RS64666B1

RS64666B1 - Dulaglutid za tretman hronične bolesti bubrega

Info

Publication number: RS64666B1
Application number: RS20230908A
Authority: RS
Inventors: Fady Talaat Botros; Mark Chandrakant Lakshmanan; Katherine Rose Tuttle; Alan George Zimmermann
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2017-06-01
Filing date: 2018-05-24
Publication date: 2023-11-30
Also published as: US20200171129A1; JP7191043B2; CA3065295A1; WO2018222472A1; EP4279925A3; EP4279925A2; EP3630164A1; PT3630164T; DK3630164T5; CN110650747A; ES2963464T3; HRP20231093T1; PL3630164T3; DK3630164T3; LT3630164T; US20240197835A1; HUE063776T2; FI3630164T3; JP2020521765A; SI3630164T1

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na GLP-1R agonist dulaglutid za upotrebu u tretmanu hronične bolesti bubrega (CKD) kod pacijenata koji imaju STEPEN 2-4 CKD sa makroalbuminurijom.

[0002] CKD se karakteriše progresivnim gubitkom funkcije bubrega čiji je glavni uzrok dijabetes melitus. Dijabetična nefropatija (DN) (takođe poznata kao dijabetično oboljenje bubrega) je jedan tip CKD, i predstavlja hroničnu komplikaciju dijabetes melitusa. Povećanje albuminurije i postepen, progresivni gubitak bubrežne funkcije, mereno kao opadanje procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR), su primarne manifestacije dijabetične nefropatije kod ljudi. Kod CKD pacijenata vremenom dolazi do smanjenja eGFR, a pogoršanje CKD dovodi do poslednjeg stadijuma bubrežne bolesti (ESRD) za brojne pacijente, zahtevajući ili dijalizu ili transplantaciju bubrega, mada kada se jednom kod pacijenata razvije makroalbuminurija, stopa smrtnosti može da premaši stopu progresije do ESRD. Adler i saradnici (UKPDS 64) Kidney International, Vol.63 (2003), pp.225-232. eGFR se uobičajeno koristi za klasifikaciju težine CKD za pacijente, gde niži eGFR odgovara mnogo težoj CKD. Trenutno postoje ograničene terapije koje mogu da modifikuju progresiju postojećeg oštećenja bubrega, tako da su opcije tretmana usmerene na smanjenje stope kojom se očekuje da će pad eGFR kod pacijenata odložiti ili sprečiti razvoj ESRD. Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili antagonisti angiotenzin receptora (ARBi) se koriste kao savremeni standard brige za usporavanje progresije od CKD do ESRD, ali su se pokazali neadekvatni za sprečavanje opadanja funkcije bubrega ili zaustavljanje konačne progresije do ESRD.

[0003] Liraglutid, agonist receptora glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1R) je nedavno nakon višegodišnjih studija opisan da redukuje progresiju dijabetične nefropatije, videti J.F.Mann, i saradnici, 27 J. Am. Soc. Nephrol. HI-ORD01 (2016); S.P. Marso, i saradnici, NEJM (2016), doi:10.1056/NEJMoal1603827, a u toku višegodišnje studije je opisano da primena jedanput nedeljno GLP- 1R agonista semaglutida smanjuje stopu nove ili pogoršanje nefropatije, videti S.M. Marso, i saradnici, NEJM (2016), doi:10.1056/NEJMoal607141. Studija poređenja dulaglutida sa insulin glarginom pri kontroli glikemije kod učesnika sa dijabetesom Tip 2 i umerenim do teškim hroničnim oboljenjem bubrega je sprovedena u kliničkom ispitivanju AWARD-7 (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01621178).

[0004] I pored toga, ostaje potreba da se obezbede alternativni postupci za lečenje pacijenata sa CKD stepen 2 ili težim, posebno za postupcima koji su sposobni da uspore progresiju bolesti u kratkom vremenskom periodu kao što je 26 nedelja u poređenju sa postojećim tretmanima, i koji su sposobni da kontinuirano oslabe progresiju, a čak posebno kod pacijenata čiji je CKD napredovao do stepena 3 ili stepena 4 ili stepena 2 sa makroalbuminurijom.

[0005] Sa iznenađenjem je otkriveno da je dulaglutid za upotrebu u skladu sa datim zahtevima sposoban da ispuni ove zahteve. Dulaglutid je GLP-1R agonist koji je na tržištu pod zaštićenim nazivom TRULICITY® za tretman dijabetes melitusa tip 2 (T2DM) od 2014. Zbog postmarketinških izveštaja o akutnoj bubrežnoj insuficijenciji i pogoršanju hronične bubrežne insuficijencije kod pacijenata tretiranih sa drugim GLP-1R agonistima, uputstvo za upotrebu TRULICITI® upućuje zdravstvene radnike da budu oprezni kada započinju ili povećavaju doze i da prate funkciju bubrega kod pacijenata sa oštećenjem bubrega koji prijavljuju teške neželjene gastrointestinalne reakcije. Videti TRULICITY (dulaglutid) Highlights of Prescribing Information, Initial U.S. Approval: 2014, Section 5.5. Efekti dulaglutida na funkciju bubrega kod T2DM pacienata koji imaju širok opseg funkcije bubrega su procenjeni u skorašnjoj publikaciji u kojoj je zaključeno da dulaglutid ne utiče negativno na funkciju bubrega mereno promenama u eGFR. K.R. Tuttle, i saradnici, Diabetes Obes. Metab. (2016), DOI: 10.1111/dom. 12816. Međutim, i pored zaključaka ove studije, nedavno je sa iznenađenjem otkriveno da kod nekih CKD pacijenata, dulaglutid ne samo da nema negativne efekte na funkciju bubrega, već da stvarno značajno smanjuje brzinu smanjivanja eGFR. Osim toga, ovako značajno poboljšanje u brzini smanjenja eGFR može da se vidi u kraćem vremenskom periodu kao što je 6 meseci nakon počinjanja tretmana sa dulaglutidom. Brojne su koristi od upotrebe dulaglutida u skladu sa ovim pronalaskom i uključuju potencijalno značajno povećanje vremenskog perioda pre nego što CKD pacijenti dostignu ESRD ili kardiovaskularnu smrt, posebno kod pacijenata sa uznapredovanim CKD koji primaju maksimalne tolerantne doze ACE inhibitora ili ARBs. Osim toga, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom može takođe da obezbedi ove koristi povezane sa CKD nezavisno od koristi povezanih sa poboljšanjem kontrole glikemije.

[0006] U skladu sa tim, ovaj pronalazak obezbeđuje dulaglutid za upotrebu u lečenju CKD kod pacijenata, pri čemu pacijent ima: eGFR između 15- 89 mL/min/1.73 m<2>; i (b) UACR veći od 300 mg/g; pri čemu se efektivna količina dulaglutida primenjuje jedanput nedeljno najmanje 6 meseci; i pri čemu se dulaglutid primenjuje u dozi od 1.5 mg.

[0007] U nekim ostvarenjima, CKD kod pacijenata nije izazvan sa T2DM. U nekim ostvarenjima, CKD kod pacijenata nije izazvan dijabetesom. U nekim ostvarenjima, CKD kod pacijenata je izazvan hipertenzijom.

[0008] U drugim ostvarenjima, CKD kod pacijenata je izazvan dijabetesom. U nekim ostvarenjima, CKD kod pacijenata je izazvan sa T2DM U nekim ostvarenjima, CKD kod pacijenata je izazvan sa T1DM.

[0009] U nekim ostvarenjima, pacijent ima eGFR između 60-89 mL/min/1.73 m<2>. U nekim ostvarenjima, pacijent ima eGFR između 60-75 mL/min/1.73 m<2>.

[0010] U nekim ostvarenjima, navedena primena se nastavlja u toku najmanje 1 godine. U drugim ostvarenjima, navedena primena se nastavlja u toku najmanje 2 godine. U drugim ostvarenjima, navedena primena se nastavlja u toku najmanje 3 godine. U drugim ostvarenjima, navedena primena se nastavlja u toku najmanje 4 godine. U drugim ostvarenjima, navedena primena se nastavlja u toku najmanje 5 godina. U drugim ostvarenjima, navedena primena se nastavlja u toku najmanje 10 godina.

[0011] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u povećanju vremena za koje dolazi do jedan ili više od 40% smanjenja u eGFR; progresije ESRD; renalne smrti; i/ili kardiovaskularne smrti.

[0012] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u povećanju vremena za koje dolazi do jedan ili više od 50% smanjenja u eGFR; progresije ESRD; renalne smrti; i/ili kardiovaskularne smrti.

[0013] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u povećanju vremena za koje dolazi do 40% smanjenja u eGFR.

[0014] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u povećanju vremena za koje dolazi do 50% smanjenja u eGFR.

[0015] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u povećanju vremena za progresiju ESRD.

[0016] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u povećanju vremena do renalne smrti.

[0017] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u povećanju vremena do kardiovaskularne smrti.

[0018] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u 15-30% smanjenja stepena rizika. U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u najmanje15% smanjenja stepena rizika. U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata se manifestuje u najmanje 20% smanjenja stepena rizika.

[0019] U nekim ostvarenjima, navedeno usporavanje progresije CKD kod pacijenata nije u potpunosti zavisno do smanjenja vrednosti HbAlc kod pacijenata.

[0020] U nekim ostvarenjima, dulaglutid se primenjuje istovremeno ili po redu u kombinaciji sa ACE inhibitorom i/ili ARB. U nekim ostvarenjima, ACE inhibitor je izabran iz grupe koja sadrži zofenopril, perindopril, trandolapril, kaptopril, enalapril, lizinopril, i ramipril. U nekim ostvarenjima, ARB je izabran iz grupe koja sadrži valsartan, telmisartan, losartan, irbesartan, azilsartan, olmesartan, kandesartan, eprosartan i fimasartan.

[0021] Dulaglutid je humani GLP-1R agonist koji uključuje dimer GLP-1 analoga spojen na njegovom C-terminusu preko peptidnog linkera za N-terminus analoga Fc dela imunoglobulina, i identifikovan je u CAS registru pod brojem 923950-08-7, koji mu obezbeđuje sledeći hemijski naziv: 7-37-glukakonu sličan peptid I [8-glicin,22-glutaminska kiselina,36-glicin] (sintetički humani) spojeni protein sa peptid (linker sintetičke 16-amino kiseline) spojenim proteinom sa imunoglobulinom G4 (sintetički humani Fc fragment), dimer. Svaki monomer dulaglutida ima sekvencu amino kiseline datu u SEQ ID NO:1:

[0022] Dva monomera su vezana disulfidnim vezama između cistein ostataka na položajima 55 i 58 da formiraju dimer. Struktura, funkcija, produkcija i upotreba dulaglutida u lečenju T2DM je detaljnije opisana u U.S.7,452,966 i U.S. Patent Application Publication No.

US20100196405. Kada se ovde koristi, naziv "dulaglutid" se odnosi na bilo koji dimer proteina GLP-1R agonista od dva monomera koji imaju sekvencu amino kiseline SEQ ID NO:1.

[0023] Dulaglutid agonizuje GLP-1 receptor što za rezultat ima stimulaciju sinteze i sekrecije insulina a pokazano je da obezbeđuje poboljšanu kontrolu glikemije kod T2DM pacijenata. Međutim, kako je ovde opisano, CKD-poboljšanja obezbeđena postupcima ovog pronalaska -uključujući posebno smanjenje stepena gubitka eGFR - ne zavise u potpunosti od bilo kakvog takvog poboljšanja u kontroli glikemije povezane sa GLP-1R posredovane stimulacije sinteze i sekrecije insulina. Drugim rečima, mada poznate koristi dulaglutida u kontroli glikemije kod pacijenata sa T2DM mogu da utiču na neka poboljšanja povezana sa CKD kod takvih pacijenata, koristi u vezi sa CKD obezbeđene ovim pronalaskom su mnogo iznad i dalje od bilo kog od ovih poboljšanja koja mogu biti povezana sa poboljšanjem kontrole glikemije kod T2DM pacijenata. Prema tome, korist od dulaglutida za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom može da ga nameni za upotrebu u lečenju pacijenata za koje dulaglutid trenutno nije indikovan u svrhu poboljšanja kontrole glikemije, kao što su pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 1 (T1DM) ili pacijenti čija je CKD uzrokovana nekim drugim uzrokom osim dijabetesom, na primer, hipertenzijom.

[0024] Populacija pacijenata koja se karakteriše time što ima CKD uključuje pacijente koji imaju stepene 2-4 CKD kako je definisano preko eGFR. Taj spektar je uobičajeno podeljen u stepene koji su predominantno definisani opsezima u eGFR. National Kidney Foundation, ponekad označena kao KDOQI, objavljuje vodiče za tretman CKD, koji definiše 5 stepena CKD kako je dato u Tabeli 1:

Tabela 1.

[0025] Po KDOQI, stepen 3 CKD je dalje podeljen u stepene 3A i 3B, koji su definisani preko opsega eGFR od 45 do 59 i 30 do 44, tim redom.

[0026] Kako je prethodno navedeno, za stepen 2 CKD potrebno je oštećenje bubrega koje je definisano u KDOKI vodičima kao patološke nenormalnosti ili markeri oštećenja, uključujući nenormalnosti u testovima krvi ili urina ili studijama snjimanja. Jedna mera koja ukazuje na postojanje oštećenja bubrega je prisustvo albumina u urinu, ili albuminurija. Teška albuminurija je često kategorizovana odnosom albumina u urinu (mg/dc) i kreatinina u urinu (g/dl) (UACR). Albuminurija može da se klasifikuje kao mikroalbuminurija, kada je UACR između približno 30 i približno 300 mg / g, ili makroalbuminurija, kada je UACR iznad 300 mg / g.

[0027] Druge organizacije ne koriste definicije stepena za CKD pacijente, već umesto toga definišu pacijente prema njihovim eGFR na sledeći način: normalno > 80, blago 50-80, umereno 30-50 i teško < 30.

[0028] Kada se ovde koristi, CKD "stepen 2" se odnosi na eGFR između 60-89 mL/min/1.73m<2>i oštećenje bubrega, "stepen 3" se odnosi na eGFR između 30-59 mL/min/1.73m<2>, a "stepen 4" se odnosi na eGFR između 15-29. Pored toga, CKD "stepen 3A" se odnosi na pacijente sa eGFR izmneđu 45-59 a "stepen 3B" se odnosi na pacijente sa eGFR između 30-44.

[0029] Savremeni standard lečenja za pacijente sa CKD uključuje ACE inhibitore i ARBs. U poznate ACE inhibitore spadaju zofenopril, perindopril, trandolapril, kaptopril, enalapril, lisinopril i ramipril. U poznate ARBs spadaju valsartan, telmisartan, losartan, irbesartan, azilsartan, olmesartan, kandesartan, eprosartan i fimasartan.

[0030] Međutim, ovakve terapije ne mogu da zaustave progresiju bolesti i CKD pacijenti će nastaviti da doživljavaju stalni pad funkcije bubrega mereno gubitkom eGFR, kako je određeno prema jednačini CKD-EPI kreatinin. Videti, na primer, Levey AS and Stevens LA, Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-KP1) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions, AM. J. KIDNEY DIS.2010;55(4):622-627.

[0031] Za pacijente u stepenu 3 i 4, obično su opadanja eGFR u rasponu od približno 1-3 mL/min/1.73m<2>godišnje, čak i u toku tretmana sa standardom lečenja. Kada eGFR opada na konstantno ispod 15 mL/min/1,73m2, potrebna je terapija zamene bubrega, kao što je dijaliza ili transplantacija bubrega. Prema tome, bilo koji postupak tretmana sposoban da brzo uspori brzinu opadanja eGFR, kao što je dulaglutid za upotrebu kako je otkriveno u prisutnim patentnim zahtevima, može da obezbedi značajne koristi za CKD pacijente koji još nisu morali da pribegnu terapiji zamene bubrega.

[0032] Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje CKD u kasnijim fazama progresije bolesti, ali pre insuficijencije bubrega ili terapije zamene bubrega, to jest CKD stepeni 2, 3 ili 4. U nekim ostvarenjima, pacijent ima stepen 3 CKD. U drugim ostvarenjima, pacijent ima stepen 3A ili stepen 3B CKD. U drugim ostvarenjima pacijent ima stepen 4 CKD. U nekim ostvarenjima pacijent ima eGFR ispod 60 mL/min/1.73m<2>i/ili eGFR između 60 i 89 mL/min/1.73m<2>sa UACR iznad 30 mg/g. U drugim ostvarenjima pacijent ima eGFR između 60 i 75 sa UACR iznad 30 mg/g. U drugim ostvarenjima, pacijent ima eGFR ispod 60 mL/min/1.73m<2>, ispod 45 mL/min/1.73m<2>ili ispod 30 mL/min/1,73m<2>. U drugim ostvarenjima pacijent ima eGFR između 15-75 mL/min/1.73m<2>, 15-60 mL/min/1.73m<2>, 30-60 mL/min/1.73m<2>, 45-60 mL/min/1.73m<2>, 15-30 mL/min/1.73m<2>, 15-45 mL/min/1.73m<2>ili 30-45 mL/min/1,73m<2>. Pacijent ima UACR veći od 300 mg / g.

[0033] Kako se ovde koristi, nazivi "tretman," "lečenje," "tretiranje," i slično, treba da uključe usporavanje ili ublažavanje progresije bolesti ili poremećaja. Ovi nazivi takođe uključuju ublažavanje, poboljšanje, usporavanje, eliminaciju ili smanjenje jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja, čak i ukoliko poremećaj ili stanje nije samo po sebi eliminisano i čak ukoliko progresija poremećaja ili sanja nije sama po sebi usporema ili preinačena.

[0034] "Pacijent" se odnosi na sisare, preferirano ljude sa bolešću, poremećajem ili stanjem koji bi imali koristi od tretmana za CKD.

[0035] Naziv "stepen rizika" se odnosi na meru relativne stope progresije do krajnje tačke u poređenju sa kontrolnom grupom. Vrednost stepena rizika od 1, na primer, ukazuje da su relativni rizici testiranih i kontrolnih grupa u napredovanju do krajnje tačke isti.15% smanjenja u stepenu rizika bi ukazalo da je rizik test grupe u progresiji do krajnje tačke 15% manji nego rizik da kontrolna grupa napreduje do krajnje tačke. U kontekstu ovog pronalaska, komparatorska kontrolna grupa bi se odnosila na pacijente koji su tretirani sa standardom lečenja, na primer, kako je opisano u National Kidney Foundation KDOQI Clinical Practice Guidelines, a krajnje tačke bi mogle da uključe 40-50% smanjenja u eGFR, progresiji za ESRD, ili smrti zbog bubrežnih ili kardiovaskularnih uzroka. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom dovodi do najmanje 15% smanjenja stepena rizika. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom dovodi do najmanje 20% smanjenja stepena rizika. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom dovodi do smanjenja smanjenja stepena rizika za 15

[0036] "HbAlc" se odnosi na vrednosti likoliziranog hemoglobina koji se razvija kada hemoglobin dospeva u kontakt sa glukozom u krvi. HbAlc vrednosti se obično koriste kao mera kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom, pri čemu smanjenje vrednosti HbAlc generalno pokazuje poboljšanu kontrolu glikemije. U kontekstu ovog pronalaska, mada je poznato da je dulaglutid koristan za kontrolu glikemije kod T2DM pacijenata, ovde opisane CKD-povezane koristi ne zavise u potpunosti od ovakvih koristi u kontroli glikemije.

[0037] U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom dovodi do smanjenja brzine gubitka eGFR. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom prolongira vreme za 40% gubitka eGFR. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom prolongira vreme za 50% gubitka eGFR. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom prolongira vreme za 40-50% gubitka eGFR.

[0038] U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom prolongira vreme od početka do pojave bilo čega od renalne smrti, terapije zamene bubrega i/ili kardiovakularne smrti kod ovih pacijenata. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom prolongira vreme za najmanje jedan od slučaja smrti zbog bubrežnih uzroka, terapije zamene bubrega i/ili kardiovaskularne smrti tih pacijenata. U nekim ostvarenjima, dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom dovodi do smanjenja u albuminuriji.

[0039] Kada se ovde koriste nazivi "smanjenje," "smanjivanje," "skraćivanje," "produžavanje," "produženo," "prolongiranje," "ublažavanje," "slabljenje" i "prigušivanje" se odnose na efekte dulaglutida za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom u poređenju sa efektima tretmana sa standardnim lečenjem.

[0040] Dulaglutid za upotrebu kako je ovde opisano može da obezbedi istovremenu ili odvojenu kombinaciju sa standardnim lečenjem. Kada se ovde koristi, naziv "standard lečenja" se odnosi na maksimalnu tolerantnu dozu ACE inhibitora i ARBs i adekvatan tretman krvnog pritiska, lipida i HbAlc u skladu sa lokalnim uputstvima.

[0041] "Efektivna količina" označava količinu dulaglutida za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom ili farmaceutske kompozicije koja uključuje dulaglutid za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom, koja će da podstakne biološki ili medicinski odgovor ili željeni terapeutski efekat na tkivima, sistemima, životinjama, sisarima ili ljudima koji očekuju istraživači, doktori ili drugi kliničari. Efektivna količina dulaglutida može da varira u skladu sa faktorima kao što su stanje bolesti, godine starosti, pol i težina pojedinca i sposobnosti dulaglutida da podstakne željeni odgovor kod pojedinca. Efektivna količina je takođe ona u kojoj je svaki toksični ili štetan efekat nadjačan terapeutski korisnim efektima.

[0042] Pronalazak je dalje ilustrovan niže datim primerima koje ne treba tumačiti kao ograničavajuće.

PRIMERI

[0043] U fazi 3 kliničke studije, dulaglutid jedanput nedeljno u dozama od 0.75 mg ili 1.5 mg je upoređivan sa dnevno titriranim insulinom glargin, pri čemu je za kontrolu postprandijalne glukoze obezbeđena svaka kombinacija sa insulin lispro, kod pacijenata sa umerenim do teškim CKD i T2DM. Studija je koncipirana kao multicentralna, paralelna, randomizovana, 52-nedeljna studija lečenja koja procenjuje efikasnost i bezbednost dulaglutida u poređenju sa insulinom glargin. Primarni cilj je da se utvrdi da li dulaglutid nije inferioran u odnosu na insulin glargin u odnosu na HbAlc kod ove populacije pacijenata nakon 26 nedelja, ali su sekundarni ciljevi takođe koncipirani da odrede efekte na eGFR i albuminuriju.

[0044] Učesnici su randomizovani (1:1:1) za jedanput nedeljno dulaglutid 1.5 mg (N=192), jedanput nedeljno dulaglutid 0.75 mg (N=190) ili titrirani insulin glargin (N=194). Faktori stratifikacije su uključili vreme uvođenja, makroalbuminuriju, geografski region i CKD stepen.

[0045] Osnovne karakteristike su slične između tretiranih grupa, uključujući karakteristike u vezi sa CKD, kako je navedeno u niže datoj Tabeli 2:

1

Tabela 2. Podaci predstavljeni kao srednja vrednost ± SD ili n (%), skraćenice:

DU=dulaglutid;

[0046] Rezultati 26 nedelja A1c su navedeni u niže datoj Tabeli 3:

Tabela 3. Rezultati su zabeleženi kao LSM (SE) ukoliko nije drugačije navedeno. †, †† multiplicitet prilagođen jednostrano p<0,001 za neinferiornost u odnosu na insulin glargin sa marginom od 0,4% ili 0,3% margine, tim redom, i<*>2-strana p<0.001 promena od početka. Tabela isključuje rezultate nakon isključivanja ili prekida studije leka. Skraćenice:

LSM=kvadrat najmanjeg proseka; SE = standardna greška; pt=učesnik(ci).

[0047] Rezultat ukazuje da dulaglutid produkuje uporedivu kontrolu glikemije u poređenju sa insulinom glargin.

[0048] Rezultati nakon 26-nedelja za eGFR i albuminuriju kod svih učesnika studije i za UACR > 300 mg/g i UACR ≤ 300 mg/g su pokazani u niže datoj Tabeli 4.

Tabela 4. Rezultati nakon 26-nedelja za eGFR su predstavljeni kao promena od početne vrednosti LSM (95% CI), a rezultati za UACR su predstavljeni kao procenat promene od početne vrednosti LSM (95% CI) kako je dobijeno preko log-transformisanih analiza; bezbednost populacije, koja uključuje sve pacijente (bez obzira na nedostajuće HbAlc rezultate nakon randomizacije), klasifikovani u skladu sa stvarno primenjenim tretmanom.<*>2-strana p < 0.05 i<**>2-strana p < 0.001 promena od početne vrednosti, #2-dvostrana p<0.05 u odnosu na insulin glargin. Skraćenice: CI=interval pouzdanosti.

nastavla se

[0049] Nakon 26 nedelja, eGFR za sve grupe učesnika i grupu učesnika sa UACR > 300 je značajno smanjen sa insulinom glargin, što pokazuje očekivanu progresiju CKD. eGFR je iznenađujuće ostao stabilan sa dulaglutidom u svim grupama učesnika, a smanjenje je značajno manje nego što je uočeno za insulin glargin u grupi sa UACR>300 mg/g group. Učesnici u UACR > 300 mg/g grupi koji su primali dulaglutid 1.5 mg su takođe imali veće smanjenje u UACR u porećenju sa insulinom glargin.

[0050] Rezultati A1c nakon 52 nedelje su pokazani u niže datoj Tabeli 5:

Tabela 5. Rezultati su zabeleženi kao LSM (SE) ukoliko nije drugačije navedeno. †, †† višestruko prilagođen 1-strani p<0,001 za neinferiornost u odnosu na insulin glargin sa marginom od 0,4% ili 0,3% margine, respektivno, i *2-stranom p<0,001 promenom u odnosu na početnu liniju. Isključujući podatke nakon isključivanja ili prekida studije leka.

[0051] Rezultati za eGFR i albuminuriju nakon 52 nedelje kod svih učesnika u studiji i za UACR > 300 mg/g i UACR≤ 300 mg/g su pokazani u niže datoj Tabeli 6.

1

Table 6. Rezultati nakon 52-nedelje za eGFR su predstavljeni kao promena od početne vrednosti LSM (95% CI), a rezultati za UACR su predstavljeni kao procenat promene od početne vrednosti LSM (95% CI) kako je dobijeno preko log-transformisanih analiza; bezbednost populacije, koja uključuje sve pacijente (bez obzira na nedostajuće Alc rezultate nakon randomizacije), klasifikovani u skladu sa stvarno primeljenim tretmanom.<*>2-strana p < 0.05 i<**>2-strana p < 0.001 promena od početne vrednosti, #2-dvostrana p<0.05 u odnosu na insulin glargin.

[0052] Rezultati nakon 52 nedelje dati u Tabelama 5 i 6 pokazuju da dulaglutid nastavlja da obezbeđuje uporedivu kontrolu glikemije sa insulinom glargin do 52 nedelje, ali da se održava oslabljena stopa opadanja eGFR-a i smanjenja UACR primećenog u poređenju sa insulinom glargin nakon 26 nedelja, posebno za učesnike sa UACR > 300 mg/g koji primaju 1,5 mg dulaglutida.

Claims

Patentni zahtevi

1. Dulaglutid za upotrebu u lečenju hroničnog oboljenja bubrega (CKD) kod pacijenta, naznačen time što pacijent ima:

a) utvrđenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) između 15-89 mL/min/1.73 m<2>; i b) albumin u urinu (mg/dl) u odnosu na kreatinin u urinu (g/dl) (UACR) veći od 300 mg/g;

pri čemu se efektivna količna dulaglutida primenjuje jedanput nedeljno najmanje 6 meseci; i pri čemu se dulaglutid primenjuje u dozi od 1.5 mg.

2. Dulaglutid za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što CKD kod pacijenta nije uzrokovan dijabete melitusom tip 2.

3. Dulaglutid za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je CKD kod pacijenta uzrokovan dijabetes melitusom tip 2.

4. Dulaglutid za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što pacijent ima oštećenje bubrega eGFR između 60-89 mL/min/1.73 m<2>

5. Dulaglutid za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što pacijent ima oštećenje bubrega eGFR između 60-75 mL/min/1.73 m<2>.

6. Dulaglutid za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 4 ili patentnim zahtevom 5, naznačen time što se navedena primena nastavlja u toku najmanje 1 godine.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5