RS64402B1 - Lečenje bola povezanog sa dijabetičkom perifernom neuropatijom - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju neuropatskog bola povezanog sa dijabetičkom perifernom neuropatijom (DPN).

STANJE TEHNIKE

[0002] Neuropatije su bolesti ili abnormalnosti nervnog sistema, koje pogađaju više od 20 miliona Amerikanaca. Zaista, prema nedavnim studijama, primeć eno je da neuropatski bol poga đa oko od 1 od svakih 10 odraslih i da se finansijski teret za lečenje ovog bola poveć ava.

[0003] Neuropatije su povezane sa razvojem neuropatskog bola. Neuropatski bol može nastati kao rezultat ošteć enja perifernog ili centralnog nervnog sistema. Periferni neuropatski bol je uzrokovan ošteć enjem nervnih struktura kao što su periferni nervni završeci ili nociceptori koji postaju izuzetno osetljivi na stimulaciju i koji mogu generisati impulse u odsustvu stimulacije. O šteć enje može nastati iz više razloga, kao što su bolesti kao što su dijabetes (tj. DPN), hemoterapijski tretmani, kao i rak u uznapredovalom stadijumu, virusi (npr. herpes zoster ili HIV) i fizičke povrede (npr. nesreć a ili trauma).

[0004] Lezija perifernog nerva može dovesti do patoloških stanja koje karakteriše prisustvo kontinuiranog spontanog bola često udruženog sa hiperalgezijom (poveć an odgovor na štetne stimuluse) i alodinijom (bol izazvan nebolnim stimulusom). Hiperalgezija i alodinija su povezane sa centralnom senzibilizacijom, u kojoj nociceptivni neuroni CNS pokazuju poveć anu ekscitabilnost zbog smanjenog praga stimulacije, izazvanog upornim ponavljanjem ili perifernom povredom. Centralna senzibilizacija je uklju čena u stvaranje i održavanje neuropatskog bola povezanog sa perifernim neuropatijama.

[0005] Sa simptomatske perspektive, periferne neuropatije mogu izazvati o štre bolove, tupe bolove, oseć aj bolnog pečenja ili hladno ć e, parestezije, gubitak propriocepcije, utrnulost, ili čak gubitak ose ć aja bola.

[0006] Trenutno širom sveta postoji potreba za dodatnom terapijom bola, a neuropatski bol se razvio u veliki zdravstveni problem u širokim delovima populacije.

[0007] Tretman neuropatskog bola se često pokušava korišć enjem takozvanih nekonvencionalnih analgetika kao što su antidepresivi kao što su duloksetin i amitriptilin, ili antiepileptika kao što su gabapentin ili pregabalin. Pored toga, lokalni anestetici, uklju čujuć i lidokain, koriš ć eni su za lečenje i tretiranje neuropatskog bola. Uprkos dokazima koji govore suprotno, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) se široko koriste u lečenju neuropatskog bola. Međutim, nakon pregleda nedavnih kliničkih ispitivanja, nije bilo naznaka bilo kakvog značajnog smanjenja bola sa NSAIL kod pacijenata sa neuropatskim bolom (Moore et al. Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25), bez kliničkog ishoda pokazujuć i statistički značajnu razliku između NSAIL i placeba. Cochrane biblioteka je zaključila da NSAIL ne treba preporučiti za lečenje neuropatskog bola.

[0008] DPN je ošteć enje perifernih nerava izazvano dijabetesom i predstavlja jednu od najozbiljnijih komplikacija bolesti. Otprilike polovina svih ljudi sa dijabetesom ima neki oblik o šteć enja nerava, pri čemu je hiperglikemija glavni uzrok periferne neuropatije u DPN. DPN mo že da utiče i na male i na velike nerve, koji štite ljudsko telo šaljuć i signale o bolu i promenama temperature u mozak, i koji detektuju dodir, pritisak i pomažu u održavanju ravnoteže. Kliničke smernice preporučuju ublažavanje bolova kod bolne dijabetičke neuropatije upotrebom antidepresiva (npr. duloksetin) i/ili antiepileptika (npr. gabapentin i pregabalin), kao i opioida i lokalnih agenasa kao što je kapsaicin. Trenutni tretmani za bol povezan sa DPN-om imaju ograničenu efikasnost i mogu izazvati značajne neželjene efekte.

[0009] Stoga, postoji velika potreba za jedinjenjima koja leče i/ili sprečavaju bol povezan sa perifernim neuropatijama, posebno DPN.

[0010] US2013/225529 otkriva fososulindak (PS-118) koji pokazuje antinociceptivni (analgetički) efekat na akutni termalni stimulus kod miševa.

[0011] ZOCHODNE DOUGLAS W. ET AL: "Uticaj Sulindaca na eksperimentalnu dijabetičku neuropatiju izazvanu streptozotocinom", CANADIAN JOURNAL OF NEUROLOGICAL SCIENCE, vol. 21, br. 3, 1. avgust 1994 (1994-08-01) otkriva da sulindak može biti kandidat za kliničko ispitivanje u humanoj dijabetičkoj polineuropatiji.

SUŠTINA PRONALASKA

[0012] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Reference na metode le čenja u ovom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

[0013] Pronalazač je iznenađujuć e otkrio da je fosfosulindak (PS) efikasan u lečenju i prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN.

[0014] PS je nesteroidno jedinjenje sa antiinflamatornom aktivno šć u. Međutim, za razliku od svog matičnog jedinjenja, NSAID sulindaka, PS ne inhibira ekspresiju COX-1 i COX-2 i stoga nije tipi čan NSAID. Ranije se pokazalo da PS ima antikancerogena i antiinflamatorna svojstva putem inhibicije aktivacije NF-κB i promene u MAPK signalnim granama, kao i aktivnosti u lečenju reumatoidnog artritisa kod inflamatornih mišjih modela putem supresije ključnih proinflamatornih signalnih puteva (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32 i Mattheolabakis et al. (2013) Pharm Res 30(6): 1471-82). WO 2019/067919 sugeriše antiinflamatornu aktivnost PS u akutnom modelu bolesti suvog oka (DED).

[0015] Štaviše, u ovom modelu se vidi da PS vrać a potisnutu očnu osetljivost u DED, što sugeriše ulogu PS u poveć anju, a ne smanjenju nocicepcije. Iako PS nije tipi čan NSAID kao što je napred navedeno, pokazao je sličnu aktivnost kao NSAIL kada se davao normalnim očima u DED modelu. Međutim, ova zapažanja ne sugerišu ulogu PS u lečenju neuropatskog bola povezanog sa DPN. Štaviše, kliničko uputstvo na terenu preporučuje izbegavanje upotrebe NSAIL za lečenje svih vrsta neuropatskog bola, tako da se antiinflamatorna aktivnost sama po sebi ne smatra dovoljnom terapeutski.

[0016] Ipak, ovaj pronalazač je razmatrao aktivnost PS u specifičnom životinjskom modelu neuropatskog bola i pokazao iznenađujuć u terapijsku efikasnost, ekvivalentnu anesteticima koji blokiraju nerve direktnog dejstva, npr., lidokain i pregabalin. Specifični životinjski modeli su važni tokom razvoja terapija za lečenje neuropatskog bola. Zaista, s obzirom na patogenezu bola povezanog sa perifernom neuropatijom, zapažanja o efikasnosti određenog jedinjenja u alternativnom modelu bola ne mogu ukazati na korisnost tog jedinjenja u lečenju neuropatskog bola. U skladu sa ovim, nije moguć e ekstrapolirati upotrebu efikasnih lekova sa drugih oblika neuropatskog bola na neuropatski bol od posebnog zna čaja, čak i ako je klinički sindrom sličan. Na primer, gabapentin pokazuje različitu efikasnost u lečenju različitih oblika neuropatskog bola. Shodno tome, životinjski model koji se koristi u ranom testiranju pre daljeg kliničkog razvoja je ključan. Na osnovu specifičnog životinjskog modela DPN neuropatskog bola, ovde navedena zapažanja pokazuju neviđenu efikasnost PS u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN.

[0017] Prema tome, u prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN kod subjekta.

[0018] U nekim realizacijama, PS je sulfoksidni oblik PS. Prema tome, PS može imati formulu I (PS-I):

[0019] U drugim realizacijama, PS je sulfidni oblik PS. Prema tome, PS može imati formulu II (PS-II):

[0020] Ovde navedene reference na „fosfosulindak“ ili na „PS“ obuhvataju i PS-I i PS-II. Sulfidni oblik jedinjenja je poželjan. Jedinjenja formula I i II su opisana u U.S. patentu br.8,236,820.

[0021] Kao što je napred navedeno, ošteć enje nerva povezano sa DPN-om može dovesti do prekomerne aktivacije puteva signalizacije bola što rezultira senzibilizacijom perifernih i/ili centralnih neurona, koji pokazuju smanjene pragove stimulacije. Shodno tome, subjekti koji imaju DPN mogu iskusiti bol kao posledicu ove senzibilizacije, na primer, iskusiti bol izazvan nebolnim stimulusom (alodinija) ili iskusiti pojačan bol kao odgovor na štetni stimulus (hiperalgezija). Na osnovu zapažanja ovde, PS može imati direktan analgetički efekat, na primer smanjenjem neuronske signalizacije uključene u oseć aj bola. Štaviše, PS može smanjiti bol izazvan perifernom senzibilizacijom ili centralnom senzibilizacijom. Shodno tome, PS može smanjiti ili sprečiti centralno javljanje signala bola. PS može smanjiti ili sprečiti signalizaciju bola koja se javlja u išijadičnom nervu. PS može smanjiti ili sprečiti signalizaciju bola koja se javlja u gangliju dorzalnog korena. S obzirom na to da se pokazalo da PS uzdiže periferne neurone ka kičmenoj moždini, PS može smanjiti ili sprečiti signalizaciju bola koja se javlja u kičmenoj moždini. U nekim realizacijama, neuropatski bol je alodinija. Alodinija mo že biti odgovor na mehaničke i/ili termalne stimuluse. Pored toga, u nekim realizacijama, neuropatski bol je hiperalgezija.

[0022] PS se može formulisati u farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u pronalasku. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži PS i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. PS se može formulisati za lokalnu primenu, posebno za lokalnu primenu na gornjim i donjim udovima subjekta (tj., da pokrije distribuciju čarapa i rukavica).

KRATAK OPIS SLIKA

[0023]

Slika 1 - šematski prikaz neuropatskog bola povezanog sa studijom DPN tretmana. STZ je streptozotocin. PWT je test praga povlačenja šape.

Slika 2 - efekat PS na neuropatski bol povezan sa STZ-indukovanim DPN-om, u poređenju sa nosačem.

Slika 3 - efekat sulindaka, lidokaina i pregabalina na neuropatski bol povezan sa DPN-om.

Slika 4 - šematski prikaz neuropatskog bola povezanog sa studijom prevencije DPN-a. STZ je streptozotocin. PWT je test praga povlačenja šape.

Slika 5 - efekat PS na prevenciju neuropatskog bola povezanog sa DPN. *, p<0,0001 (STZ u odnosu na nosač); **, p<0,004 (PS u odnosu na nosač); ***, p<0,001 (lidokain u odnosu na nosač).

Slika 6 - šematski prikaz metabolizma PS.

Slika 7 - biodistribucija PS u različitim tkivima nakon lokalne primene. SN = išijatični nerv. DRG=ganglije dorzalnog korena.

Slika 8 - biodistribucija metabolita PS u različitim tkivima nakon lokalne primene PS. SN = išijatični nerv. DRG = ganglije dorzalnog korena.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

[0024] Sledeć e definicije tipova bola su prema Međunarodnom udruženju za proučavanje bola (IASP). „Bol“ je neprijatno čulno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim o šteć enjem tkiva ili nalik na ono povezano sa stvarnim ili potencijalnim ošteć enjem tkiva. "Neuropatski bol" je uzrokovan lezijom ili bolešć u somatosenzornog nervnog sistema. Neuropatski bol je klinički opis (a ne dijagnoza) koji zahteva vidljivu leziju ili bolest koja zadovoljava utvrđene neurološke dijagnostičke kriterijume. Pacijenti sa neuropatskim bolom mogu iskusiti jedan ili više senzacija opisanih kao toplota, peckanje, lupanje, pucanje, ubod, oštrina, grčevi, bol, peckanje, utrnulost ili igle i bockanje. Termin "lezija somatosenzornog nervnog sistema" se obično koristi kada dijagnostičke pretrage (npr. imidžing, neurofiziologija, biopsije, laboratorijski testovi) otkrivaju abnormalnost ili kada je postojala očigledna trauma. Termin "bolest somatosenzornog nervnog sistema" se obično koristi kada je poznat osnovni uzrok lezije (npr. moždani udar, vaskulitis, dijabetes melitus, genetska abnormalnost). "Periferni neuropatski bol" je bol uzrokovan lezijom ili bolešć u perifernog somatosenzornog nervnog sistema. „Centralni neuropatski bol“ je bol uzrokovan lezijom ili bolešć u centralnog somatosenzornog nervnog sistema. „Centralna senzibilizacija“ se odnosi na poveć anu reakciju nociceptivnih neurona u centralnom nervnom sistemu na njihov normalan ili ispod praga aferentnog unosa. "Periferna senzibilizacija" se odnosi na poveć anu reakciju i smanjeni prag nociceptivnih neurona na periferiji na stimulaciju njihovih receptivnih polja. „Alodinija“ je bol zbog stimulusa koji inače ne izaziva bol. „Hiperalgezija“ je pojačan bol od stimulusa koji inače izaziva bol.

[0025] Uopšteno, termin "bolest" se odnosi na stanje ili zdravstveni status pacijenta ili subjekta koji mo že da se leči korišć enjem pronalaska.

[0026] Termin "terapeutski efikasna količina" se odnosi na onu količinu jedinjenja ili kombinacije jedinjenja kao što je ovde opisano koja je dovoljna da utiče na nameravanu primenu uključujuć i, ali ne ograničavajuć i se na, lečenje i/ili prevenciju bolesti.

[0027] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ treba da uključi bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i inertne sastojke uključene u farmaceutske kompozicije. Upotreba takvih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za formulisanje aktivnih farmaceutskih sastojaka je dobro poznata u stanju tehnike. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni farmaceutski prihvatljiv ekscipijent nije kompatibilan sa PS, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama pronalaska.

[0028] Upotreba termina "oko" kada se odnosi na broj je opciona i znači da je broj na koji se pominje aproksimacija u okviru tipične eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj može varirati u skladu sa tim.

[0029] Termin "sadrži" obuhvata "uključujuć i" kao i "sastoji", npr., kompozicija "koja sadrži" X može se sastojati isključivo od X ili može uključivati nešto dodatno (npr., X Y).

Bol povezan sa dijabetičkom perifernom neuropatijom

[0030] Patologija koja se javlja kod pacijenata sa dijabetesom, posebno hiperglikemija, mo že izazvati ošteć enje neurona što dovodi do periferne neuropatije i povezanog neuropatskog bola. Neuropatski bol kod ovih pacijenata se razvija tokom vremena i često je gori kod pacijenata sa dugotrajnom bolešć u, i može uključivati ubod, pečuć i bol i/ili bol koji probada. U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN kod subjekta. U drugim realizacijama, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u lečenju neuropatskog bola povezanog sa DPN kod subjekta. Kako se DPN razvija kod pacijenata sa dijabetesom tokom vremena, subjekt mo že doživeti pogoršanje neuropatskog bola tokom vremena i tako bi subjekt imao koristi od analgetika koji mo že da leči tekuć i neuropatski bol i spreči stvaranje daljeg neuropatskog bola. Stoga, u nekim realizacijama, PS se mo že koristiti u lečenju i prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN. U skladu sa napred navedenim, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN.

[0031] Na osnovu zapažanja ovde, PS ima direktan analgetički efekat na neuropatski bol povezan sa DPN. Neuropatski bol povezan sa DPN-om može biti ubodni bol, bol koji peče i/ili bol koji probada. Subjekt sa DPN-om može doživeti neuropatski bol koji je stalno prisutan i simetričan u donjim i gornjim udovima. U lečenju neuropatskog bola povezanog sa DPN-om, PS može smanjiti ili eliminisati neuropatski bol. U lečenju neuropatskog bola povezanog sa DPN, PS takođe može smanjiti ili eliminisati jedan ili više senzornih simptoma povezanih sa DPN. U prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN-om, PS mo že smanjiti učestalost neuropatskog bola. U prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN, PS takođe može smanjiti incidencu jednog ili više senzornih simptoma povezanih sa DPN.

[0032] Senzorni simptomi DPN-a uključuju paresteziju (npr. utrnulost, peckanje, bockanje ili formiranje formacije), oseć aj pečenja ili pucanja (tj., ose ć aj nalik električnom udaru). DPN obično pogađa ekstremitete kao što su stopala, ruke, noge i ruke, gde su nervna vlakna najduža i najbrojnija, a pacijenti često imaju distribuciju „čarapa i rukavica“. Čak i ako se senzorni simptomi koje doživljava subjekt sa DPN ne smatraju bolnima (ili ne dostižu prag neophodan da bi se smatrao bolom sam po sebi), PS se može koristiti za smanjenje, eliminisanje ili smanjenje incidencije bilo kog ili vi še od senzornih simptoma koje ima subjekt sa DPN-om, uključujuć i one napred navedene. PS se može koristiti za smanjenje, eliminisanje ili smanjenje učestalosti distribucije čarapa i rukavica kod ispitanika sa DPN.

[0033] Kao što je napred navedeno, neuropatski bol povezan sa DPN-om može biti posledica centralne senzibilizacije, što rezultira alodinijom i/ili hiperalgezijom. PS može smanjiti, eliminisati ili smanjiti učestalost neuronske signalizacije uključene u oseć aj bola kod subjekta sa DPN. PS može da smanji, eliminiše ili smanji učestalost bola izazvanog perifernom senzibilizacijom ili centralnom senzibilizacijom. Shodno tome, PS može smanjiti, eliminisati ili ublažiti učestalost signalizacije bola koja se javlja centralno. PS može smanjiti, eliminisati ili ublažiti učestalost signalizacije bola koja se javlja u išijadičnom nervu. PS može smanjiti, eliminisati ili ublažiti učestalost signalizacije bola koja se javlja u gangliji dorzalnog korena. S obzirom na to da se pokazalo da PS uzdiže periferne neurone ka kičmenoj moždini, PS može smanjiti, eliminisati ili ublažiti učestalost signalizacije bola koja se javlja u kičmenoj moždini. Neuropatski bol kod subjekta sa DPN-om može biti alodinija (npr. mehanička ili termička alodinija). Dodatno ili alternativno, neuropatski bol kod subjekta sa DPN-om mo že biti hiperalgezija.

[0034] Neuropatski bol kod pacijenata sa DPN može se meriti na vizuelnoj analognoj skali bola ili korišć enjem bilo koje druge odgovaraju ć e metode u struci.

Farmaceutske kompozicije

[0035] PS za upotrebu u pronalasku može biti formulisan u odgovarajuć u farmaceutsku kompoziciju za primenu subjektima sa DPN. Farmaceutske kompozicije se tipično formulišu da obezbede terapeutski efikasnu količinu PS i mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0036] Neuropatski bol povezan sa DPN-om može se javiti na različitim mestima na telu. Međutim, kao što je napred navedeno, DPN ima tendenciju da utiče na periferne nerve u gornjim i donjim udovima, a time i na ekstremitete, objašnjavajuć i raspodelu „čarapa i rukavica“ koju doživljavaju ovi pacijenti. Prema tome, posebno korisna farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je ona koja se može primeniti direktno na periferne lokacije koje doživljavaju neuropatski bol, na primer gornje i donje udove subjekta. Pored toga, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može se primeniti na one lokacije koje imaju jedan ili vi še senzornih simptoma DPN. Shodno tome, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana za lokalnu primenu. Posebno, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana za dermalnu primenu, posebno na kožu gornjih i/ili donjih udova subjekta.

[0037] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana kao polučvrsta ili tečna. Prema tome, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana kao krema, gel (npr. hidrogel), losion, mast, pena i/ili sprej. Ove kompozicije se razlikuju po relativnim koncentracijama ulja i vode, što dovodi do toga da kompozicije imaju različite gustine. Promena gustine formulacije je način na koji se može kontrolisati izlaganje pogođenog područja farmaceutskoj kompoziciji. Na primer, manje gusta formulacija, koja zahteva utrljavanje dok se ne upije, mo že dovesti do krać eg vremena izlaganja. Alternativno, gušć a formulacija, koja se ne apsorbuje, može dozvoliti produženo izlaganje područja farmaceutskoj kompoziciji. Stručnjak iz oblasti je svestan formulisanja lokalnih farmaceutskih kompozicija tako da se modifikuje relativna izloženost područja aktivnom farmaceutskom sastojku.

[0038] U drugim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana kao flaster koji se može naneti na kožu. Flaster može biti proizveden na takav način da obezbedi kontrolisano oslobađanje PS u zahva ć enom području.

[0039] Formulacije pogodne za lokalnu primenu i odgovarajuć i farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u struci. Primeri formulacija za lokalnu primenu su dati u WO 2019/067919.

[0040] U nekim realizacijama, formulacija PS pogodna za topikalnu primenu mo že da sadrži PS u koncentraciji od oko 0,5 % tež/tež do oko 15 % tež/tež farmaceutske kompozicije. Shodno tome, PS može biti u koncentraciji od 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5 %, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, 4%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% ili 0,5% tež/tež farmaceutske kompozicije. Kao ilustrativni primer, kada se formuliše kao krema za lokalnu upotrebu, PS može biti u koncentraciji manjoj ili jednakoj 8% tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 5% tež/tež farmaceutske kompozicije, posebno oko 3% tež/tež farmaceutske kompozicije. Kao dalji ilustrativni primer, kada se formuliše kao gel, PS može biti u koncentraciji manjoj ili jednakoj 8% tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer manjoj ili jednakoj 5% tež/tež farmaceutske kompozicije, posebno manje od ili jednako 3% tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 2% ili oko 1% tež/tež farmaceutske kompozicije. U određenim formulacijama, na primer kada su formulisani kao hidrogel ili mast, PS može biti u koncentraciji od 5% tež/tež farmaceutske kompozicije.

[0041] Jedna aplikacija na obe ruke (tj. rukavice) može zahtevati manje od oko 5 ml farmaceutske kompozicije, na primer oko 3 ml farmaceutske kompozicije (tj. oko 1,5 ml farmaceutske kompozicije po ruci). Jedna aplikacija na oba stopala (tj. čarape) može zahtevati manje od oko 6 ml farmaceutske kompozicije, na primer oko 4 ml farmaceutske kompozicije (tj., oko 2 ml farmaceutske kompozicije po stopalu).

[0042] Farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može se alternativno formulisati za bilo koji drugi oblik primene pogodan za lečenje i/ili prevenciju neuropatskog bola povezanog sa DPN. Na primer, kompozicija se može formulisati za transdermalnu primenu ili injekciju, na primer za subkutanu injekciju.

Režimi doziranja

[0043] Odgovarajuć i režim doziranja za PS za lečenje i/ili prevenciju DPN-a zavisi ć e od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bola (npr., kao što je određeno smernicom „Lestvice bola“ Svetske zdravstvene organizacije), jačina bola (npr. akutni, subakutni ili hronični), starost, težina i opšte stanje određenog pacijenta, formulacija ekscipijensa, način primene i procena lekara koji ordinira.

[0044] Za topikalnu primenu, PS se može primeniti da pokrije jedno ili više pogođenih područja, na primer gornje i donje udove subjekta. U nekim realizacijama, oko 0,01 do oko 5 g PS mo že da se primeni na zahvać eno područje. S obzirom na veličinu zahva ć enog područja, PS se može primeniti na oko 0,005-0,25 g/10 cm<2>zahvać ene površine. Prema tome, PS se može primeniti u dozi od oko 0,005 g/10 cm<2>, 0,01 g/10 cm<2>, 0,05 g/10 cm<2>, 0,1 g/10 cm<2>, 0,15 g/10 cm<2>, 0,2 g/10 cm<2>ili 0,25 g/10 cm<2>zahvać ene površine.

[0045] PS za upotrebu u lokalnoj primeni u nekim slučajevima može se primeniti i zatim ukloniti sa pogođenog područja (npr. ispiranjem) pre ponovne primene. U nekim slučajevima PS se ispere nakon određenog vremenskog perioda. Alternativno, pošto se analgetički efekat može smanjiti tokom vremena i ponovna primena može biti neophodna, u nekim slučajevima PS se ne ispira i umesto toga se PS jednostavno ponovo nanosi na zahvać eno područje nakon što prođe odgovaraju ć i period doziranja. Na primer, PS se može primeniti na zahvać eno područje i ostaviti na zahva ć enom području (pre uklanjanja ili ponovne primene) između oko 0,5 sati i oko 5 sati. Shodno tome, PS se može primeniti lokalno i ostaviti na zahvać enom području (pre uklanjanja ili ponovne primene) oko 0,5 sati, oko 1 sat, oko 2 sata, oko 3 sata, oko 4 sata ili oko 5 sati.

[0046] Pošto je neuropatski bol povezan sa DPN-om hroničan, neophodno je ponoviti lokalnu primenu PS. Shodno tome, PS se može primeniti lokalno 1 do 4 puta dnevno. Stoga se PS može primenjivati jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno. Kod posebnih formulacija PS, na primer hidrogel ili mast sa koncentracijom PS od oko 5% tež/tež farmaceutske kompozicije, formulacija se može primeniti lokalno tri puta dnevno. U težim slučajevima, dalja primena PS se može primeniti oko 0,5 sati nakon svake primene.

[0047] PS može imati dugotrajan analgetički efekat i stoga se može primenjivati ređe. Na primer, PS se može primeniti lokalno manje od jednom dnevno, na primer jednom svakog drugog dana. Zaista, za one pacijente koji doživljavaju dugotrajnu analgeziju sa jednom primenom, PS se može primeniti lokalno manje od jednom nedeljno, na primer jednom u dve nedelje.

[0048] Za topikalnu primenu nekih farmaceutskih kompozicija, korisno je pokriti zahvać eno podru čje, na primer zavojem (npr. plastičnom omotačem ili filmom), nakon što je farmaceutska kompozicija naneseta, na primer da bi se obezbedila odgovarajuć a količina kompozicija se može primeniti u odgovaraju ć e vreme. Zbog toga, nakon lokalne primene PS, zahvać eno područje može biti prekriveno.

[0049] U nekim realizacijama, PS se može primeniti lokalno u obliku flastera, na primer medicinskog flastera. Upotreba flastera može omoguć iti smanjenje intervala doziranja i/ili frekvencije doziranja, na primer zbog flastera koji obezbeđuje kontrolisano oslobađanje PS. Shodno tome, flaster se može nanositi na zahvać eno područje jednom dnevno, manje od dva puta dnevno, manje od tri puta dnevno ili manje od četiri puta dnevno.

[0050] Primena PS može da se nastavi koliko god je potrebno. Na primer, PS se može primenjivati duže od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 28, 56 ili 84 dana. Kao što je napred navedeno, PS se može davati konstantno na kontinuiranoj osnovi za lečenje hroničnih efekata, na primer najmanje 3 meseca. Shodno tome, u nekim slučajevima, kontinuirano doziranje se postiže i održava koliko god je potrebno. PS se može primenjivati povremeno u zavisnosti od ponavljanja neuropatskog bola i/ili povezanih senzornih simptoma.

[0051] PS se može koristiti za lečenje i/ili prevenciju DPN-a kod sisara. Na primer, subjekt može biti čovek.

[0052] Kao što je napred navedeno, PS se može formulisati u odgovarajuć u farmaceutsku kompoziciju za primenu na subjekte sa DPN. Shodno tome, PS se može primeniti prema napred navedenim režimima doziranja u odgovarajuć oj farmaceutskoj kompoziciji.

[0053] Osoba koja ima uobičajene veštine u ovoj oblasti razume da, u određenim realizacijama, doze takvih jedinjenja mogu da se podese u zavisnosti od sisara koji se leči. Na primer, ovde je opisan tretman pacova i takve doze se mogu ili ne moraju revidirati nakon davanja PS čoveku. Međutim, stručnjak koji ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može, ako je potrebno, da konvertuje ovde navedene doze kao što je navedeno u Uputstvu za delatnost: Procena maksimalnog Sigurna početna doza u početnim kliničkim ispitivanjima terapeutika kod odraslih zdravih dobrovoljaca, Ministarstvo zdravlja i socijalne slu žbe SAD, Uprava za hranu i lekove, Centar za evaluaciju i istraživanje lekova (CDER), jul 2005. Može se odrediti od doze ekvivalentne za ljude (HED) do doze za životinje, doza za životinje se može pomnožiti sa sledeć im faktorima konverzije, da bi se dobile jedinice u mg/kg: miš = 0,08, hrčak = 0,13, pacov = 0,16, tvor = 0,19, zamorac = 0,22, zec = 0,32, pas = 0,54, majmun = 0,32, mrmot = 0,16, veverica = 0,19, pavijan = 0,54, mikro-svinja = 0,73 i mini-svinja = 0,95.

Farmaceutski prihvatljivi oblici PS

[0054] Farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može sadržati farmaceutski prihvatljiv oblik PS. Farmaceutski prihvatljiv oblik može biti solvat.

Solvati

[0055] Kako se ovde koristi, termin "solvat" se odnosi na jedinjenje koje dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalentnim intermolekularnim silama. Tamo gde je rastvarač voda, solvat je hidrat. Farmaceutski prihvatljiv oblik PS može uključivati solvat PS, na primer solvat PS-I i/ili PS-II. U nekim realizacijama, solvat uključuje najmanje 1 molekul rastvarača. U nekim realizacijama, solvat uključuje manje od 1 molekula rastvarača. U nekim realizacijama, solvat je hidrat.

Izotopi

[0056] Farmaceutski prihvatljiv oblik PS može uključivati izotopski obeležen derivat PS-I. Farmaceutski prihvatljiv oblik PS može uključivati izotopski obeležen derivat PS-II. Izotopski obeleženi derivat je jedinjenje koje je identično PS, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa vodonika, ugljenika, kiseonika, fosfora i fluora. U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S i 18F, respektivno. U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa 2H (npr. deuterijum). U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa 3H (npr. tricijum). U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa 14C.

[0057] Aktivnost PS prikazana ovde bi bila zajednička sa njegovim farmaceutski prihvatljivim oblicima. Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive oblike PS za upotrebu u pronalasku.

PRIMERI

[0058] Ostvarenja obuhvać ena ovde su sada opisana sa referencom na slede ć e primere. Primeri koji ne otkrivaju jedinjenje za koje se trenutno traži zaštita su referentni primeri.

Primer 1: Efekat PS u modelu DPN kod pacova

[0059] DPN je indukovan preko hemijski izazvanog poveć anja glukoze u krvi kod pacova, kori š ć enjem streptozotocina (STZ). Ovo je dobro uspostavljen model za DPN (videti Morrow, Current Protocols in Neuroscience (2004); 29(1): 1-11), u kojem STZ, ekstrakt antibiotika iz Streptomices acromogenes, selektivno ošte ć uje βć elije u pankreasa. Kao što je pokazano, PS je efikasan u lečenju DPN-a kod kojeg lečenje počinje nakon uspostavljanja neuropatije.

Metode

[0060] Sprague-Dawley pacovi su gladni 4-6 sati pre nego što im je intraperitonealno ubrizgano 45 mg/kg STZ. Ovo je urađeno za sve eksperimentalne grupe, osim nezrele grupe. Da bi se sprečila hipoglikemijska smrt, pacovi su primali 10 % saharozne vode kao jedini izvor vode tokom prvih 48 sati nakon injekcije. Da bi se osiguralo da su u studiju uključeni samo oni pacovi koji se smatraju dijabetičarima (tj. koji imaju nivo glukoze u plazmi koji nije natašte od >250 mg/dL), glukoza u krvi je izmerena 72 sata nakon injekcije STZ.

[0061] Četiri nedelje nakon STZ injekcije, pacovi su randomizirani u grupe za tretman, kao što je prikazano na Slici 3. Ovo kašnjenje između STZ injekcije i tretmana omoguć ava uspostavljanje hroničnog bola (alodinije) povezanog sa perifernom i centralnom senzibilizacijom. PS (kao 8 % hidrogel) ili kontrola nosača su davani topikalno na obe zadnje šape pacova 3 puta dnevno tokom 3 nedelje počevši od 4. nedelje nakon STZ injekcije. 0,7 % sulindak hidrogel je primenjen 3 puta dnevno dan tokom 1 nedelje -ovo je najveć a bezbedna koncentracija sulindaka za ove životinje. Krema od 5 % lidokaina (pozitivna kontrola) naneta je samo jednom na obe zadnje šape pacova 30 minuta pre merenja PVT. Konačno, dodatna pozitivna kontrola, pregabalin (u dozi od 10 mg/kg) ili njegov nosač su davani oralno samo jednom, jedan sat pre merenja PWT.

[0062] Pacovi su podeljeni u 8 studijskih grupa, pri čemu su oni u eksperimentalnim grupama (1-4) imali prosečnu telesnu težinu od oko 225 g, a oni u kontrolnim grupama (5-8) imali su prosečnu telesnu težinu od oko 335 g, kao što sledi:

1. Grupa 1: nezreli pacovi (n = 5)

2. Grupa 2: samo STZ (n = 6)

3. Grupa 3: STZ plus nosač (n = 6)

4. Grupa 4: STZ plus PS (8 % hidrogel) (n = 7)

5. Grupa 5: STZ plus oralno vozilo (n = 8)

6. Grupa 6: STZ plus 0,7 % sulindak hidrogel (n = 7)

7. Grupa 7: STZ plus 5% lidokain krema (n = 8)

8. Grupa 8: STZ plus pregabalin (10mg/kg) (n = 7)

[0063] Da bi se odredio ishod tretmana, merena je mehanička alodinija korišć enjem dobro uspostavljene metode von Frey filamenta. Konkretno, korišć ena je pojednostavljena metoda gore-dole za procenu praga povlačenja šape (PWT) korišć enjem von Frey filamenata (kao što je opisano u Bonin et al., Molecular Pain (2014); 10(26):1-10)). Rezultati PWT testa su izraženi kao primenjena sila (gm). PWT test je izveden u 4., 5. i 7. sedmici, u zavisnosti od protokola administracije, pri čemu je prvo merenje bilo početno (tj. demonstriranje efikasnosti STZ u uspostavljanju DPN). Merenja 5. i 7. nedelje su obavljena 30 minuta nakon poslednjeg tretmana sulindakom ili PS, respektivno. Da bude potpuno, razlika u prose čnoj telesnoj težini pacova u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi ne utiče na sposobnost poređenja rezultata iz ovih grupa (tj. pacovi su jednostavno dobijeni iz različitih serija i na isti način reaguju na eksperimentalnu proceduru).

[0064] Slika 1 daje pregled studije.

Rezultati

[0065] Kao što je prikazano na Slici 2, primena STZ je rezultirala značajnim smanjenjem PWT (p<0,02 u odnosu na nezrele pacove) 4 nedelje nakon primene. Stoga je model ustanovio bol povezan sa DPN-om, kao što se očekivalo. Dodatna primena nosača nije imala značajan efekat na PWT u poređenju samo sa STZ, sa smanjenjem PWT u odnosu na nezrele pacove slično kao i samo STZ. Međutim, primena PS je postigla značajno poveć anje PWT u poređenju sa nosačem i STZ (p<0,04 i p<0,01, respektivno), vra ć aju ć i PWT do praga primeć enog kod nezrelih pacova (p<0,01). Vrednosti, koje odgovaraju slici 2, date su u tabeli 1.

Tabela 1 - PWT u prve 4 studijske grupe

[0066] Dalje, kao što je prikazano na Slici 3, primena nosača ili sulindaka nije uspela da potisne smanjeni PWT izazvan STZ (sulindak se nije značajno razlikovao od nosača). Međutim, i lidokain i pregabalin su postigli značajno poveć anje PWT u poređenju sa nosačem (p<0,03 i p<0,009 respektivno). Vrednosti, koje odgovaraju slici 3, date su u tabeli 2.

Tabela 2 - PWT u druge 4 studijske grupe

Zaključci

[0067] Lokalna primena PS je efikasna u normalizaciji neuropatskog bola izazvanog dijabetesom kod jednog od najpouzdanijih životinjskih modela bolesti. Zaista, PS je značajno poveć ao PWT kod pacova koji pokazuju neuropatski bol izazvan STZ. Stoga, PS leči neuropatski bol povezan sa DPN-om.

[0068] Dok je PS bio efikasan, zapanjujuć e je da njegov nefosforilovani 'roditeljski' sulindak (tipi čni NSAID) nije uspeo da postigne rezultate u PWT u modelu pacova i tako nije uspeo da izle či bol povezan sa DPN. Ovo je bio slučaj iako je sulindak primenjen u maksimalnoj netoksičnoj dozi i na isti način i kod formulacije kao PS. Pozitivne kontrole, lidokain i pregabalin, za koje je poznato da imaju centralna mesta delovanja u analgeziji, pokazale su značajno smanjenje bola povezanog sa DPN, kao što se očekivalo. Prema tome, primeć ena efikasnost za lokalno primenjeni PS je sličnija pozitivnim kontrolama koje deluju centralno nego njegovom bliskom matičnom jedinjenju.

[0069] Shodno tome, PS se mehanički razlikuje od svog matičnog NSAID-a i može delovati na način sličniji agensima sa centralnim dejstvom. Ova zapažanja služe da pokažu potencijal PS u ustanovljenom neuropatskom bolu povezanom sa DPN.

Primer 2: Efekat PS u prevenciji neuropatskog bola u modelu DPN kod pacova

[0070] DPN je indukovan preko hemijski indukovanog poveć anja glukoze u krvi kod pacova, kori š ć enjem streptozotocina (STZ). Da bi se uspostavio model prevencije, STZ je primenjen (dan 0) nakon po četka lečenja PS (sulindakom ili nosačem) na dan -2. Kao što je pokazano, za razliku od sulindaka, PS je efikasan u prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN.

Metode

[0071] Životinjski model odgovara onom korišć enom za Primer 1, ali koriste ć i protokol prevencije. Kao u Primeru 1, mera ishoda, koja je određivala efekat tretmana na prevenciju mehaničke alodinije, bio je PWT test, korišć enjem von Frey filamenata. Merenja su obavljena na dan -3, pre tretmana ili indukcije neuropatskog bola povezanog sa DPN, i ponovo na kraju perioda ispitivanja (28. dan).

[0072] Pacovi su randomizirani u grupe za tretman na sledeć i način, a svi su imali prosečnu telesnu težinu od oko 225 g.

1. Grupa 1: nezreli pacovi (n=6)

2. Grupa 2: samo STZ (n=8)

3. Grupa 3: STZ plus nosač (n=8)

4. Grupa 4: STZ plus PS 8 % (n=8)

5. Grupa 5: STZ plus sulindac 0,7% (n=8)

6. Grupa 6: STZ plus lidokain krema 5% (n=8)

[0073] Svaka tretirana grupa je podvrgnuta PWT proceni na dan -3 da bi se odredila osnovna linija mehaničke alodinije. Nakon toga, u zavisnosti od grupe za tretman, pacovi su započeli sa režimom lečenja PS (8% hidrogel), sulindakom (0,7% hidrogel) ili nosačem, primenjenim lokalno na obe zadnje šape pacova tri puta dnevno od -2 dana i nastavljeno do 28. dana. Za one pacove u grupi koja je tretirana lidokainom, krema sa lidokainom je primenjena samo jednom na obe zadnje šape pacova 30 minuta pre konačnog PWT merenja 28. dana. Dana 0, neuropatski bol povezan sa DPN je indukovan sa primenom STZ, a glukoza u krvi je proverena 3. dana. Četiri nedelje nakon primene STZ, da bi se obezbedilo dovoljno vremena da se omoguć i neuropatski bol povezan sa DPN (manifestuje se kao mehanička alodinija) (pogledajte grupu samo za STZ u Slika 5), pacovi su podvrgnuti testu praga povlačenja šape.

[0074] Slika 4 daje pregled studije.

Rezultati

[0075] Kao što je prikazano na Slici 5, primena STZ je rezultirala značajnim smanjenjem PWT (p<0,0001 u odnosu na nezrele pacove) 4 nedelje nakon primene. Stoga je model ustanovio neuropatski bol povezan sa DPN-om, kao što je takođe postignuto u Primeru 1. Dodatna primena nosača nije imala značajan efekat na PWT u poređenju samo sa STZ. Međutim, primena PS je postigla značajno poveć anje PWT u poređenju sa nosačem (p<0,004), vrać aju ć i PWT do praga prime ć enog kod nezrelih pacova. Efekat PS na PWT odgovara onom postignutom primenom lidokaina, što značajno poveć ava PWT u poređenju sa nosačem (p<0,001). Međutim, primena sulindaka nije pokazala značajan efekat na PWT u poređenju sa nosačem. Zaista, PS je pokazao značajan efekat na PWT u poređenju sa efektom postignutim sa sulindakom.

[0076] Vrednosti, koje odgovaraju slici 5, date su u Tabeli 3.

Tabela 3 – PWT u eksperimentu prevencije neuropatskog bola

Zaključci

[0077] Slično zapažanjima u vezi sa eksperimentom lečenja u Primeru 1, lokalna primena PS je efikasna u prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN, kao što je pokazano značajnim poveć anjem PWT kod onih pacova kojima je profilaktički primenjen PS.

[0078] Za razliku od PS, sulindak (opet doziran u svojoj maksimalnoj netoksičnoj dozi i u režimu i učestalosti koji odgovaraju onima koji se koriste za PS) nije uspeo da spreči neuropatski bol povezan sa DPN. Pozitivna kontrola, lidokain, za koji se zna da ima centralno mesto delovanja u analgeziji, efikasno je sprečila neuropatski bol povezan sa DPN, postižuć i sličnu normalizaciju PWT kao što je postignuta PS. Stoga je profilaktička efikasnost primeć ena za lokalno primenjeni PS sličnija pozitivnoj kontroli centralnog delovanja nego njegovom bliskom matičnom jedinjenju, sulindaku.

[0079] Shodno tome, podržavajuć i zapažanja u Primeru 1, ovaj eksperiment potvrđuje da se PS mehanički razlikuje od svog matičnog NSAID-a čak i u profilaktičkom okruženju, pokazujuć i terapeutsku efikasnost sličnu lidokainu sa centralnim dejstvom. Ova zapažanja služe da potvrde potencijal PS u prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN.

Primer 3: Farmakokinetika i biodistribucija PS

[0080] Imajuć i u vidu sposobnost PS da leči i spreči neuropatski bol povezan sa DPN-om, posebno sa efikasnošć u koja odgovara efikasnosti agenasa centralnog delovanja (npr. pregabalina i lidokaina), ispitano je mesto delovanja PS. Uprkos lokalnoj primeni, otkriveno je da PS prolazi unutar nerava od periferije ka kičmenoj moždini.

Metode

[0081] PS 8% mast je primenjena lokalno na svaku zadnju šapu (50 µl po šapi) uz nežno trljanje. U 0,5, 1, 3, 5, 12, 18 i 24 h, miševi (n =4-5 miševa/vremenska tačka) su eutanazirani inhalacijom CO2. Krv je uzeta odmah nakon smrti. Tkiva, uključujuć i kožu šape, miši ć e šape, miši ć e nogu, išijatični nerv i lumbalni DRG bilateralno su brzo secirana, odmah zamrznuta u tečnom azotu i čuvana na -80°C do analize.

[0082] Kao što je prethodno opisano (Wen et al., Int J Pharm (2019); 557:273-279), svaki uzorak plazme je pomešan sa dvostrukom zapreminom acetonitrila i centrifugiran na 13,200 rpm tokom 15 minuta. Uzorci tkiva su izmereni, dodat je ddH2O (100-300 mL, u zavisnosti od težine tkiva) i homogenizovani. Nakon dodavanja acetonitrila (dvostruka zapremina homogenata), sme ša je sonikirana 10 minuta, centrifugirana na 13.200 rpm tokom 15 minuta i analizirana pomoć u HPLC, kako je objavljeno (Wen et al., 2019). Granica kvantifikacije je 0,1 µM za PS i 0,05 µM za sulindak, sulindak sulfon, sulindak sulfid i njihove glukuronizovane derivate.

Rezultati

[0083] PS se može brzo metabolisati u nekoliko metabolita i in vitro i in vivo koji uklju čuju PS sulfid, PS sulfon, sulindak, sulindak sulfid i sulindak sulfon (Slika 6). Takođe su identifikovani glukuronidi sulindaka i njegovi metaboliti, koji se uglavnom formiraju u jetri. Po što metabolizam i PK/biodistribucija PS variraju u zavisnosti od njegovog načina primene, proučavali smo oba kod normalnih miševa kod kojih je PS primenjen topikalno na njihove zadnje šape, sa posebnom pažnjom na išijatični nerv i ganglije dorzalnog korena (DRG) koje su pogođeni u DPN.

[0084] Kao što je prikazano na Slici 7 i Tabeli 4, PS je detektovan u koži šape, mestu njegove primene, mišić ima ispod kože, miši ć ima nogu, išijadičnom nervu i DRG. Kao što se očekivalo (Xie et al., Br J Pharmacol (2012a); 165:2152-2166), nije otkriven PS u sistemskoj cirkulaciji.

[0085] Koncentracija PS je progresivno opadala od kože do njenog najudaljenijeg DRG, o čemu svedoče odgovarajuć e vrednosti i Cmax(sa 194,7 ± 5,3 µM na 0,3 ± 0,1 µM) i AUC0-24h (sa 1,609,8 µM·h na 4.5 µM·h). TmaxPS je bio isti u svim tkivima (0,5 h) sa izuzetkom DRG-a koji je pokazao produženi Tmax(18 h), što možda odražava način na koji PS dospeva do njega, kao što je objašnjeno u nastavku. Još jedna interesantna karakteristika je razlika u t1/2kože i mišić a, koja je u relativno uskom opsegu (11,4 - 20,6 h), za razliku od mnogo produžene vrednosti od 57,4 h u išijadičnom nervu i verovatno čak produžena vrednost u DRG-u, koja se nije mogla utvrditi sa razumnom tačnošć u.

[0086] Ove razlike ukazuju na diferencijalni metabolički kapacitet u pogledu PS između nerva i kože i miši ć a.

Tabela 4 – PK parametri PS u tkivu miša i perifernoj krvi normalnih miševa

[0087] Otkrivena su samo tri metabolita PS: sulindak, sulindak sulfon i sulindak sulfid, (Slika 8 i Tabela 5). Nisu otkriveni glukuronizovani proizvodi. Sulindak je bio kvantitativno dominantan metabolit, pri čemu su nivoi sulindak sulfida i sulindak sulfona bili <20% od nivoa sulindaka. Nivoi sulindaka bili su oko 25% od onih za PS u svim tkivima osim išijadičnog nerva (više) i DRG (jednako).

Tabela 5 – PK parametri sulindaka u tkivu miša i perifernoj krvi normalnih miševa

[0088] Prisustvo PS čak i u malim količinama u išijadičnom nervu (Cmax=0,9 ± 0,1 µM; AUC0-24h=12,0 µM·h) i DRG (Cmax=0,3 ± 0,1 µM; AUC0-24h=4,5 µM·h) je od posebnog interesa, pošto su oba mete neuropatskog bola povezanog sa DPN. Odsustvo PS u cirkulaciji, veoma visok TmaxDRG u poređenju sa svim ostalima i niži nivoi PS u DRG u poređenju sa išijadičnim nervom sugerišu da je PS stigao do DRG prelazeć i sa kože kroz išijatični nerv.

Zaključci

[0089] Ovi eksperimenti pokazuju da lokalno primenjeni PS može da dostigne ključna mesta delovanja za koja se zna da su uključena u stvaranje neuropatskog bola povezanog sa DPN (tj. išijatični nerv i ganglija dorzalnog korena). Štaviše, u svetlu njegovog brzog metabolizma u krvotoku, rezultati pokazuju da PS dostiže ova mesta delovanja prelazeć i duž perifernih neurona (npr. išijadičnog nerva) ka centralnom nervnom sistemu, nalazeć i se u značajnim koncentracijama u DRG. Stoga, bez želje da budemo vezani teorijom, ova zapažanja potvrđuju da PS svoju analgetičku aktivnost vrši direktno na neuronima i verovatno unutar centralnih mesta delovanja, slično aktivnosti analgetika centralnog delovanja kao što su lidokain i pregabalin. Ovo mesto delovanja odražava ekvivalentnu efikasnost PS i pregabalina i lidokaina u lečenju i prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN-om koji je napred primeć en.

Primer 4: Rezime zapažanja

[0090] Zapažanja ovde pokazuju analgetičku aktivnost PS bez presedana u prevenciji i lečenju neuropatskog bola povezanog sa DPN korišć enjem dobro utvrđenog životinjskog modela. Shodno tome, napred navedeni eksperimenti pokazuju da je PS u stanju da smanji signalizaciju neuropatskog bola uzrokovanu DPN-om. Nakon lokalne primene, pokazalo se da PS prati uzlaznu putanju du ž perifernih neurona (npr. išijadičnog nerva) prema kičmenoj moždini i može postić i značajan analgetički efekat na neuropatski bol povezan sa DPN-om. Lokalni put obezbeđuje nizak sistemski klirens, smanjene interakcije lekova, pove ć anu podnošljivost kod pacijenata i laku kombinaciju sa oralnim lekovima.

[0091] Ova zapažanja pokazuju ranije neprepoznatu aktivnost i terapeutsku korisnost PS, jedinjenja koje spada u širu klasu NSAID, ali ne deli sva svojstva ove porodice jedinjenja. U stvari, za razliku od zapa žanja za NSAID, sulindak, podaci ovde pokazuju da je aktivnost PS sličnija analgetičkim agensima koji direktno ciljaju neuronsku aktivnost i sa potencijalom da deluju i na perifernim i na centralnim mestima. Zaista, napred navedeni rezultati potvrđuju da PS može smanjiti bol od alodinije za koju se zna da uključuje bol koji se generiše perifernom i centralnom senzibilizacijom. Model je uspostavljen četiri nedelje pre randomizacije tretmana, čime je jasno uspostavljena centralna senzibilizacija koju pokazuje alodinija. Stoga, bez želje da budemo vezani teorijom, PS ima direktan uticaj na neuronsku signalizaciju bola, sli čno mehanizmu delovanja uspostavljenih anestetika. U stvari, rezultati pokazuju sposobnost PS da smanji signalizaciju bola od periferne i centralne senzibilizacije, što implicira i periferna i centralna mesta delovanja za analgetičku aktivnost ovog jedinjenja. Naravno, ova aktivnost se razlikuje od utvrđene uloge PS i tipičnih NSAIL kao antiinflamatornih agenasa.

[0092] Ranija zapažanja u vezi sa aktivnošć u PS su ograničena na njegovu antiinflamatornu aktivnost. Na primer, WO 2019/067919 sugeriše ulogu PS u lečenju DED, koristeć i akutni DED model, u kome se konkavalin A (ConA) primenjuje u suzne žlezde zeca istovremeno sa PS. U ovom kontekstu, antiinflamatorna aktivnost PS dovodi do ograničenog inflamatornog odgovora na ConA, čime se sprečava uspostavljanje DED. Ova zapažanja potvrđuju antiinflamatornu aktivnost PS i sugerišu njegovu korisnost u sprečavanju uspostavljanja i održavanja inflamatornih komponenti DED-a. Opažanja u ovom akutnom DED modelu ne pružaju nikakve dokaze o sposobnosti PS-a da deluje direktno na nerve kako bi smanjila nervnu signalizaciju uzrokovanu neuropatskim bolom. Svako smanjenje bola u ovom akutnom DED modelu mo že se pretpostaviti samo kao posledica inhibicije PS inflamatornog odgovora (tj. patologije odgovorne za pokretanje aktivacije senzora bola). U stvari, rezultati DED modela sugeri šu da PS poboljšava osetljivost rožnjače, što implicira poveć anje nocicepcije, suprotnog efekata od željenog za analgetik. Naravno, bez obzira na bilo kakvu sugestiju u pogledu analgetičke aktivnosti PS, takva aktivnost primeć ena u akutnom DED modelu ne daje indikaciju odgovarajuć e aktivnosti u neuropatskom bolu, a svakako ne u neuropatskom bolu povezanom sa DPN.

[0093] Eksperimenti koji su ovde izvedeni na specifičnom životinjskom modelu za neuropatski bol povezan sa DPN. Kao što je napred navedeno, upotreba odgovarajuć ih životinjskih modela je kritična za demonstriranje potencijalne efikasnosti jedinjenja u određenom tipu neuropatskog bola. Efikasnost leka protiv bola koji nastaje zbog perifernih neuropatija ne mo že se ekstrapolirati iz njegove efikasnosti protiv drugih oblika bola, ili čak drugih oblika neuropatskog bola. Zaista, specifični oblici neuropatskog bola se razlikuju po svojoj patogenezi i stoga zahtevaju terapeutske agense sa različitim aktivnostima za njihovo lečenje i/ili prevenciju. Terapije treba da budu napravljene u skladu sa specifi čnom patofiziologijom neuropatskog bola i testirane na odgovarajuć em modelu. Na primer, DPN izaziva opse žna ošte ć enja nerava metaboličkim abnormalnostima dijabetesa, uključujuć i ishemiju mikrovaskularnih krvnih sudova, pove ć anu aktivnost poliolnog puta metabolizma glukoze, aktivaciju protein kinaze C, nedostatak neurotrofi čnih efekata posredovanih insulinom i izmenjene puteve masnih kiselina, dok druge neuropatije mogu nastaju kao rezultat demijelinizacije ili ošteć enja metabolizma kalcijuma, na primer zbog primene toksičnih hemoterapeutskih agenasa. Stoga se efekti na velika i mala vlakna razlikuju između DPN-a i drugih oblika neuropatije na osnovu njihove specifične patofiziologije. Jedino pouzdano određivanje efikasnosti jedinjenja u lečenju neuropatskog bola izazvanog takvom patofiziologijom je testiranje jedinjenja na odgovarajuć em neuropatskom modelu bola DPN-a, kao što je prikazano napred. Bez ovih zapažanja, nedostaju bilo kakve indikacije aktivnosti PS za ublažavanje bolova u kontekstu neuropatskog bola povezanog sa DPN.

[0094] Zapažanja ovde pokazuju da PS ima terapeutsku korisnost izvan one koja je predlo žena za tipične NSAID. Zaista, Moore et al. (Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25), istakao je da NSAIL nemaju terapeutsku efikasnost kod perifernog neuropatskog bola. Izrazita aktivnost PS u pore đenju sa tipičnim NSAID-ovima je potvrđena poređenjem sa njegovim matičnim jedinjenjem, sulindakom, u gornjim eksperimentima. Sulindac nije uspeo da smanji uspostavljenu alodiniju (tj. uzrokovanu senzibilizacijom perifernih i centralnih neurona), što ukazuje da, za razliku od PS, sulindac ne pruža direktan analgetički efekat na ošteć ene neurone kod neuropatskog bola izazvanog DPN. Razlog za odsustvo bilo kakvog odgovora na sulindak u ovom modelu je verovatno taj što je bol uzrokovan neuropatskim ošteć enjem nerva kada se ustanovi bol od alodinije, a ne upalom (tj., bilo kakva antiinflamatorna aktivnost sulindaka nije dovoljna za spreči neuropatski bol). Shodno tome, analgetska aktivnost PS je jedinstvena i ne dele je bliski NSAIL. Na osnovu ovde iznetih zapa žanja za sulindak, svaka navodna analgetička aktivnost NSAIL primeć ena u prethodnom stanju tehnike je odraz njihove antiinflamatorne aktivnosti (tj. zaustavljanje početnih pokretača koji izazivaju bol) pre nego stvarna analgetička aktivnost usmerena ka nervnoj signalizaciji (to bi rezultiralo smanjenjem bola uzrokovanog o šteć enjem nerava i senzibilizacijom). Zaista, ako su tipični NSAID, na primer sulindak, bili sposobni da deluju direktno na neurone sa analgetičkom aktivnošć u, onda bi se očekivalo da ć e sulindak smanjiti alodiniju uočenu u prethodnom modelu.

[0095] Stoga je pronalazač pokazao novu iznenađujuć u aktivnost za PS u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa DPN. Kao što je napred navedeno, ova aktivnost prevazilazi antiinflamatornu aktivnost koja je ranije primeć ena za PS i srodne NSAIL. U stvari, za razliku od tipi čnih NSAIL, ova zapažanja pokazuju da PS ima direktnu aktivnost na perifernim i centralnim nervima, sli čno mestu i mehanizmu delovanja utvrđenih analgetika, kao što su lidokain i pregabalin. Štaviše, lakoć a kojom se PS može primeniti, na primer lokalno, i njegovi ograničeni neželjeni efekti (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32) čine ga poboljšanom terapijom za neuropatski bol povezan sa DPN-om u poređenju sa čak i ovim analgeticima centralnog delovanja.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Fosfosulindak (PS) za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa perifernom dijabetičkom neuropatijom (DPN) kod subjekta.
2. 2. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: a) lečenje neuropatskog bola obuhvata smanjenje ili eliminisanje neuropatskog bola; b) sprečavanje neuropatskog bola obuhvata smanjenje incidencije neuropatskog bola; c) lečenje neuropatskog bola uključuje smanjenje ili eliminisanje jednog ili više senzornih simptoma povezanih sa DPN; i/ili d) sprečavanje neuropatskog bola uključuje smanjenje incidencije jednog ili više senzornih simptoma povezanih sa DPN, opciono pri čemu je jedan ili više senzornih simptoma izabran od parestezije, oseć aja peckanja i ose ć aja pucanja, na primer pri čemu parestezija uključuje jedan ili više simptoma ukočenosti, peckanja, bockanja ili žarenja.
3. 3. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu: a) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost neuronske signalizacije uključene u ose ć aj bola; b) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost bola izazvanog perifernom senzibilizacijom; c) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost bola izazvanog centralnom senzibilizacijom; i/ili d) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost signalizacije bola koja se javlja centralno.
4. 4. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu: a) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost signalizacije bola koja se javlja u išijadičnom nervu; i/ili b) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost signalizacije bola koja se javlja u gangliji dorzalnog korena.
5. 5. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu: a) neuropatski bol je alodinija, opciono pri čemu je alodinija mehanička alodinija i/ili termička alodinija; i/ili b) neuropatski bol je hiperalgezija.
6. 6. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je subjekt čovek.
7. 7. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu PS ima formulu I (PS-I):
8. 8. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu PS ima formulu II (PS-II):
9. 9. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se PS primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
10. 10. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je farmaceutska kompozicija koja sadrži PS formulisana za topikalnu primenu.
11. 11. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu: a) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je formulisana kao polučvrsta materija; b) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je formulisana kao tečnost; c) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je krema; d) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je gel, na primer pri čemu je gel hidrogel; e) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je losion; f) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je mast; g) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je sprej; ili h) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je formulisana kao flaster.
12. 12. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili 11, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži PS u koncentraciji od oko 0,5 % do oko 15 % tež/tež farmaceutske kompozicije, opciono pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži PS u koncentraciji od oko 15 %, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, 4%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% ili 0,5% tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer pri čemu: a) farmaceutska kompozicija sadrži PS u koncentraciji manjoj ili jednakoj 8 % tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 5 % ili oko 3 % tež/tež farmaceutske kompozicije; ili b) farmaceutska kompozicija sadrži PS u koncentraciji manjoj ili približno jednakoj 3 % tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 2 % ili oko 1 % tež/tež farmaceutske kompozicije.
13. 13. PS za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 9-12, pri čemu: a) PS se administrira na od oko 0,005 g/10 cm<2>do oko 0,25 g/10 cm<2>zahvać ene površine, opciono pri čemu se PS administrira na: I) oko 0,005 g/10cm<2>zahvać ene površine; II) oko 0,01 g/10cm<2>zahvać ene površine; III) oko 0,05 g/10cm<2>zahvać ene površine; IV) oko 0,1 g/10cm<2>zahvać ene površine; V) oko 0,15 g/10cm<2>zahvać ene površine; VI) oko 0,2 g/10cm<2>zahvać ene površine; ili VII) oko 0,25 g/10cm<2>zahvać ene površine; i/ili b) PS se administrira na zahvać enu površinu i ostavlja na zahva ć enooj površini između oko 1 sat i oko 5 sati, opciono: I) pri čemu se PS administrira na zahvać enu površinu i ostavlja na zahva ć enoj površini između oko 0.5 sati, oko 1 sat, oko 2 sata, oko 3 sata, oko 4 sata ili oko 5 sati; i/ili II) pri čemu: A) PS se uklanja sa zahvaćene površine nakon perioda doziranja, na primer ispiranjem; ili B) druga ili dalja primena PS se administrira na zahvać enoj povr šini nakon perioda doziranja.
14. 14. PS za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 9-13, pri čemu: a) PS se primenjuje jednom dnevno; b) PS se primenjuje dva puta dnevno; c) PS se primenjuje tri puta dnevno; ili d) PS se primenjuje četiri puta dnevno.
15. 15. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 13 ili 14, pri čemu se PS primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji.