RS64479B1 - Derivati alkohola kao otvarači kv7 kalijumovih kanala - Google Patents

Derivati alkohola kao otvarači kv7 kalijumovih kanala

Info

Publication number
RS64479B1
RS64479B1 RS20230574A RSP20230574A RS64479B1 RS 64479 B1 RS64479 B1 RS 64479B1 RS 20230574 A RS20230574 A RS 20230574A RS P20230574 A RSP20230574 A RS P20230574A RS 64479 B1 RS64479 B1 RS 64479B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
ethyl
hydroxy
trifluoromethoxy
pentanamide
Prior art date
Application number
RS20230574A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Rottländer
Anette Graven Sams
Xiaofang Wang
Debasis Das
Jian Hong
Shu Hui Chen
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS64479B1 publication Critical patent/RS64479B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja aktiviraju Kv7 kalijumove kanale. Odvojeni aspekti pronalaska su usmereni na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja i upotrebu ovih jedinjenja za lečenje poremećaja koji reaguju na aktivaciju Kv7 kalijumovih kanala
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Voltažno zavisni kalijumovi (Kv) kanali provode jone kalijuma (K<+>) kroz ćelijske membrane kao odgovor na promene u membranskom potencijalu i na taj način mogu regulisati ekscitabilnost ćelije modulacijom (povećavanjem ili smanjenjem) električne aktivnosti ćelije. Funkcionalni Kv kanali postoje kao multimerne strukture formirane povezivanjem četiri alfa i četiri beta podjedinice. Alfa podjedinice se sastoje od šest transmembranskih domena, petlje za formiranje pora i voltažnog senzora i raspoređene su simetrično oko centralne pore. Beta ili pomoćne podjedinice stupaju u interakciju sa alfa podjedinicama i mogu da modifikuju svojstva kompleksa kanala da bi uključili, ali neograničavajući se na, promene u elektrofiziološkim ili biofizičkim osobinama kanala, nivoima ekspresije ili obrascima ekspresije.
[0003] Identifikovano je devet familija alfa podjedinica Kv kanala i nazvane su Kv1-Kv9. Kao takva, postoji ogromna raznolikost u funkciji Kv kanala koja nastaje kao posledica postojanja mnogo podfamilija, formiranja homomernih i heteromernih podjedinica unutar podfamilija i dodatnih efekata povezanosti sa beta podjedinicama (Christie, 25 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1995, 22, 944-951) .
[0004] Familija Kv7 kanala sastoji se od najmanje pet članova koji uključuju jedan ili više od sledećih kanala sisara: Kv7.1, Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, Kv7.5 i bilo koji njihov ekvivalent ili varijantu kod sisara ili jedinki koji ne spadaju u sisare (uključujući varijante spajanja). Alternativno, članovi ove familije se nazivaju imenom gena KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 i KCNQ5 po redu (Dalby-Brown, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 9991023).
[0005] Kao što je prethodno pomenuto, neuronski Kv7 kalijumovi kanali imaju uloge u kontroli neuronske ekscitacije. Kv7 kanala, posebno heterodimeri Kv7.2/Kv7.3, se nalaze u osnovi M-struje (Wang et al Science. 1998 Dec 4;282(5395):1890-3).. M-struja ima karakterističnu vremensku i voltažnu zavisnost koja rezultuje stabilizacijom membranskog potencijala kao odgovorom na višestruke ekscitatorne stimuluse.
[0006] Na ovaj način, M-struja je uključena u kontrolu neuronske ekscitabilnosti (Delmas & Brown, Nature, 2005, 6, 850-862). M-struja je neinaktivirajuća kalijumova struja koja se nalazi u mnogim tipovima neuronskih ćelija. U svakom tipu ćelije, on je dominantan u kontroli ekscitabilnosti membrane tako što je jedina trajna struja u opsegu inicijacije akcionog potencijala (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504).
[0007] Etil estar karbaminske kiseline retigabin (N-(2-amino-4-(4-fluorobenzilamino)-fenil) je jedinjenje koje se vezuje za Kv7 kalijumove kanale (Wuttke, et al., Molecular Pharmacology, 2005, 67, 1009-1017). Retigabin aktivira K<+>struju u neuronskim ćelijama i farmakologija ove indukovane struje pokazuje podudarnost sa objavljenom farmakologijom M-kanala koji je u korelaciji sa heteromultimerom Kv7.2/3 K<+>kanala što sugeriše da je aktivacija Kv7.2/3 kanala odgovorna za najmanje neki deo antikonvulzivne aktivnosti ovog sredstva (Wickenden, et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600). Retigabin je efikasan u smanjenju incidence napada kod pacijenata sa epilepsijom (Bialer, et al., Epilepsy Research 2002, 51, 31-71). Retigabin ima širok spektar i moćna antikonvulzivna svojstva. Aktivan je nakon oralne i intraperitonealne primene kod pacova i miševa u nizu antikonvulzivnih testova (Rostock, et al., Epilepsy Research 1996, 23, 211-223).
[0008] Pet članova ove familije razlikuju se po obrascima ekspresije. Ekspresija Kv7.1 je ograničena na srce, periferni epitel i glatke mišiće, dok se čini da je ekspresija Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 i Kv7.5 dominantna u nervnom sistemu koji uključuje hipokampus, korteks, ventralnu tegmentalnu area i neurone u ganglijama dorzalnog korena (za pregled pogledajte Greene & Hoshi, Cellular and Molecular Life Sciences, 2017, 74(3), 495-508).
[0009] Izgleda da su geni KCNQ2 i KCNQ3 mutirani u naslednom obliku epilepsije poznatom kao benigne familijarne neonatalne konvulzije (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Proteini kodirani genima KCNQ2 i KCNQ3 lokalizovani su u piramidalnim neuronima humanog korteksa i hipokampusa, regionima mozga koji su povezani sa stvaranjem i propagiranjem napada (Cooper et al., Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).
[0010] Štaviše, iRNK za Kv7.3 i 5, pored one za Kv7.2, eksprimiraju se u astrocitima i glijalnim ćelijama. Tako kanali Kv7.2, Kv7.3 i Kv7.5 mogu pomoći u modulaciji sinaptičke aktivnosti u CNS-u i doprineti neuroprotektivnim efektima otvarača KCNQ kanala (Noda, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9), što bi bilo relevantno za lečenje neurodegenerativnih poremećaja kao što su, ali ne ograničavajući se na Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest i Huntington-ovu horeju.
[0011] iRNK za Kv7.2 i Kv7.3 podjedinice se nalaze u regionima mozga povezanim sa anksioznošću i emocionalnim ponašanjem kao što su depresija i bipolarni poremećaj, npr. hipokampus, ventralna tegmentalna area i amigdala (Saganich, et al Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624; Friedman et al., Nat Commun.2016; 7: 11671.), a retigabin je navodno aktivan u životinjskim modelima ponašanja sličnog anksioznosti (Korsgaard et al J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jul;314(1) :282-92. Epub 2005 Apr 6.). Kao takvi, Kv7 kanali su relevantni za lečenje emocionalnih poremećaja kao što su, ali se ne ograničavaju na, bipolarnu depresiju, veliku depresiju, anksioznost, suicid, napade panike, socijalnu fobiju.
[0012] Takođe je prijavljeno da su kanali Kv7.2/3 pojačano regulisani u modelima neuropatskog bola (Wickenden, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), a pretpostavlja se da su modulatori kalijumovih kanala aktivni i kod neuropatskog bola i kod epilepsije. (Schroder, et al., Neuropharmacology 2001, 40, 888-898). Pored uloge u neuropatskom bolu, ekspresija iRNK za Kv7.2-5 u ganglijima trigeminalnog i dorzalnog korena i u trigeminalnom nucleus caudalis ukazuje da otvarači ovih kanala mogu takođe uticati na senzornu obradu migrenskog bola (Goldstein, et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8). Sve zajedno, ovi dokazi ukazuju na relevantnost otvarača KCNQ kanala za lečenje hroničnog bola i poremećaja povezanih sa neuropatijom.
[0013] WO 07/90409 odnosi se na upotrebu otvarača Kv7 kanala za lečenje šizofrenije. Otvarači Kv7 kanala moduliraju funkciju dopaminergičkog sistema (Friedman et al., Nat Commun. 2016; Scotty et al J Pharmacol Exp Ther. 2009 Mar;328(3):951-62. doi: 10.1124/jpet.108.146944. Epub 2008 Dec 19; Koyama et al., J Neurophysiol. 2006 Aug;96(2) :535-43. Epub 2006 Jan 4; Li et al Br J Pharmacol. 2017 Dec;174(23):4277-4294. doi: 10.1111/bph.14026. Epub 2017 Oct 19.; Hansen et al J Pharmacol Exp Ther. 2006 Sep;318(3):1006-19. Epub 2006 Jun 14) koji bi bili relevantni za lečenje psihijatrijskih poremećaja kao što su, ali nisu ograničeni na psihoze, manije, poremećaje povezane sa stresom, akutne reakcije na stres, poremećaj pažnje/hiperaktivnosti, posttraumatski stresni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj, poremećaji impulsivnosti, poremećaji ličnosti, šizotipični poremećaj, agresija, poremećaji iz spektra autizma. WO 01/96540 otkriva upotrebu modulatora M-struje formiranih ekspresijom KCNQ2 i KCNQ3 gena za nesanicu, dok WO 01/092526 otkriva da se modulatori Kv7.5 mogu koristiti za lečenje poremećaja spavanja. WO 09/015667 otkriva upotrebu otvarača Kv7 u lečenju seksualne disfunkcije.
[0014] WO 2010/060955 se odnosi na derivate 2-morfolino-3-amido-piridina i otkriva njihovu upotrebu kao modulatora voltažnih kanala Kv7.
[0015] WO 2007/104717 se odnosi na derivate hinazolinona i otkriva njihovu upotrebu kao aktivatora kanala Kv7.
[0016] US 2016/075663 se odnosi na benzoimidazol-1,2-il amide i otkriva njihovu sposobnost da potenciraju K-struje u HEK ćelijama koje sadrže Kv7.2/7.3.
[0017] WO 2014/145852 se odnosi na imidazo(4,5-B) piridin-2-il amide i otkriva njihovu sposobnost da potenciraju K-struje u HEK ćelijama koje sadrže Kv7.2/7.3.
[0018] CN 105663136 se odnosi na 5-(1,4-Diazepan-1-sulfonil) izohinolin i otkriva njegovu upotrebu kao selektivnog aktivatora Kv7.4 i Kv7.4/7.5 jonskih kanala.
[0019] Iako pacijenti koji pate od prethodno navedenih poremećaja mogu imati dostupne opcije lečenja, mnogim od ovih opcija nedostaje željena efikasnost i praćene su neželjenim efektima. Stoga, postoji nezadovoljena potreba za novim terapijama za lečenje navedenih poremećaja.
[0020] U pokušaju da identifikuju nove terapije, pronalazači su identifikovali niz novih jedinjenja predstavljenih Formulom I koja deluju kao otvarači Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 i Kv7.5 kanala. Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja kao lekove za lečenje poremećaja koji su modulirani KCNQ kalijumskim kanalima.
SAŽETAK PRONALASKA
[0021] Ovaj pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Bilo koji subjekt koji nije obuhvaćen obimom patentnih zahteva je prikazan samo u informativne svrhe.
[0022] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I
pri čemu je
R1 odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, C3-C8cikloalkil, pri čemu pomenuti C3-C8cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3, i R2 je H, C1-C6alkil ili CF3;
ili
se R1 i R2 kombinuju da bi formirali C3-C5cikloalkil izborno supstituisan sa F, CHF2ili CF3;
R3 je C1-C3alkil ili CH2O-C1-3alkil, izborno supstituisan sa F;
R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od OCF3, OCH2CF3ili OCHF2;
[0023] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0024] Dalje, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju pacijenata kako je opisano u patentnim zahtevima i primerima izvođenja pronalaska i obuhvata tretmane pacijenata koji pate od epilepsije, bipolarnog poremećaja, migrene i šizofrenije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0025] R4 je prema primeru izvođenja pronalaska OCF3ili OCHF2i R2 je prema drugom primeru izvođenja H ili CH3.
[0026] U jednom primeru izvođenja R1 je C3-C4cikloalkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3.
[0027] Prema specifičnom primeru izvođenja pronalaska R1 je t-butil i R2 je H i R4 je jedan od OCF3, OCH2CF3ili OCHF2.
[0028] Prema drugom specifičnom primeru izvođenja pronalaska R1 i R2 se kombinuju da bi formirali ciklobutil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F i R4 je jedan od OCF3, OCH2CF3ili OCHF2
[0029] Prema specifičnom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje prema pronalasku je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
(S)-3-hIdroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamid,
(S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
(R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
(S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamid,
(S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid, (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid, (S)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid,
(R)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoksi)fenil)etil)propanamid,
(S)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid,
(S)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid,
(R)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid,
(R)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)propanamid,
(S)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)propanamid,
(S)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentan amid,
N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(R)-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(S)-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
(S)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamid, (R)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamid, (5)-2-(3,3-difluoro-1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid, (S)-2-(1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)acetamid,
(3R)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamid,
(3S)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamid,
4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)butanamid,
(R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid,
(S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid,
(R)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)butanamid, (S)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)butanamid, (R)-2-(1-hidroksiciklopentil)-N-(2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid, (R)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid, (S)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid, (S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksifenil)etil)butanamid, I
(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
[0030] Pozivanje na jedinjenja obuhvaćena ovim pronalaskom obuhvata racemske smeše jedinjenja, optički izomer jedinjenja za koja je ovo relevantno, i polimorfne i amorfne oblike jedinjenja prema ovom pronalasku, kao i tautomerne forme jedinjenja za koja ovo je relevantno. Štaviše, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu potencijalno postojati u nerastvorenom i rastvorenom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. I rastvoreni i nerastvoreni oblici jedinjenja su obuhvaćeni prema ovom pronalasku.
[0031] Jedinjenje prema ovom pronalasku može biti u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
[0032] U jednom primeru izvođenja pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u terapiji.
[0033] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja pacijenta kome je to potrebno, a koji pati od epilepsije, bipolarnog poremećaja, migrene ili šizofrenije.
[0034] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja pacijenta kome je to potrebno, a koji pati od psihoze, manije, poremećaja povezanih sa stresom, reakcija na akutni stres, bipolarne depresije, velike depresije , anksioznost, napadi panike, socijalna fobija, poremećaji spavanja, ADHD, PTSD, OCD, poremećaji impulsivnosti, poremećaji ličnosti, šizotipski poremećaji, agresija, hronični bol, neuropatija, poremećaji iz autističnog spektra, Huntington-ova horeja, skleroza, multipla skleroza, Alzheimer-ova bolest.
[0035] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku se koriste u terapiji.
[0036] U ovom kontekstu, "izborno supstituisan" znači da naznačeni deo može ili ne mora biti supstituisan, a kada je supstituisan je mono- ili disupstituisan. Podrazumeva se da tamo gde nisu naznačeni supstituenti za "izborno supstituisanu" grupu, tada je na poziciji atom vodonika.
[0037] Dati opseg može naizmenično biti označen sa "- "(crtica) ili "do", npr. izraz "C1-3alkil" je ekvivalentan "C1do C3alkil".
[0038] Termini "C1-C3alkil" i "C1-C6alkil" odnose se na nerazgranati ili razgranati zasićeni ugljovodonik koji ima od jednog do šest atoma ugljenika, uključenih. Primeri takvih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil i t-butil.
[0039] [0039] Termin "C1-C3alkoksi" se odnosi na grupu formule -OR, pri čemu R označava C1-C3alkil kao što je prethodno definisano.
[0040] Termini "C3-C6cikloalkil", "C3-C5cikloalkil" ili "C3-C8cikloalkil" odnose se na zasićeni monociklični prsten. Primeri takvih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Putevi primene:
[0041] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema ovom pronalasku prethodno definisane, mogu se posebno formulisati za primenu bilo kojim pogodnim putem kao što je oralni, rektalni, nazalni, bukalni, sublingvalni, transdermalni i parenteralni (npr. subkutano, intramuskularno i intravenozno) put; oralni put je poželjniji.
[0042] Biće cenjeno da put zavisi od opšteg stanja i starosti subjekta koji se leči, prirode stanja koje se leči i aktivnog sastojka.
Farmaceutske formulacije i ekscipijenti:
[0043] U daljem tekstu, termin "ekscipijent" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" odnosi se na farmaceutske ekscipijente uključujući, ali se ne ograničava na, filere, sredstva protiv vezivanja, povezivače, premaze, boje, sredstva za dezintegraciju, arome, glidante, lubrikante, konzervanase, sorbenate, zaslađivače, rastvarače, sredstva i pomoćna sredstva.
[0044] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku, kao što je jedno od jedinjenja otkrivenih u eksperimentalnom delu u ovom dokumentu. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pravljenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima u skladu sa konvencionalnim tehnikama kao što su one otkrivene u Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.
[0045] Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu obuhvataju čvrste oralne dozne oblike kao što su tablete, kapsule, praškovi i granule; i tečni oralni dozni oblici kao što su rastvori, emulzije, suspenzije i sirupi, kao i praškovi i granule koje treba rastvoriti ili suspendovati u odgovarajućoj tečnosti.
[0046] Čvrsti oralni dozni oblici mogu biti predstavljeni kao diskretne jedinice (npr. tablete ili tvrde ili meke kapsule), od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, i poželjno jedan ili više pogodnih ekscipijenata. Tamo gde je prikladno, čvrsti dozni oblici mogu biti pripremljeni sa premazima kao što su enterični premazi ili se mogu formulisati tako da obezbede modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je odloženo ili produženo oslobađanje prema postupcima dobro poznatim u tehnici. Tamo gde je prikladno, čvrsti dozni oblik može biti dozni oblik koji se raspada u pljuvački, kao što je na primer orodisperzibilna tableta.
[0047] Primeri ekscipijenata pogodnih za čvrstu oralnu formulaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni skrob, laktozu, manitol, povidon, natrijum kroskarmelozu, saharozu, ciklodekstrin, talk, želatin, pektin, magnezijum stearat i stearinsku kiselinu i niže alkil etre celuloze. Slično tome, čvrsta formulacija može da sadrži ekscipijente za formulacije sa odloženim ili produženim oslobađanjem poznate u tehnici, kao što su gliceril monostearat ili hipromeloza. Ako se čvrsti materijal koristi za oralnu primenu, formulacija se, na primer, može pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa čvrstim ekscipijentima i zatim komprimovanjem smeše u konvencionalnoj mašini za pravljenje tableta; ili se formulacija može, na primer, staviti u tvrdu kapsulu, npr. u obliku praha, peleta ili mini tableta. Količina čvrstog ekscipijenta će veoma varirati, ali će se tipično kretati od oko 25 mg do oko 1 g po jedinici doze.
[0048] Tečni oralni dozni oblici mogu biti predstavljeni kao na primer eliksiri, sirupi, oralne kapi ili kapsule punjene tečnošću. Tečni oralni dozni oblici mogu takođe biti predstavljeni kao praškovi za rastvor ili suspenziju u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti. Primeri ekscipijenata pogodnih za tečne oralne formulacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, etanol, propilen glikol, glicerol, polietilenglikole, poloksamere, sorbitol, poli-sorbat, mono i di-gliceride, ciklodekstrine, kokosovo ulje, palmino ulje i vodu. Tečni oralni dozni oblici mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili ugrađivanjem aktivnog sastojka u tečnu emulziju ulje u vodi ili voda u ulju.
[0049] Dalje ekscipijenti se mogu koristiti u čvrstim i tečnim oralnim formulacijama, kao što su boje, arome i konzervanasi itd.
[0050] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne vodene i nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije za injekcije ili infuzije, koncentrate za injekcije ili infuzije, kao i sterilne prahove koji se rekonstituišu u sterilnim rastvorima ili disperzijama za injekcije ili infuzije pre upotrebe. Primeri ekscipijenata pogodnih za parenteralnu formulaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na vodu, kokosovo ulje, palmino ulje i rastvore ciklodekstrina. Vodene formulacije treba da budu odgovarajuće puferovane ako je potrebno i učinjene izotoničnim sa dovoljno fiziološkog rastvora ili glukoze.
[0051] Druge vrste farmaceutskih kompozicija uključuju supozitorije, inhalante, kreme, gelove, dermalne flastere, implantate i formulacije za bukalnu ili sublingvalnu primenu.
[0052] Neophodno je da ekscipijenti koji se koriste za bilo koju farmaceutsku formulaciju budu u skladu sa predviđenim putem primene i da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Doze:
[0053] U jednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenje prema ovom pronalasku se primenjuje u količini od oko 0,001 mg/kg telesne težine do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Posebno, dnevne doze mogu biti u opsegu od 0,01 mg/kg telesne težine do oko 50 mg/kg telesne težine dnevno. Tačne doze će zavisiti od učestalosti i načina primene, pola, starosti, težine i opšteg stanja subjekta koji se leči, prirode i težine stanja koje se leči, bilo kojih pratećih bolesti koje treba lečiti, željenog efekta tretmana i drugih faktora poznatih stručnjacima u ovoj tehnici.
[0054] Tipična oralna doza za odrasle biće u opsegu od 0,1-1000 mg/dan jedinjenja prema ovom pronalasku, kao što je 1-500 mg/dan, kao što je 1-100 mg/dan ili 1-50 mg/dan. Pogodno, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju u obliku jedinične doze koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 0,1 do 500 mg, kao što je 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg ili 250 mg jedinjenja prema ovom pronalasku.
Izomerne i tautomerne forme:
[0055] Kada jedinjenja prema ovom pronalasku sadrže jedan ili više hiralnih centara, pozivanje na bilo koje od jedinjenja će, osim ako nije drugačije naznačeno, pokrivati enantiomerno ili dijastereomerno čisto jedinjenje, kao i smeše enantiomera ili dijastereomera u bilo kom odnosu.
[0056] MDL poboljšana stereo reprezentacija se koristi da opiše nepoznatu stereohemiju jedinjenja prema pronalasku. Dakle, oznaka "or1" na hiralnom atomu ugljenika se koristi da ukaže da apsolutna stereokonformacija na ovom atomu nije poznata; na primer. stereokonformacija na ovom atomu ugljenika je ili (S) ili (R).
[0057] Dalje, hiralna veza od atoma ugljenika označenog sa "or1", koristeći klin nagore ili klin nadole, su jednaki prikazi; na primer. dva crteža imaju isto značenje, što znači da apsolutna stereokonformacija na "or1" označenom atomu ugljenika nije poznata i može biti (S) ili (R).
[0058] Prema tome, upotreba klinastih veza nagore i klinastih veza nadole od atoma označenih sa „or1“, imaju samo za cilj da pruže vizuelni znak da crteži predstavljaju različite stereoizomere, u kojima konformacija na „or1“ označenom atomu ugljenika. nije poznata.
[0059] Dalje, neka od jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati u različitim tautomernim oblicima i predviđeno je da bilo koji tautomerni oblici koje jedinjenja mogu da formiraju budu uključeni u obim ovog pronalaska.
Terapeutski efektivna količina:
[0060] U ovom kontekstu, termin "terapeutski efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da ublaži, zaustavi, delimično zaustavi, ukloni ili odloži kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija u terapijskoj intervenciji koja obuhvata primenu pomenutog jedinjenja. Količina koja je adekvatna da se ovo postigne je definisana kao " terapeutski efikasna količina". Efektivna količina za svaku svrhu zavisiće od težine bolesti ili povrede, kao i težine i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje odgovarajuće doze može postići korišćenjem rutinskog eksperimentisanja, konstruisanjem matrice vrednosti i testiranjem različitih tačaka u matrici, što je sve u okviru uobičajenih veština obučenog lekara.
Tretman i lečenje:
[0061] U ovom kontekstu, "tretman" ili "lečenje" ima za cilj da ukaže na rukovođenje tokom lečenja i negu pacijenta u svrhu ublažavanja, zaustavljanja, delimičnog zaustavljanja, uklanjanja ili odlaganja napredovanja kliničke manifestacije bolesti. Pacijent koji se leči je poželjno sisar, posebno ljudsko biće.
[0062] Dalji primeri izvođenja prema pronalasku
1. Jedinjenje ima Formulu I
pri čemu je
R1 odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, C3-C8cikloalkil, pri čemu pomenuti C3-C8cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3, i R2 je H, C1-C6alkil ili CF3;
ili
se R1 i R2 kombinuju da bi formirali C3-C8cikloalkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3;
R3 je C1-C3alkil ili CH2O-C1-3alkil, pomenuti C1-C3alkil ili CH2O-C1-3alkil može izborno biti supstituisan sa 1 ili 2 F;
R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkoksi, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, CF3. 2. Jedinjenje prema primeru izvođenja 1, pri čemu je R4 OCF3ili OCHF2.
3. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, pri čemu je R2 H ili CH3.
4. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, pri čemu je R3 CH2O-C1-3alkil.
5. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, pri čemu je R1 C3-C4cikloalkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3.
6. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, pri čemu je R1 t-butil i R2 je H i R4 je OCF3, OCH2CF3, OCHF2ili CF3.
7. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom primeru izvođenja, pri čemu se R1 i R2 kombinuju da formiraju ciklobutil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F i R4 je OCF3, OCH2CF3, OCHF2ili CF3.
8. Jedinjenje prema primeru izvođenja 1, pri čemu je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
(S)-3-hIdroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamid,
(S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
(R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
(S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamid,
(S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid,
(S)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid,
(R)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid,
(S)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid,
(S)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid,
(R)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid,
(R)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)propanamid,
(S)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)propanamid,
(S)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid,
(R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid,
N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(R)-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(S)-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid,
(S)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamid, (R)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamid, (5)-2-(3,3-difluoro-1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid, (S)-2-(1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)acetamid,
(3R)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamid,
(3S)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamid,
4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)butanamid,
(R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid,
(S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid,
(R)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)butanamid, (S)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)butanamid, (R)-2-(1-hidroksiciklopentil)-N-(2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid, (R)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid, (S)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid, (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid, I
(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
9. Jedinjenje prema pronalasku u primerima izvođenja pronalaska 1 – 8 za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od bolesti ili poremećaja odabranih iz grupe koja se sastoji od epilepsije, bipolarnog poremećaja, migrene i šizofrenije, psihoze, manije, poremećaja povezanih sa stresom, reakcija na akutni stres, bipolarne depresije, velike depresije, anksioznost, napadi panike, socijalna fobija, poremećaji spavanja, ADHD, PTSD, OCD, poremećaji impulsivnosti, poremećaji ličnosti, šizotipski poremećaji, agresija, hronični bol, neuropatija, poremećaji iz autističnog spektra, Huntington-ova horeja, skleroza, multipla skleroza, Alzheimer-ova bolest.
10. Jedinjenje prema pronalasku u primerima izvođenja 1 do 8 za upotrebu u terapiji.
11. Jedinjenje prema pronalasku u primerima izvođenja 1 do 8 za upotrebu u lečenju epilepsije, bipolarnog poremećaja, migrene ili šizofrenije.
12. Jedinjenje prema pronalasku u primerima izvođenja 1 do 8 za upotrebu u lečenju psorijaze, manije, poremećaja povezanih sa stresom, reakcija na akutni stres, bipolarne depresije, velike depresije, anksioznosti, napada panike, socijalne fobija, poremećaja spavanja, ADHD, PTSD, OCD, poremećaja impulsivnosti, poremećaja ličnosti, šizotipskih poremećaja, agresije, hroničnog bola, neuropatije, poremećaja iz autističnog spektra, Huntington-ove horeje, skleroze, multipla skleroze, Alzheimer-ove bolesti.
EKSPERIMENTALNI DEO
Biološka procena :
Ćelijska kultura
[0063] Sintetizovani cDNK fragment koji kodira humani Kv7.3 i humani Kv7.2 odvojeni P2A sekvencom je ubačen u vektor pcDNK5/FRT/TO korišćenjem restrikcionih mesta BamHI i XhoI. Konstrukt je zatim transfektovan u HEK Flp-In 293 ćelije korišćenjem Lipofektamina 2000. Transfektovane ćelije su uzgajane 48 sati u DMEM koji sadrži 10% (zapr./ zapr.) FBS i 1% PenStrep i zatim održavane u selekciji u DMEM-u koji sadrži 10% (zapr./ zapr.) FBS, 1% PenStrep i 200 ug/mL Higromicin B na 37°C u vlažnoj atmosferi od 5% CO2. Rezultirajuća stabilna ćelijska linija hKv7.2/hKv7.3 (HEK-hKv7.2/hKv7.3) je funkcionalno testirana sa automatizovanom patch-clamp tehnikom za celu ćeliju i pokazala je tipičnu Kv7-struju koja je bila osetljiva na XE991 i potencirana Retigabinom.
Analiza priliva Thallium
[0064] Analiza priliva talijuma za aktivaciju kalijumovih kanala izvedena je analogno objavljenoj proceduri ((C.D. Weaver, et al., J Biomol Screen 2004, 9, 671-677) korišćenjem FLIPR kompleta za analizu kalijuma (Molecular Devices). HEK-hKv7.2/hKv7.3 ćelije su postavljene na ploče za kulturu sa 96 udubljenja, crnih zidova i čistog dna (Corning, Acton, MA, USA) pri gustini od 80.000 ćelija/udubljenju (100 µl/udubljenju) ako su ćelije analizirane sledećeg dana, ili 40.000 ćelija/ udubljenju (100 µl/udubljenju) ako su ćelije analizirane dva dana nakon zasejavanja.
[0065] Na dan analize, medijum je uklonjen nakon čega je dodato 50 uL/udubljenju testiranog jedinjenja razblaženog do 2x konačne koncentracije u HBSS koji sadrži 20 mM HEPES, i 50 uL/udubljenju pufera za punjenje boje 2x. Ćelije su zatim inkubirane 60 minuta na sobnoj temperaturi u mraku. Pufer za stimulaciju bez hlorida koji sadrži Tl+ i K+ u 5x konačnoj koncentraciji (5x koncentracija: 5 mM u oba slučaja) i testirano jedinjenje u 1x finalnoj koncentraciji, pripremljeni su tokom inkubacije. Ćelije su zatim analizirane u FDSS7000EX Functional Drug Screening System (Hamamatsu). Nakon 60 sekundi očitavanja osnovnog signala fluorescencije na 0,1 Hz i 10 sekundi na 1 Hz, dodato je 25 uL/udubljenju pufera za stimulaciju i fluorescencija je kontinuirano merena tokom 50 sekundi na 1 Hz, zatim 4 minuta na 0,1 Hz. Efekat jedinjenja je kvantifikovan korišćenjem AUC kao očitavanje i normalizovan na referentno jedinjenje, koje je uključeno na svaku ploču.
Efekti jedinjenja
[0066] U prethodno opisanoj analizi, jedinjenja prema pronalasku su imala sledeću biološku aktivnost:
Sinteza jedinjenja prema pronalasku: Uopšteni postupci:
[0067]<1>H NMR spektri su snimljeni na 400,13 MHz na Bruker Avance III 400 instrumentu ili na 300,13 MHz na Bruker Avance 300 instrumentu. Kao rastvarač je korišćen deuterisani dimetil sulfoksid ili deuterovani hloroform.
[0068] Tetrametilsilan je korišćen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja su izražene u ppm vrednostima u odnosu na tetrametilsilan. Sledeće skraćenice se koriste za višestrukost NMR signala: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvostruki dublet, ddd = dvostruki dvostruki dublet, dt = dvostruki triplet , dq = dvostruki kvartet, tt = triplet tripleta, m = multiplet i brs = široki singlet.
[0069] Hromatografski sistemi i postupci za procenu hemijske čistoće (LCMS postupci) i hiralne čistoće (SFC i HPLC postupci) su opisani u nastavku.
[0070] LCMS Postupak 1: Aparat: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom.
[0071] LCMS Postupak 2: Aparat: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom.
[0072] LCMS Postupak 3: Aparat: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom.
[0073] LCMS Postupak 4: Aparat: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom.
[0074] LCMS Postupak 5: Aparat: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom.
[0075] LCMS Postupak 6: Aparat: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom.
[0076] SFC Postupak 1: Aparat: Agilent 1260 sa DAD detektorom.
Kolona Chiralpak AS-3150×4.6mm I.D., 3um
[0077] SFC Postupak 2: Aparat: Waters UPC2.
[0078] SFC Postupak 3: Aparat: Waters UPC2.
[0079] SFC Postupak 4: Aparat: Agilent 1260.
[0080] SFC Postupak 5: Aparat: Agilent 1260.
[0081] SFC Postupak 6: Aparat: Waters UPC2.
[0082] SFC Postupak 7: Aparat: Waters UPC2.
[0083] SFC Postupak 8: Aparat: Agilent 1260.
[0084] SFC Postupak 9: Aparat: Agilent 1260.
[0085] SFC Postupak 10: Aparat: Agilent 1260.
[0086] SFC Postupak 11: Aparat: Waters UPC2.
[0087] SFC Postupak 12: Aparat: Agilent 1260.
[0088] SFC Postupak 13: Aparat: Agilent 1260.
[0089] SFC Postupak 14: Aparat: Agilent 1260.
[0090] SFC Postupak 15: Aparat: Agilent 1260.
[0091] SFC Postupak 16: Aparat: Agilent 1260.
Kolona Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,
3um
[0092] Hiralni HPLC Postupak 1: Aparat: SHIMADZU LC-20AB.
[0093] Hiralni HPLC Postupak 2: Aparat: SHIMADZU LC-20AB.
Kolona
[0094] Opšti postupci za sintezu intermedijera i jedinjenja opšte Formule I opisani su u reakcionoj šemi 1, i posebno su ilustrovani u preparatima i Primerima. U okviru obima ovog pronalaska su varijacije opisanih postupaka, koje su poznate osobi sa iskustvom u ovoj tehnici.
[0095] Jedinjenja prema pronalasku su pripremljena kao što je opisano na Šemi 1. Nekoliko jedinjenja opšte Formule I sadrže dva hiralna atoma ugljenika i formiraju se kao smeša dijastereomera. Kada je to slučaj, dijastereomeri se mogu razdvojiti, da bi se dobili pojedinačni stereoizomeri la i Ib.
[0096] Šema I prikazuje dobijanje jedinjenja opšte Formule I pomoću dva opšta puta. Prvi put je sinteza jedinjenja Formule I reakcijom enantiomerno čistog amina opšte Formule II i kiseline opšte Formule III, kroz postupke dobro poznate u tehnici za konverziju kiseline i amina u amid. Ovi postupci uključuje formiranje reaktivnih derivata kiseline Formule III, uključujući, ali ne ograničava se na, aktivirane estre i reaktivne smeše anhidrida, nakon čega sledi kondenzacija sa aminima opšte Formule II. Jedan od takvih postupaka je izvođenje kondenzacije u prisustvu HATU ((1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) i pogodne baze kao što je DIPEA (diizopropiletilamin), u rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0097] Alternativno, kada je R<2>H, jedinjenja opšte Formule I mogu se dobiti drugim opštim putem, u kome se intermedijeri opšte Formule V tretiraju sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što je NaBH4, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol. Intermedijari Formule V mogu se dobiti od enantiomerno čistih amina opšte Formule II i karboksilne kiseline opšte Formule IV (R = H). Ova transformacija se može izvršiti korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je prethodno opisano za kondenzaciju II i III u formu I.
[0098] Varijacija ovog postupka je direktna reakcija kuplovanja između hiralnog amina opšte Formule II i estra karboksilne kiseline opšte Formule IV (R = Me, Et). Ova reakcija se može izvesti zagrevanjem reaktanata do refluksa u pogodnom rastvaraču kao što je toluen, u prisustvu pogodne baze kao što je DIPEA, i u prisustvu katalitičke količine odgovarajućeg katalizatora kao što je DMAP (4-dimetilamino piridin).
[0099] Optički aktivni amini opšte Formule II mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 2:
[0100] Aldehidi opšte Formule VI mogu biti kondenzovani sa (R)-2-metilpropan-2-sulfinamidom u pogodnom rastvaraču kao što je dihloretan, u prisustvu sredstva za sušenje, kao što je titanijum(IV)izopropoksid ili bakrov sulfat. Formirani sulfinil imin se tretira sa R<3>MgBr u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je THF, da bi se dobili odgovarajući supstituisani (R)-2-metil-N-((S)-1-aril-alkil)propan-2-sulfinamidi VII, koji se konvertuju u jedinjenja opšte Formule II tretmanom sa odgovarajućom kiselinom u odgovarajućem rastvaraču, kao što je HCl u MeOH.
[0101] Aldehidi formule VI, koji se koriste za dobijanje jedinjenja prema pronalasku, su komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti kao što je opisano u literaturi, videti. . Journal of Medicinal Chemistry, 45(18), 3891-3904; 2002.
[0102] U varijaciji ovog postupka, hiralni amini Formule II mogu se dobiti iz aril ketona, hidridnom redukcijom intermedijera sulfinil imina sa reagensom kao što je L-selektrid; kao što je prikazano na Šemi 3.
[0103] Ketoni koji se koriste za dobijanje jedinjenja prema pronalasku su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u tehnici.
[0104] Druga varijacija ovog postupka, posebno pogodna za pristup hiralnim aminima opšte Formule II, u kojoj je R<3>derivat hidroksimetilena, prikazana je na Šemi 4.
[0105] U ovom postupku, glioksilat sulfinil imin, nastao u reakciji kondenzacije između estra glioksilne kiseline i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida, može da reaguje sa pogodno supstituisanom boronskom kiselinom korišćenjem odgovarajućeg katalizatora kao što je bis(acetonitril)(1,5-ciklooktadien)rodium(I) tetra-fluoroborat ( pogodan rastvarač kao što je dioksan, kao što je opisano u JP 2017/095366A. Dobijeni intermedijeri VIII mogu biti hidrolizovani i ponovo zaštićeni da bi se dobili intermedijeri opšte Formule IX, koji se mogu dalje derivatizovati da bi se pristupilo željenom R<3>supstituentu. U jedinjenjima prema pronalasku, karboksilna grupa estra IX se može redukovati u hidroksimetilen korišćenjem LAH (litijum aluminijum hidrid) i difluorometilovati korišćenjem odgovarajućeg reagensa kao što je 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) sirćetna kiselina pod uslovima kao što je CuI kataliza, u odgovarajućem rastvaraču kao što je acetonitril.
[0106] Stručnjak u tehnici će prepoznati da su druge transformacije moguće iz intermedijara opšte Formule IX; ovaj pronalazak treba da uključi takve alternativne transformacije.
[0107] Karboksilne kiseline opšte Formule III mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 5:
[0108] Ketoni opšte Formule X reaguju sa alkil estrom bromosirćetne kiseline aktiviranim na primer Zn i jodom, da bi se dobio odgovarajući aldol adukt. U alternativnom postupku, estar bromosirćetne kiseline može se aktivirati korišćenjem Zn i TMSCl (trimetilsililhlorid). U poslednjem koraku, hidroliza alkil estra se postiže tretmanom sa odgovarajućom bazom kao što je NaOH ili LiOH u odgovarajućem rastvaraču, kao što je voda, ili alkohol u vodi, a zatim zakiseljavanjem sa odgovarajućom kiselinom da bi se dobila jedinjenja Formule III.
Priprema intermedijera:
IIa: (S)-1-(3-(Trifluorometoksi)fenil)etanamin hidroclorid
[0109]
Korak 1: Priprema (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometoksi) benziliden)propan-2-sulfinamida
[0110]
[0111] Smeša 3-(trifluorometoksi)benzaldehida (24,8 g, 130,4 mmol), (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (19 g, 156,5 mmol) i CuSO4(31,2 g, 195,7 mmol) u DCE (1,2-dihloroetan) (500 mL) je mešana na 55°C 24 sata. Smeša je filtrirana i filter stvrdnutnog sloja je ispran sa DCM (dihlormetanom) (200 mL). Organske faze su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu sa eluentom od 0~15% etil acetata/petroletra (gradijent) da bi se dobio proizvod (33 g, 86% prinos).
[0112]<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ8.59 (s, 1 H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
Korak 2: Priprema (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propan-2-sulfinamida
[0113]
[0114] U rastvor (R)-2-metil-N-[[3-(trifluorometoksi)fenil] metilen]propan-2-sulfinamida (17,6 g, 59,8 mmol) u DCM (250 mL) dodat je MeMgBr (3M u Et2O, 40 mL) u kapima na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i na 15°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena na 0°C, i dodat je zasićeni rastvor NH4CI. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (100 mL × 2). Organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (200 mL), osušene preko Na2S04i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu sa eluentom od 0~50% etil acetata/petroletra (gradijent) da bi se dobio proizvod (10,3 g, 56% prinos).
[0115]<1>H NMR (CDCl3400 MHz) : δ7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.13 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.65-7.59 (m, 1 H), 3.32 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.22 (s, 9 H).
Korak 3: Priprema (S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etan amin hidrohlorida
[0116]
[0117] (R)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil] propan-2-sulfinamid (10 g, 32.3 mmol) u MeOH (75 mL) je tretiran sa HCl/MeOH (75 mL) i mešano je na 15°C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana da bi se dobio (S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etanamin hidrohlorid (9 g, sirovo) koji je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.
IIb: (1S)-1-[3-(2,2,2-Trifluoroetoksi)fenil]etanamin hidrohlorid
[0118]
Korak 1: Priprema 3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzaldehida
[0119]
[0120] Smeša 3-hidroksibenzaldehida (5 g, 40,9 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (10,5 g, 45 mmol) i Cs2CO3(26,7 g, 81,9 mmol) u DMF (60 mL) je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana i filter stvrdnutnog sloja je ispran etil acetatom (200 ml). Filtrat je ispran vodom (100 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (100 mL × 2), osušen preko Na2S04i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (20% etil acetata u petroletru) da bi se dobio proizvod (8.0 g, 95% prinos).
[0121]<1>HNMR (CDCl3400 MHz): δ7.58-7.51 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 4.42 (q, J =12.0 Hz, J =8.0 Hz, 2 H).
Korak 2: Priprema (R)-2-metil-N-[[3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)fenil]metilen]propan-2-sulfinamida
[0123] Mešavina 3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzaldehida (8,0 g, 39,2 mmol), (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,2 g, 43,1 mmol) i CuSO4(9,4 g, 58,8 mmol) u DCE (70 mL) je mešana na 55°C tokom 20 sati. Smeša je filtrirana i filter stvrdnutnog sloja je ispran sa DCM (100 mL). Organske faze su koncentrovane i prečišćene hromatografijom na koloni na silika gelu (11% etil acetata u petroletru) da bi se dobio proizvod (10,0 g, 83% prinos).
[0124]<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ8.55 (s, 1 H), 7.50-7.42 (m, 3 H), 7.13 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 4.41 (q, J =12.0 Hz, J =8.0 Hz, 2 H), 1.27 (s, 9 H).
Korak 3: Priprema (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)propan-2-sulfinamida
[0125]
[0126] U rastvor (R)-2-metil-N-[[3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil] metilen]propan-2-sulfinamida (10 g, 32,5 mmol) u DCM (100 mL) na 0°C dodat je MeMgBr (3M, 43 mL) u kapima. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i na 20°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na 0°C, i dodat je zasićeni rastvor NH4CI. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (100 mL × 2). Organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (200 mL), osušene preko Na2S04i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (petroletar:etil acetat=1:1) da bi se dobio proizvod (9 g, 79% prinos).
[0127]<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.56-4.54 (m, 1 H), 4.34 (dd, J = 16.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.30 (br s, 1 H), 1.51 (d, J = 8.4 Hz, 3 H), 1.20 (s, 9 H). NH nije primećen.
Korak 4: Priprema (1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etanamin hidrohlorida
[0128]
[0129] U rastvor (R)-2-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]propan-2-sulfinamida (9 g, 27,8 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je HCl/MeOH (80 mL, 4M). Dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 4 sata, i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (8 g), koji je direktno korišćen bez daljeg prečišćavanja.
IIc: (S)-1-(3-(Difluorometoksi)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0130]
Korak 1: Priprema (R)-N-(3-(difluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0131]
[0132] U smešu 3-(difluorometoksi)benzaldehida (2 g, 11,6 mmol) i 2-metilpropan-2-sulfinamida (1,7 g, 13,9 mmol) u DCE (60 mL) dodat je CuSO4(9,3 g, 58,1 mmol) na 55°C pod N2. Smeša je mešana na 55°C tokom 12 sati, filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela eluiran sa petroletrom/etil acetatom = 20:1-10:1 da bi se dobio (R)-N-(3-(difluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,5 g, 70% prinos).
Korak 2: Priprema (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi) fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0133]
[0134] U rastvor (R)-N-(3-(difluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2 g, 7,3 mmol) u DCM (30 mL) dodat je bromo(metil)magnezijum (3M u Et2O, 4,8 mL) kap po kap na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i na 20°C tokom 16 sati. Reakcija je prekinuta sa NH4CI (zas. vode, 10 mL), a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (40 mL × 2), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (petroletar/etil acetat = 5:1-1:1) da bi se dobio (R)-N-((S)-1-(3)-( difluorometoksi) fenil))-2-metilpropan-2-sulfinamid (960 mg, 45.4% prinos).
Korak 3: Priprema (S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etan amin hidrohlorida
[0135]
[0136] U rastvor (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,8 g, 2,8 mmol) u MeOH (4 mL) dodat je HCl/MeOH (4M, 2 mL). Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 3 sata, a reakcija je koncentrovana da bi se dobio (S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etan amin u 1,6 g sirovog prinosa, koji je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.
IId: (S)-1-(3-(Trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0137]
Korak 1: Priprema (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometil) benziliden)propan-2-sulfinamida
[0138]
[0139] Mešavina 3-(trifluorometil)benzaldehida (4,5 g, 25,8 mmol), (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,8 g, 31 mmol) i CuS04(6,2 g, 38,8 mmol) u DCE (20 mL) je mešana na 55°C tokom 24 sata. Smeša je filtrirana i filter je ispran sa DCM (100 mL). Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petroletar/etil acetat) da bi se dobio proizvod u prinosu od 4,6 g (58%).
[0140]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
Korak 2: Priprema (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-trifluoro-metil)fenil)etil)propan-2-sulfinamida
[0141]
[0142] U rastvor (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometil)benzili-den)propan-2-sulfinamida (2 g, 7,2 mmol) u DCM (50 mL) na 0°C dodat je u kapima MeMgBr (3M u Et2O, 9,6 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i na 25°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, i dodat je zas. vod. rastvor NH4CI. Smeša je ekstrahovana sa DCM (50 mL × 3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL × 2), osušene preko Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petroletar/etil acetat) da bi se dobio željeni proizvod (1,3 g, 61% prinos).
[0143]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.40-7.65 (4H), 4.11-4.06 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H). NH nije primećen.
Korak 3: Priprema (S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etan amin hidrohlorid
[0144]
[0145] U rastvor (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil) fenil)etil)propan-2-sulfonamida (1,3 g, 4,4 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je HCl/MeOH (4M, 20 mL). Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 20 sati, a zatim koncentrovana da bi se dobio proizvod u prinosu od 850 mg. Sirovi materijal je direktno korišćen bez daljeg prečišćavanja.
IIe: (S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-amin hidrohlorid
[0146]
Korak 1: Priprema (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometoksi) benziliden)propan-2-sulfinamida:
[0147]
[0148] Mešavina 3-(trifluorometoksi)benzaldehida (10,0 g, 52,60 mmol), (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7,7 g, 63,1 mmol) i CuSO4(12,6 g, 78,9 mmol) u DCE (200 mL) je mešana na 55 °C tokom 16 sati. Smeša je filtrirana i filter stvrdnutnog sloja je ispran sa DCM (200 mL). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluent sa 0~10% etilacetat/petroletar gradijenta) da bi se dobio (R)-2-metil-N-[[3-(trifluorometoksi) fenil]metilen]propan-2-sulfinamid u prinosu od 12,6 g, (81.7%).
Korak 2: Priprema (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)propil)propan-2-sulfinamida
[0149]
[0150] U rastvor (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometoksi) benziliden)propan-2-sulfinamida (2,0 g, 6,8 mmol) u DCM (40 mL) na 0°C dodat je u kapima EtMgBr (3M u Et2O, 9,1 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i na 20°C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je zas. vod. NH4CI (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (100 mL × 2), faze su razdvojene, a organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0~50% etil acetata/petroletra gradijenta) da bi se dobio proizvod (1.4 g, 62% prinos).
Korak 3: Priprema (S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil] propan-1-amin hidrohlorida
[0151]
[0152] U rastvor (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)propil)propan-2-sulfin amida (1,4 g, 4,2 mmol) u MeOH (40 mL) dodat je HCl/MeOH (4M, 20 mL). Dobijena smeša je mešana na 30°C tokom 12 sati, a zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi (S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]propan-1-amin hidrohlorid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (1 g)
IIf: (R)-2-Metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amin
[0153]
Korak 1: Priprema 2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etanona
[0154]
[0155] U rastvor 2-bromo-1-(3-(trifluorometoksi)fenil) etanona (3,5 g, 12,4 mmol) u MeOH (60 mL) dodat je Ag2CO3(3,8 g, 13,6 mmol) i BF3.Et2O (2,1 g, 14,8 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati pod N2. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, eluent od 0~5% etil acetata/petroletra) da bi se dobio 2-metoksi-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etanon (2,1 g, 64% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
Korak 2: Priprema (R)-N-(2-metoksi-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etiliden)-2-metil propan-2-sulfinamida
[0156]
[0157] Rastvoru 2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil) etanona (500 mg, 2,1 mmol) u THF (15 mL) dodat je titanijum(IV) izopropoksid (910 mg, 3,2 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (336 mg, 2,8 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata pod N2. Reakciona smeša je prekinuta fiziološkim rastvorom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 2). Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, eluent od 0~10% etil acetata/petroletra) da bi se dobio (R)-N-(2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfin amid (160 mg, 20% prinos).
Korak 3: Priprema (R)-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)-2-metil propan-2-sulfinamida
[0158]
[0159] U rastvor (R)-N-(2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (160 mg, 0,5 mmol) u THF (5 mL) dodat je L-selektrid (1M u THF, 1,42 mmol, 1,42 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 20°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena metanolom (20 mL), a zatim filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, eluent od 0~10% etil acetata/petroletra) da bi se dobio željeni proizvod (100 mg, 59% prinos).
[0160]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ7.46-7.40 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.84-4.72 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.09 (s, 9H) .
Korak 4: Priprema (R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etanamina
[0161]
[0162] (R)-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (280 mg, 0,8 mmol) u HCl/MeOH (10 mL, 4M) je mešan na 20°C tokom 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak razblažen vodom (30 mL), dodat je amonijum hidroksid do pH=8-9 i ekstrahovan etil acetatom (30 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (170 mg, 88% prinos). Proizvod je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.
IIg: (1R)-2-(Difluorometoksi)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil] etanamin
[0163]
Korak 1: Priprema etil 2-[(R)-terc-butilsulfinil]imino acetata
[0164]
[0165] U rastvor etil 2-oksoacetata (7,5 g, 36,7 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4,9 g, 40,4 mmol) u DCM (150 mL) dodat je CuSO4(12,9 g, 80,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 24 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etil acetatom (50 mL) i organske faze su kombinovane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, petroletar/etil acetat, 5/1) da bi se dobio željeni proizvod (5,1 g, 67,6% prinos).
Korak 2: Priprema etil (2R)-2-[[(R)-terc-butilsulfinil] amino]-2-[3-(trifluorometoksi)fenil] acetata
[0166]
[0167] U rastvor etil-2-[(R)-terc-butilsulfinil]iminoacetata (7 g, 34,1 mmol) i [3-(trifluorometoksi)fenil]borne kiseline (8,4 g, 40,9 mmol) u dioksanu (100 mL) dodat je [Rh(COD) (MeCN)2]BF4(1.3 g, 3.4 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletar:etil acetat=5:1) da bi se dobilo 9,8 g (78%).
Korak 3: Priprema etil (2R)-2-amino-2-[3-(trifluoro-metoksi)fenil]acetat hidrohlorid
[0168]
[0169] Rastvoru etil (2R)-2-[[(R)-terc-butilsulfinil]amino]-2-[3-(trifluorometoksi)fenil] acetata (9,8 g, 26,7 mmol) u MeOH (100 mL), dodata je HCl/MeOH (4 M, 100 mL) i ta mešavina je mešana na 25 °C tokom 2 sata, a zatim je smeša koncentrovana da bi se dobio (2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometoksi)fenil] acetat (7,8 g, sirovo).
Korak 4: Priprema etil (2R)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-[3-(trifluorometoksi)fenil] acetata
[0170]
[0171] U smešu etil (2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometoksi) fenil]acetat hidrohlorida (6 g, 20 mmol) u THF (150 mL), dodat je Boc2O (8,7 g, 40 mmol). Zatim je u ovaj rastvor dodat NaHCO3(1.7 g, 20 mmol) i mešan na 25°C tokom 16 sati. Ova smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu (petroletra:etil acetat=10:1) da bi se dobio proizvod (7,2 g, 99% prinos).
Korak 5: Priprema terc-butil N-[(1R)-2-hidroksi-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]karbamata
[0172]
[0173] U suspenziju LiAlH4(1,7 g, 44 mmol) u THF (200 mL) dodat je etil (2R)-2-(tercbutoksikarbonilamino)-2-[3-(trifluoro-metoksi)fenil]acetat (4 g, 11 mmol) u THF (25 mL) sa hlađenjem ledom. Posle dodavanja, reakcija je ostavljena da se zagreje na 25°C i mešana je 2 sata. Dodat je anhidrovani magnezijum sulfat, a zatim su uzastopno dodavani po jedna kap vode i etil acetata. Nerastvorne supstance su filtrirane kroz celit. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (SiO2; petroletar:etil acetat=5:1) (2.1 g, 59% prinos).
Korak 6: Priprema terc-butil N-[(1R)-2-(difluorometoksi)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]karbamata
[0175] U rastvor terc-butil N-[(1R)-2-hidroksi-1-[3-(trifluoro-metoksi)fenil]etil] karbamata (1,5 g, 4,7 mmol) u MeCN (20 mL), dodat je CuI (360 mg, 1,9 mmol) i mešan na 25°C pod N2atmosfere tokom 30 min. Zatim je dodat rastvor 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-sirćetne kiseline (1,7 g, 9,3 mmol) u MeCN (5 mL) na 45°C tokom 30 minuta, i reakcija je mešana na 45°C tokom 1 sata. Ova smeša je koncentrovana i zatim razblažena etil acetatom (100 mL), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod (1.5 g, sirovo).
Korak 7: Priprema (1R)-2-(difluorometoksi)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etanamina
[0176]
[0177] Rastvoru terc-butil N-[(1R)-2-(difluorometoksi)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]karbamata (1,5 g, 4 mmol) u MeOH (15 mL), dodata je HCl/MeOH (4M u MeOH, 30 mL) na 25 °C i reakcija je mešana na 25 °C tokom 30 minuta. Amonijum hidroksid (30%) je dodat do pH=9, i ovaj rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (SiO2; petroletar: etil acetat = 2:1) da bi se dobio (1R)-2-(difluorometoksi)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etanamin (700 mg, 64% prinos).
IIIa: 2-(1-Hidroksiciklobutil)sirćetna kiselina
Korak 1: Priprema etil 2-(1-hidroksiciklobutil)acetata
[0179]
[0180] Zn (14,9 g, 228,3 mmol) u THF (20 mL) je dodat TMSCl (1,9 g, 17,1 mmol) u delovima. Dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 15 min i zatim je refluksovana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je etil 2-bromoacetat (28,6 g, 171,2 mmol) u kapima takvom brzinom da je reakcija lagano ključala. Dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata, a zatim na 20°C tokom 1 sata, a zatim je dodat rastvor ciklobutanona (10 g, 142,7 mmol) u THF (5 mL). Smeša je mešana na 20°C još 2 sata. Smeša je sipana u NH3.H2O (150 mL, 25%) na ledu i ekstrahovana etil acetatom (100 mL × 2). Organski sloj je ispran vodom (200 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (100 ml × 2), osušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio proizvod (12 g, sirovo).
[0181]<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ4.20-4.14 (m, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 2.65 (s, 2 H), 2.17-2.12 (m, 2 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 1.58 (m, 1H), 1.27 (t, J =7.6 Hz, 3H) .
Korak 2: Priprema 2-(1-hidroksiciklobutil)sirćetne kiseline
[0182]
[0183] NaOH (6,3 g, 158,05 mmol) je rastvoren u MeOH (150 mL) i H2O (50 mL) i dodat je etil 2-(1-hidroksiciklobutil) acetat (10 g, 63,2 mmol). Smeša je mešana na 20°C tokom 16 sati i zatim koncentrovana, a ostatak je zakiseljen 2N rastvorom HCl do pH = 2-3 i ekstrahovan etil acetatom (200 ml × 2). Organski ekstrakt je ispran vodom (100 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (100 mL × 2), osušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (6 g, sirovo).
[0184]<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ2.74 (s, 2 H), 2.23-2.05 (m, 4 H), 1.81 (m, 1 H), 1.63-1.58 (m, 1 H).
IIIb: 2-(3,3-Difluoro-1-hidroksiciklobutil)sirćetne kiseline
[0185]
Korak 1: Priprema etil 2-(3,3-difluoro-1-hidroksi-ciklobutil)acetata
[0186]
[0187] U rastvor 3,3-difluorociklobutanona (0,2 g, 1,9 mmol), Zn (198 mg, 3 mmol) i I2(10 mg, 0,04 mmol) u THF (13 mL) pod N2, dodat je u kapima etil 2-bromoacetat (378 mg, 2,3 mmol). Smeša je mešana na 55°C tokom 6 sati. H2SO4(10%, 10 mL) je pažljivo dodat u reakcionu smešu na 0°C, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 3). Organski ekstrakt je ispran sa NaHCO3(zas. vod., 10 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod (0,26 g) je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Priprema 2-(3,3-difluoro-1-hidroksi-ciklobutil) sirćetne kiseline
[0188]
[0189] U rastvor etil 2-(3,3-difluoro-1-hidroksi-ciklobutil) acetata (0,26 g, 1,3 mmol) u MeOH (10 mL) i H2O (2 mL), dodat je NaOH (107 mg, 2,7 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 20°C tokom 8 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C i 1N HCl je dodavan u rastvor dok pH nije dostigao 1-2. Ostatak je razblažen fiziološkim rastvorom (10 mL) i ekstrahovan sa metil-terc-butil etrom (30 mL × 5). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod (0,24 g) je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
IIIc: 3-Hidroksi-4-metil-3-(trifluorometil)pentanske kiseline
[0190]
Korak 1: Priprema etil 3-hidroksi-4-metil-3-(trifluoro- metil)pentanoata
[0191]
[0192] U smešu Zn (560 mg, 8,6 mmol), I2(7 mg, 0,03 mmol) u THF (5 mL) dodat je etil 2-bromoacetat (524 mg, 3,1 mmol) i 1,1,1-trifluoro-3-metil-butan-2-on (0,4 g, 2,9 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 60 °C tokom 6 sati. Dodat je H2SO4(10% vod. 4 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 mL × 4). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio etil 3-hidroksi-4-metil-3-(trifluorometil)pentanoat (1 g, sirovo)
Korak 2: Priprema 3-hidroksi-4-metil-3-(trifluorometil) pentanske kiseline
[0193]
[0194] Smeša etil 3-hidroksi-4-metil-3-(trifluorometil)pentanoata (1,5 g, sirovo) i LiOH.H2O (552 mg, 13,2 mmol) u THF (20 mL) i H2O (10 mL) je mešana na 15°C tokom 16 sati. pH je podešen na ~3 sa 2M HCl, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (5 mL × 4). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (15 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobila 3-hidroksi-4-metil-3-(trifluorometil)pentanska kiselina (1,1 g, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
IIId: 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-hidroksi-3-metilpentanske kiseline
[0195]
Korak 1: Priprema etil 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metilpentanoata
[0196]
[0197] Rastvoru 3,3,4,4-tetrafluorobutan-2-on (2,00 g, 13,88 mmol), Zn (1,0 g, 15,7 mmol) i I2(35,2 mg, 0,14 mmol) u THF (20 mL), dodat je u kapima etil 2-bromoacetat (2,4 g, 14,3 mmol) pod N2na 20°C. Smeša je mešana na 60°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i pažljivo je dodat H2SO4(15 ml, 10% vod.). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (80 mL × 3), a kombinovani organski ekstrakt je ispran sa zas. vod. rastvorom NaHCO3(30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Dobijeno je naslovljeno jedinjenje (2,5 g, sirovo) i korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Priprema 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metilpentanske kiseline
[0198]
[0199] U rastvor etil 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-pentanoata (2,5 g, 10,8 mmol) u MeOH (80 mL) i H2O (25 mL), dodat je NaOH (1,1 g, 26,9 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 20°C tokom 8 sati i koncentrovana. Vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl vod. do pH = 1-2, i ekstrahovana sa metil-terc-butil etrom (30 mL × 5). Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Dobijeno je naslovljeno jedinjenje (2,10 g, sirovo) i korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
IIIe: 5,5,5-Trifluoro-3-hidroksi-3-,etilpentanske kiseline
[0200]
Korak 1: Priprema etil 5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metilpentanoata
[0201]
[0202] U smešu Zn (6,9 g, 104,7 mmol) i I2(89 mg, 0,35 mmol) u THF (80 mL) dodat je 4,4,4-trifluorobutan-2-on (4,4 g, 34,9 mmol) i etil 2-bromoacetat (6,4 g, 38,4 mmol) na15°C. Smeša je mešana na 60°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i prekinuta sa H2SO4(100 mL, 10% vod.). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (15 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (15 mL) i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobija se proizvod (11,00 g, sirovo) i direktno se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Priprema 5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metilpentanske kiseline
[0203]
[0204] Smeša etil 5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-pentanoata (11 g, sirovo) i NaOH (4,1 g, 102,7 mmol) u H2O (150 mL) je mešana na 15°C tokom 16 sati. pH je podešen na ~2 sa zas. KHSO4na 0°C, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (200 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (300 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod (10 g, sirovo).
IIIf: 3-(1-Fluorociklopropil)-3-hidroksibuterne kiseline
[0205]
Korak 1: Priprema etil 3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi butanoata
[0206]
[0207] U smešu 1-(1-fluorociklopropil)etanona (0,8 g, 7,8 mmol), Zn (1,5 g, 23,5 mmol) i I2(20 mg, 0,8 mmol) u THF (15 mL) dodat je u kapima etil 2-bromoacetat (1,4 g, 8,6 mmol) na 15 °C. Smeša je mešana na 65°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, pa je u kapima dodata H2SO4(10% vod., 10 mL). Smeši je dodata voda (30 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 1,6 g, sirovo.
Korak 2: Priprema 3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi buterne kiseline
[0208]
[0209] Smeša etil 3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksibutanoata (1,6 g, sirovo) i NaOH (670 mg, 16,8 mmol) u H2O (30 mL) je mešana na 15°C tokom 16 sati. pH je podešen sa 10% HCl (vod.) na ~2. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 4), a kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (40 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja. (1,50 g, sirovo.
IIIg: 3-Ciklopropil-3-hidroksibuterne kiseline
[0210]
Korak 1: Priprema metil 3-ciklopropil-3-hidroksibutanoata
[0211]
[0212] Zn (12,4 g, 190,2 mmol) u THF (150 mL) je dodat TMSCl (1,3 g, 11,9 mmol), a dobijena smeša je mešana na 20 °C tokom 15 minuta i zatim zagrevana do 70 °C. Zagrevanje je prekinuto i dodat je u kapima metil 2-bromoacetat (21,8 g, 142,7 mmol) takvom brzinom da je etar lagano ključao. Dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata i 20°C tokom 1 sata, a zatim je dodat rastvor 1-ciklopropiletanona (10 g, 118,9 mmol) u THF (50 mL). Reakcija je mešana na 20°C tokom 16 sati. Smeša je sipana na NH3•H2O na ledu (100 mL, 28%) i ekstrahovana etil acetatom (150 mL × 2). Organski ekstrakt je ispran vodom (150 mL) i fiziološkim rastvorom (150 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (8,9 g, sirovo).
Korak 2: Priprema 3-ciklopropil-3-hidroksibuterne kiseline
[0213]
[0214] Smeša sirovog metil 3-ciklopropil-3-hidroksibutanoata (8,9 g, 56,3 mmol) i LiOH•H2O (11,8 g, 281,3 mmol) u THF (100 mL) i H2O (50 mL) je mešana na 20°C tokom 16 sati. Dodata je H2O (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 mL × 2). Organski ekstrakti su odbačeni. pH vodenog sloja je podešen na ~5 sa 2N HCl, ekstrahovan etil acetatom (100 mL × 3) i kombinovane organske frakcije su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL × 10), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod u ukupnom prinosu od 30% (5,1g).
[0215]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.67-2.51 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.90-1.00 (m, 1H), 0.33-0.50 (m, 4H).
IVa: Etil 3-[1-(difluorometil)ciklopropil]-3-okso-propanoat
[0216]
Korak 1: Priprema etil 3-[1-(difluorometil)ciklopropil] -3-okso-propanoata
[0217]
[0218] Et3N (2,34 g, 23,5 mmol) i MgCl2(1,8 g, 18,4 mmol) su dodati u suspenziju (3-etoksi-3-okso-propanoil) oksi kalijumove soli (2,6 g, 15,4 mmol) u MeCN (30 mL) i mešani su na 20 °C tokom 2 sata. Prethodno mešana smeša CDI (karbonil-diimidazola) (1,4 g, 8,8 mmol) i 1-(difluorometil) ciklopropan karboksilne kiseline (1 g, 7,4 mmol) u MeCN (20 mL) je dodata na 0°C i mešana na 20°C tokom 14 sati. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (80 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0~10% etil acetat/petroletar gradijenta). Proizvod je dobijen u prinosu od 0,98 g (65%).
IVb: Etil 3-okso-3-[1-(trifluorometil)ciklopropil]propanoat
[0219]
Korak 1: Priprema etil 3-okso-3-[1-(trifluorometil) ciklopropil]propanoata
[0220]
[0221] Et3N (6,3 g, 62,3 mmol) i MgCl2(4,6 g, 48,7 mmol) su dodati u suspenziju kalijum 3-etoksi-3-okso-propanoata (6,9 g, 40,5 mmol) u CH3CN (25 mL) i mešani na 20°C tokom 2 sata. Prethodno mešana smeša karbonil diimidazola (CDI) (3,8 g, 23,3 mmol) i 1-(trifluorometil)ciklopropan karboksilne kiseline (3 g, 19,5 mmol) u CH3CN (25 mL) je dodata na 0°C i mešana na 20°C tokom 14 sati. Smeša je sipana u vodu (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (40 mL × 2), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petroletar/etil acetat = 30:1-10:1) da bi se dobio proizvod u prinosu od 3,5 g (80%).
Va: 4,4-dimetil-3-okso-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil] etil]pentan amid
[0222]
[0223] Rastvor (15)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etan amin hidrohlorida (IIa) (5 g, 20,69 mmol), 4,4-dimetil-3-okso-pentanske kiseline (3,28 g, 22,76 mmol), HATU (9,44 g, 24,83 mmol) i DIPEA (8 g, 62,1 mmol) u DCM. (250 mL) je mešano na 25°C tokom 16 sati. Dobijena smeša je isprana vodom (500 mL) i ekstrahovana sa DCM (500 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (350 mL × 2), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, petroletar/etil acetat = 1:0 do 3:1) da bi se dobio 4,4-dimetil-3-okso-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil] etil]pentanamid (11,2 g, sirovo).
[0224] Sledeći intermedijeri su pripremljeni sličnim postupkom kao Va, koristeći relevantne intermedijere.
Vb: 4,4-Dimetil-3-okso-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil]etil]pentanamid
[0225]
[0226] Pripremljen od IIb (2,6 g, 10,1 mmol) i 4,4-dimetil-3-okso-pentanske kiseline (1,6 g, 11,1 mmol).
[0227] Prinos: 2.6 g (75%).
Vc: (S)-N-(1-(3-(Difluorometoksi)fenil)etil)-4,4-dimetil-3-oksopentan amid
[0228]
[0229] Pripremljen od IIc (0.8 g, 4.3 mmol) i 4,4-dimetil-3-okso-pentanske kiseline (616 mg, 4.3 mmol)
Prinos: 1.3 g sirovo
Vd: (S)-4,4-Dimetil-3-okso-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil) etil)pentanamid
[0230]
[0231] Pripremljen od IId (850 mg, 3.77 mmol) i 4,4-dimetil-3-okso- pentanske kiseline (597 mg, 4.14 mmol).
[0232] Prinos: 1.12 g (94%)
Ve: (S)-4,4-Dimetil-3-okso-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil) propil)pentanamid
[0233]
[0234] Pripremljen od IIe (1.04 g, 4.07 mmol) i 4,4-dimetil-3-okso- pentanske kiseline (645 mg, 4.47 mmol).
[0235] Prinos: 1.28 g (91%).
Vf: (S)-4-metil-3-okso-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil) etil)pentanamid
[0236]
[0237] Pripremljen od IIb (2.89 g, 11.32 mmol) i 4-metil-3-okso- pentanske kiseline (1.62 g).
[0238] Prinos: 2.6 g (69%).
Vi: (S)-4-Metil-3-okso-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil) etil)pentanamid
[0239]
[0240] Pripremljen od IIa (2.7 g, 13.16 mmol) i 4-metil-3-okso- pentanske kiseline (1.60 g) Prinos: 2.00 g (47%).
Vj: N-[(1R)-2-(Difluorometoksi)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil] etil]-4,4-dimetil-3-oksopentanamid
[0241]
[0242] Pripremljen od IIg (600 mg, 2.21 mmol) i 4,4-dimetil-3-okso- pentanske kiseline (382 mg, 2.66 mmol)
Prinos: 520 mg (51%).
Vk: N-[(1R)-2-Metoksi-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]-4,4-dimetil-3-okso-pentanamid
[0244] Pripremljen od IIf (40 mg, 0.15 mmol) i 4,4-dimetil-3-okso- pentanske kiseline (25 mg, 0.17 mmol)
Prinos: 100 mg, (94%).
Vg: 3-[1-(Difluorometil)ciklopropil]-3-okso-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil] propanamid
[0245]
[0246] Smeša IIa (557 mg, 2,30 mmol), IVa (0,95 g, 4,61 mmol), DMAP (57 mg, 0,46 mmol) i Et3N (2,33 g, 23,04 mmol) u toluenu (30 mL) je degasirana i prečišćena sa N2tri puta, zatim je smeša mešana na 110 °C tokom 12 sati pod N2. Smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0~35% etil acetat/petroletar gradijenta) da bi se dobio željeni proizvod (0,61 g, 72% prinos).
[0247] Sledeće je pripremljeno sličnim postupkom kao što je opisano za Vg, korišćenjem relevantnih intermedijera.
Vh: 3-Okso-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]-3-[1-(trifluorometil)ciklopropil] propanamid
[0249] Pripremljeno od IVb (2 g, 8.9 mmol) i IIa (915.3 mg, 4.5 mmol)
Prinos: 1.7 g (97%).
Vl: (S)-3-(3,3-Difluorociklobutil)-3-okso-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propan amid
[0250]
[0251] Pripremljen od metil 3-(3,3-difluorociklobutil)-3-oksopropanoata (600 mg, 3.12 mmol) i IIa (377 mg, 1.56 mmol).
[0252] Prinos: 470 mg, (82%).
[0253]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H),
3.44 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 5H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Primeri:
Primer 1a: (S)-3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)pentanamid
[0254]
Primer 1b: (R)-3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi) fenil]etil]pentanamid
[0255]
Korak 1: Priprema 3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamid
[0256]
[0257] U smešu 4,4-dimetil-3-okso-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamida (Va) (5,6 g, 16,90 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je NaBH4(1,28 g, 33,8 mmol) u delovima na 0 °C. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Voda (50 mL) je dodata u delovima na 0°C. Ova reakcija je ponovljena na istoj skali dva puta, a sirovi proizvodi iz tri odvojene reakcije su kombinovani i obrađeni na sledeći način:
Smeša je koncentrovana da bi se uklonio MeOH, a zatim ekstrahovana etil acetatom (100 mL × 4). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL × 3), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi) fenil]etil] pentanamid (16,5 g, sirovo).
Korak 2: Odvajanje (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil] pentanamida i (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi) fenil]etil]pentanamida
[0258]
[0259] 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil] etil]pentanamid (27 g, 83 mmol) je odvojen hromatografijom.
Primer 1a:
[0260]
Prinos: 10.5 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.20 (2H), 6.40 (br, 1H), 5.15(m, 1H), 3.64 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.05 (br, 1H), 2.15-2.40 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H).
LC-MS: tR= 2.548 min (LCMS Postupak 1), m/z = 334.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.89 min (SFC Postupak 4), de = 95%, [α]D<20>= - 71.7 (c = 0.72 g/100 mL, MeOH).
Primer 1b:
[0261]
Prinos: 10.5 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H). LC-MS: tR= 2.553 min (LCMS Postupak 1), m/z = 334.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.87 min (SFC Postupak 5), de = 100%, [α]D<20>= - 42.3 (c = 0.61 g/100 mL, MeOH).
[0262] Sledeći primeri su pripremljeni sličnim postupkom kao što je opisano za 1a i 1b, koristeći relevantne intermedijere:
Primer 2a:
3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil)etil)pentanamid
[0263]
i
Primer 2b: 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil)etil)pentanamid
[0264]
Korak 1: Priprema 3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid
[0266] 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil)etil)pentanamid je pripremljen od Vb, u 84% prinosa.
Korak 2: Razdvajanje (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamida i (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil)etil)pentanamida
[0267]
[0268] 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil]etil]pentanamid (0.84 g, 2.52 mmol) je odvojen hiralnim SFC.
Primer 2a:
[0269]
Prinos: 0.25 g
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.08 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.36 (q, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.39 -2.23 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H) LC-MS: tR= 2.68 min (LCMS Postupak 2), m/z = 348.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.78 min (SFC Postupak 1), de = 98.3%, [α]D<20>= -68.0 (c = 0.25, MeOH).
Primer 2b:
[0270]
Prinos: 0.37 g
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.36 (q, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.40-1.96 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H) LC-MS: tR= 2.543 min (LCMS Postupak 2), m/z = 348.0 [M H]<+>. SFC: tR= 1.87 min (SFC Postupak 1), de = 92.0%, [α]D<20>= -53.3 (c = 0.21, MeOH).
Primer 3a: N-((S)-1-(3-(Difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid
[0271]
I
Primer 3b: N-((S)-1-(3-(Difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid
[0272]
Korak 1: Priprema N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil) etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid
[0274] Pripremljeno od Vc, 84% prinos.
Korak 2: Razdvajanje (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil) etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamida i (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentan-amida
[0275]
[0276] N-((S)-1-(3-(Difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid (450 mg) je razdvojen hiralnim SFC.
Primer 3a:
[0277]
Prinos: 168 mg
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.31-7.29 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.49 (t, J = 76 Hz, 1H), 6.14 (brs, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 3H), 0.98 (s, 9H). LC-MS: tR= 2.161 min (LCMS Postupak 3), m/z = 316.1 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.15 min (SFC Postupak 2), de = 96.6%, [α]D<20>= -16 (c = 0.25, MeOH).
Primer 3b:
Prinos: 126 mg
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.34-7.30(m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.04-6.97(m, 2 H), 6.31 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.14 (brs, 1 H), 5.12-5.06 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.26-2.19 (m, 1 H), 1.47-1.43
(m, 3 H), 0.98(s, 9 H).
LC-MS: tR= 2.16 min (LCMS Postupak 3), m/z = 316.1 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.42 min (SFC Postupak 2), de = 100%, [α]D<20>= - 57.6 (c = 0.5, MeOH).
Primer 4a: 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metil)fenil)etil)pentanamid
[0279]
I
Primer 4b: 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metil)fenil)etil)pentanamid
[0280]
Korak 1: Priprema 3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamid
[0281]
[0282] Pripremljen od Vd (980 mg, 87% prinos).
Korak 2: Razdvajanje (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida i (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil) pentanamida
[0283]
[0284] 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil) etil)pentan amid je razdvojen hromatografijom na silika gelu (petroletar: etil acetat = 3:1).
Primer 4a:
[0285]
Prinos: 220 mg
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.56 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 6.22-6.21 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 3.68-3.64 (m,1H), 3.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR= 2.48 min (LCMS Postupak 1), m/z = 318.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.56 min (SFC Postupak 3), de = 100%, [α]D<20>= - 25.5 (c = 0.19 g/100 mL, MeOH).
Primer 4b:
[0286]
Prinos: 270 mg
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.54-7.45 (m, 4H), 6.25-6.23 (m, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR= 2.48 min (LCMS Postupak 1), m/z = 318.0 [M H]+.
SFC: tR= 1.93 min (SFC Postupak 3), de = 100%, [α]D<20>= - 61.4 (c = 0.57 g/100 mL, MeOH).
Primer 8a: 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid
[0287]
i
Primer 8b: 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid
[0288]
Korak 1: Priprema 3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid
[0289]
[0290] Pripremljen od Ve, Prinos: 1.22 g
Korak 2: Razdvajanje (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamida i (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil) pentanamida
[0291]
[0292] 3-Hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil) propil)pentanamid je razdvojen flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0~30% etil acetat/petroletar gradijenta).
Primer 8a:
[0293]
Prinos: 0.51 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.22-6.15 (m, 1H), 4.92 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94-0.90 (m, 12H).
LC-MS: tR= 2.486 min (LCMS Postupak 5), m/z = 348.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.775 min. (SFC Postupak 3), de = 98.7%, [α]D<20>= -80.0 (c = 0.31 g/100mL, MeOH).
Primer 8b:
[0294]
Prinos: 0.59 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.39-7.33 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.24 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.94-0.90 (m, 12H).
LC-MS: tR= 2.506 min (LCMS Postupak 5), m/z = 348.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.609 min. (SFC Postupak 3) de = 98.7%, [α]D<20>= -40.0 (c = 0.27 g/100mL, MeOH).
Primer 11a: 3-(3,3-Difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid
[0295]
I
Primer 11b: 3-(3,3-Difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid
[0296]
Korak 1: Priprema 3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid
[0298] Pripremljeno od Vl. Prinos: 300 mg, (60.7%).
Korak 2: Razdvajanje (S)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propan-amida i (R)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamida.
[0299]
[0300] Razdvojeni hiralnim SFC.
Primer 11a:
[0301]
Prinos 90 mg
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 3H), 2.46 - 2.13 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS: tR= 2.513 min (LCMS Postupak 2), m/z = 368.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.169 min. (SFC Postupak 3), de = 97.4%, [α]D<20>= -42.0 (c = 2.0 mg/mL, MeOH).
Primer 11b:
Prinos 90 mg
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (br s, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 3H), 2.45 - 2.12 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS: tR= 2.235 min (LCMS Postupak 3), m/z = 368.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.013 min. (SFC Postupak 3), de = 99.6%, [α]D<20>= -17.0 (c = 2.0 mg/mL, MeOH).
Primer 12a: 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)fenil)etil)pentanamid
[0303]
i
Primer 12b: 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)fenil)etil)pentanamid
[0304]
Korak 1: Priprema 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid
[0305]
[0306] Pripremljen od Vf.
[0307] Prinos: 0.88 g (87%)
Korak 2: Odvajanje (S)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamida i (R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil) etil)pentanamid.
[0308]
[0309] 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil) etil)pentanamid je odvojen hiralnim SFC.
Primer 12a:
[0310]
Prinos: 0.362 g
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.08 (br d, J =7.2 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 6H);
LC-MS: tR= 2.531 min (LCMS Postupak 2), m/z = 334.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.864 min (SFC Postupak 3), de = 99.2%, [α]D<20>= -74.0 (c = 0.20, MeOH).
Primer 12b:
Prinos: 0.245 g
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.36 (q, J = 16.4, 8.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.38- 2.25 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 6H);
LC-MS: tR= 2.543 min (LCMS Postupak 2), m/z = 334.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 3.071 min (SFC Postupak 3), de = 99.7%, [α]D<20>= -47.0 (c = 0.20, MeOH).
Primer 14a: 3-(1-(Difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid
[0312]
I
Primer 14b: 3-(1-(Difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid
[0313]
Korak 1: Priprema 3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid
[0315] Pripremljen od Vg.
[0316] Prinos: 0.58 g
Korak 2: Razdvajanje (S)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamida i (R)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamida
[0317]
[0318] 3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid je razdvojen sa flash hromatografijom na silica gelu (eluent of 0~41% etil acetat/petroletar gradient).
Primer 14a: 0.2 g
[0319]
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.40-7.34 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.11 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 5.12 (kvin., J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87-0.76 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
LC-MS: tR= 2.448 min (LCMS Postupak 1), m/z = 368.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.282 min. (SFC Postupak 3), de = 97.9%, [α]D<20>= -62.0 (c = 0.27 g/100mL, MeOH).
Primer 14b:
[0320]
Prinos: 0.18 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.40-7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.06 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 5.12 (kvin., J = 7.2 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.74-0.66 (m, 2H). LC-MS: tR= 2.467 min (LCMS Postupak 1), m/z = 368.0 [M H]<+>. SFC tR= 1.960 min. (SFC Postupak 3), de = 96.3%, [α]D<20>= -54.4 (c = 0.25 g/100 mL, MeOH).
Primer 16a: 3-Hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil) etil)-3-(1-(trifluoro metil)ciklopropil)propanamid
[0321]
i
Primer 16b: 3-Hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil) etil)-3-(1-(trifluoro metil)ciklopropil)propanamid
[0322]
Korak 1: Priprema 3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil) propanamid
[0323]
[0324] Pripremljen od Vh i direktno upotrebljen u sledećem koraku.
Korak 2: Odvajanje (R)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil) propanamida i (S)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)propanamida
[0325]
[0326] Sirovi proizvod iz koraka 1 je odvojen hiralnim SFC da bi se dobili željeni proizvodi.
Primer 16a:
[0327]
Prinos: 556 mg
<1>H NMR (DMSO-d<6>400 MHz): δ8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 5.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85-0.77 (m, 4H).
LC-MS: tR= 2.626 min (LCMS Postupak 2), m/z = 386.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.010 min. (SFC Postupak 3), de = 99.9%, [α]D<20>= -56.0 (c = 0.01 g/100 mL, MeOH).
Primer 16b:
[0328]
Prinos: 692 mg
<1>H NMR (DMSO-d<6>400 MHz): δ8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80-0.79 (m, 4H).
LC-MS: tR= 2.649 min (LCMS Postupak 2), m/z = 386.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.615 min. (SFC Postupak 3), de = 95.7%, [α]D<20>= -46.0 (c = 0.01 g/100 mL, MeOH).
Primer 20a: 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)pentanamid
[0329]
i
Primer 20b: 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)pentanamid
[0330]
Korak 1: Priprema 3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid
[0331]
[0332] Pripremljen od Vi. Prinos: 1.80 g (72%)
Korak 2: Odvajanje (S)- 3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamida i (R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentan amida
[0333]
[0334] 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil) pentan amid je odvojen hromatografijom (SiO2, petroletar/etil acetat = 0:1 do 1:1)
Primer 20a: 250 mg
[0335]
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.15 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.16 (kvin., J = 6.8 Hz, 1 H), 3.83-3.74 (m, 1 H), 3.26 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1 H), 1.74-1.68 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LC-MS: tR= 2.629 min (LCMS Postupak 2), m/z = 320.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.404 min (SFC Postupak 13), de = 98.6%, [α]D<20>= -80.0 (c = 0.475 g/100 mL, MeOH).
Primer 20b:
[0336]
Prinos 470 mg
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.16 (s,1 H), 7.14-7.11(m, 1H), 6.19 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.15 (kvin., J = 7.2 Hz, 1 H), 3.80-3.74 (m, 1 H), 3.20 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1 H),2.30 (dd, J = 14.8, 9.2 Hz, 1 H), 1.73-1.66 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
LC-MS: tR= 2.654 min (LCMS Postupak 2), m/z = 320.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.979 min (SFC Postupak 13), de = 100%, [α]D<20>= -52.0 (c = 0.53 g/100 mL, MeOH).
Primer 21a: N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid
[0337]
Primer 21b: N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid
[0338]
Korak 1: Priprema N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentan amid
[0339]
[0340] Pripremljen od Vj. Prinos = 350 mg, (96%)
Korak 2: Odvajanje N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(R)-hidroksi-4,4-dimetil-pentanamida i N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(S)-hidroksi-4,4-dimetilpentanamida
[0341]
[0342] N-((R)-2-(Difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil) etil)-3-hidroksi-4,4-dimetil pentanamid je odvojen hiralnim SFC.
Primer 21a:
[0343]
Prinos: 98 mg
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
LC-MS: tR= 2.471 min (LCMS Postupak 5), m/z =400.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.935 min (SFC Postupak 14), de = 98.2%, [α]D<20>= -2.4 (c = 1.0 g/100 mL, MeCN).
Primer 21b: 160 mg
[0344]
<1>H NMR (DMSO-d<6>400 MHz): δ8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 0.82 (s, 9H).
LC-MS: tR= 2.496 min (LCMS Postupak 5), m/z =400.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.461 min (SFC Postupak 14), de = 97.1%, [α]D<20>= -11.2 (c = 1.0 g/100 mL, MeCN).
Primer 22a: 3-Hidroksi-N-[(1R)-2-metoksi-1-[3-(trifluoro-metoksi)fenil]etil]-4,4-dimetilpentanamid
[0345]
Primer 22b: 3-Hidroksi-N-[(1R)-2-metoksi-1-[3-(trifluoro-metoksi)fenil]etil]-4,4-dimetilpentanamid
[0346]
Korak 1: Priprema 3-hidroksi-N-[(1R)-2-metoksi-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]-4,4-dimetil-pentanamid
[0347]
[0348] Pripremljen od Vk. Prinos: 84 mg, (60%).
Korak 2: Odvajanje (S)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamida i (R)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamida
[0350] 3-Hidroksi-N-[(1R)-2-metoksi-1-[3-(trifluorometoksi)fenil] etil]-4,4-dimetilpentanamid je odvojen hiralnim SFC.
Primer 22a:
[0351]
Prinos: 40 mg
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.36(s, 3H), 2.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H),0.93 (s, 9H).
LC-MS: tR= 2.410 min (LCMS Postupak 3), m/z =364.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.889 min (SFC Postupak 16), de = 100%, [α]D<20>= -0.4 (c = 1.0 g/100 mL, MeCN).
Primer 22b:
[0352]
Prinos: 38 mg
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H),7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.40 (s, 1 H), 3.36 (s, 3H), 2.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
LC-MS: tR= 2.523 min (LCMS Postupak 1), m/z =364.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.106 min (SFC Postupak 16), de = 98.2%, [α]D<20>= -2.7 (c = 1.0 g/100 mL, MeCN).
Primer 5: (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0353]
Korak 1:
[0354]
[0355] Smeša (15)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etanamin hidrohlorida (IIa) (291 mg, 1,20 mmol), 2-(3,3-difluoro-1-hidroksi-ciklobutil)sirćetne kiseline (IIIb) (0,22 g, 1,32 g mmol), HATU (549 mg, 1,44 mmol) i DIPEA (467 mg, 3,6 mmol) u DCM (15 mL) je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Smeša je isprana vodom (40 mL × 2) i ekstrahovana sa DCM (40 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL × 2), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0~35% etil acetat/petroletar gradijenta) da bi se dobio proizvod (0.2 g, 47% prinos).
[0356]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.41-7.37 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 5.93 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 (kvin., J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 2.84-2.42 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0357] LC-MS: tR= 2.53 min (LCMS Postupak 2), m/z = 354.0 [M H]<+>.
[0358] HPLC: tR= 13.3 min. (Hiralni HPLC Postupak 1), de = 100%. [α]D<20>= -51.1 (c = 0.23 g/100 mL, MeOH).
[0359] Sledeći primeri su pripremljeni po sličnom postupku kao u Primeru 5, koristeći relevantne početne materijale:
Primer 6: (S)-2-(1-Hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)acetamid
[0360]
Korak 1: Priprema (S)-2-(1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)acetamid
[0361]
[0362] Pripremljen od IIb (5.0 g, 22.81 mmol), i IIIa (3.3 g, 25.09 mmol).
[0363] Prinos: 5.2 g, (45%).
[0364]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.29 (t, J =8.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.83 (dd, J =8.4 Hz, J =2.4 Hz, 1 H), 6.25 (d, J =6.8 Hz, 1 H), 5.14-5.07 (m, 1 H), 4.35 (q, J =8.0 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.15-1.99 (m, 4 H), 1.76 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.48(d, J =6.8 Hz, 3H).
[0365] LC-MS: tR= 2.49 min (LCMS Postupak 2), m/z = 332.0 [M H]<+>.
[0366] SFC: tR= 2.67 min (SFC Postupak 3), de = 96.9%, [α]D<20>= -69.0 (c = 0.1, MeOH).
Primer 7a: 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)fenil)etil)-3-(trifluorometil)pentanamid
[0367]
Primer 7b: 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)fenil)etil)-3-(trifluorometil)pentanamid
[0368]
Korak 1: Priprema 3-Hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)-3-(trifluorometil)pentanamida
[0369]
[0370] Pripremljen od IIb and IIIc. Prinos: 0.65 g, (sirovo). Sirova supstanca je direktno korišćena bez prečišćavanja.
Korak 2: Odvajanje (3R)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil] etil]-3-(trifluorometil) pentanamida i (3S)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamida
[0372] Razdvojeno flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0~15% etil acetat/petroletar gradijenta).
Primer 7a:
[0373]
Prinos: 0.29 g
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
5.15 - 5.07 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.45 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 2.34 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
LC-MS: tR= 2.883 min (LCMS Postupak 4), m/z = 402.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.454 min. (SFC Postupak 6), de = 100%, [α]D<20>= -43.5 (c = 0.0058 g/mL, MeOH).
Primer 7b:
[0374]
Prinos: 0.23 g
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.91 -6.84 (m, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 5.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.19 - 5.10 (m, 1 H), 4.35 (q, J = 8.4Hz, 2 H), 2.51 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.35 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.15 - 2.06 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
LC-MS: tR= 2.834 min (LCMS Postupak 6), m/z = 402.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.262 min. (SFC Postupak 7) de = 99.8%, [α]D<20>= -37.1 (c = 0.0034 g/mL, MeOH).
Primer 9: 4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-N-[(1S)-1-[3-(trifluoro-metoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)butanamid
[0375]
Korak 1:
[0376]
[0377] Pripremljen od IIa i 4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(trifluorometil)buterne kiseline. Prinos: 650 mg, (63%)
[0378]<1>H NMR (DMSO-d<6>400 MHz) : δ9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0379] LC-MS: tR= 2.850 min (LCMS Postupak 4), m/z = 413.9 [M H]<+>.
[0380] Hiralni HPLC: tR= 15.61 min, (HPLC Postupak 2), de = 98.4%, [α]D<20>= -41.1 (c = 0.185 g/100 mL, MeOH).
Primer 10a: 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid
[0381]
Primer 10b: 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid
[0382]
Korak 1: Priprema 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid
[0383]
[0384] Pripremljeno od IIa i IIId. Prinos: 1 g (53%)
Korak 2: Odvajanje (R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamida i (S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamida
[0385]
[0386] Dijastereomeri su razdvojeni hiralnim SFC.
Primer 10a:
[0387]
Prinos = 0.268 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.28 - 5.97 (m, 2H), 5.93 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.16 (kvin., J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H).
LC-MS: tR= 2.759 min (LCMS Postupak 2), m/z = 392.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.550 min. (SFC Postupak 15), de = 100%, [α]D<20>= -50.5 (c = 0.19 g/100 mL, MeOH).
Primer 10b:
[0388]
Prinos = 0.148 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.33 - 6.01 (m, 2H), 5.91 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16 (kvin., J = 6.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H).
LC-MS: tR= 2.782 min (LCMS Postupak 2), m/z = 392.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.329 min. (SFC Postupak 15), de = 100%, [α]D<20>= -48.6 (c = 0.21 g/100 mL, MeOH).
Primer 13a: 5,5,5-Trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksifenil)etil)pentanamid
[0389]
Primer 13b: 5,5,5-Trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid
[0390]
Korak 1: Priprema 5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid
[0391]
[0392] Pripremljeno od IIa i IIIe. Prinos: 1g, (43%)
Korak 2: Odvajanje (R)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamida i (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoksi)fenil)etil)pentanamida
[0393]
[0394] Razdvojeno flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0 ~ 31% etil acetat/petroletar gradijenta).
Primer 13a:
[0395]
Prinos = 0.421 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 5.98 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 (kvin., J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H).
LC-MS: tR= 2.666 min (LCMS Postupak 2), m/z = 374.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.277 min. (SFC Postupak 8), de = 100%, [α]D<20>= -51.3 (c = 0.23 g/100mL, MeOH).
Primer 13b: 0.261 g
[0396]
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 5.96 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (kvin., J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H).
LC-MS: tR= 2.674 min (LCMS Postupak 2), m/z = 374.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.197min. (SFC Postupak 8), de = 93.4%, [α]D<20>= -43.2 (c = 0.19 g/100mL, MeOH).
Primer 15a: 3-(1-Fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)butanamid
i
Primer 15b: 3-(1-Fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)butanamid
[0398]
Korak 1: Priprema 3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)butanamid
[0399]
[0400] Pripremljen od IIa i IIIf. Sirova supstanca je direktno korišćena u sledećem koraku.
Korak 2: Odvajanje (R)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)butanamida i (S)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)butanamida.
[0401]
[0402] Razdvojeno flash hromatografijom na silika gelu (eluent od 0 ~ 30% etil acetat/petroletar gradijenta).
Primer 15a:
[0403]
Prinos = 1.05 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz) : δ7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.17-7.12 (m, 2 H), 6.11 (br s, 1 H),
5.18-5.10 (m, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 2.61 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.46 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 0.78-0.68 (m, 3 H), 0.52-0.50 (m, 1 H). LC-MS: tR= 2.359 min (LCMS Postupak 3), m/z = 350.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 2.027 min. (SFC Postupak 9), de = 93.9%, [α]D<20>= -48.3 (c = 0.24 g/100mL, MeOH).
Primer 15b:
[0404]
Prinos: 0.80 g
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.15-7.12 (m, 2 H), 6.06 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.19-5.11 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 2.62 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.47 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 2.43 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 0.97-0.87 (m, 1 H), 0.85-0.81 (m, 3 H).
LC-MS: tR= 2.655 min (LCMS Postupak 2), m/z = 350.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.937 min. (SFC Postupak 9), de = 98.7%, [α]D<20>= -64.4 (c = 0.27 g/100mL, MeOH).
Primer 17: (R)-2-(1-Hidroksiciklopentil)-N-(2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0405]
[0406] Pripremljen od IIa i 2-(1-hidroksiciklopentil)sirćetne kiseline. Prinos: 30 mg, (12.8%).
[0407]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.66 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 4H).
[0408] LC-MS: tR= 2.481 min (LCMS Postupak 2), m/z = 362.0 [M H]<+>,
[0409] SFC: tR= 2.33 min. (SFC Postupak 10), de = 100%, [α]D<20>= -44.0, (c = 1 mg/mL, MeOH).
Primer 18a: 3-Ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
[0410]
i
Primer 18b: 3-Ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
[0411]
Korak 1: Priprema 3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
[0412]
[0413] Pripremljen od IIb i IIIg. Prinos: 3.7 g, (30.9%)
Korak 2: Odvajanje (R)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamida i (S)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenil)etil)butanamida
[0414]
[0415] Odvojeni hiralnim SFC.
Primer 18a:
[0416]
Prinos: 1.59 g
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.73 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.87-0.84 (m, 1H), 0.30-0.09 (m, 4H).
LC-MS: tR= 2.629 min (LCMS Postupak 2), m/z = 328.0 [M H-18]<+>.
SFC: tR= 3.154 min (SFC Postupak 11), de = 99.7%, [α]D<20>= -62.0 (c = 2 mg/mL, MeOH)
Primer 18b:
[0417]
Prinos: 1.44 g
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.19 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.57 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.73-0.64 (m, 1H), 0.19-0.00 (m, 4H) .
LC-MS: tR= 2.643 min (LCMS Postupak 2), m/z = 328.0 [M H-18]<+>.
SFC: tR= 2.570 min. (SFC Postupak 11), de = 97.0%, [α]D<20>= -58.0 (c = 2 mg/mL, MeOH)
Primer 19a: 4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
[0418]
i
Primer 19b: 4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
Korak 1: Priprema 4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid
[0420]
[0421] Pripremljen od IIb i 4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-buterne kiseline. Prinos: 6.67 g, (73%)
Korak 2: Odvajanje (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi))etil)butanamida i (S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro etoksi)fenil)etil)butanamida
[0422]
Primer 19a: 2.3 g
[0423]
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.99 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.12 (kvin., J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 53.2, 15.2 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H); LC-MS: tR= 2.732 min (LCMS Postupak 2), m/z = 374.0 [M H]<+>. SFC: tR= 1.721 min (SFC Postupak 12), de = 99.6%, [α]D<20>= -51.0 (c = 0.20, MeOH).
Primer 19b: 0.86 g
[0424]
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.98 - 5.91 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.12 (kvin., J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 57.6, 14.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H);
LC-MS: tR= 2.737 min (LCMS Postupak 2), m/z = 374.0 [M H]<+>.
SFC: tR= 1.904 min (SFC Postupak 12), de = 100%, [α]D<20>= -57.1 (c = 0.21, MeOH).

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I
    naznačeno time što R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C6alkil, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, C3-C8cikloalkil, pri čemu pomenuti C3-C8cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3, i R2 je H, C1-C6alkil ili CF3; ili R1 i R2 se kombinuju da bi formirali C3-C5cikloalkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3; R3 je C1-C3alkil ili CH2O-C1-3alkil, pomenuti C1-C3alkil ili CH2O-C1-3alkil može biti izborno supstituisan sa 1 ili 2 F; R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od OCF3, OCH2CF3ili OCHF2.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R4 je OCF3ili OCHF2.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R2 je H ili CH3.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R3 je CH2O-C1-3alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R1 je C3-C4cikloalkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F, CHF2ili CF3.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R1 je tbutil i R2 je H i R4 je OCF3, OCH2CF3, OCHF2ili CF3.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R1 i R2 se kombinuju da bi formirali ciklobutil izborno supstituisan sa 1 ili 2 F i R4 je OCF3, OCH2CF3, OCHF2ili CF3.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamid, (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]pentanamid, (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid, (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)etil)-3-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid, (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamid, (S)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid, (R)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)propil)pentanamid, (S)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid, (R)-3-(3,3-difluorociklobutil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoksi)fenil)etil)propanamid, (S)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid, (R)-3-(1-(difluorometil)ciklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)propanamid, (R)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)propanamid, (S)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)propanamid, (S)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-hidroksi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid, N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(R)-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid, N-((R)-2-(difluorometoksi)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-(S)-hidroksi-4,4-dimetilpentanamid, (S)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamid, (R)-3-hidroksi-N-((R)-2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi) fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamid, (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid, (S)-2-(1-hidroksiciklobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)acetamid, (3R)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamid, (3S)-3-hidroksi-4-metil-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamid, 4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-N-[(1S)-1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)butanamid, (R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)pentanamid, (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoksi)fenil)etil)pentanamid, (R)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)butanamid, (S)-3-(1-fluorociklopropil)-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoksi)fenil)etil)butanamid, (R)-2-(1-hidroksiciklopentil)-N-(2-metoksi-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid, (R)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid, (S)-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid, (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid I (S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)etil)butanamid. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 111
RS20230574A 2018-02-20 2018-02-20 Derivati alkohola kao otvarači kv7 kalijumovih kanala RS64479B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2018/054057 WO2019161877A1 (en) 2018-02-20 2018-02-20 Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers
EP18708346.4A EP3755684B1 (en) 2018-02-20 2018-02-20 Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64479B1 true RS64479B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=61557232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230574A RS64479B1 (sr) 2018-02-20 2018-02-20 Derivati alkohola kao otvarači kv7 kalijumovih kanala

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP4241843B1 (sr)
JP (1) JP7121144B2 (sr)
CN (2) CN116589375A (sr)
ES (2) ES3032221T3 (sr)
HR (1) HRP20230808T1 (sr)
HU (1) HUE063567T2 (sr)
MA (1) MA51881B1 (sr)
MD (1) MD3755684T2 (sr)
PL (1) PL3755684T3 (sr)
RS (1) RS64479B1 (sr)
SM (1) SMT202300235T1 (sr)
WO (1) WO2019161877A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10590067B2 (en) 2018-02-20 2020-03-17 H. Lundbeck A/S Alcohol derivatives of carboxamides as Kv7 potassium channel openers
AR119521A1 (es) 2019-08-02 2021-12-22 H Lundbeck As DERIVADOS DE ALCOHOL COMO ABRIDORES DEL CANAL DE POTASIO Kv7
RS66130B1 (sr) * 2019-08-02 2024-11-29 H Lundbeck As Derivati alkohola kao otvarači kv7 kalijumovih kanala
CN114206328B (zh) * 2019-08-02 2024-09-17 H.隆德贝克有限公司 用于在癫痫或癫痫发作中使用的作为Kv7钾通道开放剂的醇衍生物
TWI886158B (zh) 2019-10-10 2025-06-11 加拿大商再諾製藥公司 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型
MX2022005490A (es) * 2019-11-08 2022-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de trastornos depresivos.
CN115461327A (zh) 2020-04-29 2022-12-09 爱杜西亚药品有限公司 螺脲衍生物
AU2021295422A1 (en) 2020-06-25 2023-02-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Cyclobutyl-urea derivatives
WO2024121779A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Pfizer Inc. Papain-like protease (plpro) inhibitors
IL325387A (en) * 2023-06-27 2026-02-01 Saniona As KV7 modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092526A1 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Human kcnq5 potassium channel, methods and compositions thereof
WO2001096540A2 (en) 2000-06-11 2001-12-20 Dupont Pharmaceuticals Company Hepatitis c protease exosite for inhibitor design
WO2004047738A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TWI453013B (zh) 2006-02-07 2014-09-21 Lundbeck & Co As H N-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基〉3,3-二甲基-丁醯胺之用途以及包含該化合物之醫藥品
WO2007104717A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Neurosearch A/S Quinazolinones and their use as potassium channels activators
AR070513A1 (es) 2007-08-01 2010-04-14 Lundbeck & Co As H Uso de abridores de canales de potasio kcnq para reducir los sintomas o tratar desordenes o afecciones en las cuales se encuentra anulado el sis-tema dopaminergico como por ejemplo esquizofrenia y trastorno depresivo mayor
TW201024286A (en) * 2008-11-27 2010-07-01 Neurosearch As Novel compounds
AU2011275393B2 (en) * 2010-07-08 2014-04-10 Pfizer Inc. Piperidinyl pyrimidine amides as Kv7 potassium channel openers
HK1216095A1 (zh) 2012-12-10 2016-10-14 H. Lundbeck A/S 烟碱乙酰胆碱受体的新的正向别构调节剂
WO2014145852A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Knopp Biosciences Llc Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators
SMT202300362T1 (it) 2014-09-12 2023-11-13 Biohaven Therapeutics Ltd Benzoimidazol-1,2-il-ammidi come attivatori di canale kv7
JP2017095366A (ja) 2015-11-18 2017-06-01 持田製薬株式会社 新規ビアリールアミド誘導体
CN105663136A (zh) * 2016-01-15 2016-06-15 河北中医学院 法舒地尔作为制备选择性Kv7离子通道激活剂药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP4241843A2 (en) 2023-09-13
EP3755684C0 (en) 2023-07-12
EP3755684A1 (en) 2020-12-30
EP4241843C0 (en) 2025-05-21
ES3032221T3 (en) 2025-07-16
JP2021519814A (ja) 2021-08-12
CN111727182B (zh) 2023-05-26
HUE063567T2 (hu) 2024-01-28
HRP20230808T1 (hr) 2023-11-10
BR112019021960A2 (pt) 2020-08-25
MA51881B1 (fr) 2023-08-31
JP7121144B2 (ja) 2022-08-17
EP4241843A3 (en) 2023-09-27
EP3755684B1 (en) 2023-07-12
MA51881A (fr) 2020-12-30
CN116589375A (zh) 2023-08-15
SMT202300235T1 (it) 2023-11-13
MD3755684T2 (ro) 2023-11-30
WO2019161877A1 (en) 2019-08-29
EP4241843B1 (en) 2025-05-21
CN111727182A (zh) 2020-09-29
PL3755684T3 (pl) 2023-11-06
ES2951656T3 (es) 2023-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64479B1 (sr) Derivati alkohola kao otvarači kv7 kalijumovih kanala
US12258305B2 (en) Alcohol derivatives as Kv7 potassium channel openers
JP2025160211A (ja) Ｋｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体
JP7591036B2 (ja) てんかん又はてんかん発作において使用するためのＫｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体
HK40099015A (en) Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers
TWI788325B (zh) 作為Ｋｖ７鉀通道開放劑的醇衍生物
RU2822797C2 (ru) СПИРТОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, ИНДУЦИРУЮЩИХ ОТКРЫТИЕ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ Kv7
HK40042795B (en) Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers
HK40042795A (en) Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers
HK40093167A (zh) 作为kv7钾通道开放剂的醇衍生物
BR112019021960B1 (pt) Composto que ativa os canais de potássio kv7, seu uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo