RS64418B1 - Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ova prijava zahteva prioritet ranijeg datuma podnošenja US privremene prijave br.62/666,452, podnete 3. maja 2018.

OBLAST

[0002] Prikazani opis odnosi se na izvesna jedinjenja, postupke dobijanja jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, jedinjenja za upotrebu kao lek i jedinjenja i farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju izvesnih bolesti i/ili stanja u vezi sa RIP1.

STANJE TEHNIKE

[0003] Kinaza proteina-1 koji je u interakciji sa receptorom (receptor-interacting protein-1 –koja se ovde naziva"RIP1") pripada porodici sličnoj tirozin kinazama i predstavlja serin/treonin protein kinazu koja je uključena u urođenu imunološku signalizaciju. RIP1 igra centralnu ulogu u regulisanju ćelijske signalizacije i njegova uloga u programiranoj ćelijskoj smrti je povezana sa različitim inflamatornim bolestima, kao što su inflamatorna bolest creva, psorijaza i druge bolesti i/ili stanja povezana sa inflamacijom i/ili nekroptotskom ćelijskom smrti.

[0004] WO 2014/125444 se odnosi na klasu heterocikličnih amida koji inhibiraju RIP1 kinazu i postupke dobijanje i upotrebe istih.

[0005] WO 2017/136727 se takođe odnosi na klasu heterocikličnih amida za koje se kaže da su korisni kao inhibitori RIP1 kinaze.

[0006] Harris i dr. (Journal of Medicinal Chemistry 60(4) 20171247-1261) se odnosi na inhibitor RIP1 kinaze formule

[0007] WO 2016/027253 se odnosi na postupke lečenja bolesti ili poremećaja posredovanih RIP1 kinazom koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja koja inhibira RIP1 kinazu i najmanje jednog nekog drugog terapeutski aktivnog sredstva za pacijenta kome je to potrebno. SAŽETAK

[0008] Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima. Predmet je obuhvaćen sledećim sažetkom i detaljnim opisom, ali deo koji ne spadaju u obim patentnih zahteva, i ne treba smatrati pronalaskom.

[0009] Ovde su otkrivena izvođenja jedinjenja koja imaju Formulu I

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja u okviru Formule I takođe uključuju stereoizomere, N-okside, tautomere, hidrate, solvate, izotope i/ili njihove prolekove.

[0010] Pozivajući se na Formulu I, prsten B je 5-člani heteroaril; L je C1-10alifatična povezujuća grupa; R<1>je R<a>ili R<b>pri čemu je najmanje jedan R<1>R<b>koji je -NR<d>R<d>pri čemu dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju ne-aromatičnu C3-10heterocikličnu grupu koja je po potrebi supstituisana sa jednom ili više R<e>i/ili R<g>grupa, u kojima je R<g>halogen, -C1-10alifatični-C5-10aromatični, ili =O; svaki od R<2>i R<3>su nezavisno R<a>; svaki R<4>i svaki R<5>su nezavisno R<a>ili R<b>; R<a>je nezavisno pri svakom javljanju H, D, C1-10alifatičan, ili C1-10cikloalifatičan; R<b>je nezavisno, pri svakom javljanju osim za najmanje jednu od pomenutih R<1>, halogen ili -NR<d>R<d>pri čemu (i) svaki R<d>je nezavisno R<a>ili R<e>; ili (ii) dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C3-10heterocikličnu grupu; R<e>je nezavisno pri svakom javljanju -OR<a>, -NR<a>, C1-6alkil , C1-6haloalkil, C1-6heteroalkil, C3-6cikloalkil, ili dve R<e>grupe koje se spajaju sa R<b>grupom da bi obezbedile C3-10heterocikličnu grupu u kojoj su dve R<e>grupe vezane; m je 1 do 4, kao što je 1, 2, 3 ili 4, sa posebnim izvođenjima koja su 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2; i p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.

[0011] Otkrivena jedinjenja mogu imati strukturu koja zadovoljava formulu u nastavku

[0012] U bilo kom ili u svim gornjim izvođenjima, prsten B može imati strukturu koja zadovoljava formulu

pri čemu je najmanje jedno W azot, i svako preostalo W nezavisno je izabrano između ugljenika, CH, kiseonika, sumpora, azota ili NH, sa posebnim izvođenjima prstena B kada je triazol ili oksazol. Pogodni primeri triazola uključuju bilo koji od sledećih:

[0013] Pogodni primeri oksazola uključuju bilo koji od sledećih:

[0014] Određena otkrivena jedinjenja obuhvataju R<5>grupu koja je R<a>grupa, pri čemu je R<a>C1-C4alifatična, ili je R<b>grupa, pri čemu je R<b>halogen, R<2>je R<a>pri čemu je R<a>C1-C4alifatična, i R<3>je R<a>, pri čemu je R<a>vodonik.

[0015] U nekim izvođenjima, C3-10heterociklična grupa, koju obezbeđuju dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane u R<b>za koji je najmanje jedan R<1>supstituisan sa jednom ili više R<e>grupa i/ili ima jedan ili više dodatnih heteroatoma pored azota za koji su vezane obe R<d>grupe. U nekim izvođenjima, C3-10heterociklična grupa je supstituisana sa dve R<e>grupe koje se spajaju da bi obezbedile C3-10heterocikličnu grupu i ovaj C3-10heterocikl, zajedno sa R<b>grupom, može da obezbedi spirocikličnu grupu ili bicikličnu grupu. Određene otkrivene spirociklične grupe obuhvataju najmanje dva prstena, pri čemu svaki prsten ima različit broj atoma u prstenu. U nekim izvođenjima, spirociklična grupa obuhvata najmanje dva prstena, pri čemu prvi prsten i drugi prsten spirociklične grupe imaju različit broj atoma ugljenika, različit broj heteroatoma ili oba. U još dodatnim izvođenjima, svaki prsten spirociklične grupe sadrži heteroatom u prstenu, i svaki prsten spirociklične grupe može imati drugačiji heteroatom u prstenu ili isti heteroatom u prstenu, kao što je najmanje jedan atom kiseonika i najmanje jedan atom azota. U nekim izvođenjima, spirociklična grupa obuhvata prvi prsten koji sadrži atom azota i drugi prsten koji sadrži atom kiseonika. Spirociklična grupa obuhvata prvi prsten spojen sa fenilnom grupom prstenom A, pri čemu prvi prsten ima od 3 do 7 atoma i drugi prsten ima od 3 do 7 atoma. Uobičajeno, spirociklična grupa sadrži više od ukupno 7 atoma u spirocikličnom sistemu, sa nekim izvođenjima koja imaju spirocikličnu grupu koja sadrži ukupno 9 atoma u spirocikličnom sistemu.

[0016] C3-10heterocikl nastao iz dve R<e>grupe i C3-10heterocikl nastao iz dve R<d>grupe od R<b>može da obezbedi bicikličnu grupu, kao što je biciklična grupa koja sadrži dva ili više heteroatoma u bicikličnoj grupi, kao što je azot i/ili kiseonik. Biciklična grupa može biti vezana za fenil grupu prstena A preko atoma azota biciklične grupe. U nekim izvođenjima, biciklična grupa može biti spojena biciklična grupa ili premošćena biciklična grupa.

[0017] Takođe su otkrivena izvođenja jedinjenja koja imaju Formulu I’

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: prsten B, L, R<2>, R<3>, R<e>, m, n i p su najopštije definisani pozivajući se na Formulu I; svako R<4>i svako R<5>su nezavisno R<a>ili R<b>, pri čemu je R<a>kao što je najopštije definisano pozivajući se na Formulu I; R<b>je nezavisno pri svakom javljanju kao halogen ili -NR<d>R<d>pri čemu (i) svaki R<d>je nezavisno R<a>ili R<e>; ili (ii) dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C3-10heterocikličnu grupu; i R<1>je nezavisno pri svakom javljanju

pri čemu je svaki n' nezavisno ceo broj u rasponu od 0 do 4, kao što je 0, 1, 2, 3 ili 4; i R<6>je nezavisno izabran između vodonika; alifatičnog, kao što je C1-10alifatični; aromatičnog, kao što je C5-10aromatični; ili heteroalifatičnog, kao što je C1-10heteroalifatični. Izvođenja jedinjenja iz primera su ovde otkrivena i mogu se izabrati između bilo kog ili više jedinjenja 1-1 do 1-16 i 1-18 do I-27.

[0018] Ovde su takođe otkrivena izvođenja farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje (ili jedinjenja) prema bilo kojoj od formula i/ili vrsta koje su ovde otkrivene (ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, N-oksid, tautomer, hidrat, solvat, izotop, ili prolek), i najmanje jedno dodatno aktivno i/ili neaktivno sredstvo, kao što je ekscipijens, terapeutsko sredstvo, adjuvans ili njihove kombinacije.

[0019] Ovde su takođe otkriveni postupci za upotrebu otkrivenih jedinjenja (iako radi izbegavanja sumnje ovaj pronalazak ne uključuje postupak medicinskog lečenja). Jedan takav postupak obuhvata dovođenje u kontakt, ex vivo, kinaze proteina-1 koji je u interakciji sa receptorom (RIP1) sa jedinjenjem prema bilo kojoj od formula i/ili vrstama koje su ovde otkrivene (ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, stereoizomerom, N-oksidom, tautomerom, hidratom, solvatom, izotopm ili prolekom) ili ovde opisanim izvođenjem farmaceutske kompozicije.

[0020] Takođe su otkrivena jedinjenja za upotrebu u izvođenjima kao lekovi, pri čemu je jedinjenje kao što je definisano u izvođenjima jedinjenja.

[0021] Takođe su otkrivena izvođenja jedinjenja kao što je definisano u izvođenjima jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije definisana kao u izvođenjima farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti kod subjekta, koji obuhvata primenu na subjektu (i) terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, N-oksida, tautomera, hidrata, solvata, izotopa ili njegovog proleka); i/ili (ii) terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije; pri čemu subjekat ima, ili se sumnja da ima ili se razvija bolest koja uključuje kinazu proteina-1 koja je u interakciji sa receptorom (RIP 1) i koja je izabrana iz grupe koju čine autoimune bolesti, inflamatorni poremećaji, kardiovaskularne bolesti, nervni poremećaji, neurodegenerativni poremećaji, alergijski poremećaji, respiratorne bolesti, bolesti bubrega, karcinomi, ishemijska stanja, nedostaci eritrocita, oštete pluća i mozga, i bakterijske i virusne infekcije.

[0022] Gore pomenuti i drugi predmeti, karakteristike, i prednosti ovog otkrića će postati očigledniji iz sledećeg detaljnog opisa.

DETALJAN OPIS

I. Pregled izraza

[0023] Sledeća objašnjenja termina i postupaka su obezbeđena da bi se bolje opisao ovaj opis pronalaska i da bi se prosečni stručnjaci u ovoj oblasti tehnike usmerili na praksu ovog opisa pronalaska. Oblici jednine odnose se na jedno ili više od jednog, osim ako smisao jasno ne sugeriše drugačije. Termin "ili" se odnosi na jedan element navedenih alternativnih elemenata ili kombinaciju dva ili više elemenata, osim ako smisao jasno ne sugeriše drugačije. Kako se ovde koristi, "obuhvata" znači "uključuje". Dakle, "obuhvata A ili B" znači "uključuje A, B ili A i B", bez isključivanja dodatnih elemenata.

[0024] Osim ako nije drugačije navedeno, svi brojevi koji izražavaju količine komponenti, molekulske mase, procente, temperature, vremena i tako dalje, kako se koristi u opisu ili patentnim zahtevima treba da se razumeju kao izmenjeni terminom "oko". Shodno tome, osim ako nije drugačije naznačeno, implicitno ili eksplicitno, navedeni numerički parametri su aproksimacije koje mogu zavisiti od željenih osobina koje su zahtevane i/ili granica detekcije pod standardnim uslovima/postupcima ispitivanja. Kada se direktno i eksplicitno razlikuju izvođenja od razmatranog prethodnog stanja tehnike, brojevi izvođenja nisu približni osim ako je reč "oko" izričito navedena.

[0025] Osim ako nije drugačije objašnjeno, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što je uobičajeno za prosečnog stručnjaka iz oblasti tehnike na koju se ovaj opis pronalaska odnosi. Iako postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu biti korišćeni u praksi ili testiranju ovog opisa pronalaska, prikladni postupci i materijali su opisani u nastavku. Materijali, postupci, i primeri su samo prikazani i nemaju nameru da budu ograničavajući.

[0026] Kada su hemijske strukture prikazane ili opisane, osim ako nije eksplicitno navedeno drugačije, pretpostavlja se da svi ugljenici uključuju vodonik tako da svaki ugljenik odgovara valenci od četiri. Na primer, u strukturi na levoj strani na šemi ispod se podrazumeva devet atoma vodonika. Devet atoma vodonika je prikazano u desnoj strukturi.

[0027] Ponekad je određeni atom u strukturi opisan u tekstualnoj formuli kao da ima vodonik ili atome vodonika, na primer -CH2CH2-. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će razumeti da su gore pomenute opisne tehnike uobičajene u hemijskoj tehnici kako bi obezbedile sažetost i jednostavnost opisa organskih struktura.

[0028] Ako je R grupa prikazana kao "plutajuća" u sistemu prstenova, kao na primer R<1>u grupi:

tada, osim ako nije drugačije definisano, supstituent R (npr. R<1>iznad) može da se nalazi na bilo kom atomu spojenog bicikličnog sistema prstenova, isključujući atom koji nosi vezu sa simbolom “ “, sve dok se ne formira stabilna struktura.

[0029] Kada je grupa R prikazana kao prisutna u sistemu prstena koji sadrži zasićene ugljenike, kao na primer u formuli:

gde, u ovom primeru, y može biti više od jednog, pod pretpostavkom da svako zamenjuje trenutno prikazani, podrazumevani ili izričito definisani vodonik na prstenu; tada, osim ako nije drugačije definisano, dva R-a mogu da budu na istom ugljeniku. Jednostavan primer je kada je R metil grupa. Prikazana struktura može postojati kao geminalni dimetil na ugljeniku prikazanog prstena ( ugljeniku "iz prstena"). U drugom primeru, dva R-a na istom ugljeniku, uključujući taj isti ugljenik, mogu biti uključena u prsten, stvarajući tako strukturu spirocikličnog prstena ("spirociklična" grupa). Na primer, kao što je prikazano ispod, dva R-a mogu formirati oksetanski ili tetrahidropiranski prsten u spirocikličnom uređenju sa piperidinskim ili azetidinskim prstenom, kao

[0030] Kako se ovde koristi, termin "supstituisan" se odnosi na sve naredne modifikatore u izrazu, na primer u terminu "supstituisani arilC1-8alkil", supstitucija se može desiti na delu "C1-8alkil", delu "aril" ili na oba dela arilC1-8alkil grupe.

[0031] "Supstituisan", kada se koristi za modifikuje određene grupe ili ostatk, znači da je najmanje jedan, a možda dva ili više, atoma vodonika navedene grupe ili ostatka nezavisno zamenjeno istim ili različitim supstituentskim grupama kao što je definisano u nastavku. U posebnom izvođenju, grupa, ostatak ili supstituent mogu biti supstituisani ili nesupstituisani, osim ako nisu izričito definisani kao "nesupstituisani" ili "supstituisani". Shodno tome, bilo koja od grupa navedenih ovde može biti nesupstituisana ili supstituisana osim ako smisao ne sugeriše drugačije ili određena strukturna formula isključuje supstituciju. U posebnim izvođenjima, supstituent može ili ne mora biti izričito definisan kao supstituisan, ali se i dalje smatra da je po potrebi supstituisan. Na primer, "alifatični" ili "ciklični" ostatak može biti nesupstituisani ili supstituisani, ali "nesupstituisani alifatični" ili "nesupstituisani ciklični" nisu supstituisani.

[0032] „Supstituenti“ ili „supstituentske grupe“ za supstituisanje jednog ili više atoma vodonika na zasićenim atomima ugljenika u naznačenoj grupi ili ostatku mogu biti, osim ako nije drugačije naznačeno, -R<60>, halo, =O, -OR<70>, -SR<70>, -N(R<80>)2, haloalkil, perhaloalkil, -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OSO2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -P(O)(O)2(M<+>)2, -P(O)(O-)2M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)2, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2-M<+>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)N(R<80>)2, -C(NR<70>)(R<80>)2, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2-M<+>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2-M<+>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>i -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde je R<60>C1-10alifatični, heteroalifatični ili cikloalifatični, uobičajeno, C1-6alifatični, još običnije C1-6alkil, gde R<60>po potrebi može biti supstituisan; svaki R<70>je nezavisno pri svakom javljanju vodonik ili R<60>; svaki R<80>je nezavisno pri svakom javljanju R<70>ili alternativa, dve R<80>grupe, uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane, formiraju 3- do 7-člani heterocikloalifatični, koji po potrebi uključuje od 1 do 4 istih ili različitih dodatnih heteroatoma izabranih između O, N i S, od kojih N po potrebi ima R<70>supstituciju, kao što je H ili C1-C3alkil supstitucija; i svaki M<+>je suprotni jon sa jednim neto pozitivnim naelektrisanjem. Svako M<+>je nezavisno pri svakom javljanju kao, na primer, jon alkalnog metala, kao što su K<+>, Na<+>, Li<+>; amonijum jon, kao što je<+>N(R<60>)4; protonovani jon aminokiseline, kao što je jon lizina, ili jon arginina; ili jon zemnoalkalnog metala, kao što su [Ca<2+>]0.5, [Mg<2+>]0.5ili [Ba<2+>]0.5(subskript "0.5" označava, na primer, da jedan od suprotnih jona za takve dvovalentne zemnoalkalne jone može biti jonizovani oblik jedinjenja pronalaska i drugi obični suprotni jon kao što je hlorid, ili dva jonizovana jedinjenja mogu poslužiti kao suprotni joni za takve dvovalentne zemnoalkalne jone, ili dvostruko jonizovano jedinjenje može poslužiti kao suprotni jon za takve dvovalentne zemnoalkalne jone). Kao specifičan primer, -N(R<80>)2uključuje -NH2, -NH-alkil, -NH-pirolidin-3-il, N-pirolidinil, N-piperazinil, 4N-metil-piperazin-1-il, A-morfolinil i slično. Bilo koja dva atoma vodonika na jednom ugljeniku takođe se mogu zameniti sa, na primer, =O, =NR<70>, =N-OR<70>, =N2ili =S.

[0033] Supstituentske grupe za zamenu atoma vodonika na nezasićenim atomima ugljenika u grupama koje sadrže nezasićene ugljenike su, osim ako nije drugačije naznačeno, -R<60>, halo, -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>, -S-M<+>, -N(R<80>)2, perhaloalkil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OSO2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -PO3<-2>(M<+>)2, -PO3<2>M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)2, -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2-M<+>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)NR<80>R<80>, -C(NR<70>)N(R<80>)2, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2-M<+>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, -NR<70>CO2-M<+>, -NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>i -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2gde su R<60>, R<70>, R<80>i M<+>kao što je prethodno definisano. U nezavisnom izvođenju, supstituenti nisu -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>ili -S-M<+>.

[0034] Supstituentske grupe za zamenu atoma vodonika na atomima azota u grupama koje sadrže takve atome azota su, osim ako nije drugačije naznačeno, -R<60>, -O-M<+>, -OR<70>, -SR<70>, -S-M<+>, -N(R<80>)2, perhaloalkil, -CN, -NO, -NOz, -S(O)2R<70>, -SO3-M<+>, -SO3R<70>, -OS(O)2R<70>, -OSO3-M<+>, -OSO3R<70>, -PO3<2->(M<+>)2, -PO3<2->M<2+>, -P(O)(OR<70>)O-M<+>, -P(O)(OR<70>)(OR<70>), -C(O)R<70>, -C(S)R<70>, -C(NR<70>)R<70>, -CO2R<70>, -C(S)OR<70>, -C(O)NR<80>R<80>, -C(NR<70>)NR<80>R<80>, -OC(O)R<70>, -OC(S)R<70>, -OCO2R<70>, -OC(S)OR<70>, -NR<70>C(O)R<70>, -NR<70>C(S)R<70>, NR<70>CO2R<70>, -NR<70>C(S)OR<70>, -NR<70>C(O)N(R<80>)2, -NR<70>C(NR<70>)R<70>i -NR<70>C(NR<70>)N(R<80>)2, gde su R<60>, R<70>, R<80>i M<+>su kao što je prethodno definisano.

[0035] U jednom izvođenju, grupa koja je supstituisana ima najmanje jedan supstituent do mogućeg broja supstituenata za određeni ostatak, kao što je 1 supstituent, 2 supstituenta, 3 supstituenta ili 4 supstituenta.

[0036] Dodatno, u izvođenjima gde je grupa ili ostatak supstituisan sa supstituisanim supstituentom, smeštanje takvih supstituisanih supstituenata je ograničeno na tri, čime se sprečava nastajanje polimera. Dakle, u grupi ili ostatku koji sadrži prvu grupu koja je supstituent na drugoj grupi koja je sama po sebi supstituent na trećoj grupi, koja je vezana za matičnu strukturu, prva (najudaljenija) grupa može biti supstituisana samo sa nesupstituisanim supstituentima . Na primer, u grupi koja sadrži -(aril-1)-(aril-2)-(aril-3), aril-3 može biti supstituisan samo sa supstituentima koji sami po sebi nisu supstituisani.

[0037] Bilo koja grupa ili ostatak koji je ovde definisan može biti povezan sa bilo kojim drugim delom otkrivene strukture, kao što je osnovna struktura ili struktura jezgra, kao što razume prosečan stručnjak iz ove oblasti tehnike, kao što je razmatranje pravila valence, poređenje sa vrstama datim kao primer , i/ili uzimajući u obzir funkcionalnu grupu, osim ako povezanost grupe ili dela sa drugim delom strukture nije izričito navedena, ili je podrazumevana prema smislu.

[0038] "Acil" se odnosi na grupu -C(O)R, gde je R H, alifatični, heteroalifatični ili aromatični (uključujući i aril i heteroaril). Primeri acilnih delova uključuju, ali nisu ograničeni na, -C(O)H, -C(O)alkil, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)C1-C6haloalkil, -C(O)cikloalkil, -C(O)alkenil, -C(O)cikloalkenil, -C(O)aril, -C(O)heteroaril, ili -C(O)heterociklil. Specifični primeri uključuju -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et ili -C(O)ciklopropil.

[0039] "Alifatični" se odnosi na grupu ili ostatak koji je u suštini baziran na ugljovodonicima. Alifatična grupa ili ostatak može biti aciklična, uključujući alkil, alkenil ili alkinil grupe (kao i alkilen, alkenilen ili alkinilen grupe), njihove ciklične oblike, kao što su cikloalifatične grupe ili delovi uključujući cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil, i dalje uključujući uređenje pravog i razgranatog lanca, kao i sve stereo i pozicione izomere. Osim ako nije drugačije navedeno, alifatična grupa sadrži od jednog do dvadeset pet atoma ugljenika (C1-25); na primer, od jednog do petnaest (C1-15), od jednog do deset (C1-10) od jednog do šest (C1-6), ili od jednog do četiri atoma ugljenika (C1-4) za acikličnu alifatičnu grupu ili ostatak, ili od tri do petnaest (C3-15) od tri do deset (C3-10), od tri do šest (C3-6), ili od tri do četiri (C3-4) atoma ugljenika za cikloalifatičnu grupu ili ostatak . Alifatična grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana, osim ako se izričito ne pominje kao "nesupstituisani alifatični" ili "supstituisani alifatični". Alifatična grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata (do dva supstituenta za svaki metilenski ugljenik u alifatičnom lancu, ili do jednog supstituenta za svaki ugljenik -C=C-dvostruke veze u alifatičnom lancu, ili do jednog supstituenta za ugljenik terminalne metinske grupe).

[0040] "Niži alifatični" se odnose na alifatičnu grupu koja sadrži od jednog do deset atoma ugljenika (C1-10), kao što je od jednog do šest (C1-6), ili od jednog do četiri (C1-4) atoma ugljenika; ili od tri do deset (C3-10), kao što je od tri do šest (C3-6) atoma ugljenika za nižu cikloalifatičnu grupu.

[0041] "Alkoksi" se odnosi na grupu -OR, gde je R supstituisana ili nesupstituisana alkil ili supstituisana ili nesupstituisana cikloalkil grupa. U određenim primerima R je C1-6alkil grupa ili C3-6cikloalkil grupa. Metoksi (-OCH3) i etoksi (-OCH2CH3) grupe su primeri alkoksi grupa. U supstituisanom alkoksi, R je supstituisani alkil ili supstituisani cikloalkil, čiji primeri u sada otkrivenim jedinjenjima uključuju haloalkoksi grupe, kao što je -OCF2H.

[0042] "Alkoksialkil" se odnosi na grupu -alkil-OR, gde je R supstituisana ili nesupstituisana alkil ili supstituisana ili nesupstituisana cikloalkil grupa; -CH2CH2-O-CH2CH3je primer alkoksialkil grupe.

[0043] "Alkil" se odnosi na zasićenu alifatičnu hidrokarbil grupu koja ima od 1 do najmanje 25 (C1-25) atoma ugljenika, obično 1 do 10 (C1-10) atoma ugljenika kao što je 1 do 6 (C1-6) atoma ugljenika. Alkil ostatak može biti supstituisan ili nesupstituisan. Ovaj termin uključuje, na primer, linearne i razgranate hidrokarbil grupe kao što su metil (CH3), etil (-CH2CH3), n-propil (-CH2CH2CH3), izopropil (-CH(CH3)2), nbutil (- CH2CH2CH2CH3), izobutil (-CH2CH2(CH3)2), sek-butil (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butil (-C(CH3)3), n-pentil (-CH2CH2CH2CH2CH3) i neopentil (- CH2C(CH3)3).

[0044] Amino" se odnosi na grupu -NH2, -NHR ili -NRR, gde je svaki R nezavisno izabran između H, alifatičnog, heteroalifatičnog, aromatičnog, uključujući i aril i heteroaril, ili heterocikloalifatičnog, ili dve R grupe zajedno azotom za koji su vezane pri čemu se formira heterociklični prsten. Primeri takvih heterocikličnih prstenova uključuju one u kojima dve R grupe zajedno sa azotom za koji su vezane formiraju -(CH2)2-5-prsten po potrebi prekinut sa jednom ili dve heteroatomske grupe, kao što su -O- ili -N(R<g>) kao što je u grupama

i

pri čemu je R<g>R<70>, -C(O)R<70>, -C(O)OR<60>ili -C(O)N(R<80>)2.

[0045] "Amid" se odnosi na grupu -N(R)acil, pri čemu je R vodonik, heteroalifatični ili alifatični, kao što je alkil, posebno C1-6alkil.

[0046] "Aromatičan" se odnosi na cikličnu, konjugovanu grupu ili ostatak, osim ako nije drugačije naznačeno, od 5 do 15 atoma u prstenu koji ima jedan prsten (npr. fenil, piridinil ili pirazolil) ili više kondenzovanih prstenova u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan (npr. naftil, indolil ili pirazolopiridinil), to jest najmanje jedan prsten, i po potrebi više kondenzovanih prstenova, ima kontinualni, delokalizovani π-elektronski sistem. Uobičajeno, broj π-elektrona van ravni odgovara Hikelovom pravilu (4n 2). Tačka vezivanja za matičnu strukturu obično je preko aromatičnog dela sistema kondenzovanih prstenova. Na primer,

. Međutim, u određenim primerima, smiso ili izričit opis pronalaska može ukazivati na to da je tačka vezivanja preko ne-aromatičnog dela sistema kondenzovanih prstenova. Na primer,

Aromatična grupa ili ostatak može da sadrži samo atome ugljenika u prstenu, kao što je aril grupa ili ostatak, ili može da sadrži jedan ili više atoma ugljenika u prstenu i jedan ili više heteroatoma u prstenu

1

koji sadrže usamljeni par elektrona (npr. S, O , N, P ili Si), kao što je heteroaril grupa ili ostatak. Osim ako nije drugačije navedeno, aromatična grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.

[0047] "Aril" se odnosi na aromatičnu karbocikličnu grupu, osim ako nije drugačije naznačeno, od 6 do 15 atoma ugljenika koji imaju jedan prsten (npr. fenil) ili više kondenzovanih prstenova u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan (npr.1,2,3,4-tetrahidro-hinolin, benzodioksol i slično). Ako bilo koji deo aromatičnog prstena sadrži heteroatom, grupa je heteroaril a ne aril. Aril grupe mogu biti, na primer, monociklične, biciklične, triciklične ili tetraciklične. Osim ako nije drugačije navedeno, aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.

[0048] "Aralifatičan" se odnosi na aril grupu koja je vezana za matičnu preko alifatičnog ostatka. Aralifatična uključuje aralkil ili arilalkil grupe kao što su benzil i feniletil.

[0049] "Karboksil" se odnosi na -COzH.

[0050] "Karboksamid" se odnosi na -C(O)amin.

[0051] "Karboksil estar" ili "karboksi estar" se odnosi na grupu -C(O)OR, gde je R alifatični, heteroalifatični ili aromatični (uključujući i aril i heteroaril).

[0052] "Karboksilat" se odnosi na -C(O)O<->ili njegove soli.

[0053] "Cijano" se odnosi na grupu -CN.

[0054] "Cikloalifatični" se odnosi na cikličnu alifatičnu grupu koja ima jedan prsten (npr., cikloheksil), ili više prstenova, kao što je u spojenom, premošćenom ili spirocikličnom sistemu, prsten ili bar jedan od prstenova u sistemu je alifatični. Uobičajeno, tačka vezivanja za matičnu strukturu je preko alifatičnog dela sistema višestrukih prstenova. Cikloalifatični uključuje zasićene i nezasićene sisteme, uključujući cikloalkil, cikloalkenil i cikloalkinil. Cikloalifatična grupa može da sadrži od tri do dvadeset pet atoma ugljenika; na primer, od tri do petnaest, od tri do deset, ili od tri do šest atoma ugljenika. Osim ako nije drugačije navedeno, cikloalifatična grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri cikloalifatičkih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil ili cikloheksenil.

[0055] "Halo," "halid" ili "halogen" se odnose na fluoro, hloro, bromo ili jodo.

[0056] "Haloalkil" se odnosi na alkil ostatak supstituisan sa jednim ili više halogena. Primeri haloalkil delova uključuju -CH2F, -CHF2i -CF3.

[0057] "Heteroalifatični" se odnosi na alifatično jedinjenje ili grupu koja ima najmanje jedan heteroatom i najmanje jedan atom ugljenika, tj., najmanje jedan atom ugljenika iz alifatičnog jedinjenja ili grupe koja sadrži najmanje dva atoma ugljenika, zamenjenog atomom koji ima na najmanje jednom usamljenom paru elektrona, obično azot, kiseonik, fosfor, silicijum ili sumpor. Heteroalifatična jedinjenja ili grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane, razgranate ili nerazgranate, hiralne ili ahiralne, i/ili aciklične ili ciklične, kao što je heterocikloalifatična grupa.

[0058] "Heteroaril" se odnosi na aromatičnu grupu ili ostatak koji ima, osim ako nije drugačije naznačeno, od 5 do 15 atoma koji sadrže najmanje jedan atom ugljenika i najmanje jedan heteroatom, kao što su N, S, O, P ili Si. Heteroaril grupa ili ostatak može da sadrži jedan prsten (npr. piridinil, pirimidinil ili pirazolil) ili više kondenzovanih prstenova (npr. indolil, benzopirazolil ili pirazolopiridinil). Heteroaril grupe ili ostatak mogu biti, na primer, monociklične, biciklične, triciklične ili tetraciklične. Osim ako nije drugačije navedeno, heteroaril grupa ili ostatak može biti supstituisan ili nesupstituisan.

[0059] „Heterociklil“, „heterociklo“ i „heterocikl“ se odnose i na aromatične i ne-aromatične sisteme prstena, a preciznije se odnose na stabilan tri- do petnaest-člani ostatak prstena koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika, i obično više atoma ugljenika, i najmanje jedan, kao što je od jednog do pet, heteroatoma. Heteroatom(i) mogu biti atom(i) azota, fosfora, kiseonika, silicijuma ili sumpora. Heterociklični ostatak može biti monociklični ostatak, ili može da sadrži više prstenova, kao što je u bicikličnom ili tricikličnom sistemu prstenova, pod uslovom da bar jedan od prstenova sadrži heteroatom. Takav višestruki ostatak prstena može uključivati spojene ili premošćene sisteme prstena, kao i spirociklične sisteme; i bilo koji atom azota, fosfora, ugljenika, silicijuma ili sumpora u heterocikličnom ostatku može po potrebi biti oksidovan do različitih oksidacionih stanja. Radi pogodnosti, azoti, posebno, ali ne isključivo, oni definisani kao aromatični azoti u prstenu, treba da uključuju njihov odgovarajući N-oksidni oblik, iako nisu eksplicitno definisani kao takvi u konkretnom primeru. Dakle, za jedinjenje koje ima, na primer, piridinil prsten, odgovarajući piridinil-N-oksid je uključen kao drugo jedinjenje pronalaska, osim ako nije izričito isključeno ili isključeno smislom. Pored toga, atomi azota u prstenu mogu biti po potrebi kvaternizovani. Heterocikl uključuje heteroarilne delove, i heteroaliciklil ili heterocikloalifatične delove, koji su heterociklilni prstenovi koji su delimično ili potpuno zasićeni. Primeri heterociklil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, oksetanil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofuranil, karbazoil, cinolinil, dioksolanil, indolizolinil, naftiridinil, perhidroazipinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrazoil, tetrahidroizohinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, oksazolidinil, triazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolinl, tiazolidinil, izotiazolil, hinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, hinolil, izohinolil, dekahidroizohinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, diazabicikloheptan, diazapan, diazepan, tetrahidrofuril, tetrahidropuranil, tienil, benzotielil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, dioksafosfolanil, i oksadiazolil.

[0060] "Hidroksil" se odnosi na grupu -OH.

[0061] "Nitro" se odnosi na grupu -NOz.

[0062] "Fosfat" se odnosi na grupu -O-P(O)(OR')2, gde je svaki -OR' nezavisno -OH; -O-alifatični, kao što je -O-alkil ili -O-cikloalkil; -O-aromatični, uključujući i -O-aril i -O-heteroaril; -O-aralkil; ili -OR’ je -O-M<+>, gde je M<+>suprotni jon sa jednim pozitivnim naelektrisanjem. Svaki M<+>može biti alkalni jon, kao što su K<+>, Na<+>, Li<+>; amonijum jon, kao što je<+>N(R")4gde je R" H, alifatični, heteroalifatični ili aromatični (uključujući i aril i heteroaril); ili zemnoalkalni jon, kao što su [Ca<2+>]0.5, [Mg<2+>]0 5ili [Ba<2+>]0.5. Fosfonooksialkil se odnosi na grupu -alkil-fosfat, kao što je, na primer, -CH2OP(O)(OH)2ili njegova so, kao što je CH2OP(O)(O-Na<+>)2i (((dialkoksifosforil)oksi)alkil) koji se odnosi na dialkil estar fosfonooksialkil grupe, kao što je, na primer, -CH2OP(O)(O-terc-butil)2.

[0063] "Fosfonat" se odnosi na grupu -O-P(O)(OR')2, gde je svaki -OR' nezavisno -OH; -O-alifatični, kao što je -O-alkil ili -O-cikloalkil; -O-aromatični, uključujući i -O-aril i -O-heteroaril; ili -O-aralkil; ili -OR’ je -O-M<+>, i M<+>suprotni jon sa jednim pozitivnim naelektrisanjem. Svaki M+ je pozitivno naelektrisan suprotni jon i može biti, na primer, jon alkalnog metala, kao što su K<+>, Na<+>, Li<+>; amonijum jon, kao što je<+>N(R")4gde je R" H, alifatični, heteroalifatični ili aromatični (uključujući i aril i heteroaril); ili zemnoalkalni jon, kao što su [Ca<2+>]0.5, [Mg<2+>]0.5ili [Ba<2+>]0.5. Fosfonoalkil se odnosi na grupu -alkilfosfonat, kao što je, na primer, -CH2OP(O)(OH)2ili CH2OP(O)(O-Na<+>)2i (((dialkoksifosforil)alkil) koji se odnosi na dialkil estar fosfonoalkil grupe, kao što je, na primer, -CH2OP(O)(O-terc-butil)2.

[0064] "Pacijent" ili "Subjekat" može se generalno odnositi na bilo koje živo biće, ali se obično odnosi na sisare i druge životinje, posebno na ljude. Tako otkriveni postupci su primenljivi u lečenju ljudi i u veterini.

[0065] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na supstancu, drugačiju od aktivne supstance, koja je uključena u formulaciju aktivne supstance. Kako se ovde koristi, ekscipijens može biti ugrađeno u čestice farmaceutske kompozicije, ili može biti fizički pomešano sa česticama farmaceutske kompozicije. Ekscipijens se može koristiti, na primer, da se razblaži aktivno sredstvo i/ili da se izmene svojstva farmaceutske kompozicije. Ekscipijensi mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, sredstva protiv prianjanja, veziva, prevlake, enteričke prevlake, dezintegrante, arome, zaslađivače, boje, lubrikanse, sredstva za klizanje, sorbente, konzervanse, nosače ili noseća sredstva. Ekscipijensi mogu biti skrobovi i izmenjeni skrobovi, celuloza i derivati celuloze, saharidi i njihovi derivati kao što su disaharidi, polisaharidi i alkoholi šećera, proteini, sintetički polimeri, umreženi polimeri, antioksidanti, aminokiseline ili konzervansi. Primeri ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, biljni stearin, saharozu, laktozu, skrobove, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, ksilitol, sorbitol, maltitol, želatin, polivinilpirolidon (PPVP) polietilenglikol (PEG), tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (takođe poznat kao vitamin E TPGS, ili TPGS), karboksi metil celuloza, dipalmitoil fosfatidil holin (DPPC), vitamin A, vitamin E, vitamin C, retinil palmitat, selen, cistein, metionin, limunska kiselina, natrijum citrat, metil paraben, propil paraben, šećer, silicijum dioksid, talk, magnezijum karbonat, natrijum skrob glikolat, tartrazin, aspartam, benzalkonijum hlorid, susamovo ulje, propil galat, natrijum metabisulfit ili lanolin.

[0066] "Adjuvans" je komponenta koja izmenjuje efekat drugih sredstava, obično aktivne supstance. Adjuvansi su često farmakološka i/ili imunološka sredstva. Adjuvans može da izmeni efekat aktivne supstance povećanjem imunološkog odgovora. Adjuvans takođe može delovati kao stabilizatorno sredstvo za formulaciju. Primeri adjuvansa uključuju, ali nisu ograničeni na, aluminijum hidroksid, alum, aluminijum fosfat, ubijene bakterije, skvalen, deterdžente, citokine, parafinsko ulje i kombinovane adjuvanse, kao što je Freundov kompletan adjuvans ili Freundov nekompletan katalizator.

[0067] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na ekscipijens koje je nosač ili sredstvo, kao što je sredstvo za suspenziju, sredstvo za rastvaranje ili sredstvo za aerosolizaciju. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005) opisuje primere kompozicija i formulacija pogodnih za farmaceutsku isporuku jednu ili više terapeutskih kompozicija i dodatnih farmaceutskih sredstava.

[0068] Uglavnom, priroda nosača zavisiće od posebnog načina primene koji se koristi. Na primer, parenteralne formulacije obično sadrže tečnosti za injekcije koje uključuju farmaceutski i fiziološki prihvatljive tečnosti kao što su voda, fiziološki rastvor, uravnoteženi rastvor soli, vodeni rastvor dekstroze, glicerol ili slično kao sredstvo. U nekim primerima, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti sterilan da bi bio pogodan za primenu na subjektu (na primer, parenteralnom, intramuskularnom, ili potkožnom injekcijom). Pored biološki-neutralnih nosača, farmaceutske kompozicije koje se primenjuju mogu sadržati manje količine netoksičnih ućnih supstanci, kao što su sredstva za vlaženje ili emulgovanje, konzervansi i pH puferska sredstva i slično, na primer natrijum acetat ili sorbitan monolaurat.

[0069] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koje je izvedeno iz raznih organskih i neorganskih suprotnih jona, što će biti poznato prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike i uključuje, samo kao primer, natrijum, kalijum , kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično; i kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli organskih ili

1

neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. "Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli" su podskup "farmaceutski prihvatljivih soli" koje zadržavaju biološku efikasnost slobodnih baza dok ih formiraju kiseli partneri. Posebno, otkrivena jedinjenja formiraju soli sa različitim farmaceutski prihvatljivim kiselinama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, kao i organske kiseline kao što su aminokiseline, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, benzen sulfonska kiselina, izetionska kiselina, metan sulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, ksinafoična kiselina i slično. "Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli" su podskup "farmaceutski prihvatljivih soli" koje su izvedene iz neorganskih baza kao što su natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijumske soli i slično. Primeri soli su soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine koji uključuju prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazične jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin , trietilamin, tripropilamin, tris(hidroksimetil)aminometan (Tris), etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, hlorin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliaminske smole i slično. Primeri organskih baza su izopropilamin, dietil amin, tris(hidroksimetil)aminometan (Tris), etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kofein. (Pogledati, na primer, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.) U posebno otkrivenim izvođenjima, jedinjenja mogu biti formijat, trifluoroaktat, hidrohlorid ili natrijumova so.

[0070] "Efektivna količina" s obzirom na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju, odnosi se na količinu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije dovoljnu da postigne određeni željeni rezultat, kao što je inhibicija proteina ili enzima. U posebnim izvođenjima, "efektivna količina" je količina dovoljna da inhibira RIP1; da izazove željeni biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, subjektu ili pacijentu; za lečenje određenog poremećaja ili bolesti; da ublaži ili iskoreni jedan ili više njegovih simptoma; i/ili da spreči javljivanje bolesti ili poremećaja. Količina jedinjenja koja čini "efektivnu količinu" može da varira u zavisnosti od jedinjenja, željenog rezultata, stanja bolesti i njegove težine, veličine, starosti, i pola pacijenta koji se leči i slično, kao što će biti razumljivo prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.

[0071] "Prolek" se odnosi na jedinjenja koja su transformisana in vivo da bi se dobilo biološki aktivno jedinjenje, ili jedinjenje koje je biološki aktivnije od matičnog jedinjenja. In vivo transformacija se može desiti, na primer, hidrolizom ili enzimskom konverzijom. Uobičajeni primeri ostatka prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, estarske i amidne oblike jedinjenja koja imaju aktivni oblik koji nosi ostatak karboksilne kiseline. Primeri farmaceutski prihvatljivih estara jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, estre fosfatnih grupa i karboksilnih kiselina, kao što su alifatični estri, posebno alkil estri (na primer C1-6alkil estri). Drugi ostaci prolekova uključuju fosfatne estre, kao što je -CHz-OP(O)(OR')2ili njegove soli, gde je R' H ili C1-6alkil. Prihvatljivi estri takođe uključuju cikloalkil estre i arilalkil estre kao što su, ali ne ograničavajući se na benzil. Primeri farmaceutski prihvatljivih amida jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, primarne amide, i sekundarne i tercijarne alkil amide (na primer sa između oko jedan i oko šest ugljenika). Amidi i estri otkrivenih primera izvođenja jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se pripremiti prema konvencionalnim postupcima. Detaljna diskusija o prolekovima je data u T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

[0072] "Solvat " se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. Rastvarač može biti organski rastvarač, neorganski rastvarač ili smeša oba. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohole, kao što su metanol, etanol, propanol; amide kao što su N,N-dialifatični amidi, kao što je N,N-dimetilformamid; tetrahidrofuran; alkilsulfoksidi, kao što je dimetilsulfoksid; voda; i njihove kombinacije. Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u nerastvorenim kao i u rastvorenim oblicima kada se kombinuju sa rastvaračima, farmaceutski prihvatljivim ili ne, kao što su voda, etanol i slično. Rastvoreni oblici sada otkrivenih jedinjenja su unutar obima ovde otkrivenih izvođenja.

[0073] "Sulfonamid" se odnosi na grupu ili ostatak -SO2amino, ili -N(R)sulfonil, gde je R H, alifatični, heteroalifatični ili aromatični (uključujući i aril i heteroaril).

[0074] "Sulfanil" se odnosi na grupu ili -SH, -S-alifatični, -S-heteroalifatični, -S-aromatični, (uključujući i -S-aril i -S-heteroaril).

[0075] "Sulfinil" se odnosi na grupu ili ostatak -S(O)H, -S(O)alifatični, -S(O)heteroalifatični ili -S(O)aromatični (uključujući i -S(O)aril i -S( O)heteroaril).

[0076] "Sulfonil" se odnosi na grupu: -SO2H, -SO2alifatični, -SO2heteroalifatični, -SO2aromatični (uključujući i -SO2aril i -SO2heteroaril).

[0077] "Lečenje" ili "tretman" kako se ovde koristi odnosi se na lečenje bolesti ili stanja od interesa kod pacijenta ili subjekta, posebno kod čoveka koji ima bolest ili stanje od interesa, i uključuje, kao primer, i ne ograničavajući se na:

(i) sprečavanje bolesti ili stanja kod pacijenta ili subjekta, posebno, kada je takav pacijent ili subjekat predisponiran za to stanje, ali mu još nije dijagnostikovano da ga ima;

(ii) inhibiranje bolesti ili stanja, na primer, zaustavljanje ili usporavanje njenog razvoja;

(iii) olakšavanje bolesti ili stanja, na primer, izazivanje smanjenja simptoma ili regresije bolesti ili stanja ili njihovog simptoma; ili

(iv) stabilizacija bolesti ili stanja.

[0078] Kako se ovde koristi, termini "bolest" i "stanje" mogu se koristiti naizmenično ili mogu biti različiti po tome što određena bolest ili stanje možda nemaju poznati uzročnik (tako da etiologija još nije utvrđena) i stoga nije ipak prepoznata kao bolest već samo kao nepoželjno stanje ili sindrom, gde su kliničari identifikovali više ili manje specifičan skup simptoma.

[0079] Gornje definicije i sledeće opšte formule nisu predviđene da uključuju nedozvoljene obrasce supstitucije (npr. metil supstituisan sa 5 fluoro grupa). Takve nedozvoljene obrasce supstitucije- lako prepoznaju prosečni stručnjaci u ovoj oblasti tehnike.

[0080] Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će poštovati to da jedinjenja mogu da ispolje pojavu tautomerije, konformacione izomerije, geometrijske izomerije i/ili optičke izomerije. Na primer, određena otkrivena jedinjenja mogu uključivati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostrukih veza i kao posledica toga mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su izomeri sa dvostrukom vezom (tj. geometrijski izomeri), enantiomeri, diasteromeri i njihove smeše, kao što je npr. racemske smeše. Kao još jedan primer, određena otkrivena jedinjenja mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni oblik, keto oblik i njihove smeše. Kako različita imena jedinjenja, formula i nacrta

1

jedinjenja u okviru opisa i zahteva mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih, konformacionih izomernih, optičkih izomernih ili geometrijskih izomernih oblika, prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će poštovati to da otkrivena jedinjenja obuhvataju bilo koje tautomerne, konformacione izomerne, optičke izomerne i/ili geometrijske izomerne oblike ovde opisanih jedinjenja, kao i smeše ovih promenljivih različitih izomernih oblika. Smeše različitih izomernih oblika, uključujući smeše enantiomera i/ili stereoizomera, mogu se razdvojiti kako bi se obezbedio svaki zasebni enantiomer i/ili stereoizomer korišćenjem tehnika poznatih stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, posebno u korist ovog opisa pronalaska. U slučajevima ograničene rotacije, npr. oko amidne veze ili između dva direktno vezana prstena kao što su piridinil prstenovi, bifenil grupe, i slično, atropizomeri su takođe mogući i takođe su specifično uključeni u jedinjenja pronalaska.

[0081] U bilo kom izvođenju, bilo koji ili svi vodonici prisutni u jedinjenju, ili u određenoj grupi ili ostatku unutar jedinjenja, mogu biti zamenjeni deuterijumom ili tricijumom. Dakle, ponovno citiranje alkila uključuje deuterisani alkil, gde od jednog do maksimalnog broja prisutnih vodonika može biti zamenjeno deuterijumom. Na primer, etil se odnosi i na C2H5i na C2H5gde je od 1 do 5 vodonika zamenjeno deuterijumom, kao što je C2DxH5-x.

II. RIP1-Aktivna jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivan RIP1

Jedinjenja

A. Jedinjenja

[0082] Ovde su otkrivena jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja koja su korisna za inhibiciju RIP1 i/ili za lečenje bolesti i/ili stanja povezanih sa RIP1. U nekim izvođenjima, jedinjenja su selektivni inhibitori kinaze. Na primer, jedinjenja data kao primer su u stanju da selektivno inhibiraju RIP1 preko RIP2, RIP3 ili i RIP2 i RIP3. U nekim izvođenjima, jedinjenje prema ovom opisu pronalaska može imati strukturu koja zadovoljava Formulu I

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će znati da otkrivene opšte formule uključuju u okviru svog obima sve stereoizomere, N-okside, tautomere, hidrate, solvate, izotope i/ili prolekove jedinjenja koja inače imaju strukturne karakteristike koje zahtevaju takve formule.

[0083] U vezi sa Formulom I:

prsten B je 5-člani heteroaril;

L je C1-10alifatična povezujuća grupa;

R<1>je R<a>ili R<b>pri čemu je najmanje jedan R<1>R<b>koji je -NR<d>R<d>pri čemu dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju ne-aromatičnu C3-t heterocikličnu grupu koja je po potrebi supstituisana sa jednom ili više R<e>i/ili R<g>grupa, u kojima je R<g>halogen,

-C1-10alifatični-C5-10aromatični, ili =O;

svaki od R<2>i R<3>su nezavisno R<a>;

1

svaki R<4>i svaki R<5>su nezavisno R<a>ili R<b>;

R<a>je nezavisno u svakom javljivanju kao H ili D (osim za izvođenja gde je L i/ili R<1>je R<a>), C1-10alifatični ili C1-10cikloalifatični;

R<b>je nezavisno, pri svakom javljanju osim za najmanje jednu od pomenutih R<1>, halogen ili -NR<d>R<d>pri čemu (i) svako R<d>je nezavisno R<a>ili R<e>; ili (ii) dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C3-10heterocikličnu grupu, sa nekim izvođenjima koja obezbeđuju C3-10heterocikličnu grupu koja je supstituisana sa jednom ili više R<e>i/ili R<g>grupa i/ili koja ima jedan ili više dodatnih heteroatoma pored azota za koji su vezane obe R<d>grupe;

R<e>je nezavisno u svakom javljaju -OR<a>, -NR<a>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6heteroalkil, C3-6cikloalkil, ili dve R<e>grupe koje se spajaju sa R<b>grupom da bi obezbedile C3-10heterocikličnu grupu u kojoj su dve R<e>grupe vezane, a u nekim izvođenjima, C3-10heterociklična grupa je supstituisana sa jednom ili više R<g>grupa;

R<g>je halogen, C1-10alifatični-C5-10aromatični, ili =O;

m je 1 do 4, kao što je 1, 2, 3 ili 4, sa posebnim izvođenjima kada je 1 ili 2;

n je 0, 1 ili 2; i

p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.

[0084] U određenim izvođenjima Formule I, 5-člana heteroaril grupa može imati strukturu koja zadovoljava formulu

pri čemu je najmanje jedno W azot, a svako preostalo W nezavisno je izabrano između ugljenika, CH, kiseonika, sumpora, azota ili NH. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroaril grupa je triazol ili oksazol. Primeri triazola uključuju bilo koji od sledećih:

[0085] Primeri oksazola uključuju bilo koji od sledeći:

[0086] U posebnim izvođenjima Formule I, L je C1-10alifatična povezujuća grupa, kao što je C1-C4alkilen povezujuća grupa (npr. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili -CH2CH2CH2CH2-). U nekim izvođenjima, L je -CH2-.

1

[0087] R<1>se može postaviti na bilo koji pogodan atom(e) ugljenika fenilog prstena A, kao što je na poziciji 1, 2, 3 ili 4, prikazanoj u Formuli I.

[0088] U formuli I, najmanje jedan R<1>je R<b>koji je -NR<d>R<d>, pri čemu dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju ne-aromatičnu C3-10heterocikličnu grupu koja je po potrebi supstituisana sa jednom ili više R<e>i/ili R<g>grupa, u kojima je R<g>halogen, -C1-10alifatični-C5-10aromatični, ili =O. U nekim izvođenjima, jedan R<1>je R<a>, pri čemu je R<a>C1-C10alkil (npr. metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil ili decil), a drugi R<1>je R<b>, pri čemu je R<b>halogen (npr. Br, F, I ili Cl) ili -NR<d>R<d>pri čemu dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C4-9heterocikličnu grupu. U nekim izvođenjima, C4-9heterociklična grupa je supstituisana sa jednom ili više R<e>grupa i/ili ima jedan ili više dodatnih heteroatoma pored azota za koji su obe R<d>grupe vezane. Neka izvođenja jedinjenja sadrže najmanje jednu R<1>grupu koja je R<b>grupa, pri čemu je R<b>-NR<d>R<d>, pri čemu (i) svaki R<d>je nezavisno R<a>ili R<e>; ili (ii) dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C4-9heterocikličnu grupu. U nekim izvođenjima, R<b>je -NR<d>R<d>, pri čemu je jedan R<d>R<a>, pri čemu je R<a>H, a drugi R<d>je R<e>, pri čemu je R<e>C1-6haloalkil. U nekim izvođenjima, heterociklična grupa sadrži 1 ili 2 heteroatoma (uključujući atom azota R<b>). Određene heterociklične grupe sadrže atom azota R<b>grupe i ili atom kiseonika ili dodatni atom azota. Heterociklične grupe u nekim izvođenjima jedinjenja su vezane za prsten A fenilnog prstena Formule I preko atoma azota R<b>grupe. U nekim izvođenjima, heterociklična grupa je supstituisana sa dve R<e>grupe, pri čemu je R<e>nezavisno u svakom javljanju kao C1-6haloalkil (npr., -CH2Cl) ili C1-6heteroalkil (npr., CH2OH). Heterociklične grupe su 6-člane ili 7-člane heterociklične grupe. U izvođenjima prema primeru, heterociklična grupa je

pri čemu je svaki n' nezavisno ceo broj u rasponu od 0 do 4, kao što je 0, 1, 2, 3 ili 4; i R<6>je izabrano između vodonika; alifatičnog, kao što je C1-10alifatični; aromatičnog, kao što je C5-10aromatični; ili heteroalifatičnog, kao što je C1-10heteroalifatični.

[0089] U nekim izvođenjima, R<1>je R<b>pri čemu je R<b>-NR<d>R<d>i obe R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C4-9heterocikličnu grupu supstituisanu sa najmanje dve R<e>grupe pri čemu se dve R<e>grupe spajaju sa R<b>grupom za koju su vezane da bi obezbedile C3-10heterocikličnu grupu. U takvim izvođenjima, dve R<e>grupe se mogu spojiti zajedno tako da bi se obezbedile biciklična grupa ili spirociklična grupa (pri čemu je jedan prsten biciklične grupe ili spirociklične grupe obezbeđen od strane R<b>grupe, a drugi prsten biciklične grupe ili spirociklične grupe grupu obezbeđuju dve R<e>grupe). U izvođenjima koje sadrže spirocikličnu grupu, svaki prsten spirociklične grupe može imati isti broj atoma ili različit broj atoma. U posebnim izvođenjima, spirociklična grupa obuhvata najmanje dva prstena, pri čemu prvi prsten i drugi prsten spirociklične grupe imaju različit broj atoma ugljenika, različit broj heteroatoma ili oba. U nekim izvođenjima, dva prstena spirociklične grupe sadrže isti broj atoma ugljenika, isti broj heteroatoma, ili oba. U nekim izvođenjima, svaki prsten spirociklične grupe sadrži heteroatom u prstenu i heteroatom može biti isti u svakom prstenu, ili svaki prsten spirociklične grupe može imati drugačiji heteroatom u prstenu. Spirociklična grupa može da sadrži prvi prsten spojen za atom ugljenika fenil grupe prstena A, pri čemu prvi prsten ima od 3 do 7 atoma, a drugi prsten ima od 3 do 7 atoma. U nekim izvođenjima, spirociklična grupa sadrži najmanje jedan atom kiseonika pored atoma azota R<b>grupe. Spirociklična grupa može da sadrži više od ukupno 7 atoma u spirocikličnom sistemu sa posebnim izvođenjima koja sadrže ukupno 9 atoma u spirocikličnom sistemu. U izvođenjima prema primeru, R<b>zajedno sa dve R<e>grupe može da obezbedi sledeće spirocikle:

1

pri čemu je R<6>izabran između vodonika; alifatičnog, kao što je C1-10alifatični; aromatičnog, kao što je C5-10aromatični; ili heteroalifatičnog, kao što je C1-10heteroalifatični.

[0090] Biciklična grupa može biti obezbeđena od strane R<b>grupe i dve R<e>grupe vezane za nju. Biciklična grupa može da sadrži dva ili više heteroatoma u bicikličnoj grupi. U takvim izvođenjima, dva ili više heteroatoma su azot i/ili kiseonik. U nekim izvođenjima, biciklična grupa je vezana za atom ugljenika fenil grupe prstena A prikazanih u ovde datim opštim formulama, preko atoma azota R<b>grupe kada je R<b>-NR<d>R<d>. Biciklična grupa može biti bilo koja biciklična grupa, uključujući spojene biciklične grupe i premoštene biciklične grupe, ali za određena izvođenja iz primera biciklična grupa je 2.2.1 bicikl, 3.2.1 bicikl ili 3.2.2. bicikl. U izvođenjima datim kao primer kada R<b>zajedno sa dve R<e>grupe obezbeđuje bicikličnu grupu, bicikl može biti

1

pri čemu je svaki n' nezavisno ceo broj u rasponu od 0 do 4, kao što je 0, 1, 2, 3 ili 4; i R<6>je nezavisno izabrano između vodonika; alifatičnog, kao što je C1-10alifatični; aromatičnog, kao što je C5-10aromatični; ili heteroalifatičnog, kao što je C1-10heteroalifatični.

[0091] U nekim izvođenjima, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno R<a>, pri čemu je R<a>vodonik, metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil. U posebnim izvođenjima, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik ili metil. U izvođenjima prema primeru, R<2>je metil i R<3>je vodonik.

[0092] U nekim izvođenjima, svaki R<4>je nezavisno i/ili svaki R<5>je nezavisno R<a>ili R<b>, pri čemu je R<a>nezavisno u svakom javljanju alkil, alkenil ili alkinil i pri čemu je R<b>hloro, bromo, jodo ili fluoro. U posebnim izvođenjima, svako R<4>i/ili svako R<5>nezavisno je niži alkil ili fluoro.

[0093] U nekim izvođenjima, m je 1; n je 0 ili 1; i p je 0 ili 1. U određenim izvođenjima, m je 1, n je 0 i p je 0 ili 1.

[0094] Jedinjenja Formule I takođe mogu imati strukture koje zadovoljavaju bilo koju ili više Formula II i IIA-IIC.

2

[0095] Pozivajući sa na Formule II i IIA-IIC, svaki od R<1>i R<5>su kao što je gore navedeno za Formulu I. U posebnim izvođenjima, R<1>je R<b>pri čemu je R<b>-NR<d>R<d>i pri čemu dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju heterocikličnu grupu supstituisanu sa dve R<e>grupe, pri čemu su R<e>grupe nezavisne pri svakom javljanju kao C1-6haloalkil ili C1-6heteroalkil ili pri čemu se dve R<e>grupe spajaju zajedno sa R<b>grupom za koju su dve R<e>grupe vezane da bi obezbedile C3-10heterocikličnu grupu. U nekim izvođenjima, i dve R<e>grupe su biciklična grupa ili spirociklična grupa. U posebnim izvođenjima, R<5>je prisutan i predstavlja fluor. U drugim posebnim izvođenjima, R<5>nije prisutan. U odnosu na Formule IIA-IIC, svaki W je nezavisno azot ili kiseonik.

[0096] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule I mogu takođe imati strukture koje zadovoljavaju bilo koju ili više Formula III pri čemu je R<1>heterociklična grupa; Formule IVA ili IVB pri čemu je R<1>heterociklična grupa i na dalje je spirociklična grupa; ili Formule VA, VB ili VC pri čemu je R<1>heterociklična grupa i na dalje je biciklična grupa.

Pozivajući se na Formulu III, svako R<e>je nezavisno pri svakom javljanju kao C1-6haloalkil (npr., alkil-Cl, alkil-Br, alkil-F ili alkil-I) ili C1-6heteroalkil (npr., alkil-OH). U posebnim izvođenjima Formule III, jedan R<e>je -CH2OH, a drugi R<e>je -CH2Cl. Pozivajući se na formule IVA i IVB, svako Y je nezavisno azot, kiseonik ili -C(R<f>)2-, pri čemu je svako R<f>nezavisno pri svakom javljanju vodonik ili C1-C6alkil, kao što je metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil. U posebnim izvođenjima Formule IVA, IVB, VA i VB, najmanje jedan Y je kiseonik, a sve preostale Y promenljive su -CH2-. U posebnim izvođenjima formula IVA, IVB, VA i VB, najmanje jedan Y je kiseonik, na primer najmanje jedan Y je kiseonik, a sve preostale Y promenljive su -CH2-. U određenim izvođenjima Formule VC, Y je azot ili -CR<f>-, pri čemu je R<f>vodonik ili alifatični, posebno C1-C6alkil, kao što je metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil. U posebnim izvođenjima Formule VC, X je azot i Y je azot. Pozivajući se na bilo koju od Formula III, IVA, IVB i VA-VC, prsten B je

[0097] Određeni otkriveni primeri jedinjenja u okviru jedne ili više Formula I, II, IIA-IIC, III, IVA, IVB ili VA-VC uključuju:

2

[0098] Jedinjenja kao primeri u okviru jedne ili više formula I-V, VIA, VIB ili VIIA-VIIC uključuju:

I-1: (S)-N-(7-(4-(hlorometil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,4 triazol-3-karboksamid;

I-2: (S)-1-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-3: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin3-il)izoksazol-3-karboksamid;

I-4: (S)-1-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-4-okso-7-(2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-5: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-6: N-((S)-7-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3-karboksamid;

I-7: N-((S)-7-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-8: (S)-1-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-9: (S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid;

I-10: (,S)-5-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-11: (S)-5-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

2

I-12: (S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-13: N-((3S)-7-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3-karboksamid;

I-14: (S)-N-(7-(1,4-diazabiciklo[3.22]nonan-4-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5benzilizoksazol-3-karboksamid;

I-15: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-8-(3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekan-9-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-16: (,S)-N-(7-(1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-18: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-19: (S)-5-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-4-okso-7-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-20: (S)-N-(7-(azetidin-1-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-21: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-22: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-23: (S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-24: (S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-okso-2,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-25: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekan-9-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid;

I-26; (S)-5-benzil-N-(7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid; i

I-27: (,S)-5-benzil-N-(7-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid.

[0099] Dodatne vrste jedinjenja date kao primeri koje se razmatraju ovim opisom pronalaska su prikazane u nastavku.

2

�

�

�

[0100] U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja može biti uključeno u farmaceutsku kompoziciju ili lek, a u nekim izvođenjima jedinjenje ili jedinjenja mogu biti u obliku matičnog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, N-oksida , tautomera, hidrata, solvata, izotopa ili njegovog proleka. Farmaceutska kompozicija obično uključuje najmanje jednu dodatnu komponentu pored otkrivenog jedinjenja ili jedinjenja, kao što je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, adjuvans, dodatno terapeutsko sredstvo (opisano u sledećem delu) ili bilo koja njihova kombinacija.

[0101] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti uključeni u farmaceutske kompozicije za različite svrhe, kao što su razblaživanje farmaceutske kompozicije za isporuku subjektu, olakšavanje obrada formulacije, obezbeđivanje formulaciji povoljna svojstva materijala, olakšavanje raspršivanja iz uređaja za isporuku, stabilizacija formulacije (npr., antioksidanasa ili pufera), obezbeđivanje prijatnog ili prihvatljivog ukusa ili konzistencije formulaciji, ili slično. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens(i) mogu uključiti farmaceutski prihvatljiv nosač(e). Primeri ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na: mono-, di- i polisaharide, šećerne alkohole i druge poliole, kao što su laktoza, glukoza, rafinoza, melezitoza, laktitol, maltitol, trehaloza, saharoza, manitol, skrob ili njihove kombinacije; površinski aktivne supstance, kao što su sorbitoli, difosfatidil holin, i lecitin; sredstva za punjenje; puferi, kao što su fosfatni i citratni puferi; sredstva protiv prianjanja, kao što je magnezijum stearat; povezujuće grupe, poput saharida (uključujući disaharide, kao što su saharoza i laktoza,), polisaharide (kao što su skrob, celuloza, mikrokristalna celuloza, etri celuloze (kao što je hidroksipropil celuloza), želatin, sintetičke polimere (kao što su polivinilpirolidon, polialkilen glikoli); prevlake (kao što su etri celuloze, uključujući hidroksipropilmetil celulozu, šelak, kukuruzni protein zein, i želatin); sredstva za oslobađanje (kao što su enteričke prevlake); dezintegrante (kao što je krospovidon, umrežena natrijum karboksimetil celuloza, i natrijum skrob glikolat); punioce (kao što su dvobazni kalcijum fosfat, biljne masti i ulja, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, sorbitol, kalcijum karbonat i magnezijum stearat); arome i zaslađivači (kao što su nana, trešnja, anis, breskva, kajsija ili sladić, malina, i vanila; lubrikanse (kao što su minerali, primeri talka ili silicijum dioksida, masti, čiji su primeri biljni stearin, magnezijum stearat ili stearinska kiselina); konzervanse (kao što su antioksidansi čiji su primeri vitamin A, vitamin E, vitamin C, retinil palmitat i selen, aminokiseline, čiji su primeri cistein i metionin, limunska kiselina i natrijum citrat, parabeni, čiji su primeri metil paraben i propil paraben); boje; sredstva za kompresiju; emulgatore; sredstva za inkapsulaciju; gume; sredstva za granulaciju; i njihove kombinacije.

B. Kombinacije terapeutskih sredstava

[0102] Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti sama, u kombinaciji jedno sa drugim, u odvojenim farmaceutskim kompozicijama, zajedno u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, ili kao dodatak, ili u kombinaciji sa, drugim utvrđenim terapijama. Jedinjenje ili jedinjenja ili kompozicija koja sadrži jedinjenje (ili jedinjenja) mogu se primeniti jednom, ili u više primena. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima korisnim za poremećaj ili stanje koje se leči. Ova druga terapeutska sredstva se mogu primenjivati istovremeno, uzastopno u bilo kom redosledu, istim načinom primene, ili drugačijim načinom primene kao ovde otkrivena jedinjenja. Za uzastopnu primenu, jedinjenje(a) i terapeutsko sredstvo(a) se mogu primenjivati tako da se efektivni vremenski period od najmanje jednog jedinjenja i terapeutskog sredstva preklapa sa efektivnim vremenskim periodom najmanje jednog drugog jedinjenja i/ili terapeutskog sredstva. U izvođenju iz primera kombinacije koja sadrži četiri komponente, efektivni vremenski period prve primenjene komponente može se preklapati sa efektivnim vremenskim periodima druge, treće i četvrte komponente, ali efektivni vremenski periodi druge, treće i četvrte komponente nezavisno mogu ili ne moraju da se preklapaju jedna sa drugom. U drugom primeru izvođenja kombinacije koja sadrži četiri komponente, efektivni vremenski period prve primenjene komponente se preklapa sa efektivnim vremenskim periodom druge komponente, ali ne i sa periodom treće ili četvrte; efektivni vremenski period druge komponente se preklapa sa periodom prve i treće komponente; a efektivni vremenski period četvrte komponente se preklapa samo sa periodom treće komponente. U nekim izvođenjima, efektivni vremenski periodi svih jedinjenja i/ili terapeutskih sredstava se preklapaju jedan sa drugim.

[0103] U nekim izvođenjima, jedinjenja se primenjuju sa drugim terapeutskim sredstvom, kao što je analgetik, antibiotik, antikoagulans, antitelo, antiinflamatorno sredstvo, imunosupresiv, agonist gvanilat ciklaze-C, crevni sekretagog, antivirusno sredstvo, antikancerogeno sredstvo, antigljivično sredstvo ili njihova kombinacija. Antinflamatorno sredstvo može biti steroid ili nesteroidno antiinflamatorno sredstvo. U određenim izvođenjima, nesteroidno antiinflamatorno sredstvo je izabrano između aminosalicilata, inhibitora ciklooksigenaze, diklofenaka, etodolaka, famotidina, fenoprofena, flurbiprofena, ketoprofena, ketorolaka, ibuprofena, indometacina, meklofenamata, mefenaminske kiseline, meloksikama, nambumetona, naproksena, oksaprozina, piroksikama, salsalatama, sulindaka, tolmetina ili njihova kombinacija. U nekim izvođenjima, imunosupresiv je merkaptopurin, kortikosteroid, sredstvo za alkilovanje, inhibitor kalcineurina, inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze, antilimfocitni globulin, antitimocitni globulin, antitelo protiv T-ćelija ili njihova kombinacija. U jednom izvođenju, antitelo je infliksimab.

[0104] U nekim izvođenjima, ova jedinjenja mogu da se koriste sa antikancerogenim ili citotoksičnim sredstvima. Različite klase antikancerogenih i antineoplastičnih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, sredstva za alkilaciju, antimetabolite, BCL-2 inhibitore, vinka alkiloide, taksane, antibiotike, enzime, citokine, koordinacione komplekse platine, inhibitore proteazoma, supstituisane uree, inhibitore kinaze, hormone i antagoniste hormona, i sredstva za hipometilaciju, na primer inhibitori DNMT, kao što su azacitidin i decitabin. Primeri sredstava za alkilovanje uključuju, bez ograničenja, mehlorotamin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, etilenimine, metilmelamine, alkil sulfonate (npr. busulfan) i karmustin. Primeri antimetabolita uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, metotreksat analog folne kiseline; fluorouracil analog pirimidina, citozin arbinozid; merkaptopurin analog purina, tioguanin i azatioprin. Primeri vinka alkiloida uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, vinblastin, vinkristin, paklitaksel i kolhicin. Primeri antibiotika uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, aktinomicin D, daunorubicin i bleomicin. Primer enzima koji je efikasan kao antineoplastično sredstvo uključuje L-asparaginazu. Primeri koordinacionih jedinjenja uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, cisplatin i karboplatin. Primeri hormona i hormonskih jedinjenja uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, adrenokortikosteroide prednizon i deksametazon; inhibitore aromataze amino glutetimid, formestan i anastrozol; progestinska jedinjenja hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron; i antiestrogensko jedinjenje tamoksifen.

[0105] Ova i druga korisna antikancerogena jedinjenja opisana su u Merck Index, 13th Ed. (O’Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) and Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Brunton L.L. ed., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011).

[0106] Među CTLA 4 antitelima koja se mogu koristiti u kombinaciji sa sada otkrivenim inhibitorima je ipilimumab, na tržištu kao YERVOY® od strane Bristol-Myers Squibb.

[0107] Ostala hemoterapeutska sredstva za kombinaciju uključuju imunoonkološka sredstva, kao što su inhibitori putanje kontrolne tačke, na primer, PD-1 inhibitori, kao što su nivolumab i lambrolizumab,

1

i PD-L1 inhibitori, kao što su pembrolizumab, MEDI-4736 i MPDL3280A/RG7446. Dodatni inhibitori kontrolnih tačaka za kombinaciju sa jedinjenjima koja su ovde otkrivena uključuju, anti-LAG-3 sredstva, kao što je BMS-986016 (MDX-1408).

[0108] Dalja hemoterapeutska sredstva za kombinaciju sa sada otkrivenim inhibitorima uključuju anti-SLAMF7 sredstva, kao što je humanizovano monoklonsko antitelo elotuzumab (BMS-901608), anti-KIR sredstva, kao što je anti-KIR monoklonsko antitelo lirilumab (BMS-986015), anti-CD137 sredstva, kao što je potpuno humano monoklonsko antitelo urelumab (BMS-663513).

[0109] Trenutno otkrivena jedinjenja takođe mogu biti korišćena sa CAR-T terapijama. Primer trenutno dostupnih CAR-T terapija su aksikabtagen ciloleucel i tisagenlekleucel.

[0110] Dodatna antiproliferativna jedinjenja korisna u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, antitela usmerena protiv receptora faktora rasta (npr., anti-Her2); i citokine kao što su interferon-α i interferon-γ, interleukin-2 i GM-CSF.

[0111] Dodatna hemoterapeutska sredstva korisna u kombinaciji sa ovim jedinjenjima uključuju inhibitore proteazoma, kao što su bortezomib, karfilzomib, marizomib i slično.

[0112] Primeri inhibitora kinaze koji su korisni u kombinaciji sa sada otkrivenim jedinjenjima, posebno u lečenju maligniteta uključuju: Btk inhibitore, kao što je ibrutinib; CDK inhibitore, kao što je palbociklib; EGFR inhibitore, kao što su afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib i vandetinib; Mek inhibitore, kao što je trametinib; Raf inhibitore, kao što su dabrafenib, sorafenib i vemurafenib; VEGFR inhibitore, kao što su aksitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib; BCR-Abl inhibitore, kao što su bosutinib, dasatinib, imatinib i nilotinib; FLT-3 inhibitore, kao što su gilteritinib i kvizartinib, inhibitore PI3-kinaze, kao što je idelalisib, Syk inhibitore, kao što je fostamatinib; i JAK inhibitore, kao što su ruksolitinib i fedratinib.

[0113] U drugim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo se može izabrati između bilo kojih od sledećih:

analgetika - morfijum, fentanil, hidromorfon, oksikodon, kodein, acetaminofen, hidrokodon, buprenorfin, tramadol, venlafaksin, flupirtin, meperidin, pentazocin, dekstromoramid, dipipanon; antibiotici-aminoglikozidi (npr. amikacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin i paromicin), karbapenemi (npr. ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatin i meropenem), cefalosporini (npr. cefadroksil, cefazolin, cefalotin, cefaleksin, cefaklor, cefamandol, cefoksitin, cefprozil, cefuroksim, cefriksim, cefdinir, cefdiotren, cefoperazon, cefotaksim, cefpodoksim, ceftazidim, ceftibuten, ceftizoksim, ceftriakson, cefepim i cefobiprol), glikopeptidi (npr. teikoplanin, vankomicin i telavancin), linkozamidi (npr. klindamicin i inkomizin), lipopeptidi (npr. daptomicin), makrolidi (azitromicin, klaritromicin, diritromicin, eritromicin, roksitromicin, troleandomicin, telitromicin i spektomicin), monobaktami (npr. aztreonam), nitrofurani (npr. furazolidon i nitrofurantoin), penicilini (npr. amoksicilin, ampicilin, azlocilin, karbenicilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, mezlocilin, meticilin, nafcilin, oksacilin, penicilin G, penicilin V, piperacilin, temocilin, i tikarcilin), kombinacije penicilina (npr. amoksicilin/klavulanat, ampicilin/sulbaktam, piperacilin/tazobaktam, i tikarcilin/klavulanat) polipeptidi (npr. bacitracin, kolistin i polimiksin B), hinoloni (npr. ciprofloksacin, enoksacin, gatifloksafloksacin, levofloksacin, lomefloksacin, moksifloksacin, nalidiksinska kiselina, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, grepafloksacin, sparfloksacin i temafloksacin), sulfonamidi (npr. mafenid, sulfonamidohrizoidin, sulfacetamid, sulfadiazin, sulfadiazin srebra, sulfametizol, sulfametoksazol, sulfanilimid, sulfasalazin, sulfizoksazol, trimetoprim, i trimetoprim-sulfametoksazol), tetraciklini ( npr. demeklociklin,

2

doksiciklin, minociklin, oksitetraciklin, i tetraciklin), antimikobakterijska jedinjenja (npr. klofazimin, dapson, kapreomicin, cikloserin, etambutol, etionamid, izoniazid, pirazinamid, rifampicin (rifampin), rifabutin, rifapentin, i streptomicin) i drugi, kao što su arsfenamin, hloramfenikol, fosfomicin, fusidinska kiselina, linezolid, metronidazol, mupirocin, platinsimicin, hinuprizin/dalfopristin, rifaksimin, tiamfenikol, tigeciklin, i timidazol;

antitela-anti-TNF-α antitela, npr., infliksimab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anti-B ćelijska antitela, npr., rituksimab; anti-IL-6 antitela, npr. tocilizumab; anti-IL-1 antitela, npr., anakinra; anti PD-1 i/ili anti-PD-L1 antitela, npr. nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; iksekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, klenoliksimab, klazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, okrelizumab, sarilumab, sekukinumab, toralizumab, zanolimumab;

antikoagulansa-varfarin (Coumadin™), acenokumarol, fenprokumon, atromentin, fenindion, heparin, fondaparinuks, idraparinuks, rivaroksaban, apiksaban, hirudin, lepirudin, bivalirudin, argatrobam, dabigatran, ksimelagatran, batroksobin, hementin;

antiinflamatornih sredstva-steroidi, npr. budezonid, nesteroidna antiinflamatorna sredstva, na primer, aminosalicilati (npr. sulfasalazin, mesalamin, olsalazin i balsalazid), inhibitori ciklooksigenaze (inhibitori COX-2, kao što je rofeksiboksib, celokoksib) diklofenak, etodolak, famotidin, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolak, ibuprofen, indometacin, meklofenamat, mefenaminska kiselina, meloksikam, nambumeton, naproksen, oksaprozin, piroksikam, salsalat, sulindak, tolmetin;

imunosupresiva - merkaptopurin, kortikosteroidi kao što su deksametazon, hidrokortizon, prednizon, metilprednizolon i prednizolon, sredstva za alkilovanje kao što je ciklofosfoamid, inhibitori kalcineurina kao što su ciklosporin, sirolimus i takrolimus, inhibitori inozin monofosfat dehidrogenaze (IMPDH) kao što su mikofenolat, mikofenolat mofetil i azatioprin, i sredstva napravljena da suzbijaju ćelijski imunitet, ostavljajući humoralni imunološki odgovor primaoca netaknutim, uključujući različita antitela (na primer, antilimfocitni globulin (ALG), antitimocitni globulin (ATG), monoklonska antitela protiv T-ćelija (OKT3)) i zračenje.

Azatioprin je trenutno dostupan u Salix Pharmaceuticals, Inc. pod imenom brenda Azasan; merkaptopurin je trenutno dostupan u Gate Pharmaceuticals, Inc. pod imenom brenda Purinethol; prednizon i prednizolon su trenutno dostupni u Roxane Laboratories, Inc.; Metil prednizolon je trenutno dostupan u kompaniji Pfizer; sirolimus (rapamicin) je trenutno dostupan u Wyeth-Ayerst pod imenom brenda Rapamune; takrolimus je trenutno dostupan u kompaniji Fujisawa pod imenom brenda Prograf; ciklosporin je trenutno dostupan u Novartis pod imenom brenda Sandimmune i Abbott pod imenom brenda Gengraf; IMPDH Inhibitori kao što su mikofenolat mofetil i mikofenolna kiselina su trenutno dostupni u Roche pod imenom brenda Cellcept i Novartis pod imenom brenda Myfortic; azatioprin je trenutno dostupan u Glaxo Smith Kline pod imenom brenda Imuran; i antitela su trenutno dostupna u Ortho Biotech pod imenom brenda Orthoclone, Novartis pod imenom brenda Simulect (basiliksimab) i Roche pod imenom brenda Zenapak (daclizumab); i agonisti receptora gvanilat ciklaze-C ili intestinalni sekretagozi, na primer linaklotid, koji se prodaju pod imenom Linzess.

[0114] Ova različita sredstva se mogu koristiti u skladu sa njihovim standardnim ili uobičajenim dozama, kako je navedeno u informacijama za prepisivanje koje prate komercijalno dostupne oblike lekova (pogledati takođe informacijame za prepisivanje u izdanju The Phisician’s Desk Reference iz 2006.).

III. Postupci za dobijanje jedinjenja

[0115] Otkrivena jedinjenja se mogu pripremiti bilo kojim prihvatljivim sintetičkim postupkom, koji će biti jasan prosečnom stručnjku u ovoj oblasti tehnike uz korist ovog opisa pronalaska. Jedan pogodan postupak je prikazan u nastavku, kao što je prikazano za specifična jedinjenja u primerima. Primer postupka za pravljenje jedinjenja može uključiti sledeći prvi reakcioni korak prema Šemi 1.

Šema 1

Pozivajući se na Šemu 1, početno jedinjenje 100 reaguje sa reagensom 102 koji sadrži R<1>koristeći pogodne uslove unakrsnog spajanja posredovanih metalom da bi se dobila R<1>-funkcionalna grupa 104. X je pogodna grupa za unakrsno spajanje posredovano metalom, kao što je kao halogen ili triflat grupa i PG je zaštitna amino grupa, koja može biti izabrana između, ali neograničavajući se samo na njih, 9-fluorenilmetoksikarbonil ("Fmoc") grupa, t-butiloksikarbonil ("Boc") grupa, tritil ("Tr") grupa, aliloksikarbonil ("Alloc") grupa, benziloksikarbonil ("Cbz") grupa i slično. U nekim izvođenjima, uslovi unakrsnog spajanja posredovani metalom obuhvataju korišćenje katalizatora prelaznog metala, kao što je Pd(0) katalizator (npr. Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4i slično) u kombinaciji sa komponentom liganda, kao što je ligand sposoban za stvaranje Pd(II) iz Pd(0) katalizatora (npr. BINAP ligand, BINOL ligand i slično), bazom (npr. t-BuONa), i rastvarač. U nekim izvođenjima, korak unakrsnog spajanjauključuje zagrevanje reakcione smeše na odgovarajuću temperaturu (npr.60 °C ili više, kao što je 70 °C do 140 °C, ili 80 °C do 120 °C, ili 85 °C do 100 °C).

[0116] Reprezentativni primeri postupka prikazanog u Šemi 1 su dati ispod u Šemama 2A-2G.

Šema 2B

4

Šema 2E

Šema 2G

[0117] Izvođenja postupka za pravljenje jedinjenja mogu dalje da obuhvataju dodatne korake koji se koriste za transformaciju R<1>- funkcionalne grupe 104 u željena jedinjenja u okviru obima ovog opisa pronalaska. U nekim izvođenjima, ovi dodatni koraci mogu uključiti prvi korak uklanjanja zaštite da bi se obezbedilo amino jedinjenje 300. Amino jedinjenje 300 se zatim konvertuje u amidno jedinjenje 304 reakcijom amino jedinjenja sa pogodnim kiselinskim partnerom za spajanje 302, kao što je prikazano u Šemi 3.

Šema 3

Pozivajući se na Šemu 3, uklanjanje zaštite može uključivati korišćenje bilo kog pogodnog reagensa sposobnog da ukloni amino zaštitnu grupu ("PG" kao što je prikazano na Šemama 1 i 3). U nekim izvođenjima, kiselina se koristi u koraku uklanjanja zaštite, kao što je TFA. U još dodatnim izvođenjima, baza se može koristiti u koraku uklanjanja zaštite, kao što je piperidin. Druge kiseline i baze pogodne za uklanjanje zaštite lako se prepoznaju od strane prosečnih stručnjaka u oblasti tehnike uz korist ovog pronalaska. Korak formiranja amida može da se izvede korišćenjem reagenasa koji mogu da olakšaju formiranje amida između slobodnog amina amino jedinjenja 300 i kiselinske funkcionalne grupe kiselinskog partnera za spajanje 302. Pogodni partneri za spajanje mogu se stvoriti korišćenjem postupaka koji su prepoznatljivi prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti tehnike, uz prednosti ovog pronalaska, ili se mogu kupiti iz komercijalnih izvora. U nekim izvođenjima, propilfosfonski anhidrid se može koristiti u kombinaciji sa bazom, kao što je diizopropiletilamin za formiranje amida; međutim, mogu se koristiti i drugi reagensi, kao što su 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminijum heksafluorofosfat, 2-(1H-benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-heksafluorofosfat, 2-(6-hloro-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminijum heksafluorfosfat, 1-hidroksibenzotriazol, dicikloheksilkarbodiimid, diizopropilkarbodiimid, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-karbodiimid·HCl, benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat, benzotriazol-1-iloksitripirolidino-fosfonijum-fosfonijum heksafluorofosfat, bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, i slično, u kombinaciji sa di-izopropiletil aminom, izopropil aminom i slično. Takođe se koristi odgovarajući rastvarač, kao što je dihlorometan ("DCM").

[0118] Reprezentativni primeri koraka postupka prikazanih u Šemi 3 dati su ispod u Šemama 4A-4N.

Šema 4C

Šema 4F

Šema 4I

Šema 4L

4

Šema 4N

[0119] Pozivajući se na gornje šeme 4A-4N, kiselinski partner 402 za spajanje se može napraviti korišćenjem sledeće procedure: Rastvor etil 5-benzilizoksazol-3-karboksilata se raspoređuje u rastvor NaOH u MeOH i vodi. Posle stajanja odgovarajuće vreme na 20 °C, rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak se zakiseli sa razblaženom HCl i zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i zasićenim rastvorom soli, i osušena iznad natrijum sulfata, praćena uparavanjem u vakuumu. Drugi kiseli partneri za spajanje opisani u Šemama 4A-4N mogu se napraviti korišćenjem sličnog postupka počevši od odgovarajućeg početnog materijala (npr. etil 5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilata, etil 1-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilata i njegovih fluorisanih verzija).

IV. Jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja

A. Bolesti/Poremećaji

[0120] Sve reference ovde za postupke lečenja terapijom ili hirurškom intervencijom ili in vivo dijagnostički postupke treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.

[0121] Otkrivena jedinjenja, kao i njihove kombinacije i/ili farmaceutske kompozicije, mogu se koristiti za inhibiciju RIP 1 kinaze dovođenjem u kontakt kinaze bilo in vivo ili ex vivo, sa jedinjenjem ili jedinjenjima iz ovog opisa pronalaska, ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje ili jedinjenja ovog opisa pronalaska. Otkriveno jedinjenje ili jedinjenja, ili kompozicije koje sadrže otkriveno jedinjenje ili jedinjenja takođe se mogu koristiti za poboljšanje, lečenje ili sprečavanje raznih bolesti i/ili poremećaja. U određenim izvođenjima, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu biti korisne za lečenje stanja u kojima je inhibicija RIP 1 ili način koji uključuje RIP1 terapeutski korisna. U nekim izvođenjima, jedinjenja direktno inhibiraju aktivnost RIP 1 kinaze. U određenim izvođenjima, otkrivena jedinjenja su korisna za lečenje auto-imunih bolesti, inflamatornih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, nervnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja, alergijskih poremećaja, respiratornih bolesti, bolesti bubrega, karcinoma, ishemijskih stanja, nedostataka eritrocita, povrede pluća i mozga (npr. izazvane ishemijom-reperfuzijom ili cisplatinom i/ili cerebrovaskularnim udesom), kao i bakterijske i virusne infekcije.

[0122] U nekim izvođenjima, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se koristiti za lečenje ili sprečavanje alergijskih bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), spinalne mišićne atrofije, sistemskog eritematoznog lupusa, reumatoidnog artritisa, dijabetes melitusa tipa I , inflamatorne bolesti creva, bilijarne ciroze, uveitisa, multipla skleroze, Kronove bolesti, ulcerozni kolitisa, buloznog pemfigoida, sarkoidoze, psorijaze, autoimunog miozitisa, Vegenerova granulomatoze, ihtioze, Grejvsova oftalmiopatije, ili astme.

[0123] Otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, takođe mogu biti korisne za lečenje imunološke regulacije u vezi sa poremećajima povezanim sa odbacivanjem koštane srži ili transplantiranih organa ili bolešću transplantata protiv domaćina. Primeri inflamatornih i imunoloških regulatornih poremećaja koji se mogu lečiti jedinjenjima (ili farmaceutskim kompozicijama ili njihovim kombinacijama) uključuju, ali nisu ograničeni na, transplantaciju organa ili tkiva, bolesti transplanata protiv domaćina izazvane transplantacijom, autoimune sindrome uključujući reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Hašimotov tiroiditis, multiplu sklerozu, sistemska sklerozu, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, mijaastenija gravis, dijabetes tipa I, uveitis, posteriorni uveitis, alergijski encefalomijelitis, glomerulonefritis, postinfektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis, inflamatorne i hiperproliferativne bolesti kože, psorijazu, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcematozni dermatitis, seboroični dermatitis, lihen planus, pemfigus, bulozni pemfigoid, buloznu epidermolizu, urtikariju, angioedeme, vaskulitis, eritem, kožnu eozinofiliju, eritemski lupus, akne, alopeciju areatu, keratokonjunktivitis, upalni konjunktivitis, uveitis povezan sa Behcetovom bolešću, keratitis, herpetički keratitis, keratokonus, distrofiju epitela rožnjače, leukom rožnjače, očni pemfigus, Moorenov čir, skleritis, Gravesovu oftalmopatiju, Vogt-Koianagi-Harada sindrom, sarkoidozu, alergije na polen, reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva, bronhijalnu astmu, alergijsku astmu, intrinzičnu astmu, ekstrinzičnu astmu, astmu na prašinu, hroničnu ili trajnu astmu, kasnu astmu i hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhitis, čir na želucu, vaskularna oštećenja izazvana ishemijskim bolestima i trombozama, ishemijske bolesti creva, ishemijsko-reperfuzijske povrede, inflamatorne bolesti creva, nekrotizirajući enterokolitis, lezije creva povezane sa termalnim opekotinama, bolesti celijakije, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitozu, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, migrenu, rinitis, ekcem, intersticijski nefritis, Gudpastureov sindrom, hemolitičko-uremijski sindrom, dijabetičku nefropatiju, multipla miozitis, Guillain-Barreov sindrom, Menijerovu bolest, polineuritis, multipla neuritis, mononeuritis, radikulopatiju, hipertireozu, Bazedovu bolest, čistu aplaziju crvenih krvnih zrnaca, aplastičnu anemiju, hipoplastičnu anemiju, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, autoimunu hemolitičku anemiju, agranulocitozu, pernicioznu anemiju, megaloblastičnu anemiju, aneritroplaziju, osteoporozu, sarkoidozu, fibroid pluća, idiopatsku intersticijsku pneumoniju, dermatomiozitis, leukoderma vulgaris, ihtioza vulgaris, fotoalergijsku osetljivost, kožni T ćelijski limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju, arteriosklerozu, aterosklerozu, sindrom aortitisa, poliarteritis nodoza, miokardozu ili infarkt miokarda, sklerodermu (uključujući sistemsku sklerodermu), antifosfolipidni sindrom, Vegenerov granulom, Sjogrenov sindrom, adipozu, eozinofilni fascitis, lezije gingive, parodoncijum, alveolarne kosti, koštanu materiju zuba, glomerulonefritis, mušku alopeciju ili alopeciju senilis sprečavanjem epilacije ili obezbeđivanjem rasta dlake i/ili pospešivanje nastajanja i rasta kose, mišićnu distrofiju, pioderma i Sezarijev sindrom, Addisonovu bolest, ishemijsko-reperfuzionu povredu organa koja nastaje nakon očuvanja, transplantacije ili ishemijske bolesti, endotoksinski šok, pseudomembranski kolitis, kolitis izazvan lekovima ili zračenjem, ishemijsku akutnu bubrežnu insuficijenciju, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, toksinozu izazvanu nivoom kiseonika u plućima ili lekovima, rakom pluća, emfizemom pluća, kataraktom, siderozom, pigmentoznim retinitisom, degeneracijom mrežnjače, odvajanjem mrežnjače, senilnom makularnom degeneracijom, vitrealne rupture (vitreal scarring), alkalnom opekotinom rožnjače, dermatitisom multiformnog eritema , baloznim dermatitisom linearnog IgA i cementnim dermatitisom, gingivitisom, parodontitisom, sepsom, pankreatitisom, bolestima uzrokovanim zagađenjem životne sredine, starenjem, kancerogenezom, metastazom karcinoma i hipobaropatijom, bolešću uzrokovanom oslobađanjem histamina ili leukotriena-C4, Behčetovom bolešću, autoimunom hepatitisu, primarnom bilijarnom cirozom, sklerozirajućim holangitisom, delimičnom resekcijom jetre, akutnom nekrozom jetre, nekrozom izazvanom toksinom, virusnim hepatitisom, šokom, ili anoksijom, B-virusnim hepatitisom, ne-A/ne-B hepatitisom, cirozom, alkoholnim oboljenjem jetre, uključujući alkoholnu cirozu, alkoholni steatohepatitis, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), autoimune hepatobilijarne bolesti, toksičnost acetaminofenom, hepatotoksičnost, insuficijencija jetre, fulminantna insuficijencija jetre, zatajanja jetre sa kasnim početkom, „acute-on-hronic“ insuficijencija jetre, hronične bolesti bubrega, oštećenje/povreda bubrega (uzrokovana npr. nefritisom, transplantacijom bubrega, operacijama, primenom nefrotoksičnih lekova, akutnim oštećenjem bubrega), povećanjem hemoterapeutskog efekta, infekcijom citomegalovirusom, HCMV infekcijom, HIVom, rakom, senilnom demencijom, Parkinsonovom bolešću, traumom, ili hroničnom bakterijskom infekcijom.

[0124] U određenim izvođenjima, ova jedinjenja su korisna za lečenje nervnog bola, uključujući neuropatski bol i bol izazvan inflamacijom.

[0125] U određenim izvođenjima, jedinjenja su korisna za lečenje sindroma groznice povezanog sa enzimom koji konvertuje interleukin-1, periodičnog sindroma povezanog sa receptorom faktora tumorske nekroze, sindroma NEMO-deficijencije, nedostatka HOIL-1, sindroma nedostatka kompleksa linearnog ubikvitinskog lanca, bolesti lizozomalnog skladištenja (npr. Gaucherova bolest, GM2 gangliozidoza, alfa-manozidoza, aspartilglukozaminurija, bolest skladištenja holesteril estra, hronični nedostatak hekosaminidaze A, cistinoza, Danonove bolesti, Fabrijeve bolesti, Farberove bolesti, fukozidoze, galaktosijalidoze, GM1 gangliozidoze, mukolipidoze, dečije bolesti skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilnog nedostatka heksozaminidaze A, Krabbeove bolesti, nedostatka lizozomalne kisele lipaze, metahromatske leukodistrofije, poremećaja mukopolisaharidoze, višestrukog nedostatka sulfataze, Niemann-Pickove bolesti, neuronske ceroidne lipofuscinoze, Pompeove bolesti, piknodizostoze, Sandhoffove bolesti, Šindlerove bolesti, bolesti skladištenja sijalinske kiseline, Tai-Sachove bolesti i Volmanove bolesti).

[0126] U određenim izvođenjima, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije su korisne za lečenje i/ili sprečavanje reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, osteoartritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupus nefritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, posebno pustularne psorijaze, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, inflamatorne bolesti creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), sindroma hiperimunoglobulinemije d i perioda groznice, periodičnih sindroma povezanih sa kriopirinom, Šniclerovog sindroma, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, početka Stillove bolesti kod odraslih, gihta, napada gihta, pseudogihta, safo sindroma, Kaslmanove bolesti, sepse, moždanog udara, arteroskleroze, celijakije, DIRA (nedostatak antagonista receptora Il-1), Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, ili Parkinsonove bolesti.

[0127] Proliferativne bolesti koje se mogu lečiti otkrivenim jedinjenjem, kombinacijama otkrivenih jedinjenja ili njihovim farmaceutskim kompozicijama, uključuju benigne ili maligne tumore, solidne tumore, karcinom mozga, bubrega, jetre, nadbubrežne žlezde, bešike, dojke, zeludca, gastrični tumori,

4

jajnika, debelog creva, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vagine, grlića materice, testisa, genitourinarnog trakta, jednjaka, larinksa, kože, kostiju ili štitne žlezde, sarkoma, glioblastoma, neuroblastoma, multipla mijeloma, gastrointestinalni karcinoma, posebno karcinoma debelog creva ili kolorektalnog adenoma, tumora vrata i glave, epidermalnu hiperproliferaciju, psorijazu, hiperplaziju prostate, neoplaziju, neoplaziju epitelnog karaktera, adenom, adenokarcinom, keratoakantom, epidermoidni karcinom, karcinom velikih ćelija, karcinom ne-malih ćelija pluća, limfoma, Hodžkins i ne-Hodžkins, karcinoma dojke, folikularnog karcinoma, nediferenciranog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma, IL8-1 vođeni poremećaj , poremećaj izazvan MyD88 (kao što je ABC difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), Valdenstromova makroglobulinemija, Hodžkinov limfom, primarni kožni T-ćelijski limfom ili hronična limfocitna leukemija), tinjajući ili indolentni multipla mijelom, ili hematološke malignitete (uključujući leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), DLBCL, ABC DLBCL, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), hroničnu limfocitnu limfomu, primarni efuzioni limfom, Burkitov limfom/leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, prolimfocitnu leukemiju B-ćelija, limfoplazmacitni limfom, mijelodisplastične sindrome (MDS), mijelofibrozu, policitemiju vera, Kapošijev sarkom, Valdenstromovu makroglobulinemiju (VM), limfom marginalne zone slezine, multipla mijelom, plazmacitom, intravaskularnu veliku B-ćelijsku slezinu). Posebno, sada otkrivena jedinjenja su korisna u lečenju maligniteta otpornih na lekove, kao što su oni rezistentni na JAK inhibitore, maligniteti otporni na ibrutinib, uključujući hematološke malignitete otporne na ibrutinib, kao što su CLL otporan na ibrutinib i Valdenstromov makroglobulin otporan na ibrutinib.

[0128] Primeri alergijskih poremećaja koji se mogu lečiti korišćenjem otkrivenog jedinjenja, kombinacija otkrivenih jedinjenja, ili njihovih farmaceutskih kompozicija uključuju, ali nisu ograničeni na, astmu (npr. atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna astma posredovana IgE, neatopijska astma, bronhijalna astma, ne-alergijska astma, esencijalna astma, prava astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, esencijalna astma nepoznatog ili nematičnog uzroka, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana emocijama, ekstrinzična astma uzrokovana faktorima okoline, astma izazvana hladnim vazduhom, profesijana astma, infektivna astma uzrokovana ili povezana sa bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili virusnom infekcijom, početna astma, sindrom zviždanja odojčadi, bronhiolitis, varijanta astme sa kašljom ili astma izazvana lekovima), alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (ABPA), alergijski rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, višegodišnji rinitis, vazomotorni rinitis, post-nazalno curenje, gnojni ili ne-gnojni sinusitis, akutni ili hronični sinusitis, i etmoidni, frontalni, maksilarni i sfenoidni sinuzitis.

[0129] Kao još jedan primer, reumatoidni artritis (RA) obično dovodi do otoka, bola, gubitka pokreta i osetljivosti ciljnih zglobova po celom telu. RA karakteriše hronično infamatorna sinovija koja je gusto prepunjena limfocitima. Sinovijalna membrana, koja je obično debljine jednog ćelijskog sloja, postaje intenzivno ćelijska i poprima oblik sličan limfoidnom tkivu, uključujući dendritske ćelije, T-, B- i NK ćelije, makrofage i grupe plazma ćelija. Ovaj proces, kao i mnoštvo imunopatoloških mehanizama, uključujući nastajanje kompleksa antigen-imunoglobulin, na kraju dovode do uništavanja integriteta zgloba, što rezultira deformitetom, trajnim gubitkom funkcije i/ili erozijom kosti na ili blizu zgloba. Otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se koristiti za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje bilo kog, nekoliko ili svih ovih simptoma RA. Prema tome, u vezi sa RA, smatra se da jedinjenja obezbeđuju terapeutsku korist kada se postigne smanjenje ili poboljšanje bilo kog od simptoma koji se obično povezuju sa RA, bez obzira na to da li tretman rezultira istovremenim lečenjem osnovnog RA i/ili smanjenje količine cirkulišućeg reumatoidnog faktora ("RF").

[0130] Američki koledž za reumatologiju (ACR) razvio je kriterijume za definisanje poboljšanja i kliničke remisije kod RA. Jednom takav parametar, ACR20 (ACR kriterijum za 20% kliničkog poboljšanja), zahteva 20% poboljšanja kod bolnih i otečenih zglobova, kao i 20% poboljšanja u 3 od sledećih 5 parametara: globalna procena pacijenta, globalna procena lekara, pacijentova procena bola, stepen invaliditeta, i nivo reaktanta akutne faze. Ovi kriterijumi su prošireni za 50% i 70% poboljšanja kod ACR50 i ACR70, tim redom. Ostali kriterijumi uključuju Pauluove kriterijume i radiografsku progresiju (npr. Oštar rezultat).

[0131] U nekim izvođenjima, terapeutska korist kod pacijenata koji boluju od RA se postiže kada pacijent pokazuje ACR20. U specifičnim izvođenjima, ACR poboljšavanje ACRC50 ili čak ACR70 se mogu postići.

B. Formulacije i primena

[0132] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jednu ili više aktivnih jedinjenja pronalaska mogu se proizvesti bilo kojim pogodnim postupkom, kao što je mešanje, rastvaranje, granuliranje, pripremanje dražea, pretvaranje u prah, emulgovanje, inkapsuliranje, zarobljavanje ili postupcima liofilizacije. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijenasa (npr. razblaživača, nosača ili dodatnih supstanci), jednog ili više adjuvanasa ili njihove kombinacije da bi se obezbedili preparati koji se mogu farmaceutski koristiti.

[0133] Aktivno jedinjenje(a) može biti formulisano u farmaceutskim kompozicijama per se, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, N-oksida, tautomera, hidrata, solvata, izotopa ili njegovog proleka. Uobičajeno, takve soli su rastvorljivije u vodenim rastvorima od odgovarajućih slobodnih kiselina i baza, ali se takođe mogu formirati soli koje imaju manju rastvorljivost od odgovarajućih slobodnih kiselina i baza.

[0134] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu imati oblik pogodan za praktično bilo koji način primene, uključujući, na primer, lokalnu, okularnu, oralnu, bukalnu, sistemsku, nazalnu, injektovanjem, kao što je i.v. ili i.p., transdermalu, rektalnu, vaginalnu, itd., ili oblik pogodan za primenu inhalacijom ili insuflacijom.

[0135] Za Lokalnu primenu, aktivno jedinjenje(a), farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, N-oksid, tautomer, hidrat, solvat, izotop ili prolek se mogu formulisati kao rastvori, gelovi, masti, kreme, suspenzije, itd. -poznate u oblasti tehnike.

[0136] Sistemske formulacije uključuju one napravljene za primenu injekcijom, na primer, potkožnom, intravenskom, intramuskularnom, intratekalnom ili intraperitonealnom injekcijom, kao i one napravljene za transdermalnu, transmukozalnu oralnu ili pulmonarnu primenu.

[0137] Korisni preparati za injekcije uključuju sterilne suspenzije, rastvore ili emulzije aktivnog jedinjenja(a) u vodenim ili uljnim sredstvima. Farmaceutske kompozicije mogu takođe da sadrže sredstva za formulisanje, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, na primer, u ampulama ili u kontejnerima za više doza, i mogu da sadrže dodane konzervanse.

[0138] Kao alternativa, formulacija za injekcije može biti obezbeđena u obliku praha za rekonstituciju sa odgovarajućim sredstvom, uključujući, ali ne ograničavajući se na sterilnu vodu bez pirogena, pufer, rastvor dekstroze, itd., pre upotrebe. U tom cilju, aktivno jedinjenje(a) se može osušiti bilo kojom tehnikom poznatom u oblasti tehnike, kao što je liofilizacija, i rekonstituciju pre upotrebe.

[0139] Za primenu preko sluzokože, u formulaciji se koriste sredstva za prodiranje koji odgovaraju barijeri u koju treba da prodre. Takva sredstva za prodiranje su poznata u oblasti tehnike.

[0140] Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku, na primer, pastila, tableta ili kapsula pripremljenih na konvencionalne načine sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, kao što

4

su: vezivna sredstva (npr. preželatizovani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikansi (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); dezintegranti (npr. krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat); i/ili sredstva za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene postupcima koji su dobro poznati u oblasti tehnike sa, na primer, šećerima, filmovima ili enteričkim prevlakama.

[0141] Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na primer, eliksira, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za konstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim sredstvom pre upotrebe. Takvi tečni preparati se mogu pripremiti na uobičajene načine sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su: sredstva za suspendovanje (npr., sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenizovane jestive masti); sredstva za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija); nevodena sredstva (npr. bademovo ulje, uljni estri, etil alkohol, cremophore™. ili frakcionisana biljna ulja); i konzervansi (npr. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparati mogu takođe da sadrže puferske soli, konzervanse, arome, boje i zaslađivače prema potrebi.

[0142] Preparati za oralnu primenu mogu biti prikladno formulisani tako da daju kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja, kao što je dobro poznato.

[0143] Za bukalnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalni način.

[0144] Za rektalne i vaginalne načine primene, aktivno jedinjenje(a) mogu biti formulisana kao rastvori (za retencione klizme) supozitorije ili masti koje sadrže konvencionalne baze supozitorija, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.

[0145] Za nazalnu primenu ili administraciju inhalacijom ili insuflacijom, aktivno jedinjenje(a), farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, N-oksid, tautomer, hidrat, solvat, izotop, ili prolek se mogu pogodno isporučiti u obliku aerosolnog spreja iz uređaja pod pritiskom ili nebulizatora sa upotrebom pogodnog potisnog gasa, npr.) dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, fluorougljenici, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru (na primer, kapsule i kertridži koji se sastoje od želatina) mogu biti formulisani tako da sadrže smešu praha jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što su laktoza ili skrob.

[0146] Specifičan primer formulacije vodene suspenzije pogodne za nazalnu primenu korišćenjem komercijalno dostupnih uređaja nazalnog spreja uključuju sledeće sastojke: aktivno jedinjenje (0.520 mg/ml); benzalkonijum hlorid (0.1 0.2 mg/mL); polisorbat 80 (TWEEN® 80; 0.5 5 mg/ml); karboksimetilceluloza natrijum ili mikrokristalnu celulozu (1 15 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); i dekstrozu (2050 mg/ml). pH konačne suspenzije se može podesiti u rasponu od oko pH 5 do pH 7, pri čemu je obično pH od oko pH 5,5.

[0147] Još jedan specifičan primer vodene suspenzije pogodne za primenu jedinjenja inhalacijom sadrži 20 mg/mL otkrivenog(ih) jedinjenja, 1% (v/v) polisorbata 80 (TWEEN® 80), 50 mM citrata i/ili 0.9 % natrijum hlorida.

[0148] Za očnu primenu, aktivno jedinjenje(a) mogu biti formulisana kao rastvor, emulzija, suspenzija, itd. pogodna za primenu u oko. Različita sredstva pogodna za primenu jedinjenja u oko su poznata u oblasti tehnike. Specifični neograničavajući primeri su opisani u U.S. Pat. Nos.6,261,547; 6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841; 5,077,033; 4,882,150; i 4,738,851.

4

[0149] Za produženu isporuku, aktivno jedinjenje(a) se mogu formulisati kao depo preparat za primenu ugradnjom ili intramuskularnom injekcijom. Aktivna supstanca može biti formulisana sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (npr., kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili smolama za izmenu jona, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so. Kao alternativa, mogu se koristiti sistemi za transdermalno isporučivanje proizvedeni kao adhezivni disk ili flaster koji polako oslobađaju aktivno(a) jedinjenje(a) za perkutanu apsorpciju. U tom cilju, mogu se koristiti pojačivači permeacije da bi se olakšalo transdermalno prodiranje aktivnog(ih) jedinjenja. Pogodni transdermalni flasteri su opisani na primer u U.S. Pat. Nos.5,407,713; 5,352,456; 5,332,213; 5,336,168; 5,290,561; 5,254,346; 5,164,189; 5,163,899; 5,088,977; 5,087,240; 5,008,110; i 4,921,475.

[0150] Kao alternativa, mogu se koristiti i drugi farmaceutski sistemi za isporuku. Lipozomi i emulzije su dobro poznati primeri sredstava koji se mogu koristiti za isporuku aktivnog(ih) jedinjenja. Određeni organski rastvarači, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), takođe se mogu koristiti, iako obično po cenu veće toksičnosti.

[0151] Farmaceutske kompozicije mogu, po želji, biti predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji može sadržati jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivno jedinjenje(a). Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu biti propraćeni uputstvima za primenu.

C. Doze

[0152] Otkriveno jedinjenje, farmaceutske kompozicije ili kombinacije otkrivenih jedinjenja će se uopšteno koristiti u količini koja je efektivna za postizanje željenog rezultata, na primer, u količini efektivnoj za inhibiciju RIP1 kinaze i/ili za lečenje, sprečavanje ili poboljšanje određenog stanja. Otkriveno jedinjenje(a), ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se primenjivati terapeutski da bi se postigla terapeutska korist ili profilaktički da bi se postigla profilaktička korist. Terapeutska korist znači iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči i/ili iskorenjivanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da pacijent prijavljuje poboljšanje u osećaju ili stanju, bez obzira na to što pacijent može i dalje biti pogođen sa osnovnim poremećajem. Na primer, primena jedinjenja na pacijenta koji boluje od alergije pruža terapeutsku korist ne samo kada je osnovni alergijski odgovor iskorenjen ili poboljšan, već i kada pacijent prijavi smanjenje težine ili trajanja simptoma povezanih sa alergijom prateći izloženost alergenu. Kao drugi primer, terapeutska korist u vezi sa astmom uključuje poboljšanje disanja nakon početka astmatičnog napada ili smanjenje učestalosti ili težine astmatičnih epizoda. Terapeutska korist takođe uključuje zaustavljanje ili usporavanje progresije bolesti, bez obzira da li je došlo do poboljšanja.

[0153] Kao što je poznato prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, poželjna doza otkrivenih jedinjenja može zavisiti od različitih faktora, uključujući starost, težinu, opšte zdravlje i ozbiljnost stanja pacijenta ili subjekta koji se leči. Doziranje će takođe možda morati da bude prilagođeno polu pojedinca i/ili kapacitetu pluća pojedinca, kada se primenjuje inhalacijom. Doziranje se takođe može prilagoditi pojedincima koji boluju od više od jednog stanja ili onim pojedincima koji imaju dodatna stanja koja utiču na kapacitet pluća i sposobnost normalnog disanja, na primer, emfizem, bronhitis, pneumonija, respiratorni distresni sindrom, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i respiratorne infekcije. Doziranje, i učestalost primene otkrivenog(ih) jedinjenja ili njihovih farmaceutskih kompozicija će takođe zavisiti od toga da li je otkriveno jedinjenje(a) formulisano za lečenje akutnih epizoda stanja ili za profilaktički tretman poremećaja. Prosečan stručnjak ovoj oblasti tehnike će moći da odredi optimalnu dozu za određenog pojedinca.

[0154] Za profilaktičku primenu, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu da se primenjuju na pacijentu ili subjektu sa rizikom od razvoja

4

jednog od prethodno opisanih stanja. Na primer, ako je nepoznato da li je pacijent ili subjekat alergičan na određeni lek, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se primenjivati pre primene leka da bi se izbegao ili ublažio alergijski odgovor na lek. Kao alternativa, profilaktička primena se može koristiti da bi se izbegao ili ublažio početak simptoma kod pojedinca sa dijagnostikovanim osnovnim poremećajem. Na primer, otkriveno jedinjenje(a), ili njegova farmaceutska kompozicija, može se primenjivati na pacijentu koji boluje od alergije pre očekivanog izlaganja alergenu. Otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, takođe se mogu primenjivati profilaktički zdravim pojedincima koje su više puta izložene sredstvima poznatim za jednu od gore opisanih bolesti da bi se sprečio početak poremećaja. Na primer, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se primenjivati na zdravom pojedincu koji je više puta izložen alergenu za koje je poznato da izaziva alergije, kao što je lateks, u nastojanju da se spreči razvijanje alergije kod pojedinca. Kao alternativa, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu da se primenjuju na pacijentu koji boluje od astme pre nego što učestvuje u aktivnostima koje izazivaju napade astme da bi se smanjila ozbiljnost, ili potpuno izbegla, epizoda astme.

[0155] Efektivne doze mogu se inicijalno proceniti iz in vitro testova. Na primer, početna doza za upotrebu kod subjekata može biti formulisana tako da se postigne koncentracija aktivnog jedinjenja u cirkulaciji u krvi ili serumu koja je na ili iznad IC50ili EC50određenog jedinjenja kao što je mereno u in vitro testu. Doze se mogu izračunati da bi se postigle takve koncentracije u cirkulaciji u krvi ili serumu uzimajući u obzir bioraspoloživost određenog jedinjenja. Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pages 1-46,Pergamon Press, i reference koje su tamo citirane, pružaju dodatne smernice u vezi sa efektivnim dozama.

[0156] U nekim izvođenjima, otkrivena jedinjenja imaju veći EC50od 0 do 20 ϻM, kao što je više od 0 do 10 ϻM, više od 0 do 5 ϻM, više od 0 do 1 ϻM, više od 0 do 0.5 ϻM, više od 0 do 0.1 ϻM, ili više od 0 do 0.05 ϻM.

[0157] Početne doze se takođe mogu proceniti na osnovu in vivo podataka, kao što su životinjski modeli. Životinjski modeli korisni za testiranje efikasnosti jedinjenja za lečenje ili sprečavanje različitih gore opisanih bolesti su dobro poznati u oblasti tehnike. Pogodni životinjski modeli preosetljivosti ili alergijskih reakcija su opisani u Foster, (1995) Allergy 50(21 Suppl):6-9, discussion 34-38 and Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6): 1025-1033. Suitable animal models of allergic rhinitis are described in Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 and Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1): 1-7. Prosečni stručnjaci u ovoj oblasti tehnike mogu da prilagode takve informacije da bi odredili doze pogodne za primenu kod ljudi.

[0158] U nekim izvođenjima, mogu se koristiti testovi pogodni za određivanje aktivnosti RIP1. Takvi postupci ispitivanja se mogu koristiti za procenu efikasnosti izvođenja jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili koje se mogu koristiti za određivanje količina/doza izvođenja jedinjenja koje mogu da obezbede željenu efikasnost. U nekim izvođenjima, test može biti ADP-Glo™ test koji procenjuje sposobnost izvođenja jedinjenja da inhibira RIP 1. U drugim izvođenjima, testovi celih ćelija koristeći mišje i/ili humane ćelije, kao što su U937 i/ili L929 ćelije testovi nekroptoze, mogu se izvesti da bi se odredile sigurne i efektivne doze jedinjenja koja se mogu koristiti u humanim in vivo studijama. Koristeći ove testove celih ćelija, aktivnost jedinjenja protiv humanog i/ili mišjeg RIP1 može se proceniti u in vitro kontekstu, što onda omogućava prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike da odredi bezbedne i efektivne doze za in vivo upotrebu. Još jedan test koji se može koristiti za procenu aktivnosti izvođenja jedinjenja opisanih ovde za lečenje bolesti ili stanja koja uključuju RIP1 je mišji model akutne

4

hipotermije, koji procenjuje sposobnost jedinjenja da inhibira hipotermiju izazvanu sa TNF-alfa. Svaki od ovih testova, i različiti rezultati korišćenja ovih testova, su detaljno opisani u odeljku Primeri ovog pronalaska.

[0159] Količine doza otkrivenih jedinjenja će obično biti u rasponu većem od 0 mg/kg/dan, kao što je 0.0001 mg/kg/dan ili 0.001 mg/kg/dan ili 0.01 mg/kg/dan, do najmanje oko 100 mg/kg/dan. Još običnije, doza (ili efektivna količina) može biti u rasponu od oko 0.0025 mg/kg do oko 1 mg/kg primenjena najmanje jednom dnevno, kao što je od 0.01 mg/kg do oko 0.5 mg/kg ili od oko 0.05 mg/ kg do oko 0.15 mg/kg. Ukupna dnevna doza se obično kreće od oko 0.1 mg/kg do oko 5 mg/kg ili do oko 20 mg/kg dnevno, kao što je od 0.5 mg/kg do oko 10 mg/kg dnevno ili od oko 0.7 mg/kg dnevno do oko 2.5 mg/kg/dan. Količine doze mogu biti više ili niže u zavisnosti od, između ostalih faktora, aktivnosti otkrivenog jedinjenja, njegove biodostupnosti, načina primene i različitih faktora o kojima se gore govori.

[0160] Količina doze i interval doziranja mogu se podesiti za pojedince kako bi se obezbedili nivoi u plazmi otkrivenog jedinjenja koji su dovoljni za održavanje terapeutskog ili profilaktičkog efekta. Na primer, jedinjenja se mogu primenjivati jednom dnevno, više puta dnevno, jednom nedeljno, više puta nedeljno (npr. svaki drugi dan), jednom mesečno, više puta mesečno, ili jednom godišnje, u zavisnosti od, između ostalog, načina primene, specifičnih indikacija koje se leče, i procene lekara koji je propisao lek. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će moći da prilagodi efikasne lokalne doze bez nepotrebnog eksperimentisanja.

[0161] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više otkrivenih jedinjenja obično sadrže više od 0 do 99% otkrivenog jedinjenja, ili jedinjenja, i/ili drugog terapeutskog sredstva prema procentu ukupne mase. Određenije, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više otkrivenih jedinjenja sadrže od oko 1 do oko 20 ukupnih masenih procenata otkrivenog jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva i od oko 80 do oko 99 masenih procenata farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži adjuvans.

[0162] Poželjno, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, će obezbediti terapeutsku ili profilaktičku korist bez izazivanja značajne toksičnosti. Toksičnost otkrivenog jedinjenja se može odrediti korišćenjem standardnih farmaceutskih procedura. Odnos doze između toksičnog i terapeutskog (ili profilaktičkog) efekta predstavlja terapeutski indeks. Poželjna su otkrivena jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse.

4

V. Primeri

Primer 1

[0163]

[0164] Korak 1 - Smeša (S)-7-bromo-5-metil-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(SH)-ona 200 (koji je nastao korišćenjem postupka kao što je prikazano u nastavku; 0.25 g, 0.49 mmol), 7-oksa-2-azaspiro[3,5]nonan hidrohlorida (0.10 g, 0.60 mmol), Pd2(dba)3(0.025 g, 0.027 mmol), rac-BINAP (0.05 g, 0.08 mmol) i NaO<t>Bu (0.12 g, 1.3 mmol) u toluenu (5 mL) je mešana na 85 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio talog, koji je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa etil acetatom/heksanom (3/7) da bi se obezbedio (S)-5-metil-7-(7-oksa-2-azaspiro)[3.5]nonan-2-il)-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(SH)-on 204 kao braon čvrsta supstanca (0.26 g, 96%).

Primer postupka za dobijanje jedinjenja 200

[0165] Korak 2 - U smešu (S)-5-metil-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-ona 204 (0.26 g, 0.46 mmol) u dihlometanu (6 mL) je dodata trifluorosirćena kiselina (15.7 mmol, 1.2 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi pola sata. Rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Talog je rastvoren u metanolu, a zatim je zabažen sa 28% rastvorom amonijum hidroksida. Dobijena smeša je ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio talog, koji je prečišćen hromatografijom eluiranjem etil acetatom do dihlorometana/MeOH (10/2) da bi se obezbedio (S)-3-amino-5-metil-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(SH)-on 205 kao bledo bela čvrsta supstanca (0.16 g, 91%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 8H), 3.33 (s, 3H), 1.81 (m, 4H) ppm; MS m/e: 318.2 (M+H)<+>.

[0166] Korak 3 - U mešanu smešu (S)-3-amino-5-metil-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3-dlhidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-ona 3 (0.025 g, 0.08 mmol) 205 i 5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilne kiseline (0.018 mg, 0.09 mmol) u dihlometanu (1 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.05 ml, 0.3 mmol) i T3P (rastvor propilfosfonskog anhidrida (50% mas. % u etil acetatu). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata i razblažena je vodom. Organski sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio talog, koji je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa etil acetatom/heksanom (3/7 do 9/1) da bi se obezbedio (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid 1-5 kao bela čvrsta supstanca (0.02 g, 61%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.26 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (s , 2H), 3.64 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 1.82 (m, 4H) ppm; MS m/e: 503.3 (M+H)<+>.

Primer 2

[0167] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-1 u nastavku.

(S)-N-(7-(4-(hlorometil)-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1 ,4]oksazepin-3-il)-1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8.56 (s, 1H), 7.82 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.35 (m, 6H) ppm; MS m/e: 557.3 (M+H)<+>.

Primer 3

[0168] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-2 u nastavku.

(S)-1-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4 triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.01 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.26 (dd, J= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.65 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 1.85 (m, 4H) ppm; MS m/e: 521.3 (M+H)<+>.

1

Primer 4

[0169] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-3 u nastavku.

(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b ][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.69 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (m, 2H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.64 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 1.84 (m, 4H) ppm; MS m/e: 503.3 (M+H)<+>.

Primer 5

[0170] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-4 u nastavku.

(S)-1-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-4-okso-7-(2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2,3,4,5 -tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4 triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8.56 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.49 (s, 4H ), 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.01 (m, 4H) ppm; MS m/e: 521.3 (M+H)<+>.

Primer 6

[0171] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-6 u nastavku.

N-((S)-7-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.28 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.58 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93 (m, 1H) ppm; MS m/e: 475.1 (M+H)<+>.

2

Primer 7

[0172] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-7 u nastavku.

N-((S)-7-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8.54 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.59 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.94 (m, 1H) ppm; MS m/e: 493.3 (M+H)+.

Primer 8

[0173] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-8 u nastavku.

(S)-1-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1 ,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8.55 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.08 (m, 3H ), 6.72 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 2H) , 3.64 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.01 (m, 2H) ppm; MS m/e: 495.3 (M+H)<+>.

Primer 9

[0174] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-9 u nastavku.

(S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)izoksazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.28 (m, 5H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J= 9.0, 3.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 1.99 (m, 2H) ppm; MS m/e: 477.3 (M+H)<+>.

Primer 10

[0175] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-10 u nastavku.

(S)-5-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1 ,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.28 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.66 (m, 2H ), 4.98 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.62 (m, 4H) , 3.37 (s, 3H), 1.99 (m, 2H) ppm; MS m/e: 495.3 (M+H)<+>.

Primer 11

[0176] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-11 u nastavku.

(S)-5-(4-fluorobenzil)-N-(5-metil-4-okso-7-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5- -tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4 triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.27 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.65 (m, 8H), 3.36 (s, 3H),1.83 (m, 4H) ppm; MS m/e: 519.3 (M-H)-.

Primer 12

[0177] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-12 u nastavku.

4

(S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oksazepan-4-il)-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.26 (m, 4H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 1.99 (m, 2H) ppm; MS m/e: 475.3 (M-H)-.

Primer 13

[0178] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-13 u nastavku.

N-((3S)-7-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzilizoksazol-3-karboksamid<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.32 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.44 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 1.95 (m, 4H) ppm; MS m/e: 489.1 (M+H)<+>.

Primer 14

[0179] Sintetički postupak opisan gore je prilagođen kako je ovde opisano da bi se dobilo jedinjenje I-14 u nastavku.

(S)-N-(7-(1,4-diazabiciklo[32.2]nonan-4-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-5-benzil-izoksazol-3-karboksamid MS m/e: 502.3 (M+H)<+>.

[0180] Druga jedinjenja iz primera su opisana u nastavku.

(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-8-(3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekan-9-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid

[0181]<1>H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, d, J Hz, NH), 7.29-7.19 (5H, m, C6H5), 7.04 (1H, d, J 9.0 Hz, oksobenzoksazapinH-6), 6.74 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, oksobenzoksazapinH-7), 6.68 (1H, d, J 2.5 Hz, oksobenzoksazapinH-9), 5.06 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, oksobenzoksazapinH-3), 4.67 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 1H oksobenzoksazapinaH-2), 4.21 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 1H oksobenzoksazapinaH-2), 4.13 (2H, s, CH2C6H5), 3.70, 3.68 (4H, 2d AB sistem, J 5.5 Hz, piranH-2, H-6), 3.34 (3H, s, NCH3), 3.20, 3.18 (4H, 2d AB sistem, J 5.5 Hz, piperidinH-2, H-6), 1.70-1.68 (4H, m, piperidinH-3, H-5), 1.56-1.53 (4H, m, piranH-3, H-5); m/z: 531 [M+H]<+>(pronađen [M+H]<+>, 531.2711, C29H34N6O4zahteva [M+H]<+>531.2714).

(S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid

[0182]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 5H), 6.96 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 4.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 3H), 4.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86- 2.79 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.54 - 1.50 (m, 2H); LRMS (M+H) m/z 620.5.

(S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-okso-2,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid

[0183]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.00 - 7.83 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 6H), 7.06 - 7.04 (m, 5H), 6.91 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 4.38 (br s, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.19 (br s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 4H), 1.61 - 1.58 (m, 2H); LRMS (M+H) m/z 634.5.

Primer 15

[0184] U ovom primeru, jedinjenja iz ovog opisa pronalaska su procenjena korišćenjem biohemijskog testa korišćenjem ADP-Glo™ tehnologije.

[0185] ADP-Glo™ (Promega, Madison, WI, SAD) reagensi su odmrznuti na temperaturi okoline. Reagens za detekciju kinaze je pripremljen mešanjem pufera za detekciju kinaze sa supstratom za detekciju liofilizovane kinaze.

[0186] Zapremina štoka od 500ml 5X reakcionog kinaznog pufera je napravljena mešanjem 1000ϻl 1M MgCl2, 500ϻl 1M Tris-HCL pH7.4, 0.5mg/ml (25mg) BSA i 3475ϻl destilovane H2O. Napravljeno je 3 ml 2X zapremine radnog štoka reakcionog kinaznog pufera koji sadrži konačnu koncentraciju od 100 ϻM DTT i 4 mM MnCl2.

[0187] Komponente enzima RIPK1 (Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, USA) su odmrznute na ledu. Razblaženi RIPK1 je pripremljen u 1X puferu za reakciju kinaze (razblažen od 2X pufera) do 31 ng/bunarčiću.166 ϻM radnog štoka ATP rastvora za testiranje je pripremljeno u 1X puferu za reakciju kinaze (razblažen iz 2X pufera).

[0188] Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO od 250 uM u 4-strukim razblaženjima, a zatim razblažena 1:5 u 2X reakcionom puferu na ploči sa 96 bunarčića.1.0 ϻl razblaženog jedinjenja je dodato na ploču sa 384 bunarčića u duplikatu. 2 ϻl razblaženog aktivnog RIPK1 je dodato na ploču sa 384 bunarčića (ne dodavati u kolonu 1) dodati 2X rxn pufer u kolonu 1. AKT (Anaspec, Fremont, CA, USA) na 150 nM je kombinovan sa radnim štokom ATP u jednakoj zapremini i 2ul/bunarčiću je dodato na ploču sa 384 bunarčića. Konačna zapremina reakcije bila je 5.0 ϻl.

[0189] Ploča je brzo centrifugirana i reakcija je inkubirana na 30°C tokom 30 minuta. Dodavanje 5ϻl ADP-Glo™ je prekinulo reakciju. Ploča je brzo centrifugirana i reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Zatim je dodat reagens za detekciju kinaze i inkubiran je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Relativna svetlosna jedinica (RLU) reakcije kinaze je određena pomoću luminescencije (Luminescence 0.1s) korišćenjem Wallac Victor2 luminometra (PerkinElmer, Waltham, MA, USA). Vrednosti IC50dobijene iz ovog primera su prikazane u tabeli 1.

Primer 16

[0190] U ovom primeru, ćelije U937 i L929 su bile izložene jedinjenjima ovog opisa pronalaska i sproveden je test ćelijske nekroptoze da bi se procenila aktivnost jedinjenja protiv humanog RIP1 i mišjeg RIP1.

[0191] Ćelije U937 i L929 su dobijene iz American Type Culture Collection (Manassa, VA, SAD). Obe ćelije su održavane u logaritamskoj fazi rasta u kompletnom medijumu RPMI 1640 (Sigma, ST Louis, MO, SAD) sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (Sigma, ST Louis, MO, SAD) na 37°C sa 5% CO2. Za test nekroptoze, ćelije L929 su postavljene na 18 h u medijumu od 100 ϻL/bunarčiću na 10000 ćelija/bunarčića na crne ploče sa providnim dnom sa 96 bunarčića Costar (Fisher Scientific, Hampton, NH, SAD); Ćelije U937 su postavljene na dan testa u medijum od 50 ϻL/bunarčića koji sadrži 60 uM zVAD-fmk (Lonza, Basel, Switzerland) na 50000 ćelija/bunarčiću. Medijum iz ćelija L929 je uklonjen sa ploča sa 96 bunarčića i zamenjen je sa 50 ϻL/bunarčiću novog medijuma koji sadrži 40 uM zVAD-fmk. Svako jedinjenje iz ovog opisa pronalaska procenjeno u ovom primeru je serijski razblaženo u DMSO od 2.5 mM u 4-strukim razblaženjima, a zatim razblaženo 1:125 u kompletnom medijumu. 50 ϻL/bunarčiću 2X jedinjenja je zatim dodato ćelijama na pločama. Ćelije su prethodno inkubirane sa jedinjenjem 1 sat na 37°C sa 5% CO2i pre dodavanja 10 ϻL/bunarčiću 11X TNFa (Peprotech, Rocky Hill, NJ, SAD) da bi se dobila konačna koncentracija od 2 ng/mL TNFa. Relativna količina ćelija nekroptoze je određena luminiscencijom korišćenjem Wallac Victor2 luminometra (PerkinElmer, Waltham, MA, USA) i CellTiter-Glo® test reagensa održivosti luminiscentnih ćelija (Promega, Madison, VI, SAD) dodatih prema uputstvima proizvođača nakon 18. sati stimulacije TNFa na 37°C sa 5% CO2. Rezultati iz ovog primera su sažeti u Tabeli 2. Ovaj primer utvrđuje da izvođenja jedinjenja opisanih ovde imaju neočekivano jaku aktivnost protiv humanog RIP1 i mišjeg RIP1, što omogućava njihovu procenu u in vivo modelima bolesti kod miševa. Ovi rezultati su korisni u određivanju sigurnih i efektivnih doza za ljude.

Primer 17

[0192] U ovom primeru, korišćen je test mišjeg modela akutne hipotermije da bi se procenile sposobnosti jedinjenja koja su ovde otkrivena pri inhibiraju hipotermije izazvane sa TNF-alfa.

[0193] Ženke C57BL/6 miševa su nasumično grupisane i izmerene prvi dan. Na dan studije (dan 0), na miševima je oralno primenjeno sredstvo ili testirani proizvod ili oralnom gavažom. Petnaest minuta nakon oralne primene testiranog sredstva, na svakom mišu je primenjena intraperitonealna (IP) injekcija rastvora koji sadrži rekombinantni humani faktor nekroze tumora alfa (TNF-a, 25,0 ϻg) i zVAD-FMK (200 ϻg). Telesna temperatura se meri u nultom satu (pre IP injekcije) i svakog sata preko uređaja za merenje temperature rektalne sonde. Tri (3) sata nakon IP injekcija TNF-a i zVAD/FMK, miševi su eutanazirani gušenjem sa CO2i krv je sakupljena punkcijom srca. Serum i plazma se sakupljaju za određivanje citokina i nivoa jedinjenja, tim redom. Odvojene grupe miševa (satelitski miševi) su uključene za određivanje nivoa jedinjenja u plazmi u vreme primene TNFalzVAD-FMK.

[0194] (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-4H-1,2,4 -triazol-3-karboksamid (WO 2014/125444), koji ima strukturu kao što je prikazano u nastavku, korišćen je kao uporedno jedinjenje i ispitivan je korišćenjem istog protokola za testiranje. Ovo uporedno jedinjenje je pokazalo samo 70% inhibicije pri 30 mg/kg. Za poređenje, jedinjenje I-5 iz ovog opisa pronalska je postiglo 81% inhibicije pri 15 mg/kg.

Uporedno jedinjenje

[0195] S obzirom na mnoga moguća izvođenja na koje se mogu primeniti principi ovog opisa pronalaska, treba priznati da su prikazana izvođenja samo poželjni primeri i ne treba ih uzimati kao ograničavajuće. Umesto toga, obim ovog opisa pronalaska je definisan sledećim zahtevima.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, koje ima formulu
2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: prsten B je 5-člani heteroaril; L je C1-10alifatična povezujuća grupa; R<1>je R<a>ili R<b>pri čemu je najmanje jedan R<1>R<b>koji je -NR<d>R<d>pri čemu dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju ne-aromatičnu C3-10heterocikličnu grupu koja je po potrebi supstituisana sa jednom ili više R<e>i/ili R<g>grupama, u kojima je R<g>halogen, -C1-10alifatični-C5-10aromatični, ili =O; svaki od R<2>i R<3>su nezavisno R<a>; svaki R<4>i svaki R<5>su nezavisno R<a>ili R<b>; R<a>je nezavisno pri svakom javljanju kao H, D, C1-10alifatični, ili C1-10cikloalifatični; R<b>je nezavisno, pri svakom javljanju za najmanje jednu od pomenutih R<1>, halogen ili -NR<d>R<d>pri čemu (i) svaki R<d>je nezavisno R<a>ili R<e>; ili (ii) dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C3-10heterocikličnu grupu; R<e>je nezavisno pri svakom javljanju -OR<a>, -NR<a>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6heteroalkil, C3-6cikloalkil, ili dve R<e>grupe koje se spajaju sa R<b>grupom da bi obezbedile C3-10heterocikličnu grupu u kojoj su dve R<e>grupe su vezane; m je 1 do 4; n je 0, 1 ili 2; i p je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima strukturu koja zadovoljava formulu
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu (a) prsten B ima strukturu koja zadovoljava formulu

   , pri čemu je najmanje jedan W azot, a svaki preostali W nezavisno je izabran između ugljenika, CH, kiseonika, sumpora, azota ili NH; ili (b) prsten B je triazol izabran između

   ili (c) prsten B je oksazol izabran između
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je R<5>R<a>, pri čemu je R<a>C1-C4alifatični, ili je R<5>R<b>, pri čemu je R<b>halogen; i/ili pri čemu je R<2>R<a>pri čemu je R<a>C1-C4alifatični i R<3>je R<a>, pri čemu je R<a>vodonik.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu je R<1>R<b>pri čemu je R<b>-NR<d>R<d>pri čemu dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju supstituisanu, nearomatičnu C3-10heterocikličnu grupu, čiji supstituenti sadrže najmanje dve R<e>grupe koje se spajaju da bi obezbedile drugu C3-10heterocikličnu grupu.
6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, pri čemu drugi C3-10heterocikl nastao od dve R<e>grupe i C3-10heterocikl nastao od dve R<d>grupe iz R<b>obezbeđuju spirocikličnu grupu ili bicikličnu grupu.
7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu je drugi C3-10heterocikl nastao od dve R<e>grupe i C3-10heterocikl nastao od dve R<d>grupe iz R<b>obezbeđuju spirocikličnu grupu i pri čemu spirociklična grupa ima bilo jednu, dve, tri ili četiri od karakteristike (a), (b), (c) i (d): (a) spirociklična grupa obuhvata najmanje dva prstena, pri čemu prvi prsten i drugi prsten spirociklične grupe imaju različit broj atoma ugljenika, različit broj heteroatoma ili oba i pri čemu svaki prsten spirociklične grupe sadrži heteroatom u prstenu; (b) spirociklična grupa obuhvata najmanje jedan atom kiseonika i najmanje jedan atom azota; (c) spirociklična grupa obuhvata prvi prsten spojen sa atomom ugljenika jedinjenja, prvi prsten ima od 3 do 7 atoma i drugi prsten ima od 3 do 7 atoma; i (d) spirociklična grupa obuhvata više od ukupno 7atoma u spirocikličnom sistemu.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 5-7, pri čemu je C3-10heterocikl nastao od dve R<e>grupe i C3-10heterocikl nastao od dve R<d>grupe iz R<b>obezbeđuje bicikličnu grupu i biciklična grupa sadrži dva ili više heteroatoma u bicikličnoj grupi; i po potrebi pri čemu je biciklična grupa spojena biciklična grupa ili premošćena biciklična grupa i pri čemu je biciklična grupa vezana za fenil grupu prstena A Formule I preko atoma azota biciklične grupe. 1
9. 9. Jedinjenje, koje ima formulu

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: prsten B, L, R<2>, R<3>, R<e>, m, n i p su kao što je definisano u zahtevu 1; svaki R<4>i svaki R<5>nezavisno su R<a>ili R<b>, pri čemu je R<a>kao što je definisano u zahtevu 1; R<b>je nezavisno pri svakom javljanju kao halogen ili -NR<d>R<d>pri čemu (i) svako R<d>nezavisno je R<a>ili R<e>; ili (ii) dve R<d>grupe zajedno sa azotom za koji su vezane obezbeđuju C3-10heterocikličnu grupu; i R<1>je nezavisno pri svakom javljanju

   2

   pri čemu je svaki n' nezavisno ceo broj u rasponu od 0 do 4 i R<6>je nezavisno izabran između vodonika, alifatičnog, aromatičnog ili heteroalifatičnog.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu je jedinjenje izabrano između

    �
11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, pri čemu je jedinjenje
12. 12. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži; (i) jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11; i (ii) ekscipijens, terapeutsko sredstvo, adjuvans ili njihove kombinacije.
13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11 za upotrebu kao lek.
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, N-oksid, tautomer, hidrat, solvat, ili njegov izotop; ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12; za upotrebu u postupku lečenja bolesti kod subjekta koji ima, ili se sumnja da ima ili se razvija, bolest, pri čemu je bolest bolest koja uključuje kinazu protein-1 koji je u interakciji sa receptorom (RIP1) i koja je izabrana iz grupe koju čine auto-imune bolesti, inflamatorni poremećaji, kardiovaskularne bolesti, nervni poremećaji, neurodegenerativni poremećaji, alergijski poremećaji, respiratorne bolesti, bolesti bubrega, karcinomi, ishemijska stanja, deficiti eritrocita, povrede pluća i mozga, i bakterijske i virusne infekcije.
15. 15. Postupak za pravljenje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-11, koji sadrži: spajanje početnog materijala koji ima Formulu A sa reagensom koji sadrži R<1>i ima Formulu R<1>-H, kombinovanjem početnog materijala i reagensa koji sadrži R<1>sa katalizatorom prelaznog metala, komponentom liganda, i rastvaračem kako bi nastala R<1>-funkcionalna grupa; uklanjanje zaštite na amino grupi R<1>-funkcionalne grupe da bi se obezbedilo jedinjenje amina; i formiranje amidne veze između jedinjenja amina i kiselog partnera za spajanje; pri čemu je Formula A

    R<1>-funkcionalna grupa ima strukturu koja zadovoljava Formulu B

    a kiseli partner za spajanje ima strukturu koja zadovoljava Formulu C

    i pri čemu X halogen ili triflat; PG je amino zaštitna grupa; i svaki od prstena B, L, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, m, n i p su kao što je navedeno u zahtevu 1; i po potrebi pri čemu amidna veza nastaje spajanjem jedinjenja amina i kiselog partnera za spajanje u prisustvu propilfosfonskog anhidrida i diizopropiletilamina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5