RS64377B1 - Tableta koja sadrži derivat metoksiuree i čestice manitola - Google Patents

Description

Opis

[Oblast tehnike]

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na čvrsti preparat (npr. tableta) koji pokazuje poboljšanu stabilnost N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree (koja se takođe naziva jedinjenje A u ovoj specifikaciji) i njene soli u čvrstom preparatu, i metode stabilizacije jedinjenja A i njegove soli u čvrstom preparatu.

(Stanje tehnike)

[0002] Patentni dokument 1 obelodanjuje da jedinjenje predstavljeno formulom i njegova so, koje obuhvata jedinjenje A i njegovu so, imaju superiorno antagonističko dejstvo na gonadotropni hormon koji oslobađa hormon i može se koristiti, na primer, kao profilaktički ili terapeutski agens za bolesti zavisne od hormona, zajedno sa metodom proizvodnje jedinjenja.

[0003] Patentni dokument 2 obelodanjuje preparat koji sadrži jedinjenje predstavljeno prethodno pomenutom formulom i njegovu so, koji karakteristično sadrži organsku kiselinu i pokazuje poboljšanu sposobnost oralne apsorpcije.

[Spisаk dоkumеnаtа]

[Patentni dokumenti]

[0004]

[patentni dokument 1] WO 2004/067535

[patentni dokument 2] WO 2010/026993, dalje objavljen kao EP2329823A1, obelodanjuje proizvodnju enteričkih granula od N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree (u daljem tekstu skraćeno kao "jedinjenje A"); nonpareil-a (sferne granule napravljene od prečišćene saharoze i skroba); manitola; hidroksipropilceluloze; i hidroksipropilmetilceluloze.

[SUŠTINA PRONALASKA]

[Problemi koje treba rešiti pronalaskom]

[0005] Iako su jedinjenje A i njegova so stabilni u odnosu na temperaturu, vlažnost i slično kada su sami i u čvrstom stanju, predmetni pronalazači su pronašli problem da se razloženi proizvod jedinjenja A ili njegove soli hronološki povećava kada se jedinjenje A ili njegova so formulišu kao čvrsti preparat (npr. tableta) prema formulaciji preparata koji sadrži druge komponente. (videti zahteve 1, 4, 6)

[0006] Predmetni pronalazak ima za cilj da reši takav novootkriveni problem, a predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi čvrsti preparat (npr. tabletu) koji pokazuje poboljšanu stabilnost jedinjenja A i njegove soli u čvrstom preparatu i metodu stabilizacije jedinjenja A i njegove soli u čvrstom preparatu.

[Sredstva za rešavanje problema]

[0007] Kao rezultat intenzivnih studija sprovedenih u pokušaju da se reše pomenuti problemi, predmetni pronalazači su otkrili da je hronološko razlaganje jedinjenja A i njegove soli u tableti sprečeno postavljanjem sadržaja jedinjenja A i njegove soli u tableti na najmanje 25 masenih %; drugim rečima, da jedinjenje A i njegova so u tableti su stabilizovani.

[0008] Pored toga, kao rezultat intenzivnih studija sprovedenih u pokušaju da se reše pomenuti problemi, predmetni pronalazači su otkrili da se hronološko razlaganje jedinjenja A i njegove soli u čvrstom preparatu sprečava dodavanjem masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata, čvrstom preparatu (npr. tableta); drugim rečima, da jedinjenje A i njegova so u čvrstom preparatu su stabilizovani.

[0009] Na osnovu prethodno navedenog nalaza, predmetni pronalazači su dalje sproveli intenzivne studije i završili predmetni pronalazak.

[Efekat pronalaska]

[0010] Prema predmetnom pronalasku, može se obezbediti čvrsti preparat (npr. tableta) koji pokazuje poboljšanu stabilnost jedinjenja A i njegove soli u čvrstom preparatu, kao i metoda stabilizacije jedinjenja A i njegove soli u čvrstom preparatu.

(Detaljan opis pronalaska)

[0011] Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen u nastavku.

[0012] Kao so jedinjenja A, poželjna je fiziološki prihvatljiva kiselinska adiciona so. Kao takva so, koristi se so sa neorganskom kiselinom (npr. hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina), so sa organskom kiselinom (npr. mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina) i slično.

1. Tableta koja sadrži visoki sadržaj jedinjenja A ili njegove soli

[0013] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na tabletu koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so u visokom sadržaju, konkretno, tabletu koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so pri najmanje 25 masenih % (poželjno ne manje od 35 masenih %, poželjnije ne manje od 40 masenih %) (u daljem tekstu ponekad je skraćeno kao tableta predmetnog pronalaska).

[0014] U tableti predmetnog pronalaska, sadržaj jedinjenja A ili njegove soli nije, na primer, veći od 80 masenih % (poželjno ne veći od 75 masenih %).

[0015] Pošto tableta predmetnog pronalaska sadrži najmanje 25 masenih % (poželjno najmanje 35 masenih %, poželjnije najmanje 40 masenih %) jedinjenja A ili njegove soli, to može poboljšati stabilnost jedinjenja A i njegove soli u tableti u poređenju sa tabletom koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so pri niskom sadržaju (npr. manje od 25 masenih %). Pored toga, pošto tableta predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje A ili njegovu so sa visokim sadržajem, tableta se može smanjiti, za šta se zauzvrat očekuje da obezbedi poboljšani efekat na usaglašenost doziranja pacijenata.

[0016] Predmetni pronalazači su otkrili da se tableta koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so sa visokim sadržajem (poželjno ne manje od 25 masenih %, poželjno ne manje od 30 masenih %, poželjnije ne manje od 35 masenih %, još poželjnije ne manje od 40 masenih %) može dobiti dodavanjem čestica D-manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica od 60 - 500 um (poželjnije 60 - 250 µm, još poželjnije 70 - 200 um, posebno poželjno 80 - 150 um) kao ekscipijensa (pomoćne materije) tableti koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so. U predmetnoj specifikaciji, prosečna veličina čestica odnosi se na vrednost koja se generalno naziva srednji prečnik, što odgovara 50% kumulativne raspodele (zapreminske raspodele) čestica praška. Prosečna veličina čestica može se meriti pomoću analizatora veličine čestica laserskom difrakcijom čestica (HELOS sistem i RODOS disperzivna jedinica, Sympatech) pri pritisku dispergovanja od 200 kiloPaskala.

[0017] Čestice D-manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica u gore navedenom opsegu mogu se proizvesti metodom poznatom po sebi i nije posebno ograničena. Na primer, može se proizvesti metodom proizvodnje suvim raspršivanjem. Kao čestice D-manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica u gore navedenom opsegu, može se koristiti i komercijalno dostupan proizvod (npr. PEARLITOL 100SD, PEARLITOL 200SD, PEARLITOL 300DC, PEARLITOL 400DC, sve od ROQUETTE). Kao gore navedene čestice D-manitola, poželjne su čestice D-manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica od 75 - 150 µm (npr.

PEARLITOL 100SD).

[0018] U tableti predmetnog pronalaska, sadržaj čestica D-manitola je poželjno 10 - 75 masenih %, poželjnije 12 - 70 masenih %, još poželjnije 15 - 65 masenih %, dalje poželjnije 15 - 60 masenih %.

[0019] Tableta predmetnog pronalaska može dalje da sadrži aditive koji se konvencionalno koriste u farmaceutskoj oblasti. Primeri aditiva uključuju pomoćnu supstancu, vezivo, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, bojilo, pH regulator, surfaktant – površinski aktivno sredstvo, zaslađivač, aromat, bazu premaza i aditiv premaza. Osim ako nije posebno naznačeno, ovi aditivi se koriste u količinama koje se konvencionalno koriste u farmaceutskoj oblasti.

[0020] Primeri pomoćne supstance uključuju manitol (npr. D-manitol {npr. PEARLITOL 50C (trgovačko ime); ROQUETTE}); kristalnu celulozu; skrobove kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, delimično prethodno želatizirani skrob, prethodno želatizirani skrob, porozni skrob i slično; bezvodni kalcijum fosfat; taloženi kalcijum karbonat; i kalcijum silikat, sa prednošću D-manitola i kristalne celuloze.

[0021] U tableti predmetnog pronalaska, sadržaj pomoćne materije je poželjno 10 - 75 masenih %, poželjnije 20 - 65 masenih %.

[0022] Kao pomoćna supstanca u predmetnom pronalasku, poželjna je čestica D-manitola ili manitola (npr. D-manitol), a poželjnija je čestica D-manitola. D-manitol i čestica D-manitola se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji.

[0023] Kada se prethodno pomenute čestice D-manitola koriste kao pomoćna supstanca u predmetnom pronalasku, ukupna količina pomoćne supstance treba samo da padne u gore navedeni opseg.

[0024] Kada se pomenuti manitol koristi kao pomoćna supstanca u predmetnom pronalasku, ukupna količina pomoćne supstance je poželjno 10 - 75 masenih %, poželjnije 12 - 70 masenih %, još poželjno 15 - 65 masenih %, još poželjnije 15 - 60 masenih %.

[0025] Primeri veziva uključuju kristalnu celulozu [npr., kristalnu celulozu {npr. CEOLUS KG-802 (klasa: KG-802) (trgovački naziv); CEOLUS PH-302 (kvalitet: PH-302) (trgovački naziv); Asahi Kasei Chemicals Corporation}, kristalnu celulozu (čestice), kristalnu celulozu (fine čestice)], hidroksipropilcelulozu [npr., klasa: L, SL, SSL (trgovački naziv); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroksipropilmetilcelulozu [npr., hipromelozu 2910, TC-5 (klasa: MW, E, EW, RW, RW) (trgovački naziv); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], povidon (polivinilpirolidon) i kopolividon, sa davanjem prednosti hidroksipropilcelulozi.

[0026] U tableti predmetnog pronalaska, sadržaj veziva je poželjno 0,5 - 20 masenih %, poželjnije 1 - 10 masenih %.

[0027] Primeri sredstva za dezintegraciju uključuju kukuruzni skrob, karboksimetilcelulozu, kalcijum karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetil skrob, natrijum kroskarmelozu (npr. Ac-Di-Sol), krospovidon, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu (L-HPC), hidroksipropil skrob, natrijum skrob glikolat i magnezijum alumino metasilikat, sa prednošću natrijum kroskarmeloze i natrijum skrob glikolata.

[0028] U tableti predmetnog pronalaska, sadržaj sredstva za dezintegraciju je poželjno 1 - 20 masenih %, poželjnije 2 - 10 masenih %.

[0029] Primeri lubrikanta uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, estre saharoze masnih kiselina i natrijum stearil fumarat, sa prednošću magnezijum stearata.

[0030] U tableti predmetnog pronalaska, sadržaj lubrikanta je poželjno 0,1 - 5 masenih %, poželjnije 0,2 - 3 masenih %.

[0031] Primeri koloranta uključuju boje za hranu kao što su Food Color Yellow No.5 (žuta), Food Color Red No.2 (crvena), Food Color Blue No.2 (plava) i slično, lak-boja za hranu, crveni feri oksid i žuti feri oksid.

[0032] Primeri pH regulatora uključuju limunsku kiselinu ili njenu so, fosfornu kiselinu ili njenu so, ugljeničnu kiselinu ili njenu so, vinsku kiselinu ili njenu so, fumarnu kiselinu ili njenu so, sirćetnu kiselinu ili njenu so i aminokiselinu ili njenu so.

[0033] Primeri surfaktanta (površinski aktivno sredstvo) uključuju natrijum lauril sulfat, polisorbat 80 i polioksietilen(160)polioksipropilen(30)glikol.

[0034] Primeri zaslađivača uključuju aspartam (trgovačko ime), acesulfam kalijum, sukralozu, taumatin, saharin natrijum i dikalijum glicirizinat.

[0035] Primeri aromata uključuju mentol, ulje peperminta, limunsko ulje i vanilin.

[0036] Primeri baze premaza uključuju bazu šećernog premaza, bazu premaza filma rastvorljivog u vodi, bazu premaza enteričkog filma i bazu premaza filma sa produženim oslobađanjem.

[0037] Primeri baze za premazivanje šećera uključuju saharozu, a jedna ili više vrsta izabranih između talka, istaloženog kalcijum karbonata, želatina, gumiarabike, pululana, karnauba voska i slično mogu se koristiti u kombinaciji.

[0038] Primeri baze filmske obloge rastvorljive u vodi uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropilceluloza [npr., klasa: L, SL, SL-T, SSL (trgovačko ime); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroksipropilmetilcelulozu [npr., hipromeloza 2910, TC-5 (klasa: MW, E, EW, R, RW) (trgovačko ime); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], hidroksietilcelulozu, metilhidroksietilcelulozu i slično; sintetičke polimere kao što su polivinil acetaldietilaminoacetat, aminoalkilmetakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovačko ime)], polivinilpirolidon i slično; i polisaharide kao što su pululan i slično.

[0039] Primeri baze enteričkog filmskog premaza uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat, karboksimetiletilceluloza, celulozni acetat ftalat i slično; polimeri akrilne kiseline kao što je kopolimer metakrilne kiseline L [Eudragit L (trgovačko ime)], kopolimer metakrilne kiseline LD [Eudragit L-30D55 (trgovačko ime)], kopolimer metakrilne kiseline S [Eudragit S (trgovačko ime)] i slično; i prirodno pojavljujuće supstance kao što su šelak i slično.

[0040] Primeri baze premaza filma sa odloženim oslobađanjem uključuju celulozne polimere kao što su etilceluloza i slično; polimere akrilne kiseline kao što je aminoalkilmetakrilatni kopolimer RS [Eudragit RS (trgovački naziv)], suspenzije kopolimera etil akrilat-metil metakrilat [Eudragit NE (trgovački naziv)] i slično.

[0041] Primeri aditiva za premazivanje uključuju lake zaštitne agense kao što su titanijum oksid i slično; fluidizatore kao što su talk i slično; bojila kao što su crveni feri oksid, žuti feri oksid i slično; plastifikatore kao što su polietilen glikol (npr. macrogol 6000), trietil citrat, ricinusovo ulje, polisorbati i slično; organske kiseline kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina i slično.

[0042] Dve ili više vrsta prethodno navedenih aditiva mogu se koristiti kao smeša u odgovarajućem odnosu.

[0043] Tableta predmetnog pronalaska može biti obložena filmom u svrhu poboljšanja jednostavne primenljivosti, tvrdoće i slično. Primeri baze premaza i aditiva za premaz koji će se koristiti za filmski premaz uključuju one koji su slični onima koji se koriste za gore pomenuti aditiv.

[0044] Kada je tableta predmetnog pronalaska obložena filmom, sloj filmske obloge se formira u proporciji generalno 1 - 10 delova masenih, poželjno 2 - 6 delova masenih, na 100 delova masenih tablete.

[0045] Kada je tableta predmetnog pronalaska filmom obložena tableta, sadržaj jedinjenja A ili njegove soli i aditiv u osnovnoj tableti pre nanošenja filmskog premaza su poželjno u gore navedenim opsezima.

[0046] Tableta predmetnog pronalaska je poželjno tableta koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so, pomoćnu supstancu (npr. čestice D-manitola, D-manitol, poželjno čestice D-manitola), sredstvo za dezintegraciju (npr. natrijum skrob glikolat), vezivo (npr. hidroksipropilceluloza) i lubrikant (npr. magnezijum stearat), pri čemu sadržaj jedinjenja A ili njegove soli nije manji od 25 masenih % (poželjno ne manji od 30 masenih %, poželjnije ne manji od 35 masenih %, dalje poželjno ne manji od 40 masenih %).

[0047] Pored toga, tableta predmetnog pronalaska je poželjno filmom obložena tableta pri čemu tableta (osnovna tableta) koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so, pomoćnu supstancu (npr. čestice D-manitola), sredstvo za dezintegraciju (npr., natrijum skrob glikolat), vezivo (npr., hidroksipropilceluloza) i lubrikant (npr. magnezijum stearat) obložena je bazom premaza (npr. hidroksipropilmetilceluloza) i aditivom premaza (npr. titanijum oksid, crveni feri oksid), a sadržaj jedinjenja A ili njegove soli nije manji od 25 masenih % (poželjno ne manji od 30 masenih %, poželjnije ne manji od 35 masenih %, dalje poželjno ne manji od 40 masenih %) u odnosu na osnovnu tabletu.

[0048] Tableta predmetnog pronalaska poželjno dalje sadrži masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata. Kada se u tabletu predmetnog pronalaska doda masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja, njen sadržaj itd. su isti kao oni opisani u nastavku u "2. Čvrsti preparat koji sadrži jedinjenje A ili njegovu so i masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja ".

[0049] Tableta predmetnog pronalaska se proizvodi odgovarajućim kombinovanjem operacija kao što su granulacija, mešanje, tabletiranje (kompresiono oblikovanje), premazivanje i slično.

[0050] Granulacija se izvodi pomoću, na primer, mašine za granulaciju kao što je granulator sa visokim smicanjem, granulator sa fluidiziranim slojem, suvi granulator ili slično.

[0051] Mešanje se vrši pomoću, na primer, miksera kao što je mešalica tipa V, blender mešalica ili slično.

[0052] Tabletiranje (kompresiono oblikovanje) se vrši probijanjem pomoću, na primer, mašine za tabletiranje štancovanjem ili rotacione mašine za tabletiranje.

[0053] Premaz se izvodi pomoću, na primer, aparata za filmsko premazivanje. Kao baza premaza ovde, mogu se pomenuti oni koji su predstavljeni kao prethodno pomenuti aditiv.

[0054] Dve ili više vrsta prethodno navedenih aditiva mogu se koristiti kao smeša u odgovarajućem odnosu. Takođe, aditiv za premaz se može koristiti tokom premazivanja.

[0055] Tableta predmetnog pronalaska može se proizvesti, na primer, u skladu sa sledećim koracima proizvodnje. Svaki polazni materijal u sledećim koracima proizvodnje koristi se u količini koja omogućava postizanje prethodno navedenog sadržaja u konačno dobijenoj tableti.

1) Jedinjenje A ili njegova so, i pomoćna supstanca (npr. čestice D-manitola, D-manitol, kristalna celuloza, poželjno čestice D-manitola) se mešaju zajedno sa drugim aditivom (npr. sredstvo za dezintegraciju (npr. natrijum skrob glikolat)) po potrebi, smeša se granulira prilikom prskanja rastvora dobijenog rastvaranjem ili dispergovanjem veziva (npr. hidroksipropilceluloza) u rastvaraču ili disperzionom medijumu (npr. voda), osuši i prosejava po potrebi da bi se dobio granulisani prah (ili prosejani prah).

2) Aditiv (npr. lubrikant (npr. magnezijum stearat)) se po potrebi dodaje dobijenom granulisanom prahu (ili prosejanom prahu) i oni se mešaju kako bi se dobile granule za tabletiranje.

3) Granule su tabletirane tako da daju osnovnu tabletu.

4) Rastvor za oblaganje filma se prska na dobijenu osnovnu tabletu, po želji, kako bi se dobila filmom obložena tableta.

[0056] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na metodu stabilizacije sledećeg jedinjenja A ili njegove soli.

1

[0057] Jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na metodu stabilizacije jedinjenja A ili njegove soli u tableti, koja obuhvata dodavanje najmanje 25 masenih % (poželjno najmanje 30 masenih %, poželjnije najmanje 40 masenih %) jedinjenja A ili njegove soli (u daljem tekstu ponekad skraćeno kao metoda predmetnog pronalaska).

[0058] U predmetnoj specifikaciji, dodavanje i sadržavanje znači isto i, na primer, dodavanje ne manje od 25 masenih % jedinjenja A ili njegove soli u tabletu znači da tableta sadrži ne manje od 25 masenih % jedinjenja A ili njegove soli.

[0059] U metodi predmetnog pronalaska, dalje dodavanje (1) čestica D-manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica od 60 - 500 µm (poželjno 60 - 250 um, poželjnije 70 - 200 µm, posebno poželjno 80 - 150 µm) ili (2) D-manitola koji ima prosečnu veličinu čestica od 30 -60 µm {npr. PEARLITOL 50C (trgovačko ime); ROQUETTE}) je poželjno, a dodavanje gore navedenih čestica D-manitola je poželjnije. D-manitol i čestice D-manitola se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji.

[0060] Tableta po metodi predmetnog pronalaska se priprema na isti način kao u prethodno pomenutoj formulaciji tablete predmetnog pronalaska. Na primer, količina čestica D-manitola ili D-manitola je analogna onoj u tableti predmetnog pronalaska.

[0061] Metoda predmetnog pronalaska može uključivati korak potvrđivanja stabilizacionog efekta (npr. korak merenja sadržaja razloženog proizvoda (U-2) jedinjenja A ili njegove soli u tableti itd.). Korak merenja sadržaja razloženog proizvoda može se izvršiti prema, na primer, dole navedenom Eksperimentalnom primeru 1.

2. Čvrsti preparat koji sadrži jedinjenje A ili njegovu so i masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja

[0062] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na čvrsti preparat koji sadrži (1) jedinjenje A ili njegovu so, i (2) masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja, koja se bira između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata (u daljem tekstu ponekad skraćeno kao čvrsti preparat predmetnog pronalaska).

[0063] U čvrstom preparatu predmetnog pronalaska, sadržaj jedinjenja A ili njegove soli je poželjno najmanje 4 masena % i manje od 100 masenih %, poželjnije 4 - 80 masenih %, dalje poželjno 18 - 50 masenih %.

[0064] Pošto čvrsti preparat predmetnog pronalaska sadrži masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata, to može poboljšati stabilnost jedinjenja A i njegove soli u čvrstom preparatu. Ove masne i uljaste supstance koje imaju nisku tačku topljenja mogu se koristiti same ili dve ili više njihovih vrsta mogu se koristiti u kombinaciji.

[0065] U čvrstom preparatu predmetnog pronalaska, sadržaj masti i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata je, na primer, 0,1 - 10 masenih %.

[0066] Iako poželjni opseg gore navedenog sadržaja varira u zavisnosti od vrste masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja, koja se dodaje čvrstom preparatu, na primer, kada je gore pomenuta masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja polietilen glikol (npr. polietilen glikol 6000), to je, na primer, 0,1 - 4,0 masenih % (poželjno 0,2 - 2,0 masenih %, poželjnije 0,2 - 1,7 masenih %, dalje poželjno 0,2 - 0,4 masenih %). Kada je, na primer, gore pomenuta masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja glicerol monostearat ili trietil citrat, ona iznosi 0,1 - 10 masenih % (poželjno, 1,0 - 4,0 masenih %).

[0067] U predmetnom pronalasku, masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja je posebno poželjno polietilen glikol.

[0068] Primeri polietilen glikola uključuju polietilen glikol koji ima prosečnu molekulsku težinu od 200 - 7000000 (poželjno oko 6000 - oko 120000, poželjnije oko 8000 - oko 100000) (npr. polietilen glikol 400 (japanska farmakopeja) i polietilen glikol 6000 (japanska farmakopeja)), POLYOX WSR N-10 (trgovačko ime), POLYOX WSR N-205 (trgovačko ime), POLYOX WSR N-12K (trgovačko ime), POLYOX WSR 303 (trgovačko ime), poželjno POLYOX WSR N-10 (trgovačko ime), polietilen glikol 6000, poželjnije polietilen glikol 6000). Kao što se ovde koristi, polietilen glikol je generički termin jedinjenja predstavljenih formulom H(OCH2CH2)nOH, pri čemu je n prirodni broj (jedinjenje pri čemu n nije manji od 2000 se ponekad naziva polietilen oksid).

[0069] Ovde se polietilen glikol 6000 takođe naziva makrogol 6000 u japanskoj farmakopeji (prosečna molekulska masa je 7300-9300). Pored toga, polietilen glikol 6000 se u NACIONALNOM FORMULARU naziva polietilen glikol 8000.

[0070] U predmetnoj specifikaciji, "prosečna molekulska masa" u objašnjenju polietilen glikola znači "brojčana prosečna molekulska masa".

[0071] Ove masne i uljaste supstance koje imaju nisku tačku topljenja, koje su u čvrstom ili tečnom obliku, dodaju se aktivnom sastojku (jedinjenje A ili njegova so). Ovaj pronalazak se povoljnije primenjuje na čvrsti preparat (granula, tableta i slično, poželjno tableta) proizveden kalupljenjem (granulacija, kompresiono oblikovanje i slično).

[0072] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska se generalno proizvodi dodavanjem gore pomenute masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja aktivnom sastojku (jedinjenje A ili njegova so) i oblikovanjem smeše.

[0073] Dodavanje se izvodi metodom dodavanja koja se obično koristi za preparate, na primer, mešanje, gnječenje, prosejavanje, mešanje i slično. Na primer, masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja može se direktno dodati aktivnom sastojku i mešati, a rastvarač se može dodatno dodati i mešati sa njim, a smeša se može gnječiti, granulisati i osušiti konvencionalnim metodama.

[0074] Takođe je moguće rastvoriti masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja u odgovarajućem rastvaraču, pomešati istu sa aktivnim sastojkom i gnječiti, granulisati i osušiti istu konvencionalnim metodama. Pored toga, rastvor koji sadrži masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja i rastvor koji sadrži aktivni sastojak može se odvojeno prskati na prah pomoćne materije i slično.

[0075] Kao prethodno pomenuti pogodni rastvarač, koristi se rastvarač koji ne utiče negativno na aktivni sastojak, na primer, voda, dimetil formamid, aceton, etanol, propil alkohol, izopropil alkohol, butil alkohol, metilen hlorid i trihloroetan.

1

[0076] Nakon završetka dodavanja, tableta se može proizvesti poznatim sredstvima za kompresiono oblikovanje. Oblikovanje kompresijom znači komprimovanje pod pritiskom kako bi se dobio željeni oblik, koji se najčešće odnosi na, na primer, tabletiranje i slično.

[0077] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska može dalje sadržati aditiv koji se konvencionalno koristi u farmaceutskoj oblasti. Primeri aditiva uključuju pomoćnu supstancu, vezivo, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, kolorant, pH regulator, surfaktant, zaslađivač, aromat, bazu premaza i aditiv za premaz. Osim ako nije posebno naznačeno, ovi aditivi se koriste u količinama koje se konvencionalno koriste u farmaceutskoj oblasti.

[0078] Primeri ovih aditiva uključuju one slične aditivima iz primera za prethodno pomenutu tabletu predmetnog pronalaska.

[0079] U čvrstom preparatu predmetnog pronalaska, pomoćna supstanca je poželjno D-manitol, čestica D-manitola ili kristalna celuloza, poželjnije D-manitol ili kristalna celuloza. Sadržaj pomoćne materije je poželjno 10 - 70 masenih %, poželjnije 16 - 64 masenih %.

[0080] U čvrstom preparatu predmetnog pronalaska, vezivo je poželjno hidroksipropilceluloza. Sadržaj veziva je poželjno 0,5 - 20 masenih %, poželjnije 1 - 10 masenih %.

[0081] U čvrstom preparatu predmetnog pronalaska, sredstvo za dezintegraciju je poželjno kroskarmeloza natrijum. Sadržaj sredstva za dezintegraciju je poželjno 1 - 20 masenih %, poželjnije 2 - 10 masenih %.

[0082] U čvrstom preparatu predmetnog pronalaska, lubrikant je poželjno magnezijum stearat. Sadržaj lubrikanta je poželjno 0,1 - 3 masena %, poželjnije 0,2 - 2 masena %.

[0083] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska može biti obložen filmom u svrhu poboljšanja jednostavne primenljivosti, tvrdoće i slično. Primeri baze premaza i aditiva za premaz koji će se koristiti za filmski premaz uključuju one koji su prikazani kao prethodno pomenuti aditiv.

[0084] Kada je čvrsti preparat predmetnog pronalaska obložen filmom, sloj filmske obloge se formira u proporciji generalno 1 - 10 delova masenih, poželjno 2 - 6 delova masenih, na 100 delova masenih čvrstog preparata.

[0085] Kada je čvrsti preparat predmetnog pronalaska filmom obložena tableta, sadržaj jedinjenja A ili njegove soli, masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja i aditiv u osnovnoj tableti pre nanošenja filmskog premaza je poželjno u prethodno navedenim opsezima.

[0086] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je poželjno tableta koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so; masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata; pomoćnu supstancu (npr. D-manitol, kristalna celuloza); sredstvo za dezintegraciju (npr., kroskarmeloza natrijum); vezivo (npr., hidroksipropilceluloza); i lubrikant (npr., magnezijum stearat).

[0087] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je poželjno filmom obložena tableta, pri čemu tableta (osnovna tableta) sadrži jedinjenje A ili njegovu so; masnu i uljastu supstancu koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata; pomoćnu supstancu (npr. D-manitol, kristalna celuloza); dezintegrator (npr. kroskarmeloza natrijum); vezivo (npr. hidroksipropilceluloza); i lubrikant (npr. magnezijum stearat) obložena je bazom premaza (npr. hidroksipropilmetilceluloza) i aditivom premaza (npr. titanijum oksid, crveni feri oksid, žuti feri oksid).

[0088] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je proizveden odgovarajućim kombinovanjem operacija kao što su granulisanje, mešanje, tabletiranje (kompresiono oblikovanje), premazivanje i slično. Granulisanje, mešanje, tabletiranje (kompresiono oblikovanje) i premazivanje mogu se vršiti prema metodi i koracima prikazanim u primerima za pomenutu tabletu predmetnog pronalaska.

[0089] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska može se proizvesti, na primer, prema sledećim koracima proizvodnje. Svaki polazni materijal u sledećim koracima proizvodnje koristi se u količini koja omogućava postizanje prethodno navedenog sadržaja u konačno dobijenom čvrstom preparatu.

1

1) Jedinjenje A ili njegova so, i pomoćna supstanca (npr. D-manitol, kristalna celuloza) su pomešani zajedno sa drugim aditivima po potrebi, smeša je granulisana prilikom prskanja rastvora dobijenog rastvaranjem ili dispergovanjem veziva (npr. hidroksipropilceluloze) i masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata, u rastvaraču ili dispergujućem medijumu (npr. voda), osušena i prosejana po potrebi da bi se dobio granulisani prah (ili prosejani prah).

2) Aditiv (npr. lubrikant (npr. magnezijum stearat), dezintegrator (npr., natrijum kroskarameloza) se po potrebi dodaje dobijenom granulisanom prahu (ili prosejanom prahu) i oni se mešaju kako bi se dobile granule za tabletiranje.

3) Granule su tabletirane tako da daju osnovnu tabletu.

4) Rastvor za filmsko oblaganje se prska na dobijenu osnovnu tabletu, po želji, kako bi se dobila filmom obložena tableta.

[0090] Prethodno pomenuta tableta predmetnog pronalaska i čvrsti preparat predmetnog pronalaska (u daljem tekstu se zajedno odnose na čvrsti preparat predmetnog pronalaska) imaju nisku toksičnost i mogu se bezbedno primenjivati oralno na sisare (npr. miš, pacov, zec, mačka, pas, goveda, konj, majmun, čovek).

[0091] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je, na primer, koristan za profilaksu ili lečenje bolesti zavisnih od hormona (npr. rak prostate) i slično.

[0092] Doza čvrstog preparata predmetnog pronalaska varira u zavisnosti od težine simptoma; starosti, pola, telesne težine i osetljivosti ispitanika primene; i vremena, učestalosti primene i slično, i nije posebno ograničena sve dok se ne postigne cilj predmetnog pronalaska. Na primer, kada se koristi kao oralni preparat za lečenje prethodno navedenih bolesti koje zavise od hormona (npr. rak prostate), oko 0,01 - 30 mg, poželjno oko 0,02 - 10 mg, poželjnije 0,1 - 10 mg, najpoželjnije 0,5 - 10 mg, po 1 kg telesne težine na osnovu slobodnog oblika jedinjenja A, može se davati sisaru (npr. čoveku) u 1 do 4 porcije dnevno.

[0093] Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je poželjno tableta i njena veličina varira u zavisnosti od oblika tablete (npr. okrugla, kapleta, duguljasta itd.). Potrebno je samo da bude veličina koju pacijent lako može uzeti.

1

[0094] Kao čvrsti preparat predmetnog pronalaska, može se pomenuti tableta koja sadrži 40 -120 mg, poželjno 80 mg ili 120 mg jedinjenja A ili njegove soli na bazi jedinjenja A (slobodni oblik) po tableti.

[0095] U čvrstom preparatu predmetnog pronalaska, jedinjenje A ili njegova so se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa jednom ili više različitih vrsta medikamenata.

[0096] Pored toga, čvrsti preparat predmetnog pronalaska poželjno sadrži čestice D-manitola kao pomoćnu supstancu. Sadržaj i sl. čestica D-manitola u čvrstom preparatu predmetnog pronalaska su isti kao i oni detaljno opisani u "1. Tableta koja sadrži jedinjenje A ili njegovu so sa visokim sadržajem".

[0097] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na metodu stabilizacije jedinjenja A ili njegove soli, koja obuhvata dodavanje masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata, u čvrsti preparat koji sadrži jedinjenje A ili njegovu so.

[0098] Redosled dodavanja svake komponente nije posebno ograničen, i, na primer, kao što je prethodno pomenuto, supstanca slična masti i ulju koja ima nisku tačku topljenja može se direktno dodati aktivnom sastojku (jedinjenje A ili njegova so) i mešati, a rastvarač se može dalje dodati i mešati sa njim, a smeša se može gnječiti, granulisati i osušiti konvencionalnim metodama; supstanca slična masti i ulju koja ima nisku tačku topljenja može se rastvoriti u odgovarajućem rastvaraču, ravnomerno pomešati sa aktivnim sastojkom i gnječiti, granulisati i sušiti konvencionalnim metodama; ili rastvor koji sadrži supstancu sličnu masti i ulju koja ima nisku tačku topljenja i rastvor koji sadrži aktivni sastojak može se odvojeno prskati na prah pomoćne materije i slično. Nakon završetka dodavanja, tableta se može proizvesti pomoću poznatih sredstava za presovanje.

[0099] Konkretno, na primer, kada je čvrsti preparat tableta, jedinjenje A ili njegova so se granulira prilikom prskanja rastvora dobijenog rastvaranjem ili dispergovanjem masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja u rastvaraču ili disperzionom medijumu (npr. voda), i osuši da bi se dobio granulisani prah, a dobijeni granulisani prah se presuje da bi se dobila tableta.

1

[0100] Čvrsti preparat po metodi je pripremljen na isti način kao u prethodno pomenutoj formulaciji čvrstog preparata predmetnog pronalaska. Na primer, količine masne i uljaste supstance koje imaju nisku tačku topljenja, koja je izabrana između polietilen glikola, glicerol monostearata i trietil citrata, analogne su onima u čvrstom preparatu predmetnog pronalaska.

[0101] Ova metoda može uključivati korak potvrđivanja stabilizacionog efekta (npr. korak merenja sadržaja razloženog proizvoda (U-2) jedinjenja A ili njegove soli u čvrstom preparatu itd.). Korak merenja sadržaja razloženog proizvoda može se izvršiti prema, na primer, dole navedenom Eksperimentalnom primeru 1.

[Primeri]

[0102] Predmetni pronalazak je detaljnije objašnjen u nastavku pozivajući se na primere, uporedne primere, referentne primere i eksperimentalne primere, koji se ne mogu tumačiti kao ograničavajući.

[0103] D-manitol (PEARLITOL 50C (trgovački naziv, proizvođač ROQUETTE), čestice D-manitola (PEARLITOL 100SD (trgovački naziv), PEARLITOL 200SD (trgovački naziv), PEARLITOL 300DC (trgovački naziv) ili PEARLITOL 400DC (trgovački naziv), svi proizvodi ROQUETTE), kristalna celuloza (CEOLUS PH-101 ili KG-802 (trgovački naziv), proizvođač Asahi Kasei Chemicals Corporation), hidroksipropilceluloza (HPC-L (trgovački naziv), proizvođač NIPPON SODA CO., LTD.), kroskarmeloza natrijum (Ac-Di-Sol (trgovački naziv) proizvođača FMC), natrijum skrob glikolat (Primojel (trgovački naziv), proizvođač DMV), magnezijum stearat (Magnesium Stearate (trgovački naziv), proizvođač Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), polisorbat 80 (POLYSORBATE 80 (trgovački naziv), proizvođač Sanyo Chemical Industries, Ltd.), hidroksipropilmetilceluloza 2910 (TC-5 (trgovački naziv), proizvođač Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (u daljem tekstu ponekad skraćeno kao hipromeloza), polietilen glikol 6000 (MACROGOL 6000 (trgovački naziv), proizvođač Sanyo Chemical Industries, Ltd.), titanijum oksid (titanijum oksid (trgovački naziv) proizvođač Freund Corporation), glicerol monostearat (proizvođač RIKEN VITAMIN CO., LTD.) (ponekad se u ovoj specifikaciji nazivaju GMS) su kompatibilni proizvodi the Japanese Pharmacopoeia, 15th Edition, crveni feri oksid (red ferric oxide (trgovački naziv) proizvođač LCW), i trietil citrat (CITROFLEX 2 (trgovački naziv), proizvođač CBC) su kompatibilni proizvodi the Japanese Pharmaceutical Codex 2002, magnezijum alumino metasilikat (Neusilin FL2 (trgovački naziv), proizvođač Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) je

1

bio kompatibilan proizvod the Japanese Pharmaceutical Codex 2002, polietilen glikol 400 (Polyethylene Glycol 400 (trgovački naziv), proizvođača Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) je bio proizvod klase reagensa, POLYOX (POLYOX WSR N-10 (trgovački naziv), POLYOX WSR N-205 (trgovački naziv), POLYOX WSR N-12K (trgovački naziv), POLYOX WSR 303 (trgovački naziv), svi proizvodi Dow Chemical) je bio kompatibilni proizvod National Formulary, koji su svi korišćeni u sledećim primerima, komparativnim primerima, referentnim primerima i eksperimentalnim primerima.

[Komparativni primer 1]

[0104] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 1-1 proizvedena je na sledeći način.

[0105] To jest, u granulatoru sa fluidiziranim slojem /sušilici (LAB-1, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prašak. Mešani prašak je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (mašina za kompaktno tabletiranje, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 6,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (110 mg po tableti).

[0106] Osnovna tableta je postavljena u mašinu za oblaganje filmom(DRC-200, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u Tabeli 1-2 je prskan da bi se dobile filmom obložene tablete (oko 114,0 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zatvorena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 1-1]

1

[Tabela 1-2]

[Uporedni primer 2]

[0107] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 2-1 proizvedena je na sledeći način.

[0108] To jest, u granulatoru sa fluidiziranim slojem/sušilici (FD-5S, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Granulisani prah je mleven u mašini za mlevenje (Power mill P-3, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) kako bi se dobio mleveni prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati dobijenom mlevenom prahu i pomešani su u blenderu (Tumbler 15 L, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) da bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem 13,0 X 7,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (440 mg po tableti).

[0109] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Doria coater DRC500, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 2-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 456,0 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

2

[Tabela 2-1]

[Tabela 2-2]

[Referentni primer 1]

[0110] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 3-1 proizvedena je na sledeći način.

[0111] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (FD-5S, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Granulisani prah je mleven mašinom za mlevenje (Power mill P-3, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) kako bi se dobio mleveni prah. Kristalna celuloza, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati dobijenom mlevenom prahu i pomešani su u mašini za blendiranje (Tumbler 15 L, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) da bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran rotacionom mašinom za tabletiranje (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 8,00 mm kako bi se dobile osnovne tablete (220 mg po tableti).

[0112] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Doria coater DRC500, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 3-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 228,0 mg po tableti).

[Tabela 3-1]

[Tabela 3-2]

[Primer 1]

[0113] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 4-1 proizvedena je na sledeći način.

[0114] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (FD-5S, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Granulisani prah je mleven mašinom za mlevenje (Power mill P-3, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) kako bi se dobio mleveni prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati dobijenom mlevenom prahu i pomešani su u mašini za blendiranje (Tumbler 15 L, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) da bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran rotacionom mašinom za tabletiranje (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 9,00 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0115] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Doria coater DRC500, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 4-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 290,2 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 4-1]

[Tabela 4-2]

[Primer 2]

[0116] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 5-1 proizvedena je na sledeći način.

[0117] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (FD-5S, Powrex Corporation), prethodno su zagrejane i pomešane jedinjenje A, čestice D-manitola (PEARLITOL 100SD,

2

ROQUETTE) i natrijum skrobni glikolat, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Granulisani prah je mleven u mlinu za mlevenje (Power mill P-3, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) kako bi se dobio mleveni prah. Magnezijum stearat je dodat dobijenom mlevenom prahu i pomešani su u mašini za blendiranje (Tumbler 15 L, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) da bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran u rotacionoj mašini za tabletiranje (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 8,00 mm kako bi se dobile osnovne tablete (200 mg po tableti).

[0118] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Doria coater DRC500, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 5-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 208 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 5-1]

[Tabela 5-2]

[Primer 3]

[0119] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 6-1 proizvedena je na sledeći način.

[0120] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (LAB-1, Powrex Corporation), prethodno su zagrejani i pomešani jedinjenje A, čestice D-manitola (PEARLITOL 100SD, ROQUETTE) magnezijum alumino metasilikat i natrijum skrobni glikolat, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah.

Magnezijum stearat je dodat u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran pomoću rotacione stone mašine (kompaktna mašina za tabletiranje, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem od ϕ 6,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (110 mg po tableti).

[0121] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Doria coater DRC500, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 6-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 114,0 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 6-1]

2

[Tabela 6-2]

[Primer 4]

[0122] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 7-1 proizvedena je na sledeći način.

[0123] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (MP-01, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran u rotacionoj mašini za tabletiranje (Kikusui Seisakusho Ltd., mašina za kompaktno tabletiranje) sa probojcem ϕ 9 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0124] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Freund Corporation, HC-LABO-20), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u Tabeli 7-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 290 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 7-1]

2

[Tabela 7-2]

[Primer 5]

[0125] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 8 proizvedena je na sledeći način.

[0126] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (MP-01, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i polietilenglikola 6000 i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Kikusui Seisakusho Ltd., mašina za kompaktno tabletiranje) sa probojcem ϕ 9 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0127] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Freund Corporation, HC-LABO-20), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u Tabeli 7-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 290 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

2

[Tabela 8]

[Primer 6]

[0128] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 9 proizvedena je na sledeći način.

[0129] To jest, u granulatoru/sušaču sa fluidiziranim slojem (MP-01, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, disperzija dobijena dispergovanjem glicerol monostearata (u daljem tekstu se naziva GMS) u vodenom rastvoru hidroksipropilceluloze je raspršena i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Kikusui Seisakusho Ltd., mašina za kompaktno tabletiranje) sa probojcem ϕ 9 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0130] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Freund Corporation, HC-LABO-20), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u Tabeli 7-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 290 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

2

[Tabela 9]

[Primer 7]

[0131] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 10 proizvedena je na sledeći način.

[0132] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (MP-01, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i polietilen glikola 400 i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 9 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0133] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Freund Corporation, HC-LABO-20), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u Tabeli 7-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 290 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

2

[Tabela 10]

[Primer 8]

[0134] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 11 proizvedena je na sledeći način.

[0135] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (MP-01, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i trietil citrata i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione stone mašine (Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 9 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0136] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Freund Corporation, HC-LABO-20), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 7-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 290 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 11]

[Primer 9]

[0137] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 12 proizvedena je na sledeći način.

[0138] To jest, u granulatoru/sušaču sa fluidiziranim slojem (MP-01, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, disperzija dobijena dispergovanjem GMS u vodenom rastvoru hidroksipropilceluloze je raspršena i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Kikusui Seisakusho Ltd., mašina za kompaktno tabletiranje) sa probojcem ϕ 9 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0139] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Freund Corporation, HC-LABO-20), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u Tabeli 7-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 290 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervirana na 60°C 2 nedelje.

1

[Tabela 12]

[Eksperimentalni primer 1]

[0140] Filmom obložene tablete dobijene u uporednim primerima 1, 2, primerima 1 - 3, 5, 7 -9 ispitane su na količinu razloženog proizvoda jedinjenja A (U-2 (6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion): relativno vreme zadržavanja oko 19 min) i ukupnu količinu razloženog proizvoda. Razloženi proizvod je izmeren ekstrakcijom tableta sa mešovitim rastvorom (4:1) 0,05 mol/L natrijum fosfatni pufer (pH 2,0)/acetonitril putem HPLC metode. Ispitni uslovi HPLC su prikazani u nastavku.

Uslovi ispitivanja HPLC

[0141]

detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja: 230 nm) kolona: Intersil ODS-4, 3 um, 4,6 mm i.d.X15 cm (GL Sciences Inc.) temperatura kolone: konstantna temperatura blizu 40 ° C

mobilna faza A: mešoviti rastvor (4:1) 0,05 mol/L natrijum fosfatni pufer (pH 2,0)/acetonitril

mobilna faza B: acetonitril/0,05 mol/L natrijum fosfatni pufer (pH 2,0) (3:2) napajanje mobilne faze: Odnos mešanja mobilne faze A i mobilne faze B je kontrolisan kao što je prikazano u Tabeli 13.

2

[Tabela 13]

Rezultati ispitivanja 1

[0142] Tablete obložene filmom iz uporednih primera 1, 2, primera 1 - 3 izmerene su na razloženi proizvod pre konzerviranja i nakon konzerviranja na 60°C tokom 2 nedelje, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 14.

[Tabela 14]

[0143] Proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je sprečena povećanjem procenta sadržaja jedinjenja A u tabletama.

Rezultati ispitivanja 2

[0144] Filmom obložena tableta iz primera 5 izmerena je na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 15.

[Tabela 15]

[0145] Proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je sprečena dodavanjem masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja. Posebno, proizvodnja razloženog proizvoda U-2, koji se značajno povećava kada se ne doda masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja, izuzetno je sprečena.

Rezultati ispitivanja 3

[0146] Tablete obložene filmom iz primera 7-9 izmerene su na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 16.

[Tabela 16]

4

[0147] Proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je sprečena dodavanjem masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja. Posebno, proizvodnja razloženog proizvoda U-2, koja se značajno povećava kada se ne doda masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja, izuzetno je sprečena.

[Primeri 10 - 12]

[0148] Prema formulaciji iz tabele 17, jedinjenje A, D-manitol (PEARLITOL 50C, ROQUETTE), hidroksipropilceluloza, natrijum skrob glikolat i magnezijum stearat su pomešani u boci kako bi se dobio mešoviti prah za tabletiranje. Mešoviti prah je tabletiran stonom mašinom za tabletiranje (HANDTAB200, ICHIHASHI SEIKI) sa probojcem ϕ9,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (300 mg po tableti). Dobijene osnovne tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervisana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 17]

[Eksperimentalni primer 2]

[0149] Osnovne tablete iz primera 10 - 12 izmerene su na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, metodom ispitivanja eksperimentalnog primera 1, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 18.

[Tabela 18]

[0150] Proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je sprečena postavljanjem procentualnog sadržaja jedinjenja A u tabletama na najmanje 26,7%.

[Referentni primeri 2 i 3]

[0151] Prema formulaciji iz tabele 19, jedinjenje A, D-manitol (PEARLITOL 50C, ROQUETTE), hidroksipropilceluloza, natrijum skrob glikolat i magnezijum stearat su pomešani u boci kako bi se dobio mešoviti prah za tabletiranje. Mešoviti prah je tabletiran stonom mašinom za tabletiranje (HANDTAB200, ICHIHASHI SEIKI) sa probojcem ϕ9,0 mm.

[Tabela 19]

[0152] U referentnim primerima 2 i 3 koji imaju procenat sadržaja jedinjenja A od 1,7%, odnosno 6,7%, ne može se dobiti tableta koja ima dovoljnu tvrdoću kao preparat.

[Uporedni primer 3, primeri 13 - 15]

[0153] Prema formulaciji iz tabele 20, jedinjenje A, čestice D-manitola (PEARLITOL 100SD, ROQUETTE), hidroksipropilceluloza, natrijum skrob glikolat i magnezijum stearat su pomešani u boci kako bi se dobio mešoviti prah za tabletiranje. Mešoviti prah je tabletiran stonom mašinom za tabletiranje (HANDTAB200, ICHIHASHI SEIKI) sa probojcem ϕ 9,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (300 mg po tableti). Dobijene osnovne tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervisana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 20]

[Eksperimentalni primer 3]

[0154] Osnovne tablete iz uporednog primera 3 i primera 13-15 izmerene su na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, metodom ispitivanja iz eksperimentalnog primera 1, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 21.

[Tabela 21]

[0155] Proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je sprečena korišćenjem čestica D-manitola (PEARLITOL 100SD, ROQUETTE) i postavljanjem procentualnog sadržaja jedinjenja A u tableti na najmanje 26,7%.

[Primeri 16 - 18]

[0156] Osnovne tablete iz primera 16 - 18 koje sadrže jedinjenje A u odnosima sastava prikazanim u Tabeli 22 proizvedene su na sledeći način.

[0157] To jest, jedinjenje A, čestice D-manitola, hidroksipropilceluloza, natrijum skrob glikolat i magnezijum stearat su pomešani u boci kako bi se dobio mešoviti prah za tabletiranje. Mešoviti prah je tabletiran stonom mašinom za tabletiranje (HANDTAB200, ICHIHASHI SEIKI) sa probojcem ϕ 9,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (300 mg po tableti). Dobijene osnovne tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervisana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 22]

[Eksperimentalni primer 4]

[0158] Osnovne tablete iz primera 16 - 18 izmerene su na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, metodom ispitivanja iz eksperimentalnog primera 1, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 23. Rezultati ispitivanja stabilnosti tokom dana osnovnih tableta iz navedenih primera 10 i 13 takođe su prikazani u Tabeli 23.

[Tabela 23]

[0159] Kada su korišćene čestice manitola koje imaju različite prosečne veličine čestica i procenat sadržaja jedinjenja A u tableti je postavljen na 26,7%, proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je bila izuzetno sprečena kada su korišćene čestice manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica od 60 - 250 µm.

[Primeri 19 - 21]

[0160] Osnovne tablete iz primera 19 - 21 koje sadrže jedinjenje A u odnosima sastava prikazanim u Tabeli 24 proizvedene su na sledeći način.

[0161] To jest, jedinjenje A, čestice D-manitola, hidroksipropilceluloza, natrijum skrob glikolat i magnezijum stearat su pomešani u boci kako bi se dobio mešoviti prah za tabletiranje. Mešoviti prah je tabletiran stonom mašinom za tabletiranje (HANDTAB200, ICHIHASHI SEIKI) sa probojcem ϕ 9,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (300 mg po

4

tableti). Dobijene osnovne tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervisana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 24]

[Eksperimentalni primer 5]

[0162] Osnovne tablete iz primera 19-21 izmerene su na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 25. Rezultati ispitivanja stabilnosti tokom dana osnovnih tableta iz navedenih primera 11 i 14 takođe su prikazani u Tabeli 25.

[Tabela 25]

[0163] Kada su korišćene čestice manitola koje imaju različite prosečne veličine čestica i kada je procenat sadržaja jedinjenja A u tableti postavljen na 40,0 %, proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je bila izuzetno sprečena kada su korišćene čestice manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica od 60 - 250 um.

[Primer 22]

[0164] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 26-1 proizvedena je na sledeći način.

[0165] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (FD-5S, Powrex Corporation), prethodno su zagrejani i pomešani jedinjenje A, čestice D-manitola (PEARLITOL 100SD, ROQUETTE) i natrijum skrob glikolat, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Granulisani prah je mleven mašinom za mlevenje (Power mill P-3, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) kako bi se dobio mleveni prah. Magnezijum stearat je dodat dobijenom mlevenom prahu i pomešani su u mašini za blendiranje (Tumbler 15 L, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) da bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (kompaktna mašina za tabletiranje, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 6,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (100 mg po tableti).

[0166] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Doria coater DRC200, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 26-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete (oko 104,0 mg po tableti).

[Tabela 26-1]

[Tabela 26-2]

[Uporedni primer 23]

[0167] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 27 proizvedena je na sledeći način.

[0168] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (FD-5S, Powrex Corporation), prethodno su zagrejani i pomešani jedinjenje A, čestice D-manitola (PEARLITOL 100SD, ROQUETTE) i natrijum skrob glikolat, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Granulisani prah je mleven mašinom za mlevenje (Power mill P-3, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) kako bi se dobio mleveni

4

prah. Magnezijum stearat je dodat dobijenom mlevenom prahu i pomešani su u mašini za blendiranje (Tumbler 15 L, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) da bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (kompaktna mašina za tabletiranje, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem ϕ 7,0 mm kako bi se dobile osnovne tablete (125 mg po tableti).

[Tabela 27] Uporedna formulacija

[Uporedni primeri 24 - 29]

[0169] Osnovne tablete iz uporednih primera 24 - 29 koje sadrže jedinjenje A u odnosima sastava prikazanim u tabelama 28-1 i 28-2 proizvedene su na sledeći način.

[0170] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (LAB-1, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i polietilen glikola 6000 i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati u dobijeni granulisani prah i pomešani su u vreći kako bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Kikusui Seisakusho Ltd., kompaktna mašina za tabletiranje) sa probojcem ϕ 9 mm kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti).

[0171] Osnovne tablete su postavljene u mašinu za oblaganje filmom (Freund Corporation, HC-LABO-20), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u prethodno navedenoj tabeli 7-2 je raspršen kako bi se dobile filmom obložene tablete iz uporednih primera 24 - 29 (oko 290 mg po tableti). Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervisana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 28-1] Uporedni primeri 24, 25

[Tabela 28-2] Uporedni primeri 26-29

[Eksperimentalni primer 6]

[0172] Filmom obložene tablete iz uporednih primera 24 - 29 izmerene su na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, metodom ispitivanja koja je opisana u eksperimentalnom primeru 1, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 29. Pored toga, prethodno pomenuta filmom obložena tableta iz primera 4 je izmerena na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, sličnom metodom, a rezultati ukupnog razloženog

4

proizvoda i U-2 prikazani su u Tabeli 29. Rezultati ispitivanja stabilnosti tokom dana filmom obložene tablete iz prethodno navedenog Primera 5 takođe su prikazani u Tabeli 29.

[Tabela 29]

[0173] Proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je značajno sprečena u tableti u kojoj je postavljen procenat sadržaja PEG, koji je masna i uljasta supstanca koja ima nisku tačku topljenja, (posebno PEG 6000) na 0,2 - 1,7 tež. % (poželjno 0,2 - 0,4 tež. %) u odnosu na osnovnu tabletu.

Referentni primer 4, uporedni primeri 30 - 34

[0174] Osnovne tablete koje sadrže jedinjenje A u odnosima sastava prikazanim u tabelama 30-1 i 30-2 proizvedene su na sledeći način.

4

[0175] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (MP-01, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i osušen da bi se dobio granulisani prah.

Kroskarmeloza natrijum, magnezijum stearat i, u uporednim primerima 30 - 34, polietilen glikol koji ima različite prosečne molekulske težine (konkretno, polietilen glikol 6000 (prosečna molekulska težina: 7300-9300), POLYOX WSR N-10 (prosečna molekulska težina: 100000), POLYOX WSR N-205 (prosečna molekulska težina: 600000), POLYOX WSR N-12K (prosečna molekulska težina: 1000000), POLYOX WSR 303 (prosečna molekulska težina: 7000000)) su dodati u dobijeni granulisani prah, i pomešani su u vreći da bi se dobio mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Kikusui Seisakusho Ltd., kompaktna mašina za tabletiranje) sa probojcem od ϕ 9 mm, kako bi se dobile osnovne tablete (280 mg po tableti, referentni primer 4) i (284,8 mg, uporedni primeri 30 - 34).

[0176] Dobijene osnovne tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervisana na 60°C tokom 2 nedelje.

[Tabela 30-1] Referentni primer 4 u odnosu na uporedne primere 30, 31

4

[Tabela Uporedni primeri 32-34]

[Eksperimentalni primer 7]

[0177] Osnovne tablete dobijene u tabelama 30-1 i 30-2 izmerene su na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 31.

[Tabela 31]

4

[0178] U tableti koja sadrži PEG, sprečena je proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2, od kojih je svaki izveden iz jedinjenja A. Konkretno, u tableti koja sadrži PEG sa prosečnom molekulskom težinom od 7300 - 9300, ili 100000, proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 je značajno sprečena.

[Uporedni primer 35]

[0179] Osnovna tableta koja sadrži jedinjenje A u odnosu sastava prikazanom u Tabeli 32-1 proizvedena je na sledeći način.

[0180] To jest, u granulatoru/sušilici sa fluidiziranim slojem (FD-5S, Powrex Corporation), jedinjenje A, D-manitol i kristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, raspršen je vodeni rastvor hidroksipropilceluloze i polietilen glikola 6000 i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Granulisani prah je mleven mašinom za mlevenje (Power mill P-3, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) kako bi se dobio mleveni prah. Kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su dodati dobijenom mlevenom prahu i pomešani su u mašini za blendiranje (Tumbler 15 L, SHOWA KAGAKUKIKAI Co., LTD.) da bi se dobio mešoviti prah. Mešoviti prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (AQUARIUS, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa probojcem 12,0X8,4 mmϕ, kako bi se dobile osnovne tablete (420 mg po tableti).

[0181] Osnovna tableta je postavljena u mašinu za oblaganje filmom (Doria coater DRC500, Powrex Corporation), rastvor filmskog premaza sa odnosom sastava prikazanim u tabeli 32-2 je raspršen i tableta je obložena sa količinom karnauba voska u tragovima (0,012 mg po tableti) kako bi se dobila filmom obložena tableta (oko 435 mg po tableti). Dobijene filmom

4

obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je bila hermetički zaptivena i konzervisana na 60°C 2 nedelje.

[Tabela 32-1] Uporedna formulacija

[Tabela 32-2]

[Eksperimentalni primer 8]

[0182] Filmom obložena tableta iz uporednog primera 35 izmerena je na razloženi proizvod pre konzervisanja i nakon konzervisanja na 60°C tokom 2 nedelje, a rezultati ukupnog razloženog proizvoda i U-2 prikazani su u tabeli 33.

[Tabela 33]

[0183] Iz rezultata ovog testa je razjašnjeno da je, čak i kada je ukupna količina osnovne tablete 420 mg, proizvodnja ukupnog razloženog proizvoda i razloženog proizvoda U-2 sprečena dodavanjem masne i uljaste supstance koja ima nisku tačku topljenja (posebno polietilen glikola) u osnovnu tabletu.

[0184] Ova prijava se zasniva na patentnoj prijavi br.2015-037462 podnesenoj u Japanu, čiji je sadržaj u potpunosti obuhvaćen ovim dokumentom.

1

Claims (5)

Patentni zahtevi

1. Tableta koja sadrži:

N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiureu ili njenu so u količini od 40 mg mereno na osnovu slobodnog oblika N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6)fenil)-N-metoksiuree,

51 mg čestica D-manitola sa prosečnom veličinom čestica od 70 - 200 µm,

5 mg natrijum skrob glikolata,

3 mg hidroksipropilceluloze, i

1 mg magnezijum stearata.

2. Tableta prema zahtevu 1, koja dalje sadrži film-oblogu, pri čemu film-obloga sadrži hidroksipropilmetilcelulozu, titanijum oksid i crveni feri oksid.

3. Tableta prema zahtevu 1, koja dalje sadrži film-oblogu, pri čemu film-obloga sadrži 3,56 mg hidroksipropilmetilceluloze, 0,40 mg titanijum oksida i 0,04 mg crvenog feri oksida.

4. Tableta koja sadrži:

N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiureu ili njenu so u količini od 120 mg mereno na osnovu slobodnog oblika N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree,

153 mg čestica D-manitola sa prosečnom veličinom čestica od 70 - 200 µm,

15 mg natrijum skrob glikolata,

9 mg hidroksipropilceluloze, i

3 mg magnezijum stearata.

5. Tableta prema zahtevu 4, koja dalje sadrži film-oblogu, pri čemu film-obloga sadrži hidroksipropilmetilcelulozu, titanijum oksid, i crveni feri oksid.

6. Tableta koja sadrži:

2

N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiureu ili njenu so u količini od 80 mg mereno na osnovu slobodnog oblika N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree,

102 mg čestica D-manitola sa prosečnom veličinom čestica od 70 - 200 µm,

10 mg natrijum skrob glikolata,

6 mg hidroksipropilceluloze, i

2 mg magnezijum stearata.

7. Tableta prema zahtevu 6, koja dalje sadrži film-oblogu, pri čemu film-obloga sadrži hidroksipropilmetilcelulozu, titanijum oksid i crveni feri oksid.

8. Tableta prema zahtevu 6, dalje sadrži film-oblogu, pri čemu film-obloga sadrži 7,12 mg hidroksipropilmetilceluloze, 0,80 mg titanijum oksida i 0,08 mg crvenog feri oksida.

9. Tableta iz bilo kog od zahteva 1-8, pri čemu čestice D-manitola imaju prosečnu veličinu čestica od 75 - 150 µm.

10. Metoda izrade tablete iz bilo kog od zahteva 1, 4 ili 6, navedena metoda se sastoji od:

1) mešanje N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree ili njene soli sa česticama D-manitola koje imaju prosečnu veličinu čestica od 70 - 200 µm i natrijum skrob glikolat;

2) prskanje u smešu iz koraka 1) rastvora hidroksipropilceluloze u rastvaraču ili dispergujućem medijumu;

3) sušenje ili prosejavanje smeše iz koraka 2) kako bi se dobio granulisani prah ili prosejani prah;

4) dodavanje magnezijum stearata u granulisani prah ili prosejani prah iz koraka 3) i mešanje kako bi se dobile granule za tabletiranje;

5) tabletiranje granula iz koraka 4) kako bi se dobila osnovna tableta; i, opciono, 6) prskanje rastvora filma-obloga na osnovnu tabletu iz koraka 5) da bi se dobila filmom obložena tableta.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5