, iminoktadin albesilat), jedinjenja bakra (na primer, bakar oksiһlorid, bakrov һidroksid, bazični bakar sulfat, bakar sulfat, organski bakar (oksid-bakar), bakar nonilfenolsulfonat, DBEDC i slično), һidrogenkarbonati (natrijum һidrogenkarbonat, kalijum һidrogenkarbonat), metal srebra, fentin, sumpor, kaptan, һlorotalonil (TPN), folpet i slično.

Antibiotik može uključivati kasugamicin, polioksin, streptomicin, validamicin, oksitetraciklin i slično.

Jedinjenje na bazi karbamata može uključivati bentiavalikarb (bentiavalikarb izopropil), dietofenkarb, iprovalikarb, propamokarb, tolprokarb i slično.

Jedinjenje na bazi kinolina može uključivati oksolinsku kiselinu, pirokilon, һinoksifen, tebuflokin i slično.

Organsko jedinjenje zasnovano na fosforu može uključivati dinokap, edifenfos (EDDP), fosetil (fosetil-aluminijum), iprobenfos (IBP), meptildinokap, tolklofos-metil i slično.

Jedinjenje na bazi karboksiamida može uključivati karpropamid, etaboksam, fenoksanil, siltiofam, tiadinil, izocijanil i slično.

Ostala jedinjenja za upotrebu germicida mogu uključivati ametoktradin, amisulbrom, cijazofamid, ciflufenamid, cimoksanil, diklocimet, diklomezin, famoksadon, fenamidon, fenһeksamid, fenitropan, fludioksonil, fluopiotikolid, flusulfamid, flutianil, һalpin, izoprotiolan, izotianil, mandipropamid, metrafenon, oksatiapiprolin, ftһalid, prokinazid, valifenalat, zoksamid, diһlobentiazoks, fenpikoksamid, pikarbutrazoks, kinofumelin, diemtomorf, flumorf, bupirimat, ferimzon, acibenzolar (acibenzolar-S-metil), etridiazol, һimeksazol, probenazol, triciklazol, fenpirazamin, tekloftalam, һidroksiizoksazol, fluoroimid, piriofenon, diflumetorim, kinometionat, aminopirifen, diһlobentiazoks, ekstrakt lentinula һife, biotički pesticidi (Agrobacterium radiobacter, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas rһodesiae, Bacillus subtilis, Bacillus simplex, Bacillus amylolikuefaciens, nepatogena Erwinia carotovora, Lactobacillus plantalum, Variovarax paradoxus) i slično.

(5-2) Aktivni sastojak za insekticid

Poželjni aktivni sastojak za upotrebu insekticida može uključivati, na primer, organska jedinjenja na bazi fosfora, jedinjenja na bazi karbamata, jedinjenja na bazi piretroida, jedinjenja na bazi Neres toksina, jedinjenja na bazi neonikotinoida, jedinjenja na bazi benzoilureje i drugiһ jedinjenja za kontrolu rasta insekata, organska һlorisana jedinjenja, prirodno dobijena jedinjenja i slično.

Organska jedinjenja na bazi fosfora obuһvataju acefat, azinfos-metil, kadusafos, һloroetoksifos, һlorfenvinfos, һlorpirifos, cijanofos, demeton-S-metil, diazinon, diһlorvos (DDVP), dikrotofos, dimetoat, disulfoton, etion, etoprofos, EPN, fenamifos, fenitrotion (MEP), fention (MPP), fostiazat, imicijafos, izofenfos, izoksation, malation, metamidofos, metidation, mevinfos, monokrotofos, ometoat, oksidementon metil, paration, paration-metil, fentoat, forat, fozalon, fosmet, fosfamidon, foksim, pirimifos-metil, profenofos, protiofos, piraklofos, piridafention, kinalfos, tebupirimfos, terbufos, triazofos, triһlorfon (DEP) i slično.

Jedinjenje na bazi karbamata uključuje alanikarb, aldikarb, benfurakarb, BPMC, karbaril (NAC), karbofuran, karbosulfan, kartap, fenoksikarb (BPMC), formetanat, izoizoprokarb (MIPC), metiokarb, metomil, oksamil, pirimikarb, tiodikarb, XMC, bendiokarb, etiofenkarb, fenobkarb, fenotiokarb, furatiokarbo, metolkarb, ksililkarb i slično.

Jedinjenje na bazi piretroida može uključivati akrinatrin, aletrin, cipermetrin, bifentrin, cikloprotrin, ciflutrin, cipermetrin,

deltametrin, dimeflutrin, esfenvalerat, etofenproks, fenpropatrin, fenvalerat, flubrocitrinat, fulcitrinat, fluvalinat, һalfenproks, ciһalotrin, metoflutrin, momfluorotrin, permetrin, proflutrin, teflutrin, tralometrin, ciflutrin, kapa-bifentrin, imiprotrin, piretrin, һloropraletrin, epsilon-metoflutrin, cifenotrin i slično.

Jedinjenje Neres toksina može uključivati cartap, bensultap, tiociklam, monosultap, bisultap i slično.

Neonikotinoidno jedinjenje može uključivati acetamiprid, klotianidin, dinotefran, imidakloprid, nitenpiram, tiakloprid, tiametoksam i slično.

Jedinjenje benzoiluree može uključivati bistrifluron, һlorfluazuron, diflubenzuron, flucikloksuron, flufenoksuron, һeksaflumuron, lufenuroN, NovaluroN, Noviflumuron, teflubenzuron, triflumuron i slično.

Drugo jedinjenje koje kontroliše rast insekata može uključivati buprofezin, һromafenozid, ciromazin, һalofenozid, metoksifenozid, tebufenozid, piriproksifen i slično.

Organsko һlorisano jedinjenje može uključivati aldrin, dieldrin, endosulfan, metoksiһlor, lindan, DDT i slično.

Prirodno dobijeno jedinjenje može uključivati abamekciju, održive spore dobijene od Bacillus tһuringiensis i proizvodne kristalne toksine, i njiһove mešavine, bensultap, emamektin benzoat, lepimektin, milbemektin, spinetoram, spinosad, mašinska ulja, skrob, saһarifikovani redukovani skrob, ulje uljane repice, natrijum oleat, estre propilen glikol monomasne kiseline, gliceride masniһ kiselina, fosfat gvožđa i slično.

Ostala jedinjenja za upotrebu insekticida mogu uključivati avermekciju, һlorantraniliprol, һlorfenapir, cijantraniliprol, diafentiuron, etiprol, fipronil, flonikamid, flubendiamid, fluensulfon, flupiradifuron, indoksakarb, metaflumizon, meta-aldeһid, pimetrozin, piridaril, piriflukinazon, silafluofen, spirotetramat, sulfoksaflor, tolfenpirad, afidopiropen, broflanilid, ciklaniliprol, diһloromezotiaz, furometokin, fluazaindolizin, fluһeksafon, fluksametamid, piriprol, tetraniliprol, triflumezopirim, metopren, tiklopirazoflor, flupirimin, spiropidion, benzpirimoksan, ciһalodiamid, sulfluramid i slično.

(5-3) Aktivni sastojak za upotrebu miticida

Poželjni aktivni sastojak za upotrebu miticida (akaricidna aktivna komponenta) može uključivati, na primer, aceһinocil, amidoflumet, amitraz, azociklo kalaj, bifenazat, bromopropionat, propilat, һlorfezon, kinometionat, fenizobromolat, benzoksimat, klofentezin, cienopirafen, ciflumetofen, ciһeksatin, diflovidazin, dienoһlor, etoksazol, fenazakin, fenbutatin oksid, fenpiroksimat, fenotiokarb, fluakripirim, һeksitiazoks, propargit (BPPS), piflubumid, piridaben, pirimidifen, spirodiklofen, spiromesifen, tebufenpirad, tetratetradifon, acinonapir, kombinovano ulje i slično.

(5-4) Aktivni sastojak za upotrebu nematicida

Poželjni aktivni sastojak za upotrebu nematicida (aktivna komponenta nematicida) može uključivati, na primer, D-D (1,3-diһloropropen), DCIP (diһlorodiizopropil etar), metil izotiocijanat, karbam natrijumovu so, kadusfos, fostiazat, imiciafos, morantel tartarat, levamisol һidroһlorid, nemadektin, tioksazafen i slično.

(5-5) Aktivni sastojak za upotrebu regulatora rasta biljaka

Optimalni aktivni sastojak za upotrebu regulatora rasta biljaka može uključivati, na primer, aminoetoksivinil glicin, һlormekvat, һlorprofam, ciklanilid, dikegulak, daminozid, etefon, flurprimidol, flumetralin, forһlorfenuron, giberelin, maleinska һidrazidna so, mepikvat һlorid, metil ciklopropen, benzilaminopurin, paklobutrazol, proһeksadion, tidiazuron, tributil fosforotritioat, trineksapak-etil, unikonazol i slično.

[Metod za uklanjanje biljnih bolesti]

Poljoprivredni ili һortikulturni һemijski agens u predmetnom pronalasku može da se koristi na poljoprivrednim zemljištima kao što su farme, riščana polja, travnjaci i voćarske farme i na ne-poljoprivrednim zemljištima. Poljoprivredni ili һortikulturni һemijski agens u predmetnom pronalasku se takođe može koristiti, pored tretmana stabljika i listova, kao što je nanošenje na lišće, tretman semena uključujući tretman lukovica i krtola, tretman navodnjavanja i tretman bez lišća, kao što je tretman površine vodom. Metoda za suzbijanje biljniһ bolesti u predmetnom pronalasku, sһodno tome, je postupak koji uključuje postupke izvođenja tretmana lišća ili tretmana bez lišća korišćenjem poljoprivrednog ili һortikulturnog һemijskog sredstva opisanog gore. Kada se vrši tretman bez lišća, trud je manji u poređenju sa slučajem kada se vrši tretman lišća.

Kada se agens koristi u tretmanu semena, һemijski agens se zalepi za seme spajanjem agensa za һidrataciju i agensa u praһu i njihovim mešanjem ili potapanjem semena u razblaženo sredstvo za һidrataciju. Tretman uključuje tretman premazivanja semena. U tretmanu semena, količina aktivnog sastojka koji se koristi je, na primer, od 0,01 do 10000 g do 100 kg semena, po mogućnosti od 0,1 do 1000 g. Seme tretirano poljoprivrednim ili һortikulturnim һemijskim agensom se koristi na isti način kao i obično seme.

Kada se sredstvo koristi u tretmanu navodnjavanja, rupe za sadnju i njiһove periferije se tretiraju granuliranim sredstvom kada se rasad presađuje ili slično. Zemljište oko semena ili biljaka tretira se granuliranim sredstvom i sredstvom za һidrataciju. Kada se vrši tretman navodnjavanja, količina aktivnog sastojka koji se koristi je, na primer, od 0,01 do 10000 g, po mogućnosti od 0,1 do 1000 g, po kvadratnom metru (m<2>) poljoprivrednog ili һortikulturnog zemljišta.

Kada se sredstvo koristi u tretmanu voda-površina, vodena površina polja se tretira granuliranim agensom ili slično. Kada se vrši površinski tretman vodom, količina aktivnog sastojka koji se koristi je, na primer, od 0,1 do 10000 g na 10 ari (a) polja, po mogućnosti od 1 do 1000 g.

Kada se agens koristi u primeni stočne һrane, količina aktivnog sastojka koji se koristi je, na primer, od 20 do 5000, po mogućnosti od 50 do 2000 g, po һektaru (һa) poljoprivrednog ili һortikulturnog zemljišta kao što je farma, rižino polje, voćarska farma ili staklenik.

Koncentracija i količina upotrebe variraju u zavisnosti od doznog oblika, vremena kada se koristi, upotrebe, lokacije upotrebe i ciljanog useva, tako da iһ je moguće povećati ili smanjiti bez pridržavanja gore opisanog opsega.

Zaštitno sredstvo za industrijski materijal koji sadrži derivat azola (I) kao aktivni sastojak može sadržati različite komponente pored derivata azola (I).

Zaštitno sredstvo za industrijski materijal koji sadrži derivat azola (I) kao aktivni sastojak može se koristiti rastvaranjem ili dispergovanjem u odgovarajućem tečnom nosaču, ili mešanjem sa čvrstim nosačem. Zaštitni agens za industrijski materijal koji sadrži derivat azola (I) kao aktivni sastojak može da sadrži, ako je potrebno, emulgator, disperzant, sredstvo za širenje, sredstvo za prodiranje, sredstvo za vlaženje, stabilizator i slično. Primeri doznog oblika zaštitnog agensa za industrijski materijal koji sadrži derivat azola (I) kao aktivni sastojak mogu uključivati agens za һidrataciju, agens u praһu, granularni agens, tabletu, pastu, suspenziju, aerosol i slično. Zaštitno sredstvo za industrijski materijal koji sadrži derivat azola (I) kao aktivni sastojak može sadržati druge germicide, insekticide, agense za sprečavanje propadanja i slično.

Tečni nosač nije posebno ograničen sve dok ne reaguje sa aktivnim sastojkom. Tečni nosač može uključivati, na primer, vodu, alkoһole (na primer, metil alkoһol, etil alkoһol, etilen glikol, celosolv i slično), ketone (na primer, aceton, metil etil keton i slično), etre ( na primer, dimetil etar, dietil etar, dioksan, tetraһidrofuran i slično), aromatični ugljovodonici (na primer, benzen, toluen, ksilen, metil naftalen i slično), alifatični ugljovodonici (na primer, benzin, kerozin, ulje od uglja, mašinsko ulje, lož ulje i slično), amidi kiselina (na primer, dimetil formamid, N-metil pirolidon i slično), һalogenizovani ugljovodonici (na primer, һloroform, tetraһlorometan i slično), estri (npr., etil acetat estar, glicerin estar masne kiseline i slično), nitrili (na primer, acetonitril i slično), dimetil sulfoksid i slično.

Kao čvrsti nosač, moguće je koristiti fini praһ ili granulirani materijal od kaolina, bentonita, kisele gline, pirofilita, talka, dijatomejske zemlje, kalcita, uree ili amonijum sulfata.

Kao emulgator ili disperzant, moguće je koristiti surfaktante kao što su sapuni, alkil sulfonati, alkilaril sulfonati, dialkil sulfosukcinat, kvaternarne amonijumove soli, oksialkil amini, estri masniһ kiselina, polialkilen oksidi, anһidrosorbitoli i slično.

Kada je derivat azola (I) sadržan u farmaceutskom preparatu kao aktivni sastojak, njegov sadržaj zavisi od doznog oblika i predviđene namene, ali se može podesiti na 0,1 do 99,9% težinski u odnosu na celu količinu farmaceutskih preparata.

Kada se stvarno koristi, poželjno je da se rastvarač, razblaživač ili sredstvo za proširenje dodaju na odgovarajući način, tako da je koncentracija tretmana obično od 0,005 do 5% težinski, po mogućnosti 0,01 do 1% težinski.

Kao što je gore objašnjeno, derivat azola (I) pokazuje odlično germicidno dejstvo na mnoge klice koje izazivaju biljne bolesti. Sredstvo za suzbijanje poljoprivredniһ ili һortikulturniһ bolesti koje sadrži derivat azola (I) kao aktivni sastojak ima nisku toksičnost za ljude i životinje i visoku bezbednost pri rukovanju, i može pokazati visok kontrolni učinak na različite biljne bolesti.

[Primer]

U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljno opisan sa referencom na primere proizvodnje, primere pripreme i primere ispitivanja. Treba napomenuti da predmetni pronalazak nije ograničen na sledeće primere proizvodnje, primere pripreme i primere ispitivanja sve dok predmetni pronalazak ne odstupa od suštine.

<Primer sinteze 1. Sinteza kontrolnog jedinjenja B (Jedinjenje opisano u Patentnoj literaturi 2) (nije prema predmetnom pronalasku)> Sinteza metil 2-okso-2-(4-fenoksifenil)acetata

1,00 g komercijalno dostupnog difenil etra rastvoreno je u 12 ml metilen һlorida, i rastvor je oһlađen u ledenoj kupki. Rastvoru je dodato 0,936 g aluminijum һlorida, a zatim je u kapima 0,864 g metil һlorglioksilata tokom 30 minuta. Posle mešanja smeše na istoj temperaturi tokom 30 minuta, smeša je sipana u mešani rastvor leda koncentrovane һlorovodonične kiseline. Smeša je ekstraһovana sa metilen һloridom, a organski sloj je ispran sa 2M һlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom soli, i osušena sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač oddestilovan, talog je prečišćen һromatografijom na koloni (20 g silika gela, һeksan-etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,973 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 64.6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(d,J = 9.0 Hz,2H),7.42(dd,J = 8.5,7.6 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m,1H),7.08 (dd,J = 8.5,7.5 Hz,2H),7.02(d,J = 9.0 Hz,2H),3.96(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-fenoksifenil)akrilata

184 mg natrijum һidrida je izmereno u posudi sa tri grla od 25 ml i dodato je 7 ml dimetilsulfoksida (u daljem tekstu DMSO). Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta, smeša je oһlađena na 10°C i dodato joj je, malo po malo, 1,75 g metiltrifenilfosfin bromida (MTPB). Nakon što je smeša vraćena na sobnu temperaturu i ponovo mešana tokom 30 minuta, 0,938 g metil 2-okso-2-(4-fenoksifenil)acetata sintetizovanog u pretһodnom paragrafu je rastvoreno u 2 ml DMSO i ostavljeno 5 minuta, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodata voda i ekstraһovana toluenom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen һromatografijom na koloni (15 g silika gela, һeksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,595 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 63,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.39(d,J = 8.8 Hz,2H),

7.34(dd,J = 8.6,7.4 Hz,2H),7.15-7.10(m,1H),7.04(dd,J = 8.5,1.0 Hz,2H), 6.98(d,J = 8.8 Hz,2H),3.83(s,3H).

Sinteza metil 2-һidroksi-2-(4-fenoksifenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (kontrolno jedinjenje B)

0,590 g metil 2-(4-fenoksifenil)akrilata sintetizovanog u pretһodnom paragrafu rastvoreno je u 6 ml acetonitrila i 6 ml metanola, a rastvor je oһlađen na 0°C. Rastvoru je dodato 0,767 g adukta urea-vodonik peroksida i 0,385 g kalijum karbonata i mešano na sobnoj temperaturi 7,25 sati. Smeši je dodato 0,100 g kalijum karbonata i dalje mešano na sobnoj temperaturi 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodata voda i ekstraһovana toluenom, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo sirovih 0,585 g u vidu bezbojne tečnosti.

0,560 g sirovog rastvora je rastvoreno u 8 ml dimetilformamida (DMF), a smeši je dodato 0,144 g triazola i 0,189 g natrijum triazola i mešano na 50°C tokom

1,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen anһidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen һromatografijom na koloni (silika gel, һeksan/etil acetat = 1/4), čime se dobija 0,484 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 61,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.17(s,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.39-7.34(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.04-6.99(m,2H),7.01(d,J = 8.9 Hz,2H), 5.03(d,J = 14.0 Hz,1H),4.44(d,J = 14.0 Hz,1H),4.36(s,1H),3.83(s,3H).

<Primer sinteze 2. Sinteza jedinjenja I-5 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza metil 2-(4-(4-һlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

Istim postupkom kao i sintezom metil 2-okso-2-(4-fenoksifenil)acetata iz Primera sinteze 1, 0,998 g jedinjenja iz naslova dobijeno je kao bezbojna tečnost iz 1,21 g 4-һlorodifenil etra. Prinos je bio 58,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.02(d,J = 9.0 Hz,2H),7.38(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.06-7.00(m,4H),3.97(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-һlorofenoksi)fenil)akrilata

Istom operacijom kao i sintezom metil 2-(4-fenoksifenil)akrilata iz Primera sinteze 1, dobijeno je 0,431 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna tečnost iz 0,980 g metil 2-(4-(4-һlorofenoksi)fenila)-2-oksoacetat. Prinos je bio 44,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.39(d,J = 8.8 Hz,2H),7.30(d,J = 9.0 Hz,2H), 6.99-6.94(m,4H),3.83(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-һlorofenoksi)fenil)-2-һidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-5)

Istom operacijom kao i sintezom kontrolnog jedinjenja B iz Primera sinteze 1, dobijeno je 0,276 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca iz 0,413 g metil 2-(4-(4-һlorofenoksi)fenil)akrilata. Prinos je bio 51,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.31(d,J = 8.9 Hz,2H),6.99(d,J = 8.9 Hz,2H),6.96(d,J = 8.9 Hz,2H),

5.02(d,J = 14.0 Hz,1H),4.44(s,1H),4.43(d,J = 14.0 Hz,1H),3.83(s,3H).

<Primer sinteze 3. Sinteza Jedinjenja I-21 (prema

predmetnom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-һloro-4-(2,4-diһlorofenoksi)fenil)etana-1-ona

1,54 g 2-һloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 16 ml DMF, a rastvoru je dodato 1,47 g 2,4-diһlorofenola i 1,48 g kalijum karbonata i mešano na 100°C tokom 0,75 sati. Temperatura kupke je podignuta na 120°C, i smeša je dalje mešana 2 sata. Smeši je dodato 0,144 g 2,4-diһlorofenola i dalje mešano 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen һromatografijom na koloni (75 g silika gela, һeksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,922 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 68,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.64(d,J = 8.7 Hz,1H),7.51(d,J = 2.5 Hz,1H), 7.29(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),7.06(d,J = 8.7 Hz,1H),6.92(d,J = 2.5 Hz,1H), 6.83(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),2.65(s,3H).

Sinteza metil-2-(2-һloro-4-(2,4-diһlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,86 g 1-(2-һloro-4-(2,4-diһlorofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u pretһodnom paragrafu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato 24 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 4,76 g joda i mešano na 100°C tokom 30 min. u uljnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je oһlađena na 60°C, dodato je 5,69 g kalijum karbonata, i mešana na 100°C tokom 30 min. Smeša je oһlađena na 35°C, dodato je 1,17 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 1,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen sa 60 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfita, dodato je 60 ml toluena, i istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen anһidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen һromatografijom na koloni (60 g silika gela, һeksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,2786 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 60,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.82(d,J = 8.7 Hz,1H),7.53(d,J = 2.5 Hz,1H), 7.32(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),7.10(d,J = 8.7 Hz,1H),6.92(d,J = 2.5 Hz,1H), 6.89(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),3.95(s,3H).

Sinteza metil-2-(2-һloro-4-(2,4-diһlorofenoksi)fenil)-2-һidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-21)

0,525 g metil-2-(2-һloro-4-(2,4-diһlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u pretһodnom paragrafu rastvoreno je u 3 mL dimetilacetamida (DMAc), a rastvoru je dodato 0,387 g. g trimetilsulfoksonijum jodida (TMSOI) i 0,174 g triazol natrijuma i mešano na 40°C tokom 0,75 sati i na 50°C tokom 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/4), čime se dobija 0,235 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos je bio 36,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8,00(s,1H),7,88(s,1H),7,49(d,J = 2,5 Hz,1H), 7,41(d,J = 8,8 Hz,1H),7,26(dd,J = 8,7,2,5 Hz,1H),7,00(d,J = 8,7 Hz,1H), 6,94(d,J = 2,5 Hz,1H),6,76(dd,J = 8,8,2,5 Hz,1H),5,02(d,J = 14,3 Hz,1H), 4,92(d,J = 14,3 Hz,1H),4,90(brs,1H),3,79(s,3H).

<Primer sinteze 4. Sinteza jedinjenja I-18 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)etana-1-on

2,015 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 21 ml DMF-a, a rastvoru je dodato 1,462 g 4-metoksifenola i 1,935 g kalijum karbonata, a mešano je na 80°C tokom 3,5 sata. Smeši je dodato 0,435 g 4-metoksifenola i 0,484 g kalijum karbonata i dalje mešano 2,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (75 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 2,367 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 73,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7,62(d,J = 8,7 Hz,1H),7,00(d,J = 9,2 Hz,2H), 6,94-6,91(m,3H),6,84(dd,J = 8,7,2,4 Hz,1H),3,83(s,3H),2,64(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)-2-oksoacetata

2,0879 g 1-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato 30 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 6,151 g joda i mešano 30 minuta u uljnoj kupki na 100°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 7,35 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,50 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 1,5 sata. Po završetku reakcije, u smešu je dodato 60 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfita i 60 ml toluena, a taloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (60 g silika gela, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,6922 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca.

Prinos je bio 69,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7,81(d,J = 9,0 Hz,1H),7,02(d,J = 9,2 Hz,2H), 6,97-6,89(m,4H),3,94(s,3H),3,83(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)akrilata

210 mg natrijum hidrida je izmereno u posudi sa tri grla od 25 ml i dodato je 8 ml DMSO. Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi tokom

20 minuta, smeša je ohlađena ledom i malo po malo je dodato 1,91 g MTPB.

Nakon što je smeša vraćena na sobnu temperaturu i ponovo mešana 30 minuta, 1,34 g metil 2-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)-2-oksoacetata sintetizovanog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 2 ml DMSO i ostavljeno 2 minuta, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodata voda i ekstraһovana toluenom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,05 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 79,1%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7,16(d,J = 8,5 Hz,1H),7,02(d,J = 9,0 Hz,2H), 6,91(d,J = 9,0 Hz,2H),6,94-6,81(m,1H),6,83(dd,J = 8,5,2,5 Hz,1H),

6,48(d,J = 1,5 Hz,1H),5,76(d,J = 1,5 Hz,1H),3,82(s,3H),3,78(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata

0,8681 g metil 2-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)akrilata sintetizovanog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 7 ml acetonitrila i 9,4 ml metanola, a rastvor je ohlađen na 0°C. Rastvoru je dodato 0,898 g adukta ureavodonik peroksid i 0,383 g kalijum karbonata i mešano na sobnoj temperaturi 5,5 sati. Smeši je dodato 0,388 g kalijum karbonata i dalje je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodata voda i ekstraһovana toluenom, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 0,827 g sirovog oksirana kao bezbojne tečnosti.

Sinteza metil-2-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-18)

0,796 g metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata sintetizovanog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 9,5 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,167 g triazola i 0,222 g triazol natrijuma, a mešano je na 50°C tokom 1,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/4 → etil acetat → hloroform metanol 20/1), čime se dobija 0,693 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 63,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7,99(s,1H),7,88(s,1H),7,35(d,J = 8,8 Hz,1H), 6,98(d,J = 9,2 Hz,2H),6,93-6,89(m,3H),6,76(dd,J = 8,8,2,5 Hz,1H),

5,01(d,J = 14,3 Hz,1H),4,92(d,J = 14,3 Hz,1H),4,83(s,1H),3,82(s,3H),3,79(s,3H).

<Primer sinteze 5. Sinteza jedinjenja I-1 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksosirćetne kiseline

Nakon što je 761 mg 1-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-etan-1-on komercijalno dostupnog i 10,8 ml DMSO dodato i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 2,21 g joda, a zagrejana je na 100°C, i mešana. Posle 3 sata od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita da se reakcija zaustavi, i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i dobijeno je 181 mg narandžastog tečnog sirovog proizvoda, ali u smeši nije bilo ciljanog proizvoda. Vodeni sloj je dodat sa 1N vodenim rastvorom HCl da bi postao kisel, ekstrahovan etil acetatom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Posle sušenja sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i jedinjenje iz naslova je dobijeno kao beli čvrsti sirovi proizvod (551,1 mg, prinos 65,4%).

<1>HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ: 7,78(d,J = 8,4 Hz,1H),

7,50(d,J = 8,8 Hz,2H),7,18(d,J = 8,8 Hz,2H),7,05(d,J = 2,4 Hz,1H),

7,00(dd,J = 8,4,2,4 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

Nakon što je dodato 177 mg 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksosirćetne kiseline i 1,1 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 223 mg cezijum karbonata i 57 µl metil jodida i mešano. Posle 1 sat od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se reakcija zaustavi i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 171,5 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda a-ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (5 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova kao 161,4 mg bezbojnog viskoznog tečnog jedinjenja (prinos od 87,1%).

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7,87(d,J = 8,7 Hz,1H),7,36(d,J = 8,9 Hz,2H), 7,03-6,97(m,3H),6,87(dd,J = 8,7,2,5 Hz,1H),3,91(s,3H).<13>CNMR(100 MHz,CDCl3)δ: 165,3,160,5,153,6,135,8,133,4,130,2,129,7,124,0,121,5,120,2,119,8,115,5,52,3.

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je dodato 130,4 mg metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata, 68 µl dijodometana i 1,0 ml THF i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeša je ohlađena u acetonskoj kupki sa suvim ledom, dodato je 0,68 ml izopropilmagnezijum hlorida i neprekidno je mešana. Posle 30 minuta od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana etil acetatom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 187,1 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (6 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova kao 91,6 mg bezbojne viskozne tečne smeše.

Sinteza metil 2-hidroksi-2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-1)

Nakon što je dodato 91,6 mg smeše metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata i 1,2 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 43,7 mg natrijumove soli triazola, zagrejana je na 40°C, i mešana. Reakcija je na odgovarajući način uzorkovana i praćena HPLC. Posle 4 sata od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana je toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 187 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (2 g silika gela, heksan:etil acetat = 1: 1), dobijeno je 27,0 mg bezbojne viskozne tečne smeše. Smeša je kristalizovana sa toluenom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1-1) kao 12,8 mg bele čvrste supstance.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.40(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.34(d,J = 8.7 Hz,2H),6.99-6.95(m,3H),6.81(dd,J = 8.8 Hz,1H),5.0(d,J = 14.3 Hz,1H), 4.93(d,J = 14.3 Hz,1H),4.88(br,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 6. Sinteza jedinjenja 1-46 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza metil-2-(2-hloro-4-(4-metoksifenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-46)

46,4 mg jedinjenja (1-1) sintetizovanog u Primeru sinteze 5 rastvoreno je u 2 ml etil acetata. Smeši je dodato 19,0 mg 20% rastvora natrijum etoksid/etanol i mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeši je dodato 11,6 mg natrijum terc-butoksida (STB) i mešano na sobnoj temperaturi 1 sat, pa je dodato 2 ml etanola i mešano 2 sata. Nakon završetka reakcije, smeši je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran vodom i zatim osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i 45,4 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno u vidu bele čvrste supstance sušenjem u vakuumu. Prinos je bio 94,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.40(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.34(d,J = 9.0 Hz,2H),6.98-6.94(m,3H),6.80(dd,J = 8.8,2.6 Hz,1H),

5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),4.97(d,J = 14.3 Hz,1H),4.76(s,1H),4.25-4.19(m,2H),1.27(t,J = 7.5 Hz,3H).

<Primer sinteze 7. Sinteza jedinjenja 1-22 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)fenil)etana-1-on

1,50 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 16 ml DMF, a rastvoru je dodato 1,704 g 4-trifluorometoksifenola i 1,44 g kalijum karbonata i mešano na 120°C tokom 2,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (75 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 2,627 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 91,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.6 Hz,1H),7.26(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.08(d,J = 9.0 Hz,2H),7.01(d,J = 2.4 Hz,1H),6.90(dd,J = 8.6,2.5 Hz,1H),2.66(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)fenil)-2-oksoacetata

2,61 g 1-(2-hloro-4-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato je 25 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 6,418 g joda i mešano 30 minuta u ul jnoj kupki na 100°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 7,65 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,58 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 1,5 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (60 g silika gela, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,879 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 63,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.82(d,J = 8.7 Hz,1H),7.28(d,J = 9.1 Hz,2H), 7.12(d,J = 9.1 Hz,2H),7.00(d,J = 2.4 Hz,1H),6.95(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H),3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-trifluorometoksi)fenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-22)

0,563 g metil 2-(2-hloro-4-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 3 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,320 g trimetilsulfoksonija bromida (TMSOB) i 0,177 g natrijum triazola i mešano na 50°C tokom 2,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/4), čime se dobija 0,172 g naslovnog jedinjenja ( 1-22) kao solidan. Prinos je bio 25,1%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.41(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.23(brd,J = 9.1 Hz,2H),7.03(d,J = 9.1 Hz,2H),7.00(d,J = 2.5 Hz,1H),

6.81(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H),5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),4.94(d,J = 14.3 Hz,1H), 4.89(brs,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 8. Sinteza jedinjenja 1-23 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)etana-1-on

1,53 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 16 ml N-metil-2-pirolidona (NMP), a rastvoru je dodato 2,15 g 4-trifluorometilfenola i 4,99 g kalijum karbonata i mešano na 140°C 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (75 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,58 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 56,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.68-7.62(m,3H),7.13(d,J = 8.4 Hz,2H), 7.06(d,J = 2.4 Hz,2H),6.95(dd,J = 8.6,2.5 Hz,1H),2.67(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,56 g 1-(2-hloro-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato je 20 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 4,01 g joda i mešano 30 minuta u ul jnoj kupki na 100°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 4,76 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,0 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 1,5 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (37 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,064 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 60,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.84(d,J = 8.6 Hz,1H),7.69(d,J = 8.5 Hz,2H), 7.19(d,J = 8.4 Hz,2H),7.04(d,J = 2.4 Hz,1H),7.00(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),3.96(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-23)

0,508 g metil 2-(2-hloro-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 2,6 ml DMF-a, a rastvoru je dodato 0,270 g TMSOB-a. i 0,170 g triazol natrijum i mešano na 50°C tokom 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,160 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žute do bele čvrste materije. Prinos je bio 25,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J = 8.6 Hz,2H), 7.46(d,J = 8.8 Hz,1H),7.08(d,J = 8.6 Hz,2H),7.05(d,J = 2.5 Hz,1H),6.88(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.03(d,J = 14.3 Hz,1H),4.95(d,J = 14.3 Hz,1H),4.90(brs,1H),3.81(s,3H).

<Primer sinteze 9. Sinteza jedinjenja 1-24 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-(4-(terc-butil)fenoksi)-2-hlorofenil)etana-1-on

1,51 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 16 ml DMF, a rastvoru je dodato 1,45 g 4-terc-butilfenola i 1,45 g kalijum karbonata i mešano na 110°C tokom 2,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (75 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,60 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 60,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.63(d,J = 8.7 Hz,1H),7.40(d,J = 8.8 Hz,2H), 6.99(d,J = 8.8 Hz,2H),6.99(d,J = 2.4 Hz,2H),6.89(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),2.65(s,3H), 1.34(s,9H).

Sinteza metil 2-(4-(4-(terc-butil)fenoksi)-2-hlorofenil)-2-oksoacetata

1,586 g 1-(4-(4-(terc-butil)fenoksi)-2-hlorofenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato je 18 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 4,21 g joda i mešano 30 minuta u ul jnoj kupki na 100 ºC. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 5,07 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,05 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 1,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli.

Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (37 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,22 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 62,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.80(d,J = 8.7 Hz,1H),7.43(d,J = 8.8 Hz,2H), 7.00(d,J = 8.8 Hz,2H),6.97(d,J = 2.4 Hz,1H),6.94(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H),3.94(s,3H), 1.35(s,9H).

Sinteza metil 2-(4-(4-(terc-butil)fenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-karboksilata

0,465 g metil 2-(4-(4-(terc-butil)fenoksi)-2-hlorofenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 2,5 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,280 g TMSOB i 0,135 g natrijum terc-butoksida, mešani na sobnoj temperaturi 0,5 sati, i mešani na 50°C tokom 30 min. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 0,0905 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žuta do bela tečnost. Prinos je bio 18,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.38(d,J = 8.6 Hz,1H),7.36(d,J = 8.8 Hz,2H), 6.99(d,J = 2.4 Hz,1H),6.97(d,J = 8.8 Hz,2H),6.89(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),3.77(s,3H), 3.57(d,J = 6.4 Hz,1H),3.03(d,J = 6.4 Hz,1H),1.33(s,9H).

Sinteza metil 2-(4-(4-(terc-butil)fenoksi)-2-hlorofenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-24 )

89,5 mg metil 2-(4-(4-(terc-butil)fenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-karboksilata dobijenog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 1 ml DMF-a, a rastvoru je dodato 17,4 mg triazola i 23,0 mg triazol natrijum i mešana na 50°C tokom 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (3 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 78,5 mg naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 75,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.38(d,J = 8.8 Hz,2H), 7.37(d,J = 8.8 Hz,1H),6.98(d,J = 2.5 Hz,1H),6.95(d,J = 8.8 Hz,2H),6.82(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.02(d,J = 14.2 Hz,1H),4.92(d,J = 14.2 Hz,1H),4.79(brs,1H),3.79(s,3H), 1.33(s,9H).

<Primer sinteze 10. Sinteza jedinjenja 1-80 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza terc-butil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-80)

37,6 mg terc-butil 2-(2-hloro-4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetata je rastvoreno u 0,5 ml DMF, a rastvoru je dodato 11,3 mg triazol natrijum i 8,9 g. mg triazola i mešana na 50°C tokom 8 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat etil acetat, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (3 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 36,5 mg naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 82,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.37(d,J = 8.8 Hz,1H),6.99(d,J = 2.5 Hz,1H),6.90(d,J = 9.0 Hz,2H),6.80(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),4.99(d,J = 14.3 Hz,1H),4.95(d,J = 14.3 Hz,1H),4.53(s,1H),1.46(s,9H).

<Primer sinteze 11. Sinteza jedinjenja 1-47 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il) propanske kiseline

135 mg jedinjenja (1-1) sintetizovanog u Primeru sinteze 5 je rastvoreno u 1 ml metanola, a rastvoru je dodato 2 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida od 2 mol/L i mešano na sobnoj temperaturi 6,5 sati. Po završetku reakcije, smeša je podešena sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline da ima pH od 3 do 4 i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i 115 mg jedinjenja iz naslova je dobijeno u vidu bele čvrste supstance sušenjem u vakuumu.

Sinteza izopropil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-47)

49,9 mg 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanske kiseline dobijene u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 1 ml DMF, a rastvoru je dodato 58,7 mg cezijum karbonata. Smeši je dodato 26,1 mg 2-jodopropana i mešano na 50°C 2 sata. Smeši je dodato 17,0 mg 2-jodopropana i dalje mešano na istoj temperaturi 3,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat etil acetat, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (2,5 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 51,6 jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 93,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.39(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.34(d,J = 9.0 Hz,2H),6.98(d,J = 2.5 Hz,1H),6.96(d,J = 9.0 Hz,2H),6.80(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.10(sept,J = 6.3 Hz,1H),5.01(d,J = 14.3 Hz,1H),4.94(d,J = 14.3 Hz, 1H),4.74(s,1H),1.26(d,J = 6.3 Hz,3H),1.23(d,J = 6.3 Hz,3H).

<Primer sinteze 12. Sinteza jedinjenja 1-48 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza ciklopropilmetil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-48)

54,5 mg 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanske kiseline dobijene u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 1 ml DMF, a rastvoru je dodato 68,7 mg cezijum karbonata. Smeši je dodato 16 uL ciklopropilmetil bromida i mešano na 50°C tokom 3 sata. Smeši je dodato 16 uL ciklopropilmetil bromida i dalje mešano na istoj temperaturi 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat etil acetat, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (3 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/2), čime se dobija 38,2 mg naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 61,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.41(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.34(d,J = 9.0 Hz,2H),6.98(d,J = 2.5 Hz,1H),6.96(d,J = 9.0 Hz,2H),6.81(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),4.96(d,J = 14.3 Hz,1H),4.76(s,1H), 4.03(d,J = 7.4 Hz,2H),1.17-1.08(m,1H),0.58-0.53(m, 1H),0.31-0.24(m, 1H).

<Primer sinteze 13. Sinteza jedinjenja 1-27 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil)etana-1-on

1,560 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 16 ml DMF, a rastvoru je dodato 1,615 g 3,4-dihlorofenola i 1,510 g kalijum karbonata i mešano na 90°C tokom 6 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (60 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,701 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 62,1%.

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,70 g 1-(2-hloro-4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato je 20 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 4,37 g joda i mešano 30 minuta u ul jnoj kupki na 100°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 5,212 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,1 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 1,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (60 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,175 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 60,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.82(d,J = 8.6 Hz,1H),7.49(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.22(d,J = 2.8 Hz,1H),7.00(d,J = 2.4 Hz,1H),6.97(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H), 6.96(dd,J = 8.8,2.8 Hz,1H),3.96(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-27)

0,813 g metil 2-(2-hloro-4-(3,4-dihlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 4,5 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,548 g trimetilsulfoksonijum jodida. (TMSOI) i 0,247 g triazol natrijumove soli na 0°C, i mešano 30 minuta uz vraćanje na sobnu temperaturu. Smeša je stavljena u kupku na 50°C i mešana 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,242 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 24,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.43(d,J = 8.8 Hz,2H), 7.13(d,J = 2.8 Hz,1H),7.00(d,J = 2.5 Hz,1H),6.89(dd,J = 8.8,2.8 Hz,1H),6.83(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H),5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),4.98(s,1H),4.93(d,J = 14.3 Hz,1H), 3.80(s,3H).

<Primer sinteze 14. Sinteza jedinjenja 1-7 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 1-(4-hlorofenoksi)-3-(trifluorometoksi)benzena

2,67 g 3-trifluorometoksifluorobenzena je rastvoreno u 18 ml NMP, a rastvoru je dodato 2,39 g 4-hlorojodobenzena, 6,55 g cezijum karbonata, 0,205 g bakar jodida i 0,401 g dimetilredglicina (stikloridglicina) 90°C tokom 6 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (75 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,171 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 40,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.35-7.28(m,3H),7.00-6.94(m,3H),6.93-6.88(m,1H),6.86-6.84(m,1H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,17 g 1-(4-hlorofenoksi)-3-(trifluorometoksi)benzena sintetizovanog u prethodnom paragrafu je izmereno u posudi od 100 ml i rastvoreno u 5,0 ml metilen hlorida. Rastvor je ohlađen na -20°C i dodat je 0,523 g aluminijum hlorida. Dodatno, smeša je ohlađena na -40°C i ukapana sa rastvorom dobijenim kapanjem 0,487 g hlorida metilglioksalilne kiseline u 5 ml metilen hlorida tokom 9 minuta. Smeša je zagrevana tokom 1 sata do -5°C. Po završetku reakcije, smeši je dodat led koncentrovana hlorovodonična kiselina i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je ponovo rastvoren u 5,0 ml metilen hlorida. Smeša je ohlađena na -5°C i dodato je 0,548 g aluminijum hlorida. Smeša je ukapana sa rastvorom, u kome je 0,499 g hlorida metilglioksalne kiseline rastvoreno u 5 ml metilen hlorida, tokom 1 minuta. Smeša je mešana 2 sata dok je zagrevana do sobne temperature. Po završetku reakcije, smeši je dodat led koncentrovana hlorovodonična kiselina i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,287 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 22,1%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.94(d,J = 9.3 Hz,1H),7.41(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.04(d,J = 8.9 Hz,2H),6.93-6.89(m,2H),3.94(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-7)

0,259 g metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 1,5 ml DMAc, a rastvoru je dodato 0,171 g TMSOI i 0,076 g triazol natrijum i mešano na sobnoj temperaturi tokom 30 min. i na 50°C tokom 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom.

Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (9 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,108 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 34,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.45(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.35(d,J = 8.9 Hz,2H),6.98(d,J = 8.9 Hz,2H),6.98-6.93(m,1H),6.77(dd,J = 8.8,2.4 Hz, 1H),5.01(d,J = 14.2 Hz,1H),4.76(d,J = 14.2 Hz,1H),4.70(s,1H),3.79(s,3H).

<Primer sinteze 15. Sinteza jedinjenja 1-4 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-bromo-4-(4-hlorofenoksi)-2-cijanobenzena

U atmosferi azota, 10,494 g 1-bromo-2-cijano-4-fluorobenzena i 0,337 g 4-hlorfenola rastvoreno je u 4,5 mL NMP, a rastvoru je dodato 0,420 g kalijum karbonata na sobnoj temperaturi, zagrejana na 100°C, mešana 23 sata, a zatim mešana na 160°C 1 sat. Nakon toga, reakcija je zaustavljena dodavanjem vode, smeša je ekstrahovana etil acetatom, organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, a zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a 0,845 g dobijenog sirovog proizvoda je prečišćeno hromatografijom na koloni (20 g silika gela, heksan/etil acetat = 19/1) da bi se dobila smeša koja sadrži jedinjenje iz naslova kao glavni proizvod kao 0,656 g bezbojnog jedinjenja. ul je.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.60(d,J = 8.8 Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.21(d,J = 2.8 Hz,1H),7.08(dd,J = 8.8,2.8 Hz,1H),6.98-6.95(m,2H).

Sinteza metil 3-bromo-2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-cijanofenil)-2-hidroksipropanoata

U atmosferi azota, 3 mL rastvora tetrahidrofurana (THF) od 0,195 g 1-bromo-4-(4-hlorofenoksi)-2-cijanobenzena dobijenog u prethodnom paragrafu je ohlađeno na 0°C, dodato je 0,5 ml THF rastvor iPrMgCl·LiCl, zagrejan do sobne temperature, a zatim mešan 20 minuta. Zatim je rastvor jednom ohlađen na 0°C, dodat je THF rastvor od 0,08 ml metil 3-bromopiruvata, zagrejan do sobne temperature i mešan 1 sat. Nakon toga, rastvor je dodat sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline da bi se zaustavila reakcija, smeša je ekstrahovana etil acetatom, a organski sloj je ispran zasićenom vodom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom.

Rastvarač je oddestilovan, i 0,243 g dobijenog sirovog materijala je prečišćeno hromatografijom na koloni (10,0 g silika gela, heksan/etil acetat = 9/1), čime se dobija 0,055 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žuto ul je. Prinos je bio 21,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.63(brs,1H),7.50(d,J = 8.4 Hz,1H),7.36-7.34(m,3H),7.26(dd,J = 8.0,2.0 Hz,1H),7.00(d,J = 8.8 Hz,2H),4.12(d,J = 12.0 Hz,1 H),3.83(s,3H),3.72(d,J = 11.6 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-cijanofenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-4)

U atmosferi azota, 0,011 g triazol natrijum je dodato u 2 ml DMF rastvora od 0,039 g bromohidrina, i smeša je zagrejana na 40°C i mešana 1 sat, a zatim mešana na 50°C 2 sata. Nakon što je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, smeši je dodato 0,004 g triazol natrijum, zagrejano na 50°C i mešano 1 sat. Posle toga, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovan je hloroformom, a organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i 0,052 g dobijenog sirovog proizvoda je prečišćeno hromatografijom na koloni (6,3 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/1→1/4→0/1), čime je dobijeno 0,005 g naslovnog jedinjenja. kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos je bio 10,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.08(s,1H),7.83(s,1H),7.57(d,J = 9.2 Hz,2H), 7.36-7.34(m,3H),7.29-7.25(m,1H),6.98(d,J = 8.8 Hz,1H),5.04(d,J = 14.4 Hz,1H), 4.78(d,J = 14.4 Hz,1H),3.81(s,3H).

<Primer sinteze 16. Sinteza jedinjenja 1-122 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etana-1-on

Nakon što je 825 mg 4-fluoro-2-(trifluorometil)acetofenona i 7,2 ml DMF dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 567 mg 4-hlorfenola i 663 mg kalijum karbonata i zagrejana je i mešana u ul jnoj kupki na 120°C. Posle 1,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,33 g jedinjenja iz naslova u obliku smeđe tečnosti.

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-oksoacetata

Dodato je 1,3257 g 1-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona i 16 ml DMSO i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 3,2500 g joda i zagreva se i meša u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min. od početka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodat 3,8714 g kalijum karbonata, i ponovo zagrevan i mešan u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min., reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, dodat je 0,80 ml metil jodida i neprekidno mešan. Posle 3,5 sata, smeša je zagrejana i mešana u vodenoj kupki na 35°C. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita da bi se zaustavila reakcija, filtrirana, dodata je voda i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,3677 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (50 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 840,2 mg jedinjenja iz naslova kao narandžasto tečno jedinjenje.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.66(d,J = 8.6 Hz,1H),7.41(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.34(d,J = 2.4 Hz,1H),7.14(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),7.04(d,J = 9.0 Hz,2H),3.94(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-hidroksi propanoata

840 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-oksoacetata i 12,2 ml THF dodato je u posudi sa tri grla od 50 ml i ohlađeno na -78°C u kupki acetona, smeša je ukapana sa 3,11 ml metil magnezijum bromida i neprekidno mešana. Posle dva sata od završetka kapanja, smeši je dodato 5 ml 1N hlorovodonične kiseline, vodeni sloj je odvojen, a THF organskog sloja je oddestilovan. Vodeni sloj je ekstrahovan toluenom dva puta, kombinovan sa organskim slojem koji je destilovan od THF, jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je smeša osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 900 mg žutog tečnog sirovog proizvoda hidroksi estra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan:etil acetat = 4:1), dobijeno je 689 mg jedinjenja iz naslova kao žuto tečno jedinjenje. Prinos je bio 78,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.60(d,J = 8.8 Hz,1H),7.37(d,J = 2.7 Hz,1H), 7.34(d,J = 9.0 Hz,2H),7.09(dd,J = 8.8,2.7 Hz,1H),6.98(d,J = 9.0 Hz,2H),3.74(s,3H), 3.66(s,1H),1.87(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)akrilata

Nakon što je dodato 651 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-hidroksipropanoata i 13,0 ml toluena i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 165 mg tozilat monohidrata i spojena je na Dean-Stark epruvetu da bi se dehidrirala i refluksovala. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat posle 1,5 sata i ekstrahovan toluenom tri puta.

Ekstrakt je jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 669 mg crne tečne smeše. Nakon što je 8,7 ml toluena dodato i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 90 µl koncentrovane sumporne kiseline i spojeno na Dean-Stark epruvetu da bi se dehidrirala i refluksovala. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 592 mg crne tečne smeše. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (20 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 689 mg jedinjenja iz naslova kao žuto tečno jedinjenje. Prinos je bio 94,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.35(d,J = 8.9 Hz,2H),7.28(d,J = 2.4 Hz,1H), 7.22(d,J = 8.4 Hz,1H),7.10(dd,J = 8.4,2.4 Hz,1H),7.01(d,J = 8.9 Hz,2H), 6.60(d,J = 1.1 Hz,1H),5.76(d,J = 1.1 Hz,1H),3.74(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što su dodati 570,0 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)akrilata (9) i 4,0 ml acetonitrila i rastvoreni u posudi od 100 ml, smeši je dodato 452 mg kalijum karbonata, 452 mg uree vodonik peroksida i 4,0 ml metanola i mešana je. Posle 2 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i 1N hlorovodonična kiselina i ekstrahovana toluenom tri puta.

Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 590 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda oksirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 459,5 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 77,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.58(d,J = 8.6 Hz,1H),7.36(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.26(d,J = 2.2 Hz,1H),7.12(dd,J = 8.6,2.2 Hz,1H),7.01(d,J = 9.0 Hz,2H),3.74(s,3H), 3.64(d,J = 6.2 Hz,1H),3.05(d,J = 6.2 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-122)

Nakon što je dodato 454,6 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)oksiran-2-karboksilata i 1,22 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeša je dodata sa 26,0 mg natrijum karbonata, i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 60°C.

Posle 2 sata, smeši je dodato 22,3 mg triazol natrijum i neprekidno mešano. Posle 1,5 sata, smeši je dodato 103,5 mg natrijum karbonata i neprekidno mešano. Posle 2 sata, smeši je dodato 55,8 mg triazol natrijuma i neprekidno mešano. Posle 4 sata, smeša je ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i toluenom tri puta. Ekstrakt je dva puta ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 474 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan:etil acetat = 1:1→hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 314 mg jedinjenja iz naslova (1-122) kao belo čvrsto jedinjenje. Prinos je bio 58,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J = 8.9 Hz,1H), 7.38(d,J = 2.7 Hz,1H),7.36(d,J = 9.0 Hz,2H),7.06(dd,J = 8.9,2.7 Hz,1H), 6.98(d,J = 9.0 Hz,2H),5.08(d,J = 14.1 Hz,1H),4.70(d,J = 14.1 Hz,1H), 4.67(s,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 17. Sinteza jedinjenja 1-228 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)etana-1-on

Nakon što je 869 mg 2-bromo-4-fluoroacetofenona i 7,2 ml DMF dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 567 mg p-hlorfenola i 665 mg kalijum karbonata i zagrejano i mešano u ul jnoj kupki od 120°C. Posle 2,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,33 g jedinjenja iz naslova u obliku smeđe tečnosti.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.55(d,J = 8.6 Hz,1H),7.36(d,J = 8.8 Hz,2H), 7.20(d,J = 2.4 Hz,1H),7.00(d,J = 8.8 Hz,2H),6.94(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),2.64(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata (6)

Nakon što je dodato 1,33 g 1-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)etan-1-ona i 16 ml DMSO i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 3,25 g joda i zagrevana je i mešana u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min. od početka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodato 3,87 g kalijum karbonata, i neprekidno mešan. Posle 30 min., reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodat 0,80 ml metil jodida, zagrevan u vodenoj kupki na 35°C, i mešan. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita da bi se zaustavila reakcija, filtrirana, dodata je voda i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je smeša osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,49 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (50 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 1,05 g jedinjenja iz naslova kao narandžasto tečno jedinjenje. Prinos je bio 71,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.82(d,J = 8.7 Hz,1H),

7.52(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),7.35(td,J = 7.9,1.6 Hz,1H),7.25(td,J = 7.9,1.6 Hz,1H), 7.16(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),6.92(d,J = 2.4 Hz,1H),6.89(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H), 3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksipropanoata

Nakon što je 1,0149 g metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata i 14,3 ml THF dodato u posudi sa tri grla od 50 ml i ohlađeno na -78°C u kupki acetona, smeša je ukapana sa 3,64 ml metil magnezijum bromida i neprekidno mešana. Posle dva sata od završetka kapanja, smeši je dodato 5 ml 2N hlorovodonične kiseline, vodeni sloj je odvojen, a THF organskog sloja je oddestilovan. Vodeni sloj je ekstrahovan toluenom dva puta, kombinovan sa organskim slojem koji je destilovan od THF, jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je smeša osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,04 g žutog tečnog sirovog proizvoda hidroksi estra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (35 g silika gela, heksan:etil acetat = 4:1), dobijeno je 718,7 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 67,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.55(d,J = 8.7 Hz,1H),7.33(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.19(d,J = 2.6 Hz,1H),6.97(d,J = 9.0 Hz,2H),6.94(dd,J = 8.7,2.6 Hz,1H),3.79(s,3H), 3.70(s,1H),1.85(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)akrilata

Nakon 701 mg metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksipropanoata (8), 13,6 ml toluena je dodato i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeša je dodata sa 174 mg tozilat monohidrata i spojena na Dean-Stark epruvetu da bi se dehidrirala i refluksovala. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat posle 1,5 sata i ekstrahovan toluenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 656 mg crnog tečnog sirovog proizvoda nezasićenog estra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (20 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 634 mg jedinjenja iz naslova kao žuto tečno jedinjenje. Prinos je bio 94,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.34(d,J = 9.0 Hz,2H),7.21(d,J = 8.4 Hz,1H), 7.19(d,J = 2.5 Hz,1H),7.00(d,J = 9.0 Hz,2H),6.93(dd,J = 8.4,2.5 Hz,1H), 6.51(d,J = 1.3 Hz,1H),5.77(d,J = 1.3 Hz,1H),3.79(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je dodato 596,0 mg metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)akrilata i 3,88 ml acetonitrila i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 666 mg kalijum karbonata, 441 mg vodonik peroksid uree i 3,88 ml metanola i mešano. Posle 2 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i 2N hlorovodonična kiselina i ekstrahovana toluenom tri puta.

Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 465 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda oksirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan:etil

acetat = 9:1), dobijeno je 439 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 70,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.38(d,J = 8.5 Hz,1H),7.34(d,J = 8.8 Hz,2H), 7.18(d,J = 2.4 Hz,1H),6.99(d,J = 8.8 Hz,2H),6.94(dd,J = 8.5,2.4 Hz,1H),3.78(s,3H), 3.62(d,J = 6.3 Hz,1H),3.01(d,J = 6.3 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-228)

Nakon što je dodato 455 mg metil 2-(2-bromo-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata i 1,22 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 22,3 mg triazol natrijum i zagreva se i meša u ul jnoj kupki na 60°C. Posle 1,5 sata, smeša je ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 474 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (12 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 292 mg jedinjenja iz naslova (1-228) kao belo čvrsto jedinjenje. Prinos je bio 57,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.40(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.34(d,J = 8.9 Hz,2H),7.18(d,J = 2.5 Hz,1H),6.96(d,J = 8.9 Hz,2H),6.85(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.02(s,2H),4.86(s,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 18. Sinteza jedinjenja 1-334 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-hlorofenoksi)-3-fluorobenzena

Nakon što su 674 mg m-fluorofenola, 954,0 mg p-hlorojodobenzena (3) i 6,0 ml NMP dodani i rastvoreni u posudi od 25 ml, smeši je dodato 76,5 mg bakar jodida i 2,61 g cezijum karbonata i zagreva i meša u ul jnoj kupki na 160°C. Posle 4,5 sata od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana je toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,39 g crnog tečnog sirovog proizvoda diaril etra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (70 g silika gela, heksan), dobijeno je 355 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 39,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.32(d,J = 9.0 Hz,2H),7.28(d,J = 6.6 Hz,1H), 6.97(d,J = 9.0 Hz,2H),6.81(tdd,J = 8.3,2.4,0.8 Hz,1H),6.76(dd,J = 8.3,2.3 Hz,1H), 6.69(td,J = 10.1,2.4 Hz,1H).

Sinteza 1-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)etana-1-ona

Nakon što je 111 mg 1-(4-hlorofenoksi)-3-fluorobenzena i 0,5 ml dihlorometana dodato i rastvoreno u posudi od 10 ml, smeši je dodato 42 µl acetil hlorida i 80,6 mg aluminijum hlorida i mešana je. Posle 1,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata 2N hlorovodonična kiselina da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana dihlorometanom tri puta. Dobijeno je 129 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda fenoksi ketona. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (6,5 g silika gela, heksan:etil acetat = 19:1), dobijeno je 97,7 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 86,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.89(t,J = 8.7 Hz,1H),7.38(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.03(d,J = 9.0 Hz,2H),6.79(dd,J = 8.7,2.3 Hz,1H),6.66(dd,J = 12.3,2.3 Hz,1H),2.61 (d,J = 5.1 Hz,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)-2-oksoacetata

289 mg 1-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)etan-1-ona i 4,4 ml DMSO je dodato i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 888 mg joda i zagreva i meša u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min. od početka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim dodat 1,0597 g kalijum karbonata, zagrejan i ponovo mešan u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min., reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim dodat 218 ul metil jodida, zagrevan u vodenoj kupki na 35°C i mešan. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita da bi se zaustavila reakcija, filtrirana, dodata je voda i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 266,7 mg žutog tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (13 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 176,3 mg jedinjenja iz naslova kao žuto tečno jedinjenje. Prinos je bio 52,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.92(d,J = 8.7 Hz,1H),7.41(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.04(d,J = 9.0 Hz,2H),6.85(ddd,J = 8.7,2.3,0.6 Hz,1H),6.65(dd,J = 12.1,2.3 Hz,1H), 3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)-2-hidroksipropanoata

Nakon što je 176 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)-2-oksoacetata i 3,0 ml THF dodato u posudi sa tri grla od 25 ml i ohlađeno na -78°C u kupki acetona, smeša je ukapana sa 0,76 ml MeMgBr i neprekidno mešana. Posle 1,5 sata od završetka kapanja, smeša je ukapana sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 184 mg žutog tečnog sirovog proizvoda hidroksi estra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan:etil acetat = 4:1), dobijeno je 119,4 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 64,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.47(t,J = 8.8 Hz,1H),7.33(d,J = 9.0 Hz,2H), 6.98(d,J = 9.0 Hz,2H),6.76(ddd,J = 8.7,2.5,0.9 Hz,1H),6.66(dd,J = 12.4,2.5 Hz,1H) ,3.79(s,3H),3.70(d,J = 1.2 Hz,1H),2.04(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)akrilata

Nakon što je dodato 119 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)-2-hidroksipropanoata i 2,8 ml toluena i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 35,4 mg tozilata monohidrat i spojena je na Dean-Stark epruvetu da bi se dehidrirala i refluksovala. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat posle 1,25 sati i ekstrahovan toluenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 109,7 mg jedinjenja iz naslova u obliku smeđe tečnosti.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.34(d,J = 8.9 Hz,2H),7.23(t,J = 8.4 Hz,1H), 7.00(d,J = 8.9 Hz,2H),6.76(ddd,J = 8,4,2.4,0.7 Hz,1H),6.69(dd,J = 11.1,2.4 Hz,1H) ,6.49(d,J = 1.1 Hz,1H),5.87(d,J = 1.1 Hz,1H),3.81(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(fluorofenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je dodato 110 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-(fluorofenil)akrilata i 0,92 ml acetonitrila i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 158 mg kalijum karbonata, 104 mg vodonik peroksid uree i 0,92 ml metanola i mešana je. Posle 2 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i tri puta ekstrahovan toluenom. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 124 mg žutog tečnog sirovog proizvoda oksirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (6 g silika gela, heksan:etil acetat = 9: 1), dobijeno je 68,3 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 54,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.34(t,J = 8.4 Hz,1H),7.34(d,J = 8.9 Hz,2H), 6.99(d,J = 8.9 Hz,2H),6.76(ddd,J = 8.4,2.4,0.8 Hz,1H),6.70(dd,J = 10.9,2.4 Hz,1H) ,3.78(s,3H),3.51(d,J = 6.4 Hz,1H),3.05(d,J = 6.4 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-334)

Nakon što je dodato 68,3 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-fluorofenil)oksiran-2-karboksilata i 0,63 ml DMF i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 24,1 mg triazol natrijum, i zagreva se i meša u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 46,9 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (2,5 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 25,4 mg jedinjenja iz naslova (1-334) kao belo čvrsto jedinjenje. Prinos je bio 30,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.13(s,1H),7.89(s,1H),7.47(t,J = 8.8 Hz,1H), 7.35(d,J = 8.9 Hz,2H),6.98(d,J = 8.9 Hz,2H),6.74(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H), 6.68(dd,J = 12.7,2.5 Hz,1(d,J = 14.1 Hz,1H),4.74(d,J = 14.1 Hz,1H), 4.61(s,1H),3.82(s,3H).

<Primer sinteze 19. Sinteza jedinjenja 1-2 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-hlorofenoksi)-3-metilbenzena

Nakon što je dodato 541 mg m-krezola i 7,5 ml DMF i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 1,79 g p-hlorojodobenzena, 3,26 g cezijum karbonata i 95,6 mg bakar jodida (I ), i zagreva se i meša u ul jnoj kupki na 90°C. Posle 6 sati od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana heksanom tri puta. Ekstrakt je dva puta ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,61 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda diaril etra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (50 g silika gela, heksan), dobijeno je 314,4 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 28,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.28(d,J = 8.8 Hz,2H),7.22(t,J = 7.8 Hz,1H), 6.94-6.90(m,3H),6.82-6.78(m,2H),2.33(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)-2-oksoacetata

Nakon što je dodato 314 mg 1-(4-hlorofenoksi)-3-metilbenzena i 1,44 ml dihlorometana i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 158 µl metil hlorglioksilata i 231 mg hlorida aluminijuma. Posle 1 sat od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana hloroformom tri puta. Dobijeno je 436 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda ketoestera.

Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (6,5 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 323 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost.

Prinos je bio 73,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.88(d,J = 8.0 Hz,1H),7.35(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.00(d,J = 8.9 Hz,2H),6.85-6.81(m,1H),6.64(s,1H),3.70(s,3H),2.34(s,3H).

Sinteza metil-2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)akrilata

Nakon što je 53,7 mg 55% natrijum hidrida i 1,8 ml DMSO dodato u posudu od 25 ml i ohlađeno u ledenoj kupki, smeši je dodato 492 mg metiltrifenilfosfonijum bromida (MTPB), zagrejano do sobne temperature i mešano. Posle 30 minuta, smeša je ukapana sa DMSO rastvorom (0,5 ml) od 323 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)-2-oksoacetata i neprekidno mešana. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 636 mg narandžastog čvrstog sirovog proizvoda nezasićenog estra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 240 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 74,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.31-7.20(m,2H),6.89-6.93(m,2H), 6.90(d,J = 9.0 Hz,2H),6.68(s,1H),6.30(d,J = 1.4 Hz,1H),5.77(d,J = 1.4 Hz,1H), 3.62(s,3H),2.30(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je 239,7 mg metil-2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)akrilata, 1,98 ml acetonitrila i 1,98 ml metanola dodato u posudi od 100 ml i ohlađeno u ledenoj kupki, smeši je dodato 110 mg kalijum karbonata i 232 mg vodonik peroksida uree, zagrejano do sobne temperature i mešano. Posle 22 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i tri puta ekstrahovan toluenom. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 179 mg jedinjenja iz naslova u obliku žute tečnosti.

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-2)

Nakon što je dodato 179 mg sirovog metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)oksiran-2-karboksilata i 2,25 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 38,8 mg triazola i 51,5 mg triazol natrijum i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 2,5 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 212 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (10 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 25,4 mg jedinjenja iz naslova (1-2) kao belo čvrsto jedinjenje. Dvoprocesni prinos je bio 23,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.33-7.27(m,3H),6.94-6.88(m,3H),6.66(s,1H),5.01(d,J = 14.1 Hz,1H),4.85(d,J = 14.1 Hz,1H),4.42(s,1H), 3.55(s,3H),2.27(s,3H).

<Primer sinteze 20. Sinteza jedinjenja 1-3 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-hlorofenoksi)-3-metoksibenzena

Nakon što je 621 mg m-metoksifenola i 7,5 ml DMF dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 1,7888 g p-hlorojodobenzena, 3,27 g cezijum karbonata, 95,6 mg bakra (I) iodida i zagrevana je i mešana u ul jnoj kupki na 90°C. Posle 6 sati od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana heksanom tri puta.

Ekstrakt je dva puta ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli.

Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,58 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda diaril etra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (50 g silika gela, heksan), dobijeno je 303 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 25,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.29(d,J = 9.0 Hz,2H),7.23(t,J = 8.3 Hz,1H), 6.95(d,J = 9.0 Hz,2H),6.67(ddd,J = 8.3,2.4,0.8 Hz,1H),6.59-6.54(m,2H),3.78(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)-2-oksoacetata

Nakon što je dodato 303 mg 1-(4-hlorofenoksi)-3-metoksibenzena i 1,29 ml dihlorometana i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 142 µl metil hlorglioksilata i 231 mg hlorida aluminijuma i mešana je. Posle 1 sat od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana hloroformom tri puta. Dobijeno je 424 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda ketoestera.

Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (21 g silika gela, heksan:etil acetat = 7:1), dobijeno je 206 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 49,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.98(d,J = 8.9 Hz,1H),7.35(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.02(d,J = 9.0 Hz,2H),6.76(dd,J = 8.9,2.3 Hz,1H),6.27(d,J = 2.3 Hz,1H),3.78(s,3H), 3.70(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metoksifenil)akrilata

Nakon što je 32,8 mg 55% natrijum hidrida i 1,1 ml DMSO dodato u posudi od 10 ml i ohlađeno u ledenoj kupki, smeši je dodato 299 mg MTPB, zagrejana je do sobne temperature i mešana. Posle 30 minuta, smeša je ukapana sa DMSO (0,3 ml) rastvorom od 206 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metoksifenil)-2-oksoacetata i neprekidno mešana. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom tri puta.

Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 411 mg braon čvrstog sirovog proizvoda nezasićenog estra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (20 g silika gela, heksan:etil acetat = 7:1), dobijeno je 139 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 68,1%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.30-7.24(m,3H),6.92(d,J = 9.0 Hz,2H), 6.69(dd,J = 8,5,2.5 Hz, 1H),6.40(d,J = 2.5 Hz, 1H),6.28(d,J = 1.4 Hz,1H), 5.87(d,J = 1.4 Hz,1H),3.75(s,3H),3.62(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metoksifenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je 139,4 mg 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metoksifenil)akrilata, 1,09 ml acetonitrila i 1,09 ml metanola dodato u posudi od 50 ml i ohlađeno u ledenoj kupki, smeša je dodata sa 60,9 mg kalijum karbonata i 128 mg vodonik peroksid uree, zagrejana je do sobne temperature i mešana. Posle 22 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i tri puta ekstrahovan toluenom. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 104 mg jedinjenja iz naslova u obliku žute tečnosti.

Sinteza metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metoksifenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-3)

Nakon što je dodato 104 mg metil 2-(4-(4-hlorofenoksi)-2-metilfenil)oksiran-2-karboksilata i 1,24 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 21,5 mg triazola i 28,3 mg triazol natrijum i zagrevana je i mešana u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 2,5 sata, smeši je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 119 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (10 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 101 mg jedinjenja iz naslova (1-3) kao bezbojno viskozno tečno jedinjenje. Dvoprocesni prinos je bio 59,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.35(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.31(d,J = 9.0 Hz,2H),6.92(d,J = 9.0 Hz,2H),6.64(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H), 6.37(d,J = 2.5 Hz,1H),5.00(d,J = 14.1 Hz,1H),4.84(d,J = 14.1 Hz,1H),4.40(s,1H), 3.71(s,3H),3.56(s,3H).

<Primer sinteze 21. Sinteza jedinjenja 1-19 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(2-hlorofenoksi)fenil)etana-1-on

Nakon što je 692 mg 2-hloro-4-fluoroacetofenona i 7,2 ml DMF dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 568 mg 2-hlorfenola i 664 mg kalijum karbonata i zagrejana je i mešana u ul jnoj kupki od 120°C. Posle 1,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,1159 g jedinjenja iz naslova u obliku smeđe tečnosti.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.7 Hz,1H),

7.51(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),7.32(td,J = 7.5,1.6 Hz,1H),7.22(td,J = 7.5,1.6 Hz,1H), 7.12(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),6.93(d,J = 2.4 Hz,1H),6.83(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H), 2.65(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(2-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

Nakon što je 1,12 g 1-(2-hloro-4-(2-hlorofenoksi)fenil)etan-1-ona i 16 ml DMSO dodato i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 3,25 g joda i zagrejana je i mešana u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min. od početka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim dodat 3,87 g kalijum karbonata, zagrejan i ponovo mešan u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min., reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodat 0,80 ml metil jodida, zagrevan u vodenoj kupki na 35°C, i mešan. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita da bi se zaustavila reakcija, filtrirana, dodata je voda i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 946 mg smeđeg tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (45 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 474,9 mg jedinjenja iz naslova kao narandžasta tečnost. Dvoprocesni prinos je bio 36,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.82(d,J = 8.7 Hz,1H),

7.52(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),7.35(td,J = 7.9,1.6 Hz,1H),7.25(td,J = 7.9,1.6 Hz,1H), 7.16(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),6.92(d,J = 2.4 Hz,1H),6.89(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H), 3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(2-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je 26,9 mg 55% natrijum hidrida, 1,0 ml DMSO i 133 mg trimetilsulfoksonijum jodida dodato u posudi od 25 ml i mešano u ledenoj kupki, smeši je dodato 1,5 ml DMSO rastvora metila 2-(2-hloro-4-(2-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetat i neprekidno je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1,5 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 208 mg smeđeg tečnog sirovog proizvoda oksirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (10 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 59,2 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 34,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.49(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),

7.38(d,J = 8.5 Hz,1H),7.29(td,J = 7.6,1.5 Hz,1H),7.18(td,J = 7.6,1.6 Hz,1H), 7.09(dd,J = 8.0,1.5 Hz, 1H),6.96(d,J = 2.5 Hz,1H),6.84(dd,J = 8.5,2.5 Hz,1H), 3.77(s,3H),3.51(d,J = 6.4 Hz,1H),3.05(d,J = 6.4 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(2-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-19)

Nakon što je dodato 59,2 mg metil 2-(2-hloro-4-(2-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata i 0,70 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 12,8 mg triazola i 16,0 mg triazol natrijum i zagrejana je i mešana u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 2 sata, ul jna kupka je zagrejana na 60°C i neprekidno mešana. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 64,3 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (3 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 59,0 mg jedinjenja iz naslova (1-19) kao belo čvrsto jedinjenje. Prinos je bio 82,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.88(s,1H),

7.48(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),7.40(d,J = 8.8 Hz,1H),7.29(td,J = 8.1,1.7 Hz,1H), 7.18(td,J = 8.0,1.5 Hz,1H),7.07(dd,J = 8.1,1.5 Hz,1H),6.94(d,J = 2.6 Hz,1H), 6.77(dd,J = 8.8,2.6 Hz,1H),5.03(d,J = 14.3 Hz,1H),4.92(d,J = 14.3 Hz,1H), 4.83(s,1H),3.79(s,3H).

<Primer sinteze 22. Sinteza jedinjenja 1-20 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(3-hlorofenoksi)fenil)etana-1-on

Nakon što je 691 mg 2-hloro-4-fluoroacetofenona i 7,2 ml DMF dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 568 mg 3-hlorofenola i 665 mg kalijum karbonata i zagrejano i mešano u ul jnoj kupki od 120°C. Posle 1,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,18 g jedinjenja iz naslova u obliku smeđe tečnosti.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.6 Hz,1H),7.33(t,J = 8.1 Hz,1H), 7.20(ddd,J = 8.1,2.2,1.0 Hz,1H),7.06(t,J = 2.2 Hz,1H),7.02(d,J = 2.4 Hz,1H), 6.95(ddd,J = 8.1,2.2,1.0 Hz,1H),6.92(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H),2.66(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(3-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

Nakon što je dodato 1,18 g 1-(2-hloro-4-(3-hlorofenoksi)fenil)etan-1-ona i 16 ml DMSO i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 3,25 g joda i zagrejana je i mešana u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min. od početka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim dodat 3,87 g kalijum karbonata, zagrejan i ponovo mešan u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min., reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodat 0,80 ml metil jodida, zagrevan u vodenoj kupki na 35°C, i mešan. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita da bi se zaustavila reakcija, filtrirana, dodata je voda i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,13 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (45 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 427,6 mg jedinjenja iz naslova kao narandžasto tečno jedinjenje. Prinos je bio 32,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.83(d,J = 8.6 Hz,1H),7.36(t,J = 8.1 Hz,1H), 7.24(ddd,J = 8.1,2.0,0.9 Hz,1H),7.11(t,J = 2.0 Hz,1H),7.01-6.95(m,3H),3.96(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(3-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-20)

Nakon što je dodato 261 mg metil 2-(2-hloro-4-(3-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata i 1,20 ml DMAc i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 95,5 mg triazol natrijum i 212,5 mg trimetilsulfoksonijum jodida i zagrejana je i mešana u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 2,5 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstraktna supstanca je jednom isprana vodom i jednom isprana zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 331 mg narandžastog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (14 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 146,9 mg jedinjenja iz naslova (1-20) kao bezbojno viskozno tečno jedinjenje. Prinos je bio 44,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.43(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.30(t,J = 8.2 Hz,1H),7.16(ddd,J = 8.2,2.3,0.9 Hz,1H),7.03(t,J = 2.3 Hz,1H), 7.01(d,J = 2.5 Hz,1H),6.91(ddd,J = 8.2,2.3,0.9 Hz,1H),6.85(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H), 5.03(d,J = 14.3 Hz,1H),4.93(d,J = 14.3 Hz,1H),4.85(s,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 23. Sinteza jedinjenja 1-6 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-hloro-2-(4-hlorofenoksi)benzena

Nakon što je 1,20 g p-jodohlorobenzena, 965 ml o-hlorfenola i 10,0 ml DMF dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 3,26 g cezijum karbonata, 95,7 mg bakar jodida (I ), i 210 mg N,N-dimetilglicin hidrohlorida i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 90°C. Posle 1 sat od početka reakcije, ul jna kupka je zagrejana na 135°C. Posle 5 sati, ul jna kupka se vratila na sobnu temperaturu i dva puta je isprana vodom kroz kratku kolonu. Nakon što je smeša osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 674 mg smeđeg tečnog sirovog proizvoda diaril etra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (20 g silika gela, heksan), dobijeno je 392,4 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 32,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.47(dd,J = 8.0,1.6 Hz,1H),

7.28(d,J = 9.0 Hz,2H),7.24(td,J = 8.0,1.6 Hz,1H),7.12(td,J = 7.7,1.5 Hz,1H), 7.00(dd,J = 8.1,1.5 Hz,1H),6.89(d,J = 9.0 Hz,2H).

Sinteza metil 2-(3-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

Nakon što je 392 mg 1-hloro-2-(4-hlorofenoksi)benzena i 1,64 ml dihlorometana dodato i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 181 µl metil hlorogloioksilata i 266 mg hlorida aluminijuma i mešana je. Posle 1,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata 2N hlorovodonična kiselina da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana metilen hloridom tri puta. Nakon što je smeša osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 534 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (21 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 460,8 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 86,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.19(d,J = 2.1 Hz,1H),

7.89(dd,J = 8.7,2.1 Hz,1H),7.39(d,J = 9.0 Hz,2H),7.02(d,J = 9.0 Hz,2H), 6.90(d,J = 8.7 Hz,1H),3.98(s,3H).

Sinteza metil 2-(3-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je dodato 461 mg metil 2-(3-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata i 2,1 ml DMAC i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 558 mg cezijum karbonata i 295 mg trimetilsulfoksonijum bromida i mešano je. Posle 2 sata, smeša je zagrejana u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 474,7 mg žutog tečnog sirovog proizvoda oksirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan:etil acetat = 9:1<®>7: 3), dobijeno je 75,2 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 15,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.64(d,J = 2.2 Hz,1H),

7.39(dd,J = 8.5,2.2 Hz,1H),7.30(d,J = 9.0 Hz,2H),6.95(d,J = 8.5 Hz,1H), 6.91(d,J = 9.0 Hz,2H),3.81(s,3H),3.45(d,J = 6.3 Hz,1H),2.96(d,J = 6.3 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(3-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (1-6)

Nakon što je dodato 75,2 mg metil 2-(3-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata i 0,70 ml DMF i rastvoreno u posudi od 50 ml, smeši je dodato 15,7 mg triazola i 20,6 mg triazol natrijum i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 60°C. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 65,8 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (3 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 55,2 mg jedinjenja iz naslova (1-6) kao bezbojno viskozno tečno jedinjenje. Prinos je bio 61,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J = 2.3 Hz,1H), 7.52(dd,J = 8.7,2.3 Hz,1H),7.31(d,J = 9.0 Hz,2H),6.97(d,J = 8.7 Hz,1H), 6.91(d,J = 9.0 Hz,2H),5.01(d,J = 14.0 Hz,1H),4.42(d,J = 14.0 Hz,1H), 4.40(s,1H),3.85(s,3H).

<Primer sinteze 24. Sinteza jedinjenja Ila-1 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 2-bromo-1-hloro-4-(4-hlorofenoksi)benzena

Nakon što je 1,05 g 2-bromo-1-fluorobenzena i 9,0 ml NMP dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 706 mg 4-hlorfenola i 829 mg kalijum karbonata, zagrejano i mešano u ul jnoj kupki na 160°C. Posle 6,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, dobijeno je 1,93 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda aril bromida. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (55 g silika gela, heksan), dobijeno je 903 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 56,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.39(d,J = 8.8 Hz,1H),7.33(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.23(d,J = 2.8 Hz,1H),6.95(d,J = 9.0 Hz,2H),6.89(dd,J = 8.8,2.8 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

Nakon što je dodato 897 mg 2-bromo-1-hloro-4-(4-hlorofenoksi)benzena, 402 mg dimetil oksalata i 14,1 ml tetrahidrofurana i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeša je ohlađena do -78°C u kupki acetona sa suvim ledom, dodato je 1,16 ml n-butillitijuma i mešana je. Posle 1 sata od početka reakcije, smeši je dodata 2N hlorovodonična kiselina da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana hloroformom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,11 g bezbojnog tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan:etil acetat = 92:8—>71:29), dobijeno je 625 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 68,1%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.40(d,J = 8.8 Hz,1H),

7.35(d,J = 8.9 Hz,2H),7.33(d,J = 3.0 Hz,1H),7.15(dd,J = 8.8,3.0 Hz,1H), 6.98(d,J = 8.9 Hz,2H),3.96(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata

Nakon što je dodato 621 mg metil 2-(2-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata i 2,86 ml dihlorometana i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 398 mg trimetilsulfoksonijum bromida i 100 mg natrijum hidrida i mešana je. Posle 1 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana dihlorometanom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 716 mg žutog tečnog sirovog proizvoda oksirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan:etil acetat = 97:3—>76:24), dobijeno je 243 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 37,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.33(d,J = 8.8 Hz,1H),7.32(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.09(d,J = 2.9 Hz,1H),6.97-6.92(m,3H),3.78(s,3H),3.61(d,J = 6.3 Hz,1H), 2.99(d,J = 6.3 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata

Nakon što je dodato 223 mg metil 2-(2-hloro-5-(4-hlorofenoksi)fenil)oksiran-2-karboksilata i 2,63 ml DMF i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 45,7 mg triazola i 60,3 mg triazol natrijum i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 60°C. Posle 2 sata, smeši je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i tri puta ekstrahovan toluenom. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 267 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (8 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 205 mg jedinjenja iz naslova (II-1) kao belo čvrsto jedinjenje. Prinos je bio 76,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.32(d,J = 8.6 Hz,1H), 7.30(d,J = 8.9 Hz,2H),7.07(d,J = 2.9 Hz,1H),6.88(dd,J = 8.6,2.9 Hz,1H), 6.80(d,J = 8.9 Hz,2H),4.99(s,1H),4.98(s,1H),4.94(s,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 25. Sinteza jedinjenja I-26 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-fluorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

Nakon što je dodato 0,54 ml 2-hloro-4-fluoroacetofenona i 7,2 ml dehidriranog DMF-a i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 0,448 g pfluorofenola (1) i 0,663 g kalijum karbonata i zagreva se i meša u ul jnoj kupki na 120°C. Posle 1,5 sata od početka reakcije, smeši je dodata voda da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je dva puta ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobio sirovi proizvod tela diaril etra. Nakon što su sirovo telo diaril etra i 16 ml dehidratisanog DMSO dodati i rastvoreni u posudi od 100 ml, smeši je dodato 3,25 g joda i zagrejano i mešano u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min. od početka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, a zatim dodat 3,87 g kalijum karbonata i ponovo zagrevan i mešan u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min., reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodat 0,80 ml metil jodida, zagrevan u vodenoj kupki na 35°C, i mešan. Posle 30 min., smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita da bi se zaustavila reakcija, filtrirana, dodata je voda i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,14 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda ketoestarskog tela (4). Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (50 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 0,506 g jedinjenja iz naslova kao žuto tečno jedinjenje. Dvoprocesni prinos je bio 41%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.81(d,J = 8.9 Hz,1H),7.16-7.04(m,4H),6.95-6.91(m,2H),3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-fluorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-26)

U atmosferi argona, 0,506 g metil 2-(2-hloro-4-(4-fluorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata i 3,0 ml dehidriranog DMAc je dodato i rastvoreno u posudi od 50 ml i smeši je dodato 0,189 g t-BuONa i 0,302 mg trimetilsulfoksonijum bromida i mešano na sobnoj temperaturi. Posle 30 min., smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 0,239 g žutog tečnog sirovog proizvoda. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (10 g cika silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 0,054 g jedinjenja iz naslova kao bezbojno tečno jedinjenje. Smeša je dodata u 0,47 ml dehidriranog DMF-a i rastvorena u posudi od 50 ml, dodato je 0,011 g triazola i 0,015 g natrijum-triazola i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 60°C. Posle 2,0 sata, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i ekstrahovana toluenom tri puta. Smeša je tri puta isprana vodom i jednom isprana zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 0,077 g bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azolnog tela. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (10 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 0,022 g jedinjenja iz naslova (I-26) kao belo tečno jedinjenje.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.38(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.08(t,J = 9.2 Hz,2H),7.00(dd,J = 9.2,4.5 Hz,2H),6.94(d,J = 2.5 Hz,1H), 6.78(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H),5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),4.93(d,J = 14.3 Hz, 1H),4.87(s, 1H),3. 78(s,3H).

<Primer sinteze 26. Sinteza jedinjenja I-25 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)etana-1-ona

Nakon što je 691 mg 2-hloro-4-fluoroacetofenona i 7,2 ml dehidriranog DMF-a dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 767 mg pbromfenola i 666 mg kalijum karbonata i zagrejano i mešano u ul jnoj kupki na 120°C. Posle 1,5 sata od početka reakcije, smeši je dodato 10 mL vode da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom. Organski sloj je odvojeno ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom.

Rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,330 mg jedinjenja iz naslova kao smeđi tečni sirovi proizvod.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.6 Hz,1H),7.52(d,J = 8.9 Hz,2H), 6.99(d,J = 2.4 Hz,1H),6.95(d,J = 8.9 Hz,2H),6.90(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),2.65(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)-2-oksoacetata

1,330 mg 1-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)etan-1-ona i 16 ml dehidriranog DMSO je dodato i rastvoreno u posudi od 100 ml, smeši je dodato 1,657 mg joda i zagreva se i meša u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min. od početka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, a zatim dodat 3.870 mg kalijum karbonata i ponovo zagrevan i mešan u ul jnoj kupki na 100°C. Posle 30 min., reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je dodat 0,80 ml metil jodida, zagrevan u vodenoj kupki na 35°C, i mešan. Posle 47 minuta, reakcionom rastvoru je dodato 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfita da bi se reakcija zaustavila, filtriran, a zatim ekstrahovan toluenom. Organski sloj je odvojeno ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,24 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (50 g silika gela, heksan:etil acetat = 9:1), dobijeno je 700,9 mg jedinjenja iz naslova kao žuto tečno jedinjenje. Dvoprocesni prinos je bio 48,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.81(d,J = 8.5 Hz,1H),7.55(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.01-6.93(m,4H),3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-karboksilata i terc-butil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-kaboksilata

2,0 ml dehidratisanog DMAc rastvora od 700,9 mg metil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)-2-oksoacetata je dodato u posudi od 25 ml i mešano na 0°C u atmosferi argona. Smeši je dodato po redu 507,6 mg trimetilsulfoksonijum jodida i 218,8 mg STB i mešano. Posle 12 minuta, smeši je dodato 10 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida da se zaustavi reakcija. Organski sloj je ekstrahovan toluenom, odvojeno ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodom i zasićenim rastvorom soli, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 691,0 mg smeđeg tečnog sirovog proizvoda oksirana. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (30 g cika silika gela, heksan:etil acetat = 5:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova kao 129,4 mg metil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)oksiran- 2-karboksilat kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 17,8%. Dodatno, drugom frakcijom je dobijeno 42,3 mg terc-butil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-karboksilata. Prinos je bio 5,2%.

Metil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-karboksilat

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:

7.49(d,J = 9.0 Hz,2H),7.40(d,J = 8.5 Hz,1H),7.00(d,J = 2.4 Hz,1H),6.94(d,J = 9.0 H z,2H),6.89(dd,J = 8.5,2.4 Hz,1H),3.78(s,3H),3.59(d,J = 6.3 Hz,1H),3.02(d,J = 6.3 H z,1H). terc-butil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-karboksilat

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.50(d,J = 9.0 Hz,2H),7.39(d,J = 8.5 Hz,1H), 7.01(d,J = 2.4 Hz,1H),6.94(d,J = 9.0 Hz,2H),6.89(dd,J = 8.5,2.4 Hz,1H), 3.52(d,J = 6.3 Hz,1H),2.95(d,J = 6.3 Hz,1H),1.44(s,9H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-bromofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-25)

Nakon što je dodato 129,4 mg metil 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-hlorofenil)oksiran-2-karboksilata i 1,3 ml dehidriranog DMF-a i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 23,5 mg triazola i 31,2 mg natrijumove soli triazola, i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 60°C. Posle 2 sata, smeši je dodato 10 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana toluenom. Organski sloj je odvojeno ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 114,6 mg bezbojnog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (5 g silika gela, hloroform:etil acetat = 1:1), dobijeno je 82,2 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u 1,0 ml toluena na 80°C i ponovo kristalizovana na sobnoj temperaturi, a dobijeni kristal je ispran toluenom na 0°C. Zatim je izvedeno sušenje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (I-25) kao 60,1 mg bezbojnog kristala.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.49(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.41(d,J = 8.8 Hz,1H),6.98(d,J = 2.5 Hz,1H),6.91(d,J = 8.9 Hz,2H),6.82(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),4.94(d,J = 14.3 Hz, 1H),4.87(s, 1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 27. Sinteza jedinjenja I-28 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(3,4-difluorofenoksi)fenil)etana-1-on

1,35 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml DMF, a smeši je dodato 1,13 g 3,4-difluorfenola i 1,31 g kalijum karbonata i mešano na 90°C tokom 6 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (60 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,528 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 69,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.8 Hz,1H),7.24-7.16(m, 1H),6.99(d,J = 2.4 Hz, 1H),6.94-6.88(m, 1H),6.90(dd,J = 8.8,2.4 Hz, 1H),6.83-6.78(m, 1H),2.65(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(3,4-difluorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,453 g 1-(2-hloro-4-(3,4-difluorofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu je izmereno u posudi od 100 ml i dodato sa 20 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 4,19 g joda i mešano 30 minuta u ul jnoj kupki na 100°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 4,967 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,05 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 1,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,962 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 57,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.82(d,J = 8.8 Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),6.99-6.93(m,3H),6.87-6.82(m,1H),3.96(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(3,4-difluorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-28)

0,610 g metil 2-(2-hloro-4-(3,4-difluorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 3,5 ml DMF, a smeši je dodato 0,355 g TMSOB i 0,207 g triazol natrijum na -20°C, i mešano 1 sat uz vraćanje na sobnu temperaturu. Smeša je stavljena u kupku na 50°C i mešana 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,180 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 24,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.43(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.17(dt,J = 9.7,9.0 Hz,1H),6.97(d,J = 2.5 Hz,1H),6.87(ddd,J = 10.8,6.6,2.9 Hz,1H), 6.81(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H),6.74-6.79(m,1H),5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),

4.94(d,J = 14.3 Hz,1H),4.89(s,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 28. Sinteza jedinjenja I-76 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 1-bromo-2-hloro-4-((4-hlorobenzil)oksi)benzena

1,156 g 4-bromo-3-hlorfenola je rastvoreno u 10 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,924 g p-hlorobenzilhlorida i 0,937 g kalijum karbonata i mešano na 80°C 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,808 g naslovljenog jedinjenja sirovog proizvoda kao svetlo žute viskozne tečnosti. Prinos je bio 97,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.47(d,J = 8.9 Hz,1H),7.36(d,J = 8.6 Hz,2H), 7.32(d,J = 8.6 Hz,2H),7.06(d,J = 2.9 Hz,1H),6.73(dd,J = 8.9,2.4 Hz),4.98(s,2H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetata

1.000 g 1-bromo-2-hloro-4-((4-hlorobenzil)oksi)benzena sintetizovanog u prethodnom paragrafu je izmereno u posudi sa četiri grla od 25 ml i rastvoreno u 6,0 ml THF. Rastvor je ohlađen na unutrašnju temperaturu od -70°C i kapao sa 1,25 ml 2,67 M/n-butillitijum/heksana rastvora tokom 4 minuta. Nakon što je smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta, smeša je ukapana sa rastvorom u kome je 0,427 g dimetil oksalata 3 minuta i mešana 0,75 sati. Nakon završetka reakcije, smeši je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 0,635 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 62,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.82(d,J = 8.8 Hz,1H),7.38(d,J = 8.6 Hz,2H), 7.34(d,J = 8.6 Hz,2H),7.02(d,J = 2.4 Hz,1H),6.95(dd,J = 8.8,2.4 Hz,1H),5.10(s,2H), 3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-76)

0,604 g metil 2-(2-hloro-4-((4-hlorobenzil)oksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 3,5 ml DMAc, a rastvoru je dodato 0,336 g TMSOB i 0,195 g triazol natrijum i mešano na sobnoj temperaturi tokom 30 min. i na 50°C tokom 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/4), čime se dobija 0,192 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 25,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.38-7.31(m,5H),6.98(d,J = 2.6 Hz,1H),6.77(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H),4.99(d,J = 14.2 Hz,1 H),4.98(s,2H),4.93(d,J = 14.2 Hz, 1H),4.85(s, 1H),3.78(s,3H).

<Primer sinteze 29. Sinteza jedinjenja IIIc-1 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(naftalen-2-iloksi)fenil)etana-1-on

1,23 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 11 ml DMF, a rastvoru je dodato 1,12 g 2-naftola i 1,18 g kalijum karbonata i mešano na 90°C tokom 4 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (40 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,968 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 45,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.89(d,J = 8.9 Hz,1H),7.86(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.77(d,J = 8.0 Hz,1H),7.65(d,J = 8.6 Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),

7.23(dd,J = 8.9,2.4 Hz,1H),7.04(d,J = 2.4 Hz,1H),6.95(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H), 2.66(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-naftalen-2-iloksi)fenil)-2-oksoacetata

0,952 g 1-(2-hloro-4-(naftalen-2-iloksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu je izmereno u posudi od 100 ml i dodato sa 10 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 2,60 g joda i mešano 30 minuta u ul jnoj kupki na 100°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 3,11 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 0,65 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 1,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,579 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 53,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.91(d,J = 8.9 Hz,1H),7.87(d,J = 8.9 Hz,1H), 7.81(dd,J = 8.4,0.5 Hz,1H),7.79(d,J = 7.8 Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),

7.23(dd,J = 8.9,2.4 Hz,1H),7.03-6.98(m,2H),3.95(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(naftalen-2-iloksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (IIIc-1)

0,530 g metil 2-(2-hloro-4-(4-naftalen-2-iloksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 3 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,345 g TMSOI i 0,157 g triazol natrijum i mešano na sobnoj temperaturi 30 min. Smeša je stavljena u kupku na 50°C i mešana 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (9 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,402 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 28,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.01(s, 1H),7.89(s, 1H),7.89-7.84(m,2H),7.76(d,J = 8.0 Hz,1H),7.53-7.40(m,4H),7.21(dd,J = 8.9,2.4 Hz,1H), 7.03(d,J = 2.5 Hz,1H),6.88(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),5.04(d,J = 14.3 Hz,1H), 4.95(d,J = 14.3 Hz,1H),4.90(s,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 30. Sinteza jedinjenja I-35 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(4-cijanofenoksi) fenil)etana-1-ona

1,21 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 15 ml N-metil-2-pirolidona (NMP), a rastvoru je dodato 1,26 g 4-cijanofenola i 3,89 g cezijum karbonata i mešano je na 130°C 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (75 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 1,466 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 73,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.70-7.67(m,3H),7.12-7.09(m,3H), 6.99(dd,J = 8.5,2.4 Hz,1H),2.67(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-cijanofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,43 g 1-(2-hloro-4-(4-cijanofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato sa 20 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 3,894 g joda i mešano 30 minuta u ul jnoj kupki na 100°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 4,66 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,0 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 2,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Nakon što je talog prečišćen hromatografijom na koloni (35 g silika gela, toluen/etil acetat = 5/1), rekristalizacija je izvedena heksan/etil acetatom da bi se dobilo 0,643 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Prinos je bio 38,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.85(d,J = 8.6 Hz,1H),7.48(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.16(d,J = 8.9 Hz,2H),7.08(d,J = 2.3 Hz,1H),7.03(dd,J = 8.6,2.3 Hz,1H),3.97(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-cijanofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-35)

0,620 g metil 2-(2-hloro-4-(4-cijanofenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 4,5 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,374 g TMSOB i 0,216 g triazol natrijum i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a zatim mešana na 50°C tokom 1,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (15 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/4), čime se dobija 0,202 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 25,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.48(d,J = 8.7 Hz,1H),7.08(d,J = 2.5 Hz,1H),7.05(d,J = 8.9 Hz,2H),6.90(dd,J = 8.7, 2.5 Hz,1H),5.03(d,J = 14.3 Hz,1H),5.00(s,1H),4.96(d,J = 14.3 Hz,1H),3.81(s,3H).

<Primer sinteze 31. Sinteza jedinjenja I-29 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)fenil)etana-1-on

1,43 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 15 ml DMF-a i smeši je dodato 1,50 g 4-hloro-3-fluorfenola i 1,62 g kalijum karbonata i mešano na 100°C tokom 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (60 g silika gela, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 2,222 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 89,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.6 Hz,1H),7.41(t,J = 8.7 Hz,1H), 7.02(d,J = 2.4 Hz,1H),6.93(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),6.88(dd,J = 9.6,2.7 Hz,1H), 6.83(ddd,J = 8.7,2.7,1.3 Hz),2.66(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,508 g 1-(2-hloro-4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom pasusu izmereno je u posudi od 100 ml i dodato sa 20 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 4,09 g joda i mešano u ul jnoj kupki na 100°C tokom 30 min. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 4,85 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,0 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 3,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli.

Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (33 g silika gela, heksan/etil acetat = 6/1), čime se dobija 1,064 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 61,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.83(d,J = 8.6 Hz,1H),7.45(t,J = 8.7 Hz,1H), 7.02(d,J = 2.4 Hz,1H),6.98(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),6.92(dd,J = 9.4,2.7 Hz,1H), 6.86(ddd,J = 8.7,2.7,1.3 Hz),3.96(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-29 )

1,05 g metil 2-(2-hloro-4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 6 ml DMF-a, a rastvoru je dodato 0,579 g TMSOB i 0,335 g triazol natrijum na 0°C, i mešano 30 minuta uz vraćanje na sobnu temperaturu. Smeša je mešana u kupki na 50°C 2,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (20 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/4), čime se dobija 0,380 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos je bio

29,3%.<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.43(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.38(t,J = 8.7 Hz,1H),7.02(d,J = 2.5 Hz,1H),6.87-6.82(m,2H),6.76(ddd,J = 8.7, 2.7,1.3 Hz),5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),5.01(s,1H),4.94(d,J = 14.3 Hz,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 32. Sinteza jedinjenja IIb-12 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 1-(2-(4-hlorofenoksi)fenil)etana-1-ona

1,24 g 2-fluoroacetofenona je rastvoreno u 15 ml DMF, a rastvoru je dodato 1,269 g 4-hlorfenola i 3,82 g cezijum karbonata i mešano na 100°C tokom 5,5 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,30 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 58,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.83(dd,J = 7.8,1.8 Hz,1H),7.45(ddd,J = 8.3, 7.3,1.8 Hz,1H),7.32(d,J = 9.0 Hz,2H),7.20(ddd,J = 7.8,7.3,1.1 Hz,1H), 6.95(d,J = 9.0 Hz,2H),6.90(dd,J = 8.3,1.1 Hz,1H),2.61(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-oksoacetata

1,28 g 1-(2-(4-hlorofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu je izmereno u posudi od 100 ml i dodato sa 20 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 4,20 g joda i mešano u ul jnoj kupki na 100°C tokom 30 min. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 5,00 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,05 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (32 g silika gela, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,011 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 67,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.96(dd,J = 7.8,1.8 Hz,1H),7.55(ddd,J = 8.5, 7.3,1.8 Hz,1H),7.35(d,J = 8.9 Hz,2H),7.26-7.22(m,1H),7.00(d,J = 8.9 Hz,2H), 6.86(d,J = 8.3 Hz,1H),3.72(s,3H).

Sinteza metil 2-(2-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (IIb-12)

1,01 g metil 2-(2-(4-hloro-fenoksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 7 ml DMF, a rastvoru je dodato 0,660 g TMSOB i 0,381 g triazola. natrijum na 0°C, i mešano 30 minuta uz vraćanje na sobnu temperaturu. Smeša je mešana u kupki na 50°C 2,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (20 g silika gela, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,273 g naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 21,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.44(dd,J = 7.8,1.6 Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.30(d,J = 9.0 Hz,2H),7.20(ddd,J = 8.6,7.3,1.1 Hz,1H), 6.90(d,J = 9.0 Hz,2H),6.86(dd,J = 8.1,1.0 Hz,1H),5.03(d,J = 14.1 Hz,1H), 4.87(d,J = 14.1 Hz, 1H),4.59(s, 1H),3.55(s,3H).

<Primer sinteze 33. Sinteza jedinjenja IIIb-10 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 2-(4-bromo-3-hlorofenoksi)-5-hloropiridina

Nakon što je 741,3 mg 2,5-dihloropiridina i 9,0 ml N-metil pirolidona dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeši je dodato 1,14 g 4-bromo-3-hlorofenola i 1,96 g kalijum karbonata, i zagreva se i meša u ul jnoj kupki na 160°C. Posle 5 sati, smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida i tri puta ekstrahovan toluenom. Ekstrakt je ispran vodom tri puta i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 1,91 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda diaril etra. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan: etil

acetat = 100:0→95:5), dobijeno je 1,53 g 2-(4-bromo-3-hlorofenoksi)-5-hloropiridina kao jedinjenje iz naslova. bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 95,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.12(dd,J = 2.7,0.6 Hz,1H),7.68(dd,J = 8.7, 2.7 Hz,1H),7.62(d,J = 8.7 Hz,1H),7.27(d,J = 2.7 Hz,1H),6.94(dd,J = 8.7,2.7 Hz,1H) ,6.93(dd,J = 8.7,0.6 Hz,1H).

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-((5-hlorobenzil-2-il)oksi)fenil)-2-oksoacetata

Nakon što je dodato 640 mg 2-(4-bromo-3-hlorofenoksi)-5-hloropiridina, 284 mg dimetil oksalata i 5,0 ml tetrahidrofurana i rastvoreno u posudi od 25 ml, smeša je ohlađena na -78° C u kupki acetona sa suvim ledom, dodato je 0,82 ml (2,67 M) n-butillitijuma i mešano. Posle 1,5 sati od početka reakcije, smeši je dodata 2N hlorovodonična kiselina da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana hloroformom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 748 mg narandžastog tečnog sirovog proizvoda ketoestera. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan:etil acetat = 88:12 do 67: 33), dobijeno je 338 mg metil 2-(2-hloro-4-((5-hloropiridin-2-il)oksi)fenil)-2-oksoacetata koji je naslovno jedinjenje kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 51,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.17(dd,J = 2.7,0.6 Hz,1H),

7.87(d,J = 8.6 Hz,1H),7.74(dd,J = 8.7,2.7 Hz,1H),7.25(d,J = 2.2 Hz,1H), 7.17(dd,J = 8.6,2.2 Hz,1H),7.00(dd,J = 8.7,0.6 Hz,1H),3.96(s,3H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-((5-hlorobenzil-2-il)oksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (jedinjenje IIIb-10)

Nakon 313 mg metil 2-(2-hloro-4-(5-hloropiridin-2-il)oksi)fenil)-2-oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu i 1,44 mL N,N-dimetilacetamida su dodani i rastvoreni u posudi od 50 ml, smeši je dodato 114 mg triazol natrijum i 200 mg TMSOB i zagrevano i mešano u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 3 sata od početka reakcije, smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida i tri puta ekstrahovan toluenom. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 338 mg žutog tečnog sirovog proizvoda azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, hloroform: etil acetat = 47:53→ 0:100) da se dobije 166 mg 2-(2-hloro-4-((5-hloropiridin-2-il)oksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat, koji je naslovljeno jedinjenje, kao bezbojna viskozna supstanca. Prinos je bio 42,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.14(d,J = 2.7 Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H), 7.69(dd,J = 8.6,2.7 Hz,1H),7.50(d,J = 8.7 Hz,1H),7.20(d,J = 2.4 Hz,1H), 7.02(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H),6.92(d,J = 8.6 Hz,1H),5.06(d,J = 14.2 Hz,1H), 4.91(d,J = 14.2 Hz,1H),4.89(s,1H),3.79(s,3H).

<Primer sinteze 34. Sinteza jedinjenja I-33 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza (4-(4-bromo-3-hlorofenoksi)fenil) pentafluoro-λ<6>-sulfana

Nakon što je dodato 890,8 mg 4-fluorofenil sumpor pentafluorida i 7,2 ml DMF i rastvoreno u epruveti za centrifugiranje od 30 ml, smeši je dodato 914,8 mg 4-bromo-3-hlorofenola i 1,5680 g cezijum karbonata i zagrejano u ul jnoj kupki na 120°C. Posle 4 sata od početka reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana benzenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i dva puta ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, dobijeno je 1,5400 g smeđeg tečnog sirovog proizvoda aril bromida. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan), dobijeno je 1,3452 g (4-(4-bromo-3-hlorofenoksi)fenil)pentafluoro-λ<6>-sulfana koji je naslovno jedinjenje kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 81,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.74(d,J = 9.1 Hz,2H),7.62(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.18(d,J = 2.8 Hz,1H),7.03(d,J = 9.1 Hz,2H),6.85(dd,J = 8.8,2.8 Hz,1H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-(4-pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata

409,9 mg (4-(4-bromo-3-hlorofenoksi)fenil)pentafluoro-λ<6>-sulfana dobijenog u prethodnom paragrafu i 1,5 ml tetrahidrofurana je dodato i rastvoreno u posudi od 25 ml i zatim ohlađeno vodom, a smeši je dodato 1,18 ml (1,27 M) kompleksa izopropil magnezijum hlorida · litijum hlorida i mešano je. Posle

30 minuta, smeši je dodato 0,15 mL metil hlorglioksilata i neprekidno mešano. Posle 1 sata, smeši je dodat 2N hlorovodonična kiselina da bi se zaustavila reakcija i ekstrahovana hloroformom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 524,6 mg narandžastog tečnog sirovog proizvoda. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 91/9→70/30), 59,2 mg 2-(2-hloro-4-(4-pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenoksi)fenil)-2 -metil oksoacetat koji je naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 14,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.85(d,J = 8.6 Hz,1H),7.82(d,J = 9.1 Hz,2H), 7.14(d,J = 9.1 Hz,2H),7.07(d,J = 2.3 Hz,1H),7.03(dd,J = 8.6,2.3 Hz,1H),3.97(s,3H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propionata ( jedinjenje I-33)

Nakon 59,2 mg 2-(2-hloro-4-(4-pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu i 0,2 ml DMAc su dodani i rastvoreni u 50 ml u posudi, smeši je dodato 16,9 mg triazol natrijum i 29,5 mg TMSOB i zagrejano i mešano u ul jnoj kupki na 50°C. Posle 3 sata, smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida i tri puta ekstrahovan toluenom. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 59,1 mg žutog tečnog sirovog proizvoda. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, hloroform/etil acetat = 1/1), 25,1 mg 2-(2-hloro-4-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenoksi)fenil)-2-hidroksi- 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propionat, koji je naslovno jedinjenje, dobijen je kao bezbojno tečno jedinjenje. Prinos je bio 35,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J = 9.1 Hz,2H), 7.48(d,J = 8.8 Hz,1H),7.07(d,J = 2.5 Hz,1H),7.03(d,J = 9.1 Hz,2H),6.90(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.03(d,J = 14.3 Hz,1H),4.96(d,J = 14.3 Hz,1H),4.87(s,1H),3.81(s,3H).

<Primer sinteze 35. Sinteza jedinjenja I-31 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-һloro-4-(2,4-diһlorofenoksi)fenil)etana-1-ona

1,31 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 14 ml NMP, a rastvoru je dodato 1,02 g 2,4-difluorfenola i 1,27 g kalijum karbonata i mešano na 100°C tokom 5,5 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 9/1), čime se dobija 1,65 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 77,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.64(d,J = 8.7 Hz,1H),7.16(td,J = 8.9, 5.5 Hz,1H),7.02-6.90(m,3H),7.01(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),2.64(s,3H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata

1,652 g 1-(2-hloro-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu i 20 ml DMSO dodato je i rastvoreno u posudi od 100 ml. Smeši je dodato 5,70 g joda i mešano u ul jnoj kupki na 100°C tokom 30 min. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 5,76 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,2 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 2,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (30 g silika gela, heksan/etil acetat = 5/1), čime se dobija 1,20 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 62,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.81(d,J = 8.7 Hz,1H),7.17(td,J = 8.9,5.4 Hz, 1H), 7.04-6.90(m,4H),3.95(s,3H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propanoata (jedinjenje I-31)

1,20 g 2-(2-hloro-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 5,5 ml DMAc, a rastvoru je dodato 0,757 g TMSOB i 0,434 g triazol natrijum i mešano na sobnoj temperaturi 30 min. Smeša je stavljena u kupku na 50°C i mešana 4 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,402 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 24,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.99(1H,s),7.88(1H,s),7.39(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.11(td,J = 8.9,5.5 Hz, 1H), 7.00-6.90(m,3H),6.76(dd,J = 8.8,2.6 Hz,1H), 5.02(d,J = 14.3 Hz,1H),4.90(d,J = 14.3 Hz,1H),4.83(s,1H),3.79(s,3H).

<Primer sinteze 36. Sinteza jedinjenja I-236 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-bromo-4-(4-bromofenoksi)fenil)etana-1-on

1,26 g 2-bromo-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml DMF, a rastvoru je dodato 1,11 g 4-bromofenola i 2,46 g cezijum karbonata i mešano na 100°C 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 9/1), čime se dobija 1,93 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 89,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.57-7.49(m,3H),7.20(d,J = 2.4 Hz,1H),7.10-6.93(m,3H),2.64(s,3H).

Sinteza 2-(2-bromo-4-(4-bromofenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata

1,91 g 1-(2-bromo-4-(4-bromofenoksi)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu i 20 ml DMSO je dodato i rastvoreno u posudi od 100 ml. Smeši je dodato 4,20 g joda i mešano u ul jnoj kupki na 100°C tokom 30 min. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 5,00 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,05 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 3,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,38 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 64,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.73(d,J = 8.7 Hz,1H),7.54(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.18(d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.01-6.96(m,3H),3.95(s,3H).

Sinteza 2-(2-bromo-4-(bromofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propanoata (jedinjenje I-236)

1,38 g 2-(2-bromo-4-(4-bromofenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 5 ml DMF-a i smeši je dodato 0,696 g TMSOB i 0,397 g triazol natrijum i mešano 30 sati uz vraćanje na sobnu temperaturu. Smeša je mešana u kupki na 50°C 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,335 g naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. Prinos je bio 20,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.48(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.39(d,J = 8.8 Hz,1H),7.18(d,J = 2.5 Hz,1H),6.91(d,J = 8.9 Hz,2H),6.85(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.02(s,2H),4.98(s,1H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 37. Sinteza jedinjenja I-130 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-(4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etana-1-on

1,61 g 2-trifluorometil-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml DMF, a smeši je dodato 1,48 g 4-bromfenola i 3,27 g kalijum karbonata i mešano na 100°C 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i 2,50 g naslovnog jedinjenja je dobijeno kao bezbojna viskozna tečnost sušenjem u vakuumu. Prinos je bio 89,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.55-7.49(m,3H),7.31(d,J = 2.4 Hz,1H), 7.12(dd,J = 8.5,2.4 Hz,1H),6.95(d,J = 8.9 Hz,2H),2.58(s,3H).

Sinteza 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil oksoacetata

Dodato je 2,48 g 1-(4-(4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona i 15 ml DMSO i rastvoreno u posudi od 100 ml. Smeši je dodato 5,61 g joda i mešano u ul jnoj kupki na 100°C tokom 30 min. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 6,70 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,05 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 3,5 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli.

Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,38 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 49,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.66(d,J = 8.6 Hz,1H),7.55(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.34(d,J = 2.4 Hz,1H),7.14(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),6.99(d,J = 8.9 Hz,2H),3.94(s,3H).

Sinteza 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propanoata (jedinjenje I-130)

1,38 g 2-(4-(4-bromofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 5 ml DMF, a smeši je dodato 0,707 g TMSOB i 0,406 g triazol natrijum i mešano 30 minuta uz vraćanje na sobnu temperaturu. Smeša je mešana u kupki na 50°C 5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,147 g naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. Prinos je bio 4,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J = 8.9 Hz,1H), 7.50(d,J = 8.8 Hz,2H),7.39(d,J = 2.7 Hz,1H),7.06(dd,J = 8.9,2.8 Hz),

6.93(d,J = 8.8 Hz),5.08(d,J = 14.1 Hz,1H),4.72(d,J = 14.1 Hz,1H),4.68(s,1H), 3.80(s,3H).

<Primer sinteze 38. Sinteza jedinjenja I-234 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-bromo-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)etana-1-on

1,24 g 2-bromo-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml NMP, a smeši je dodato 1,10 g 4-trifluorofenola i 2,46 g kalijum karbonata i mešano na 100°C tokom 30 min., 120°C tokom 1 sat i 140°C tokom 1,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 9/1), čime se dobija 1,04 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 50,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.6 Hz,2H),7.58(d,J = 8.5 Hz,1H), 7.27(d,J = 2.4 Hz,1H),7.12(d,J = 8.6 Hz,2H),7.01(dd,J = 8.5,2.4 Hz,1H),2.65(s,3H).

Sinteza 2-(2-bromo-4-(4-trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata

1,02 g 1-(2-bromo-4-(4-trifluorometil)fenoksi)fenil)etan-1-ona dobijenog u prethodnom paragrafu je izmereno i 11,5 ml DMSO je dodato i rastvoreno u posudi od 100 ml. Smeši je dodato 2,33 g joda i mešano na 100°C tokom

30 minuta sati u ul jnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 2,76 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 0,60 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli.

Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 0,677 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 58,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.76(d,J = 8.6 Hz,1H),7.69(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.25(d.J = 2.4 Hz,1H),7.18(d,J = 8.9 Hz,2H),7.05(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),3.96(s,3H).

Sinteza 2-(2-bromo-4-(4-trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propionata (jedinjenje I-234)

0,663 g 2-(2-bromo-4-(4-trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 4,5 ml DMF, a smeši je dodato 0,344 g TMSOB i 0,195 g triazol natrijum i mešano 30 sati uz vraćanje na sobnu temperaturu. Smeša je mešana u kupki na 50°C 4 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,142 g naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste supstance. Prinos je bio 17,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.63(d,J = 8.6 Hz,2H), 7.45(d,J = 8.8 Hz,1H),7.25(d,J = 2.5 Hz,1H),7.07(d,J = 8.6 Hz,2H),6.91(dd,J = 8.8, 2.5 Hz,1H),5.04(s,2H),5.00(s,1H),3.81(s,3H).

<Primer sinteze 39. Sinteza jedinjenja I-128 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)etana-1-on

1,20 g 2-trifluorometil-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml NMP, a smeši je dodato 1,16 g 4-tribromofenola i 2,48 g kalijum karbonata i mešano na 120°C tokom 1,5 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,31 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 64,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.66(d,J = 8.7 Hz,2H),7.53(d,J = 8.5 Hz,1H), 7.38(d,J = 2.4 Hz,1H),7.20(dd,J = 8.5,2.4 Hz,1H),7.13(d,J = 8.7 Hz,2H),2.59(s,3H).

Sinteza 2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata

1,30 g 1-(2-trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)etan-1-ona dobijenog u prethodnom paragrafu je izmereno i 15 mL DMSO je dodato i rastvoreno u posudi od 100 ml. Smeši je dodato 3,03 g joda i mešano na 100°C tokom 30 minuta sati u ul jnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 3,61 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 0,75 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 0,755 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žuta tečnost. Prinos je bio 51,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.70(d,J = 8.9 Hz,2H),7.69(d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.40(d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.17(m,3H),3.95(s,3H).

Sinteza 2-hidroksi-2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil) metil propionata

Nakon što je 0,386 g 2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno u 4 ml dihloroetana i ohlađeno na -15°C, smeša je ukapana sa 1,4 ml (1,4 M) rastvora trimetilaluminijumheksana tokom 10 minuta. Nakon što je smeša mešana na istoj temperaturi

30 minuta, smeši je dodat vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa hloroformom. Nakon što je organski sloj ispran hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom soli, organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan.0,392 g jedinjenja iz naslova dobijeno je kao bezbojna tečnost sušenjem u vakuumu.

Sinteza 2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)metil akrilata

0,392 g 2-hidroksi-2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)metil propionata dobijenog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 5 ml toluena, a smeši je dodato 94,8 g. mg p-toluensulfonske kiseline monohidrata i refluksovano 1 sat. Smeši je dodato 91,8 mg monohidrata p-toluensulfonske kiseline tokom 1 sata, 0,5 g molekulskih sita 4A tokom 30 minuta i 109 mg monohidrata p-toluensulfonske kiseline tokom 1 sata, i refluksovano je 1 sat. Nakon završetka reakcije, čvrsta materija je uklonjena filtracijom i smeša je isprana vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, vodom i zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,258 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 68,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.64(d,J = 8.8 Hz,2H),7.35(d,J = 2.5 Hz,1H), 7.27(d,J = 8.4 Hz,1H),7.17(dd,J = 8.4,2.5 Hz,1H),7.12(d,J = 8.8 Hz,2H),6.62(s,1H), 5.79(s,1H),3.77(s,1H).

Sinteza 2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)oksiran-2-metil karboksilata

Nakon što je 0,250 g metil 2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)metil akrilata sintetizovanog u prethodnom paragrafu rastvoreno u 1,6 ml acetonitrila i 1,6 ml metanola i ohlađeno u ledenoj kupki, smeši je dodato 184 mg adukta vodonik peroksid-urea i 89,2 mg kalijum karbonata i mešano na sobnoj temperaturi 6,5 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodata 2N hlorovodonična kiselina i ekstrahovana etil acetatom. Nakon što je organski sloj ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 0,239 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 91,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.64(d,J = 8.6 Hz,2H),7.63(d,J = 8.6 Hz,1H), 7.33(d,J = 2.5 Hz,1H),7.20(dd,J = 8.6,2.5 Hz,1H),7.12(d,J = 8.6 Hz,2H),3.76(s,3H), 3.66(d,J = 6.2 Hz,1H),3.06(d,J = 6.2 Hz,1H).

Sinteza 2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-(trifluorometil)-4-(4-trifluorometil)fenoksi)fenil)metil propionata (jedinjenje I- 128)

0,230 g 2-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)oksiran-2-metil karboksilata dobijenog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 2 ml DMF-a i smeši je dodato 51,7 mg triazola i 39,4 mg triazol natrijum i mešano na 50°C tokom 3 sata i na 60°C tokom 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, a zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,187 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 69,5%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.70-7.64(m,3H), 7.45(d,J = 2.7 Hz, 1H),7.13(dd,J = 9.0,2.7 Hz,1H),7.10(d,J = 9.0 Hz,2H), 5.09(d,J = 14.1 Hz, 1H),4.74(s, 1H),4.73(d,J = 14.1 Hz,1H),3.81(s,3H).

<Primer sinteze 40. Sinteza jedinjenja I-40 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-(4-bromo-3-fluorofenoksi)-2-hlorofenil)etana-1-ona

1,30 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml DMF, a smeši je dodato 1,60 g 4-bromo-3-fluorfenola i 3,17 g kalijum karbonata i mešano na 80°C tokom 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 9/1), čime se dobija 2,03 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 78,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.65(d,J = 8.6 Hz,1H),7.56(dd,J = 8.8, 8.0 Hz,1H),7.03(d,J = 2.4 Hz,1H),6.94(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),

6.84(dd,J = 9.2,2.7 Hz,1H),6.77(ddd,J = 8.8,2.7,0.9 Hz,1H),2.66(s,3H).

Sinteza 2-(4-(4-bromo-3-fluorofenoksi)-2-hlorofenil)-2-metil oksoacetata

Dodato je 2,01 g 1-4-(4-bromo-3-fluorofenoksi)-2-hlorofenil)etan-1-ona dobijenog u prethodnom paragrafu i rastvoreno u 11,5 mL DMSO. Smeši je dodato 4,74 g joda i mešano na 100°C tokom 30 minuta sati u ul jnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 56,8 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,2 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 2,5 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,36 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žuta tečnost. Prinos je bio 59,8%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.83(d,J = 8.6 Hz,1H),

7.59(dd,J = 8.7,7.8 Hz,1H),7.02(d,J = 2.3 Hz,1H),6.99(dd,J = 8.6,2.3 Hz,1H), 6.90(dd,J = 9.0,2.7 Hz,1H),6.80(ddd,J = 8.7,2.7,1.2 Hz,1H),3.96(s,3H).

Sinteza 2-(4-(4-bromo-3-fluorofenoksi)-2-(hlorofenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propionata (jedinjenje I- 40)

1,11 g 2-(4-(4-bromo-3-fluorofenoksi)-2-hlorofenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 6 ml DMAc, a smeši je dodato 0,603 g TMSOB i 0,345 g triazol natrijum i mešano na sobnoj temperaturi

30 minuta. Smeša je mešana u kupki na 50°C 2 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,365 g naslovnog jedinjenja kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos je bio 27,2%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.52(dd,J = 8.7,7.9 Hz, 1H),7.45(d,J = 8.8 Hz,1H),7.02(d,J = 2.5 Hz,1H),6.86(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H), 6.81(dd,J = 9.3,2.7 Hz,1H),6.72(ddd,J = 8.7,2.7,1.1 Hz,1H),5.03(d,J = 14.3 Hz,1H), 4.94(d,J = 14.3 Hz,1H),4.88(s,3H),3.80(s,3H).

<Primer sinteze 41. Sinteza jedinjenja I-133 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza 1-(4-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etana-1-on

1,85 g 2-trifluorometil-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 15 ml DMAc, a smeši je dodato 1,40 g 3,4-difluorfenola i 3,81 g kalijum karbonata i mešano na 90°C 1 sat. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i dobijeno je 2,75 g jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 96,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.51(d,J = 8.5 Hz,1H),7.31(d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.25-7.15(m, 1H), 7.13(dd,J = 8.5,2.5 Hz,1H),6.92(ddd,J = 10.7,6.6,2.9 Hz, 1H),6.83-6.77(m, 1H),2.58(s,3H).

Sinteza 2-(4-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil oksoacetata

2,73 g 1-(4-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu je izmereno i dodato sa 35 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 6,91 g joda i mešano na 100°C tokom 30 minuta sati u ul jnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 8,35 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 1,7 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,60 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute tečnosti. Prinos je bio 51,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.67(d,J = 8.6 Hz,1H),

7.34(d,J = 2.5 Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.15(dd,J = 8.6,2.5 Hz),

6.96(ddd,J = 10.5,6.6,2.9 Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),3.95(s,3H).

Sinteza 2-(4-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)metil akrilata

Nakon što je 1,59 g 2-(4-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom paragrafu rastvoreno u 17,6 mL dihloroetana i ohlađeno na -15°C, smeša je ukapana sa 6,3 ml (1,4 M) rastvora trimetilaluminijum-heksana tokom 6 minuta. Nakon što je smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta, smeši je dodat vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa hloroformom. Nakon što je organski sloj ispran hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom soli, organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Ovaj rastvor je rastvoren u 15 ml toluena, dodat je 426 mg 98% sumporne kiseline i refluksovan 30 min. Nakon završetka reakcije, ovaj rastvor je ispušten u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ispran vodom i zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 10/1), čime se dobija 0,757 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 77,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.28(d,J = 2.5 Hz,1H),

7.23(d,J = 8.4 Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.10(dd,J = 8.4,2.5 Hz,1H),

6.91(ddd,J = 10.9,6.6,2.9 Hz,1H),6.83-6.77(m,1H),6.60(d,J = 1.0 Hz,1H), 5.77(d,J = 1.0 Hz, 1H),3.76(s,3H).

Sinteza 2-(4-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propanoata (jedinjenje I-133)

Nakon što je 0,726 g 2-(4-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)fenil)metil akrilata sintetizovanog u prethodnom paragrafu rastvoreno u 4,6 ml acetonitrila i 4,6 ml metanola i ohlađeno u ledenoj kupki, smeši je dodato 532 mg adukta vodonik peroksid-urea i 258 mg kalijum karbonata i mešano na sobnoj temperaturi 7 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodata 2N hlorovodonična kiselina i ekstrahovana etil acetatom. Nakon što je organski sloj ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Ovaj rastvor je rastvoren u 5 ml DMF, dodat je 130 mg triazola i 170 mg triazol natrijum, i mešan na 60°C tokom 5 sati. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, a zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,187 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 79,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J = 8.9 Hz,1H), 7.38(d,J = 2.7 Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.06(dd,J = 8.9,2.7 Hz,1H), 6.89(ddd,J = 10.7,6.6,2.9 Hz,1H),5.08(d,J = 14.1 Hz,1H),4.76(s,1H),

4.72(d,J = 14.1 Hz,1H),3.79(s,3H).

<Primer sinteze 42. Sinteza jedinjenja IIIc-4 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(hinolin-6-iloksi)fenil)etana-1-on

1,01 g 2-hloro-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml NMP, a smeši je dodato 1,02 g 6-hinolinola i 2,46 g kalijum karbonata i mešano na 80°C tokom

3,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodom i zasićenim rastvorom soli, i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 2/3), čime se dobija 1,19 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 68,1%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.91(dd,J = 4.2,1.7 Hz,1H),

8.16(d,J = 9.1 Hz,1H),8.09(dd,J = 8.4,1.7 Hz,1H),7.68(d,J = 8.6 Hz,1H), 7.48(dd,J = 9.1,2.7 Hz,1H),7.43(dd,J = 8.4,4.2 Hz,1H),7.39(d,J = 2.7 Hz,1H), 7.08(d,J = 2.4 Hz,1H),6.99(dd,J = 8.6,2.4 Hz,1H),2.67(s,3H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-(hinolin-6-iloksi)fenil)-2-metil oksoacetata

Dodato je 1,18 g 1-(2-hloro-4-(hinolin-6-iloksi)fenil)etan-1-ona dobijenog u prethodnom paragrafu i rastvoreno u 15 mL DMSO. Smeši je dodato 3,24 g joda i mešano na 100°C tokom 30 minuta sati u ul jnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 3,84 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 0,8 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, višak joda je ugašen zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, dodat je toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Filtrirana čvrsta supstanca je dekantirana sa toluenom i dodata u pretһodni rastvor. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 242 mg naslovnog jedinjenja u vidu svetlo narandžaste tečnosti. Prinos je bio 17,8%.

Sinteza 2-(2-hloro-4-(hinolin-6-iloksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propionata (jedinjenje IIIc-4)

239 mg 2-(2-hloro-4-(hinolin-6-iloksi)fenil)-2-metil oksoacetata dobijenog u prethodnom procesu je rastvoreno u 2,1 ml DMAc, a smeši je dodato 148 mg TMSOB i 83,1 mg triazol natrijum i mešano na sobnoj temperaturi 30 sati. Smeša je mešana u kupki na 50°C 6 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a zatim je rastvarač oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, hloroform/metanol = 20/1) i zatim ponovo kristalizovan iz etil acetata, čime se dobija 37,4 mg jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 12,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.89(dd,J = 4.2,1.7 Hz,1H),

8.13(d,J = 9.1 Hz,1H),8.08(d,J = 8.3 Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(s,1H),

7.46(dd,J = 9.1,2.7 Hz,1H),7.45(d,J = 8.8 Hz,1H),7.42(dd,J = 8.3,4.2 Hz,1H), 7.33(d,J = 2.7 Hz,1H), 7.07(d,J = 2.5 Hz,1H),6.91(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H), 5.04(d,J = 14.1 Hz, 1H),4.97(s, 1H),4.97(d,J = 14.3 Hz,1H),3.81(s,3H).

<Primer sinteze 43. Sinteza jedinjenja IIId-1 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 1-(2-hloro-4-(naftalen-1-iloksi)fenil)etana-1-on

1,20 g 2-trifluorometil-4-fluoroacetofenona je rastvoreno u 10 ml NMP, a smeši je dodato 1,21 g 1-naftola i 2,96 g cezijum karbonata i mešano na 100°C tokom 4 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat toluen, a organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anһidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan i dobijeno je 1,37 g jedinjenja iz naslova kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca. Prinos je bio 58,7%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.99(d,J = 8.3 Hz,1H),7.92(d,J = 8.2 Hz,1H), 7.75(d,J = 8.3 Hz,1H),7.63(d,J = 8.7 Hz,1H),7.57-7.44(m,3H),7.14(dd,J = 7.5, 0.8 Hz,1H),7.01(d,J = 2.4 Hz),6.89(dd,J = 8.7,2.4 Hz),2.64(s,3H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-(naftalen-1-iloksi)fenil)-2-metil oksoacetata

1,36 g 1-(2-hloro-4-(naftalen-1-iloksi)fenil)etan-1-ona dobijenog u prethodnom paragrafu je izmereno i dodato sa 15 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 3,48 g joda i mešano na 100°C tokom 30 minuta sati u ul jnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 4,09 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 0,95 ml jodometana i mešana je na 35°C tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 7/1), čime se dobija 1,07 g naslovnog jedinjenja u obliku svetlo žute čvrste supstance. Prinos je bio 69,0%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.92(d,J = 8.3 Hz,2H),7.80(d,J = 8.7 Hz,1H), 7.79(d,J = 8.3 Hz,1H),7.58-7.47(m,3H),7.18(d,J = 7.5 Hz,1H),6.99(d,J = 2.4 Hz,1H), 6.95(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H),3.94(s,3H).

Sinteza 2-(2-hloro-4-(naftalen-1-iloksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propionata (jedinjenje IIId-1)

2-(2-hloro-4-(naftalen-1-iloksi)fenil)-2-metil oksoacetat dobijen u prethodnom paragrafu rastvoren je u 6 ml DMAc, a smeši je dodato 0,641 g TMSOB i 0,368 g triazol natrijum i mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je mešana u kupki na 50°C 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran vodom, a zatim ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/3), čime se dobija 0,368 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 27,9%.

<1>HNMR(400 mHz,CDCl3)δ: 8.02(brd,J = 8.0 Hz, 1H),8.01(s, 1H), 7.99(brd,J = 9.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.70(d,J = 8.3 Hz,1H),7.57-7.47(m,2H), 7.44(dd,J = 8.1,7.7 Hz,1H),7.39(d,J = 8.8 Hz,1H),7.01(d,J = 2.5 Hz,1H), 6.86(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H),5.02(d,J = 14.2 Hz,1H),4.92(d,J = 14.2 Hz,1H), 4.86(s,1H),3.79(s,3H).

<Primer sinteze 44. Sinteza jedinjenja IIIf-2 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza 1-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)etana-1-on

0,998 g komercijalno dostupnog 2-hloro-5-acetil piridina rastvoreno je u 13 ml DMF, a smeši je dodato 0,908 g 4-hlorfenola i 2,51 g kalijum karbonata i mešano u ul jnoj kupki na 80°C tokom 1,5 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat etil acetat, a organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, hloroform/etil acetat = 50/1), čime se dobija 1,33 g naslovnog jedinjenja kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 83,9%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.74(d,J = 2.3 Hz,1H),8.29(dd,J = 8.7, 2.3 Hz,1H),7.40(d,J = 8.8 Hz,2H),7.10(d,J = 8.8 Hz,2H),7.00(d,J = 8.7 Hz,1H), 2.57(s,3H).

Sinteza 2-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)-2-metil oksoacetata

1,00 g 1-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)etan-1-ona sintetizovanog u prethodnom paragrafu je izmereno i dodato je sa 6 ml DMSO da bi se rastvorio. Smeši je dodato 3,26 g joda i mešano na 100°C tokom 30 minuta sati u ul jnoj kupki. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na 60°C, dodato je 3,93 g kalijum karbonata i mešana je na 100°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na 35°C, dodato je 0,303 ml jodometana i mešana na 35°C tokom 2,5 sata. Nakon završetka reakcije, u smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i toluen, a istaloženi rastvor je filtriran sa celitom. Organski sloj rastvora je odvojen i vodeni sloj je ekstraһovan toluenom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 5/1), čime se dobija 0,156 g naslovnog jedinjenja u vidu svetlo žute čvrste supstance. Prinos je bio 51,3%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.88(dd,J = 2.4,0.7 Hz,1H),

8.38(dd,J = 8.7,2.4 Hz,1H),7.39(d,J = 8.9 Hz,2H),7.11(d,J = 8.9 Hz), 7.04(dd,J = 8.7,0.7 Hz,1H),3.97(s,3H).

Sinteza 2-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)metil akrilata

24,7 mg natrijum hidrida je izmereno u posudi od 20 ml, dekantirano heksanom i suspendovano u 1 ml DMSO. Nakon što je smeši dodato 0,270 mg metiltrifenilfosfin jodida i mešano na sobnoj temperaturi 30 minuta, 0,148 g metil 2-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)-2-oksoacetata sintetizovanog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 1,5 ml DMSO i ispušteno 2 minuta, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodato 1 mol/l hlorovodonične kiseline i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli i osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 5/1), čime se dobija 55,1 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 37,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.20(d,J = 2.5 Hz,1H),7.79(dd,J = 8.6, 2.5 Hz,1H),7.36(d,J = 8.7 Hz,2H),7.09(d,J = 8.7 Hz,2H),6.92(d,J = 8.6 Hz,1H), 6.43(d,J = 0.6 Hz,1H),5.92(d,J = 0.6 Hz,1H),3.83(s,3H).

Sinteza 2-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)oksiran-2-metil karboksilata

55,1 mg 2-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)metil akrilata sintetizovanog u prethodnom paragrafu je rastvoreno u 0,5 ml acetonitrila i 0,5 ml metanola, a smeši je dodato 56,7 mg vodonik peroksida - urea adukta (UHP) i 25,9 mg kalijum karbonata u ledenoj kupki i mešano na sobnoj temperaturi 3 sata. Po završetku reakcije, smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida i zatim ekstrahovan etil acetatom. Nakon što je organski sloj ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je oddestilovan. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 3/1), čime se dobija 28,7 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojna tečnost. Prinos je bio 49,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.31(d,J = 2.5,0.7 Hz,1H),7.85(dd,J = 8.6, 2.5 Hz,1H),7.36(d,J = 8.9 Hz,2H),7.09(d,J = 8.9 Hz,2H),6.93(dd,J = 8.6,0.7 Hz,1H), 3.80(s,3H),3.46(d,J = 6.3 Hz,1H),2.97(d,J = 6.3 Hz,1H).

Sinteza 2-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil propionata (jedinjenje IIIf-2)

28,7 mg 2-(6-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il)oksiran-2-karboksilata sintetizovanog u prethodnom paragrafu rastvoreno je u 0,5 ml DMF-a i smeši je dodato 7,4 mg triazola i 9,6 mg triazol natrijum i mešana na 50°C 40 minuta. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum һlorida i ekstraһovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, a zatim osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je oddestilovan, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 1/5), čime se dobija 23,7 mg jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance. Prinos je bio 67,4%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.47(d,J = 2.5,0.6 Hz,1H),8.18(s,1H), 8.01(dd,J = 8.7,2.5 Hz,1H),7.91(s,1H),7.37(d,J = 8.9 Hz,2H),7.08(d,J = 8.9 Hz,2H), 6.96(dd,J = 8.7,0.6 Hz,1H),4.99(d,J = 14.0 Hz,1H),4.45(s,1H),

4.40(d,J = 14.0 Hz,1H),3.84(s,3H).

<Primer sinteze 45. Sinteza jedinjenja I-63 (prema ovom pronalasku)>

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-metoksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propinata (I-63)

Nakon što je 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propinat sintetizovan u Primeru sinteze 11 rastvoren u 1 ml DMF, smeši je dodat cezijum karbonat i jodometan i mešana je. Posle 3 sata, smeši je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovan hloroformom. Ekstrakt je ispran vodom i ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobio smeđi tečni sirovi proizvod azola. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/etil acetat = 9/1<®>0/1), dobijeno je jedinjenje iz naslova.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.33(d,J = 9.2 Hz,2H), 7.10(d,J = 8.8 Hz,1H),6.99-6.94(m,3H),6.71(dd,J = 8.8,2.8 Hz,1H),

5.03(d,J = 15.2 Hz,1H),4.99(d,J = 14.8 Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(s,3H).

<Primer sinteze 46. Sinteza jedinjenja I-440 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza N-benzil-2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamida (I-440)

Nakon što je 91 mg jedinjenja (I-1) sintetizovanog u Primeru sinteze 5 rastvoreno u 1 ml DMF, smeši je dodato 30 mg benzilamina, 77 mg 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil morfolinijum hlorid hidrat (DMT-MM) i ostavljen na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim mešan 12 sati i ponovo ostavljen 12 sati. Nakon što je rastvarač oddestilovan, smeša je dodata vodom i ekstrahovana hloroformom, osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, sirovi proizvod dobijen destilacijom rastvarača je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, hloroform: metanol = 39:1) da se dobije 12,2 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Prinos je bio 12%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.24(s,1H),7.95(t,J = 6 Hz,1H),7.73(s,1H), 7.48(d,J = 2.2 Hz,2H),7.44(d,J = 8.8 Hz,1H),7.28(t,J = 7.0 Hz,2H),

7.22(d,J = 7.4 Hz,2H),7.21(t,J = 9.3 Hz,1H),7.08(d,J = 2.5 Hz,1H),

7.04(d,J = 8.9 Hz,2H),6.86(dd,J = 8.8,2.5 Hz,1H),6.80(s,1H),5(d,J = 14.3 Hz,1H), 4.91(d,J = 14.4 Hz,1H),4.28(dd,J = 14.9,6.3 Hz,1H),4.20(dd,J = 15,5.9 Hz,1H).

<Primer sinteze 47. Sinteza jedinjenja I-64 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza metil 2-acetoksi-2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (I-1)

83,0 mg jedinjenja (I-1) sintetizovanog u Primeru sinteze 5 i 0,2 ml piridina su dodati i rastvoreni u posudi od 10 ml, i 28 ul acetil hlorida je dodato i mešano. Posle 6 sati, smeši je dodato 2,8 mg N,N-dimetilaminopiridina i neprekidno mešano. Posle 5 sati, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana toluenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 107 mg smeđeg tečnog sirovog proizvoda. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, hloroform: etil acetat = 72:28→21:79), dobijeno je 7,7 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 5,6%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.81(s,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J = 8.9 Hz,2H), 7.28(d,J = 9.0 Hz,1H),7.00-6.94(m,3H),6.77(dd,J = 9.0,2.6 Hz,1H),

5.38(d,J = 15.1 Hz,1H),5.28(d,J = 15.1 Hz,1H),3.84(s,3H),2.24(s,3H).

<Primer sinteze 48. Sinteza jedinjenja I-441 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza metil 2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2-((fenilkarbamoil)oksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (jedinjenje I- 441)

Nakon što je 82,2 mg jedinjenja (I-1) sintetizovanog u Primeru sinteze 5 i 0,2 ml N,N-dimetilformamida dodato i rastvoreno u posudi od 10 ml, smeši je dodato 26 µl fenil izocijanata i mešano na sobnoj temperaturi. Posle 7,5 sati, smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da se zaustavi reakcija i ekstrahovana je toluenom tri puta. Ekstrakt je jednom ispran vodom i jednom ispran zasićenim rastvorom soli. Nakon što je ekstrakt osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan da bi se dobilo 114 mg belog čvrstog sirovog proizvoda. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (hloroform: etil acetat = 100:0→70:30), dobijeno je 16,1 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Prinos je bio 15%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.79(s,1H),7.77(s,1H),7.44-7.31(m,7H),7.16-7.10(m,2H),7.00-6.94(m,3H),6.78(br,1H),5.50(d,J = 15.1 Hz,1H), 5.42(d,J = 15.1 Hz,1H),3.87(s,3H).

<Primer sinteze 49. Sinteza jedinjenja I-442 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza metil 2-((terc-butoksikarbonil)oksi)-2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata ( jedinjenje I-442)

81,6 mg jedinjenja (I-1) sintetizovanog u Primeru sinteze 5 rastvoreno je u 0,2 ml N,N-dimetilformamida, a smeši je dodato 11,0 mg natrijum hidrida, 92 µl di-terc-butil dikarbonata i 5,6 mg dimetilaminopiridina i mešana je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Po završetku reakcije, smeši je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahovan toluenom, i isprana vodom i zasićenim rastvorom soli. Nakon što je organski sloj osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je oddestilovan i talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (hloroform/etil acetat) da bi se dobilo 105 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojna viskozna tečnost. Prinos je bio 100%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.77(s,1H),7.69(s,1H),7.35(d,J = 9.0 Hz,1H), 7.33(d,J = 8.9 Hz,2H),6.98-6.94(m,1H),6.96(d,J = 8.9 Hz,2H),6.77(dd,J = 9.0, 2.6 Hz,1H),5.39(d,J = 15.1 Hz,1H),5.34(d,J = 15.1 Hz,1H),3.84(s,3H),1.54(s,9H).

<Primer sinteze 50. Sinteza jedinjenja I-54 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)>

Sinteza metil 2-((terc-butoksikarbonil)oksi)-2-(2-hloro-4-(4-hlorofenoksi)fenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata ( jedinjenje I-54)

75,0 mg jedinjenja (I-1) sintetizovanog u Primeru sinteze 5 je izmereno u reakcionoj cevi otpornoj na pritisak i dodato sa 4 mL 2 mol/l metilamina, i smeša je reagovala na 80°C tokom 21 sata i na sobnoj temperaturi 8 dana. Po završetku reakcije, rastvarač i višak amina su oddestilovani pod sniženim pritiskom, a talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (hloroform/etanol = 15/1) da bi se dobilo 9,0 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojno viskozno tečnost. Prinos je bio 12%.

<1>HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.49(d,J = 8.8 Hz,1H), 7.34(d,J = 8.9 Hz,2H),7.00(d,J = 2.6 Hz,1H),6.96(d,J = 8.9 Hz,2H),6.82(dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H),6.56(brq,J = 5.0 Hz,1H),5.38(s,1H),5.12(d,J = 14.1 Hz,1H), 5.04(d,J = 14.1 Hz,1H),2.78(d,J = 5.0 Hz,3H).

<Primer pripreme>

Hidrati i emulzije su formulisani na sledeći način korišćenjem bilo kog sintetizovanog derivata azola opisanog ovde.

Primer pripreme 1 (sredstvo za vlaženje)

21,4 delova derivata azola

2 delova natrijum lauril sulfata

5 delova natrijumove soli alkil naftalen sulfonske kiseline

formalin kondenzata

0,2 dela cink stearata

3 dela belog ugljenika, i

68,4 delova gline

su usitnjeni i pomešani da se dobije sredstvo za vlaženje, koje je korišćeno sa razblaženim vodom.

Primer pripreme 2 (emulzija)

5,4 delova derivata azola

3,7 delova polioksialkilen alkil etra · metalna so alkilbenzol sulfonske kiseline · smeša alkilbenzena

11,2 delova polioksialkilen alkil etra, i

47,8 delova N,N-dimetiloktanamida · N,N-dimetildekanamida

31,9 delova metil estra masnih kiselina soje

su jednolično pomešani i rastvoreni da bi se pripremila emulzija.

<Primer testa 1: Test antimikrobne aktivnosti na biljne patogene klice>

Testom petrijeve posude ispitana su antimikrobna svojstva jedinjenja prema ovom pronalasku protiv različitih biljnih patogenih klica. Kontrolno jedinjenje A i kontrolno jedinjenje B sintetizovano u gornjem primeru proizvodnje su korišćeni kao kontrolno jedinjenje. Kontrolno jedinjenje A je jedinjenje opisano u Patentnoj literaturi 1 i predstavljeno je sledećom hemijskom formulom (A). Pored toga, kontrolno jedinjenje B je jedinjenje opisano u Patentnoj literaturi 2 i predstavljeno je sledećom hemijskom formulom (B).

Posle sterilizacije u autoklavu, jedinjenja ovog pronalaska su rastvorena u dimetil sulfoksidu tako da imaju unapred određenu koncentraciju agensa u medijumu PDA (medijum krompir-dekstroza-agar) koji je ohlađen na oko 60°C i 1% (V/ V) je dodat u PDA medijum. Jedinjenja su dobro izmešana tako da je koncentracija agensa bila ujednačena u medijumu PDA, i medijum je sipan u petrijevu posudu da bi se pripremio medijum za nanošenje koji sadrži jedinjenja prema ovom pronalasku.

Sa druge strane, flora različitih biljnih patogenih klica prethodno kultivisana na PDA medijumu je izbušena bušilicom za plutu prečnika 4 mm i inokulisana u gore pomenuti medijum za oplatu koji sadrži sredstvo. Posle kultivisanja tokom unapred određenog vremenskog perioda i na temperaturi u skladu sa Tabelom 2, meren je prečnik flore na ploči tretiranoj agensom. U poređenju sa prečnikom flore na neobrađenoj ravnoj ploči koja ne sadrži agens, stopa inhibicije elongacije micelijuma (%) je izračunata prema sledećoj jednačini.

R = 100 (dc-dt)/dc

(U gornjoj jednačini, R = stopa inhibicije elongacije micelijuma (%), dc = prečnik flore na netretiranoj ploči, dt = prečnik flore na ploči tretiranoj agensom)

Dobijeni rezultati su evaluirani u 5 faza prema kriterijumima prikazanim u tabeli 9. Što je veći antimikrobni indeks, to je bolje antimikrobno svojstvo.

[Tabela 9]

Primer testa A: Fusarium graminearum

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Fusarium graminearum gore opisanom metodom. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-20, I-21, I-23, I-25, I-24, I-47, I-48, I-7, I-29, I-236, I-130, I-234, I-128, I-40, I-133 i IIId-1 su imali antimikrobni indeks 5. Jedinjenja I-7 i IIId-1 nisu u skladu sa ovim pronalaskom. Nasuprot tome, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 3. Pored toga, pri 1,25 mg/L, kontrolno jedinjenje A imalo je antimikrobni indeks 4, dok su jedinjenja I-1, I-25, I-122 i I-130 imala antimikrobni indeks 5.

Primer testa B: Pyrenophora teres

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Pirenophora teres prema gore opisanoj metodi. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L kontrolno jedinjenje A imalo je antimikrobni indeks 2, dok su jedinjenja I-1, I-228, I-3, I-27, I-29, I-236 i I. -130 je imao antimikrobni indeks 5. U to vreme, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 2.

Primer testa C: Pyricularia oryzae

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Piricularia orizae prema gore opisanoj metodi. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-20, I-21, I-23, I-25, I-26, I-52, I-27, I-28, I-47, I-48, I-7, I-29, I-31, I-236, I-130, II-1 i IIIc-1 su imali antimikrobni indeks 5. Jedinjenja I-7 i IIIc-1 nisu u skladu sa ovim pronalaskom. U to vreme, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 2. Pored toga, pri 0,63 mg/L, kontrolno jedinjenje A imalo je antimikrobni indeks 3, dok su jedinjenja I-1, I-122 i I-228 imala antimikrobni indeks 5.

Primer testa D: Gaeumannomyces graminis

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Gaeumannomices graminis prema gore opisanoj metodi. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-2, I-5, I-18, I-19, I-20, I-21, I-23, I-24, I-25, I-26, I-52, I-27, I-28, I-47, I-48, I-7, I-29, I- 35, I-33, I-31, I-236, I-130, II-1, IIIb-9 i IIIc-1 imale su antimikrobni indeks 5. Pored toga, pri 0,08 mg/L, kontrolno jedinjenje A ima antimikrobni indeks 3, a kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 1, dok jedinjenja I-1, I-23, I-25, I-1222, I-128, I-27, I-29, I-236 i I-130 su imali antimikrobni indeks 5.

Primer testa E: Ustilago nuda

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Ustilago nuda prema gore opisanoj metodi. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-19, I-20, I-21, I-25, I-27, I-7, I-29, I-236 i I-130 su imali antimikrobni indeks 5. U to vreme, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 1. Pored toga, pri 1,25 mg/L, kontrolno jedinjenje A imalo je antimikrobni indeks 3, dok su jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-236 i I-130 imala antimikrobni indeks. indeks 5.

Primer testa F: Rhizoctonia solani

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Rhizoctonia solani prema gore opisanoj metodi. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/l, bilo koje od jedinjenja I-5 (nije u skladu sa ovim pronalaskom), I-6, I-22, I-334, I-27, I-236 i I-130 ima antimikrobni indeks 5. U to vreme, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 2.

Primer testa G: Sclerotinia sclerotiorum

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem sclerotinia sclerotiorum gore opisanom metodom. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-18, I-20, I-21, I-23, I-25, I-26, I-27, I-47, I-48, I-7, I-29, I-33, I-31, I-236, I-130 i IIIc-1 su imali antimikrobni indeks 5. Jedinjenja I-7, I-33 i IIIc-1 nisu u skladu sa ovim pronalaskom. U to vreme, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 2.

Primer testa H: Microdochium nivale

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Microdochium nivale prema gore opisanoj metodi. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L, bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-21, I-25, I-52, I-27, I-47, I-48, I-29, I-236 i I-130 su imali antimikrobni indeks 5. U to vreme, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 1.

Primer testa I: Gibberella fujikuroi

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem Gibberella fujikuroi prema gore opisanoj metodi.

U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, 1-334, I-19, I-20, I-21, I-23, I-25, I-26, I-27, I-47, I-48, I-7, I-29, 1-31, I-236, I-130 i IIIc-1 su imali antimikrobni indeks 5. Jedinjenja I-7 i IIIc-1 nisu u skladu sa ovim pronalaskom. U to vreme, kontrolno jedinjenje B ima antimikrobni indeks 2.

Primer testa J: Zymoseptoria tritici

Antimikrobni test je sproveden korišćenjem zimoseptoria tritici prema gore opisanoj metodi. U ispitivanoj supstanci od 5 mg/L bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-20, I-21, I-52, I-47, I-7, I-29, I-236, I-130 i IIIc-1 su imali antimikrobni indeks 5. Jedinjenja I-7 i IIIc-1 nisu u skladu sa ovim pronalaskom. U to vreme, kontrolno jedinjenje A imalo je antimikrobni indeks 4, a kontrolno jedinjenje B imalo je antimikrobni indeks 1.

[Kulturna temperatura i dan kulture patogenih klica]

[Tabela 10]

<Primer testa 2: Test kontrolnog efekta Puccinia recondite>

Jedinjenja iz ovog pronalaska su rastvorena u acetonu tako da imaju unapred određenu koncentraciju agensa, i 5% (V/V) je dodato u vodu sa izmenom jona koja sadrži Gramin S (konačna koncentracija 60 ppm Gramina S).

Pripremljeni tečni lek je prskan po pšenici drugog lista (sorta: poljoprivredna br. 61) uzgajanoj u pravougaonoj plastičnoj posudi (6 cm × 6 cm) u količini od 1000 l/ha (površina tretirana agensom). Pored toga, pripremljena je neobrađena površina u kojoj je voda sa jonskom izmenom (konačna koncentracija od 60 ppm Gramina S) koja sadrži 5% acetona koji nije sadržavao jedinjenje i prskana na pšenicu. Nakon prskanja, rastvor za prskanje na listu pšenice je osušen na vazduhu, a tečnost spora (prilagođena na 200 spora/vidno polje, Gramin S od 60 ppm) klica koje izazivaju Puccinia recondite je inokulisana prskanjem i čuvana 48 sati u uslovima visoke vlažnosti od 25°C. Nakon toga, list pšenice je držan u stakleniku. 14 dana nakon inokulacije ispitan je morbiditet Puccinia recondite, a kontrolna vrednost je izračunata prema sledećoj jednačini.

Kontrolna vrednost (%) = (1- prosečan morbiditet područja tretirane agensom/prosečan morbiditet netretiranog područja) x 100

Pored toga, morbiditet je određen na osnovu sledeće tabele 11.

[Tabela 11]

Skala stepena oštećenja od rđe po Petersonovoj skali

Morbiditet Odnos patogenih površina

0 Nepatogen

0,5 Jedan manje od 1%

1 Jedan 1% ili više i manje od 5%

2 Jedan 5% ili više i manje od 10%

3 Jedan 10% ili više i manje od 30% 4 Jedan 30% ili više i manje od 50% 5 Jedan 50% ili više

U gore navedenim testovima, na primer, pri koncentraciji od 100 g/ha, bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-2, I-5, I-20, I -22, I-23, I-25, I-26, I-19, I-52, I-27, I-28, I-47, I-48, I-29, 1-31, II-1 i IIIb-9 su imali kontrolnu vrednost od 70% ili više. Jedinjenja I-5 i IIIb-9 nisu u skladu sa ovim pronalaskom.

Pored toga, pri 3,13 g/ha, kontrolna vrednost jedinjenja I-1 je bila 73%, a kontrolna vrednost I-20 je bila 80%, dok je kontrolno jedinjenje A bilo 20%.

<Primer testa 3: Test efekta kontrole bolesti sive plesni krastavca>

Jedinjenja ovog pronalaska su podešena na unapred određenu koncentraciju (100 g/l) u skladu sa primerom testa 2 u krastavcu kotiledona (vrsta: Sagami Hanjiro krastavac) kultivisan korišćenjem pravougaone plastične posude (6 cm × 6 cm) i prskan u odnosu od 1.000 l/ha. Nakon sušenja na vazduhu listova za prskanje, stavljen je papirni disk (prečnika 8 mm) impregniran rastvorom spora gljivica sive plesni i držan na 20°C u uslovima visoke vlažnosti. 4 dana nakon inokulacije, ispitan je morbiditet bolesti sive plesni krastavca, a kontrolna vrednost je izračunata prema sledećoj jednačini.

Kontrolna vrednost (%) = (1- prosečan morbiditet prskane površine/prosečan morbiditet neprskane površine) x 100

Pored toga, morbiditet je određen na osnovu sledeće tabele 12.

[Tabela 12]

Morbiditet Odnos patogenih površina

0 Nepatogen

0,5 Odnos patološkog punktuma manji od 5%

1 Odnos patološkog punktuma 5% ili više i manji od 10% 2 Odnos patološkog punktuma 10% ili više i manji od 25% 3 Odnos patološkog punktuma 25% ili više i manji od 50% 4 Odnos patološkog punktuma 50% ili više i manji od 80% 5 Odnos patološkog punktuma 80% ili više

U gore navedenim testovima, na primer, pri koncentraciji od 100 g/ha, kontrolno jedinjenje B imalo je kontrolnu vrednost od 0%, dok je bilo koje od jedinjenja I-1, I-122, I-228, I-334, I-20 i I-25 imalo kontrolnu vrednost od 90% ili više.

<Primer testa 4: Uticaj na rast pšenice tretmanom semena i testom kontrolnog efekta na Puccinia recondite>

Ocenjen je uticaj tretiranja semena na rast pšenice i kontrolni efekat na Puccinia recondite. Nakon što je jedinjenje rastvoreno u DMSO razmazano u seme pšenice (vrsta: poljoprivredna br.61) u plastičnoj cevi tako da je protok bio 200 g ai/100 kg semena, 20 g ai/100 kg semena ili 2 g ai/100 kg semena, seme pšenice od 8 zrna zasejano je u saksiju od 80 cm<2>. Donjom napojnom vodom upravljano je u stakleniku, visina biljke pšenice je ispitivana 16 dana nakon setve, stepen rasta (%) u odnosu na pšenicu je ispitivan sledećom jednačinom, a stepen rasta je izračunat sledećom jednačinom.

Stepen rasta (%) = (visina biljke u površini tretiranoj agensom/visina biljke u netretiranoj površini) x 100

Rezultati stepena rasta prikazani su u tabeli 13 ispod.

[Tabela 13]

Tečnost spora klica koje izazivaju puccinia recondite (prilagođena na 200 spora/vidno polje, Gramin S od 60 ppm) je inokulisana prskanjem i držana 48 sati u uslovima visoke vlažnosti od 25°C. Nakon toga, držana je u stakleniku.

11 dana nakon inokulacije ispitan je morbiditet puccinia recondite, a kontrolna vrednost je izračunata prema sledećoj jednačini. Morbiditet je ispitan na istoj skali kao u Primeru testa 2.

Kontrolna vrednost (%) = (1- prosečan morbiditet područja tretirane agensom/prosečan morbiditet netretiranog područja) x 100

Rezultati kontrolne vrednosti prikazani su u tabeli 14 ispod.

[Tabela 14]

Kao što je gore opisano, jedinjenje I-1 je bilo superiornije u dejstvu kontrole bolesti od kontrolnog jedinjenja A tretiranjem semena. Takođe je utvrđeno da je uticaj na rast pšenice bio slab, a fitotoksičnost slaba.

<Primer testa 5: Terenski test septoria tritici>

Test kontrolnog efekta na septoria tritici je testiran u UK testnom polju korišćenjem emulzije (pripremljene u skladu sa Primerom pripreme 2) koja sadrži jedinjenje (I-1) i kontrolno jedinjenje A kao aktivne sastojke. Količina agensa sadržanog u svakoj emulziji je podešena na količinu prikazanu u Tabeli 15 i dva puta prskana sa fazama rasta BBCH 31-32 i 37-39 (200 l/ha). Oštrina lista i drugog lista je procenjena nakon 50 dana nakon drugog prskanja. Kontrolna vrednost je izračunata iz prosečne oštrine lista zastavice i drugog lista.

Kontrolna vrednost (%) = (1-prosečna težina tretirane površine/prosečna težina netretiranog područja) x 100

Gore navedeni rezultati su prikazani u tabeli 15 ispod.

[Tabela 15]

Kao što je gore opisano, otkriveno je da emulzija koja sadrži jedinjenje I-1 kao aktivni sastojak ima višu kontrolnu vrednost za septoria tritici od emulzije koja sadrži kontrolno jedinjenje A kao aktivni sastojak.

[Industrijska primenljivost]

Derivat azola prema ovom pronalasku može se prikladno koristiti kao aktivni sastojak poljoprivrednog i hortikulturnog germicida, regulator rasta biljaka i zaštitni agens za industrijske materijale.

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1 Jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom (I), ili njegov N-oksid ili agrohemijski prihvatljiva so:

   naznačema time što: A je N; D je vodonik; E je fenil grupa; I je atom kiseonika koji se vezuje za bilo koje mesto E; R<1>je vodonik; R<2>je -OR<7>, naznačen time što je R<7>C1-C6-alkil grupa; Z je fenil grupa; R<3>je halogena grupa, cijeano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, Ili C1-C4-alkoksikogrupa; R<4>je halogena grupa, cijano grupa, C1-C4-alkil grupa, C1-C4-haloalkil grupa, C1-C4-alkoksikogrupa, ili C1-C4-haloalkooksi grupa; m R<4>su vezani za bilo koja mesta supstitucije, naznačena time što je m 1, 2, 3, 4, ili 5; n R<3>su vezani za bilo koja mesta supstitucije, naznačena time što je n 0, 1, 2, 3, ili 4.
2. 2 Jedinjenje ili sol prema zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno sledećom opštom formulom (II):
3. 3 način dobijanja jedinjenja prema patetnom zahtevu 1 ili 2, koji predstavlja opšta formula (i) navedena gore, način koji se sastoji od koraka pretvaranja jedinjenja koje predstavlja sledeća opšta formula (V) u jedinjenje koje predstavlja sledeća opšta formula (VI) koristeći dialkil sulfat, koji je predstavljen sledećom općom formulom (VII), ili R<7>-LG, i jod i karbonat u dimetilsulfoksidu, naznačen time što se LG bira iz halogenih grupa, alkilsufloniloksi grupa i aril sulfoniloksi grupa.
4. 4 Način proizvodnje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što je LG u R<7>-LG halogena grupa.
5. 5 Poljoprivredni ili hortikulturni hemijski agens, ili zaštitni agens za industrijski materijal koji se sastoji od jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koje je predstavljeno opštom formulom (I), koja je opisana kao aktivni sastojak. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 158