RS64399B1 - Kompozicije za lečenje oftalmoloških stanja - Google Patents

Description

Opis

POZADINA PRONALASKA

[0001] Oko, koje se sastoji od očne jabučice i njenih adneksa, odnosno struktura izvan očne jabučice, koje uključuje orbitu, očne mišiće, očne kapke, trepavice, konjuktivu i suzni aparat, može biti pogođeno mnogim patološkim stanjima. Među njima su istaknuti: a) inflamatorna stanja uključujući bolest suvog oka, postoperativnu upalu, konjuktivitis, blefaritis, uveitis, horioiditis, retinitis, skleritis i keratitis; b) stanja retine uključujući cistoidni makularni edem i dijabetičku retinopatiju; c) mehaničke traume i hemijske povrede oka; i d) razne bolesti kao što je pterigijum. Bol je uobičajena manifestacija očnih bolesti koje često zahtevaju lokalne analgetike za kontrolu.

[0002] Bolest suvog oka (DED) je čest poremećaj, koji pogađa oko 1 od 6 ljudi (15% populacije), posebno one starije od 40 godina. U ključnim delovima sveta postoji preko 600 miliona pacijenata sa umerenim i teškim DED.

[0003] Neke od ovih osoba pate od Sjogrenovog sindroma. Žene u dobi nakon menopauze čine još jedan segment populacije suvog oka. DED može pogoditi pojedince različite težine. U blagim slučajevima, pacijent može osetiti peckanje, osećaj suvoće i druge simptome očne nelagodnosti. U teškim slučajevima, vid može biti znatno oštećen.

[0004] Bolesti koje mogu izazvati DED uključuju Rilei-Dai sindrom, Shi-Dragerov sindrom, Sjogrenov sindrom, sarkoidozu, amiloidozu, posledice radioterapije, lagoftalmiju, avitaminozu A, Stevens-Johnsonov sindrom, očne pemfigotoksičnosti, termalne lekove ili pemfigotoksičnost idoksuridina (IDU) i terapeutskih sredstava za glaukom, marginalni blefaritis, meibomitis, posledice intraokularne hirurgije, infekciju kontaktnim sočivima, dijabetičku<epiteliopatiju rožnjače, suvo oko usled operacije VDT i slično.>

[0005] Iako DED može imati niz nepovezanih patogenih uzroka, svi kao zajednički efekat imaju razgradnju očnog suznog filma, sa dehidratacijom i naknadnim oštećenjem izloženih spoljašnjih površina oka.

[0006] Osobe obolele od sistemske autoimune bolesti poznate kao Sjogrenov sindrom obično pate od jakog suvog oka. Kod ove bolesti, zapaljenje suzne žlezde narušava normalne sekretorne procese, što dovodi do abnormalnosti u suznom filmu. Promene na površini oka uključuju proizvodnju i akumulaciju različitih medijatora upale.

[0007] Prethodne terapije za DED su uključivale i palijativna sredstva, kao što su formulacije veštačkih suza, i lekove, kao što su lokalni kortikosteroidi, lokalni retinoidi (npr. vitamin A), oralni pilokarpin i lokalni ciklosporin. Generalno, palijativne terapije su sposobne da obezbede kratkoročno olakšanje od nekih simptoma DED, ali je potrebna česta primena palijativnih proizvoda na oko da bi se ovo olakšanje održalo, pošto ovi proizvodi generalno ne eliminišu fiziološke izvore stanja suvog oka. Ove terapije lekovima su imale ograničen uspeh u lečenju stanja suvog oka, što se obično pripisuje nemogućnosti leka da eliminiše ili smanji osnovne uzroke stanja suvog oka, neželjenim efektima lekova koji ugrožavaju opšte zdravlje oka pacijenta ili rezultiraju lošom usklađenošću pacijenata ili kombinacijom ovih faktora.

[0008] Na primer, određeni glukokortikoidi imaju veći potencijal za podizanje intraokularnog pritiska ("IOP") od drugih jedinjenja ove klase. Jedno takvo jedinjenje, prednizolon, veoma moćan očni antiinflamatorni agens, ima veću tendenciju da poveća IOP od fluorometolona, koji ima umereno antiinflamatorno dejstvo na oko. Rizik od povećanja IOP povezan sa lokalnom oftalmološkom upotrebom glukokortikoida se vremenom povećava. Drugim rečima, hronična (tj. dugotrajna) upotreba ovih agenasa povećava rizik od značajnog povećanja IOP. Pored toga, primena glukokortikoida kod pacijenata sa infekcijama oka može povećati infektivno oštećenje oka.

[0009] Za razliku od bakterijskih infekcija ili akutne upale oka povezane sa fizičkom traumom, koje zahtevaju kratkotrajnu terapiju od nekoliko nedelja, stanja suvog oka zahtevaju lečenje tokom dužeg vremenskog perioda, uglavnom nekoliko meseci ili više. Ova hronična upotreba kortikosteroida značajno povećava rizik od povećanja IOP. Produžena upotreba kortikosteroida obično povećava rizik od nastanka katarakte.

[0010] Upala nakon katarakte i drugih tipova operacija oka, koja može biti uporna, ostaje nepoželjna posledica uprkos mnogim naprecima u hirurškim tehnikama. Kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) tradicionalno se koriste za lečenje takve upale oka, profilaktički kao i postoperativno, međutim, postoje značajni problemi bezbednosti i za kortikosteroide i za NSAIL kada se koriste za lečenje postoperativne upale i bola oka.

[0011] Uveitis nastaje kao posledica upale i destrukcije tkiva uvee, ima različite etiologije i može dovesti do ozbiljnih komplikacija. Uveitis se obično leči kortikosteroidima, bilo kao topikalne kapi za oči ili kao oralna terapija, od kojih su oba povezana sa značajnim neželjenim efektima. Lečenje uveitisa zahteva bezbedna i efikasna antiinflamatorna sredstva.

[0012] Cistoidni makularni edem je retinalno zadebljanje makule zbog narušavanja normalne krvno-retinalne barijere; ovo izaziva akumulaciju tečnosti unutar intracelularnog prostora retine. Gubitak vida nastaje zbog zadebljanja retine i sakupljanja tečnosti koja iskrivljuje strukturu fotoreceptora. Cistoidni makularni edem je vodeći uzrok gubitka centralnog vida u razvijenom svetu. Medicinska terapija cistoidnog makularnog edema uključuje topikalne ili sistemske NSAIL i lokalne, periokularne, sistemske ili intravitrealne injekcije ili implantacije kortikosteroida i anti-VEGF agenasa, od kojih sva tri imaju suboptimalnu efikasnost i značajne neželjene efekte.

[0013] Konjunktivitis je zapaljenje ili infekcija konjunktiva, a karakteriše ga proširenje sudova konjuktive, što rezultira hiperemijom i edemom konjunktive, tipično sa povezanim iscedkom. Infektivna etiologija uključuje viruse i bakterije. Alergijske reakcije su još jedan čest uzrok. Postoji potreba da se kontroliše zapaljenje konjunktivitisa. U slučaju bakterijskog konjunktivitisa može biti potrebna istovremena primena antibiotika i antiinflamatornih agenasa da bi se kontrolisale njegove kliničke manifestacije.

[0014] Dijabetička retinopatija se odnosi na promene retine koje se javljaju kod pacijenata sa dijabetes melitusom. Ove promene utiču na male krvne sudove retine i mogu dovesti do gubitka vida kroz nekoliko različitih puteva. Zaista, dijabetička retinopatija je jedan od najčešćih uzroka gubitka vida. Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) luči ishemijska retina. VEGF dovodi do a) povećane vaskularne permeabilnosti što dovodi do oticanja/edema retine i b) angiogeneze – formiranja novih krvnih sudova. Sredstva koja suzbijaju VEGF mogu kontrolisati dijabetičku retinopatiju.

[0015] Pterigijum je uobičajena lezija očne površine koja potiče od limbalne konjunktive unutar palpebralne pukotine sa progresivnim zahvatanjem rožnjače. Upala i hiperproliferacija su verovatno deo njegove etiologije. Terapeutske opcije za lečenje pterigije se kreću od podmazivanja do hirurške ekscizije. Zbog mogućnosti recidiva i drugih hirurških rizika, hirurško uklanjanje pterigije nije tretman koji se bira. Sredstva sa antiproliferativnim i<antiinflamatornim svojstvima mogu da kontrolišu ovu bolest.>

[0016] Mehanička trauma od stranih tela, noktiju, grana drveća, posekotina papira, itd., povezana je sa bolom i, u zavisnosti od etiologije, sa osećajem stranog tela, fotofobijom, zamagljenim vidom i suzenjem. Tretman uključuje, pored podmazivanja, antibiotike i lekove protiv bolova, a u određenim slučajevima inhibitore matriks metaloproteinaze-9 i kortikosteroide. S obzirom na ograničenu efikasnost i bezbednost dostupnih tretmana, postoji jasna potreba za bezbednim analgeticima i alternativama kortikosteroidima.

[0017] Hemijske povrede oka imaju višestruku etiologiju. Kada se hemikalija koja izaziva podstrek potpuno ukloni, zarastanje epitela može početi. Inflamatorni medijatori koji se oslobađaju sa površine oka u vreme povrede izazivaju nekrozu tkiva, neovaskularizaciju i ožiljke i privlače dalje inflamatorne reaktante. Ovaj inflamatorni odgovor ne samo da inhibira reepitelizaciju, već i povećava rizik od ulceracije i perforacije rožnjače. Kontrolisanje upale može prekinuti ovaj inflamatorni ciklus. Lokalni kortikosteroidi se koriste za kontrolu upale, ali mogu imati značajne neželjene efekte. Stoga su potrebni antiinflamatorni agensi koji su bezbedni i mogu da ublaže bol da bi se poboljšali trenutni terapijski rezultati.

[0018] Takođe postoji nedostatak opcija za efikasno davanje analgezije pacijentima koji pate od bola u oku. Bol može biti rezultat oftalmoloških operacija ili drugih stanja. Iako se analgetici obično daju akutno, a ne hronično, uključene doze su veće i mogu dovesti do neželjenih efekata uključujući topljenje rožnjače.

[0019] US2013225529A1 opisuje fosfo-sulindak i druge derivate fosfo-estra za lečenje bolova i bolesti povezanih sa inflamacijom. US2007299124A1 opisuje NSAIL za lečenje bolesti suvog oka. US2012295979A1 opisuje da sulindak može zaštititi pigmentne epitelne ćelije retine od oksidativnog stresa in vitro, i opisuje da je oksidativni stres impliciran kao osnovni uzrok oštećenja različitih očnih bolesti kao što je dijabetička retinopatija.

[0020] Shodno tome, potrebne su efikasnije oftalmološke terapije.

SUŠTINA PRONALASKA

[0021] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo za informaciju. Sve opisane reference na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili lekove ovog pronalaska za upotrebu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela.

[0022] U poželjnim izvođenjima, jedinjenje se primenjuje topikalno, npr. u kapima za oči.

[0023] Da bi se odgovorilo na potrebe u ovoj oblasti, pronalazak uključuje jedinjenja, kompozicije i njihovu upotrebu u postupcima za lečenje različitih stanja oka i njegovih povezanih struktura (tj. oftalmoloških stanja). Oftalmološka stanja koja se leče jedinjenjima i/ili kompozicijama uključuju bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju.

[0024] Pronalazak obuhvata derivate NSAIL kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju bolesti suvog oka i dijabetičke retinopatije, pri čemu je derivat NSAIL jedinjenje formule III ili formule IV

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Jedinjenje formule III može se označiti kao fosfo-sulindak (PS). Jedinjenje formule IV može se označiti kao fosfo-sulindak II (PS-II). Jedinjenja formula III i IV su opisana u U.S. patentu br.

8,236,820.

[0025] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu formule III ili formule IV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju bolesti suvog oka.

[0026] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i terapeutski efikasnu količinu dodatnog aktivnog agensa, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju bolesti suvog oka. U nekim izvođenjima, dodatni aktivni agens može uključivati jedan ili više antibiotika, ciklosporina i lifitegasta.

[0027] U nekim izvođenjima, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju bolesti suvog oka.

[0028] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti suvog oka kod pacijenta kome je to potrebno, a postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0029] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i terapeutski efikasnu količinu dodatnog aktivnog agensa, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti suvog oka kod pacijenta ako je to potrebno, postupak koji se sastoji od davanja pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i terapeutski efikasne količine dodatnog aktivnog sredstva. U nekim izvođenjima, dodatni aktivni agens može uključivati jedan ili više antibiotika, ciklosporina i lifitegasta.

[0030] U nekim izvođenjima, pronalazak obuhvata jedinjenje formule III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti suvog oka kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0031] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju dijabetičke retinopatije.

[0032] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i terapeutski efikasnu količinu dodatnog aktivnog agensa, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju dijabetičke retinopatije. U nekim izvođenjima, dodatni aktivni agens može uključivati jedan ili više antibiotika, ciklosporina i lifitegasta.

[0033] U nekim izvođenjima, antibiotik može obuhvatati jedan ili više tetraciklina, tobramicina, hlortetraciklina, bacitracina, neomicina, polimiksina, gramicidina, oksitetraciklina, hloramfenikola, gentamicina i eritromicina. Ostali antibiotici uključuju aminoglikozid, ampicilin, karbenicilin, cefazolin, cefalosporin, hloramfenikol, klindamicin, everninomicin, gentamicin, kanamicin, lipopeptidi, meticilin, nafcilin, novobiocia, oksazolidinoni, penicilin, kinoloni, rifampin, streptogramini, streptomicin, sulfametoksazol, sulfonamid, trimetoprim i vankomicin.

[0034] U nekim izvođenjima, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju dijabetičke retinopatije.

[0035] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje dijabetičke retinopatije kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0036] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i terapeutski efikasnu količinu dodatnog aktivnog agensa, za upotrebu u postupku za lečenje dijabetičke retinopatije kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i terapeutski efikasne količine dodatnog aktivnog sredstva. U nekim izvođenjima, dodatni aktivni agens može uključivati jedan ili više antibiotika, ciklosporina i lifitegasta.

[0037] U nekim izvođenjima, pronalazak obuhvata jedinjenje formule III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje dijabetičke retinopatije kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0038] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, grupna kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više solubilizirajućih agensa (npr. vitamin E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat)), šećerni alkohol (npr. manitol), kiselinu (npr. borna kiselina) i konzervans (npr. polikvaternijum-1 (polikvad)). U nekim izvođenjima, takve formulacije se mogu koristiti za davanje jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u retinu nakon topikalne primene u oko.

[0039] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 0,5% do oko 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 0% do oko 25% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), oko 0% do oko 10% manitola, oko 0% do oko 10% borne kiseline i oko 0% do oko 1% polikvaternijum-1 (polikvad)).

[0040] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, više od 0,5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od 5% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), više od 0,5% manitola, više od 0,5% borne kiseline i više od 0,001% polikvaternijum-1 (polikvad).

[0041] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, manje od 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od manje od 25% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), manje od 10% manitola, manje od 10% borne kiseline i manje od 1% polikvaternijum-1 (polikvad).

[0042] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 3,5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od oko 16% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), oko 3,18% manitola, oko 1,2% borne kiseline i oko 0,005% polikvaternijum-1 (polikvad).

[0043] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više ekscipijensa za želiranje (npr. gelan guma ili natrijum alginat), poloksamer, sredstvo za rastvaranje (npr. vitamin E TPGS), surfaktant, polietar i ciklodekstrin (npr. (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrin). U nekim izvođenjima, takve formulacije mogu omogućiti davanje jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u prednje segmente oka nakon lokalne primene.

[0044] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedne ili više gelan gume, vitamin E TPGS i (2-hidroksipropil)-βciklodekstrin.

[0045] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 0,5% do oko 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jednu ili više od oko 0% do oko 5% gelan gume, oko 0% do oko 20% vitamina E TPGS, i oko 0% do oko 20% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0046] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, više od 0,5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jednu ili više od 0,1% gelan gume, više od 1% vitamina E TPGS i više od 5% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0047] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, manje od 20% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jednu ili više od manje od 5% gelan gume, manje od 20% vitamina E TPGS, manje od 20% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0048] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 2,4% do oko 3% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jednu ili više od oko 0,5% gelan gume, oko 5% vitamina E TPGS, oko 10% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0049] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 2,4% do oko 3% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jednu ili više od oko 0,4% gelan gume, oko 10% vitamina E TPGS, oko 5% (2-hidroksipropil)- β -ciklodekstrina.

[0050] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jednog ili više natrijum alginata, vitamin E TPGS, (2-hidroksipropil)- β -ciklodekstrin, Tween (npr. Tween 80), poli(etilen glikol) (PEG) (npr. PEG 400) i polioksil stearat.

[0051] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 0,5% do oko 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 0% do oko 5% natrijum alginata, oko 0% do oko 20% vitamina E TPGS, i oko 0% do oko 20% (2-hidroksipropil)- β -ciklodekstrina.

[0052] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, više od 0,5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od 0,1% natrijum alginata, više od 1% vitamina E TPGS i više od 5% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0053] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, manje od 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od manje od 5% natrijum alginata, manje od 20% vitamina E TPGS, manje od 20% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0054] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 3% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od oko 1,5% natrijum alginata, oko 5% vitamina E TPGS, oko 10% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0055] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 0,5% do oko 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 0% do oko 5% natrijum alginata, oko 0% do oko 25% Tween 80, oko 0% do oko 20% (2-hidroksilpropil)-β-ciklodekstrina, oko 0% do oko 20% PEG 400, i oko 0% do oko 10% polioksil stearata.

[0056] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, više od 0,5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od 1% natrijum alginata, više od 1% Tween 80, više od 1% (2-hidroksilpropil)-β-ciklodekstrina, više od 1% PEG 400 i više od 1% polioksil stearata.

[0057] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, manje od 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od manje od 5% natrijum alginata, manje od 25% Tween 80, manje od 20% (2-hidroksilpropil)-β-ciklodekstrina, manje od 20% PEG 400 i manje od 10% polioksil stearata.

[0058] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju,

kompozicija koja sadrži, prema težini, 3% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od oko 1,5% natrijum alginata, oko 15% Tween 80, oko 10% (2-hidroksilpropil)-β-ciklodekstrina, oko 10% PEG 400 i oko 5% polioksil stearata.

[0059] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 1% do oko 5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 50% do oko 90% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), oko 0,05% do oko 1% kremofora EL (F1), i oko 0,5% do oko 5% Tween 80 (F2).

[0060] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 1% do oko 5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 50% do oko 90% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 0,05% do oko 1% kremofora EL (F1).

[0061] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 1% do oko 5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 50% do oko 90% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 0,5% do oko 5% Tween 80 (F2).

[0062] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 3% do oko 4% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 80% (2-hidroksipropil)-βciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 0,1% kremofora EL (F1).

[0063] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 3% do oko 4% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 80% (2-hidroksipropil)-β-<ciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 1% Tween 80 (F2).>

[0064] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 1% do oko 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedan ili više od oko 1% do oko 40% Poloksamera 407 i oko 1% do oko 20% vitamina E TPGS.

[0065] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, više od 1% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od 1% Poloksamera 407 i više od 1% vitamina E TPGS.

[0066] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, manje od 10% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od manje od 40% Poloksamera 407 i manje od 20% vitamina E TPGS.

[0067] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži, prema težini, oko 5,4% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više od oko 20% Poloksamera 407 i oko 12% vitamina E<TPGS.>

[0068] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži formulaciju nanočestica koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim izvođenjima, formulacija nanočestica može uključivati nanočestice poli(etilen glikola) (PEG). U nekim izvođenjima, formulacija nanočestica može da sadrži metoksi poli(etilen glikol)-poli(laktid) (mPEG-PLA) nanočestice. U nekim izvođenjima, takve formulacije mogu omogućiti isporuku PS u prednje segmente oka nakon lokalne primene.

[0069] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži formulaciju nanočestica koja sadrži, prema težini, oko 1% do oko 5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i oko 90% do oko 98% mPEG-PLA.

[0070] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koja sadrži bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju, kompozicija koja sadrži formulaciju nanočestica koja sadrži, prema težini, oko 3% do oko 3,5% jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač, i oko 96,5% do oko 97% mPEG-PLA.

[0071] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule III i/ili formule IV su analgetički agensi.

<[0072] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule III i/ili formule IV su antiinflamatorna sredstva.>

[0073] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule III i/ili formule IV imaju smanjen rizik od topljenja rožnjače ili ne dovode do topljenja rožnjače nakon primene u oko.

KRATAK OPIS SLIKA

[0074]

Slika 1 ilustruje mesta ubrizgavanja u oko zeca. Desno oko zeca i njegove dve suzne žlezde su prikazane zajedno sa mestima na kojima se primenjuje Con A. Deo ILG je ispod zigomatične kosti. Gore desno: koordinate orijentacije.

Slika 2 ilustruje ultrazvučne slike glave ILG pre i posle injekcije Con A. Karakterističan hipoehoični prostor koji se vidi na snimku nakon injekcije potvrđuje uspeh injekcije.

Slika 3 ilustruje činjenicu da Con A izaziva upalu u suznoj žlezdi. Mikrotomski delovi glave ILG netretiranog i zeca ubrizganog injekcijom Con A, obojeni H&E.

Slika 4 ilustruje da PS suzbija bolest suvog oka kod zečeva. DED je indukovan sa tri seta injekcija Con A kao u Postupcima u dve grupe zečeva koji su tretirani ili sa nosačem ili PS tokom tri nedelje i upoređeni sa kontrolnom netretiranom grupom (n=8-10 očiju/grupi). PS je normalizovao TBUT, osmolarnost i nivoe laktoferina suza za razliku od nosača. STT je poboljšan PS, ali razlika u odnosu na nosač nije dostigla statistički značaj. Vrednosti = srednja vrednost ± SEM.

Slika 5 ilustruje poređenje efekta PS na DED kod zečeva sa dva oftalmološka NSAIL. Četiri grupe zečeva sa DED indukovanim Con A tretirane su nosačem ili PS ili ketorolakom ili diklofenakom dnevno tokom jedne nedelje kao u Postupcima. Kao kontrola korišćena je netretirana grupa. Vrednosti TBUT, osmolarnosti i STT bile su uporedive na početku. Histogrami opisuju rezultate za ova tri parametra tokom 5. dana. Rezultati tri testirana leka su upoređeni sa onima iz grupe sa nosačem; prikazane su tri statistički značajne razlike; svi ostali nisu bili značajni. Vrednosti grupe nosača su se značajno razlikovale od netretirane grupe (nije prikazano). Vrednosti = srednja vrednost ± SEM.

Slike 6A i 6B ilustruju da PS potiskuje aktivaciju NF-κB i MAPK. Na sl. 6A, aktivacija NF- κB je određena pomoću EMSA u kultivisanim ćelijama konjunktive čoveka stimulisanim sa TNFα (gore) i u ILG zečeva sa Con A-indukovanim DED i tretiranim tokom jedne nedelje ili sa nosačem ili PS (dole). Na sl. 6B, imunoblotovi koji detektuju aktivaciju MAPK fosforilacijom u kultivisanim ćelijama konjunktive čoveka tretiranim sa PS u naznačenim koncentracijama tokom 3.5 h. Kontrola opterećenja: β-aktin.

Slike 7A i 7B ilustruju da PS potiskuje nivoe citokina u kultivisanim ćelijama konjuktive i ILG zečeva sa DED. Na sl. 7A, ćelije konjunktive čoveka su tretirane 24h sa PS na 1×IC50(TNF-α je dodat u medijum kulture u koncentraciji od 10 ng/ml 2h posle PS). Nivoi citokina su određeni pomoću ELISA i predstavljaju prosek za tri uzorka. Na sl. 7B, nivoi IL-1β i IL-8 su određeni pomoću ELISA u suznim žlezdama zečeva sa Con A-indukovanim DED koji su tretirani nosačem ili PS tokom jedne nedelje kao i ranije. Tkivo žlezde je homogenizovano i ELISA je izvedena na lizatima celog tkiva. n=8 žlezda/grupa. Vrednosti = srednja vrednost ± SEM.

Slike 8A i 8B ilustruju da PS potiskuje nivoe i aktivnost MMP. Na sl. 8A, ćelije konjunktive čoveka su tretirane sa PS na 1×IC50(TNF-α je dodat u medijum kulture u koncentraciji od 10 ng/ml 2h posle PS. Nivoi MMP-1 u medijumu kulture su određeni ELISA kao u Postupcima (n=3). Vrednosti = srednja vrednost ± SEM. Na Slici 8B, dve grupe zečeva sa DED izazvanim Con A su tretirane nosačem ili PS tokom 1 nedelje kao u Postupcima. Netretirani zečevi su služili kao kontrolni. Nivoi MMP-9 u ILG (vrh) i očne vodice (u sredini) su određivani ELISA. Aktivnost MMP je određena u rožnjači netretiranih i PS- ili ketorolakom tretiranih zečeva sa Con A-indukovanim DED kao i ranije. n=8 očiju/grupi Vrednosti = srednja vrednost ± SEM.

Slike 9A i 9B ilustruju da PS čuva nivoe PGE2u suzama i rožnjači. Na sl. 9A, nivoi PGE2su određeni pomoću ELISA u suzama sakupljenim 7. dana od netretiranih zečeva i zečeva sa Con A-indukovanim DED koji su tretirani tokom 1 nedelje nosačem ili PS. Na sl. 9B, nivoi PGE2su dalje ispitani. Gornji panel: nivoi PGE2u suzama netretiranih zečeva i zečeva sa Con A-indukovanim DED- tretiranih tokom 1h sa PS ili ketorolakom kao u Postupcima. Donji panel: nivoi PGE2u tkivu rožnjače netretiranih zečeva i zečeva sa Con A-indukovanim DED koji su tretirani tokom 1 nedelje sa nosačem ili PS ili ketorolakom ili diklofenakom. n=8 očiju/grupa. Vrednosti = srednja vrednost ± SEM.

Slika 10 ilustruje očni analgetički efekat PS. Jedna kap PS, ili nosača ili lidokaina je primenjena na jedno oko zečeva (n=4/grupi) i prag dodira rožnjače (CTT) je određen korišćenjem instrumenta Eshesiometer. Nosač nije imao uticaja na CTT (nije prikazano; preklapa se sa horizontalnom linijom vrednosti 0). Vrednosti = srednja vrednost ± SEM.

Slika 11 ilustruje slike horioalantoične membrane (CAM) pod različitim uslovima pri čemu je PS značajno smanjio formiranje novih krvnih sudova u CAM.

Slika 12 ilustruje inhibiciju angiogeneze u suznoj žlezdi zečeva sa DED.

Slika 13 ilustruje da PS potiskuje očnu upalu kod zečeva. Fotografije su dobijene 24 sata nakon početka tretmana. Gornji panel: Zečevi tretirani nosačem pokazuju izraženu inflamatornu reakciju, što otežava otvaranje očiju usled periorbitalnog edema. Donji panel: zečevi tretirani PS imaju minimalnu ili nikakvu inflamatornu reakciju, što im omogućava da potpuno otvore oči.

Slika 14 ilustruje da PS potiskuje broj inflamatornih ćelija kod zečeva. Gornji panel: Izražena inflamatorna reakcija kod zečeva izazvana operacijom katarakte plus LPS, dovela je do dramatičnog povećanja broja inflamatornih ćelija u AH kod zečeva tretiranih nosačem, što je sprečilo PS. Podaci su dobijeni od četiri zeca sa Sl. 13. Pojedinačne vrednosti su prosek dva oka svakog zeca. Donji panel: Reprezentativne fotografije dva implantirana sočiva uklonjena 5. dana. Ona od zeca tretiranog nosačem pokazuje obilje ćelija pričvršćenih za njega. Vrlo malo ćelija se može videti u sočivu zeca tretiranog PS.

Slika 15 ilustruje ploču sa agarom sa diskovima osetljivosti primenjenim na rast S. aureus. Zone inhibicije rasta su evidentne. Levofloksacin je bio testiran na antibiotike.

DETALJAN OPIS

[0075] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.

[0076] Jedinjenje je fosfo-sulindak I (PS) (formula III) ili fosfo-sulindak II (PS-II) (formula IV):

[0077] U nekim poželjnim izvođenjima, jedinjenje je PS.

Postupci korišćenja

[0078] NSAIL se ne koriste u lečenju DED iz dva razloga: prvo, nema dokaza da bi bili efikasni; i drugo, oni su povezani sa preterano visokim očnim reželjenim efektima, pre svega topljenjem rožnjače. Zaista, NSAIL su kontraindikovani kod pacijenata sa DED.

[0079] Najopasnija komplikacija topikalnih oftalmoloških NSAIL je topljenje rožnjače. Topljenje rožnjače je stanje u kome je epitel rožnjače ozbiljno oštećen ili izgubljen i praćen je stanjivanjem strome rožnjače (sastoji se uglavnom od kolagena). Progresivno stanjivanje strome može dovesti do perforacije oka što može dovesti do gubitka vida usled velikih refrakcionih grešaka ili čak do gubitka samog oka usled naknadnih komplikacija kao što je infekcija. Topljenje rožnjače se obično javlja nakon operacije oka i u uslovima upale ili druge povrede površine rožnjače. Međutim, topljenje rožnjače može se pojaviti i kod mirnih očiju.

[0080] Uopšteno govoreći, svi lideri mišljenja preporučuju ekstremnu opreznost u upotrebi NSAIL u oftalmologiji i ne preporučuju njihovu upotrebu u DED jer je rizik od topljenja rožnjače povećan budući da je rožnjača već ugrožena DED. Ovde opisana jedinjenja su, uopšteno govoreći, derivati NSAIL i drugih jedinjenja. Na primer, PS je derivat NSAIL sulindaka. Stoga bi se moglo očekivati da bi takođe bio kontraindikovan u lečenju DED, posebno zato što se može lako hidrolizovati karboksilesterazama rožnjače u NSAIL sulindak, koji se zauzvrat pretvara u njegove aktivne metabolite sulindak sulfid i sulindak sulfon.

[0082] Međutim, PS je efikasan i takođe bezbedan u lečenju DED. Posebno, PS, kada se primenjuje u dozama i tokom vremenskih perioda efikasnih za lečenje DED, ne izaziva topljenje rožnjače. PS je takođe efikasan i siguran kao<analgetik za bol u oku.>

[0083] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano između bolesti suvog oka i dijabetičke retinopatije, postupak koji obuhvata davanje pacijentu doze jednog od jedinjenja jedinjenja Formule III ili IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0084] U određenim izvođenjima, doza se bira kako je ovde opisano. U određenim izvođenjima, doza je najmanje 0.75 mg, najmanje 1.5 mg, najmanje 2 mg, najmanje 3 mg ili najmanje 4 mg. U nekim izvođenjima, doza nije veća od 0.75 mg, nije veća od 1.5 mg, nije veća od 2 mg, nije veća od 3 mg ili nije veća od 4 mg. U nekim izvođenjima, doza je doza analgetika. U nekim izvođenjima, doza je antiinflamatorna doza koja je manja od doze analgetika, tj. doza je efikasna za lečenje bolesti suvog oka, ali ne obezbeđuje analgeziju. U nekim izvođenjima, doza je dovoljna za lečenje oftalmološkog stanja, ali ne pruža analgeziju ili antiinflamatornu aktivnost. U poželjnim izvođenjima, doza ne izaziva topljenje rožnjače.

[0085] Korak primene se može izvesti bilo kojim odgovarajućim postupkom davanja koji je poznat stručnjacima u ovoj oblasti. U određenim izvođenjima, korak primene obuhvata primenu jedinjenja lokalno na površinu oka, davanje jedinjenja u zadnji deo oka direktnom injekcijom, ubrizgavanje jedinjenja u suznu žlezdu ili deponovanje jedinjenja unutar oka.

[0086] Jedinjenje se može formulisati za primenu u bilo kojoj očnoj formulaciji koja je poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, jedinjenje se može formulisati u obliku kapi za oči, formulacije za injekcije, masti, spreja, gela ili formulacije sa sporim oslobađanjem. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži 0.3% jedinjenja, prema težini. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5% ili 5.0% jedinjenja. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 0.5% jedinjenja. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 2.0% jedinjenja. U nekim izvođenjima, korak primene obuhvata davanje dve kapi formulacije. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata ponavljanje koraka davanja dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno. U nekim izvođenjima, veličina kapi je između 10-100 mL. Veličina kapi može biti oko 10 mL, oko 20 mL, oko 30 mL, oko 40 mL, oko 50 mL, oko 60 mL, oko 70 mL, oko 80 mL, oko 90 mL ili oko 100 mL.

[0088] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje DED, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne doze jedinjenja Formule III ili IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. DED može biti povezan, na primer, sa upalom oka i/ili bolom povezanim sa operacijom oka; sa uveitisom ili konjunktivitisom; sa cistoidnim makularnim edemom ili dijabetičkom retinopatijom; sa pterigijumom; ili sa mehaničkom traumom ili hemijskom povredom oka. U poželjnim izvođenjima, jedinjenje se primenjuje topikalno, npr. u kapima za oči. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za DED je najmanje 0.75 mg, najmanje 1.5 mg ili najmanje 2 mg. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za DED nije veća od 0.75 mg, nije veća od 1.5 mg ili nije veća od 2 mg. U nekim izvoeđenjima, doza je doza bolesti suvog oka koja je manja od doze analgetika, tj. doza je efikasna za lečenje bolesti suvog oka, ali ne obezbeđuje analgeziju. U poželjnim izvođenjima, jedinjenje Formule I je PS.

[0089] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje DED, koji obuhvata davanje u oko sisara kapi formulacije jedinjenja Formule III ili IV, pri čemu formulacija sadrži manje od 10 težinskih % jedinjenja Formule III ili IV. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8 %, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5% ili 10% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 0.5% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 2.0% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži manje od 10.0%, manje od 9.5%, manje od 9.0%, manje od 8.5%, manje od 8.0%, manje od 7.5%, manje od 7.0%, manje od 6.5%, manje od 6.0 %, manje od 5.5%, manje od 5.0%, manje od 4.5%, manje od 4.0%, manje od 3.5%, manje od 3.0%, manje od 2.5%, manje od 2.0%, manje od 1.9%, manje od 1.8 %, manje od 1.7%, manje od 1.6%, manje od 1.5%, manje od 1.4%, manje od 1.3%, manje od 1.2%, manje od 1.1%, manje od 1.0%, manje od 0.9%, manje od 0.8 %, manje od 0.7%, manje od 0.6%, manje od 0.5%, manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2% ili manje od 0.1% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži manje od 0.5% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži manje od 0.2% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata davanje dve kapi formulacije. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata ponavljanje koraka davanja dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno. U nekim izvođenjima, veličina kapi je između 10-100 µL. Veličina kapi može biti oko 10 µL, oko 20 µL, oko 30 µL, oko 40 µL, oko 50 µL, oko 60 µL, oko 70 µL, oko 80 µL, oko 90 µL ili oko 100 µL. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata ponavljanje koraka davanja najmanje jednom dnevno tokom dva dana, 7 dana ili 14 dana.

[0090] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje bola u oku ili zapaljenja. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za bol u oku ili upalu je najmanje 2.0 mg, najmanje 3.0 mg ili najmanje 4.0 mg. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za bol u oku ili upalu nije veća od 2.0 mg, nije veća od 3.0 mg ili nije veća od 4.0 mg. Očni bol ili upala mogu biti bol u oku ili akutna upala i mogu nastati kao rezultat operacije oka (npr. operacija katarakte). U poželjnim izvođenjima, jedinjenje je PS. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje bola u oku ili upale, koji obuhvata davanje u oko sisara kapi formulacije jedinjenja Formule I, pri čemu formulacija sadrži 0.3 težinskih % jedinjenja formule III ili IV. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8 %, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5% ili 5.0% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 0.5% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 2.0% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata davanje dve kapi formulacije. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata ponavljanje koraka davanja dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno. U nekim izvođenjima, veličina kapi je između 10-100 µL. Veličina kapi može biti oko 10 µL, oko 20 µL, oko 30 µL, oko 40 µL, oko 50 µL, oko 60 µL, oko 70 µL, oko 80 µL, oko 90 µL ili oko 100 µL. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata ponavljanje koraka davanja najmanje jednom dnevno tokom dva dana, 7 dana ili 14 dana.

[0091] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje konjuktivitisa, kao što je alergijski konjunktivitis. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za konjuktivitis je najmanje 2.0 mg, najmanje 3.0 mg ili najmanje 4.0 mg. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za konjunktivitis nije veća od 2.0 mg, nije veća od 3.0 mg ili nije veća od 4.0 mg. Konjunktivitis može biti alergijski konjunktivitis, virusni konjunktivitis ili bakterijski konjunktivitis. U poželjnim izvođenjima, jedinjenje PS. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupakoa lečenje konjuktivitisa, koji obuhvata davanje u oko sisara kapi formulacije jedinjenja Formule III ili IV, pri čemu formulacija sadrži 0.3 težinskih % jedinjenja Formule III ili IV. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8 %, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5% ili 5.0% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 0.5% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim poželjnim izvođenjima, formulacija sadrži 2.0% jedinjenja Formule III ili IV. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata davanje dve kapi formulacije. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata ponavljanje koraka davanja dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno. U nekim izvođenjima, veličina kapi je između 10-100 µL. Veličina kapi može biti oko 10 µL, oko 20 µL, oko 30 µL, oko 40 µL, oko 50 µL, oko 60 µL, oko 70 µL, oko 80 µL, oko 90 µL ili oko 100 µL. U nekim izvođrnjima, postupak obuhvata ponavljanje koraka davanja najmanje jednom dnevno tokom dva dana, 7 dana ili 14 dana.

[0092] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje cistoidnog makularnog edema ili dijabetičke retinopatije, koji obuhvata primenu terapeutski efikasne doze jedinjenja Formule III ili IV. Doza se može izabrati kako je ovde opisano. U ovim izvođenjima, jedinjenje se može primeniti lokalno na površinu oka, uneti u zadnji deo oka direktnom injekcijom ili deponovati u oku u formulaciji sa sporim oslobađanjem.

[0093] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje Sjogrenovog sindroma, koji obuhvata primenu terapeutski efikasne doze jedinjenja Formule III ili IV. Doza se može izabrati kako je ovde opisano. U ovim izvođenjima, jedinjenje se može primeniti lokalno na površinu oka, u suznu ž lezdu primenom na kožu u blizini suzne ž lezde, direktnom injekcijom u suznu ž lezdu, deponovano u ili blizu<suzne žlezde, poželjno formulisano u formulaciji sa sporim oslobađanjem.>

[0094] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje pterigijuma, koji obuhvata primenu terapeutski efikasne doze jedinjenja Formule III ili IV. Doza se može izabrati kako je ovde opisano. U ovim izvođenjima, jedinjenje se može primeniti na površinu oka, npr. u obliku kapi za oči, masti ili spreja; ili mikroinjekcijama u pterigijum.

[0095] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u postupku za lečenje mehaničke traume ili hemijske povrede oka, koji obuhvata primenu terapeutski efikasne doze jedinjenja Formule III ili IV. Doza se može izabrati kako je ovde opisano. U ovim izvođenjima, jedinjenje se može primeniti lokalno na zahvaćeno područje, na primer, u obliku kapi za oči, masti, spreja ili pogodne formulacije sa sporim oslobađanjem.

[0096] Jedinjenja i kompozicije opisane ovde mogu se koristiti u postupcima za lečenje bolesti oka. U nekim izvođenjima, bolesti oka koje se leče ovde opisanim postupcima uključuju bolest suvog oka i dijabetičku retinopatiju.

[0097] Bolest suvog oka (DED) je multifaktorska bolest očne površine koju karakteriše gubitak homeostaze suznog filma i praćena okularnim simptomima. Suzni film u DED je abnormalan zbog jednog ili više od tri razloga: smanjena proizvodnja suza; povećano isparavanje suza; ili su sluz ili lipidi suza abnormalni. Kliničke manifestacije DED mogu varirati po težini od veoma blage do tačke da smanjuju sposobnost obavljanja aktivnosti koje zahtevaju vizuelnu pažnju, kao što su čitanje i vožnja, što ozbiljno utiče na kvalitet života pacijenta. S obzirom na njegovu distribuciju širom sveta i nedostatak jednog definitivnog testa ili konsenzusa kriterijuma za njegovu dijagnozu, brojke prevalencije za DED variraju. Najbolja procena njegove prevalencije je 15% (17.9% za žene i 10.5% za muškarce); neki autori čak i 15% smatraju potcenjenim.

[0098] DED je inflamatorna bolest čija je patogeneza pod opsežnim proučavanjem. Na primer, disfunkcija suznih žlezda, hronični iritativni stres ili sistemske autoimune bolesti mogu dovesti do upale oka. Zauzvrat, zapaljenje izaziva disfunkciju ili odumiranje ćelija odgovornih za lučenje suza, uspostavljajući začarani krug, koji, bez obzira na početnu povredu, dovodi do bolesti površine oka. Važni doprinosi inflamatornom procesu u DED su: (1) aktivacija proinflamatornih citokina; hiperosmolarnost suza, koja stimuliše inflamatorne medijatore preko MAPK; (2) metaloproteinaze matriksa (MMP), koje lizuju komponente bazalne membrane epitela rožnjače i proteine čvrstog spoja; (3) hemokini, koji regrutuju obližnje ć elije koje reaguju; i (4) T ć elije, koje mogu pojačati kaskadu privlačenjem inflamatornih ćelija, na primer, kod Sjogrenovog sindroma.

[0099] Lečenje DED zavisi od njegove kliničke težine. Simptomi veoma blage bolesti često se leče veštačkim suzama, koje obezbeđuju delimično olakšanje, ali ne potiskuju upalu. Uznapredovala bolest se leči imunosupresivom ciklosporinom, nedavno odobrenim antagonistom integrina lifitegrastom, punktalnim čepovima ili retko kortikosteroidima. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) nemaju ulogu u DES.

[0100] U jednom izvođenju, pronalazak obuhvata jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti suvog oka kod pacijenta kome je to potrebno, a postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0101] U nekim izvođenjima, jedinjenje može biti jedinjenje formule III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0102] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti suvog oka može uključivati primenu terapeutski efikasne količine dodatnog aktivnog sredstva. U nekim izvođenjima, dodatni aktivni agens može uključivati jedan ili više antibiotika, ciklosporina i lifitegasta.

[0103] Dijabetička retinopatija se odnosi na promene retine koje se javljaju kod pacijenata sa dijabetes melitusom. Ove promene utiču na male krvne sudove retine i mogu dovesti do gubitka vida kroz nekoliko različitih puteva. Makularni edem, definisan kao zadebljanje retine i edem koji uključuje makulu, može se pojaviti u bilo kojoj fazi dijabetičke retinopatije. Dijabetička retinopatija je jedan od najčešćih uzroka gubitka vida. Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) luči ishemijska retina. VEGF dovodi do (a) povećane vaskularne permeabilnosti što dovodi do oticanja/edema retine i (b) angiogeneze – formiranja novih krvnih sudova. Sredstva koja suzbijaju VEGF mogu kontrolisati dijabetičku retinopatiju.

[0104] Pored dijabetičke retinopatije, nekoliko drugih očnih bolesti karakterišu abnormalni vaskularni fenomeni koji su pretežno zavisni od VEGF. S obzirom na ulogu VEGF u ovim poremećajima, kontrola VEGF je pristup njihovoj prevenciji i lečenju. Istaknuta među njima je starosna makularna degeneracija (AMD), degenerativna bolest centralnog dela retine (makule) koja prvenstveno dovodi do gubitka centralnog vida. Centralni vid je neophodan za aktivnosti kao što su vožnja, č itanje, gledanje televizije i obavljanje aktivnosti svakodnevnog života. AMD je klasifikovan kao suv (atrofičan) ili vlažan (neovaskularni ili eksudativni) u kliničke svrhe. Vlažni AMD, koji se takođe naziva horoidalna neovaskularizacija, karakteriše rast abnormalnih sudova u subretinalni prostor, obično iz horoidalne cirkulacije i ređe iz cirkulacije u retini. Ovi abnormalni krvni sudovi propuštaju, što dovodi do nakupljanja subretinalne tečnosti i/ili krvi ispod retine.

[0105] Okluzija retinalne vene (RVO) je važan uzrok gubitka vida kod starijih osoba širom sveta. Važna komponenta RVO koja je takođe terapeutska meta za ovaj entitet su njegove sekundarne komplikacije koje utiču na vid, uključujući makularni edem, neovaskularizaciju retine i neovaskularizaciju prednjeg segmenta. VEGF igra ključnu ulogu u ovim komplikacijama koje određuju vid. Pacijenti sa teškom (ishemičnom) okluzijom centralne retinalne vene su pod posebno visokim rizikom za neovaskularni glaukom, često u prvih nekoliko meseci od postavljanja dijagnoze, i treba ih posmatrati najmanje jednom mesečno radi razvoja neovaskularizacije prednjeg segmenta tokom ovog perioda. Zaista, pacijenti sa teškom (ishemičnom) okluzijom centralne retinalne vene su pod posebno visokim rizikom za neovaskularni glaukom i pažljivo se posmatraju zbog razvoja neovaskularizacije prednjeg segmenta. Pretpostavlja se da inhibitori VEGF kod pacijenata sa RVO ograničavaju makularni edem i poboljšavaju vid smanjenjem vaskularne permeabilnosti.

[0106] U jednom izvođenju, pronalazak uključuje jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje dijabetičke retinopatije kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0107] U nekim izvođenjima, jedinjenje može biti jedinjenje formule III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0108] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje dijabetičke retinopatije može uključivati primenu terapeutski efikasne količine dodatnog aktivnog sredstva. U nekim izvođenjima, dodatni aktivni agens može uključivati jedan ili više antibiotika, ciklosporina i lifitegasta.

[0109] U nekim izvođenjima, antibiotik može uključivati jedan ili više od tetraciklina, tobramicina, hlortetraciklina, bacitracina, neomicina, polimiksina, gramicidina, oksitetraciklina, hloramfenikola, gentamicina i eritromicina. Ostali antibiotici uključuju aminoglikozid, ampicilin, karbenicilin, cefazolin, cefalosporin, hloramfenikol, klindamicin, everninomicin, gentamicin, kanamicin, lipopeptide, meticilin, nafcilin, novobiociju, oksazolidinon, penicilin, stroksin, penicilin, str. metoksazol, sulfonamid, trimetoprim i vankomicin.

[0110] U nekim izvođenjima, antibiotik može da uključi neomicin sulfat ili polimiksin B sulfat.

[0111] U nekim izvođenjima, postupci opisani ovde mogu uključivati davanje dodatnog jedinjenja za lečenje oftalmološkog stanja, dodatno jedinjenje može da sadrži jedno ili više jedinjenja otkrivenih u U.S. Patentu br.

8,236,820 i/ili U.S.

[0112] Patentne prijave br. 2009/0099137, 2013/0225529 i 2014/0315834.

[0113] Efikasnost postupaka, jedinjenja i kombinacija jedinjenja opisanih ovde u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju naznačenim bolestima ili poremećajima može se testirati korišćenjem različitih životinjskih modela poznatih u tehnici.

Definicije

[0114] Osim ako nije drugačije definisano ovde, naučni i tehnički termini korišćeni u ovoj aplikaciji imaće značenja koja obično razumeju stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti. Uopšteno govoreći, nomenklatura koja se koristi u vezi sa, i tehnikama, hemije, kulture ć elija i tkiva, molekularne biologije, biologije ć elija i raka, neurobiologije, neurohemije, virologije, imunologije, mikrobiologije, farmakologije, genetike i hemije proteina i nukleinskih kiselina, opisanim ovde, je dobro poznata i uobičajeno korišćena u ovoj oblasti.

[0115] Kako se ovde koristi, termini "primena", "administracija" ili "davanje" odnose se na (1) obezbeđivanje, davanje, doziranje i/ili prepisivanje od strane bilo lekara ili njegovog ovlašćenog agenta ili pod njegovim ili njenim uputstvima prema pronalasku; i/ili (2) unošenje, uzimanje ili konzumiranje od strane sisara, prema pronalasku.

[0116] Termini "ko-administracija", "ko-davanje", "primenjeno u kombinaciji sa", "davanje u kombinaciji sa", "simultano" i "istovremeno", kako se ovde koriste, obuhvataju primenu dva ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka subjektu tako da su oba aktivna farmaceutska sastojka i/ili njihovi metaboliti prisutni u subjektu u isto vreme. Zajednička primena uključuje istovremenu primenu u odvojenim kompozicijama, davanje u različito vreme u odvojenim kompozicijama ili primenu u kompoziciji u kojoj su prisutna dva ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka. Poželjna je simultana primena u odvojenim kompozicijama i primena u kompoziciji u kojoj su oba agensa prisutna.

[0117] Termin "jedinjenje sa smanjenim rizikom od topljenja rožnjače" odnosi se na jedinjenja za koja je manja verovatnoća da će izazvati topljenje rožnjače kod pacijenta koji se leči u poređenju sa NSAIL za koji se zna da izaziva topljenje rožnjače (npr. diklofenak (videti, npr., Julianne, C. et al. "Corneal Melting Associated with Use of Topical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs after Ocular Surger," (2000) 118:1129-1132)) pri približno istoj dozi. Jedinjenja pronalaska, kao što su jedinjenja formule (III) i formule (IV) su jedinjenja sa smanjenim rizikom od topljenja rožnjače.

[0118] Termin "aktivni farmaceutski sastojak" i "lek" obuhvataju ovde opisana jedinjenja i, preciznije, jedinjenja opisana formulom (III) ili formulom (IV).

[0119] Termin "in vivo" odnosi se na događaj koji se odvija u telu subjekta.

[0120] Termin "in vitro" odnosi se na događaj koji se odvija izvan tela subjekta. In vitro testovi obuhvataju testove zasnovane na ćelijama u kojima se koriste žive ili mrtve ćelije i mogu takođe obuhvatiti test bez ćelija u kome se ne koriste netaknute ćelije.

[0121] Termin "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja ili kombinacije jedinjenja kao što je ovde opisano koja je dovoljna da utiče na nameravanu primenu uključujući, ali ne ograničavajući se na, lečenje bolesti. Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti od nameravane primene (in vitro ili in vivo), ili subjekta i bolesti koje se leči (npr. težine, starosti i pola subjekta), težine stanja bolesti, načina administracije itd. , što se lako može odrediti nekom j običnih veština u ovoj oblasti. Termin se takođe odnosi na dozu koja će izazvati određeni odgovor u ciljnim ćelijama (npr. smanjenje adhezije trombocita i/ili migracija ćelija). Specifična doza će varirati u zavisnosti od određenog izabranog jedinjenja, režima doziranja koji treba slediti, od toga da li se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, vremena primene, tkiva u kome se primenjuje i fizičkog sistema isporuke u kome se jedinjenje nosi.

[0122] "Terapeutski efekat" kako se taj termin koristi ovde, obuhvata terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. Profilaktički efekat uključuje odlaganje ili eliminisanje pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili eliminisanje pojave simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zaustavljanje ili preokretanje progresije bolesti ili stanja, ili bilo koja njihova kombinacija.

[0123] Termini "QD", "qd" ili "q.d." znači quaque die, jednom na dan ili jednom dnevno. Termini "BID," "bid," or "b.i.d." znače bis in die, dva puta na dan ili dva puta dnevno. Termini "TID," "tid," or "t.i.d." znače ter in die, tri puta na dan ili tri puta dnevno. Termini "QID," "qid," or "q.i.d." znače quater in die, četiri puta na dan ili četiri puta dnevno.

[0124] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na soli izvedene iz raznih organskih i neorganskih kontrajona poznatih u ovoj oblasti. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu se formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Poželjne neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina. Poželjne organske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli su, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i salicilna kiselina. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu se formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan i aluminijum. Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazične jonoizmenjivačke smole. Specifični primeri uključuju izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. U nekim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so se bira između soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Termin "kokristal" se odnosi na molekularni kompleks izveden iz brojnih kokristalnih formacija poznatih u ovoj oblasti. Za razliku od soli, kokristal obično ne uključuje prenos vodonika između kokristala i leka, već umesto toga uključuje intermolekularne interakcije, kao što su vodonične veze, slaganje aromatičnog prstena ili disperzivne sile, između kokristala i leka u kristalnoj strukturi.

[0125] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" treba da uključi bilo koji i sve rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i inertne sastojke. Upotreba takvih farmaceutski prihvatljivih nosača ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa za aktivne farmaceutske sastojke je dobro poznata u ovoj oblasti. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni farmaceutski prihvatljiv nosač ili farmaceutski prihvatljiv ekscipijen nije kompatibilan sa aktivnim farmaceutskim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama pronalaska. Dodatni aktivni farmaceutski sastojci, kao što su drugi lekovi koji su ovde otkriveni, takođe mogu biti ugrađeni u opisane kompozicije i postupke.

[0126] Kako se ovde koristi, termini "lečiti", "tretman" i/ili "lečenje" mogu se odnositi na upravljanje bolešću, poremećajem ili patološkim stanjem, ili njihovim simptomima sa namerom da se izleči, poboljša, stabilizuje i/ili kontroliše bolest, poremećaj, patološko stanje ili njihov simptom. Što se tiče kontrole bolesti, poremećaja ili patološkog stanja, preciznije, "kontrola" može uključivati odsustvo progresije stanja, kako se procenjuje odgovorom na postupke navedene ovde, pri čemu takav odgovor može biti potpun (npr. stavljanje bolesti u remisiju ) ili delimičan (npr. smanjenje ili ublažavanje simptoma povezanih sa stanjem).

[0127] Kako se ovde koristi, termini "modulira" i "modulacija" odnose se na promenu biološke aktivnosti za biološki molekul (npr., protein, gen, peptid, antitelo i slično), pri čemu se takva promena može odnositi na povećanje biološke aktivnosti (npr. povećana aktivnost, agonizam, aktivacija, ekspresija, pojačana regulacija i/ili povećana ekspresija) ili smanjenje biološke aktivnosti (npr. smanjena aktivnost, antagonizam, supresija, deaktivacija, smanjenje regulacije i/ili smanjena ekspresija) za biološki molekul.

[0128] Osim ako nije drugačije navedeno, hemijske strukture prikazane ovde su namenjene da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno deuterijumom ili tricijumom, ili u kojima je jedan ili više atoma ugljenika<zamenjeno ugljenicima obogaćenim sa 13>C- ili<14>C-, su u okviru ovog pronalaska.

[0129] Kada se ovde koriste opsezi da opišu, na primer, fizička ili hemijska svojstva kao što su molekulska težina ili hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih izvođenja treba da budu uključene. Upotreba termina „oko“ kada se odnosi na broj ili numerički opseg znači da je broj ili numerički opseg na koji se odnosi aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj ili numerički opseg mogu varirati. Varijacija je tipično od 0% do 15%, poželjno od 0% do 10%, poželjnije od 0% do 5% navedenog broja ili numeričkog opsega. Termin „sastoji se“(i srodni termini poput „uključuje“ ili „obuhvata“ ili „imati“ ili „uključujući i“) uključuje ona izvođenja kao što su, na primer, izvođenje bilo kog sastava materije, postupka ili procesa koji se „sastoje od“ ili „sastoje se u suštini od“ opisanih karakteristika.

[0130] "Izomeri" su različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu. "Stereoizomeri" su izomeri koji se razlikuju samo po načinu na koji su atomi raspoređeni u prostoru - to jest, imaju drugačiju stereohemijsku konfiguraciju. "Enantiomeri" su par stereoizomera koji se ne mogu preklapati u ogledalu jedan drugog. 1:1 mešavina para enantiomera je "racemska" smeša. Termin "(±)" se koristi za označavanje racemske smeše gde je to prikladno. „Dijastereoizomeri“ su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu jedni drugima u ogledalu. Apsolutna stereohemija je specificirana prema sistemu Cahn-Ingold-Prelog R-S. Kada je jedinjenje čisti enantiomer, stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku se može odrediti sa (R) ili (S). Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu se označiti (+) ili (-) u zavisnosti od smera (desno ili levorotatorno) u kome rotiraju ravnu polarizovanu svetlost na talasnoj dužini natrijumove D linije. Određena jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara i stoga mogu dovesti do enantiomera, dijastereomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R) ili (S). Predviđeno je da ovi hemijski entiteti, farmaceutske kompozicije i postupci uključuju sve takve moguće izomere, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijarne smeše. Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere.

[0131] "Enantiomerna čistoća", kako se ovde koristi, odnosi se na relativne količine, izražene kao procenat, prisustva specifičnog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer. Na primer, ako je jedinjenje, koje potencijalno može imati (R)- ili (S)-izomernu konfiguraciju, prisutno kao racemska smeša, enantiomerna čistoća je oko 50% u odnosu na (R)- ili ( S)-izomer. Ako to jedinjenje ima jedan izomerni oblik koji preovlađuje nad drugim, na primer, 80% (S)-izomer i 20% (R)-izomer, enantiomerna čistoća jedinjenja u odnosu na (S)-izomerni oblik je 80%. Enantiomerna čistoća jedinjenja može se odrediti na više načina poznatih u ovoj oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hromatografiju koristeći hiralnu podlogu, polarimetrijsko merenje rotacije polarizovane svetlosti, spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance korišćenjem reagensa hiralnog pomeranja koji uključuju, ali nisu ograničeni na, hiralne komplekse koji sadrže lantanide ili Pirkleove reagense, ili derivatizaciju jedinjenja korišćenjem hiralnog jedinjenja kao što je Mosherova kiselina praćena hromatografijom ili spektroskopijom nuklearne magnetne rezonance.

[0132] Enantiomeri se mogu izolovati iz smeša postupcima poznatim stručnjacima, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni enantiomeri mogu biti pripremljeni asimetričnim sintezama. Vidi, na primer, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York (1981); E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, New York (1962); and E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York (1994).

[0133] Termini "enantiomerno obogaćen" i "ne-racemski", kako se ovde koriste, odnose se na kompozicije u kojima je težinski procenat jednog enantiomera veći od količine tog jednog enantiomera u kontrolnoj smeši racemske kompozicije ( npr. veće od 1:1 prema težini). Na primer, enantiomerno obogaćeni preparat (S)-enantiomera, označava pripremu jedinjenja koje ima više od 50% težinskih (S)-enantiomera u odnosu na (R)-enantiomer, kao što je najmanje 75%, prema težini, ili najmanje 80%, prema težini. U nekim izvođenjima, obogaćivanje može biti značajno veće od 80% prema težini, dajući "značajno enantiomerno obogaćen" ili "uglavnom ne-racemski" preparat, koji se odnosi na preparate kompozicija koje imaju najmanje 85%, prema težini, jednog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer, kao što je najmanje 90% prema težini, ili kao š to je najmanje 95% prema težini. Termini "enantiomerno čist" ili "suštinski enantiomerno čist" odnose se na kompoziciju koja sadrži najmanje 98% jednog enantiomera i manje od 2% suprotnog enantiomera.

[0134] "Deo" se odnosi na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski delovi su često priznati hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili dodati uz njega.

[0135] "Tautomeri" su strukturno različiti izomeri koji se međusobno pretvaraju tautomerizacijom. „Tautomerizacija“ je oblik izomerizacije i uključuje prototropsku tautomerizaciju ili tautomerizaciju sa pomeranjem protona, koja se smatra podgrupom kiselinsko-bazne hemije. „Prototropska tautomerizacija“ ili „tautomerizacija sa pomeranjem protona“ uključuje migraciju protona praćenu promenama u redosledu veze, često zamenom jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom. Tamo gde je moguća tautomerizacija (npr. u rastvoru), može se postići hemijska ravnoteža tautomera. Primer tautomerizacije je tautomerizacija keto-enola. Specifičan primer tautomerizacije ketoenola je interkonverzija pentan-2,4-dion i 4-hidroksipent-3-en-2-on tautomera. Drugi primer tautomerizacije je fenolketo tautomerizacija. Specifičan primer fenol-keto tautomerizacije je međusobna konverzija piridin-4-ol i piridin-4(1H)-on tautomera.

[0136] "Solvat" se odnosi na jedinjenje u fizičkoj vezi sa jednim ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača.

[0137] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju kristalne i amorfne oblike tih jedinjenja, uključujući, na primer, polimorfe, pseudopolimorfe, solvate, hidrate, nesolvatne polimorfe (uključujući anhidrate), konformacione polimorfe i amorfne oblike kao i jedinjenja njihove mešavine. „Kristalni oblik“ i „polimorf“ su namenjeni da uključuju sve kristalne i amorfne oblike jedinjenja, uključujući, na primer, polimorfe, pseudopolimorfe, solvate, hidrate, nesolvatne polimorfe (uključujući anhidrate), konformacione polimorfe i amorfne forme kao njihove smeše, osim ako se ne pominje određeni kristalni ili amorfni oblik.

[0138] Radi izbegavanja sumnje, ovde je namera da se određene karakteristike (na primer celi brojevi, karakteristike, vrednosti, upotrebe, bolesti, formule, jedinjenja ili grupe) opisane u vezi sa određenim aspektom, pronalaskom ili primerom pronalaska razumeju kao primenljive na bilo koji drugi aspekt, pronalazak ili primer koji je ovde opisan, osim ako nije kompatibilan sa njima. Stoga se takve karakteristike mogu koristiti tamo gde je prikladno u vezi sa bilo kojom od definicija, zahteva ili realizacija definisanih ovde. Sve karakteristike predstavljene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, sažetak i crteže), i/ili svi koraci bilo kog postupkae ili procesa koji su tako predstavljeni, mogu se kombinovati u bilo kojoj kombinaciji, osim kombinacija u kojima se bar neke od karakteristika i/ili koraka međusobno isključuju. Predmetni pronalazak nije ograničen ni na kakve detalje bilo kog predstavljenog pronalaska. Pronalazak se proširuje na bilo koju novu, ili novu kombinaciju, karakteristika predstavljenih u ovoj specifikaciji (uključujući sve propratne zahteve, sažetke i crteže), ili na bilo koji novi, ili bilo koju novu kombinaciju, koraka bilo kog postupka ili procesa koji su tako predstavljeni.

[0139] Osim toga, kako se ovde koristi, termin iko" znači da dimenzije, veličine, formulacije, parametri, oblici i druge količine i karakteristike nisu i ne moraju biti tačne, ali mogu biti približne i/ili veće ili manje, kao što željene, odražavaju tolerancije, faktore konverzije, zaokruživanje, grešku merenja i slično, i druge faktore koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Generalno, dimenzija, veličina, formulacija, parametar, oblik ili druga veličina ili karakteristika je "oko" ili "približna" bez obzira da li je to izričito navedeno ili ne. Primećeno je da izvođenja veoma različitih veličina, oblika i dimenzija mogu koristiti opisane aranžmane.

[0140] Nadalje, prelazni termini „sastoji se“, „koji se u suštini sastoji od“ i „sastoji se od“, kada se koriste u priloženim patentnim zahtevima, u originalnom i izmenjenom obliku, definišu obim zahteva u odnosu na to koji su nerecitovani dodatni elementi ili koraci zahteva, ako ih ima, isključen iz obima zahteva(a). Termin "sadrži" treba da bude inkluzivan ili otvoren i ne isključuje nijedan dodatni, nerecitovan element, postupak, korak ili materijal. Termin "sastoji se od“ isključuje bilo koji element, korak ili materijal osim onih navedenih u zahtevu i, u poslednjem slučaju, uobičajene nečistoće povezane sa navedenim materijalom(ima). Termin "koji se u suštini sastoji od" ograničava obim zahteva na određene elemente, korake ili materijal(e) i one koji materijalno ne utiču na osnovnu i novu karakteristiku(e) pronalaska za koji se traži. Sva izvođenja pronalaska mogu , alternativno, biti konkretnije definisana bilo kojim od prelaznih termina „sastoji se“, „koji se u suštini sastoji od“ i „sastoji se od“.

[0141] Termin "LASIK", kako se ovde koristi, je akronim za LAser in SItu Keratomileusis. Ovo je vrsta refraktivne hirurgije u kojoj se rožnjača preoblikuje kako bi se promenila njena optička moć. Konkretno, disk rožnjače se podiže kao preklop, a zatim se ekscimer laser koristi za preoblikovanje srednjeg sloja tkiva rožnjače, stvarajući hirurško izravnavanje. LASIK operacija se može koristiti za korekciju miopije, hiperopije i astigmatizma.

[0142] Kako se ovde koristi, terapeutik koji "sprečava" poremećaj ili stanje se odnosi na jedinjenje koje, u statističkom uzorku, smanjuje pojavu poremećaja ili stanja u tretiranom uzorku u odnosu na netretirani kontrolni uzorak, ili odlaže početak ili smanjuje ozbiljnost jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja u odnosu na netretirani kontrolni uzorak. Na primer, jedinjenje koje sprečava infekciju može smanjiti učestalost infekcije i/ili smanjiti ozbiljnost infekcije.

[0143] Termin "lečenje" uključuje profilaktičke i/ili terapeutske tretmane. Termin "profilaktički ili terapeutski" tretman je poznat u ovoj oblasti i uključuje davanje domaćinu jedne ili više predmetnih kompozicija. Ako se primenjuje pre kliničke manifestacije neželjenog stanja (npr. bolesti ili drugog neželjenog stanja životinje domaćina), onda je tretman profilaktički (tj. štiti domaćina od razvoja neželjenog stanja), dok ako se primenjuje posle manifestacija neželjenog stanja, tretman je terapeutski, (tj., namenjen je smanjenju, poboljšanju ili stabilizaciji postojećeg neželjenog stanja ili njegovih neželjenih efekata).

[0144] Termini "zajednička primena" i "zajedničko primenjivanje" odnose se na bilo koji oblik primene dva ili više različitih terapeutskih jedinjenja tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapeutsko jedinjenje još uvek efikasno u telu (npr. dva jedinjenja su istovremeno efikasna kod pacijenta, što može uključivati sinergističke efekte dva jedinjenja). Na primer, različita terapeutska jedinjenja mogu se davati ili u istoj formulaciji ili u posebnoj formulaciji, bilo istovremeno ili uzastopno. U određenim izvođenjima, različita terapeutska jedinjenja mogu da se primenjuju u roku od jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata ili u razmaku od nedelju dana, jedno od drugog. Dakle, pojedinac koji prima takav tretman može imati koristi od kombinovanog efekta<različitih terapeutskih jedinjenja.>

[0145] Termin "prolek" je namenjen da obuhvati jedinjenja koja se, pod fiziološkim uslovima, pretvaraju u terapeutski aktivne agense ovog pronalaska (npr., jedinjenje izabrano iz Tabele 1). Uobičajeni postupak za pravljenje proleka je da se uključi jedan ili više odabranih delova koji su hidrolizovani u fiziološkim uslovima da bi se otkrio željeni molekul. U drugim izvođenjima, prolek se konvertuje enzimskom aktivnošću ž ivotinje domaćina. Na primer, estri ili karbonati (npr., estri ili karbonati alkohola ili karboksilnih kiselina) su poželjni prolekovi ovog pronalaska. U određenim izvođenjima, neka ili sva jedinjenja izabrana iz Tabele 1 u formulaciji predstavljenoj prethodno mogu biti zamenjena odgovarajućim pogodnim prolekom, npr., pri čemu je hidroksil u matičnom jedinjenju predstavljen kao estar ili karbonat ili karbonska kiselina prisutna u matičnom jedinjenju koje je predstavljeno kao estar.

[0146] Termini "agonist", "antagonist" i "inhibitor" se ovde koriste da označe hemijsko jedinjenje (kao što je organsko ili neorgansko jedinjenje, smeša hemijskih jedinjenja), biološki makromolekul (kao što je nukleinska kiselina, antitelo, uključujući njegove delove, kao i humanizovana, himerna i ljudska antitela i monoklonska antitela, protein ili njegov deo, na primer, peptid, lipid, ugljeni hidrat), ili ekstrakt napravljen od bioloških materijala kao što su bakterije, biljke , gljive ili životinjske ćelije ili tkiva. Oni uključuju, na primer, agense čija je struktura poznata, i one čija struktura nije poznata. Agonist se odnosi na agens koji povećava aktivnost proteina.

Farmaceutske kompozicije

[0147] Kompozicije i postupci se mogu koristiti za lečenje pojedinca kome je to potrebno, kao što je pacijent sa oftalmološkim stanjem izabranim između bolesti suvog oka i dijabetičke retinopatije. U određenim izvođenjima, pojedinac je sisar kao što je čovek, ili sisar koji nije čovek. Kada se daje životinji, kao što je čovek, kompozicija ili jedinjenje se poželjno daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u ovoj oblasti i uključuju, na primer, vodene rastvore kao što su voda ili fiziološki puferovani slani rastvor ili drugi rastvarači ili nosači kao što su glikoli, glicerol, ulja kao što je maslinovo ulje ili organski estri za injekcije. U poželjnim izvođenjima, kada su takve farmaceutske kompozicije za primenu kod ljudi, posebno za invazivne puteve primene (tj. puteve kao što je injekcija, koji zaobilaze transport ili difuziju kroz epitelnu barijeru), vodeni rastvor je bez pirogena ili je u suštini bez pirogena. Kompozicija takođe može biti prisutna u rastvoru pogodnom za lokalnu primenu, kao što su kapi za oči.

[0148] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da sadrži fiziološki prihvatljive agense koji deluju, na primer, tako da stabilizuju, povećaju rastvorljivost ili da povećaju apsorpciju jedinjenja kao što je jedinjenje pronalaska. Takvi fiziološki prihvatljivi agensi obuhvataju, na primer, ugljene hidrate, kao što su glukoza, saharoza ili dekstrani, antioksidante, kao što su askorbinska kiselina ili glutation, helatne agense, proteine niske molekulske težine ili druge stabilizatore ili ekscipijense. Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, uključujući fiziološki prihvatljiv agens, zavisi, na primer, od puta primene kompozicije. Preparat ili farmaceutska kompozicija može biti samo-emulgujući sistem za administraciju leka ili samomikroemulgujući sistem za isporuku leka. Farmaceutska kompozicija (preparat) takođe može biti lipozom ili drugi polimerni matriks, koji može imati ugrađeno u sebe, na primer, jedinjenje pronalaska. Lipozomi, na primer, koji sadrže fosfolipide ili druge lipide, su netoksični, fiziološki prihvatljivi i metabolički nosači koji se relativno jednostavno prave i primenjuju.

[0149] Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanata uključuju: (1) antioksidante rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) agensi za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.

[0150] Termin "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno<razumnom odnosu koristi i rizika.>

[0151] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" kako se ovde koristi može da obuhvata farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je tečno ili čvrsto punjenje, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za kapsuliranje. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) glikole, kao što je propilen glikol; (2) poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (3) estre, kao što su etil oleat i etil laurat; (4) puferska sredstva, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (5) vodu bez pirogena; (6) izotonični fiziološki rastvor; (7) Ringerovo rešenje; (8) etil alkohol; (9) rastvore fosfatnog pufera; i (10) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.

[0152] Farmaceutska kompozicija (preparat) se može davati subjektu na bilo koji od brojnih puteva primene uključujući, na primer, intraokularno (na primer, intraokularnom injekcijom); i topikalno (na primer, kao krema, mast ili sprej koji se nanosi na kožu ili kao kapi za oči). U određenim izvođenjima, jedinjenje se može jednostavno rastvoriti ili suspendovati u sterilnoj vodi. Detalji odgovarajućih puteva primene i kompozicija pogodnih za iste mogu se naći u, na primer, U.S. br. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 i 4,172,896, kao i u patentima navedenim u njima.

[0153] Postupci za pripremu ovih formulacija ili kompozicija uključuju korak dovođenja u vezu aktivnog jedinjenja, kao što je jedinjenje pronalaska, sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, formulacije se pripremaju ujednačenim i bliskim dovođenjem u vezu jedinjenja iz ovog pronalaska sa tečnim nosačima, ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili oboma.

[0154] Dozni oblici za topikalnu primenu uključuju oftalmološke formulacije, kao što su kapi za oči. Aktivno jedinjenje se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim<konzervansima ili puferima koji mogu biti potrebni, kao na primer, benzalkonijum hlorid.>

[0155] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), i njihove pogodne smeše, biljna ulja , kao što je maslinovo ulje, i organski estri za injekcije, kao što je etil oleat.

[0156] Ove kompozicije mogu takođe da sadrže pomoćne supstance kao što su konzervansi, agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje i disperzioni agensi. Prevencija delovanja mikroorganizama može se obezbediti uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih agensa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno da se u kompozicije uključe izotonični agensi, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično.

[0157] Aktivna jedinjenja se mogu davati sama po sebi ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0.1 do 99.5% (poželjnije, 0.5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0158] Stvarni nivoi doze aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama mogu da variraju tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, kompoziciju i način primene, bez da bude toksično za pacijenta.

[0159] Odabrani nivo doze zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost određenog jedinjenja ili kombinacije upotrebljenih jedinjenja, ili njegovog estra, soli ili amida, načina primene, vremena primene, brzine izlučivanja, određenog(ih) jedinjenja(a) koje se koristi, trajanja tretmana, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala koji se koriste u kombinaciji sa određenim(im) jedinjenjima(ima) koja se koriste, starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravstvenog stanja i prethodne medicinske istorije pacijenta koji se leči, i sličnih faktora dobro poznatih u ovoj oblasti.

[0160] Lekar ili veterinar koji ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može lako da odredi i prepiše terapeutski efikasnu količinu potrebne farmaceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar bi mogli da započnu doze farmaceutske kompozicije ili jedinjenja na nivoima nižim od potrebnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat i postepeno povećavala doza dok se ne postigne željeni efekat. Pod "terapeutski efikasnom količinom" podrazumeva se koncentracija jedinjenja koja je dovoljna da izazove željeni terapeutski efekat. Generalno se podrazumeva da ć e efektivna količina jedinjenja varirati u zavisnosti od težine, pola, starosti i istorije bolesti subjekta. Drugi faktori koji utiču na efektivnu količinu mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, ozbiljnost stanja pacijenta, poremećaj koji se leči, stabilnost jedinjenja i, ako se želi, drugu vrstu terapeutskog agensa koji se primenjuje sa jedinjenjem pronalaska. Veća ukupna doza može biti isporučena višestrukim primenama agensa. Stručnjacima su poznati postupci za određivanje efikasnosti i doziranja (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).

[0161] Generalno, odgovarajuća dnevna doza aktivnog jedinjenja koja se koristi u kompozicijama i postupcima pronalaska biće ona količina jedinjenja koja je najniža doza koja je efikasna da proizvede terapeutski efekat. Takva efikasna doza će generalno zavisiti od prethodno opisanih faktora.

[0162] Ako se želi, efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može se davati kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više poddoza koje se primenjuju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim doznim oblicima. U određenim izvođenjima ovog pronalaska, aktivno jedinjenje se može primenjivati dva ili tri puta dnevno.<U poželjnim izvođenjima, aktivno jedinjenje će se primenjivati jednom dnevno.>

[0163] Pacijent koji prima ovaj tretman je svaka životinja kojoj je potrebna, uključujući primate, posebno ljude, i druge sisare kao što su kopitari, goveda, svinje i ovce; i živina i kućni ljubimci uopšte.

[0164] U određenim izvođenjima, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti sama ili zajedno sa drugim tipom terapeutskog agensa. U određenim izvođenjima, različita jedinjenja Formule I, mogu se davati zajedno jedno sa drugim, ili sa drugim agensima pogodnim za lečenje oftalmološkog stanja. Na primer, sledeći agensi ili klase agensa mogu se davati zajedno sa jedinjenjem Formule I: doksociklin; dekozaheksanska kiselina; inhibitori angiogeneze, npr., VEGF inhibitori, kao što su pegaptanib natrijum, bevacizumab, ranibizumab, AV-951, vandetanib, semaksanib, CBO-P11, aksitinib, sorafenib, sunitinib, pazopanib i TIMP3; anestetici i sredstva za ublažavanje bolova kao što su lidokain i srodna jedinjenja i benzodiazepam i srodna jedinjenja; sredstva protiv raka kao što su 5-fluorouracil, adriamicin, mitomicin i srodna jedinjenja; antiinflamatorna sredstva kao što je 6-manoza fosfat; sredstva protiv gljivica kao što je flukonazol i srodna jedinjenja; antivirusna sredstva kao što su trinatrijum fosfomonoformat, trifluorotimidin, aciklovir, ganciklovir, DDI, DDC i AZT; agensi koji ometaju transport/mobilnost ćelija kao što su kolhicin, vinkristin, citohalazin B i srodna jedinjenja; antiglaukomski lekovi kao što su beta-blokatori: timolol, betaksol, atenalol, itd; prostaglandini kao što su latanoprost i travoprost, itd.; modifikatori imunološkog odgovora kao što je muramil dipeptid i srodna jedinjenja; peptidi i proteini kao što su ciklosporin, insulin, hormoni rasta, faktor rasta povezan sa insulinom, faktor rasta nerava (opciono u daljoj kombinaciji sa dekozaheksanoičnom kiselinom), proteini toplotnog šoka i srodna jedinjenja; tretmani estrogenom; antihistaminici kao što su bromfeniramin, hlorfeniramin, debromfeniramin, dekhlorfeniramin, karbinoksamin, klemastin, difenhidramin, pirilamin, tripelenamin, tripolidin, metdilazin, bromodifenhidramin, prometazin, azatadin, ciproheptadin, difenilpiralin, doksilamin, trimeprazin, fenindamin, ketotifen, hidroksizin, tazifilin, temelastin, meklizin, akrivastin, setastin, oksatomid, mekitazin, levokabastin, lodoksamid, rokastin, fenindamin, azelastin, i ebastin, feksofenadin, loratadin, dekarboetoksi loratadin, astemizol, norastemizol, desmetilastemizol, cetirizin, akrivastin i temelastin; kortikosteroidi kao što su deksametazon, deksametazon 21-fosfat, fluorometolon, medrizon, betametazon, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triminolon, prednizon, prednizolon, prednizolon 21-fosfat, prednizolon acetat, hidrokortizon, hidrokortizon acetat, prednikarbat, deflazakort, halometazon, tiksokortol, predniliden (21-dietilaminoacetat), prednival, parametazon, prednizolon, metilprednizolon, meprednizon, mazipredon, izoflupredon, halopredon acetat, halcinonid, formokortal, flurandrenolid, fluprednizolon, flurprednidin acetat, fluperolon acetat, fluokortolon, fluokortin butil, fluocinonid, fluocinolon, fluocinolon acetonid, flunisolid, flumetazon, fludrokortizon, fluklorinid, fluorometalon, enoksolon, difluprednat, diflukortolon, diflorazon diacetat, dezoksimetazon (desoksimetazon), dezonid, descinolon, kortivazol, kortikosteron, kortizon, kloprednol, klokortolon, klobetazon, klobetasol, hloroprednizon, kafestol, budezonid, beklometazon, amcinonid, alopregnan acetonid, alklometazon, 21-acetoksipregnenolon, tralonid, diflorazon acetat, deacilkortivazol, RU-26988, budezonid i deacilkortivazol oksetanon. Svi prethodno citirani kortikosteroidi su poznata jedinjenja. Dodatne informacije o jedinjenjima mogu se naći, na primer, u The Merck Index, Thirteenth Edition (2001), i publikacijama koje su tamo citirane. U određenim izvođenjima, kortikosteroid se bira između fluocinolon acetonida, triamcinolon acetonida, deksametazona i srodnih jedinjenja, ili bilo koje njihove kombinacije; i inhibitora karbonske anhidaze.

[0165] Dalji primeri agensa ili klasa agensa koji se mogu istovremeno davati sa jedinjenjem Formule I uključuju: antioksidante kao što je OT-551; sredstva koja ciljaju IL-2Rα receptor kao što je daklizumab; TNFα antagoniste kao što je infliksimab; antibiotike kao što je sirolimus; nikotonične antagoniste kao što je mekamilamin; steroide kao što je anekortav acetat; fotosenzibilizatore sa fotodinamičkom terapijom kao što je verteporfin; PGE1 (npr. alprostadil); sintetičke retinoide kao što je fenretinid; inhibitore karboanhidraze kao što je acetazolamid; agoniste P2Y2 receptora kao što su denufosol tetranatrijum i dikvafosol; interferone kao što je interferon beta; NSAIL kao što su bromfenak i nepafenak; anti-VEGF agense kao što su EYE001, VEGF-Trap, bevasiranib i vatalanib; anti-VEGF agense/medijatore kinaze kao što je TG100801; antiangiogena sredstva kao što su AG-013,958 i skvalamin laktat; i siRNK kao što su CAND5 i AGN211745.

[0166] Dalji primeri agensa ili klasa agensa mogu se istovremeno davati sa jedinjenjem Formule I uključuju: DE-104; PF-04217329; PF-03187207; AL 37807; OPC-12759; hemoterapeutska sredstva kao što je mitomicin C; sintetičke strukturne analoge prostaglandina kao što je bimatoprost; alfa 2 agoniste kao što je brimonidin; inhibitore karboanhidraze kao što je dorzolamid HCl; derivate prostaglandina i analoge kao što su tafluprost i travoprost; NMDA antagoniste kao što je memantin; hijaluronsku kiselinu (npr. natrijum hijaluronat); kortikosteroide kao što su loteprednol etabonat, difluprednat i rimeksolon; antibiotike kao što je doksiciklin; sredstva koja povećavaju mucin kaošto su ekabet i rebamipid; maziva kao što je kombinacija natrijum karboksimetilceluloze i glicerina; agoniste receptora A3 adenozina kao što je CF-101; imunomodulatore kao što je talidomid; TNFα antagoniste kao što je etanercept; inhibitore protein kinaze C-b kao što je ruboksistaurin; imunosupresive kao što je sirolimus; PARP inhibitore kao što je AG-014699; neuroprotektivna trombolitička sredstva kao što je mikroplazmin; hijaluronidazu; oksidacione agense kao što je karbamid; analoge somatostatina kao što je oktreotid acetat; antagoniste receptora angiotenzina II kao što je kandesartan cileksetil; antireumatske lekove koji modifikuju bolest kao što je leflunomid; AEB071; TNF antagoniste kao što je adalimumab; CD11 antagoniste kao što je efalizumab; inhibitore kalcineurina kao što je LX211; interferone kao što je interferon α-2a; i humane alfa fetoproteine kao što je MM-093.

[0167] Pored prethodnih agensa, drugi agensi su pogodni za primenu u oko i njegova okolna tkiva da bi proizveli lokalni ili sistemski fiziološki ili farmakološki korisni efekat. Takvi agensi se mogu davati zajedno sa jedinjenjem Formule I. Primeri takvih agenasa uključuju neuroprotektante kao što je nimodipin i srodna jedinjenja; antibiotike kao što su tetraciklin, hlortetraciklin, bacitracin, neomicin, polimiksin, gramicidin, oksitetraciklin, hloramfenikol, gentamicin i eritromicin; antibakterije kao što su sulfonamidi, sulfacetamid, sulfametizol i sulfizoksazol; antivirusna sredstva, uključujući idoksuridin; druge bakterijske agense kao što su nitrofurazon i natrijum propionat; antialergene kao što su antazolin, metapirilin, hlorfeniramin, pirilamin i profenpiridamin; dekongestive o što su fenilefrin, nafazolin i tetrahidazolin; miotike i antiholinesterazna agense kao što su pilokarpin, eserin salicilat, karbahol, di-izopropil fluorofosfat, fosfolin jod i demekarijum bromid; midriatike kao što su atropin sulfat, ciklopentolat, homatropin, skopolamin, tropikamid, eukatropin i hidroksiamfetamin; simpatomimetike kao što je epinefrin; i prolekovi kao što su oni opisani u Design of Prodrugs, edited by Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985. Može se uputiti na bilo koji standardni farmaceutski udžbenik kao što je Remington’s Pharmaceutical Sciences (Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985) za identitet drugih agensa.

[0168] U nekim poželjnim izvođenjima, jedinjenje Formule III ili IV može se davati zajedno sa kortikosteroidom.

[0169] U nekim poželjnim izvođenjima, jedinjenje Formule III ili IV može se davati zajedno sa antibiotikom.

[0170] U nekim poželjnim izvođenjima, jedinjenje Formule III ili IV može se davati zajedno sa antihistaminikom.

[0171] U određenim izvođenjima, jedinjenja Formule III ili IV mogu se davati zajedno sa nehemijskim postupcima pogodnim za lečenje oftalmološkog stanja. U određenim izvođenjima, jedinjenja Formule III ili IV mogu se istovremeno davati sa laserskim tretmanom (npr. fotokoagulacijom ili fotodinamičkom terapijom), operacijom makularne translokacije ili sa uređajima (npr., implantat brimonidin tartrata).

[0172] U određenim izvođenjima, jedinjenja Formule III ili IV mogu se davati zajedno sa anti-VGEF agensom.

[0173] U određenim izvođenjima, jedinjenja Formule III ili IV mogu se davati zajedno sa antiproliferativnim agensom kao što je mitomicin C,

[0174] Ovaj pronalazak uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska za upotrebu

[0175] u postupcima ovog pronalaska. U određenim izvođenjima, razmatrane soli pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, alkil, dialkil, trialkil ili tetra-alkil amonijum soli. U određenim izvođenjima, razmatrane soli pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, L-arginin, benentamin, benzatin, betain, kalcijum hidroksid, holin, deanol, dietanolamin, dietilamin, 2-(dietilamino)etanol, etanolamin, etilendiamin, N -metilglukamin, hidrabamin, 1H-imidazol, litijum, L-lizin, magnezijum, 4-(2-hidroksietil)morfolin, piperazin, kalijum, 1-(2-hidroksietil)pirolidin, natrijum, trietanolamin, trometamin i soli cinka. U određenim izvođenjima, razmatrane soli pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, Na, Ca, K, Mg, Zn ili soli drugih metala.

[0176] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu takođe postojati kao različiti solvati, kao što su voda, metanol, etanol, dimetilformamid i slično. Mogu se pripremiti i smeše takvih solvata. Izvor takvog solvata može biti iz rastvarača za kristalizaciju, svojstvenog rastvaraču pripreme ili kristalizacije, ili slučajan u odnosu na takav rastvarač.

[0177] Termin "farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so", kako se ovde koristi, označava bilo koju netoksičnu organsku ili neorgansku baznu adicionu so bilo kog kiselog jedinjenja. Ilustrativne neorganske baze koje formiraju pogodne soli uključuju litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum ili barijum hidroksid. Ilustrativne organske baze koje formiraju pogodne soli uključuju alifatične, aliciklične ili aromatične organske amine kao što su metilamin, trimetilamin i pikolin ili amonijak. Odabir odgovarajuće soli biće poznat stručnjaku u ovoj oblasti.

[0178] U jednom izvođenju, ovde opisana jedinjenja mogu biti jedinjenja derivata NSAIL.

[0179] NSAIL se ne koriste u lečenju DED iz dva razloga. Prvo, nema dokaza da bi bili efikasni. Drugo, oni su povezani sa prohibitivnim očnim neželjenim efektima, pre svega sa topljenjem rožnjače. Zaista, NSAIL su kontraindikovani kod pacijenata sa DED.

[0180] Najopasnija komplikacija topikalnih oftalmoloških NSAIL je topljenje rožnjače. Topljenje rožnjače je stanje u kome je epitel rožnjače ozbiljno oštećen ili izgubljen i praćen je stanjivanjem strome rožnjače, koja se sastoji uglavnom od kolagena. Progresivno stanjivanje strome može dovesti do perforacije oka što može dovesti do gubitka vida usled velikih refrakcionih grešaka ili čak do gubitka samog oka usled naknadnih komplikacija kao što je infekcija. Topljenje rožnjače se obično javlja nakon operacije oka i u uslovima upale ili druge povrede površine rožnjače. Međutim, može doći do topljenja rožnjače u odsustvu upale ili druge povrede.

[0181] Uopšteno govoreći, lideri mišljenja preporučuju ekstremnu opreznost u upotrebi NSAIL u oftalmologiji i ne preporučuju njihovu upotrebu u DED jer je rizik od topljenja rožnjače povećan pošto je rožnjača već ugrožena od strane DED.

[0182] U jednom izvođenju, jedinjenja koja su ovde opisana uključuju derivate NSAIL jedinjenja Formule III i Formule IV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0183] U jednom izvođenju, jedinjenje pronalaska može uključivati jedinjenje Formule III:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0184] U jednom izvođenju, jedinjenje pronalaska može uključivati jedinjenje Formule IV:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0185] Jedinjenja Formula III i IV su opisana u U.S. patentu br. 8,236,820.

[0186] Na primer, jedinjenje formule III (PS) je derivat NSAIL sulindaka. Stoga se može predvideti da bi takođe bilo neefikasno ili kontraindikovano u lečenju DED.

[0187] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule III i Formule IV mogu prodreti u jednu ili više rožnjače, sklere i konjuktive da bi dospeli u kontakt sa retinom.

[0188] Međutim, PS je efikasan i bezbedan u lečenju DED. Posebno, PS, kada se primenjuje u dozama i tokom vremenskih perioda efikasnih za lečenje DED, ne izaziva topljenje rožnjače.

[0189] PS je takođe efikasan i bezbedan kao analgetik za bol u očima. Pošto se PS ne ponaša kao konvencionalni NSAIL, moglo bi se očekivati da će PS izgubiti korisna analgetička svojstva koja pokazuju oftalmološki NSAIL kao što su ketorolak i drugi. Međutim, PS pokazuje snažan analgetički efekat u očnim tkivima.

[0190] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule III ili IV za upotrebu u lečenju bolesti i stanja za koje se traži.

[0191] Farmaceutske kompozicije su tipično formulisane da obezbede terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (III) ili formule (IV), kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, kao aktivnog sastojka.

[0192] U nekim izvođenjima, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu uključivati dodatni aktivni agens. U nekim izvođenjima, dodatni aktivni agens može uključivati jedan ili više antibiotika, ciklosporina i lifitegasta.

[0193] Tipično, farmaceutske kompozicije takođe sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa, nosača, uključujući inertne čvrste razblaživače i punjenja, razblaživače, uključujući sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače, pojačivače permeacije, solubilizatore i adjuvanse.

[0194] Farmaceutske kompozicije opisane prethodno su poželjno za upotrebu u lečenju bolesti suvog oka ili dijabetičke retinopatije.

[0195] U nekim izvođenjima, koncentracija jedinjenja formule (III) ili formule (IV) obezbeđena u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je manja od, na primer, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% or 0.0001% w/w, w/v or v/v farmaceutske kompozicije.

[0196] U nekim izvođenjima, koncentracija jedinjenja formule (III) ili formule (IV) obezbeđena u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je nezavisno veća od 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% or 0.0001% w/w, w/v, or v/v farmaceutske kompozicije.

[0197] U nekim izvođenjima, koncentracija jedinjenja formule (III) ili formule (IV) obezbeđena u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je u opsegu od oko 0.0001% do oko 50%, oko 0.001% do oko 40%, oko 0.01% do oko 30%, oko 0.02% do oko 29%, oko 0.03% do oko 28%, oko 0.04% do oko 27%, oko 0.05% do oko 26%, oko 0.06% do oko 25%, oko 0.07% do oko 24%, oko 0.08% do oko 23%, oko 0.09% do oko 22%, oko 0.1% do oko 21%, oko 0.2% do oko 20%, oko 0.3% do oko 19%, oko 0.4% do oko 18%, oko 0.5% do oko 17%, oko 0.6% do oko 16%, oko 0.7% do oko 15%, oko 0.8% do oko 14%, oko 0.9% do oko 12% or about 1% do oko 10% w/w, w/v or v/v farmaceutske kompozicije.

[0198] U nekim izvođenjima, koncentracija jedinjenja formule (III) ili formule (IV) obezbeđena u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je u opsegu od oko 0.001% do oko 10%, oko 0.01% do oko 5% , oko 0.02% do oko 4.5%, oko 0.03% do oko 4%, oko 0.04% do oko 3.5%, oko 0.05% do oko 3%, oko 0.06% do oko 2.5%, oko 0.07% do oko 2%, oko 0.08% do oko 1.5%, oko 0.09% do oko 1%, oko 0.1% do oko 0.9% w/w, w/v or v/v farmaceutske kompozicije.

[0199] U nekim izvođenjima, količina jedinjenja formule (III) ili formule (IV) obezbeđena u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je jednaka ili manja od 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, or 0.0001 g.

[0200] U nekim izvođenjima, količina jedinjenja formule (III) ili formule (IV) obezbeđena u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je veća od 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, or 10 g.

[0201] Svako od jedinjenja obezbeđenih prema pronalasku je efikasno u širokom opsegu doziranja. Na primer, u lečenju odraslih ljudi, doze koje se nezavisno kreću od 0.01 do 1000 mg, od 0.5 do 100 mg, od 1 do 50 mg dnevno i od 5 do 40 mg dnevno su primeri doza koje se mogu koristiti. Tačna doza zavisiće od načina primene, oblika u kome se jedinjenje primenjuje, pola i starosti subjekta koji se leči, telesne težine subjekta koji se leči, i preferencija i iskustva lekara koji prisustvuje.

<[0202] U nastavku su opisane farmaceutske kompozicije koje nisu ograničavajuće i postupci za njihovu pripremu.>

[0203] U poželjnim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za topikalnu upotrebu koja sadrži jedinjenje formule (III) ili formule (IV) opisano ovde, i farmaceutski ekscipijens pogodan za topikalnu upotrebu.

[0204] Kompozicije pronalaska mogu se formulisati u preparate u čvrstim, polučvrstim ili tečnim oblicima pogodnim pogodni za lokalnu ili topikalnu administraciju, kao što su gelovi, želei rastvorljivi u vodi, kreme, losioni, suspenzije, pene, puderi, suspenzije, masti, rastvori, ulja, paste, supozitorije, sprejevi, emulzije, slani rastvori, rastvori na bazi dimetilsulfoksida (DM-SO). Generalno, nosači veće gustine su u stanju da obezbede područje sa produženim izlaganjem aktivnim sastojcima. Nasuprot tome, formulacija rastvora može da obezbedi neposrednije izlaganje aktivnog sastojka izabranoj oblasti.

[0205] Ovde opisane kompozicije mogu biti formulisane za topikalnu primenu na oko i okolna tkiva, posebno na unutrašnju površinu oka i unutrašnju površinu očnih kapaka (uključujući, na primer, rožnjaču, konjuktivu i skleru). Takve kompozicije, na primer, mogu biti formulisane za instilacionu primenu, primenu u konjuktivnu vrećicu i konjuktivnu primenu. Posebno, ovde opisane kompozicije mogu biti formulisane kao kapi za oči. Takve formulacije kapi za oči mogu uključivati tečne ili polučvrste farmaceutske kompozicije prilagođene za davanje u oko. Tipičan primer kompozicije kapi za oči je oftalmološki rastvor koji se ukapa kapima u oko.

[0206] U određenim izvođenjima, kompozicije pronalaska su u obliku kapi za oči. U nekim izvođenjima, veličina kapi je između oko 10 i oko 100 µL. Veličina kapi može biti veća od oko 10 µL, veća od oko 20 µL, veća od oko 30 µL, veća od oko 40 µL, veća od oko 50 µL, veća od oko 60 µL, veća od oko 70 µL, veća od oko 80 µL, veće od oko 90 µL, ili veće od oko 100 µL. Veličina kapi može biti manja od oko 10 µL, manja od oko 20 µL, manja od oko 30 µL, manja od oko 40 µL, manja od oko 50 µL, manja od oko 60 µL, manja od oko 70 µL, manja od oko 80 µL, manja od oko 90 µL ili manja od oko 100 µL.

[0207] Farmaceutske kompozicije takođe mogu sadržati pogodne nosače ili ekscipijense u čvrstoj ili gel fazi, koji su jedinjenja koja omogućavaju povećanu penetraciju, ili pomažu u isporuci terapeutskih molekula kroz membrane oka, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rožnjaču, konjuktivu i skleru. Postoje mnogi od ovih molekula koji poboljšavaju penetraciju poznatu onima koji su obučeni u veštini topikalne formulacije. Primeri takvih nosača i ekscipijensa uključuju, ali nisu ograničeni na, ovlaživače (npr. ureu), glikole (npr. propilen glikol), alkohole (npr. etanol), masne kiseline (npr. oleinsku kiselinu), surfaktante (npr. izopropil miristat i natrijum lauril sulfat), pirolidone, glicerol monolaurat, sulfokside, terpene (npr. mentol), amine, amide, alkane, alkanole, vodu, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere, skrobove, derivate celuloze, želatin i polimere kao što su polietilen glikoli.

[0208] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije mogu uključivati tečne formulacije, polučvrste formulacije i<formulacije sa više odeljaka.>

[0209] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu biti tečne formulacije koje mogu uključivati oftalmološki rastvor PS i/ili mikroemulziju PS. Aktivni farmaceutski sastojci (API) za koje su razvijene mikroemulzije uključuju ciklosporin A i flurbiprofen aksetil. Uspešni pristupi da se produži vreme kontakta tečnih doznih oblika sa očnim tkivima i da se poveća apsorpcija API u tkivu uključuju upotrebu ekscipijensa koji povećavaju viskozitet, poboljšavaju penetraciju ili ciklodekstrine. Ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi koji formiraju inkluzione komplekse sa API koji povećavaju rastvorljivost u vodi i biodostupnost hidrofobnih API. U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati β-ciklodekstrin i terapeutski efikasnu količinu PS.

[0210] U jednom izvođenju, pronalazak uključuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule III ili formulu IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, četiri upotrebe u postupku za lečenje oftalmološkog stanja kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano iz grupe koju čine bolest suvog oka i dijabetička retinopatija, pri čemu kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule III ili formule IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju jedan ili više agensa za rastvaranje, alkohol, kiselinu i konzervans.

[0211] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju sredstvo za rastvaranje i alkohol. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju agense za rastvaranje i kiselinu. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju agense za rastvaranje i konzervans. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju sredstvo za rastvaranje, alkohol i kiselinu. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju sredstvo za rastvaranje, alkohol, kiselinu i konzervans.

[0212] U nekim izvođenjima, kompozicije pronalaska mogu uključivati jedinjenje formule III ili formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini, prema težini, od oko 0.5% do oko 75%, ili oko 0.5% do oko 70%, ili oko 0.5% do oko 65%, ili oko 0.5% do oko 60%, ili oko 0.5% do oko 55%, ili oko 0.5% do oko 50%, ili oko 0.5% do oko 45%, ili oko 0.5% do oko 40%, ili oko 0.5% do oko 35%, ili oko 0.5% do oko 30%, ili oko 0.5% do oko 25%, ili oko 0.5% do oko 20%, ili oko 0.5% do oko 15%, ili oko 0.5% do oko 10%, ili oko 0.5% do oko 9%, ili oko 0.5% do oko 8%, ili oko 0.5% do oko 7%, ili oko 0.5% do oko 6%, ili oko 0.5% do oko 5%, ili oko 0.5% do oko 4%, ili oko 0.5% do oko 3%, ili oko 0.5% do oko 2%, ili oko 0.5% do oko 1%.

[0213] U nekim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je vitamin E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat). U nekim izvođnejima, ovde opisane kompozicije uključuju sredstvo za rastvaranje u količini, prema težini, od oko 0,5% do oko 75%, ili oko 1% do oko 70%, ili oko 1% do oko 65%, ili oko 1% do oko 60%, ili oko 1% do oko 55%, ili oko 1% do oko 50%, ili oko 1% do oko 45%, ili oko 1% do oko 40%, ili oko 1% do oko 35%, ili oko 1% do oko 30%, ili oko 1% do oko 25%, ili oko 1% do oko 20%, ili oko 1% do oko 15%, ili oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 5%.

[0214] U nekim izvođenjima, alkohol je šećerni alkohol, kao što je manitol. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju alkohol u količini, prema težini, od oko 0.5% do oko 75%, ili oko 0.5% do oko 70%, ili oko 0.5% do oko 65%, ili oko 0.5% do oko 60%, ili oko 0.5% do oko 55%, ili oko 0.5% do oko 50%, ili oko 0.5% do oko 45%, ili oko 0.5% do oko 40%, ili oko 0.5% do oko 35%, ili oko 0.5% do oko 30%, ili oko 0.5% do oko 25%, ili oko 0.5% do oko 20%, ili oko 0.5% do oko 15%, ili oko 0.5% do oko 10%, ili oko 0.5% do oko 9 %, ili oko 0.5% do oko 8%, ili oko 0.5% do oko 7%, ili oko 0.5% do oko 6%, ili oko 0.5% do oko 5%, ili oko 0.5% do oko 4%, ili oko 0.5 % do oko 3%, ili oko 0.5% do oko 2%, ili oko 0.5% do oko 1%.

[0215] U nekim izvođenjima, kiselina je borna kiselina. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju kiselinu u količini, prema težini, od oko 0.5% do oko 75%, ili oko 0.5% do oko 70%, ili oko 0.5% do oko 65%, ili oko 0.5% do oko 60%, ili oko 0.5% do oko 55%, ili oko 0.5% do oko 50%, ili oko 0.5% do oko 45%, ili oko 0.5% do oko 40%, ili oko 0.5% do oko 35%, ili oko 0.5% do oko 30%, ili oko 0.5% do oko 25%, ili oko 0.5% do oko 20%, ili oko 0.5% do oko 15%, ili oko 0.5% do oko 10%, ili oko 0.5% do oko 9%, ili oko 0.5% do oko 8%, ili oko 0.5% do oko 7%, ili oko 0.5% do oko 6%, ili oko 0.5% do oko 5%, ili oko 0.5% do oko 4%, ili oko 0.5% do oko 3%, ili oko 0.5% do oko 2%, ili oko 0.5% do oko 1%.

[0216] U nekim izvođenjima, konzervans je polikvaternijum-1 (polikvad). U nekim izvođenjima, kompozicije opisane ovde uključuju konzervans u količini, prema težini, od oko 0.001% do oko 5%, ili oko 0.001% do oko 4%, ili oko 0.001% do oko 3%, ili oko 0.001% do oko 2%, ili oko 0.001% do oko 1%, ili oko 0.001% do oko 0,5%, ili oko 0.001% do oko 0.1%, ili oko 0.001% do oko 0.009%, ili oko 0.001% do oko 0.008%, ili oko 0.007%, ili oko 0.001% do oko 0.006%, ili oko 0.001% do oko 0.005%.

[0217] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati terapeutski efikasnu količinu PS i jedan ili više agenasa za rastvaranje (npr. vitamin E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat)), šećerni alkohol ( na primer, manitol), kiselin (npr. borna kiselina) i konzervans (npr. polikvaternijum-1 (polikvad)). U nekim izvođenjima, takve formulacije mogu da se koriste za isporuku PS u retinu nakon lokalne primene u oko. U nekim izvođenjima, takve formulacije se mogu koristiti za isporuku PS u retinu u količini koja je dovoljna za lečenje retinopatije (tj., terapeutski efikasna količina).

[0218] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 0.5% do oko 10% PS i jedan ili više od oko 0% do oko 25% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), oko 0% do oko 10% manitola, oko 0% do oko 10% borne kiseline i oko 0% do oko 1% polikvaternijum-1 (polikvad).

[0219] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, više od 0.5% PS i jedan ili više od više od 5% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), više od 0.5% manitola, više od 0.5% borne kiseline i više od 0.001% polikvaternijum-1 (polikvad).

[0220] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, manje od 10% PS i jedan ili više od manje od 25% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), manje od 10% manitola, manje od 10% borne kiseline i manje od 1% polikvaternijum-1 (polikvad).

[0221] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 3.5% PS i jedan ili više od oko 16% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), oko 3.18% manitola, oko 1.2% borne kiseline, i oko 0.005% polikvaternijum-1 (polikvad).

[0222] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu biti polučvrste formulacije koje uključuju gel ili viskozni ekscipijens i PS. Takve polučvrste formulacije uključuju formulacije visokog viskoziteta koje povećavaju bioraspoloživost povećanjem vremena zadržavanja API u prekornealnom području. In situ gelovi su viskozne tečnosti koje prolaze kroz sol-gel tranzicije nakon nanošenja u oči, usled promena pH, temperature ili koncentracije elektrolita. Ekscipijensi za želiranje sa povoljnim mukoadhezivnim svojstvima dodatno produžavaju vreme zadržavanja. Polimeri ili ekscipijensi za želiranje koji se koriste u razvoju ovih oblika lekova uključuju gelan gumu, natrijum alginat, poloksamer i celuloza acetat ftalat. U jednom izvođenju ovde opisane kompozicije mogu uključivati PS termogel koji koristi poloksamer 407 ili gelan gumu, i koji sadrži terapeutski efikasnu količinu PS.

[0223] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije mogu uključivati ekscipijens za želiranje, kao što je gelan guma ili natrijum alginat. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju ekscipijens za želiranje u količini, prema težini, od oko 0.5% do oko 20%, ili oko 0.1% do oko 15%, ili oko 0.1% do oko 10%, ili oko 0.1% do oko 9%, ili oko 0.1% do oko 8%, ili oko 0.1% do oko 7%, ili oko 0.1% do oko 6%, ili oko 0.1% do oko 5%, ili oko 0.1% do oko 4%, ili oko 0.1% do oko 3%, ili oko 0.1% do oko 2%, ili oko 0.1% do oko 1%, ili oko 0.1% do oko 0.9%, ili oko 0.1% do oko 0.8%, ili oko 0.1% do oko 0.7%, ili oko 0.1% do oko 0.6%, ili oko 0.1% do oko 0.5%.

[0224] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije mogu uključivati poloksamer. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju poloksamer u količini, prema težini, od oko 1% do oko 75%, ili oko 1% do oko 70%, ili oko 1% do oko 65%, ili oko 1% do oko 60%, ili oko 1% do oko 55%, ili oko 1% do oko 50%, ili oko 1% do oko 45%, ili oko 1% do oko 40%, ili oko 1% do oko 35%, ili oko 1% do oko 30%, ili oko 1% do oko 25%, ili oko 1% do oko 20%, ili oko 1% do oko 15%, ili oko 1% do oko 10%, ili oko 1% do oko 9%, ili oko 1% do oko 8%, ili oko 1% do oko 7%, ili oko 1% do oko 6%, ili oko 1% do oko 5%, ili oko 1% do oko 4%, ili oko 1% do oko 3%, ili oko 1% do oko 2%.

[0225] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju surfaktant, kao što je Tween 80 ili polioksil stearat. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju surfaktant u količini, prema težini, od oko 0.01% do oko 20%, ili oko 0.01% do oko 15%, ili oko 0.01% do oko 10%, ili oko 0.01% do oko 9%, ili oko 0.01% do oko 8%, ili oko 0.01% do oko 7%, ili oko 0.01% do oko 6%, ili oko 0.01% do oko 5%, ili oko 0.01% do oko 4%, ili oko 0,.01% do oko 3%, ili oko 0.01% do oko 2%, ili oko 0.01% do oko 1%, ili oko 0.01% do oko 0.5%, ili oko 0.01% do oko 0.1%, ili oko 0.01% do oko 0.09%, ili oko 0.01% do oko 0.08%, ili oko 0.07%, ili oko 0.01% do oko 0.06%, ili oko 0.01% do oko 0.05%.

[0226] U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju ciklodekstrin, kao što je (2-hidroksipropil)-βciklodekstrin. U nekim izvođenjima, ovde opisane kompozicije uključuju ciklkodekstrin u količini, prema težini, od oko 0.5% do oko 95%, ili oko 0.5% do oko 90%, ili oko 0.5% do oko 85%, ili oko 0.5% do oko 80%, ili oko 0.5% do oko 75%, ili oko 0.5% do oko 70%, ili oko 0.5% do oko 65%, ili oko 0.5% do oko 60%, ili oko 0.5% do oko 55%, ili oko 0.5% do oko 50%, ili oko 0.5% do oko 45%, ili oko 0.5% do oko 40%, ili oko 0.5% do oko 35%, ili oko 0.5% do oko 30%, ili oko 0.5% do oko 25% %, ili oko 0.5% do oko 20%, ili oko 0.5% do oko 15%, ili oko 0.5% do oko 10%, ili oko 0.5% do oko 9%, ili oko 0.5% do oko 8%, ili oko 0.5% do oko 7%, ili oko 0.5% do oko 6%, ili oko 0.5% do oko 5%, ili oko 0.5% do oko 4%, ili oko 0.5% do oko 3%, ili oko 0.5% do oko 2% ili oko 0.5% do oko 1%.

[0227] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati terapeutski efikasnu količinu PS i jedan ili više ekscipijensa za želiranje (npr. gelan guma ili natrijum alginat), poloksamer, sredstvo za rastvaranje (npr. vitamin E TPGS), surfaktant (npr. Tween 80 ili polioksil stearat), polietar (npr., polietilen glikol, propilen glikol, Cremophor) i ciklodekstrin (npr. (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrin). U nekim izvođenjima, takve formulacije mogu omogućiti isporuku PS u prednje segmente oka nakon topikalne primene. U nekim izvođenjima, takve formulacije se mogu koristiti za isporuku PS u prednje segmente oka u količini koja je dovoljna za lečenje bolesti opisane ovde koja je povezana sa takvim prednjim segmentima oka (tj., terapeutski efikasna količina).

[0228] Kako se ovde koristi, količina opisana kao "oko 0%" prema težini, podrazumeva se kao količina koja je veća od 0%.

[0229] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati terapeutski efikasnu količinu PS i jednu ili<više gelan guma, vitamina E TPGS i (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.>

[0230] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 0.5% do oko 10% PS i jedan ili više od oko 0% do oko 5% gelan gume, oko 0% do oko 20% vitamina E TPGS i oko 0% do oko 20% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0231] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, više od 0.5% PS i jedan ili više od više od 0.1% gelan gume, više od 1% vitamina E TPGS i više od 5% (2- hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0232] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, manje od 10% PS i jedan ili više od manje od 5% gelan gume, manje od 20% vitamina E TPGS, manje od 20% (2-hidroksipropil)-βciklodekstrina.

[0233] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 2.4% do oko 3% PS i jedan ili više od oko 0.5% gelan gume, oko 5% vitamina E TPGS, oko 10% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0234] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 2.4% do oko 3% PS i jedan ili više od oko 0.4% gelan gume, oko 10% vitamina E TPGS, oko 5% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0235] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati terapeutski efikasnu količinu PS i jedan ili više natrijum alginata, vitamin E TPGS, (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrin, Tween (npr. Tween 80), poli(etilen glikol) (PEG) (npr. PEG 400) i polioksil stearat.

[0236] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 0.5% do oko 10% PS i jedan ili više od oko 0% do oko 5% natrijum alginata, oko 0% do oko 20% vitamina E TPGS i oko 0% do oko 20% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0237] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, više od 0.5% PS i jedan ili više od više od 0.1% natrijum alginata, više od 1% vitamina E TPGS i više od 5% (2- hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0238] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, manje od 10% PS i jedan ili više od manje od 5% natrijum alginata, manje od 20% vitamina E TPGS, manje od 20% (2-hidroksipropil)-βciklodekstrina.

[0239] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 3% PS i jedan ili više od oko 1.5% natrijum alginata, oko 5% vitamina E TPGS, oko 10% (2-hidroksipropil)-β- ciklodekstrina.

[0240] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 0.5% do oko 10% PS i jedan ili više od oko 0% do oko 5% natrijum alginata, oko 0% do oko 25% Tween 80, oko 0% do oko 20% (2-hidroksilpropil)-β-ciklodekstrina, oko 0% do oko 20% PEG 400 i oko 0% do oko 10% polioksil stearata.

[0241] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, više od 0.5% PS i jedan ili više od više od 1% natrijum alginata, veće od 1% Tween 80, više od 1% (2-hidroksilpropil) -β-ciklodekstrina, više od 1% PEG 400, i više od 1% polioksil stearata.

[0242] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, manje od 10% PS i jedan ili više od manje od 5% natrijum alginata, manje od 25% Tween 80, manje od 20% (2-hidroksilpropil)-β-ciklodekstrina, manje od 20% PEG 400 i manje od 10% polioksil stearata.

[0243] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 3% PS i jedan ili više od oko 1.5% natrijum alginata, oko 15% Tween 80, oko 10% (2-hidroksilpropil)-β-ciklodekstrina, oko 10% PEG 400 i oko 5% polioksil stearata.

[0244] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 1% do oko 5% PS i jedan ili više od oko 50% do oko 90% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), oko 0.05% do oko 1% kremofora EL (F1), i oko 0.5% do oko 5% Tween 80 (F2).

[0245] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 1% do oko 5% PS i jedan ili više od oko 50% do oko 90% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 0.05% do oko 1% kremofora EL (F1).

[0246] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 1% do oko 5% PS i jedan ili više od oko 50% do oko 90% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 0.5% do oko 5% Tween 80 (F2).

[0247] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 3 do oko 4% PS i jedan ili više od oko 80% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 0.1% kremofora EL (F1).

[0248] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 3 do oko 4% PS i jedan ili više od oko 80% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), i oko 1% Tween 80 (F2).

[0249] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu uključivati, prema težini, oko 1% do oko 10% PS i jedan ili više od oko 1% do oko 40% Polokamera 407 i oko 1% do oko 20% vitamina E TPGS .

[0250] U jednom izvođenju, kompozicije opisane ovde mogu da sadrže, prema težini, više od 1% PS i jedan ili više od više od 1% Polokamera 407 i više od 1% vitamina E TPGS.

[0251] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati, prema težini, manje od 10% PS i jedan ili više od manje od 40% Poloksamera 407 i manje od 20% vitamina E TPGS.

[0252] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati, prema težini, oko 5.4% PS i jedan ili više od oko 20% Polokamera 407 i oko 12% vitamina E TPGS.

[0253] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu biti višekomponentne formulacije PS kao što su, na primer, nanočestice, lipozomi, dendrimeri ili niozomi koji mogu da sadrže PS. Nanočestice su polimerni nosači, koji poboljšavaju bioraspoloživost zahvaljujući povećanom prodiranju u rožnjaču i većoj površini za rastvaranje. Relativno ograničenje nanočestica je njihov nizak kapacitet. Lipozomi su ograničeni svojom suboptimalnom stabilnošću, visokim troškovima i izazovnom tehnologijom za njihovu proizvodnju velikih razmera. Niozomi i diskosomi su dvoslojni nosači, koji povećavaju bioraspoloživost API tako što produžavaju vreme njegovog boravka u prekorneu. U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije uključuju nanočestice koje sadrže terapeutski efikasnu količinu PS.

[0254] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati formulaciju nanočestica koja sadrži terapeutski efikasnu količinu PS. U nekom izvođenju, formulacija nanočestica može uključivati nanočestice poli(etilen glikola) (PEG). U nekim izvođenjima, formulacija nanočestica može uključivati metoksi poli(etilen glikol)-poli(laktid) (mPEG-PLA) nanočestice. U nekim izvođenjima, takve formulacije mogu omogućiti isporuku PS u prednje segmente oka nakon topikalne primene. U nekim izvođenjima, takve formulacije se mogu koristiti za isporuku PS u prednje segmente oka u količini koja je dovoljna za lečenje bolesti opisane ovde koja je povezana sa takvim prednjim segmentima oka (tj., terapeutski efikasna količina).

[0255] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključivati formulaciju nanočestica koja sadrži, prema težini, oko 1% do oko 5% PS i oko 90% do oko 98% mPEG-PLA.

[0256] U jednom izvođenju, ovde opisane kompozicije mogu uključiti formulaciju nanočestica koja sadrži, prema težini, oko 3% do oko 3.5% PS i oko 96.5% do oko 97% mPEG-PLA.

[0257] U poželjnim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za injekcije, kao što je intraokularna injekcija, koja sadrži jedinjenje formule (III) ili formule (IV) opisano ovde, i farmaceutski ekscipijens<pogodan za injekciju. Komponente i količine jedinjenja u kompozicijama su kao što je ovde opisano.>

[0258] Oblici u kojima se kompozicije pronalaska mogu oformiti za davanje injekcijom uključuju vodene ili uljne suspenzije, ili emulzije, sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, uljem semena pamuka ili uljem kikirikija, kao i eliksire, manitol, dekstrozu, ili sterilni vodeni rastvor, i slične farmaceutske nosače.

[0259] Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru se takođe konvencionalno koriste za injekcije. Takođe se mogu koristiti etanol, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol, kao što je polietilen glikol (i njihove pogodne smeše (npr. PEG-PLA)), derivati ciklodekstrina i biljna ulja. Odgovarajuća tečnost se može održavati, na primer, upotrebom premaza, kao što je lecitin, za održavanje potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevenciju delovanja mikroorganizama mogu doneti različita antibakterijska i antifungalna sredstva, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal.

[0260] Sterilni rastvori za injekcije se pripremaju inkorporacijom jedinjenja pronalaska, kao što je jedinjenje formule (III) ili formule (IV) opisano ovde, u potrebnim količinama u odgovarajućem rastvaraču sa raznim drugim sastojcima kao što je prethodno nabrojano, kao potrebno, nakon č ega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju uključivanjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih koji su prethodno nabrojani. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, određeni poželjni postupci pripreme su tehnike sušenja u vakuumu i sušenja zamrzavanjem koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno filtriranog rastvora istog.

[0261] Farmaceutske kompozicije se takođe mogu pripremiti od ovde opisanih kompozicija i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa pogodnih za okularnu ili intraokularnu primenu. Preparati za takve farmaceutske kompozicije su dobro poznati u tehnici. Videti, npr. Anderson, et al., eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; and Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990.

[0262] Primena jedinjenja formule (III) ili formule (IV) opisanih ovde, ili farmaceutske kompozicije ovih jedinjenja, može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta delovanja. Ovi postupci uključuju parenteralnu injekciju (uključujući intraokularnu injekciju) ili topikalnu primenu (npr. nanošenje na površinu oka).

[0263] U nekim izvođenjima, davanje jedinjenja formule (III) ili formule (IV) opisanog ovde ili farmaceutske kompozicije ovih jedinjenja može da se izvrši bilo kojim postupkom koja omogućava isporuku jedinjenja do mesta delovanja, što može uključuju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralne injekcije (uključujući intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu, intraperitonealnu ili infuziju), topikalnu (npr. transdermalna primena, okularna primena), rektalnu primenu, putem lokalne primene ili kroz kateter ili stent. U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se takođe može primeniti intraadipozno ili intratekalno.

[0264] Primeri oblika primene (npr., parenteralni, lokalni ili ukapavanjem) uključuju rastvore ili suspenzije jedinjenja formule (III) ili formule (IV) u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodeni rastvori propilen glikola ili dekstroze. Takvi dozni oblici mogu biti na odgovarajući način puferovani, ako se želi.

[0265] Otkrivanje takođe obezbeđuje komplete. Kompleti uključuju jedinjenje formule (III) ili formule (IV) opisano ovde u odgovarajućem pakovanju i pisani materijal koji može da sadrži uputstva za upotrebu, diskusiju o kliničkim studijama i spisak neželjenih efekata. Takvi kompleti takođe mogu uključivati informacije, kao š to su reference naučne literature, materijali u uputstvima, rezultati kliničkih ispitivanja i/ili rezimei ovih i slično, koji ukazuju ili utvrđuju aktivnosti i/ili prednosti kompozicije, i/ili koji opisuju doziranje, administraciju, neželjene efekte, interakcije sa lekovima ili druge informacije korisne za pružaoca zdravstvenih usluga. Takve informacije mogu biti zasnovane na rezultatima različitih studija, na primer, studijama koje koriste eksperimentalne životinje koje uključuju modele in vivo i studijama zasnovanim na kliničkim ispitivanjima na ljudima. Komplet može dalje da sadrži drugi aktivni farmaceutski sastojak (npr. antibiotik). U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) i drugi aktivni farmaceutski sastojak su obezbeđeni kao zasebne kompozicije u odvojenim kontejnerima unutar kompleta. U nekim izvođenjima, jedinjenje formule (III) ili formule (IV) i agens su obezbeđeni kao jedna kompozicija unutar kontejnera u kompletu. Odgovarajuća ambalaža i dodatni artikli za upotrebu (npr., merna čaša za tečne preparate, umotavanje u foliju za minimiziranje izlaganja vazduhu, i slično) su poznati u tehnici i mogu biti uključeni u komplet. Ovde opisani kompleti mogu biti obezbeđeni, plasirani na tržište i/ili promovisani zdravstvenim radnicima, uključujući lekare, medicinske sestre, farmaceute, službenike formulara i slično. Kompleti se takođe mogu, u nekim izvođenjima,<plasirati direktno potrošaču.>

[0266] Prethodno opisani kompleti su poželjni u lečenju bolesti suvog oka ili dijabetičke retinopatije.

[0267] Količina jedinjenja formule (III) ili formule (IV) koja je ovde opisana zavisiće od čoveka ili sisara koji se leči, težine poremećaja ili stanja, brzine primene, dispozicije jedinjenja i diskreciono pravo lekara koji propisuje lek. Međutim, efikasna doza svakog od njih je u opsegu od oko 0.001 do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno, kao što je oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, ovo bi iznosilo oko 0.05 do 7 g/dan, kao što je oko 0.05 do oko 2.5 g/dan. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice prethodno pomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti još veće doze bez izazivanja bilo kakvog štetnog neželjenog efekta - na primer, deljenjem tako većih doza u nekoliko malih doza za davanje tokom dana. Doziranje jedinjenja formule (III) ili formule (IV) opisano ovde može biti dato u jedinicama mg/kg telesne mase ili u mg/m<2>telesne površine.

[0268] U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se primenjuje u više doza. U poželjnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se primenjuje u više doza. Doziranje može biti jednom, dva puta, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta ili više od šest puta dnevno. Doziranje može biti jednom mesečno, jednom u dve nedelje, jednom nedeljno ili jednom svakog drugog dana. U drugim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se primenjuje otprilike jednom dnevno do oko 6 puta dnevno. U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se daje jednom dnevno, dok se u drugim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) daje dva puta dnevno, a u drugim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se primenjuje tri puta dnevno.

[0269] Primena jedinjenja formule (III) ili formule (IV) opisanog ovde može da se nastavi koliko god je potrebno. U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se primenjuje više od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ili 28 dana. U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se primenjuje manje od 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 dana. U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje formule (III) ili formule (IV) se primenjuje hronično na stalnoj osnovi - npr., za lečenje hroničnih efekata. U drugom izvođenju, primena jedinjenja formule (III) ili formule (IV) koja je ovde opisana nastavlja se manje od oko 7 dana. U još jednom izvođenju, primena se nastavlja više od oko 6, 10, 14, 28 dana, dva meseca, šest meseci ili godinu dana. U nekim slučajevima, kontinuirano doziranje se postiže i održava koliko god je potrebno.

[0270] U nekim izvođenjima, efikasna doza jedinjenja formule (III) ili formule (IV) koja je ovde opisana je u opsegu od oko 1 mg do oko 500 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 20 mg do oko 250 mg, oko 25 mg do oko 200 mg, oko 10 mg do oko 200 mg, oko 20 mg do oko 150 mg, oko 30 mg do oko 120 mg, oko 10 mg do oko 90 mg, oko 20 mg do oko 80 mg mg, oko 30 mg do oko 70 mg, oko 40 mg do oko 60 mg, oko 45 mg do oko 55 mg, oko 48 mg do oko 52 mg, oko 50 mg do oko 150 mg, oko 60 mg do oko 140 mg, oko 70 mg do oko 130 mg, oko 80 mg do oko 120 mg, oko 90 mg do oko 110 mg, oko 95 mg do oko 105 mg, oko 150 mg do oko 250 mg, oko 160 mg do oko 240 mg, oko 170 mg mg do oko 230 mg, oko 180 mg do oko 220 mg, oko 190 mg do oko 210 mg, oko 195 mg do oko 205 mg, ili oko 198 do oko 202 mg.

[0271] U nekim izvođenjima, efikasna doza jedinjenja formule (III) ili formule (IV) koja je ovde opisana je u opsegu od oko 0.01 mg/kg do oko 4.3 mg/kg, oko 0.15 mg/kg do oko 3.6 mg/kg, oko 0.3 mg/kg do oko 3.2 mg/kg, oko 0.35 mg/kg do oko 2.85 mg/kg, oko 0.15 mg/kg do oko 2.85 mg/kg, oko 0.3 mg do oko 2.15 mg/kg, oko 0.45 mg/kg do oko 1.7 mg/kg, oko 0.15 mg/kg do oko 1.3 mg/kg, oko 0.3 mg/kg do oko 1.15 mg/kg, oko 0.45 mg/kg do oko 1 mg/kg, oko 0.55 mg/kg do oko 0.85 mg/kg, oko 0.65 mg/kg do oko 0.8 mg/kg, oko 0.7 mg/kg do oko 0.75 mg/kg, oko 0.7 mg/kg do oko 2.15 mg/kg, oko 0.85 mg/ kg do oko 2 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 1.85 mg/kg, oko 1.15 mg/kg do oko 1.7 mg/kg, oko 1.3 mg/kg mg do oko 1.6 mg/kg, oko 1.35 mg/kg do oko 1.5 mg/kg, oko 2.15 mg/kg do oko 3.6 mg/kg, oko 2.3 mg/kg do oko 3.4 mg/kg, oko 2.4 mg/kg do oko 3.3 mg/kg, oko 2.6 mg/kg do oko 3.15 mg/kg, oko 2.7 mg/kg do oko 3 mg/kg, oko 2.8 mg/kg do oko 3 mg/kg, ili oko 2.85 mg/kg do oko 2.95 mg/kg.

[0272] U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice prethodno navedenih opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti još veće doze bez izazivanja bilo kakvog štetnog neželjenog efekta - npr. podelom tako većih doza na nekoliko malih doza za primenu tokom dana.

[0273] U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja se primenjuju topikalno, npr. u kapima za oči. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za jedinjenje formule (III) ili formule (IV) može biti najmanje oko 0.75 mg, najmanje oko 1.5 mg, ili najmanje oko 2 mg. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za jedinjenje formule (III) ili formule (IV) može biti oko 0.75 mg, oko 1.5 mg ili oko 2 mg. U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna doza za jedinjenje formule (III) ili formule (IV) nije veća od oko 0.75 mg, nije veća od oko 1.5 mg, ili nije veća od oko 2<mg.>

[0274] Efikasna količina jedinjenja formule (III) ili formule (IV) koja je ovde opisana može se primeniti u jednoj ili višestrukim dozama bilo kojim od prihvaćenih načina davanja agensa koji imaju sličnu upotrebu, uključujući intraokularnu injekciju ili topikalnu aplikaciju.

[0275] U određenim izvođenjima, značajan deo ovde opisanog jedinjenja (npr. jedinjenje formule III ili formule IV) koji se distribuira u tkiva nakon 1 sata, kako je određeno HPLC, je u određenom ili ciljanom, tkivu ili području. U određenim izvođenjima, više od 30% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj žlezdi i sočivu (koji se nazivaju tkiva ili oblasti oka) može se naći u jednom tkivu ili području oka. U određenim izvođenjima, više od 30% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj žlezdi i sočivu može se naći u jednom tkivu ili području. U određenim izvođenjima,, više od 40% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj žlezdi i sočivu može se naći u jednom tkivu ili području. U određenim izvođenjima, više od 50% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj žlezdi i sočivu može se naći u jednom tkivu ili području. U određenim izvođenjima, više od 60% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj ž lezdi i sočivu može se naći u jednom tkivu ili području. U određenim izvođenjima, više od 70% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj ž lezdi i sočivu može se naći u jednom tkivu ili području. U određenim izvođenjima, više od 80% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj žlezdi i sočivu može se naći u jednom tkivu ili području. U određenim izvođenjima, više od 90% ukupnog jedinjenja u rožnjači, konjuktivi, očnoj vodici, staklastom telu, retini, horoidi, skleri, suznoj žlezdi i sočivu može se naći u jednom tkivu ili području.

[0276] U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja se daju sisarima za lečenje bolesti. Osoba koja ima uobičajene veštine u ovoj oblasti bi razumela da, u određenim izvođenjima, doze takvih jedinjenja mogu da se podese u zavisnosti od sisara koji se leči. Na primer, u određenim izvođenjima, opisan je tretman zečeva i takve doze se mogu ili ne moraju revidirati nakon davanja jedinjenja pronalaska čoveku. Međutim, osoba koja ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može, ako je potrebno, da promeni doze koje su ovde date kao što je navedeno u Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005. U nekim izvođenjima, humana ekvivalentna doza (HED) može se odrediti iz doze za životinje, doza za životinje može biti pomnožena sledećim faktorima konverzije, da bi se dobile jedinice u mg/kg: miš = 0.08, hrčak = 0.13, pacov = 0.16 , tvor = 0.19, zamorac = 0.22, zec = 0.32, pas = 0.54, majmun = 0.32, marmoset = 0.16, veverica = 0.19, pavijan = 0.54, mikro-svinja = 0.73 i mini-svinja = 0,95. Prethodni faktori konverzije su primeri i ni na koji način ne ograničavaju ovde date doze, što bi razumela osoba koja ima uobičajene veštine u ovoj oblasti.

PRIMERI

[0277] Pronalazak koji je sada uopšteno opisan, lakše će se razumeti pozivanjem na sledeće primere, koji su uključeni samo u svrhu ilustracije određenih aspekata i izvođenja ovog pronalaska, i nisu namenjeni da ograniče pronalazak.

Primer 1: Opšti postupci

[0278] Za procenu efikasnosti PS na DED korišćen je poboljšani model konkavalina A. U modelu konkanavalina A, suvo oko se indukuje ubrizgavanjem konkavalina A u suzne ž lezde sisara, selektivnim mitogenom T ć elija koji indukuje limfocitni infiltrat u ovim žlezdama. Model konkanavalina A je generalno opisan u (Barabino S. Animal models of dry eye. Arch Soc Esp Oftalmol. 2005;80(12):693-4). Konkanavalin A je ubrizgan u suzne žlezde pod nadzorom ultrazvuka, čime su eliminisane injekcije u blizini žlezde (za razliku od same žlezde). Glava i rep glavne suzne žlezde zeca su ubrizgani odvojeno. Doza konkanavalina A je optimizovana za DED znakove.

[0279] U opisanom testiranju u nastavku, prate se četiri markera DED-a: vreme razbijanja suza (TBUT), Širmerov test, osmolarnost suze i nivoi laktoferina suze. Svi testovi su izvedeni u isto vreme (± 1h) da bi se izbegla varijabilnost testa zbog cirkadijalnih varijacija.

Primer 2: Efikasnost PS na DED

[0280] U eksperimentu efikasnosti korišćenja modela konkanavalina A, jedna grupa zečeva je tretirana jedinjenjem 5, takođe poznatim kao fosfo-sulindak i skraćeno kao PS, 1.5% kapi za oči i jedna grupa sa nosačem. Kao što je prikazano u Tabeli 1, TBUT, osmolarnost suze i nivoi laktoferina suza pokazali su snažan terapeutski odgovor na PS, dok se Širmerov test takođe poboljšao (značajno za trend). Stoga je jasno da PS primenjen topikalno potiskuje DED.

Tabela 1. Uticaj PS na DED kod zečeva

Primer 3: Opšti podaci o bezbednosti

[0281] Nije bilo dokaza o topikalnoj ili sistemskoj toksičnosti oblika PS kod zečeva, uključujući intraokularni pritisak bez izmena tokom 2 nedelje dnevnog tretmana sa PS 3.6% kapi za oči.

Primer 4: Nema topljenja rožnjače

[0282] Pažljivo oftalmološko ispitivanje očiju zečeva tretiranih do 3 nedelje sa PS, nije otkrilo nikakve dokaze keratitisa ili topljenja rožnjače.

Primer 5: Poređenje efekata PS sa ketorolakom na nivoe PGE2

[0283] Upoređeni su efekti PS, ketorolaka i diklofenaka (poslednja dva oftalmološka NSAIL za koja je poznato da izazivaju topljenje rožnjače) na nivoe suza PGE2kod zečeva sa suvim okom izazvanim konkavalinom A. Tri kapi PS 1.5% ili komercijalno dostupnog ketorolaka 0.5% date su u 0 vreme, a 1h kasnije zečevima sa DED indukovanim konkavalinom A. Suze su dobijene nakon 2h i nivoi PGE2su određeni ELISA testom. Takođe je meren PGE2u suzama netretiranih zečeva (koji nisu bili izloženi konkavalinu A niti lečeni). Nivoi PGE2(srednja vrednost ± SEM) su: Netretirani, 110.4 ± 12.6 ng/ml; PS-tretirano, 115.4 ± 15.8 ng/ml; Tretirano ketorolakom, 77.7 ± 8.7 ng/ml. Razlika u PS u odnosu na ketorolak je bila značajna, p <0.02; kao što je bila razlika između ketorolaka i netretiranog, p<0.03. Što se tiče ovog parametra, PS se radikalno razlikuje od ketorolaka, koji izaziva topljenje rožnjače.

[0284] Nivoi PGE2u rožnjači tri grupe zečeva su određeni ELISA testom. Zečevi su tretirani PS 1.6% ili ketorolakom 0.5% kapi za oči topikalno nanošenim na oči ili nisu lečeni (netretirana grupa). Rezultat je pg/mg proteina (srednja ± SEM). Netretirani = =787.3696.3; PS =880.66110.3; Ketorolak =247.26187.4 (p<0.01 vs PS).

[0285] Zečevi sa DED indukovanim konkavalinom A, kao što je prethodno navedeno, tretirani su 6 dana sa nosačem, il PS 2.3% ili ketorolakom 0.5% or diklofenakom 0.1%. U poređenju sa grupom koja je primala nosač, 6. dana nivoi PGE2u rožnjači bili su 106% vrednosti nosača u grupi sa PS (nije statistički značajna razlika), 1.3% u grupi koja je primala ketorolak (p<0.0001 u odnosu na nosač i 2.3 % u grupi diklofenaka (p<0.0001 u odnosu na nosač).

[0286] PGE2je citoprotektivno sredstvo za epitel rožnjače. Smanjeni nivoi PGE2u rožnjači olakšavaju razvoj rastapanja rožnjače, što najverovatnije predstavlja inicirajući faktor u formiranju erozije rožnjače. Sledeći korak je oslobađanje MMP koji hidrolizuju kolagene fibrile koje čine većinu rožnjače. Raspadom kolagena završava se proces topljenja rožnjače sa ozbiljnim posledicama po funkciju oka. Perforacija rožnjače koja može da nastane kao kulminacija topljenja rožnjače, može dovesti do gubitka vida ili čak oka u slučaju teških komplikacija.

Primer 6: Suzbijanje MMP

[0287] U in vitro testu sa prečišćenim MMP-1 (kolagenaza I) kao supstratom, pokazano je da PS inhibira aktivnost kolagenaze sa IC50od <100 nM. U kultivisanim ćelijama ljudske konjuktive, PS je potisnuo MMP-1 za 75%-86%. U suznim ž lezdama zečeva sa DED tretiranim PS kapima za oči, PS je potisnuo nivoe MMP-9 za 27% u poređenju sa zečevima tretiranim nosačem (2.20 ± 0.24 u odnosu na 1.66 ± 0.20 ng /mg proteina; p<0.05; srednja vrednost ± SEM).

[0288] Opšta aktivnost MMP je određena u rožnjačama tri grupe zečeva. Ovaj test aktivnosti MMP koristi peptid prenosa energije fluorescentne rezonance (FRET) kao generički MMP indikator. Zečevi su tretirani PS 1.6% ili ketorolakom 0.5% kapi za oči topikalno nanošenim na oči ili nisu lečeni (netretirana grupa). Rezultati u relativnim jedinicama fluorescencije (RFU)/mg protein (srednja vrednost ± SEM). Netretirani = 1,328±123; PS = 749±218; Ketorolak = 1,272±106 (p<0.03 u odnosu na PS).

Primer 7: Lečenje bola u oku i upale (referentni primer)

[0289] Analgetički efekat PS je određen merenjem praga dodira rožnjače (CTT) korišćenjem Luneau Cochet-Bonnet Aeshesiometer (Western Ophthalmics, Lynwood, WA), podesivog najlonskog monofilamenta sa definisanim prečnikom, koji se u različitim dužinama primenjuje na centar rožnjače.Ovaj uređaj je generalno opisan u Lima L, Lange RR, Turner-Giannico A, Montiani-Ferreira F. Evaluacija standardizovanog endodontskog testa kidanja na papiru kod novozelandskih belih zečeva i poređenje između osetljivosti rožnjače praćeno je testovima kidanja. Vet Ophthalmol. 2015;18 Suppl 1:119-24.

[0290] Stimulus koji proizvodi filament koji dostiže CTT indukuje refleks rožnjače, koji se sastoji od brzog zatvaranja kapaka. CTT se kvantifikuje kao dužina u centimetru filamenta neophodna da izazove refleks treptanja.

[0291] CTT se određuje pre (osnovna linija) I u različitim vremenskim tačkama nakon primene test jedinjenja (PS). PS je formulisan ili u β -ciklodekstrinu (42 ili 8 mg/ml) ili u nanonosaču (19 mg/ml). Testni lek je bio formulisan u nanonosaču postupkom emulzije i isparavanja (Vauthier C, Bouchemal K. Methods for the Preparation and Manufacture of Polymeric Nanoparticles. Pharmaceutical Research; 2009; 26:1025-1058). Formulisana stabilna suspenzija leka sastojala se od polimlečne kiseline i polietilen glikola (PLLA(10k)-PEG(2k)); natrijum holata; i PS. Kontrola nosača je bila ili β-ciklodekstrin ili nanonosač bez PS. Kao pozitivna kontrola korišćen je komercijalno dostupan lidokain 1%.

[0292] Na svako oko odraslih novozelandskih belih zečeva naneto je 3 25 µL kapi PS ili nosača ili lidokaina, sa 5 minuta razmaka između svake kapi. Vreme poslednje kapi je uzeto kao vreme 0.

<[0293] Tabela 2 pokazuje analgetički efekat PS, koji zavisi i od vremena i od doze.>

Tabela 2. Vrednosti praga dodira rožnjače (CTT) kao odgovor na topikalni tretman sa PS

Primer 8 - PS kao efikasan tretman suvog oka kod zečeva

[0294] Fosfo-sulindak (PS) je mali molekul č ija potencijalna klinička primena proučavana. PS nije prolek NSAIL sulindaka jer je ceo molekul PS neophodan za njegovu farmakološku aktivnost. Ovde se istražuje potencijalna efikasnost PS u DED.

[0295] Prijavljeni su različiti životinjski modeli DED. Generalno, modeli miša se obično koriste u mehaničkim studijama zbog dostupnosti transgenih sojeva i relevantnih antitela. Međutim, modeli zečeva ili pasa su pogodniji za proučavanje znakova suvog oka i za terapeutske studije, budući da su njihove oči po veličini bliže ljudskom, njihova očna površina je lako dostupna i mogu imati smanjenu proizvodnju suza i značajne promene na površini oka, rekapitulirajući u velikoj meri ljudsku bolest.

[0296] U početku je eksperimentisano sa nekoliko DED životinjskih modela, uključujući benzalkonijum i atropin, i pronađena su njihova prijavljena ograničenja. Klinički relevantan kratkoročni zečji model DED koji su razvili Nagelhout i dr. bio je fokusiran kako bi se unapredilo otkrivanje lekova. U ovom modelu, injekcija inferiorne suzne žlezde (ILG) sa T-ćelijskim mitogenom Koncanavalin A (Con A) dovela je do izraženog inflamatornog procesa (dakrioadenitis) sa povišenim nivoima MMP-9 i citokina IL-1β, IL-8 i TGF-β1 u suznoj žlezdi i rožnjači. Dakrioadenitis potiskuje proizvodnju suza što dovodi do upale oka sa pratećim promenama u kliničkim parametrima DED. Odličan izbor ovog modela bila je upotreba zečeva, čije su oči, za razliku od miševa i pacova, po veličini i drugim osobinama bliže ljudskim. Ovaj model je dobio određenu validaciju iz izveštaja da su antiinflamatorni agensi kao što je deksametazon preokrenuli kliničke manifestacije DED kod ovih zečeva.

[0297] Uočeno je nekoliko ograničenja ovog modela, uglavnom nedostatak reproduktivnosti i kratko trajanje suvog oka (akutni model). Prvo u velikoj meri proizilazi iz relativno slepog ubrizgavanja Con A u suznu žlezdu, varijacija u anatomiji životinja, kao i kompenzatorne proizvodnje suza iz neinjektiranih delova sistema suzne žlezde. Prevazišli smo ova ograničenja u našem prefinjenom modelu.

[0298] Glavna poboljšanja u odnosu na originalni postupak zasnovan na Con A koja su dovela do našeg pristupa su<data ovde.>

[0299] Con A je ubrizgan pod ultrazvučnim navođenjem u sve suzne žlezde i uspeh injekcije je verifikovan ultrazvučnom slikom nakon injekcije (videti SLIKU 1 i SLIKU 2). Kao što je primećeno, veličina donjih suznih žlezda zečeva varira 4.1 puta između najmanje i najveće (n=42). Ova varijacija objašnjava zašto su slepe injekcije preporučene u originalnom postupku često neuspešne. Ovo je potvrđeno mešanjem rastvora Con A sa metilen plavim i praćenjem njegovog kursa nakon injekcije. U otprilike 1/3 slučajeva, Con A je završio van žlezde. Zečevi dobijaju tri injekcije Con A, po jednu u donju suznu žlezdu (ILG), palpebralni deo gornje suzne žlezde (PSLG) i orbitalni deo SLG (OSLG).

[0300] Injektiranje svih suznih žlezda, a ne samo donje suzne žlezde, maksimiziralo je suzbijanje proizvodnje suza, pošto je primećeno da nakon injekcije Con A samo jednoj, preostala suzna žlezda može da kompenzuje suvo oko prekomernom proizvodnjom suza.

[0301] Con A je izazvao jak inflamatorni odgovor u suznim žlezdama koje su karakterisane gustim limfocitnim infiltratom (Slika 3). Upalu je pratila smanjena proizvodnja suza o čemu svedoče značajno smanjene vrednosti STT.

[0302] Procenjena su četiri parametra efikasnosti umesto uobičajenog jednog ili dva. Oni uključuju (a) vreme razbijanja suza (TBUT), određeno korišćenjem 0.2% fluoresceina preko oka i beleženje vremena potrebnog za razvoj crnih tačaka, linija ili očiglednog prekida fluoresceinskog filma; (b) osmolarnost suza, merenu korišćenjem TearLab testa osmolarnosti i po uputstvima proizvođača (TearLab Corp., San Diego, CA); (3) Širmerov test suzat (STT), određen korišćenjem Š irmerovih traka (EagleVision, Denville, NJ) umetnutih između rožnjače i palpebralne konjunktive na sredini donjeg kapka i merenjem dužine navlažene trake na 5 min; i (4) nivoe laktoferina suze merene ELISA kompletom (MyBiosource, San Diego, CA) prateći uputstva proizvođača. Sva četiri su korišćena u kliničkoj praksi i koreliraju sa kliničkom aktivnošću bolesti. STT je najmanje pouzdan i, kao rezultat, klinički se koristi manje od upola češće nego TBUT.

[0303] Injekcije Con A u suzne žlezde su ponavljane nedeljno po potrebi. Kada su potrebni periodi istraživanja duži od 1 nedelje, ponovljene injekcije produžavaju suvo oko na najmanje 3 nedelje, čineći prvobitno akutni model hroničnim.

[0304] Ovaj model je robustan i može se koristiti za pouzdano proučavanje DED i njegovog odgovora na terapeutske agense.

[0305] PS potiskuje suvo oko izazvano Con A kod zečeva. Efekat PS na suvo oko određen je kod novozelandskih belih (NZV) zečeva, 2-3 kg (Charles River Labs, Waltham, MA). Ovi zečevi su smešteni pojedinačno u prostorijama sa strogom kontrolom temperature (70 ± 5 °F) i vlažnosti (45 ± 5%) i aklimatizovani najmanje 2 nedelje pre indukcije suvog oka injekcijom Con A kao što je prethodno navedeno. NZV zečevi sa suvim okom izazvanim Con A (tri seta injekcija) tretirani su sa PS formulisanim kao nanočestice i primenjeni topikalno kao kapi za oči 3x dnevno tokom 21 dana, počevši od dana injekcije Con A. Kao što je prikazano na Slici 4, PS je vraćen na normalan TBUT, osmolarnost suza i nivoe laktoferina suze. STT vrednost je takođe poboljšana, ali je razlika u odnosu na grupu nosača bila značajna samo za trend. Slični rezultati su dobijeni 5. i 14. dana (podaci nisu prikazani).

[0306] PS je superioran u efikasnosti u odnosu na ciklosporin i Lifitegrast u DED. Koristeći ovaj model, upoređen je efekat PS sa efektom ciklosporina i lifitegasta. Zečevi su tretirani 6 dana sa PS kao što je prethodno navedeno ili ciklosporinom 0.05% ili lifitegrastom 5% kapi za oči 3x dnevno. Pored određivanja TBUT, osmolarnosti i STT, mereni su i nivoi IL-8 i IL-1β u ILG zečeva koji su prikupljeni pri eutanaziji. Oba ova citokina su značajni medijatori upale u DED. Kao što je prikazano u tabeli u nastavku, PS je imao statistički značajne efekte na TBUT, osmolarnost suza, nivoe IL-8 i IL-1β. Ciklosporin je značajno poboljšao STT, ali nije imao značajan uticaj na preostale parametre. Lifitegrast je značajno poboljšao osmolarnost suze, ali nijedan od ostalih parametara. Treba napomenuti da je lifitegrast potisnuo STT ispod nivoa grupe nosača i ova supresija je bila statistički značajna, ali u suprotnom smeru za koristan terapeutski efekat.

Tabela: Poređenje PS sa ciklosporinom i Lifitegrastom u DED kod zečeva

[0307] Efikasnost PS na DED je upoređena sa efikasnošću ketorolaka i diklofenaka, dva NSAIL sa jakim okularnim antiinflamatornim i analgetičkim svojstvima (Slika 5). Posle 1 nedelje lečenja, PS je, kako se očekivalo, normalizovao TBUT i osmolarnost, dok nije imao značajan uticaj na STT. Ni ketorolak ni diklofenak nisu uspeli da poboljšaju nijedan od ovih parametara.

[0308] Bezbednost topikalno primenjenog PS. Zečevi su veoma dobro tolerisali očnu primenu PS bez dokaza o nelagodnosti. Pregled prorezanom lampom obavljen jednom nedeljno tokom 1-mesečne primene PS nije pokazao nikakve dokaze o folikularnom/papilarnom odgovoru ili injekciji konjunktive, niti je bilo znakova abnormalnosti rožnjače (defekti bojenja, vaskularizacija rožnjače, opacifikacija, defekti epitela, stanjivanje strome ili dokaz o topljenju). Intraokularni pritisak meren Tonopen-om (Reichert Technologies, Depew, NY) ostao je normalan sve vreme. Nijedna životinja nije razvila znake uveitisa, a na obdukciji je poslednji segment bio normalan kod svih životinja.

[0309] Mehanizam delovanja PS kod suvog oka. Kulture tkiva, studije na životinjama i ljudima utvrdile su upalu kao osnovni mehanizam DED<8>. Da bi se utvrdio mehanizam delovanja PS u DED, istražen je odgovor na PS nekoliko faktora za koje je poznato da igraju važnu ulogu u upali povezanoj sa DED. Oni uključuju NF- κB; citokine TGF-β, IL-1β, IL-6 i IL-8; kolagenaze MMP-1 i MMP-9; i PGE2. U ovim studijama koristili smo epitelne ćelije konjunktive čoveka, Wong-Kilbourne derivat Chang ćelija konjuktive (klon 1 do 5c-4l American Type Culture Collection (Manassas, VA) sertifikovana ćelijska linija, 20.2).

[0310] PS potiskuje aktivaciju NF-κB. NF-κB je faktor transkripcije koji modulira veliki niz inflamatornih medijatora i kaskada ćelijske signalizacije, verovatno igrajući važnu ulogu u patogenezi očne inflamacije DED. Efekat PS na NF-κB je procenjen i u kultivisanim humanim ćelijama konjuktive i u ILG zečeva sa DED tretiranim PS ili nosačem.

[0311] Ćelije konjunktive čoveka su tretirane različitim koncentracijama PS. Pet sati kasnije, TNF-α je dodat u medijum kulture do konačne koncentracije od 10 ng/ml i status aktivacije NF- κB je određen EMSA 1h kasnije. Kao što je prikazano na Sl. 6A, PS je značajno potisnuo aktivaciju NF-κB. lično, nakon 1 nedelje lečenja, PS je potisnuo aktivaciju NF-κB u ILG zečeva sa DED u poređenju sa onima koji su tretirani nosačem.

[0312] PS potiskuje MAPK aktivaciju. MAPK posreduju u odgovoru ćelija na hiperosmolarnost suza i inflamatorne citokine u DED. Ove kinaze mogu aktivirati transkripciju gena povezanih sa stresom, uključujući MMP-9. MAPK stimulišu proizvodnju citokina uključujući IL-β i TNF-α, uzrokujući na taj način oštećenje površine oka.

[0313] Naše ćelije konjuktive eksprimiraju samo JNK i Erk1/2 puteve. PS je duboko potisnuo aktivaciju fosforilacijom oba (Slika 6B).

[0314] PS potiskuje matriks metaloproteinaze (MMP). MMP igraju ključnu ulogu u patofiziologiji DED. MMP-9 (uglavnom) i MMP-1 i bili su umešani u DES. Aktivnost suze MMP-9 paralelna je sa ozbiljnošću DED. MMP, na primer, MMP-9, lizuju komponente bazalne membrane epitela rožnjače i proteine čvrstog spoja. Tako je utvrđeno dejstvo PS na MMP-1 u kultivisanim ćelijama konjuktive, a na MMP-9 u ILG, rožnjači i očne vodice zečeva tretiranih PS.

[0315] Tretman kultivisanih humanih ćelija konjuktive sa PS 1xIC50ili 1.5xIC50tokom 2h, smanjio je nivoe MMP-1 izlučenog u medijum kulture za 48% odnosno 55%, u poređenju sa kontrolama (47.7 ± 2.0 u odnosu na 24.9 ± 0.8 I 21.6 ± 0.8; srednja vrednost ± SEM; p<0.01 za oba; Sl. 7A). Ove ćelije nisu proizvodile MMP-9. Kod zečeva tretiranih sa Con A nivoi MMP-9 u ILG i očne vodice su značajno povećani 7. dana u poređenju sa netretiranim zečevima (bez tretmana sa Con A), kao što je prikazano na Sl. 7B. Tretman zečeva koji su imali DED sa PS tokom 1 nedelje je vratio nivoe MMP-9 u normalu.

[0316] U akutnom eksperimentu, netretirani zečevi su tretirani ili PS ili ketorolakom (oba primenjena topikalno) tokom 1h i određena je aktivnost MMP u rožnjači. Ovaj test određuje aktivnost MMP zajedno u datom tkivu. Kao što je prikazano na Sl. 7B, PS je potisnuo aktivnost MMP za 43% (p<0.05). Nasuprot tome, NSAIL ketorolak nije uspeo da utiče na aktivnost MMP u rožnjači.

[0317] PS potiskuje citokine. Citokini igraju značajnu ulogu u DED, pri čemu su nivoi nekih od njih u korelaciji sa pojedinačnim kliničkim parametrima DED kod ljudi. Utvrđeno je da je odgovor na PS TGF-β, IL-6, IL-8 i IL-1β u ćelijskoj liniji konjuktive i ILG DED zečeva tretiranih PS.

[0318] Ćelije su tretirane sa PS 1xIC50i 2h kasnije u medijum je dodat TNF-α do konačne koncentracije od 10 ng/ml. Podloga za kulturu je sakupljena 24h kasnije i nivoi TGF-β, IL-6 i IL-8 su određeni pomoću ELISA. Treba napomenuti da su nivoi IL-1β bili ispod granice detekcije.

[0319] PS je značajno potisnuo TNF-α-stimulisane nivoe IL-8 (smanjenje od 92%), IL-6 (smanjenje od 95%) i TGF-β (smanjenje od 19%) (Slika 8A). Štaviše, za sva tri citokina PS je potisnuo i njihove nestimulisane nivoe (62%, 84% i 4.7% smanjenje, redom). Pored toga, PS je potisnuo nivoe IL-8 za 64% i IL-1β (nije eksprimiran u kultivisanim ćelijama) za 61% u ILG zečeva tretiranih PS tokom 1 nedelje u poređenju sa kontrolama tretiranim nosačem (Slika 8B ). TGF-β nije detektovan postupkom u ILG homogenatima. Sve ove promene su bile statistički značajne (p<0.001-0.04, osim nestimulisanog TGF-β).

[0320] PS čuva nivoe PGE2u rožnjači i suzama. Prostaglandini (PG) su važni inflamatorni medijatori koji deluju na ili blizu mesta njihove proizvodnje. PGE2je umešan u DED, sa povećanim nivoima PGE2u suzama pacijenata sa DED. Povećani nivoi ekspresije COX-2 i PGE sintaze pronađeni su u tkivima DED miševa koji proizvode suze (nisu prijavljeni nivoi suza).

[0321] Utvrđeno je da su nivoi PGE2u suzama zečeva u tri grupe zečeva, netretiranih i onih sa Con A-indukovanim DED, koji su tretirani tokom jedne nedelje ili sa PS ili nosačem. Kao što je prikazano na Sl. 9A i 9B, suze zečeva tretiranih nosačem imale su značajno veće nivoe PGE2od netretiranih zečeva (bez Con A, bez lečenja lekovima), dok su kod zečeva tretiranih PS ovi nivoi bili nešto niži (ali ne značajno različiti) od onih kod netretiranih zečeva.

[0322] U akutnom eksperimentu, primenjeno jednom topikalno u oči četiri grupe zečeva sa Con A-indukovanim DED, bilo je jedno od sledećeg: nosač, PS, ketorolak ili diklofenak; poslednja dva su NSAIL koji se koriste za lečenje očnih zapaljenja i bola. Utvrđeno je da su nivoi PGE2u rožnjači ovih zečeva dobijeni 1h kasnije, kao i u rožnjači netretiranih zečeva. Kao što je prikazano na Sl. 9B, PS da se nivoi PGE2u grupi lečenoj PS nisu razlikovali od onih kod zečeva koji su tretirani nosačem i netretiranih zečeva. Ovo je bilo u oštroj suprotnosti sa ketorolakom i diklofenakom, koji su skoro potpuno potisnuli nivoe PGE2.

Razmatranje

[0323] Ovaj poboljšani model zasnovan na Con A uspešno je korišćen za određivanje terapeutske efikasnosti i bezbednosti novog leka, što pokazuje njegovu primenljivost na studije razvoja lekova i jača njegovu validnost.

[0324] Uzeti zajedno, naši rezultati pokazuju snažan terapeutski efekat PS. PS je vraćen na normalne (predstavljene od strane netretirane grupe) vrednosti 3 od 4 klinička parametra DED. Jedini izuzetak je bio STT, koji se poboljšao u grupi PS, ali je promena bila statistički značajna samo za trend. S obzirom na ozbiljna ograničenja ovog testa, međutim, STT rezultat ne umanjuje zaključak da je PS efikasan.

[0325] Ovaj zaključak je ojačan poređenjem efikasnosti PS sa onim od dva klinički korišćena leka za DED, ciklosporin i lifitegrast. Iz panela od 5 parametara, uključujući dva citokina važna za inflamatorni odgovor, IL-1 i IL-8 (poslednji korelira sa bolom kod ljudi), PS je indukovao klinički značajne odgovore u 4, za razliku od 1 za svaku od preostala dva.

[0326] Veoma važan nalaz je odsustvo bilo kakvog dokaza topljenja rožnjače, nuspojave molekula NSAIL za koje se strahuje. Karakteristično svojstvo NSAIL je njihova sposobnost da inhibiraju sintezu PG. Izveštava se da PS ili inhibira ili ne utiče na sintezu PGE2. U rožnjači i suzama, PS je sačuvao nivoe PGE2. Nasuprot tome, ketorolak i diklofenak, dva oftalmološka NSAIL za koja se zna da izazivaju topljenje rožnjače, značajno su potisnuli nivoe PGE2. Moguće je da se bezbednosne razlike između PS i ova dva NSAIL delimično mogu pripisati njihovim različitim efektima na PGE2. Ustvari, rožnjača DED je posebno osetljiva na NSAIL, tako da su oni ili kontraindikovani ili ih treba izbegavati. Doprinos razvoju topljenja rožnjače je aktivacija MMP koji degradiraju kolagensku stromu rožnjače REF. PS je potisnuo nivoe MMP9 i ukupnu aktivnost MMP u rožnjači. Ovo je u suprotnosti sa nedostatkom takvog efekta ketorolaka. Bez ograničavanja na bilo koju teoriju pronalaska, čini se da kombinovani efekat PS na PGE2i MMP mogu biti zaduženi za deo bezbednosti PS za oko. Ovi nalazi ukazuju na krucijalnu razliku između PS i konvencionalnih NSAIL i omogućavaju predviđanje da će topljenje rožnjače, koje nije primećeno tokom perioda posmatranja, biti krajnje malo verovatan ishod čak i nakon dugotrajne primene PS.

[0327] Izgleda da je efikasnost PS u DED rezultat konstelacije efekata na signalne puteve i efektorske molekule koji učestvuju u patogenezi DED. Zanimljivo je da je PS pokazao značajne mehaničke efekte i na površini oka i na suznoj žlezdi, pri čemu je dostigao značajne nivoe. Ovaj efekat višestrukog puta PS verovatno objašnjava njegov snažan efekat na DED. Upala je rezultat aktivacije više puteva. Dakle, čak i potpuno potiskivanje jednog puta možda neće uticati na ispoljavanje upale jer redundantnost sistema kompenzuje inaktivaciju jednog puta. PS, delujući na višenamenski način, izbegava takav mehanički otpor, otuda njegova impresivna efikasnost.

Primer 9 – Očni i analgetički efekat PS (referentni primer)

[0328] Analgetički efekat PS je dalje ispitan na površini oka određivanjem praga dodira rožnjače (CTT) korišćenjem the Luneau Cochet-Bonnet Aesthesiometer (Western Ophthalmics, Lynwood, WA) podesivog najlonskog monofilamenta sa definisanim prečnikom, koji se nanosi u različitim dužinama na centar rožnjače.

[0329] Kao što je prikazano na Sl. 10, PS primenjen topikalno na netretirane zečeve kao jedna kap za oči proizvela je u suštini trenutnu i značajnu analgeziju. Nosač, korišćen kao kontrola, nije imao nikakvog efekta. Lidokain 1% je bio pozitivna kontrola.

Primer 10 - PS Inhibira proizvodnju VEGF i neovaskularizaciju

[0330] Dijabetička retinopatija je bolest izazvana uglavnom formiranjem novih sudova. Inhibiranje ovog procesa ciljanjem na VEGF, faktor koji kontroliše formiranje novih krvnih sudova je uspostavljena terapijska strategija. Tri seta eksperimenata su pokazala sposobnost PS da inhibira VEGF i formiranje novih krvnih sudova.

[0331] Prvo, efekat PS na proizvodnju VEGF je procenjen pomoću kultivisanih ćelija raka jajnika kod ljudi, za koje je poznato da luče VEGF da regrutuju vaskularne endotelne ćelije za angiogenezu. Stoga je VEGF jedna od najznačajnijih i direktnih meta u strategiji anti-angiogeneze. Eksperimenti su otkrili da se nivoi VEGF smanjuju u ćelijama raka jajnika pomoću PS. Sekretirani VEGF je analiziran u medijumu kulture pomoću ELISA. Rezultati su pokazali da tretman sa PS (1.0 x IC50, 24 h) smanjuje nivoe ekspresije VEGF i kod roditeljskih (SKOV3, OVCAR3 i A2780) i rezistentnih varijanti (A2780cis i A2780ADR) raka jajnika. Stepen inhibicije se kretao između 65% i 100% u poređenju sa kontrolom kao što je prikazano u tabeli u nastavku.

[0332] Drugo, efekat PS na formiranje novih krvnih sudova (neovaskularizacija) je procenjen korišćenjem testa horioalantoične membrane (CAM). U ovom testu, oplođena bela kokošja jaja (SPF Premium, Charles River Laboratory, North Franklin, CT) su inkubirana na 37°C u 70% vlažnosti tokom 3 dana. Embrioni su zatim inkubirani ex vivo u sterilnoj Petrijevoj šolji tokom 7 dana. Ž elatinski sunđeri adsorbovani sa ili bez VEGF plus PS ili vode (kontrola nosača) su implantirani na CAM površinu i neovaskulatura je izbrojana 4. dana nakon implantacije pod mikroskopom za seciranje.

[0333] Sl. 11 prikazuje reprezentativne slike koje demonstriraju antiangiogeno dejstvo PS. Tabela u nastavku sumira povezane nalaze. U roku od 4 dana, PS je inhibirao neovaskularizaciju u CAM za između 26% i 34% u poređenju sa kontrolnim. Efekat je bio prisutan čak i kada VEGF nije dodat u sistem, kao što je standardna praksa

[0334] Konačno, pokazano je da PS primenjen topikalno na oko novozelandskih belih zečeva inhibira angiogenezu u njihovoj suznoj žlezdi (Slika 12). Zečevi sa bolešću suvog oka izazvanom ConA (n= 8 očiju/grupi) lečeni su PS 3.5% kapi za oči tri puta dnevno ili nosačem tokom 1 nedelje. Donje suzne žlezde zeca su uklonjene i fiksirane u formalinu. Imunohistohemija za VEGF je obavljena na presecima tkiva i izbrojani su VEGF pozitivni sudovi. PS je smanjio broj VEGF pozitivnih ćelija za 73% dovodeći ga do skoro normalnih vrednosti (nivo kod netretiranih zečeva)

Primer 11 – Primeri PS formulacije koje isporučuju PS do retine

[0335] Komozicija: 3.5% PS; 16% vitamina E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat); 3.18% manitola; 1.2% borne kiseline; 0.005% polikvaternijum-1 (Polikvad). Alternativno, vitamin E TPGS može biti zamenjen drugim agensima za rastvaranje. Polikvad se dodaje kao konzervans.

[0336] Postupak pripreme: Polikvad i vitamin E TPGS rastvoreni su u prečišćenoj vodi nakon čega je usledilo dodavanje PS i mešanje na 70°C tokom 30 min. Zatim je rastvor centrifugiran da bi se uklonile nerastvorene čestice leka i supernatant je sakupljen, kome su dodati manitol i borna kiselina. Konačna zapremina je prilagođena prečišćenom vodom nakon prilagođavanja pH na 6.7 ± 0.2 sa NaOH.

[0337] Rezultati: Prethodno navedena formulacija PS je primenjena topikalno kao kapi za oči u oči novozelandskih belih zečeva. Nivoi PS u očnim tkivima 1h i 3h kasnije određeni su HPLC. Tabela u nastavku sumira nalaze

Primer 12 - Primeri PS formulacije koje daju PS u prednji segment oka

[0338] Primer formulacije koja omogućava isporuku PS u prednji segment oka uključuje sledeće in-situ formulacije gela.

Formulacija gela In-situ mesta na bazi gelan gume

[0339] Kompozicija: 2.4-3% PS; 0.5% Gelan gume; 5% vitamina E TPGS; 10% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0340] Postupak pripreme: Rastvor gelan gume je pripremljen dodavanjem određene količine gelan gume u dejonizovanu vodu i zagrevanjem smeše na 90°C uz brzo mešanje (500 rpm). Kada se potpuno rastvorio, rastvor je filtriran kroz filter od 0,22 µm. Zatim su dodati PS i dodatni ekscipijensi da bi se postigle prethodno navedene koncentracije i mešani na 50°C na 500 rpm tokom 30 minuta da bi se omogućilo potpuno rastvaranje.

[0341] Rezultati: Prethodno navedena formulacija PS je primenjena topikalno kao kapi za oči u oči novozelandskih belih zečeva. Nivoi PS u očnim tkivima 2h kasnije određeni su pomoću HPLC. Tabela u nastavku sumira nalaze.

Alternativna formulacija gela In-situ na bazi Gelan gume

[0342] Kompozicija: 2.4-3% PS; 0.4% Gelan gume; 10% vitamina E TPGS; 5% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0343] Priprema: Kao prethodno navedeno.

[0344] Rezultati: PS u ovoj formulaciji je primenjen topikalno u oči novozelandskih belih zečeva i njegova biodistribucija je određena kako je prethnodno navedeno. Tabela u nastavku sumira nalaze.

Formulacija gela In-situ na bazi natrijum alginata

[0345] Kompozicija: 3% PS, 1.5% natrijum alginata, 5% vitamin E TPGS, 10% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina.

[0346] Postupak pripreme: Rastvor natrijum alginata je pripremljen dodavanjem određene količine natrijum alginata u dejonizovanu vodu i zagrevanjem smeše na 90°C uz brzo mešanje (500 rpm). Kada se potpuno rastvorio, rastvor je filtriran kroz filter od 0,22 µm. Zatim su dodati PS i dodatni ekscipijensi da bi se postigle prethodno navedene koncentracije i mešani na 50°C na 500 rpm tokom 30 minuta da bi se omogućilo potpuno rastvaranje.

Alternativna formulacija gela In-situ na bazi natrijum alginata

[0347] Kompozicija: 3% PS, 1.5% natrijum alginat, 15% Tween 80, 10% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrina, 10% polietilen glikol 400 (PEG400), 5% polioksil stearat.

[0348] Postupak pripreme: Rastvor natrijum alginata je pripremljen dodavanjem odgovarajuće količine natrijum alginata u dejonizovanu vodu i zagrevanjem smeše na 90°C uz brzo mešanje (500 rpm). Kada se natrijum alginat potpuno rastvorio, rastvor je filtriran kroz filter od 0.22 µm. Zatim su dodati PS i dodatni ekscipijensi da bi se postigle prethodn navedene koncentracije i mešani na 50°C na 500 rpm do potpunog rastvaranja.

[0349] Rezultati: PS u ovoj formulaciji je primenjen topikalno u oči novozelandskih belih zečeva i njegova biodistribucija je određena kao prethodno navedeno. Tabela u nastavku sumira nalaze.

Formulacija gela In-situ na bazi Poloksamera 407:

[0350] Kompozicija: 5.4% PS; 20% Poloksamera 407; 12% vitamina E TPGS.

[0351] Postupak pripreme: Rastvor Poloksamera 407 (termosenzitivni rastvor gela) je pripremljen korišćenjem "hladnog procesa". Potrebna količina Poloksamera 407 i drugih ekscipijensa rastvorena je u hladnoj dvostruko destilovanoj vodi na 4°C. Smeša je neprekidno mešana dok se nije dobio bistar rastvor. Tada je odgovarajuća količina PS bila rastvorena u hladnom rastvoru PM uz neprekidno mešanje na sobnoj temperaturi dok se nije formirao bistar rastvor.

[0352] Rezultati: PS u ovoj formulaciji je primenjen topikalno kao kapi za oči u oči novozelandskih belih zečeva. Biodistribucija PS u očnim tkivima na 3h i 6h određena je HPLC. Tabela u nastavku sumira nalaze.

Primer formulacije koja omogućava isporuku PS u prednji segment oka uključuje sledeću formulaciju nanočestica.

[0353] Kompozicija: ~3.0-3.5% PS, 96.5-97% metoksi poli(etilen glikol)-poli(laktid) (mPEG-PLA).

[0354] Postupak pripreme: Uljana faza: 150 mg PS i 1g PEG-PLA (Akina, Inc) rastvoreno je u 20 mL dihlorometana (DCM). Vodena faza: 365 mg natrijum holata rastvoreno je u 60 ml prečišćene vode. 5 mL uljane faze je lagano dodato u 15 mL vodene faze u Ependorf konusnoj cevi od 50 mL. Da bi se kreirala emulzija, korišćena je ultrazvučna obrada u trajanju od 2 min na 75% outputa (Branson 150, Fisher Scientific<TM>, USA); snaga u vatima je bila 12-13. Emulzija je prebačena u čašu od 100 mL i mešana preko noći na 600 rpm u hemijskom digestoru dok DCM nije potpuno ispario. Zatim je usledilo centrifugiranje na 14.000 rpm tokom 1h (Dupont, RC-5C). Zatim je supernatant prebačen u drugu epruvetu u koju je dodato 3 mL PBS da se resuspenduju nanočestice. Rastvor nanočestica je centrifugiran tokom 6-7 sekundi da bi se uklonili agregati. Ovaj supernatant je bio poslednja priprema.

Rezultati:

[0355] Karakterizacija PS nanočestica: Efektivni prečnik = 109.4 nm; raspodela veličine č estica: indeks polidisperznosti = 0.163; Efikasnost inkapsulacije leka (EE) =46.4% (izračunata je kao %EE = inkapsulirani lek /dodat lek 100).

[0356] Biodistribucija PS nakon topikalne primene: PS formulisan u nanočesticama kao što je prethodno navedeno je primenjen topikalno kao kapi za oči na novozelandskim belim zečevima. Biodistribucija PS u očnim tkivima u naznačenim vremenskim tačkama nakon primene određena je pomoću HPLC. Tabela u nastavku sumira nalaze.

[0357] Biodistribucija PS nakon intravitrealne injekcije: PS formulisan u nanočesticama kao što je prethodno navedeno je ubrizgan direktno u staklasto telo novozelandskih belih zečeva. Biodistribucija PS u očnim tkivima u naznačenim vremenskim tačkama nakon primene određena je pomoću HPLC.

[0358] Tabela u nastavku sumira nalaze.

[0359] Biodistribucija PS u ljudskim očima (ex vivo): Prednja površina ljudskog oka (koja odgovara površini nešto većoj od palpebralne pukotine) dovedena je u direktan kontakt sa rastvorom PS nanočestica (koncentracije PS su bile 0.2%, 1% i 2%) i tretirana kao prethodno navedeno za formulacije rastvora PS. Tabela u nastavku sumira rezultate.

[0360] Biodistribucija PS u očima svinje (ex vivo): Eksplantirane svinjske oči su izložene rastvoru PS nanočestica (koncentracija PS je bila 2%) i tretirane kao i ljudske oči. Rezultati, sumirani u tabeli u nastavku, pokazuju da je usvajanje PS u očnim tkivima brzo, da se većina dešava tokom 1 minuta ili manje i da vreme prelaska u skleru zavisi od vremena, dostižući uočeni maksimum u roku od 60 minuta.

Primer 13 – PS topikalno primenjen ima snažan antiinflamatorni efekat na oko (referentni primer)

[0361] Antiinflamatorni efekat PS kod novozelandskih belih zečeva procenjen je nakon operacije katarakte i primene proinflamatornog bakterijskog lipopolisaharida (LPS). Ukratko, sočivo je uklonjeno fakoemulzifikacijom i aspiracijom i zamenjeno hidrofobnim akrilnim intraokularnim sočivom (AR40e, AMO). Po završetku operacije, 1µg LPS rastvorenog u 10 µl PBS je ubrizgan u staklasto telo da izazove uveitis.

[0362] Zečevi su tretirani sa PS 3.5% formulisanim u nanočesticama ili nosaču (nanočestice bez PS) primenjenim topikalno kao kapi za oči tri puta dnevno. Prva aplikacija je nastupila u roku od 1h nakon završetka operacije. Zečevi su svakodnevno pregledani, a očna vodica (AH) je uzorkovana aspiracijom iglom 1, 3 i 5 dana nakon injekcije LPS.

Broj infiltrirajućih ćelija u AH je određen standardnim postupcima. Petog dana, zečevi su eutanazirani, a implantirano sočivo je uklonjeno i fiksirano u 2.5% glutaraldehida, a broj inflamatornih ćelija pričvršćenih za sočivo je ispitan pod mikroskopom za seciranje.

[0363] Kombinacija operacije katarakte i injekcije LPS stvorila je izraženu inflamatornu reakciju u oku i periorbitalnim tkivima, tako da zečevi nisu mogli u potpunosti da otvore oči zbog periorbitalnog edema (Slika 13). Tretman nosačem nije poboljšao upalu oka, dok je PS suštinski eliminisao tokom prva 24h tretmana. Razlika u kliničkom izgledu dve grupe zečeva (nosač naspram PS) je izuzetna.

[0364] Ovaj klinički efekat je bio uporedan sa efektom PS na broj inflamatornih ćelija u AH. Kao što je prikazano na Sl. 14, trećeg dana, zečevi tretirani nosačem imali su povećan broj ćelija (24-35x10<4>/ml), dok su oni koji su tretirani PS imali <7x10<4>/ml, efekat koji je bio uporedan sa kliničkim manifestacijama inflamatorne reakcije. Slično, otkriveno je da petog dana, kada su implantirana sočiva uklonjena i pregledana; oni od zečeva tretiranih nosačem imali su obilne inflamatorne ćelije vezane za njih. Nasuprot tome, oni od zečeva tretiranih PS imali su vrlo malo ćelija ili ih uopšte nisu imali (Slika 14, donji panel)

Primer 14 - Primer formulacije PS na bazi ciklodekstrina

[0365] Kompozicija: 3-4% PS, 80% (2-hidroksipropil)-β-ciklodekstrin (HP-β-CD) sa 0.1% Cremophor EL (F1) ili 1% Tween 80 (F2).

[0366] Postupak pripreme: 6g HP-β-CD (CAS br. 128446-35-5) je rastvoreno u 5 mL prečišćene vode na 55°C u hladnom vodenom kupatilu. 380 mg PS je dodato u gornji rastvor i držano u hladnom vodenom kupatilu na 55°C preko noći ili dok se PS potpuno nije rastvorio. Kolliphor EL ili Tween 80 je dodat u rastvor PS HP-β-CD. Dobijeni rastvor je centrifugiran na 3000 rpm tokom 10 min da bi se uklonile nerastvorene čestice. Supernatant je sakupljen.

Rezultati:

[0367] Biodistribucija PS nakon topikalne primene: PS u formulacijama je primenjen topikalno kao kapi za oči u očima novozelandskih belih zečeva. Nivoi PS u očnim tkivima na 0.5 h, 1h i 3h određeni su HPLC. Tabela u nastavku sumira nalaze.

[0368] Biodistribucija PS u ljudskim očima (ex vivo): Ljudske kadaverične oči su dobijene preko the Lions Eye Bank for Long Island, Valley Stream, NY. Sačuvane su na ledu i korišćene u roku od 2 sata od uklanjanja od donatora.

[0369] Prednja površina ljudskog oka (koja odgovara površini nešto većoj od palpebralne pukotine) dovedena je u direktan kontakt sa rastvorom PS HP-β-CD (koncentracija PS na 0.5%, 2.0% i 3.3%) i inkubirana tokom 10 minuta na 37°C. Oko je zatim isprano sa 10% dimetilsulfoksidom (DMSO) da bi se uklonio preostali PS sa površine oka i inkubirano u PBS tokom 60 minuta. (Kontrolni eksperimenti su pokazali da ova koncentracija DMSO potpuno uklanja PS bez oštećenja očnih tkiva). U određeno vreme, očna tkiva su secirana i nivoi PS su određeni HPLC. Tabela u nastavku sumira nalaze.

[0370] Antiinflamatorni efekat PS kod novozelandskih belih zečeva procenjen je posle operacije katarakte i primene proinflamatornog bakterijskog lipopolisaharida (LPS). Ukratko, sočivo je uklonjeno fakoemulzifikacijom i aspiracijom i zamenjeno hidrofobnim akrilnim intraokularnim sočivom (AR40e, AMO). Po završetku operacije, 1µg LPS rastvorenog u 10 µl PBS je ubrizgan u staklasto telo da izazove uveitis.

Primer 15 – PS u kombinaciji sa antibioticima ne inhibira antimikrobnu efikasnost

[0371] Procenjeno je da li kombinacija PS sa antibioticima za njihovu topikalnu primenu na oko utiče na antimikrobnu aktivnost antibiotika. U tom cilju je korišćen postupak difuzije.

[0372] Ukratko, Staphilococcus aureus uzgajan u kulturi je ravnomerno zasejan na Muller-Hinton II agar ploče (BD Diagnostic Systems) u standardnoj koncentraciji od 2x10<8>jedinica koje formiraju kolonije po mL. Diskovi osetljivosti na antibiotike (Thermo Scientific Oxoid<TM>) su impregnirani sa jednom od šest koncentracija PS (0%, 1%, 2%, 3%, 6%, 9%); 10 µ L svakog je ravnomerno raspoređeno na svaki disk. Dodatna kontrola su bili diskovi bez PS i bez nosača. Različiti diskovi su lagano pritisnuti na površinu agara kao što je prikazano na Sl. 15. Praćen je rast bakterija oko svakog diska i merena je oblast „bez rasta“ oko svakog diska 24 h kasnije.

[0373] Rezultati: Kao što je sažeto u tabeli u nastavku, PS nije značajno promenio zonu inhibicije svakog antibiotika u poređenju sa kontrolom (0% PS, tj. samo nosač). Diskovi bez PS i bez nosača dali su praktično identične rezultate kao kontrolni nosači (nije prikazano). Tako je antimikrobna aktivnost ova dva kinolonska antibiotika održavana u prisustvu PS čak i pri koncentracijama koje su značajno veće od onih koje su primenjene na oko kao kapi za oči (tipično 3%). Slični rezultati su dobijeni sa dodatnim antibioticima.

Primer 16 – PS distribuira na različita tkiva oka

[0374] Da bi se procenio doprinos prethodnih formulacija PK/biodistribucija PS u očnim tkivima, proučavan je rastvor PS u čistom propilen glikolu (PG). PG se dobro toleriše od strane oka. 3.5% rastvor PS (u PG) kao kapi za oči primenjen je topikalno u oči novozelandskih belih zečeva i njegova 1-satna biodistribucija je bila određena HPLC.

[0375] Tabela sumira nalaze.

[0376] Ovi nalazi ukazuju, bez ograničenja na bilo koju teoriju pronalaska, da svaka od različitih formulacija koje su ovde prikazane kao primer cilja PS na očna tkiva na specifičan način.

Reference

[0377]

1. The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf 2007;5(2):75-92.

2. Phadatare SP, Momin M, Nighojkar P, Askarkar S, Singh KK. A Comprehensive Review on Dry Eye Disease: Diagnosis, Medical Management, Recent Developments, and Future Challenges. Advances in Pharmaceutics 2015;2015:1-12.

3. Paulsen AJ, Cruickshanks KJ, Fischer ME, Huang GH, Klein BE, Klein R, et al. Dry eye in the beaver dam offspring study: prevalence, risk factors, and health-related quality of life. Am J Ophthalmol 2014;157(4):799-806.

4. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf 2007;5(2):93-107.

5. Lin H, Yiu SC. Dry eye disease: A review of diagnostic approaches and treatments. Saudi J Ophthalmol 2014;28(3):173-81.

6. de Paiva CS, Pflugfelder SC. Rationale for anti-inflammatory therapy in dry eye syndrome. Arq Bras Oftalmol 2008;71(6 Suppl):89-95.

7. Hessen M, Akpek EK. Dry eye: an inflammatory ocular disease. J Ophthalmic Vis Res 2014;9(2):240-50.

8. Lan W, Petznick A, Heryati S, Rifada M, Tong L. Nuclear Factor-kappaB: central regulator in ocular surface inflammation and diseases. Ocul Surf 2012;10(3):137-48.

9. Peng WJ, Yan JW, Wan YN, Wang BX, Tao JH, Yang GJ, et al. Matrix metalloproteinases: a review of their structure and role in systemic sclerosis. J Clin Immunol 2012;32(6):1409-14.

10. Yoon KC, De Paiva CS, Qi H, Chen Z, Farley WJ, Li DQ, et al. Expression of Th-1 chemokines and chemokine receptors on the ocular surface of C57BL/6 mice: effects of desiccating stress. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48(6):2561-9.

11. The management of dry eye. BMJ 2016;354:i4463.

12. Moshirfar M, Pierson K, Hanamaikai K, Santiago-Caban L, Muthappan V, Passi SF. Artificial tears potpourri: a literature review. Clin Ophthalmol 2014;8:1419-33.

13. Wan KH, Chen LJ, Young AL. Efficacy and Safety of Topical 0.05% Cyclosporine Eye Drops in the Treatment of Dry Eye Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. Ocul Surf 2015;13(3):213-25.

14. Zhou XQ, Wei RL. Topical cyclosporine A in the treatment of dry eye: a systematic review and meta-analysis. Cornea 2014;33(7):760-7.

15. Perez VL, Pflugfelder SC, Zhang S, Shojaei A, Haque R. Lifitegrast, a Novel Integrin Antagonist for Treatment of Dry Eye Disease. Ocul Surf 2016;14(2):207-15.

16. Semba CP, Gadek TR. Development of lifitegrast: a novel T-cell inhibitor for the treatment of dry eye disease. Clin Ophthalmol 2016;10:1083-94.

17. Gaynes BI, Onyekwuluje A. Topical ophthalmic NSAIDs: a discussion with focus on nepafenac ophthalmic suspension. Clin Ophthalmol 2008;2(2):355-68.

18. Mackenzie GG, Sun Y, Huang L, Xie G, Ouyang N, Gupta RC, et al. Phospho-sulindac (OXT-328), a novel sulindac derivative, is safe and effective in colon cancer prevention in mice. Gastroenterology 2010;139(4):1320-32.

19. Cheng KW, Wong CC, Alston N, Mackenzie GG, Huang L, Ouyang N, et al. Aerosol administration of phosphosulindac inhibits lung tumorigenesis. Mol Cancer Ther 2013;12(8):1417-28.

20. Huang L, Mackenzie G, Ouyang N, Sun Y, Xie G, Johnson F, et al. The novel phospho-non-steroidal antiinflammatory drugs, OXT-328, MDC-22 and MDC-917, inhibit adjuvant-induced arthritis in rats. Br J Pharmacol 2011; 162(7):1521-33.

21. Wong CC, Cheng KW, Papayannis I, Mattheolabakis G, Huang L, Xie G, et al. Phospho-NSAIDs have enhanced efficacy in mice lacking plasma carboxylesterase: implications for their clinical pharmacology. Pharmaceutical research 2015;32(5):1663-75.

22. Wong CC, Cheng KW, Xie G, Zhou D, Zhu CH, Constantinides PP, et al. Carboxylesterases 1 and 2 hydrolyze phospho-nonsteroidal anti-inflammatory drugs: relevance to their pharmacological activity. J Pharmacol Exp Ther 2012;340(2):422-32.

23. Schrader S, Mircheff AK, Geerling G. Animal models of dry eye. Dev Ophthalmol 2008;41:298-312.

24. Xiong C, Chen D, Liu J, Liu B, Li N, Zhou Y, et al. A rabbit dry eye model induced by topical medication of a preservative benzalkonium chloride. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49(5):1850-6.

25. Barabino S. Animal models of dry eye. Arch Soc Esp Oftalmol 2005;80(12):693-4; 95-6.

26. Barabino S, Chen W, Dana MR. Tear film and ocular surface tests in animal models of dry eye: uses and limitations. Exp Eye Res 2004;79(5):613-21.

27. Barabino S, Dana MR. Animal models of dry eye: a critical assessment of opportunities and limitations. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(6):1641-6.

28. Singh S, Moksha L, Sharma N, Titiyal JS, Biswas NR, Velpandian T. Development and evaluation of animal models for sex steroid deficient dry eye. J Pharmacol Toxicol Methods 2014;70(1):29-34.

29. Burgalassi S, Panichi L, Chetoni P, Saettone MF, Boldrini E. Development of a simple dry eye model in the albino rabbit and evaluation of some tear substitutes. Ophthalmic research 1999;31(3):229-35.

30. Nagelhout TJ, Gamache DA, Roberts L, Brady MT, Yanni JM. Preservation of tear film integrity and inhibition of corneal injury by dexamethasone in a rabbit model of lacrimal gland inflammation-induced dry eye. J Ocul Pharmacol Ther 2005;21(2):139-48.

31. Seo MJ, Kim JM, Lee MJ, Sohn YS, Kang KK, Yoo M. The therapeutic effect of DA-6034 on ocular inflammation via suppression of MMP-9 and inflammatory cytokines and activation of the MAPK signaling pathway in an experimental dry eye model. Curr Eye Res 2010;35(2): 165-75.

32. Zheng W, Ma M, Du E, Zhang Z, Jiang K, Gu Q, et al. Therapeutic efficacy of fibroblast growth factor 10 in a rabbit model of dry eye. Mol Med Rep 2015;12(5):7344-50.

33. Williams JL, Ji P, Ouyang N, Liu X, Rigas B. NO-donating aspirin inhibits the activation of NF-kappaB in human cancer cell lines and Min mice. Carcinogenesis 2008;29(2):390-7.

34. Davis FA. The Anatomy and Histology of the Eye and Orbit of the Rabbit. Trans Am Ophthalmol Soc 1929;27:400 2-41.

35. Senchyna M, Wax MB. Quantitative assessment of tear production: A review of methods and utility in dry eye drug discovery. J Ocul Biol Dis Infor 2008;1(1):1-6.

36. Demetriades AM, Leyngold IM, D’Anna S, Eghrari AO, Emmert DG, Grant MP, et al. Intraglandular injection of botulinum toxin a reduces tear production in rabbits. Ophthal Plast Reconstr Surg 2013;29(1):21-4.

37. Enriquez-de-Salamanca A, Castellanos E, Stern ME, Fernandez I, Carreno E, Garcia-Vazquez C, et al. Tear cytokine and chemokine analysis and clinical correlations in evaporative-type dry eye disease. Mol Vis 2010;16:862-73.

38. Cargnello M, Roux PP. Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases. Microbiol Mol Biol Rev 2011;75(1):50-83.

39. Pflugfelder SC, Wilhelmus KR, Osato MS, Matoba AY, Font RL. The autoimmune nature of aqueous tear deficiency. Ophthalmology 1986;93(12): 1513-7.

40. Luo L, Li DQ, Doshi A, Farley W, Corrales RM, Pflugfelder SC. Experimental dry eye stimulates production of inflammatory cytokines and MMP-9 and activates MAPK signaling pathways on the ocular surface. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(12):4293-301.

41. Leonardi A, Brun P, Abatangelo G, Plebani M, Secchi AG. Tear levels and activity of matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-9 in vernal keratoconjunctivitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44(7):3052-8.

42. Sobrin L, Liu Z, Monroy DC, Solomon A, Selzer MG, Lokeshwar BL, et al. Regulation of MMP-9 activity in human tear fluid and corneal epithelial culture supernatant. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(7):1703-9.

43. Pflugfelder SC, Farley W, Luo L, Chen LZ, de Paiva CS, Olmos LC, et al. Matrix metalloproteinase-9 knockout confers resistance to corneal epithelial barrier disruption in experimental dry eye. Am J Pathol 2005;166(1):61-71.

44. Kim HS, Luo L, Pflugfelder SC, Li DQ. Doxycycline inhibits TGF-beta1-induced MMP-9 via Smad and MAPK pathways in human corneal epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46(3):840-8.

45. Solomon A, Dursun D, Liu Z, Xie Y, Macri A, Pflugfelder SC. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(10):2283-92.

46. Li DQ, Luo L, Chen Z, Kim HS, Song XJ, Pflugfelder SC. JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells. Exp Eye Res 2006;82(4):588-96.

47. Pflugfelder SC, Jones D, Ji Z, Afonso A, Monroy D. Altered cytokine balance in the tear fluid and conjunctiva of patients with Sjogren’s syndrome keratoconjunctivitis sicca. Curr Eye Res 1999;19(3):201-11.

48. Abelson MBL, Lauren. Melting Away the Myths of NSAIDs. Review of Ophthalmology 2007;14(11):124-28.

49. Shim J, Park C, Lee HS, Park MS, Lim HT, Chauhan S, et al. Change in prostaglandin expression levels and synthesizing activities in dry eye disease. Ophthalmology 2012;119(11):2211-9.

50. McGinnigle S, Naroo SA, Eperjesi F. Evaluation of dry eye. Surv Ophthalmol 2012;57(4):293-316.

51. Mackenzie GG, Ouyang N, Xie G, Vrankova K, Huang L, Sun Y, et al. Phospho-sulindac (OXT-328) combined with difluoromethylornithine prevents colon cancer in mice. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4(7):1052-60.

52. Guidera AC, Luchs JI, Udell IJ. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal antiinflammatory drugs. Ophthalmology 2001;108(5):936-44.

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule III ili IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja oftalmološkog stanja kod pacijenta, postupak koji obuhvata davanje pacijentu jedinjenje Formule III ili IV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je oftalmološko stanje izabrano između bolesti suvog oka i dijabetičke retinopatije, i pri čemu su jedinjenja Formule III i IV sledeća:
2. 2. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formula III.
3. 3. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formula IV.
4. 4. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je stanje bolest suvog oka.
5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formula III i stanje je bolest suvog oka.
6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formula IV i stanje je bolest suvog oka.
7. 7. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je stanje dijabetička retinopatija.
8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formula III i stanje je dijabetička retinopatija.
9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formula IV i stanje je dijabetička retinopatija.
10. 10. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, pri čemu je: (i) bolest suvog oka povezana sa Sjogrenovim sindromom, (ii) bolest suvog oka jedna ili više upala oka i bol povezan sa operacijom oka, (iii) bolest suvog oka uveitis ili konjuktivitis, (iv) bolest suvog oka cistoidni makularni edem ili dijabetička retinopatija, (v) bolest suvog oka povezana sa pterigijumom, ili (vi) bolest suvog oka povezana sa mehaničkom traumom ili hemijskom povredom oka.
11. 11. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se jedinjenje primenjuje topikalno.
12. 12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu se jedinjenje primenjuje u obliku kapi za oči.
13. 13. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se jedinjenje primenjuje lokalno na površinu oka.
14. 14. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se jedinjenje primenjuje u dozi između 0.001 mg i 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno.