RS64653B1 - Kompozicije koje sadrže ibrutinib - Google Patents

Kompozicije koje sadrže ibrutinib

Info

Publication number
RS64653B1
RS64653B1 RS20230820A RSP20230820A RS64653B1 RS 64653 B1 RS64653 B1 RS 64653B1 RS 20230820 A RS20230820 A RS 20230820A RS P20230820 A RSP20230820 A RS P20230820A RS 64653 B1 RS64653 B1 RS 64653B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ibrutinib
sodium
pharmaceutical composition
mixing
composition
Prior art date
Application number
RS20230820A
Other languages
English (en)
Inventor
Dilip Gole
Manish Kumar Gupta
Kaustubh Tambwekar
Binuraj Krishnan Nair
Maristella Bernini
Sabine Inghelbrecht
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55806788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64653(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS64653B1 publication Critical patent/RS64653B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/10—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic in stationary drums or troughs, provided with kneading or mixing appliances
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/22—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by pressing in moulds or between rollers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže Ibrutinib i njihovu medicinsku upotrebu.
POZADINA
[0002] Ciljana terapija uključuje identifikaciju specifičnih razlika između ć elija raka i normalnih ć elija. Ove razlike se koriste za kreiranje ciljane terapije za napad na ć elije raka bez ošte ć enja normalnih ć elija, što dovodi do manje neželjenih efekata. Postoje razlike između različitih tipova ciljane terapije, ali sve one ometaju sposobnost ć elije raka da raste, da se deli, obnavlja i/ili bude u kontaktu sa drugimć elijama.
[0003] Ibrutinib je lek protiv raka koji cilja na maligne bolesti B-ć elija. Ibrutinib blokira signale koji stimulišu maligne B ć elije da rastu i nekontrolisano se dele. Odobrila ga je američka FDA u novembru 2013. za lečenje limfoma ć elija plašta i u februaru 2014. za lečenje hronične limfocitne leukemije. To je oralno dat, selektivan i kovalentni inhibitor (IC50= 0,46 nM) enzima Brutonove tirozin kinaze (BTK) preko kovalentne veze sa cisteinskim ostatkom Cys-481 u aktivnom mestu BTK. BTK je signalni molekul receptora antigena B-ć elija (BCR) i puteva receptora citokina. BCR put je uključen u nekoliko maligniteta B-ć elija, uključuju ć i MCL i CLL B- ć elija. Ibrutinib je označen u SAD u obliku oralnih kapsula (ImbruvicaTM). Patentni dokument US 2014/0303191 otkriva kompozicije koje sadrže ibrutinib.
[0004] Ono što je potrebno u stanju tehnike su alternativne formulacije koje sadrže Ibrutinib.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Predmet patentnih zahteva je farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) 30 do 80 mg/mL Ibrutiniba; (b) 12 do 15 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetilceluloze; (c) 0,5 do 3 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze; (d) 1,4 do 1,7 mg/mL monohidrata limunske kiseline; (e) 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata; (f) 0,5 do 1,5 mg/mL sukraloze; (g) 1 do 1,5 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata; (h) 0,5 do 0,7 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata; (i) koncentrovane hlorovodonične kiseline; (j) natrijum hidroksida; i (k) vodu.
[0006] U drugom aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže ibrutinib, mikrokristalnu celulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, monohidrat limunske kiseline, dinatrijum hidrogen fosfat, sukralozu, natrijum metil parahidroksil benzohidroksilat, parahidroksil benzohidrohidroksil natrijum hidroksid i vodu.
[0007] U još jednom aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže (i) oko 70 mg/mL ibrutiniba; (ii) oko 13 mg/mL kombinacije mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze; (iii) oko 2,5 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze; (iv) oko 1,5 mg/mL monohidrata limunske kiseline; (v) oko 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata; (vi) oko 1 mg/mL sukraloze; (vii) oko 1 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata; i (viii) oko 0,6 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata.
[0008] U drugim aspektima, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže (i) oko 40 mg/mL Ibnrtiniba; (ii) oko 14 mg/mL kombinacije mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze; (iii) oko 1 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze; (iv) oko 1,5 mg/mL monohidrata limunske kiseline; (v) oko 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata; (vi) oko 0,5 mg/mL sukraloze; (vii) oko 1,4 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata; i (viii) oko 0,6 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata.
[0009] U još jednom aspektu, obezbeđene kompozicije prema patentnim zahtevima za upotrebu u postupcima za lečenje proliferativnog poremeć aja B- ć elija su koje sadrže korake davanja najmanje jedne ovde opisane farmaceutske kompozicije subjektu kome je to potrebno. U određenim realizacijama, proliferativni poremeć aj B- ć elija je ne-Hodgkinov limfom, Valdenstrom makroglobulinemija, mijelom plazma ć elija ili hronična limfocitna leukemija.
[0010] U daljem aspektu, obezbeđene su kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje limfoma koje sadrže davanje najmanje jedne kompozicije koja je ovde opisana subjektu kome je to potrebno.
[0011] U drugom aspektu, obezbeđene su kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja leukemije koje sadrže primenu najmanje jedne kompozicije koja je ovde opisana subjektu kome je to potrebno.
[0012] U daljem aspektu, obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje limfoma ć elija plašta kod subjekta koji je već primio najmanje jednu prethodnu terapiju za limfom ć elija plašta su one koje obuhvataju davanje najmanje jedne ovde opisane kompozicije subjektu jednom dnevno.
[0013] U daljem aspektu, kompozicije za upotrebu u metodama lečenja ovde uključuju upotrebu kapsule za raspršivanje koja je otvorena da bi se olakšalo raspršivanje sadržaja kapsule u hranu ili pić e. U jednom aspektu, napitak je voda. U drugom aspektu, hrana je mekana hrana. Sadržaj kapsule se takođe može primeniti preko cevi za hranjenje nakon unošenje u odgovarajuć e sredstvo kao što su voda, mleko ili druga uobičajena pi ć a. Obratite pažnju na formulaciju suspenzije koja se takođe može primeniti preko sonde za hranjenje.
[0014] U još jednom aspektu, procesi za pripremu obezbeđenih kompozicija opisanih su oni koji obuhvataju (a) mešanje mikrokristalne celuloze, prvog dela natrijum lauril sulfata i prvog dela natrijum kroskarmeloze; (b) mešanje proizvoda iz koraka (a) sa prvim delom ibrutiniba; (c) mešanje proizvoda iz koraka (b) sa drugim delom ibrutiniba; (d) mešanje proizvoda iz koraka (c) sa prvim delom magnezijum stearata; (e) valjak za sabijanje proizvoda iz koraka (d); (f) mlevenje traka proizvedenih u koraku (e); (g) mešanje granula proizvedenih u koraku (e) sa drugim delom natrijum lauril sulfata i natrijum kroskarmeloze; i (h) mešanje proizvoda iz koraka (g) sa drugim delom magnezijum stearata. U jednom aspektu, proces dalje uključuje (i) dodavanje proizvoda iz koraka (h) u kapsulu.
[0015] U daljem aspektu, procesi za pripremu kompozicija opisanih ovde su oni koji obuhvataju (a) mešanje vode, mikrokristalne celuloze natrijum kroskarmeloze; (b) mešanje vode sa hidroksipropilmetilcelulozom; (c) mešanje proizvoda iz koraka (b) sa ibrutinibom; (d) mešanje proizvoda iz koraka (a) i (c); (e) mešanje proizvoda iz koraka (d) sa sukralozom; (f) mešanje proizvoda iz koraka (e) sa natrijum metil parahidroksibenzoatom i natrijum etil parahidroksibenzoatom; (g) mešanje proizvoda iz koraka (f) sa monohidratom limunske kiseline; i (h) mešanje proizvoda iz koraka (g) sa anhidrovanim dinatrijum hidrogen fosfatom. U jednom aspektu, postupak dalje uključuje (i) podešavanje pH proizvoda iz koraka (h) na pH od oko 6. U drugom aspektu, procesi dalje uključuju dodavanje vode proizvodu iz koraka (h) ili (i ). U daljem aspektu, procesi dalje uključuju dodavanje kompozicije u bočicu.
[0016] Drugi aspekti i prednosti ovog pronalaska su dalje opisani u sledeć em detaljnom opisu njegovih poželjnih realizacija.
KRATAK OPIS SLIKA
[0017] Ova prijava se bolje razume kada se čita zajedno sa priloženim slikama. U svrhu ilustracije predmeta, na slikama su prikazani primeri izvođenja predmeta; međutim, predmet koji je trenutno otkriven nije ograničen na opisane specifične kompozicije, metode, uređaje i sisteme. Pored toga, slike nisu nužno nacrtane u razmeri.
SLIKA.1 daje dijagram toka procesa za pripremu kapsula koje sadrže Ibrutinib.
SLIKA.2 daje dijagram toka procesa za pripremu tečnih formulacija koje sadrže Ibrutinib.
SLIKA.3 daje dijagram toka procesa za pripremu tečne formulacije velikih razmera koja sadrži Ibrutinib.
DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA
[0018] Ovaj pronalazak se može lakše razumeti pozivanjem na sledeć i opis uzet u vezi sa priloženim slikama i primerima, koji svi čine deo ovog otkrić a. Podrazumeva se da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične proizvode, metode, uslove ili parametre koji su ovde opisani i/ili prikazani, i da je ovde korišć ena terminologija u svrhu opisivanja određenih realizacija samo kao primer i nema nameru da ograniči bilo obim pronalaska. Slično tome, osim ako nije drugačije navedeno, svaki opis moguć eg postupka ili načina delovanja ili razloga za poboljšanje treba da bude samo ilustrativan, a pronalazak ovde ne treba da bude ograničen ispravnošć u ili netačnoš ć u bilo kog takvog predloženog postupka ili načina ili razloga za poboljšanje. U ovom tekstu se prepoznaje da se opisi odnose i na karakteristike i metode pravljenja i upotrebe kompozicija opisanih ovde.
[0019] U ovom pronalasku oblici jednine "a", "an" i "the" uključuju referencu za množinu, a referenca na određenu numeričku vrednost uključuje najmanje tu određenu vrednost, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, na primer, referenca na "materijal" je referenca na najmanje jedan od takvih materijala i njihovih ekvivalenata koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti tehnike, i tako dalje.
[0020] Kada je vrednost izražena kao aproksimacija korišć enjem deskriptora "oko" ili "suštinski", bi ć e razumljivo da određena vrednost čini drugu varijantu. Generalno, upotreba termina "oko" ili "u suštini" ukazuje na aproksimacije koje mogu da variraju u zavisnosti od željenih svojstava koja se žele postić i otkrivenim predmetom i treba da se tumače u specifičnom kontekstu u kojem se koristi, na osnovu svojih funkcija. Stručnjak u ovoj oblasti moć i ć e ovo da protumači kao rutinu. U nekim slučajevima, broj značajnih cifara koji se koriste za određenu vrednost može biti jedan neograničavajuć i metod za određivanje obima reči „oko“ ili „značajno“. U drugim slučajevima, gradacije koje se koriste u nizu vrednosti se mogu koristiti za određivanje predviđenog opsega dostupnog terminu "oko" ili "u suštini" za svaku vrednost. Gde su prisutni, svi opsezi su inkluzivni i kombinovani. To jest, reference na vrednosti navedene u opsezima uključuju svaku vrednost unutar tog opsega.
[0021] Kada je lista predstavljena, osim ako nije drugačije navedeno, treba razumeti da svaki pojedinačni element te liste i svaku kombinaciju te liste treba tumačiti kao posebno oličenje. Na primer, spisak realizacija predstavljenih kao „A, B ili C“ treba da se tumači tako da uključuje realizacije „A“, „B“, „C“, „A ili B“, „A ili C“, „B ili C“, ili „A, B ili C“.
[0022] Podrazumeva se da određene karakteristike pronalaska koje su, radi jasnoć e, ovde opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj varijanti. To jest, osim ako je očigledno nekompatibilna ili isključena, svaka pojedinačna realizacija se smatra kombinovanom sa bilo kojom drugom varijantom(ama) i takva kombinacija se smatra drugom realizacijom. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoć e, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj podkombinaciji. Dalje se napominje da zahtevi mogu biti sastavljeni tako da isključe bilo koji opcioni element. Kao takva, ovaj navod treba da posluži kao prethodni osnov za upotrebu takve ekskluzivne terminologije kao što su „isključivo“, „samo“ i slično u vezi sa navođenjem elemenata zahteva ili upotrebom „negativnog“ ograničenja. Konačno, dok se realizacija može opisati kao deo niza koraka ili deo opštije strukture, svaki navedeni korak se takođe može smatrati nezavisnom realizacijom za sebe.
[0023] Termin "subjekat" kako se ovde koristi odnosi se na životinju koja se leči od stanja koje zahteva ibrutinib. U jednom aspektu, subjekt je čovek. U drugom aspektu, subjekt je odrasla osoba, uključujuć i mladu odraslu osobu, zrelu odraslu osobu, ili stariju odraslu osobu, ili dete, uključujuć i tinejdžera.
[0024] Termin "prečišć en" kako se ovde koristi prvenstveno se odnosi na ibrutinib koji sadrži manje od oko 1% nečistoć a. U jednom aspektu, Ibrutinib sadrži manje od oko 0,5% nečisto ć a. U drugom aspektu, Ibrutinib sadrži manje od oko 0,1% nečistoć a. U daljem izvođenju, Ibrutinib je oko 100% čist.
[0025] Termini intragranularni i ekstragranularni, kako se ovde koriste, poznati su u tehnici formulacija. Intragranularni oblik komponente formulacije se dodaje pre formiranja granula. Slično, ekstragranularni oblik komponente formulacije se dodaje granulama formulacije pre kompresije. Jednostavno rečeno, ekstragranularni deo razbija kompoziciju u granule, a intragranularni deo dezintegriše granule da bi oslobodio Ibrutinib.
[0026] Skrać enice koje se ovde koriste uključuju CCS (kroskarmeloza natrijum), MCC (mikrokristalna celuloza), SLS (natrijum lauril sulfat), HPMC (hidroksipropilmetilceluloza; hipromeloza), DSC (diferencijalni skenirajuć i kalorimetar), BHT (butilirani hidroksil) butilovani hidroksianizol), natrijum metil parahidroksibenzoat, natrijum etil, CLL (hronična limfocitna leukemija) i SLL (mali limfocitni limfom).
A. Ibrutinib obrazac
[0027] Kompozicije koje su ovde opisane sadrže Ibrutinib (Imbruvica) kao aktivni agens. Ibrutinib je opisan i može se pripremiti kako je navedeno u US patentima br. 7,514,444; 8,003,309; 8,697,711; 8,735,403; 8,957,079; i 8,754,091. Kao što je poznato u tehnici, Ibrutinib je 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil] - 2-propen-1-one i ima sledeć u strukturu. Ibrutinib ima opseg tačke topljenja od oko 149 °C do oko 158 °C, koeficijent raspodele od oko 4 pri pH od oko 7, konstantu disocijacije od oko 3,7 i DSC tačku topljenja koja počinje na oko 156 °C.
[0028] Ibrutinib koji se ovde koristi može uključivati druge oblike, uključujuć i njegove metabolite, pod uslovom da je oblik ibrutiniba stabilan i netoksičan. Oblik ibrutiniba takođe može imati neku ili istu aktivnost kao i osnovni molekul ibrutiniba. U jednom aspektu, aktivni metabolit ibrutiniba je sledeć e strukture.
[0029] Oblik ibrutiniba koji se ovde koristi može da obuhvata tautomerne oblike ibrutiniba i soli. U jednoj varijanti, soli Ibrutiniba mogu biti izvedene iz farmaceutski ili fiziološki prihvatljivih kiselina, baza, alkalnih metala i zemnoalkalnih metala. Fiziološki prihvatljive kiseline uključuju one iz neorganskih i organskih kiselina. Neorganske kiseline su poznate u tehnici i uključuju, bez ograničenja, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, sumpornu, azotnu i fosfornu kiselinu. Organske kiseline su takođe poznate u tehnici i uključuju, bez ograničenja, mlečnu, mravlja, sirć etnu, fumarnu, limunsku, propionsku, oksalnu, jantarnu, glikolnu, glukuronsku, maleinsku, furoičnu, glutaminsku, benzojevu, antranilnu, salicilnu, vinsku, malonsku, jabučnu, fenilsirć etnu, bademovu, embonsku, metansulfonsku, etansulfonsku, pantenoičnu, benzensulfonsku, toluensulfonsku, stearinsku, sulfanilnu, alginsku i galakturonsku kiselinu. Neorganske baze su poznate u tehnici i uključuju, bez ograničenja, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum i cink sulfat ili fosfate. Slično, organske baze su poznate u tehnici i uključuju, bez ograničenja, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin i prokain. Alkalne soli i soli zemnoalkalnih metala mogu uključivati, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma u obliku estara i karbamata.
[0030] Prolekovi ibrutiniba (koji se ne traže) uključuju, bez ograničenja, estre, karbamate, sulfate, etre, oksime, karbonate, između ostalih. Oblici prolekova, koji se, kada se primenjuju u takvom obliku, pretvaraju u aktivni deo in vivo. Videti, Testa, „Pregledani prolekovi: „Ad Hoc“ pristup kao dopuna dizajnu liganda“, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ur., John Wiley & Sons (1996).
[0031] "Metabolit" Ibrutiniba (ne zahteva se zaštita) je jedinjenje Ibrutiniba nastalo kada se jedinjenje metaboliše kako je opisano u "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. izdanje, McGraw-Hill (1996).
B. Čvrste formulacije
[0032] Ibrutinib se može formulisati u čvrstim formulacijama za davanje subjektu. Čvrsta formulacija je uglavnom suva, tj. bez tečnosti. U jednom aspektu, čvrsta formulacija je oko 90% ili više suva.
[0033] Kompozicija sadrži oko 40 do oko 45 % težine ibrutiniba. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 41 do oko 44% težine ibrutiniba. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 42 do oko 43% težine ibrutiniba. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 42 ili oko 43% težine ibrutiniba. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 50 do oko 140 mg ibrutiniba. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 50 mg ibrutiniba.
[0034] Jedno ili više sredstava za suspendovanje može biti uključeno u tečnu kompoziciju o kojoj se ovde raspravlja. U jednom aspektu, mikrokristalna celuloza je takođe uključena u ovde opisane kompozicije. U daljim realizacijama, kompozicija sadrži oko 44 do oko 47% težine mikrokristalne celuloze. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 45 do oko 46% težine mikrokristalne celuloze.
[0035] Kompozicije takođe mogu da sadrže kroskarmelozu natrijum. Natrijum kroskarmeloza može biti u intragranularnom ili ekstragranularnom obliku. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 6 do oko 8 % težine natrijuma kroskarmeloze. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 7 % težine natrijum kroskarmeloze. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 3 do oko 5 % težine intragranularnog natrijuma kroskarmeloze. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 4% težine intragranularnog natrijuma kroskarmeloze. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 2 do oko 4% težine ekstragranularnog natrijuma kroskarmeloze. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 3% težine natrijum kroskarmeloze. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 13 mg intragranularnog natrijuma kroskarmeloze i oko 9,9 mg ekstragranularnog natrijuma kroskarmeloze. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 4,6 mg intragranularnog natrijuma kroskarmeloze i oko 3,5 mg ekstragranularnog natrijuma kroskarmeloze.
[0036] Natrijum lauril sulfat takođe može biti uključen u kompozicije o kojima se ovde raspravlja. Natrijum lauril sulfat može biti u intragranularnom i/ili ekstragranularnom obliku. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 1 do oko 5% težine natrijum lauril sulfata. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 2 do oko 4,5% težine natrijum lauril sulfata. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 3 do oko 4% težine natrijum lauril sulfata. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 2,5 do oko 3% težine intragranularnog natrijum lauril sulfata. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 3% težine intragranularnog natrijum lauril sulfata. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1 do oko 2% težine ekstragranularnog natrijum lauril sulfata. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,4 % težine ekstragranularnog natrijum lauril sulfata. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 9,4 mg intragranularnog natrijum lauril sulfata i oko 4,6 mg ekstragranularnog natrijum lauril sulfata. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 3,3 mg intragranularnog natrijum lauril sulfata i oko 1,6 mg ekstragranularnog natrijum lauril sulfata.
[0037] Kompozicije koje su ovde opisane mogu takođe da sadrže magnezijum stearat. Magnezijum stearat može biti u intragranularnom i/ili ekstragranularnom obliku. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 0,4 do oko 0,6 % težine magnezijum stearata. U sledeć oj varijanti, kompozicija sadrži oko 0,4 do oko 0,5 % težine magnezijum stearata. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 0,45 do oko 0,5% težine magnezijum stearata. U sledeć oj varijanti, kompozicija sadrži oko 0,2 do oko 0,3 % težine intragranularnog magnezijum stearata. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 0,2 do oko 0,3% težine ekstragranularnog magnezijum stearat. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 0,8 mg intragranularnog magnezijum stearata i oko 0,8 mg ekstragranularnog magnezijum stearata. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 0,3 mg intragranularnog magnezijum stearata i oko 0,3 mg ekstragranularnog magnezijum stearata.
[0038] U jednom aspektu, ovde je opisana farmaceutska kompozicija i uključuje intragranulaciju koja sadrži Ibrutinib, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat.
[0039] Otkrivena je, ali za nju nije tražena zaštita, farmaceutska kompozicija koja uključuje ekstragranulaciju koja sadrži natrijum kroskarmelozu, natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat.
[0040] Otkrivena je, ali za nju nije tražena zaštita, farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) oko 40 do oko 45 % težine ibrutiniba; (ii) oko 44 do oko 47 % težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 6 do oko 8 % težine natrijuma kroskarmeloze; (iv) oko 1 do oko 5 % težine natrijum lauril sulfata; i (v) oko 0,2 do oko 0,3 % težine magnezijum stearata.
[0041] Otkrivena je, ali za nju nije tražena zaštita, farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) oko 140 mg ibrutiniba; (ii) oko 151 mg mikrokristalne celuloze; (iii) oko 23 mg kroskarmeloze natrijuma; (iv) oko 14 mg natrijum lauril sulfata; i (v) oko 1,6 mg magnezijum stearata.
[0042] Otkrivena je, ali za nju nije tražena zaštita, farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) oko 50 mg ibrutiniba; (ii) oko 54 mg mikrokristalne celuloze; (iii) oko 8 mg kroskarmeloze natrijuma; (iv) oko 5 mg natrijum lauril sulfata; i (v) oko 0,6 mg magnezijum stearata.
[0043] Date su farmaceutske kompozicije koje sadrže komponente iz Tabele 1, ali nisu predmet patentnih zahteva.
Tabela 1
[0044] Čvrste kompozicije koje su ovde opisane sadrže čestice optimalne veličine da bi se omoguć ilo rastvaranje kompozicije, npr. čestice su manje od ili jednake oko 10 µ. Veličine čestica kompozicije mogu se meriti propuštanjem čvrste kompozicije kroz sita različitih veličina. Ako su čestice kompozicije već e od optimalne veličine i ako iste još nisu kapsulirane u kapsulu ili rastvorene u jednom ili više ekscipijenasa, iste mogu biti predmet daljeg mlevenja i skrininga, između ostalog, kako bi se smanjila veličine čestica. Ibrutinib može opciono da se mikronizuje pod azotom i konvencionalnim tehnikama mikronizacije, na primer sa Trost ili mlaznicom, koja se primenjuje na nemikronizovani Ibrutinib. Međutim, ovde opisane kompozicije nisu ograničene na metod kojim se Ibrutinib proizvodi. Ibrutinib može imati srednju veličinu čestica manju od oko 10 µm, manju od oko 7 µm ili od oko 5 µm. Konkretno, 90 % čestica je manje od ili jednako oko 10 µm, a 50 % je manje ili jednako oko 10 µm kao što je određeno Malvem metodom, što je lako razumljivo stručnjaku u ovoj oblasti.
[0045] Razna oprema se može koristiti za izvođenje procesa proizvodnje za pripremu čvrstih kompozicija i uključuje vreć e malih, srednjih i velikih veličina, sita različitih veličina i blendere. Proces takođe može uključivati mešanje, ekstrudiranje, fuziju, sabijanje i/ili mlevenje kompozicije, tipično korišć enjem kompaktora i mlinova koje odaberu stručnjaci u ovoj oblasti. Korak mlevenja se može izvesti na česticama različitih veličina, tj. velikim česticama, prahovima i finim prahovima da bi se dobila ujednačenija veličina čestica. Mljevenje može uključivati jedan ili više koraka odvajanja, recikliranja i prosijavanja da bi se dobile željene veličine čestica. U jednom aspektu, kompozicije se mogu pripremiti suvim mešanjem Ibrutiniba, na osnovu ukupne težine kompozicije, sa drugim komponentama kompozicije. U drugom aspektu, ovde opisane kompozicije se pripremaju vlažnim mešanjem Ibrutiniba, na osnovu ukupne težine kompozicije, sa drugim komponentama kompozicije. Sušenje se može izvesti korišć enjem instrumenata za sušenje koje odabere neko od stručnjaka iz ove oblasti tehnike. Vidi, npr., Lachman, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3. ed. (1986), koji je uključen kao referenca.
[0046] Otkrivene, ali za njih nije tražena zaštita, čvrste kompozicije koje se ovde razmatraju se pripremaju (a) mešanjem mikrokristalne celuloze, prvog dela natrijum lauril sulfata i prvog dela natrijum kroskarmeloze; (b) mešanje proizvoda iz koraka (a) sa prvim delom ibrutiniba; (c) mešanje proizvoda iz koraka (b) sa drugim delom ibrutiniba; (d) mešanje proizvoda iz koraka (c) sa prvim delom magnezijum stearata; (e) valjak za sabijanje proizvoda iz koraka (d); (f) mlevenje traka proizvedenih u koraku (e); (g) mešanje granula proizvedenih u koraku (f) sa drugim delom natrijum lauril sulfata i natrijum kroskarmeloze; i (h) mešanje proizvoda iz koraka (g) sa drugim delom magnezijum stearata. U još jednom izvođenju, čvrste kompozicije se pripremaju kao što je opisano na Slici 1.
[0047] Čvrste kompozicije se zatim mogu formirati u pogodnu jedinicu za doziranje za isporuku pacijentu kako odredi stručnjak u ovoj oblasti. Pogodne jedinice za doziranje uključuju oralne jedinice za doziranje. U jednom aspektu, kompozicija se dodaje u kapsulu. U daljem izvođenju, kapsula je za pedijatrijsku primenu. U još jednom izvođenju, kapsula je za primenu od strane odrasle osobe koja nije u stanju da proguta čvrstu formulaciju leka. U drugom aspektu, kapsula je HPMC (hipromeloza) kapsula. U još jednom izvođenju, kapsula je želatinska kapsula. U još jednom izvođenju, kapsula je tvrda želatinska kapsula. U još jednom izvođenju, kapsula je standardna ili kapsula za raspršivanje. U daljem izvođenju, kapsula je švedska narandžasta kapsula. U drugom aspektu, kapsula je kapsula veličine 0. U još jednom izvođenju, kapsula za raspršivanje se može otvoriti i sadržaj dodati u supstancu kao što je hrana ili pi ć e koje subjekt može da proguta. Hrana može biti polučvrsta ili čvrsta, uključuju ć i meku hranu.
[0048] Otkrivene, ali za njih nije tražena zaštita, kapsule koje sadrže Ibrutinib su obložene filmom. Pogodni filmski premazi su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, filmska obloga može biti polimer kao što je HPMC, etil celuloza, polivinil alkohol ili njihove kombinacije.
[0049] Čvrste kompozicije se takođe mogu dodati u kesicu. Termin "kesica" kako se ovde koristi odnosi se na kesu ili kutiju koja može da drži ovde opisanu kompoziciju. Veličina kesice zavisi od količine kompozicije koja se dodaje. U jednom aspektu, kesica je kesica sa jednom dozom. U drugom izvođenju, kesica sadrži veliku količinu ovde opisanih kompozicija. U poslednjem slučaju, pacijent, lekar ili staratelj meri odgovarajuć u dozu kompozicija za primenu. U daljem izvođenju, kesica je papir/aluminijum/polietilen laminat ili poliester/aluminijum/polietilen laminat, od kojih oba mogu opciono biti locirana sa zaštitnom oblogom kao što je etilenvinil acetat, polivinil acetat, polisiloksan ili melamin, između ostalog. U drugom izvođenju, kesica se može otvoriti i sadržaj dodati supstanci kao što je hrana ili pić e koje subjekt može da proguta. Pi ć e može uključivati, bez ograničenja, vodu, mleko ili druga uobičajena pi ć a.
[0050] Tečna formulacija čvrste kompozicije (formulisana u tečnosti) može se davati subjektu preko cevi za hranjenje. Cev za hranjenje može biti privremeno ili trajno pričvršć ena za pacijenta koriste ć i postupke u ovoj oblasti. Pacijent može biti pri svesti, polusvesti ili u snu, u zavisnosti od potrebe koju odredi lekar. Nekoliko tipova epruveta za hranjenje je poznato u struci i može ih izabrati lekar koji ordinira.
C. Tečna formulacija
[0051] Ibrutinib se takođe može formulisati u tečnim formulacijama za davanje subjektu. Tečnosti uključuju, bez ograničenja, suspenzije, sirupe i eliksire. Ove jedinice za doziranje se lako pripremaju korišć enjem metoda opisanih ovde i onih koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Kada se formuliše kao suspenzija, može doć i do taloženja čestica, što zahteva resuspendovanje čestica u suspenziji korišć enjem postupka u ovoj oblasti.
[0052] Tečne kompozicije koje su ovde opisane sadrže ibrutinib, mikrokristalnu celulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, monohidrat limunske kiseline, dinatrijum hidrogen fosfat, sukralozu, natrijum metil parahidroksibenzoat, natrijum-benzoetil-hidrohidroksid, natrijum-benzoetil-hidroksit, natrijum-hidroksi-etil-hidroksid i vodu.
[0053] Shodno tome, tečna kompozicija sadrži oko 30 do oko 80 mg/mL ibrutiniba. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži oko 30 do oko 50 mg/mL ibrutiniba. U daljim realizacijama, kompozicija sadrži oko 40 mg/mL ibrutiniba. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 60 do oko 80 mg/mL do oko 70 mg/mL ibrutiniba. U daljim realizacijama, kompozicija sadrži oko 70 mg/mL ibrutiniba.
[0054] Jedno ili više sredstava za suspendovanje može biti uključeno u tečnu kompoziciju o kojoj se ovde raspravlja. U jednom aspektu, mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetilceluloza takođe mogu biti uključeni u tečnu kompoziciju. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži oko 12 do oko 15 mg/mL agensa za suspendovanje. U daljim realizacijama, kompozicija sadrži oko 13 do oko 15 mg/mL agensa za suspendovanje. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 12 do oko 14 mg/mL agensa za suspendovanje. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 13 mg/mL agensa za suspendovanje. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 14 mg/mL agensa za suspendovanje.
[0055] Kompozicija takođe može da sadrži jedan ili više agenasa za vlaženje. U jednom aspektu, kompozicija sadrži hidroksipropilmetilcelulozu. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži oko 0,5 do oko 3 mg/mL sredstva za vlaženje. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 2 do oko 3 mg/mL sredstva za vlaženje. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži oko 2,5 mg/mL sredstva za vlaženje. U daljim realizacijama, kompozicija sadrži oko 0,5 do oko 1,5 mg/mL sredstva za vlaženje. U još drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 1 mg/mL sredstva za vlaženje.
[0056] Jedno ili više puferskih sredstava može biti uključeno u kompoziciju, čvrstu ili tečnu. U jednom aspektu, puferski agens je monohidrat limunske kiseline ili dinatrijum hidrogen fosfat. U drugom aspektu, kompozicija sadrži oko 2,5 do oko 3,5 mg/mL puferskog agensa. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži oko 1 do oko 1,5 mg/mL prvog puferskog agensa. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 0,5 do oko 0,7 mg/mL puferskog agensa. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,5 mg/mL prvog puferskog agensa i oko 1,5 mg/mL drugog puferskog agensa. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 1,6 mg/mL prvog puferskog agensa i oko 1,4 mg/mL drugog puferskog agensa. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,5 mg/mL ili 1,6 mg/mL monohidrata limunske kiseline. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata.
[0057] Zaslađivači takođe mogu biti uključeni u kompozicije, čvrste ili tečne, koje su ovde opisane. U jednom aspektu, zaslađivač je sukraloza. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži oko 0,1 do oko 1,5 mg/mL zaslađivača. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži 0,5 do oko 1,5 mg/mL zaslađivača. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 1 mg/mL zaslađivača. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži oko 0,5 mg/mL zaslađivača.
[0058] Jedan ili više konzervansa mogu dalje biti uključeni u kompozicije, čvrste ili tečne. Konzervans poželjno obezbeđuje optimalnu mikrobiološku aktivnost u tečnoj formulaciji. U jednom aspektu, kompozicija zadržava optimalnu aktivnost metil/etil parabena. U jednom aspektu, konzervans je natrijum metil parahidroksibenzoat. U drugom izvođenju, konzervans je natrijum etil parahidroksibenzoat. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,5 do oko 2,5 mg/mL konzervansa. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 1,5 do oko 2 mg/mL konzervansa. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži oko 0,5 do oko 1,8 mg/mL prvog konzervansa. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,0 do oko 1,8 mg/mL prvog konzervansa. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,25 do oko 1,5 mg/mL drugog konzervansa. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1,1 mg/mL prvog konzervansa i oko 0,6 mg/mL drugog konzervansa. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži oko 1,4 mg/mL prvog konzervansa i oko 0,7 mg/mL drugog konzervansa. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 1 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 0,6 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata. U daljim realizacijama, kompozicija sadrži oko 1,4 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata. U još jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 0,7 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata.
[0059] Ako pH rastvora zahteva podešavanje, pH regulator može biti uključen u kompoziciju. Stručnjak u ovoj oblasti bi mogao da izabere odgovarajuć i pH regulator da bi obezbedio sigurnu, stabilnu i kompatibilnu kompoziciju. U jednom aspektu, pH kompozicije je podešen na oko 6. U drugom aspektu, pH regulator je kiselina ili baza. U daljem izvođenju, pH regulator je hlorovodonična kiselina. U još jednom izvođenju, pH regulator je koncentrovana hlorovodonična kiselina. U još jednom izvođenju pH regulator je natrijum hidroksid.
[0060] Konačno, dovoljna količina razblaživača, kao što je voda, može biti uključena u kompoziciju da bi se obezbedila zapremina od oko 1 mL. U jednom aspektu, razblaživač je prečišć ena voda. Kompozicije koje sadrže manje količine Ibrutiniba mogu se pripremiti kako je ovde opisano razblaživanjem kompozicija koje sadrže već e količine Ibrutiniba koriš ć enjem razblaživača.
[0061] U jednom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) oko 70 mg/mL ibrutiniba; (ii) oko 13 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze; (iii) oko 2,5 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze; (iv) oko 1,5 mg/mL monohidrata limunske kiseline; (v) oko 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata; (vi) oko 1 mg/mL sukraloze; (vii) oko 1 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata; i (viii) oko 0,6 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata.
[0062] U drugom aspektu, farmaceutska kompozicija je obezbeđena i sadrži komponente Tabele 2.
Tabela 2
[0063] U drugim realizacijama, farmaceutska kompozicija je obezbeđena i sadrži (i) oko 40 mg/mL ibrutiniba; (ii) oko 14 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze; (iii) oko 1 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze; (iv) oko 1,6 mg/mL monohidrata limunske kiseline; (v) oko 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata; (vi) oko 0,5 mg/mL sukraloze; (vii) oko 1,4 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata; i (viii) oko 0,7 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata.
[0064] U daljim realizacijama, farmaceutska kompozicija je obezbeđena i sadrži komponente Tabele 3.
Tabela 3
[0065] Tečne kompozicije se mogu pripremiti (a) mešanjem vode, mikrokristalne celuloze kroskarmeloze natrijum; (b) mešanje vode sa hidroksipropilmetilcelulozom; (c) mešanje proizvoda iz koraka (b) sa ibrutinibom; (d) mešanje proizvoda iz koraka (a) i (c); (e) mešanje proizvoda iz koraka (d) sa sukralozom; (f) mešanje proizvoda iz koraka (e) sa natrijum metil parahidroksibenzoatom i natrijum etil parahidroksibenzoatom; (g) mešanje proizvoda iz koraka (f) sa monohidratom limunske kiseline; i (h) mešanje proizvoda iz koraka (g) sa anhidrovanim dinatrijum hidrogen fosfatom. Proces moj dalje uključuje (i) podešavanje pH proizvoda iz koraka (h) na pH od oko 6. U jednom aspektu, korak (i) se izvodi korišć enjem hlorovodonične kiseline ili natrijum hidroksida. Proces takođe može uključiti dodavanje vode proizvodu iz koraka (h) ili (i). Takođe je predviđeno da proizvod iz koraka (a) može biti homogenizovan korišć enjem postupka poznatog u stanju tehnike.
[0066] Tečne formulacije se zatim mogu skladištiti kao jedinica u rasutom stanju ili distribuirati u zasebne, manje bočice za skladištenje ili kupovinu od strane kupca. Stručnjak u ovoj oblasti lako bi mogao da izabere pogodne bočice za upotrebu ovde. U jednom aspektu, tečna kompozicija se dodaje u bočicu. U daljem izvođenju, bočica je staklena. U drugom izvođenju, bočica je bistra ili žuta. U daljem izvođenju, bočica može biti zapečać ena. U još jednom izvođenju, bočica je zapečać ena gumenim čepom. U daljem izvođenju, bočica je zapeča ć ena gumenim čepom obloženim teflonom. Čep opciono sadrži aluminijumsku kapicu koja se može ukloniti, odnosno kidati. U još jednom izvođenju, bočica je bočica od 10 mLJ20 mm. U još jednom izvođenju, bočica je bočica za pić e.
[0067] Dodatno, lekć e se primenjivati kao mono doza svakom subjektu nakon odgovaraju ć eg protresanja uzorka da bi se čestice resuspendovale pre primene. Štaviše, nakon primene leka, bočica ć e biti isprana sa odgovaraju ć om količinom vode i ceo sadržaj bočice ć e biti dat subjektu. Iz napred navedenih razloga, čak i ako dođe do taloženja, ne očekuje se da to utiče na isporučenu dozu.
D. Dodatne komponente
[0068] Druge komponente se mogu dodati u kompozicije opisane ovde kako odredi stručnjak u ovoj oblasti. Dodatne komponente mogu biti inertne i ne ometaju funkciju potrebnih komponenti kompozicije. Kompozicije, prema tome, mogu uključivati druge adjuvanse, sirupe, eliksire, razblaživače, veziva, maziva, surfaktante, agense za granulaciju, agense za dezintegraciju, omekšivače, helatore metala, pH korektore, konzervanse za bojenje, antioksidante, agense, surfaktante, punila, dezintegrante, ili njihove kombinacije.
[0069] Konzervansi mogu uključivati askorbinsku kiselinu, BHT i BHA, natrijum metil parahidroksibenzoat, natrijum etil parahidroksibenzoat ili njihove kombinacije.
[0070] Zaslađivači kao što su prirodni ili veštački zaslađivači, ili njihova kombinacija, mogu biti uključeni u ovde opisane kompozicije. U jednom aspektu, prirodni zaslađivač je saharoza uključujuć i sirovi še ć er, granulirani še ć er, smeđi šeć er, še ć er od slatkiša i turbinado še ć er, fruktozu, med, vo ć ni še ć er, visoko fruktozni kukuruzni sirup, kukuruzni sirup, šeć erne alkohole kao što su manitol, sorbitol, ksilitol, eritritol, hidrogenizovani hidrolizat skroba, laktitol ili maltitol, osmalt, dekstroza, invertni šeć er, nektar agave, glukoza, laktoza, maltoza, javorov še ć er, urmi šeć er, melasa, ekstrakt stevije, tagatoza, trehaloza ili bilo koja njihova kombinacija. Druga realizacija, veštački zaslađivač je sukraloza, aspartam, saharin, neotam, advantam ili acesulfam kalijum. U još jednom izvođenju, šeć er može biti uključen u kompozicije.
[0071] Veziva mogu uključivati, bez ograničenja, celulozu, metilcelulozu, hidroksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, karboksimetilcelulozu natrijum, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu ftalat, nekristalnu celulozu, popopilnepropilon VP želatin, guma arabika i bagrem, polietilen glikoli, skrob, šeć eri kao što su saharoza, kaolin, dekstroza i laktoza, holesterol, tragakant, stearinska kiselina, želatin, kazein, lecitin (fosfatidi), cetostearil alkohol, cetil alkohol, cetil estri, vosak deksiltrata, deksiltrati monooleat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, polioksietilen alkil etri, derivati polioksietilen ricinusovog ulja, polioksietilen stearati, polivinil alkohol i želatin, između ostalih.
[0072] Lubrikanti mogu da uključuju anhidrovanu silicijumsku kiselinu, talk, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat, između ostalog.
[0073] Sredstva za granuliranje mogu uključivati, bez ograničenja, silicijum dioksid, skrob, kalcijum karbonat, pektin, krospovidon i poliplasdon.
[0074] Sredstva za dezintegraciju ili dezintegranti mogu uključivati, bez ograničenja, skrob, karboksimetilcelulozu, supstituisanu hidroksipropilcelulozu, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat, kalcijum citrat, natrijum skrob glikolat, preželatinizovani skrob ili krospovidon.
[0075] Plastifikatori mogu uključivati, bez ograničenja, stearil alkohol, minkovo ulje, cetil alkohol, oleil alkohol, izopropil laurat, polietilen glikol, maslinovo ulje, vazelin, palmitinsku kiselinu, oleinsku kiselinu i miristil miristat.
[0076] Surfaktanti mogu uključivati, bez ograničenja, polisorbate, sorbitan estre, poloksamer ili natrijum lauril sulfat.
[0077] Metalni helatori mogu uključivati, bez ograničenja, fiziološki prihvatljive helate, uključujuć i edetsku kiselinu, jabučnu kiselinu ili fumarnu kiselinu.
[0078] Kompozicije koje su ovde opisane, u suvom ili tečnom obliku, imaju pH od oko 5,5 do oko 6,5. Regulatori pH mogu se koristiti za podešavanje pH rastvora koji sadrži Ibrutinib na oko 6. Regulatori pH mogu uključivati, bez ograničenja, limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, natrijum hidroksid, njihove soli ili njihove kombinacije.
E. Stabilnost kompozicija
[0079] Kompozicije Ibrutiniba kako su ovde opisane, bilo da su u čvrstom ili tečnom obliku, stabilne su pod neutralnim uslovima, tj. pH od oko 6 do oko 8. Kompozicije su takođe stabilne pod svetlosnim zračenjem. U jednom aspektu, kompozicije su stabilne tokom perioda od oko 1 meseca za uzorke uskladištene na različitim temperaturama i vlažnosti. Termin stabilan kako se ovde koristi odnosi se na ovde opisane kompozicije koje se razgrađuju manje od oko 3 %. U jednom aspektu, kompozicije su stabilne na oko 20°C/50 % relativne vlažnosti do oko 45°C/75 % relativne vlažnosti. U drugom aspektu, kompozicije opisane ovde se razgrađuju za manje od oko 3 % tokom perioda dužeg od 1 meseca na temperaturama na ili već im od oko 25°C i relativnoj vlažnosti na ili ve ć oj od oko 60 %.
[0080] Čvrste kompozicije su takođe stabilne najmanje oko 6 sati kada se kombinuju sa sredstvom koje je polučvrsto ili tečno. U jednom aspektu, čvrste kompozicije mogu biti suspendovane u tečnosti ili polučvrste i ponovo dispergovane posle 6 sati. U drugom izvođenju, čvrste kompozicije suspendovane u tečnosti ili polučvrsti su stabilne do oko 6 sati.
[0081] Stabilnost se može pratiti brojnim metodama poznatim u tehnici. U jednom aspektu, kapsule i tečnosti se mogu posmatrati da detektuju bilo koji fizički aspekt ili promenu boje. U jednom aspektu, promena boje kapsule ili deformacija kapsule može ukazivati na degradaciju ili propadanje kapsule i na taj način uticati na bezbednost ili efikasnost.
[0082] Kompozicije opisane ovde mogu da se čuvaju na sniženim, sobnim ili izabranim temperaturama. U jednom izvođenju, kompozicije se čuvaju na temperaturama od oko 0 do oko 10°C. U drugom izvođenju, kompozicije se čuvaju na temperaturama od oko 2 do oko 8°C. Kompozicije se mogu čuvati u odsustvu vode, vazduha i vlage. Međutim, skladištenje na sobnoj temperaturi, pored ostalih atmosferskih uslova, ne utiče na ukupnu stabilnost kompozicija.
F. Kompozicije za upotrebu u postupcima
[0083] Takođe su obezbeđene kompozicije za upotrebu u metodi za isporuku Ibrutiniba pacijentu, gde postupak uključuje davanje ovde opisane kompozicije pacijentu. Kompozicije su stoga korisne u lečenju ili prevenciji stanja. U nekim realizacijama, uslovi su oni navedeni u US patentima br.8,497,277; 8,476,284; 8,703,780; i 8,754,090.
[0084] Kompozicije su korisne u terapijskom lečenju subjekta koji ima jedno ili više od bilo kog od ovde navedenih stanja. Kompozicije takođe mogu biti profilaktički korisne, tj. kompozicije se mogu davati pacijentu koji je podložan ili na drugi način postoji rizik od razvoja maligniteta. Kompozicije mogu dalje da se koriste u terapiji održavanja, tj. daju se pacijentu koji je u remisiji.
[0085] U određenim realizacijama, kompozicije za upotrebu u postupcima uključuju lečenje jedne ili više autoimunih bolesti. U jednom aspektu, autoimuni poremeć aj je inflamatorna bolest creva, artritis, lupus, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, osteoartritis, Stilova bolest, juvenilni artritis, dijabetes, mijastenija gravis, Hašimotov tiroiditis, Ordova sindromska bolest, multipla skleroza, Guillain-Barreov sindrom, akutni diseminovani encefalomijelitis, Adisonova bolest, opsoklonus-mioklonus sindrom, ankilozantni spondilitis, sindrom antifosfolipidnih antitela, aplastična anemija, autoimuno-pasni hepatitis, sindrom celijakije, optički neuritis, skleroderma, primarna bilijarna ciroza, Reiterov sindrom, Takaiasuov arteritis, temporalni arteritis, topla autoimuna hemolitička anemija, Vegenerova granulomatoza, psorijaza, alopecia universalis, Behcetova bolest, hronični umor, interstioeneropatija, disautonomija endometrijuma roderma, ili vulvodinija.
[0086] U drugom aspektu, kompozicije za upotrebu u postupcima uključuju lečenje jednog ili više heteroimunih poremeć aja. U jednom aspektu, heteroimuni poreme ć aj je bolest odbijanja transplantata, transplantacija, transfuzija, anafilaksa, alergija, preosetljivost tipa I, alergijski konjunktivitis, alergijski rinitis ili atopijski dermatitis.
[0087] U određenim realizacijama, kompozicije za upotrebu u postupcima uključuju lečenje jedne ili više inflamatornih bolesti. U jednom aspektu, inflamatorna bolest je artritis, astma, upala slepog creva, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjuktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, enteroencefalitis, enteroencefalitis, endokardomiozitis, , epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis miokarditis, miozitis, nefritis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, perikarditis, parotitis, perikarditis, parotitis flebitis, pneumonitis, pneumonija, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis ili vulvitis.
[0088] U još drugim realizacijama, kompozicije za upotrebu u postupcima uključuju lečenje jednog ili više karcinoma. U jednom aspektu, rak je proliferativni poremeć aj B- ć elija. U još jednom rešenju, rak je hematološki malignitet. U sledeć oj realizaciji, rak je B- ć elijski prolimfocitna leukemija, leukemija, limfoma, limfoplazmani poreme ć aj, limfoplazmacitički limfom, valdenstrom makroglobulinemia, mijeloidni poremeć aj, mijelom plazme ć elija, plazmaci, mediastinalni limfom velikih b ć elija, intravaskular velikih b ć elija, intravaskularnu veliku B ć eliju, intravaskularnu veliku b ć eliju, intravaskularnu veliku b ć eliju, limfom intravaskularnih velikih b ć elija, primarni efuzioni limfom, limfomatoidna granulomatoza, ne-Hodgkinova CLL, SLL, visokorizični CLL, ne-CLL/SLL limfom, folikularni limfom, difuzni limfom velikih B-ć elija, mantle- ć elijski limfom, multipla marginalna zona limfom, ne-Burkittov B ć elijski limfom visokog stepena, B ć elijski limfom ekstranodalne marginalne zone, akutna ili hronična mijelogena leukemija, mijelodisplastični sindrom, limfoblastna leukemija, relapsna ili refraktorna difuzna velika B-ć elijska limfoma, relapsolučna limfa relapsa ili vatrostalne folikularni limfom, relapsirani ili refraktorni CLL, relapsni ili refraktorni SLL, relapsni ili refraktorni multipli mijelom, Burkitov limfom, kožni B-ć elijski limfom, kožni limfom marginalne zone, difuzni mešoviti mali i refraktorni multipli mijelom, ekstracelularni dvoć elijski difuzni mali i veliki ć elijski limfom ved ć elija, folikularne mešane male cepane i velike ć elije, folikularne velike ć elije, intravaskularna limfomatoza, imunoblastični limfom velikih ć elija, limfom velikih ć elija, limfoidno tkivo povezano sa sluzokožom limfom, imunoblastični limfom velikih ć elija, prekursorski lemphomioblasti B-limphomill limfocitni limfom , B- ć elijski limfom nodalne marginalne zone, B-ć elijski limfom marginalne zone slezine, primarni medijastinalni B- ć elijski limfom, ll leukemija i primarni limfom centralnog nervnog sistema. U drugom aspektu, proliferativni poremeć aj B- ć elija je ne-Hodgkinov limfom, Valdenstromova makroglobulinemija, mijelom plazma ć elija ili hronična limfocitna leukemija. U sledeć oj varijanti, proliferativni poreme ć aj B- ć elija je difuzni limfom velikih B ć elija, folikularni limfom, limfom ć elija plašta i Burkitov limfom. U još jednom izvođenju, rak je leukemija. U još jednom izvođenju, rak je limfom.
[0089] U još drugim realizacijama, kompozicije za upotrebu u postupcima uključuju lečenje tromboembolijskog poremeć aja. U jednom aspektu, tromboembolijski poreme ć aj je infarkt miokarda, angina pektoris, reokluzija nakon angioplastike, restenoza nakon angioplastike, reokluzija nakon aortokoronarnog bajpasa, restenoza nakon aortokoronarnog bajpasa, moždani udar, prolazna ishemija, periferni, pulmonokluzivni poremeć aj duboke periferne arterije, arterijski inokluzivni poremeć aj.
[0090] Zahtevi za doziranje Ibrutiniba mogu da variraju u zavisnosti od težine prikazanih simptoma i određenog subjekta koji se leči. Lečenje se može započeti malim dozama manjim od optimalne doze Ibrutiniba. Nakon toga, doza se može poveć avati dok se ne postigne optimalni efekat u datim okolnostima. Precizne doze odredi ć e lekar koji ga primenjuje na osnovu iskustva sa pojedinačnim subjektom koji se leči. U jednom aspektu, kompozicija se primenjuje u koncentraciji koja ć e dati efikasne rezultate bez izazivanja bilo kakvih neprihvatljivih štetnih ili štetnih sporednih efekata.
[0091] Termin "efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se primenjuje, a koji ć e ublažiti jedan ili više simptoma proliferativnog poreme ć aja B- ć elija. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka poremeć aja. U određenim realizacijama, efikasna količina postiže željeni farmakološki efekat ili terapijsko poboljšanje bez nepotrebnih neželjenih sporednih efekata.
[0092] Efikasna količina Ibrutiniba može da varira u zavisnosti od komponenti kompozicije, načina isporuke, težine stanja koje se leči, starosti i težine pacijenta i bilo kojih drugih aktivnih sastojaka koji se koriste u kompoziciji. Režim doziranja se takođe može prilagoditi kako bi se obezbedio optimalan terapijski odgovor. Nekoliko podeljenih doza može se davati dnevno, na primer, u podeljenim dozama od 2 do 4 puta dnevno, ili se može dati jedna doza. Međutim, doza se može proporcionalno smanjiti ili poveć ati kako to ukazuje potreba terapijske situacije. U jednom aspektu, isporuka je na dnevnoj, nedeljnoj ili mesečnoj osnovi. U drugoj realizaciji, isporuka je dnevna. Kompozicija se može davati svakodnevno. U nekim realizacijama, kompozicija se može primenjivati svaki drugi dan. U nekim realizacijama, kompozicija se može primeniti jednom ili više puta dnevno. U nekim realizacijama, kompozicija se može primeniti dva ili više puta dnevno. U nekim realizacijama, kompozicija se može primeniti tri ili više puta dnevno.
[0093] Doze se takođe mogu smanjiti ili poveć ati na osnovu periodične isporuke. Lekar koji prisustvuje takođe ima fleksibilnost da nastavi sa istom primenom tokom određenog vremenskog perioda ili može odlučiti da promeni raspored primene. Ovo može biti kao rezultat poboljšanih uslova, neželjenih, ali ne i fatalnih, reakcija na kompoziciju ili slično. Ako je primena zaustavljena, ponovna primena se može nastaviti ako se pacijent stabilizuje ili ako je došlo do poboljšanja stanja. Shodno tome, doza, učestalost primene ili njihova kombinacija mogu se smanjiti ili poveć ati po potrebi.
[0094] Količina primenjenog ibrutiniba može da varira u zavisnosti od težine bolesti, težine subjekta, starosti subjekta, između ostalog. U jednom aspektu, efikasna količina je oko 0,1 do oko 5000 mg/dan. U jednom aspektu, efikasna količina ibrutiniba je oko 1 do oko 1500 mg/dan. U drugom izvođenju, efikasna količina ibrutiniba je od oko 20 do oko 450 mg/dan. U daljem izvođenju, efikasna količina ibrutiniba je od oko 20 do oko 420 mg/dan. U još jednom izvođenju, efikasna količina ibrutiniba je od oko 30 do oko 300 mg/dan. U još jednom izvođenju, efikasna količina ibrutiniba je od oko 50 do oko 200 mg/dan. U drugom aspektu, efikasna količina ibrutiniba je od oko 70 do oko 140 mg/dan.
[0095] Željena doza može pogodno biti predstavljena u jednoj dozi ili kao podeljene doze koje se daju istovremeno (ili u kratkom vremenskom periodu) ili u odgovarajuć im intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više poddoza po danu.
[0096] Kompozicije se mogu dostaviti subjektu bilo kojim pogodnim putem prema uputstvima lekara koji prisustvuje. U jednom aspektu, kompozicije se daju oralno.
[0097] Kompozicije se mogu davati zajedno sa jednim ili više drugih agenasa. Drugi agens se može primeniti pre, istovremeno sa ili posle kompozicija o kojima se ovde govori. U nekim realizacijama, drugi agens obuhvata hemoterapeutsko sredstvo, steroid, imunoterapeutsko sredstvo, između ostalog. U drugoj realizaciji, drugi agens je jedan ili više od aktinomicina, alkilirajuć ih agenasa, alitretinoina, altretamina, amzakrina, anagrelida, inhibitora angiogeneze, antitela, antiandrogena, antiestrogena, antimetabolita, antraciklina, arsenik-trioksida, B-receptora, parać elijskog trioksida. inhibitor puta (CD79A inhibitor, CD79B inhibitor, CD 19 inhibitor, Lin inhibitor, Sik inhibitor, PI3K inhibitor, Bink inhibitor, PLCi inhibitor, PKCP inhibitor), baziliksimab, beksaroten, bortezomib, inhibitori kalcineurina, kanakinuma, celekoksib, ceradenovec, derivati, citotoksični antibiotici, daklizumab, denileukin diftitoks, agens koji ošteć uje DNK, epoksidi, estramustin, estrogeni, etilen imini, analozi folne kiseline, interferoni koji oslobađaju gonadotropin, faktori rasta, inhibitor HDAC, inhibitor hedgehog, inhibitor Hsp90 inhibitora histonea, , hormoni, analozi hormona, antagonisti hormona, hidroksikarbamid, IAP inhibitor, ibritumomab imunostimulansi, imunosupresivi, inhibitori interleukina, interleukini, irinotekan, Jakl/2, inhibitor, lonidamin, masoprokol, mepolizumab, miltefozein, mitoguazon, mitotan, monoklonska antitela, mTOR inhibitor, metilhidrazini, azotni iperiti, nitrozouree, PI3K inhibitor, oblimersen, PARP inhibitor, pegaspargaza, inhibitor pentostatina platina, jedinjenje alkostatina, biljka cisplatin, oksaliplatin ili satraplatin), derivati podofilotoksina, gestageni, inhibitori proteazoma, inhibitori protein kinaze, inhibitori proteaze, analozi purina, analozi pirimidina, radio-imunoterapeutici, senzibilizatori, romidepsin, sitimagene tiazofurin faktor, tumorski faktori TNF-a inhibitora, tacilizurnab, inhibitor telomeraze, tiuksetan, tositumomabtriazeni, ustekinumab, vinka alkaloidi ili vorinostat. U daljem izvođenju, drugo sredstvo uključuje, adriamicin, daktinomicin, bleomicin, vinblastin, cisplatin, acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akromin; adozelesin; aldesleukin; alemtuzurnab, altretamin; ambomicin; arnetantron acetat; aminoglutetimid; amsacrine; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; bendamustin, bevacizumab; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; cactinomicin; kalusteron; karacemid; carbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; carzelesin; cedefingol; cetuksimab; hlorambucil; cirolemicin; kladribin; krisnatol mezilat; Crizotinib; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin, daunorubicin hidrohlorid; decitabin; dekormap latin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikuone; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; drolokifene; drolokifene citrate; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflomitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromate; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabine; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; fluorocitabin; 5-fluorouracil; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; gemtuzamab; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; iimofosin; interleukin II, interferon a-2a; interferon a-2b; interferon a-nl; interferon a-n3; interferon b-1a; interferon g-1b; iproplatin; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; maitansine; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melphalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomide; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; Nekavar®; nocodazoie; nogalamicin; ofatumumab; ormaplatin; okisuran; paklitaksel; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plimamicin; plomestane; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustine; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; rituaksimab; rogletimid; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; Spricel®; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; Sutent<®>; talisomicin; Tarceva<®>; tekogalan natrijum; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; temozolomid; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamine; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; Tikerb<®>; uracil senf; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesine; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartarat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozole; vortmanin; zeniplatin; zinostatin; zorubicin hidrohlorid.
G. Kompleti koji sadrže kompozicije
[0098] Takođe su obezbeđeni kompleti ili paketi koji sadrže Ibrutinib i opcioni nosač pogodan za primenu kod sisara kao što je napred navedeno. U jednom aspektu, kapsule mogu biti upakovane u boce, blister pakovanja, kutije za pilule ili slično. U drugom aspektu, tečna formulacija može biti upakovana u bocu opciono obloženu poklopcem koji može da se probije, ampulu, dozer kapi ili u vreć icu sa fiziološkim rastvorom.
[0099] Kompleti ili paketi koji sadrže kompozicije opisane ovde su dizajnirani za upotrebu u metodama koje su ovde opisane. Komplet može opciono da sadrži uputstva za davanje kompozicije, nosač pogodan za primenu kompozicije, jedan ili više instrumenata uključujuć i, bez ograničenja, špric, pipetu, pincetu, mernu kašiku ili slično. Druge komponente za uključivanje u komplete bi bile uobičajne stručnjacima u ovoj oblasti, uzimajuć i u obzir željene indikacije i način isporuke.
[0100] Sledeć i Primeri su dati da ilustruju neke od koncepata opisanih u okviru ovog pronalaska. Dok se smatra da svaki Primer obezbeđuje specifične pojedinačne realizacije kompozicije, metode pripreme i upotrebe, nijedan od Primera ne treba smatrati da ograničava opšte aspekte opisane ovde.
[0101] U sledeć im primerima, uloženi su napori da se obezbedi tačnost u odnosu na koriš ć ene brojeve (npr. količine, temperatura, itd.), ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja. Osim ako nije drugačije naznačeno, temperatura je u stepenima C, pritisak je na ili blizu atmosferskog.
PRIMERI
Primer 1: Čvrste kompozicije koje sadrže ibrutinib (nije prema zahtevima)
[0102] Čvrste kompozicije koje sadrže Ibrutinib su pripremljene za uključivanje u kapsulu kao što je opisano u nastavku.
A. Kapsula od 140 mg
[0103] U ovom procesu, intragranularna mešavina je pripremljena mešanjem MCC (151,49 mg; Avicel PH 101), SLS (9,40 mg; Kolliphor; fino) i CCS (13,10 mg; Ac-di-sol) u posudi. Ovo je zatim pomešano sa Ibrutinibom (70 mg; mikronizovano, Lonza, Nansha). Zatim je dodat preostali ibrutinib (70 mg) i smeša je pomešana. Magnezijum stearat (0,8 mg; negoveđi #5712) je zatim dodat u ovu smešu i isto je pomešano da bi se dobila mešavina za sabijanje pre valjaka. Mešavina za sabijanje pre valjaka je zatim sabijena na valjcima da bi se formirale trake. Trake su zatim mlevene da bi se dobila kompozicija koja sadrži granule.
[0104] Granule su zatim pomešane sa drugom porcijom SLS (4,6 mg; Kolliphor; fino) i CCS (9,9 mg; Ac-di-sol). Ovoj mešavini je zatim dodat drugi deo magnezijum stearata (0,8 mg; Non-Bovine #5712) da bi se dobila podmazana mešavina. Ova podmazana mešavina je zatim dodata u čvrstu želatinsku kapsulu švedske narandže veličine 0.
B. Ibrutinib kapsula of 50 mg
[0105] U ovom procesu, intragranularna smeša je pripremljena mešanjem MCC (54,07 mg; Avicel PH 101), SLS (3,36 mg; Kolliphor; fino) i CCS (4,68 mg; Ac-di-sol). Ovo je zatim pomešano sa Ibrutinibom (25 mg; mikronizovano, Lonza, Nansha). Zatim je dodat preostali ibrutinib (25 mg) i kompozicija je pomešana. Magnezijum stearat (0,29 mg; negoveđi #5712) je zatim dodat u ovu smešu i isti je pomešan da bi se dobila mešavina za sabijanje pre valjaka. Mešavina za sabijanje pre valjaka je zatim sabijena na valjcima da bi se formirale trake. Trake su zatim mlevene da bi se dobila kompozicija koja sadrži granule.
[0106] Granule su zatim pomešane sa drugom porcijom SLS (1,64 mg; Kolliphor; fino) i CCS (3,54 mg; Ac-di-sol). Ovoj mešavini je zatim dodat magnezijum stearat (0,29 mg; negoveđi #5712) da bi se dobila podmazana mešavina. Ova podmazana mešavina (117,87 mg) je zatim dodata, nezavisno, u kapsulu od švedskog narandžastog tvrdog želatina veličine 0 i kapsulu za posipanje švedske pomorandže.
Primer 2: Kompozicija tečne suspenzije koja sadrži Ibrutinib
(i) 70 mg/mL tečne suspenzije ibrutiniba
[0107] Pripremljena je tečna kompozicija koja sadrži 70 mg/mL ibrutiniba. Konkretno, voda (300 mL) je mešana sa kompozicijom MCC od CCS (Avicel RC591; 6,5 g) tokom 30 minuta. Ova disperzija je zatim homogenizovana 30 sekundi korišć enjem SILVERSON<®>homogenizatora L2R pri maksimalnoj brzini (7500 rpm). HPMC (2910 5 mPas; 1,25 g) je pomešan sa vodom (120 mL) do homogenosti korišć enjem magnetne mešalice. Mikronizovani ibrutinib (35 g, Lonza Clinical) je zatim dodat u HPMC rastvor i mešan 120 minuta. MCC/CCS disperzija je zatim pomešana sa smešom Ibrutiniba. U smešu su dodati sukraloza (0,5 g), natrijum metil parahidroksibenzoat (0,5725 g) i natrijum etil parahidroksibenzoat (0,2875 g). Posle oko 10 minuta mešanja, u ovu smešu su zatim dodati monohidrat limunske kiseline (0,7565 g) i parenteralni anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat (0,69 g). Smeša je mešana oko 10 minuta dok se sadržaj ne rastvori. pH smeše je izmeren i utvrđeno je da je 5,99, čime je eliminisana potreba za podešavanjem pH. Smeša je zatim razblažena prečišć enom vodom do konačne težine od 510,5 g. Smeša je ponovo izmerena i utvrđeno je da je oko 6.
[0108] Koncentracija za svaku komponentu u konačnoj tečnoj kompoziciji je data u Tabeli 2.
(ii) 40 mg/mL tečne suspenzije ibrutiniba
[0109] Pripremljena je tečna kompozicija koja sadrži 40 mg/mL ibrutiniba. Konkretno, voda (300 mL) je mešana sa kompozicijom MCC od CCS (Avicel RC591; 7 g) tokom 30 minuta. Ova disperzija je zatim homogenizovana 30 sekundi korišć enjem SILVERSON<®>homogenizatora L2R pri maksimalnoj brzini (7500 rpm). HPMC (2910 5 mPas; 0,5 g) je pomešan sa vodom (120 mL) do homogenosti korišć enjem magnetne mešalice. Mikronizovani Ibrutinib (20 g, Lonza Clinical) je zatim dodat u HPMC rastvor i mešan 120 minuta. MCC/CCS disperzija je zatim pomešana sa smešom Ibrutiniba. U smešu su dodati sukraloza (0,25 g), natrijum metil parahidroksibenzoat (0,6791 g) i natrijum etil parahidroksibenzoat (0,3387 g). Posle oko 10 minuta mešanja, u ovu smešu su zatim dodati monohidrat limunske kiseline (0,801 g) i parenteralni anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat (0,69 g). Smeša je mešana oko 10 minuta dok se sadržaj ne rastvori. pH smeše je izmeren i utvrđeno je da je oko 5,99, čime je eliminisana potreba za podešavanjem pH. Smeša je zatim razblažena prečišć enom vodom do konačne težine od 507 g. Ova smeša je zatim homogenizovana. pH je ponovo izmeren i utvrđeno je da je oko 6.
[0110] Koncentracija za svaku komponentu u konačnoj tečnoj kompoziciji je data u Tabeli 3.
Primer 3: Priprema velike količine suspenzije koja sadrži ibrutinib Priprema serije od 4L
[0111] Prečišć ena voda (480 g) je dodata u posudu i zagrejana na oko 83 °C pri brzini mešanja od oko 400 rpm tokom oko 60 minuta. HPMC (10,002 g) je polako dodat u posudu i smeša je mešana brzinom od oko 7600 rpm oko 4 minuta dok se smeša ne homogenizuje. U ovaj sud je dodata prečišć ena voda (480 g), a zatim je smeša mešana oko 5 minuta brzinom od oko 500 rpm na sobnoj temperaturi sve dok smeša nije rastvorena. U smešu je dodat ibrutinib (278,6 g) i mešana je na 600 rpm oko 2 h dok nije postala homogena. Smeša je prać ena mikroskopom za aglomerate.
[0112] Prečišć ena voda (2400 g) je zatim dodata u drugu posudu. Pri brzini od oko 500 rpm, MCC (51,74 g; Avicel) je dodat u drugu posudu tokom perioda od 3 minuta, nakon čega je usledilo mešanje brzinom od oko 400 rpm tokom oko 60 minuta. Ova smeša je zatim homogenizovana korišć enjem brzine mešanja od oko 7600 tr/min tokom perioda od oko 4 minuta. Smeša je prać ena mikroskopom za aglomerate.
[0113] Mešavina u prvom sudu je zatim dodata u smešu u drugom sudu i kombinovani sadržaj je mešan oko 5 minuta pri brzini od oko 500 rpm. Prvi sud je zatim ispran prečišć enom vodom (200 ml) i isti je dodat u drugi sud. Pod umerenim uslovima mešanja, sukraloza (4.0038 g), natrijum metil parahidroksibenzoat (4.5838 g) i natrijum etil parahidroksibenzoat (2.300 g) su uzastopno dodavani u drugi sud i smeša je mešana oko 11 minuta dok se čvrsta materija nije rastvorila. Zatim je u drugi sud dodat monohidrat limunske kiseline (6,052 g) i smeša je mešana oko 10 minuta. Zatim je dodat anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat (5,521 g) i smeša je mešana oko 10 minuta dok se sadržaj ne rastvori. Izmeren je pH rastvora i utvrđeno je da je oko 5,94, čime je eliminisana potreba za podešavanjem pH.
[0114] Smeša je zatim razblažena korišć enjem prečiš ć ene vode (4064 g) do konačne težine od 4084 g. Ova smeša je zatim homogenizovana. pH je ponovo izmeren i utvrđeno je da je oko 5,98. Alikvoti (8 ml) smeše su zatim uklonjeni uz stalno mešanje pri brzini od oko 500 do oko 1300 rpm tokom perioda od oko 75 minuta. Svaki alikvot je dodat u ć ilibarsku staklenu bočicu (10 ml), gumeni čep za injekciju obložen Flurotec-om (20 mm), zatim umetnut u bočicu, a čep pričvršć en aluminijumskim poklopcem za odvajanje (20 mm). Vidite, Sliku 3.
Primer 4: Studije stabilnosti formulacija ibrutiniba
[0115] Stabilnost čvrste kompozicije opisane ovde je procenjena u 3 tečnosti. Konkretno, sadržaj 4 kapsule za raspršivanje opisane ovde (svaka sadrži 140 mg čvrste kompozicije) rastvoren je u vodi (100 mL), mleku (100 mL) i soku od pomorandže (100 mL) na sobnoj temperaturi. Posle oko 6 sati, boje rastvora mleka i soka od pomorandže su ostale nepromenjene, dok je vodeni rastvor postao mlečno beo.
[0116] Utvrđeno je korišć enjem tečne hromatografije da su tri formulacije Ibrutiniba stabilne. Konkretno, ve ć ina aktivnog agensa Ibrutinib sa manjim količinama nečistoć a je izvučena iz ovih formulacija nakon stajanja tokom 6 sati.
Primer 5: Studije epruvete za hranjenje korišć enjem formulacija ibrutiniba
[0117] Studije izvodljivosti su sprovedene na cevima za hranjenje korišć enjem kompozicije opisane ovde. Konkretno, pripremljene su dve formulacije, svaka formulacija sadrži vodu (20 mL) i sadržaj 4 kapsule za raspršivanje opisane ovde (ukupno 560 mg aktivnih ekvivalentnih granula). Nakon prolaska formulacija kroz cevi za hranjenje veličine 2,2 mm i 2,7 mm ID, primeć eno je da formulacije (koje sadrže vodu i kompoziciju) prolaze kroz cevi gravitacionom silom i bez začepljenja.
[0118] Takođe je pronađeno da se epruvete mogu ponovo koristiti pre uvođenja druge formulacije. Konkretno, vazduh je uduvan kroz cevi primenom male količine pritiska pomoć u šprica. Dodatne formulacije se tada mogu pro ć i kroz epruvete bez ikakvog zastoja.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) 30 do 80 mg/mL ibrutiniba;
(b) 12 do 15 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze;
(c) 0,5 do 3 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze;
(d) 1,4 do 1,7 mg/mL monohidrata limunske kiseline;
(e) 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata;
(f) 0,5 do 1,5 mg/mL sukraloze;
(g) 1 do 1,5 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata;
(h) 0,5 do 0,7 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata;
(i) koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu;
(j) natrijum hidroksid; i
(k) vodu.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži 30 do 50 mg/mL Ibrutiniba, ili poželjno od 60 do 80 mg/mL Ibrutiniba.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koja sadrži 13 do 15 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze, ili poželjno od 12 do 14 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetilceluloze.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži od 2 do 3 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze, ili poželjno od 0,5 do 1,5 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži dovoljnu količinu koncentrovane hlorovodonične kiseline ili natrijum hidroksida za održavanje pH vrednosti od oko 6.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži dovoljnu količinu vode da obezbedi ukupnu zapreminu od 1 mL.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, koja je tečna suspenzija.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži:
(i) oko 70 mg/mL ibrutiniba;
(ii) oko 13 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze;
(iii) oko 2,5 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze;
(iv) oko 1,5 mg/mL monohidrata limunske kiseline;
(v) oko 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata;
(vi) oko 1 mg/mL sukraloze;
(vii) oko 1 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata; i
(viii) oko 0,6 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata.
9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži:
(i) oko 40 mg/mL ibrutiniba;
(ii) oko 14 mg/mL mikrokristalne celuloze i natrijuma karboksimetilceluloze;
(iii) oko 1 mg/mL hidroksipropilmetilceluloze;
(iv) oko 1,6 mg/mL monohidrata limunske kiseline;
(v) oko 1,4 mg/mL dinatrijum hidrogen fosfata;
(vi) oko 0,5 mg/mL sukraloze;
(vii) oko 1,4 mg/mL natrijum metil parahidroksibenzoata; i
(viii) oko 0,7 mg/mL natrijum etil parahidroksibenzoata.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u postupku lečenja proliferativnog poremeć aja B- ć elija.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je navedeni proliferativni poremeć aj B- ć elija ne-Hodgkinov limfom, Valdenstromova makroglobulinemija, mijelom plazma ć elija ili hronična limfocitna leukemija, opciono pri čemu je ne-Hodgkinova limfocitna leukemija velikih ć elija, folikularni limfom, limfom ć elija omotača ili Burkitov limfom, poželjno limfom, ili poželjno leukemija.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, za upotrebu u postupku lečenja limfoma ć elija omotača kod subjekta koji je ve ć primio najmanje jednu prethodnu terapiju za limfom ć elija omotača, koja obuhvata davanje farmaceutske kompozicije jednom dnevno.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 10 do 12, pri čemu se farmaceutska kompozicija raspršuje u hranu kao što je mekana hrana.
14. Postupak za pripremu kompozicije prema patentnom zahtevu 1, pri čemu navedeni postupak sadrži:
(a) mešanje vode, mikrokristalne celuloze natrijum kroskarmeloze;
(b) mešanje vode i hidroksipropilmetilceluloze;
(c) mešanje proizvoda iz koraka (b) sa ibrutinibom;
(d) mešanje proizvoda iz koraka (a) i (c);
(e) mešanje proizvoda iz koraka (d) sa sukralozom;
(f) mešanje proizvoda iz koraka (e) sa natrijum metil parahidroksibenzoatom i natrijum etil parahidroksibenzoatom;
(g) mešanje proizvoda iz koraka (f) sa monohidratom limunske kiseline; i
(h) mešanje proizvoda iz koraka (g) sa anhidrovanim dinatrijum hidrogen fosfatom.
RS20230820A 2015-04-06 2016-04-06 Kompozicije koje sadrže ibrutinib RS64653B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562143659P 2015-04-06 2015-04-06
EP21161828.5A EP3892302B8 (en) 2015-04-06 2016-04-06 Compositions containing ibrutinib

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64653B1 true RS64653B1 (sr) 2023-10-31

Family

ID=55806788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230820A RS64653B1 (sr) 2015-04-06 2016-04-06 Kompozicije koje sadrže ibrutinib

Country Status (29)

Country Link
US (6) US20160287594A1 (sr)
EP (3) EP3892302B8 (sr)
JP (4) JP2018513852A (sr)
KR (2) KR20240013859A (sr)
CN (2) CN107530293A (sr)
AU (4) AU2016246669B2 (sr)
CA (1) CA2981601A1 (sr)
CL (1) CL2017002512A1 (sr)
DK (1) DK3892302T3 (sr)
EA (1) EA033992B1 (sr)
ES (1) ES2964472T3 (sr)
FI (1) FI3892302T3 (sr)
HK (1) HK1250925A1 (sr)
HR (1) HRP20231207T1 (sr)
HU (1) HUE063751T2 (sr)
IL (2) IL295941A (sr)
LT (1) LT3892302T (sr)
MA (2) MA54411B1 (sr)
MD (1) MD3892302T2 (sr)
MX (2) MX2017012822A (sr)
PH (1) PH12017501811A1 (sr)
PL (1) PL3892302T3 (sr)
PT (1) PT3892302T (sr)
RS (1) RS64653B1 (sr)
SG (2) SG11201707989PA (sr)
SI (1) SI3892302T1 (sr)
SM (1) SMT202300422T1 (sr)
UA (1) UA125681C2 (sr)
WO (1) WO2016164404A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA37711A1 (fr) 2012-06-04 2017-05-31 Pharmacyclics Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de tyrosine kinase de bruton
US9545407B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
EP3892302B8 (en) 2015-04-06 2023-10-18 Janssen Pharmaceutica NV Compositions containing ibrutinib
CN109790121B (zh) 2016-10-06 2024-01-05 詹森药业有限公司 用于制备btk抑制剂的方法和中间体
WO2018167628A1 (en) 2017-03-13 2018-09-20 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
CN108653231A (zh) * 2017-04-01 2018-10-16 北京赛林泰医药技术有限公司 含有布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物及其制备方法
CN107014943B (zh) * 2017-06-07 2018-08-21 福建省微生物研究所 一种依鲁替尼对映异构体的检测方法
WO2019038584A1 (en) 2017-08-19 2019-02-28 Ftf Pharma Private Limited An oral pharmaceutical composition comprising zonisamide and process of preparation thereof
CN111278433A (zh) 2017-09-26 2020-06-12 特沙诺有限公司 尼拉帕尼制剂
US11576917B2 (en) 2018-01-20 2023-02-14 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising Ibrutinib
KR20190122561A (ko) * 2018-04-21 2019-10-30 류형준 림프 순환 장애의 치료 또는 경감을 위한 약학적 조성물과 식품 조성물
KR102844084B1 (ko) * 2018-06-15 2025-08-07 얀센 파마슈티카 엔브이 이브루티닙을 포함하는 제형/조성물
GB2591396B (en) 2018-08-18 2023-06-07 Ftf Pharma Private Ltd Pharmaceutical suspension for oral dosage
US12083222B2 (en) 2018-08-18 2024-09-10 Oncosol Limited Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage
KR102198502B1 (ko) * 2018-09-16 2021-01-05 류형준 인체의 림프순환 개선을 위한 식품 조성물
JP2022513666A (ja) * 2018-11-30 2022-02-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 濾胞性リンパ腫の治療方法
US10688050B1 (en) 2018-12-21 2020-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
KR20230008775A (ko) 2020-05-08 2023-01-16 젠맵 에이/에스 Cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체
KR102251435B1 (ko) * 2020-11-09 2021-05-11 류형준 림프순환 촉진에 의한 부종 개선을 위한 식품 조성물
US11433072B1 (en) * 2021-06-10 2022-09-06 Hikma Pharmaceuticals USA, Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
TN2023000295A1 (en) * 2021-06-10 2025-07-02 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc Oral dosage forms of ibrutinib
CN117064862B (zh) * 2023-04-10 2025-12-19 山东新时代药业有限公司 一种伊布替尼肠溶片及其制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK607188A (da) 1987-11-02 1989-06-22 Merck & Co Inc Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
DE10201304A1 (de) 2002-01-15 2003-07-31 Infineon Technologies Ag Nichtflüchtige Halbleiter -Speicherzelle sowie zugehöriges Herstellungsverfahren
WO2006116596A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Wyeth Micronized tanaproget and compostions containing same
EP2529621B1 (en) 2006-09-22 2016-10-05 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8003309B2 (en) 2008-01-16 2011-08-23 International Business Machines Corporation Photoresist compositions and methods of use in high index immersion lithography
MX380504B (es) 2010-06-03 2025-03-12 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
US20140303191A1 (en) * 2011-10-19 2014-10-09 Pharmacyclics, Inc. Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
MA37711A1 (fr) * 2012-06-04 2017-05-31 Pharmacyclics Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de tyrosine kinase de bruton
WO2014004707A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
WO2014142678A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Fisher & Paykel Healthcare Limited Catheter mount with suction port
CN104119350B (zh) 2013-04-28 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CA2920821A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-19 The Yokohama Rubber Co., Ltd. Primer composition
CA2920534A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015071432A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
WO2015140709A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Novartis Ag Solid pharmaceutical dosage forms
BR112017001677A2 (pt) 2014-08-01 2018-07-17 Pharmacyclics Llc biomarcadores para predizer resposta de dlbcl ao tratamento com um inibidor de btk
US9545407B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN104523695A (zh) * 2014-11-12 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 一种治疗过度增生性疾病的药物组合物
CN104407067B (zh) * 2014-11-17 2016-01-20 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼及其异构体的检测方法
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
EP3892302B8 (en) 2015-04-06 2023-10-18 Janssen Pharmaceutica NV Compositions containing ibrutinib
MX2018014577A (es) 2016-05-27 2019-05-20 Tg Therapeutics Inc Combinacion de anticuerpo anti-cd20, inhibidor selectivo de quinasa p13-delta, e inhibidor de btk para tratar trastornos proliferativos de celulas b.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2026200996A1 (en) 2026-03-05
AU2016246669A1 (en) 2017-10-12
US20230263804A1 (en) 2023-08-24
CL2017002512A1 (es) 2018-03-16
AU2016246669B2 (en) 2021-07-15
JP2024026087A (ja) 2024-02-28
EP3892302A1 (en) 2021-10-13
MA54411A (fr) 2021-10-13
JP2018513852A (ja) 2018-05-31
KR102632745B1 (ko) 2024-02-01
SMT202300422T1 (it) 2024-01-10
WO2016164404A1 (en) 2016-10-13
EP3892302B8 (en) 2023-10-18
UA125681C2 (uk) 2022-05-18
US20260048055A1 (en) 2026-02-19
IL254695B2 (en) 2023-02-01
US20160287594A1 (en) 2016-10-06
JP2022031690A (ja) 2022-02-22
IL295941A (en) 2022-10-01
AU2024200883A1 (en) 2024-02-29
PH12017501811A1 (en) 2018-04-23
IL254695B (en) 2022-10-01
EP4272835A3 (en) 2023-12-20
FI3892302T3 (fi) 2023-11-03
KR20170134582A (ko) 2017-12-06
SG11201707989PA (en) 2017-10-30
MX2017012822A (es) 2018-06-13
AU2021250925B2 (en) 2023-11-16
MA41901A (fr) 2021-04-14
US12364698B2 (en) 2025-07-22
US20220211713A1 (en) 2022-07-07
CN107530293A (zh) 2018-01-02
EP4272835A2 (en) 2023-11-08
HUE063751T2 (hu) 2024-01-28
BR112017021325A2 (pt) 2018-06-26
SG10202103458QA (en) 2021-05-28
SI3892302T1 (sl) 2023-11-30
MD3892302T2 (ro) 2024-03-31
EP3280446A1 (en) 2018-02-14
MA54411B1 (fr) 2023-11-30
EP3892302B1 (en) 2023-09-06
JP2026116969A (ja) 2026-07-14
US20200171036A1 (en) 2020-06-04
IL254695A0 (en) 2017-11-30
KR20240013859A (ko) 2024-01-30
CN113546054A (zh) 2021-10-26
HK1250925A1 (zh) 2019-01-18
CA2981601A1 (en) 2016-10-13
AU2021250925A1 (en) 2021-11-11
EA201792224A1 (ru) 2018-06-29
US20170252344A1 (en) 2017-09-07
PL3892302T3 (pl) 2024-03-11
EA033992B1 (ru) 2019-12-17
DK3892302T3 (da) 2023-11-13
MX2021015250A (es) 2022-01-24
HRP20231207T1 (hr) 2024-01-19
LT3892302T (lt) 2023-11-10
JP7438178B2 (ja) 2024-02-26
PT3892302T (pt) 2023-11-15
ES2964472T3 (es) 2024-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12364698B2 (en) Compositions containing ibrutinib
EA021715B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN104284584B (zh) 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐
WO2020165646A1 (en) Crystalline forms of an rsk inhibitor
US20210009593A1 (en) Purinone derivative hydrochloride
UA124090C2 (uk) Інгібітори тирозинкінази
EA020001B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN106279172A (zh) 作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物
CN104109127B (zh) 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
HK40061901A (en) Compositions containing ibrutinib
HK40102819A (en) Compositions containing ibrutinib
BR112017021325B1 (pt) Composições contendo ibrutinib, seu processo de preparação e uso
Katona Formulation of microcomposites and pastilles using spray-drying and melt technology
HK1175178A (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase