RS64537B1

RS64537B1 - Kompozicije piridostigmina sa produženim oslobađanjem

Info

Publication number: RS64537B1
Application number: RS20230681A
Authority: RS
Inventors: Ioannis Nikolakakis
Original assignee: Vianex S A
Priority date: 2018-04-16
Filing date: 2018-04-16
Publication date: 2023-09-29
Also published as: EP3556357A1; HUE062809T2; SMT202300264T1; US12527777B2; PL3556357T3; JP2021522319A; KR102858811B1; AU2019254487A1; JP7313426B2; ES2954286T3; US20210128539A1; EP3556357C0; WO2019201909A1; MD3556357T2; AU2019254487B2; KR20200143695A; CA3096151A1; HRP20230971T1; EP3556357B1

Description

Opis

Oblast tehnike pronalaska

[0001] Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem koje sadrže piridostigmin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Stanje tehnike pronalaska

[0002] Piridostigmin je inhibitor holinesteraze koji se primenjuje za terapiju neuromuskularnih poremećaja koji su rezultat autoimune bolesti (Mijastenija gravis) i takođe mijasteničnih sindroma koji nisu povezani sa autoimunim bolestima. Hemijski naziv piridostigmina je (1-metilpiridin-1-ijum-3-il) N,N-dimetilkarbamat. Uloga piridostigmina je da inhibira dejstvo acetilholinesteraze putem karboksilacije, čime se smanjuje hidratacija acetilholina (Kluwe i saradnici 1990, Taylor 1980). Odobren je kao lek u obliku bromidne soli od strane FDA 1995. (Mestinon® tablete, NDA 009-829) za lečenje mijastenije gravis (MG). Ova bolest pogađa mišiće tela, a posebno mišiće lica (oči, usta i otok) i izaziva slabljenje skeletnih mišića i osećaj slabosti nakon fizičke aktivnosti. Procenjuje se da širom sveta broj pacijenata sa mijastenijom premašuje 150 na milion sa blizu milion pacijenata sa MG širom sveta. Godišnja incidencija je 10-15 na milion godišnje (Nils Erik Gilhus i sarad. Myasthenia Gravis: A Review of Available Treatment Approaches. Autoimmune Diseases. Tom 2011 (2011), članak ID 847393, 6 strana). Zbog svog kratkog biološkog poluživota (2-3 sata) i relativno niske doze (60 mg po tableti sa trenutnim oslobađanjem) moguće je razviti novi oblik sa produženim oslobađanjem. Ovo je veoma poželjno jer je učestalost administriranja smanjena sa 3 puta (60 mg) na 1 put (180 mg) dnevno, što zauzvrat značajno poboljšava usklađenost pacijenata sa šemom doziranja uz smanjenje neželjenih efekata i poboljšanje terapijske efikasnosti. Tableta sa produženim oslobađanjem koja sadrži piridostigmin bromid plasirana je na tržište u SAD pod imenom Mestinon® Timespan.

[0003] Tableta je poželjan dozni oblik za oralno administriranje lekova iz određenih razloga. To je praktičan dozni oblik koji zauzima malu zapreminu, i stoga ga je lako preneti i skladištiti, čime se pomaže pacijentu da se pridržava uputstvu, precizno doziranje zahvaljujući dobroj ujednačenosti težine i znatno nižim troškovima proizvodnje u poređenju sa drugim doznim oblicima zahvaljujući dostupnim mašinama velike brzine koje omogućavaju visoku proizvodnu stopu. Direktna kompresija je poželjan postupak tabletiranja jer je jednostavan, brz i isplativ (Shangraw i sarad.

1993. A survey of current industrial practices in the formulation and manufacture of tablets and capsules. Pharm. Technol.17:32-32). Iz tog razloga, mnoge kompanije su uvele stepene direktne kompresije sa visokim performansama za proizvodnju lekova sa visokim dozama. Među njima, multifunkcionalni ekscipijensi (Pharmaceutical Development and Technology, 6(2), 247-254 (2001)) je trenutni trend u tabletama sa produženim oslobađanjem tipa matriksa jer, osim što poboljšavaju sposobnost tabletiranja, one mogu da funkcionišu kao agensi sa produženim oslobađanjem za oslobađanje leka (Shao i sarad.2002, Effects of Formulation Variables and Postcompression Curing on Drug Release from a New Sustained-Release Matrix Material: Polyvinylacetate-Povidone Pharmaceutical Development and Technology 6(2), str. 247-254). Pored toga, oni mogu imati povoljne karakteristike kao što su relativno niska temperatura staklastog prelaza i stabilnost u širokom temperaturnom opsegu. WO2015166473 A1 stavlja na uvid kompozicije suspenzije sa produženim oslobađanjem koje sadrže višestruko obložena jezgra i bazu suspenzije pri čemu baza suspenzije stvara hipertonično stanje. Svako jezgro sadrži aktivni sastojak i sloj premaza koji sadrži jedan ili više polimera koji kontrolišu oslobađanje. WO2009092601 A1 stavlja na uvid farmaceutske oblike koji pokazuju određenu otpornost na lomljenje i time povećanu otpornost na neovlašćeno korišćenje. Željene karakteristike se postižu obezbeđivanjem farmaceutskih oblika koji imaju određene spoljašnje oblike. Kompozicije mogu da ispolje trenutno ili produženo oslobađanje aktivnog sastojka. EP1166776 A2 stavlja na uvid proces granulacije topljenjem za proizvodnju doznog oblika sa produženim oslobađanjem koji sadrži aktivni sastojak i smešu polivinil acetata i polivinilpirolidona.

[0004] Delovanje produženog oslobađanja Mestinona® Timespan tablete se dobija korišćenjem karnauba voskova i proteina dobijenih od kukuruza (zein) kojima se, međutim, može zameriti zbog varijabilnosti u njihovoj čistoći u poređenju sa sintetičkim ekscipijensima i agensima za usporavanje, teškoće sa dezintegracijom u fiziološkim uslovima (Liu, X.M., Sun, Q.S., Wang, H.J., Zhang, L. i Wang, J.Y. Microspheres of Corn Protein, Zein, for an Ivermectin Drug Delivery System, Biomater., 2005: 26: 109-115) i visoku cenu zeina (Parris, N., Dickey, L.C. 2004 ACS National Meeting Book of Abstracts 228(1), str. CELL-98).

[0005] Piridostigmin i njegove farmaceutski prihvatljive soli su visoko higroskopne. Na primer, piridostigmin bromid je izuzetno osetljiv na vlagu u okolini, ispoljavajući delikvescenciju pri 33% relativne vlažnosti (RV). Stoga, farmaceutske kompozicije koje sadrže piridostigmin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli moraju da obezbede zaštitu aktivnog sastojka od vlažnosti iz okoline.

[0006] U razvoju generičkih farmaceutskih proizvoda razvijeni proizvod mora biti bioekvivalentan referentnom proizvodu. U slučaju proizvoda sa produženim oslobađanjem, profil oslobađanja generičkog i referentnog proizvoda mora biti sličan u širokom pH opsegu. Stoga, postoji potreba da se obezbede kompozicije piridostigmina koje pokazuju profil produženog oslobađanja Mestinona® Timespan tableta, koje međutim ne pokazuju nedostatke komercijalno dostupnog proizvoda.

[0007] Ekstruzija topljenjem je nov proizvodni postupak koji dobija na značaju i izaziva veliko interesovanje jer je kontinuirana i ekstrudat se lako može seći u pelete ujednačene veličine, dajući dozne oblike koji se sastoje od više jedinica (peleta), koji se smatraju povoljnijim u poređenju sa pojedinačnim tabletama za direktnu kompresiju sa biofarmaceutske tačke gledišta (gastrointestinalna distribucija i tranzit). Takođe zbog jake intermolekularne veze i koherentne matrice, kontinuirano oslobađanje se postiže iz svake od više jedinica uprkos njihovoj maloj veličini koja ograničava put difuzije (Avgerinos i sarad., 2017, Mechanical properties and drug release of venlafaxine HCl solid mini matrices prepared by hot-melt extrusion and hot or ambient compression Drug Dev Ind Pharm, 2018 tom 44, br. 2, 338-348). Iz istog razloga, prerada praškastog ekstrudata u tablete daje produženo oslobađanje. Zbog toga je ekstruzija topljenjem primenjena za usporavanje ili modifikaciju oslobađanja mnogih lekova rastvorljivih u vodi (Follonier N, Doelker E, Cole TE. Različiti načini modulacije oslobađanja diltiazem hidrohlorida iz peleta sa produženim oslobađanjem, ekstrudiranih toplim topljenjem, pripremljenim primenom polimernih materijala. J Control Release. 1995;36:243-250. Velasco-De-Paola RVM, Santoro MIRM, Gai NM. Dissolution kinetics evaluation of controlled-release tablets containing propranolol hydrochloride. Drug Dev Ind Pharm. 1999;25:535-541.; Zheng W, Cerea M, Sauer D, i sarad. Properties of theophylline tablets powder-coated with methacrylate ester copolymers. J Drug Deliv Sci Tech.2004; 14:319-332.; Fukuda M, Peppas AN, McGinity WJ. Floating hot-melt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release system. J Control Release.

2006;115:121-129.; Varshosaz J, Faghihian H, Rastgoo K. Preparation and characterization of metoprolol controlledrelease solid dispersions. Drug Deliv. 2006;13:295-302.; Schilling US, Bruce DC, Shah HN, i sarad. Citric acid monohydrate as a release-modifying agent in melt extruded matrix tablets. Int J Pharm. 2008;361:158-168). Najnovija dostignuća u ekstruziji topljenjem zajedno sa odobrenim komercijalnim proizvodima prijavljena su u nedavnim recenzijama (Lang B, McGinity WJ, Williams III. Hot-melt extrusion-basic principles and pharmaceutical applications. Drug Dev Ind Pharm. 2014;40:1133-1155.; Tiwari VR, Patil H, Repka AM. Contribution of hot-melt extrusion technology to advance drug delivery in the 21st century. Expert Opin Drug Deliv.2016;13:451-464).

[0008] U procesu ekstruzije topljenjem, polimeri se koriste zajedno sa plastifikatorima kako bi se omogućila glatka ekstruzija koja rezultuje prihvatljivom teksturom proizvoda, smanjenim vremenom zadržavanja u ekstruderu i samim tim smanjenim rizikom od degradacije (Zhu Y, Mehta AK, McGinity WJ. Influence of plasticizer level on the drug release from sustained release film coated and hot-melt extruded dosage forms. Pharm Dev Technol. 2006;11:285-294.; Patil H, Tiwari VR, Repka AM. Hot-melt extrusion: from theory to application in pharmaceutical formulation. AAPS PharmSciTech. 2 2016;17:20-42). Plastifikatori zauzimaju mesta duž polimernog lanca, slabe sekundarnu vezu polimer-polimer lanca i obezbeđuju veću pokretljivost makromolekula, što rezultuje mekšom strukturom mase koja se ogleda u njenim reološkim svojstvima (Jones SD, Margetson ND, McAllister SM, i sarad. Characterization and modelling of the thermorheological properties of pharmaceutical polymers and their blends using capillary rheometry: implications for hot melt processing of dosage forms. Int J Pharm.2015;493:251-259).

[0009] Generalno, razlike u oslobađanju leka iz čvrstih matriksa pripremljenih različitim postupcima pripisuju se različitoj strukturi ili mehanizmu formiranja matriksa koji utiče na transport leka nakon hidratacije. U slučaju ekstruzije topljenjem, razlike u oslobađanju se pripisuju intermolekularnim interakcijama i širokoj mreži čvrstih mostova formiranih od rastopljenog polimera nakon hlađenja, što povećava kompaktnu uvijenost, kao i povećanje slobodne zapremine polimera tokom zagrevanja, što omogućava intenzivno pakovanje leka unutar matriksne strukture nakon hlađenja (Crowley i sarad., 2004).

Sažetak pronalaska

[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju sa produženim oslobađanjem koja sadrži terapijski efikasnu količinu piridostigmina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, razblaživač i kopolimer koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon, pri čemu se kompozicija proizvodi ekstruzijom topljenjem.

[0011] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje oralne farmaceutske oblike sa produženim oslobađanjem koji sadrže gore pomenutu kompoziciju.

[0012] Kompozicije predmetnog pronalaska pokazuju produženo oslobađanje nezavisno od pH. Ovo se postiže prisustvom kopolimera koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon koji deluje kao nosač polimernog matriksa. Piridostigmin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tokom ekstruzije topljenjem formira čvrstu disperziju sa polimernim nosačem. Nakon hlađenja i mlevenja ekstrudiranog proizvoda u prašak, aktivni sastojak je efikasno ugrađen u polimerni matriks koji omogućava pH nezavisno oslobađanje u kontaktu sa želudačnim ili crevnim tečnostima. Profil oslobađanja kompozicija predmetnog pronalaska je sličan profilu oslobađanja komercijalno dostupnih Mestinon® Timespan tableta.

[0013] Kompozicije predmetnog pronalaska pokazuju odlične fizičke karakteristike, kao što su tečljivost i sposobnost tabletiranja i obezbeđuju zaštitu aktivnog sastojka od vlažnosti okoline.

Kratak opis slika nacrta

[0014]

Slika 1 prikazuje uticaj relativne vlažnosti okoline na adsorpciju vodene pare piridostigmin bromidom.

Slika 2 prikazuje uporedne grafikone količine piridostigmin bromida oslobođenog iz tableta pripremljenih direktnom kompresijom praška ekstrudiranog toplim topljenjem i referentnog proizvoda na pH 1.2.

Slika 3 prikazuje uporedne grafikone količine piridostigmin bromida oslobođenog iz tableta pripremljenih direktnom kompresijom praška ekstrudiranog toplim topljenjem i referentnog proizvoda na pH 4.5.

Slika 4 prikazuje uporedne grafikone količine piridostigmin bromida oslobođenog iz tableta pripremljenih direktnom kompresijom praška ekstrudiranog toplim topljenjem i referentnog proizvoda na pH 6.8.

Slika 5 prikazuje uporedne grafikone količine piridostigmin bromida oslobođenog iz tableta pripremljenih direktnom kompresijom praška ekstrudiranog toplim topljenjem i referentnog proizvoda na pH 7.4.

Detaljan opis pronalaska

[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem aktivnog farmaceutskog sastojka koji je izuzetno osetljiv na vlažnost okoline, pokazujući delikvescenciju pri 33% relativne vlažnosti (RV). Slika 1 pokazuje uticaj relativne vlažnosti na adsorpciju vodene pare na piridostigmin bromid.

[0016] Stoga, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju sa produženim oslobađanjem koja sadrži terapijski efikasnu količinu piridostigmina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, razblaživač i kopolimer koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1, pri čemu je smeša proizvedena ekstruzijom topljenjem.

[0017] Poželjno, farmaceutski prihvatljiva so piridostigmina je piridostigmin bromid.

[0018] Primeri razblaživača koji se mogu koristiti u kompozicijama predmetnog pronalaska uključuju mikrokristalnu celulozu, laktozu, kalcijum fosfatne soli, hidrofilne koloide, polisaharide ili njihove smeše. Poželjno, razblaživač je mikrokristalna celuloza.

[0019] Poželjno, koncentracija kopolimera u kompozicijama predmetnog pronalaska je od 50% w/wdo 70% w/w. Poželjnije, koncentracija kopolimera u kompozicijama predmetnog pronalaska je od 60% w/w do 65% w/w.

[0020] Poželjno, koncentracija razblaživača u kompozicijama predmetnog pronalaska je od 5% w/w do 25% w/w. Još poželjnije, koncentracija razblaživača u kompozicijama predmetnog pronalaska je od 10% w/w do 15% w/w.

[0021] Poželjno, koncentracija piridostigmina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompozicijama predmetnog pronalaska je od 5% w/w do 45% w/w. Još poželjnije, koncentracija piridostigmina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je od 15% w/w do 35% w/w.

[0022] Izraz % w/w odnosi se na mg tog određenog sastojka na 100 mg kompozicije.

[0023] Kopolimeri koji sadrže polivinil acetat i polivinilpirolidon su dobro poznati u oblasti. Polivinil acetatna komponenta kopolimera je veoma plastičan materijal koji proizvodi koherentni matriks čak i pod malim silama kompresije. Kada se kompozicije unesu u želudačnu ili crevnu tečnost, deo polivinilpirolidona (povidona) rastvorljivog u vodi se izlučuje da bi se formirale pore kroz koje aktivni sastojak polako difunduje napolje. Štaviše, pošto kopolimer ne sadrži jonske grupe, inertan je prema aktivnim sastojcima. Primer komercijalno dostupnog kopolimera polivinil acetata i polivinilpirolidona prema predmetnom pronalasku je Kollidon® SR.

[0024] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu opciono da sadrže dodatne ekscipijense, kao što su plastifikatori, agensi za poboljšanje ukusa, bioadhezivne i porogene supstance.

[0025] Kompozicije predmetnog pronalaska su proizvedene ekstruzionim topljenjem. Ovaj postupak je dobro poznat stručnjaku iz ove oblasti. Na primer, kompozicije pronalaska mogu se proizvesti sledećim procesom: aktivni sastojak, kopolimer i razblaživači se mešaju da bi se dobila homogena smeša praška. Smeša se zatim ubacuje u ekstruder, gde se pod progresivno povišenim temperaturama od 90 °C (zona 1 punjenja) do 115 °C (zona 2 mešanja i kompresije) i 120 °C (zona 3 ekstruzije) transformiše u uniformni rastop čvrste disperzije leka. Na kraju ekstruzione rute se postavlja kalup i održava na istoj temperaturi kao zona 3. Ekstrudat izlazi iz kalupa kroz otvor prečnika 1-2 mm u obliku žice koja se zatim seče na pelete uz pomoć mlina za sečenje (peletizator). Ove pelete se mogu koristiti ili kao takve u proizvodnji jediničnih doznih farmaceutskih oblika, na primer tableta ili kapsula, ili pretvorene u prašak nakon mlevenja i zatim korišćene u proizvodnji jediničnih doznih farmaceutskih oblika, prateći procese koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti.

[0026] Kompozicije predmetnog pronalaska pokazuju produženo oslobađanje nezavisno od pH. Ovo je zbog toga što je aktivni sastojak ugrađen unutar polimernog matriksa, što čini oslobađanje aktivnog sastojka u kontaktu sa želudačnim ili crevnim tečnostima pH nezavisnim. Ovo se postiže zagrevanjem i intenzivnim mehaničkim smicanjem smeše aktivnog sastojka/polimera/plastifikatora tokom ekstruzije topljenjem, što rezultuje topljenjem homogeno dispergovanog aktivnog sastojka u polimernom matriksu. Nakon hlađenja, rastop se učvršćuje dajući matriksu dobre mehaničke čvrstoće. Matriks deluje kao zaštitni štit kada kompozicije dođu u kontakt sa želučanim tečnostima, oslobađajući aktivni sastojak na način sa produženim oslobađanjem kontrolisanog difuzijom (Sproeckel i saradnici 1997 A melt-extrusion process for manufacturing matrix drug delivery systems International Journal of Pharmaceutics 155191-199). Što je još važnije, struktura i funkcionalnost matriksa se ne gube nakon mlevenja peleta ekstrudiranih topljenjem u prašak ekstrudiran topljenjem i obrade u farmaceutske oblike, kao što su tablete ili kapsule. Nadalje, profil sa odloženim oslobađanjem kompozicije predmetnog pronalaska je sličan profilu produženog oslobađanja Mestinona® Timespan tablete u širokom pH opsegu, što omogućava proizvodnju oralnih doznih oblika koji su bioekvivalentni Mestinon® Timespan tabletama.

[0027] Kompozicije predmetnog pronalaska obezbeđuju odličnu zaštitu aktivnog sastojka od vlažnosti iz okoline. Iznenađujuće, zaštita koju pružaju tablete u skladu sa predmetnim pronalaskom je mnogo bolja od zaštite koju pružaju tablete koje sadrže iste sastojke, ali su pripremljene direktnom kompresijom smeše praška istog sastava koja nije bila podvrgnuta ekstruziji topljenjem.

[0028] Nadalje, tablete predmetnog pronalaska, pripremljene od kompozicije ekstrudirane topljenjem, pokazuju odlična mehanička svojstva, kao što su visoka mehanička čvrstoća i niska zatezna čvrstoća na lomljivost. Ova svojstva su superiornija u odnosu na odgovarajuća svojstva tableta koje sadrže iste sastojke, ali su pripremljene od smeše sastojaka koji nisu bili podvrgnuti ekstruziji topljenjem.

[0029] Nije očekivana činjenica da tablete pripremljene od kompozicije ekstrudirane topljenjem pokazuju odlična mehanička svojstva, budući da prethodni rad koji koristi različite polimere ekstrudirane topljenjem ukazuje na smanjenje mehaničke čvrstoće praškastog proizvoda ekstrudiranog topljenjem što može negativno uticati na dalju preradu u konačni dozni oblik. Konkretno, rad od Iyer i sarad. (The Impact of Hot Melt Extrusion and Spray Drying on Mechanical Properties and Tableting Indices of Materials Used in Pharmaceutical Development Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 102, 3604-3613 (2013.)) na hipromeloza acetat sukcinatu (HPMCAS) i kopovidonu, doneo je zaključak da ekstruzija topljenjem može uticati na ponovnu obradu smanjenjem deformacije materijala i povećanjem gustine usled zagrevanja i napona smicanja u pužnom ekstruderu, što rezultuje smanjenom zateznom čvrstoćom. Takođe, rad Grymonpr6 i sarad. (The impact of hot-melt extrusion on the tableting behaviour of polyvinyl alcohol, International Journal of Pharmaceutics tom 498, izdanja 1-2, 10. februar 2016, strane 254-2621) ukazuje na činjenicu da je smanjenje mehaničke čvrstoće tableta pripremljenih od praška ekstrudiranog topljenjem posledica većeg amorfnog sadržaja u formulaciji (kao rezultat ekstruzije topljenjem), smanjenja čvrstoće veze i povećanja elastične deformacije i elastičnom obnavljanju tablete. Stoga, niže zatezne čvrstoće su očekivane zbog kombinovanog efekta manje površine međusobnog vezivanja (zbog većeg elastičnog obnavljanja) i slabije jačine vezivanja po jedinici površine vezivanja (između čestica koje se sastoje od amorfnog sadržaja).

[0030] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu sadržati sloj premaza, na primer, da bi se poboljšalo prihvatanje samo po sebi jediničnih doznih oblika od strane pacijenata. Agensi za oblaganje kao i procesi za uvođenje sloja premaza su dobro poznati stručnjacima u oblasti.

Primeri

Primer 1. Peleti sa produženim oslobađanjem pripremljeni ekstruzijom topljenjem

[0031] Ovaj primer prikazuje pripremu peleta prema predmetnom pronalasku koje sadrže piridostigmin bromid kao aktivni sastojak. Peleti takođe sadrže kopolimer koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1 (Kollidon® SR) i mikrokristalnu celulozu (Avicel pH 102) kao što je prikazano u tabeli 1.

Tabela 1. Sastav peleta

[0032] Za pripremu peleta primenjeni su sledeći koraci:

a) Komponente su pomešane u Turbula mešalici da bi se dobila homogena smeša.

b) Smeša je stavljena u vertikalni jednopužni ekstruder tipa stola (Model RCP-0250 Microtruder, Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ, SAD).

d) Topljenjem ekstrudirani proizvod u obliku šipke je zatim propušten kroz peletizator sa rotirajućim lopaticama (Micropelletizer, Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ, SAD) Randcastle) da bi se dobile topljenjem ekstrudirane pelete.

[0033] Uslovi ekstruzije:

Temperatura zona cevi ekstrudera:

Zona 1120 °C, Zona 2135 °C, Zona 3135 °C, Zona 4135 °C

Brzina rotacije vijka: 60 ob/min

Primer 2. Tablete sa produženim oslobađanjem pripremljene direktnom kompresijom topljenjem ekstrudiranog praška

[0034] Ovaj primer prikazuje karakteristike pripreme i oslobađanja tableta pirisdostigmin bromida sa produženim oslobađanjem pripremljenih direktnom kompresijom kompozicije iz primera 1.

[0035] Topljenjem ekstrudirane pelete iz primera 1 su konvertovane u prašak nakon mlevenja u mlinu za sečenje. Prašak je imao dobro reološko ponašanje i svojstva tabletiranja, a tablete su proizvedene korišćenjem automatske mašine za tabletiranje Erweka-Korsch dobrog kvaliteta i dobre mehaničke čvrstoće bez upotrebe bilo kakvih pomagala za tabletiranje (osim maziva).

Mašina za tabletiranje: Erweka-Korsch

Matrica i klipovi: 12 mm

Pritisak kompresije za tabletiranje: 1500 psi

Masa tablete 720 mg

[0036] Tabela 2 prikazuje količinu piridostigmin bromida (PB) oslobođenog iz tableta pronalaska u poređenju sa odgovarajućim oslobađanjem iz Mestinon® Timespan tablete (referentni proizvod) pri pH 1.2. Vrednost f2 u tabeli 2 je faktor sličnosti. Vrednost f2 između 50 i 100 ukazuje na sličnost između dva profila rastvaranja. Grafički prikaz rezultata iz tabele 2 prikazan je na slici 2.

Tabela 2: Uporedno oslobađanje pri pH 1.2

[0037] Tabela 3 i slika 3 prikazuju uporedno oslobađanje pri pH 4.5.

Tabela 3: Uporedno oslobađanje pri pH 4.5

[0038] Tabela 4 i slika 4 prikazuju uporedno oslobađanje pri pH 6.8.

Tabela 4: Uporedno oslobađanje pri pH 6.8

[0039] Tabela 5 i slika 5 prikazuju uporedno oslobađanje pri pH 7.4.

Tabela 5: Uporedno oslobađanje pri pH 7.4

[0040] Gore navedeni rezultati prikazuju da tablete pronalaska pokazuju profil rastvaranja koji je sličan Mestinon® Timespan tabletama u širokom rasponu pH vrednosti.

Primer 3. Upijanje vlage

[0041] Ovaj primer prikazuje uticaj procesa ekstruzije topljenjem na upijanje vlage tableta koje sadrže kompoziciju predmetnog pronalaska.

[0042] Testirano je upijanje vlage sledećih tableta:

1. Tablete Kollidon® SR HME: Ove tablete se sastoje od kopolimera ekstrudiranog topljenjem (HME - hot-melt extrusion) koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1 (Kollidon® SR). Ove tablete ne sadrže aktivni sastojak ili druge ekscipijense.

2. Tablete neobrađenog Kollidon® SR: Ove tablete se sastoje od kopolimera koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1 (Kollidon® SR) koji nije bio podvrgnut ekstruziji topljenjem. Ove tablete ne sadrže aktivni sastojak ili druge ekscipijense.

3. Tablete od komprimovanog HME praška (tablete pronalaska): Ove tablete sadrže 25% w/w pididostigmin bromida, 60% w/w kopolimera koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1 (Kollidon® SR) i 15% w/w mikrokristalne celuloze.

4. Tablete od komprimovanog praška fizičkih smeša: Ove tablete sadrže 25% w/w piridostigmin bromida, 60% w/w kopolimera koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1 (Kollidon® SR) i 15% w/w mikrokristalne celuloze.

[0043] Sadržaj vlage (MC - Moisture content) u tabletama je procenjen na osnovu povećanja mase (MC% na suvu osnovu) skladištenjem tableta na 40% i 60% relativne vlažnosti (RV) unutar kontrolnog kabineta za vlažnost (Termaks, Norveška, stvaranje vlage ultrazvukom). Za svaku od dve ispitivane RV korišćen je drugačiji set tableta. Pre testiranja, tablete su držane oko nedelju dana u eksikatoru koji je sadržao silika gel (što odgovara 20-23 % relativne vlažnosti) do konstantne mase, pre nego što su prebačene u okruženja sa povećanom relativnom vlažnosti.

[0044] Sadržaj vlage je izračunat kao procenat iz izraza

100 x (masa pri specifičnoj RV – masa suvog uzorka) / masa suvog uzorka.

[0045] Rezultati ispitivanja upijanja vlage (srednje vrednosti ± standardna devijacija) su prikazani u tabeli 6.

Tabela 6

[0046] Rezultati prikazuju da je i pri niskim i visokim ispitivanim nivoima RV sadržaj vlage (MC%) u tabletama iz komprimovanog HME praška (tablete pronalaska) bio manji od onog u tabletama pripremljenim od fizičkih mešavina neprerađenih praškova sa istim sastavom (2.24% u poređenju sa 3.67% na niskom i 5.78 u poređenju sa 6.63% na visokom nivou RV). Iz tabele 2 se takođe vidi da tretman ekstruzije topljenjem nije napravio nikakvu razliku u MC% polimera Kollidon SR (prve dve kolone tabele 2). Prema tome, niži MC% tableta prema pronalasku u poređenju sa tabletama pripremljenim od fizičkih smeša treba da bude zbog manjeg upijanja vodene pare od strane aktivnog sastojka u tableti. To znači da tablete pronalaska obezbeđuju bolju zaštitu aktivnog sastojka od vlažnosti okoline nego tablete fizičke smeše.

Primer 4. Upijanje vlage

[0047] Ovaj primer prikazuje poređenje upijanja vlage između tableta pronalaska i Mestinon® Timespan tableta.

[0048] Sadržaj vlage je meren pri dve relativne vlažnosti 40% i 60% na 20-22 °C.

[0049] Oko 1 gram tačno izmerenih uzoraka u plastičnim diskovima, tj. tablete primera 2 (tablete pronalaska) i Mestinon® Timespan tablete, su stavljene u eksikator koji sadrži fosfor pentoksid na jednu nedelju do konstantne mase. Zatim su uzorci prebačeni u kabinet za vlažnost (Termaks, Norveška, stvaranje vlage ultrazvukom) podešen na 40% i 20 °C i zabeležen je gubitak mase nakon 2 dana ravnoteže. Nakon toga, kabinet je podešen na 60% relativne vlažnosti i 20 °C i zabeležen je gubitak mase nakon ravnoteže tokom 2 dana. Sadržaj vlage je izračunat na isti način kao u primeru 3.

[0050] Rezultati ovih testova prikazani su u tabeli 7.

Tabela 7

[0051] Rezultati prikazuju da je apsorpcija vlage tableta pronalaska niža od apsorpcije vlage komercijalno dostupnih Mestinon® Timespan tableta.

Primer 5. Fizička svojstva tableta

[0052] Ovaj primer pokazuje fizička svojstva tableta piridostigmin bromida napravljenih od topljenjem ekstrudiranog praška (HME tablete) ili od praška koji sadrži iste sastojke koji nisu bili podvrgnuti ekstruziji topljenjem (tablete od fizičkih smeša).

[0053] Kompozicija tableta koja sadrži piridostigmin bromid, polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1 (Kollidon® SR) i mikrokristalnu celulozu (Avicel pH 102) je prikazana u tabeli 8.

Tabela 8

[0054] Mehanička svojstva matrica su određena nakon merenja njihovih dimenzija snimanjem dijametralnih profila opterećenje-deformacija do preloma. Korišćena je mašina za ispitivanje CT-5 (Engineering System, Notingem, UK), opremljena sa mernom ćelijom od 500 kg.

[0055] Zatezna čvrstoća (T - Tensile strength) koja se koristi za normalizaciju prekidnog opterećenja kako bi se uzele u obzir bilo kakve razlike u dimenzijama tableta izračunata je iz jednačine (Fell i Newton 1971):

gde je F prekidno opterećenje, Φ kompaktni prečnik i t njegova debljina.

[0056] Tabela 9 prikazuje fizičke dimenzije (prečnik i debljina), tmasu i mehanička svojstva tableta.

Tabela 9

[0057] Rezultati iz tabele 9 prikazuju da prašak ekstrudiran topljenjem proizvodi jače tablete od praška koji sadrži iste sastojke koji, međutim, nisu bili podvrgnuti ekstruziji topljenjem.

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži terapijski efikasnu količinu piridostigmina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, razblaživač i kopolimer koji sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon u odnosu od 3:1 do 5:1, pri čemu se kompozicija proizvodi ekstruzijom topljenjem.

2. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so piridostigmina je piridostigmin bromid.

3. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je razblaživač izabran od mikrokristalne celuloze, laktoze, kalcijum fosfatnih soli, hidrofilnih koloida, polisaharida ili njihovih smeša.

4. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je razblaživač mikrokristalna celuloza.

5. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je koncentracija kopolimera u kompoziciji od 50% w/w do 70% w/w.

6. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je koncentracija kopolimera u kompoziciji od 60% w/w do 65% w/w.

7. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je koncentracija razblaživača u kompoziciji od 5% w/w do 25% w/w.

8. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je koncentracija razblaživača u kompoziciji od 10% w/w do 15% w/w.

9. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je koncentracija piridostigmina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompoziciji od 5% w/w do 45% w/w.

10. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je koncentracija piridostigmina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompoziciji od 15% w/w do 35% w/w.

11. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu kompozicija dalje sadrži plastifikator, agens za poboljšanje ukusa, bioadheziv ili porogenu supstancu.

12. Jedinični dozni oblik koji sadrži kompoziciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11.

13. Jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je dozni oblik odabran od tablete ili kapsule.

14. Jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 12 ili 13, pri čemu je dozni oblik tableta.