RS64440B1 - Režim doziranja za pth jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem - Google Patents

Režim doziranja za pth jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem

Info

Publication number
RS64440B1
RS64440B1 RS20230661A RSP20230661A RS64440B1 RS 64440 B1 RS64440 B1 RS 64440B1 RS 20230661 A RS20230661 A RS 20230661A RS P20230661 A RSP20230661 A RS P20230661A RS 64440 B1 RS64440 B1 RS 64440B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pth
seq
group
formula
residue
Prior art date
Application number
RS20230661A
Other languages
English (en)
Inventor
Lars Holten-Andersen
Kennett Sprogøe
David Brian Karpf
Original Assignee
Ascendis Pharma Bone Diseases As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ascendis Pharma Bone Diseases As filed Critical Ascendis Pharma Bone Diseases As
Publication of RS64440B1 publication Critical patent/RS64440B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, za upotrebu u lečenju hipoparatiroidizma, pri čemu se pomenuta farmaceutska kompozicija primenjuje subkutanom injekcijom ne češće od jednom svaka 24 sata sa dozom PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koja odgovara ne više od 40% molarne ekvivalentne doze PTH 1-84 od SEQ ID NO:1 koja se daje subkutano svaka 24 sata koja je potrebna za održavanje kalcijuma u serumu u normalnim nivoima tokom pomenutog perioda od 24 sata kod ljudi, pri čemu se normalni nivoi kalcijuma u serumu odnose na nivo kalcijuma prilagođenog albuminu u serumu iznad 8.5 mg/dL i ispod 10.5 mg/dL.
[0002] Hipoparatiroidizam je redak endokrini poremećaj metabolizma kalcijuma i fosfata koji najčešće nastaje kao posledica oštećenja ili uklanjanja paratireoidne žlezde tokom operacije na štitnoj žlezdi. Hipoparatiroidizam je neobičan među endokrinim poremećajima po tome što se do nedavno nije lečio zamenom hormona koji nedostaje, paratiroidnog hormona ili PTH. Konvencionalna terapija hipoparatiroidizma uključuje velike doze vitamina D i oralne suplementacije kalcijuma, što je, iako često efikasno, povezano sa izrazitim promenama Ca<2+>u krvi što dovodi do hiperkalcemije i hipokalcemije, prekomernog izlučivanja kalcijuma u urinu, nefrokalcinoze i ektopičnih kalcifikacija, uključujući vaskularne, bazalne ganglije i očno sočivo.
[0003] Kalcijum je najzastupljeniji mineral u ljudskom telu i njegova čvrsta regulacija je neophodna za mnoge kritične biološke funkcije, kao što su mineralizacija kostiju, kontrakcija mišića, nervna provodljivost, oslobađanje hormona i koagulacija krvi. Posebno je važno održavati koncentraciju kalcijuma što je moguće stabilnijom, zbog visoke osetljivosti različitih ćelijskih sistema ili organa, uključujući centralni nervni sistem, mišiće i egzo/endokrine žlezde, na male varijacije Ca<2+>. PTH je glavni regulator homeostaze kalcijuma.
[0004] Neodgovarajuće nizak nivo PTH u odnosu na koncentraciju Ca<2+>u serumu, karakterističan za hipoparatiroidizam, dovodi do smanjene bubrežne tubularne reapsorpcije Ca<2+>i istovremeno, do povećane bubrežne tubularne reapsorpcije fosfata. Dakle, glavne biohemijske abnormalnosti hipoparatiroidizma su hipokalcemija i hiperfosfatemija. Kliničke karakteristike bolesti uključuju simptome hipokalcemije, kao što su perioralna utrnulost, parestezije i grčevi mišića karpalnog/pedalnog mišića. Spazam larinksa, tetanija i napadi su ozbiljne i potencijalno opasne po život komplikacije. Hiperfosfatemija i povišeni kalcijum x fosfat proizvod doprinose ektopičnom taloženju nerastvorljivih kompleksa kalcijum fosfata u mekim tkivima, uključujući vaskulaturu, mozak, bubrege i druge organe.
[0005] Standardna terapija hipoparatiroidizma je oralna suplementacija kalcijuma i vitamina D. Ciljevi terapije su a) ublažavanje simptoma hipokalcemije; b) održavati kalcijum u serumu natašte unutar ili malo ispod niskog normalnog opsega; c) održavati fosfor u serumu natašte u granicama visokog normalnog ili samo blago povišenog; d) izbegavati ili minimizirati hiperkalciuriju; e) održavati kalcijum-fosfatni produkt na nivoima znatno ispod gornje granice normale i f) izbegavati ektopičnu kalcifikacija bubrega (kamenje i nefrokalcinoza) i drugih mekih tkiva.
[0006] Nekoliko problema se javlja kod produžene upotrebe kalcijuma i aktivnog vitamina D u velikim dozama, posebno u pogledu hiperkalciurije, kamena u bubregu, nefrokalcinoze i ektopične kalcifikacije mekog tkiva. Pored toga, konvencionalna terapija kalcijumom i aktivnim vitaminom D ne ublažava tegobe na kvalitet života niti poništava abnormalnosti u remodeliranju kosti karakteristične za bolest. Ukratko, postoji velika potreba za poboljšanim terapijama za hipoparatiroidizam.
[0007] Godine 2015, Natpara, PTH(1-84), odobren je za supkutanu injekciju jednom dnevno kao dodatak vitaminu D i kalcijumu kod pacijenata sa hipoparatiroidizmom. Natpara, PTH(1-84), odobren je da kontroliše hipokalcemiju na osnovu ključnog ispitivanja koje je pokazalo da je 42 procenta učesnika lečenih PTH(1-84) postiglo normalne nivoe kalcijuma u krvi uz smanjene doze suplemenata kalcijuma i aktivnih oblika vitamina D, u poređenju sa 3 procenta učesnika koji su primali placebo. Nakon vremena u kome je kalcijum u serumu praćen nakon injekcije, 71 procenat pacijenata lečenih PTH(1-84) razvilo je hiperkalcemiju na jednom ili više merenja tokom perioda od 24 sata. PTH(1-84) je smanjio izlučivanje kalcijuma u urinu 2-8 sati nakon injekcije, ali tokom perioda od 24 sata, izlučivanje kalcijuma u urinu se nije promenilo. Slično, izlučivanje fosfata u urinu se povećalo samo tokom prvih 8 sati nakon injekcije PTH(1-84).
[0008] Iako ovo predstavlja važan napredak u lečenju bolesti, Natpara nije pokazao sposobnost da smanji incidence hiperkalcemije (povišeni nivoi kalcijuma u serumu), hipokalcemije (nizak kalcijum u serumu) ili hiperkalciurije (povećan kalcijum u urinu) u odnosu na konvencionalnu terapiju kod lečenih pacijenata.
[0009] Kao takva, postoji velika potreba za poboljšanim terapijama zasnovanim na PTH za hipoparatiroidizam.
[0010] PTH(1-34), ili teriparatid, odobrila je FDA 2002. za lečenje osteoporoze. Uprkos tome što nije odobren za ovu indikaciju, PTH(1-34) se istorijski koristio za lečenje hipoparatiroidizma kod pacijenata koji primaju injekcije dva ili tri puta dnevno. Da bi se olakšali fiziološki nivoi PTH, sprovedene su kliničke studije sa PTH(1-34) primenjenim pumpom u poređenju sa injekcijama dva puta dnevno. Tokom 6 meseci, isporuka pumpom je proizvela normalne, stabilne nivoe kalcijuma sa minimalnom fluktuacijom i izbegla je porast nivoa kalcijuma u serumu i urinu koji je očigledan ubrzo nakon injekcije PTH. Izraženo smanjenje urinarnog izlučivanja kalcijuma kada se PTH(1-34) primenjuje pomoću pumpe može ukazivati na to da PTH mora biti kontinuirano izložen bubrežnim tubulima da bi se ostvarili efekti očuvanja kalcijuma u bubregu. Isporuka PTH(1-34) pumpom postigla je istovremenu normalizaciju markera koštanog metabolizma, kalcijuma u serumu i izlučivanja kalcijuma u urinu. Ovi rezultati su postignuti sa 65 procenata nižom dnevnom dozom PTH(1-34) i smanjenom potrebom za suplementacijom magnezijuma u poređenju sa režimom injekcije PTH(1-34) dva puta dnevno.
[0011] Međutim, kontinuirana terapija pumpom je nezgodna i izazovna za pacijente, a cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi pogodniju terapijsku opciju obezbeđivanja kontinuiranog izlaganja PTH.
[0012] Dugotrajna dnevna primena PTH je povezana sa progresivnim gubitkom kortikalne kosti usled povećanog metabolizma kostiju. U 6-godišnjem praćenju pacijenata lečenih PTH(1-84) (Rubin, JCEM 2016) markeri koštanog metabolizma ostali su veći od vrednosti pre tretmana, dostižući vrhunac u ranim godinama nakon početka PTH(1-84) i opadaju nakon toga, ali ostaju značajno veće od početnih vrednosti do 6. godine. Mineralna gustina kostiju (BMD) dvostrukom rendgenskom apsorptometrijom (DXA) bila je u skladu sa poznatim efektima PTH specifičnim za mesto, odnosno povećanjem lumbalne kičme i smanjenjem distalnog 1/3 radijusa. Smanjenje primećeno na distalnom radijusu od 1/3 u skladu je sa poznatim efektima intermitentnog PTH na povećanje kortikalne poroznosti i endostalne resorpcije.
[0013] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak intermitentne primene PTH, sa poboljšanom kontrolom kalcijuma u serumu i urinu, fosfora u serumu i nižim porastom markera koštanog metabolizma od trenutno primenjenih PTH terapija. Poželjno intermitentna znači sa dnevnim intervalima, ili poželjnije sa nedeljnim intervalima.
[0014] U pretkliničkom programu razvoja oba, Forteo, PTH(1-34) i Natpara, PTH(1-84) primećeno je povećanje stope osteosarkoma zavisno od doze kod pacova tretiranih svakodnevnim injekcijama PTH jedinjenja. U Natpara studiji, doziranje pacova sa visokim dozama je prekinuto zbog prekomernih smrti u ovoj grupi, prvenstveno od metastatskog osteosarkoma. Smatra se da je ovo posledica osetljivosti pacova na anaboličke efekte intermitentnog PTH. Nasuprot tome, poznato je da kontinuirano izlaganje PTH nema značajnu anaboličku aktivnost kostiju. Kao takav je cilj ovog pronalaska da obezbedi intermitentnu terapiju zamene PTH koja obezbeđuje profil PTH sličan infuziji, što rezultira poboljšanom kontrolom simptoma sa nižom primenjenom dozom. Poželjno povremeno znači sa dnevnim intervalima, ili poželjnije ili alternativno sa nedeljnim intervalima.
[0015] Ukratko, postoji potreba za pogodnijim i bezbednijim tretmanom hipoparatiroidizma sa smanjenim nuspojavama.
[0016] Stoga je cilj ovog pronalaska da se bar delimično prevaziđu gore opisani nedostaci.
[0017] Ovaj cilj je postignut sa farmaceutskom kompozicijom kao što je definisana u zahtevu 1.
[0018] Iznenađujuće je otkriveno da takvo jedinjenje PTH sa kontrolisanim oslobađanjem ima veću potentnost od PTH 1-84, tako da je potrebno da se pacijentu daje manje molarnih ekvivalenata u jednoj primeni da bi se postigao korisni nivo kalcijuma u serumu tokom najmanje 24 sata, što poboljšava efikasnost i smanjuje rizik od neželjenih efekata.
[0019] Podrazumeva se da je PTH 1-84 polipeptid sa sekvencom SEQ ID NO: 1.
[0020] U okviru ovog pronalaska se koriste termini koji imaju sledeće značenje.
[0021] Kako se ovde koristi, termini „ne češće od jednom u 24 sata” i „najmanje jednom u 24 sata” se koriste sinonimno i znače da je vreme između dve uzastopne primene 24 sata ili duže, što znači da može biti, na primer, 24 sati, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 120 sati, 144 sata ili jedna nedelja između dve uzastopne primene.
[0022] Kako se ovde koriste, termini "unutar normalnog nivoa" i "unutar normalnog opsega" u pogledu nivoa kalcijuma u serumu odnose se na nivo kalcijuma koji se obično nalazi kod subjekta date vrste, pola i starosti, obezbeđen kao opseg obezbeđen donjom granicom normalnog i gornjom granicom normalnog. Kod ljudi, normalan nivo poželjno odgovara nivou kalcijuma u serumu iznad 8.5 mg/dL (prilagođeno albuminu). Kod ljudi gornja granica normale je ispod 10.5 mg/dL.
[0023] Kako se ovde koristi termin "kalcijum u serumu iznad 8.5 mg/dL" odnosi se na koncentracije kalcijuma prilagođene albuminu.
[0024] Kako se ovde koristi, termin „prilagođen albuminom“ u pogledu nivoa kalcijuma znači da je izmereni nivo kalcijuma u serumu korigovan za kalcijum vezan za albumin prema sledećoj formuli:
Kalcijum u serumu prilagođen albuminom (mg/dL) = izmereni ukupni Ca (mg/dL) 0.8 (4.0 –albumin u serumu) [g/dL])
[0025] Kako se ovde koristi termin "neprilagođen" u pogledu nivoa kalcijuma znači da izmerena ukupna koncentracija kalcijuma (mg/dL) nije prilagođena za vezivanje kalcijuma za albumin.
[0026] Termin "molarna ekvivalentna doza" odnosi se na dozu u kojoj PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži isti broj PTH molekula ili PTH molekula kao što određena doza PTH 1-84 sadrži PTH 1-84 molekule. Na primer, ako PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži jedan PTH molekul ili PTH ostatak po PTH jedinjenju sa kontrolisanim oslobađanjem, molarna ekvivalentna doza je 1 PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za svaki 1 molekul PTH 1-84. Ako PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži dva PTH molekula ili PTH ostatke po PTH jedinjenju sa kontrolisanim oslobađanjem, molarna ekvivalentna doza je 1 PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za svaka 2 molekula PTH 1-84.
[0027] Kako se ovde koristi, termin "PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem" odnosi se na bilo koje jedinjenje, konjugat, kristal ili smešu koji sadrži najmanje jedan PTH molekul ili PTH ostatak i iz kojeg se najmanje jedan PTH molekul ili PTH ostatak oslobađa sa poluživotom oslobađanja od najmanje 12 sati.
[0028] Kako se ovde koristi, termini "polu-život oslobađanja" i "polu-život" odnose se na vreme potrebno pod fiziološkim uslovima (tj. vodeni pufer, pH 7.4, 37°C) dok se polovina svih PTH ili PTH ostataka, respektivno, ne uključi u PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem se oslobađaju iz pomenutog PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0029] Kako se ovde koristi, termin "PTH" odnosi se na sve polipeptide PTH, poželjno od vrsta sisara, poželjnije od vrsta ljudi i sisara, poželjnije od ljudskih i mišjih vrsta, kao i njihove varijante, analoge, ortologe, homologe, i derivate i fragmente, koje karakteriše povećanje kalcijuma u serumu i renalne ekskrecije fosfora, i snižavanje fosfora u serumu i renalne ekskrecije kalcijuma. Termin "PTH" se takođe odnosi na sve polipeptide povezane sa PTHrP (PTHrP), kao što je polipeptid SEQ ID NO: 121, koji se vezuju za zajednički PTH/PTHrP1 receptor i aktiviraju ga. Poželjno, termin "PTH" se odnosi na PTH polipeptid SEQ ID NO: 51 kao i na njegove varijante, homologe i derivate koji pokazuju suštinski istu biološku aktivnost, tj. izlučivanje.
[0030] Poželjno, termin "PTH" se odnosi na sledeće polipeptidne sekvence:
SEQ ID NO: 1 (PTH 1-84)
SEQ ID NO:13 (PTH 1-72)
SEQ ID NO:25 (PTH 1-60)
SEQ ID NO:29 (PTH 1-56) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED SEQ ID NO:30 (PTH 1-55) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE SEQ ID NO:31 (PTH 1-54) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK SEQ ID NO:32 (PTH 1-53) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK SEQ ID NO:33 (PTH 1-52) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR SEQ ID NO:34 (PTH 1-51) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP SEQ ID NO:35 (PTH 1-50) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR SEQ ID NO:36 (PTH 1-49) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ SEQ ID NO:37 (PTH 1-48) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS SEQ ID NO:38 (PTH 1-47) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG SEQ ID NO:39 (PTH 1-46) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA SEQ ID NO:40 (PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
SEQ ID NO:41 (PTH 1-44) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR SEQ ID NO:42 (PTH 1-43) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP SEQ ID NO:43 (PTH 1-42) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA SEQ ID NO:44 (PTH 1-41) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL SEQ ID NO:45 (PTH 1-40) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP SEQ ID NO:46 (PTH 1-39) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA SEQ ID NO:47 (PTH 1-38) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG SEQ ID NO:48 (PTH 1-37) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL SEQ ID NO:49 (PTH 1-36) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA SEQ ID NO:50 (PTH 1-35) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV SEQ ID NO:51 (PTH 1-34) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF SEQ ID NO:52 (PTH 1-33) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN SEQ ID NO:53 (PTH 1-32) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH SEQ ID NO:54 (PTH 1-31) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV SEQ ID NO:55 (PTH 1-30) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD SEQ ID NO:56 (PTH 1-29) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ SEQ ID NO:57 (PTH 1-28) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
1
SEQ ID NO:58 (PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK SEQ ID NO:59 (PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK SEQ ID NO:60 (PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR SEQ ID NO:61 (amidovan PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:62 (amidovan PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:63 (amidovan PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:64 (amidovan PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:65 (amidovan PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:66 (amidovan PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLT; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:67 (amidovan PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVL; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:68 (amidovan PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNV; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:69 (amidovan PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVN; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:70 (amidovan PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADV; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:71 (amidovan PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKAD; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:72 (amidovan PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKA; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:73 (amidovan PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADK; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:74 (amidovan PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEAD; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:75 (amidovan PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEA; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:76 (amidovan PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGE; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:77 (amidovan PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLG; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:78 (amidovan PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSL; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:79 (amidovan PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKS; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:80 (amidovan PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEK; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:81 (amidovan PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHE; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:82 (amidovan PTH 1-63) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESH; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:83 (amidovan PTH 1-62) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVES; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:84 (amidovan PTH 1-61) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVE; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:85 (amidovan PTH 1-60) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLV; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:86 (amidovan PTH 1-59) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVL; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:87 (amidovan PTH 1-58) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NV; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:88 (amidovan PTH 1-57) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
N; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:89 (amidovan PTH 1-56) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:90 (amidovan PTH 1-55) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:91 (amidovan PTH 1-54) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:92 (amidovan PTH 1-53) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK; pri čemu C-terminus je amidovan
1
SEQ ID NO:93 (amidovan PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:94 (amidovan PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:95 (amidovan PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:96 (amidovan PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:97 (amidovan PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:98 (amidovan PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:99 (amidovan PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:100 (amidovan PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:101 (amidovan PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:102 (amidovan PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:103 (amidovan PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:104 (amidovan PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:105 (amidovan PTH 1-40) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:106 (amidovan PTH 1-39) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:107 (amidovan PTH 1-38) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:108 (amidovan PTH 1-37) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:109 (amidovan PTH 1-36) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:110 (amidovan PTH 1-35) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV; pri čemu C-terminus je amidovan SEQ ID NO:111 (amidovan PTH 1-34) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF; pri čemu C-terminus je amidovan SEQ ID NO:112 (amidovan PTH 1-33) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN; pri čemu C-terminus je amidovan SEQ ID NO:113 (amidovan PTH 1-32) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH; pri čemu C-terminus je amidovan SEQ ID NO:114 (amidovan PTH 1-31) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV; pri čemu C-terminus je amidovan SEQ ID NO:115 (amidovan PTH 1-30) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD; pri čemu C-terminus je amidovan SEQ ID NO:116 (amidovan PTH 1-29) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:117 (amidovan PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:118 (amidovan PTH 1-27)
1
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK; pri čemu C-terminus je amidovan SEQ ID NO:119 (amidovan PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK; pri čemu C-terminus je amidovan
SEQ ID NO:120 (amidovan PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR; pri čemu C-terminus je amidovan
[0031] Poželjnije, termin "PTH" se odnosi na sekvencu SEQ ID: NOs 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 i 115. Još poželjnije, termin "PTH" se odnosi na sekvencu SEQ ID: NOs 50, 51, 52, 110, 111 i 112. U posebno poželjnoj varijanti, termin "PTH" se odnosi na sekvencu SEQ ID NO:51.
[0032] Kako se ovde koristi, termin "varijanta polipeptida PTH" se odnosi na polipeptid iste vrste koji se razlikuje od referentnog PTH ili PTHrP polipeptida. Poželjno, takva referenca je PTH polipeptidna sekvenca i ima sekvencu SEQ ID NO:51. Generalno, razlike su ograničene tako da su aminokiselinska sekvenca reference i varijante u celini blisko slične i, u mnogim regionima, identične. Poželjno, varijante PTH polipeptida su najmanje 70%, 80%, 90% ili 95% identične referentnom PTH ili PTHrP polipeptidu, poželjno PTH polipeptidu SEQ ID NO:51. Polipeptidom koji ima sekvencu aminokiselina najmanje, na primer, 95% "identičnu" ispitivanoj aminokiselinskoj sekvenci, podrazumeva se da je aminokiselinska sekvenca predmetnog polipeptida identična ispitivanoj sekvenci, osim što je predmetna polipeptidna sekvenca može uključiti do pet aminokiselinskih promena na svakih 100 aminokiselina ispitivane aminokiselinske sekvence. Ove promene referentne sekvence mogu se desiti na amino (N-terminalnoj) ili karboksi terminalnoj (C-terminalnoj) poziciji referentne aminokiselinske sekvence ili bilo gde između tih terminalnih pozicija, umešanih ili pojedinačno između ostataka u referentnoj sekvenci ili u jednom ili više susednih grupa unutar referentne sekvence. Ispitivana sekvenca može biti cela aminokiselinska sekvenca referentne sekvence ili bilo koji fragment naveden kao što je ovde opisano. Poželjno, ispitivana sekvenca je sekvenca SEQ ID NO:51.
[0033] Takve varijante PTH polipeptida mogu biti varijante koje se javljaju u prirodi, kao što su prirodne alelne varijante kodirane jednim od nekoliko alternativnih oblika PTH ili PTHrP koji zauzimaju dati lokus na hromozomu ili organizmu, ili izoforme kodirane prirodnim splajs
1
varijantama koje potiču iz jednog primarnog transkripta. Alternativno, varijanta PTH polipeptida može biti varijanta za koju nije poznato da se javlja u prirodi i koja se može napraviti tehnikama mutageneze poznatim u tehnici.
[0034] U struci je poznato da jedna ili više aminokiselina mogu biti izbrisane sa N-kraja ili C-kraja bioaktivnog polipeptida bez značajnog gubitka biološke funkcije. Takve N- i/ili C-terminalne delecije su takođe obuhvaćene terminom PTH polipeptidna varijanta.
[0035] Stručnjak u ovoj oblasti takođe prepoznaje da se neke aminokiselinske sekvence PTH ili PTHrP polipeptida mogu menjati bez značajnog uticaja na strukturu ili funkciju polipeptida. Takvi mutanti uključuju delecije, insercije, inverzije, ponavljanja i supstitucije odabrane prema opštim pravilima poznatim u tehnici tako da imaju mali uticaj na aktivnost. Na primer, uputstva o tome kako napraviti fenotipski tihe supstitucije aminokiselina su date u Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, koji je ovim inkorporiran kao referenca u svojoj celini, pri čemu autori ukazuju da postoje dva glavna pristupa za proučavanje tolerancije aminokiselinske sekvence na promenu.
[0036] Termin PTH polipeptid takođe obuhvata sve PTH i PTHrP polipeptide kodirane PTH i PTHrP analozima, ortolozima i/ili homolozima vrste. Stručnjak u ovoj oblasti takođe prepoznaje da se analozi PTHrP i PTHrP vezuju da bi aktivirali zajednički PTH/PTHrP1 receptor, tako da termin PTH polipeptid takođe obuhvata sve analoge PTHrP. Kako se ovde koristi, termin "analog PTH" se odnosi na PTH i PTHrP različitih i nesrodnih organizama koji obavljaju iste funkcije u svakom organizmu, ali koji nisu potekli iz strukture predaka koju su preci organizama imali zajedničku. Umesto toga, analogni PTH i PTHrP su nastali odvojeno, a zatim su se kasnije razvili da obavljaju iste ili slične funkcije. Drugim rečima, analogni polipeptidi PTH i PTHrP su polipeptidi sa prilično različitim aminokiselinskim sekvencama, ali koji vrše istu biološku aktivnost, naime podižu izlučivanje kalcijuma u serumu i renalnog fosfora i snižavaju fosfor u serumu i renalno izlučivanje kalcijuma.
[0037] Kako se ovde koristi, termin "PTH ortolog" se odnosi na PTH i PTHrP unutar dve različite vrste čije su sekvence povezane jedna sa drugom preko zajedničkog homolognog PTH ili PTHrP u vrsti predaka, ali koje su evoluirale da bi postale različite jedna od druge.
[0038] Kako se ovde koristi, termin "PTH homolog" se odnosi na PTH i PTHrP različitih organizama koji obavljaju iste funkcije u svakom organizmu i koji potiču iz strukture predaka koju su preci organizama imali zajedničko. Drugim rečima, homologni polipeptidi PTH su polipeptidi sa prilično sličnim amiokiselinskim sekvencama koji vrše istu biološku aktivnost, naime povećavaju izlučivanje kalcijuma u serumu i renalnog fosfora i snižavaju fosfor u serumu i izlučivanje kalcijuma putem bubrega. Poželjno, homolozi PTH polipeptida mogu se definisati
1
kao polipeptidi koji pokazuju najmanje 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 95% identičnosti sa referentnim PTH ili PTHrP polipeptidom, poželjno PTH polipeptidom SEQ ID NO :51.
[0039] Prema tome, polipeptid PTH prema pronalasku može biti, na primer: (i) onaj u kome je najmanje jedan od aminokiselinskih ostataka supstituisan sa konzerviranim ili nekonzervisanim aminokiselinskim ostatkom, poželjno konzerviranim aminokiselinskim ostatkom, i takav supstituisani aminokiselinski ostatak može ili ne mora biti onaj koji je kodiran genetskim kodom; i/ili (ii) onaj u kome najmanje jedan od aminokiselinskih ostataka uključuje supstituentsku grupu; i/ili (iii) onaj u kome je PTH polipeptid fuzionisan sa drugim jedinjenjem, kao što je jedinjenje za povećanje poluživota polipeptida (na primer, polietilen glikol); i/ili (iv) onaj u kome su dodatne aminokiseline spojene sa PTH polipeptidom, kao što je polipeptid IgG Fc fuzionog regiona ili vodeća ili sekretorna sekvenca ili sekvenca koja se koristi za prečišćavanje gornjeg oblika polipeptida ili pre-proteinska sekvenca.
[0040] Kako se ovde koristi, termin "fragment PTH polipeptida" se odnosi na bilo koji polipeptid koji sadrži neprekidni raspon dela aminokiselinske sekvence PTH ili PTHrP polipeptida, poželjno polipeptid SEQ ID NO:51.
[0041] Tačnije, fragment PTH polipeptida sadrži najmanje 6, kao što je najmanje 8, najmanje 10 ili najmanje 17 uzastopnih aminokiselina PTH ili PTHrP polipeptida, poželjnije od polipeptida SEQ ID NO:51. Fragment PTH polipeptida može se dodatno opisati kao pod-rodovi PTH ili PTHrP polipeptida koji sadrže najmanje 6 aminokiselina, pri čemu je "najmanje 6" definisan kao bilo koji ceo broj između 6 i celog broja koji predstavlja C-terminalnu aminokiselinu PTH ili PTHrP polipeptid, poželjno od polipeptida SEQ ID No:51. Dalje su uključene vrste PTH ili PTHrP polipeptidnih fragmenata dužine najmanje 6 aminokiselina, kao što je gore opisano, koje su dalje specificirane u smislu njihovih N-terminalnih i C-terminalnih pozicija. Takođe obuhvaćeni terminom "PTH polipeptidni fragment" kao pojedinačne vrste su svi PTH ili PTHrP polipeptidni fragmenti, dužine od najmanje 6 aminokiselina, kao što je gore opisano, koji mogu biti posebno specificirani N-terminalnim i C-terminalnim položajem. To jest, svaka kombinacija N-terminalne i C-terminalne pozicije koju bi fragment dužine od najmanje 6 susednih aminokiselinskih ostataka mogao da zauzme, na bilo kojoj datoj aminokiselinskoj sekvenci PTH ili PTHrP polipeptida, poželjno PTH polipeptida SEQ ID NO: 51, uključen je u ovaj pronalazak.
[0042] Termin "PTH" takođe uključuje konjugate poli(aminokiselina) koji imaju sekvencu kao što je gore opisano, ali imaju kičmu koja sadrži i amidne i neamidne veze, kao što su estarske veze, kao na primer depsipeptidi. Depsipeptidi su lanci aminokiselinskih ostataka u kojima kičma sadrži i amidne (peptidne) i estarske veze. Shodno tome, termin "bočni lanac" kako se
1
ovde koristi odnosi se ili na deo vezan za alfa-ugljenik aminokiselinskog dela, ako je aminokiselinski deo povezan preko aminskih veza kao što su polipeptidi, ili na bilo koji atom ugljenika koji sadrži deo vezan za kičmu konjugata poli(aminokiselina), kao što je na primer u slučaju depsipeptida. Poželjno, termin "PTH" se odnosi na polipeptide koji imaju kičmu formiranu preko amidnih (peptidnih) veza.
[0043] Kako termin PTH uključuje gore opisane varijante, analoge, ortologe, homologe, derivate i fragmente PTH i PTHrP, sve reference na specifične pozicije unutar referentne sekvence takođe uključuju ekvivalentne pozicije u varijantama, analozima, ortolozima, homolozima, derivatima i fragmentima PTH ili PTHrP ostatka, čak i ako nisu posebno pomenuti.
[0044] Kako se ovde koristi termin "micela" označava agregat amfifilnih molekula dispergovanih u tečnom koloidu. U vodenom rastvoru tipična micela formira agregat sa hidrofilnim ostatkom molekula surfaktanta koji je okrenut ka okolnom rastvaraču i hidrofobnim ostatakom molekula surfaktanta okrenutim ka unutra, koji se takođe naziva "micela normalne faze". "Inverzne micele" imaju hidrofilni ostatak okrenut ka unutra i hidrofobni ostatak okrenut ka okolnom rastvaraču.
[0045] Kako se ovde koristi, termin "lipozom" se odnosi na vezikulu, poželjno sferičnu vezikulu, koja ima najmanje jedan lipidni dvosloj. Poželjno, lipozomi sadrže fosfolipide, još poželjnije fosfatidilholin. Termin "lipozom" se odnosi na različite strukture i veličine, kao što su, na primer, multilamelarne vezikule liposoma (MLV) koje imaju više od jednog koncentričnog lipidnog dvosloja sa prosečnim prečnikom od 100 do 1000 nm, male unilamelarne vezikule liposoma (SUV) koje imaju jedan lipidni dvosloj i prosečnog prečnika od 25 do 100 nm, velike jednoslojne lipozomske vezikule (LUV) koje imaju jedan lipidni dvosloj i prosečni prečnik od oko 1000 µm i gigantske unilamelarne vezikule (GUV) koje imaju jedan lipidni dvosloj i prosečni prečnik od 1 do 100 µm. Termin "lipozom" takođe uključuje elastične vezikule kao što su transferozomi i etozomi, na primer.
[0046] Kako se ovde koristi, termin "akvazom" se odnosi na sferične nanočestice prečnika od 60 do 300 nm koje sadrže najmanje tri sloja samosastavljene strukture, odnosno čvrste faze nanokristalnog jezgra obloženog oligomernim filmom na koji su molekuli leka adsorbovani sa ili bez modifikacije leka.
[0047] Kako se ovde koristi, termin "etozom" se odnosi na lipidne vezikule koje sadrže fosfolipide i etanol i/ili izopropanol u relativno visokoj koncentraciji i vodu, veličine u rasponu od desetina nanometara do mikrometara.
[0048] Kako se ovde koristi, termin "LeciPlex" se odnosi na pozitivno naelektrisani vezikularni
1
sistem na bazi fosfolipida koji sadrži sojin PC, katjonsko sredstvo i biokompatibilni rastvarač kao što je PEG 300, PEG 400, dietilen glikol monoetil etar, tetrahidrofurfurilko alkohol polietilen glikol etar ili 2-pirolidon ili N-metil-2-pirolidon.
[0049] Kako se ovde koristi, termin "niozom" se odnosi na jednolamelarne ili multilamelarne vezikule koje sadrže nejonske surfaktante.
[0050] Kako se ovde koristi, termin "farmakozom" se odnosi na ultrafine vezikularne, micelarne ili heksagonalne agregate od lipida kovalentno vezanih za biološki aktivne delove.
[0051] Kako se ovde koristi, termin "proniozom" se odnosi na suve formulacije nosača obloženog surfaktantom koji pri rehidrataciji i blagom mešanju daje niozome.
[0052] Kako se ovde koristi, termin "polimerzom" se odnosi na veštačku sferičnu vezikulu koja sadrži membranu formiranu od amfifilnih sintetičkih blok kopolimera i može izborno da sadrži vodeni rastvor u svom jezgru. Polimerzom ima prečnik u rasponu od 50 nm do 5 µm i veći. Termin takođe uključuje sintozome, koji su polimerzomi konstruisani da sadrže kanale koji omogućavaju određenim hemikalijama da prođu kroz membranu u ili iz vezikule.
[0053] Kako se ovde koristi, termin "sfingozom" se odnosi na koncentrične, dvoslojne vezikule u kojima je vodena zapremina u potpunosti zatvorena membranskim lipidnim dvoslojem koji se uglavnom sastoji od prirodnog ili sintetičkog sfingolipida.
[0054] Kako se ovde koristi, termin "transferozom" se odnosi na ultrafleksibilne lipidne vezikule koje sadrže vodeno jezgro koje se formira od mešavine uobičajenih polarnih i pogodnih lipida aktiviranih ivicama koji olakšavaju formiranje visoko zakrivljenih dvoslojeva koji transferozom čine visoko deformabilnim.
[0055] Kako se ovde koristi, termin "ufazom" se odnosi na vezikulu koja sadrži nezasićene masne kiseline.
[0056] Kako se ovde koristi, termin "polipeptid" se odnosi na peptid koji sadrži do i uključujući 50 aminokiselinskih monomera.
[0057] Kako se ovde koristi, termin "protein" se odnosi na peptid sa više od 50 aminokiselinskih ostataka. Poželjno, protein sadrži najviše 20000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 15000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 10000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 5000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 4000 aminokiselinskih ostataka, kao npr. najviše 3000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 2000 aminokiselinskih ostataka, kao što je najviše 1000 aminokiselinskih ostataka.
[0058] Kako se ovde koristi, termin "fiziološka stanja" odnosi se na vodeni pufer na pH 7.4, 37°C.
[0059] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" odnosi se na kompoziciju koja
2
sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka, kao što je na primer najmanje jedno jedinjenje PTH sa kontrolisanim oslobađanjem i jedan ili više ekscipijenasa, kao i bilo koji proizvod koji rezultira, direktno ili indirektno od kombinacije, kompleksiranja ili agregacije bilo koja dva ili više sastojaka kompozicije, ili od disocijacije jednog ili više sastojaka, ili od drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Shodno tome, farmaceutske kompozicije za upotrebu ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem jednog ili više PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem i farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa.
[0060] Kako se ovde koristi, termin "tečna kompozicija" odnosi se na smešu koja sadrži PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem rastvorljivo u vodi i jednom ili više rastvarača, kao što je voda.
[0061] Termin "kompozicija suspenzije" se odnosi na smešu koja sadrži PTH jedinjenje sa kontrolisanim otpuštanjem nerastvorljivo u vodi i jedan ili više rastvarača, kao što je voda.
[0062] Kako se ovde koristi, termin "suva kompozicija" znači da je farmaceutska kompozicija obezbeđena u suvom obliku. Pogodni postupci za sušenje su sušenje raspršivanjem i liofilizacija, tj. sušenje zamrzavanjem. Ovakva suva kompozicija proleka ima rezidualni sadržaj vode od maksimalno 10%, poželjno manji od 5%, a poželjnije manji od 2%, određen prema Karl Fischer-u. Poželjno je da se farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska osuši liofilizacijom.
[0063] Termin "lek" kako se ovde koristi odnosi se na supstancu, kao što je PTH, koja se koristi u lečenju, izlečenju, prevenciji ili dijagnostici bolesti ili se koristi za poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja. Ako je lek konjugovan sa drugim ostatkom, ostatak rezultujućeg proizvoda koji potiče iz leka naziva se "biološki aktivan ostatak".
[0064] Kako se ovde koristi, termin "prolek" se odnosi na konjugat u kome je biološki aktivni ostatak reverzibilno i kovalentno povezan sa specijalizovanom zaštitnom grupom preko reverzibilnog linker ostatka, koji se takođe naziva "reverzibilni linker osttak proleka", koji sadrži reverzibilnu vezu sa biološki aktivnim ostatkom i pri čemu specijalizovana zaštitna grupa menja ili eliminiše neželjena svojstva u matičnom molekulu. Ovo takođe uključuje poboljšanje poželjnih svojstava leka i suzbijanje neželjenih svojstava. Specijalizovana netoksična zaštitna grupa se naziva "nosač". Prolek oslobađa reverzibilno i kovalentno vezan biološki aktivni ostatak u obliku odgovarajućeg leka. Drugim rečima, prolek je konjugat koji sadrži biološki aktivni ostatak koji je kovalentno i reverzibilno konjugovan sa ostatkom nosača preko reverzibilnog vezujućeg ostatka proleka, koja kovalentna i reverzibilna konjugacija nosača sa reverzibilnim prolekom je ili direktno ili preko veznog spejsera. Takav konjugat oslobađa ranije konjugovani biološki aktivni ostatak u obliku slobodnog nemodifikovanog leka.
[0065] "Biološki razgradiva veza" ili "reverzibilna veza" je veza koja je hidrolitički razgradiva, tj. odcepljiva, u odsustvu enzima u fiziološkim uslovima (vodeni pufer na pH 7.4, 37°C) sa poluživotom u rasponu od jednog sata do tri meseca, poželjno od jednog sata do dva meseca, još poželjnije od jednog sata do jednog meseca, još poželjnije od jednog sata do tri nedelje, najpoželjnije od jednog sata do dve nedelje. Shodno tome, stabilna veza je veza koja ima vreme poluraspada u fiziološkim uslovima (vodeni pufer na pH 7.4, 37°C) duže od tri meseca.
[0066] Kako se ovde koristi, termin "linker proleka bez tragova" označava reverzibilni linker proleka, tj. vezujući deo koji reverzibilno i kovalentno povezuje biološki aktivni ostatak sa nosačem, koji nakon cepanja oslobađa lek u njegovom slobodnom obliku. Kako se ovde koristi, termin "slobodni oblik" leka označava lek u njegovom nemodifikovanom, farmakološki aktivnom obliku.
[0067] Kako se ovde koristi, termin "ekscipijens" se odnosi na razblaživač, pomoćno sredstvo ili vehikulum sa kojim se primenjuje terapeutik, kao što je lek ili prolek. Takav farmaceutski ekscipijens može biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući one naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, uključujući, ali bez ograničenja na ulje od kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Voda je poželjni ekscipijens kada se farmaceutska kompozicija primenjuje oralno. Fiziološki rastvor i vodeni rastvor dekstroze su poželjni ekscipijensi kada se farmaceutska kompozicija primenjuje intravenski. Fiziološki rastvori i vodeni rastvori dekstroze i glicerola se poželjno koriste kao tečni ekscipijensi za rastvore za injekcije. Pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju skrob, glukozu, laktozu, saharozu, manitol, trehalozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerol propil, voda, etanol i slično. Farmaceutska kompozicija, po želji, takođe može da sadrži manje količine sredstava za vlaženje ili emulgovanje, pH pufera, kao što su, na primer, acetat, sukcinat, tris, karbonat, fosfat, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina kiselina), MES (2-(A-morfolino)etansulfonska kiselina), ili mogu da sadrže deterdžente, kao što su Tween, poloksameri, poloksamini, CHAPS, Igepal ili aminokiseline kao što su, na primer, glicin, lizin ili histidin. Ove farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, kapsula, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem i slično. Farmaceutska kompozicija se može formulisati kao supozitorija, sa tradicionalnim vezivnim sredstvima i ekscipijensima kao što su trigliceridi. Oralna formulacija može uključivati standardne ekscipijense kao što su manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, celuloza, magnezijum karbonat, itd. Takve kompozicije će sadržati terapeutski efikasnu količinu leka ili biološki aktivnog ostatka, zajedno sa odgovarajućom količinom ekscipijensa kako bi se obezbedio oblik za pravilnu primenu na pacijenta. Formulacija treba da odgovara načinu primene.
[0068] Kako se ovde koristi, termin "reagens" označava hemijsko jedinjenje koje sadrži najmanje jednu funkcionalnu grupu za reakciju sa funkcionalnom grupom drugog hemijskog jedinjenja ili leka. Podrazumeva se da je lek koji sadrži funkcionalnu grupu (kao što je primarna ili sekundarna amin ili hidroksilna funkcionalna grupa) takođe reagens.
[0069] Kako se ovde koristi, termin "ostatak" označava deo molekula kome nedostaje jedan ili više atoma u poređenju sa odgovarajućim reagensom. Ako, na primer, reagens formule "H-X-H" reaguje sa drugim reagensom i postane deo proizvoda reakcije, odgovarajući ostatak reakcionog proizvoda ima strukturu "H-X-" ili "-X-", dok svaki "-" ukazuje na vezanost za drugu grupu. Shodno tome, biološki aktivni ostatak se oslobađa iz proleka kao lek.
[0070] Podrazumeva se da ako je data sekvenca ili hemijska struktura grupe atoma koja grupa atoma je vezana za dva ostatka ili prekida ostatak, pomenuta sekvenca ili hemijska struktura može biti vezana za dva ostatka u bilo kojoj orijentaciji, osim ako nije eksplicitno navedeno drugačije. Na primer, ostatak "-C(O)N(R<1>)-" može biti vezan za dva ostatka ili da prekida ostatak kao "-C(O)N(R<1>)-" ili kao "-N(R<1>)C(O)-". Slično, ostatak
može biti vezan za dva ostatka ili može da prekine ostatak kao
ao
[0071] Kako se ovde koristi, termin "funkcionalna grupa" označava grupu atoma koja može da reaguje sa drugim grupama atoma. Funkcionalne grupe uključuju, ali nisu ograničene na sledeće grupe: karboksilnu kiselinu (-(C=O)OH), primarni ili sekundarni amin (-NH2, -NH-), maleimid, tiol (-SH), sulfonska kiselina (-(O=S=O)OH), karbonat, karbamat (-O(C=O)N<), hidroksil (-
2
OH), aldehid (-(C=O)H), keton (-(C=O)-), hidrazin (>N-N<), izocijanat, izotiocijanat, fosforna kiselina (-O(P=O)OHOH), fosfonska kiselina (-O (P=O)OHH), haloacetil, alkil halogenid, akriloil, aril fluorid, hidroksilamin, disulfid, sulfonamidi, sumporna kiselina, vinil sulfon, vinil keton, diazoalkan, oksiran i aziridin.
[0072] U slučaju da PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska sadrži jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove odgovarajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli, posebno njihove farmaceutski upotrebljive soli. Prema tome, PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu iz ovog pronalaska koje sadrži kisele grupe može se koristiti prema pronalasku, na primer, kao soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili kao soli amonijuma. Precizniji primeri takvih soli obuhvataju natrijumove soli, kalijumove soli, soli kalcijuma, soli magnezijuma ili soli sa amonijakom ili organskim aminima kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline. PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu prema predmetnom pronalasku koje sadrži jednu ili više baznih grupa, tj. grupa koje se mogu protonirati, mogu biti prisutne i mogu se koristiti prema pronalasku u obliku njihovih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina su hlorovodonik, bromovodonik, fosforna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, naftalendisulfonske kiseline, oksalna kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, benzojeva kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, pivalinska kiselina, dietilasirćetna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, pimelinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sulfaminska kiselina, fenilpropionska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, izonikotinska kiselina, limunska kiselina, adipinska kiselina, i druge kiseline poznate stručnjaku. Za stručnjake iz ove oblasti su poznati dalji postupci za pretvaranje osnovne grupe u katjon, kao što je alkilacija aminske grupe koja rezultira pozitivno naelektrisanom amonijum grupom i odgovarajućim protivjonom soli. Ako PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska istovremeno sadrži kisele i bazne grupe, pronalazak takođe uključuje, pored pomenutih oblika soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Odgovarajuće soli se mogu dobiti uobičajenim postupcima koji su poznate stručnjaku kao što su, na primer, dovođenjem ovih jedinjenja u kontakt sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili izmenom anjona ili izmenom katjona sa drugim soli. Predmetni pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja za upotrebu ovog pronalaska koje, zbog niske fiziološke kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim proizvodima, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermedijeri za hemijske reakcije ili za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli.
[0073] Termin „farmaceutski prihvatljiva“ označava supstancu koja uzrokuje štetu kada se primenjuje na pacijenta i poželjno znači da je odobrena od strane regulatorne agencije, kao što je EMA (Evropa) i/ili FDA (SAD) i/ili bilo koja druga nacionalna regulatorna agencija za upotrebu kod životinja, poželjno za upotrebu kod ljudi.
[0074] Kako se ovde koristi, termin "oko" u kombinaciji sa numeričkom vrednošću se koristi da označi opseg u rasponu od i uključujući numeričku vrednost plus i minus ne više od 10% navedene numeričke vrednosti, poželjnije ne više od 8% navedene numeričke vrednosti, još poželjnije ne više od 5% navedene numeričke vrednosti i najpoželjnije ne više od 2% navedene numeričke vrednosti. Na primer, izraz "oko 200" se koristi da označava opseg u rasponu od i uključujući 200 /- 10%, tj. u rasponu od i uključujući 180 do 220; poželjno 200 /- 8%, tj. u rasponu od i uključujući 184 do 216; još poželjnije u rasponu od i uključujući 200 /-5%, tj. u rasponu od i uključujući 190 do 210; a najpoželjnije 200 /-2%, tj. u rasponu od i uključujući 196 do 204. Podrazumeva se da procenat dat kao "oko 20%" ne znači "20% /- 10%", tj. u rasponu od i uključujući 10 do 30%, ali „oko 20%“ znači u rasponu od i uključujući 18 do 22%, odnosno plus i minus 10% numeričke vrednosti koja je 20.
[0075] Kako se ovde koristi, termin "polimer" označava molekul koji sadrži ponavljajuće strukturne jedinice, tj. monomere, povezane hemijskim vezama na linearan, kružni, razgranat, umrežen ili dendrimerni način ili njihovu kombinaciju, koja može biti sintetičkog ili biološkog porekla ili kombinacija oba. Podrazumeva se da polimer može takođe da sadrži jednu ili više drugih hemijskih grupa i/ili ostataka, kao što je, na primer, jedna ili više funkcionalnih grupa. Poželjno, rastvorljivi polimer ima molekulsku težinu od najmanje 0.5 kDa, npr. molekulsku težinu od najmanje 1 kDa, molekulsku težinu od najmanje 2 kDa, molekulsku težinu od najmanje 3 kDa ili molekulsku težinu od najmanje 5 kDa. Ako je polimer rastvorljiv, poželjno je da ima molekulsku težinu od najviše 1000 kDa, kao što je najviše 750 kDa, kao što je najviše 500 kDa, kao što je najviše 300 kDa, kao što je najviše 200 kDa, kao što je najviše 100 kDa. Podrazumeva se da se za nerastvorljive polimere, kao što su hidrogelovi, ne mogu se obezbediti značajni rasponi molekulske težine. Podrazumeva se da je i protein polimer u kome su aminokiseline ponavljajuće strukturne jedinice, iako bočni lanci svake aminokiseline mogu biti različiti.
[0076] Kako se ovde koristi, termin "polimer" označava reagens ili ostatak koji sadrži jedan ili više polimera ili polimernih delova. Polimerni reagens ili ostatak mogu izborno takođe sadržati jedan ili više drugog ostatka/ostataka, koji su poželjno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih
2
• C1-50alkil, C2-50alkenil, C2-50alkinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, fenil, naftil, indenil, indanil i tetralinil; i
• veze izabrane iz grupe koja sadrži
pri čemu
isprekidane linije označavaju vezivanje za preostali deo ostatka ili reagensa, i -R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.
[0077] Stručnjak u ovoj oblasti razume da proizvodi polimerizacije dobijeni reakcijom polimerizacije nemaju svi istu molekulsku težinu, već pokazuju distribuciju molekulske mase. Shodno tome, rasponi molekulske težine, molekulske težine, rasponi broja monomera u polimeru i broja monomera u polimeru kako se ovde koristi, odnose se na prosečnu molekulsku težinu i prosek broja monomera, tj. na aritmetičku sredinu molekula težina polimera ili polimernog dela i aritmetičku sredinu broja monomera polimera ili polimernog dela.
[0078] Shodno tome, u polimernoj grupi koja sadrži "x" monomernih jedinica bilo koji ceo broj dat za "x" stoga odgovara aritmetičkoj sredini broja monomera. Bilo koji opseg celih brojeva dat za "x" obezbeđuje opseg celih brojeva u kojima se nalazi aritmetička sredina broja monomera. Ceo broj za "x" dat kao "oko x" znači da aritmetička sredina broja monomera leži u opsegu celih brojeva od x /- 10%, poželjno x /- 8%, poželjnije x /- 5% i najpoželjnije x /- 2%.
[0079] Kako se ovde koristi, termin "prosečna molekulska težina" označava uobičajenu aritmetičku sredinu molekulskih težina pojedinačnih polimera.
[0080] Kako se ovde koristi, termin "rastvorljiv u vodi" u odnosu na nosač znači da kada je
2
takav nosač deo PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska, najmanje 1 g PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrži takav nosač rastvorljiv u vodi se može rastvoriti u jednom litru vode na 20°C da bi se formirao homogeni rastvor. Shodno tome, termin "nerastvorljiv u vodi" u odnosu na nosač znači da kada je takav nosač deo PTH jedinjenja sa kontrolisanim otpuštanjem za upotrebu ovog pronalaska, manje od 1 g PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrži takav nosač nerastvorljiv u vodi se može rastvoriti u jednom litru vode na 20°C da bi se formirao homogeni rastvor.
[0081] Kako se ovde koristi termin "rastvorljiv u vodi" u odnosu na PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem znači da se najmanje 1 g PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem može rastvoriti u jednom litru vode na 20°C da bi se formirao homogeni rastvor. Shodno tome, termin "nerastvorljiv u vodi" u odnosu na PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem znači da se manje od 1 g PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem može rastvoriti u jednom litru vode na 20°C da bi se formirao homogeni rastvor.
[0082] Kako se ovde koristi, termin "hidrogel" označava hidrofilnu ili amfifilnu polimernu mrežu sastavljenu od homopolimera ili kopolimera, koja je nerastvorljiva zbog prisustva kovalentnih hemijskih unakrsnih veza. Unakrsne veze obezbeđuju strukturu mreže i fizički integritet.
[0083] Kako se ovde koristi, termin "termogeliranje" označava jedinjenje koje je tečnost ili rastvor niskog viskoziteta koji ima viskozitet manji od 500 cps na 25°C pri brzini smicanja od oko 0.1/sekundi na niskoj temperaturi, čiji se raspon temperatura kreće između oko 0°C do oko 10°C, ali koje je jedinjenje veće viskoznosti manje od 10000 cps na 25°C sa brzinom smicanja od oko 0.1/sekundi na višoj temperaturi, čija viša temperatura se kreće između oko 30°C do oko 40°C, kao što je na oko 37°C.
[0084] Kako se ovde koristi, termin "na bazi PEG" u odnosu na ostatak ili reagens znači da navedeni ostatak ili reagens sadrži PEG. Poželjno, ostatak ili reagens zasnovan na PEG sadrži najmanje 10% (tež.) PEG, kao što je najmanje 20% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 30% (tež./tež.) PEG, kao npr. najmanje 40% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 50% (tež./tež.), kao što je najmanje 60 (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 70% (tež./tež.) PEG, kao na najmanje 80% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 90% (tež./tež.) PEG, kao što je najmanje 95%. Preostali težinski procenat ostatka ili reagensa zasnovanog na PEG su drugi ostaci poželjno odabrani od sledećih ostataka i veza:
• C1-50alkil, C2-50alkenil, C2-50alkinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, fenil, naftil, indenil, indanil i tetralinil; i
2
• veze izabrane iz grupe koju koja sadrži
pri čemu
isprekidane linije označavaju vezivanje za preostali deo ostatka ili reagensa, i -R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.
[0085] Kako se ovde koristi, termin "na bazi PEG koji sadrži najmanje X% PEG" u odnosu na ostatak ili reagens znači da navedeni ostatak ili reagens sadrži najmanje X% (tež./tež.) jedinica etilen glikola (-CH2CH2O-), pri čemu jedinice etilen glikola mogu biti raspoređene blokovno, naizmenično ili mogu biti nasumično raspoređene unutar ostatka ili reagensa i poželjno su sve jedinice etilen glikola pomenutog ostatka ili reagensa prisutne u jednom bloku; preostali težinski procenat ostatka ili reagensa zasnovanog na PEG su drugi ostaci poželjno odabrani od sledećih ostataka i veza:
• C1-50alkil, C2-50alkenil, C2-50alkinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, fenil, naftil, indenil, indanil i tetralinil; i
• veza izabranih iz grupe koja sadrži
pri čemu
2
isprekidane linije označavaju vezivanje za preostali deo ostatka ili reagensa, i -R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sastoji od -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.
[0086] Termin "na bazi hijaluronske kiseline koji sadrži najmanje X% hijaluronske kiseline" se koristi u skladu sa tim.
[0087] Termin "supstituisan" kako se ovde koristi znači da su jedan ili više -H atoma molekula ili grupe zamenjeni drugim atomom ili grupom atoma, koji se nazivaju "supstituentima".
[0088] Poželjno, jedan ili više dodatnih izbornih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<x1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x11>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)- i -OC(O)N(R<x3>)-;
-R<x1>, -R<x1a>, -R<x1b>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T<0>, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;
svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil i 8- do 11-člani heterobiciklil; pri čemu svaki T<0>je nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti;
svaki -R<x2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso
2
(=O), -COOR<x4>, -OR<x4>, -C(O)R<x4>, -C(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2N(R<x4>R<x4a>), -S(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2R<x4>, -S(O)R<x4>, -N(R<x4>)S(O)2N(R<x4a>R<x4b>), -SR<x4>, -N(R<x4>R<x4a>), -NO2, -OC(O)R<x4>, -N(R<x4>)C(O)R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)2R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)R<x4a>, -N(R<x4>)C(O)OR<x4a>, -N(R<x4>)C(O)N(R<x4a>R<x4b>), -OC(O)N(R<x4>R<x4a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;
svaki -R<x3>, -R<x3a>, -R<x4>, -R<x4a>, -R<x4b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.
[0089] Još poželjnije, jedan ili više dodatnih izbornih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<x1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T°, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil; pri čemu -T°, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i pri čemu C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;
svaki -R<x1>, -R<x1a>, -R<x1b>, -R<x3>, -R<x3a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;
svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil i 8- do 11-člani heterobiciklil; pri čemu svaki T<0>je nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti;
svaki -R<x2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<x4>, -OR<x4>, -C(O)R<x4>, -C(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2N(R<x4>R<x4a>), -S(O)N(R<x4>R<x4a>), -S(O)2R<x4>, -S(O)R<x4>, -N(R<x4>)S(O)2N(R<x4a>R<x4b>), -SR<x4>, -N(R<x4>R<x4a>), -NO2, -OC(O)R<x4>, -N(R<x4>)C(O)R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)2R<x4a>, -N(R<x4>)S(O)R<x4a>, N(R<x4>)C(O)OR<x4a>, -N(R<x4>)C(O)N(R<x4a>R<x4b>), -OC(O)N(R<x4>R<x4a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;
svaki -R<x4>, -R<x4a>, -R<x4b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;
Još poželjnije, jedan ili više dodatnih izbornih supstituenata su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -COOR<x1>, -OR<x1>, -C(O)R<x1>, -C(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2N(R<x1>R<x1a>), -S(O)N(R<x1>R<x1a>), -S(O)2R<x1>, -S(O)R<x1>, -N(R<x1>)S(O)2N(R<x1a>R<x1b>), -SR<x1>, -N(R<x1>R<x1a>), -NO2, -OC(O)R<x1>, -N(R<x1>)C(O)R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)2R<x1a>, -N(R<x1>)S(O)R<x1a>, -N(R<x1>)C(O)OR<x1a>, -N(R<x1>)C(O)N(R<x1a>R<x1b>), -OC(O)N(R<x1>R<x1a>), -T<0>, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; pri čemu -T<0>, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti i pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T<0>-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<x3>)-, -S(O)2N(R<x3>)-, -S(O)N(R<x3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<x3>)S(O)2N(R<x3a>)-, -S-, -N(R<x3>)-, -OC(OR<x3>)(R<x3a>)-, -N(R<x3>)C(O)N(R<x3a>)-, i -OC(O)N(R<x3>)-;
svaki -R<x1>, -R<x1a>, -R<x1b>, -R<x2>, -R<x3>, -R<x3a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil;
svaki T<0>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil i 8- do 11-člani heterobiciklil; pri čemu svaki T<0>je nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<x2>, koji su isti ili različiti.
[0090] Poželjno, najviše 6 -H atoma izborno supstituisanog molekula je nezavisno zamenjeno supstituentom, npr. 5 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, 4 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, 3 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, 2 -H atoma su nezavisno zamenjeni supstituentom, ili je 1 -H atom zamenjen supstituentom.
[0091] Termin "prekinut" znači da je ostatak umetnut između dva atoma ugljenika ili - ako je umetanje na jednom od krajeva ostatka - između ugljenika ili heteroatoma i atoma vodonika, poželjno između atoma ugljenika i atoma vodonika.
[0092] Kako se ovde koristi, termin "C1-4alkil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili
1
razgranati alkil ostatak koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri pravolančanog ili razgranatog C1-4alkil su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Kada su dva ostatka molekula povezana pomoću C1-4alkil, tada su primeri za takve C1-4alkil grupe -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Svaki vodonik C1-4alkil ugljenika može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisan. Izborno, C1-4alkil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što su definisani u nastavku.
[0093] Kako se ovde koristi, termin "C1-6alkil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati alkil ostatak koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri pravolančanog i razgranatog C1-6alkil ostatka su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-metilpentil, 3 -metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil i 3,3-dimetilpropil. Kada su dva ostatka molekula povezana pomoću C1-6alkil grupe, tada su primeri za takve C1-6alkil grupe -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- i -C(CH3)2-. Svaki atom vodonika C1-6ugljenika može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisan. Izborno, C1-6alkil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što su definisani u nastavku.
[0094] Shodno tome, „C1-10alkil", "C1-20alkil" ili "C1-50alkil" označava alkil lanac koji ima 1 do 10, 1 do 20 ili 1 do 50 atoma ugljenika, respektivno, pri čemu svaki atom vodonika C1-10, C1-20ili C1-50ugljenika može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisan. Izborno, C1-10ili C1-50alkil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što su definisani u nastavku.
[0095] Kako se ovde koristi, termin "C2-6alkenil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik sa 2 do 6 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri su -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3i -CH=CH-CH=CH2. Kada su dva ostatka molekula povezana pomoću C2-6alkenil grupe, tada je primer za takav C2-6alkenil -CH=CH-. Svaki atom vodonika C2-6alkenil ostatka može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisan. Izborno, C2-6alkenil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što su definisani u nastavku.
[0096] Shodno tome, termin alkenil", "C2-20alkenil" ili "C2-50alkenil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik koja ima 2 do 10, 2 do 20 ili 2 do 50 atoma ugljenika. Svaki atom vodonika u C2-10alkenil, C2-20alkenil ili C2-50alkenil grupi može izborno biti zamenjena supstituentom kao što je gore definisan. Izborno, C2-10alkenil, C2-20alkenil ili C2-50
2
alkenil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što su definisani u nastavku.
[0097] Kako se ovde koristi, termin "C2-6alkinil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenikugljenik sa 2 do 6 atoma ugljenika. Ako je prisutan na kraju molekula, primeri su -C=CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH i CH2-C≡C-CH3. Kada su dva ostatka molekula povezana alkinil grupom, onda je primer -C=C-. Svaki atom vodonika C2-6alkinil grupe može izborno biti zamenjena supstituentom kao što je gore definisan. Izborno, može se pojaviti jedna ili više dvostrukih veza. Izborno, C2-6alkinil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što su definisani u nastavku.
[0098] Shodno tome, kako se ovde koristi, termin "C2-10alkinil", "C2-20alkinil" i "C2-50alkinil" sam ili u kombinaciji označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik koja ima 2 do 10, 2 do 20 ili 2 do 50 atoma ugljenika, respektivno. Svaki atom vodonika u C2-10alkinil, C2-20alkinil ili C2-50alkinil grupi može izborno biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisan. Izborno, može se pojaviti jedna ili više dvostrukih veza. Izborno, C2-10alkinil, C2-20alkinil ili C2-50alkinil može biti prekinut sa jednim ili više ostataka kao što su definisani u nastavku.
[0099] Kao što je gore pomenuto, C1-4alkil, C1-6alkil, C1-10alkil, C1-20alkil, C1-50alkil, C2-6alkenil, C2-10alkenil, C2-20alkenil, C2-50alkenil, C2-6alkinil, C2-10alkinil, C2-20alkenil ili C2-50alkinil može izborno biti prekinut sa jednim ili više ostataka koji su poželjno izabrani iz grupe koja se sastoji od
pri čemu
isprekidane linije označavaju vezivanje za preostali deo ostatka ili reagensa; i -R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.
[0100] Kako se ovde koristi, termin "C3-10cikloalkil" označava ciklični alkil lanac koji ima 3 do 10 atoma ugljenika, koji može biti zasićen ili nezasićen, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil ili ciklodecil. Svaki atom vodonika C3-10cikloalkil ugljenika može biti zamenjen supstituentom kao što je gore definisan. Termin cikloalkil" takođe uključuje premošćene bicikluse poput norbornana ili norbornena.
[0101] Termin "8- do 30-člani karbopoliciklil" ili "8- do 30-člani karbopolicikl" označava ciklični ostatak od dva ili više prstena sa 8 do 30 atoma u prstenu, gde dva susedna prstena dele najmanje jedan atom u prstenu i koji može sadrže do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatični ili ne-aromatični prsten koji je potpuno, delimično ili nezasićen). Poželjno, 8- do 30-člani karbopoliciklil označava ciklični ostatak od dva, tri, četiri ili pet prstena, poželjnije od dva, tri ili četiri prstena.
[0102] Kako se ovde koristi, termin "3- do 10-člani heterociklil" ili "3- do 10-člani heterociklus" označava prsten sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma u prstenu koji može da sadrži do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatičnog ili ne-aromatičnog prstena koji je potpuno, delimično ili nezasićen) pri čemu je najmanje jedan atom u prstenu do 4 atoma u prstenu zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od sumpora (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonik i azot (uključujući =N(O)-) i pri čemu je prsten vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika ili azota. Primeri za 3- do 10-člane heterocikluse uključuju, ali nisu ograničeni na aziridin, oksiran, tiiran, azirin, oksiren, tiren, azetidin, oksetan, tietan, furan, tiofen, pirol, pirolin, imidazolin, imidazolin, pirazol, pirazolin, oksazol, oksazolin, izoksazol, izoksazolin, tiazol, tiazolin, izotiazol, izotiazolin, tiadiazol, tiadiazolin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, tiadiazolidin, sulfolan, piran, dihidropiran, tetrahidropiran, imidazolidin, piridin, piridazin, pirazin, pirimidin, piperazin, piperidin, morfolin, tetrazol, triazol, triazolidin, tetrazolidin, diazepan, azepin i homopiperazin. Svaki atom vodonika 3- do 10-člane heterociklil ili 3- do 10-člane heterociklične grupe može biti zamenjen supstituentom kao što je definisan u nastavku.
[0103] Kako se ovde koristi, termin "8- do 11-člani heterobiciklil" ili "8- do 11-člani heterobicikl" označava heterociklični ostatak od dva prstena sa 8 do 11 atoma u prstenu, gde najmanje jedan atom u prstenu dele oba prstena i koji može sadržati do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatični ili nearomatični prsten koji je potpuno, delimično ili nezasićen) pri čemu je najmanje jedan atom u prstenu do 6 atoma u prstenu zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od sumpora (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonika i azota (uključujući
4
=N(O)-) i pri čemu je prsten vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika ili azota. Primeri za 8- do 11-člani heterobiciklus su indol, indolin, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, benzisoksazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzimidazol, benzimidazolin, hinolin, hinazolin, dihidrohinazolin, hinolin, dihidrohinolin, tetrahidrohinolin, dekahidrohinolin, izohinolin, dekahidroizohinolin, tetrahidroizohinolin, dihidroizohinolin, benzazepin, purin i pteridin. Termin 8- do 11-člani heterobiciklus takođe uključuje spiro strukture od dva prstena kao što je 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan ili premošćene heterocikluse kao što je 8-azabiciklo[3.2.1]oktan. Svaki atom vodonika 8- do 11-članog heterobiciklila ili 8- do 11-članog heterobicikličnog ugljenika može biti zamenjen supstituentom kao što je definisan u nastavku.
[0104] Slično, termin "8- do 30-člani heteropoliciklil" ili "8- do 30-člani heteropoliciklus" označava heterociklični ostatak od više od dva prstena sa 8 do 30 atoma u prstenu, poželjno od tri, četiri ili pet prstena, pri čemu dva susedna prstena dele najmanje jedan atom u prstenu i koji može da sadrži do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatični ili nearomatični prsten koji je potpuno, delimično ili nezasićen), pri čemu je najmanje jedan atom u prstenu do 10 atoma u prstenu zamenjen sa heteroatom izabran iz grupe sumpora (uključujući -S(O)-, -S(O)2-), kiseonika i azota (uključujući =N(O)-) i pri čemu je prsten vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika ili azota.
[0105] Podrazumeva se da je izraz „par R<x>/R<y>spojen zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju C3-10cikloalkil ili 3- do 10-člani heterociklil" u odnosu na deo strukture
znači da je R<x>i R<y>formiraju sledeću strukturu:
pri čemu R je C3-10cikloalkil ili 3- do 10-člani heterociklil.
[0106] Takođe se podrazumeva da izraz „par R<x>/R<y>je spojen zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju prsten A" u odnosu na deo strukture
znači da R<x>i R<y>formiraju sledeću strukturu:
[0107] Kako se ovde koristi, "halogen" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Generalno je poželjno da halogen bude fluoro ili hloro.
[0108] Uopšteno govoreći, termin "sadrže" ili "sadrži" takođe obuhvata "sastoje se od" ili "sastoji se od".
[0109] Podrazumeva se da eksperimentisanje sa humanim subjektima podleže strogim pravilima. Zbog toga može biti potreban lakše dostupan sistem za testiranje u obliku životinjskog modela da bi se odredila doza PTH 1-84 potrebna za održavanje kalcijuma u serumu u granicama normalnih nivoa kod osoba sa hipokalcemijom, što se kod ljudi prvenstveno odnosi na nivo kalcijuma u serumu prilagođen albuminom iznad 8.5 mg/dL i ispod 10.5 mg/dL sa optimalnim nivoom od 9.5 mg/dL što odgovara opsegu od 2.125 do 2.625 nmol/L sa optimumom od 2.375 nmol/L. Jedan takav životinjski model su pacovi sa tiroparatiroidektomijom (TPTX). Pacovi koji su podvrgnuti tiroparatiroidektomiji nisu u stanju da proizvode paratiroidni hormon, PTH, glavni regulator homeostaze kalcijuma, i posledično će razviti hipokalcemiju.
[0110] Međutim, takođe se podrazumeva da nivoi kalcijuma u serumu mogu da variraju između različitih vrsta, kao što su ljudi i pacovi, tako da bi se postigli uporedivi rezultati vrednosti moraju biti prilagođene da bi se prilagodile ove razlike među vrstama. Stoga, kada se koriste takvi životinjski modeli, potrebno je prvo odrediti normalne nivoe kalcijuma u serumu vrste za dati pol i starost. Na primer, Watchom (Biochem J. 1933; 27(6): 1875-1878) obezbeđuje normalan opseg kalcijuma u serumu (neprilagođen) kod mužjaka pacova od 10.29 do 13.16 mg/dL i od 9.61 do 14.04 mg/dL za ženke pacova. Poželjno, normalni opseg kalcijuma u serumu se određuje kao koncentracija kalcijuma u serumu iznad donjeg opsega normalnog, npr. kao iznad 9.6 mg/dL (nije prilagođeno) za ženke pacova, još poželjnije za ženke pacova starosti od 13 do 22 nedelje. Poželjno, normalni opseg kalcijuma u serumu se određuje kao koncentracija kalcijuma u serumu ispod gornjeg opsega normalnog, npr. kao ispod 14 mg/dL (nije prilagođeno) za ženke pacova, još poželjnije za ženke pacova starosti od 13 do 22 nedelje.
[0111] Shodno tome, kada se ženke pacova podvrgavaju tiroparatiroidektomiji da bi se dobili TPTX pacovi, normalni opseg za ciljno delovanje tretmanom bi bio iznad 9.6 mg/dL (neprilagođeno) i poželjno ispod 14 mg/dL (nije prilagođeno) kod takvih životinja starosti od 13 do 22 nedelje .
[0112] Farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje ne češće od jednom u 24 sata, kao što je svaka 24 sata, svakih 48 sati, svakih 72 sata, svakih 96 sati, svakih 120 sati, svakih 144 sata, jednom nedeljno, jednom u dve nedelje. Poželjno, primena farmaceutske kompozicije ovog pronalaska se dešava više puta na 24 sata, tj. svaki N puta 24 sata, dok je N ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 i 14.
[0113] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje jednom svaka 24 sata.
[0114] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje jednom svakih 48 sati.
[0115] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje jednom svaka 72 sata.
[0116] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje jednom na svakih 96 sati.
[0117] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje jednom na svakih 120 sati.
[0118] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje jednom na svaka 144 sata.
[0119] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje jednom nedeljno.
[0120] U ovom pronalasku PTH 1-84 se primenjuje svaka 24 sata. To znači da ako se farmaceutska kompozicija koja sadrži PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem primenjuje svaka 24 sata, i farmaceutska kompozicija koja sadrži PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem i PTH 1-84 se primenjuju sa istom frekvencijom. Ako se farmaceutska kompozicija koja sadrži PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem primenjuje u intervalima dužim od 24 sata, PTH 1-84 se primenjuje više od jednom u intervalu između dve uzastopne primene farmaceutske kompozicije koja sadrži PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem. U tom slučaju, ukupna količina PTH1-84 se izračunava iz svih primena koje se javljaju u navedenom intervalu između dve uzastopne primene farmaceutske kompozicije koja sadrži PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem ovog pronalaska da bi se dobila osnova za određivanje molarne ekvivalentne doze PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0121] Farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje subkutanom injekcijom.
[0122] Podrazumeva se da su način primene PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem i način primene PTH 1-84 identični, tj. ako se PTH 1-84 primenjuje subkutanom injekcijom, takođe se PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem primenjuje subkutanom injekcijom.
[0123] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje pomoću pen injektora.
[0124] U ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska se primenjuje ne češće od svaka 24 sata sa dozom PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koja odgovara ne više od 40% molarne ekvivalentne doze PTH 1-84 potrebne za održavanje kalcijuma u serumu u normalnom opsegu, iznad 8.5 mg/dL, kod ljudi tokom perioda od 24 sata. Farmaceutska kompozicija za upotrebu ovog pronalaska primenjuje se sa dozom PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koja odgovara ne više od 40%, još poželjnije sa dozom PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koja odgovara ne većoj od 35 % i najpoželjnije sa dozom PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koja odgovara ne više od 30% molarne ekvivalentne doze PTH 1-84 potrebne za održavanje kalcijuma u serumu u normalnom opsegu, iznad 8.5 mg/dL, kod ljudi tokom perioda od 24 sata.
[0125] Poželjno, PTH jedinjenje sadrži PTH molekul ili PTH ostatak koji ima sekvencu SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:113, SEQ ID NO:114 ili SEQ ID NO:115. Poželjnije je da PTH molekul ili PTH ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111 ili SEQ ID NO:112.
[0126] U jednom primeru izvođenja, PTH molekul ili PTH ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:50.
[0127] U sledećem primeru izvođenja, PTH molekul ili PTH ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:52.
[0128] U sledećem primeru izvođenja, PTH molekul ili PTH ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:110.
[0129] U sledećem primeru izvođenja, PTH molekul ili PTH ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:111.
[0130] U sledećem primeru izvođenja, PTH molekul ili PTH ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:112.
[0131] Najpoželjnije da PTH molekul ili PTH ostatak ima sekvencu SEQ ID NO:51.
[0132] U jednom primeru izvođenja PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem je rastvorljivo u vodi.
[0133] U jednom primeru izvođenja, takvo jedinjenje PTH sa kontrolisanim oslobađanjem rastvorljivo u vodi je jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
pri čemu
- D je PTH ostatak;
- L<1>- je reverzibilni linker ostatak proleka koji je reverzibilno i kovalentno vezan za PTH ostatak-D preko funkcionalne grupe PTH;
- L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser ostatak;
- Z je polimer na bazi PEG;
x je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 i 16; i
y je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5;
pri čemu -L<1>- je formule (II)
čemu isprekidana linija označava vezu sa azotom -D;
-X- je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(R<4>R<4a>)-; -N(R<4>)-; -O-; -C(R<4>R<4a>)-C(R<5>R<5a>)-; -C(R<5>R<5a>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-N(R<6>)-; -N(R<6>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-O-; -O-C(R<4>R<4a>)-; i -C(R<7>R<7a>)-;
X<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C; i S(O);
-X<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(R<8>R<8a>)-; i -C(R<8>R<8a>)-C(R<9>R<9a>)-;
=X<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od =O; =S; i =N-CN;
-R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<4>, -R<4a>, -R<5>, -R<5a>, -R<6>, -R<8>, -R<8a>, -R<9>i -R<9a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil;
-R<3>i -R<3a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil, pod uslovom da u slučaju da je jedan od -R<3>i -R<3a>ili su oba različita od -H oni su povezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika;
-R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od -N(R<10>R<10a>); i -NR<10>-(C=O)-R<11>;
-R<7a>, -R<10>, -R<10a>i -R<11>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil;
izborno, jedan ili više parova -R<1a>/-R<4a>, -R<1a>/-R<5a>, -R<1a>/-R<7a>, -R<4a>/-R<5a>i -R<8a>/-R<9a>formiraju hemijsku vezu;
izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<1a>, -R<2>/-R<2a>, -R<4>/-R<4a>, -R<5>/-R<5a>, -R<8>/-R<8a>i -R<9>/-R<9a>su spojeni zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju C3-10cikloalkil; ili 3- do 10-člani heterociklil;
izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<4>, -R<1>/-R<5>, -R<1>/-R<6>, -R<1>/-R<7a>, -R<4>/-R<5>, -R<4>/-R<6>, -R<8>/-R<9>i -R<2>/-R<3>su spojeni zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju prsten A;
izborno, -R<3>/-R<3a>su spojeni zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju 3-do 10-člani heterociklus;
4
A je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil; naftil; indenil; indanil; tetralinil; C3-10cikloalkil; 3- do 10-člani heterociklil; i 8- do 11-člani heterobiciklil; i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (II) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom;
iz kojih se oslobađa najmanje jedan PTH ostatak sa poluživotom oslobađanja u vodenom puferu sa pH od 7.4 i na 37°C od najmanje 12 sati.
[0134] Podrazumeva se da su jedinjenja formule (Ia) i (Ib) u PTH prolekovi rastvorljivi u vodi.
[0135] Poželjno, -D ima sekvencu SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:113, SEQ ID NO:114 ili SEQ ID NO:115. Poželjnije -D ima sekvencu SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111 ili SEQ ID NO:112.
[0136] U jednom primeru izvođenja -D ima sekvencu SEQ ID NO:50.
[0137] U sledećem primeru izvođenja -D ima sekvencu SEQ ID NO:52.
[0138] U sledećem primeru izvođenja -D ima sekvencu SEQ ID NO:110.
[0139] U sledećem primeru izvođenja -D ima sekvencu SEQ ID NO:111.
[0140] U sledećem primeru izvođenja -D ima sekvencu SEQ ID NO:112.
[0141] Najpoželjnije -D ima sekvencu SEQ ID NO:51.
[0142] Ostatak -L<1>- je ili konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca aminokiselinskog ostatka -D, sa N-terminalnom amin funkcionalnom grupom ili sa C-terminalnom karboksilnom funkcionalnom grupom -D ili sa atomom azota u polipeptidnom lancu kičme -D. Vezivanje za N-terminus ili C-terminus može biti ili direktno preko odgovarajuće amin ili karboksil funkcionalne grupe, respektivno, ili indirektno pri čemu je spejser ostatak prvo konjugovan sa amin ili karboksil funkcionalnom grupom sa kojom je spejser ostatak -L<1>- konjugovan.
[0143] Poželjno, aminokiselinski ostatak PTH za koji je -L<1>- konjugovan, sadrži funkcionalnu grupu izabranu iz grupe koja se sastoji od karboksilne kiseline, primarnog i sekundarnog amina, maleimida, tiola, sulfonske kiselinw, karbonata, karbamata, hidroksila, aldehida, ketona, hidrazina, izocijanata, izotiocijanata, fosforne kiseline, fosfonske kiseline, haloacetila, alkil halogenida, akriloila, aril fluorida, hidroksilamina, sulfata, disulfida, vinil sulfona, vinil ketona, diazoalkana, oksirana, guanidina i aziridina. Još poželjnije aminokiselinski ostatak PTH za koga je -L<1>- konjugovan, sadrži funkcionalnu grupu izabranu iz grupe koja se sastoji od hidroksila, primarnog i sekundarnog amina i guanidina. Još poželjnije aminokiselinski ostatak PTH za koga je -L<1>- konjugovan, sadrži primarnu ili sekundarnu amin funkcionalnu grupu. Najpoželjnije aminokiselinski ostatak PTH za koji je -L<1>- konjugovan, sadrži primarnu amin funkcionalnu grupu.
[0144] Ako je ostatak -L<1>- konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca aminokiselinskog ostatka PTH, pomenuti aminokiselinski ostatak je izabran iz grupe koja se sastoji od proteinogenih aminokiselinskih ostataka i ne-proteinogenih aminokiselinskih ostataka.
[0145] U jednom primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca ne-proteinogenog aminokiselinskog ostatka PTH. Podrazumeva se da se takva neproteinogena aminokiselina ne nalazi u sekvenci prirodnog PTH ili njegovih fragmenata i da može biti prisutna samo u varijantama i derivatima PTH.
[0146] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca proteinogenog aminokiselinskog ostatka PTH. Poželjno navedena aminokiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: histidin, lizin, triptofan, serin, treonin, tirozin, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina i arginin. Još poželjnije navedena aminokiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: lizin, asparaginska kiselina, arginin i serin. Još poželjnije navedena aminokiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: lizin, arginin i serin.
[0147] U jednom primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca histidina PTH.
[0148] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca lizina PTH.
[0149] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca triptofana PTH.
[0150] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca serina PTH.
[0151] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca treonina PTH.
[0152] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca tirozina PTH.
[0153] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca asparaginske kiseline PTH.
[0154] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca glutaminske kiseline PTH.
[0155] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa funkcionalnom grupom bočnog lanca arginina PTH.
[0156] Podrazumeva se da svaki PTH ostatak ne može da sadrži sve ove aminokiselinske ostatke.
[0157] U poželjnom primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa N-terminalnom amin funkcionalnom grupom PTH, bilo direktno preko odgovarajuće amin funkcionalne grupe ili indirektno pri čemu je spejser ostatak prvo konjugovan sa amin funkcionalnom grupom za koju je spejser ostatak -L<1>- konjugovan. Još poželjnije, -L<1>- je direktno konjugovan sa N-terminalnom amin funkcionalnom grupom PTH.
[0158] U jednako poželjnom primeru izvođenja -L<1>- je konjugovan sa C-terminalnom funkcionalnom grupom PTH, bilo direktno preko odgovarajuće karboksilne funkcionalne grupe ili indirektno pri čemu je spejser ostatak prvo konjugovan sa karboksil funkcionalnom grupom za koju je spejser ostatak -L<1>- konjugovan.
[0159] Najpoželjnije L<1>- je direktno konjugovan sa N-terminalnom amin funkcionalnom grupom PTH.
[0160] Ostatak -L<1>- može se vezati sa -D preko bilo koje vrste veze, pod uslovom da je reverzibilna. Poželjno, -L<1>- je vezan sa -D preko veze izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: amid, estar, karbamat, acetal, aminal, imin, oksim, hidrazon, disulfid i acilguanidin. Još poželjnije -L<1>- je vezan sa -D preko veze izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: amid, estar, karbamat i acilguanidin. Podrazumeva se da neke od ovih veza nisu reverzibilne per se, ali da u ovom pronalasku susedne grupe sadržane u -L<1>- čine ove veze reverzibilnim.
[0161] U jednom primeru izvođenja -L<1>- je vezan sa -D preko estarske veze.
[0162] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je vezan sa -D preko karbamatne veze.
[0163] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je vezan sa -D preko acilguanidina.
[0164] U poželjnom primeru izvođenja -L<1>- je povezan sa -D preko amidne veze.
[0165] Ostatak -L<1>- je reverzibilni linker proleka iz kojeg se lek, tj. PTH, oslobađa u svom slobodnom obliku, odnosno on je linker proleka bez traga. Pogodni linkeri prolekova su poznati u tehnici, kao što su, na primer, reverzibilni linker ostaci prolekova otkriveni u WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 i WO 2013/024053 A1.
[0166] U sledećem primeru izvođenja -L<1>- je reverzibilni linker proleka kao što je opisano u WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 i WO 2013/160340 A1.
4
[0167] Ostatak -L<1>- otkriven je u WO 2009/095479 A2. Shodno tome, ostatak -L<1>- ima formulu (II):
pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za azot, hidroksil ili tiol od -D koji je PTH ostatak;
-X- je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(R<4>R<4a>)-; -N(R<4>)-; -O-; -C(R<4>R<4a>)-C(R<5>R<5a>)-; -C(R<5>R<5a>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-N(R<6>)-; -N(R<6>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-O-; -O-C(R<4>R<4a>)-; i -C(R<7>R<7a>)-;
X<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C; i S(O);
-X<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(R<8>R<8a>)-; i -C(R<8>R<8a>)-C(R<9>R<9a>)-;
=X<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od =O; =S; i =N-CN;
-R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<4>, -R<4a>, -R<5>, -R<5a>, -R<6>, -R<8>, -R<8a>, -R<9>i -R<9a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil;
-R<3>i -R<3a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil, pod uslovom da u slučaju da je jedan od -R<3>i -R<3a>ili su oba različita od -H oni su povezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika;
-R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od -N(R<10>R<10a>); i -NR<10>-(C=O)-R<11>;
-R<7a>, -R<10>, -R<10a>i -R<11>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil;
izborno, jedan ili više parova -R<1a>/-R<4a>, -R<1a>/-R<5a>, -R<1a>/-R<7a>, -R<4a>/-R<5a>i -R<8a>/-R<9a>formiraju hemijsku vezu;
izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<1a>, -R<2>/-R<2a>, -R<4>/-R<4a>, -R<5>/-R<5a>, -R<8>/-R<8a>i -R<9>/-R<9a>su spojeni zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju C3-10cikloalkil; ili 3- do 10-člani heterociklil;
izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<4>, -R<1>/-R<5>, -R<1>/-R<6>, -R<1>/-R<7a>, -R<4>/-R<5>, -R<4>/-R<6>, -R<8>/-R<9>i -R<2>/-R<3>su spojeni zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju prsten A; izborno, R<3>/R<3a>su spojeni zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju 3- do 10-člani heterociklus;
A je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:fenil; naftil; indenil; indanil; tetralinil; C3-10cikloalkil; 3- do 10-člani heterociklil; i 8- do 11-člani heterobiciklil; i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (II) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom; pri čemu
-L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser;
-Z je nosač rastvorljiv u vodi.
[0168] Poželjno -L<1>- formule (II) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z.
[0169] U jednom primeru izvođenja -L<1>- formule (II) nije dalje supstituisan.
[0170] Podrazumeva se da ako su -R<3>/-R<3a>formule (II) spojeni zajedno sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju 3- do 10-člani heterociklus, mogu se formirati samo takvi 3- do 10-člani heterocikli u kojima atomi direktno vezani za azot su sp<3>-hibridizovani atomi ugljenika. Drugim rečima, takav 3- do 10-člani heterociklus formiran od -R<3>/-R<3a>zajedno sa atomom azota za koji su vezani ima sledeću strukturu:
pri čemu
4
isprekidana linija označava vezu sa preostalim -L<1>-;
prsten sadrži 3 do 10 atoma koji sadrže najmanje jedan azot; i
R<#>i R<##>predstavljaju sp<3>-hidridizovani atom ugljenika.
[0171] Takođe se podrazumeva da 3- do 10-člani heterociklus može biti dalje supstituisan.
[0172] Ilustrativni primeri izvođenja pogodnih 3- do 10-članih heterocikla formiranih od -R<3>/-R<3a>formule (II) zajedno sa atomom azota za koji su vezani su sledeći:
pri čemu
isprekidane linije označavaju vezu za preostali deo molekula; i
-R je izabran iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkil.
[0173] -L<1>- formule (II) može izborno biti dalje supstituisan. Uopšteno govoreći, bilo koji supstituent se može koristiti ukoliko to ne utiče na princip cepanja, tj. vodonik označen zvezdicom u formuli (II) nije zamenjen i azot ostatka
formule (II) ostaje deo primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina, tj. -R<3>i -R<3a>su nezavisno jedan od drugog -H ili su povezani sa -N< preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0174] U jednom primeru izvođenja -R<1>ili -R<1a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<2>ili -R<2a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<3>ili -R<3a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<4>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<5>ili -R<5a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<6>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z.
4
U sledećem primeru izvođenja -R<7>ili -R<7a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<8>ili -R<8a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<9>ili -R<9a>formule (II) je supstituisan sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<10>je zamenjen sa -L<2>-Z. U sledećem primeru izvođenja -R<11>je zamenjen sa -L<2>-Z.
[0175] Poželjno, -X- formule (II) je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(R<4>R<4a>)-, -N(R<4>)- i -C(R<7>R<7a>)-.
[0176] U jednom primeru izvođenja -X- formule (II) je -C(R<4>R<4a>)-.
[0177] U jednom poželjnom primeru izvođenja -X- formule (II) je -C(R<7>R<7a>)-.
[0178] Poželjno, -R<7>formule (II) je -NR<10>-(C=O)-R<11>.
[0179] Poželjno, -R<7a>formule (II) je izabran od -H, metila i etila. Najpoželjnije -R<7a>formule (II) je -H.
[0180] Poželjno, -R<10>je izabran od -H, metila i etil. Najpoželjnije -R<10>je metil.
[0181] Poželjno, -R<11>je izabran od -H, metila i etil. Najpoželjnije -R<11>je -H.
[0182] Poželjno, -R<11>je zamenjen sa -L<2>-Z ili -L<2>-Z'.
[0183] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -X- formule (II) je -N(R<4>)-.
[0184] Poželjno, -R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjno, -R<4>je -H.
[0185] Poželjno, X<1>formule (II) je C.
[0186] Poželjno, =X<3>formule (II) je =O.
[0187] Poželjno, -X<2>- formule (II) je -C(R<8>R<8a>)-.
[0188] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (II) je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (II) su -H.
[0189] Poželjno, -R<1>i -R<1a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil.
[0190] U jednom poželjnom primeru izvođenja najmanje jedan od -R<1>i -R<1a>formule (II) je -H, poželjnije oba -R<1>i -R<1a>formule (II) su -H.
[0191] U sledećem poželjnom primeru izvođenja najmanje jedan od -R<1>i -R<1a>formule (II) je metil, poželjnije oba -R<1>i -R<1a>formule (II) su metil.
[0192] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (II) je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (II) su H.
[0193] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (II) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil.
[0194] U jednom poželjnom primeru izvođenja najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (II) je
4
metil, poželjnije -R<3>formule (II) je metil i -R<3a>formule (II) je -H.
[0195] U sledećem poželjnom primeru izvođenja -R<3>i -R<3a>formule (II) su oba -H.
[0196] Poželjno, -D je vezan sa -L<1>- kroz azot formiranjem amidne veze.
[0197] U jednom poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- ima formulu (IIa-i):
pri čemu
isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze;
-R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>, -R<7>, -R<7a>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIa-i) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
[0198] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIa-i) ili su oba različita od -H oni su vezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0199] Poželjno -L<1>- formule (IIa-i) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z.
[0200] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIa-i) nije dalje supstituisan.
[0201] Poželjno, -R<1>i -R<1a>formule (IIa-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<1>i -R<1a>formule (IIa-i) je -H. Još poželjnije oba -R<1>i -R<1a>formule (IIa-i) su -H.
[0202] Poželjno, -R<7>formule (IIa-i) je -NR<10>-(C=O)-R<11>.
[0203] Poželjno, -R<7a>formule (II-i) je izabran od -H, metila i etila. Najpoželjnije -R<7a>formule (II-i) je -H.
[0204] Poželjno, -R<10>formule (IIa-i) je izabran od -H, metila i etila. Najpoželjnije -R<10>formule (IIa-i) je metil.
[0205] Poželjno, -R<11>formule (IIa-i) je izabran od -H, metila i etila. Najpoželjnije -R<11>formule (IIa-i) je -H.
4
[0206] Poželjno, -R<11>formule (IIa-i) je supstituisan sa -L<2>-Z.
[0207] Poželjno, -X<2>- formule (IIa-i) je -C(R<8>R<8a>)-.
[0208] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIa-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIa-i) je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIa-i) su -H.
[0209] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (IIa-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (IIa-i) je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (IIa-i) su H.
[0210] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIa-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIa-i) je metil.
[0211] Poželjno, -R<3>formule (IIa-i) je -H i -R<3a>formule (IIa-i) je metil.
[0212] Poželjnije ostatak -L<1>- ima formulu (IIa-ii):
pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze;
-R<2>, -R<2a>, -R<10>, -R<11>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIa-ii) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
[0213] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIa-ii) ili su oba različita od -H oni su povezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0214] Poželjno -L<1>- formule (IIa-ii) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z.
[0215] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIa-ii) nije dalje supstituisan.
[0216] Poželjno, -X<2>- formule (IIa-ii) je -C(R<8>R<8a>)-.
[0217] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIa-ii) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIa-ii) je -H. Još poželjnije oba -R<8>
4
i -R<8a>formule (IIa-ii) su -H.
[0218] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIa-ii) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIa-ii) je metil.
[0219] Poželjno, -R<3>formule (IIa-ii) je -H i -R<3a>formule (IIa-ii) je metil.
[0220] Poželjno, -R<10>formule (IIa-ii) je izabran od -H, metila i etila. Najpoželjnije -R<10>formule (IIa-ii) je metil.
[0221] Poželjno, -R<11>formule (IIa-ii) je izabran od -H, metila i etila. Najpoželjnije -R<11>formule (IIa-ii) je -H.
[0222] Poželjno, -R<11>formule (IIa-ii) je supstituisan sa -L<2>-Z.
[0223] U još poželjnijem izvođenju, ostatak -L<1>- ima formulu (IIa-ii'):
pri čemu
isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH deo formiranjem amidne veze;
isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-;
-R<3>, -R<3a>, -R<10>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i
pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIa-ii') nije zamenjen supstituentom.
[0224] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIa-ii') ili su oba različita od -H oni su povezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0225] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIa-ii') nije dalje supstituisan.
[0226] Poželjno, -X<2>- formule (IIa-ii') je -C(R<8>R<8a>)-.
[0227] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIa-ii') su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIa-ii') je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIa-ii') su -H.
[0228] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIa-ii') su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIa-ii') je metil.
[0229] Poželjno, -R<3>formule (IIa-ii') je -H i -R<3a>formule (IIa-ii') je metil.
[0230] Poželjno, -R<10>formule (IIa-ii') je izabran od -H, metila i etila. Najpoželjnije -R<10>formule (IIa-ii') je metil.
[0231] Još poželjnije ostatak -L<1>- je formule (IIa-iii):
pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze; i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIa-iii) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituent.
[0232] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIa-iii) ili su oba različita od -H oni su povezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0233] Poželjno -L<1>- formule (IIa-iii) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z.
[0234] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIa-iii) nije dalje supstituisan.
[0235] Najpoželjnije ostatak -L<1>- je formule (IIa-iii'):
pri čemu
1
isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze;
isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-;
-R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i
pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIa-iii') nije zamenjen supstituentom.
[0236] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIa-iii') ili su oba različita od -H povezani su sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0237] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIa-iii') nije dalje supstituisan.
[0238] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>- je formule (IIb-i)
pri čemu
isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze;
-R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>, -R<4>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb-i) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
[0239] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIb-i) ili su oba različita od -H oni su povezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0240] Poželjno -L<1>- formule (IIb-i) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z.
[0241] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIb-i) nije dalje supstituisan.
[0242] Poželjno, -R<1>i -R<1a>formule (IIb-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<1>i -R<1a>formule (IIb-i) je metil. Još poželjnije oba -R<1>i -R<1a>formule (IIb-i) su metil.
[0243] Poželjno, -R<4>formule (IIb-i) je izabran iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil.
2
Poželjnije, -R<4>formule (IIb-i) je -H.
[0244] Poželjno, -X<2>- formule (IIb-i) je -C(R<8>R<8a>)-.
[0245] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIb-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIb-i) je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIb-i) su -H.
[0246] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (IIb-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (IIb-i) je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (IIb-i) su H.
[0247] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIb-i) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIb-i) je -H. Još poželjnije oba -R<3>i -R<3a>formule (IIb-i) su -H.
[0248] Poželjnije ostatak -L<1>- ima formulu (IIb-ii):
pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze;
-R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb-ii) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
[0249] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIb-ii) ili su oba različita od -H povezani su sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0250] Poželjno -L<1>- formule (IIb-ii) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z.
[0251] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIb-ii) nije dalje supstituisan.
[0252] Poželjno, -X<2>- formule (IIb-ii) je -C(R<8>R<8a>)-.
[0253] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIb-ii) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIb-ii) je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIb-ii) su -H.
[0254] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (IIb-ii) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Još poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (IIb-ii) je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (IIb-ii) su H.
[0255] Poželjno, -R<3>i -R<3a>formule (IIb-ii) su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil. Još poželjnije najmanje jedan od -R<3>i -R<3a>formule (IIb-ii) je -H. Još poželjnije oba -R<3>i -R<3a>formule (IIb-ii) su -H.
[0256] Još poželjnije ostatak -L<1>- je formule (IIb-ii'):
pri čemu
isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze;
-R<2>, -R<2a>, -R<3a>i -X<2>- koriste se kako je definisano u formuli (II); i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb-ii') nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
[0257] Podrazumeva se da u slučaju -R<3a>formule (IIb-ii') nije -H, on je povezan sa N za koji je vezan preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0258] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIb-ii') nije dalje supstituisan.
[0259] Poželjno, -X<2>- formule (IIb-ii') je -C(R<8>R<8a>)-.
[0260] Poželjno -R<8>i -R<8a>formule (IIb-ii') su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije najmanje jedan od -R<8>i -R<8a>formule (IIb-ii') je -H. Još poželjnije oba -R<8>i -R<8a>formule (IIb-ii') su -H.
[0261] Poželjno, -R<2>i -R<2a>formule (IIb-ii') su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil i etil. Poželjnije, najmanje jedan od -R<2>i -R<2a>formule (IIb-ii') je -H. Još poželjnije oba -R<2>i -R<2a>formule (IIb-ii') su H.
[0262] Poželjno, -R<3a>formule (IIb-ii') je izabran iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil. U jednom primeru izvođenja -R<3a>formule (IIb-ii') je -H.
[0263] Još poželjnije ostatak -L<1>- je formule (IIb-iii):
4
pri čemu
isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze; i
pri čemu -L<1>- je zamenjen sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb-iii) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
[0264] Podrazumeva se da u slučaju da jedan od -R<3>, -R<3a>formule (IIb-iii) ili su oba različita od -H oni su povezani sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0265] Poželjno -L<1>- formule (IIb-iii) je supstituisan sa jednim ostatkom -L<2>-Z.
[0266] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIb-iii) nije dalje supstituisan.
[0267] Najpoželjnije je grupa -L<1>- ima formulu (IIb-iii'):
pri čemu
isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze;
isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<2>-; i
pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb-iii') nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
[0268] Podrazumeva se da je azot pored isprekidane linije označene zvezdicom u formuli (IIbiii') vezan za -L<2>- preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika.
[0269] Poželjno, ostatak -L<1>- formule (IIb-iii') nije dalje supstituisan.
[0270] U prolekovima za upotrebu ovog pronalaska -L<2>- je hemijska veza ili spejser.
[0271] U jednom primeru izvođenja -L<2>- je hemijska veza.
[0272] U sledećem primeru izvođenja -L<2>- je spejser.
[0273] Kada -L<2>- nije jednostruka hemijska veza, -L<2>- je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y1>)-, -S(O)2N(R<y1>)-, -S(O)N(R<y1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y1>)S(O)2N(R<y1a>)-, -S-, -N(R<y1>)-, -OC(OR<y1>)(R<y1a>)-, -N(R<y1>)C(O)N(R<y1a>)-, -OC(O)N(R<y1>)-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti i gde je C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-,
-C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y3>)-, -S(O)2N(R<y3>)-, -S(O)N(R<y3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y3>)S(O)2N(R<y3a>)-, -S-, -N(R<y3>)-, -OC(OR<y3>)(R<y3a>)-, -N(R<y3>)C(O)N(R<y3a>)-, i -OC(O)N(R<y3>)-;
-R<y1>i -R<y1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -T, C1-
50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti, i pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od --T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y4>)-, -S(O)2N(R<y4>)-, -S(O)N(R<y4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y4>)S(O)2N(R<y4a>)-, -S-, -N(R<y4>)-, -OC(OR<y4>)(R<y4a>)-, -N(R<y4>)C(O)N(R<y4a>)-, i -OC(O)N(R<y4>)-;
svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti;
svaki -R<y2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<y5>, -OR<y5>, -C(O)R<y5>, -C(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2N(R<y5>R<y5a>), -S(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2R<y5>, -S(O)R<y5>, -N(R<y5>)S(O)2N(R<y5a>R<y5b>), -SR<y5>, -N(R<y5>R<y5a>), -NO2, -OC(O)R<y5>, -N(R<y5>)C(O)R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)2R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)R<y5a>, -N(R<y5>)C(O)OR<y5a>, -N(R<y5>)C(O)N(R<y5a>R<y5b>), -OC(O)N(R<y5>R<y5a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i
svaki -R<y3>, -R<y3a>, -R<y4>, -R<y4a>, -R<y5>, -R<y5a>i -R<y5b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.
[0274] Kada se -L<2>- razlikuje od jednostruke hemijske veze, -L<2>- je još poželjnije izabran od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y1>)-, -S(O)2N(R<y1>)-, -S(O)N(R<y1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y1>)S(O)2N(R<y1a>)-, -S-, -N(R<y1>)-, -OC(OR<y1>)(R<y1a>)-, -N(R<y1>)C(O)N(R<y1a>)-, -OC(O)N(R<y1>)-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T-, C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti i gde C1-20alkil, C2-20alkenil i C2-20alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y3>)-, -S(O)2N(R<y3>)-, -S(O)N(R<y3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y3>)S(O)2N(R<y3a>)-, -S-, -N(R<y3>)-, -OC(OR<y3>)(R<y3a>)-, -N(R<y3>)C(O)N(R<y3a>)-, i -OC(O)N(R<y3>)-;
-R<y1>i -R<y1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil; pri čemu -T, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-
10alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti, i gde C1-
10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y4>)-, -S(O)2N(R<y4>)-, -S(O)N(R<y4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y4>)S(O)2N(R<y4a>)-, -S-, -N(R<y4>)-, -OC(OR<y4>)(R<y4a>)-, -N(R<y4>)C(O)N(R<y4a>)-, i -OC(O)N(R<y4>)-;
svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti;
-R<y2>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<y5>, -OR<y5>, -C(O)R<y5>, -C(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2N(R<y5>R<y5a>), -S(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2R<y5>, -S(O)R<y5>, -N(R<y5>)S(O)2N(R<y5a>R<y5b>), -SR<y5>, -N(R<y5>R<y5a>), -NO2, -OC(O)R<y5>, -N(R<y5>) C(O)R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)2R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)R<y5a>, -N(R<y5>)C(O)OR<y5a>, -N(R<y5>)C(O)N(R<y5a>R<y5b>), -OC(O)N(R<y5>R<y5a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i
svaki -R<y3>, -R<y3a>, -R<y4>, -R<y4a>, -R<y5>, -R<y5a>i -R<y5b>je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.
[0275] Kada je -L<2>- nije jednostruka hemijska veza, -L<2>- je još poželjnije izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y1>)-, -S(O)2N(R<y1>)-, -S(O)N(R<y1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y1>)S(O)2N(R<y1a>)-, -S-, -N(R<y1>)-, -OC(OR<y1>)(R<y1a>)-, -N(R<y1>)C(O)N(R<y1a>)-, -OC(O)N(R<y1>)-,C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti i gde C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y3>)-, -S(O)2N(R<y3>)-, -S(O)N(R<y3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y3>)S(O)2N(R<y3a>)-, -S-, -N(R<y3>)-, -OC(OR<y3>)(R<y3a>)-, -N(R<y3>)C(O)N(R<y3a>)-, i -OC(O)N(R<y3>)-;
-R<y1>i -R<y1a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, -T, C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil;
svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; svaki -R<y2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen i C1-6alkil; i
svaki -R<y3>, -R<y3a>, -R<y4>, -R<y4a>, -R<y5>, -R<y5a>i -R<y5b>je nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.
[0276] Još poželjnije, -L<2>- je C1-20alkil lanac, koji je izborno prekinut sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od -O-, -T- i -C(O)N(R<y1>)-; i pri čemu C1-20alkil lanac je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa koje su nezavisno izabrani od -OH, -T i -C(O)N(R<y6>R<y6a>); pri čemu -R<y1>, -R<y6>, -R<y6a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i C1-4alkil i gde je T izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil.
[0277] Poželjno, -L<2>- ima molekulsku težinu u rasponu od 14 g/mol do 750 g/mol.
[0278] Poželjno, -L<2>- sadrži ostatak izabran od
pri čemu
isprekidane linije ukazuju na vezu sa ostatkom -L<2>-, -L<1>-, -Z, respektivno; i
-R i -R<a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil, butil, pentil i heksil.
[0279] U jednom poželjnom primeru izvođenja -L<2>- ima dužinu lanca od 1 do 20 atoma.
[0280] Kako se ovde koristi termin "dužina lanca" u odnosu na ostatak -L<2>- odnosi se na broj atoma -L<2>- prisutan u najkraćoj vezi između -L<1>- i -Z.
[0281] Poželjno, -L<2>- ima formulu (i)
pri čemu
isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -L<1>-;
neoznačena isprekidana linija označava vezu sa -Z;
n je izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 i 18; i
pri čemu je ostatak formule (i) izborno dalje supstituisan.
[0282] Poželjno, n formule (i) je izabran iz grupe koja se sastoji od 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 9. Još poželjnije n je formule (i) 4, 5, 6 ili 7. U jednom primeru izvođenja n formule (i) je 4. U sledećem primeru izvođenja n formule (i) je 5. U sledećem primeru izvođenja n formule (i) je 6.
[0283] U jednom poželjnom primeru izvođenja, ostatak -L<1>-L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od
pri čemu
neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa azotom -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze; i
isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z.
[0284] Poželjno, jedinjenje PTH sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska je formule (Ia) sa x = 1.
[0285] Poželjno, -Z ima molekulsku težinu u rasponu od 5 do 200 kDa. Još poželjnije, -Z ima molekulsku težinu u rasponu od 8 do 100 kDa, još poželjnije u rasponu od 10 do 80 kDa, još poželjnije od 12 do 60 kDa, još poželjnije od 15 do 40 kDa i najpoželjnije -Z ima molekulske težine od oko 20 kDa. U sledećem jednako poželjnom primeru izvođenja -Z ima molekulsku težinu od oko 40 kDa.
[0286] Prema pronalasku -Z je polimer na bazi PEG, kao što je linearni, razgranati ili višekraki polimer na bazi PEG.
[0287] U jednom primeru izvođenja -Z je nosač kao što je otkriveno u WO 2012/02047 A1.
[0288] U sledećem primeru izvođenja -Z je nosač kao što je otkriveno u WO 2013/024048 A1.
[0289] U jednom primeru izvođenja -Z je linearni polimer na bazi PEG.
1
[0290] U sledećem primeru izvođenja -Z je polimer sa više krakova na bazi PEG. Poželjno, -Z je polimer na bazi PEG sa više krakova koji ima najmanje 4 kraka na bazi PEG.
[0291] Poželjno, takav polimer -Z na bazi PEG sa više krakova je povezan sa mnoštvom grupa -L<2>-L<1>-D, pri čemu svaki ostatak -L<2>-L<1>-D je poželjno povezan sa krajem kraka, poželjno sa krajem kraka. Poželjno je da je takav polimer -Z na bazi PEG sa više krakova povezan sa 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili 16 grupa -L<2>-L<1>-D. Još poželjnije je da je takav polimer -Z na bazi PEG sa više krakova povezan sa 2, 3, 4, 6 ili 8 delova -L<2>-L<1>-D. Još poželjnije je da je takav polimer -Z na bazi PEG sa više krakova povezan sa 2, 4 ili 6 ostataka -L<2>-L<1>-D, još poželjnije je takav polimer -Z na bazi PEG sa više krakova povezan sa 4 ili 6 ostataka -L<2>-L<1>-D, a najpoželjnije je takav polimer -Z na bazi PEG sa više krakova povezan sa 4 ostatka -L<2>-L<1>-D.
[0292] Poželjno, takav polimer -Z na bazi PEG sa više krakova je derivat PEG sa više krakova kao što je, na primer, detaljno navedeno u listi proizvoda kompanije JenKem Technology, SAD (pristupljeno preuzimanjem sa http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx 18. decembra 2014.), kao što je derivat PEG sa 4 kraka, posebno PEG sa 4 kraka koji sadrži jezgro pentaeritritola, derivat PEG sa 8 krakova koji sadrži jezgro heksaglicerina i PEG derivat sa 8 krakova koji sadrži jezgro tripentaeritritola. Još poželjnije, u vodi rastvorljiv nosač -Z na bazi PEG sadrži ostatak izabran od:
PEG amina sa 4 kraka koji sadrži jezgro pentaeritritola:
sa n u rasponu od 20 do 500;
PEG amina sa 8 krakova koji sadrži heksaglicerinsko jezgro:
sa n u rasponu od 20 do 500; i
R = struktura jezgra heksaglicerina ili tripentaeritritola; i
2
PEG amina sa 6 krakova koji sadrži jezgro sorbitola ili dipentaeritritola:
sa n u rasponu od 20 do 500; i
R = sadrži jezgro sorbitola ili dipentaeritritola;
i pri čemu isprekidane linije ukazuju na vezu sa ostatkom PTH proleka.
[0293] U poželjnom primeru izvođenja -Z je razgranati polimer na bazi PEG. U jednom primeru izvođenja -Z je razgranati polimer na bazi PEG koji ima jednu, dve, tri, četiri, pet ili šest tačaka grananja. Poželjno, -Z je razgranati polimer na bazi PEG koji ima jednu, dve ili tri tačke grananja. U jednom primeru izvođenja -Z je razgranati polimer na bazi PEG koji ima jednu tačku grananja. U sledećem primeru izvođenja -Z je razgranati polimer na bazi PEG koji ima dve tačke grananja. U sledećem primeru izvođenja -Z je razgranati polimer na bazi PEG koji ima tri tačke grananja.
[0294] Tačka grananja je poželjno izabrana iz grupe koja se sastoji od -N<, -CH< i >C<.
[0295] Poželjno, takav razgranati ostatak -Z zasnovan na PEG ima molekulsku težinu od najmanje 10 kDa.
[0296] U jednom primeru izvođenja takav razgranati ostatak -Z ima molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 10 kDa do 500 kDa, poželjnije u rasponu od i uključujući 10 kDa do 250 Da, još poželjnije u rasponu od i uključujući 10 kDa do 150 kDa, još poželjnije u rasponu od i uključujući 12 kDa do 100 kDa i najpoželjnije u rasponu od i uključujući 15 kDa do 80 kDa.
[0297] Poželjno, takav razgranati ostatak -Z ima molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 10 kDa do 80 kDa. U jednom primeru izvođenja molekulska težina je oko 10 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z je oko 20 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z je oko 30 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z je oko 40 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z je oko 50 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z je oko 60 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z je oko 70 kDa. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina takvog razgranatog ostatka -Z je oko 80 kDa.
Najpoželjnije, takav razgranati ostatak -Z ima molekulsku težinu od oko 40 kDa.
[0298] Poželjno, -Z sadrži ostatak
[0299] U jednako poželjnom primeru izvođenja -Z sadrži amidnu vezu.
[0300] Poželjno -Z sadrži ostatak formule (a)
gde
isprekidana linija označava vezu sa -L<2>- ili sa preostalim delom -Z;
BP<a>je tačka grananja izabrana iz grupe koja se sastoji od -N<, -CR< i >C<;
-R je izabran iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkil;
a je 0 ako je BP<a>jednako -N< ili -CR< i n je 1 ako je BP<a>jednako >C<;
-S<a>-, -S<a'>-, -S<a">- i -S<a‴>- su nezavisno jedna od druge hemijska veza ili su izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti i pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<2>)-, -S(O)2N(R<2>)-, -S(O)N(R<2>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<2>)S(O)2N(R<2a>)-, -S-, -N(R<2>)-, -OC(OR<2>)(R<2a>)-, -N(R<2>)C(O)N(R<2a>)-, i -OC(O)N(R<2>)-;
svaki -T- je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki -T- nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<1>, koji su isti ili različiti; svaki -R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<3>, -OR<3>, -C(O)R<3>, -C(O)N(R<3>R<3a>), -S(O)2N(R<3>R<3a>), -S(O)N(R<3>R<3a>), -
4
S(O)2R<3>, -S(O)R<3>, -N(R<3>)S(O)2N(R<3a>R<3b>), -SR<3>, -N(R<3>R<3a>), -NO2, -OC(O)R<3>, -N(R<3>)C(O)R<3a>, -N(R<3>)S(O)2R<3a>, -N(R<3>)S(O)R<3a>, -N(R<3>)C(O)OR<3a>, -N(R<3>)C(O)N(R<3a>R<3b>), -OC(O)N(R<3>R<3a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti;
svaki -R<2>, -R<2a>, -R<3>, -R<3a>i -R<3b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i
-P<a'>, -P<a">i -P<a‴>su nezavisno polimerni ostatak.
[0301] U jednom primeru izvođenja BP<a>formule (a) je -N<.
[0302] U sledećem primeru izvođenja BP<a>formule (a) je >C<.
[0303] U poželjnom primeru izvođenja BP<a>formule (a) je -CR<. Poželjno, -R je -H. Prema tome, a formule (a) je 0.
[0304] U jednom primeru izvođenja -S<a>- formule (a) je hemijska veza.
[0305] U sledećem primeru izvođenja -S<a>- formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, koji C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -T- je 3- do 10-člani heterociklil; i -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, metil, etil, propil i butil.
[0306] Poželjno -S<a>- formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-10alkil koji je prekinut sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)N(R<4>)- i -O-.
[0307] U jednom primeru izvođenja -S" - formule (a) je hemijska veza.
[0308] U sledećem primeru izvođenja -S" - formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, koji C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Poželjno -S<a'>- formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, propil, butil, koji su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -O-, -C(O)- i -C (O)N(R<4>)-.
[0309] U jednom primeru izvođenja -S<a">- formule (a) je hemijska veza.
[0310] U sledećem primeru izvođenja -S<a">- formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, koji C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Poželjno -S<a>"- formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, propil, butil, koji su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -O-, -C(O)- i - C(O)N(R<4>)-.
[0311] U jednom primeru izvođenja -S<a‴>- formule (a) je hemijska veza.
[0312] U sledećem primeru izvođenja -S<a‴>- formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil, koji C1-10alkil, C2-10alkenil i C2-10alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<4>)-, -S(O)2N(R<4>)-, -S(O)N(R<4>)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R<4>)S(O)2N(R<4a>)-, -S-, -N(R<4>)-, -OC(OR<4>)(R<4a>)-, -N(R<4>)C(O)N(R<4a>)-, i -OC(O)N(R<4>)-; pri čemu -R<4>i -R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: -H, metil, etil, propil i butil. Poželjno -S<a‴>- formule (a) je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, propil, butil, koji su izborno prekinuti sa jednom ili više hemijskih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -O-, -C(O)- i -C (O)N(R<4>)-.
[0313] Poželjno, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno sadrže polimer koji se sastoji od poli(etilenglikola).
[0314] Poželjnije, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno sadrže ostatak zasnovan na PEG. Još poželjnije, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno sadrže ostatak na bazi PEG koji sadrži najmanje 20% PEG, još poželjnije najmanje 30%, još poželjnije najmanje 40% PEG, još poželjnije najmanje 50% PEG, još poželjnije najmanje 60% PEG, još poželjnije najmanje 70% PEG, još poželjnije najmanje 80% PEG i najpoželjnije najmanje 90% PEG.
[0315] Poželjno, -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) nezavisno imaju molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 5 kDa do 50 kDa, poželjnije da imaju molekulsku težinu u rasponu od i uključujući 5 kDa do 40 kDa, još poželjnije u rasponu od i uključujući 7.5 kDa do 35 kDa, čak poželjnije u rasponu od i 7.5 do 30 kDa, još poželjnije u rasponu od i uključujući 10 do 30 kDa.
[0316] U jednom primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 5 kDa.
[0317] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 7.5 kDa.
[0318] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 10 kDa.
[0319] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 12.5 kDa.
[0320] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 15 kDa.
[0321] U sledećem primeru izvođenja -P<a'>, -P<a">i -P<a‴>formule (a) imaju molekulsku težinu od oko 20 kDa.
[0322] U jednom primeru izvođenja -Z sadrži jedan ostatak formule (a).
[0323] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži dva ostatka formule (a).
[0324] U sledećem primeru izvođenja -Z sadrži tri ostatka formule (a).
[0325] Poželjno, -Z je ostatak formule (a).
[0326] Još poželjnije, -Z sadrži ostatak formule (b)
pri čemu
isprekidana linija označava vezu sa -L<2>- ili sa preostalim delom -Z; i
m i p su nezavisno jedan od drugog celi broj u rasponu od i uključujući 150 do 1000; poželjno ceo broj u rasponu od i uključujući 150 do 500; poželjnije ceo broj u rasponu od i uključujući 200 do 500; i najpoželjnije ceo broj u rasponu od i uključujući 400 do 500.
[0327] Poželjno, m i p formule (b) su isti ceo broj.
[0328] Najpoželjnije m i p formule (b) su oko 450.
[0329] Poželjno, -Z je ostatak formule (b).
[0330] Poželjno, ukupna masa PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska je najmanje 10 kDa, kao što je najmanje 12 kDa, kao što je najmanje 15 kDa, kao što je najmanje 20 kDa ili kao što je najmanje 30 kDa. Ako je jedinjenje PTH sa kontrolisanim otpuštanjem prolek rastvorljiv u vodi, njegova ukupna masa poželjno je najviše 250 kDa, kao što je najviše 200 kDa, 180 kDa, 150 kDa ili 100 kDa.
[0331] U sledećem poželjnom primeru izvođenja PTH prolek za upotrebu ovog pronalaska je formule (IIf-i):
pri čemu
neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa azotom -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze; i
isprekidana linija označena zvezdicom označava vezanost za ostatak
pri čemu
m i p su nezavisno ceo broj u rasponu od i uključujući 400 do 500.
[0332] Poželjno, -D je vezan za PTH prolek formule (IIf-i) preko N-terminalne amin funkcionalne grupe PTH ostatka.
[0333] U poželjnom primeru izvođenja, rezidualna aktivnost PTH sa kontrolisanim oslobađanjem u obliku PTH proleka je manja od 10%, poželjnije manja od 1%, još poželjnije manja od 0.1%, još poželjnije manja od 0.01%, čak poželjnije manje od 0.001% i najpoželjnije manje od 0.0001%.
[0334] Kako se ovde koristi, termin "rezidualna aktivnost" se odnosi na aktivnost koju pokazuje PTH prolek sa PTH ostatkom vezanim za nosač u odnosu na aktivnost koju pokazuje odgovarajući slobodni PTH. U ovom kontekstu, termin "aktivnost" se odnosi na vezivanje za aktivacioni domen PTH/PTHrP1 receptora što dovodi do aktivacije adenilat ciklaze za stvaranje cAMP, fosfolipaze C za stvaranje intracelularnog kalcijuma ili osteoblastične ekspresije RANKL (koja se vezuje za RANK (receptor Aktivator nuklearnog faktora kB) na osteoklastima Podrazumeva se da je za merenje preostale aktivnosti PTH proleka za upotrebu ovog pronalaska potrebno vreme tokom kojeg će se određena količina PTH osloboditi iz PTH proleka i da tako oslobođeni PTH može da izobliči rezultate merene za PTH prolek. Stoga je prihvaćena praksa da se testira rezidualna aktivnost proleka sa konjugatom u kome je deo leka, u ovom slučaju PTH, nepovratno, tj. stabilno, vezan za nosač, koji kao što je moguće bliže strukturi PTH proleka za koji se meri rezidualna aktivnost.
[0335] Poželjno, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska ima pH u rasponu od i uključujući pH 3 do pH 8. Poželjnije, farmaceutska kompozicija ima pH u rasponu od i uključujući pH 4 do pH 6. Najpoželjnije, farmaceutska kompozicija ima pH u rasponu od i uključujući pH 4 do pH 5.
[0336] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska je tečna formulacija.
[0337] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem za upotrebu ovog pronalaska je suva formulacija koja se rekonstituiše pre primene na pacijenta.
[0338] Takva tečna, suspenzija, suva ili rekonstituisana farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan ekscipijens. Ekscipijensi koji se koriste u parenteralnim formulacijama mogu se kategorisati kao, na primer, sredstva za puferovanje, modifikatori izotoničnosti, konzervansi, stabilizatori, sredstva protiv adsorpcije, sredstva za zaštitu od oksidacije, viskozifikatori/sredstva za povećanje viskoznosti ili druga pomoćna sredstva. Međutim, u nekim slučajevima, jedan ekscipijens može imati dvostruku ili trostruku funkciju. Poželjno, najmanje jedan ekscipijens koji se nalazi u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu ovog pronalaska je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:
(i) Puferska sredstva: fiziološki tolerisani puferi za održavanje pH u željenom opsegu, kao što su natrijum fosfat, bikarbonat, sukcinat, histidin, citrat i acetat, sulfat, nitrat, hlorid, piruvat; antacidi kao što je Mg(OH)2ili ZnCO3mogu se takođe koristiti;
(ii) Modifikatori izotoničnosti: da se minimizira bol koji može nastati usled oštećenja ćelija usled razlika u osmotskom pritisku u depou za injekcije; glicerin i natrijum hlorid su primeri; efektivne koncentracije se mogu odrediti osmometrijom koristeći pretpostavljenu osmolalnost od 285-315 mOsmol/kg za serum;
(iii) Konzervansi i/ili antimikrobni lekovi: višedozne parenteralne formulacije zahtevaju dodavanje konzervansa u dovoljnoj koncentraciji da se minimizira rizik od inficiranja pacijenata nakon injekcije i uspostavljeni su odgovarajući regulatorni zahtevi; tipični konzervansi uključuju m-krezol, fenol, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, hlorobutanol, benzil alkohol, fenilmerkurnitrat, timerosol, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, benzojeva kiselina, hlorokrezol i benzalkonijum hlorid;
(iv) Stabilizatori: Stabilizacija se postiže jačanjem sila stabilizacije proteina, destabilizacijom denaturisanog stanja, ili direktnim vezivanjem ekscipijenasa za protein; stabilizatori mogu biti aminokiseline kao što su alanin, arginin, asparaginska kiselina, glicin, histidin, lizin, prolin, šećeri kao što su glukoza, saharoza, trehaloza, polioli kao što su glicerol, manitol, sorbitol, soli kao što su kalijum fosfat, natrijumsulfat sredstva kao što su EDTA, heksafosfat, ligandi kao što su joni dvovalentnih metala (cink, kalcijum, itd.), druge soli ili organski molekuli kao što su fenolni derivati; pored toga, mogu se koristiti oligomeri ili polimeri kao što su ciklodekstrini, dekstran, dendrimeri, PEG ili PVP ili protamin ili HSA;
(v) Sredstva protiv adsorpcije: Uglavnom jonski ili nejonski surfaktanti ili drugi proteini ili rastvorljivi polimeri se koriste za oblaganje ili adsorpciju kompetitivno na unutrašnjoj površini kontejnera formulacije; npr. poloksamer (Pluronic F-68), PEG dodecil etar (Brij 35), polisorbat 20 i 80, dekstran, polietilen glikol, PEG-polihistidin, BSA i HSA i želatini; odabrana koncentracija i tip ekscipijensa zavise od efekta koji treba izbegavati, ali se tipično formira monosloj surfaktanta na dodirnoj površini neposredno iznad CMC vrednosti;
(vi) Sredstva za zaštitu od oksidacije: antioksidansi kao što su askorbinska kiselina, ektoin, metionin, glutation, monotioglicerol, morin, polietilenimin (PEI), propil galat i vitamin E; mogu se takođe koristiti helatirajuća sredstva kao što su limunska kiselina, EDTA, heksafosfat i tioglikolna kiselina;
(vii) Viskozifikatori ili pojačivači viskoziteta: u slučaju suspenzije usporavaju taloženje čestica u bočici i špricu i koriste se da bi se olakšalo mešanje i resuspenzija čestica i da bi se suspenzija lakše ubrizgavala (tj. mala sila na klip šprica); pogodni viskozifikatori ili pojačivači viskoziteta su, na primer, viskozifikatori karbomera kao što su Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivati celuloze kao što su hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza, HPMC) ili dietilaminoetil celuloza (DEAE ili DEAE-C), koloidni magnezijum silicijum dioksid (Veegum) ili natrijum silikat, hidroksiapatit gel, trikalcijum fosfat gel, ksantani, karagenani kao što je Satia guma UTC 30, alifatične poli(hidroksi kiseline), kao što su poli(D,L- ili L-mlečna kiselina) (PLA) i poli(glikolna kiselina) (PGA) i njihovi kopolimeri (PLGA), terpolimeri D,L-laktida, glikolida i kaprolaktona, poloksameri, hidrofilni poli(oksietilenski) blokovi i hidrofobni poli(oksipropilen) blokovi koji čine triblok poli(oksietilen)-poli(oksipropilena)-(oksietilen) (npr. Pluronic<®>), kopolimer polietera, kao što je polietilen glikol tereftalat/polibutilen tereftalat kopolimer, saharoza acetat izobutirat (SAIB), dekstran ili njegovi derivati, kombinacije dekstrana i PEG, polidimetilsiloksana, derivata polidimetilsiloksana, derivata polidimetilsiloksana, kolagena, polivinil alkohol (PVA) i derivati, polialkilamidi, poli (akrilamid-ko-dialildimetil amonijum (DADMA)), polivinilpirolidon (PVP), glikozaminoglikani (GAG) kao što su dermatan sulfat, hondroitin sulfat, keratan sulfat, heparin, heparan sulfat, hijaluronan ili ABA triblok ili AB blok kopolimeri sastavljeni od hidrofobnih A-blokova, kao što su polilaktid (PLA) ili poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA), i hidrofilni B-blokovi, kao što je polietilen glikol (PEG) ili polivinil pirolidon; takvi blok kopolimeri kao i gorepomenuti poloksameri mogu da ispolje obrnuto ponašanje termičkog geliranja (tečno stanje na sobnoj temperaturi da bi se olakšala primena i stanje gela iznad prelazne temperature sol-gel na telesnoj temperaturi posle injekcije);
(viii) Sredstvo za širenje ili difuziju: modifikuje permeabilnost vezivnog tkiva kroz hidrolizu komponenti ekstracelularnog matriksa u intrasticijalnom prostoru, kao što je, ali ne ograničavajući se na, hijaluronska kiselina, polisaharid koji se nalazi u međućelijskom prostoru vezivnog tkiva; sredstvo za širenje kao što je, ali bez ograničenja na, hijaluronidaza, privremeno smanjuje viskozitet ekstracelularnog matriksa i stimuliše difuziju ubrizganih lekova; i
(ix) Druga pomoćna sredstva: kao što su sredstva za vlaženje, modifikatori viskoziteta, antibiotici, hijaluronidaza; kiseline i baze kao što su hlorovodonična kiselina i natrijum hidroksid su pomoćna sredstva neophodna za podešavanje pH tokom proizvodnje.
1
[0339] Poželjni primeri izvođenja, na primer, PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem, učestalost primene, tj. vreme između dve injekcije, način primene i doziranje su kao što su gore opisani.
[0340] Stanje koje se može lečiti PTH je hipoparatiroidizam.
Primeri
Materijali i metode
[0341] PTH(1-34) zaštićen bočnim lancem (SEQ ID NO:51) na TCP smoli koja ima Boc zaštićen N-terminus i ivDde zaštićen bočni lanac Lys26 (sintetisan Fmoc-strategijom) dobijen je od uobičajenih dobavljača sinteze peptida.
[0342] PTH(1-34) zaštićen bočnim lancem na TCP smoli sa Fmoc zaštićenim N-terminusom (sintetisan Fmoc-strategijom) dobijen je od uobičajenih dobavljača sinteze peptida.
[0343] PEG 2x20 kDa maleimid, Sunbright GL2-400MA je kupljen od NOF Europe N.V., Grobbendonk, Belgija. S-tritil-6-merkaptoheksanska kiselina je kupljena od Polypeptide, Strazbur, Francuska. HATU je dobijen od Merck Biosciences GmbH, Schwalbach/Ts, Nemačka. Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH je dobijen od Peptide International Inc., Louisville, KY, SAD. Fmoc-Aib-OH je kupljen od Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Nemačka. Sve ostale hemikalije i reagensi su kupljeni od Sigma Aldrich GmbH, Taufkirchen, Nemačka, osim ako nije pomenut drugi dobavljač.
[0344] Jedinjenje 11a (primeri 11-15) je sintetisan po postupku opisanom u patentu WO29095479A2, primer 1.
[0345] Špricevi opremljeni fritom od polietilena (MultiSynTech GmbH, Witten, Nemačka) korišćeni su kao reakcioni sudovi ili za korake ispiranja peptidnih smola.
[0346] Opšti postupak za uklanjanje ivDde zaštitne grupe sa PTH zaštićenog bočnim lancem na smoli: Smola je prethodno nabubrena u DMF tokom 30 minuta i rastvarač je odbačen. ivDde grupa je uklonjena inkubacijom smole sa DMF/hidrazin hidratom 4/1 (v/v, 2,5 mL/g smole) tokom 8 x 15 min. Za svaki korak je korišćen svež rastvor DMF/hidrazin hidrata. Na kraju, smola je isprana sa DMF (10 x), DCM (10 x) i osušena u vakuumu.
[0347] Opšti postupak za uklanjanje Fmoc zaštitne grupe iz zaštićenog PTH na smoli: Smola je prethodno nabubrena u DMF tokom 30 minuta i rastvarač je odbačen. Fmoc grupa je uklonjena inkubacijom smole sa DMF/piperidinom/DBU 96/2/2 (v/v/v, 2,5 mL/g smole) tokom 3 x 10 min. Za svaki korak korišćen je svež rastvor DMF/piperidina/DBU. Na kraju, smola je
2
isprana sa DMF (10 x), DCM (10 x) i osušena u vakuumu.
RP-HPLC prečišćavanje:
[0348] Za preparativnu RP-HPLC korišćen je Waters 600 kontroler i 2487 Dual Absorbance Detector, opremljen sledećim kolonama: Waters XBridge<™>BEH300 Prep C185 µm, 150 x 10 mm, brzina protoka 6 mL/min, ili Waters XBridge<™>BEH300 Prep C1810 µm, 150 x 30 mm, brzina protoka 40 mL/min. Korišćeni su linearni gradijenti sistema rastvarača A (voda koja sadrži 0.1 % TFA v/v) i sistema rastvarača B (acetonitril koji sadrži 0.1 % TFA v/v). HPLC frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i liofilizovane ako nije drugačije navedeno.
Flash hromatografija:
[0349] Prečišćavanja fleš hromatografijom su izvedena na sistemu Isolera One kompanije Biotage AB, Švedska, korišćenjem Biotage KP-Sil kertridža od silicijum dioksida i n-heptana i etil acetata kao eluensa. Proizvodi su detektovani na 254 nm.
Jonoizmenjivačka hromatografija:
[0350] Jonoizmenjivačka hromatografija (IEX) je izvedena korišćenjem Amersham Bioscience AEKTAbasic sistema opremljenog MacroCap SP kolonom katjona (Amersham Bioscience/GE Healthcare). Kao mobilne faze korišćeni su 17 mM sirćetna kiselina pH 4.5 (rastvarač A) i 17 mM sirćetna kiselina, 1 M NaCl, pH 4.5 (rastvarač B).
Ekskluziona hromatografija:
[0351] Ekskluziona hromatografija (SEC) je izvedena korišćenjem Amersham Bioscience AEKTAbasic sistema opremljenog HiPrep 26/10 kolonama za odsoljavanje (Amersham Bioscience/GE Healthcare). Kao mobilna faza korišćena je 0.1 % (v/v) sirćetna kiselina.
Analitičke metode
[0352] Analitički ultra-performansni LC (UPLC)-MS izveden je na Waters Acquity sistemu opremljenom Waters BEH300 C18 kolonom (2.1 x 50 mm, veličina čestica 1.7 µm, protok: 0.25 mL/min; rastvarač A: voda koja sadrži 0.04% TFA (v/v), rastvarač B: acetonitril koji sadrži 0.05% TFA (v/v)) spojen na maseni spektrometar LTQ Orbitrap Discoveri kompanije Thermo Scientific ili spojen na Waters Micromass ZQ.
[0353] Kvantitativna merenja kalcijuma u serumu (sCa), kalcijuma u urinu i fosfora u serumu (sP) vršena su na Roche-Hitachi P800 modularnom biohemijskom instrumentu.
Primer 1
Sinteza linker reagensa If
[0354] Linker reagens If je sintetisan prema sledećoj šemi:
4
[0355] U rastvor N-metil-N-Boc-etilendiamina (2 g, 11.48 mmol) i NaCNBH3(819 mg, 12.63 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je 2,4,6-trimetoksibenzaldehid (2.08 g, 10.61 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min, zakiseljena sa 3 M HCl (4 mL) i mešana još 15 min. Reakciona smeša je dodata u zasićeni rastvor NaHCOs (200 mL) i ekstrahovana 5 x sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i rastvarači su isparavani u vakuumu. Dobijeni N-metil-N-Boc-N'-Tmob-etilendiamin 1a je osušen u visokom vakuumu i korišćen u sledećem reakcionom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 3.76 g (11.48 mmol, 89 % čistoće, 1a: dvostruki Tmob zaštićeni proizvod = 8:1)
MS: m/z 355.22 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 354.21).
[0356] U rastvor 1a (2 g, 5.65 mmol) u DCM (24 mL) dodati su COMU (4.84 g, 11.3 mmol), N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH (2.08 g, 4.52 mmol) i 2,4,6-kolidin (2.65 mL, 20.34 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi, razblažena sa DCM (250 mL) i isprana 3 x sa 0.1 M H2SO4(100 mL) i 3x fiziološkim rastvorom (100 mL). Vodene faze su ponovo ekstrahovane sa DCM (100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i ostatak je koncentrovan do zapremine od 24 mL. 1b je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije.
Prinos: 5.31 g (148 %, 6.66 mmol)
MS: m/z 796.38 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 795.37)
[0357] U rastvor 1b (5.31 g, maks.4.52 mmol ref. u N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH) u THF (60 mL) dodat je DBU (1.8 mL, 3 % v/v). Rastvor je mešan 12 minuta na sobnoj temperaturi, razblažen sa DCM (400 mL) i ispran 3 x sa 0.1 M H2SO4(150 mL) i 3 x fiziološkim rastvorom (150 mL). Vodene faze su ponovo ekstrahovane sa DCM (100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i filtrirane.1c je izolovan nakon isparavanja rastvarača i korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
MS: m/z 574.31 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 573.30)
[0358] 1c (5.31 g, 4.52 mmol, sirovo) rastvoreno je u acetonitrilu (26 mL) i COMU (3.87 g, 9.04 mmol), dodati su 6-tritilmerkaptoheksanska kiselina (2.12 g, 5.42 mmol) i 2,4,6-kolidin (2.35 ML, 18.08 mmol). Reakciona smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi, razblažena sa DCM (400 mL) i isprana 3 x sa 0.1 M H2SO4(100 mL) i 3x fiziološkim rastvorom (100 mL). Vodene faze su ponovo ekstrahovane sa DCM (100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i Id je izolovan nakon isparavanja rastvarača. Proizvod Id je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije.
Prinos: 2.63 g (62 %, 94 % čistoće)
MS: m/z 856.41 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 855.41)
[0359] U rastvor Id (2.63 g, 2,78 mmol) u i-PrOH (33 mL) i H2O (11 mL) je dodat LiOH (267 mg, 11.12 mmol) i reakciona smeša je mešana 70 min na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM (200 mL) i isprana 3 x sa 0.1 M H2SO4(50 mL) i 3x fiziološkim rastvorom (50 mL). Vodene faze su ponovo ekstrahovane sa DCM (100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i 1e je izolovan nakon isparavanja rastvarača. 1e je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije.
Prinos: 2.1 g (88%)
MS: m/z 878.4 = [M+Na]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 837.40)
[0360] U rastvor 1e (170 mg, 0.198 mmol) u anhidrovanom DCM (4 mL) je dodat DCC (123 mg, 0.59 mmol) i katalitička količina DMAP. Posle 5 min, dodat je N-hidroksi-sukcinimid (114 mg, 0.99 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je filtrirana, rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je stavljen u 90% acetonitril plus 0.1% TFA (3.4 mL). Sirova smeša je prečišćena pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su neutralizovane sa 0.5 M pH 7.4 fosfatnog pufera i koncentrovane. Preostala vodena faza je ekstrahovana sa DCM i If je izolovan nakon isparavanja rastvarača.
Prinos: 154 mg (81%)
MS: m/z 953.4 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 952.43)
Primer 2
Sinteza linker reagensa 2g
[0361]
[0362] 4-metoksitrifenilmetil hlorid (3.00 g, 9.71 mmol) je rastvoren u DCM (20 mL) i dodat je u kapima uz mešanje u rastvor etilendiamina 2a (6.5 mL, 97.3 mmol) u DCM (20 mL). Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, nakon čega je razblažena dietil etrom (300 mL), isprana 3 x fiziološkim rastvorom/0.1 M NaOH 30/1 (v/v) i jednom fiziološkim soli. Organska faza je osušena preko Na2SO4i 2b je izolovan nakon isparavanja rastvarača.
Prinos: 3.18 g (98%)
[0363] Mmt zaštićeni intermedijer 2b (3.18 g, 9.56 mmol) je rastvoren u DCM (30 mL). Dodati su 6-(tritiltio)-heksanska kiselina (4.48 g, 11.5 mmol), PyBOP (5.67 g, 10.9 mmol) i DIPEA (5.0 mL, 28.6 mmol) i smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen dietil etrom (250 mL), ispran 3 x fiziološkim rastvorom/0.1 M NaOH 30/1 (v/v) i jednom fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu. 2c je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije.
Prinos: 5.69 g (85%)
MS: m/z 705.4 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 704.34).
[0364] Jedinjenje 2c (3.19 g, 4.53 mmol) rastvoreno je u anhidrovanom THF (50 mL), dodat je 1 M BH3· THF rastvor u THF (8.5 mL, 8.5 mmol) i smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Još 1 M BH3· THF rastvora u THF (14 mL, 14.0 mmol) je dodato i smeša je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Dodati su metanol (8.5 mL) i N,N'-dimetil-etilendiamin (3.00 mL, 27.9 mmol) i smeša je zagrevana pod refluksom 3 h. Smeša je ostavljena da se ohladi i dodat je etil acetat (300 mL). Rastvor je ispran 2 x vodenim rastvorom Na2CO3i 2 x vodenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je osušena preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobio 2d.
Prinos: 3.22 g (103 %)
MS: m/z 691.4 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 690.36)
[0365] Di-terc-butil dikarbonat (2.32 g, 10.6 mmol) i DIPEA (3.09 mL, 17.7 mmol) rastvoreni su u DCM (5 mL) i dodati u rastvor 2d (2.45 g, 3.55 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio proizvod 2e.
Prinos: 2.09 g (74 %)
MS: m/z 791.4 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 790.42)
[0366] Jedinjenje 2e (5.01 g, 6.34 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (80 mL). Dodat je 0.4 M vodeni rastvor HCl (80 mL), a zatim acetonitril (20 mL) i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. pH je podešen na pH 5.5 dodavanjem 5 M vodenog rastvora NaOH. Organski rastvarač je uklonjen u vakuumu i preostali vodeni rastvor je ekstrahovan 4 x sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobio proizvod 2f.
Prinos: 4.77 g (95 %)
MS: m/z 519.3 = [M+H]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 518.30).
[0367] Jedinjenje 2f (5.27 g, 6.65 mmol) je rastvoreno u DCM (30 mL) i dodato u rastvor pnitrofenil hloroformiata (2.01 g, 9.98 mmol) u DCM (25 mL). Dodat je 2,4,6-trimetilpiridin (4.38 mL, 33.3 mmol) i rastvor je mešan 45 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio proizvod 2g.
Prinos: 4.04 g (89 %)
MS: m/z 706.32 = [M+Na]<+>, (izračunata monoizotopska masa = 683.30).
Primer 3
Sinteza trajnog S1 PTH(1-34) konjugata 3
[0368]
[0369] Sa PTH(1-34) zaštićenog bočnim lancem na TCP smoli sa Fmoc zaštićenim N-krajem je uklonjena zaštita Fmoc prema postupku datom u Materijalima i metodama. Rastvor 6-tritilmerkaptoheksanske kiseline (62.5 mg, 160 µmol), PyBOP (80.1 mg, 154 µmol) i DIPEA (53 µL, 306 µmol) u DMF (2 mL) dodat je u 0.21 g (51 µmol) smole. Suspenzija je mešana 80 min na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena u vakuumu.
Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 10 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mešanje suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirovo 3 je istaloženo u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Talog je rastvoren u ACN/vodi i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 36 mg (14 %), 3*8 TFA
MS: m/z 1062.31 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>
= 1062.30).
Primer 4
Sinteza trajnog K26 PTH(1-34) konjugata 4
[0370]
[0371] Sa PTH(1-34) sa zaštićenim bočnim lancem na TCP smoli koja ima Boc zaštićen N-terminus i ivDde zaštićen bočni lanac Lys26 uklonjena je zaštita ivDde u skladu sa postupkom datim u Materijalima i metodama. Rastvor 6-tritilmerkaptoheksanske kiseline (107 mg, 273 µmol), PyBOP (141 mg, 273 µmol) i DIPEA (95 µL, 545 µmol) u DMF (3 mL) je dodat u 0,80 µl (90.9 µmol) smole. Suspenzija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena u vakuumu. Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 6 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mešanje suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirovo 4 je istaloženo u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Talog je rastvoren u ACN/vodi i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 40 mg (8 %), 4*8 TFA
MS: m/z 1062.30 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>
= 1062.30).
Primer 5
Sinteza prolaznog S1 PTH(1-34) konjugata
[0372]
[0373] Sa PTH(1-34) zaštićenog bočnim lancem na TCP smoli sa Fmoc zaštićenim N-krajem je uklonjena zaštita sa Fmoc prema postupku datom u Materijalima i metodama. Rastvor Fmoc-Aib-OH (79 mg, 244 µmol), PiBOP (127 mg, 244 µmol) i DIPEA (64 µL, 365 µmol) u DMF-u (1,5 mL) je dodat u 0,60 g (61 µmol) smola. Suspenzija je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF i uklonjena je zaštita sa Fmoc kao što je gore opisano. Rastvor od 2g (167 mg, 244 µmol) i DIPEA (64 µL, 365 µmol) u DMF (1.5 mL) je dodat u smolu. Suspenzija je mešana 24 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena u vakuumu. Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 7 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mešanjem suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirov 5 je istaložen u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Talog je rastvoren u ACN/vodi i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 78 mg (24 %), 5*9 TFA
MS: m/z 1101.59 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>
= 1101.57).
Primer 6
Sinteza prolaznog S1 PTH(1-34) konjugata 6
[0374]
1
[0375] Sa PTH(1-34) zaštićenog bočnim lancem na TCP smoli sa Fmoc zaštićenim N-krajem je uklonjena zaštita Fmoc prema postupku datom u Materijalima i metodama. Rastvor Fmoc-Ala-OH (32 mg, 102 µmol), PyBOP (53 mg, 102 µmol) i DIPEA (27 µL, 152 µmol) u DMF (3 mL) je dodat u 0.25 g (25 µmol) smole. Suspenzija je mućkana 1 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena pod vakuumom. Fmoc-deprotekcija je izvedena kao što je gore opisano. Rastvor 2g (69 mg, 102 µmol) i DIPEA (27 µL, 152 µmol) u DMF (3 mL) je dodat smoli. Suspenzija je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena u vakuumu. Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 3 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mešanjem suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirov 6 je istaložen u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Talog je rastvoren u ACN/vodi i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 25 mg (18 %), 6*9 TFA
MS: m/z 1098.75 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>
= 1098.07).
Primer 7
Sinteza prolaznog S1 PTH(1-34) konjugata 7
[0376]
[0377] Sa PTH(1-34) zaštićenog sa bočnim lancem na TCP smoli sa Fmoc zaštićenim N-krajem je uklonjena zaštita sa Fmoc prema postupku datom u Materijalima i metodama. Rastvor Fmoc-Ser(Trt)-OH (117 mg, 205 µmol), PyBOP (108 mg, 207 µmol) i DIPEA (53 µL, 305 µmol) u
2
DMF (2 mL) je dodat u 0.50 g (51 µmol) smole. Suspenzija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena pod vakuumom. Fmoc-deprotekcija je izvedena kao što je gore opisano. Rastvor 2g (144 mg, 211 µmol) i DIPEA (53 µL, 305 µmol) u DMF (1.8 mL) je dodat smoli. Suspenzija je mućkana 7 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena u vakuumu. Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 6 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mešanje suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirovi 7 je istaložen u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Talog je rastvoren u ACN/vodi i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 54 mg (20%), 7x9 TFA
MS: m/z 1102.08 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>
= 1102.07).
Primer 8
Sinteza prolaznog S1 PTH(1-34) konjugata 8
[0378]
[0379] Sa PTH(1-34) zaštićenog bočnim lancem na TCP smoli sa Fmoc zaštićenim N-krajem je uklonjena zaštita sa Fmoc prema postupku datom u Materijalima i metodama. Rastvor Fmoc-Leu-OH (36 mg, 102 µmol), PyBOP (53 mg, 102 µmol) i DIPEA (27 µL, 152 µmol) u DMF (3 mL) je dodat u 0.25 g (25 µmol) smole. Suspenzija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena pod vakuumom. Fmoc-deprotekcija je izvedena kao što je gore opisano. Rastvor 2g (69 mg, 102 µmol) i DIPEA (27 µL, 152 µmol) u DMF (3 mL) je dodat smoli. Suspenzija je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena u vakuumu. Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 3 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mešanje suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirovi 8 je istaložen u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Talog je rastvoren u ACN/vodi i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 31 mg (22 %), 8*9 TFA
MS: m/z 1109.32 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>= 1108.58).
Primer 9
Sinteza prolaznog S1 PTH(1-34) konjugata 9
[0380]
[0381] Sa PTH(1-34) zaštićenog bočnim lancem na TCP smoli sa Fmoc zaštićenim N-krajem je uklonjena zaštita sa Fmoc prema postupku datom u Materijalima i metodama. Rastvor 1e (182 mg, 213 µmol), PyBOP (111 mg, 213 µmol) i DIPEA (93 µL, 532 µmol) u DMF (5 mL) su dodati u 2.00 g (107 µmol) smole. Suspenzija je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena pod vakuumom. Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 20 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mešanje suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirovi 9 je istaložen u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Precipitat je rastvoren u ACN/voda i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 47 mg (8 %), 9*9 TFA
MS: m/z 1108.58 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>= 1108.57).
4
Primer 10
Sinteza prolaznog K26 PTH(1-34) konjugata 10
[0382]
[0383] Sa PTH(1-34) sa zaštićenim bočnim lanacem na TCP smoli sa Boc zaštićenim N-krajem i ivDde zaštićenim bočnim lancem Lys26 je uklonjen ivDde u skladu sa postupkom datom u Materijalima i metodama. Rastvor If (867 mg, 910 µmol) i DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol) u DMF (5 mL) dodati u 1.91 g (227 µmol) smole. Suspenzija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana 10 x sa DMF, 10 x sa DCM i osušena pod vakuumom. Cepanje peptida od smole i uklanjanje zaštitnih grupa postignuto je dodavanjem 20 mL koktela za cepanje 100/3/3/2/1 (v/tež./v/v/v) TFA/DTT/TES/voda/tioanizol i mućkanje suspenzije 1 h na sobnoj temperaturi. Sirovi 10 je istaložen u prethodno ohlađenom dietil etru (-18°C). Precipitat je rastvoren u ACN/vodi i prečišćen pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem.
Prinos: 92 mg (7 %), 10*9 TFA
MS: m/z 1108.58 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>
= 1108.57).
Primer 11
Sinteza prolaznog S1 PEG konjugata niske molekulske težine 11b
[0385] 0.15 mL 0.5 M NaH2PO4pufera (pH 7.4) je dodat u 0.5 mL 20 mg/mL rastvora tiola 5 (10 mg, 1.84 µmol) u 1/1 (v/v) acetonitrilu/vodi koji sadrži 0.1 % TFA (v/v). Rastvor je inkubiran na sobnoj temperaturi 10 minuta nakon čega je dodato 238 µL 10 mg/mL rastvora maleimida 11a (2.4 mg, 2.21 umol) u 1/1 (v/v) acetonitrilu/vodi koji sadrži 0.1 % TFA (v/v). Rastvor je inkubiran 20 min na sobnoj temperaturi. Dodato je 10 µL TFA i smeša je prečišćena pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su osušene zamrzavanjem da bi se dobio 11b.
Prinos: 3.1 mg (26 %), 11b*9 TFA
MS: m/z 1097.00 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+5H]<5+>
= 1096.99).
Primer 12
Sinteza prolaznog S1 PEG konjugata niske molekulske težine 12
[0386]
[0387] Konjugat 12 je sintetisan kako je opisano za 11b korišćenjem tiola 6 (10 mg, 1.85 µmol) i maleimida 11a (2.4 mg, 2.21 µmol).
Prinos: 10 mg (83 %), 12*9 TFA
MS: m/z 1094.20 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>= 1094.19).
Primer 13
Sinteza prolaznog S1 PEG konjugata niske molekulske težine 13
[0388]
[0389] Konjugat 13 je sintetisan kako je opisano za 11b korišćenjem tiola 7 (10 mg, 1.84 µmol) i maleimida 11a (2.4 mg, 2.21 µmol).
Prinos: 8 mg (67 %), 13*9 TFA
MS: m/z 1097.40 = [M+5H]<5+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+5H]<5+>= 1097.39).
Primer 14
Sinteza prolaznog S1 PEG konjugata male molekulske težine 14
[0390]
[0391] Konjugat 14 je sintetisan kako je opisano za 11b korišćenjem tiola 8 (10 mg, 1.83 µmol) i maleimida 11a (2.4 mg, 2.21 µmol).
Prinos: 4 mg (33 %), 14*9 TFA
MS: m/z 1378.01 = [M+4H]<4+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+4H]<4+>= 1378.00).
Primer 15
Sinteza prolaznog K26 PEG konjugata niske molekulske težine 15
[0392]
[0393] Konjugat 15 je sintetisan kako je opisano za 11b korišćenjem tiola 10 (5.2 mg, 0.95 µmol) i maleimida 11a (1.23 mg, 1.14 µmol).
Prinos: 2.1 mg (33 %), 15*9 TFA
MS: m/z 1102.60 = [M+5H]<5+>, (izračunata monoizotopska masa za [M+5H]<5+>= 1102.59).
Primer 16
Sinteza trajnog 2x20 kDa S1 PEG konjugata 16
[0395] 772 µL rastvora koji sadrži tiol 3 (19.4 mg/mL, 15 mg, 3.54 µmol) i 2.5 mg/mL Boc-L-Met u 1/1 (v/v) acetonitrilu/vodi koja sadrži 0.1 % TFA (v/v) dodato je u 1.87 mL rastvora koji sadrži PEG 2x20 kDa maleimid (Sunbright GL2-400MA, 187 mg, 4.32 µmol) i 2.5 mg/mL Boc-L-Met u vodi koja sadrži 0.1 % TFA (v/v). Dodat je 0.5 M NaH2PO4pufer (0.66 mL, pH 7.0) i smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Dodato je 10 µL 270 mg/mL rastvora 2-merkaptoetanola u vodi. Smeša je mešana 5 min na sobnoj temperaturi i dodato je 0.33 mL 1 M HCl. Konjugat 16 je prečišćen pomoću IEX praćenog RP-HPLC koristeći linearni gradijent sistema rastvarača A (voda koja sadrži 0.1 % AcOH v/v) i sistema rastvarača B (acetonitril koji sadrži 0.1 % AcOH v/v). Proizvod koji sadrži frakcije je osušen zamrzavanjem.
Prinos: 97 mg (2.01 µmol, 57 %) konjugata 16*8 AcOH
Primer 17
Sinteza trajnog 2x20 kDa K26 PEG konjugata 17
[0396]
[0397] Konjugat 17 je pripremljen kako je opisano za 16 reakcijom tiola 4 (15 mg, 3.53 µmol) i PEG 2x20 kDa maleimida (Sunbright GL2-400MA, 187 mg, 4.32 µmol).
Prinos: 80 mg (1.79 µmol, 51 %) konjugata 17*8 AcOH
Primer 18
Sinteza prolaznog 2x20 kDa S1 PEG konjugata 18
[0399] Konjugat 18 je pripremljen kako je opisano za 16 reakcijom tiola 5 (37 mg, 8.40 µmol) i PEG 2x20 kDa maleimida (Sunbright GL2-400MA, 445 mg, 9.24 µmol). Reakcija je ugašena dodavanjem 50 µL TFA bez prethodnog dodavanja 2-merkaptoetanola. Konjugat 18 je prečišćen pomoću IEX, a zatim SEC za odsoljavanje. Proizvod koji sadrži frakcije je osušen zamrzavanjem.
Prinos: 161 mg (3.33 µmol, 40 %) konjugata 18*9 AcOH
Primer 19
Sinteza prolaznog 2x20 kDa S1 PEG konjugata 19
[0400]
[0401] Konjugat 19 je pripremljen kao što je opisano za 16 reakcijom tiola 7 (27 mg, 6.14 µmol) i PEG 2x20 kDa maleimida (Sunbright GL2-400MA, 325 mg, 7.50 µmol).
Prinos: 249 mg (5.16 µmol, 84 %) konjugata 19*9 AcOH
Primer 20
Sinteza prolaznog 2x20 kDa S1 PEG konjugata 20
1
[0403] Konjugat 20 je pripremljen kako je opisano za 16 reakcijom tiola 9 (38 mg, 8.59 µmol) i PEG 2x20 kDa maleimida (Sunbright GL2-400MA, 455 mg, 9.45 µmol). Reakcija je ugašena dodavanjem 50 µL TFA bez prethodnog dodavanja 2-merkaptoetanola. Konjugat 20 je prečišćen pomoću IEX, a zatim SEC za odsoljavanje. Proizvod koji sadrži frakcije je osušen zamrzavanjem.
Prinos: 194 mg (4.01 µmol, 47 %) konjugata 20<∗>9 AcOH
Primer 21
Sinteza prolaznog 2x20 kDa K26 PEG konjugata 21
[0404]
[0405] Konjugat 21 je pripremljen kako je opisano za 16 reakcijom tiola 10 (34 mg, 7.58 µmol) i PEG 2x20 kDa maleimida (Sunbright GL2-400MA, 401 mg, 9.26 µmol).
2
Prinos: 256 mg (5.30 µmol, 70 %) konjugata 21*9 AcOH
Primer 22
Farmakodinamička dejstva kod pacova sa tiroparatiroidektomijom (TPTx) tokom 28-dnevne studije sa dnevnim subkutanim injekcijama sa konjugatom 18 ili PTH(1-84)
[0406] Ova studija je sprovedena da bi se testirao i uporedio efekat dnevne subkutane injekcije jedinjenja 18 i PTH(1-84), trenutni standard nege, u modelu bolesti životinja koji je relevantan za ispitivanje lečenja hipoparatiroidizma (HP). Pacovi podvrgnuti tiroparatiroidektomiji (TPTx) tupom disekcijom nisu u stanju da proizvode paratiroidni hormon, PTH, glavni regulator homeostaze kalcijuma. Dakle, TPTx pacovi razvijaju hipokalcemiju i hiperfosfatemiju karakterističnu za HP. 17 nedelja stare ženke SD TPTx pacova (n = 9/grupa) su dozirane subkutano tokom 28 dana sa jedinjenjem 18 (5 µg PTH ekv/kg/d; 1.2 nmol/kg/d, u 10 mM ćilibarne kiseline, 46 g/L manitola, pH 4.0), PTH(1-84) (70 µg PTH ekv/kg/d; 7.3 nmol/kg/d; u 10 mM citrata, manitola 39.0 g/L, pH 5.0) ili vehikulumu. Dodatno, jednoj grupi lažno operisanih pacova (n =9) koji predstavljaju normofiziološku pozadinu kontrole je takođe dat vehikulum. Nivoi kalcijuma u serumu (sCa) i fosfora (sP) kod životinja su mereni pre i posle doze na dane 1, 6, 12 i 27. Pored toga, markeri koštanog metabolizma (P1NP i CTx) su izmereni i kvalitet kosti je procenjen pomoću ex vivo pQCT.
[0407] Rezultati: Prosečan sCa kod TPTx pacova pre doziranja prvog dana bio je 8.3 mg/dL u poređenju sa 10.9 mg/dL kod lažno operisanih kontrolnih pacova. Vrednosti sP bile su 8.7 mg/dL i 5.9 mg/dL, respektivno. Jedinjenje 18 je davano dnevno u dozi od 1.2 nmol/kg povećalo je sCa do skoro normalnih nivoa dok je snizilo sP u roku od nekoliko dana od primene. Na dan 12 (dan 5 u stabilnom stanju sa jedinjenjem 18) sCa se stabilizovao na normalnom nivou (10.7 mg/dL) u ovoj grupi životinja (jedinjenje 18/odnos lažne kontrole = 1.01) za razliku od nivoa hipokalcemije (8.1 mg/dL) izmerenog kod pacova tretiranih PTH(1-84) (odnos PTH(1-84)/lažna kontrola = 0.76). Pored toga, 24-časovno izlučivanje Ca u urinu 12. dana bilo je uporedivo između životinja tretiranih jedinjenjem 18 i lažnom kontrolom. Mineralna gustina kostiju (BMD) i sadržaj minerala kostiju (BMC) su povećani kod TPTx kontrola kao što je uočeno kod pacijenata sa HP. Tretman jedinjenjem 18 smanjio je BMD, BMC i površinu paralelno sa povećanjem CTx u poređenju sa TPTx životinjama tretiranim lažnom klontrolom i tretiranim nosačem. Značajno povećanje trabekularne BMD je primećeno kod životinja koje su primale PTH(1-84) u poređenju sa obe kontrolne grupe.
[0408] Zaključeno je da jedinjenje 18 u dozi čak niskoj kao što je manje od 20% molarnog ekvivalenta ovde testirane doze PTH(1-84) je bilo u stanju da održi sCa na nivou uporedivom sa nivoom sCa kod lažnih kontrolnih životinja (ovde predstavlja normalan nivo ) u periodu od 24 sata. Nasuprot tome, PTH(1-84) u dozi od 7.3 nmol/kg/d nije doveo do povećanja sCa u poređenju sa nivoima kod pacova TPTx kojima je ubrizgan nosač. Međutim, uočeno je minimalno smanjenje sP kod životinja kojima je doziraN PTH(1-84), što potvrđuje izloženost i odgovor na PTH(1-84) kod pacova. Nakon 28-dnevnog tretmana jedinjenjem 18, trabekularni i kortikalni BMD u pršljenima su bili u granicama normale, dok je anabolički efekat uočen za PTH(1-84) na trabekularnu i kortikalnu kost u pršljenima.
Skraćenice:
[0409]
ACN acetonitril
AcOH sirćetna kiselina
Aib 2-aminoizobuterna kiselina
BMD mineralna gustina kostiju
Bn benzil
Boc terc-butiloksikarbonil
COMU (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolinokarbenijum heksafluorofosfat
cAMP ciklični adenozin monofosfat
d dan
DBU 1,3-diazabiciklo[5.4.0]undecen
DCC N,N'-dicikloheksilkarbodiimid
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP dimetilamino-piridin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
DTT ditiotreitol
EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina
ekv stehiometrijski ekvivalent
4
ESI-MS elektrosprej jonizaciona spektrometrija mase
Et etil
Fmoc 9-fluorenilmetiloksikarbonil
Glu-C endoproteinaza Glu-C
H sat
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HP hipoparatiroidizam
HPLC hromatografija visokih performansi
ivDde 4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheks-1-iliden)-3-metilbutil
LC tečna hromatografija
LTQ linearni trap kvadropol
Lys-C endoproteinaza Lys-C
LLOQ donja granica kvantitativnog određivanja
Mal 3-maleimido propil
Me metil
MeOH metanol
min minut
Mmt monometoksitritil
MS maseni spektar / masena spektrometrija
m/z odnos mase prema naelektrisanju
OtBu terc-butiloksi
PEG polietilen glikol)
pH potentia Hydrogenii
PK farmakokinetika
Pr propil
PTH paratiroidni hormon
PyBOP benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat
Q-TOF kvadropolno vreme leta
RP-HPLC tečna hromatografija visokih performansi reverzne faze
rt sobna temperatura
sCa kalcijum u serumu
SIM praćenje pojedinačnih jona
SEC ekskluziona hromatografija
sc subkutani
sP fosfat u serumu
t1/2polu život
TCP tritil hlorid polistirol
TES trietilsilan
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Tmob 2,4,6-trimetoksibenzil
TPTx tireoparatiroidektomija
Trt trifenilmetil, tritil
ULOQ gornja granica kvantitativnog određivanja UPLC tečna hromatografija ultra učinka
UV ultraljubičasto
ZQ jedan kvadropol

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno PTH jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, za upotrebu u lečenju hipoparatiroidizma, naznačeno time da se pomenuta farmaceutska kompozicija primenjuje subkutanom injekcijom ne češće od jednom u 24 sata sa dozom PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem koja odgovara ne više od 40% molarne ekvivalentne doze PTH 1-84 SEQ ID NO:1 primenjena subkutano svaka 24 sata potrebna za održavanje kalcijuma u serumu u normalnim nivoima tokom pomenutog perioda od 24 časa kod ljudi, pri čemu normalni nivoi kalcijuma u serumu se odnose na nivo kalcijuma prilagođenog albuminu u serumu iznad 8.5 mg/dL i ispod 10.5 mg/dL, i pri čemu PTH sa kontrolisanim oslobađanjem je konjugat koji je rastvorljiv u vodi formule (Ia) ili (Ib)
    pri čemu -D je PTH ostatak; -L<1>- je reverzibilni linker ostatak proleka reverzibilno i kovalentno povezan sa PTH ostatkom -D preko funkcionalne grupe PTH; -L<2>- je jednostruka hemijska veza ili spejser; -Z je polimer na bazi PEG; x je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 i 16; i y je ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5; pri čemu -L<1>- je formule (II)
    pri čemu isprekidana linija označava vezu sa azotom -D; -X- je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(R<4>R<4a>)-; -N(R<4>)-; -O-; -C(R<4>R<4a>)-C(R<5>R<5a>)-; -C(R<5>R<5a>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-N(R<6>)-; -N(R<6>)-C(R<4>R<4a>)-; -C(R<4>R<4a>)-O-; -O-C(R<4>R<4a>)-; i -C(R<7>R<7a>)-; X<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C; i S(O); -X<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(R<8>R<8a>)-; i -C(R<8>R<8a>)-C(R<9>R<9a>)-; =X<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od =O; =S; i =N-CN; -R<1>, -R<1a>, -R<2>, -R<2a>, -R<4>, -R<4a>, -R<5>, -R<5a>, -R<6>, -R<8>, -R<8a>, -R<9>i -R<9a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil; -R<3>i -R<3a>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil, pod uslovom da u slučaju da su jedan od -R<3>i -R<3a>ili oba različita od -H povezani su sa N za koji su vezani preko sp<3>-hibridizovanog atoma ugljenika; -R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od -N(R<10>R<10a>); i -NR<10>-(C=O)-R<11>; -R<7a>, -R<10>, -R<10a>i -R<11>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H; i C1-6alkil; izborno, jedan ili više parova -R<1a>/-R<4a>, -R<1a>/-R<5a>, -R<1a>/-R<7a>, -R<4a>/-R<5a>i -R<8a>/-R<9a>formiraju hemijsku vezu; izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<1a>, -R<2>/-R<2a>, -R<4>/-R<4a>, -R<5>/-R<5a>, -R<8>/-R<8a>i -R<9>/-R<9a>su spojeni zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju C3-10cikloalkil; ili 3- do 10-člani heterociklil; izborno, jedan ili više parova -R<1>/-R<4>, -R<1>/-R<5>, -R<1>/-R<6>, -R<1>/-R<7a>, -R<4>/-R<5>, -R<4>/-R<6>, -R<8>/-R<9>i -R<2>/-R<3>su spojeni zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju prsten A; izborno, R<3>/R<3a>su spojeni zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju 3- do 10-člani heterociklus; A je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil; naftil; indenil; indanil; tetralinil; C3-10cikloalkil; 3- do 10-člani heterociklil; i 8- do 11-člani heterobiciklil; i pri čemu -L<1>- je supstituisan sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (II) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom; iz koje se oslobađa najmanje jedan PTH ostatak sa polu-životom oslobađanja u vodenom puferu sa pH od 7.4 i na 37°C od najmanje 12 sati.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da se farmaceutska kompozicija primenjuje jednom svaka 24 sata.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da se farmaceutska kompozicija primenjuje jednom svakih 48 sata.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da se farmaceutska kompozicija primenjuje jednom svake nedelje.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time da doza PTH jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem odgovara ne više od 30% molarne ekvivalentne doze PTH 1-84.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što se farmaceutska kompozicija primenjuje pomoću pen injektora.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time da -D ima sekvencu SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:113, SEQ ID NO:114 ili SEQ ID NO:115.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time da -D ima sekvencu SEQ ID NO:51.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time da -L<1>- je konjugovan sa N-terminalnom amin funkcionalnom grupom -D.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time da -L<1>- je formule (IIb-iii):
    pri čemu isprekidana linija označava vezivanje za azot od -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze; i pri čemu -L<1>- je supstituisan sa -L<2>-Z i pri čemu -L<1>- je izborno dalje supstituisan, pod uslovom da vodonik označen zvezdicom u formuli (IIb-iii) nije zamenjen sa -L<2>-Z ili supstituentom.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time da -L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y1>)-, -S(O)2N(R<y1>)-, -S(O)N(R<y1>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y1>)S(O)2N(R<y1a>)-, -S-, -N(R<y1>)-, -OC(OR<y1>)(R<y1a>)-, -N(R<y1>)C(O)N(R<y1a>)-, -OC(O)N(R<y1>)-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2- 50alkinil; pri čemu -T-, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti i pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y3>)-, -S(O)2N(R<y3>)-, -S(O)N(R<y3>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y3>)S(O)2N(R<y3a>)-, -S-, -N(R<y3>)-, -OC(OR<y3>)(R<y3a>)-, -N(R<y3>)C(O)N(R<y3a>)-, i -OC(O)N(R<y3>)-; -R<y1>i -R<y1a>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -T, C1- 50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil; pri čemu -T, C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno supstituisani sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti, i pri čemu C1-50alkil, C2-50alkenil i C2-50alkinil su izborno prekinuti sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R<y4>)-, -S(O)2N(R<y4>)-, -S(O)N(R<y4>)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R<y4>)S(O)2N(R<y4a>)-, -S-, -N(R<y4>)-, -OC(OR<y4>)(R<y4a>)-, -N(R<y4>)C(O)N(R<y4a>)- i -OC(O)N(R<y4>)-; svaki T je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, naftil, indenil, indanil, tetralinil, C3-10cikloalkil, 3- do 10-člani heterociklil, 8- do 11-člani heterobiciklil, 8- do 30-člani karbopoliciklil i 8- do 30-člani heteropoliciklil; pri čemu je svaki T nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više -R<y2>, koji su isti ili različiti; svaki -R<y2>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, okso (=O), -COOR<y5>, -OR<y5>, -C(O)R<y5>, -C(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2N(R<y5>R<y5a>), - 1 S(O)N(R<y5>R<y5a>), -S(O)2R<y5>, -S(O)R<y5>, -N(R<y5>)S(O)2N(R<y5a>R<y5b>), -SR<y5>, -N(R<y5>R<y5a>), -NO2, -OC(O)R<y5>, -N(R<y5>)C(O)R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)2R<y5a>, -N(R<y5>)S(O)R<y5a>, -N(R<y5>)C(O)OR<y5a>, -N(R<y5>)C(O)N(R<y5a>R<y5b>), -OC(O)N(R<y5>R<y5a>), i C1-6alkil; pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti; i svaki -R<y3>, -R<y3a>, -R<y4>, -R<y4a>, -R<y5>, -R<y5a>i -R<y5b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, koji su isti ili različiti.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time da -L<1>-L<2>- je izabran iz grupe koja se sastoji od
    pri čemu neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa azotom -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze; i isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu sa -Z.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time da -Z je razgranati polimer na bazi PEG. 1 1 14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačena time da farmaceutska kompozicija ima pH u rasponu od i uključujući pH 3 do pH 8. 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačena time da jedinjenje PTH sa kontrolisanim oslobađanjem je formule (IIf-i):
    pri čemu neoznačena isprekidana linija ukazuje na vezu sa azotom -D koji je PTH ostatak formiranjem amidne veze; i isprekidana linija označena zvezdicom označava vezu za ostatak
    pri čemu m i p su nezavisno ceo broj u rasponu od i uključujući 400 do 500. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2
RS20230661A 2016-09-29 2017-09-28 Režim doziranja za pth jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem RS64440B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16191451 2016-09-29
EP17155843 2017-02-13
PCT/EP2017/074592 WO2018060310A1 (en) 2016-09-29 2017-09-28 Dosage regimen for a controlled-release pth compound
EP17781425.8A EP3518960B1 (en) 2016-09-29 2017-09-28 Dosage regimen for a controlled-release pth compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64440B1 true RS64440B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=60051488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230661A RS64440B1 (sr) 2016-09-29 2017-09-28 Režim doziranja za pth jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem

Country Status (23)

Country Link
US (6) US11590207B2 (sr)
EP (2) EP3518960B1 (sr)
JP (4) JP7197468B2 (sr)
KR (2) KR102627405B1 (sr)
CN (2) CN109789189B (sr)
AU (2) AU2017336249C1 (sr)
BR (1) BR112019005533A2 (sr)
DK (1) DK3518960T5 (sr)
ES (1) ES2959995T3 (sr)
FI (1) FI3518960T3 (sr)
HR (1) HRP20231079T1 (sr)
HU (1) HUE063235T2 (sr)
IL (2) IL304086A (sr)
LT (1) LT3518960T (sr)
MX (1) MX2019003181A (sr)
NZ (1) NZ751969A (sr)
PL (1) PL3518960T3 (sr)
RS (1) RS64440B1 (sr)
SG (1) SG11201901576QA (sr)
SI (1) SI3518960T1 (sr)
SM (1) SMT202300305T1 (sr)
WO (1) WO2018060310A1 (sr)
ZA (1) ZA201901811B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2695161T3 (es) * 2011-12-14 2019-01-02 Univ Arkansas Administración de agentes terapéuticos mediante una proteína de unión a colágeno
MX2018009938A (es) * 2016-03-01 2019-03-14 Ascendis Pharma Bone Diseases As Profarmacos de hormona paratiroidea (pth).
EP3518961B1 (en) 2016-09-29 2023-02-22 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth compounds with low peak-to-trough ratios
MA46428B1 (fr) 2016-09-29 2025-02-28 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Composés de pth à libération contrôlée
CN109789189B (zh) 2016-09-29 2024-01-23 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 控释pth化合物的剂量方案
US11624060B2 (en) 2017-02-10 2023-04-11 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Collagen-binding agent compositions and methods of using the same
PL3793587T3 (pl) * 2018-05-18 2025-09-22 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Dawka początkowa koniugatów PTH
CA3129357A1 (en) 2019-02-11 2020-08-20 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Liquid pharmaceutical formulations of pth conjugates
MX2022007371A (es) * 2020-01-13 2022-07-12 Ascendis Pharma Bone Diseases As Tratamiento del hipoparatiroidismo.
KR102856082B1 (ko) * 2020-08-05 2025-09-05 카와사키 주코교 카부시키 카이샤 계선삭 장력 감시 시스템
CN116847870A (zh) * 2020-09-28 2023-10-03 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 甲状旁腺功能减退症患者身体及心理健康的改善
KR102870865B1 (ko) * 2020-12-02 2025-10-15 카와사키 주코교 카부시키 카이샤 계선삭 장력 제어 시스템
US12403179B2 (en) 2021-02-18 2025-09-02 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Release of growth factors at wound healing stages
CN117586372A (zh) * 2022-08-10 2024-02-23 成都奥达生物科技有限公司 一种长效特立帕肽化合物
EP4593867A2 (en) 2022-09-30 2025-08-06 Extend Biosciences, Inc. Long-acting parathyroid hormone
CN120661434B (zh) * 2025-06-10 2026-04-17 中山大学附属口腔医院 一种pth（1-34）的双重控释复合系统及制备方法及应用

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744444A (en) 1989-10-27 1998-04-28 Haemopep Pharma Gmbh HPTH-fragment-(1-37), the preparation thereof, medicaments containing same and the use thereof
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
ZA9811127B (en) 1997-12-09 2000-07-11 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions.
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US20050124537A1 (en) * 2000-04-27 2005-06-09 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
JPWO2003064462A1 (ja) * 2002-02-01 2005-05-26 中外製薬株式会社 Ｐｅｇ結合ｐｔｈ又はｐｅｇ結合ｐｔｈ誘導体
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US7122189B2 (en) 2002-08-13 2006-10-17 Enzon, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
CA2521784C (en) 2003-04-08 2012-03-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
US7690003B2 (en) 2003-08-29 2010-03-30 Fuller Jeffrey C System and method for increasing data throughput using thread scheduling
KR101241862B1 (ko) 2003-09-19 2013-03-13 노보 노르디스크 에이/에스 신규 ｇｌｐ-1 유도체
MXPA06010782A (es) 2004-03-23 2007-03-28 Complex Biosystems Gmbh Ligador de profarmaco.
MXPA06012980A (es) 2004-05-10 2007-06-12 Nastech Pharm Co Composiciones y metodos para el suministro mucosal mejorado de la hormona paratiroidea.
US7968085B2 (en) 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
CN1597697A (zh) 2004-07-19 2005-03-23 中国药科大学 一种人的甲状旁腺素1－34肽相关肽－Pro－Pro－[Arg11]]hPTH(1－34)－Pro－Pro
US20060069021A1 (en) 2004-08-13 2006-03-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for intranasal administration of inactive analogs of PTH or inactivated preparations of PTH or PTH analogs
CA2582255A1 (en) * 2004-08-30 2006-08-08 Lunamed, Inc. 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use
EP1736059A1 (en) 2005-06-21 2006-12-27 Fuji Oil Europe Structuring granular composition
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
CN1298386C (zh) 2005-08-31 2007-02-07 上海交通大学 甲状旁腺激素缓释微球的制备方法
US20080176787A1 (en) 2005-09-06 2008-07-24 Paul Morley Parathyroid hormone analogues and methods of use
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
AU2007225056A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents to prevent or treat osteopenia
JP2010503707A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 エンゾン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドの送達を目的としたヒンダードエステル系生体分解性リンカー
AU2007313001B2 (en) * 2006-10-13 2012-03-22 Eli Lilly And Company Pegylated PTH as PTH receptor modulators and uses thereof
US8101729B2 (en) * 2007-03-19 2012-01-24 Henry Joseph Niemczyk Pegylated amino acid derivatives and the process to synthesize the same
WO2008124166A2 (en) 2007-04-09 2008-10-16 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Fusion proteins of collagen-binding domain and parathyroid hormone
ATE502114T1 (de) 2007-06-21 2011-04-15 Univ Muenchen Tech Biologisch aktive proteine mit erhöhter in-vivo- und/oder in-vitro-stabilität
TW200922624A (en) 2007-07-11 2009-06-01 Enzon Pharmaceuticals Inc Polymeric drug delivery system containing a multi-substituted aromatic moiety
US7633977B2 (en) 2007-08-08 2009-12-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Multispectral laser with improved time division multiplexing
EP2052736A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Nycomed Danmark ApS Parathyroid hormone formulations und uses thereof
MX2010008024A (es) 2008-02-01 2010-12-21 Ascendis Pharma As Profarmaco que comprende un enlazador que se puede separar por si mismo.
HRP20161040T1 (hr) 2008-04-29 2016-12-16 Ascendis Pharma Growth Disorders Division A/S Pegilirani rekombinantni spojevi ljudskog hormona rasta
TW201004648A (en) 2008-05-23 2010-02-01 Enzon Pharmaceuticals Inc Polymeric systems containing intracellular releasable disulfide linker for the delivery of oligonucleotides
CN102112621A (zh) 2008-06-06 2011-06-29 丹尼斯科美国公司 用来自枯草芽孢杆菌的α-淀粉酶从淀粉产生葡萄糖
WO2009156481A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Ascendis Pharma As Pegylated bnp
WO2010022171A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Ferring International Center S.A. Peptidic pth receptor agonists
CA2748314C (en) 2009-02-03 2018-10-02 Amunix Operating Inc. Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same
EP2454546B1 (en) 2009-07-16 2015-09-02 Lockheed Martin Corporation Helical tube bundle arrangements for heat exchangers
PL2459171T3 (pl) * 2009-07-31 2017-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kompozycja insuliny o długim działaniu
US20120191039A1 (en) * 2009-07-31 2012-07-26 Ascendis Pharma A/S Carrier linked pramipexole prodrugs
AU2010277559B2 (en) 2009-07-31 2016-08-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
WO2011012723A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ascendis Pharma As Injectable sustained release compositions comprising a pramipexole prodrug
EP2459227B1 (en) 2009-07-31 2021-03-17 Ascendis Pharma A/S Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amide bond to a carrier
CN102573913B (zh) 2009-07-31 2014-06-18 阿森迪斯药物股份有限公司 可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶
US9750890B2 (en) 2009-09-30 2017-09-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mechanism for a drug delivery device
AR078458A1 (es) 2009-09-30 2011-11-09 Sanofi Aventis Deutschland Conjunto de accionamiento, vastago de piston, dispositivo para la entrega de drogas, y uso de un resorte
US20130053405A1 (en) * 2009-10-06 2013-02-28 Ulrich Hersel Carrier linked paliperidone prodrugs
CA2783296C (en) 2009-12-15 2019-01-15 Ascendis Pharma As Growth hormone composition
CN102724967A (zh) 2009-12-31 2012-10-10 安龙制药公司 包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物
WO2011089215A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
WO2011089214A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
EP2525830B1 (en) 2010-01-22 2016-05-11 Ascendis Pharma A/S Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
US20110229580A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-22 Indian Institute of Technology Bombay, School of Biosciences and Bioengineering Compositions and methods for nano-in-micro particles
EP2552967A4 (en) 2010-04-02 2014-10-08 Amunix Operating Inc BINDING FUSION PROTEINS, BINDING FUSION PROTEIN MEDICINAL CONJUGATES, XTEN MEDICAMENT CONJUGATES, AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
EP2566334B1 (en) 2010-05-05 2018-04-18 Prolynx, LLC Controlled drug release from solid supports
EP2566335B1 (en) 2010-05-05 2016-06-29 Prolynx Llc Controlled release of active compounds from macromolecular conjugates
WO2011143406A2 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 The General Hospital Corporation Parathyroid hormone analogs and uses thereof
WO2011144756A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Xl-Protein Gmbh Biosynthetic proline/alanine random coil polypeptides and their uses
US8865220B2 (en) * 2010-06-14 2014-10-21 Kaohsiung Medical University Method for controlled release of parathyroid hormone from encapsulated poly(lactic-glycolic)acid microspheres
WO2012002047A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 Ｎｅｃソフト株式会社 属性判定方法、属性判定装置、プログラム、記録媒体および属性判定システム
US20120040320A1 (en) * 2010-08-13 2012-02-16 Nadeau Daniel A Injection Simulation Device and Methods Thereof
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
AU2012296951B2 (en) 2011-08-12 2016-09-15 Ascendis Pharma A/S Protein carrier-linked prodrugs
AU2012296950B2 (en) 2011-08-12 2016-09-22 Ascendis Pharma A/S Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs
HK1198358A1 (en) * 2011-08-12 2015-04-10 Ascendis Pharma A/S Sustained release composition of prostacyclin
HK1198913A1 (en) * 2011-08-12 2015-06-19 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
MX349950B (es) 2011-08-12 2017-08-22 Ascendis Pharma As Profarmacos de treprostinil enlazados a un portador.
WO2013036857A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Prolynx Llc Sulfone linkers
US20150010634A1 (en) 2011-10-12 2015-01-08 Ascendis Pharma Ophthamology Division A/S Prevention and treatment of ocular conditions
DE102011116960B3 (de) 2011-10-26 2012-10-25 Stahlbrandschutz Gmbh Dämmschichtbildendes Anstrichmittel
DE102011117182A1 (de) 2011-10-28 2013-05-02 Ruhrpumpen Gmbh Teilstromführung, insbesondere einer Magnetkupplungspumpe
US8883862B2 (en) 2012-01-12 2014-11-11 Kaohsiung Medical University Method for controlled release of parathyroid hormone from cross-linked hyaluronic acid hydrogel
WO2013108235A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Lupin Limited Stabilized pth formulation
US20150087688A1 (en) 2012-04-25 2015-03-26 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
US9457096B2 (en) * 2012-07-06 2016-10-04 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Concet) Protozoan variant-specific surface proteins (VSP) as carriers for oral drug delivery
CA2883707A1 (en) 2012-08-28 2014-03-06 The Governors Of The University Of Alberta Parathyroid hormone, insulin, and related peptides conjugated to bone targeting moieties and methods of making and using thereof
MY177912A (en) * 2012-10-11 2020-09-25 Ascendis Pharma Ophthalmology Div A/S Vegf neutralizing prodrugs for the treatment of ocular conditions
CA2885169C (en) 2012-10-11 2021-06-22 Ascendis Pharma A/S Diagnosis, prevention and treatment of diseases of the joint
RU2647729C2 (ru) * 2012-10-11 2018-03-19 Асцендис Фарма Ас Пролекарства на основе гидрогеля
EP2908845A1 (en) 2012-10-17 2015-08-26 Novo Nordisk Health Care AG Fatty acid acylated amino acids for growth hormone delivery
AU2013353985B2 (en) * 2012-12-07 2017-07-13 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prostanoid prodrugs
GB201303771D0 (en) * 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
US11116849B2 (en) * 2013-04-22 2021-09-14 Ascendis Pharma A/S Hydrogel-linked prodrugs releasing tagged drugs
US20150065423A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Perosphere, Inc. Rapid acting injectable formulations
AU2014333954C1 (en) * 2013-10-08 2020-08-27 Ascendis Pharma A/S Protecting group comprising a purification tag
EP2868326A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-06 Université Pierre et Marie Curie (Paris 6) Peptide inhibitors of TEAD/YAP-TAZ interaction
CA2955569C (en) * 2014-08-06 2023-02-14 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
US9585934B2 (en) 2014-10-22 2017-03-07 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin D conjugates
EP3242689A1 (en) * 2015-01-09 2017-11-15 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Cnp prodrugs
AR105319A1 (es) * 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
MX2018009938A (es) 2016-03-01 2019-03-14 Ascendis Pharma Bone Diseases As Profarmacos de hormona paratiroidea (pth).
CN109789189B (zh) 2016-09-29 2024-01-23 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 控释pth化合物的剂量方案
EP3518961B1 (en) * 2016-09-29 2023-02-22 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth compounds with low peak-to-trough ratios
MA46428B1 (fr) 2016-09-29 2025-02-28 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Composés de pth à libération contrôlée
HUE062117T2 (hu) 2016-09-29 2023-09-28 Ascendis Pharma Growth Disorders As Kombinációs terápia szabályozott felszabadulású CNP agonistákkal
AR110299A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico
PL3793587T3 (pl) 2018-05-18 2025-09-22 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Dawka początkowa koniugatów PTH
CA3129357A1 (en) 2019-02-11 2020-08-20 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Liquid pharmaceutical formulations of pth conjugates
MX2022007371A (es) 2020-01-13 2022-07-12 Ascendis Pharma Bone Diseases As Tratamiento del hipoparatiroidismo.

Also Published As

Publication number Publication date
US20200023041A1 (en) 2020-01-23
JP2019535648A (ja) 2019-12-12
CN117838873A (zh) 2024-04-09
LT3518960T (lt) 2023-09-11
WO2018060310A1 (en) 2018-04-05
US11890326B2 (en) 2024-02-06
IL265591B1 (en) 2023-08-01
JP2023017796A (ja) 2023-02-07
CA3037442A1 (en) 2018-04-05
KR20240013849A (ko) 2024-01-30
MX2019003181A (es) 2019-08-05
FI3518960T3 (fi) 2023-10-04
KR102627405B1 (ko) 2024-01-18
US20230321198A1 (en) 2023-10-12
CN109789189B (zh) 2024-01-23
DK3518960T5 (da) 2024-09-02
ZA201901811B (en) 2019-12-18
NZ792620A (en) 2025-03-28
ES2959995T3 (es) 2024-02-29
SMT202300305T1 (it) 2023-11-13
EP4275677A2 (en) 2023-11-15
BR112019005533A2 (pt) 2019-06-18
NZ751969A (en) 2023-04-28
IL304086A (en) 2023-08-01
JP7646888B2 (ja) 2025-03-17
US20240245755A1 (en) 2024-07-25
EP4275677A3 (en) 2024-01-10
JP2024041859A (ja) 2024-03-27
PL3518960T3 (pl) 2023-12-27
US11918628B2 (en) 2024-03-05
JP2025084970A (ja) 2025-06-03
KR20190062496A (ko) 2019-06-05
EP4275677B1 (en) 2026-04-29
JP7197468B2 (ja) 2022-12-27
IL265591B2 (en) 2023-12-01
US20230248836A1 (en) 2023-08-10
AU2017336249C1 (en) 2025-02-27
DK3518960T3 (da) 2023-09-04
US12295989B2 (en) 2025-05-13
CN109789189A (zh) 2019-05-21
AU2024259658A1 (en) 2025-01-02
HUE063235T2 (hu) 2024-01-28
HRP20231079T1 (hr) 2023-12-22
SI3518960T1 (sl) 2023-11-30
US11590207B2 (en) 2023-02-28
US20230381284A1 (en) 2023-11-30
JP7418527B2 (ja) 2024-01-19
AU2017336249B2 (en) 2024-08-01
AU2017336249A1 (en) 2019-03-21
US20250302924A1 (en) 2025-10-02
RU2019112913A (ru) 2020-10-30
EP3518960B1 (en) 2023-07-19
RU2019112913A3 (sr) 2021-01-18
SG11201901576QA (en) 2019-03-28
IL265591A (en) 2019-05-30
EP3518960A1 (en) 2019-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7646888B2 (ja) 制御放出ｐｔｈ化合物の投薬レジメン
JP7434419B2 (ja) ピーク対トラフ比が小さいｐｔｈ化合物
JP7483776B2 (ja) 放出制御ｐｔｈ化合物の漸増用量設定
JP7059195B2 (ja) Ｐｔｈプロドラッグ
RU2777357C2 (ru) Режим дозирования соединения pth контролируемого высвобождения
HK40099006A (en) Dosage regimen for a controlled-release pth compound
CA3037442C (en) Dosage regimen for a controlled-release pth compound
HK40108784A (zh) 控释pth化合物的剂量方案
HK40011848B (en) Dosage regimen for a controlled-release pth compound
HK40011848A (en) Dosage regimen for a controlled-release pth compound
HK40011847A (en) Controlled-release pth compounds
HK40011847B (en) Controlled-release pth compounds
HK40007776B (zh) 控释pth化合物的剂量方案
HK40007777A (en) Pharmaceutical composition for controlling the pth release
HK40007776A (en) Dosage regimen for a controlled-release pth compound