RS64432B1 - 4-metilsulfonil-supstituisana jedinjenja piperidin uree korisna za lečenje srčanih poremećaja kao što je dilatirana kardiomiopatija (dcm) - Google Patents

4-metilsulfonil-supstituisana jedinjenja piperidin uree korisna za lečenje srčanih poremećaja kao što je dilatirana kardiomiopatija (dcm)

Info

Publication number
RS64432B1
RS64432B1 RS20230542A RSP20230542A RS64432B1 RS 64432 B1 RS64432 B1 RS 64432B1 RS 20230542 A RS20230542 A RS 20230542A RS P20230542 A RSP20230542 A RS P20230542A RS 64432 B1 RS64432 B1 RS 64432B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
piperidine
sulfonyl
Prior art date
Application number
RS20230542A
Other languages
English (en)
Inventor
Johan Oslob
Danielle Aubele
Jae Kim
Robert Mcdowell
Yonghong Song
Arvinder Sran
Min Zhong
Original Assignee
Myokardia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Myokardia Inc filed Critical Myokardia Inc
Publication of RS64432B1 publication Critical patent/RS64432B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Dilataciona kardiomiopatija (DCM) sadrži grupu poremećaja miokarda koji dovode do dilatacije leve komore i sistolne disfunkcije (abnormalnosti kontrakcije). DCM se može podeliti na ishemijsku (pripisuje se koronarnoj arterijskoj bolesti) i neishemijsku (primarne bolesti miokarda). U daljem tekstu DCM se odnosi na neishemijske primarne bolesti miokarda. DCM-u se može dodeliti klinička dijagnoza "idiopatskog" DCM ako se ne može pronaći nikakav identifikovan uzrok (osim genetskog). Idiopatski DCM se može dalje podkategorisati na osnovu toga da li se genetski uzrok može identifikovati. Mutacije u preko 30 gena, uključujući gene sarkomera, remete raznovrstan skup proteina miokarda da izazovu DCM fenotip. Epidemiološki podaci pokazuju da otprilike 1 od 2.500 osoba u opštoj populaciji ima idiopatski DCM.
[0002] Mutacije gena sarkomera koje izazivaju DCM su veoma penetrantne, ali postoji velika varijabilnost u kliničkoj težini i kliničkom toku. Neki genotipovi su povezani sa malignijim tokom, ali postoji značajna varijabilnost između, pa čak i unutar porodica koje nose istu mutaciju. Dok mnogi pacijenti sa DCM prijavljuju minimalne simptome ili nikakve simptome tokom dužeg vremenskog perioda, DCM je progresivna bolest sa značajnim kumulativnim opterećenjem morbiditeta i mortaliteta. Karakteristika DCM-a je proširena leva komora, sfernijeg oblika nego obično, i sa smanjenom sistolnom funkcijom. Pacijenti obično imaju simptome srčane insuficijencije: dispneja, ortopneja, netolerancija na vežbanje, umor, nelagodnost u stomaku i loš apetit. Znaci uključuju sinusnu tahikardiju, ritam galopa, šum mitralne regurgitacije, hripanje, proširenje jugularnih vena, hepatomegaliju, periferni edem i hladne ekstremitete. Kao i kod mnogih drugih poremećaja, simptomi imaju tendenciju da se pogoršavaju sa godinama. Put pacijenta je isprekidan hospitalizacijama zbog dekompenzovane srčane insuficijencije i povećanog rizika od iznenadne aritmičke smrti i smrti usled otkazivanja pumpe.
[0003] Dijagnoza zavisi od istorije pacijenta i fizičkog pregleda. Biomarkeri u plazmi kao što je natriuretski peptid B-tipa (BNP) ili njegov N-terminalni pro-protein (NT-proBNP) mogu pomoći u dijagnozi i upravljanju DCM-om, posebno u razlikovanju srčane insuficijencije od komorbidne plućne bolesti. Koronarna angiografija može da identifikuje da li je srčana insuficijencija posledica ishemijske etiologije. Endomiokardijalna biopsija može razlikovati DCM od procesa bolesti koji mogu zahtevati alternativnu strategiju upravljanja, kao što su miokarditis, bolest skladištenja, sarkoidoza ili hemohromatoza.
[0004] Medicinska terapija i dalje ostaje glavna kod pacijenata sa DCM i srčanom insuficijencijom. Beta-blokatori, ACE inhibitori ili ARB, blokatori mineralkortikoidnih receptora i diuretici petlje i dalje su standardne opcije lečenja za lečenje simptoma srčane insuficijencije i smanjenje rizika od kardiovaskularne smrti i hospitalizacije srčane insuficijencije. Implantabilni kardioverter defibrilatori (ICD) za pacijente sa ejekcionom frakcijom leve komore manjom od 30% mogu smanjiti iznenadnu aritmičku smrt. Pored toga, pokazalo se da terapija resinhronizacije srca (CRT) poboljšava preživljavanje bez srčane insuficijencije kod odabranih pacijenata. Uprkos ovim intervencijama, morbiditet i mortalitet od srčane insuficijencije ostaju visoki, a hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ostaje najčešći razlog hospitalizacije kod starijih osoba. Predmetni pronalazak obezbeđuje nova terapeutska sredstva i postupke koji otklanjaju neispunjenu potrebu za poboljšanim tretmanom DCM i srodnih srčanih poremećaja.
[0005] WO2009011850 ima apstrakt, koji navodi da su "ovde otkrivena nova jedinjenja Formule (I), pri čemu su promenljive definisane kao ovde. Jedinjenja formule (I) su korisna kao inhibitori kinaze i kao takva bi bila korisna u lečenju određenih stanja i bolesti, posebno inflamatornih stanja i bolesti, kao i proliferativnih poremećaja kao što je kancer“.
[0006] EP2500345 ima apstrakt, koji navodi da je „otkriveno jedinjenje predstavljeno formulom (1) ili njegova farmakološki prihvatljiva so. (U formuli, A predstavlja grupu koja je predstavljena formulom (A-1); R1a i R1b mogu biti isti ili različiti i svaki nezavisno predstavlja C1-6 alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena; m i n svaki nezavisno predstavlja ceo broj od 0-5; X1 predstavlja hidroksil grupu ili aminokarbonil grupu Z1 predstavlja jednostruku vezu ili slično; i R2 predstavlja izborno supstituisanu C1-6 alkil grupu, izborno supstituisanu C6-10 aril grupu ili slično)".
[0007] US2005250789 ima apstrakt, u kome se navodi da „ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I ili II: njihov oblik soli ili proleka, pri čemu su ovde definisane promenljive koje su modulatori metaloproteaza kao što su matriks metaloproteaze (MMP) i ADAMs. Jedinjenja ili kompozicije opisane ovde se mogu koristiti za lečenje bolesti povezanih sa aktivnošću metaloproteaze uključujući, na primer, artritis, kancer, kardiovaskularne poremećaje, poremećaje kože, inflamaciju ili alergijska stanja".
[0008] US2010113377 ima apstrakt, koji navodi "postupke za lečenje ili prevenciju kardiomiopatije kod subjekta primenom agonista al-adrenergičkog receptora, pri čemu lečenje ne dovodi do povećanja krvnog pritiska".
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0009] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje koje ima formulu (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema zahtevu 1.
[0010] U formuli (I), Ar<1>je 5- do 6-člani heteroaril koji ima najmanje jedan član prstena atoma azota; i izborno je supstituisan sa od 1-3 R<a>. Ar<2>je 5- do 10-člani aril ili heteroaril koji je izborno supstituisan sa 1-5 R<b>. Simboli R<1>i R<2>su svaki nezavisno član izabran od sledećih: H, F, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil i C1-C4haloalkil; ili izborno R<1>i R<2>mogu se kombinovati da formiraju C3- do C5karbociklični prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili dva F. Simbol R<3>predstavlja član izabran od sledećih: H, F, OH i C1-C4alkil.
[0011] Supstituenti za svaki od Ar<1>i Ar<2>su sledeći: svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, hidroksil, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, -COR<a1>, -CO2R<a1>, -SO2R<a1>, -SO2NR<a1>R<a2>, i -CONR<a1>R<a2>, pri čemu svaki R<a1>i R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H i C1-C4alkil ili izborno R<a1>i R<a2>kada su vezani za atom azota se kombinuju i formiraju 4- do 6-člani prsten; ili izborno, dva R<a>supstituenta na susednim članovima prstena se kombinuju da bi se formirao 5- ili 6-člani prsten koji ima 0, 1 ili 2 člana prstena izabrana od O, N i S; i svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, hidroksil, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C3-C6cikloalkil, -NR<b1>R<b2>, -COR<b1>,-COzR<b1>, -SO2R<b1>, -SO2NR<b1>R<b2>, -CONR<b1>R<b2>i 5- ili 6-člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa C1-C4alkil, i pri čemu svaki R<b1>i R<b2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H i C1-C4alkil ili izborno R<b1>i R<b2>kada su vezani za atom azota se kombinuju i formiraju 4- do 6-člani prsten; ili izborno, dva R<b>supstituenta na susednim članovima prstena se kombinuju da bi se formirao 5- ili 6-člani prsten koji ima 0, 1 ili 2 člana prstena izabrana od O, N i S.
[0012] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, prema zahtevu 15.
[0013] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je ovde opisano, za upotrebu za lečenje dilatirane kardiomiopatije, ili srčanog poremećaja koji ima patofiziološku karakteristiku DCM, kao što su poremećaji sa sistolnom disfunkcijom ili smanjenjem sistolne rezerve, ili za upotrebu za lečenje bolesti ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od sistolne disfunkcije, dijastolne disfunkcije, HFrEF, HFpEF, hronične srčane insuficijencije i akutne srčane insuficijencije, prema zahtevu 17. Postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde opisano.
[0014] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je ovde opisano, za upotrebu za lečenje bolesti ili poremećaja koji karakteriše sistolna disfunkcija leve komore ili simptomi ili smanjeni kapacitet vežbanja usled sistolne disfunkcije; u vezi sa terapijama koje imaju za cilj lečenje srčane insuficijencije, prema zahtevu 18.
[0015] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju dilatirane kardiomiopatije (DCM), ili srčanog poremećaja koji ima patofiziološku karakteristiku povezanu sa DCM, u kombinaciji sa terapijama koje usporavaju progresiju srčane insuficijencije smanjenjem neurohormonske stimulacije srca i pokušajem da se spreči remodeliranje srca (npr. ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), β-blokatori, antagonisti receptora aldosterona ili inhibitori neuralne endopeptidaze); terapije koje poboljšavaju srčanu funkciju stimulacijom srčane kontraktilnosti (npr. pozitivni inotropni agensi, kao što je β-adrenergički agonist dobutamin ili inhibitor fosfodiesteraze milrinon); i/ili terapije koje smanjuju preopterećenje srca (npr. diuretici, kao što je furosemid) ili naknadno opterećenje (vazodilatatori bilo koje klase, uključujući, ali ne ograničavajući se na blokatore kalcijumovih kanala, inhibitore fosfodiesteraze, antagoniste endotelinskih receptora, inhibitore renina ili modulatore miozina glatkih mišića), prema zahtevu 19.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0016] Slike 1A, 1B, 1C, 1D i 1E prikazuju šematske puteve za sintezu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli opisanih ovde.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. UOPŠTENO
[0017] Utvrđeno je da serija 4-metilsulfonil-supstituisanih piperidin urea i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli povećava kontraktilnost pojačavanjem oslobađanja fosfata iz miozina bez produženja sistole ili skraćivanja dijastole. Kao takva, jedinjenja mogu poboljšati sistolnu funkciju kod pacijenata sa DCM, pomažući im da prevaziđu iscrpljujuću dispneju i umor koji često prate bolest. Jedinjenja se takođe mogu koristiti za lečenje drugih srčanih poremećaja koji se karakterišu smanjenim minutnim volumenom srca.
II. DEFINICIJE
[0018] Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na ravan ili razgranat, zasićen alifatični radikal koji ima naznačeni broj atoma ugljenika. Alkil može uključivati bilo koji broj ugljenika, kao što je C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6i C5-6. Na primer, C1-6alkil uključuje, ali nije ograničen na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, itd. Alkil se može odnositi na alkil grupe koje imaju do 20 atoma ugljenika, kao što su, ali bez ograničenja na, heptil, oktil, nonil, decil, itd. Osim ako nije drugačije navedeno, alkil grupe su nesupstituisane. "Supstituisana alkil" grupa može biti supstituisana sa jednim ili više ostataka izabranih od halo, hidroksi, amino, alkilamino, nitro, cijano i alkoksi.
[0019] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni, monociklični, fuzionisani biciklični ili premošćeni policiklični prstenasti sklop koji sadrži od 3 do 12 atoma u prstenu, ili naznačeni broj atoma. Cikloalkil može uključivati bilo koji broj ugljenika, kao što je C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, i C6-8. Zasićeni monociklični cikloalkil prstenovi uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i ciklooktil. Zasićeni biciklični i policiklični cikloalkil prstenovi uključuju, na primer, norbornan, [2.2.2] biciklooktan, dekahidronaftalen i adamantan. Cikloalkil grupe takođe mogu biti delimično nezasićene, sa jednom ili više dvostrukih veza u prstenu. Reprezentativne cikloalkil grupe koje su delimično nezasićene uključuju, ali nisu ograničene na, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, cikloheksadien (1,3- i 1,4-izomeri), ciklohepten, cikloheptadien, ciklookten, ciklookten, 11, 4-i 1,5-izomeri), norbornen i norbornadien. Osim ako nije drugačije navedeno, cikloalkil grupe su nesupstituisane. "Supstituisana cikloalkil" grupa može biti supstituisana sa jednim ili više ostataka izabranih od halo, hidroksi, amino, alkilamino, nitro, cijano i alkoksi.
[0020] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil" se odnosi na zasićeni sistem prstena koji ima od 3 do 12 članova prstena i od 1 do 4 heteroatoma izabranih od N, O i S. Dodatni heteroatomi uključujući, ali ne ograničavajući se na, B, Al, Si i P takođe može biti prisutni u heterocikloalkil grupi. Heteroatomi se mogu oksidovati da formiraju delove kao što su, ali ne ograničavajući se na, -S(O)- i -S(O)2-. Heterocikloalkil grupe mogu uključivati bilo koji broj atoma u prstenu, kao što su 3 do 6, 4 do 6, 5 do 6 ili 4 do 7 članova prstena. Bilo koji pogodan broj heteroatoma može biti uključen u heterocikloalkil grupe, kao što su 1, 2, 3, ili 4, ili 1 do 2, 1 do 3, 1 do 4, 2 do 3, 2 do 4 ili 3 do 4. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridin, azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, azokan, kinuklidin, pirazolidin, imidazolidin, piperazin (1,2-, 1,3- i 1,4-izomeri), oksiran, oksetan, tetrahidrofuran, oksan (tetrahidropiran), oksepan, tiiran, tietan, tiolan (tetrahidrotiofen), tian (tetrahidrotiopiran), oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, dioksolan, ditiolan, morfolin, tiomorfolin, dioksan ili ditian. Heterocikloalkil grupe su nesupstituisane, ali se u nekim primerima izvođenja mogu opisati kao supstituisane. "Supstituisane heterocikloalkil" grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više ostataka izabranih od halo, hidroksi, amino, alkilamino, nitro, cijano i alkoksi.
[0021] Termin "aril" ili "aromatični prsten" označava, osim ako nije drugačije navedeno, polinezasićenu, tipično aromatičnu, ugljovodoničnu grupu koja može biti jedan prsten ili više prstenova (do tri prstena) koji su spojeni zajedno ili povezani kovalentno. Neograničavajući primeri aril grupa uključuju fenil, naftil i bifenil.
[0022] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" se odnosi na monociklični ili fuzionisani biciklični ili triciklični aromatični prsten koji sadrži 5 do 16 atoma u prstenu, gde je od 1 do 5 atoma u prstenu heteroatom kao što su N, O ili S. Dodatni heteroatomi uključujući, ali ne ograničavajući se na, B, Al, Si i P takođe mogu biti prisutni u heteroaril grupi. Heteroatomi se mogu oksidovati da formiraju delove kao što su, ali ne ograničavajući se na, -S(O)- i -S(O)2-. Heteroaril grupe mogu uključiti bilo koji broj atoma u prstenu, kao što su 5 do 6, 5 do 8, 6 do 8, 5 do 9, 5 do 10, 5 do 11 ili 5 do 12 članova prstena. Bilo koji odgovarajući broj heteroatoma može biti uključen u heteroaril grupe, kao što su 1, 2, 3, 4, ili 5, ili 1 do 2, 1 do 3, 1 do 4, 1 do 5, 2 do 3, 2 do 4, 2 do 5, 3 do 4 ili 3 do 5. Heteroaril grupe mogu imati od 5 do 8 članova prstena i od 1 do 4 heteroatoma, ili od 5 do 8 članova prstena i od 1 do 3 heteroatoma, ili od 5 do 6 članova prstena i od 1 do 4 heteroatoma, ili od 5 do 6 članova prstena i od 1 do 3 heteroatoma. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, piridin, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazin, pirimidin, piridazin, triazin (1,2,3-, 1,2,4- i 1,3, 5-izomeri), tiofen, furan, tiazol, izotiazol, oksazol i izoksazol. Heteroaril grupe su nesupstituisane, ali se u nekim primerima izvođenja mogu opisati kao supstituisane. "Supstituisane heteroaril" grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više ostataka izabranih od halo, hidroksi, amino, alkilamino, nitro, cijano i alkoksi.
[0023] Kako se ovde koristi, termin "alkoksi" se odnosi na alkil grupu koja ima atom kiseonika koji povezuje alkil grupu sa tačkom vezivanja: tj., alkil-O-. Što se tiče alkil delova, alkoksi grupe mogu imati bilo koji pogodan broj atoma ugljenika, kao što je C1-6ili C1-4. Alkoksi grupe uključuju, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izo-propoksi, butoksi, 2-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksoksi, itd. Alkoksi grupe su nesupstituisane, ali se mogu opisati, u nekim primerima izvođenja kao supstituisane. "Supstituisane alkoksi" grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više ostataka izabranih od halo, hidroksi, amino, alkilamino, nitro, cijano i alkoksi.
[0024] Kako se ovde koristi, termini "halo" i "halogen" odnose se na fluor, hlor, brom i jod.
[0025] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na supstancu koja je kompatibilna sa jedinjenjem pronalaska, kao i sa bilo kojim drugim sastojcima sa kojima je jedinjenje formulisano. Štaviše, farmaceutski prihvatljiva supstanca nije štetna za primaoca supstance.
[0026] Kako se ovde koristi, termin "so" se odnosi na kiselu ili baznu so jedinjenja pronalaska. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti izvedene, na primer, iz mineralnih kiselina (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično), organskih kiselina (sirćetna kiselina, propionska kiselina, glutaminska kiselina, limunska kiselina i slično) i kvaternarnih amonijum jona. Podrazumeva se da su farmaceutski prihvatljive soli netoksične. Dodatne informacije o odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim solima mogu se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0027] Neutralni oblik jedinjenja može se regenerisati dovođenjem soli u kontakt sa bazom ili kiselinom i izolovanjem matičnog jedinjenja na uobičajeni način. Osnovni oblik jedinjenja se razlikuje od različitih oblika soli u određenim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali u suprotnom, soli su ekvivalentne matičnom obliku jedinjenja za svrhe pronalaska.
[0028] Određena jedinjenja ovog pronalaska poseduju asimetrične atome ugljenika (optičke centre) ili dvostruke veze; svi racemati, dijastereomeri, geometrijski izomeri, regioizomeri i pojedinačni izomeri (npr., odvojeni enantiomeri) su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Kada je prikazan stereohemijski prikaz, podrazumeva se da se odnosi na jedinjenje u kome je jedan od izomera prisutan i u suštini bez drugog izomera. "U suštini bez" drugog izomera označava odnos najmanje 70/30 dva izomera u prikazanom stereohemijskom centru, poželjnije 80/20, 90/10 ili 95/5 ili više. U nekim primerima izvođenja, jedan od izomera će biti prisutan u količini od najmanje 99%.
[0029] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Neprirodne proporcije izotopa mogu se definisati u rasponu od količine pronađene u prirodi do količine koja se sastoji od 100% atoma u pitanju. Na primer, jedinjenja mogu da sadrže radioaktivne izotope, kao što je tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C), ili neradioaktivni izotopi, kao što je deuterijum (<2>H) ili ugljenik-13 (<13>C). Takve izotopske varijacije mogu pružiti dodatne pogodnosti onima opisanim na drugom mestu u ovoj prijavi. Na primer, izotopske varijante jedinjenja pronalaska mogu naći dodatnu korist, uključujući ali ne ograničavajući se na, kao dijagnostičke i/ili reagense za snimanje, ili kao citotoksičnae/radiotoksična terapeutska sredstva. Dodatno, izotopske varijante jedinjenja pronalaska mogu imati izmenjene farmakokinetičke i farmakodinamičke karakteristike, što može doprineti poboljšanoj bezbednosti, podnošljivosti ili efikasnosti tokom lečenja. Sve izotopske varijacije jedinjenja iz ovog pronalaska, radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Kada se posebno spominje, kao što je C1-C4deuteroalkil - termin se odnosi na alkil grupu sa naznačenim brojem atoma ugljenika i sa atomima vodonika zamenjenim deuterijumom u broju od jedan do per-deutero oblika, pri čemu je zamena deuterijuma veća od prirodnog obilja deuterijuma - obično 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili više zamena deuterijuma. Primeri C1-C4deuteroalkil su -CD, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2CH2CH2D, i slično.
[0030] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" odnosi se na proizvod koji sadrži jedinjenje pronalaska, ekscipijens kao što je ovde definisan i druge izborne sastojke u određenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat direktno ili indirektno iz kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama.
[0031] Kako se ovde koristi, izraz "ekscipijens" se odnosi na supstancu koja pomaže primenu aktivnog sredstva na subjekta. Farmaceutski ekscipijensi korisni u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, vezujuća sredstva, punioce, sredstva za raspadanje, lubrikante, obloge, zaslađivače, arome i boje. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da drugi ekscipijensi mogu biti korisni u ovom pronalasku.
[0032] Kako se ovde koriste, termini "lečiti", "lečenje" i "tretman" odnose se na bilo koji pokazatelj uspeha u lečenju ili ublažavanju patologije, povrede, stanja ili simptoma povezanih sa dilatiranom kardiomiopatijom, uključujući bilo koji objektivni ili subjektivni parametar kao što je kao smanjenje; remisija; smanjenje simptoma; čineći patologiju, povredu, stanje ili simptom podnošljivijim za pacijenta; smanjenje učestalosti ili trajanja patologije, povrede, stanja ili simptoma; ili, u nekim situacijama, sprečavanje pojave patologije, povrede, stanja ili simptoma. Lečenje ili poboljšanje može biti zasnovano na bilo kom objektivnom ili subjektivnom parametru; uključujući, na primer, rezultat fizičkog pregleda.
III. JEDINJENJA
[0033] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja koja imaju formulu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
Ar<1>je 5- do 6-člani heteroaril koji ima najmanje jedan atom azota član prstena; i koji je izborno supstituisan sa od 1-3 R<a>;
Ar<2>je 5- do 10-člani aril ili heteroaril koji je izborno supstituisan sa 1-5 R<b>;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno član izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, F, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil i C1-C4haloalkil; ili izborno R<1>i R<2>mogu se kombinovati da formiraju C3-do C5karbociklični prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili dva F;
R<3>je član izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, F, OH i C1-C4alkil;
svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, hidroksil, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, -COR<a1>, -CO2R<a1>, -SO2R<a1>, -SO2NR<a1>R<a2>, i -CONR<a1>R<a2>, pri čemu svaki R<a1>i R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H i C1-C4alkil ili izborno R<a1>i R<a2>kada su vezani za atom azota se kombinuju i formiraju 4- do 6-člani prsten; ili izborno, dva R<b>supstituenta na susednim članovima prstena se kombinuju da bi se formirao 5- ili 6-člani prsten koji ima 0, 1 ili 2 člana prstena izabrana od O, N i S; i
svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, hidroksil, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C3-C6cikloalkil, -NR<b1>R<b2>, -COR<b1>, -CO2R<b1>, -SO2R<b1>, -SO2NR<b1>R<b2>, -CONR<b1>R<b2>i 5- ili 6-člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa C1-C4alkil, i pri čemu svaki R<b1>i R<b2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H i C1-C4alkil ili izborno R<b1>i R<b2>kada su vezani za atom azota se kombinuju i formiraju 4- do 6-člani prsten; ili izborno, dva R<b>supstituenta na susednim članovima prstena se kombinuju da bi se formirao 5- ili 6-člani prsten koji ima 0, 1 ili 2 člana prstena izabrana od O, N i S.
[0034] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove
1
farmaceutski prihvatljive soli, gde Ar<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: piridil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, 1,2,3-tiadiazolil, izotiazolil i tiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<a>.
[0035] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Ar<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, piridil i pirazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<b>. U nekim od ovih primera izvođenja, R<b>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi i C1-C4haloalkoksi.
[0036] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, F i CH3.
[0037] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, F i CH3.
[0038] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan da formiraju ciklopropanski ili ciklobutanski prsten.
[0039] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su svaki R<1>i R<2>jednaki F.
[0040] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>= R<2>, i jedan od R<1>ili R<2>je izabran od F i CH3da se formira kvaternarni hiralni centar.
[0041] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>= R<2>, i jedan od R<1>ili R<2>je izabran od F i CH3da se formira kvaternarni hiralni centar koji ima R konfiguraciju.
[0042] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<3>je H ili F.
[0043] U nekim posebnim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Ar<1>je 4-piridinil i Ar<2>je fenil, izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<b>. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je F. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je CH3. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H, R<1>je CH3, i R<2>je F.
[0044] U drugim posebnim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Ar<1>je 4-piridazinil i Ar<2>je fenil, izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<b>. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>su F. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>su CH3. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H, R<1>je CH3, i R<2>je F.
[0045] U još nekim posebnim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Ar<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, izotiazol -5-il i tiazol-5-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim R<a>. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H, a svaki od R<1>i R<2>su F. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H, a svaki od R<1>i R<2>su CH3. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H, R<1>je CH3, i R<2>je F.
[0046] U drugim izabranim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>i R<2>nisu isti, a najmanje jedan od R<1>i R<2>je F ili CH3da bi se formirao hiralni centar na atomu ugljenika koji nosi R<1>i R<2>koji ima R-konfiguraciju.
[0047] U nekim odabranim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, izabrana iz Tabele 2 i koja imaju nivo aktivnosti + ili ++.
[0048] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su obezbeđena Formulom I, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, izabrana od:
[0049] Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli date ovde mogu imati bilo koju kombinaciju Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<a>, R<a1>, R<a2>, R<b>, R<b1>i R<b2>grupa navedenih gore. Izabrani primeri izvođenja navedeni za R<2>, na primer, mogu se kombinovati sa bilo kojim od izabranih primera izvođenja navedenih za R<1>koji se, zauzvrat, mogu kombinovati sa bilo kojim od izabranih primera izvođenja navedenih za R<3>ili Ar<1>ili Ar<2>.
[0050] Jedinjenja formule (I) se mogu pripremiti postupcima koje su generalno prikazani na slikama 1A, 1B i 1C, ili kao što je dato u Primerima i prikazano u Tabeli 1. Stručnjak će razumeti da jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena korišćenjem drugih sintetičkih postupaka, uključujući transformacije kao što je opisano u npr. LaRock (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley, 1999), kao zamene za transformacije date u Primerima.
IV. KOMPOZICIJE
[0051] U sledećem aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Kompozicije su korisne za lečenje dilatirane kardiomiopatije kod ljudi i drugih subjekata.
[0052] Farmaceutske kompozicije za primenu jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli date ovde mogu pogodno biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka poznatih u farmaciji i isporuci lekova. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji sadrži jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, farmaceutske kompozicije se pripremaju ujednačenim i intimnim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino usitnjenim čvrstim nosačem ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji, aktivno sredstvo je generalno uključeno u količini koja je dovoljna da poveća kontraktilnost miokarda (tj. da poboljša sistolnu disfunkciju u DCM) i da poboljša ili ne pogorša relaksaciju leve komore u dijastoli. Takva poboljšana relaksacija može ublažiti simptome kod proširene kardiomiopatije i druge etiologije dijastolne disfunkcije, kao što je srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). Takođe može ublažiti efekte dijastolne disfunkcije
1
koja uzrokuje oštećenje koronarnog protoka krvi, poboljšavajući ovaj drugi kao pomoćno sredstvo kod angine pektoris i ishemijske bolesti srca. Takođe može dati koristi od blagotvornog remodeliranja leve komore kod DCM i drugih uzroka disfunkcije leve komore usled ishemijske bolesti srca ili hroničnog preopterećenja zapreminom ili pritiskom od, na primer, infarkta miokarda, bolesti valvularnog srca ili sistemske hipertenzije
[0053] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, pastile, loznege, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi, eliksiri, rastvori, bukalni flaster, oralni gel, žvakaća guma, tablete za žvakanje, šumeći prah i šumeće tablete. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema bilo kom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa, sredstava za bojenje, antioksidanasa i konzervanasa kako bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u mešavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti na primer, inertni razblaživači, kao što su celuloza, silicijum dioksid, aluminijum oksid, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, glukoza, manitol, sorbitol, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer PVP, celuloza, PEG, skrob, želatin ili bagrem, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene, enteralno ili na neki drugi način, poznatim tehnikama da se odloži raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedi produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje vremena kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Takođe mogu biti obložene da bi se formirale osmotske terapeutske tablete za kontrolisano oslobađanje.
[0054] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem. Dodatno, emulzije se mogu pripremiti sa sastojkom koji se ne meša sa vodom kao što su ulja i stabilizovati surfaktantima kao što su monodigliceridi, PEG estri i slično.
[0055] Vodene suspenzije sadrže aktivne materije u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su sredstva za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksi-propilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, guma tragakant i guma bagrema; sredstva za dispergovanje ili vlaženje mogu biti fosfatid koji se nalazi u prirodi, na primer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksi-etilen stearat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer heptadekaetilenoksi ili produkti kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer monooetilen sorbitan. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervansa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedan ili više sredstava za bojenje, jedan ili više sredstava za poboljšanje ukusa i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.
[0056] Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer arahisovom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su oni gore navedeni i sredstva za poboljšanje ukusa mogu se dodati da bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ove kompozicije se mogu sačuvati dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
[0057] Disperzibilni praškovi i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode daju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su primeri onih koji su već pomenuti gore. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, arome i boje, takođe mogu biti prisutni.
[0058] Farmaceutske kompozicije date ovde mogu takođe biti u obliku emulzija ulje u vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili arahisovo ulje, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili mešavine ovih. Pogodna sredstva za emulziju mogu biti prirodne gume, na primer guma bagrema ili guma tragakant, fosfatidi koji se nalaze u prirodi, na primer soja, lecitin i estri ili delimični estri dobijeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, sorbitan monooleat, proizvodi kondenzacije navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da sadrže zaslađivače i arome.
[0059] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans i arome i boje. Oralni rastvori se mogu pripremiti u kombinaciji sa, na primer, ciklodekstrinom, PEG i surfaktantima.
1
[0060] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilne vodene ili uljane suspenzije za injekcije. Ova suspenzija se može formulisati u skladu sa poznatom tehnikom korišćenjem onih pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje koji su gore navedeni. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injekcija.
[0061] Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ovde date mogu se takođe primenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem leka sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali uključuju kakao puter i polietilen glikole. Dodatno, jedinjenja se mogu primenjivati putem očne isporuke pomoću rastvora ili masti. Dalje, transdermalna isporuka predmetnih jedinjenja može se postići pomoću jonoforetskih flastera i slično. Za lokalnu upotrebu, koriste se kreme, masti, žele, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli date ovde. Kako se ovde koristi, lokalna primena takođe uključuje upotrebu sredstava za ispiranje usta i ispiranje grla.
[0062] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti spojena sa nosačem koji je pogodan polimer za nosače leka koji može ciljno delovati. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksi-propil-metakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamid-fenol ili polietilenoksid-polilizin supstituisan sa palmitoil ostacima. Pored toga, jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli date ovde mogu biti spojene sa nosačem koji je biorazgradivi polimer koristan u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, kao što je polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolhidroakton buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policianoakrilati i unakrsno vezani ili amfipatski blok kopolimeri hidrogelova. Polimeri i polupropustljive polimerne matrice mogu se formirati u oblikovane artikle, kao što su ventili, stentovi, cevi, proteze i slično.
V. POSTUPCI LEČENJA SRČANIH POREMEĆA
1
[0063] Iako se naredni pasusi odnose na postupke terapeutskog tretmana ljudskog i/ili životinjskog tela, bilo koji takav postupak neće činiti deo pronalaska za koji se trenutno traži zaštita. Što se tiče terapeutskih aspekata, obim pronalaska za koji se trenutno traži zaštita je ograničena na jedinjenja za upotrebu u takvim terapeutskim postupcima, kao što je definisano u zahtevima 17 do 22. Mutacije koje dovode do DCM izazivaju značajne perturbacije u mehanici miozina. Ove mutacije ispoljavaju svoje efekte putem različitih mehanizama u zavisnosti od njihove lokacije u genu za miozin. Bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, veruje se da se jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ovde date mogu direktno vezati za mutantne sarkomerne proteine i ispraviti njihovu aberantnu funkciju, bilo u cis (tako što utiče na istu specifičnu funkciju) ili u trans (promenom komplementarne funkcije). Kao takvi, oni mogu pružiti terapeutsku korist za pacijente sa DCM-om tako što se suprotstavljaju hipokontraktilnosti i/ili smanjenoj relaksaciji povezanoj sa ovom bolešću. Pored toga, ova jedinjenja koja povećavaju sistolnu funkciju obećavaju lečenje širokog spektra poremećaja kod kojih se simptomi i/ili klinički ishodi mogu pripisati sistolnoj disfunkciji (leva ili desna srčana insuficijencija) ili smanjenju sistolne rezerve (npr. HFpEF).
[0064] Ovde je opisan postupak lečenja dilatirane kardiomiopatije (DCM) ili srčanog poremećaja koji ima jednu ili više patofizioloških karakteristika povezanih sa DCM, kao što su poremećaji sa sistolnom disfunkcijom ili smanjenjem sistolne rezerve. Postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja datog ovde.
[0065] Jedinjenja pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da izmene prirodnu istoriju DCM i drugih bolesti pre nego da samo ublaže simptome. Mehanizmi koji daju kliničku korist pacijentima sa DCM mogu se proširiti na pacijente sa drugim oblicima srčanih oboljenja koji dele sličnu patofiziologiju, sa ili bez dokazanog genetskog uticaja. Na primer, efikasan tretman za DCM, poboljšanjem ventrikularne kontrakcije, takođe može biti efikasan u široj populaciji koju karakteriše sistolna disfunkcija. Jedinjenja pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu posebno da ciljno deluju na osnovne uzroke stanja ili da deluju na druge nishodne puteve. Shodno tome, jedinjenja pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe dati koristi pacijentima koji pate od srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF), HFpEF, hroničnom kongestivnom srčanom insuficijencijom, akutnom srčanom insuficijencijom, desnom (ili desnom ventrikularnom) srčanom insuficijencijom, kardiogenim šokom i inotropnom podrškom posle kardiohirurgije. Jedinjenja pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu potencijalno da poboljšaju srčanu funkciju u sledećim segmentima pacijenata: idiopatska dilatirana kardiomiopatija, genetski definisana ili porodična dilatirana kardiomiopatija, ishemijska ili postinfarktna kardiomiopatija,
1
virusna kardiomiopatija ili miokarditis, toksična kardiomiopatija antraciklinska antikancerogena terapija), metaboličke kardiomiopatije (u kombinaciji sa terapijom zamene enzima), dijastolna srčana insuficijencija (sa smanjenom sistolnom rezervom), insuficijencija desnog srca zbog plućne hipertenzije i ventrikularna disfunkcija usled kardiovaskularne hirurgije na bajpasu. Jedinjenja pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe da stimulišu blagotvorno ventrikularno reverzno remodeliranje disfunkcije leve komore usled ishemije ili preopterećenja zapreminom ili pritiskom; npr., infarkt miokarda, hronična mitralna regurgitacija, hronična aortna stenoza ili hronična sistemska hipertenzija. Smanjenjem pritiska punjenja leve komore, jedinjenja mogu poboljšati simptome dispneje i smanjiti rizik od plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Smanjenje ili eliminisanje funkcionalne mitralne regurgitacije i/ili snižavanje pritiska u levoj pretkomori može smanjiti rizik od paroksizmalne ili trajne atrijalne fibrilacije, a sa tim smanjiti i prateći rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija, uključujući, ali ne ograničavajući se na, moždani embolični moždani udar. Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu smanjiti ozbiljnost hroničnog ishemijskog stanja povezanog sa DCM i na taj način smanjiti rizik od iznenadne srčane smrti (SCD) ili njegovog ekvivalenta kod pacijenata sa implantabilnim kardioverter-defibrilatorima (često i/ili ponovljeno pražnjenje ICD) i/ili potrebu za potencijalno toksičnim antiaritmičkim lekovima. Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti dragocene u smanjenju ili eliminisanju potrebe za istovremenim lekovima sa njihovom pratećom potencijalnom toksičnošću, interakcijama lek-lek i/ili neželjenim efektima. Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu smanjiti intersticijalnu fibrozu miokarda i/ili usporiti progresiju, zaustavljanje ili preokrenuti ukočenost leve komore i dijastolnu disfunkciju.
[0066] U zavisnosti od bolesti koja se leči i stanja subjekta, jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli date ovde mogu se primenjivati oralnom, parenteralnom (npr., intramuskularnom, intraperitonealnom, intravenskom, ICV, intracisternalnom injekcijom ili infuzijom, subkutanom ili implantiranom), implantacijom (npr. kada je jedinjenje spojeno sa stent uređajem), sprejom za inhalaciju, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili lokalnim putevima primene i može se formulisati, pojedinačno ili zajedno, u odgovarajućim formulacijama doznih jedinica koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i nosače odgovarajuće za svaki put primene.
[0067] U lečenju ili prevenciji stanja koja zahtevaju poboljšanu ventrikularnu kontrakciju bez narušavanja dijastolne relaksacije, odgovarajući nivo doze će generalno biti oko 0.001 do 100 mg po kg telesne težine pacijenta dnevno, koji se može primeniti u jednoj ili višestrukim dozama. Poželjno, nivo doze će biti oko 0.01 do oko 25 mg/kg dnevno; poželjnije oko 0.05 do
1
oko 10 mg/kg dnevno. Pogodan nivo doze može biti oko 0.01 do 25 mg/kg dnevno, oko 0.05 do 10 mg/kg dnevno, ili oko 0.1 do 5 mg/kg dnevno. U okviru ovog opsega doza može biti 0.005 do 0.05, 0.05 do 0.5 ili 0.5 do 5.0 mg/kg dnevno. Za oralnu primenu, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže 1.0 do 1000 miligrama aktivnog sastojka, posebno 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, i 100.0 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko prilagođavanje doze pacijentu koji se leči. Jedinjenja se mogu primenjivati po režimu od 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno.
[0068] Podrazumeva se, međutim, da specifični nivo doze i učestalost doziranja za svakog određenog pacijenta mogu da variraju i da će zavisiti od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja. godine, starost, telesnu težinu, nasledne karakteristike, opšte zdravlje, pol i ishranu subjekta, kao i način i vreme primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova i težinu posebnog stanja za subjekta koji je podvrgnut terapiji.
[0069] Jedinjenja i kompozicije date ovde mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste u lečenju, prevenciji, supresiji ili ublažavanju bolesti ili stanja za koja su jedinjenja i kompozicije date ovde korisne. Takvi drugi lekovi se mogu primenjivati, putem i u količini koja se obično koristi za to, istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem ili kompozicijom koji su ovde dati. Kada se ovde dato jedinjenje ili kompozicija koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, poželjna je farmaceutska kompozicija koja sadrži takve druge lekove pored jedinjenja ili kompozicije datih ovde. Shodno tome, ovde date farmaceutske kompozicije uključuju one koje takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili terapeutskih sredstava, pored jedinjenja ili kompozicije datih ovde. Pogodna dodatna aktivna sredstva uključuju, na primer: terapije koje usporavaju napredovanje srčane insuficijencije smanjenjem neurohormonske stimulacije srca i pokušavaju da spreče remodeliranje srca (npr., ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), β-blokatori, antagonisti receptora aldosterona ili inhibitori neuronske endopeptidaze); terapije koje poboljšavaju srčanu funkciju stimulacijom kontraktilnosti srca (npr., pozitivna inotropna sredstva, kao što je β-adrenergički agonist dobutamin ili inhibitor fosfodiesteraze milrinon); i terapije koje smanjuju predopterećenje srca (npr., diuretici, kao što je furosemid) ili naknadno opterećenje (vazodilatatori bilo koje klase, uključujući ali ne ograničavajući se na blokatore kalcijumovih kanala, inhibitore fosfodiesteraze, antagoniste endotelinskih receptora, inhibitore renina ili modulatore miozina glatkih mišića). Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u kombinaciji sa beta-blokatorom (klasa lekova sa poznatim neželjenim efektima
1
zbog negativnog inotropnog efekta) da bi se dobila jedinstvena podnošljivost titracije betablokatora ciljnim dozama. Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u kombinaciji sa luzitropnim sredstvom za lečenje dijastolne srčane insuficijencije (ili HFpEF, poremećaja sa dijastolnom disfunkcijom i smanjenom sistolnom rezervom). Odnos težine jedinjenja datog ovde prema drugom aktivnom sastojku može da varira i zavisiće od efikasne doze svakog sastojka. Generalno, koristiće se efikasna doza svakog od njih.
VI. PRIMERI
[0070] aq: vodeni; BBrs: bor tribromid; BTC: Bis(trihlorometil) karbonat; CH2Cl2: dihlorometan; CH3CN: acetonitril; CHsOH: metanol; DAST: Dietilaminosumpor trifluorid; DIAD: diizopropil azodikarboksilat; DIEA: diizopropil etilamin; DMF: dimetil formamid; DMSO: dimetil sulfoksid; dppf: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom; DPPA: Difenilfosforil azid; ekviv.: ekvivalent(i); EtsN: trimetilamin; Et2O: dietil etar; EtOH: etanol; h, hr: sat(i); HATU: (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat); HCl: hlorovodonik; H2O: voda; K2CO3: kalijum karbonat; KHSO4: kalijum bisulfat; KNCO: kalijum izocijanat; LDA: litijum diizopropilamid; mCPBA: meta-hloroperbenzojeva kiselina; MgSO4: magnezijum sulfat; mL: mililitar(i); MW: mikrotalasna (reakcija se vrši u mikrotalasnom reaktoru); NaCl: natrijum hlorid; NaH: natrijum hidrid; NaHCOs: natrijum bikarbonat; NaOEt: natrijum etoksid; NaOH: natrijum hidroksid; NaOMe: natrijum metoksid; Na2SO4: natrijum sulfat; Na2SO3: natrijum sulfit; NBS: N-bromosukcinimid; NFSI: N-fluorobenzensulfonimid; NH4Cl: amonijum hlorid; NMP: n-metil pirolidinon; pH: -log [H<+>]; POCl3: fosforil trihlorid; PPTS: piridinijum p-toluensulfonat; RP-HPLC: tečna hromatografija visokog pritiska reverzne faze; RT: sobna temperatura; RTX: vreme zadržavanja; SFC: Superkritična tečna hromatografija; TEBAC: trietilbenzilamonijum hlorid; TFA: trifluorosirćetna kiselina; i THF: tetrahidrofuran.
Primer 1. Priprema 4-(((1-izopropil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)metil)-N-(piridin-4-il)piperidin-1-karboksamida.
[0071]
2
Jedinjenje 1.1. terc-butil 4-((toziloksi)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0072] Rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (50 g, 232.25 mmol, 1.00 ekviv.), trietilamina (35.2 g, 347.86 mmol, 1.50 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (2.8 g, 22.92 mmol, 0.10 ekviv.) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (53 g, 278.00 mmol, 1.20 ekviv.) u CH2Cl2(500 mL) je mešan pod argonom preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su uklonjene filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar = 1/39v/v)) da bi se dobilo 78 g (91%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.96 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 1.2. terc-butil 4-((karbamimidoiltio)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0073] Rastvor terc-butil 4-((toziloksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1.1, 11 g, 29.77 mmol, 1.00 ekviv.), tiouree (4.5 g, 59.13 mmol, 2.00 ekv.) i kalijum jodida (2.47 g, 14.88 mmol, 0.50 ekv.) u CHsOH (110 mL) je mešan preko noći na 70°C pod argonom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod (15 g, sirov) je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 1.3. terc-butil 4-(merkaptometil)piperidin-1-karboksilat.
[0074] Rastvor terc-butil 4-((karbamimidoiltio)metil)piperidin-1-karboksilata (1.2, 15 g, 1.00 ekviv., sirov) i natrijum hidroksida (2.2 g, 55.00 mmol, 1.00 ekviv.) u 1:2 (v/v) CH3OH/H2O (150 mL) je mešan 2 h na 60°C pod argonom. Zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature. pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa HCl(aq)(35 %). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x50 mL) i organski slojevi su kombinovani. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL). Smeša je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar = 1:8 (v/v)) da bi se dobilo 5.6 g (44%) kao žuto ulje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (m,1H), 1.18 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 1.4. terc-butil 4-(((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0075] Rastvor terc-butil 4-(merkaptometil)piperidin-1-karboksilata (1.3, 300 mg, 1.30 mmol, 1.00 ekviv.), Xantphos (123 mg, 0.21 mmol, 0.20 ekviv.), Pd2(dba)3-CHCl3(144 mg, 0.10 ekviv.), 4-bromo-1(propan-2-il)-1H-pirazola (246 mg, 1.30 mmol, 1.00 ekv.) i N,N-diizopropiletilamina (195 mg, 1.51 mmol, 1.50 ekv.) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešan preko noći na 90°C pod argonom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar = 7:3 (v/v)) da bi se dobilo 400 mg (sirovog) žutog ulja. Proizvod je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 1.5. terc-butil 4-(((1-izopropil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0076] Rastvor terc-butil 4-(((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilata (1.4, 400 mg, 1.18 mmol, 1.00 ekviv.) i oksona (2.17 g, 3.00 ekviv.) u DMF (10 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod argonom. Čvrste materije su uklonjene filtracijom, a filtrat je razblažen sa EtOAc (25 mL). Filtrat je ispran sa H2O (3x15 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 200 mg (sirovog) žutog ulja. Proizvod je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 1.6. 4-(((1-Izopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin.
[0077] Rastvor terc-butil 4-(((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (1.5, 200 mg, 0.54 mmol, 1.00 ekviv.) u trifluorosirćetnoj kiselini/CH2Cl2(1:1 (v/v), 10 mL) je mešan 2 h na sobnoj temperaturi pod argonom, a zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 100 mg (sirovog) žutog ulja. Proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 1. 4-(((1-Izopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)-N-(piridin-4-il)piperidin-1-karboksamid.
[0078] U rastvor piridin-4-amina (34.7 mg, 0.368 mmol, 1.00 ekviv.) i BTC (43.7 mg, 0.40 ekviv.) u THF (3 mL) pod argonom je dodat N,N-diizopropiletilamin (143 mg, 1.11 mmol, 3.00 ekviv.) ukapavanjem uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na 0°C pre dodavanja rastvora 4-(((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidina (1.6, 100 mg, 0.37 mmol, 1.00 ekviv.) u THF (1 mL) ukapavanjem uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 0°C pre nego što je ugašen dodavanjem zasićenog Na2CO3(aq)(10 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2x20 mL), a kombinovani organski slojevi su koncentrovani
2
pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC [kolona: X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; Mobilna faza A: Voda/10 mmol/L NH4HCO3, Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 30 mL/min; Gradijent: 25%B do 65%B za 8 min; UV detektor, 254nm] da bi se dobilo 8.7 mg (6%) bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 392 [M+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.27 (m, 2H) ppm.
Primer 2. Priprema N-(piridazin-4-il)-4-(1-((4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil) ciklopropil)piperidin-1-karboksamida.
[0079]
Jedinjenje 2.1. 4-(((4-(trifluorometoksi)fenil)tio)metil)piridin.
[0080] Rastvor 4-(hlorometil)piridina (625 mg, 4.90 mmol, 1.00 ekviv.), K2CO3(1.35 g, 9.70 mmol, 2.00 ekviv.) i 4-(trifluorometoksi)benzen-1-tiola (950 mg, 4.89 mmol, 1.00 ekviv.) u DMF (10 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod argonom, a čvrste materije su uklonjene pomoću filtracija. Filtrat je razblažen sa H2O (30 mL), a dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2x20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/petrol etar) da bi se dobilo 1.3 g (93%) svetlo žutog ulja.
Jedinjenje 2.2. 4-(((4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)metil)piridin.
[0081] Rastvor 4-(((4-(trifluorometoksi)fenil)tio)metil)piridina (2.1, 800 mg, 2.80 mmol, 1.00 ekviv.) i mCPBA (1.07 g, 6.17 mmol, 2.20 ekviv.) u CH2Cl2(20 mL) je mešan 2 h na sobnoj temperaturi pod argonom. Rastvor je zatim ispran zasićenim Na2CO3(aq)(2x20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/petrol etar = 1/1 (v/v)) da bi se dobilo 900 mg (96%) bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 318 [M+H]<+>.
Jedinjenje 2.3. 4-(1-((4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)ciklopropil)piridin.
[0082] Rastvor 4-((4-(trifluorometoksi)fenilsulfonil)metil)piridina (2.2, 770 mg, 2.43 mmol, 1.00 ekviv.), 1-bromo-2-hloroetana (1.47 g, 10.25 mmol, 3.00 ekviv.), Cs2CO3(2.37 g, 7.27 mmol, 3.00 ekviv.) i tetrabutilamonijum bromida (157 mg, 0.49 mmol, 0.20 ekviv.) u DMSO (20 mL) mešan je 2 h na sobnoj temperaturi pod argonom. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem H2O (30 mL), i ekstrahovana je sa EtOAc (2x30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2x20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/petrol etar = 2/3 (v/v)) da bi se dobilo 600 mg (72%) svetlo žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 344 [M+H]<+>;<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.6 Hz. 2H), 7.25 (d, J=7.6 Hz.2H), 7.13 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 2.4. 4-(1-((4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)ciklopropil)piperidin.
[0083] Smeša 4-(1-((4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)ciklopropil)piridina (2.3, 400 mg, 1.17 mmol, 1.00 ekv.) i PtO2(80 mg) u 3N HCl/dioksanu (10 mL) je mešana 5 h na sobnoj temperaturi u zatvorenoj epruveti u atmosferi H2(g)(5 atm). [Oprez: reakciona boca je
2
pročišćena sa N2(g)pre čišćenja sa H2(g).] Čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 400 mg (98%) svetlo žute čvrste supstance.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz.2H), 3.16 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.07 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 2. N-(piridazin-4-il)-4-(1-((4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)ciklopropil) piperidin-1-karboksamid.
[0084] Rastvor 4-(1-((4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)ciklopropil)piperidina (2.4, 58 mg, 0.17 mmol, 1.00 ekviv.), fenil piridazin-4-ilkarbamata (5.1, 36 mg, 0.17 mmol, 1.00 ekviv.) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (65 mg, 0.50 mmol, 3.00 ekviv.) u DMSO (1 mL) mešani su 2 h na 70 °C pod argonom. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena dodavanjem H2O (10 mL), i dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3×20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2x10 mL), osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC [Kolona: XBridge Prep C18 OBD kolona 19*150 mm 5 um 13 nm; Mobilna faza A: Voda sa 10 mmol NH4HCO3, Mobilna faza B: ACN; Gradijent: 25% B do 55% B za 10 min; Detektor, UV 254 nm] da bi se dobilo 32.0 mg (41%) bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 471 [M+H]<+>;<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=1.8 Hz, 6.0 Hz.
1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.03-4.14 (m, 2H), 2.73-2.86 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 4H), 0.92-1.13 (m, 4H) ppm.
Primer 3. Priprema 4-(((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida.
[0085]
2
Jedinjenje 3.1. S-(Piridin-4-ilmetil) etantioat.
[0086] U smešu 4-(hlorometil)piridin hidrohlorida (9 g, 54.87 mmol, 1.00 ekviv.) i K2CO3(7.6 g, 54.99 mmol, 1.50 ekviv.) u DMF (50 mL) pod argonom je dodat kalijum tioacetat (9.38 g, 82.13 mmol, 1.00 ekviv.) u nekoliko serija na 0°C. Dobijena smeša je mešana 1 h na 50 °C u uljanom kupatilu. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena dodavanjem ledene vode (500 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2x500 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 9 g (98%) braon tečnosti. MS (ES, m/z): 168 [M+H]<+>.
Jedinjenje 3.2. 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)tio)metil)piridin.
[0087] Smeša S-(piridin-4-ilmetil) etanetioata (3.1, 4.75 g, 28.40 mmol, 1.20 ekviv.), Pd2(dba)3-CHCl3(2.94 g, 2.84 mmonl, 0.10 ekviv.), kalijum karbonata (9.8 g, 70.91 mmol, 2.50 ekviv.), 2-bromo-1-jodo-4-(trifluorometil)benzena (8.3 g, 23.65 mmol, 1.00 ekviv) i Xantphos (3.29 g, 5.69 mmol, 0.20 ekviv.) u 1,4-dioksanu (50 mL) je mešano 10 min na 85 °C u uljanom kupatilu u zatvorenoj epruveti. Nakon toga je usledilo dodavanje MeOH (9.1 g, 284.02 mmol, 10.00 ekviv.) ukapavanjem na 85°C. Dobijena smeša je mešana 2 h na 85°C u uljanom kupatilu. Posle hlađenja do sobne temperature, čvrste materije su uklonjene filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar = 1/1 (v/v)) da bi se dobilo 6 g (73%) braon ulja. MS (ES, m/z): 349 [M+H]<+>, 388 [M+H+CH3CN]<+>.
2
Jedinjenje 3.3. 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piridin.
[0088] Rastvor 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)tio)metil)piridina (3.2, 4.6 g, 13.21 mmol, 1.00 ekviv.) i oksona (20.35 g, 33.02 mmol, 2.5 ekv.) u metanolu/vodi (1:1, 50 mL) mešani su preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je rastvorena sa vodom (800 mL), a pH vrednost rastvora je podešena na 9-10 sa K2CO3(aq.)Čvrste materije su sakupljene filtracijom da bi se dobilo 5 g (100%) žute čvrste supstance.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.53 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.40(m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.24-7.25 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H).
Jedinjenje 3.4. 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piridin.
[0089] U rastvor 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piridina (3.3, 2.45 g, 6.44 mmol, 1.00 ekviv.) u THF (40 mL) dodat je ukapavanjem t-BuOK (1M u THF, 19.4 mL, 19.32 mmol, 3 ekviv.) na -10 °C pod argonom. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na -10 °C. Zatim je usledilo dodavanje N-fluorobenzensulfonimida (5.1 g, 16.17 mmol, 2.50 ekviv.) u THF (5 mL) ukapavanjem uz mešanje na -10°C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -10°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NH4Cl(zas.)(50 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x50 mL) i organski slojevi su kombinovani. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC [Kolona, C18; mobilna faza, CH3CN:H2O=0:100 se povećava na CH3CN:H2O=100:0 u roku od 35 min; Detektor, UV 254 nm] da bi se dobio 1 g (37%) žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): [M+H+CH3CN]+ 458.
2
Jedinjenje 3.5. 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidin.
[0090] U smešu 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-piridina (3.4, 500 mg, 1.20 mmol, 1.00 ekviv.) i PtO2(200 mg, 40%) u reaktor rezervoara pod pritiskom je dodata HOAc (6 mL) i trifluorosirćetna kiselina (6 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa H2(g)(20 atm) i rastvor je mešan 2 dana na 60°C u uljanom kupatilu. [Oprez: reakciona boca je pročišćena sa N2(g)pre čišćenja sa H2(g).] Čvrste materije su uklonjene filtracijom. Druga alikvota PtO2(200 m g, 40%) je dodato i dobijeni rastvor je mešan još 2 dana na 60 °C u uljanom kupatilu. Čvrste materije su uklonjene filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 500 mg (sirove) braon čvrste supstance. Proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 3.6. 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid.
[0091] Rastvor 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-piperidina (3.5, 0.5 g, 1.15 mmol, 1.00 ekv.), DIEA (1.5 g, 5.75 mmol, 5.00 ekviv.) i fenil piridazin-4-ilkarbamata (5.1, 0.5 g, 2.30 mmol, 2.00 ekviv.) u DMSO (10 mL) je mešan 3 h na 70 °C u uljanom kupatilu pod argonom. Smeša je prečišćena direktno pomoću Flash-Prep-HPLC [Kolona, C18; mobilna faza, CH3CN:H2O=0:100 se povećava na CH3CN:H2O=100:0 u roku od 35 min; Detektor, UV 254 nm] za dobijanje 240 mg (36%) braon čvrste supstance. MS (ES, m/z): [M+H]+ 543, [M+H+CH3CN]+ 584.
2
Jedinjenje 3. 4-(((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid.
[0092] Smeša 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida (3.6, 190 mg, 0.35 mmol, 1.00 ekviv.), CuCN (125 mg, 1.4 mmol, 4.00 ekviv.), dppf (156 mg, 0.28 mmol, 0.80 ekviv.) i Pd2(dba)3CHCl3(145 mg, 0.14 mmol, 0.40 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana 1 sat na 100 °C u uljanom kupatilu pod argonom. Posle hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je razblažena sa H2O (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa FeSO4 (zas.)(30 mL) i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom, a rezultujući ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC [kolona, SUNFIRE, 19*150 mm, 5 um; mobilna faza, Mobilna faza A: Voda/10 mM NH4HCO3, Mobilna faza B: CH3CN; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 25-75%B za 8 min; Detektor, 254nm] da bi se dobilo 53.1 mg (31%) svetlo žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): [M+H]+ 490, [M+Na]+ 512;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.28 (m, 2H), 8.88 (m, 2H), 8.45 (m, 2H), 7.75 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H).<19>F-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 62.107, 104.437.
Primer 4. Priprema 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida.
[0093]
Jedinjenje 4.1. 1-bromo-2-(difluorometil)benzen.
[0094] U rastvor 2-bromobenzaldehida (10.0 g, 54.05 mmol, 1.00 ekviv.) u CH2Cl2(100 mL) pod argonom je dodat DAST (17.4 g, 107.95 mmol, 2.00 ekviv.) ukapavanjem uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sporim i pažljivim dodavanjem NaHCO3 (zas.)(200 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x100 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (150 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar (1:40)) da bi se dobilo 9.0 g (80%) bezbojnog ulja.<1>H-NMR (CDCl3,400MHz, ppm): δ 7.68 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.79-7.05 (t, J=52 Hz, 1H).<19>F-NMR (CDCl3,400MHz, ppm): δ 114.63.
Jedinjenje 4.2. terc-butil 4-(((2-(difluorometil)fenil)tio)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0095] Smeša 1-bromo-2-(difluorometil)benzena (4.1, 3.0 g, 14.49 mmol, 1.00 ekviv.), Pd2(dba)3-CHCl3(750 mg, 0.82 mmol, 0.05 ekviv.), kalijum karbonata (6.04 g, 43.70 mmol, 3.00 ekviv.), Xantphos (838 mg, 1.45 mmol, 0.10 ekv.) i terc-butil 4-[(acetilsulfanil)metil]piperidin-1-karboksilata (3.96 g, 14.48 mmol, 1.00 ekviv.) u 1,4-dioksanu (80 mL) je mešana 10 min na 80 °C u uljanom kupatilu pod argonom. Zatim je usledilo dodavanje metanola (4.6 g, 143.57 mmol, 10.00 ekviv.) ukapavanjem na 80 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 80 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar (1:10)) da bi se dobilo 3.0 g (58%) bezbojnog ulja.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): δ 7.65 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 6.97-7.24 (t, J=52 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H), 1.57 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H), 1.16-1.27(m, 3H).
1
Jedinjenje 4.3. terc-butil 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0096] U rastvor terc-butil 4-(((2-(difluorometil)fenil)tio)metil)piperidin-1-karboksilata (4.2, 2.0 g, 5.60 mmol, 1.00 ekviv.) u CH2Cl2(40 mL) je dodat mCPBA (4.8 g, 27.82 mmol, 4.00 ekviv.) u nekoliko serija na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NaHCO3 (zas.)(150 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa CH2Cl2(3×100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (2x100 mL) i fiziološkim rastvorom (150 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar (1:10)) da bi se dobilo 800 mg (37%) bezbojnog ulja.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8.09 (m, 1H), 7.92 (m, 1H) ,7.79 (m, 1H) ,7.71 (m, 1H), 7.49-7.70 (t, J=44 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).
Jedinjenje 4.4. terc-butil 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-karboksilat.
[0097] U smešu terc-butil 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (4.3, 800 mg, 2.05 mmol, 1.00 ekviv.) i NFSI (3.2 g, 5.00 ekviv.) u THF (20 mL) pod argonom je dodat rastvor NaHMDS (2.0 M u THF, 8 mL, 8.00 ekviv.) uz mešanje u kapima na 78°C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -78 °C, a reakcija je zatim ugašena dodatkom NH4Cl(zas.)(100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (2x100 mL), fiziološkim rastvorom (150 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar =1/3 (v/v)) da bi se dobilo 600 mg (69%) bezbojnog ulja.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.006 (m, 2H),7.90 (m, 1H),7.74 (m, 1H), 7.26-7.48 (t, J=44 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.<19>F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 106.80, -109.33 ppm.
2
Jedinjenje 4.5. So 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidin trifluorosirćetne kiseline.
[0098] Rastvor terc-butil 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-karboksilata (4.4, 600 mg, 1.41 mmol, 1.00 ekviv.) i trifluorosirćetne kiseline (4 mL) u CH2Cl2(4 mL) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi pod argonom. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 600 mg sirovog braon ulja. Proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES, m/z): 325 [M+H]<+>, 367 [M+CH3CN+H]<+>.
Jedinjenje 4. 4-(((2-(Difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid.
[0099] Smeša soli 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidin trifluorosirćetne kiseline (4.5, 460 mg, 1.05 mmol, 1.00 ekv.), DIEA (731 mg, 5.66 mmol, 4.00 ekv.) i fenil piridazin-4-ilkarbamata (5.1, 609 mg, 2.83 mmol, 2.00 ekviv.) u DMSO (5 mL) je mešana 1 sat na 80 °C u uljanom kupatilu pod argonom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno prečišćena pomoću Flash-Prep-HPLC [Kolona, C18; mobilna faza, CH3CN:H2O=0:100 (v/v) povećanje do CH3CN:H2O=100:0 (v/v) u roku od 35 min; Detektor, UV 254 nm] da bi se dobilo 350 mg (75%) prljavo-bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]<+>, 488 [M+CH3CN+H]<+>;<1>H-NMR (400MHz, CDsOD): δ 9.24 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 3H), 7.88 (m, 2H), 7.37-7.64 (t, J=56 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.91-3.13 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) ppm.
Primer 5. Priprema 4-(difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida.
[0100]
Jedinjenje 5.1. Fenil piridazin-4-ilkarbamat.
[0101] U suspenziju 4-aminopiridazina (1.00 g, 10.51 mmol) u mešavini 1:1 THF (10 mL) i acetonitrila (10 mL) na 0°C dodat je piridin (1.03 mL, 12.62 mmol), nakon čega je ukapavanjem dodat fenil hloroformat (1.58 mL, 12.62 mmol) tokom perioda od 10 minuta. Reakciona smeša je mešana 2 h uz zagrevanje do sobne temperature. Talog je izolovan filtracijom i sušen 1 h pod visokim vakuumom da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (0.923 g, 41%). LC-MS (ES, m/z): 216 [M+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.00 (br. s., 1H), 9.25 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.87, 2.74 Hz, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 3H) ppm.
Jedinjenje 5.2. terc-butil 4-(((3-fluorofenil)-13-sulfanil)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0102] U rastvor terc-butil 4-(bromometil)piperidin-1-karboksilata (10.0 g, 35.94 mmol) u DMF (100 mL) dodat je kalijum karbonat (7.45 g, 53.90 mmol), a zatim 3-fluorotiofenol (3.20 mL, 37.87 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H2O, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Željeni proizvod je dobijen kao bistro ulje (11.8 g) i korišćen je bez prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 324 [M-H]-.
4
Jedinjenje 5.3. terc-butil 4-(((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0103] U rastvor terc-butil 4-(((3-fluorofenil)-13-sulfanil)metil)piperidin-1-karboksilata (5.2, 11.8 g) u DMF (110 mL) je dodat okson (66.4 g, 107.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O, i ekstrahovana u EtOAc. Organski sloj je ispran sa 0.5 N NaOH, zasićenim NaCl, osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% - 40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (7.48 g, 56% u dva koraka). LC-MS (ES, m/z): 302 [M-56+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 2H), 7.37 (td, J = 8.22, 2.74 Hz, 1H), 3.97 - 4.20 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H), 1.44 (s, 9 H), 1.19 - 1.33 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 5.4. terc-butil 4-(difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0104] U rastvor terc-butil 4-(((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (5.3, 1.00 g, 2.80 mmol) i N-fluorobenzen sulfinimida (3.50 g, 11.1 mmol) u suvom THF (50 mL) na -78°C pod azotom je dodat LDA (2.0 M u THF, 3.5 mL, 3.50 mmol)) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana 25 minuta na -78°C. Druga alikvota LDA (2.0 M u THF, 2.0 mL, 2.00 mmol) je dodata ukapavanjem i reakciona smeša je mešana na -78°C 40 minuta. Polako je dodat NaHMDS (1.0 M u THF, 7.0 mL, 7.00 mmol) i reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1.5 h. U reakcionu smešu su dodat heksani (150 mL), a talog je uklonjen filtracijom. Filtrat je ispran zasićenim NaHCOs, zasićenim NaCl, osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0 - 20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.6 g, 54%). LC-MS (ES, m/z): 338 [M-56+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 2.60 - 2.87 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.30 Hz, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Jedinjenje 5.5. 4-(Difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin.
[0105] U rastvor terc-butil 4-(difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (5.4, 8.0 g, 20.35 mmol) u dioksanu (30 mL) je dodat 4N HCl/dioksan (30 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOH (30 mL) i dodato je 150 mL 5% NaHCO3 u vodi. Slomljena čvrsta supstanca je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (4.68 g). LC-MS (ES, m/z): 294 [M+H]<+>.
Jedinjenje 5. 4-(Difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid.
[0106] U rastvor 4-(difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidina (5.5, 4.68 g, 15.95 mmol) i 1-fenil-3-(piridazin-4-il)uree (3.50 g, 16.27 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je dodat trietilamin (31.9 mmol, 3.22 g) u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2h iza štita od eksplozije. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-7% (v/v) MeOH/DCM) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (6,2 g). LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDsOD): δ 9.23 (dd, J=2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.80-8.94 (m, 1H), 7.82-7.96 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 1H), 4.32 (d, J=14.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.83-2.97 (m, 1H), 2.16 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H) ppm.
Primer 6. Priprema 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida.
[0107]
Jedinjenje 6.1. terc-butil 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat.
[0108] U rastvor terc-butil 4-(((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (5.3, 0.10 g, 0.279 mmol) u suvom THF (1 mL) na -78°C je dodat LDA (2.0 M u THF, 0.168 mL, 0.336 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C pod azotom 15 minuta pre nego što je dodat metil jodid (0.017 mL, 0.279 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 18 h uz zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovan u EtOAc. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.103 g, 98%). LC-MS (ES, m/z): 316 [M-56+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 3.98 - 4.33 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.63 - 2.80 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 - 1.42 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.04 Hz, 3H) ppm.
Jedinjenje 6.2. terc-butil 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat.
[0109] U rastvor terc-butil 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilata (6.1, 0.103 g, 0.277 mmol) u suvom THF (1 mL) na -78°C je dodat LDA (2.0 M u THF, 0.173 mL, 0.346 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 15 minuta pre nego što je dodat N-fluorobenzen sulfinimd (0.087 g, 0.277 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na -78°C. Dodata je druga alikvota oba LDA (2.0 M u THF, 0.173 mL, 0.346 mmol) i N-fluorobenzen sulfinimida (0.087 g, 0.277 mmol) i reakciona smeša je mešana dodatnih 30 minuta na -78°C. Reakciona smeša je razblažena sa H2O, zagrevana na sobnoj temperaturi i ekstrahovana u EtOAc. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.028 g, 26%) LC-MS (ES, m/z): 334 [M-56+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.42 (ddt, J = 8.27, 6.99, 1.37, 1.37 Hz, 1H), 4.30 -4.15 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.40 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Jedinjenje 6.3. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin.
[0110] U rastvor terc-butil 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilata (6.2, 0.046 g, 0.119 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodata TFA (0.20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h, a zatim je koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOH (1 mL) i dodat je MP-karbonat (0.376 g, 1.19 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (0.026 g, 75%). LC-MS (ES, m/z): 290 [M+H]<+>.
Jedinjenje 6.3a. (R)-4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin i Jedinjenje 6.3b. (S)-4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin.
[0111] Enantiomeri 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 1.89 g) su razdvojeni pomoću Prep-SFC (kolona: Phenomenex Lux<®>3u Celloluse-2, 4.6*100mm, 3um; Mobilna faza A:CO2, Mobilna faza B: EtO H(0.1%DEA) gradijent 10% do 50% tokom 4.0 min, održavati 2.0 min na 50%; Brzina protoka: 150 mL/min; 220 nm) da obezbedi RT1= 2.16 min (6.3a, 0.938 g, 98%) kao belu čvrstu supstancu i RT2- = 2.75 min (6.3b, 0.948 g, 98%) kao belu čvrstu supstancu.
Jedinjenje 6. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid so trifluorosirćetne kiseline.
[0112] U rastvor 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0.026 g, 0.089 mmol) u DMSO (1 mL) je dodat fenil piridazin-4-ilkarbamat (5.1, 0.028 g, 0.132 mmol), zatim DIEA (0.055 mL, 0.309 mmol). Reakciona smeša je uronjena u prethodno zagrejano na 80°C uljano kupatilo i mešana 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc i H2O. Dva sloja su bila razdvojena. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije visokog pritiska reverzne faze (0 - 90% (v/v) CH3CN u H2O (oba sadrže 0.1% TFA)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.015 g, 42%). LC-MS- (ES, m/z): 411 [M+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.55 (s, 1H), 9.60 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 6.85, 2.15 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.12, 2.15 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 12.91 Hz, 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.33 (d, J=12.91 Hz, 1H), 1.96 (d, J=13.30 Hz, 1H), 1.42 - 1.59 (m, 5H) ppm.
Primer 7. Priprema 4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida.
Jedinjenje 7.1. terc-butil 4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0114] Jedinjenje 7.1 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 6.1 sa izuzetkom zamene natrijum bis(trimetilsilil)amida za LDA i upotrebe 3.5 ekvivalenata metil jodida da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (1.8 g, 83%) koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj reakciji.
Jedinjenje 7.2. 4-(2-((3-Fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin.
[0115] Jedinjenje 7.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 5.5 da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj reakciji.
Jedinjenje 7. 4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid.
[0116] Jedinjenje 7 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 5 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.56 g, 72%). LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]<+>;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 5H),
4
4.23 - 4.20 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.19 (s, 6H) ppm.
Primer 8. Priprema 4-(1-fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamida
[0117]
Jedinjenje 8.1. Natrijum 4-(trifluorometil)benzensulfinat
[0118] U rastvor 4-(trifluorometil)benzensulfonil hlorida (0.424 g, 1.73 mmol) u H2O (2.5 mL) je dodat NaHCO3(0.291 g, 3.46 mmol) i Na2SO3(0.437 g, 3.46 mmol). Reakciona smeša je uronjena u prethodno zagrejano na 80 °C uljano kupatilo i mešana 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je suspendovan u EtOH (5 mL) i čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (0.40 g, 99%). LC-MS (ES, m/z): 232 [M+H]<+>.
Jedinjenje 8.2. terc-butil 4-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat.
[0119] U rastvor terc-butil 4-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (8.1, 0.40 g, 1.79 mmol) u DMF (10 mL) je dodat K2CO3(0.495 g, 3.58 mmol) i terc-butil 4-(bromometil)piperidin-1-karboksilat (0.499 g, 1.79 mmol). Reakciona smeša je uronjena u prethodno zagrejano na 80 °C uljano kupatilo i mešana 3 h. Reakciona smeša je zatim mešana preko noći uz hlađenje do sobne temperature. Čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je razblažen sa EtOAc (15 mL) i H2O (10 mL) i dva sloja su razdvojena. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu da bi se dobio željeni proizvod u vidu bezbojnog ulja (0.21 g, 73%) LC-MS (ES, m/z): 222 [M-56+H])<+>; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J=8.07 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.19 Hz, 2H), 4.10 (d, J=13.69 Hz, 2H), 3.05 (d, J=6.36 Hz, 2H), 2.77 (t, J=12.72 Hz, 2H), 2.24 (br. s., 1H), 1.92 (d, J=12.23 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22-1.38 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 8.3. terc-butil 4-(fluoro((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0120] U rastvor terc-butil 4-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (8.2, 0.207 g, 0.508 mmol) u THF (3 mL) na -78 °C je dodat LDA (2.0 M u THF, 0.279 mL, 0.559 mmol). Reakciona smeša je mešana 25 minuta pre nego što je dodat NFSI (0.241 g, 0.762 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 h na -78 °C, zatim je razblažena sa EtOAc (5 mL) i zagrejana do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (5 mL) i dva sloja su razdvojena. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.16 g, 21%) koje je korišćeno kao što je u sledećoj reakciji. LC-MS (ES, m/z) : 370 [M-56+H]<+>.
Jedinjenje 8.4. terc-butil 4-(1-fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat
[0121] U rastvor terc-butil 4-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (8.3, 0.160 g, 0.377 mmol) u THF (3 mL) na -78 °C je dodat LDA (2.0 M u THF, 0.235 mL, 0.471 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta pre nego što je dodat jodometan (0.094 g, 0.659 mmol). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (6 mL) i H2O (2 mL) i zagrejana je do sobne temperature. Dva sloja su razdvojena i organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% (v/v) EtOAc u heksanu da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (0.09 g, 55%)), koje je korišćeno kao što je u sledećoj reakciji. LC-MS (ES, m/z): 384 [M-56+H]<+>.
Jedinjenje 8.5. 4-(1-Fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)piperidin
[0122] Jedinjenje 8.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 6.3 da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj reakciji.
Jedinjenje 8. 4-(1-Fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0123] Jedinjenje 8 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 6 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.010 g, 33%). LC-MS (ES, m/z): 450.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.95 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.19 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.25 (d, J=13.00 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.96 Hz, 1H), 1.35-1.54 (m, 5H) ppm.
Primer 9. Priprema 4-(1-fluoro-1-((6-metoksipiridin-3-il)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
4
Jedinjenje 9.1. terc-butil 4-(((6-metoksipiridin-3-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0125] Jedinjenje 9.1 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.2 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.78 g, 48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.23 (dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 6.68 - 6.75 (dd, J=8.6, 0.7Hz, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.59 - 2.75 (m, 4H), 1.76 - 1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.48 (s, 9H), 1.06 - 1.21 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 9.2. terc-butil 4-(((6-metoksipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0126] Jedinjenje 9.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.3 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.20 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 -8.70 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 - 8.04 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.79 - 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.97 -4.11 (m, 5H), 2.94 - 3.02 (d, J=6.3Hz, 2H), 2.63 - 2.79 (m, 2H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.34 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 9.3. terc-butil 4-(fluoro((6-metoksipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0127] U rastvor terc-butil 4-[(6-metoksipiridin-3-sulfonil)metil]piperidin-1-karboksilata (9.2, 1.00 g, 2.70 mmol) u THF (10 mL) na -78 °C dodat je u kapima NaHMDS (2.0 M u THF, 1.4 mL, 0.700 mmol) nakon čega je ukapavanjem dodat rastvor NFSI (840 mg, 2.66 mmol) u THF (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 h uz zagrevanje do sobne temperature. Dobijeni rastvor je razblažen heksanom (100 mL), a čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je ispran zasićenim NaCl (50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i bio je koncentrisan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrol etar (1:10-1:5 (v/v))) da bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (0.75 g, 72%). LC-MS (ES, m/z): 288.9 [M-56+H]<+>.
Jedinjenje 9.4. terc-butil 4-(1-fluoro-1-((6-metoksipiridin-3-il)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat
[0128] U rastvor terc-butil 4-[fluoro(6-metoksipiridin-3-sulfonil)metil]piperidin-1-karboksilata (9.3, 0.700 g, 1.80 mmol) u THF (15 mL) na -78 °C dodat je NaHMDS (2.0 M u THF, 1 mL, 2.00 mmol) nakon čega je usledilo dodavanje jodometana u kapima (0.282 g, 1.98 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 h uz zagrevanje do sobne temperature. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasićenog NH4Cl(aq)(40 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x10 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa (EtOAc/petrol etar (1:10-1:5 (v/v))) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (0.600 g, 83%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.7, 1.5Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (d, J=22.8Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.39 (m, 5H) ppm.
4
Jedinjenje 9.5. 5-(1-fluoro-1-(piperidin-4-il)etilsulfonil)-2-metoksipiridin hidrohlorid
[0129] U rastvor terc-butil 4-[1-fluoro-1-(6-metoksipiridin-3-sulfonil)etil]piperidin-1-karboksilata (9.4, 0.600 g, 1.49 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je u kapima dodat 4N HCl u 1,4-dioksanu (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovan. Dobijeni ostatak (0.500 g, sirov) je upotrebljen kao što jeste u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 302.7 [M+H]<+>.
Jedinjenje 9. 4-(1-Fluoro-1-((6-metoksipiridin-3-il)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0130] U rastvor 5-(1-fluoro-1-(piperidin-4-il)etilsulfonil)-2-metoksipiridin hidrohlorida (9.5, 0.300 g, sirov) u DMSO (7 mL) dodat je trietilamin (0.400 g, 3.95 mmol) i fenil N-(piridazin-4-il)karbamat (0.312 mg, 1.45 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim ugašena dodavanjem H2O (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3×10 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (kolona: X Bridge RP, 19*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: H2O/10mM NH4HCO3, Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 24%B do 33%B za 10 min; 254 nm) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.216 g, 39%). LC-MS (ES, m/z): 424.1 [M+H]<+>;<1>H-NMR (300 MHz, CDsOD): δ 9.24 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.86 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2.7, 6.0Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.96 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.68-2.48 (m, 1H), 2.27 (d, J=12.9Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.9Hz, 1H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.58 (d, J=22.5Hz, 3H) ppm.
Primer 10. Priprema 1-(4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-il)-2-(piridazin-4-il)etan-1-ona
4
‚
Jedinjenje 10. 1-(4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-il)-2-(piridazin-4-il)etan-1-on
[0132] U rastvor 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0.025 g, 0.086 mmol) i natrijum 2-(piridazin-4-il)acetata (0.014 g, 0.086 mmol) u DMF (1 mL) je dodat trietilamin (0.024 mL, 0.172 mmol) i HATU (0.039 g, 0.103 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i H2O (2 mL). Dva sloja su razdvojena i organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije visokog pritiska reverzne faze (0 - 90% CH3CN u H2O (oba sadrže 0.1% TFA)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.015 g, 42%). LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.28 (m, 2H), 7.73 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 5H) ppm.
Primer 11. Priprema 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamida
[0133]
Jedinjenje 11. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-5-il)piperidin-1-karboksamid
[0134] U rastvor 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0.050 g, 0.172
4
mmol) u THF (1 mL) na 0 °C je dodat DIEA (0.184 mL, 1.03 mmol), a zatim trifosgen (0.017 g, 0.057 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta pre nego što je dodat izoksazol-5-amin (0.014 g, 0.172 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažena sa EtOAc (5 mL) i ugašena sa H2O (2 mL). Dva sloja su razdvojena, a organski sloj je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije visokog pritiska reverzne faze (0 - 90% CH3CN u H2O (oba sadrže 0.1% TFA)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.015 g, 42%). LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 5H) ppm.
Primer 12. Priprema 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(6-metilpiridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0135]
Jedinjenje 12. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(6-metilpiridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0136] U rastvor 6-metilpiridazin-4-karboksilne kiseline (0.060 g, 0.345 mmol) i trietil amina (0.058 mL, 0.414 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DPPA (0.082 mL, 0.372 mmol). Reakciona smeša je uronjena u prethodno zagrejano na 90 °C uljano kupatilo i mešana je 10 minuta. Rastvor 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0.025 g, 0.086 mmol) u DMF (1 mL) je dodat lagano. Reakciona smeša je mešana 3.5 h uz hlađenje do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i H2O (2 mL) i dva sloja su razdvojena. Organski sloj je koncentrovan i rezultujući ostatak je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije visokog pritiska reverzne faze (0 - 90% CH3CN u H2O (oba sadrže 0.1% TFA)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.047 g, 4%). LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.58 (br s, 1H), 9.44 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 1.83, 8.19 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m,
4
2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.58 -1.37 (m, 5H) ppm.
Primer 13. Priprema 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0137]
Jedinjenje 13.1. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0138] U rastvor terc-butil 4-(4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksamido)-1H-pirazol-1-karboksilata (0.093 g, 0.185 mmol) rastvoren je u DCM (2 mL) i polako je dodavana trifluorosirćetna kiselina (0.20 mL, 2.61 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije visokog pritiska reverzne faze (0 - 90% (v/v) CH3CN u H2O (oba sadrže 0.1% TFA)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.032 g, 70%). LC-MS (ES, m/z): 499,1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 14H) ppm.
Jedinjenje 13. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0139] U rastvor 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-
4
karboksamida (13.1, 0.030 g, 0.075 mmol) i K2CO3(0.026 g, 0.188 mmol) u DMF (1 mL) dodat je jodometan (0.005 mL, 0.090 mmol). Reakciona smeša je uronjena u prethodno zagrejano na 60 °C uljano kupatilo i mešana je 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan, a rezultujući ostatak je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije visokog pritiska reverzne faze (0 - 90% (v/v) CH3CN u H2O (oba sadrže 0.1% TFA)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.032 g, 70%). LC-MS (ES, m/z): 399.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.20 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.54 - 1.31 (m, 5H) ppm.
Primer 14. Priprema 4-(1-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0140]
Jedinjenje 14.1. terc-butil 4-(((6-hidroksipiridin-3-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0141] Jedinjenje 14.1 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.2 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4.00 g, 72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.65 (m, 3H), 6.62 - 6.70 (m, 1H), 6.53 - 6.60 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 4H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.41 - 1.46 (s, 9H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 1.06 - 1.20 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 14.2. terc-butil 4-(((6-hidroksipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0142] U rastvor terc-butil 4-[[(6-hidroksipiridin-3-il)sulfanil]metil]piperidin-1-karboksilata (14.1, 4.00 g, 12.33 mmol) i rutenijum (III) hlorida (0.80 g, 3.85 mmol) u THF/H2O(1:1 (v/v), 60 mL) je dodat ukapavanjem rastvor NaIO4(12.0 g, 49.3 mmol) u vodi (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem H2O (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x20 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa (EtOAc/petrol etrom (100:1)) da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (2.40 g, 55%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (s, 1H), 7.89 - 7.95 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 6.41 - 6.48 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (d, J=13.3Hz, 2H), 3.23 - 3.28 (d, J=6.3Hz, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.34 - 1.39 (s, 9H), 1.07 - 1.20 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 14.3. terc-butil 4-(((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0143] U rastvor terc-butil 4-(((6-hidroksipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (14.2, 1.00 g, 2.81 mmol) i K2CO3(0.590 g, 5.57 mmol) u CH3CN (20 mL) je dodata 2,2-difluoro-2 (fluorosulfonil) sirćetna kiselina (0.550 g, 3.09 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem H2O (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa (EtOAc/petrol etar (1:10 - 1:3 (v/v))) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.00 g, 88%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 2.4, 1H) , 8.21 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H) , 7.31-7.78 (t, J = 71.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.92 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.37 (m, 2H) ppm.
1
Jedinjenje 14.4. terc-butil 4-(((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0144] Jedinjenje 14.4 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.3 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.20 g, 34%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.4, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.31-7.80 (t, J = 71.7Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.77-4.95 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm.
Jedinjenje 14.5. terc-butil 4-(1-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilat
[0145] Jedinjenje 14.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.4 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.100 g, 48%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=2.4, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.37-7.73 (t, J = 71.6Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 22 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.40 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 14.6. 2-(difluorometoksi)-5-((1-fluoro-1-(piperidin-4-il)etil)sulfonil)piridin
[0146] Jedinjenje 14.6 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.5 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.300 g). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 339.0 [M+H]<+>.
2
Jedinjenje 14. 4-(1-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0147] Jedinjenje 14 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.116 g, 29%). LC-MS (ES, m/z): 460.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.83 (t, J=71.6Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.57 (d, J=22.8Hz, 3H), 1.40 (m, 2H) ppm.
Primer 15. Priprema 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0148]
Jedinjenje 15.1. Benzil 4-((toziloksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0149] Jedinjenje 15.1 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 1.1 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (13.0 g, 80%). LC-MS (ES, m/z): 404.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.38-7.78 (m, 7H), 5.10 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.85 (d, J = 6.3Hz, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 15.2. benzil 4-((karbamimidoiltio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0150] Jedinjenje 15.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 3.1 da bi se dobio željeni proizvod kao braon ulje (25.0 g). Materijal je korišćen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 308.1 [M+H]<+>.
Jedinjenje 15.3. benzil 4-(((3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0151] Jedinjenje 15.3 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.2 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (8.3 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.39 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.10-1.35 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 15.4. benzil 4-(((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0152] U rastvor benzil 4-(((3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilata (1.9 g, 5.27 mmol) u koncentrovanoj HCl (9.5 mL) i AcOH (57 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat rastvor natrijum nitrata (0.551 g, 7.99 mmol) u H2O (9.5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0 °C. Temperatura je povećana na 80 °C, pa je ukapavanjem dodat rastvor bakar (I) hlorida (2.09 g, 21.1 mmol) u koncentrovanoj HCl (9.5 mL) i AcOH (19 mL). Dobijeni rastvor je mešan dodatnih 10 min dok je temperatura održavana na 70°C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL) i organski slojevi su kombinovani. Dobijeni
4
rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, a zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa (EtOAc/petrol etar (1:2 (v/v))) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.700 g, 35%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.39 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 3H), 1.69-1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.22 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 15.5. benzil 4-(((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0153] Jedinjenje 15.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 5.3 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (8.3 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.39 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 15.6. benzil 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilat
[0154] U rastvor benzil 4-[(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonil)metil]piperidin-1-karboksilata (15.5, 2.9 g, 7.04 mmol) u THF (120 mL) na -78 °C dodat je t-BuOK (7 mL, 7.04 mmol, 1M u THF) ukapavanjem, a zatim rastvor NFSI (1.33 g, 4.22 mmol) u THF (20 mL) ukapavanjem. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na -78 °C pre nego što je ukapavanjem dodat dodatni t-BuOK (21.1 mL, 21.12 mmol, 1M u THF). Dobijeni rastvor je mešan 30 min na -78 °C pre nego što je ukapavanjem dodat jodometan (3.00 g, 21.14 mmol). Dobijeni rastvor je mešan dodatnih 30 min na -78 °C pre nego što je ugašen dodavanjem n-heksana (50 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, čvrste materije su uklonjene filtracijom, a filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (ACN/H2O 10:90 (v/v) povećava se na ACN/H2O 80:20 (v/v) u roku od 50 min; Detektor, UV 254nm) da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance (1.5 g, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.09-4.33 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.56-2.82 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 15.7. 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin hidrohlorid
[0155] U rastvor benzil 4-[1-(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonil)-1-fluoroetil]piperidin-1-karboksilata (15.6, 1.00 g, 2.25 mmol, 1.00) u metanolu (5 mL) je dodata koncentrovana HCl (15 mL). Dobijeni rastvor je mešan 3 h na 70 °C u uljanom kupatilu, a zatim je koncentrovan. Dobijeni ostatak je istaložen sa metanolom (2 mL). Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz etra da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (0.429 g, 55%). LC-MS (ES, m/z): 310.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.65 (d, J = 24.0 Hz, 3H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, CDsOD): δ -146.30 ppm.
Jedinjenje 15. 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0156] Jedinjenje 15 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 6 da se dobije željeni proizvod u obliku čvrste supstance bele boje (0.012 g, 8%). LC-MS (ES, m/z): 430.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDsOD): δ 9.20 (m, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 5H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -77.12, -145.34 ppm.
Primer 16. Priprema 4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin- 1-karboksamida
[0157]
Jedinjenje 16.1. 4-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
[0158] U zatvorenu epruvetu od 10 ml, pročišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom argona, stavljen je rastvor 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazola (10.0 g, 66.62 mmol) i NBS (16.2 g, 66.62 mmol) u DMF (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 50 °C u uljanom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem ledene vode (1 L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan etrom (3x200 mL), organski slojevi su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i zatim koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (12.0 g, sirovo), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm.
Jedinjenje 16.2. terc-butil 4-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0159] Jedinjenje 16.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.2 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.200 g, sirovo). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 279.9 [M+H-Boc]<+>.
Jedinjenje 16.3. terc-butil 4-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0160] Jedinjenje 16.3 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 14.2 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.200 g, 15%). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.14 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25-1.35 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 16.4. terc-butil 4-(fluoro((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0161] U rastvor terc-butil 4-[[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-sulfonil]metil]piperidin-1-karboksilata (16.3, 0.450 mg, 1.09 mmol) u THF (20 mL) na -78 °C dodat je ukapavanjem rastvor t-BuOK (11 mL, 1.0 M u THF, 5.54 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 0.5 h pre nego što je dodat rastvor NFSI (2.42 g, 7.63 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvor je mešan još 1 h na -78°C pre nego što je ugašen dodavanjem ledene vode (50 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x50 mL), a organski slojevi su kombinovani, zatim osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (ACN/H2O 0:100 (v/v) povećava se na ACN/H2O 100:0 (v/v) u roku od 50 min; Detektor, UV 254nm) da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance (0.200 g, 43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 11H) ppm.
Jedinjenje 16.5. terc-butil 4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat
[0162] U rastvor terc-butil 4-[fluoro[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-sulfonil]metil]piperidin-1-karboksilata (16.4, 0.060 g, 0.14 mmol) u THF (3 mL) na -78 °C dodat je rastvor t-BuOK (0.45 mL, 1.0 M u THF, 0.56 mmol). Reakciona smeša je mešana 0.5 h na -78 °C pre nego što je ukapavanjem dodat jodometan (0.052 g, 0.37 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatna 4 sata na -78 °C pre nego što je ugašena dodavanjem ledene vode (30 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca (0.040 g, sirova) koja je korišćena kao što je u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 344 [M+H-Boc]<+>.
Jedinjenje 16.6. 4-(1-Fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)piperidin hidrohlorid
[0163] Jedinjenje 16.4 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.5 da bi se dobio željeni proizvod kao beli (0.104 g, 93%). LC-MS (ES, m/z): 343.9 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.39 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.38-3.50 (m, 2H), 2.88-3.02 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.55 (s, 2H) ppm.
Jedinjenje 16. 4-(1-Fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1- karboksamid
[0164] Jedinjenje 16 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.09 g, 22%). LC-MS (ES, m/z): 454.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDsOD): δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.00-4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.33-1.61 (m, 5H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, CDsOD): δ -61.149, -61.182, -144.269, -144.300 ppm.
Primer 17. Priprema 4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0165]
Jedinjenje 17.1. 3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol
[0166] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida (4.00 g, 36.33 mmol) u CH2Cl2(50 mL) na 0 °C dodat je DAST (23.4 g, 145.17 mmol, 4.00 ekviv.) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena dodavanjem zasićenog NaHCO3(100 mL), i ekstrahovana sa CH2Cl2(3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao ulje (4.8 g, sirovo) koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.37 (m, 1H), 6.44-6.45 (t, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H) ppm.
Jedinjenje 17.2. 3-(Difluorometil)-5-jodo-1-metil-1H-pirazol
[0167] U rastvor 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazola (17.1, 4.8 g, 36.33 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C dodat je n-BuLi (20.0 mL, 2.5 M u n-heksanu) ukapavanjem. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78 °C pre nego što je ukapavanjem dodat rastvor I2(13.8 g, 54.49 mmol) u THF (50 mL). Reakciona smeša je mešana 2 h na -78 °C pre nego što je ugašena dodavanjem NH4Cl(zas.)(100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa Et2O (2×200 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim Na2S2O3(aq)(2x100 mL), osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod (9.0 g, sirov), koji je upotrebljen kao što jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.51-6.78 (m, 2H), 3.97 (s, 3H) ppm.
Jedinjenje 17.3. terc-butil 4-(((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0168] Jedinjenje 17.3 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.2 da se dobije željeni proizvod kao tamno crveno ulje (0.370 g, 38%). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.44-6.74 (m, 2H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 3H), 2.62-2.76 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 8H), 1.09-1.28 (m, 2H) ppm.
1
Jedinjenje 17.4. terc-butil 4-(((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0169] Jedinjenje 17.4 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 14.2 da se dobije željeni proizvod kao tamno crveno ulje (0.200 g, 68%). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (s, 1H), 6.67 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.17 (m, 5H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22-1.41 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 17.5. terc-butil 4-(((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0170] Jedinjenje 17.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 16.4 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.900 g, 29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 6.68 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.16 (s, 5H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Jedinjenje 17.6. terc-butil 4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilat
[0171] Jedinjenje 17.6 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 16.5 da se dobije željeni proizvod kao bistro ulje (0.900 g, 29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 6.70 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) ppm.
2
Jedinjenje 17.7. 4-[1-[3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonil]1-fluoroetil]piperidin trifluorosirćetna kiselina
[0172] Jedinjenje 17.7 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.5 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.496 g, 69%). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 326.1 [M+H]<+>, 367.1 [M+H+CH3CN]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDsOD): δ 7.24 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.57-1.87 (m, 5H) ppm.
Jedinjenje 17. 4-(1-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid fluoroetil]piperidin trifluorosirćetna kiselina
[0173] Jedinjenje 17 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.068 g, 60%). LC-MS (ES, m/z): 447.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDsOD): δ 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 5H) ppm.
Primer 18. Priprema (R)-4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-3- il)piperidin-1-karboksamida
[0174]
Jedinjenje 18.1. 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
[0175] U rastvor (3E)-4-etoksi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (29.0 g, 172.50 mmol) u metanolu (300 mL) dodata je metilhidrazin sumporna kiselina (39.8 g, 276.10 mmol) u porcijama, nakon čega sledi dodavanje trietilamina (18.0 g, 177.88 mmol) u porcijama. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 40°C. Dobijena smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod vakuumom. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem ledene vode (200 mL) i ekstrahovana sa EtzO (3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2x200 mL), osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo braon ulje (29.0 g, sirovo) koje je korišćeno kao što jeste u sledećoj reakciji. LC-MS (ES, m/z): 151.0 [M+H]<+>, 192.0 [M+H+CH3CN]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm.
Jedinjenje 18.2. 5-Jodo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
[0176] U rastvor 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazola (18.1, 3.7 g, 24.65 mmol) u THF (40 mL) na -78 °C je dodat n-BuLi (2.5 M u n-heksanu, 11.2 mL, 27.11 mmol) ukapavanjem. Dobijeni rastvor je mešan 10 min na -78 °C pre rastvora rastvora I2(10.0 g, 39.44 mmol) u THF (10 mL) je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta pre nego što je ugašena dodavanjem zasićenog NH4Cl(aq)(100 mL) i ekstrahovana sa EtzO (3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim Na2S2O3(aq)(2x100 mL) i fiziološkim rastvorom (2x50 mL), osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (8.0 g, sirova) koja je korišćena kao što je u sledećoj reakciji. LC-MS (ES, m/z): 276,8 [M+H]<+>, 317,8 [M+H+CH3CN]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (s, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm.
4
Jedinjenje 18.3. terc-butil 4-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0177] Jedinjenje 18.3 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.2 da se dobije željeni proizvod kao tamno crveno ulje (2.20 g, 85%). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.53 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.60-2.78 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.53-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.07-1.29 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 18.4. terc-butil 4-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0178] Jedinjenje 18.4 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 14.2 da se dobije željeni proizvod kao tamno crveno ulje (3.5 g, 92%). Željeni proizvod je upotrebljen kakav jeste u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDsOD): δ 7.09 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 18.5. terc-butil 4-(fluoro((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0179] Jedinjenje 18.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 16.4 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.100 g, 27%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 48.0, 6.5 Hz, 1H), 4.21 (m, 5H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.97 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Jedinjenje 18.6. terc-butil 4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat
[0180] Jedinjenje 18.6 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 16.5 da se dobije željeni proizvod kao bistro ulje (10.0 g, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 4.25 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.70 (tt, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 22.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.19-1,40 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 18.6a. terc-butil (R)-4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat i jedinjenje 18.6b. terc-butil (S)-4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilat
[0181] Enantiomeri terc-butil 4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-karboksilata (18.6, 3.3 g) su razdvojeni pomoću Prep-SFC (kolona: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4250*50 mm; Mobilna faza A: COz:80, Mobilna faza B: MeOH:20; Brzina protoka: 150 mL/min; 220 nm) da obezbedi RT1= 3.04 min (18.6a, 1.3 g, 78%) kao bela čvrsta supstanca i RTz = 3.59 min (18.6b, 1.3 g, 78%) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 18.7. (R)-4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin hidrohlorid
[0182] U rastvor terc-butil 4-[(1R)-1-fluoro-1-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-sulfonil]etil]piperidin-1-karboksilata (18.6a, 1.3 g, 2.93 mmol) u CH2Cl2(10 mL) je dodat 4N HCl u CHsOH (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u CHsOH (5 mL) i istaložen je dodatkom EtzO (8 mL) da bi se dobio željeni proizvod (1.03 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ES, m/z): 344.0 [M+H]<+>, 385.0 [M+H+CH3CN]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDsOD): δ 7.42 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 14.0, 10.5 Hz, 2H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.34 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 22.9 Hz, 3H) ppm.
Jedinjenje 18. (R)-4-(1-Fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)-N-(izoksazol-3-il) piperidin-1-karboksamid
[0183] Jedinjenje 18 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.09 g, 22%). LC-MS (ES, m/z): 454.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.36 (s, 1H), 8.01-8.16 (m, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.17 (s, 5H), 2.82-3.00 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 3H), 1.41-1.58 (m, 2H) ppm.
Primer 19. Priprema 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamida
[0184]
Jedinjenje 19.1. 3-hloro-1-metil-1H-pirazol
[0185] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-3-amina (5.0 g, 51.48 mmol) u koncentrovanoj HCl(aq)(50 mL) na 0 °C dodat je NaNO2(3.56 g, 51.59 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0°C pre nego što je dodat u rastvor CuCI (5.1 g, 51.48 mmol) u koncentrovanoj HCl(aq)(50 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C, a zatim je ugašena dodavanjem H2O (100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL), ispran fiziološkim rastvorom (3x50 mL), osušen iznad anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (CH2Cl2/petrol etar = 1:1 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca (1.9 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) ppm.
Jedinjenje 19.2. 3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid
[0186] 3-hloro-1-metil-1H-pirazol (19.1, 3.0 g, 25.74 mmol) je dodat u hlorosumpornu kiselinu (20 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći na 100°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda (200 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x200 mL), isprana fiziološkim rastvorom (3x200 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (10% (v/v) CHsOH u CH2Cl2) da se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (4.2 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 3H) ppm.
Jedinjenje 19.3. 4-(((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piridin
[0187] U rastvor NaHCOs (5.86 g, 69.75 mmol) i Na2SO3(5.86 g, 69.75 mmol) u H2O (7.5 mL) na 50 °C dodat je rastvor 3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (19.2, 5.0 g, 23.25 mmol) u dioksanu (2.5 mL). Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 50°C i zatim je koncentrovana. Dobijeni ostatak je zatim dodat u rastvor 4-(bromometil)piridin hidrobromida (4.94 g, 19.53 mmol) u DMF (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan 15 min na sobnoj temperaturi, a zatim je zagrevan na 50°C još 2 h. Reakcija je zatim ugašena dodatkom H2O (200 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL), isprana fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena preko NaSO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (3.7 g, sirova), koja je korišćena kao što jeste u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 271.9 [M+H]<+>, 312.9 [M+CH3CN]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm.
Jedinjenje 19.4. 4-(((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fluorometil)piridin
[0188] U rastvor 4-[(3-hloro-1-metil-1 H-pirazol-4-sulfonil)metil]piridina (19.3, 200 mg, 0.74 mmol) u THF (5 mL) na -78 °C je dodat t-BuOK (0.44 mL, 0.44 mmol, 1M u THF) i NFSI (127 mg, 0.41 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na -78 °C, a zatim je ugašena dodavanjem H.2O (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x20 mL), ispran fiziološkim rastvorom (3x20 mL), osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.100 g, 47%). LC-MS (ES, m/z): 290.0 [M+H]<+>, 331.2 [M+CH3CN]<+>.
Jedinjenje 19.5. 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piridin
[0189] U rastvor 4-[(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)(fluorometil)piridina (19.4, 0.100 g, 0.35 mmol) u THF (5 mL) na -78 °C je dodat t-BuOK (0.42 mL, 0.42 mmol, 1M u THF) i jodometan (0.58 g, 0.41 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na -78 °C, a zatim je ugašena dodavanjem H.2O (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x20 mL), ispran fiziološkim rastvorom (3x20 mL), osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/petrol etar = 4:1 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.80 g, 76%). LC-MS (ES, m/z): 303.9 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 - 8.59 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.59 -7.48 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.14 (d, J = 22.8 Hz, 3H) ppm.
Jedinjenje 19.6. 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin
[0190] U reaktor rezervoara pod pritiskom koji sadrži rastvor 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piridina (0.150 g, 0.49 mmol) u 4N HCl u dioksanu (3 mL) je dodat PtOz (0.75 g, 0.245 mmol). Sistem je pročišćen i zatim održavan atmosferom H2(g)(5 atm), i mešan 2 h na 35°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, evakuisana i pročišćena sa N2(g). Čvrste materije su uklonjene filtracijom i reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.120 g, sirova). Materijal je upotrebljen kao što je u sledećoj reakciji. LC-MS (ES, m/z): 310.0 [M+H]<+>, 351.1 [M+CH3CN]<+>.
Jedinjenje 19. 4-(1-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0191] Jedinjenje 19 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.011 g, 7%). LC-MS (ES, m/z): 420.2 [M+H]<+>, 465.3 [M+Na+CH3CN]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J=16.4Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J=23.0Hz, 3H), 1.52 (m, 2H) ppm.
Primer 20. Priprema (R)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0192]
Jedinjenje 20.1. 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karbaldehid
[0193] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida (150 g, 1.36 mol) u DMF (1000 mL) dodat je NBS (240 g, 1.35 mol). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na 50 °C, a zatim je ugašen dodavanjem ledene vode (2000 mL). Reakciona smeša je ohlađena na -10 °C u ledenom/slanom kupatilu, a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (200 g, 78%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm.
1
Jedinjenje 20.2. terc-butil 4-(((3-formil-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0194] U rastvor 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida (20.1, 20 g, 105.81 mmol), u 1,4-dioksanu (300 mL) dodat je Pd2(dba)3CHCl3(5.4 g, 5.22 mmol), K2CO3(36 g, 260.47 mmol), Xantphos (6.1 g, 10.54 mmol), KI (1.7 g, 10.58 mmol) i terc-butil 4-[(acetilsulfanil)metil]piperidin-1-karboksilat (34 g, 124.36 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C i ukapavanjem je dodat MeOH (40 g, 1.25 mol). Reakciona smeša je mešana 12 h na 85 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature u kupatilu sa ledenom vodom, a čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar = 1/2 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (24 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.32 - 1.11 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 20.3. terc-butil 4-(((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0195] U rastvor terc-butil 4-(((3-formil-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilata (20.2, 50 g, 147.30 mmol) u dihlorometanu (500 mL) na 0 °C je dodat DAST (95 g, 589.37 mmol) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana preko noći na 30 °C. Temperatura je smanjena na 0 °C i reakciona smeša je ugašena zasićenim NaHCO3(aq). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x1000 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim
2
rastvorom (500 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc/petrol etar = 1/5 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (35 g, 66%).<1>H NMR (300 MHz, CDsOD): δ 7.73 (s, 1H), 6.74 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 20.4. terc-butil 4-(((5-hloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0196] U rastvor terc-butil 4-(((3-(difluorometil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilata (20.3, 30 g, 83.00 mmol) u THF (400 mL) na -78 °C dodat je ukapavanjem rastvor n-BuLi (50 mL, 124.5 mmol, 2.5 M u n-heksanu). Reakciona smeša je mešana 20 minuta pre nego što je u kapima dodat rastvor perhloretana (23.6 g, 99.72 mmol) u THF (30 mL). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78 °C pre nego što je ugašena dodavanjem zasićenog NH4Cl(aq)(100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x500 mL), ispran fiziološkim rastvorom (300 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (30 g, sirova) koja je korišćena kao što je u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.90 (t, J = 0.9 Hz, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 10H), 1.19 - 1.04 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 20.5. terc-butil 4-(((5-hloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0197] Jedinjenje 20.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 14.2 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (28 g, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 - 1.18 (m, 3H) ppm.
Jedinjenje 20.6. terc-butil 4-(((5-hloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0198] U rastvor terc-butil 4-(((5-hloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (20.5, 25 g, 58.43 mmol) u THF (300 mL) na -78 °C je dodat LDA (43 mL, 87.64 mmol, 2.0 M u THF) ukapavanjem, nakon čega je ukapavanjem dodat rastvor NFSI (22 g, 58.43 mmol) u THF (100 mL). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78 °C, a zatim je ugašena dodavanjem zasićenog NH4Cl(aq)(500 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x500 mL), isprana fiziološkim rastvorom (500 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc/petrol etar = 1/4 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (18 g, 69%).<1>H NMR (300 MHz, CDsOD): δ 6.96 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 - 0.74 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 20.7. terc-butil 4-(1-((5-hloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilat
4
[0199] U rastvor terc-butil 4-(((5-hloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-karboksilata (20.6, 15.6 g, 34.99 mmol) u THF (250 mL) na -78 °C dodat je ukapavanjem rastvor t-BuOK (70 mL, 69.98 mmol, 1.0 M u THF). Reakciona smeša je mešana 5 minuta pre nego što je ukapavanjem dodat jodometan (7.4 g, 52.14 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta na -78 °C pre nego što je ugašena dodavanjem zasićenog NH4Cl(aq)(500 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x500 mL), ispran fiziološkim rastvorom (300 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (15 g, sirova), koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Jedinjenje 20.8. terc-butil 4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilat
[0200] U rastvor terc-butil 4-(1-((5-hloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilata (20.7, 25 g, 54.36 mmol) u THF (400 mL) na -78 °C dodat je n-BuLi (28 mL, 70.66 mmol, 2.5 M u heksanu) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana 30 min na -78 °C pre nego što je ugašena dodavanjem ledene vode (200 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x500 mL), isprana fiziološkim rastvorom (300 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana, a zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC (kolona, C18 silika gel; mobilna faza, ACN:HzO=20:80 (v/v) povećavajući se na ACN:H2O=95:5 (v/v) u roku od 60 min; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (15 g, 65%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 6.95 (t, J = 53.3Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.16 -2.05 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.53 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 20.8a. terc-butil (R)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilat i jedinjenje 20.8b. terc-butil (S)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilat
[0201] Enantiomeri terc-butil 4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksilata (20.8, 63.6 g) su razdvojeni pomoću Prep-SFC (kolona: Phenomenex Lux Cellulose-4 (5*25 cm, 5 µm); Mobilna faza A: CO2:70, Mobilna faza B: EtOH:30; Brzina protoka: 150 mL/min; 220 nm) da obezbedi RT1= 1.448 min (20.8a, 24.0 g, 91%, [α] = -26.9 (C=0.37g/100mL, T=23.6°C, MeOH)) kao bela čvrsta supstanca i RT2= 1.744 min (20.8b, 24.0 g, 91%, [a]= 23.4 (C=0.33 g/100 mL, T=24.6°C, MeOH)) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 20.9. (R)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin hidrohlorid
[0202] Jedinjenje 20.9 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 18.7 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (15.0 g, 85%). LC-MS (ES, m/z): 326,0 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 6.92 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 5H) ppm.
Jedinjenje 20.10. Fenil izoksazol-3-ilkarbamat
[0203] U rastvor 3-amino-izoksazola (25 g, 0.297 mmol) i piridina (29.0 mL, 0.356 mmol) u acetonitrilu (600 mL) dodat je fenil hloroformat (39.1 mL, 0.312 mmol) ukapavanjem na -25°C na -25 °C min. Reakciona smeša je postepeno zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana i ostatku je dodata ledena voda (500 mL). Suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (58.76 g, 97% prinos).
Jedinjenje 20. (R)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin -1-karboksamid
[0204] U rastvor (R)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidina (20.9, 20.0 g, 61.46 mmol) u acetonitrilu (246 mL, 0.5 M) dodat je 3-aminoizoksazol fenil karbamat (13.18 g, 64.54 mmol) u porcijama na 65°C tokom 5 minuta. Posle mešanja na 65°C preko noći, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (ISCO CombiFlash, 330 g kolona, CAT# 69-2203-330) korišćenjem MeOH/DCM = 0% do 2% (v/v) kao eluent da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (25.6 g, 96% prinos). LC-MS- (ES, m/z): 436.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.32 -4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 5H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.3 to -117.1 (m, 2F), -144.8 (s, 1F) ppm.
Primer 21. Priprema (S)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamida
[0205]
Jedinjenje 21.1. (S)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin hidrohlorid
[0206] Jedinjenje 21.1 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 18.7 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (15.0 g, 85%). LC-MS (ES, m/z): 326,0 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 6.92 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 5H) ppm.
Jedinjenje 21. (S)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0207] U rastvor (S)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidina (21.1, 0.20 g, 0.553 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je 3-aminoizoksazol fenil karbamat (0.118 g, 0.580 mmol), a zatim trimetilamin (0.167 g, 1.65 mmol). Posle mešanja na 65°C preko noći, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom visokog pritiska reverzne faze (0 - 90% CH3CN u H2O (oba sadrže 0.1% TFA)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.162 g, 67%). LC-MS (ES, m/z): 436,0 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.99 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 5H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.3 to - 117.1 (m, 2F), -144.8 (s, 1F) ppm.
Primer 22. Priprema 4-(difluoro(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilsulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0208]
Jedinjenje 22.1 terc-butil 4-(((2-hloropiridin-3-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0209] Jedinjenje 22.1 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.2 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.99 g, 55%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16-8.18 (dd, J =4.4, 1.6Hz, 1H), 7.827.85 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.39-7.42 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.95 (d, J=12.0Hz, 2H), 2.99-3.00 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.79-1.82 (d, J =12.8Hz, 2H), 1.68-1.75(m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.10-1.14 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 22.2 terc-butil 4-(((2-hloropiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0210] Jedinjenje 22.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.3 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.72 g, 53%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74-8.76 (dd, J =4.8, 1.6Hz, 1H), 8.44-8.46 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.73-7.76 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.87 (d, J =8.4Hz, 2H), 3.56-3.57 (d, J =6.4Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.72-1.75 (d, J =12.0Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.17-1.26 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 22.3. terc-butil 4-(((2-hloropiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0211] Jedinjenje 22.3 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.4 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.36 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70-8.71 (dd, J =4.8, 2.0Hz, 1H), 8.41-8.43 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.51-7.54 (dd, J = 7.6, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.74-2.77 (m, 3H), 2.06-2.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.60-1.64(m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
Jedinjenje 22.4. terc-butil 4-(((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0212] U rastvor terc-butil 4-(((2-hloropiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-karboksilata (22.3, 0.360 g, 0.88 mmol) u EtOH (2 mL) je dodat zasićeni NH3u EtOH (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc/petrol etar = 1/1 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.100 g, 29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31-8.33 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.94-7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.80 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.22-4.25 (d, J = 8.7Hz, 2H), 2.62-2.78(m, 3H), 2.04-2.08 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.61-1.66(m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Jedinjenje 22.5. terc-butil 4-(difluoro(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilsulfonil)metil)-piperidin-1-karboksilat
[0213] U rastvor terc-butil 4-(((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)-piperidin-1-karboksilata (22.4, 0.100 g, 0.26 mmol) u EtOH (1.2 mL) i H2O (1,4 mL) dodat je NaOAc (0.526 g, 2.52 ekviv.), 2-hloro-1,1-dimetoksietan (0.59 g, 0.47 mmol) i 6N HCl (0.1 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 75 °C. EtOH je uklonjen pod vakuumom i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2x5 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar = 1/1 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.75 g, 71%). LC-MS (ES, m/z): 316 [M+H]<+>.
Jedinjenje 22.6. 8-((difluoro(piperidin-4-il)metil)sulfonil)imidazo[1,2-a]piridin hidrohlorid
[0214] Jedinjenje 22.6 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.5 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.51 g, sirova). LC-MS (ES, m/z): 316 [M+H]<+>.
1
Jedinjenje 22. 4-(Difluoro(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilsulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0215] Jedinjenje 22 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.33 g, 47%). LC-MS (ES, m/z): 437 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.25-9.26 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.04-9.06 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.84-8.86 (dd, J = 6.0, 0.6 Hz, 1H), 8.22-8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-8.05 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.76 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.18-7.20(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22-4.27 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.89-2.97(t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.08-2.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.48-1.54 (m, 2H) ppm.
Primer 23. Priprema 4-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0216]
Jedinjenje 23.1. 2,5-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-on
[0217] U rastvor metilhidrazin sumporne kiseline (5.47 g, 37.95 mmol) u toluenu (100 mL) na 0 °C dodat je trietilamin (30.7 g, 303.39 mmol) ukapavanjem. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na 0 °C pre nego što je dodat etil 3-oksobutanoat (5 g, 38.42 mmol) ukapavanjem, a zatim je u porcijama dodat magnezijum sulfat (9.12 g, 2.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatna 2 dana na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su uklonjene filtracijom i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (6% (v/v) CHsOH u CH2Cl2) da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (8 g, sirova).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm.
2
Jedinjenje 23.2. 1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il trifluorometansulfonat
[0218] U rastvor 2,5-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (23.1, 2 g, 17.84 mmol) u dihlorometanu (20 mL) na 0 °C dodat je ukapavanjem 2,6-dimetilpiridin (2.86 g, 26.76 mmol), nakon čega je ukapavanjem dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (6.54 g, 23.18 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodatkom H2O (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (2x25 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (9% (v/v) EtOAc u petrol etru) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (0.750 g, 17%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.93 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
Jedinjenje 23.3. terc-butil 4-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-karboksilat
[0219] U rastvor 1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il trifluorometansulfonata (23.2, 1.9 g, 7.78 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) je dodat terc-butil 4-(merkaptometil)piperidin-1-karboksilat (1.3, 1.8 g, 7.78 mmol), kalijum karbonat (2.69 g, 19.46 mmol), Xantphos (0.450 g, 0.78 mmol) i Pd2(dba)3(0.403 g, 0.44 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 4 h na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, čvrste materije su uklonjene filtracijom, a filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (22% EtOAc u petrolej etru) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (1.95 g, 77%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.08 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 3H),2.71-2.63 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.12 (m,2H) ppm.
Jedinjenje 23.4. terc-butil 4-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0220] Jedinjenje 23.4 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 14.2 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (1.60 g, 7%). LC-MS (ES, m/z): 437 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.61 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 5H), 3.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 23.5. terc-butil 4-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-piperidin-1-karboksilat
[0221] Jedinjenje 23.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.4 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.66 g, sirova), koja je korišćena kao što jeste u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 422-4.27 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.67-2.79 (m, 3H), 2.31 (s, 3H),2.03-2.07 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 23.6. 4-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)piperidin
4
hidrohlorid
[0222] Jedinjenje 23.6 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.5 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.51 g, sirova). LC-MS (ES, m/z): 294 [M+H]<+>.
Jedinjenje 23. 4-(((1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0223] Jedinjenje 23 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.33 g, 47%). LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.27-9.23 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.03 (s, 1H).4.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H) ppm.
Primer 24. Priprema 4-(((3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0224]
Jedinjenje 24.1. 3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-ol
[0225] Jedinjenje 24.1 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 23.1 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.60 g, 45%). LC-MS (ES, m/z): 139 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.62-1.73 (m, 1H), 0.72-0.81 (m, 2H), 0.53-0.67 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 24.2. 3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-tiol
[0226] U rastvor 3-ciklopropil-1-metil-lH-pirazol-5-ola (1.6 g, 11.58 mmol) u toluenu (30 mL) dodat je Lawesson-ov reagens (4.68 g, 11.58 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 60 °C, ohlađen do sobne temperature i zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (hloroform/metanol = 20/1 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (1.1 g, 62%). LC-MS (ES, m/z): 155 [M+H]<+>.
Jedinjenje 24.3. terc-butil 4-(((3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)-piperidin-1-karboksilat
[0227] U rastvor 3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-tiola (24.2, 1.1 g, 7.13 mmol) u DMF (20 mL) je dodat terc-butil 4-((toziloksi)metil)piperidin-1-karboksilat (1.1, 2.63 g, 7.12 mmol) i Cs2CO3(4.6 g, 14.12 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena dodavanjem H2O (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (1.5 g, 60%). LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]<+>.
Jedinjenje 24.4. terc-butil 4-(((3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0228] Jedinjenje 24.4 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 14.2 da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (1.60 g, 7%). LC-MS (ES, m/z): 406 [M+Na]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.66 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83-3.87 (d, J=18.6Hz, 2H), 3.40-3.42 (d, J=6.3Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.72-1.75 (d, J=11.1Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.15-1.25 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 2H),0.65-0.70 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 24.5. terc-butil 4-(((3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0229] Jedinjenje 24.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.4 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.70 g, 64%). LC-MS (ES, m/z): 406 [M-CH3+H]<+>.
Jedinjenje 24.6. 4-(((3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-piperidin hidrohlorid
[0230] Jedinjenje 24.6 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.5 da se dobije željeni proizvod kao crvena čvrsta supstanca (0.40 g, sirova). LC-MS (ES, m/z): 320 [M+H]<+>.
Jedinjenje 24. 4-(((3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0231] Jedinjenje 24 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.33 g, 47%). LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.13-9.14 (d, J =2.4Hz, 1H), 8.88-8.90 (d, J =6.3Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.39-4.43 (d, J =13.5Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.12-2.16(d, J =2.4Hz, 2H), 1.88-1.96 (m,1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm.
Primer 25. Priprema 4-(difluoro((2-(hidroksimetil)fenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0232]
Jedinjenje 25.1. terc-butil 4-(difluoro((2-formilfenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0233] U rastvor terc-butil 4-[[(2-bromobenzen)sulfonil]difluorometil]piperidin-1-karboksilata (600 mg, 1.32 mmol) u THF (15 mL) na -78 °C dodat je n-BuLi (0.52 mL, 2.5 M u n-heksanu, 2.64 mmol) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78°C pre nego što je dodat DMF (0.300 g, 4.10 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatnih 5 min dok je temperatura održavana na -78°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NH4Cl(zas.)(2 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo (0.600 g, sirovo) željenog proizvoda kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 425.9 [M+H]<+>.
Jedinjenje 25.2. 2-((Difluoro(1-(2,2,2-trifluoroacetil)-114-piperidin-4-il)metil)sulfonil)benzaldehid
[0234] Jedinjenje 25.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.5 da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.40 g, sirova) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 304 [M+H]<+>.
Jedinjenje 25.3. 4-(difluoro((2-formilfenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0235] Jedinjenje 25.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4 da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.150 g, 27%). LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 9.33 - 9.15 (m, 2H), 8.87 (m, 1H), 8.17 - 7.88 (m, 4H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.01 (m, 3H), 2.00 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 25. 4-(Difluoro((2-(hidroksimetil)fenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4il)piperidin-1-karboksamid
[0236] U rastvor 4-(difluoro((2-formilfenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida (25.3, 0.150 g, 0.35 mmol) u metanolu (10.0 g, 312.09 mmol) na 0 °C je dodat NaBH4(0.017 g, 0.45 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NH4Cl(zas.)(20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x50 mL) i organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen Prep-HPLC (kolona: X Bridge C18, 19*250 mm, 10 um; Mobilna faza A: voda/10 mM NH4HCO3, Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 30 mL/min; Gradijent: 15-60%B za 6 min; 254 nm) da se dobije (0.0356 g, 24%) željenog proizvoda u obliku bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.22-9.26 (m, 2H), 8.87-8.89 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 5.56-5.58 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.90-4.92 ( d, J=5.6Hz, 2H),4.22-4.25 (m, 2H), 2.88-2.97 (m,3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H) ppm.
Primer 26. N-(izoksazol-3-il)-4-(2-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1- karboksamid
[0237]
Jedinjenje 26.1. terc-butil 4-(2-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0238] U rastvor terc-butil 4-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (16.3, 1.0 g, 2.43 mmol) u THF (20 mL) na -78 °C dodat je ukapavanjem rastvor t-BuOK (1N u THF, 7.2 mL, 7.29 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 20 min na -78 °C pre nego što je ukapavanjem dodat rastvor Mel (858 mg, 6.07 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, još 1 h dok je temperatura održavana na -60°C u kupatilu sa tečnim azotom. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem NH4Cl(zas.)(50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL), ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): kolona, C18 silika gel; mobilna faza, CH3CN:H2O=20:80 (v/v) povećavajući do CH3CN:H2O=95:5 (v/v) u roku od 35 min; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.150 g, 14%). LC-MS (ES, m/z): 462.1 [M+H]<+>.
Jedinjenje 26.2. 4-(2-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidin
[0239] Jedinjenje 26.2 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4.5 da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.25 g, sirova) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 340.0 [M+H]<+>.
Jedinjenje 26. N-(izoksazol-3-il)-4-(2-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-karboksamid
[0240] Jedinjenje 26 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.024 g, 13%). LC-MS (ES, m/z): 448,0 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDsOD): δ 8.40 (s, 1H), 8.33 (s,1H), 6.70 (s, 1H), 4.21 (d, J=13.8Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.90-2.81 (m,2H), 2.22-2.03 (m, 3H) , 1.49-1.44 (m, 2H), 1.27 (s,6H) ppm.
Primer 27. Priprema 4-(2-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamida
[0241]
1
Jedinjenje 27.1. 4-(2-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piridin
[0242] U rastvor 4-[(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)metil]piridina (680 mg, 2.50 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C dodat je natrijum hidrid (200 mg, 8.33 mmol), zatim Mel (713 mg, 5.00 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na 0 °C u ledenom/slanom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x20 mL), ispran fiziološkim rastvorom (3x20 mL), osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan/metanol (20:1)) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.650 g, 87%). LC-MS (ES, m/z): 299.9 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 - 8.53 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.73 (s, 6H) ppm.
Jedinjenje 27.2. 4-(2-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidin
[0243] U rastvor 4-(2-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piridina (27.1, 0.200 g, 0.67 mmol) u 4N HCl u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodat PtO2(0.80 g, 0.27 mmol). Zatim je H2(g)uveden u smešu i održavan je pritisak od 5 atm dok je reakciona smeša mešana na 35°C tokom 48 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i rezultujući ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: XBridge Prep C18 OBD kolona, 5um, 19*150m; Mobilna faza A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 20% B do 40% B za 8 min; Detektor, UV 254nm) da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (0.20 g, 10%). LC-MS (ES, m/z): 306.0 [M+H]<+>.
2
Jedinjenje 27. 4-(2-((3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)-N-(izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksamid
[0244] Jedinjenje 27 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9 da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.038 g, 16%). LC-MS (ES, m/z): 416,1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.33 (s, 6H) ppm.
Primer 28. Priprema 4-(3,3-difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciklobutil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0245]
Jedinjenje 28.1. terc-butil 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)-3-hidroksiciklobutil)piperidin-1-karboksilat
[0246] U rastvor terc-butil 4-(((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (5.3, 2.0 g, 5.60 mmol) u THF (100 mL) na 10°C dodat je n-BuLi (2.5 M, 6.7 mL, 16.8 mmol) ukapavanjem. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na -10 °C pre nego što je 2-(hlorometil)oksiran (1.04 g, 11.24 mmol) dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana preko noći dok se zagreva do sobne temperature, a zatim je ugašena dodavanjem vode (30 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Kolona, C18 silika gel; Mobilna faza A: Voda sa 10 mmol NH4HCO3, Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 50 mL/min; Gradijent: 0% B do 100% B za 40 min; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.1 g, 47%). LC-MS (ES, m/z): 414.1 [M+H]<+>.
Jedinjenje 28.2. terc-butil 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)-3-oksociklobutil)piperidin-1-karboksilat
[0247] U rastvor terc-butil 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)-3-hidroksiciklobutil)piperidin-1-karboksilata (28.1, 1.1 g, 2.66 mmol) u EtOAc (40 mL) je dodat IBX (1.49 g, 5.32 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 75°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (2x30 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod u vidu žutog ulja (1.0 g, sirovo), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 397.0 [M-CH3+H]<+>.
Jedinjenje 28.3. terc-butil 4-(3,3-difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciklobutil)-piperidin-1-karboksilat
[0248] U rastvor terc-butil 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)-3-oksociklobutil)piperidin-1-karboksilata (0.300 g, 0.73 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je DAST (1.17 g, 7.26 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodatkom vode (10 mL), a pH rastvora je podešen na 7 dodatkom natrijum bikarbonata. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (2x20 mL), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 1/1 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta
4
čvrsta supstanca (0.150 g, 47%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.86 (m, 4H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.18-1.20 (m, 2H) ppm.
Jedinjenje 28.4. 4-(3,3-difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciklobutil)piperidin
[0249] Jedinjenje 28.4 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.5 da se dobije željeni proizvod kao crvena čvrsta supstanca (0.140 g, sirova). LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]<+>.
Jedinjenje 28. 4-(3,3-Difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciklobutil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0250] Jedinjenje 28 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4 da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.027 g, 14%). LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J1 = 0.9 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 2H) ppm.
Primer 29. Priprema 4-((S)-1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(2-((S)-1-hidroksietil)piridin-4-il)piperidin-1-karboksamida
[0251]
Primer 29.1. terc-butil (2-cijanopiridin-4-il)karbamat
[0252] U rastvor 4-bromopiridin-2-karbonitrila (20 g, 109.29 mmol) u 1,4-dioksanu (300 mL) dodat je Pd(OAc)2(2.98 g, 13.27 mmol), XPhos (18.9 g, 39.34), Cs2COs (50.3 g, 154.38 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 100 °C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar = 1/3 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (23 g, 95%). LC-MS (ES, m/z): 220 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 1.54 (s, 9H) ppm.
Primer 29.2. terc-butil (2-acetilpiridin-4-il)karbamat
[0253] U rastvor terc-butil (2-cijanopiridin-4-il)karbamata (29.1, 23.0 g, 104.91 mmol) u THF (200 mL) na 0 °C dodat je u kapima rastvor MeMgBr (Hv) u THF, 125.4 mmol, 125.4 mL. Dobijeni rastvor je mešan 1 h, a zatim je ugašen dodatkom ledene vode (1000 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x500 mL) i organski slojevi su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom (2x200 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar = 1/4 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (21 g, 85%). LC-MS (ES, m/z): 237 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.51 (s, 9H) ppm.
Primer 29.3. 1-(4-Aminopiridin-2-il)etan-1-on
[0254] U rastvor terc-butil N-(2-acetilpiridin-4-il)karbamata (29.2, 2.3 g, 9.73 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (15 g, 132.70 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovan. Sirovi proizvod je istaložen iz etra, a čvrste materije su sakupljene filtracijom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (2.0 g, 82%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 2.46 (m, 3H) ppm.
Primer 29.4. Fenil (2-acetilpiridin-4-il)karbamat
[0255] U rastvor 1-(4-aminopiridin-2-il)etan-1-ona (29.3, 5 g, 36.72 mmol) u ACN/THF (1:1 (v/v), 50 mL) i piridina (4.74 g, 59.92 mmol) na 0 °C je dodat u kapima fenil hloroformat (4.68 g, 29.89 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i isprana etrom (2x30 mL) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (9 g, sirova), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 257 [M+H]<+>.
Primer 29.5. (S)-N-(2-acetilpiridin-4-il)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-karboksamid
[0256] Jedinjenje 29.5 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.28 g, 37%). LC-MS (ES, m/z): 488 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H) ppm.
Primer 29. 4-((S)-1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(2-((S)-1-hidroksietil)piridin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0257] U rastvor 4-((S)-1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(2-((S))-1-hidroksietil)piridin-4-il)piperidin-1-karboksamida (29.5, 0.120 g, 0.25 mmol) u THF (2 mL) na 0°C je dodat (R)-Me-CBS (0.074 mL, 0.75 mmol) ukapavanjem, nakon čega je ukapavanjem dodat BH3-THF (0.37 mL, 0.375 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 0°C u vodenom/ledenom kupatilu, a zatim je ugašen dodatkom metanola (2 mL). Reakciona smeša je koncentrovana i rezultujući ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, CH3CN:H2O=5:95 sa povećanjem do CH3CN:H2O=95: 5 u roku od 30 min; detektor, UV 254 nm) da se dobije željeni proizvod kao racemat. Racemat (50 mg) je prečišćen pomoću Prep-SFC ((Prep SFC100): Kolona, CHIRALPAK-AD-H-SL002, 20*250 mm; Mobilna faza A: CO2:50, Mobilna faza B: IPA:50; Brzina protoka: 40 mL/min; 220 nm; RT1 = 4.68 min; RT2 = 5.98 min) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.029, 24%). LC-MS (ES, m/z): 490.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 8H) ppm.
Primer 30. Priprema 4-fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamida
Primer 30.1. Bis((3-fluorofenil)tio)metan
[0259] U rastvor 3-fluorobenzen-1-tiola (2 g, 15.60 mmol) i kalijum karbonata (3.23 g, 23.37 mmol) u DMF (10 mL) dodat je CH2Br2(1.5 g, 8.58 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 70°C, ohlađen do sobne temperature i zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar = 1/10 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca (2.1 g, 50%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.40 (m, 4H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 4.82 (s, 2H) ppm.
Primer 30.2. Bis((3-fluorofenil)sulfonil)metan
[0260] U rastvor bis((3-fluorofenil)sulfonil)metana (30.1, 0.200 g, 0.75 mmol) u THF/H2O (1:1 (v/v), 10 mL) je dodat NaIO4(1.6 g, 7.5 mmol) i RuCl3(0.15 g, 0.075 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem vode (20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x20 mL), ispran fiziološkim rastvorom (3x20 mL), osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.180 g, 73%), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63-7.76 (m, 8H), 6.13 (s, 2H) ppm.
Primer 30.3. 3,3'-(Propan-2,2-diildisulfonil)bis(fluorobenzen)
[0261] U rastvor bis((3-fluorofenil)sulfonil)metana (30.2, 2.0 g, 6.02 mmol) u DMSO (15 mL) je dodat natrijum hidrid (0.600 g, 15.00 mmol), a zatim je dodat Mel (2.55 g, 17.96 mmol) tokom 30 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem vode (80 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL), ispran fiziološkim rastvorom (2x30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar = 1/1 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.8 g, 83%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.88 (m, 8H), 1.65 (s, 6H) ppm.
Primer 30.4. terc-butil 4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0262] U rastvor 3,3'-(propan-2,2-diildisulfonil)bis(fluorobenzena) (30.3, 1.0 g, 2.77 mmol) i dodat je terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (1.6 g, 8.03 mmol) u THF (5 mL) dodat je SmI2(83 mL, 8.31 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim ugašen dodatkom zasićenog NH4Cl (400 mL) i voda (10 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x150 mL), ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc/petrol etar = 1/3 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.830 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.70 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 3.77-3.79( d, J=10.8, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 1.76-1.97 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 6H) ppm.
Primer 30.5. terc-butil 4-fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0263] U rastvor terc-butil 4-fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-karboksilata (30.4, 0.040 g, 0.10 mmol) u DCM (3 mL) na -30 °C je dodat DAST (0.024 g, 0.15
1
mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći dok se zagreva na 0°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2x10 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (etil acetat/petrol etar = 1/3 (v/v)) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.025 g). LC-MS (ES, m/z): 389 [M-CH3+H]<+>.
Primer 30.6. 4-fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin hidrohlorid
[0264] Jedinjenje 30.6 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 9.5 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.350 g, sirova) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ES, m/z): 304 [M+H]<+>.
Primer 30. 4-Fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0265] Jedinjenje 30 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4 da se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (0.070 g, 14%). LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26-9.28 (m, 2H), 8.87-8.89 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.62-7.77 (m,5H), 4.10-4.15 (d, J=14.8Hz, 2H), 2.96-3.32 (m, 2H), 2.22-2.52 (m, 2H), 1.359 (s, 6H) ppm.
[0266] Jedinjenja u Tabeli 1 su pripremljena u skladu sa primerima kao što su gore opisani.
1 1
- = , 3 , , ,), SO J (m
7.5 (m.86
(m 65
M (d, (m 8 5 2H D 3),), 2 4
H.2), 1.
7.72
Hz,
7.6 H
z, 3 H
8.- , 1 - 4.1
, 1 - 2
H 9 8 , 1 -), m 8 6.4 M H 76 ( (m.2 (m
64), 7
00 , 1 7.4.1
), 2
J
(4 (s ), 7.3.4 7.7 =
- 2H 1.80
-),
(d, R R 2H -
8 , 2H
(m 0 , 2H
0 M M 9.10
.5
3 (m.84
z,.5 N δz,
-N H 7.6
6), 1
4), 52), H), 7 1H 1H d6):
6.3H.
-7 2H -2.7
1H 6.4
4H
.)+
aciel
ab asa H
2
od
Z M M 9 406
,d ,(t ,
.9 , ((t,),z,z, - 2 1 H 48.2z5 5 3H
0H.4J=0.2
8-4
2.9H 4.5 02
3.8 (s, 6.7.
), 2.
5 d,), 2-2
,J=7
H 4.3),),.7(d 3.0,
J=1 2.6 , 1
2H
2H 2H), 2
3.3 (d),
J=
,(3 (m),(t, H 3H (m H 3 9.2
8.8.94
.1
8, d, 8 2 2 s, 5z,z,
H Hz, 1
12.7 δ),), 7(d.5 = H -7 , 2.9(
J7.7 H 12 R): H
83 m 6
- 69 91 11J= M D 1
7.65(
7. ), 2.6 4 3.
1 2. .(d,
1 d, -N 3Oz,z, 1
H),), 0,2H), D H
7.6
J=J=1 13
J= 2.2
(q ppm
1H C 2.7
3.0
1H 1H 7.4
(m 2H
z,), , , - , ,
(d,),z, , (m d, H(d m d 1H (d,
9( .16(d
H 10
(d(d
3.5 0 2H
z, M 9.
z, 9.2
), 8
98),
H 4.25
H 51J=1 1.50
.6H -8.3
-2.
),), 13
0H 8.8.36
9.
38 , 1
2.
(d, 12
2 , 1H
8.
(m), 3.15
)ppm
00 , 1
(s ),), H
5 ,J=
,r.s ),
3H),J=1
(4 7 1H 1H , 2
9.2 (b 1H), 0
2.2 (d(
1H.2
, 2H (d,
δz,z, H
R), , 8 (m 88 0 20
8-8
M 1. .4 H M 10. z,z
H H.2(mz,
R): H H
.6 2.0.50
M D.8 5.0 N 1H
,), 0-1
2.5
-N : δ.4), -1
-N =6
6.4), 8
3OJ .8, H(m D
1H 1.6
J=2
1H d6)
J=2
J= 1H 8.08
J=13
H 1.66
3 1H C(d,J=1
- = , = = -
,J1
.66
7 7 J (m.64
J1 pm Hz, 1 9 J =),),
H ,J
(t, ,J J H H (dd
), 6.6
d, 6eO 5 7.6
d, 3 2 9 H r.9), 2
), H rd , )p
M 2.4 (dd
),
H.84
1 H (b - 3
2 (b (qd H.9z, 29 1 (br (s,z,
2 =., 6
4 H
), 55z,z, ,
77), , 6),
3H H H (s,
7.(m
1H (m
2.8 H (d,
8.7 , - 1.
M 69
), 1
64 , 4 - , 61 = J (m 9 6.6
8.
Hz
(m 8.H 4.1 2 (d,4 1.6 = 0 - 7.
), J pm , 2
7 - 2.9),
H
7 1 2 2.7
H ,(30 p
7.6 56.1
), - δ (m
,2 (d
)), = 4.1 H 2.69
- (s, 8.1 4 (m R d3 8.14
H , 3 4),
1H 8 1.42),
(s .76
9.6 , 1 (t, J
R 3.0
), M il- -8
Nitr2Hz, M),.18
(m.88
.8), 2
H H
6 ppm N 3H - 2.0
on (s,
76
, 3 2H
, ). ), 0), 3
, 2 δ 1.5 Hcet8
),
(s 2.1
(m 3H 1H A 1H -7 1H 4.7
2H(m d6)
J=
.)+
abel
asa H
Z M M 480
403
R), ,5 R J H 2 7 , 2 R J
8.4 7.1 M H (m M 2.0 2.
m (d,
2.2
1.6
(m M 9.2
), 3.9 N =z, 1),
H 2.57 , 1 9 -N
pp 68 H
,3H),), 8 -N m (d,
pp 86 , 1),), H (m 1.4
1H δ 7. (d,J
1.4
(s 1H 1H 1.5 H 1 δ 8. (s 2H 2H
Primer 8. Test aktivacije miozina
[0267] Sredstva mali molekuli su procenjeni na osnovu njihove sposobnosti da aktiviraju enzimsku aktivnost goveđeg srčanog miozina korišćenjem biohemijskog testa koji povezuje oslobađanje ADP (adenozin difosfata) iz srčanog miozina sa enzimskim sistemom spajanja koji se sastoji od piruvat kinaze i laktat dehidrogenaze (PK/LDH) i praćenjem smanjenja apsorbance NADH (na 340 nm) u funkciji vremena. PK pretvara ADP u ATP (adenozin trifosfat) pretvaranjem PEP (fosfoenolpiruvata) u piruvat. Piruvat se zatim pretvara u laktat pomoću LDH pretvaranjem NADH (nikotinamid adenin dinukleotida) u NAD (oksidovani nikotinamid adenin dinukleotid). Izvor srčanog miozina bio je iz goveđeg srca u obliku miofibrila sa kožom. Pre testiranja sredstava malih molekula, goveđi miofibrili su procenjeni na njihovu reakciju na kalcijum i koncentracija kalcijuma koja dostiže 50% (pCa50ili pCa = ~ 6) ili < 5% (pCa = 10) aktivacije miofibrilnog sistema je izabrana kao konačni uslov za procenu aktivacione aktivnosti sredstava malih molekula. Sva enzimska aktivnost je merena u puferisanom rastvoru koji sadrži 12 mM PIPES (piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina), 2 mM magnezijum hlorid na pH 6.8 (PM12 pufer). Finalni uslovi testa su bili 1 mg/mL goveđih srčanih miofibrila, 0.4 mM PK/LDH, 50 uM ATP, 0.1 mg/mL BSA (goveđi serum albumin), 10 ppm sredstva protiv penušanja, 2 mM BME, 0.5 mM NADH, 1.5 mM PEP u željenoj koncentraciji slobodnog kalcijuma potrebnoj da za postizanje 50% ili < 5% aktivacije miofibrila.
[0268] Serija razblaženja jedinjenja je stvorena u DMSO tako da bi se konačna željena koncentracija jedinjenja postigla u zapremini od 100 µL sa fiksnom koncentracijom DMSO od 3.3% (v/v). Obično je 1 µL serije razblaženja dodato na ploču sa 384 bunarčića da bi se postigao odgovor na dozu od 10 tačaka. Nakon dodavanja 14 µL rastvora koji sadrži goveđe srčane miofibrile, PK/LDH i rastvor kalcijuma (koji je postigao željenu aktivaciju), enzimska reakcija je započeta dodavanjem 15 µL rastvora koji sadrži ATP, PEP i NADH. Napredak reakcije je praćen u PerkinElmer Envision čitaču ploča na temperaturi okoline korišćenjem ploča sa prozirnim dnom. Čitač ploča je konfigurisan da očitava apsorpciju na 340 nm u kinetičkom režimu tokom 15 minuta. Podaci su zabeleženi kao nagib odgovora apsorbance na vreme. Nagibi odgovora apsorbance kao funkcija vremena su normalizovani na nagibe na ploči koja sadrži DMSO. Ova normalizovana brzina je zatim nacrtana kao funkcija koncentracije malih molekula i podaci su prilagođeni četvoroparametarskom uklapanju korišćenjem EXCEL XLfit. Koncentracija pri kojoj je ukupni odgovor povećan za dvadeset ili pedeset procenata je objavljena kao AC20ili AC50. Svako sredstvo koje nije uspelo da postigne odgovarajući
2
procenat aktivacije pri najvišoj testiranoj koncentraciji objavljeno je kao AC20ili AC50veća od najveće testirane koncentracije (tj. AC50> 50 uM).
Tabela 2. Aktivacija miozina izabranim jedinjenjima<a>
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
<a>+++ predstavlja vrednost aktivacije miozina AC20< 2 µM; + predstavlja vrednost aktivacije miozina AC20od 2 µM - 5 µM; predstavlja vrednost aktivacije miozina AC20> 5 µM.
[0269] Selektivnost protiv skeletnih miofibrila zeca je procenjena kao što je gore opisano sa izuzetkom da je izvor miozina bio brzi miozin skeleta zeca u obliku miofibrila. Odgovori na dozu protiv miofibrila skeleta zeca su takođe određeni kao što je gore opisano.
Primer 9. Test kontraktilnosti kardiomiocita.
[0270] Kontraktilnost ventrikularnih miocita adultnih pacova se određuje detekcijom ivica pomoću IonOptix sistema kontraktilnosti. Alikvote miocita u Tyrode-ovom puferu (137 mM
2
NaCl, 3.7 mM KCI, 0.5 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 4 mM HEPES, 11 mM glukoze) se stavljaju u perfuzionu komoru (Series 20 RC-27NE; Warner Instruments), ostavljaju da prijanjaju na pokrovno staklo, a zatim perfundiraju sa Tyrode puferom na 37°C. Miociti se stimulišu na 1Hz i 10V. Za eksperimente kontraktilnosti se koriste samo miociti sa jasnim prugama, mirni pre pejsinga, sa dužinom ćelije od 120-180 mikrona, bazalnim frakcionim skraćenjem jednakim 3-8% dužine ćelije i brzinom kontrakcije većom od 100 mikrona u sekundi. Da bi se odredio odgovor na jedinjenja, miociti se prvo perfuzuju 60 sekundi sa Tyrodes puferom, a zatim sledi ispiranje od 5 minuta jedinjenjem i 140 sekundi ispiranja sa Tyrodes puferom. Podaci se kontinuirano snimaju pomoću IonOptix softvera. Podaci o kontraktilnosti se analiziraju korišćenjem softvera lonwizard (IonOptix). Za svaku ćeliju, 10-20 tranzijenta kontraktilnosti je korišćeno za izračunavanje prosečne vrednosti i upoređeno pod bazalnim (bez jedinjenja) i uslovima tretiranim jedinjenjem. Aktivnost jedinjenja se meri efektima na frakciono skraćivanje (FS), gde je frakciono skraćivanje odnos dužine vrha ćelije pri kontrakciji podeljen sa dužinom bazalne ćelije normalizovanom na 100% za netretiranu ćeliju.
Tabela 3. Aktivacija kontrakcije kardiomiocita izabranim jedinjenjima<a>Jedinjenje br. Aktivnost na 10 uM Aktivnost na 3.0 uM Aktivnost na 1.0 uM
<a>+ predstavlja aktivaciju frakcionog skraćenja <20% u odnosu na bazalnu. + predstavlja vrednosti aktivacije frakcionog skraćenja od 20% do 50% u odnosu na bazalnu. ++ predstavlja vrednosti aktivacije frakcionog skraćenja veće od 50% u odnosu na bazalnu.
2
[0271] Iako je prethodni pronalazak detaljno opisan u cilju ilustracije i primera radi jasnoće razumevanja, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da se određene promene i modifikacije mogu primeniti u okviru priloženih zahteva. Tamo gde postoji sukob između ove prijave i reference date ovde, trenutna prijava će dominirati.
2 1

Claims (23)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Ar<1>je 5- do 6-člani heteroaril koji ima najmanje jedan atom azota član prstena; i koji je izborno supstituisan sa od 1-3 R<a>; Ar<2>je 5- do 10-člani aril ili heteroaril, koji je izborno supstituisan sa 1-5 R<b>; R<1>i R<2>su svaki nezavisno član izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, F, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil i C1-C4haloalkil; ili izborno R<1>i R<2>mogu se kombinovati da formiraju C3-do C5karbociklični prsten, koji je izborno supstituisan sa jednim ili dva F; R<3>je član izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, F, OH i C1-C4alkil; svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, hidroksil, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, -COR<a1>, -CO2R<a1>, -SO2R<a1>, -SO2NR<a1>R<a2>, i -CONR<a1>R<a2>, pri čemu svaki R<a1>i R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H i C1-C4alkil, ili izborno R<a1>i R<a2>kada su vezani za atom azota se kombinuju i formiraju 4- do 6-člani prsten; ili izborno, dva R<a>supstituenta na susednim članovima prstena se kombinuju da bi se formirao 5- ili 6-člani prsten koji ima 0, 1 ili 2 člana prstena izabrana od O, N i S; i svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, hidroksil, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C3-C6cikloalkil, -NR<b1>R<b2>, -COR<b1>, -CO2R<b1>, -SO2R<b1>, -SO2NR<b1>R<b2>, -CONR<b1>R<b2>i 5- ili 6-člani heteroaril, koji je izborno supstituisan sa C1-C4alkil, i pri čemu svaki R<b1>i R<b2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H i C1-C4alkil ili izborno R<b1>i R<b2>kada su vezani za atom azota se kombinuju i formiraju 4- do 6-člani prsten; ili izborno, dva R<b>supstituenta na susednim članovima prstena se kombinuju da bi se formirao 5- ili 6-člani prsten koji ima 0, 1 ili 2 člana prstena izabrana od O, N i S.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: pri čemu Ar<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: piridil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, 1,2,3-tiadiazolil, izotiazolil i tiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1 2 2 do 2 R<a>; ili pri čemu Ar<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, piridil i pirazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<b>; ili pri čemu R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, F i CH3; ili pri čemu R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, F i CH3; ili pri čemu R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju ciklopropan ili ciklobutan prsten; ili pri čemu R<1>i R<2>nisu isti i najmanje jedan od R<1>i R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od F i CH3; ili pri čemu R<3>je H ili F; ili pri čemu Ar<1>je 4-piridinil i Ar<2>je fenil, izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<b>.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time što R<b>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, CN, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi i C1-C4haloalkoksi.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što atom ugljenika koji nosi R<1>i R<2>ima stereohemijsku R konfiguraciju.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: pri čemu R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je F, ili pri čemu R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je CH3, ili pri čemu R<3>je H, R<1>je CH3i R<2>je F.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time što atom ugljenika koji nosi R<1>i R<2>ima stereohemijsku R-konfiguraciju.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time što Ar<1>je 4-piridazinil i Ar<2>je fenil, izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<b>.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: pri čemu R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je F, ili pri čemu R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je CH3, ili pri čemu R<3>je H, R<1>je CH3i R<2>je F; izborno pri čemu atom ugljenika koji nosi R<1>i R<2>ima stereohemijsku R-konfiguraciju.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ar<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: 1,2,3-tiadiazol-5-il, izotiazol-5-il i tiazol-5-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim R<a>.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je F, ili pri čemu R<3>je H i svaki od R<1>i R<2>je CH3, ili pri čemu R<3>je H, R<1>je CH3i R<2>je F.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što atom ugljenika koji nosi R<1>i R<2>ima stereohemijsku R-konfiguraciju.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    2 4
    �
    �
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili pri čemu jedinjenje je
    2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je formule:
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 14 ili jedinjenje prema zahtevu 15, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  18. 18. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-14 ili jedinjenje prema zahtevu 15: za upotrebu za lečenje dilatirane kardiomiopatije (DCM) ili srčanog poremećaja koji ima patofiziološku karakteristiku DCM, kao što su poremećaji sa sistolnom disfunkcijom ili smanjenjem sistolne rezerve, ili za upotrebu za lečenje bolesti ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od sistolne disfunkcije, dijastolne disfunkcije, HFrEF, HFpEF, hronične srčane insuficijencije i akutne srčane insuficijencije.
  19. 19. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-14 ili jedinjenje prema zahtevu 15, za upotrebu za lečenje bolesti ili poremećaja naznačeno sistolnom disfunkcijom leve komore ili smanjenim kapacitetom vežbanja zbog sistolne disfunkcije; u kombinaciji sa terapijama koje imaju za cilj lečenje srčane insuficijencije. 2
  20. 20. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-14 ili jedinjenje prema zahtevu 15, za upotrebu za lečenje dilatirane kardiomiopatije (DCM) ili srčanog poremećaja koji ima patofiziološku karakteristiku povezanu sa DCM, u kombinaciji sa terapijama koje usporavaju progresiju srčane insuficijencije nishodnom regulacijom neurohormonske stimulacije srca i pokušavaju da spreče remodeliranje srca (npr. ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), β-blokatori, antagonisti receptora aldosterona ili inhibitori neuronske endopeptidaze); terapije koje poboljšavaju srčanu funkciju stimulacijom srčane kontraktilnosti (npr. pozitivna inotropna sredstva, kao što je β-adrenergički agonist dobutamin ili inhibitor fosfodiesteraze milrinon); i/ili terapije koje smanjuju preopterećenje srca (npr. diuretici, kao što je furosemid) ili naknadno opterećenje (vazodilatatori bilo koje klase, uključujući, ali ne ograničavajući se na blokatore kalcijumovih kanala, inhibitore fosfodiesteraze, antagoniste endotelinskih receptora, inhibitore renina ili modulatore miozina glatkih mišića).
  21. 21. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 20, naznačeno time što se navedeno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje u kombinaciji sa beta-blokatorom.
  22. 22. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 14 ili jedinjenje prema zahtevu 15 za upotrebu za lečenje dilatirane kardiomiopatije (DCM), ili srčanog poremećaja koji ima patofiziološku karakteristiku DCM, kao što su poremećaji sa sistolnom disfunkcijom ili smanjenjem sistolne rezerve.
  23. 23. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 14 ili jedinjenje prema zahtevu 15 za upotrebu za lečenje sistolne disfunkcije ili HFrEF. 2
RS20230542A 2015-01-22 2016-01-21 4-metilsulfonil-supstituisana jedinjenja piperidin uree korisna za lečenje srčanih poremećaja kao što je dilatirana kardiomiopatija (dcm) RS64432B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562106571P 2015-01-22 2015-01-22
EP16702652.5A EP3247707B1 (en) 2015-01-22 2016-01-21 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds useful for the treatment of cardiac disorders such as dilated cardiomyopathy (dcm)
PCT/US2016/014365 WO2016118774A1 (en) 2015-01-22 2016-01-21 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (dcm)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64432B1 true RS64432B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=55275230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230542A RS64432B1 (sr) 2015-01-22 2016-01-21 4-metilsulfonil-supstituisana jedinjenja piperidin uree korisna za lečenje srčanih poremećaja kao što je dilatirana kardiomiopatija (dcm)

Country Status (36)

Country Link
US (1) US9925177B2 (sr)
EP (2) EP4234017B1 (sr)
JP (1) JP6712275B2 (sr)
KR (3) KR20240119163A (sr)
CN (3) CN107428719B (sr)
AU (4) AU2016209200B2 (sr)
BR (1) BR112017015627B1 (sr)
CA (1) CA2974370C (sr)
CL (1) CL2017001871A1 (sr)
CO (1) CO2017008398A2 (sr)
CR (1) CR20170370A (sr)
DK (1) DK3247707T3 (sr)
DO (2) DOP2017000166A (sr)
EA (1) EA036923B1 (sr)
EC (1) ECSP17054181A (sr)
ES (1) ES2953480T3 (sr)
FI (1) FI3247707T3 (sr)
GT (1) GT201700163A (sr)
HR (1) HRP20230737T1 (sr)
HU (1) HUE063410T2 (sr)
IL (6) IL295547A (sr)
LT (1) LT3247707T (sr)
MX (3) MX394704B (sr)
MY (1) MY203427A (sr)
PE (2) PE20171511A1 (sr)
PH (2) PH12021553074A1 (sr)
PL (1) PL3247707T3 (sr)
PT (1) PT3247707T (sr)
RS (1) RS64432B1 (sr)
SG (2) SG10201913047UA (sr)
SI (1) SI3247707T1 (sr)
SM (1) SMT202300259T1 (sr)
TN (1) TN2017000320A1 (sr)
UA (1) UA119905C2 (sr)
WO (1) WO2016118774A1 (sr)
ZA (1) ZA201704777B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
PE20200924A1 (es) 2017-09-13 2020-09-14 Amgen Inc Compuestos de bisamida sustituida que activan el sarcomero cardiaco
WO2019144041A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
CA3090204A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 MyoKardia, Inc. Pyrazole compounds and preparation thereof
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
GB201813312D0 (en) 2018-08-15 2018-09-26 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use
MA53491A (fr) 2018-08-31 2021-09-15 Cytokinetics Inc Inhibiteurs de sarcomes cardiaques
GB201905520D0 (en) 2019-04-18 2019-06-05 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use
KR20220009440A (ko) * 2019-05-19 2022-01-24 미요카디아, 인크. 화합물 (r)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1h-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-n-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드를 사용한 수축기 기능장애 및 감소된 박출 계수를 가진 심부전의 치료
CN114127061A (zh) 2019-07-16 2022-03-01 迈奥卡迪亚公司 (r)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)-1-氟乙基)-n-(异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺的多晶型物形式
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
IL297832A (en) 2020-05-05 2023-01-01 Nuvalent Inc Macrocyclic heteroaromatic chemotherapeutic agents
EP4146205A4 (en) 2020-05-05 2024-05-29 Nuvalent, Inc. HETEROAROMATIC MACROCYCLIC ETHERS AS CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS
WO2021257456A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 MyoKardia, Inc. Treatment of atrial dysfunction
KR102541297B1 (ko) 2020-08-18 2023-06-09 가톨릭대학교 산학협력단 확장성 심근병 모델 및 이의 제조방법
CN117083275A (zh) 2021-03-04 2023-11-17 赛特凯恩蒂克公司 心脏肌节抑制剂
TW202320768A (zh) 2021-10-01 2023-06-01 美商努法倫特公司 雜芳族大環醚化合物之固體形式、醫藥組成物及製備
CN116082326B (zh) * 2022-12-16 2024-12-27 药康众拓(江苏)医药科技有限公司北京分公司 一种氘代吡唑磺酰甲基-哌啶异噁唑脲类化合物及其用途
WO2025244956A1 (en) 2024-05-20 2025-11-27 MyoKardia, Inc. Methods of manufacturing danicamtiv

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050250789A1 (en) 2004-04-20 2005-11-10 Burns David M Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
ES2522579T3 (es) * 2004-06-17 2014-11-17 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
US8324178B2 (en) * 2008-10-31 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Method of treatment using alpha-1-adrenergic agonist compounds
WO2010068452A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
TWI472331B (zh) * 2009-11-11 2015-02-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd ８－氮雙環〔３‧２‧１〕辛烷－８－羧醯胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MY203427A (en) 2024-06-27
EP4234017A2 (en) 2023-08-30
LT3247707T (lt) 2023-08-25
MX2022007040A (es) 2022-06-24
GT201700163A (es) 2018-10-18
CN107428719A (zh) 2017-12-01
AU2020244490B2 (en) 2022-12-01
US9925177B2 (en) 2018-03-27
EA036923B1 (ru) 2021-01-15
KR20240119163A (ko) 2024-08-06
IL253552B (en) 2019-12-31
DK3247707T3 (da) 2023-07-03
CR20170370A (es) 2017-10-20
CN107428719B (zh) 2020-03-27
JP6712275B2 (ja) 2020-06-17
SG10201913047UA (en) 2020-02-27
WO2016118774A1 (en) 2016-07-28
PL3247707T3 (pl) 2023-12-11
CL2017001871A1 (es) 2018-04-13
AU2016209200B2 (en) 2020-07-02
BR112017015627A2 (pt) 2018-03-13
KR102585550B1 (ko) 2023-10-10
FI3247707T3 (fi) 2023-08-22
JP2018502883A (ja) 2018-02-01
IL271034A (en) 2020-01-30
DOP2022000172A (es) 2022-09-30
SG11201705928XA (en) 2017-08-30
MX2021010778A (es) 2022-08-11
CN111393414A (zh) 2020-07-10
AU2023200361A1 (en) 2023-02-23
HK1246775A1 (en) 2018-09-14
IL253552A0 (en) 2017-09-28
AU2024266781A1 (en) 2024-12-12
NZ734020A (en) 2023-11-24
PH12017501279A1 (en) 2018-01-29
KR20170113578A (ko) 2017-10-12
PH12017501279B1 (en) 2023-06-16
BR112017015627B1 (pt) 2022-11-16
ZA201704777B (en) 2023-07-26
TN2017000320A1 (en) 2019-01-16
CN111393414B (zh) 2024-05-07
PE20212253A1 (es) 2021-11-24
AU2016209200A1 (en) 2017-08-10
CA2974370C (en) 2023-10-31
HRP20230737T1 (hr) 2023-10-13
PH12021553074A1 (en) 2023-03-06
IL295547A (en) 2022-10-01
EP4234017B1 (en) 2026-04-15
MX394704B (es) 2025-03-24
EP4234017A3 (en) 2023-10-18
SMT202300259T1 (it) 2023-09-06
PE20171511A1 (es) 2017-10-20
US20160243100A1 (en) 2016-08-25
IL279247A (en) 2021-01-31
AU2020244490A1 (en) 2020-10-29
KR102688851B1 (ko) 2024-07-29
IL313678A (en) 2024-08-01
SI3247707T1 (sl) 2023-10-30
UA119905C2 (uk) 2019-08-27
AU2023200361B2 (en) 2024-08-22
KR20230145504A (ko) 2023-10-17
CA2974370A1 (en) 2016-07-28
CO2017008398A2 (es) 2017-10-31
EP3247707B1 (en) 2023-05-31
ES2953480T3 (es) 2023-11-13
EP3247707A1 (en) 2017-11-29
HUE063410T2 (hu) 2024-01-28
MX2017009540A (es) 2017-10-20
DOP2017000166A (es) 2017-10-15
PT3247707T (pt) 2023-08-31
IL286369A (en) 2021-10-31
CN118164961A (zh) 2024-06-11
ECSP17054181A (es) 2019-02-28
EA201791656A1 (ru) 2017-11-30
MX385960B (es) 2025-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102688851B1 (ko) 확장성 심근병증 (dcm)의 치료를 위한 4-메틸술포닐-치환된 피페리딘 우레아 화합물
US12514858B2 (en) CD38 inhibitors
US20250275952A1 (en) 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
JP7736712B2 (ja) Ｎａｍｐｔモジュレーター
HK40100462A (en) 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds useful for the treatment of cardiac disorders such as dilated cardiomyopathy (dcm)
HK1246775B (en) 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds useful for the treatment of cardiac disorders such as dilated cardiomyopathy (dcm)
HK40112260A (zh) 用於治疗扩张性心肌病(dcm)的4-甲基磺酰基取代的哌啶脲化合物
HK40027481A (en) 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (dcm)
HK40027481B (zh) 用於治疗扩张性心肌病(dcm)的4-甲基磺酰基取代的哌啶脲化合物
NZ772098B2 (en) 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (DCM)