RS64471B1 - Lečenje neuropatskog bola povezanog sa perifernom neuropatijom indukovanom hemoterapijom - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju neuropatskog bola povezanog sa perifernom neuropatijom izazvanom hemoterapijom (CIPN).

STANJE TEHNIKE

[0002] Neuropatije su bolesti ili abnormalnosti nervnog sistema, koje pogađaju više od 20 miliona Amerikanaca. Zaista, prema nedavnim studijama, primeć eno je da neuropatski bol pogađa oko 1 od svakih 10 odraslih i da se ekonomski teret za lečenje ovog bola poveć ava.

[0003] Neuropatije su povezane sa razvojem neuropatskog bola. Neuropatski bol može nastati kao rezultat ošteć enja perifernog ili centralnog nervnog sistema. Periferni neuropatski bol je uzrokovan ošteć enjem nervnih struktura kao što su periferni nervni završeci ili nociceptori koji postaju izuzetno osetljivi na stimulaciju i koji mogu generisati impulse u odsustvu stimulacije. Ošteć enje može nastati iz više razloga, kao što su hemoterapijski tretmani (tj. CIPN), bolesti kao što su dijabetes, kao i rak u uznapredovalom stadijumu, virusi (npr. herpes zoster ili HIV) i fizičke povrede (npr. nesreć a ili hirurški zahvati).

[0004] Lezija perifernog nerva može dovesti do patoloških stanja koje karakteriše prisustvo kontinuiranog spontanog bola često udruženog sa hiperalgezijom (poveć an odgovor na štetne stimuluse) i alodinijom (bol izazvan nebolnim stimulusom). Hiperalgezija i alodinija su povezane sa centralnom senzibilizacijom, u kojoj nociceptivni neuroni CNS pokazuju poveć anu ekscitabilnost zbog smanjenog praga stimulacije, izazvanog upornim unosom ili perifernom povredom. Centralna senzibilizacija je uključena u stvaranje i održavanje neuropatskog bola povezanog sa perifernim neuropatijama.

[0005] Sa simptomatske perspektive, periferne neuropatije mogu izazvati oštre bolove, tupe bolove, oseć aj bolnog pečenja ili hladno ć e, parestezije, gubitak propriocepcije, utrnulost, ili čak gubitak ose ć aja bola.

[0006] Trenutno širom sveta postoji potreba za dodatnom terapijom bola, a neuropatski bol se razvio u veliki zdravstveni problem u širokim delovima populacije.

[0007] Tretman neuropatskog bola se često pokušava korišć enjem takozvanih nekonvencionalnih analgetika kao što su antidepresivi kao što su duloksetin i amitriptilin, ili antiepileptika kao što su gabapentin ili pregabalin. Pored toga, lokalni anestetici, uključujuć i lidokain, koriš ć eni su za lečenje i lečenje neuropatskog bola. Uprkos dokazima koji govore suprotno, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) se široko koriste u lečenju neuropatskog bola. Međutim, nakon pregleda nedavnih kliničkih ispitivanja, nije bilo naznaka bilo kakvog značajnog smanjenja bola sa NSAIL kod pacijenata sa neuropatskim bolom (Moore et al. Cochrane Database of Sistematic Reviews (2015); 10: 1-25), bez kliničkog ishoda pokazujuć i statistički značajnu razliku između NSAIL i placeba. Cochrane biblioteka je zaključila da NSAIL ne treba preporučiti za lečenje neuropatskog bola.

[0008] CIPN, i povezan neuropatski bol, je česta, zavisna nuspojava uobičajeno korišć enih doza hemikalija. Ošte ć enje perifernih nerava predstavlja već inu neuroloških ošte ć enja povezanih sa toksičnoš ć u hemoterapije i predstavlja najčešć i ograničavaju ć i faktor za hemoterapiju nakon hematološke toksičnosti. Smatra se da je bol posledica direktnog toksičnog dejstva na senzorni akson, demijelinizacije ili ošteć enja metabolizma kalcijuma. Neuropatski bol povezan sa CIPN-om je posebno teško lečiti. Trenutno se leči antidepresivima (npr. duloksetin) i/ili antiepilepticima (npr. gabapentin i pregabalin). Nažalost, kontrola bola nije baš zadovoljavajuć a i ovi sistemski tretmani izazivaju velike neželjene efekte koji dovode do lošeg pridržavanja terapije. Zaista, do danas ne postoje zadovoljavajuć i načini za prevenciju ili čak lečenje bola povezanog sa CIPN: jedini odobreni lek (duloksetin) se generalno smatra neefikasnim.

[0009] US2013/225529 otkriva fososulindak (PS-118) koji pokazuje antinociceptivni (analgetički) efekat na akutni termalni stimulus kod miševa.

[0010] THOMAS J KALEY ET AL: "Terapija periferne neuropatije izazvane hemoterapijom", BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY, JOHN WILEY, HOBOKEN, SAD, vol. 145, br. 1, 20. januar 2009. i ARGYRIOU ANDREAS A ET AL: „Bortezomib-indukovana periferna neuropatija kod multiplog mijeloma: sveobuhvatan pregled literature“, BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US, vol. 112, br. 5, 1. septembar 2008. otkrivaju NSAIL za simptomatski tretman periferne neuropatije izazvane hemoterapijom (CIPN).

[0011] Stoga, postoji velika potreba za jedinjenjima koja leče i/ili sprečavaju bol povezan sa perifernim neuropatijama, posebno CIPN.

SUŠTINA PRONALASKA

[0012] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Reference na metode lečenja u ovom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

[0013] Pronalazač je iznenađujuć e otkrio da je fosfosulindak (PS) efikasan u lečenju i prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN.

[0014] PS je nesteroidno jedinjenje sa antiinflamatornom aktivnošć u. Međutim, za razliku od svog matičnog jedinjenja, NSAID sulindaka, PS ne inhibira ekspresiju COX-1 i COX-2 i stoga nije tipičan NSAID. Ranije se pokazalo da PS ima antikancerogena i antiinflamatorna svojstva putem inhibicije aktivacije NF-κB i promena u MAPK signalnim granama, kao i aktivnosti u lečenju reumatoidnog artritisa kod inflamatornih mišjih modela putem supresije ključnih proinflamatornih signalnih puteva (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32 i Mattheolabakis et al. (2013) Pharm Res 30(6): 1471-82). WO 2019/067919 sugeriše antiinflamatornu aktivnost PS u akutnom modelu bolesti suvog oka (DED). Štaviše, u ovom modelu se vidi da PS vrać a potisnutu očnu osetljivost u DED, što sugeriše ulogu PS u poveć anju, a ne smanjenju nocicepcije. Iako PS nije tipičan NSAID kao što je napred navedeno, pokazao je sličnu aktivnost kao NSAIL kada se davao normalnim očima u DED modelu. Međutim, ova zapažanja ne sugerišu ulogu PS u lečenju neuropatskog bola povezanog sa CIPN. Štaviše, kliničko uputstvo na terenu preporučuje izbegavanje upotrebe NSAIL za lečenje svih vrsta neuropatskog bola, tako da se antiinflamatorna aktivnost sama po sebi ne smatra dovoljno terapeutskom.

[0015] Ipak, pronalazač je razmatrao aktivnost PS u specifičnom životinjskom modelu neuropatskog bola i pokazao iznenađujuć u terapijsku efikasnost, ekvivalentnu anesteticima koji blokiraju nerve direktnog dejstva, npr., lidokain i pregabalin. Specifični životinjski modeli su važni tokom razvoja terapija za lečenje neuropatskog bola. Zaista, s obzirom na patogenezu bola povezanu sa perifernom neuropatijom, zapažanja o efikasnosti određenog jedinjenja u alternativnom modelu bola ne mogu ukazati na korisnost tog jedinjenja u lečenju neuropatskog bola. U skladu sa ovim, nije moguć e ekstrapolirati upotrebu efikasnih lekova sa drugim oblicima neuropatskog bola na neuropatski bol od posebnog značaja, čak i ako je klinički sindrom sličan. Na primer, gabapentin pokazuje različitu efikasnost u lečenju različitih oblika neuropatskog bola. Shodno tome, životinjski model koji se koristi u ranom testiranju pre daljeg kliničkog razvoja je ključan. Na osnovu specifičnog životinjskog modela CIPN neuropatskog bola, ovde navedena zapažanja pokazuju neviđenu efikasnost PS u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN.

[0016] Prema tome, u prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN kod subjekta.

[0017] U nekim realizacijama, PS je sulfoksidni oblik PS. Prema tome, PS može imati formulu I (PS-I):

[0018] U drugim realizacijama, PS je sulfidni oblik PS. Prema tome, PS može imati formulu II (PS-II):

[0019] Ovde reference na „fosfosulindak“ ili na „PS“ obuhvataju i PS-I i PS-II. Sulfidni oblik jedinjenja je poželjan. Jedinjenja formula I i II su opisana u U.S. patentu br.8,236,820.

[0020] Kao što je napred navedeno, ošteć enje nerva povezano sa CIPN-om može dovesti do prekomerne aktivacije puteva signalizacije bola što dovodi do senzibilizacije perifernih i/ili centralnih neurona, koji pokazuju smanjene pragove stimulacije. Shodno tome, subjekti koji imaju CIPN mogu iskusiti bol kao posledicu ove senzibilizacije, na primer, iskusiti bol izazvan nebolnim stimulusom (alodinija) ili iskusiti pojačan bol kao odgovor na štetni stimulus (hiperalgezija). Na osnovu zapažanja ovde, PS može imati direktan analgetički efekat, na primer smanjenjem neuronske signalizacije uključene u oseć aj bola. Štaviše, PS može smanjiti bol izazvan perifernom ili centralnom senzibilizacijom. Shodno tome, PS može smanjiti ili sprečiti centralno javljanje signala bola. PS može smanjiti ili sprečiti signalizaciju bola koja se javlja u išijadičnom nervu. PS može smanjiti ili sprečiti signalizaciju bola koja se javlja u gangliji dorzalnog korena. S obzirom da je prikazano da PS uzdiže periferne neurone ka kičmenoj moždini, PS može smanjiti ili sprečiti signalizaciju bola koja se javlja u kičmenoj moždini. U nekim realizacijama, neuropatski bol je alodinija. Alodinija može biti odgovor na mehaničke i/ili termalne stimuluse. Pored toga, u nekim realizacijama, neuropatski bol je hiperalgezija.

[0021] PS se može formulisati u farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u pronalasku. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži PS i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. PS može biti formulisan za lokalnu primenu, posebno za lokalnu primenu na gornjim i donjim udovima subjekta (tj., da pokrije distribuciju čarapa i rukavica).

KRATAK OPIS SLIKA

[0022]

Slika 1 - šematski prikaz neuropatskog bola povezanog sa studijom prevencije CIPN-a. PWT je test praga povlačenja šape.

Slika 2 - efekat PS na prevenciju neuropatskog bola povezanog sa CIPN-om, u poređenju sa nosačem.

Slika 3 - šematski prikaz neuropatskog bola povezanog sa studijom lečenja CIPN-om.

Slika 4 - efekat PS na lečenje neuropatskog bola povezanog sa CIPN.

Slika 5 - efekat PS na lečenje neuropatskog bola povezanog sa CIPN-om izazvanim paklitakselom. Efekat PS u poređenju sa njegovom kontrolom nosača bio je značajan od 5. dana i poveć an je nakon toga (†, p<0,002,

, p=4,9X10<-5>, &, p=1,7X10<-7>, *, p=2,2X10<-7>).

Slika 6 - efekat PS na lečenje neuropatskog bola povezanog sa CIPN indukovanim vinkristinom. Efekat PS u poređenju sa njegovom kontrolom nosača bio je značajan 16. dana (* p=8,6X10<-6>).

Slika 7 - efekat PS na lečenje neuropatskog bola povezanog sa CIPN indukovanim oksaliplatinom. Efekat PS u poređenju sa njegovom kontrolom nosača bio je značajan 22. dana (* p=0,004).

Slika 8 - efekat PS na prevenciju neuropatskog bola povezanog sa CIPN izazvanim paklitakselom. Efekat PS u poređenju sa njegovom kontrolom nosača bio je značajan (*, p=3,0X10<-8>, **, p=2,3X10<-6>).

Slika 9 - šematski prikaz metabolizma PS.

Slika 10 - biodistribucija PS u različitim tkivima nakon lokalne primene. SN = išijatični nerv. DRG= ganglije dorzalnog korena.

Slika 11 - biodistribucija metabolita PS u različitim tkivima nakon lokalne primene PS. SN = išijatični nerv. DRG = ganglije dorzalnog korena.

Slika 12 - efekat PS na lečenje neuropatskog bola povezanog sa CIPN u poređenju sa sulindakom, lidokainom i pregabalinom.

Slika 12A se odnosi na mehaničku alodiniju (*, statistički značajne razlike; NS, nije statistički značajno).

Slika 12B se odnosi na hladnu alodiniju (vrednosti: srednja vrednost ± SEM; *, p<0,0001).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

[0023] Sledeć e definicije tipova bola su prema Međunarodnom udruženju za proučavanje bola (IASP). „Bol“ je neprijatno čulno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim ošteć enjem tkiva ili nalik na ono povezano sa stvarnim ili potencijalnim ošteć enjem tkiva. "Neuropatski bol" je uzrokovan lezijom ili boleš ć u somatosenzornog nervnog sistema. Neuropatski bol je klinički opis (a ne dijagnoza) koji zahteva vidljivu leziju ili bolest koja zadovoljava utvrđene neurološke dijagnostičke kriterijume. Pacijenti sa neuropatskim bolom mogu iskusiti jedan ili više senzacija opisanih kao toplota, peckanje, lupanje, pucanje, ubod, oštrina, grčevi, bol, utrnulost ili bockanje. Termin "lezija somatosenzornog nervnog sistema" se obično koristi kada dijagnostičke pretrage (npr. imidžing, neurofiziologija, biopsije, laboratorijski testovi) otkrivaju abnormalnost ili kada je postojala očigledna trauma. Termin "bolest somatosenzornog nervnog sistema" se obično koristi kada je poznat osnovni uzrok lezije (npr. moždani udar, vaskulitis, dijabetes melitus, genetska abnormalnost). „Periferni neuropatski bol“ je bol uzrokovan lezijom ili bolešć u perifernog somatosenzornog nervnog sistema. „Centralni neuropatski bol“ je bol uzrokovan lezijom ili bolešć u centralnog somatosenzornog nervnog sistema. „Centralna senzibilizacija“ se odnosi na pove ć anu reakciju nociceptivnih neurona u centralnom nervnom sistemu na njihov normalan ili ispod praga aferentnog unosa. "Periferna senzibilizacija" se odnosi na poveć anu reakciju i smanjeni prag nociceptivnih neurona na periferiji na stimulaciju njihovih receptivnih polja. „Alodinija“ je bol zbog stimulusa koji inače ne izaziva bol. „Hiperalgezija“ je pojačan bol od stimulusa koji inače izaziva bol.

[0024] Uopšteno, termin "bolest" se odnosi na stanje ili zdravstveni status pacijenta ili subjekta koji može da se leči korišć enjem pronalaska.

[0025] Termin "terapeutski efikasna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja ili kombinacije jedinjenja kao što je ovde opisano koja je dovoljna da utiče na nameravanu primenu uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na, lečenje i/ili prevenciju bolesti.

[0026] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" treba da uključi bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i inertne sastojke uključene u farmaceutske kompozicije. Upotreba takvih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za formulisanje aktivnih farmaceutskih sastojaka je dobro poznata u tehnici. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni farmaceutski prihvatljiv ekscipijent nije kompatibilan sa PS, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama pronalaska.

[0027] Upotreba termina "oko" kada se odnosi na broj je opciona i znači da je broj na koji se pominje aproksimacija u okviru tipične eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj može da varira u skladu sa tim.

[0028] Termin "sadrži" obuhvata "uključuje" kao i "sastoji", npr., kompozicija "koja sadrži" X može se sastojati isključivo od X ili može uključivati nešto dodatno (npr., X Y).

Bol povezan sa perifernom neuropatijom izazvanom hemoterapijom

[0029] Kao što je napred navedeno, hemoterapija može izazvati ošteć enje neurona što dovodi do periferne neuropatije i pridruženog neuropatskog bola. Bol se može javiti tokom ili nakon što je pacijent podvrgnut hemoterapiji i može se manifestovati na primer kao pucajuć i, peku ć i ili ubodni bol povezan sa drugim senzornim simptomima. Shodno tome, u nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN kod subjekta. U drugim realizacijama, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u lečenju neuropatskog bola povezanog sa CIPN kod subjekta. Subjekt može doživeti neuropatski bol izazvan jednom ili više prethodnih doza hemoterapije, pre jedne ili više narednih doza, tako da bi subjekt imao koristi od analgetika koji može da leči postojeć i neuropatski bol i spreči stvaranje daljeg neuropatskog bola. Stoga, u nekim realizacijama, PS se može koristiti u lečenju i prevenciju neuropatskog bola povezanog sa CIPN. U skladu sa napred navedenim, pronalazak obezbeđuje PS za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN.

[0030] Kako se CIPN razvija u svetlu hemoterapije, subjekt može biti humani pacijent sa rakom, koji se sprema da dobije lečenje, koji je na lečenju, koji je prethodno bio na lečenju sa jednim ili više hemoterapeutskih jedinjenja. Generalno, hemoterapeutsko jedinjenje se odnosi na agens koji ima antineoplastična svojstva ili sposobnost da inhibira rast ili proliferaciju ć elija. Prevalencija CIPN-a zavisi od agensa, sa prijavljenim stopama koje variraju od 19 % do više od 85 % kod pacijenata na različitim lekovima, a najveć a je u slučaju lekova na bazi platine, taksana, imunomodulatornih lekova i epotilona, iako se takođe primeć uje kod pacijenata na drugim uobičajenim hemoterapijama raka, uključujuć i vinka alkaloide i inhibitore proteazoma. Prema tome, jedno ili više hemoterapeutskih jedinjenja može biti antineoplastik na bazi platine (na primer oksaliplatin, cisplatin ili karboplatin), taksan (na primer paklitaksel, docetaksel ili kabazitaksel), vinka alkaloid (na primer vinkristin, vinneblastin, vinorel ili vindezin), ili inhibitor proteazoma (na primer, bortezomib). Jedno ili više hemoterapeutskih jedinjenja mogu biti jedan ili više imunomodulatornih lekova, uključujuć i talidomid i/ili njegove analoge. Jedno ili više hemoterapeutskih jedinjenja može biti antineoplastik na bazi platine, na primer oksaliplatin, taksan, na primer paklitaksel, i vinka alkaloid, na primer vinkristin. Subjekt može imati bilo koji rak koji se leči hemoterapijskim jedinjenjem koje je povezano sa pojavom CIPN-a i povezan sa neuropatskim bolom. U nekim realizacijama, subjekt sa CIPN-om ima rak solidnog tumora. Subjekt može imati rak jajnika, rak dojke, rak pluć a (na primer, rak plu ć a nemalih ć elija), Kaposi sarkom i/ili rak pankreasa. Alternativno, subjekat može imati melanom, rak jednjaka, rak prostate (na primer kancer prostate otporan na hormone), rak glave i vrata, rak želuca i/ili rak grlić a materice.

[0031] Na osnovu zapažanja ovde, PS ima direktan analgetički efekat na neuropatski bol povezan sa CIPN. Neuropatski bol povezan sa CIPN-om može biti pekuć i bol. Subjekt koji je podvrgnut ili posle hemoterapije može da oseti neuropatski bol koji je stalno prisutan i simetričan u donjim i gornjim udovima. U lečenju neuropatskog bola povezanog sa CIPN-om, PS može smanjiti ili eliminisati neuropatski bol. U lečenju neuropatskog bola povezanog sa CIPN, PS takođe može da smanji ili eliminiše jedan ili više senzornih simptoma povezanih sa CIPN. U prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN-om, PS može smanjiti učestalost neuropatskog bola. U prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN-om, PS takođe može smanjiti učestalost jednog ili više senzornih simptoma povezanih sa CIPN-om.

[0032] Pacijenti koji pate od CIPN-a opisuju niz senzornih, bilateralnih simptoma, na primer u rukama i stopalima (takođe opisanim kao distribucija 'čarapa i rukavica'). Senzorni simptomi uključuju paresteziju (npr. utrnulost, peckanje, bockanje i/ili formiranje), oseć aj peckanja ili pucanja (tj., ose ć aj poput električnog udara). Čak i ako se senzorni simptomi koje je osetio subjekt koji je podvrgnut ili posle hemoterapije ne smatraju bolnim (ili ne dostižu prag neophodan da bi se smatrao bolom sam po sebi), PS može smanjiti, eliminisati ili smanjiti incidencu bilo kog ili više senzornih simptoma koje ima subjekt koji je podvrgnut ili posle hemoterapije, uključujuć i one napred navedene. PS se može koristiti za smanjenje, eliminisanje ili smanjenje učestalosti distribucije čarapa i rukavica kod subjekta koji je podvrgnut ili posle hemoterapije.

[0033] Kao što je napred navedeno, neuropatski bol povezan sa CIPN-om može biti posledica centralne senzibilizacije koja rezultira alodinijom i/ili hiperalgezijom. PS može smanjiti, eliminisati ili smanjiti učestalost neuronske signalizacije uključene u oseć aj bola kod subjekta koji je podvrgnut ili posle hemoterapije. PS može da smanji, eliminiše ili smanji učestalost bola izazvanog perifernom senzibilizacijom ili centralnom senzibilizacijom. Dakle, PS može smanjiti, eliminisati ili smanjiti učestalost signalizacije bola koja se javlja centralno. PS može smanjiti, eliminisati ili smanjiti učestalost signalizacije bola koja se javlja u išijadičnom nervu. PS može smanjiti, eliminisati ili smanjiti učestalost signalizacije bola koja se javlja u gangliji dorzalnog korena. S obzirom na to da se pokazalo da PS uzdiže periferne neurone ka kičmenoj moždini, PS može smanjiti, eliminisati ili smanjiti učestalost signalizacije bola koja se javlja u kičmenoj moždini. Neuropatski bol kod subjekta koji je podvrgnut ili posle hemoterapije CIPN može biti alodinija (npr. mehanička ili termička alodinija). Dodatno ili alternativno, neuropatski bol kod subjekta koji je podvrgnut ili posle hemoterapije CIPN može biti hiperalgezija.

[0034] Neuropatski bol kod pacijenta koji je podvrgnut ili posle hemoterapije može se meriti na vizuelnoj analognoj skali bola ili korišć enjem bilo koje druge odgovaraju ć e metode u struci.

Farmaceutske kompozicije

[0035] PS za upotrebu u pronalasku može biti formulisan u odgovarajuć u farmaceutsku kompoziciju za primenu subjektima sa CIPN. Farmaceutske kompozicije se tipično formulišu da obezbede terapeutski efikasnu količinu PS i mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0036] Neuropatski bol povezan sa CIPN-om može se javiti na različitim mestima na telu. Međutim, kao što je napred navedeno, CIPN ima tendenciju da utiče na periferne nerve u gornjim i donjim udovima, a time i na ekstremitete, objašnjavajuć i distribuciju „čarapa i rukavica“ koju doživljavaju ovi pacijenti. Zbog toga je posebno korisna farmaceutska kompozicija koja sadrži PS koji se može primeniti direktno na periferne lokacije koje doživljavaju neuropatski bol, na primer gornje i donje udove subjekta. Pored toga, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može se primeniti na one lokacije koje imaju jedan ili više senzornih simptoma CIPN. Shodno tome, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana za lokalnu primenu. Posebno, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana za dermalnu primenu, posebno na kožu gornjih i/ili donjih udova subjekta.

[0037] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana kao polučvrsta ili tečna. Prema tome, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana kao krema, gel (npr. hidrogel), losion, mast, pena i/ili sprej. Ove kompozicije se razlikuju po relativnim koncentracijama ulja i vode, što dovodi do toga da kompozicije imaju različite gustine. Promena gustine formulacije je način na koji se može kontrolisati izlaganje pogođenog područja farmaceutskoj kompoziciji. Na primer, manje gusta formulacija, koja zahteva utrljavanje dok se ne upije, može dovesti do krać eg vremena izlaganja. Alternativno, guš ć a formulacija, koja se ne apsorbuje, može dozvoliti produženo izlaganje područja farmaceutskoj kompoziciji. Stručnjak je svestan formulisanja lokalnih farmaceutskih kompozicija tako da se modifikuje relativna izloženost područja aktivnom farmaceutskom sastojku.

[0038] U drugim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može biti formulisana kao flaster koji se može naneti na kožu. Flaster može biti proizveden na takav način da obezbedi kontrolisano oslobađanje PS u zahvać eno područje.

[0039] Formulacije pogodne za lokalnu primenu i odgovarajuć i farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su dobro poznati u tehnici. Primeri formulacija za lokalnu primenu su dati u WO 2019/067919.

[0040] U nekim realizacijama, formulacija PS pogodna za topikalnu primenu može da sadrži PS u koncentraciji od oko 0,5% tež/tež do oko 15% tež/tež farmaceutske kompozicije. Shodno tome, PS može biti u koncentraciji od 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5 %, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, 4%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% ili 0,5% tež/tež farmaceutske kompozicije. Kao ilustrativni primer, kada se formuliše kao krema za lokalnu upotrebu, PS može biti u koncentraciji manjoj ili jednakoj 8% tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 5% tež/tež farmaceutske kompozicije, posebno oko 3% tež/tež farmaceutske kompozicije. Kao dalji ilustrativni primer, kada se formuliše kao gel, PS može biti u koncentraciji manjoj ili jednakoj 8% tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer manjoj ili jednakoj 5% tež/tež farmaceutske kompozicije, posebno manje od ili jednako 3% tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 2% ili oko 1% tež/tež farmaceutske kompozicije. U određenim formulacijama, na primer kada su formulisani kao hidrogel ili mast, PS može biti u koncentraciji od 5% tež/tež farmaceutske kompozicije.

[0041] Jedna aplikacija na obe ruke (tj. rukavice) može zahtevati manje od oko 5 ml farmaceutske kompozicije, na primer oko 3 ml farmaceutske kompozicije (tj. oko 1,5 ml farmaceutske kompozicije po ruci ). Jedna aplikacija na oba stopala (tj. čarape) može zahtevati manje od oko 6 ml farmaceutske kompozicije, na primer oko 4 ml farmaceutske kompozicije (tj., oko 2 ml farmaceutske kompozicije po stopalu).

[0042] Farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može se alternativno formulisati za bilo koji drugi oblik primene pogodan za lečenje i/ili prevenciju neuropatskog bola povezanog sa CIPN. Na primer, kompozicija se može formulisati za transdermalnu primenu ili injekciju, na primer za subkutanu injekciju.

Režimi doziranja

[0043] Odgovarajuć i režim doziranja za PS za lečenje i/ili prevenciju CIPN ć e zavisiti od takvih varijabli kao što su vrsta i stepen progresije bola (npr., kako je određeno smernicom „lestvice bola“ Svetske zdravstvene organizacije), jačine bola (npr. akutni, subakutni ili hronični), starosti, težine i opšteg stanja određenog pacijenta, formulaciju ekscipijensa, način primene i procenu lekara koji prisustvuje.

[0044] Za topikalnu primenu, PS se može primeniti da pokrije jedno ili više pogođenih područja, na primer gornje i donje udove subjekta. U nekim realizacijama, oko 0,01 do oko 5 g PS može da se primeni na zahvać eno područje. S obzirom na veličinu pogođenog područja, PS se može primeniti u dozi od oko 0,005-0,25 g/10 cm<2>pogođenog područja. Prema tome, PS se može primeniti u dozi od oko 0,005 g/10 cm<2>, 0,01 g/10 cm<2>, 0,05 g/10 cm<2>, 0,1 g/10 cm<2>, 0,15 g/10 cm<2>, 0,2 g/10 cm<2>ili 0,25 g/10 cm<2>zahvać ene površine.

[0045] PS za upotrebu u lokalnoj primeni u nekim slučajevima može se primeniti i zatim ukloniti sa pogođenog područja (npr. ispiranjem) pre ponovne primene. U nekim slučajevima PS se ispere nakon određenog vremenskog perioda. Alternativno, pošto se analgetički efekat može smanjiti tokom vremena i ponovna primena može biti neophodna, u nekim slučajevima PS se ne ispere i umesto toga se PS jednostavno ponovo nanosi na zahvać eno područje nakon što prođe odgovarajuć i period doziranja. Na primer, PS se može primeniti na zahva ć eno područje i ostaviti na zahvać enom području (pre uklanjanja ili ponovne primene) između oko 0,5 sati i oko 5 sati. Shodno tome, PS se može primeniti lokalno i ostaviti na zahvać enom području (pre uklanjanja ili ponovne primene) oko 0,5 sati, oko 1 sat, oko 2 sata, oko 3 sata, oko 4 sata ili oko 5 sati.

[0046] Pošto je neuropatski bol povezan sa CIPN-om hroničan, neophodno je ponoviti lokalnu primenu PS. Shodno tome, PS se može primeniti lokalno od 1 do 4 puta dnevno. Stoga se PS može primenjivati jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno. Kod posebnih formulacija PS, na primer hidrogel ili mast sa koncentracijom PS od oko 5 % tež/tež farmaceutske kompozicije, formulacija se može primeniti lokalno tri puta dnevno. U težim slučajevima, dalja primena PS se može primeniti oko 0,5 sati nakon svake primene.

[0047] PS može imati dugotrajan analgetički efekat i stoga se može primenjivati ređe. Na primer, PS se može primeniti lokalno manje od jednom dnevno, na primer jednom svakog drugog dana. Zaista, za one pacijente koji doživljavaju dugotrajnu analgeziju sa jednom primenom, PS se može primeniti lokalno manje od jednom nedeljno, na primer jednom u dve nedelje.

[0048] Za topikalnu primenu nekih farmaceutskih kompozicija, korisno je pokriti zahvać eno područje, na primer zavojem (npr. plastičnom omotačem ili filmom), nakon što je farmaceutska kompozicija naneta, na primer da bi se obezbedila odgovarajuć a količina kompozicija se može primeniti odgovaraju ć e vreme. Zbog toga, nakon lokalne primene PS, zahvać eno područje može biti obloženo.

[0049] U nekim realizacijama, PS se može primeniti lokalno u obliku flastera, na primer medicinskog flastera. Upotreba flastera može omoguć iti smanjenje intervala doziranja i/ili frekvencije doziranja, na primer zbog flastera koji obezbeđuje kontrolisano oslobađanje PS. Shodno tome, flaster se može nanositi na zahvać eno područje jednom dnevno, manje od dva puta dnevno, manje od tri puta dnevno ili manje od četiri puta dnevno.

[0050] Primena PS može da se nastavi koliko god je potrebno. Na primer, PS se može primenjivati duže od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 28, 56 ili 84 dana. Kao što je napred navedeno, PS se može davati hronično na kontinuiranoj osnovi za lečenje hroničnih efekata, na primer najmanje 3 meseca. Shodno tome, u nekim slučajevima, kontinuirano doziranje se postiže i održava koliko god je potrebno. PS se može primenjivati povremeno u zavisnosti od ponavljanja neuropatskog bola i/ili povezanih senzornih simptoma.

[0051] PS se može koristiti za lečenje i/ili prevenciju CIPN-a kod sisara. Na primer, subjekt može biti čovek.

[0052] Kao što je napred navedeno, PS se može formulisati u odgovarajuć u farmaceutsku kompoziciju za primenu na subjekte sa CIPN. Shodno tome, PS se može primeniti prema napred navedenim režimima doziranja u odgovarajuć oj farmaceutskoj kompoziciji.

[0053] Osoba koja ima uobičajene veštine u ovoj oblasti razume da, u određenim realizacijama, doze takvih jedinjenja mogu da se podese u zavisnosti od sisara koji se leči. Na primer, ovde je opisan tretman miševa i takve doze mogu ili ne moraju biti revidirane nakon davanja PS čoveku. Međutim, osoba koja ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može, ako je potrebno, da konvertuje doze ovde kako je navedeno u Uputstvu za industriju: Procena maksimalne bezbedne početne doze u početnim kliničkim ispitivanjima za terapiju kod odraslih zdravih dobrovoljaca, Ministarstvo zdravlja i ljudi SAD-a. Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), jul 2005. Ekvivalentna doza za ljude (HED) može se odrediti iz doze za životinje, doza za životinje se može pomnožiti sa sledeć im faktorima konverzije, da bi se dobile jedinice u mg/kg: miš = 0,08, hrčak = 0,13, pacov = 0,16, tvor = 0,19, zamorac = 0,22, zec = 0,32, pas = 0,54, majmun = 0,32, marmoset = 0,16, veverica majmun = 0,19, pavijan = 0,54, mikro-svinja = 0,73 i mini-svinja = 0,95.

Farmaceutski prihvatljivi oblici PS

[0054] Farmaceutska kompozicija koja sadrži PS može sadržati farmaceutski prihvatljiv oblik PS. Farmaceutski prihvatljiv oblik može biti solvat.

Solvati

[0055] Kako se ovde koristi, termin "solvat" se odnosi na jedinjenje koje dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalentnim intermolekularnim silama. Tamo gde je rastvarač voda, solvat je hidrat. Farmaceutski prihvatljiv oblik PS može uključivati solvat PS, na primer solvat PS-I i/ili PS-II. U nekim realizacijama, solvat uključuje najmanje 1 molekul rastvarača. U nekim realizacijama, solvat uključuje manje od 1 molekula rastvarača. U nekim realizacijama, solvat je hidrat.

Izotopi

[0056] Farmaceutski prihvatljiv oblik PS može uključivati izotopski obeležen derivat PS-I. Farmaceutski prihvatljiv oblik PS može uključivati izotopski obeležen derivat PS-II. Izotopski obeleženi derivat je jedinjenje koje je identično sa PS, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili masu koja je ujednačena razlikuje se od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. U nekom izvođenju, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa vodonika, ugljenika, kiseonika, fosfora i fluora. U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S i<18>F, respektivno. U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa<2>H (npr. deuterijum). U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa<3>H (npr. tricijum). U nekim realizacijama, izotopski obeleženi derivat PS uključuje jedan ili više izotopa<14>C.

[0057] Aktivnost PS prikazana ovde bi bila zajednička sa njegovim farmaceutski prihvatljivim oblicima. Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive oblike PS za upotrebu u pronalasku.

PRIMERI

[0058] Izvođenja obuhvać ena ovde su sada opisana sa referencom na slede ć e primere. Primeri koji ne sadrže jedinjenje koje je predmet ovog pronalaska su referentni primeri.

Primer 1: Efekat PS u prevenciji neuropatskog bola na mišjem modelu CIPN

[0059] CIPN je indukovan u populaciji miševa korišć enjem paklitaksela. Ovo je dobro uspostavljen model za CIPN (Hidaka et al. (2012) European Journal of Pain 13(1): 22-27) i relevantan je za terapiju ljudi, ne samo zato što se paklitaksel široko koristi u hemoterapiji raka za lečenje solidnih tumora, uključujuć i rak dojke, jajnika i plu ć a. Eksperimenti ovde pokazuju efikasnost PS u prevenciji bola povezanog sa CIPN.

Metode

[0060] Da bi se uspostavio CIPN, paklitaksel se primenjuje u dozi od 10 mg/kg intraperitonealno C57/BL miševima. Paklitaksel je davan u svim ispitivanim grupama (osim nezrele grupe) jednom dnevno tokom 5 dana. Ovaj režim doziranja paklitaksela izaziva bol povezan sa CIPN-om sa vremenskim tokovima koji su slični onima kod bola nakon primene paklitaksela kod pacijenata sa rakom.

[0061] PS (kao 8 % hidrogel) ili kontrola nosača su davani topikalno na obe zadnje šape miševa 3 puta dnevno tokom 7 dana. Prve doze su date 2 dana pre prve primene paklitaksela.

[0062] Studijske grupe su bile sledeć e:

1. Grupa 1: miševi koji nisu bili zreli (tj. bez paklitaksela)

2. Grupa 2: samo paklitaksel (n=6)

3. Grupa 3: paklitaksel plus vehikulum (n=7)

4. Grupa 4: paklitaksel plus PS (n=7)

[0063] Da bi se odredio ishod tretmana, mereni su odgovori praga bola korišć enjem dobro uspostavljene metode von Frey filamenata. Konkretno, korišć ena je pojednostavljena metoda gore-dole za procenu praga povlačenja šape (PWT) korišć enjem von Frey filamenata (kao što je opisano u Bonin et al., Molecular Pain (2014); 10(26):1-10)). Rezultati PWT testa su izraženi kao primenjena sila (gm). PWT test je izveden na početku (tj. 4 dana pre primene paklitaksela (dan -4), a zatim jedan dan nakon konačnog tretmana sa PS ili nosačem (tj.6. dan nakon prve primene paklitaksela).

[0064] Slika 1 daje pregled studije.

Rezultati

[0065] Kao što je prikazano na Slici 2, primena paklitaksela je rezultirala značajnim smanjenjem PWT (p<0,01 u odnosu na nezrele miševe), kao što se očekivalo. Stoga je model ustanovio bol povezan sa hemoterapijom. Dodatna primena nosača nema značajan efekat na PWT u poređenju sa lečenjem samo paklitakselom, dok je primena PS postigla značajno poveć anje PWT u poređenju sa nosačem (p<0,01 u odnosu na nosač). Vrednosti, koje odgovaraju slici 2, date su u tabeli 1.

Tabela 1 - PWT u 4 studijske grupe

Zaključci

[0066] Lokalna primena PS značajno je poveć ala PWT kod miševa koji pokazuju neuropatski bol izazvan paklitakselom (tj. CIPN). Stoga, PS sprečava bol povezan sa CIPN-om.

[0067] Pokazalo se da su NSAID, kao što je loksoprofen natrijum, neefikasni u smanjenju signalizacije bola u ovom CIPN modelu (Hidaka et al. (2009) European Journal of Pain 13: 22-27). Ovo je u skladu sa zapažanjima u Moore et al. (2015) Cochrane Database of Sistematic Reviews 10: 1-25, u kojoj se pokazalo da NSAIL nemaju terapeutsku efikasnost kod perifernog neuropatskog bola.

[0068] Suprotno zapažanjima sa tipičnim NSAID, PS jasno pokazuje efekat ublažavanja bolova kod CIPN. Zaista, ova upečatljiva aktivnost PS, u specifičnom životinjskom modelu CIPN-a, podržava zapažanja da za razliku od tipičnih NSAIL, PS može efikasno sprečiti neuropatski bol povezan sa neuropatijom izazvanom hemoterapijom.

Primer 2: Efekat PS u lečenju neuropatskog bola na mišjem modelu CIPN

Metode

[0069] CIPN je ustanovljen primenom 10 mg/kg paklitaksela intraperitonealno kod C57/BL miševa. Paklitaksel je davan svim ispitivanim grupama jednom dnevno tokom 3 dana. Rezultati sa slike 2 pokazuju da paklitaksel izaziva značajno smanjenje PWT u poređenju sa nezrelim miševima.

[0070] PS (kao 8 % hidrogel) ili kontrola nosača su davani topikalno na obe zadnje šape miševa 3 puta dnevno tokom 10 dana. Prve doze su date 2 dana nakon poslednje primene paklitaksela.

[0071] Studijske grupe su bile sledeć e:

1. Grupa 1: samo paklitaksel (n=9)

2. Grupa 2: paklitaksel plus nosač (n=10)

3. Grupa 3: paklitaksel plus PS (n=10)

[0072] Da bi se odredio ishod tretmana, mereni su odgovori praga bola korišć enjem dobro uspostavljene metode von Frey filamenata u skladu sa onim izvedenim u Primeru 1. PWT test je izveden na početku (tj. 4 dana nakon prve doze primene paklitaksela (dan -1), a zatim poslednjeg dana tretmana sa PS ili nosačem (tj. dan 10), oko 30 minuta nakon poslednje primene. Podaci su izraženi kao procenat promene u odnosu na odgovarajuć u osnovnu vrednost.

[0073] Slika 3 daje pregled studije.

Rezultati

[0074] Kao što je prikazano na slici 4, primena nosača u pozadini paklitaksela ima ograničen efekat na PWT u poređenju sa tretmanom samo sa paklitakselom, dok je primena PS postigla značajno poveć anje PWT u poređenju sa samim nosačem i paklitakselom. Vrednosti, koje odgovaraju slici 4, date su u tabeli 2.

Tabela 2 - PVT u 3 studijske grupe

Zaključci

[0075] Lokalna primena PS značajno je poveć ala PWT kod miševa sa utvrđenim neuropatskim bolom izazvanim paklitakselom (tj. CIPN). Stoga, PS leči bol povezan sa CIPN-om.

[0076] U skladu sa zapažanjima u Primeru 1 i suprotno zapažanjima sa tipičnim NSAID, PS pokazuje efekat ublažavanja bolova u modelu lečenja bola povezanog sa CIPN. Ova upečatljiva aktivnost PS, u specifičnom životinjskom modelu CIPN-a, podržava zapažanja da za razliku od tipičnih NSAIL, PS može efikasno da leči neuropatski bol povezan sa neuropatijom izazvanom hemoterapijom.

Primer 3: PS efikasno leči neuropatski bol povezan sa CIPN izazvan višestrukim različitim hemoterapeutskim lekovima

Metode

Životinje

[0077] Odrasli mužjaci miševa C57BL/6J, starosti 8 nedelja na početku eksperimenata i težine 20-30 g, kupljeni su od The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Miševi su smešteni u AAALAC akreditovani objekat u grupama od po četiri. Hrana i voda su bili dostupni ad libitum. Miševi u svakom kavezu su nasumično raspoređeni u grupe za tretman. Sve studije su sproveli eksperimentatori koji nisu znali za identitet tretiranih grupa. Eksperimenti su izvedeni tokom svetlosnog ciklusa (7:00 do 19:00) i životinje su eutanazirane gušenjem CO2. Studije je odobrila relevantna institucionalna komisija za negu i upotrebu životinja i pratila su smernice Nacionalnog instituta za zdravlje za negu i upotrebu laboratorijskih životinja. Studije na životinjama su prijavljene u skladu sa smernicama ARRIVE.

Fosfosulindak

[0078] PS je formulisan kao 8 % hidrogelna mast za lokalnu primenu.

Indukcija CIPN-a

[0079] CIPN je indukovana kod miševa sa tri različita hemoterapeutska jedinjenja korišć enjem utvrđenih protokola (Carozzi et al., Ekp Neurol (2010); 226:301-309; Currie et al., PLoS Biol (2019); 17:e300 Eldridge et al., Tokicol Pathol (2020); 48:190-201). Svako od tri hemoterapeutska jedinjenja je pripremljeno i dozirano na sledeć i način.

Paklitaksel: Paklitaksel (kupljen od MilliporeSigma (Sent Luis, MO) je rastvoren u mešavini 1 zapremine etanola/1 zapremine Cremophor EL (EMD Millipore Corp, Burlington, MA) /18 zapremina destilovane vode. Paklitaksel je davan kao četiri intraperitonealne injekcije od 8 mg/kg paklitaksela (u zapremini od 1 ml/100 g telesne težine) svaki drugi dan, što je rezultiralo kumulativnom dozom od 32 mg/kg.

Oksaliplatin: Oksaliplatin je rastvoren u ddH2O. Oksaliplatin 3 mg/kg je ubrizgavan intraperitonealno dnevno tokom 5 dana, nakon čega je usledilo 5 dana bez tretmana, nakon čega je usledio period od 5 dana dnevnih intraperitonealnih injekcija oksaliplatina kao i ranije za ukupne česte injekcije koje su dovele do kumulativne doze od 30 mg/kg. Sve injekcije su davane intraperitonealno u zapremini od 1 ml/100 g telesne težine. Vinkristin: Vinkristin je rastvoren u PBS. Dve intraperitonealne injekcije vinkristina 1,5 mg/kg su napravljene u roku od jedne nedelje za ukupnu kumulativnu dozu od 3 mg/kg. Sve injekcije su davane intraperitonealno u zapremini od 1 ml/100 g telesne težine.

Protokol za lečenje ustanovljenog neuropatskog bola povezanog sa CIPN sa PS

[0080] Jednom kada je CIPN ustanovljen, dokumentovan smanjenim pragom mehaničke alodinije, PS 8 % ili placebo hidrogelna mast je nanošena tri puta dnevno na zadnje šape miševa tokom perioda procene (videti slike 5-7). Mehanička alodinija je merena u vremenskim tačkama zabeleženim na slikama.

Procena mehaničke alodinije von Frey testom

[0081] Pragovi mehaničke alodinije su određeni korišć enjem von Frey filamenata prema utvrđenoj metodi (Chaplan et al., J Neurosci Methods (1994); 53:55-63; Bagdas et al., Biochem Pharmacol (2015); 97:590); -600). Ukratko, miševi su smešteni u tihu prostoriju na 30 minuta, a zatim su stavljeni u kavez od pleksiglasa sa mrežastim metalnim podom i ostavljeni da se aklimatizuju 30 minuta pre testiranja. Serija kalibriranih von Frey filamenata (Stoelting, Wood Dale, IL) sa inkrementalnom krutošć u primenjena je okomito na šapu sa dovoljnom silom da izazove blago savijanje i zadržana 2-3 s. Ovaj proces je ponovljen na svakom nivou krutosti 5 puta, u razmaku od nekoliko sekundi. Povlačenje šape, lizanje ili drhtanje smatralo se pozitivnim odgovorima. Mehanički prag, izražen kao g, označava silu von Frey filamenta na koju je životinja reagovala.

Statistička analiza

[0082] Rezultati su izraženi kao srednja vrednost ± SEM. PK parametri su izračunati pomoć u programa Microsoft Excel i PKSolver. Upotrebljene su nekompartmentalne analize. Sprovedeni su testovi varijanse (ANOVA), nakon čega je usledio Bonferoni post hoc test. Utvrđeno je da su razlike značajne na P<0,05.

Rezultati

[0083] Procenjen je efekat PS kod miševa sa neuropatskim bolom povezanim sa tri različita hemoterapeutska jedinjenja. Ovo odražava kliničku situaciju koja je već razmatrana u Primeru 2, u kojoj pacijenti imaju neuropatski bol nakon što je njihova hemoterapija započeta ili završena.

[0084] Kao što je prikazano na slikama 5-7, svaki od tri proučavana leka protiv raka indukovao je značajan neuropatski bol, o čemu svedoče promene u mehaničkoj alodiniji. Lokalno lečenje PS 8 % masti 3x dnevno je započeto nakon što je ustanovljen neuropatski bol.

[0085] Svako od različitih hemoterapeutskih jedinjenja se razmatra posebno u nastavku.

Paklitaksel (pogledajte sliku 5):

[0086] Na početku, sve četiri studijske grupe miševa su imale suštinski identične rezultate alodinije (opseg 2,24 ± 0,26 g do 2,49 ± 0,24 g; srednja vrednost ± SEM za ovu i sve naredne vrednosti). Paklitaksel primenjen u tri studijske grupe tokom 12 dana značajno je smanjio (~85 %) njihove mehaničke rezultate alodinije koji ukazuju na neuropatski bol povezan sa CIPN. Nasuprot tome, kontrolna grupa (ne-paklitaksel, ne-PS) pokazala je manju, statistički neznačajnu varijaciju u rezultatima alodinije tokom čitavog perioda studije.

[0087] Kada je PS primenjen na šape miševa sa neuropatskim bolom izazvanim paklitakselom, njihov rezultat alodinije je pokazao progresivno poboljšanje od najniže tačke na početku lečenja vrać aju ć i ga na početnu liniju 16.

dana (0. dan = 0,7960,08 g u odnosu na dan 16=2,49 ± 0,18 g; p=1,6 X 10<-6>). Nasuprot tome, grupa koja je tretirana nosačem pokazala je blago pogoršanje rezultata alodinije (0. dan=0.79 ± 0.11 g naspram 16. dana=0.56 ± 0.05 g; p=NS). Grupa koja je lečena samo paklitakselom pokazala je promene u rezultatu alodinije slične onima u grupi sa nosačem (dan 0=0,78 ± 0,08 g naspram 16. dan=0,57 ± 0,05 g; p=NS).

[0088] Razlika između grupe koja je tretirana PS i njene kontrolne sa nosačem prvi put je postala statistički značajna 5. dana (PS=1,17 ± 0,07 g, nosač=0,7 ± 0,07 g; p=0,002), pri čemu se njihova razlika nakon toga poveć ala i postala maksimalna 16. dana (PS=2,49 ± 0,18 g, nosač =0,56 ± 0,05 g; p=2,1 X 10<-7>).

Vinkristin (pogledajte sliku 6):

[0089] PS je poboljšao mehaničku alodiniju izazvanu uobičajeno korišć enim vinkristinom. U tri grupe koje su primenjivane, vinkristin je smanjio rezultat mehaničke alodinije za 61%-65% (rezultati za dan -7 kre ć u se između 1.8 ± 0,18 g i 2.0 ± 0,24 g u odnosu na dan 0 = 0,7 ± 0,07 g za sve; p= 3.2 X 10<-6>). Nasuprot tome, kontrolna grupa koja je primila samo rastvarač nije pokazala promenu u alodiniji tokom ovih 7 dana. PS tretman miševa sa neuropatskim bolom izazvanim vinkristinom tokom 16 dana značajno je poboljšao rezultate alodinije (poveć anje od 114 % u odnosu na dan 0; p=1,3 X 10<-6>), pri čemu je njihov rezultat bio identičan onom u kontrolnoj grupi (bez vinkristina).

[0090] Razlika između grupe tretirane PS i njene kontrolne sa nosačem bila je statistički značajna 16. dana (PS=1,5 ± 0,09 g, nosač=0,8 ± 0,09 g; p=8,6 X 10<-6>). Nije bilo značajne promene u rezultatima alodinije tokom istog vremenskog perioda u grupama koje su uzimale nosač i samo vinkristin (0,7 ± 0,07 g prema 0,8 ± 0,09 g za obe).

Oksaliplatin (pogledajte sliku 7):

[0091] Kao što se očekivalo, tokom primene oksaliplatina, rezultat alodinije je smanjen za 65% i 56% u dve studijske grupe na dan 0. respektivno.

[0092] PS tretman je vratio rezultate alodinije na početnu liniju od -15 dana (1.8 ± 0,09 g naspram 1,7 ± 60,13 g) dok je grupa sa nosačem nastavila da pokazuje suprimirane rezultate alodinije, 47% niže 22. dana u poređenju sa danom -15. Razlika između grupa koje su tretirane PS i nosačem postala je statistički značajna 22. dana (p=0,004).

Bezbednost PS

[0093] Tokom svih studija, nisu primeć eni nikakvi lokalni ili sistemski neželjeni efekti PS masti kada se nanose tri puta dnevno na zadnje šape miševa do 22 dana. Ovaj nalaz je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom PS.

Zaključci

[0094] Lokalna primena PS značajno poboljšava rezultat mehaničke alodinije u poređenju sa onom indukovanom sa tri različita hemoterapeutska jedinjenja. Stoga, PS leči neuropatski bol izazvan nizom različitih hemoterapija.

[0095] U skladu sa zapažanjima u Primeru 2, PS pokazuje efekat ublažavanja bolova u modelu lečenja neuropatskog bola povezanog sa CIPN izazvanim hemoterapeutskim jedinjenjima iz različitih terapijskih klasa.

Primer 4: PS efikasno sprečava neuropatski bol povezan sa CIPN izazvan paklitakselom

[0096] Slično eksperimentima razmatranim u Primeru 1, procenjena je sposobnost PS da spreči neuropatski bol povezan sa hemoterapijom paklitakselom. Ovaj eksperiment koristi drugačiji režim doziranja paklitaksela u poređenju sa Primerom 1. Odgovarajuć a klinička situacija, kao u Primeru 1, je ona u kojoj se terapija neuropatskog bola primenjuje pre ili istovremeno sa hemoterapijom. Mehanička alodinija je korišć ena kao krajnja tačka za procenu efekta na neuropatski bol povezan sa CIPN.

Metode

[0097] Metode koje se odnose na životinje, indukciju CIPN (sa paklitakselom), procenu mehaničke alodinije i statističku analizu odgovaraju onima navedenim u Primeru 3.

[0098] Što se tiče prevencije neuropatskog bola povezanog sa CIPN-om, primena PS 8% ili nosača na zadnje šape miševa kao što je napred navedeno započeta je dva dana pre početka primene jedinjenja paklitaksela kao što je objašnjeno za Primer 3. Mehanička alodinija je merena pre davanja PS i 10. dana nakon početka lečenja PS.

Rezultati

[0099] U studiji prevencije prikazanoj na Slici 8, tri od četiri studijske grupe miševa su tretirane paklitakselom (jedna injekcija svaki drugi dan za ukupno četiri), dok je četvrta grupa primala samo rastvarač, koji je služio kao kontrola. Dve grupe koje su tretirane paklitakselom počele su sa lokalnom terapijom PS mastom ili nosačem (samo mast) 2 dana pre prve doze paklitaksela.

[0100] Na kraju studije (10. dan), rezultat mehaničke alodinije grupe koja je primala paklitaksel bio je 53 % niži od kontrolne (0,7 ± 0,17 g prema 1,5 ± 0,19 g; p=3 X 10<-8>). Rezultat alodinije grupe koja je tretirana nosačem bila je identičan grupi koja je primala samo paklitaksel (0,7 ± 0,12 prema 0,7 ± 0,17). Međutim, rezultat alodinije prethodno tretirane PS grupe je značajno pove ć an u poređenju sa grupom sa nosačem (1,2 ± 0,15 g naspram 0,7 ± 0,12 g; p=2,3 X 10<-6>), što ga je približilo onoj za paklitaksel (samo rastvarač ) i kontrola (1.560,19 g).

[0101] U pogledu bezbednosti, nisu primeć eni lokalni ili sistemski neželjeni efekti PS masti.

Zaključci

[0102] Slično zaključcima za Primer 1, lokalna primena PS značajno poveć ava prag povlačenja šape u poređenju sa njegovim nosačem. Dakle, PS sprečava razvoj neuropatskog bola izazvanog primena paklitaksela. Studija dopunjuje nalaze Primera 1, pokazujuć i da je efekat prime ć en bez obzira na režim primene paklitaksela.

Primer 5: Farmakokinetika i biodistribucija PS

[0103] S obzirom na sposobnost PS da leči i spreči neuropatski bol povezan sa CIPN, ispitano je mesto delovanja PS. Uprkos lokalnoj primeni, otkriveno je da PS prolazi unutar nerava od periferije ka kičmenoj moždini.

Metode

[0104] PS 8 % mast je primenjena lokalno na svaku zadnju šapu (50 µl po šapi) uz nežno trljanje. U 0,5, 1, 3, 5, 12, 18 i 24 h, miševi (n =4-5 miševa/vremenska tačka) su eutanazirani inhalacijom CO2. Krv je uzeta odmah nakon smrti. Tkiva, uključujuć i kožu šape, miši ć e šape, miši ć e nogu, išijatični nerv i lumbalni DRG bilateralno su brzo secirana, odmah zamrznuta u tečnom azotu i čuvana na -80°C do analize.

[0105] U odvojenom eksperimentu proučavali smo 8 miševa sa PN izazvanim paklitakselom tretiranih sa PS 8 % masti 3x/d tokom 2 nedelje. Miševi su eutanazirani kao što je napred opisano 30 minuta nakon poslednje doze PS. Od ovih miševa smo sakupili oba išijadična nerva, podelivši svaki na proksimalnu i distalnu polovinu, i kombinovali odgovarajuć e polovine svake dve životinje za analizu nivoa leka.

[0106] Kao što je prethodno opisano (Wen et al., Int J Pharm (2019); 557:273-279), svaki uzorak plazme je pomešan sa dvostrukom zapreminom acetonitrila i centrifugiran na 13,200 rpm tokom 15 minuta. Uzorci tkiva su izmereni, dodat je ddH2O (100-300 mL, u zavisnosti od težine tkiva) i homogenizovani. Nakon dodavanja acetonitrila (dvostruka zapremina homogenata), smeša je sonikirana tokom 10 minuta, centrifugirana na 13.200 rpm tokom 15 minuta i analizirana pomo ć u HPLC, kao što je objavljeno (Wen et al., 2019). Granica kvantifikacije je 0,1 µM za PS i 0,05 µM za sulindak, sulindak sulfon, sulindak sulfid i njihove glukuronizovane derivate.

Rezultati

[0107] PS se može brzo metabolisati u nekoliko metabolita i in vitro i in vivo koji uključuju PS sulfid, PS sulfon, sulindak, sulindak sulfid i sulindak sulfon (Slika 9). Takođe su identifikovani glukuronidi sulindaka i njegovi metaboliti, koji se uglavnom formiraju u jetri. Pošto metabolizam i PK/biodistribucija PS variraju u zavisnosti od njegovog načina primene, proučavali smo oba kod normalnih miševa kod kojih je PS primenjen topikalno na njihove zadnje šape, sa posebnom pažnjom na išijatični nerv i ganglije dorzalnog korena (DRG) koje su pogođeni u CIPN-u (Colvin, Pain (2019); 160 Suppl 1:S1-S10).

[0108] Kao što je prikazano na Slici 10 i Tabeli 3, PS je detektovan u koži šape, mestu njegove primene, mišić ima ispod kože, mišić ima nogu, išijadičnom nervu i DRG. Kao što se očekivalo (Xie et al., Br J Pharmacol (2012a); 165:2152-2166), nije otkriven PS u sistemskoj cirkulaciji.

[0109] Koncentracija PS se progresivno smanjivala od kože do njenog najudaljenijeg DRG, o čemu svedoče odgovarajuć e vrednosti i Cmax(od 194,7 ± 5,3 µM do 0,3 ± 0,1 µM) i AUC0-24h(sa 1,609,8 µM·h do 4.5 µM·h). TmaxPS bio je isti u svim tkivima (0,5 h) sa izuzetkom DRG-a koji je pokazao produženi Tmax(18 h), što možda odražava način na koji PS dospeva do njega, kao što je objašnjeno u nastavku. Još jedna interesantna karakteristika je razlika u t1/2kože i mišić a, koja je u relativno uskom opsegu (11,4 - 20,6 h), za razliku od mnogo produžene vrednosti od 57,4 h u išijadičnom nervu i verovatno čak produžena vrednost u DRG-u, koja se nije mogla utvrditi sa preciznom tačnošć u.

[0110] Ove razlike ukazuju na diferencijalni metabolički kapacitet u pogledu PS između nerva i kože i miši ć a.

Tabela 3 – PK parametri PS u tkivu miša i perifernoj krvi normalnih miševa

[0111] Otkrivena su samo tri metabolita PS: sulindak, sulindak sulfon i sulindak sulfid, (Slika 11 i Tabela 4). Nisu otkriveni glukuronizovani proizvodi. Sulindak je bio kvantitativno dominantan metabolit, pri čemu su nivoi sulindak sulfida i sulindak sulfona bili < 20 % od nivoa sulindaka. Nivoi sulindaka bili su oko 25 % od onih za PS u svim tkivima osim išijadičnog nerva (više) i DRG (jednako).

Tabela 4 – PK parametri sulindaka u tkivu miša i perifernoj krvi normalnih miševa

[0112] Prisustvo PS čak i u malim količinama u išijadičnom nervu (Cmax=0,9 ± 0,1 µM; AUC0-24h=12,0 µM·h) i DRG (Cmax=0,3 ± 0,1 µM; AUC0-24h= 4,5 µM; AUC0-24h=12,0 µM·h) i DRG (Cmax=0,3 ± 0,1 µM; AUC0-24h=4,5 µM; ) je od posebnog interesa, pošto su obe mete hemoterapije povezane sa neuropatskim bolom. Odsustvo PS u cirkulaciji, veoma visok TmaxDRG u poređenju sa svim ostalima i niži nivoi PS u DRG u poređenju sa išijadičnim nervom sugerišu da je PS stigao do DRG prelazeć i sa kože kroz išijatični nerv.

[0113] Da bismo dalje istražili ovaj zaključak, uporedili smo nivoe PS u proksimalnoj i distalnoj polovini išijadičnog nerva kod miševa 30 minuta nakon njegovog nanošenja na zadnju šapu. Dve vrednosti su bile upadljivo različite, pri čemu su one u distalnoj polovini bile 18,5 puta ve ć e od onih u njenoj proksimalnoj polovini (17 ± 5,1 µM naspram 0,9 ± 0,3 µM; tabela 5). Koncentracija tri metabolita PS (sulindak, sulindak sulfid i sulindak sulfon) takođe je bila već a u distalnoj polovini u poređenju sa proksimalnom (4,5-8,5 puta već a). Ovi nalazi podržavaju ideju da PS stiže do DRG sa mesta primene direktnim transferom tkiva ili transportom, a ne putem cirkulacije.

Tabela 5 – PS i njegovi metaboliti u proksimalnoj i distalnoj polovini išijadičnog nerva miševa

Zaključci

[0114] Ovi eksperimenti pokazuju da lokalno primenjeni PS može da dostigne ključna mesta delovanja za koja se zna da su uključeni u stvaranje neuropatskog bola povezanog sa hemoterapijom (tj. išijatični nerv i ganglion dorzalnog korena). Štaviše, u svetlu njegovog brzog metabolizma u krvotoku, rezultati pokazuju da PS dostiže ova mesta delovanja prelazeć i duž perifernih neurona (npr. išijadičnog nerva) ka centralnom nervnom sistemu, nalaze se u značajnim koncentracijama u DRG. Stoga, bez želje da budu vezani za teoriju, ova zapažanja potvrđuju da PS verovatno vrši svoju analgetičku aktivnost direktno na neuronima i verovatno unutar centralnih mesta delovanja, slično aktivnosti analgetika centralnog delovanja kao što su lidokain i pregabalin.

Primer 6: Aktivnost PS u lečenju i prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN je ekvivalentna onoj kod lidokaina i pregabalina, ali ne deli sulindak

[0115] Efekat PS je upoređen sa dejstvom poznatih analgetika centralnog delovanja (lidokain i pregabalin) i matičnog jedinjenja PS, sulindaka, na neuropatski bol povezan sa CIPN. Lečenje neuropatskog bola povezanog sa CIPN protokolom odgovara onom objašnjenom u Primerima 2 i 3.

Metode

[0116] Metode koje se odnose na životinje, indukciju CIPN (sa paklitakselom), procenu mehaničke alodinije i statističku analizu odgovaraju onima navedenim u Primeru 3.

[0117] CIPN je ustanovljen primenom paklitaksela C57BL/6J miševima. Paklitaksel je davan svim studijskim grupama u nastavku:

1. Grupa 1: paklitaksel plus nosač (n=8)

2. Grupa 2: paklitaksel plus PS 5 % (n=8)

3. Grupa 3: paklitaksel plus PS 1,2 % (n=8)

4. Grupa 4: paklitaksel plus 0,7 % sulindak (n=8)

5. Grupa 5: paklitaksel plus 5 % lidokain krema (n=8)

6. Grupa 6: paklitaksel plus pregabalin (10 mg/kg) (n=8)

[0118] Što se tiče tretmana sa PS, sulindakom i nosačem: PS hidrogel 5 %, PS 1,2 %, 0,7 % sulindak, ili nosač, nanošen je na obe zadnje šape 3 puta dnevno počevši od dana 0 i nastavljen do 15. dana. 0,7 % sulindaka je najveć a mogu ć a koncentracija i ekvivalentna je PS 1,2 %.

[0119] Što se tiče tretmana lidokainom: krema od 5 % lidokaina (pozitivna kontrola) je naneta jednom na obe zadnje šape miševa 30 minuta pre merenja PWT.

[0120] Što se tiče tretmana pregabalinom: pregabalin u dozi od 10 mg/kg, (pozitivna kontrola) je davan oralno jednom, jedan sat pre merenja PWT.

[0121] Da bi se odredio ishod lečenja, izvršena je procena mehaničke alodinije. Dodatno, u grupama miševa tretiranih sa nosačem ili PS 5 %, procena hladne alodinije (još jedna manifestacija CIPN) je izvršena korišć enjem acetonskog testa. Obe metode procene alodinije opisane su u Toma W, et al. Neuropharmacologt 2017;117:305-15. Mehanička i hladna alodinija se kod iste životinje određuju u razmaku od najmanje jednog dana.

[0122] Ukratko, za mehaničku alodiniju, odgovori praga bola su mereni korišć enjem dobro uspostavljene metode von Frey filamenata u skladu sa onim izvedenim u ranijim Primerima. PWT test je urađen 8. dana (pre prve doze paklitaksela), dana početka lečenja (dan 0, kada je CIPN u potpunosti uspostavljen) i 14. dana (lečenje je nastavljeno do 15. dana). Mehanički prag, izražen kao g, označava silu von Frey filamenta na koju je životinja reagovala.

[0123] Za hladnu alodiniju, miševi sa CIPN izazvanim paklitakselom su tretirani sa PS 5 % ili nosačem 15 dana nakon indukcije CIPN. Korišć en je acetonski test. Ukratko, aceton je nanet na plantarnu površinu svake zadnje šape. Vreme koje je svaki miš proveo lizanje, podizanje i/ili drhtanje zadnje šape zabeleženo tokom 60 sekundi je rezultat za hladnu alodiniju. Merenja su obavljena 8. dana (pre prve injekcije paklitaksela), dana početka lečenja (0. dan), a zatim 15. dana.

Rezultati

[0124] Kao što se očekivalo, paklitaksel je indukovao CIPN, što je pokazano smanjenjem mehaničke alodinije sa rezultata od 1,83 ± 0,14 g pre primene paklitaksela (srednja vrednost ± SEM za ovu i sve naredne vrednosti), na 0,55 ± 0,05 g na dan 0 studije (kada je CIPN u potpunosti uspostavljen). Paklitaksel je takođe podigao osetljivost miševa na hladnu alodiniju, o čemu svedoče promene u njegovim rezultatima pre i posle tretmana paklitakselom (4,5 ± 0,24 sek naspram 7,1 ± 0,4 sek; p<0,0001).

[0125] Tretman sa PS je poboljšao rezultat mehaničke alodinije na način koji zavisi od doze (Slika 12A). Slično, tretman sa PS 5 % je poboljšao rezultat hladne alodinije. Rezultat hladne alodinije u grupi tretiranoj PS bio je značajno niži u odnosu na grupu tretiranu nosačem (3,1 ± 0,4 naspram 9,3 ± 0,7; p<0,0001) (Slika 12B).

[0126] Nasuprot tome, primena sulindaka nije pokazala značajan efekat na PWT, jer je njegov rezultat sličan u odnosu na nosač (0,62 ± 0,05 g naspram 0,56 ± 0,04 g; statistički nije značajno), dok su, kako se očekivalo, i lidokain i pregabalin pozitivne kontrole postigle značajno poveć anje PWT u poređenju sa nosačem (Slika 12A). Važno je da je PS 1,2 %, koncentracija koja je ekvimolarna sulindaku 0,7 %, značajno poboljšala mehaničku alodiniju (p<0,0001). Vrednosti koje se odnose na mehaničku alodiniju, koje odgovaraju slici 12A, date su u tabeli 6.

Tabela 6 - PVT u studijskim grupama

Zaključci

[0127] Dok se pokazalo da je PS efikasan u lečenju i prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN-om (videti takođe Primere 1-3), upadljivo je da njegov nefosforilovani 'roditeljski' sulindak (tipični NSAID) nije uspeo da postigne rezultat u PWT u modelu miševa i tako nije uspeo da leči neuropatski bol povezan sa CIPN. Ovo je bio slučaj iako je sulindak primenjen u maksimalnoj netoksičnoj dozi i na isti način i formulaciju kao PS. Pozitivne kontrole, lidokain i pregabalin, za koje je poznato da imaju centralna mesta delovanja u analgeziji, pokazale su značajno smanjenje bola povezanog sa CIPN-om, kao što se očekivalo. Prema tome, primeć ena efikasnost za lokalno primenjeni PS je sličnija pozitivnim kontrolama koje deluju centralno nego njegovom bliskom matičnom jedinjenju.

[0128] Shodno tome, PS se mehanički razlikuje od svog matičnog NSAID-a i može delovati na način sličniji agensima sa centralnim dejstvom. Ova zapažanja u vezi sa ekvivalentnom efikasnošć u PS i pregabalina i lidokaina u lečenju i prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN odražavaju centralno mesto delovanja PS kako je napred uočeno (tj. slično onom za pregabalin i lidokain). Ova zapažanja služe da pokažu potencijal PS u lečenju neuropatskog bola povezanog sa CIPN, slično tipičnim analgeticima centralnog delovanja (npr. pregabalin i lidokain).

Primer 7: Rezime zapažanja

[0129] Zapažanja ovde pokazuju analgetičku aktivnost PS bez presedana u prevenciji i lečenju neuropatskog bola povezanog sa CIPN korišć enjem dobro utvrđenog životinjskog modela. Shodno tome, gornji eksperimenti pokazuju da je PS u stanju da smanji signalizaciju neuropatskog bola uzrokovanu CIPN-om, generisanom nizom hemoterapeutskih jedinjenja. Pokazalo se da mehaničko dejstvo PS protiv mehaničke alodinije utiče na patofiziologiju zajedničku za svako od hemoterapeutskih jedinjenja - PS ima direktan efekat na signalizaciju neuronskog bola izazvanog ošteć enjem nerava izazvanim hemoterapijskim jedinjenjima, što pokazuje široku terapijsku primenljivost PS u lečenju neuropatskog bola povezanog sa hemoterapijom. Terapeutski efekat PS na mehaničku alodiniju je veoma jak i prilično brz putem lokalne primene. Zaista, nakon lokalne primene, pokazalo se da PS prati uzlaznu putanju duž perifernih neurona (npr. išijadičnog nerva) prema kičmenoj moždini i može postić i značajan analgetički efekat za manje od nedelju dana i koji traje do dve nedelje. Lokalni put obezbeđuje nizak sistemski klirens, smanjene interakcije lekova, poveć anu podnošljivost pacijenata i laku kombinaciju sa oralnim lekovima.

[0130] Ova zapažanja pokazuju ranije neprepoznatu aktivnost i terapeutsku korisnost PS, jedinjenja koje spada u širu klasu NSAID, ali ne deli sva svojstva ove porodice jedinjenja. U stvari, za razliku od prethodnih zapažanja za NSAIL, podaci ovde pokazuju da je aktivnost PS sličnija analgetičkim agensima koji direktno ciljaju neuronsku aktivnost i sa potencijalom da deluju i na perifernim i na centralnim mestima. Zaista, napred navedeni rezultati potvrđuju da PS može smanjiti bol od alodinije za koju se zna da uključuje bol koji se stvara perifernom i centralnom senzibilizacijom. U modelu CIPN tretmana, bol je ustanovljen pet dana pre randomizacije tretmana, čime je uspostavljena centralna senzibilizacija prikazana alodinijom (u poređenju sa početnom linijom). Stoga, bez želje da budemo vezani teorijom, PS ima direktan uticaj na neuronsku signalizaciju bola, slično kao mehanizam delovanja uspostavljenih anestetika. U stvari, rezultati pokazuju sposobnost PS da smanji signalizaciju bola od periferne i centralne senzibilizacije, što implicira i periferna i centralna mesta delovanja za analgetičku aktivnost ovog jedinjenja. Naravno, ova aktivnost se razlikuje od utvrđene uloge PS i tipičnih NSAIL kao antiinflamatornih agenasa.

[0131] Ranija zapažanja u vezi sa aktivnošć u PS ograničena su na njegovu antiinflamatornu aktivnost. Na primer, WO 2019/067919 sugeriše ulogu PS u lečenju DED, koristeć i akutni DED model, u kome se konkavalin A (ConA) primenjuje u suznim žlezdama zeca istovremeno sa PS. U ovom kontekstu, antiinflamatorna aktivnost PS dovodi do ograničenog inflamatornog odgovora na ConA, čime se sprečava uspostavljanje DED. Ova zapažanja potvrđuju antiinflamatornu aktivnost PS i sugerišu njegovu korisnost u sprečavanju uspostavljanja i održavanja inflamatornih komponenti DED-a. Opažanja u ovom akutnom DED modelu ne pružaju nikakve dokaze o sposobnosti PS-a da deluje direktno na nerve kako bi smanjila nervnu signalizaciju uzrokovanu neuropatskim bolom. Svako smanjenje bola u ovom akutnom DED modelu može se pretpostaviti samo kao posledica inhibicije PS inflamatornog odgovora (tj. patologije odgovorne za pokretanje aktivacije senzora bola). U stvari, rezultati DED modela sugerišu da PS poboljšava osetljivost rožnjače, što implicira poveć anje nocicepcije, suprotan efekat od željenog za analgetik. Naravno, bez obzira na bilo kakvu sugestiju u pogledu analgetičke aktivnosti PS, takva aktivnost primeć ena u akutnom DED modelu ne daje indikaciju odgovaraju ć e aktivnosti u neuropatskom bolu, a svakako ne u neuropatskom bolu povezanom sa CIPN.

[0132] Eksperimenti su ovde izvedeni na specifičnom životinjskom modelu za neuropatski bol povezan sa CIPN. Kao što je napred navedeno, upotreba odgovarajuć ih životinjskih modela je kritična za demonstriranje potencijalne efikasnosti jedinjenja u određenom tipu neuropatskog bola. Efikasnost leka protiv bola koji nastaje zbog perifernih neuropatija ne može se ekstrapolirati iz njegove efikasnosti protiv drugih oblika bola, ili čak drugih oblika neuropatskog bola. Zaista, specifični oblici neuropatskog bola se razlikuju po svojoj patogenezi i stoga zahtevaju terapeutske agense sa različitim aktivnostima za njihovo lečenje i/ili prevenciju. Terapije treba da budu dizajnirane u skladu sa specifičnom patofiziologijom neuropatskog bola i testirane na odgovarajuć em modelu. Na primer, CIPN izaziva direktno ošteć enje nerava senzornih aksona, demijelinizaciju ili ošte ć enje metabolizma kalcijuma usled primene toksičnih hemoterapeutskih agenasa, dok se druge neuropatije mogu javiti kao rezultat opsežnog ošteć enja nerava metaboličkim abnormalnostima (npr., kao što se vidi kod dijabetičke periferne neuropatije ). Stoga se efekti na velika i mala vlakna razlikuju između CIPN-a i drugih oblika neuropatije na osnovu njihove specifične patofiziologije. Jedino pouzdano određivanje efikasnosti jedinjenja u lečenju neuropatskog bola izazvanog takvom patofiziologijom je testiranje jedinjenja u odgovarajuć em modelu neuropatskog bola CIPN, kao što je napred prikazano. Bez ovih zapažanja, nedostaju bilo kakve indikacije aktivnosti PS za ublažavanje bolova u kontekstu neuropatskog bola povezanog sa CIPN.

[0133] Zapažanja ovde pokazuju da PS ima terapeutsku korisnost izvan one koja je predložena za tipične NSAID. Takvi NSAID, na primer loksoprofen natrijum, su neefikasni u smanjenju signalizacije bola kod CIPN-a izazvanog paklitakselom. Štaviše, Moore et al. (Cochrane Database of Sistematic Reviews (2015); 10: 1-25), istakao je da NSAIL nemaju terapeutsku efikasnost kod perifernog neuropatskog bola. Ovde primeć ena aktivnost PS, koja odgovara onoj pregabalina i lidokaina, u suprotnosti je sa nesposobnošć u tipičnih NSAID-a da obezbede direktan analgetički efekat na ošteć ene neurone kod neuropatskog bola, kao što je prime ć eno u prethodnom stanju tehnike. Izrazita aktivnost PS u poređenju sa tipičnim NSAID-ovima je potvrđena poređenjem sa njegovim matičnim jedinjenjem, sulindakom, u prethodnim eksperimentima. Sulindak nije uspeo da smanji utvrđenu alodiniju (tj. uzrokovanu senzibilizacijom perifernih i centralnih neurona), što ukazuje da, za razliku od PS, sulindak ne pruža direktan analgetički efekat na ošteć ene neurone kod neuropatskog bola izazvanog CIPN. Bez želje da budemo vezani teorijom, razlog za odsustvo bilo kakvog odgovora na tipične NSAIL u prethodnom stanju tehnike je verovatno taj što je bol uzrokovan neuropatskim ošteć enjem nerva, a ne upalom (tj., bilo kakvo antiinflamatorno delovanje tipičnih NSAID-a nije dovoljno da spreči ili leči neuropatski bol). Shodno tome, analgetička aktivnost PS koja je ovde primeć ena je jedinstvena i ne deli tipični NSAID. Na osnovu ovde iznetih zapažanja za sulindak, svaka navodna analgetička aktivnost NSAIL primeć ena u prethodnom stanju tehnike je odraz njihove antiinflamatorne aktivnosti (tj. zaustavljanje početnih pokretača koji izazivaju bol) umesto stvarne analgetičke aktivnosti usmerene ka nervnoj signalizaciji (tj. koja bi rezultirala smanjenjem bola izazvanog ošteć enjem nerava i senzibilizacijom). Zaista, ako su tipični NSAID, na primer sulindak, bili sposobni da deluju direktno na neurone sa analgetičkom aktivnošć u, onda bi se očekivalo da ć e sulindak smanjiti alodiniju uočenu u prethodnom modelu.

[0134] Stoga je ovaj pronalazač pokazao novu iznenađujuć u aktivnost za PS u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa CIPN. Kao što je napred navedeno, ova aktivnost prevazilazi antiinflamatornu aktivnost koja je ranije primeć ena za PS i srodne NSAIL. U stvari, za razliku od tipičnih NSAIL, zapažanja ovde pokazuju da PS ima direktnu aktivnost na perifernim i centralnim nervima, verovatno slično mestu i mehanizmu delovanja uspostavljenih analgetika, kao što su lidokain i pregabalin. Štaviše, lakoć a kojom se PS može primeniti, na primer lokalno, i njegovi ograničeni neželjeni efekti (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32) čine ga poboljšanom terapijom za neuropatski bol povezan sa CIPN-om u poređenju sa čak i ovim analgeticima centralnog delovanja.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Fosfosulindak (PS) za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neuropatskog bola povezanog sa hemoterapijom periferne neuropatije (CIPN) kod subjekta.
2. 2. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: a) lečenje neuropatskog bola obuhvata smanjenje ili eliminisanje neuropatskog bola; b) sprečavanje neuropatskog bola obuhvata smanjenje incidencije neuropatskog bola; c) lečenje neuropatskog bola uključuje smanjenje ili eliminisanje jednog ili više senzornih simptoma povezanih sa CIPN; d) sprečavanje neuropatskog bola uključuje smanjenje incidencije jednog ili više senzornih simptoma povezanih sa CIPN, opciono pri čemu je jedan ili više senzornih simptoma izabran od parestezije, oseć aja peckanja i ose ć aja pucanja, na primer pri čemu parestezija uključuje jedan ili više simptoma kao što je ukočenost, peckanje, bockanje ili žmarci.
3. 3. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu: a) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost neuronske signalizacije uključene u ose ć aj bola; b) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost bola izazvanog perifernom senzibilizacijom; c) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost bola izazvanog centralnom senzibilizacijom; d) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost signalizacije bola koja se javlja centralno; e) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost signalizacije bola koja se javlja u išijadičnom nervu; f) PS smanjuje, eliminiše ili smanjuje učestalost signalizacije bola koja se javlja u gangliji dorzalnog korena; g) neuropatski bol je alodinija, opciono pri čemu je alodinija mehanička alodinija i/ili termička alodinija; i/ili h) neuropatski bol je hiperalgezija.
4. 4. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu subjekt ima rak i prima ili je prethodno lečen sa jednim ili više hemoterapeutskih jedinjenja, opciono pri čemu je jedno ili više hemoterapeutskih jedinjenja izabrano od jednog ili više lekova na bazi platine, taksana, imunomodulatornih lekova, epotilona, vinka alkaloida i inhibitora proteazoma, na primer pri čemu je jedno ili više hemoterapeutskih jedinjenja izabrano od jednog ili više od oksaliplatina, cisplatina, karboplatina, taksana, paklitaksela, docetaksetaksela, docetaksela i njihovih analoza, vinkristina, vinblastina, vinorelbina, vindezina i bortezomiba.
5. 5. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je hemoterapeutsko jedinjenje: a) taksan, na primer paklitaksel; b) vinka alkaloid, na primer vinkristin; ili c) antineoplastik na bazi platine, na primer oksaliplatin.
6. 6. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, pri čemu subjekt: a) ima rak solidnog tumora; i/ili b) ima rak jajnika, rak dojke, rak pluć a, Kaposi sarkom i/ili rak pankreasa.
7. 7. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je subjekt čovek.
8. 8. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu PS ima formulu I (PS-I):
9. 9. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu PS ima formulu II (PS-II):
10. 10. PS za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se PS primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
11. 11. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je farmaceutska kompozicija koja sadrži PS formulisana za lokalnu primenu, opciono pri čemu: a) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je formulisana kao polučvrsta materija; b) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je formulisana kao tečnost; c) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je krema; d) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je gel, na primer gde je gel hidrogel; e) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je losion; f) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je mast; g) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je sprej; ili h) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je formulisana kao flaster.
12. 12. PS za upotrebu prema patentnomzahtevu 10 ili 11, pri čemu farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je u koncentraciji od oko 0,5 % do oko 15 % tež/tež farmaceutske kompozicije, opciono pri čemu farmaceutska kompozicija koja sadrži PS je u koncentraciji od oko 15 %, 14,5 %, 14 %, 13,5 %, 13 %, 12,5 %, 12 %, 11,5 %, 11 %, 10,5 %, 10 %, 9,5 %, 9 %, 8,5 %, 8 %, 7,5 %, 7 %, 6,5 %, 6 %, 5,5 %, 5 %, 4,5 %, 4 %, 3,5 %, 3 %, 2,5 %, 2 %, 1,5 %, 1 % ili 0,5 % tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer pri čemu: a) farmaceutska kompozicija koja sadrži PS u koncentraciji manjoj ili jednakoj 8 % tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 5 % ili oko 3 % tež/tež farmaceutske kompozicije; ili b) farmaceutska kompozicija sadrži PS u koncentraciji manjoj ili približno jednakoj 3 % tež/tež farmaceutske kompozicije, na primer oko 2 % ili oko 1 % tež/tež farmaceutske kompozicije.
13. 13. PS za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 10-12, pri čemu: a) se PS administrira u količini od oko 0,005 g/10 cm<2>do oko 0,25 g/10 cm<2>zahvać ene oblasti, opciono pri čemu se PS administrira na: I) oko 0,005 g/10cm<2>zahvać ene površine; II) oko 0,01 g/10cm<2>zahvać ene površine; III) oko 0,05 g/10cm<2>zahvać ene površine; IV) oko 0,1 g/10cm<2>zahvać ene površine; V) oko 0,15 g/10cm<2>zahvać ene površine; VI) oko 0,2 g/10cm<2>zahvać ene površine; ili VII) oko 0,25 g/10cm<2>zahvać ene površine; i/ili b) se PS administrira na zahvać eno područje i ostavlja na zahva ć enom području između oko 1 sat i oko 5 sati, opciono: I) pri čemu se PS administrira na zahvać eno područje i ostavlja na zahva ć enom području oko 0,5 sati, oko 1 sat, oko 2 sata, oko 3 sata, oko 4 sata ili oko 5 sati; i/ili II) pri čemu: A) PS se uklanja sa zahvaćenog područja nakon perioda doziranja, na primer ispiranjem; ili B) druga ili dalja primena PS se administrira na zahvać eno područje nakon perioda doziranja.
14. 14. PS za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 10-13, pri čemu se: a) PS se administrira jednom dnevno; b) PS se administrira dva puta dnevno; c) PS se administrira tri puta dnevno; ili d) PS se administrira četiri puta dnevno.
15. 15. PS za upotrebu prema patentnom zahtevu 13 ili 14, pri čemu se PS primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji. Ċ