RS64416B1 - Hormonske meke gel kapsule i procesi za njihovu izradu - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak pripada oblasti farmaceutskih hormonskih mekih GEL kapsula kao i procesu za njihovu izradu. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na nove meke gel kapsule mikroniziranog progesterona kao i na njihovu upotrebu u farmaceutskoj industriji za izradu supstanci i završnih doznih oblika.

Poreklo pronalaska

[0002] Lek koji se oslobađa je progesteron.

[0003] Progesteron, enormno korišćen u humanoj kao i veterinarskoj medicini, je najšire primenjivani hormon tipa progestogena. Progesteron je veoma slabo rastvorljiv u vodi.

Glavna upotreba progesterona je u terapijama supstitucije hormona u menopauzi i kao oralni kontraceptiv. Progesteron izlučuju jajnici, placenta i nadbubrežne žlezde i neophodan je u toku lutealne faze za održavanje trudnoće.

[0004] Progesteron može da se primeni oralno, vaginalno ili intramuskularnom injekcijom. Progesteron primenjen oralno ispoljava manju bioraspoloživost zbog efekta prvog prolaska kroz jetru, što zahteva upotrebu većih doza koje dovode do porasta prilično velikog broja neželjenih efekata kao što su somnolencija i sedacija, što je takođe povezano sa smanjenom stopom trudnoće. Sve je više dokaza da su vaginalni i intramuskularni progesteron potpuno jednako efikasni, imajući u vidu stopu biohemijskih i kliničkih trudnoća kao i njihove ishode. Međutim, upotrebom vaginalnog progesterona, izbegavaju se ponovljajuće bolne aplikacije IM injekcija i njihove komplikacije, kao što su lokalni bol, abscesi i inflamatorne reakcije.

[0005] Upotreba biljnih ulja za formulisanje mekih kapsula je zabeležena u nekim komercijalnim produktima. Biljna ulja mogu da budu izabrana sa dugačke liste uključujući ulje semena suncokreta, brazilskog oraha, maslinovo, susamovo, šafranovo, suncokretovo i kikirikijevo ulje. Kikirikijevo ulje, korišćeno za oralnu primenu, može da izazove različite oblike alergijskih reakcija.

[0006] Evropski patent EP1443940B1 otkriva formulacije u kojim je kikirikijevo ulje zamenjeno sa drugim uljima kao što su suncokretovo ulje, maslinovo ulje, susamovo ulje, ulje repice ili bademovo ulje, što omogućava da se spreče rizici od alergijskih reakcija na kikirikijevo ulje dok se u isto vreme zadržavaju sve fiziko-hemijske karakteristike formulacije progesterona. Ova biljna ulja imaju visok sadržaj polinezasićenih masnih kiselina. Međutim, navodi se da ove formulacije i dalje sadrže određeni stepen lecitina iz semena soje (uključen kao osnovni element za izbegavanje sedimentacije progesterona u okviru formulacije), za koji je takođe poznato da poseduje značajne karakteristike alergena. Za ovaj lipid se kaže da je sposoban da indukuje imuni odgovor što sa sobom nosi rizik od hipersenzitivnih reakcija (anafilaktički šok, urtikarija).

[0007] U istom pravcu, EP2269592 otkriva kapsule progesterona i šafranovog ulja tip II bez soja lecitina i poredi karakteristike progesterona u različitim uljima, uključujući kikirikijevo ulje. Ovaj Evropski patent je fokusiran na prevazilaženje problema uočenih kod postojećih komercijalnih formulacija koje sadrže kikirikijevo ulje za koje se zna da poseduju alergijske karakteristike i da dovodi do značajnih hipersenzitivnih reakcija. Kikirikijevo ulje soja lecitin prisutni u RLD su zamenjeni šafranovim uljem tip II. Razlog je nađen u prirodi šafranovog ulja. Šafranovo ulje, uprkos činjenici da ima slične vrednosti viskoziteta kao i kikirikijevo ulje, ispoljava veći sadržaj monozasićenih masnih kiselina (uglavnom oleinska kiselina: 65-85%) i mali sadržaj polinezasićenih masnih kiselina (uglavnom linoleinska kiselina: 5-25%), u poređenju sa kikirikijevim uljem koje ima veći sadržaj polinezasićenih masnih kiselina (oleinska kiselina: 38-63% i linoleinska kiselina: 18-42%)*[*rezultati iz Grasas y Aceites Vol.51. Fasc.1-2 (2000), 74-96].

[0008] Viskozitet šafranovog ulja je malo veći nego kikirikijevog ulja i kombinacije kikirikijevo ulje soja lecitin. Međutim, vrednosti rastvorljivosti i sedimentacije progesterona u šafranovom ulju su bolje nego vrednosti pokazane za kompozicije kikirikijevo ulje lecitin.

[0009] Imajući u vidu stanje tehnike, i dalje postoji potreba da se obezbede poboljšane meke gel kapsule progesterona koje imaju dobru disperziju, antioksidantnu vrednost, stabilnost, nutricionu vrednost i mali rizik od alergijskih reakcija.

Kratak sadržaj pronalaska

[0010] Ovaj pronalazak je urađen u skladu sa prethodno opisanim stanjem tehnike.

[0011] Cilj ovog pronalaska je da se razrade farmaceutske kompozicije za izradu mekih gel kapsula progesterona na bazi mikroniziranog progesterona u kombinaciji sa uljem semena grožđa i proces za njihovu izradu. Prednost je da hormonske meke gel kapsule u skladu sa ovim pronalaskom ne koriste ulje kikirikija.

[0012] Tehnički rezultat postignut u toku realizacije ovog pronalaska je smanjenje alergijske reakcije preparata za oralno i vaginalno doziranje na bazi upotrebe mikroniziranog hormona u kombinaciji sa uljem semena grožđa.

[0013] Preciznije, ulje semena grožđa (GSO) kao ekstrakt semena grožđa ima brojnu upotrebu u rasponu od kulinarstva (kao dodatak hrani), kozmetike i potencijalno u kontroli nekoliko bolesti i zarastanju rana. U današnje vreme, brojna naučna istraživanja su otkrila da GSO ima više zdravstvenih koristi i smatra se dobrim i potentnim antioksidativnim jedinjenjem zbog svog sadržaja polifenola, flavonoida, nezasićenih masnih kiselina i vitamina E. Seme grožđa sadrži približno 13% ulja sa visokim sadržajem linoleinske i oleinske kiseline. Objavljeno je da je u semenkama grožđa ukupan sadržaj polifenola u rasponu od 59 do 115.5 mg/g kao galna kiselina. Ulje semenki grožđa sadrži 399.785 mg/kg vitamina (E) u zavisnosti od vrste i uslova sredine. Biološka aktivnost tokoferola i tokotrienola se uglavnom pripisuje njihovom antioksidativnom delovanju u inhibiciji peroksidacije lipida u biološkim membranama. Alfatokoferol je najaktivniji oblik vitamina E i predstavlja skoro svu aktivnost vitamina E u živom tkivu. Medicinski, tokoferol igra važnu ulogu u prevenciji kancera, inflamatornih aktivnosti i kardiovaskularnih bolesti. Korisni efekti semenki grođžđa su ne samo zbog njihovog visokog stepena nezasićenosti već takođe zbog njihovih antioksidativnih komponenti kao što su tokoferoli koji mogu da služe kao hranljivi izvor prirodnih antioksidanasa u prevenciji bolesti i promociji zdravlja ljudi.

[0014] Sadržaj ulja u semenkama grožđa veoma zavisi od vrste grožđa i uobičajeno je u rasponu od 10-16% suve težine. Uglavnom se sastoji od triglicerida a kompozicija masnih kiselina je podešena na sledeće vrednosti: 0-0.2% miristinske kiseline (C14:0), 7-13 palmitinske kiseline (C16:0), 3-6% stearinske kiseline (C18:0), 0-0.9%, palmitoleinske kiseline (C16:1), 14-25%; oleinske kiseline (C18:1), 61-73% linoleinske kiseline (C18:2), 0-0.6% linolenske kiseline (C18:3). Visok sadržaj nezasićenih masnih kiselina (približno 8590%) ga čini visoko kvalitetnim nutritivnim uljem.

[0015] Iznenađujuće, u farmaceutskim mekim gel kapsulama u skladu sa ovim pronalaskom, ulje semenki grožđa koje je biljno ulje sa visokim sadržajem polinezasićenih masnih kiselina, ne zahteva soja lecitin nasuprot tehnikama iz EP1443940, gde biljna ulja sa visokim sadržajem polinezasićenih masnih kiselina zahtevaju da se koriste sa soja lecitinom kao esencijalnom komponentom u formulaciji.

[0016] Osim toga, farmaceutska hormonska meka gel kapsula u skladu sa pronalaskom ima dodatnu prednost zbog prirode izabranog ulja semenki grožđa koje ima generalno koristan efekat na zdravlje a posebno u smanjenju holesterola u krvi. Mikronizacija je uobičajena tehnika za smanjenje veličina čestica i postupak koji se uobičajeno koristi za povećanje rastvorljivosti BSC lekova klase II. Dobro je objašnjeno da su rastvorljivost, rastvaranje i gastrointestinalna permeabilnost fundamentalni parametri za kontrolu brzine i stepena apsorpcije leka i njegove bioraspoloživosti. Naziv mikronizacija se obično odnosi na smanjenje prosečnog promera čestica do mikrometarskog nivoa, ali takođe može da opiše dalje smanjenje do nanometarske skale. Uobičajena primena uključuje izradu aktivnih hemijskih sastojaka, sastojaka za ishranu i farmaceutskih produkata. Mikronizacijom se ne povećava ravnoteža rastvorljivosti samog leka ali se povećanjem površine leka povećava brzina rastvaranja kojom aktivni sastojak može da se rastvori ili da difunduje iz čestica leka. Ovi aktivni sastojci treba da se mikroniziraju da se poveća efikasnost. Čestice sa smanjenim dijametrima imaju veće brzine rastvaranja što povećava efikasnost. Problem koji je postavljen ovim pronalaskom grupa pronalazača je rešila stvaranjem farmaceutskih doznih preparata za izradu mekih gel kapsula progesterona u kombinaciji sa uljem semenki grožđa koje su sposobne da smanje alergijske reakcije, dok istovremeno imaju dobru brzinu rastvaranja prilikom njihove primene.

[0017] Ovaj pronalazak, u prvom aspektu, obezbeđuje farmaceutske kompozicije za izradu doznih oblika mekih gel kapsula koje sadrže progesteron na bazi spoljašnjeg omotača meke kapsule i unutrašnje hormonske formulacije koje se karakterišu time što:

- spoljašnji omotač meke kapsule uključuje želatin, a

- unutrašnja hormonska formulacija uključuje mikronizirani progesteron u kombinaciji sa uljem semenki grožđa.

[0018] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na proces za izradu ovakvih farmaceutskih mekih gel kapsula.

[0019] Kao prednost, u hormonskoj mekoj gel kapsuli u skladu sa pronalaskom se ne koristi ulje kikirikija, čime se smanjuju rizici od alergijskih reakcija do kojih dolazi njegovom upotrebom na sisarima, a pored toga, pokazuje brzinu rastvaranja veću nego u prethodnom stanju tehnike (Utrogestan®).

[0020] Autori ovog pronalaska su dizajnirali novu meku gel kapsulu sa hormonom za brigu o zdravlju žena koja obezbeđuje unapređenu disperziju tog hormona, visoku antioksidantnu vrednost i adekvatnu stabilnost finalne formulacije, zajedno sa visokom nutritivnom vrednošću. Oim toga, nova meka gel kapsula u skladu sa prvim aspektom, koja je bez soja lecitina, obezbđuje dodatne prednosti koje će ovde biti opisane

[0021] Kao prednost, u hormonskoj mekoj gel kapsuli u skladu sa ovim pronalaskom se ne korisit ulje kikirikija, čime se smanjuju rizici od alergijskih reakcija nastalih njegovom upotrebom na sisarima.

[0022] U jednoj varijanti, hormonska formulacija za brigu o zdravlju žena dalje uključuje soja lecitin. U ovoj varijanti, meka gel kapsula se karakteriše time što:

- spoljašnji omotač meke kapsule uključuje želatin, a

- unutrašnja hormonska formulacija uključuje progesteron u kombinaciji sa uljem semenki grožđa i soja lecitina.

[0023] Ovaj farmaceutski dozni oblik ima posebnu prednost za upotrebu na sisarima koji su hipersenzitivni na alergene.

[0024] U svrhu ovog pronalaska, hormon za brigu o zdravlju žena je mikronizirani progesteron.

[0025] U preferiranom ostvarenju, unutrašnja hormonska formulacija uključuje mikronizirani progesteron 20-60% težinski, ulje semenki grožđa 39-80% težinski i soja lecitin 1% težinski.

[0026] U čak još poželjnijem ostvarenju, unutrašnja hormonska formulacija uključuje mikronizirani progesteron 40% težinski, ulje semenki grožđa 59.6% težinski i soja lecitin 0.4% težinski.

[0027] Stručnjaku sa iskustvom u tehnici je opšte poznata činjenica da u hormonsku formulaciju mogu da se dodaju farmaceutski prihvatljive podloge i/ili vehikulumi. U ovom slučaju, procenti mikroniziranog progesterona, ulja semenki grožđa i soja lecitina kada je prisutan, mogu da budu nešto manji od procenata koji su prethodno navedeni.

[0028] U drugoj varijanti, hormonska formulacija za brigu o zdravlju žena ne sadrži soja lecitin.

[0029] U ovoj varijanti, meka gel kapsula se karakteriše time što:

- spoljašnji omotač meke gel kapsule uključuje želatin, a

- unutrašnja hormonska formulacija uključuje mikronizirani progesteron

u kombinaciji sa uljem semenki grožđa, što znači da hormonska formulacija ne sadrži soja lecitin. Ovaj farmaceutski dozni oblik ima posebnu prednost za upotrebu na sisarima koji su visoko hipersenzitivni na alergene.

[0030] U jednom ostvarenju, unutrašnja hormonska formulacija uključuje mikronizirani progesteron 20-60% težinski u kombinaciji sa uljem semenki grožđa 40-80% težinski.

[0031] Uobičajena kompozicija omotača meke gel kapsule uključuje želatin, plastifikator kao što je glicerin, sredstvo za zamućenje/bojenje da se postigne željena boja kapsule i vodu. Voda u principu upari u toku faze sušenja procesa proizvodnje.

[0032] Mada je proizvodnja omotača meke gel kapsule dobro poznata u stanju tehnike, autori ovog pronalaska su dalje dizajnirali poboljšanje omotača meke gel kapsule.

[0033] Prema tome, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju spoljašnjeg omotača meke kapsule koja uključuje želatin između 36 do 56% težinski, glicerin između 13.5 do 23.5% težinski, titanijum oksid između 0.3 do 0.7% težinski i vodu između 25 do 45% težinski, što u zbiru čini 100% od navedenih komponenti omotača.

[0034] U preferiranom ostvarenju, kompozicija spoljašnjeg omotača meke kapsule uključuje želatin između 40 do 45% težinski, glicerin između 15 do 20% težinski, titanijum oksid između 0.4 do 0.6% težinski i vodu između 32 do 42% težinski, što u zbiru čini 100% od navedenih komponenti omotača.

[0035] Drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbedi određeni proces koji omogućava izradu hormonskih mekih gel kapsula za brigu o zdravlju žena u skladu sa prvim ciljem pronalaska. Proces enkapsuliranja u skladu sa drugim aspektom pronalaska može da se prilagodi industrijskom obimu, čime se omogućava izrada hormonskih mekih gel kapsula za kraće vreme i za nižu cenu početnih materijala.

[0036] Proces za izradu mekih gel kapsula mikroniziranog progesterona u skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska uključuje selekciju mikroniziranog progesterona i, posebno, izradu želatinske mase za pripremu spoljašnjeg omotača meke gel kapsule, suspenzije punioca kao hormonske formulacije, pri čemu proces uključuje sledeće faze:

- enkapsuliranje prethodno izrađene suspenzije punioca u prethodno izrađene omotače mekih gel kapsula,

- sušenje enkapsulirane suspenzije punioca pod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti, i

- potvrdu sadržaja vlage i čvrstine tako pripremljenih mekih gel kapsula.

[0037] Meka gel kapsula se sastoji od omotača u obliku kapsule i suspenzije punioca.

[0038] Da bi se izradio omotač u obliku kapsule od želatina, kompozicija prethodno pomenutog omotača kapsule koja uključuje želatin, glicerin, titanijum oksid i vodu se izrađuje u skladu sa sledećim fazama:

a) priprema želatinske mase:

- zagrevanje želatina u vodi da se formira gel masa,

- deaerizacija želatinske mase,

- dodavanje u želatinsku masu sredstva za zamućenje ili bojenje i glicerina da se formira rastvor, - deaerizacija rastvora, i

- potvrđivanje viskoziteta rastvora i ukoliko je potrebno podešavanje do vrednosti od 7 Pa.s (7000cP) i 8.5 Pa.s (8500cP),

b) izrada izlivenih polovina omotača u obliku kapsule od rastvora dobijenog u fazi

a) koristeći odgovarajuću opremu

[0039] U fazi b) može da se doda lubrikans. Lubrikans može da bude prisutan od 0 do 30% težinski, preferirano od 10 do 25% težinski, a još poželjnije od 10 do 15% težinski u odnosu na ukupnu težinu kompozicije meke gel kapsule.

[0040] Neočekivano, autori ovog pronalaska su našli da su hidrofilni poligliceroli pogodni kao lubrikansi za izradu dve izlivene polovine, posebno mekih kapsula, prema postupku rotacionim kalupom ili nekom drugom sličnom postupku proizvodnje livenih polovina izrađenih od biopolimera.

[0041] Sredstvo za lubrikaciju je rastvorljivo u vodi odnosno disperzibilno u vodi i uključuje jedan ili više poliglicerola, koji se preferirano sastoje od 2 do 28 monomernih jedinica. Mada mnoge hidrofilne supstance, kao što su na primer, gliceroli, polietilen glikoli ili propilen glikoli nisu pogodni kao lubrikansi, jer ili nedovoljno podmazuju, nedovoljno zaptivaju ili izazivaju neželjene promene gel matriksa, poligliceroli, kao lubrikansi, komnbinuju veoma dobre klizne osobine uz neutralno ponašanje, a posebno prema vodenom matriksu kao što je želatin. Osim želatina, takođe je moguće da se koriste drugi biopolimeri izarađeni u trake ili ekstruzijom, na primer, skrob, derivati skroba, celuloza, derivati celuloze, galaktomanani, vrste gume, agar-agar i drugi, kao i smeše ovih polimera. Preciznije, mogu da se koriste trake skroba izrađene u skladu sa postupkom otkrivenim u US20020193452A1.

[0042] Estri triglicerida se na poželjan način izmešaju sa od približno 30 do približno 87 težinskih procenata biljnog ulja, životinjskih produkata ili njihovih smeša. Ovi uljani produkti moraju da obezbede prihvatljivo podmazivanje za određenu aplikaciju, moraju da budu jestivi, moraju da pene i moraju da budu kompatibilni tako da je dobijeni lubrikans stabilan u roku trajanja. Biljna ulja pogodna za upotrebu su preferirano izabrana iz grupe koja se sastoji od kanola ulja, kukuruznog ulja, ricinusovog ulja, sojinog ulja, jojoba ulja, šafranovog ulja, suncokretovog ulja i palminog ulja, a posebno su preferirana kanola ulje i kukuruzno ulje. Umesto svih ili dela komponente biljnog ulja iz pronalaska, isto tako mogu da se koriste životinjski produkti kao što su ulje loja, ulje svinjske masti, ulje sperme i njihove mešavine u penećim lubrikansima kvaliteta za ishranu iz pronalaska. Slično tome, neka bela mineralna ulja mogu da budu supstituisana sa ekvivalentnim procentom biljnog ulja u mešavini lubrikansa, ukoliko se želi, mada na podmazivanje može negativno da utiče prevelika upotreba belog ulja. Ukoliko se belim uljem zameni značajni deo komponente biljnog ulja može da bude potrebna upotreba više trigliceridnog estra u predmetnim kompozicijama zbog dodatnog podmazivanja. Sposobnost stvaranja pene predmetnih lubrikansa se preferirano postiže mešanjem sa lubrikansom od približno 2 do približno 12 težinskih procenata lecitina, pri čemu je posebno preferirano približno 8 težinskih procenata licitina. Količina i kvalitet pene je generalno proporcionalan količini korišćenog licitina. Lecitin emulgator korišćen u ovom pronalasku treba da bude kvaliteta za ishranu i komercijalno je raspoloživ od brojnih dobavljača. Ne postoji potreba da lecitin bude hemijski modifikovan, mada ne treba da sadrži antipeneće sredstvo. Jedan takav produkt pogodan za upotrebu u pronalasku je LECISOY® N1. (US20060105094 A1).

[0043] Za izradu suspenzije punioca za punjenje mekih gel kapsula u skladu sa ovim pronalaskom, prethodno treba da se pripremi hormonska formulacija koja uključuje mikronizirani progesteron u kombinaciji sa uljem semenki grožđa.

[0044] Za izradu hormonske formulacije, prva faza je izbor mikroniziranog progesterona.

[0045] U prvoj varijanti, hormonska formulacija dalje uključuje soja lecitin, a u drugoj varijanti, hormonska formulacija je bez soja lecitina. Izbor varijante može da se izvrši u skladu sa antialergijskim zahtevima završnog farmaceutskog doznog oblika.

[0046] Suspenzija za punjenje za dobijanje hormonske formulacije može da se izradi po narednim fazama, koje se značajno ne menjaju u zavisnosti od ili bez prisustva soja lecitina u hormonskoj formulaciji:

- mešanje ulja semenki grožđa sa soja lecitinom, kada je prisutan, da se dobije homogeni rastvor,

- dodavanje mikroniziranog progesterona u homogeni rastvor, ili dodavanje mikroniziranog progesterona direktno u ulje semenki grožđa u formulaciji bez prisustva soja lecitina,

- mešanje mikroniziranog progesterona i ulja semenki grožđa i dodatno sa soja lecitinom kada je prisutan, da se dobije homogena suspenzija,

- deaeracija suspenzije za punjenje zbog uklanjanja zaostalog vazduha da se dobije suspenzija za punjenje spremna za upotrebu u pogodnom uređaju za enkapsuliranje u omotač meke gel kapsule.

[0047] U trećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku meku gel kapsulu u skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska za upotrebu kao medikamenta.

[0048] Farmaceutske meke gel kapsule u skladu sa ovim predmetom mogu da se primene oralno ili vaginalno, u zavisnosti od terapeutskih indikacija.

[0049] farmaceutska meka gel kapsula u skladu sa ovim predmetom je korisna u tretmanu fiziološkog stanja povezanim sa nedostatkom progesterona.

[0050] Kao prednost, farmaceutske meke gel kapsule mikroniziranog progesterona u kombinaciji sa uljem semenki grožđa, sa ili bez soja lecitina, su korisne u tretmanu fiziološkog stanja povezanog sa nedostatkom progesterona.

Definicije

[0051] U kontekstu ovog pronalaska, naziv "mikronizirani progesteron" označava progesteron u kome najmanje 99% čestica ima veličinu čestice manju od 50 µm, poželjno je da 50%

1

čestica ima veličinu čestice između 1 i 10 µm, a čak još veća prednost je da 10% čestica ima veličinu čestice između 1 i 5 µm, pri čemu su veličine ovih čestica merene koristeći Malvern laser za merenje veličine čestica u skladu sa poznatim postupkom opisanim u postupcima ove patentne prijave.

[0052] Da bi se odredila distribucija mikroniziranih čestica po veličini, uzorak praška progesterona se analizira laserom i analizama rasejanja svetlosti. Za mikronizirani progesteron, veličina čestica D10, D50, D90 i D99 su 1.36, 7.89, 18.5 µm i 29.8 µm, tim redom.

Kratak opis slika

[0053]

Slika 1 pokazuje mikroskopiju svetlosnog polja i polarizovane svetlosti pri 40X za stanje tehnike (Utrogestan®).

Slika 2 pokazuje mikroskopiju svetlosnog polja i polarizovane svetlosti pri 40X za meke gel kapsule u skladu sa Primerom 1 ovog pronalaska.

Slika 3 pokazuje mikroskopiju svetlosnog polja i polarizovane svetlosti pri 40X za meke gel kapsule u skladu sa Primerom 2 ovog pronalaska.

Slika 4 opisuje grafik testa II rastvorljivosti progesterona (%) u odnosu na vreme (min) pri pH 4.5 mekih gel kapsula u skladu sa Primerima 1 i 2, u poređenju sa mekim gel kapsulama iz stanja tehnike (Utrogestan®).

Slika 5 opisuje grafik testa II rastvorljivosti progesterona (%) u odnosu na vreme (min) pri pH 6.8 mekih gel kapsula u skladu sa Primerima 1 i 2, u poređenju sa mekim gel kapsulama iz stanja tehnike (Utrogestan®).

Detaljan opis pronalaska

[0054] U daljem tekstu je detaljno opisan najbolji način realizacije ovog pronalaska.

Farmaceutske meke gel kapsule u skladu sa ovim pronalaskom sadrže mikronizirani progesteron u kombinaciji sa uljem semenki grožđa uz ili bez prisustva soja lecitina.

[0055] Mikronizacija progesterona povećava apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta.

Mikronizacija progesterona smanjuje prosečan promer čestica progesterona i na taj način povećava površinu leka, olakšavajući rastvaranje u vodi u tankom crevu. Ovo potencijalno za rezultat može da ima veću bioraspoloživost leka, veću količinu leka koji dospeva u sistemsku cirkulaciju.

Proces proizvodnje za izradu progesteron mekih gel kapsula od 100 mg i 200 mg.

Izrada gel mase

[0056] Kao najbolji način izrade gel mase, koristi se kompozicija omotača kapsule koja uključuje želatin od 36 do 56% težinski, glicerin od 13.5 do 23.5% težinski, titanijum oksid od 0.3 do 0.7% težinski i vodu od 25 do 45% težinski, što čini zbir navedenih komponenti omotača od 100%.

[0057] Niže su date fiziko-hemijske karakteristike navedene kompozicije omotača kapsule.

[0058] Viskozitet od 7000-8500 cPs u tabeli odgovara 7-8.5 Pa.s.

[0059] Za izradu gel mase se u topionik želatina pod vakuumom dodaje prečišćena voda. Temperatura se održava na 80°C (78° - 82°C) i u topionik se dodaje želatin. Potrebno je da gel masa bude degasirana da se izbegne prisustvo mehurića.

[0060] Suspenzija titanijum dioksida u prečišćenoj vodi se filtrira kroz 250 µm filter i dodaje uz kontinuirano mešanje da se postigne ujednačena distribucija boje. Doda se glicerin i gel masa treba da bude degasirana da se izbegne prisustvo mehurića.

[0061] Finalni proizvod može da se čuva u rezervoarima za skladištenje na 50-55°C a pre upotrebe za enkapsuliranje temperatura može da se poveća na 60°C.

[0062] Kao završetak izrade želatinske suspenzije, može da se ispita viskozitet i da se podesi na vrednost između 7 Pa.s (7000cP) i 8.5 Pa.s (8500cP).

[0063] Viskozitet želatinske mase je ključni parametar u kontroli formiranja omotača i kontroliše se u toku proizvodnje svake serije.

Izrada suspenzije progesterona (suspenzija punioca)

[0064] Za izradu suspenzije punioca, u prvoj varijanti, formulacija hormona uključuje mikronizirani progesteron 40% težinski, ulje semenki grožđa 59.6% težinski i soja lecitin 0.4% težinski.

[0065] Soja lecitin i ulje semenki grožđa se izmešaju kontinuiranim mešanjem sve dok se ne dobije homogeni rastvor. U ovu smešu se doda mikronizirani progesteron i meša sve dok se ne dobije homogena suspenzija. Suspenzija punilac se degasira da se ukloni umetnuti rastvoreni vazduh.

[0066] Za izradu suspenzije punioca, u drugoj varijanti, formulacija hormona uključuje mikronizirani progesteron 40% težinski i ulje semenki grožđa 60% težinski. Mikronizirani progesteron može da se doda u ulje semenki grožđa i meša sve dok se ne dobije homogena suspenzija. Suspenzija punilac se degasira da se ukloni umetnuti rastvoreni vazduh.

Enkapsuliranje

[0067] Meke gel kapsule se formiraju od dve oblikovane polovine i napune sa suspenzijom puniocem. Ovo se postiže stavljanjem dve želatinske trake između dva valjka kalupa, u čiju se šupljinu injektuje masa.

[0068] Dve trake mogu da se izrade stavljanjem osnovne mase za kapsule (želatina) u dve kutije za posipanje postavljene na levoj i na desnoj strani mašine. Odatle, želatin se disperguje preko dva rotirajuća bubnja za livenje gde se formiraju želatinske trake. Dve želatinske trake se nakon prolaska kroz bubnjeve pokupe valjcima i propuste između valjaka sa uljem za podmazivanje.

[0069] Površina trake koja će se nalaziti na unutrašnjoj strani kapsula je podmazana uljem triglicerida srednjeg lanca, a površina trake koja će biti na spoljnoj strani kapsula je podmazana uljem triglicerida srednjeg lanca uključujući soja lecitin, ako se primenjuje.

[0070] Na kraju, kapsule se formiraju propuštanjem dve trake kroz dve identične rotacione matrice koje sadrže rupe oko svog obima.

[0071] Preferirano, lubrikans su trigliceridi srednjeg lanca (MCT), čije masne kiseline imaju alifatični repić od 6-12 atoma ugljenika, koji deluju kao lubrikansi za podmazivanje kalupa.

1

[0072] Drugi pogodni lubrikansi ili glidansi za podmazivanje kalupa koji se ovde koriste, uključuju ali bez ograničenja na, stearil alkohol, stearinsku kiselinu, glicerol monostearat (GMS), talk, magnezijum stearat, silicijum dioksid, amorfnu silicijumovu kiselinu i pušljivi silicijum; poliglicerole (preferirano koji sadrže 2 do 28 monomernih jedinica), derivate skroba i njihove kombinacije ili smeše. Njihova primarna uloga je da potpomognu protok kompozicije. Preferirani lubrikans je stearil alkohol ili GMS. Za upotrebu ovde, preferiran je komercijalni kvalitet stearil alkohola kao što je Crodacol S95 (Croda Oleochemicals).

[0073] Sposobnost stvaranja pene u predmetnim lubrikansima se preferirano postiže mešanjem od približno 2 do približno 12 težinskih procenata lecitina u lubrikansu pri čemu je približno 8 težinskih procenata lecitina posebno poželjno. Količina i kvalitet pene je generalno proporcionalna količini upotrebljenog lecitina. Lecitin emulgator treba da bude kvaliteta za hranu ili farmaceutske proizvode i komercijalno je raspoloživ od mnogih dobavljača. Ne postoji potreba da lecitin bude hemijski modifikovan, mada ne treba da sadrži anti-peneće sredstvo.

Sušenje

[0074] Napunjene kapsule mogu da budu polu-suve koristeći proces transportera sa prevrtačem. Polu-suve kapsule mogu da se distribuiraju u tacnama i suše u tunelu za sušenje održavajući kontrolisanu temperaturu i vlažnost da se dobije željeni sadržaj vlage i da se dobije čvrstoća kapsula veća od 13N u Progesteron 100 mg i 14N u Progesteron 200 mg.

Ispitivanje

[0075] Suve kapsule se vizuelno proveravaju pomoću kamera da se ukloni bilo koji mogući defekt.

Primeri

[0076] U daljem tekstu, ovaj pronalazak je mnogo detaljnije opisan a posebno u odnosu na Primere i Slika, koje međutim nemaju za cilj da ograniče ovaj pronalazak. Tabela 1 pokazuje komponente omotača kapsule za izradu želatinske mase za Primere 1 i 2.

Tabela 1

[0077] Tabela 2 pokazuje komponente formulacije progesterona za izradu rastvora za punjenje iz Primera 1.

Tabela 2

[0078] Lubrikans korišćen za izradu oblikovanih polovina omotača u obliku kapsule u ovom primeru je MCT (10 do 15 kg po seriji u zavisnosti od vremena enkapsuliranja).

[0079] Tabela 3 pokazuje komponente formulacija progesterona za izradu suspenzije punioca iz Primera 2.

Tabela 3

[0080] Lubrikans korišćen za izradu oblikovanih polovina omotača u obliku kapsule u ovom primeru je MCT soja lecitin (10 do 15 kg po seriji u zavisnosti od vremena enkapsuliranja koji sadrži najmanje (približno) 0.5% soja lecitina, preferirano 0.1%).

[0081] Niže data Tabela 4 pokazuje distribuciju veličine čestica mikroniziranog progesterona, Primer 1, Primer 2 i stanje tehnike (Utrogestan ®).

1

Tabela 4

[0082] Prosečni dijametri veličine čestica su određeni difrakcijom svetla (Mastersizer 3000, Malvern) koristeći indeks refrakcije od 1.33, čime se formira disperzna faza u vodi sa 0.1 % (p/v) triton X-100. Uzorci se odvojeno stave u aparat za uzorkovanje koji sadrži destilovanu vodu i rotiraju pri 1800 opm, i odmah analiziraju u vezi sa veličinom čestica. Optički uslovi za korišćeni materijal su indeks refrakcije od 1.520 i indeks apsorpcije od 1.0.

Primer 1

Izrada suspenzije progesterona

[0083] Suspenzija progesterona je pripremljena za veličinu serije od 100,000 kapsula jačine 200 mg (50 Kg punjenja).

[0084] Progesteron (20.0 kg) se inkorporira u rezervoar od nerđajućeg čelika u kome se nalazi ulje semenki grožđa (30 kg) i meša najmanje 30 minuta da se dobije homogena suspenzija.

[0085] Nakon završetka procesa mešanja se izvrši degasiranje pod vakuumom. Suspenzija se nakon toga filtrira kroz sito promera 600 µm da se razbije bilo koji loše dispergovani materijal.

Izrada gel mase

[0086] U topionik želatina se pod vakuumom doda prečišćena voda (69.7 kg). Temperatura se održava na 80°C (78° - 82°C) i u topionik se doda želatin (75.9 kg). Gel masa se degasira da se izbegne prisustvo mehurića.

[0087] Suspenzija titanijum dioksida (0.86 kg) u prečišćenoj vodi (5 kg) se filtrira kroz 250 µm filter i uz kontinuirano mešanje dodaje da se postigne ujednačena distribucija boje.

1

Takođe treba da se doda glicerin (30.72kg) i gel masa se degasira da se izbegne prisustvo mehurića. Finalni proizvod se čuva u rezervoarima za skladištenje na 50-55°C a pre njegove upotrebe za enkapsuliranje se temperatura poveća na 60 °C.

[0088] Po završetku izrade suspenzije želatina, proveri se viskozitet i podesi na između 7 Pa.s (7000cP) i 8.5 Pa.s (8500cP).

Enkapsuliranje

[0089] Meke gel kapsule se formiraju od dve oblikovane polovine i odmah napune sa medikamentom. Ovo se postiže stavljanjem dve želatinske trake između dva valjka kalupa, u čiju se šupljinu injektuje masa.

[0090] Dve trake mogu da se izrade stavljanjem osnovne mase za kapsule (želatina) u dve kutije za posipanje postavljene na levoj i na desnoj strani mašine. Odatle, želatin se disperguje preko dva rotirajuća bubnja za livenje gde se formiraju želatinske trake. Dve želatinske trake se nakon prolaska kroz bubnjeve pokupe valjcima i propuste između valjaka sa uljem za podmazivanje.

[0091] Površina trake koja će se nalaziti na unutrašnjoj strani kapsula je podmazana uljem triglicerida srednjeg lanca, a površina trake koja će biti na spoljnoj strani kapsula je podmazana uljem triglicerida srednjeg lanca uključujući soja lecitin, ako se primenjuje.

[0092] Kapsule se formiraju propuštanjem dve trake kroz dve identične rotacione matrice koje sadrže rupe oko svog obima.

Sušenje

[0093] Napunjene kapsule mogu da budu polu-suve koristeći proces transportera sa prevrtačem. Polu-suve kapsule mogu da se distribuiraju u tacnama i suše u tunelu za sušenje održavajući kontrolisanu temperaturu i vlažnost da se dobije željeni sadržaj vlage i da se dobije čvrstoća kapsula veća od 13N u Progesteron 100 mg i 14N u Progesteron 200 mg.

Ispitivanje

[0094] Suve kapsule se vizuelno proveravaju pomoću kamera da se ukloni bilo koji mogući defekt.

1

Primer 2

Izrada progesteron suspenzije

[0095] Suspenzija progesterona je pripremljena za veličinu serije od 100,000 kapsula jačine 200 mg (50 Kg punjenja).

[0096] U rezervoar od nerđajućeg čelika se mešaju ulje semenki grožđa (29.8 kg) i soja lecitin (0.2 kg) sve dok se potpuno ne rastvore. U isti rezervoar koji sadrži smešu ulja semenki grožđa-soja lecitin se inkorporira progesteron (20.0 kg) i meša najmanje 30 minuta da se dobije homogena suspenzija. Nakon završenog procesa mešanja, izvrši se degasiranje pod vakuumom. Suspenzija se nakon toga filtrira kroz sito promera 600 µm da se razbije bilo koji loše dispergovani materijal.

[0097] Izrada gel mase, enkapsuliranje, sušenje i provera se vrše kako je opisano u Primeru 1.

[0098] Profili rastvorljivosti mekih gel kapsula izrađenih u skladu sa Primerima 1 i 2 su dobijeni pod uslovima dva različita testa i upoređeni sa mekim gel kapsulama progesterona (Utrogestan®) sa tržiišta.

[0099] Svaka kapsula Utrogestan® (bele meke kapsule) sadrži 100 ili 200 mg mikroniziranog progesterona (INN).

Ekscipijenti su: arahijevo ulje, soja lecitin, želatin, glicerol i titanijum dioksid.

[0100] Izvrše se dva postupka za test rastvorljivosti a uslovi su sledeći:

Tabela TEST II

[0101] Slika 4 opisuje rastvaranje progesterona iz mekih gel kapsula izrađenih u skladu sa Primerom 1, Primerom 2 i Utrogestan®. Y-osa pokazuje rastvorenu količinu a X-osa pokazuje vreme rastvaranja u minutima (u skladu sa test uslovima II, navedenih u prethodno datoj Tabeli), pri čemu Δ pokazuje Primer 1; ● pokazuje Primer 2; a ■ pokazuje Utrogestan ®.

1

Tabela TEST III

[0102] Slika 5 opisuje rastvaranje progesterona iz mekih gel kapsula izrađenih u skladu sa Primerom 1, Primerom 2 i Utrogestan®. Y-osa pokazuje rastvorenu količinu a X-osa pokazuje vreme rastvaranja u minutima (u skladu sa test uslovima III, navedenih u prethodno datoj Tabeli), pri čemu Δ pokazuje Primer 1; ● pokazuje Primer 2; a ■ pokazuje Utrogestan ®.

[0103] Poređenjem iz Slika 4, može da se vidi da meka gel kapsula progesterona u skladu sa Primerom 1, koja ne sadrži soja lecitin, pokazuje dobru brzinu rastvaranja pri pH 4.5 slično kao u stanju tehnike (Utrogestan®), videti Primer 1 (Δ) u poređenju sa stanjem tehnike (Utrogestan ®) (■).

[0104] Poređenjem, iz Slika 5, meka gel kapsula progesterona u skladu sa Primerom 1, koja ne sadrži soja lecitin, pokazuje brzinu rastvaranja pri pH 6.8 veću nego kapsula iz stanja tehnike (Utrogestan®), videti Primer 1 (Δ) u poređenju sa stanjem tehnike (Utrogestan ®) ■). Takođe poređenjem, iz Slika 4, može da se vidi da meka gel kapsula progesterona u skladu sa Primerom 2, koja uključuje soja lecitin, pokazuje brzinu rastvaranja pri pH 4.5 veću nego kapsula iz stanja tehnike (Utrogestan®), videti Primer 2 (●) u poređenju sa stanjem tehnike (Utrogestan ®) (■), a takođe može da se vidi da je pri pH 6.8, brzina rastvaranja veća nego kapsule iz stanja tehnike (Utrogestan®), videti Primer 2 (●) u poređenju sa stanjem tehnike (Utrogestan ®) (■).

[0105] Prema tome, meka gel kapsula mikroniziranog progesterona sa ili bez soja lecitina pokazuje dobar profil rastvorljivosti pri dve različite pH vrednosti (pH 4.5, i 6.8).

[0106] Ispitivanje stabilnosti mekih gel kapsula dobijenih u skladu sa Primerim 1 i 2 su izvršena da se procene dva različita uslova u odnosu na vreme. Dobijeni rezultati su sakupljeni i dati u narednim Tabelama.

1

- Primer 1 (ulje semenki grožđa bez soja lecitina) ICH uslov 25°C - 60%RH

[0107]

ICH Uslovi 40°C - 75%RH

2

Primer 2 (ulje semenki grožđa sa soja lecitinom) ICH uslovi 25°C - 60%RH

ICH uslovi 40°C - 75%RH

[0111] Kako je prethodno detaljno opisano, nove meke gel kapsule progesterona u skladu sa ovim pronalaskom imaju najmanje jednu od sledećih prednosti:

- u mekoj gel kapsuli progesterona se ne koristi ulje kikirikija, što je posebna prednost za primenu na sisarima koji su hipersenzitivni na alergene.

- Meka gel kapsula progesterona je bez soja lecitina, što je velika prednost za primenu na sisarima koji imaju veću preosetljivost na alergene.

2

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska hormonska meka gel kapsula koja uključuje spoljašnji meki omotač kapsule a unutra formulaciju hormona, naznačena time što:

- spoljašnji omotač meke kapsule sadrži želatin, a

- unutrašnja formulacija hormona uključuje mikronizirani progesteron u kombinaciji sa uljem semenki grožđa.

2. Meka gel kapsula u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što formulacija hormona dalje uključuje soja lecitin.

3. Meka gel kapsula u skladu sa bilo kojim od patentnih zahtev 1 ili 2, naznačena time što formulacija hormona uključuje mikronizirani progesteron 20-60% težinski, ulje semenki grožđa 39-80% težinski i soja lecitin 1% težinski, preferirano progesteron 40% težinski, ulje semenki grožđa 59.6% težinski i soja lecitin 0.4% težinski.

4. Meka gel kapsula u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što formulacija hormona ne sadrži soja lecitin.

5. Meka gel kapsula u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačena time što formulacija hormona uključuje mikronizirani progesteron 20-60% težinski u kombinaciji sa uljem semenki grožđa 40-80% težinski, preferirano progesteron 40% težinski u kombinaciji sa uljem semenki grožđa 60% težinski.

6. Meka gel kapsula u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što kompozicija spoljašnjeg omotača meke kapsule uključuje želatin između 36 do 56% težinski, glicerin između 13.5 do 23.5% težinski, titanijum oksid između 0.3 do 0.7% težinski i vodu između 25 do 45% težinski, što čini zbir ovih komponenti omotača od 100%.

7. Meka gel kapsula u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačena time što kompozicija spoljašnjeg omotača meke gel kapsule uključuje želatin između 40 do 45% težinski, glicerin između 15 do 20% težinski, titanijum oksid između 0.4 do 0.6% težinski i vodu između 32 do 42% težinski, što čini zbir ovih komponenti omotača od 100%.

8. Proces za izradu meke gel kapsule mikroniziranog progesterona u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što proces uključuje selekciju mikroniziranog progesterona i posebno, pripremu želatinske mase za izradu spoljašnjeg omotača meke kapsule i suspenzije punioca kao formulacije hormona, koja se karakteriše time što proces uključuje sledeće faze:

- enkapsuliranje prethodno pripremljene suspenzije punioca u prethodno pripremljeni omotač meke gel kapsule,

- sušenje enkapsulirane suspenzije punioca pod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti, i

- potvrdu sadržaja vlage i čvrstoće ovako izrađenih mekih gel kapsula.

9. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je kompozicija želatinske mase koja uključuje želatin, glicerin, titanijum oksid i vodu izrađena u skladu sa sledećim fazama:

a) izrada želatinske mase:

- zagrevanje želatina u vodi da se formira gel masa,

- deaereacija želatinske mase,

- dodavanje u želatinsku masu sredstva za zamućenje ili bojenje i glicerina da se formira rastvor,

- deaereacija rastvora, i

- potvrdu viskoziteta rastvora i ukoliko je potrebno, njegovo podešavanje na vrednost od 7 Pa.s (7000cP) i 8.5 Pa.s (8500cP),

b) priprema izlivenih polovina oblika kapsule iz rastvora dobijenog u fazi a) korišćenjem odgovarajuće opreme.

10. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što je u fazi b) primenjen lubrikans koji može da čini od 0.01 do 30% težinski, preferirano od 10 do 25% težinski, a još poželjnije od 10 do 15% težinski u odnosu na ukupnu težinu kompozicije meke gel kapsule.

11. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što je lubrikans triglicerid estar.

12. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je rastvor punioca koji uključuje mikronizirani progesteron i ulje semenki grožđa, i opciono soja lecitin, izrađen u skladu sa sledećim fazama:

- mešanje ulja semenki grožđa sa soja lecitinom, kada je prisutan, da se dobije homogeni rastvor,

- dodavanje mikroniziranog progesterona u homogeni rastvor, ili dodavanje mikroniziranog progesterona direktno u ulje semenki grožđa u formulaciju koja ne sadrži soja lecitin,

- mešanje mikroniziranog progesterona i ulja semenki grožđa, i dodatno sa soja lecitinom kada je prisutan, da se dobije homogena suspenzija,

- deaereacija suspenzije punioca da se ukloni uklopljeni vazduh da se dobije suspenzija punilac spremna za upotrebu u pogodnom uređaju za enkapsuliranje u omotač meke gel kapsule.

13. Farmaceutska meka gel kapsule u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što je za upotrebu kao medikament.

14. Farmaceutska meka gel kapsula za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu fiziološkog stanja povezanog sa nedostatkom progesterona, u oralnom ili vaginalnom doznom obliku.

2