RS64355B1 - Sglt2 inhibitori za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin - Google Patents

Sglt2 inhibitori za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin

Info

Publication number
RS64355B1
RS64355B1 RS20230551A RSP20230551A RS64355B1 RS 64355 B1 RS64355 B1 RS 64355B1 RS 20230551 A RS20230551 A RS 20230551A RS P20230551 A RSP20230551 A RS P20230551A RS 64355 B1 RS64355 B1 RS 64355B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inhibitors
pharmaceutically acceptable
sglt
insulin
acceptable forms
Prior art date
Application number
RS20230551A
Other languages
English (en)
Inventor
Dania Birte Reiche
Saskia Kley
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52432796&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64355(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Publication of RS64355B1 publication Critical patent/RS64355B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predemtni pronalazak se odnosi na veterinarsku medicinu, posebno na lečenje i/ili prevenciju metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin.
STANJE TEHNIKE
Životinje iz roda kanin, npr. psi, su pogođeni raznim metaboličkim poremećajima. Brojni metabolički poremećaji su poznati kod životinja iz roda kanin, uključujući hiperglikemiju, insulinsku rezistenciju, dijabetes, lipidozu jetre, gojaznost, hiperinsulinemiju, oštećenu toleranciju glukoze, ketozu (posebno ketoacidozu), dislipidemiju, disadipokinemiju u sistemu, posebno kod niskog nivoa substrata. sistemsko zapaljenje stepena, koje takođe obuhvata masno tkivo, sindrom (metabolički sindrom) i/ili upalu pankreasa. Među ovim poreme ćajima postoje različite korelacije. Među ovim poremećajima, kod pasa, sve veći značaj dobijaju dijabetes, posebno pred-dijabetes i insulin zavisni dijabetes melitus, kao i hiperglikemija, insulinska rezistencija i gojaznost. Ovo se barem delimično može pripisati promeni načina života i hranjenja i da životinje pratioci žive duže zbog poboljšane preventivne veterinarske nege tokom poslednjih godina.
Dijabetes melitus karakteriše poremećaj metabolizma ugljenih hidrata, proteina i triglicerida na osnovu relativnog ili apsolutnog nedostatka insulina.
To je relativno česta endokrinopatija kod životinja iz roda kanin kao što je pas. Incidencija dijabetesa kod pasa je porasla poslednjih decenija na približno 1.0 %. Identifikovano je nekoliko faktora rizika: starost, gojaznost, sterilizacija, pol i rasa.
Trenutna klasifikacija deli dijabetes melitus kod ljudi u tri klase:
(1.) Tip 1 koji nastaje usled gubitka funkcije ćelija koje luče insulin, npr. sa imunološkim uništavanjem beta ćelija ili insulinskih auto-antitela (juvenilni dijabetes kod ljudi);
(2.) Tip 2 koji je rezultat neuspeha ćelija stimulisanih insulinom da pravilno reaguju na insulinske stimuluse; takođe je povezana sa npr. akumulacijom amiloida u beta ćelijama; tip 2 se obično razvija tokom dugog perioda takozvanog stanja pred-dijabetesa;
(3.) sekundarni dijabetes melitus koji može biti uzrokovan dijabetogenim lekovima (npr. dugo-delujući glukosteroidi, megestrol acetat, itd.) ili drugim primarnim bolestima kao što su pankreatitis, adenokarcinom pankreasa, kušing, hipo- ili hipertireoza, tumori koji proizvode hormon rasta koji rezultiraju akromegalijom.
Dijabetes kod pasa nije lako klasifikovati, iako postoje jasne sličnosti i razlike između bolesti ljudi i pasa. Ne postoje dokazi o psećem ekvivalentu dijabetesa tipa 2, uprkos tome što je gojaznost jednako problem kod pasa kućnih ljubimaca kao i kod njihovih vlasnika.
Bolest se može široko podeliti na dijabetes sa nedostatkom insulina i dijabetes sa insulinskom rezistencijom (Catchpole et al., Diabetologia 2005. 48: 1948–1956). Nedostatak insulina je najčešći tip. Za razliku od ljudske situacije, on se obično ne nalazi kod mladih pasa, već ima moguće sličnosti sa latentnim/kasnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (LADA) oblika dijabetesa tipa 1 kod ljudi, koji se karakteriše progresivnim uništavanjem beta ćelija sa autoimunim reakcijama.
Međutim, autoimunost kod pasa je kontroverzna. Pošto su antitela otkrivena samo kod podskupine pasa sa dijabetesom i raspravlja se da je posledica pre nego uzrok bolesti (Catchpole et al., Diabetologia 2005.48: 1948–1956).
Pored toga, kod netaknutih ženskih pasa čest je dijaestrusni/gestacijski zavisni dijabetes rezistencije na insulin.
Za lečenje dijabetesa kod ljudi, posebno dijabetes melitusa tipa 2, odobreno je nekoliko oralnih antihiperglikemijskih lekova. Ovi lekovi deluju, npr. stimulisanjem lučenja insulina pankreasa na način koji je nezavisan ili zavisan od glukoze (sulfonilurea/meglitinidi, odnosno inhibitori DPP IV), povećanjem osetljivosti tkiva na insulin (bigvanidi, tiazolidindioni), ili usporavanjem postprandijalne crevne apsorpcije glukoze (alfaglukozidni inhibitori).
Neki oralni antihiperglikemijski lekovi su korišćeni, ali nisu efikasni kod pasa sa dijabetesom, npr. sulfoniluree ili su pokazali neke efekte na kontrolu glikemije, ali su nepovoljni zbog velike prevalencije neželjenih efekata, npr. inhibitori alfa-glukozidaze (Nelson et al. J small Anim Pract 2000, 41, 486-490).
Razmatrani su i drugi pristupi za lečenje dijabetesa i smanjenje hiperglikemije, uključujući inhibiciju ko-transportera glukoze SGLT2 zavisnog od natrijuma u bubregu. SGLT2 u bubregu reguliše nivoe glukoze posredovanjem u reapsorpciji glukoze nazad u plazmu nakon filtracije krvi. Inhibicija SGLT2 stoga izaziva glikozuriju i može smanjiti nivo glukoze u krvi. Na primer, jedinjenje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ß-D-glukopirano-1-il)-benzen je opisano kao SGLT2 inhibitor u WO 2007/128749. Takođe je poznat veliki broj drugih inhibitora SGLT2. U WO 2011/117295, koji se bavi lečenjem pretežno mesožderskih neljudskih životinja sa inhibitorima dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), različiti inhibitori SGLT2 su navedeni među brojnim drugim tipovima jedinjenja u kontekstu kombinovanih terapija sa DPP-IV inhibitorima.
Inhibicija SGLT2 ranije nije razmatrana za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin, kao što su psi. Kod životinja iz roda kanin, lekovi za metaboličke poremećaje su daleko manje napredni nego kod ljudi. Nažalost, čak i ako je lečenje ili profilaksa efikasna kod ljudi, na primer, ili drugih životinja koje nisu psi, nije moguće zaključiti da će isti pristup takođe biti efikasan, bezbedan i na drugi način prikladan kod životinja iz roda kanin, kao što je pas.
Životinje iz roda kanin se značajno razlikuju od ljudi ili, na primer, drugih mesoždera kao što su mačke u pogledu njihovog metabolizama.
Shodno tome, patofiziologija metaboličkih poremećaja kod pasa, a samim tim i njihovi odgovori na lekove takvih poremećaja razlikuju se od drugih vrsta.
Psi pokazuju gojaznost i sve karakteristike metaboličkog sindroma sličnog npr. ljudi, a takođe i mačke. Za razliku od ovih vrsta, kod pasa ovaj sindrom ne prelazi u dijabetes tipa 2. Patofiziološko obeležje dijabetesa tipa 2 kod ljudi kao i kod mačaka - taloženje amiloida na ostrvcima pankreasa je odsutno kod pasa (Verkest, Vet J, u press doi.org/10.1016/j.tvjl.2013.09.057)
Dijabetička komplikacija npr. problemi sa vidom se obično vide kod dijabetes melitusa kod pasa, ali se retko nalaze kod mačaka. Iako se retinopatija često otkriva kod ljudi sa dijabetesom - kod pasa se retko nalazi, ali problemi sa vidom nastaju zbog keratopatije i posebno katarakte. Oni se susreću kod do 80% pasa sa dijabetesom (Beam et al. Vet. Ophtalmol.1999.2, 169-172)
Pokazalo se da je optimalna kontrola glikemije ključna za sprečavanje razvoja ili progresije katarakte (Wang et al. J Diabet. Compl. in press, doi:0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002)
Zlatni standard lečenja pasa sa dijabetesom trenutno se smatra injekcijom insulina. Međutim, nijedan tip insulina nije rutinski efikasan u održavanju kontrole glikemije, čak ni sa primenom dva puta dnevno. ýak i regulisani dijabetičari mogu na kraju dostići tačku u kojoj se njihov nivo glukoze u krvi više ne kontroliše i insulin mora da se prilagodi, bilo po dozi ili tipu.
Takođe, uz striktno poštovanje od strane vlasnika, kontrola je često loša i sekundarni problemi su uobičajeni. Mnogi vlasnici smatraju da je nemoguće postići prihvatljiv nivo usklađenosti, jer je sinhronizacija unosa hrane i injekcije insulina nemoguća u većini slučajeva. Na kraju, mnogi psi sa dijabetes melitusom su eutanazirani zbog bolesti.
Faktori koji utiču na usaglašenost pacijenata i vlasnika takođe su veoma različiti. Kod pasa je oralna primena, na primer, još poželjnija nego kod ljudi.
Lečenje koje bi omogućilo bolju usklađenost i samim tim bolju kontrolu glikemije od trenutnih lečenja zasnovanih na insulinu pomogao bi da se ublaži napredovanje bolesti i odloži ili spreči nastanak komplikacija kod mnogih životinja.
Trenutno ne postoji zadovoljavajuća lečenja za metaboličke poremećaje kao što su gojaznost, insulinska rezistencija, hiperglikemija, hiperinsulinemija, poremećena tolerancija glukoze, lipidoza jetre, dislipidemija, disadipokinemija, subklinička upala ili sistemska zapaljenja, koja takođe pogoršavaju sistemsku upalu u posebnom sistemu. i povezani poremećaji, kao što je sindrom Ks (metabolički sindrom). Štaviše, ovi metabolički poremećaji mogu biti povezani ili indukovani hipo- ili hipertireoidizmom, hiperkortizolizmom (hiperadrenokorticizam, cushing) i/ili pristupom hormonu rasta (akromegalija). Ovi metabolički poremećaji mogu postati klinički manifestni, npr. hipertenzijom, kardiomiopatijom, disfunkcijom bubrega i/ili mišićno-skeletnim poremećajima kod pasa.
Dalje stanje tehnike je sledeće:
WO 2010/092123 otkriva lečenje ili prevenciju jednog ili više stanja izabranih između dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, poremećene tolerancije glukoze i hiperglikemije korišćenjem SGLT-2 inhibitora.
EP 2368552 otkriva farmaceutske kompozicije koje sadrže 1-[(3-cijano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin- 1-il]-ksantin ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik za terapiju metaboličkog poremećaja ili metaboličke bolesti pretežno mesožderke neljudske životinje.
Tirmenstein M et al. (International Journal of Toxicology 2013, 32(5): 336-350) otkriva nekliničke procene koje podržavaju hroničnu bezbednost SGLT-2 inhibitora dapagliflozina.
Stoga, ostaje posebna potreba za efikasnim, bezbednim i na drugi način odgovarajućim tretmanima metaboličkih poremećaja, uključujući dijabetes, kod pasa.
OPIS PRONALASKA
Pronalazak je definisan patentnim zahtevima i bilo koji drugi aspeci, razmatranja, konfiguracije ili realizacije koje su ovde izložene ne spadaju u obim patentnih zahteva su samo za informaciju.
Sve reference u opisu na metode lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da je inhibicija SGLT2 efikasna i bezbedna u lečenju i/ili prevenciji metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin.
Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji metaboličkog poremećaja kod pasa kojima je potrebno takvo lečenjen i/ili prevencija, pri čemu jedan ili više SGLT -2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika treba davati u dozi od 0.01 do 5.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno 0.01 do 4.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije 0.01 do 3.0 mg/kg telesne težine dnevno, čak i poželjnije 0.01 do 2.0 mg/kg telesne težine dnevno, još poželjnije 0.01 do 1.0 mg/kg telesne težine dnevno, još poželjnije 0.01 do 0.5 mg/kg telesne težine dnevno, još poželjnije 0.01 do 0.4 mg/kg telesne težine dnevno , a najpoželjnije 0.01 do 0.3 mg/kg telesne težine dnevno, i pri čemu se jedan ili više SGLT2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika ne koriste u kombinaciji sa inhibitorom DPP-IV, poželjno 1-[(3-cijano-piridin-2 -il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-ksantin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Dalje, predemtni pronalazak obezbeđuje upotrebu jednog ili više SGLT2 inhibitora ili njegovog farmaceutski prihvatljivog oblika u lečenju i/ili prevenciji metaboličkog poremećaja kod životinje iz roda kanin, pri čemu jedan ili više SGLT2 inhibitora je 1-cijano-2- (4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopirano-1-il)-benzen (koji se u nastavku pominje kao jedinjenje A) ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik.
Jedinjenje A ima sledeću hemijsku formulu:
Dalji aspekti pronalaska su definisani u nastavku kao i u zahtevima.
Farmaceutski prihvatljiv oblik jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, može biti kristalni kompleks između jednog ili više inhibitora SGLT2 i jedne ili više amino kiselina, kao što je prolin.
Prema pronalasku, jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik mogu biti obezbeđeni, na primer, za oralnu ili parenteralnu primenu, poželjno za oralnu primenu.
Jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik mogu se davati u dozama od 0.1 do 3.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno od 0.2 do 2.0 mg/telesne težine dnevno, poželjnije od 0.1 do 1 mg/telesnoj težini dnevno. Dakle, jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik, mogu biti pripremljeni za primenu od 0.1 do 3.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno od 0.2 do 2.0 mg/kg telesne težine dnevno, više poželjno od 0.1 do 1 mg/kg telesne težine dnevno.
Jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik, poželjno se daje samo jednom dnevno.
Predmeetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik, za upotrebu prema pronalasku kako je ovde otkriveno.
U primerima datim ovde, terapeutske i/ili profilaktičke koristi koje su rezultat inhibicije SGLT2 prema predmetnom pronalasku su eksperimentalno demonstrirane. Eksperimentalni podaci objavljeni ovde imaju za cilj da ilustruju pronalazak, ali nemaju nikakav ograničavajući efekat na obim zaštite, koji je ovde u nastavku definisan patentnim zahtevima.
Konkretno, predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom povoljno dovodi do smanjenja hiperglikemije i/ili dodatno do poboljšanja npr. 9 ili 24 h glikemijski profil kod hiperglikemičnih (npr. dijabetičara) pasa. Dakle, ovo može dovesti do smanjenja insulina potrebnog za lečenje pasa sa dijabetesom.
Kako je apsorpcija i početak delovanja (glikozurija) veoma brz i izražen (Primeri 1 i 2), lečenje pasa sa novodijagnostikovanim metaboličkim poremećajem omogućava da se uspostavi optimalna doza za kratko vreme (npr.7-14 dana).
Pronalazak pokazuje značajno poboljšanje i optimizovan tretman hiperglikemije i na taj način omogućava mogućnost prevencije ili odlaganja progresije ili izazivanja remisije komplikacija povezanih sa hiperglikemijom, posebno formiranja dijabetičke katarakte, kod pasa.
Dalja prednost predmetnog pronalaska je u tome što je upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, efikasna samo protiv metaboličkih poremećaja, tj. ako se želi upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, kod životinja iz roda kanin daje monoterapiju, odnosno samostalnu terapiju; tj., životinjama iz roda kanin se ne daje nijedan drugi lek za lečenje ili prevenciju istog metaboličkog poremećaja - sa jedinim izuzetkom dijabetesa zavisnog od insulina.
Međutim, pronalazak takođe dozvoljava mogućnost kombinovane terapije insulinom. Takva kombinacija povoljno dovodi do smanjenja doze i/ili učestalosti primene insulina, u poređenju sa monoterapijom insulinom kod pasa.
Prednost je da upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema ovom pronalasku ne izaziva hipoglikemiju (Primer 2).
Dalja prednost je posebna u tome što upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku dovodi do smanjenja insulinske rezistencije kod tretiranih pasa rezistentnih na insulin. To jest, ekvivalentno, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, u skladu sa predmetnim pronalaskom povoljno dovodi do povećane insulinske osetljivosti kod tretiranih pasa rezistentnih na insulin.
Prema tome, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku obezbeđuje poboljšano lečenje i/ili prevenciju metaboličkih bolesti kao što je ovde otkriveno, uključujući dijabetes, kod pasa.
Efekti upotrebe jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku mogu biti relativni na istu ili uporedivu životinju iz roda kanin pre primene jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A prema predmetnom pronalasku, i / ili u odnosu na uporedivu životinju iz roda kanin koja nije primila navedeni tretman (npr. placebo grupa). U oba slučaja, kada se vrši poređenje, poređenje se može izvršiti nakon određenog perioda lečenja, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana; 10 dana, 14 dana; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nedelja; 1, 2, 3 ili 4 meseca. Poželjno, period lečenja je 4 nedelje. Alternativno, period lečenja može biti 6 ili 8 nedelja. Alternativno, period lečenja može biti 8 nedelja ili više, npr.8-16 nedelja, tj.8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili 16 nedelja.
Dalja prednost predmetnog pronalaska je u tome što se jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, može efikasno primeniti na životinje iz roda kanin oralno. Štaviše, jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, u skladu sa predmetnim pronalaskom, mogu se davati samo jednom dnevno. Ove prednosti omogućavaju bolju usklađenost tretirane životinje iz roda kanin i vlasnika. Ovo dovodi do bolje kontrole glikemije kod poremećaja (npr. dijabetesa) zbog kojih se životinje iz roda kanin trenutno leče insulinom. Uopšteno, upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku na taj način pomaže da se ublaži (tj. odlaže ili sprečava) napredovanje metaboličkih poremećaja i odlaže ili sprečava pojavu metaboličkih poremećaja (npr. dijabetes) i njihovo komplikacije kod životinja iz roda kanin.
Efekti upotrebe jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku (npr. gore pomenuti korisni efekti na hiperglikemiju) mogu biti u odnosu na istu ili uporedivu životinju iz roda kanin pre primene jednog ili više SGLT2 inhibitori, poželjno jedinjenje A, prema predmetnom pronalasku, i/ili u odnosu na uporedivu životinju iz roda kanin koja je primila npr. standardni tretman insulinom (npr. kontrolna grupa) ili nije lečen.
Dalja prednost predmetnog pronalaska je u tome što se jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, može efikasno davati životinjama iz roda kanin oralno, npr. u tečnom obliku. Štaviše, jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, u skladu sa predmetnim pronalaskom, mogu se davati samo jednom dnevno. Ove prednosti omogućavaju optimalno doziranje i usklađenost tretirane životinje iz roda kanin i vlasnika.
Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, prema pronalasku za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin.
Pronalazak takođe obezbeđuje metode lečenja i/ili prevencije metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin, koje obuhvataju davanje životinji iz roda kanin kojoj je potreban takav tretman i/ili prevencija efikasne doze jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, kao što je ovde opisano.
Uopšteno, upotreba jednog ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenja A, prema predmetnom pronalasku može na taj način ublažiti, odložiti ili sprečiti napredovanje metaboličkog poremećaja, npr. metaboličkih poremećaja koji su ovde otkriveni, ili mogu da odlože napredovanje ili da spreče početak metaboličkih poremećaja i njihovih komplikacija kod životinja iz roda kanin, npr. hipertenzija, disfunkcija bubrega i/ili mišićnoskeletni poremećaji su sprečeni ili je napredovanje usporeno ili je postignuta remisija.
Definicije
Sve vrednosti i koncentracije predstavljene ovde podležu inherentnim varijacijama prihvatljivim u biološkoj nauci u okviru greške od ± 10%. Termin „oko“ se takođe odnosi na ovu prihvatljivu varijaciju.
Efekti lečenja koji su ovde otkriveni (kao što je poboljšanje, smanjenje ili odloženi početak poremećaja, bolesti ili stanja, ili poboljšanje, smanjenje, povećanje ili odlaganje bilo kog efekta, indeksa, nivoa markera ili drugog parametra koji se odnosi na poremećaj, bolest ili stanje ) može se posmatrati sa statističkom značajnošću p < 0.05, poželjno < 0.01.
Kada se ovde spominje odstupanje (npr. povećanje, povišenje, višak, produženje, povećanje, smanjenje, smanjenje, poboljšanje, kašnjenje, abnormalni nivoi ili bilo koja druga promena, izmena ili odstupanje u odnosu na referencu), odstupanje može biti, npr., za 5% ili više, posebno 10% ili više, tačnije 15% ili više, tačnije 20% ili više, tačnije 30% ili više, tačnije 40% ili više, ili tačnije 50% ili više, u odnosu na relevantnu referentnu vrednost, osim ako nije drugačije navedeno. Obično će odstupanje biti najmanje 10%, odnosno 10% ili više. Odstupanje može biti i 20%. Odstupanje može biti i 30%. Odstupanje može biti i 40%. Relevantna referentna vrednost može da se dobije iz grupe referentnih životinja koje su lečene placebom umesto jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, ili su netretirane.
1
Ovde, ekskurzija, npr. ekskurzije insulina ili ekskurzije glukoze, označava promenu koncentracije ili nivoa u krvi tokom vremena. Veličina ekskurzija, npr. ekskurzije insulina ili glukoze mogu se izraziti kao vrednosti površine ispod krive (AUC).
Ovde, izrazi "aktivna supstanca" ili "aktivni sastojak" obuhvataju jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, ili bilo koji njegov farmaceutski prihvatljiv oblik (npr. kristalni oblik), za upotrebu prema pronalasku. U slučaju kombinacije sa jednim ili dodatnim aktivnim jedinjenjem, izrazi "aktivni sastojak" ili "aktivna supstanca" mogu takođe uključivati dodatno aktivno jedinjenje.
Ovde, izraz „kliničko(a) stanje(a)“ se odnosi na patološko(a) stanje(a) ili patofiziološke ili fiziološke promene koje su prepoznatljive, npr. vidljivi i/ili merljivi, kao što su parametri krvi, i koji su povezani sa i/ili definišu poremećaj i/ili bolest.
Ovde izraz „povezan sa“, posebno obuhvata izraz „uzrokovano“.
Ovde, ivGTT se odnosi na intravenski test tolerancije glukoze. U ivGTT, obično se može koristiti 0.8 g dekstroze po kg telesne mase.
Ovde, ivITT se odnosi na intravenski test tolerancije na insulin. U ivITT, obično se može koristiti 0.05 U insulina po kg telesne mase.
SGLT2 inhibitori
SGLT2 inhibitori za upotrebu prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, glukopiranozil-supstituisane derivate benzena, na primer kako je opisano u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940, WO 2009/022020 ili WO 2009/022008.
Štaviše, jedan ili više SGLT2 inhibitora za upotrebu prema pronalasku mogu biti izabrani iz grupe koju čine sledeća jedinjenja ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblic:
(1) glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (1)
pri čemu R<1>označava cijano, Cl ili metil (najpoželjnije cijano);
R<2>označava H, metil, metoksi ili hidroksi (najpoželjniji H) i
R<3>označava ciklopropil, hidrogen, fluorin, hlorin, bromin, jodin, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, 3-metil-but-1-il, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklobutil, 1-hidroksiciklopentil, 1-hidroksi-cikloheksil, etinil, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hidroksil-etil, hidroksimetil, 3-hidroksi-propil, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-3-metil-but-1-il, 1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-trifluorometil-etil, 2-metoksietil, 2-etoksi-etil, hidroksi, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, 2-metiloksietiloksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfinil, etilsulfonil, trimetilsilil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili cijano; pri čemu R3 je poželjno odabran između ciklopropil, etil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi; i najpoželjnije R3 je ciklopropil,
ili njegov derivat pri čemu jedna ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe su acilovani sa grupama odabranim između (C1-18-alkil) karbonil, (C1-18-alkil) oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil;
(2) 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranos-1-il)-benzen, prikazan sa formulom (2):
(3) Dapagliflozin, prikazan sa formulom (3):
(4) Kanagliflozin, prikazan sa formulom (4):
(5) Empagliflozin, prikazan sa formulom (5):
(6) Luseogliflozin, prikazan sa formulom (6):
(7) Tofogliflozin, prikazan sa formulom (7):
1
(8) Ipragliflozin, prikazan sa formulom (8):
(9) Ertugliflozin, prikazan sa formulom (9):
(10) Atigliflozin, prikazan sa formulom (10):
(11) Remogliflozin, prikazan sa formulom (11):
(12) tiofen derivat formule (12)
pri čemu R označava metoksi ili trifluorometoksi;
(13) 1-(ȕ-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen kao što je opisan u WO 2005/012326, prikazan sa formulom (13);
(14) spiroketal derivat formule (14):
pri čemu R označava metoksi, trifluorometoksi, etoksi, etil, izopropil ili terc. butil;
1
(15) pirazol-O-glukozid derivat formule (15)
pri čemu
R<1>označava C1-3-alkoksi,
L<1>, L<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H ili F,
R<6>označava H, (C1-3-alkil) karbonil, (C1-6-alkil) oksikarbonil, feniloksikarbonil, benziloksikarbonil ili benzilkarbonil;
(16) jedinjenje formule (16):
(17) i Sergliflozin, prikazan sa formulom (17):
Izraz "dapagliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na dapagliflozin gornje strukture, kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane na primer u WO 03/099836. Poželjni hidrati, solvati i kristalni oblici su opisani u patentnim prijavama WO 2008/116179 i WO 2008/002824 na primer.
Izraz "kanagliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na kanagliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove
1
kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2005/012326 i WO 2009/035969, na primer. Poželjni hidrati, solvati i kristalni oblici su opisani u patentnoj prijavi WO 2008/069327, na primer.
Izraz "empagliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na empagliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2005/092877, WO 2006/120208 i WO 2011/039108, na primer. Poželjni kristalni oblik je opisan u patentnim prijavama WO 2006/117359 i WO 2011/039107, na primer.
Izraz "atigliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na atigliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2004/007517, na primer.
Izraz "ipragliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na ipragliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2004/080990, WO 2005/012326 i WO 2007/114475, na primer.
Izraz "tofogliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na tofogliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje i metode njegove sinteze su opisane u WO 2007/140191 i WO 2008/013280, na primer.
Izraz "luseogliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na luzeogliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike.
Izraz "ertugliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na ertugliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Jedinjenje je opisano na primer u WO 2010/023594.
Izraz "remogliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na remogliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući prolekove remogliflozina, posebno remogliflozin etabonat, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike.
1
Metode njegove sinteze su opisane u patentnim prijavama EP 1213296 i EP 1354888, na primer.
Izraz "sergliflozin" kako se ovde koristi odnosi se na sergliflozin gornje strukture kao i na njegove farmaceutski prihvatljive oblike, uključujući prolekove sergliflozina, posebno sergliflozin etabonat, uključujući njegove hidrate i solvate, i njegove kristalne oblike. Metode za njegovu proizvodnju opisane su u patentnim prijavama EP 1344780 i EP 1 489089 na primer.
Jedinjenje formule (16) iznad i njegova proizvodnja su opisani na primer u WO 2008/042688 ili WO 2009/014970.
Opciono, jedna ili više hidroksil grupa glukopiranozil grupe u takvom jednom ili više SGLT2 inhibitora mogu biti acilovani sa grupama odabranim između (C1-18-alkil) karbonil, (C1-18-alkil) oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil.
Poželjniji su glukopiranozil-supstituisani derivati benzonitrila formule (1) kao što je gore opisano. Još poželjniji su glukopiranozil-supstituisani derivati benzonitrila formule (18):
pri čemu
R<3>označava ciklopropil, hidrogen, fluorin, hlorin, bromin, jodin, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, 3-metil-but-1-il, ciklobutil, ciklopentil, ciklohekksil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklobutil, 1-hidroksi-ciklopentil, 1-hidroksicikloheksil, etinil, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hidroksil-etil, hidroksimetil, 3-hidroksi-propil, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-3-metil-but-1-il, 1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-trifluorometil-etil, 2-metoksi-etil, 2-etoksi-etil, hidroksi, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, 2-metiloksi-etiloksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfinil, etilsulfonil, trimetilsilil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili cijano (pri čemu R<3>je poželjno
1
odabran između ciklopropil, etil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi; i R<3>najpoželjniji je ciklopropil,
ili njegov derivat pri čemu jedna ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe su acilovani sa grupama odabranim između (C1-18-alkil) karbonil, (C1-18-alkil) oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil.
Poželjno, takav SGLT2 inhibitor je 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzen kao što je prikazano u formuli (2) (ovde se takođe pominje kao “jedinjenje A”). Opciono, jedna ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe jedinjenja A mogu biti acilovane sa grupama odabranim između (C1-18-alkil) karbonil, (C1-18-alkil) oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil.
Stoga, u poželjnim rešenjima, SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku je glukopiranosil-supstituisani derivat benzena SGLT2 inhibitora formule (1), poželjnije formule (18), ili još poželjnije formule (2) (odn. jedinjenje A), u svakom slučaju kao što je gore definisano.
Metabolički poremećaji
Metabolički poremećaj može biti dijabetes, pre-dijabetes, gojaznost i/ili bilo koji poremećaj, bolest, stanje ili simptom povezan sa jednim ili više ovih poremećaja. Konkretno, metabolički poremećaj može biti hiperglikemija, poremećena tolerancija glukoze, insulinska rezistencija, dijabetes zavisan od insulina i/ili lipidoza jetre. Dalji relevantni metabolički poremećaji uključuju hiperinsulinemiju, poremećenu toleranciju glukoze, ketozu (posebno ketoacidozu), hiperlipidemiju, dislipidemiju, povišene nivoe masnih kiselina i/ili glicerola u krvi, sindrom X (metabolički sindrom) i/ili nisku podnošljivost pankreasa, stepen sistemske upale, zapaljenja masnog tkiva.
U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj je dijabetes. Ovde dijabetes može biti preddijabetes, dijabetes zavisan od insulina ili dijabetes rezistentni na insulin. Konkretno, dijabetes može biti dijabetes zavisan od insulina.
U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj je hiperglikemija. Ovde, hiperglikemija može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetesom zavisnim od insulina ili dijabetesom otpornim na insulin. U nekim izvođenjima, hiperglikemija može biti povezana sa gojaznošću. Hiperglikemija može biti hronična.
1
U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj je insulinska rezistencija. Ovde, insulinska rezistencija može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetesom otpornim na insulin. U nekim izvođenjima, insulinska rezistencija može biti povezana sa gojaznošću.
U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj je poremećena tolerancija glukoze (IGT). Ovde, poremećena tolerancija glukoze može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetesom zavisnim od insulina ili dijabetesom otpornim na insulin. U nekim izvođenjima, poremećena tolerancija glukoze može biti povezana sa gojaznošću.
U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj je hiperinsulinemija. Ovde, hiperinsulinemija može biti povezana sa dijabetesom, npr. sa dijabetesom otpornim na insulin. U nekim izvođenjima, hiperinsulinemija može biti povezana sa gojaznošću.
U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj je jedan ili više od hiperglikemije, insulinske rezistencije i lipidoze jetre. U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj se bira između hiperglikemije i insulinske rezistencije.
U nekim izvođenjima, metabolički poremećaj je jedan ili više od hiperinsulinemije, poremećene tolerancije glukoze, hiperglikemije i insulinske rezistencije.
U određenim izvođenjima, životinja iz roda kanin je gojazna. Na primer, prema pronalasku, jedan ili više metaboličkih poremećaja odabranih od hiperglikemije, insulinske rezistencije i hepatične lipidoze mogu se lečiti i/ili sprečiti kod gojaznih životinja iz roda kanin. Štaviše, na primer, hiperinsulinemija i/ili poremećena tolerancija na glukozu se mogu lečiti i/ili sprečiti kod gojaznih životinja iz roda kanin. Štaviše, jedan ili više poremećaja odabranih od ketoze (posebno ketoacidoze), hiperlipidemije, povišenih nivoa masnih kiselina i/ili glicerola u krvi, sindroma X (metabolički sindrom), upale pankreasa, upale masnog tkiva, mogu se lečiti i /ili sprečeno kod gojazne životinje iz kanin.
U određenim izvođenjima, životinja iz roda kanin nije gojazna. Metabolički poremećaj može biti povezan i/ili uzrokovan npr. hipo- ili hipertireoza, hiperkortizolizam (hiperadrenokorticizam, cushing) i/ili pristup hormonu rasta (akromegalija). Na primer, prema pronalasku, jedan ili više metaboličkih poremećaja odabranih od hiperglikemije, insulinske rezistencije i lipidoze jetre mogu se lečiti i/ili sprečiti kod ne-gojaznih životinja iz roda kanin. Štaviše, na primer, hiperinsulinemija i/ili poremećena tolerancija glukoze mogu se lečiti i/ili sprečiti kod životinja iz roda kanin koji nisu gojazni. Štaviše, može se lečiti jedan ili više poremećaja odabranih od ketoze (posebno ketoacidoze), hiperlipidemije,
2
povišenih nivoa masnih kiselina i/ili glicerola u krvi, sindroma X (metabolički sindrom), upale pankreasa i/ili upale masnog tkiva, i/ili sprečeno kod životinja iz roda kanin koje nisu gojazne.
U određenim izvođenjima, životinja iz roda kanin boluje od dijabetesa, npr. od insulinzavisnog dijabetesa ili insulin rezistentnog dijabetesa. Na primer, prema pronalasku, jedan ili više metaboličkih poremećaja izabranih iz grupe hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze i hepatične lipidoza mogu se lečiti i/ili sprečiti kod životinje iz roda kanin koji pati od dijabetesa, npr. od insulin-zavisnog dijabetesa ili insulin rezistentnog dijabetesa. Štaviše, na primer, hiperinsulinemija i/ili insulinska rezistencija se mogu lečiti i/ili sprečiti kod životinje iz roda kanin koji pati od dijabetesa, npr. od dijabetesa ili insulinske rezistencije. Štaviše, jedan ili više poremećaja odabranih od ketoze (posebno ketoacidoze), hiperlipidemije, povišenih nivoa masnih kiselina i/ili glicerola u krvi, sindroma X (metabolički sindrom), upale pankreasa, upale masnog tkiva mogu se lečiti i/ ili sprečiti kod životinje iz roda kanin koja boluje od dijabetesa, npr. od insulin-zavisnog dijabetesa ili insulin rezistentnog dijabetesa.
U nekim izvođenjima, životinja iz roda kanin je gojazna i ne boluje od dijabetesa.
U nekim izvođenjima, životinja iz roda kanin nije gojazna i boluje od dijabetesa.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, za lečenje i/ili prevenciju komplikacija povezanih sa hiperglikemijom. Na primer poboljšanjem dnevne kontrole glikemije i time odlaganjem ili sprečavanjem razvoja ili progresije ili izazivanjem regresije katarakte kod životinja iz roda kanin.
Ketoza je stanje povišenog nivoa ketonskih tela u telu. Ketoacidoza se može opisati kao vrsta metaboličke acidoze koja je uzrokovana visokim koncentracijama ketonskih tela, nastalih razgradnjom masnih kiselina i deaminacijom aminokiselina. Dva uobičajena ketona koja se proizvode kod ljudi su acetosirćetna kiselina i b-hidroksibutirat. Kod pasa se nalaze pretežno tri ketona: acetosirćetna kiselina, beta-hidroksibutirat i pirogrožđana kiselina. Ketoacidoza se može osetiti na dahu subjekta. To je zbog acetona, direktnog nusproizvoda spontanog razlaganja acetosirćetne kiseline.
Ketoacidoza je ekstremni i nekontrolisani oblik ketoze. Ketoza je takođe normalan odgovor na produženo gladovanje. Kod ketoacidoze, telo ne uspeva da adekvatno reguliše proizvodnju ketona, posebno, proizvodnjom Acetil-CoA, izazivajući tako ozbiljnu akumulaciju keto kiselina da se pH krvi značajno smanjuje, odnosno višak ketonskih tela može značajno zakiseliti krv. U ekstremnim slučajevima ketoacidoza može biti fatalna.
Ketoacidoza se može javiti kada telo proizvodi visoke nivoe ketonskih tela putem metabolizma masnih kiselina (ketoza) i insulin ne usporava dovoljno ovu proizvodnju (npr. zbog insulinske rezistencije / smanjene insulinske osetljivosti ili nedostatka insulina). Prisustvo visokog nivoa šećera u krvi (hiperglikemije) uzrokovano nedostatkom insulina može dovesti do dalje kiselosti u krvi. Kod zdravih osoba to se obično ne dešava jer pankreas proizvodi insulin kao odgovor na porast nivoa ketona/šećera u krvi.
Ketoacidoza je najčešća kod nelečenog dijabetes melitusa, kada jetra razlaže masti i proteine kao odgovor na uočenu potrebu za respiratornim supstratom.
Pre-dijabetes kod životinja iz roda kanin karakteriše hiperinsulinemija, insulinska rezistencija u ciljanim organima, poremećena tolerancija glukoze uklj., na primer izmenjen odgovor insulina na glikemijski izazov, npr. takođe npr. izazvana stresom. Pre-dijabetes je takođe često povezan sa gojaznošću. Pre-dijabetes takođe može biti povezan sa intermitentnom hiperglikemijom.
Dijabetes insulinske rezistencije kod životinje iz roda kanin karakteriše i povećana proizvodnja insulina i insulinska rezistencija u ciljanim organima i kao posledica hiperglikemija. ýesto se otkriva kod netaknutih ženskih dijabetičkih životinja iz roda kanin i uglavnom se pripisuje progesteronu koji deluje kao endogeni antagonist insulina. Dakle, uglavnom se vezuje ili za menstrualni ciklus, odnosno dioestrus ili za trudnoću – gestacijski. Genetski faktori, glukosteroidi, nedostatak vežbanja i gojaznost mogući su dalji razlozi za insulinsku rezistenciju.
Klinički znaci dijabetes melitusa primećeni kod životinje iz roda kanin uključuju polidipsiju, poliuriju, gubitak težine i/ili polifagiju. Nasuprot tome, kod drugih vrsta kao što su mačke anoreksija se češće opisuje nego polifagija.
Dalji posebno relevantni klinički znaci dijabetes melitusa kod životinje iz roda kanin u kontekstu predmetnog pronalaska su hiperglikemija i glikozurija. Hiperglikemija kod životinje iz roda kanin (npr. psa) se definiše kao vrednosti glukoze u plazmi iznad normalnih vrednosti (3.5 – 7 mmol/l ili 60 – 120 mg/dl), npr.8 mmol/l ili više ili 150 mg/dl ili više glukoze u plazmi. Glikozurija kod životinje iz roda kanin (npr. psa) se definiše kao nivoi glukoze u urinu iznad normalnih vrednosti (0 ~ 2 mmol/L, ili 36 mg/dl). Bubrežni prag se postiže sa koncentracijom glukoze u krvi od približno 8 – 11 mmol/l ili 150 do 200 mg/dl.
Dijagnoza dijabetes melitusa kod životinja iz roda kanin se može alternativno zasnivati na tri kriterijuma, na primer, kao što sledi:
(1) Merenje koncentracije glukoze u krvi natašte > 250 mg/dl;
(2) Glikozurija kao što je gore definisano; i
(3) Jedno ili više od sledećeg: poliurija, polidipsija, polifagija, gubitak težine uprkos dobrom apetitu ili ketonurija (bez znakova teške ketoacidoze).
Pored gore pomenute dijagnostike i u cilju njihove podrške, dalji pregledi mogu uključivati hematologiju, hemiju krvi, rendgen i/ili ultrazvuk abdomena.
Poželjno, upotreba jednog ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenja A, prema pronalasku omogućava održavanje i/ili uspostavljanje normalnih ili skoro normalnih koncentracija glukoze u krvi. Međutim, – za razliku od humane terapije – ne veruje se da je to uvek neophodno za životinje sa dijabetesom i stoga nije uvek cilj lečenja prema pronalasku. Prema pronalasku, koncentracije glukoze u krvi se takođe mogu održavati, na primer, između 5.5 i 16.6 mmol/l ili 100 do 300 mg/dl. Za životinje iz roda kanin ovo će često biti zadovoljavajuće.
Hiperglikemija izaziva katarakte koje su uopšteno akutne u početku, brzo progresivne i bilateralno simetrične. Zamućenje sočiva unutar oka dovodi do smanjenja ili na kraju gubitka vida.
Insulinska rezistencija se može opisati kao stanje u kojem su normalne količine insulina neadekvatne da proizvedu normalan insulinski odgovor iz ćelija masti, mišića i jetre. Insulinska rezistencija u ćelijama masti smanjuje efekte insulina i dovodi do povišene hidrolize uskladištenih triglicerida u odsustvu mera koje ili povećavaju insulinsku osetljivost ili koje obezbeđuju dodatni insulin. Povećana mobilizacija uskladištenih lipida u ovim ćelijama podiže slobodne masne kiseline u krvnoj plazmi. Insulinska rezistencija u ćelijama mišića smanjuje unos glukoze (i tako lokalno skladištenje glukoze kao glikogena), dok insulinska rezistencija u ćelijama jetre dovodi do poremećene sinteze glikogena i neuspeha da se potisne proizvodnja glukoze. Povišeni nivoi masnih kiselina u krvi, smanjeno uzimanje glukoze u mišićima i povećana proizvodnja glukoze u jetri, mogu svi da doprinesu povišenom nivou glukoze u krvi (hiperglikemija). Kod gojaznih pasa
2
detektuje se insulinska rezistencija, odnosno 5 puta niža insulinska osetljivost nego kod mršavih pasa.
Insulinska rezistencija može biti prisutna u vezi sa gojaznošću, visceralnom adipoznošću, hipertenzijom i dislipidemijom koja uključuje povišene trigliceride, male guste čestice lipoproteina niske gustine (sdLDL) i snižene nivoe HDL holesterola. Što se tiče visceralne adipoznosti, veliki broj dokaza kod ljudi ukazuje na dve jake veze sa insulinskom rezistencijom. Prvo, za razliku od potkožnog masnog tkiva, visceralne masne ćelije proizvode značajne količine proinflamatornih cijtokina kao što su faktor nekroze tumoraalfa (TNF-alfa), interleukini-1 i -6, itd. U brojnim eksperimentalnim modelima, ovi proinflamatorni citokini duboko remete normalno delovanje insulina u ćelijama masti i mišića ć, i može biti glavni faktor u izazivanju insulinske rezistencije celog tela uočene kod pacijenata sa visceralnom masnoćom. Slično tome, kod životinja iz roda kanin prekomerni depoi masti doprinose sistemskoj upali niskog stepena. Uzrok velike većine slučajeva insulinske rezistencije ostaje nepoznat. Jasno je da postoji nasledna komponenta. Međutim, postoje neke osnove za sumnju da je insulinska rezistencija povezana sa ishranom sa visokim sadržajem ugljohidrata. ýini se da je upala takođe umešana u izazivanje insulinske rezistencije.
Hiperinsulinemija se može opisati kao stanje u kome postoji višak nivoa, odn. više od oko 35 pmol/L ispod bazalnog ili oko 200 pmol/L tokom npr. glikemijski izazov (npr. ivGTT ili stres) insulina koji cirkuliše u krvi. Kao što je pomenuto, obično je prisutan u slučajevima, i može biti posledica insulinske rezistencije kod životinja iz roda kanin.
Poremećaj tolerancije na glukozu se može opisati kao stanje u kojem je odgovor na nakon glikemijskog izazova, npr. nakon obroka ili nakon testa opterećenja (test tolerancije na glukozu) ili nakon povišenja koncentracije glukoze u krvi izazvanog stresom, glikemijski pik digresije glukoze je veći i/ili trajanje digresije glukoze je produženo.
Dislipidemija ili hiperlipidemija je prisustvo povišenih ili abnormalnih nivoa lipida i/ili lipoproteina u krvi. Abnormalnosti lipida i lipoproteina se smatraju veoma promenljivim faktorom rizika za kardiovaskularne bolesti zbog uticaja holesterola. Glicerol je prekursor za sintezu triglicerola (triglicerida) i fosfolipida u jetri i masnom tkivu. Kada telo koristi uskladištene masti kao izvor energije, glicerol i masne kiseline se oslobađaju u krvotok nakon hidrolize triglicerida. Komponentu glicerola jetra može pretvoriti u glukozu i obezbediti energiju za ćelijski metabolizam. Normalni nivoi slobodnih masnih kiselina u krvi životinja (kao što su kanin) su koncentracije triglicerida od 50 do 150 mg/dl. Normalni nivoi holesterola u krvi su, na primer, 130 do 300 mg/dl za psa.
Disadipokinemija se može opisati kao stanje u kome cirkulišući nivoi biološki aktivnih supstanci proizvedenih u masnom tkivu u plazmi koje deluju na autokrini/parakrini ili endokrini način, odstupaju, npr. povišenje leptina i/ili smanjenje adiponektina.
Subklinička inflamacija ili sistemska inflamacija, posebno sistemska inflamacija niskog stepena karakteriše povećana ekspresija i lučenje proinflamatornih citokina kao što je faktor nekroze tumora-alfa i/ili niža ekspresija i sekrecija antiinflamatornih citokina, npr. interleukin-10 i/ili njihovi odgovarajući receptori.
Gojaznost se može opisati kao zdravstveno stanje u kome se višak telesne masti akumulirao do te mere da može negativno uticati na zdravlje, što dovodi do smanjenja Rčekivanog životnog veka. Kod gojaznih pasa, npr. nailazi se na rezultat telesnog stanja (BCS) veći od 7 (od 9).
Metabolički poremećaji koji se leče i/ili sprečavaju prema pronalasku uključuju Sindrom X (metabolički sindrom). Ovaj poremećaj se može opisati kao kombinacija medicinskih poremećaja koji povećavaju rizik od razvoja manifestnih kliničkih posledica – npr. hipertenzija, kardiomiopatija, disfunkcija bubrega i/ili mišićno-skeletni poremećaji kod životinja iz roda kanin.
Metabolički sindrom je takođe poznat kao metabolički Sindrom X (metabolički sindrom), Sindrom X (metabolički sindrom), sindrom insulinske rezistencije, Reavenov sindrom i HAOS (kao skraćenica za bolest koronarne arterije, hipertenziju, aterosklerozu, gojaznost i moždani udar).
Tačni mehanizmi složenih puteva metaboličkog sindroma još nisu u potpunosti poznati. Patofiziologija je izuzetno složena i samo je delimično razjašnjena. Većina pacijenata je starija, gojazna, sedentarna i ima određeni stepen insulinske rezistencije. Najvažniji faktori u redosledu su: (1) prekomerna težina i gojaznost, (2) genetika, (3) starenje i (4) sedeći način života, odnosno niska fizička aktivnost i višak kalorijskog unosa.
Patofiziologiju obično karakteriše razvoj visceralne masti nakon čega adipocijte (masne ćelije) visceralne masti povećavaju nivoe TNF-alfa u plazmi i menjaju nivoe brojnih drugih supstanci (npr. adiponektin, rezistin, PAI-1). Pokazalo se da TNF-alfa ne samo da izaziva
2
proizvodnju inflamatornih citokina, već i da pokreće ćelijsku signalizaciju interakcijom sa TNF-alfa receptorom što može dovesti do insulinske rezistencije.
Trenutna prva linija lečenja je promena načina života (odn. ograničenje kalorija i fizička aktivnost). Međutim, često je potrebno lečenje lekovima. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prevenciju klinički relevantnih posledica metaboličkog poremećaja, npr. hipertenzija, kardiomiopatija, disfunkcija bubrega i/ili muskuloskeletni poremećaji kod životinja iz roda kanin.
Metabolički poremećaji koji se leče i/ili sprečavaju prema pronalasku uključuju upalu pankreasa (pankreatitis). Ovaj poremećaj se može javiti kao akutni ili hronični oblik. Hronični pankreatitis se može javiti sa ili bez steatoreje i/ili dijabetes melitusa.
Pankreatitis može biti uzrokovan hipertrigliceridemijom (naročito kada vrednosti triglicerida prelaze 1500 mg/dl (16 mmol/l), hiperkalcemijom, virusnom infekcijom, traumom, vaskulitisom (odn. zapaljenjem malih krvnih sudova unutar pankreasa) i autoimunim pankreatitisom.
Metabolički poremećaji, esp. dislipidemija i povišeni nivoi triglicerida u serumu su faktori rizika za razvoj pankreatitisa, i stoga se mogu lečiti prema predmetnom pronalasku zajedno sa pankreatitisom. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prevenciju pankreatitisa.
Metabolički poremećaji koji se leče i/ili sprečavaju prema pronalasku uključuju upalu masnog tkiva (panikulitis), što je grupa poremećaja koje karakteriše upala potkožnog masnog tkiva.
Panikulitis se može javiti u bilo kom masnom tkivu (kožnom i/ili visceralnom). Može se dijagnostikovati na osnovu duboke biopsije kože, a može se dalje klasifikovati prema histološkim karakteristikama na osnovu lokacije inflamatornih ćelija (unutar masnih lobula ili u septama koje ih razdvajaju) i na osnovu prisustva ili odsustva vaskulitisa. Panikulitis se takođe može klasifikovati na osnovu prisustva ili odsustva sistemskih simptoma.
Metaboličke bolesti, npr. pankreatitis, su faktori rizika za razvoj panikulitisa, i stoga se mogu lečiti prema predmetnom pronalasku zajedno sa panikulitisom. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prevenciju panikulitisa.
2
Životinje iz roda kanin
Ovde, životinja iz roda kanin može biti član Kanida familije (odn. kanid). Stoga može pripadati ili podfamiliji Kanini (vezani za vukove) ili Vulpini (vezani za lisice). Izraz životinja iz roda kanin obuhvata izraz pas, npr., domaći pas. Izraz domaći pas obuhvata izraze Canis lupus familiaris i Canis lupus dingo.
Farmaceutski prihvatljivi oblici
Ovde, reference na SGLT2 inhibitore i/ili njihovu upotrebu prema pronalasku obuhvataju farmaceutske prihvatljive oblike inhibitora SGLT2, osim ako nije drugačije navedeno.
Prema pronalasku, bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik inhibitora SGLT2, npr. formule (1), poželjno formula (18), poželjnije formula (2), mogu se koristiti. Na primer, može se koristiti kristalni oblik.
Kristalni oblici za upotrebu prema pronalasku uključuju kompleks inhibitora SGLT2 sa jednom ili više aminokiselina (videti npr. WO 2014/016381). Amino kiselina za takvu upotrebu može biti prirodna amino kiselina. Amino kiselina može biti proteogena amino kiselina (uključujući L-hidroksiprolin) ili neproteogena amino kiselina. Amino kiselina može biti D- ili L-amino kiselina. U nekim poželjnim izvođenjima amino kiselina je prolin (L-prolin i/ili D-prolin, poželjno L-prolin). Npr., kristalni kompleks 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-ȕ-D-glukopiranos-1-il)-benzena (formula (2); jedinjenje A) sa prolinom (npr. L- prolin) je poželjan.
Dakle, ovde je otkriven kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina i SGLT2 inhibitora, npr. kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina i glukopiranosil-supstituisanog derivata benzena SGLT2 inhibitora formule (1), poželjnije formule (18) ili još poželjnije formule (2) (jedinjenje A). Dakle, ovde je otkriven kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina i 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-ȕ-D-glukopiranos-1-il)-benzena (jedinjenje A).
Ovde je dalje otkrivena upotreba jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano ranije ili u nastavku za pripremu farmaceutske kompozicije koja je pogodna za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja na koja se može uticati inhibicijom natrijum-zavisnog kotransportera glukoze SGLT, poželjno SGLT2. Ovde je dalje otkrivena upotreba jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano ranije ili u nastavku za pripremu farmaceutske kompozicije za inhibiciju natrijum-zavisnog ko-transportera glukoze SGLT2.
2
Kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina (npr. prolina, poželjno L-prolina) i inhibitora SGLT2, je poželjan farmaceutski prihvatljiv oblik inhibitora SGLT2 za upotrebu u skladu sa predmetnim pronalaskom. Konkretno, kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina (npr. prolina, poželjno L-prolina) i inhibitora SGLT2 derivata benzena supstituisanog glukopiranozilom formule (1), poželjnije formule (18) ili još poželjnije formule (2) (jedinjenje A) je poželjan farmaceutski prihvatljiv oblik inhibitora SGLT2 za upotrebu prema predmetnom pronalasku. Kristalni kompleks između jedne ili više prirodnih amino kiselina (npr. prolina, poželjno L-prolina) i 1-cijano-2-(4-ciklopropilbenzil)-4-(ȕ-D-glukopiranos-1-il)-benzena (jedinjenje A) je posebno poželjno kao farmaceutski prihvatljiv oblik inhibitora SGLT2 za upotrebu prema predmetnom pronalasku.
Ovde je takođe otkrivena metoda za pravljenje jednog ili više kristalnih kompleksa kao što je definisano u prethodnom tekstu i dalje u tekstu, a pomenuta metoda obuhvata sledeće korake:
(a) priprema rastvora SGLT2 inhibitora (npr. glukopiranozil-supstituisanog derivata benzena SGLT2 inhibitora formule (1), poželjno formule (18) ili još poželjnije formule (2), odn. jedinjenja A) i jednog ili više prirodnih amino kiseline u rastvaraču ili smeši rastvarača;
(b) čuvanje rastvora radi taloženja kristalnog kompleksa iz rastvora;
(c) uklanjanje taloga iz rastvora; i
(d) sušenje taloga opciono dok se ne ukloni bilo kakav višak pomenutog rastvarača ili mešavine rastvarača.
Određena farmaceutska aktivnost je naravno osnovni preduslov koji farmaceutski aktivni agens mora da ispuni pre nego što bude odobreno kao lek na tržištu. Međutim, postoji niz dodatnih zahteva koje farmaceutski aktivni agens mora da ispuni. Ovi zahtevi se zasnivaju na različitim parametrima koji su povezani sa prirodom same aktivne supstance. Bez ograničavanja, primeri ovih parametara su stabilnost aktivnog agensa u različitim uslovima okoline, njegova stabilnost tokom proizvodnje farmaceutske formulacije i stabilnost aktivnog agensa u finalnim kompozicijama leka. Farmaceutski aktivna supstanca koja se koristi za pripremu farmaceutskih kompozicija treba da bude što je moguće čistija, a njena stabilnost pri dugotrajnom čuvanju mora biti zagarantovana u različitim uslovima sredine. Ovo je od suštinskog značaja da bi se sprečila upotreba farmaceutskih kompozicija koje sadrže, pored stvarne aktivne supstance, njihove proizvode razgradnje, na primer. U takvim slučajevima sadržaj aktivne supstance u leku može biti manji od navedenog.
2
Ravnomerna distribucija leka u formulaciji je kritičan faktor, posebno kada se lek mora davati u malim dozama. Da bi se obezbedila ujednačena distribucija, veličina čestica aktivne supstance može se smanjiti na odgovarajući nivo, npr. mlevenjem. Pošto se razlaganje farmaceutski aktivne supstance kao nuspojava mlevenja (ili mikronizacije) mora izbeći koliko god je to moguće, uprkos teškim uslovima potrebnim tokom procesa, od suštinskog je značaja da aktivna supstanca bude veoma stabilna tokom celog procesa mlevenja. Samo ako je aktivna supstanca dovoljno stabilna tokom procesa mlevenja, moguće je proizvesti homogenu farmaceutsku formulaciju koja uvek sadrži određenu količinu aktivne supstance na ponovljiv način.
Drugi problem koji može nastati u procesu mlevenja za pripremu željene farmaceutske formulacije je unos energije izazvan ovim procesom i naprezanje na površini kristala. Ovo u određenim okolnostima može dovesti do polimorfnih promena, do amorfizacije ili promene kristalne rešetke. Pošto farmaceutski kvalitet farmaceutske formulacije zahteva da aktivna supstanca uvek ima istu kristalnu morfologiju, stabilnost, i svojstva kristalne aktivne supstance podležu strogim zahtevima i sa ove tačke gledišta.
Stabilnost farmaceutski aktivne supstance je takođe važna u farmaceutskim kompozicijama za određivanje roka trajanja određenog leka; rok trajanja je vremenski period tokom kojeg se lek može davati bez ikakvog rizika. Visoka stabilnost leka u gore navedenim farmaceutskim kompozicijama u različitim uslovima čuvanja je stoga dodatna prednost i za pacijenta i za proizvođDča.
Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj farmaceutski aktivne supstance kao rezultat povećane težine uzrokovane upijanjem vode. Farmaceutske kompozicije koje imaju tendenciju da apsorbuju vlagu moraju biti zaštićene od vlage tokom čuvanja, npr. dodavanjem odgovarajućih agenasa za sušenje ili skladištenjem leka u okruženju gde je zaštićen od vlage. Prema tome, poželjno je da farmaceutska aktivna supstanca bude u najboljem slučaju blago higroskopna.
Štaviše, dostupnost dobro definisanog kristalnog oblika omogućava prečišćavanje lekovite supstance rekristalizacijom.
Pored gore navedenih zahteva, uopšteno treba imati na umu da svaka promena čvrstog stanja farmaceutske kompozicije koja može da poboljša njegovu fizičku i hemijsku stabilnost daje značajnu prednost u odnosu na manje stabilne oblike istog leka.
2
Kristalni kompleks između prirodne amino kiseline i SGLT2 inhibitora (npr. glukopiranozilsupstituisani derivat benzena SGLT2 inhibitora formule (1), ili formule (18) ili, posebno, formule (2), odn. jedinjenja A) ispunjava važne zahteve koje su gore navedene.
Poželjno je da je prirodna amino kiselina prisutna bilo u svom (D) ili (L) enantiomernom obliku, najpoželjnije kao (L) enantiomer.
Štaviše, poželjni su oni kristalni kompleksi prema ovom pronalasku koji se formiraju između inhibitora SGLT2 (npr. formula (1), poželjno formula (18) ili, posebno, formula (2), odn. jedinjenje A) i jedne prirodne amino kiseline, najpoželjnije između jedinjenja A i (L) enantiomera prirodne amino kiseline.
Poželjne amino kiseline prema ovom pronalasku se biraju iz grupe koju čine fenilalanin i prolin, posebno (L)-prolin i (L)-fenilalanin.
U skladu sa poželjnim izvođenjem, kristalni kompleks se karakteriše time što je prirodna amino kiselina prolin, posebno (L)-prolin.
Poželjno, molarni odnos inhibitora SGLT2 (npr. formule (1), poželjno formule (18) ili, posebno, formule (2), odn. jedinjenja A) i prirodne amino kiseline je u opsegu od oko 2 : 1 do oko 1 : 3; poželjnije od oko 1.5 : 1 do oko 1 : 1.5, još poželjnije od oko 1.2 : 1 do oko 1: 1.2, najpoželjnije oko 1 : 1. U nastavku se takvo izvođenje pominje kao "kompleks (1 : 1 )“ ili „kompleks 1 : 1“.
Stoga je poželjni kristalni kompleks prema ovom pronalasku kompleks (1:1) između navedenog inhibitora SGLT2 (npr. formule (1), poželjno formule (18) ili, posebno, formule (2), odn. jedinjenja A) i prolina; posebno navedenog inhibitora SGLT2 i L-prolina.
U skladu sa poželjnim izvođenjem, kristalni kompleks, posebno 1:1 kompleks pomenutog inhibitora SGLT2 sa L-prolinom, je hidrat.
Poželjno, molarni odnos kristalnog kompleksa i vode je u opsegu od oko 1:0 do 1:3; poželjnije od oko 1:0 do 1:2, još poželjnije od oko 1:0.5 do 1:1.5, najpoželjnije oko 1:0.8 do 1:1.2, posebno oko 1:1.
Kristalni kompleks pomenutog inhibitora SGLT2 sa prolinom, posebno sa L-prolinom i vodom, može se identifikovati i razlikovati od drugih kristalnih oblika pomoću njihovih karakterističnih uzoraka rendgenske difrakcije praha (XRPD).
Na primer, kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom je poželjno okarakterisan uzorkom rengenske difrakcije praha koji sadrži pikove na 20.28, 21.14 i 21.64 stepeni 2Ĭ (±0.1 stepeni 2Ĭ), pri čemu navedeni uzorak difrakcije rendgenskog zraka na prahu je napravljen korišćenjem CuKĮ1radijacije.
Naročito navedeni uzorak rengenske difrakcije praha sadrži pikove na 4.99, 20.28, 21.14, 21.64 i 23.23 stepeni 2Ĭ (±0.1 stepeni 2Ĭ), pri čemu navedeni uzorak rengenske difrakcije praha je napravljen korišćenjem CuKĮ1radijacije.
Konkretno navedeni uzorak rengenske difrakcije praha sadrži pikove na 4.99, 17.61, 17.77, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 i 27.66 stepeni 2Ĭ (±0.1 stepeni 2Ĭ), navedeni uzorak rengenske difrakcije praha je napravljen korišćenjem CuKĮ1radijacije.
Još konkretnije navedeni uzorak rengenske difrakcije praha sadrži pikove na 4.99, 15.12, 17.61, 17.77, 18.17, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 i 27.66 stepeni 2Ĭ (±0.1 stepeni 2Ĭ), navedeni uzorak rengenske difrakcije praha je napravljen korišćenjem CuKĮ1radijacije.
Još preciznije, kristalni kompleks jedinjenja A i L-prolina karakteriše rengenska difrakcija praha, napravljena korišćenjem CuKĮ1radijacije, koja sadrži pikove na stepenima 2Ĭ (±0.1 stepeni 2Ĭ) kako je sadržano u Tabeli 1.
Tabela 1: Uzorak rengenske difrakcije praha kristalnog kompleksa jedinjenja A i L-prolina (samo pikovi do 30° u 2 Ĭ su navedeni):
1
Još preciznije, navedeni kristalni kompleks je okarakterisan sa uzorkom rengenske difrakcije praha, napravljen korišćenjem CuKĮ1radijacije, koja sadrži pikove na stepenima Ĭ (±0.1 stepeni 2Ĭ kao što je prikazano na Slici 3).
2
Štaviše, pomenuti kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom karakteriše tačka topljenja iznad 89°C, posebno u opsegu od oko 89°C do oko 115°C, poželjnije u opsegu od oko 89°C do oko 110°C (određeno preko DSC; procenjeno kao početna temperatura; brzina zagrevanja 10 K/min). Može se primetiti da se ovaj kristalni kompleks topi pod dehidracijom. Dobijena DSC kriva je prikazana na Slici 4.
Navedeni kristalni kompleks jedinjenja A sa L-prolinom pokazuje gubitak težine termičkom gravimetrijom (TG). Uočeni gubitak težine ukazuje da kristalni oblik sadrži vodu koja može biti vezana adsorpcijom i/ili može biti deo kristalne rešetke, odn. kristalni oblik može biti prisutan kao kristalni hidrat. Sadržaj vode u kristalnom obliku je u opsegu od 0 do oko 10 težinskih %, posebno 0 do oko 5 težinskih %, još poželjnije od oko 1.5 do oko 5 težinskih %. Isprekidana linija na Slici 2 prikazuje gubitak težine između 2.8 i 3.8 % vode. Iz uočenog gubitka težine može se proceniti stehiometrija bliska monohidratu.
Pomenuti kristalni kompleks ima povoljna fizičko-hemijska svojstva koja su korisna u pripremi farmaceutske kompozicije. Posebno, kristalni kompleks ima visoku fizičku i hemijsku stabilnost u različitim uslovima sredine i tokom proizvodnje leka. Na primer, kristali se mogu dobiti u obliku i veličini čestica koji su posebno pogodni u proizvodnom postupku za čvrste farmaceutske formulacije. Pored toga, kristali pokazuju visoku mehaničku stabilnost koja omogućava mlevenje kristala. Štaviše, kristalni kompleks ne pokazuje veliku tendenciju da apsorbuje vlagu i hemijski je stabilan, odnosno kristalni kompleks omogućava proizvodnju čvrste farmaceutske formulacije sa dugim rokom trajanja. S druge strane, kristalni kompleks ima povoljno visoku rastvorljivost u širokom pH opsegu što je prednost u čvrstim farmaceutskim formulacijama za oralnu primenu.
Uzorci rengenske difrakcije praha se mogu zabeležiti korišćenjem STOE - STADI P-difraktometra u režimu prenosa opremljen detektorom osetljivim na lokaciju (OED) i Cuanodom kao izvor rengenskog zraka (CuKĮ1radiacija, Ȝ = 1.54056 Å , 40kV, 40mA). U Tabeli 1 vrednosti "24 [°]"značavaju ugao difrakcije u stepenima, a vrednosti "d [Å]" označavaju navedena rastojanja u Å između ravni rešetke. Intenzitet prikazan na Slici 3 je dat u jedinicama cps (broj u sekundi).
Da bi se omogućila eksperimentalna greška, gore opisane 24 vrednosti treba smatrati tačnim za ± 0.1 stepeni 24, naročito ± 0.05 stepeni 24. Naime, kada se proceni da li je dati uzorak kristala jedinjenja A kristalnog oblika u skladu sa gore opisanim 2 4 vrednostima, 2 4 vrednost koja se eksperimentalno posmatra za uzorak treba smatrati identičnom sa karakterističnom vrednošću koja je gore opisana ako spada u ± 0.1 stepeni 2 4 karakteristične vrednosti, posebno ako spada unutar ± 0.05 stepeni 2 4 karakteristične vrednosti.
Tačka topljenja je određena pomoću DSC (Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) pomoću DSC 821 (Mettler Toledo). Gubitak težine se određuje termičkom gravimetrijom (TG) korišćenjem TGA 851 (Mettler Toledo).
Ovde je takođe otkrivena metoda za pravljenje kristalnog kompleksa kao što je definisano u prethodnom tekstu i dalje u tekstu, a navedeni metod obuhvata sledeće korake:
(a) priprema rastvora SGLT2 inhibitora kao što je ovde opisano (npr. jedinjenja A ili drugog inhibitora SGLT2 opisanog ovde) i jedne ili više prirodnih amino kiselina u rastvaraču ili smeši rastvarača;
(b) čuvanje rastvora radi taloženja kristalnog kompleksa iz rastvora;
(c) uklanjanje taloga iz rastvora; i
(d) sušenje taloga opciono dok se ne ukloni bilo kakav višak pomenutog rastvarača ili mešavine rastvarača.
Prema koraku (a) priprema se rastvor inhibitora SGLT2 (npr. jedinjenja A ili drugog inhibitora SGLT2 koji je ovde opisan) i jedne ili više prirodnih amino kiselina u rastvaraču ili smeši rastvarača. Poželjno je da je rastvor zasićen ili barem skoro zasićen ili čak prezasićen u odnosu na kristalni kompleks. U koraku (a) inhibitor SGLT2 može biti rastvoren u rastvoru koji sadrži jednu ili više prirodnih aminokiselina ili jedna ili više prirodnih amino kiselina mogu biti rastvorene u rastvoru koji sadrži inhibitor SGLT2. Prema alternativnoj proceduri, SGLT2 inhibitor se rastvori u rastvaraču ili smeši rastvarača da bi se dobio prvi rastvor, a jedna ili više prirodnih amino kiselina se rastvori u rastvaraču ili smeši rastvarača da bi se dobio drugi rastvor. Nakon toga se pomenuti prvi rastvor i navedeni drugi rastvor kombinuju da bi se formirao rastvor prema koraku (a).
Poželjno, molarni odnos prirodne amino kiseline i inhibitora SGLT2 (npr. jedinjenja A ili bilo kog drugog inhibitora SGLT2 opisanog ovde) u rastvoru odgovara molarnom odnosu prirodne amino kiseline i inhibitora SGLT2 u kristalnom kompleksu koji se dobija. Stoga je poželjni molarni odnos u opsegu od oko 1 : 2 do 3 : 1; najpoželjnije oko 1 : 1.
Pogodni rastvarači su poželjno izabrani iz grupe koju čine C1-4-alkanoli, voda, etilacetat, acetonitril, aceton, dietileter, tetrahidrofuran i smeša dva ili više ovih rastvarača.
4
Poželjniji rastvarači se biraju iz grupe koju čine metanol, etanol, izopropanol, voda i mešavina dva ili više ovih rastvarača, posebno smeše jednog ili više navedenih organskih rastvarača sa vodom.
Naročito poželjni rastvarači se biraju iz grupe koju čine etanol, izopropanol, voda i smeše etanola i/ili izopropanola sa vodom.
U slučaju da se uzme mešavina vode i jednog ili više C1-4-alkanola, posebno metanola, etanola i/ili izopropanola, najpoželjnije etanola, poželjan zapreminski odnos voda: alkanol je u opsegu od oko 99 : 1 do 1 : 99; poželjnije od oko 50 : 1 do 1 : 80; još poželjnije od oko 10 : 1 do 1 : 60.
Poželjno, korak (a) se izvodi na oko sobnoj temperaturi (oko 20°C) ili na povišenoj temperaturi do oko tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača koji se koristi.
Prema poželjnom izvođenju, početni materijal inhibitora SGLT2 (npr. jedinjenje A ili bilo koji drugi inhibitor SGLT2 opisanog ovde) i/ili jedne ili više prirodnih aminokiselina i/ili rastvarača i smeša rastvarača sadrži količinu H2O što je najmanje potrebna količina da se formira hidrat inhibitora SGLT2; posebno najmanje 1 mol, poželjno najmanje 1.5 mol vode po molu SGLT2 inhibitora. Još poželjnije da je količina vode najmanje 2 mola vode po molu SGLT2 inhibitora. To znači da ili inhibitor SGLT2 (npr. jedinjenje A) kao početni materijal ili jedna ili više prirodnih aminokiselina ili pomenuti rastvarač ili smeša rastvarača, ili pomenuta jedinjenja i/ili rastvarači u kombinaciji sadrže količinu H2O kao što je gore navedeno. Na primer, ako početni materijal inhibitora SGLT2 (npr. jedinjenje A) ili prirodne amino kiseline u koraku (a) sadrži dovoljno vode kao što je gore navedeno, sadržaj vode u rastvaraču(ima) nije obavezan.
Da bi se smanjila rastvorljivost kristalnog kompleksa prema ovom pronalasku u rastvoru, u koraku (a) i/ili u koraku (b) se može dodati jedan ili više antirastvarača, poželjno tokom koraka (a) ili na početku korak (b). Voda je primer pogodnog antirastvarača. Količina antirastvarača je poželjno odabrana da se dobije prezasićeni ili zasićeni rastvor u odnosu na kristalni kompleks.
U koraku (b) rastvor se čuva dovoljno vremena da se dobije talog, odn. kristalni kompleks. Temperatura rastvora u koraku (b) je približno ista kao u koraku (a) ili niža nego u koraku (a). Tokom čuvanja, poželjno je da se temperatura rastvora snizi, poželjno na temperaturu u opsegu od 20°C do 0°C ili čak niže. Korak (b) se može izvesti sa ili bez mešanja. Kao što je stručnjaku poznato po vremenskom periodu i razlici temperature u koraku (b), veličina, oblik i kvalitet dobijenih kristala se mogu kontrolisati. Štaviše, kristalizacija se može indukovati metodama poznatim u tehnici, na primer mehaničkim sredstvima kao što je grebanje ili trljanje kontaktne površine reakcionog suda, na primer staklenom šipkom. Opciono, (skoro) zasićeni ili prezasićeni rastvor može biti inokulisan semenim kristalima.
U koraku (c) rastvarač(i) se mogu ukloniti iz taloga poznatim metodama kao što su na primer filtracija, usisna filtracija, dekantacija ili centrifugiranje.
U koraku (d) višak rastvarača(a) se uklanja iz taloga metodama poznatim stručnjacima kao što je na primer smanjenjem parcijalnog pritiska rastvarača(a), poželjno u vakuumu, i/ili zagrevanjem iznad ca. 20°C, poželjno u temperaturnom opsegu ispod 100°C, još poželjnije ispod 85°C.
Jedinjenje A se može sintetizovati metodama koje su posebno i/ili uopšteno opisane ili citirane u međunarodnoj prijavi WO 2007/128749 i/ili u Primerima koji su ovde otkriveni u nastavku. Biološka svojstva jedinjenja A mogu se takođe istražiti kao što je opisano u WO 2007/128749.
Poželjno je da se kristalni kompleks, kako je ovde opisan, koristi kao aktivna supstanca leka u suštinski čistom obliku, to jest, suštinski bez drugih kristalnih oblika inhibitora SGLT2 (npr. jedinjenje A). Ipak, pronalazak takođe obuhvata kristalni kompleks u smeši sa drugim kristalnim oblikom ili oblicima. Ako je aktivna supstanca leka mešavina kristalnih oblika, poželjno je da supstanca sadrži najmanje 50 % težine, još poželjnije najmanje 90 % težine, najpoželjnije najmanje 95 % težine kristalnog kompleksa kako je opisano ovde.
S obzirom na njegovu sposobnost da inhibira aktivnost SGLT, kristalni kompleks prema pronalasku je pogodan za upotrebu u lečenju i/ili preventivnom lečenju stanja ili bolesti na koje može uticati inhibicija aktivnosti SGLT, posebno aktivnosti SGLT-2, posebno metaboličke poremećaje kako je ovde opisano. Kristalni kompleks prema pronalasku je takođe pogodan za pripremu farmaceutskih kompozicija za lečenje i/ili preventivno lečenje stanja ili bolesti na koje može uticati inhibicija aktivnosti SGLT, posebno aktivnosti SGLT-2, posebno metaboličkih poremećaja kao što su opisano ovde. Kristalni kompleks kao što je ovde opisan (posebno jedinjenja A sa prirodnom amino kiselinom, npr. prolinom, posebno L-prolinom) je takođe pogodan za upotrebu u lečenju kanina.
Farmaceutske kompozicije i formulacije
Jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, za upotrebu prema pronalasku, mogu se pripremiti kao farmaceutske kompozicije. Može se pripremiti kao čvrste ili tečne formulacije. U svakom slučaju, poželjno je da se priprema za oralnu primenu, poželjno u tečnom obliku za oralnu primenu. Međutim, jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, mogu se takođe pripremiti, na primer, za parenteralnu primenu.
ývrste formulacije uključuju tablete, granularne oblike i druge čvrste oblike kao što su supozitoriji. Među čvrstim formulacijama, poželjne su tablete i granulirani oblici.
Farmaceutske kompozicije u okviru značenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, u skladu sa predmetnim pronalaskom i jedan ili više ekscipijenasa. Može se koristiti bilo koji ekscipijens koji omogućava ili podržava predviđeni medicinski efekat. Takvi ekscipijensi su dostupni stručnjaku. Korisni ekscipijensi su na primer antiadherentni (koriste se da smanje adheziju između praha (granula) i udarne rupičaste površine i na taj način sprečavaju lepljenje za rupice tableta), vezivne supstance (rastvor za vezivanje ili suve vezivne supstance koja drže sastojke zajedno), obloge (za zaštitu tableta sastojci od propadanja vlagom u vazduhu i čine velike tablete ili tablete neprijatnog ukusa lakšim za gutanje), sredstva za dezintegraciju (kako bi se tableta razbila pri razblaženju), punila, razblaživači, arome, boje, klizači (regulatori protoka - da podstiču protok praha smanjenjem trenja i kohezije među česticama), lubrikanti (kako bi se sprečilo zgrušavanje sastojaka i lepljenje za bušilice za tablete ili mašinu za punjenje kapsula), konzervanse, sorbente, zaslađivače itd.
Formulacije prema pronalasku, npr. čvrste formulacije, mogu sadržati nosače i/ili dezintegrante izabrane iz grupe šećera i šećernih alkohola, npr. manitol, laktoza, skrob, celuloza, mikrokristalna celuloza i derivati celuloze, npr. metilceluloza, i slično.
Procedure proizvodnje formulacija pogodnih za životinje iz roda kanin su poznate stručnjacima, a za čvrste formulacije obuhvataju, na primer, direktnu kompresiju, suvu granulaciju i vlažnu granulaciju. U procesu direktne kompresije, aktivni sastojak i svi ostali ekscipijensi se stavljaju zajedno u aparat za kompresiju koji se direktno primenjuje za presovanje tableta iz ovog materijala. Dobijene tablete mogu opciono biti naknadno obložene da bi se zaštitile fizički i/ili hemijski, npr. od materijala poznatog iz stanja tehnike.
Jedinica za administraciju, npr. pojedinačna tečna doza ili jedinica čvrste formulacije, npr. tableta, može da sadrži 0.01 mg do 10 mg, ili npr. 0.3 mg do 1 mg, 1 mg do 3 mg, 3 mg do 10 mg; ili 5 do 2500 mg, ili npr.5 do 2000 mg, 5 mg do 1500 mg, 10 mg do 1500 mg, 10 mg do 1000 mg, ili 10-500 mg SGLT2 inhibitora za upotrebu prema pronalasku. Kao što bi stručnjak razumeo, sadržaj SGLT2 inhibitora u čvrstoj formulaciji, ili bilo koje formulacije kao što je ovde otkriveno za davanje životinjama iz roda kanin, može se povećati ili smanjiti prema potrebi u proporciji sa telesnom težinom životinje iz roda kanin koja se leči.
U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema pronalasku je dizajnirana za oralnu ili parenteralnu primenu, poželjno za oralnu primenu. Posebno se oralna primena poboljšava pomoću ekscipijenasa koji modifikuju miris i/ili haptička svojstva farmaceutske kompozicije za predviđenog pacijenta, npr. kao što je opisano.
Kada je SGLT2 inhibitor za upotrebu prema pronalasku formulisan za oralnu primenu, poželjno je da ekscipijensi daju svojstva, npr. ukusnost i/ili mogućnost žvakanja koji čine formulaciju pogodnom za davanje životinjama iz roda kanin.
Takođe su poželjne tečne formulacije. Tečne formulacije mogu biti, na primer, rastvori, sirupi ili suspenzije. Mogu se davati direktno životinjama iz roda kanin ili se mogu mešati sa hranom i/ili pićem (npr. vodom za piće, ili slično) životinje iz roda kanin. Jedna od prednosti tečne formulacije (slično formulaciji u granularnom obliku) je da takav dozni oblik omogućava precizno doziranje. Na primer, inhibitor SGLT2 se može dozirati tačno proporcionalno telesnoj težini životinje iz roda kanin. Tipične kompozicije tečnih formulacija poznate su stručnjacima.
Doziranje i primena
Lekar iz struke može odrediti pogodne doze za upotrebu predmetnog pronalaska. Poželjne jedinice doziranja uključuju mg/kg, odn. mg SGLT2 inhibitora po telesnoj težini životinje iz roda kanin. SGLT2 inhibitor pronalaska može, na primer, da se primenjuje u dozama od 0.01-5.0 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-4.0 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-3.0 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-2.0 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-1.5 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-1.0 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-0.75 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-0.5 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-0.4 mg/kg telesne težine dnevno, npr. 0.01-0.3 mg / kg telesne težine dnevno; ili 0.1 do 3.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno od 0.2 do 2.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije od 0.1 do 1 mg/kg telesne težine dnevno. U drugom poželjnom izvođenju doza je 0.02-0.5 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije 0.03-0.4 mg/kg telesne težine dnevno, npr.0.03-0.3 mg/kg telesne težine dnevno.
Lekar sa iskustvom u tehnici je u stanju da pripremi SGLT2 inhibitor pronalaska za primenu u skladu sa željenom dozom.
Poželjno, prema pronalasku, SGLT2 inhibitor se primenjuje ne više od tri puta dnevno, poželjnije ne više od dva puta dnevno, najpoželjnije samo jednom dnevno. Učestalost primene se može prilagoditi tipičnoj stopi hranjenja životinje iz roda kanin.
Prema pronalasku, SGLT2 inhibitor se može primeniti tako da se postigne odgovarajuća koncentracija inhibitora SGLT2 u krvnoj plazmi (npr. maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi, ili koncentracija u krvnoj plazmi nakon datog vremena, npr. 4, 8, 12 ili 24 sata nakon oralne primene, poželjno oko 8 sati nakon oralne primene). Na primer, za jedinjenje A, koncentracija u krvnoj plazmi (npr. maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi ili koncentracija u krvnoj plazmi posle navedenog vremena posle oralne primene) može biti u opsegu od 2 do 4000 nM, npr.20 do 3000 nM, ili npr.40 do 2000 nM.
Poželjno, nakon primene i vremena potrebnog da inhibitor SGLT2 dospe u krvotok, takvi nivoi se održavaju u krvi tokom vremenskog intervala od najmanje 12 sati, poželjnije najmanje 18 sati, najpoželjnije najmanje 24 sata.
Poželjno, prema pronalasku, SGLT2 inhibitor se primenjuje oralno, u tečnom ili čvrstom obliku. Inhibitor SGLT2 se može davati direktno u usta životinja (npr. korišćenjem šprica, poželjno šprica sa stepenom telesne težine) ili zajedno sa hranom ili pićem životinje (npr. sa vodom za piće ili slično), u svakom slučaju poželjno u tečni oblik. SGLT2 inhibitor se, međutim, takođe može primeniti, npr. parenteralno, ili bilo kojim drugim putem davanja, npr. rektalno.
SGLT2 inhibitor se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekom. U nekim izvođenjima, jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, se koristi u kombinaciji sa jednim ili više drugih oralnih antihiperglikemijskih lekova. Kada se inhibitor SGLT2 koristi u kombinaciji sa drugim lekom, inhibitor SGLT2 i bilo koji drugi lek mogu se davati istovremeno, sekvencijalno (bilo kojim redosledom) i/ili u skladu sa hronološki raspoređenim režimom doziranja. U takvim izvođenjima, kada se drugi lek za kombinovanu primenu sa SGLT2 inhibitorom ili se ne primenjuje istovremeno sa SGLT2 inhibitorom, poželjno je da se SGLT2 inhibitor i bilo koji drugi lek daju u periodu od najmanje 2 nedelje, 1 mesec, 2 meseca, 4 meseca, 6 meseci ili duže, npr. 12 meseci ili više.
U nekim izvođenjima, jedan ili više SGLT2 inhibitora, poželjno jedinjenje A, se koristi uz ko-primenu sa insulinom, poželjno istovremenu, sekvencijalnu i/ili hronološki raspoređenu ko-primenu sa insulinom. Takva ko-primena takođe može biti u obliku kombinacije fiksne doze (FDC), npr. formulacija koja uključuje jedan ili više inhibitora SGLT2, poželjno jedinjenje A, i insulin kombinovan u jednom doznom obliku, koji se proizvodi i distribuira u određenim respektivnim fiksnim dozama. U nekim izvođenjima, inhibitor SGLT2 (bez obzira da li se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim lekom) se ne koristi u kombinaciji sa 1-[(3-cijano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-ksantinom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, odn. životinja iz roda kanin nije tretirana ovim jedinjenjem. U nekim izvođenjima, inhibitor SGLT2 se ne koristi u kombinaciji sa inhibitorom DPP-IV, odn. životinja iz roda kanin nije tretirana inhibitorom DPP-IV.
U nekim izvođenjima, SGLT2 inhibitor se koristi kao monoterapija, odn. samostalna terapija, odn. nijedan drugi lek se ne daje životinjama iz roda kanin za lečenje ili prevenciju istog metaboličkog poremećaja, odn. metaboličkog poremećaja za koji je inhibitor SGLT2 primenjen. Na primer, nijedan drugi lek se ne daje životinjama iz roda kanin za lečenje ili prevenciju istog metaboličkog poremećaja u periodu od najmanje 2, 3 ili 4 nedelje pre i posle primene inhibitora SGLT2.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 Izlučivanje glukoze u urinu kod pasa Bigl nakon jednokratne oralne doze jedinjenja A. Urin je pojedinačno uzorkovan 0-24 h i 24-48 h nakon primene. Posle 24 h, slobodno uzorkovanom urinu je dodat urin dobijen umetanjem katetera u bešiku. U kontrolama i niskoj dozi (0.01 mg/kg) praktično nije bilo detekcije glukoze u urinu. Naznačene p-vrednosti iznad crtica su u odnosu na kontrolu (*, p<0.05). ;Slika 2 Odgovor sigmoidalne doze za izlučivanje glukoze u urinu u vremenskom periodu 0-24 h nakon primene jedinjenja A kao što je prikazano. ED50za izlučivanje glukoze jedinjenjem A kod pasa Bigl je 0.1 mg/kg (95% CI 0.02-0.52 mg/kg). ;Slika 3 prikazuje uzorak rendgenske difrakcije praha reprezentativne serije kristalnog kompleksa jedinjenja A sa L-prolinom (1:1) ;Slika 4 prikazuje DSC/TG dijagram reprezentativne serije kristalnog kompleksa jedinjenja A sa L-prolinom (1:1) ;;;4 ;PRIMERI ;Sledeći primeri pokazuju korisne terapeutske efekte na kontrolu glikemije i/ili insulinsku rezistenciju, itd., korišćenjem jednog ili više inhibitora SGLT2 kod životinja iz roda kanin, u skladu sa predmetnim pronalaskom. Ovi primeri imaju za cilj da detaljnije ilustruju pronalazak bez ikakvog ograničenja obima zahteva. ;;Primer 1 Farmakokinetika (PK) Jedinjenja A jednokratno oralno doziranje kod pasa ;Jedinjenje A je davano psima natašte preko noći. Grupe (n=4 po grupi) primile su jednokratnu primenu bilo kojeg oralnog nosača (DI voda) koji sadrži SGLT2 inhibitor, jedinjenje A u dozi od 1 mg/kg i 10 mg/kg ili intravenski nosač (fiziološki rastvor) koji sadrži inhibitor SGLT2 Jedinjenje A u dozi od 1 mg/kg. PK merenja su vršena do 3. dana nakon jednokratne primene jedinjenja A ili njegovog nosača. ;;Tabela 2: Faramkokinetički podaci, pojedinačna doza (i.v.1 mg/kg, oral 1 i 10 mg/kg) ;; ;;; Primer 2 Efekat Jedinjenja A na glukozu u urinu i krvi nakon jednokratne doze kod pasa ;Psi Bigl su ostali gladni preko noći i primili su jednokratnu oralnu primenu Jedinjenja A u dozama od 0 mg/kg t.m., 0.01 mg/kg t.t., 0.1 mg/kg t.t. ili 1 mg/kg t.t. (n = 3 po grupi) nakon čega je sledelo ispiranje sa vodom (1 mL/kg t.t.) ;Jedinjenje A je navlaženo malom zapreminom 1% (v/v) vodenog rastvora Polisorbata 80 (Tween80, Polioksietilen Sorbitan Monooleate, ICN Biomedicals), a zatim rastvoreno laganim dodavanjem velike zapremine 0.5 % (v/v) vodenog rastvora rastvor hidroksietilceluloze (Natrosol 250 HX, Boehringer Ingelheim) i mešano na sobnoj temperaturi oko 15 minuta. Konačna koncentracija Polisorbata 80 je bila 0.015%. Jedinjenje A je primenjeno u zapremini od 2 mL/kg. b.v.. ;;Životinje su držane pojedinačno u metaboličkim kavezima i dobijale su hranu 2 h nakon primene. Tokom eksperimenta imali su slobodan pristup vodi. Urin je sakupljen u vremenskim intervalima 0-8 h, 8-24 h, 24-32 h i 32-48 h nakon primene. Kateter (Eickemeier) je ubačen u bešiku da bi se potpuno prikupio 24-časovni urin. Ovaj urin je kombinovan sa urinom koji je izlučen u periodu od 8-24 h. Zapremina od 5 mL 10% rastvora natrijum azida u fiziološkom rastvoru dodata je u svaku epruvetu za sakupljanje urina pre uzorkovanja. Određena je zapremina urina i uzorci su zamrznuti za naknadno određivanje koncentracije glukoze. ;;Tokom eksperimenta, uzorci krvi su uzeti iz vene podlaktice. Krv je sakupljena u EDTA epruvete pre davanja vehikuluma ili jedinjenja A, a zatim 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 32 h i 48 h nakon doze . Plazma je pripremljena nakon uzimanja krvi i zamrznuta za određivanje koncentracije glukoze. ;x Značajno povećanje koncentracije i zapremine glukoze u urinu bilo je evidentno kod dve veće doze već 8 sati nakon primene (Slika 1). ;x Nijedna doza jedinjenja A nije izazvala hipoglikemiju, niti je promenila nivo glukoze u krvi kod pasa u poređenju sa normalnim referentnim vrednostima. ;Što se tiče izlučivanja glukoze u urinu, procenjuje se da ED50je 0.1 mg/kg (Slčika 2). ;;Primer 3 Lečenje dijabetesa zavisnog od insulina kod pasa ;Lečenje dijabetesa zavisnog od insulina kod pasa ;Insulin sa Jedinjenjem A prema pronalasku ili kombinacijom aktivnih supstanci prema pronalasku, pored akutnog poboljšanja metaboličke situacije glukoze, dugoročno sprečava pogoršanje metaboličke situacije i smanjuje dozu insulina potrebnu za lečenje pse sa dijabetesom. Ovo se može primetiti ako se psi leče kraći ili duži period, npr. 2-4 nedelje ili 3 meseca do 1 godine, sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku i upoređuju se sa metaboličkom situacijom pre tretmana ili sa psima koji su lečeni npr. samo insulinom. Postoje dokazi o terapijskom uspehu ako se dnevni srednji nivo glukoze u krvi i fruktozamina smanje u poređenju sa nivoom pre tretmana. Dodatni dokazi o terapijskom uspehu dobijaju se ako je značajno manji procenat pasa tretiran farmaceutskim preparatom prema pronalasku, u poređenju sa psima koji su lečeni drugim lekovima, doživi prolazno pogoršanje metaboličke pozicije glukoze (npr. hiper- ili hipoglikemija). ;Primer 4 Poboljšanje dijabetesa zavisnog od insulin kod ženskih pasa sa dioestrusom/gestacijskim dijabetesom ;Dijabetes zavisan od insulin je čest oblik dijabetesa kod netaknutih ženskih pasa. Terapija sa Jedinjenjem A može biti obezbeđena sa ciljem sprečavanja prelaska u manifestni dijabetes. U studijama tokom kraćeg ili dužeg perioda (npr. 2-4 nedelje ili 1-2 godine) uspeh lečenja se ispituje određivanjem vrednosti glukoze natašte i/ili vrednosti glukoze nakon obroka ili nakon testa opterećenja (intravenska glukoza test tolerancije ili test tolerancije na hranu nakon definisanog obroka) tokom studije tokom različitih faza menstrualnog ciklusa i/ili nakon završetka perioda terapije za studiju i upoređujući ih sa vrednostima pre početka studije i/ili sa onima iz placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina se može odrediti pre i posle terapije i uporediti sa početnom vrednošću i/ili uporediti sa psima koji su lečeni drugim lekovima ili placebom. Značajan pad nivoa glukoze i/ili fruktozamina natašte pokazuje efikasnost lečenja insulinske rezistencije – dijabetesa i prevencije manifestnog dijabetesa kod ženskih pasa sa istorijom dioestrusa/gestacionog dijabetesa. ;;Primer 5 Lečenje hiperglikemije ;U kliničkim studijama kod pasa sa metaboličkim poremećajima koji traju različito vreme (npr. 2 nedelje do 12 meseci) uspešnost lečenja se proverava merenjem osnovne vrednosti glukoze u krvi i/ili fruktozamina u krvi. ;Poboljšanje glikemijske kontrole se dalje može utvrditi uspostavljanjem dnevnih krivih glukoze u krvi, npr. 9 ili 24-časovna kriva glukoze u krvi koja počinje pre uzimanja leka i ponovljena merenja nakon doziranja. ;Značajan pad ovih vrednosti tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom kojoj je primenjena drugačija terapija, dokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u smanjenju hiperglikemija kod pasa. ;Alternativno, efekat Jedinjenja A na hiperglikemiju se može pokazati kod pasa koji su podvrgnuti kontinuiranoj infuziji glukoze (hiperglikemijska stezaljka). Normalizacija hiperglikemije se može proceniti u poređenju sa odsustvom lečenja i/ili kombinovanim tretmanom insulinom i/ili tretmanom samo insulinom. ;;Primer 6 Prevencija ili lečenje komplikacija povezanih sa hiperglikemijom Lečenje hiperglikemičnih ili insulin zavisnih pasa ili dijabetičara sa insulinskom rezistencijom sa Jedinjenjem A prema pronalasku ili kombinacijom aktivnih supstanci prema pronalasku sprečava ili smanjuje komplikacije povezane sa hiperglikemijom, npr. formiranje katarakte. ;;;4 ;Dokazi o terapijskom uspehu su upoređeni sa psima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom. Uspešnost lečenja se utvrđuje npr. oftalmološkim očnim pregledom razvoja ili progresije ili regresije formiranja katarakte. I/ili vreme do razvoja katarakte i/ili progresije sazrevanja katarakte se može odrediti i uporediti sa psima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom. ;;Primer 7 Lečenje insulinske rezistencije ;U kliničkim studijama na psima otpornim na insulin koji su trčali različito vreme (npr. 4 nedelje do 12 meseci) uspeh lečenja je proveren merenjem osnovnog nivoa glukoze u krvi, fruktozamina u krvi i nivoa insulina i/ili c-peptida u krvi i odgovarajući odnos između parametra u pojedinačnom psu. ;Takođe, vrednosti glukoze i lipida u krvi (npr. NEFA) i/ili insulina posle obroka ili nakon testa opterećenja (test tolerancije na glukozu ili test tolerancije insulina) tokom ili nakon završetka perioda lečenja za studiju se mogu uporediti sa vrednostima pre početka studije i/ili kod pasa rezistentnih na insulin koji su lečeni drugim lekovima ili placebom. ;;Primer 8 Lečenje pred-dijabetesa kod pasa ;Efikasnost inhibicije SGLT2 u skladu sa pronalaskom u lečenju pred-dijabetesa koji se karakteriše patološkom glukozom natašte i/ili poremećenom tolerancijom na glukozu i/ili insulinskom rezistencijom se može testirati korišćenjem kliničkih studija. U studijama tokom kraćeg ili dužeg perioda (npr. 2-4 nedelje ili 1-2 godine) uspeh lečenja se ispituje određivanjem vrednosti glukoze natašte i/ili vrednosti glukoze nakon obroka ili nakon testa opterećenja (intravenska glukoza test tolerancije ili test tolerancije na hranu nakon definisanog obroka ili test tolerancije na insulin) nakon završetka perioda lečenja za studiju i upoređivanje sa vrednostima pre početka studije i/ili sa vrednostima placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina se može odrediti pre i posle terapije i uporediti sa početnom vrednošću i/ili placebo vrednošću. Značajan pad nivoa glukoze i/ili fruktozamina natašte ili ne natašte pokazuje efikasnost lečenja pred-dijabetesa. ;;Primer 9 Efekti na telesnu težinu, telesni sastav, dislipidemiju i disadipokinemiju ;Lečenje pasa sa metaboličkim poremećajima kao što su gojaznost, dislipidemija, disadipokinemija, hepatična lipidoza, subklinička upala ili sistemska upala, posebno sistemska inflamacija niskog stepena, koja takođe obuhvata masno tkivo, i povezani poremećaji, kao što je sindrom/metabolični sindrom (sindrom X), ili insulinska rezistencija, hiperglikemija, hiperinsulinemija, poremećena tolerancija glukoze je takođe u potrazi za ciljem sprečavanja tranzicije ili usporavanja progresije na npr. klinički manifestne posledice metaboličkih poremećaja – npr. hipertenzija, kardiomiopatija, disfunkcija bubrega i/ili muskoskeletni poremećaji kod životinja iz roda kanin. ;Efikasnost lečenja se može ispitati u komparativnoj kliničkoj studiji u kojoj se psi leče tokom dužeg perioda (npr. 3-12 meseci) bilo Jedinjenjem A ili kombinacijom aktivnih supstanci ili placebom ili terapijom bez lekova (na primer dijeta) ili drugi lekovi. Pre, tokom i na kraju terapije može se odrediti parametar: telesna težina (vaga) i sastav tela npr. sa dual-energetskom rendgenskom apsorpciometrijom. U plazmi ili serumu lipidi (npr. trigliceridi, holesterol, NEFA) i adipokini (npr. adiponektin, leptin) mogu se meriti kao i inflamatorni markeri (npr. c-reaktivni protein, monocijte hemoatraktantni protein-1). Nivo insulina i glukoze se može odrediti bazalno kao i npr. nakon testa opterećenja. Bubrežni parametar se može odrediti u uzorcima krvi i urina (npr. urea, kreatinin, albumin u urinu). Pored toga, krvni pritisak i/ili dokazi kardiomiopatije mogu se ispitati ehokardiografskim dopler ultrazvučnim merenjima. Poboljšanje mišićnoskeletnih poremećaja (npr. osteoartritis) može se kvantifikovati npr. sa rezultatima aktivnosti, hromosti i bola. ;;Primer 10 Dobijanje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (jedinjenje A) ;Sledeći primer sinteze služi da ilustruje metodu dobijanja 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena (jedinjenje A). Takođe je opisan metod pripreme njegovog kristalnog kompleksa sa L-prolinom. Treba ga posmatrati samo kao mogući metod opisan kao primer, bez ograničenja obima pronalaska. Izrazi "sobna temperatura" i "temperatura okoline" se koriste naizmenično i označavaju temperature od oko 20°C. Koriste se sledeće skraćenice: ;;DMF dimetilformamid ;NMP N-metil-2-pirolidon ;THF tetrahidrofuran ;;Dobijanje 4-bromo-3-hidroksimetil-1-jodo-benzena ;; ;; Oksalil hlorid (13.0 mL) je dodat u ledom ohlađeni rastvor 2-bromo-5-jodo-benzoeve kiseline (49.5 g) in CH2Cl2(200 mL). DMF (0.2 mL) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 h. Zatim je rastvor koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ;;;4 ;rastvoren u THF (100 mL). Dobijeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i LiBH4(3.4 g) je dodat u porcijama. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa THF i tretirana sa 0.1 M hlorovodoničnom kiselinom. Zatim je organski sloj odvojen, a vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osuše (Na2SO4) i rastvarač je upsren pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. ;Prinos: 47.0 g (99 % teorijskog) ;;Dobijanje 4-bromo-3-hlorometil-1-jodo-benzena ;; ;; Tionil hlorid (13 mL) je dodat u suspenziju 4-bromo-3-hidroksimetil-1-jodo-benzena (47.0 g) u dihlorometanu (100 mL) koja sadrži DMF (0.1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je rastvarač i višak reagensa ukloklonjeno pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa metanolom i osušen. ;Prinos: 41.0 g (82% teorijskog) ;;Dobijanje 4-bromo-1-jodo-3-fenoksimetil-benzena ;; ;;; Fenol (13 g) rastvoren u 4 M rastvoru KOH (60 mL) je dodat u 4-bromo-3-hlorometil-1-jodo-benzen (41.0 g) rastvoren u acetonu (50 mL). Dodat je NaI (0.5 g) i dobijena smeša je mešana na 50 °C preko noći. Zatim je dodata voda i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (cikloheksan/etil acetat 19:1). ;Prinos: 38.0 g (79% teorijskog) ;;;4 ;Dobijanje 1-bromo-4-(1-metoksi-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena ;; ;; 2 M rastvor iPrMgCl u THF (11 mL) je dodat u suvi LiCl (0.47 g) suspendovan u THF (11 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok se sav LiCl nije rastvoren. Ovaj rastvor je dodat u kapima u rastvor 4-bromo-1-jodo-3-fenoksimetil-benzena (8.0 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) ohlađen na -60 °C u atmosferi argona. Rastvor je zagrejan na -40 °C, a zatim je dodat 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glukopiranon (10.7 g, 90 % čistoće) u tetrahidrofuranu (5 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan na -5 °C u kupatilu za hlađenje i mešan još 30 min na ovoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor NH4CI i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (80 mL) i tretiran sa metansulfonskom kiselinom (0.6 mL) da bi se dobio samo stabilniji anomer. Posle mešanja reakcionog rastvora na 35-40 °C preko noći, rastvor je neutralizovan čvrstim NaHCO3i metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodenim rastvorom NaHCO3i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen da bi se dobio sirovi proizvod koji je podvrgnut redukciji bez daljeg prečišćavanja. ;Prinos: 7.8 g (93% teorijskog) ;;Dobijanje 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksi-metil)-benzena ;; ;; Boron trifluorid dietileterat (4.9 mL) je dodat u rastvor 1-bromo-4-(1-metoksi-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena (8.7 g) i trietilsilana (9.1 mL) u dihlorometanu (35 mL) i acetonitrilu (50 mL) ohlađenom do -20 °C pri takvom odnosu tako da se tempertaura održava ispod -10 °C. Dobijeni rastvor je zagrejan na 0 °C tokom perioda od ;;;4 ;1.5 h, a zatim je tretiran vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Dobijena smeša je mešana 0.5 h, organski rastvarač je uklonjen i ostatak je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen. Ostatak je stavljen u dihlorometan (50 mL), a piridin (9.4 mL), anhidrid sirćetne kiseline (9.3 mL) i 4-dimetilaminopiridin (0.5 g) su dodavani uzastopno u rastvor. Rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi i zatim razblažen dihlorometanom. Ovaj rastvor je dva puta ispran sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom i osušen preko natrijum sulfata. Nakon što je rastvarač uklonjen, ostatak je rekristalisan iz etanola kako bi se dobio proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. ;Prinos: 6.78 g (60% teorijskog) ;Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]<+>;;Dobijanje 2-(fenoksimetil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrila ;; ;; Balon napunjen cink cijanidom (1.0 g), cinkom (30 mg), Pd2(dibenzilidenaceton)3*CHCl3(141 mg) i tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroboratom (111 mg) je ispran argonom. Zatim je dodat rastvor 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranos-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena (5.4 g) u NMP (12 mL) ) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Posle razblaživanja sa etil acetatom, smeša je filtrirana i filtrat je ispran vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena (natrijum sulfat) i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rekristalisan iz etanola.
Prinos: 4.10 g (84% teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+NH4]<+>
Alternativno, gore opisano jedinjenje je sintetizovano počevši od 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-2-(fenoksimetil)-benzena korišćenjem bakra(I) cijanida (2 ekvivalenta) u NMP na 210 °C.
4
Dobijanje 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrila
33% rastvor hidrobromske ksieline u sirćetnoj kiselini (15 mL) je dodat u rastvor 2-feniloksimetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrila (0.71 g) i acetatnog anhidrida (0.12 mL) u sirćetnoj kiselini (10 ml). Rezultujući rastvor je mešan na 55 °C 6 h i potom ohlađen u ledenom kupatilu. Rekaciona smeša je neutralizovana sa ohlađenim vodenim rastvorom kalijum kabronata, i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u etil acetat/cikloheksan (1:5), i talog je odvojen filtracijom i osušen na 50 °C kako bi se dobio čist proizvod.
Prinos: 0.52 g (75% teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]<+>
Dobijanje 4-ciklopropil-fenilboronske kiseline
2.5 M rastvor nButillitijuma u heksanu (14.5 mL) je dodat u kapima u 1-bromo-4-ciklopropil-benzen (5.92 g) rastvoren u THF (14 mL) i toluenu (50 mL) i ohlađen -70 °C. Dobijeni rastvor je mešan na -70 °C tokom 30 min pre nego što je dodat triizopropil borat (8.5 mL). Rastvor je zagrejan do -20 °C i zatim tretiran sa 4 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (15.5 mL). Reakciona smeša je dalje zagrejana do sobne temperature, a zatim je organska faza odvojena. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat). Rastvarač je uparen, a ostatak je ispran mešavinom etra i cikloheksana da bi se dobio proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca.
Prinos: 2.92 g (60% teorijskog)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
4
Dobijanje 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-benzena
Balon napunjen Ar je napunjen 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukopiranoz-1-il)-benzonitrilom (1.60 g), 4-ciklopropil-fenilbornom kiselinom (1.0 g), kalijum karbonatom (1.85 g) i degaziranom mešavinom acetona i vode (22 mL) u odnosu 3:1. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min, pre nego što je ohlađena u ledenom kupatilu. Zatim je dodat paladijum dihlorid (30 mg) i reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim razblažena slanim rastvorom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (20 mL) i tretiran sa 4 M vodenim rastvorom kalijum hidroksida (4 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim neutralisan sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom. Metanol je uparen, a ostatak je razblažen rastvorom soli i ekstrahovan etil acetatom. Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je uklonjen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (dihlorometan/metanol 1:0 -> 8:1).
Prinos: 0.91 g (76% teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 413 [M+NH4]<+>
Dobijanje kristalnog kompleksa (1 : 1) jedinjenja A sa L-prolinom
L-prolin (0.34 g) rastvoren u 2.1 mL smeše etanola i vode (odnos zapremine 10:1) je dodat u rastvor 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranos-1-il)-benzena (1.17 g, dobijen kao što je gore opisano) rastvoren u 2 mL etanola. Dobijeni rastvor je ostavlen da stoji na temperaturi okoline. Posle oko 16 h kristalni kompleks je izolovan kao beli kristali filtracijom. Ako je potrebno, kristalizacija se može pokrenuti grebanjem staklenom šipkom ili metalnom lopaticom, na primer, ili inokulacijom kristala. Zaostali rastvarač je uklonjen čuvanjem kristala na blago povišenoj temperaturi (30 do 50 °C) pod vakuumom oko 4 h da bi se dobilo 1.27 g kristalnog kompleksa 1:1 L-prolina i 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ȕ-D-glukopiranos-1-il)-benzena.
Dobijeno je nekoliko serija kristalnog kompleksa prema gore navedenom dobijanju. Obrasci rengenske difrakcije praha se poklapaju. Tačke topljenja su određene preko DSC i procenjene kao temperatura početka. Primeri tačaka topljenja su približno 89°C, 90°C, 92°C, 101°C i 110°C. Obrasci rengenske difrakcije praha kao što je prikazano u Tabeli 1 i prikazano na Slici 11 i DSC i TG dijagram na Slici 12 odgovaraju šarži sa tačkom topljenja od približno 90°C.
Obrazac rendgenske difrakcije praha kristalnog kompleksa jedinjenja A i L-prolina (peaks up to 30° in 24) is provided above in Table 1.
Primer 11 Formulacije
Neki primeri formulacija su opisani u kojima izraz "aktivna supstanca" označava SGLT2 inhibitor ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik, npr. prolek ili kristalni oblik, za upotrebu prema pronalasku. U slučaju kombinacije sa jednom ili dodatnim aktivnim supstancama, izraz "aktivna supstanca" može takođe uključiti dodatnu aktivnu supstancu.
Tablete koje sadrže 100 mg aktivne supstance
Sastav:
1 tableta sadrži:
Aktivna supstanca 100.0 mg
laktoza 80.0 mg
kukuruzni skrob 34.0 mg
polivinilpirolidon 4.0 mg
magnezijum stearat 2.0 mg
220.0 mg
Postupak Dobijanja:
Aktivna supstanca, laktoza i skrob su izmešani zajedno i ravnomerno navlaženi vodenim rastvorom polivinilpirolidona. Nakon što je vlažna kompozicija prosejana (veličina otvora od 2.0 mm) i osušena u sušari na 50°C, ponovo je prosijana (veličina otvora od 1.5 mm) i dodat je lubrikant. Gotova smeša je kompresovana u tablete.
Težina tablete: 220 mg
Prečnik: 10 mm, dvostrano urezana sa obe strane i urezana na jednoj strani.
Tablete koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Sastav:
1 tableta sadrži:
aktivna supstanca 150.0 mg
1
prahasta laktoza 89.0 mg
kukuruzni skrob 40.0 mg
koloidalna silika 10.0 mg
polivinilpirolidon 10.0 mg
magnezijum stearat 1.0 mg
300.0 mg
Dobijanje:
Aktivna supstanca izmešana sa laktozom, kukuruznim skrobom i silicijum dioksidom je navlažena se 20% vodenim rastvorom polivinilpirolidona i provučena kroz sito veličine otvora od 1.5 mm. Granule, osušene na 45°C, ponovo su propuštene kroz isto sito i mešane sa određenom količinom magnezijum stearata. Tablete su presovane iz smeše. Težina tablete: 300 mg
Prečnik: 10 mm, ravna
ývrste želatinske kapsule koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Sastav:
1 kapsula sadrži:
aktivna supstanca 150.0 mg
kukuruzni skrob (osušen) približ.180.0 mg
laktoza (prahasta) približ. 87.0 mg
magnezijum stearate 3.0 mg
približ. 420.0 mg
Dobijanje:
Aktivna supstanca je izmešana sa ekscipijensima, propuštena kroz sito sa veličinom otvora od 0.75 mm i homogeno izmešana pomoću odgovarajućeg aparata. Gotova smeša je pakovana u čvrste želatinske kapsule veličine 1.
Punjenje kapsule: približ.320 mg
Omotač kapsule: veličina 1 čvrste želatinske kapsule.
Supozitoriji koji sadrže 150 mg aktivne supstance
Sastav:
1 supozitorij sadrži:
aktivna supstanca 150.0 mg
polietileneglikol 1500 550.0 mg
2
polietileneglikol 6000 460.0 mg
polioksietilen sorbitan monostearat 840.0 mg
2,000.0 mg
Dobijanje:
Nakon što je masa supozitorija otopljena, aktivna supstanca je homogeno raspoređena u njoj i rastopljena se sipa u ohlađene kalupe.
Ampoule koje sadrže 10 mg aktivne supstance
Sastav:
aktivna supstanca 10.0 mg
0.01 N hlorovodonićna kiselina / NaCl q.s.
dvostruko destilovana voda ad 2.0 ml
Dobijanje:
Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini 0.01 N HCl, napravljen izotonični sa običnom solju, sterilno filtrira i prenese u ampule od 2 ml.
Ampoule koje sadrže 50 mg aktivne supstanca
Sastav:
aktivna supstanca 50.0 mg
0.01 N hlorovodonična kiselina / NaCl q.s.
dvostruko destilovana voda ad 10.0 ml
Dobijanje:
Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini od 0.01 N HCl, napravljen izotonični sa običnom solju, sterilno filtriran i prenešen u ampule od 10 ml.
REFERENCE
1) Beam et al. Vet. Ophtalmol.1999.2, 169-172
2) Catchpole et al., Diabetologia 2005.48: 1948–1956
3) EP 1213296
4) EP 1354888
5) EP 1344780
6) EP 1489089
7) Nelson et al. J small Anim Pract 2000, 41, 486-490
8) Verkest , Vet J, in press doi.org/10.1016/j.tvjl.2013.09.057
) Wang et al. J Diabet. Compl. in press, doi:0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002 0) WO 01/27128
1) WO 03/099836
2) WO 2004/007517
3) WO 2004/080990
4) WO 2005/012326
5) WO 2005/092877
6) WO 2006/034489
7) WO 2006/064033
8) WO 2006/117359
9) WO 2006/117360
0) WO 2006/120208
1) WO 2007/025943
2) WO 2007/028814
3) WO 2007/031548
4) WO 2007/093610
5) WO 2007/114475
6) WO 2007/128749
7) WO 2007/140191
8) WO 2008/002824
9) WO 2008/013280
0) WO 2008/042688
1) WO 2008/049923
2) WO 2008/055870
3) WO 2008/055940
4) WO 2008/069327
5) WO 2008/116179
6) WO 2009/014970
7) WO 2009/022008
8) WO 2009/022020
9) WO 2009/035969
0) WO 2010/023594
1) WO 2011/039107
2) WO 2011/039108
3) WO 2011/117295
4) WO 2014/016381
4

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda kanin kojima je potrebno takvo lečenje i/ili prevencija, pri čemu jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika treba davati u dozi od 0.01 do 5.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno 0.01 do 4.0 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije 0.01 do 3.0 mg/ kg telesne težine dnevno, još poželjnije 0.01 do 2.0 mg/kg telesne težine dnevno, još poželjnije 0.01 do 1.0 mg/kg telesne težine dnevno, još poželjnije 0.01 do 0.5 mg/kg telesne težine dnevno, još poželjnije 0.01 do 0.4 mg/kg telesne težine dnevno, a najpoželjnije 0.01 do 0.3 mg/kg telesne težine dnevno, i pri čemu se jedan ili više SGLT2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika ne koriste u kombinaciji sa inhibitorom DPP-IV, ili pri čemu se jedan ili više SGLT2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika ne koriste u kombinaciji sa 1-[(3 -cijanopiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-il]-ksantin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedan ili više SGLT2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu su jedan ili više SGLT-2 inhibitora odabrani između grupe koju čine sledeća jedinjenja ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici: glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (1)
    gde R<1>iznačava cijano, Cl ili metil; R<2>označava H, metil, metoksi ili hidroksi; i R<3>označava ciklopropil, vodonik, fluor, hlor, brom, jod, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, 3-metil-but-1-il, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklobutil, 1-hidroksiciklopentil, 1-hidroksi-cikloheksil, etinil, etoksi, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 2-hidroksil-etil, hidroksimetil, 3-hidroksi-propil, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-3-metil-but-1-il, 1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-metil-etil, 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-trifluorometil-etil, 2-metoksietil, 2-etoksi-etil, hidroksi, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, 2-metiloksietiloksi, metilsulfanil, metilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfinil, etilsulfonil, trimetilsilil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili cijano; pri čemu R<3>je poželjno odabran između ciklopropila, etila, etinila, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi; ili njegov derivat pri čemu jedan ili više hidroksil grupa ȕ-D-glukopiranozil grupe su acilisane sa grupama odabranim između (C1-18-alkil) karbonil, (C1-18-alkil) oksikarbonil, fenilkarbonil i fenil-(C1-3-alkil)-karbonil.
  3. 3. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema zahtevu 2, gde je R<3>odabran između ciklopropila, etila, etinila, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi.
  4. 4. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je metabolički poremećaj jedan ili više odabranih iz grupe koju čine: ketoacidoza, preddijabetes, insulin zavisni dijabetes melitus, dijabetes rezistencija na insulin, insulinska rezistencija, gojaznost, hiperglikemija, formiranje katarakte izazvane hiperglikemijom, poremećena tolerancija glukoze, hiperinsulinemija, dislipidemija, disadipokinemija, subklinička upala, sistemska upala, sistemska inflamacija niskog stepena, sistemska tolerancija niskog stepena , metabolički poremećaj posledice, kao što su hipertenzija, disfunkcija bubrega i/ili mišićno-skeletni poremećaji i/ili sindrom X (metabolički sindrom), poželjno preddijabetes, insulin zavisni dijabetes melitus, dijabetes rezistentnost na insulin, insulinska rezistencija, pri čemu je poželjno razvoj hiperglikemije indukovano formiranjem katarakte sprečeno ili se postiže remisija i/ili gde je poželjno razvoj posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, disfunkcija bubrega i/ili mišićno-skeletni poremećaji, sprečen ili je progresija usporena ili postignuta remisija.
  5. 5. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je metabolički poremećaj odabran između kliničkih stanja povezanih sa pred-dijabetesom, dijabetes melitusom zavisnim od insulina i/ili insulinske rezistencije.
  6. 6. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu su navedena klinička stanja jedno ili više stanja odabranih između ketoacidoze, insulinske rezistencije, gojaznosti, hiperglikemije, hiperglikemijom izazvanog formiranja katarakte, poremećene glukoze tolerancija, hiperinsulinemija, dislipidemija, disadipokinemija, subklinička inflamacija, sistemska upala, sistemska upala niskog stepena, lipidoza jetre, zapaljenje pankreasa, posledice metaboličkih poremećaja, kao što su hipertenzija, poremećaj bubrežne i/ili skeletalne funkcije, i/ili sindrom X (metabolički sindrom), pri čemu je poželjno sprečiti razvoj hiperglikemije izazvane formiranjem katarakte ili postići remisiju i/ili gde je poželjno razvoj posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, disfunkcija bubrega i/ili mišićnoskeletni poremećaji, je sprečena ili je napredovanje usporeno ili je remisija postignuta.
  7. 7. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je navedeni metabolički poremećaj ketoacidoza, insulinska rezistencija, gojaznost, hiperglikemija, formiranje katarakte izazvano hiperglikemijom, poremećena tolerancija glukoze, hiperinsulinemija, dislipidemija, disadipokinemija, subklinička upala, sistemska upala, sistemska upala niskog stepena, lipidoza jetre, zapaljenje pankreasa, posledice metaboličkih poremećaja, kao što su hipertenzija, poremećaj bubrežne i/ili skeletalne funkcije, i/ili sindrom X (metabolički sindrom), pri čemu je poželjno sprečiti razvoj hiperglikemijom izazvane katarakte ili postići remisija i/ili gde je poželjno sprečiti razvoj posledica metaboličkog poremećaja, kao što su hipertenzija, disfunkcija bubrega i/ili mišićnoskeletni poremećaji, ili je progresija usporena ili postignuta remisija, i gde je pomenuti metabolički poremećaj povezan sa dijabetesom, poželjno pred-dijabetesom ili dijabetesom zavisnim od insulina.
  8. 8. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu životinja iz roda kanin pati od dijabetesa, poželjno od pred-dijabetesa ili dijabetesa zavisnog od insulina.
  9. 9. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu životinja iz roda kanin je pas.
  10. 10. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu je njihov farmaceutski prihvatljiv oblik kristalni kompleks između jednog ili više SGLT-2 inhibitora i jednog ili više aminokiselina, poželjno prolin, još poželjnije L-prolin.
  11. 11. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu se takav jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika daju oralno ili parenteralno, poželjno oralno.
  12. 12. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu se jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika daju jednom dnevno.
  13. 13. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu se takav jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika daju u kombinaciji sa insulinom, poželjno u obliku simultane, uzastopne i/ili hronološki poređane istovremene primene, poželjnije u hronološki poređanoj kombinaciji sa insulinom dugog dejstva.
  14. 14. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu je jedan ili više SGLT-2 inhibitora odabrano između grupe koju čine: Dapagliflozin, prikazan sa formulom (3):
    Kanagliflozin, prikazan sa formulom (4):
    Empagliflozin, prikazan sa formulom (5):
    Ertugliflozin, prikazan sa formulom (9):
    jedinjenje prikazano sa formulom (18):
    pri čemu: R<3>je odabran između ciklopropil, etil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi.
  15. 15. Jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu je jedan ili više SGLT-2 inhibitora odabrano između grupe koju čine: Kanagliflozin, prikazan sa formulom (4):
    Empagliflozin, prikazan sa formulom (5):
    Ertugliflozin, prikazan sa formulom (9):
    jedinjenje prikazano sa formulom (18):
    pri čemu: R<3>je odabran između ciklopropil, etil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi.
  16. 16. Farmaceutska sastav koja sadrži jedan ili više SGLT-2 inhibitora ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika prema bilo kom od zahteva 1 do 15 za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 15.
RS20230551A 2014-01-23 2015-01-20 Sglt2 inhibitori za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin RS64355B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14152327 2014-01-23
EP14186477 2014-09-25
EP18208143.0A EP3485890B1 (en) 2014-01-23 2015-01-20 Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64355B1 true RS64355B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=52432796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230551A RS64355B1 (sr) 2014-01-23 2015-01-20 Sglt2 inhibitori za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10603300B2 (sr)
EP (3) EP3096765B1 (sr)
JP (3) JP6239775B2 (sr)
KR (3) KR102414283B1 (sr)
CN (3) CN105960242A (sr)
AU (2) AU2015208291B2 (sr)
CA (2) CA3181411C (sr)
CY (1) CY1126101T1 (sr)
DK (2) DK3096765T3 (sr)
EA (2) EA201891406A1 (sr)
ES (2) ES2951127T3 (sr)
FI (1) FI3485890T3 (sr)
HU (1) HUE062714T2 (sr)
LT (1) LT3485890T (sr)
MX (2) MX373034B (sr)
PL (2) PL3096765T3 (sr)
RS (1) RS64355B1 (sr)
SI (1) SI3485890T1 (sr)
WO (1) WO2015110402A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2981269T (pt) * 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
CN111494357A (zh) * 2013-12-17 2020-08-07 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
ES2951127T3 (es) * 2014-01-23 2023-10-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
EP3197429B1 (en) 2014-09-25 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
JP6682621B2 (ja) * 2015-08-27 2020-04-15 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ Ｓｇｌｔ−２阻害剤含む液体医薬組成物
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN110141566B (zh) * 2018-02-11 2022-04-19 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
KR102167792B1 (ko) * 2019-10-01 2020-10-19 대한민국 개의 고칼슘혈증 조기 예측 또는 진단용 조성물
UY38969A (es) 2019-11-28 2021-05-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inhibidores de sglt-2 en el secado de mamíferos no humanos
CN115212197A (zh) * 2021-04-16 2022-10-21 山东威智百科药业有限公司 一种包含恩格列净的药物制剂及其制备方法
WO2022245171A1 (ko) * 2021-05-21 2022-11-24 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20230112426A (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP4531810A1 (en) 2022-05-25 2025-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2024072079A1 (ko) * 2022-09-29 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 심혈관 노화 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2026500731A (ja) * 2022-12-30 2026-01-08 シェンツェン ハイタイド バイオファーマシューティカル エルティーディー． 医薬組合せおよび医薬組成物、ならびにその使用方法
CN120857933A (zh) 2023-03-06 2025-10-28 勃林格殷格翰动物保健有限公司 用于递送特别包含一或多种sglt-2抑制剂的液体药物组合物的系统
AU2024277852A1 (en) 2023-05-24 2025-10-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and telmisartan

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2216937T3 (es) 1999-08-31 2004-11-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol, composiciones medicinales que los contienen e intermedios obtenidos durante su preparacion.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
JP4035052B2 (ja) 2000-12-28 2008-01-16 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びその医薬用途
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
WO2003080635A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
MXPA05007052A (es) 2003-01-03 2005-08-18 Squibb Bristol Myers Co Metodos para producir c-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2.
KR101001848B1 (ko) 2003-03-14 2010-12-17 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체 또는 이의 염, 및 이를 포함하는 의약 조성물
DE10312809A1 (de) 2003-03-21 2004-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexol zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Kindern
ES2649737T5 (es) 2003-08-01 2021-07-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN103450129B (zh) * 2004-03-16 2015-08-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2587639A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE602006009772D1 (de) * 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
CA2605245A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
JP5128474B2 (ja) * 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
WO2007028814A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
WO2007077457A2 (en) 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
UY30082A1 (es) * 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
JP2009531291A (ja) * 2006-02-15 2009-09-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及び製造方法
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
GB0608647D0 (en) 2006-05-02 2006-06-14 Haritou Susan J A Methods of diagnosis and treatment
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7771695B2 (en) * 2006-07-21 2010-08-10 International Business Machines Corporation Complexes of carbon nanotubes and fullerenes with molecular-clips and use thereof
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
CA2656847A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
WO2008034859A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
US7798264B2 (en) * 2006-11-02 2010-09-21 Hutcheson Timothy L Reconfigurable balancing robot and method for dynamically transitioning between statically stable mode and dynamically balanced mode
AR063569A1 (es) 2006-11-06 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzil- benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo medicamentos que contienen a compuestos de este tipo su uso u procedimiento para su fabricacion
AR063627A1 (es) 2006-11-09 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sgl t-2 y sus composiciones farmaceuticas
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US7879807B2 (en) * 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
ES2375800T3 (es) 2007-07-26 2012-03-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Métodos y compuestos útiles para la preparación de inhibidores de cotransportador 2 de sódio-glucosa.
FR2920045B1 (fr) 2007-08-16 2010-03-12 Valeo Systemes Thermiques Evaporateur a nappes multiples, en particulier pour un circuit de climatisation de vehicule automobile
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
UA105480C2 (uk) 2007-09-10 2014-05-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Спосіб одержання сполук, які застосовують як інгібітори натрійзалежного переносника глюкози
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
CA2725047A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
PT2324002T (pt) 2008-08-22 2016-11-09 Theracos Sub Llc Processos para a preparação de inibidores de sglt2
MY155418A (en) 2008-08-28 2015-10-15 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
US20100167988A1 (en) 2008-10-22 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
US20100167989A1 (en) 2008-10-23 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
CA2751834C (en) * 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR20110118668A (ko) * 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
BRPI0904365A2 (pt) 2009-11-05 2011-11-16 Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
CA2837627A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013040164A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2727587A1 (en) 2012-10-30 2014-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
PT2981269T (pt) * 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
HUE041709T2 (hu) * 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
CN111494357A (zh) * 2013-12-17 2020-08-07 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
ES2951127T3 (es) * 2014-01-23 2023-10-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
NZ723781A (en) * 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
EP3197429B1 (en) * 2014-09-25 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
JP6682621B2 (ja) 2015-08-27 2020-04-15 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ Ｓｇｌｔ−２阻害剤含む液体医薬組成物
CN111826352A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 苏州方德门达新药开发有限公司 通用型car-t细胞、其制备及应用
EP4531810A1 (en) * 2022-05-25 2025-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020003920A (es) 2020-08-13
EP3096765B1 (en) 2018-12-05
EP3485890A1 (en) 2019-05-22
KR20230122169A (ko) 2023-08-22
CN115282284A (zh) 2022-11-04
PL3485890T3 (pl) 2023-08-28
CA3181411A1 (en) 2015-07-30
CY1126101T1 (el) 2023-11-15
EA201600535A1 (ru) 2016-11-30
JP2017503824A (ja) 2017-02-02
KR20160108556A (ko) 2016-09-19
JP7022106B2 (ja) 2022-02-17
DK3096765T3 (en) 2019-03-04
AU2020201168A1 (en) 2020-03-05
LT3485890T (lt) 2023-07-25
CA2932674A1 (en) 2015-07-30
EP3485890B1 (en) 2023-05-10
KR102414283B1 (ko) 2022-06-29
EA201891406A1 (ru) 2018-12-28
FI3485890T3 (fi) 2023-07-18
JP6239775B2 (ja) 2017-11-29
SI3485890T1 (sl) 2023-09-29
KR20220097538A (ko) 2022-07-07
EP3096765A1 (en) 2016-11-30
JP2020029460A (ja) 2020-02-27
MX373034B (es) 2020-05-27
AU2015208291B2 (en) 2019-12-05
AU2020201168B2 (en) 2021-03-25
ES2951127T3 (es) 2023-10-18
CA3181411C (en) 2025-08-12
CA2932674C (en) 2023-01-24
JP2018021079A (ja) 2018-02-08
DK3485890T3 (da) 2023-08-21
EP4234012A2 (en) 2023-08-30
WO2015110402A1 (en) 2015-07-30
US11433045B2 (en) 2022-09-06
US20160361289A1 (en) 2016-12-15
EA032558B1 (ru) 2019-06-28
EP4234012A3 (en) 2023-09-20
US20200179328A1 (en) 2020-06-11
MX2016009421A (es) 2016-09-16
US20220378737A1 (en) 2022-12-01
ES2712860T3 (es) 2019-05-16
US10603300B2 (en) 2020-03-31
CN115671290A (zh) 2023-02-03
CN105960242A (zh) 2016-09-21
AU2015208291A1 (en) 2016-06-23
PL3096765T3 (pl) 2019-05-31
HUE062714T2 (hu) 2023-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020201168B2 (en) Treatment of metabolic disorders in canine animals
AU2023237139B2 (en) Treatment of metabolic disorders in feline animals
EA040378B1 (ru) Применение ингибитора sglt2 в лечении и/или предотвращении метаболического расстройства у животного семейства собачьих
EA043941B1 (ru) Лечение метаболических расстройств у представителей кошачьих