RS64677B1 - Metode lečenja kardiovaskularnih poremećaja - Google Patents

Metode lečenja kardiovaskularnih poremećaja

Info

Publication number
RS64677B1
RS64677B1 RS20230922A RSP20230922A RS64677B1 RS 64677 B1 RS64677 B1 RS 64677B1 RS 20230922 A RS20230922 A RS 20230922A RS P20230922 A RSP20230922 A RS P20230922A RS 64677 B1 RS64677 B1 RS 64677B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
weeks
study
treatment
density lipoprotein
Prior art date
Application number
RS20230922A
Other languages
English (en)
Inventor
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
't Klooster Gerben Albert Eleutherius Van
Original Assignee
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1506228.4A external-priority patent/GB201506228D0/en
Priority claimed from GBGB1507109.5A external-priority patent/GB201507109D0/en
Priority claimed from GBGB1513344.0A external-priority patent/GB201513344D0/en
Priority claimed from GBGB1513991.8A external-priority patent/GB201513991D0/en
Priority claimed from GBGB1521542.9A external-priority patent/GB201521542D0/en
Application filed by Galapagos Nv filed Critical Galapagos Nv
Publication of RS64677B1 publication Critical patent/RS64677B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenje za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju kardiovaskularnih poremećaja i/ili dislipidemije. Specifično, jedinjenje iz ovog pronalaska sprečava Janus tirozinske kinaze (JAK) , familijutirozinske kinaze. Preciznije, jedinjenje inhibira JAK1. Ovaj opis objašnjava i postupke za profilaksu i/ili lečenje kardiovaskularnih poremećaja i/ili dislipidemije isporučivanjem jedinjenja iz ovog pronalaska.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Holesterol je molekul lipida, koji je biosintetisan pomoću ćelija životinja ili apsorbovan iz hrane kao što su žumanca jajeta, meso, piletina, riba, i mlečni proizvodi. To je ključna komponenta u membranama ćelije i neophodna je za integritet i fluidnost ćelije. Specifično, holesterol je preduslov za biosintezu hormona steroida, žučne kiseline i vitamina D.
[0003] Holesterol se transportuje kroz krvotok kao lipoporoteini, koji se prave od lipida na unutrašnjoj strani i od proteina na spoljnoj. Ovi lipoporoteini se dele u pet glavnih lipoproteina: hilomikroni, lipoproteini veoma male gustine (VLDL), lipoproteini srednje gustine (IDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini velike gustine (HDL).
[0004] Među tim lipoproteinima, lipoprotein male gustine (LDL) se često pominje kao "loš" holesterol, jer visok nivo lipoproteina male gustine (LDL) dovodi do taloženja naslaga holesterola u arterijama. Sa druge strane, lipoproteini velike gustine (HDL) se posmatraju kao 'dobar' holesterol, jer on nosi holesterol iz svih delova tela nazad u jetru, koja zauzvrat eliminiše višak holesterola iz tela, samim tim lipoproteini velike gustine (HDL) ima antiaterogena svojstva.
[0005] Visok holesterol u krvi ili hiperholesterolemija je stanje koje karakteriše višak holesterola u krvi. Iako, ovo stanje obično nema znake ili simptome, pojedinci sa visokim holesterolom u krvi imaju veću priliku da razviju kardiovaskularne poremećaje (kardiovaskularni poremećaj). Postoje smernice u vezi sa nivoima holesterola koje preporučuju [ukupni holesterol] u granicama od 150-199 mg/dL (3,88-5,15 mmol/L), [LDL] nivoe lipoproteina male gustine (LDL) ispod 130 mg/dL (<3,36 mmol/L), i [HDL] lipoproteina velike gustine (HDL) iznad 40 mg/dL (>1,04 mmol/L) (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (Merk(-ov) priručnik za dijagnostikovanje i terapiju), 2011).
[0006] Prema podacima Svetske zdravstvene (WHO), kardiovaskularni poremećaj je vodeći uzrok smrti u svetu, sa procenjenih 17,5 miliona smrtnih slučajeva u 2012.
[0007] Jedan specifičan tip kardiovaskularnog poremećaja je ateroskleroza, koja je stanje gde se plak pravi od holesterola, masti, kalcijuma, i drugih komponenata krvi koje se talože unutar arterija, posebno u arterijama srca. Vremenom, ovaj plak raste i stvrdnjava se, time ograničava protok krvi i dovod kiseonika do srca što dovodi do angine ili srčanog udara na kraju, a to može biti fatalno.
[0008] Samim tim, smanjenje nivoa [LDL] lipoproteina male gustine (LDL) i povećanje nivoa lipoproteina velike gustine (HDL) bi bilo korisno za smanjenje kardiovaskularnog poremećaja (Barter, 2011; Chapman, 2006).
[0009] Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), primećeno je da je [ukupni holesterol] niži. Može se dakle očekivati da niski nivoi holesterola daju pacijente obolele od reumatoidnog artritisa (RA) manje podložne kardiovaskularnom poremećaju. Međutim, suprotno svim očekivanjima, utvrđeno je da ovi isti pacijenti imaju visoku opterećenost upalom koja se smatra povišenim rizikom od kardiovaskularnog poremećaja. Ovaj povišeni rizik od kardiovaskularnog poremećaja sa niskim nivoima lipoproteina male gustine [LDL] i holesterola su Robertson i saradnici označili kao 'paradoks reumatoidnog artritisa (RA) i lipida' (’RA-lipid paradox’ (Robertson et al., 2013)). Specifično, primećeno je da nisu samo pacijenti sa reumatoidnim artritisom (RA) koji pate od niskih nivoa lipida, već pored toga što je proporcionalno lipoprotein male gustine [LDL] viši u poređenju sa lipoproteinom velike gustine [HDL] (Kumar and Armstrong, 2008).
[0010] Sa brojnim terapijama koje se razvijaju da bi se lečio reumatoidni artritis (RA), brojne kliničke studije su sprovođene, i odnos između upala i profila lipida se ispituje, ali ostaje nejasan. Specifično, posle lečenja upale, primećeno je da su nivoi lipida vraćeni u normalu, uprkos proporcionalno visokom udelu lipoproteina male gustine [LDL] u poređenju sa lipoproteinom [HDL] velike gustine (Navarro-Millán et al. (Navarao-Milan i saradnici), 2013), čime samo potencijalno povećavaju rizik od kardiovaskularnog poremećaja.
[0011] Povezanost između umereno povišenih nivoa C-reaktivnog proteina (CRP) i povećanog rizika za razvoj kardiovaskularne bolesti je dobro uspostavljena (Nilsson, 2005). Pored toga, povišen holesterol u krvi kod pacijenata sa upalom posle lečanja se smatra povezanim sa zaustavljanjem upale i smanjenjem C-reaktivnog proteina (CRP). Iz ovog razloga, C-reaktivni protein (CRP) se pojavio kao interesantan i potencijalno klinički koristan marker za povećan rizik od kardiovaskularne bolesti (Nilsson, 2005; Ridker et al., 2002). Smernice u pogledu nivoa C-reaktivnog proteina (CRP) povezanih sa povećanjem kardiovaskularnih poremećaja se takođe daju čime se postavka normalnih nivoa C-reaktivnog proteina (CRP) na <0,5 mg/dL (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011). Slično i nezavisno, povišeni lipoprotein male gustine [LDL] je prepoznat kao najava kardiovaskularnog oboljenja (Song et al. (Song i saradnici), 2015). Samim tim, bilo bi posebno korisno ako terapija protiv upale ne bi povećala nenormalno niske nivoe holesterola kod pacijenata, već ako bi takva terapija to uradila sa preferencijalnim povećanjem lipoproteina visoke gustine [HDL], u odnosu na lipoprotein male gustine [LDL] i [ukupni holesterol].
[0012] Pored C-reaktivnog proteina (CRP), dodatni biomarkeri koji mogu igrati ulogu u kardiovaskularnim poremećajima, posebno aterogenezi, su identifikovani poslednjih godina (Chait et al. (Čeit i saradnici), 2005). Takvi biomarkeri uključuju amiloid A iz seruma (SAA), sekretorna fosfolipaza A2 (sPLA2), Apolipoprotein A-I (ApoA-1), ili paraoksonazu 1 (PON1).
[0013] Amiloid A iz seruma (SAA) se nosi pomoću lipoproteina, posebno lipoproteina visoke gustine (HDL), i ti nivoi su značajno povišeni tokom akutnih epizoda upale, već takođe u stanjima povezanim sa povećanim kardiovaskularnim rizicima uključujući gojaznost, otpornost na insulin, dijabetes, metabolički sindrom, i reumatoidni artritis (RA). Visoki nivoi amiloida A iz seruma (SAA) mogu doprineti stimulaciji prianjanja monocita i hemotakse u ćelije zida arterije, i povećanu isporuku holesterola u zidove ćelije arterije, ovo nagoveštava da je amiloid A iz seruma (SAA) posrednik ateroskleroze i pokazatelj kardiovaskularnih poremećaja (Chait et al., 2005).
[0014] Sekretorna fosforlipaza A2 (sPLA2) je prisutna u zidovima arterije, i hidrolizuje fosfolipide i u lipoproteinu male gustine (LDL) i lipoproteinu visoke gustine (HDL); ali takođe ona pretvara lipoprotein male gustine (LDL) u čestice povezane sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih poremećaja (Chait et al., 2005).
[0015] ApoA-I je glavna komponenta lipoproteina visoke gustine (HDL), samim tim, niski nivoi ApoA-I se dovode u vezu sa niskim nivoima lipoproteina visoke gustine (HDL), i time od viših rizika od kardiovaskularnih bolesti (Chait et al., 2005).
[0016] PON1 pripada familiji paraoksonaze, koja štiti ćelije od oštećenih toksina organofosfata, i sintetiše se pomoću jetre, odakle se transportuje u plazmu pomoću lipoproteina visoke gustine (HDL). Zauzvrat, lipoprotein visoke gustine (HDL) povezan sa PON 1 inhibira peroksidaciju lipida, što može sprečiti aterosklerozu (Chait et al., 2005).
[0017] Za suprotstavljanje reumatoidnom artritisu (RA) su razvijeni inhibitori kinaza Janus (JAK). Kinaze Janus (JAK) su citoplazmne tirozinske kinaze koje transdukcijom prenose signaliranje citokina iz receptora membrane u činioce STAT transkripcije. Opisana su četiri člana familije kinaze Janus (JAK), JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. Posle vezivanja citokina na njegov receptor, članovi familije kinaze Janus (JAK) se autotransfosforilizuju jedan sa drugim i/ili transfosforilizuju jedan drugi, posle fosforilacije STAT koje zatim migriraju u nukleus da bi modulisali transkripciju. JAK-STAT međućelijska transdukcija signala služi za interferone, većinu interleukina, kao i raznorazne citokine i faktore endokrina kao što je EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF i PRL (Vainchenker W. et al. (Veinčenker V. i saradnici) (2008)).
[0018] Kombinacija istraživanja genetskih modela i inhibitora malog molekula kinaze Janus (JAK) je otkrila terapijski potencijal inhibicije nekoliko kinaza Janus (JAK).
[0019] JAK1 je cilj u području imuno-inflamatornih bolesti (bolesti imunog sistema usled upala). Kinaza Janus 1 (JAK1) se heteterodimerizuje sa drugim kinazama Janus (JAK) da bi se prenelo transdukcijom citokinom pogonjeno proinflamatorno signaliziranje. Samim tim, inhibicija kinaze Janus 1 (JAK1) je predmet interesovanja za upalne bolesti imunog sistema sa citokinima povezanim sa patologijom koji koriste signaliziranje kinaze Janus 1 (JAK1), kao što je IL-6, IL-4, IL-9, IL-15, IL-21, ili gama interferon (IFNgama), kao i za druge bolesti pogonjene kinazom Janus (JAK) posredovanom transdukcijom signala. Jedinjenje prema Formuli I, ciklopropankarboksilna kiselina {5-[4-(1,1-diokso-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il}-amid (Jedinjenje 1), je opisano u WO2010/149769 (Menet and Smits (Menet i Smits), 2010) i ima hemijsku strukturu prikazanu dole u tekstu:
[0020] Jedinjenje 1 je inhibitor kinaze Janus (JAK), preciznije inhibitor 1 kinaze Janus (JAK1), i korisno za lečenje upalnih stanja, bolesti autoimunog sistema, proliferativnih oboljenja, alergija, odbijanja transplantiranog organa, bolesti koje uključuju pogoršanja oštećenja usled izvrtanja hrskavice, urođeni nedostaci hrskavice, i /ili bolesti povezane sa prekomernim izlučivanjem IL6 ili interferona.
[0021] Međutim, iako su inhibitori kinaze Janus (JAK) korisni i delotvorni molekuli za lečenje reumatoidnog artritisa (RA), ili upalnih poremećaja creva (IBD) jedan prijavljen nedostatak upotrebe ovih jedinjenja je hiperholesterolemija (O’Shea et al. (Ou'Šei i saradnici), 2013; O’Shea and Plenge (Ou’Šei i Plenge), 2012).
[0022] L. van Rompaey et al (L. van Rompei i saradnici), (DOI: 10.4049/jimmunol.
1201348) opisuje predkliničku karakterizaciju GLPG0634, selektivnog inhibitora JAK1, za lečenje upalnih bolesti Jedinjenja 1 za lečenje upalnih bolesti.
[0023] Gras et al (Gras i saradnici), (Drugs of the future (Lekovi i budučnost), vol.39, no.
8, August 2014, pages 547-551) opisuje Filgotinib (jedinjenje 1).
[0024] Čarls -Skuman i saradnici u časopisu Artritis i reumatologija (Charles-Schoeman et al, (Arthritis & Rheumatology, vol. 67, no. 3, March 2015, pages 616-625) opisuje nenormalni profil lipida kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
[0025] Identifikacija i razvoj novih agenasa za lečenje kardiovaskularnih poremećaja i/ili dislipidemije bi bila visoko poželjna, i za pacijente koji boluju od upalnih poremećaja, npr. pacijenti sa reumatoidnim artiritisom (RA), jednako kao i kod pacijenata koji nemaju upale. Specifično, postoji potreba za terapijama protiv upala koje ne samo da oporavljanju nenormalne nivoe profila lipida kod pacijenata u normalno preporučene vrednosti kako je ovde definisano, već koji to rade sa preferencijalnim povećanjem lipoproteina velike gustine [HDL], u odnosu na lipoprotein male gustine [LDL].
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0026] Ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska prema Formuli I (Jedinjenje 1) za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije. Specifično, jedinjenje iz ovog pronalaska može da deluje kao inhibitor Janus kinaze (JAK), i preciznije Janus kinaze 1 (JAK1).
[0027] Pored toga, ovaj se pronalazak daje farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje prema Formuli I (Jedinjenje 1) za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije.
[0028] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za proizvodnju ovih farmaceutskih supstanci iz ovog pronalaska i ovaj opis daje postupke za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih poremećaja isporučivanjem farmaceutskih supstanci iz ovog pronalaska.
[0029] Kada je Jedinjenje 1 ljudima isporučeno oralno, primećena je neočekivana promena u profilu lipida.
[0030] Bez ograničavanja na teoriju, pronalazači veruju da ovo dejstvo može da se poveže sa specifičnim profilom selektivnosti kinaze Jedinjenja 1, specifično prema Janus kinazi 1 (JAK1), jer nisu isto dejstvo prikazali testirani inhibitori Janus kinaze (JAK).
[0031] Na primer, kod kontrolisanih kliničkih ispitivanja Tofacitinib, inhibitor Janus kinaze (JAK), primećeni su od doze zavisni povišeni nivoi parametara lipida, uključujući [ukupni holesterol], lipoprotein male gustine [LDL], i lipoprotein velike gustine [HDL]. Posebno su sledeće promene u parametrima lipida tokom prva 3 meseca izlaganja u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima bile kao u nastavku: srednji lipoprotein male gustine [LDL] je povećan za 15% za 5 mg u kraku od dvaput dnevno i 19% za 10 mg u kraku od dvaput dnevno; srednji lipoprotein velike gustine [HDL] je povećan za 10% za 5 mg u kraku od dvaput dnevno i 12% za 10 mg u kraku od dvaput dnevno, pri čemu su srednji odnosi lipoproteina male gustine [LDL]/ lipoproteina velike gustine [HDL] bili u suštini nepromenjeni kod pacijenata, (FDA prijava br. (NDA) 203214, sažeti prikaz 203214Orig1s000), tako se povećavaju početni nivoi lipida, ali sa nepovoljnim odnosom lipoproteina velike gustine [HDL] naspram odnosa lipoproteina male gustine [LDL].
[0032] Nasuprot tome, kako je Jedinjenje 1 podiglo niske nivoe [ukupnog holesterola], u krvi je primećeno neočekivano disproporcionalno povećanje lipoproteina velike gustine [HDL] naspram lipoproteina male gustine [LDL]. Preciznije, primećeni su nivoi lipoproteina velike gustine [HDL] od 5-23% u poređenju sa početnim nivoima. Pored toga, ovo povećanje lipoproteina velike gustine [HDL] je bilo pretežno više od odgovarajućih povećanja u nivoima lipoproteina male gustine [LDL]. Specifično, primećena su povećanja između 1,1 i 4-struko povećanje lipoproteina velike gustine [HDL] naspram lipoproteina male gustine [LDL].
[0033] Povrh toga, smatra se da je odnos [ukupnog holesterola]/lipoproteina velike gustine [HDL] još poznat i kao ’aterogeni indeks’, ima veliki kapacitet predviđanja kardiovaskularnih rizika (Millán et al. (Milan i saradnici), 2009). S tim u skladu, na primer, kod ljudi odnos [ukupnog holesterola]/lipoproteina velike gustine [HDL] od 1,68-4,21 je dao kao rezultat povećanje kardiovaskularnog rizika od 11-16%, odnos [ukupnog holesterola]/lipoproteinu velike gustine [HDL] od 4,22-5,53 je dao kao rezultat povećanje rizika od kardiovaskularnih bolesti od 19-29%, i odnos [ukupnog holesterola]/lipoproteinu velike gustine [HDL] od 5,54-18,1 što je dalo kao rezultat povećan rizik od kardiovaskularnog oboljenja za 26-33% (Nam et al. (Nam i saradnici), 2006).
[0034] Uobičajeno, u skorašnjoj studiji lečenja sa Tofacitinib-om, inhibitor Janus kinaze (JAK) tokom 6 nedelja u dozi od 10 mg je dvaput dnevno davan pacijentu sa reumatoidnim artritisom (RA), aterogeni indeks je bio nepromenjen pre i posle lečenja tokom oko 3,5 (Charles-Schoeman et al. (Čarls-Skuman i saradnici), 2015) i time se pacijent ostavlja u stanju povećanog kardiovaskularnog rizika pre i posle lečenja. Nasuprot tome, posle isporuke Jedinjenja 1 u dozama koje se kreću u opsegu od 50 mg do 200 mg (jednom ili dvaput dnevno) tokom perioda od najmanje 4 nedelje je dalo kao rezultat pad aterogenog indeksa, čime je smanjen početni rizik od kardiovaskuarne bolesti.
[0035] Pored toga, ovo dejstvo je zadržano tokom najmanje 12 nedelja, i najmanje 24 nedelje i praćeno je tokom opsega doze od 50-200 mg isporučene bilo dvaput dnevno (b.i.d) ili jednom dnevno (q.d.). dvaput dnevno (b.i.d) ili jednom dnevno (q.d.).
[0036] Pored toga, ovo dejstvo je viđeno i kod zdravih volontera, i kod pacijenata koji boluju od upalnih oboljenja (na primer reumatoidni artritis (RA) ili Kronova (Crohn's) bolest).
[0037] Samim tim Jedinjenje 1 bi bilo posebno korisno za sprečavanje i/ili lečenje kardiovaskularnog poremećaja, i cilj ovog pronalaska je Jedinjenje 1 za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije.
[0038] S tim u skladu, prvo varijantno rešenje ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska koje ima Formulu (I):
se daje za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije.
[0039] U specifičnom varijantnom rešenju je dato jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnog kardiovaskularnog poremećaja koji je ateroskleroza.
[0040] U specifičnom varijantnom rešenju je dato jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hronične dislipidemije. U još specifičnijem varijantnom rešenju, kardiovaskularni poremećaj je hipolipidemija.
[0041] U specifičnom varijantnom rešenju je dato jedinjenje iz ovog pronalaska za uptorebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze kod pacijenata koji ne boluju od reumatoidnog artritisa (RA) kako je izmereno postupkom za dobijanje DAS28(CRP) ocene (Wells et al. (Vels i saradnici), 2008), pri čemu je DAS28(CRP) vrednost manja od 2,6.
[0042] U još jednom specifičnom varijantnom rešenju je dato jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), pri čemu se to lečenje izvodi tokom duže od 4 nedelje.
[0043] U još jednom varijantnom rešenju je dato jedinjenje iz ovog opisa za upotrebu u profilaksi i /ili lečenju kardiovaskularnih poremećaja kod pacijenata sa bolešću nervoznih creva (IBD). U specifičnom varijantnom rešenju se daje jedinjenje iz ovog opisa za upotrebu u profilaksi i /ili lečenju kardiovaskularnih poremećaja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i/ili pacijenata sa Kronovom (Crohn's) bolešću. U još specifičnijem varijantnom rešenju je dato jedinjenje iz ovog opisa za upotrebu u profilaksi i /ili lečenju kardiovaskularnih oboljenja kod pacijenata sa Kronovom (Crohn's) bolešću.
[0044] Ovaj pronalazak još daje i farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, i pogodan farmaceutski nosač, ekscipijens ili razblaživač za upotrebu u profilaksi i /ili lečenju kardiovaskularnog poremećaja koji je ateroskleroza.
[0045] Ovaj pronalazak još daje i farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, i pogodan farmaceutski nosač, ekscipijens ili razblaživač za upotrebu u profilaksi i /ili lečenju dislipidemije. U još specifičnijem varijantnom rešenju, kardiovaskularni poremećaj je hipolipidemija.
[0046] . U još jednom specifičnom varijantnom rešenju, farmaceutska supstanca može dodatno da obuhvati dodatne terapijski aktivne sastojke pogodne za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. U specifičnijem varijantnom rešenju, dalji terapijski aktivan sastojak je agens za lečenje kardiovaskularnih poremećaja.
[0047] U još jednom specifičnom varijantnom rešenju, farmaceutska supstanca može dodatno da obuhvati dodatne terapijski aktivne sastojke pogodne za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. U nekom specifičnijem varijantnom rešenju, dalji terapijski aktivan sastojak je agens za lečenje dislipidemije.
[0048] Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska, korisne farmaceutske supstance i ovde opisani postupci lečenja, su farmaceutski prihvatljivi kako je pripremljeno i korišćeno.
[0049] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje postupak za profilaksu i/ili lečenje kardiovaskularnih poremećaja i/ili dislipidemija kod sisara kom je lečenje potrebno, posebno ljudi, čiji postupak obuhvata isporučivanje delotvorne količine farmaceutske supstance ili jedinjenja iz ovog pronalaska kako je opisano.
[0050] U nekom drugom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje postupak za smanjenje kardiovaskularnog rizika kod sisara, posebno kod ljudi, čiji postupak obuhvata isporučivanje delotvorne količine farmaceutske supstance ili jedinjenja iz ovog pronalaska kako je opisano.
[0051] U još nekom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje postupak povećanje nivoa lipoproteina velike gustine [HDL] u krvi kod sisara kom je potrebno, posebno kod ljudi, čiji postupak obuhvata isporučivanje delotvorne količine farmaceutske supstance ili jedinjenja iz ovog pronalaska kako je opisano. U specifičnom varijantnom rešenju, lipoprotein velike gustine [HDL] u poređenju sa prethodnim nivoom lečenja je povećan za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, i/ili najmanje 23%.
[0052] U još nekom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje postupak smanjenja aterogenog indeksa kod sisara kojima je to potrebno, posebno kod ljudi, čiji postupak obuhvata isporučivanje delotvorne količine farmaceutske supstance ili jedinjenja iz ovog pronalaska kako je opisano ovde. U specifičnom varijantnom rešenju, aterogeni indeks u poređenju sa prethodnim nivoom lečenja je smanjen za najmanje 0,2, za najmanje 0,3, i/ili najmanje 0,35.
[0053] U dodatnim varijantnim rešenjima, ovaj pronalazak opisuje postupke za sintetisanje jedinjenja iz ovog pronalaska, sa reprezentativnim sintetičkim protokolima i putanjama opisanim kasnije ovde u tekstu.
[0054] Drugi ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjacima u ovoj oblasti posle razmatranja detaljnog opisa ovde u daljem tekstu.
[0055] Jasno je da će jedinjenja iz ovog pronalaska biti moguće metabolisati da bi se dobili biološki aktivni metaboliti.
KRATAK OPIS SLIKA
[0056]
Slika 1. Pokazuje prosečnu promenu procenta za [Ukupni holesterol], lipoprotein velike gustine [HDL] i lipoprotein male gustine [LDL] naspram polazne vrednosti u Studiji 3 sa japanskim i kavkaskim zdravim volonterima posle 10 dana lečenja sa Jedinjenjem 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] sa 200 mg/dnevno.
Slika 2. Prikazuje prosečnu promenu procenta za [Ukupni holesterol], lipoprotein velike gustine [HDL] i lipoprotein male gustine [LDL] naspram polazne vrednosti u Studiji 4 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) naspram isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 4 nedelje lečenja različitim dozama (30 mg, 75 mg, 150 mg i 300 mg) jednom dnevno.
Slika 3. Prikazuje promenu procenta za [Ukupni holesterol], lipoprotein velike gustine [HDL] i lipoprotein male gustine [LDL] naspram polazne vrednosti u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) naspram isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama (25 mg dvaput dnevno, 50 mg dvaput dnevno i 300 mg) jednom dnevno 100 mg dvaput dnevno, 100 mg jednom dnevno, 200 mg jednom dnevno naspram placeba.
Slika 4. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina male gustine [LDL] u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama (25 mg dvaput dnevno.(2x25 mg, zvezdica), 50 mg dvaput dnevno, (2x50 mg, puni krugovi), 50 mg jednom dnevno, (50 mg, puni kvadrati), 100 mg dvaput dnevno, (2x100mg, krstovi prema gore), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, nagnuti krstovi), naspram placeba (puni dijamanti).
Slika 5. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina male gustine [HDL] u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama (25 mg dvaput dnevno.(2x25mg, zvezdica), 50 mg dvaput dnevno, (2x50mg, puni krugovi), 50 mg jednom dnevno, (50 mg, puni kvadrati), 100 mg dvaput dnevno, (2x100mg, krstovi prema gore), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, nagnuti krstovi), naspram placeba (puni dijamanti).
Slika 6. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za aterogeni indeks u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama (25 mg dvaput dnevno (2x25mg, zvezdica), 50 mg dvaput dnevno, (2x50mg, puni krugovi), 50 mg jednom dnevno, (50 mg, puni kvadrati), 100 mg dvaput dnevno, (2x100mg, krstovi prema gore), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200 mg, nagnuti krstovi), naspram placeba (puni dijamanti).
Slika 7. Prikazuje promenu procenta za [Ukupni holesterol], lipoprotein velike gustine [HDL] i lipoprotein male gustine [LDL] naspram polazne vrednosti u Studiji 2 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama 50 mg jednom dnevno, 100 mg jednom dnevno, i 200 mg jednom dnevno naspram placeba. Slika 7A pokazuje prosečno odstupanje %, i Slika 7B pokazuje medijalno odstupanje %.
Slika 8. Prikazuje promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina male gustine [LDL] u Studiji 2 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama (50 mg jednom dnevno, (50 mg, puni kvadrati), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, krstovi), naspram placeba (puni dijamanti). Slika 8A pokazuje prosečno odstupanje u %, i Slika 8B pokazuje medijalno odstupanje %.
Slika 9. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina velike gustine [HDL] u Studiji 2 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama (50 mg jednom dnevno, (50 mg, puni kvadrati), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, krstovi), naspram placeba (puni dijamanti).
Slika 9A pokazuje prosečno odstupanje %, i Slika 9B pokazuje medijalno odstupanje %.
Slika 10. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti aterogeni indeks u Studiji 2 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 12 nedelja lečenja različitim dozama (50 mg jednom dnevno, (50 mg, puni kvadrati), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, krstovi), naspram placeba (puni dijamanti).
Slika 11. Prikazuje prosečnu promenu procenta za [Ukupni holesterol], lipoprotein velike gustine [HDL] i lipoprotein male gustine [LDL] naspram polazne vrednosti u poređenju sa placebom u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) naspram isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 24 nedelja lečenja. U nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i subjekti na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanje za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno. Slika 11A pokazuje prosečnu promenu % za neprekidne grupe sa različitim dozama od 25 mg dvaput dnevno (2x25mg za resp, zvezdicom), 50 mg dvaput dnevno (2x50mg, puni krugovi), 50 mg jednom dnevno, (50 mg za resp, puni dijamanti), 100 mg dvaput dnevno, (2x100 mg, krstovi prema gore), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200 mg, nagnuti krstovi), naspram placeba (Placebo za resp, punih kvadrata). Slika 11B pokazuje prosečnu promenu procenta za zamenjene grupe sa placeba na 100 mg jednom dnevno (puni trouglovi), iz placeba na 50 mg dvaput dnevno (puni krugovi), iz 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno (puni dijamanti), iz 25 mg dvaput dnevno na 50 mg dvaput dnevno (2x25 mg do 2x50mg, puni kvadrati).
Slika 12. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina velike gustine [LDL] u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 24 nedelja lečenja. U nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i subjekti na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanje za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno. Slika 12A pokazuje prosečnu promenu % za neprekidne grupe sa različitim dozama 25 mg dvaput dnevno (2x25mg za resp, zvezdicom), 50 mg dvaput dnevno (2x50mg, puni krugovi), 50 mg jednom dnevno, (50 mg za resp, puni dijamanti), 100 mg dvaput dnevno, (2x100 mg, krstovi prema gore), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, nagnuti krstovi), naspram placeba (Placebo za resp, puni kvadrati). Slika 12B pokazuje prosečnu promenu % za zamenjene grupe iz placeba u 100 mg jednom dnevno (puni trouglovi), iz placeba na 50 mg dvaput dnevno (puni krugovi), iz 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno (puni dijamanti), iz 25 mg dvaput dnevno na 50 mg dvaput dnevno (2x25 mg do 2x50mg, puni kvadrati).
Slika 13. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina velike gustine [HDL] u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 24 nedelja lečenja. U nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i subjekti na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanje za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno. Slika 13A pokazuje prosečnu promenu % za grupe kod kojih nije bilo prekida sa različitim dozama 25 mg dvaput dnevno (2x25mg za resp, zvezdicom), 50 mg dvaput dnevno (2x50mg, puni krugovi), 50 mg jednom dnevno, (50 mg za resp, puni dijamanti), 100 mg dvaput dnevno, (2x100 mg, krstovi prema gore), 100 mg jednom dnevno, (100 mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, nagnuti krstovi), naspram placeba (Placebo za resp, puni kvadrati). Slika 13B pokazuje prosečnu promenu % za zamenjene grupe iz placeba na 100 mg jednom dnevno (puni trouglovi), iz placeba na 50 mg dvaput dnevno (puni krugovi), i sa 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno (puni dijamanti), sa 25 mg dvaput dnevno na 50 mg dvaput dnevno (2x25 mg do 2x50 mg, puni kvadrati).
Slika 14. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za aterogeni indeks u Studiji 1 kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] posle 24 nedelja lečenja. U nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i subjekti na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanje za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno. Slika 14A pokazuje prosečnu promenu % za neprekidne grupe sa različitim dozama 25 mg dvaput dnevno (2x25mg za resp, zvezdicom), 50 mg dvaput dnevno (2x50mg, puni krugovi), 50 mg jednom dnevno, (50 mg za resp, puni dijamanti), 100 mg dvaput dnevno, (2x100 mg, krstovi prema gore), 100 mg jednom dnevno, (100mg, puni trouglovi), 200 mg jednom dnevno, (200mg, nagnuti krstovi), naspram placeba (Placebo za resp, puni kvadrati). Slika 14B pokazuje prosečnu promenu % za zamenjene grupe iz placeba na 100 mg jednom dnevno (puni trouglovi), iz placeba na 50 mg dvaput dnevno (puni krugovi), iz 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno (puni dijamanti), sa 25 mg dvaput dnevno na 50 mg dvaput dnevno (2x25 mg do 2x50mg, puni kvadrati).
Slika 15. Prikazuje prosečnu promenu procenta za [Ukupni holesterol], lipoprotein velike gustine [HDL] i lipoprotein male gustine [LDL] naspram polazne vrednosti za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački posle 24 nedelje za svaku dozu u Studiji 2. U nedelji 12, svi ispitanici placebu i ispitanici na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslepo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadržali njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24. Slika 15A pokazuje prosečno odstupanje % i Slika 15B pokazuje medijalno odstupanje % za sledeće grupe: a) prelazak na placebo na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12, b) ispitanici koji nisu reagovali su prebačeni sa 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12, c) nastavljeno je 50 mg jednom dnevno, d) nastavljeno je 100 mg jednom dnevno, i e) nastavljeno je 200 mg jednom dnevno.
Slika 16. Prikazuje promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina male gustine [LDL] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački 1, 2, 4, 8, 12, ‚16, 20 i 24 nedelje za svaku dozu u Studiji 2. U nedelji 12, svi ispitanici na placebu i ispitanici na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslebo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadržani njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24. Slika 16A pokazuje srednje odstupanje % i Slika 16B pokazuje medijalno odstupanje % za sledeće grupe: a) prelazak sa placeba na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12 (puni dijamanti), b) ispitanici koji nisu reagovali su prebačeni sa 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12 (nagnuti krstovi), c) nastavljeno je 50 mg jednom dnevno, (puni trouglovi), d) nastavljeno je 100 mg jednom dnevno (zvezdice), i e) nastavljeno je 200 mg jednom dnevno (puni krugovi).
Slika 17. Prikazuje prosečnusrednju promenu procenta naspram polazne vrednosti za nivo lipoproteina male gustine [HDL] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački 1, 2, 4, 8, 12, ‚16, 20 i 24 nedelje za svaku dozu u Studiji 2. U nedelji 12, svi ispitanici placebu i ispitanici na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslebo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadražni njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24. Slika 17A pokazuje prosečno odstupanje % i Slika 17B pokazuje medijalno odstupanje % za sledeće grupe: a) prelazak sa placeba na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12 (puni dijamanti), b) ispitanici koji nisu reagovali su prebačeni sa 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12 (nagnuti krstovi), c) nastavljeno je 50 mg jednom dnevno, (puni trouglovi), d) nastavljeno je 100 mg jednom dnevno (zvezdice), i e) nastavljeno je 200 mg jednom dnevno (puni krugovi).
Slika 18. Prikazuje prosečnu promenu procenta naspram polazne vrednosti za aterogeni indeks za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački 1, 2, 4, 8, 12, ‚16, 20 i 24 nedelje za svaku dozu u Studiji 2. U nedelji 12, svi ispitanici na placebu i ispitanici na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslepo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Slika 18 pokazuje srednje odstupanje % za sledeće grupe: a) prelazak sa placeba na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12 (puni dijamanti), b) ispitanici koji nisu reagovali su prebačeni sa 50 mg jednom dnevno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 12 (nagnuti krstovi), c) nastavljeno je 50 mg jednom dnevno, (puni trouglovi), d) nastavljeno je 100 mg jednom dnevno (100 mg, zvezdice), i e) 200 mg jednom dnevno (puni krugovi).
Slika 19. Pokazuje smanjenje u nivou seruma za C-reaktivni protein (CRP) u mg/L kod populacije pacijenata u vremenskim tačkama za 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 i 24 nedelju za svaku dozu u Studiji 1. U Nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i subjekti na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanje za SJC66 i TJC68 su opredeljeni na 50 mg dvaput dnevno. Ispitanici kojima je promenjena terapija u nedelji 12 su tretirani kao da su prekinuli u nedelji 12 u svrhu statističke analize, pri čemu su ispitanici u drugim grupama zadržani njihovo randomizirano lečenje sve do Nedelje 24. Kao posledica toga, podaci prikazani od nedelje 16 do nedelje 24 se samo odnose na podatke za ispitanike kojima nije prekidan isti tok lečenja od nedelje 0 do nedelje 24. Slika 19A pokazuje sledeće grupe: placebo (puni dijamanti), b) 50 mg jednom dnevno (puni kvadrati), c) 100 mg jednom dnevno, (puni trouglovi) i d) 200 mg jednom dnevno (nagnuti krstovi). Slika 19B pokazuje sledeće grupe: a) placebo (puni dijamanti), b) 25 mg dvaput dnevno (zvezdice), c) 50 mg dvaput dnevno (puni krugovi) i d) 100 mg dvaput dnevno (krstovi). Rezultati prikazani na slikama su izračunati korišćenjem metode Poslednjeg posmatranja prenetog unapred ili nastavku (LastObservation-Carried-Forward (LOCF), koja podatke koji nedostaju tretira dodeljivanjem vrednosti zabeležene pri poslednjoj poseti pacijenta za sve naknadne propuštene posete.
Slika 20. Pokazuje raspodelu pacijenta u Studiji 1 tokom 24 nedelje. Od nedelje 0 do 12, pacijenti su randomizirani nasumično i raspoređeni u sledeće grupe: a) placebo, b) 50 mg jednom dnevno, c) 100 mg jednom dnevno, d) 200 mg jednom dnevno, e) 25 mg dvaput dnevno, f) 50 mg dvaput dnevno, i 100 mg dvaput dnevno. U Nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i subjekti na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanje za SJC66 i TJC68 su opredeljeni na 50 mg dvaput dnevno. Ispitanici kojima je promenjena terapija u nedelji 12 su tretirani kao da su prekinuli u nedelji 12 u svrhu statističke analize, pri čemu su ispitanici u drugim grupama zadržani njihovo randomizirano lečenje sve do Nedelje 24.
Slika 21. Pokazuje raspodelu pacijenta u Studiji 2 tokom 24 nedelje. Od nedelje 0 do 12, pacijenti su randomizirani nasumično i raspoređeni u sledeće grupe: a) placebo, b) 50 mg jednom dnevno, c) 100 mg jednom dnevno, d) 200 mg jednom dnevno. U nedelji 12, svi ispitanici ISPITANICI ILI subjekti na placebu i subjekti na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje a 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslebo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadražni njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24.
Slika 22. Pokazuje raspodelu pacijenta u Studiji 5 tokom 10 nedelja. Od nedelje 0 do 10, pacijenti su randomizirani nasumično i raspoređeni u sledeće grupe: a) placebo, i b) 200 mg jednom dnevno.
Slika 23. Prikazuje promenu procenta polazne vrednosti (CFB) za nivo lipoproteina male gustine [LDL] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački 2, 4, 6, i 10 nedelje za Studiju 2. Slika 23A pokazuje prosečno odstupanje %, i Slika 23B pokazuje prosečno odstupanje za mmol/L u sledećim grupama: a) placebo (puni kvadrati), i b) 200 mg jednom dnevno (nagnuti krstovi).
Slika 24. Prikazuje promenu procenta naspram polazne vrednosti (CFB) za nivo lipoproteina male gustine [HDL] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački 2, 4, 6, i 10 nedelje za Studiju 2. Slika 24A pokazuje prosečno odstupanje %, i Slika 24B pokazuje prosečno odstupanje za mmol/L u sledećim grupama: a) placebo (puni dijamanti), i b) 200 mg jednom dnevno (nagnuti krstovi).
Slika 25. Prikazuje promenu naspram polazne vrednosti za aterogeni indeks za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački 2, 4, 6, i 10 nedelja za Studiju 5. Slika 25A pokazuje prosečno odstupanje %, i Slika 25B pokazuje odstupanje za mmol/L u sledećim grupama: a) placebo (puni dijamanti), i b) 200 mg jednom dnevno (nagnuti krstovi). Slika 26. Prikazuje promenu naspram polazne vrednosti za nivo [Ukupni holesterol] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] u vremenskoj tački 2, 4, 6, i 10 nedelja za Studiju 5. Slika 26A pokazuje prosečno odstupanje %, i Slika 26B pokazuje prosečno odstupanje za mmol/L u sledećim grupama: a) placebo (puni dijamanti), i b) 200 mg jednom dnevno (nagnuti krstovi).
Slika 27. Pokazuje raspodelu pacijenta u Studiji 5 tokom 20 nedelja. Od nedelje 0 do 10, pacijenti su randomizirani nasumično i raspoređeni u sledeće grupe: a) placebo, i b) 200 mg jednom dnevno. U nedelji 10, pacijenti su kategorisani kao pacijenti koji su reagovali na terapiju i pacijenti koji nisu reagovali na terapiju Od nedelje 10 do nedelje 20, a) pacijenti koji su reagovali na početnu placebo terapiju su i dalje tretirani placebom, i b) pacijenti koji nisu reagovali na početnu placebo terapiju su stavljeni na režim doze sa 100 mg jednom dnevno. U grupi sa početnih 200 mg jednom dnevno, pacijenti koji su reagovali su randomizirani nasumično između c) placeba, d) 100 mg jednom dnevno, e) 200 mg jednom dnevno sve do nedelje 20, pri čemu su pacijenti koji nisu reagovali randomizirani nasumično između doziranja f) placeba, i g) 200 mg jednom dnevno dozirano sve do nedelje 20.
Slika 28. Prikazuje promenu procenta naspram polazne vrednosti (CFB) za nivo lipoproteina male gustine [LDL] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] tokom 20 nedelja za Studiju 5. Slika 28A pokazuje prosečno odstupanje za mmol/L, i Slika 28B pokazuje prosečno odstupanje % u sledećim grupama: a) nastavljeno sa placebom (puni dijamanti), sa placeba promenjeno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 10 (nagnuti krstovi), c) 200 mg promenom na placebom u nedelji 10 (puni kvadrat), d) 200 mg promenjeno na 100 mg u nedelji 10 (puni trouglovi), e) i nastavljeno 200 mg jednom dnevno (zvezdica).
Slika 29. Prikazuje promenu procenta naspram polazne vrednosti (CFB) za nivo lipoproteina male gustine [HDL] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] tokom 20 nedelja za Studiju 5. Slika 29A pokazuje prosečno odstupanje za mmol/L, i Slika 29B pokazuje prosečno odstupanje % u sledećim grupama: a) nastavljeno sa placebom (puni dijamanti), b) sa placeba promenjeno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 10 (nagnuti krstovi), c) 200 mg promenom na placebom u nedelji 10 (puni kvadrat), d) 200 mg promenjeno na 100 mg u nedelji 10 (puni trouglovi), e) i nastavljeno 200 mg jednom dnevno (zvezdica).
Slika 30. Prikazuje promenu naspram polazne vrednosti za aterogeni indeks za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] tokom 20 nedelja za Studiju 5. Slika 30A pokazuje prosečno odstupanje za mmol/L, i Slika 30B pokazuje prosečno odstupanje % u sledećim grupama: a) nastavljeno sa placebom (puni dijamanti), b) sa placeba promenjeno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 10 (nagnuti krstovi), c) 200 mg promenom na placebom u nedelji 10 (puni kvadrat), d) 200 mg promenjeno na 100 mg u nedelji 10 (puni trouglovi), e) i nastavljeno 200 mg jednom dnevno (zvezdica).
Slika 31. Prikazuje promenu naspram polazne vrednosti za nivo [Ukupni holesterol] za populaciju pacijenata posle isporuke Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] tokom 20 nedelja za Studiju 5. Slika 31A pokazuje prosečno odstupanje za mmol/L, i Slika 31B pokazuje prosečno odstupanje % u sledećim grupama: a) nastavljeno sa placebom (puni dijamanti), b) sa placeba promenjeno na 100 mg jednom dnevno u nedelji 10 (nagnuti krstovi), c) 200 mg promenom na placebom u nedelji 10 (puni kvadrat), d) 200 mg promenjeno na 100 mg u nedelji 10 (puni trouglovi), e) i nastavljeno 200 mg jednom dnevno (zvezdica).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0057] Pojmovi u nastavku su predviđeni da imaju ovde u daljem tekstu prikazana značenja i korisna su za razumevanje opisa i predviđenog obima pronalaska.
[0058] Kada se opisuje pronalazak, što može da uključi jedinjenja, farmaceutske supstance koje sadrže takva jedinjenja i postupke korišćenja takvih jedinjenja i supstanci, sledeći pojmovi, ako postoje, imaju sledeća značenja osim ako nije drugačije naznačeno. Treba da je jasno da kada je ovde opisan bilo koji od delova definisanih u daljem tekstu taj može da bude supstituisan sa raznim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije predviđene da uključe takve supstituisane delove unutar njihovih obima kao što je izneto dole u tekstu. Osim ako nije drugačije navedeno, pojam ''supstituisano'' treba da se definiše kao što je izneto dole u tekstu. Treba još razumeti da su pojmovi ''grupa'' i ''radikali'' mogu smatrati ravnopravnim kada su ovde korišćeni.
[0059] Članovi neodređenog oblika ’a’ i ’an’ mogu ovde biti korišćeni da se odnose na jedan ili više od jednog (t.j. najmanje jedan) od gramatičkih elemenata tog člana. Samo kao primer ’analog’ znači jedan analog ili više od jednog analoga.
[0060] Pojam "farmaceutski prihvatljivo" znači odobreno ili može da bude odobreno od strane regulatorne agencije Savezne ili državne vlade ili odgovarajuće agencije u državama koje nisu Sjedinjene Države, ili da je na spisku SAD Farmakopeje (U.S. Pharmacopeia) ili drugim generalno priznatim farmakopejama za upotrebu na životinjama, i preciznije, na ljudima.
[0061] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja iz ovog pronalaska koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Specifično, takve soli su netoksične mogu biti neorganske ili organske soli dodate kiseline i soli dodate baze. Specifično, takve soli uključuju: (1) soli dodate kiseline, formirane sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slične; ili formirane sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, laurilsumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slične; ili (2) soli formirane kada je proton kiseline prisutan u roditeljskom jedinjenju bilo da je zamenjen jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, ili jonom zemnoalkalnog metala, ili jonom aluminijuma; ili da koordiniše sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slični. Soli još uključuju, samo kao primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijak, tetraalkilamonijak, i slične; i kada jedinjenje sadrži funkcioalnost baze, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što je hidrohlorid, hidrobromid, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slični. Pojam ‘farmaceutski prihvatljiv katjon’ se odnosi na prihvatljivi katjonski kontra jon neke funkcionalne grupe kiseline. Takvi katjoni su dati kao primer pomoću natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijaka, tetraalkilamonijačnih katjona, i sličnih.
[0062] ’Farmaceutski prihvatljiva pomoćna farmaceutska sredstva’ se odnose na razblaživač, adjuvans, eksicipijens ili nosač sa kojim se isporučuje jedinjenje iz ovog pronalaska.
[0063] ‘Solvat’ se odnosi na oblike jedinjenja koji se povezuju sa solvatom, obično u reakciji solvolize. Ovo fizičko povezivanje uključuje vezivanje vodonika. Uobičajeni rastvarači uključuju vodu, EtOH, sirćetnu kiselinu i slično. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se pripreme npr. u kristalnom obliku i mogu da se solvatiraju ili hidratiraju. Pogodni solvati uključuju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i još uključuju i stoihiometijske solvate i nestoihiometrijske solvate. U nekim slučajevima solvat će biti moguće izolovati, na primer kada se jedan ili više molekula rastvarača inkorporiraju u krisalnu rešetku kristalne čvrste supstance. ’Solvat’ obuhvata i fazu rastvora i solvate koje je moguće izolovati. Primeri solvata uključuju hidrate, etanolate i metanolate.
[0064] ’Ispitanik’ uključuje ljudska bića. Pojmovi ’čovek’, ’pacijent’ i ‘ispitanik’ se koriste ovde ravnopravno.
[0065] "Delotvorna količina" se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja, kada se isporuči ispitaniku za lečenje bolesti, jeste dovoljna za delotvornu terapiju za tu bolest. "Delotvorna količina" može da varira zavisno od jedinjenja, bolest i težine oboljenja, i starost, telesna težina, itd., ispitanika kog treba lečiti.
[0066] ’Sprečavanje’ ili ’prevencija’ se odnosi na smanjenje rizika usvajanja ili razvoja bolesti ili poremećaja (t.j. prouzrokovanje barem jednog od kliničkih simptoma bolesti koje ne treba razvijati kod ispitanika koji može da bude izložen bolesti koju prouzrokuje agens, ili predisponiran bolesti pre pojave same bolesti.
[0067] Pojam ’profilaksa’ se odnosi na ’sprečavanje’, i odnosi se na merenje ili postupak čija je svrha da se spreči, pre nego da se leči ili izleči neka bolest. Neograničavajući primeri profilaktičkih mera mogu uključiti isporuku vakcina; isporučivanje heparina male molekularne težine pacijentima u bolnici kod kojih postoji rizik za trombozu usled, na primer, imobilizacije; isporuke bilo kog agensa protiv malarije kao što je hlorokin, pre posete geografskom području gde je malarija endemska ili je rizik od dolaska u kontakt sa malarijom i zaraze visok; i isporuku agensa za modulisanje lipida pacijentu koji je pod rizikom od razvoja kardiovaskularnih poremećaja kako je izmereno na primer, aterogenim indeksom, ili lipoproteinom male gustine [LDL], lipoproteinom velike gustine [HDL], i/ili [ukupni holesterol] da bi se oporavio normalan nivo lipida u krvi kod pomenutog pacijenta.
[0068] ’Lečenje’ ili ’postupanje u svrhu lečenja’ bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi, u jednom izvođenju, na poboljšanje bolesti ili poremećaja (t.j. zaustavljanje bolesti ili smanjenje manifestacije, nivoa ili ozbiljnosti najmanje jednog od njegovih kliničkih simptoma). U još jednom izvođenju ’ postupanje u svrhu lečenja’ ili ’lečenje’ se odnosi na poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji ne mora da bude primetan ispitaniku. U još jednom izvođenju, ’postupanje u svrhu lečenja’ ili ’lečenje’ se odnosi na moduisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičkog, (npr. stabilizacija primetnog simptoma), fiziološki, (npr. stabilizacija fizičkog parametra), ili oba. U još jednom izvođenju, "postupanje u svrhu lečenja" ili "lečenje" se odnosi na usporavanje napretka bolesti.
[0069] Kako je ovde korišćeno, pojam ’hronično’ u hroničnom stanju, se odnosi na stanje ili bolesti koja je uporna, i/ili dugotrajna u dejstvima koje proizvodi, i/ili koji vremenom postaju. Specifično, pojam se odnosi na stanje ili bolest koja istrajava tokom perioda od više od 4 nedelje, ili najmanje 8 nedelja, ili najmanje 12 nedelja, ili najmanje 16 nedelja, ili najmanje 20 nedelja, ili najmanje 24 nedelja.
[0070] Kako je ovde korišćeno "kardiovaskularna bolest" ili "kardiovaskularni poremećaj" se odnosi na bolesti koje utiču na srce ili krvne sudove ili oba. Specifično, kardiovaskularna bolest uključuje aritmiju (atrijalnu ili ventrikularnu ili obe); ateroskleroza i posledice ateroskleroze; angina; poremećaji ritma srca; miokardijalna ishemija; miokardijalni infarkt; aneurizma srca ili vaskularna aneurizma; vaskulitis, moždani udar; periferna opstruktivna arteriopatija ekstremiteta, organa, ili tkiva; reperfuziona povreda posle ishemije mozga, srca, bubrega ili drugog organa ili tkiva; endotoksični, hirurški, ili traumatski šok; hipertenzija, bolest srčanih zalistaka, zatajenje srca, abnormalni krvni pritisak; šok; vazokonstrikcija (uključujući da su povezani sa migrenama); vaskularna abnormalnost, insuficijencija ograničena na pojedinačni organ ili tkivo. Preciznije, pojam se odnosi na aterosklerozu.
[0071] Kako je ovde korišćeno, pojam ‘[ukupni holesterol]’ se odnosi na koncentraciju lipoproteina u serumu krvi. U specifičnim smernicima za [ukupan holesterol] su široko dostupne, i normalne vrednosti između 150 i 199 mg/dL (ili 3,88 i 5,15 mmol/L) su preporučene (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0072] Kako je ovde korišćeno, pojam lipoprotein male gustine ’[LDL]’ se odnosi na koncentraciju lipoproteina male gustine u serumu krvi. Posebno su opšte dostupne smernice za lipoprotein male gustine [LDL], i normalne vrednosti od ≤ 130 mg/dL (ili 3,36 mmol/L) su preporučene (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0073] Kako je ovde korišćeno, pojam lipoprotein velike gustine ’[HDL]’ se odnosi na koncentraciju lipoproteina velike gustine u serumu krvi. U specifičnim smernicima opšte dostupnim za lipoprotein velike gustine [HDL], i normalne vrednosti od ≥ 40 mg/dL (ili ≥1,04 mmol/L) su preporučene (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0074] Kako je ovde korišćeno pojam "dislipidemija" se odnosi na abnormalnu količinu lipida u krvi, pri čemu taj pojam lipid uključuje trigliceride, lipoprotein male gustine [LDL], lipoprotein velike gustine [HDL] i/ili [ukupni holesterol]. Ovo može biti višak lipida, t.j. hiperlipidemija, ili nedostatak lipida t.j. hipolipidemija.
[0075] Kako je ovde korišćeno, pojam ’hipolipidemija’ je definisan kao stanje, pri čemu pojedinac ispoljava [ukupan holesterol] < 120 mg/dL (ili < 3,1 mmol/L) ili lipoprotein velike gustine [LDL] < 50 mg/dL (ili < 1,3 mmol/L) (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0076] Kako je ovde korišćeno, pojam ’abnormalni profil lipida’ se odnosi na profil kod kog je [ukupan holesterol], lipoprotein male gustine [LDL], i/ili lipoprotein velike gustine [HDL] je izvan preporučenih vrednosti kao što je navedeno gore u tekstu. U specifičnom varijantnom rešenju, abnormalni profil lipida karakteriše [ukupan holesterol] ispod 120 mg/dL (ili ispod 3,1 mmol/L) lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L). U nekom drugom specifičnom varijantnom rešenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L).
[0077] Kako je ovde korišćeno, pojam 'aterogeni indeks' se odnosi na
total cholesterol – ukupni holesterol
HDL – lipoprotein velike gustin
[0078] Kako je ovde korišćeno, pojam ’CRP’ se odnosi na t tog C-reaktivnog proteina u serumu krvi i pokazatelj (marker) je postojanja upale. Posebno su opšte dostupne smernice za C-reaktivni protein (CRP) su opšte dostupne, i, preporučene su i normalne vrednosti od < 0,5 mg/dL (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0079] Neočekivano otkriće malog holesterola ili malog holesterola lipoproteina male gustine [LDL] kod nekog pacijenta bez uzimanja leka koji snižava lipid treba da ubrzaju dijagnostičku procenu, uključujući merenja AST, ALT, i hormon koji stimuliše tiroideu; negativna procena nagoveštava mogući primarni uzrok.
[0080] ’Jedinjenje(a) iz ovog pronalaska’, i ekvivalentni izrazi, se koriste da obuhvate jedinjenja iz Formule(a) kako je ovde opisano, čija ekspresija uključuje farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, npr. hidrate, i solvate farmaceutski prihvatljivih soli tamo gde to kontekst dozvoljava. Slično tome, referenca za međuproizvode, bilo da se za njih traži zaštita ili ne, je predviđena da obuhvati njihove soli, i solvate, tamo gde to kontekst dozvoljava.
[0081] Kako je ovde korišćeno, pojam ‘DAS28(CRP)’ se odnosi na kliničko ocenjivanje u opsegu od 2,0 do 10,0 da bi se izmerio status bolesti u datoj tački vremena, i time da se omogući napredak i poboljšanje reumatoidnog artritisa kod pacijenta, i uključuje rezultat 28 bolnih i oteklih zglobova, C-reaktivni protein (CRP) meren iz analize krvi, i opštu procenu zdravlja na vizuelnoj analognoj skali. Vrednost DAS28(CRP) ispod 2,6 je indikator remisije, A DAS28(CRP) između 2,6 i 3,2 je indikator male aktivnosti bolesti, između 3,2 i 5,1 je indikator umerene aktivnosti bolesti, pri čemu je DAS28(CRP) iznad 5,1 povezan sa visokom aktivnošću bolesti (Wells et al. (Vels i saradnici), 2008).
[0082] Kako je ovde korišćeno, pojam ’pojedinac sa kliničkim reumatoidnim artritisom (RA)’ se odnosi na pojedinca koji boluje od reumatoidnog artritisa (RA), i specifično se odnosi na pojedinca koji pokazuje DAS28(CRP) ocenu iznad 2,6.
[0083] Kako je ovde korišćeno, pojam ’pojedinac bez kliničkog reumatoidnog artritisa (RA)’ se odnosi na pojedinca koji ne boluje od reumatoidnog artritisa (RA), i specifično se odnosi na pojedinca koji pokazuje DAS28(CRP) ocenu iznad 2,6.
[0084] Kako je ovde korišćeno, ocena prema skali klinike Majo ("Mayo Score") je klinički postupak ocenjivanja da bi se odredila ozbiljnost upalnih oboljenja creva (IBD) kao što je Kronova bolest i ulcerozni kolitis. Sastoji se od četiri kategorije (krvarenje, učestala stolica, procena lekara opšte prakse, i endoskopski izgled) od koji se svaki klasifikuje od 0-3, četiri ocene se zatim sabiraju da bi se dala ukupna ocena koja se kreće od 0-12.
[0085] ''Indeks aktivnosti Kronove bolesti" ili "CDAI"" su postupci kliničkog ocenjivanja koji su korišćeni da bi se odredila ozbiljnost Kronove bolesti, koja se pravi od nekoliko stavki koje se zatim pomnože sa značajnim činiocem (faktorom težine) da bi se dobila krajnja ocena. Uključene stavke su: broj tečnih ili veoma mekih stolica, bol u stomaku, opšte zdravstveno stanje, dodatne manifestacije creva za Kronovu bolest, upotreba Lomotil/ Imodijum/ opijata za dijareju, masa u stomaku, hematokrit (%) i telesna težina (Freeman, 2008).
[0086] "Indeks aktivnosti bolesti ulceroznog kolitisa" ili "UC DAI" je metod kliničkog ocenjivanja korišćen da bi se odredila ozbiljnost ulceroznog kolitisa. Taj indeks procenjuje četiri promenljive, koje uključuju učestalost stolice, jačinu krvarenja, sluzavost izgleda kolona, i ukupnu procenu lekara o aktivnosti bolesti. Svaka promenljiva se ocenjuje ocenom od 0-3 tako da je ukupna ocena indeksa u opsegu od 0-12; 0-2: remisije; 3-6: blaga; 7-10: umerena; >10: teška UC (Tursi et al. (Tursi i saradnici), 2010).
[0087] Kako je ovde korišćen pojam ’TNF naïvan pacijent’ se odnosi na pacijenta koji prethodno nije bio izložen terapiji monoklonalnim antitelom protiv TNF-a ili ispitanike koji su prethodno bili izloženi terapiji monoklonalnim antitelom protiv TNF-a (na primer i bez ograničenja na infliksimab, golimumab, adalimumab, certolizumab i/ili certolizumab pegol) u dozi registrovanoj za lečenje CD koja je prekinuta barem 8 nedelja pre ulaska u studiju.
[0088] Kako je ovde korišćen pojam ’TNF iskusan pacijent’ se odnosi na pacijenta koji prima u vreme ulaska u studiju ili je primio terapiju monoklonalnim antitelom protiv TNF (na primer i bez ograničenja na infliksimab, golimumab, adalimumab, certolizumab i/ili certolizumab pegol) i više ne reaguje na takvo lečenje.
[0089] Kako je ovde korišćeno pojam ‘lek protiv TNF-a’ se odnosi na klasu lekova koji se koriste za lečenje upalnih stanja, posebno reumatoidnog artritisa (RA), psorijaznog artritisa, mladalačkog artritisa, upalna bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), ankilozirajući spondilitis i psorijaza. Imuni sistem proizvodi hemijskim putem TNF koji prouzrokuje upalu u telu. Kod zdravih pojedinaca, višak TNF u krvi se blokira prirodnim putem, ali u tim stanjima upale, viši nivoi TNF u krvi dovode do veće upale i upornih simpotma. Specifični primeri leka protiv TNF uključuju infliksimab, golimumab, adalimumab, certolizumab i certolizumab pegol.
[0090] Kako je ovde korišćeno pojam ’kortikosteroid’ ili ‘glukokortikoid’ se odnosi na farmaceutske agense koji deluju smanjenom regulacijom transkripcije proupalnih gena (npr., NF-xB) uključenih u proizvodnju citokina. Specifični primeri kortikosteroida uključuju hidrokortizon, metilprednizolon, prednizon, prednizolon, ili budesonid.
[0091] Kako je ovde korišćeno, pojam ’izotopska varijanta’ se odnosi na jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa u jednom ili više atoma koji čine takvo jedinjenje. Na primer, ’izotopska varijanta’ jedinjenja može da sadrži jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što je na primer (<2>H ili D), ugljenik-13 (<13>C), azot (<15>N), ili slično. Jasno je da, kod jedinjenja gde se radi takva izotopska supstitucija, sledeći atomi, gde su prisutni, mogu da variraju, tako da na primer, bilo koji vodonik može da bude<2>H/D, bilo koji ugljenik može da bude<13>C, ili bilo koji azot može ta bude<15>N, i da prisustvo i postavljanje takvih atoma mogu odrediti stručnjaci u ovoj oblasti. Slično, ovaj pronalazak može da uključi pripremanje izotopskih varijanti sa radioizotopima, u tom slučaju na primer, gde se jedinjenja dobijena kao rezultat mogu koristiti za studije leka i/ili raspodele supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tritijuma, t.j.<3>H, i ugljenik-14, t.j.<14>C, su specifično korisni u ovu svrhu u svetlu lakšeg inkorporiranja i sredstava pripravnih za detekciju. Pored toga, moguće je pripremiti jedinjenja koja su supstituisana sa izotopima koji emituju pozitron, kao što je<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, i bila bi korisna za studije Pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.
OVAJ PRONALAZAK
[0092] Ovaj se pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije. Specifično, jedinjenje iz ovog pronalaska može da deluje kao inhibitor kinaze Janus (JAK), i preciznije kinaze 1 Janus (JAK1).
[0093] Pored toga, ovaj se pronalazak daje farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije.
[0094] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za proizvodnju ovih farmaceutskih supstanci iz ovog pronalaska i ovaj opis daje postupke za profilaksu i/ili lečenje kardiovaskularnih poremećaja i/ili dislipidemije isporučivanjem farmaceutskih supstanci iz ovog pronalaska.
[0095] S tim u skladu, u prvom varijantnom rešenju ovog pronalaska, daje se jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze i/ili dislipidemije, pri čemu je pomenuto jedinjenje iz ovog pronalaska u skladu sa Formulom (I):
[0096] U jednom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska je metabolit jedinjenja u skladu sa Formulom I, pomenuti metabolit je u skladu sa Formulom II:
[0097] U jednom izvođenju jedinjenje iz ovog pronalaska nije neka izotopska varijanta.
[0098] U jednom varijantnom rešenju jedinjenje iz ovog pronalaska prema bilo kom od ovde opisanih izvođenja je prisutno kao slobodna baza.
[0099] U jednom varijantnom rešenju jedinjenje iz ovog pronalaska prema bilo kom od ovde opisanih izvođenja je farmaceutski prihvatljiva so.
[0100] U jednom varijantnom rešenju jedinjenje iz ovog pronalaska prema bilo kom od ovde opisanih izvođenja je solvat tog jedinjenja.
[0101] U jednom varijantnom rešenju jedinjenje iz ovog pronalaska prema bilo kom od ovde opisanih izvođenja je solvat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja. U specifičnom izvođenju, solvat farmaceutski prihvatljive soli jeste adukt [Jedinjenje prema Formuli I:HCl:3H2O].
[0102] Jasno je da će jedinjenja iz ovog pronalaska biti moguće metabolisati da bi se dobili biološki aktivni metaboliti.
FARMACEUTSKE SUPSTANCE
[0103] Kada je korišćeno kao lek, jedinjenje iz ovog pronalaska se najčešće isporučuje u obliku farmaceutske supstance. Takve supstance je moguće pripremiti na način dobro poznat u oblasti farmacije i obuhvata barem jedno aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska prema Formuli I. Generalno, jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuje u farmaceutski delotvornoj količini. Količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će stvarno biti isporučena odlučuje lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje treba lečiti, izabranu rutu isporuke, stvarno jedinjenje iz ovog pronalaska koje je isporučeno, starost, težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost pacijentovih simptoma, i slično.
[0104] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska moguće je isporučiti različitim rutama uključujući oralnu, rektalnu, transdermalnu, potkožnu, intraartikularnu, intravenoznu, intramuskularnu, i intranazalnu. Zavisno od predviđene rute isporuke, jedinjenje iz ovog pronalaska je poželjno formulisano kao bilo injektibilne ili oralne supstance ili kao meleme, kao losione ili kao flastere svi za isporuku preko kože.
[0105] Supstance za oralnu isporuku mogu imati oblik tečnih rastvora ili suspenzija u velikoji količini, ili praškastih oblici u velikoj količini. Preciznije, međutim, supstance su predstavljene u pojedinačnim oblicima doze da bi se olakšalo precizno doziranje. Pojam ’jedinični oblici doze’ se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao pojedinačne doze za ispitanike, i to čovečje sisare, i druge sisare, svaka jedinična doza koja obuhvata unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da se proizvede željeno terapijsko dejstvo, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom, pomoćnim farmaceutskim sredstvom, ili nosačem. Uobičajeni oblici jedinične doze uključuju unapred napunjene, unapred izmerene ampule ili špriceve tečnih supstanci ili pilula, tableta, kaspula ili sličnih u slučaju čvrstih supstanci. U takvim supstancama, jedinjenje iz ovog pronalaska prema Formuli I je uobičajeno manja komponenta (od oko 0,1 do oko 50% težine ili poželjno od oko 1 do oko 40% težine) sa preostalim različitim farmaceutskim pomoćnim sredstvima ili nosačima i procesnim pomagalima korisnim za formiranje željenog oblika doziranja.
[0106] Tečni oblici pogodni za oralnu isporuku mogu da uključe pogodno vodenasto ili nevodenasto pomoćno farmaceutsko sredstvo sa puferskim agensnim, suspenzionim i dozirajućim agensima, sredstvima za bojenje, aromama i sličnom. Čvrsti oblici mogu da uključe, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenje iz pronalazaka slične prirode: vezivno srestvo kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, agens razgradnje kao što je algininska kiselina, Primogel, ili kukuruzni skrob; lubrikans kao što je magnezijum stearat; glidans kao što je koloidni silikon dioksid; sredstvo za zaslađivanje kao što je saharoza ili saharin; ili agens aromatizacije kao što je pepermint ili aroma pomorandže.
[0107] Injektibilne supstance se najčešće zasnivaju na sterilnom slanom rastvoru ili fosfatno-puferisanom slanom rastvoru koji se ubrizgava ili drugim injektibilnim nosačima poznatim u ovoj oblasti. Kao ranije, aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska prema Formuli I u takvim supstancama je najčešće manja komponenta, često je od oko 0,05 do 10% težine sa ostatkom koji je nosač koji se ubrizgava i sličnim.
[0108] Supstance koje se unose preko kože su najčešće formulisane kao površinska mast ili krema koja sadži aktivan(e) sastoj(a)k(e), generalno u količini koja se kreće u opsegu od oko 0,01 do oko 20% težine, poželjno od oko 0,1 do oko 20% težine, poželjno od oko 0,1 do oko 10% težine, i još poželjnije od oko 0,5 do oko 15% težine. Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će se najčešće kombinovati bilo kao parafinska ili kao baza masti mešljiva u vodi. Alternativno, aktivne sastojke je moguće formulisati u kremi sa, na primer bazom kreme mešljive u vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u ovoj oblasti i generalno uključuju dodatne sastojke da bi pospešili da kroz kožu prodre stabilnost tih aktivnih sastojaka ili te formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0109] Jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je takođe isporučiti transdermalnim uređajem. S tim u skladu, isporuka preko kože može da se izvrši korišćenjem flastera bilo sa rezervoarom ili tipom porozne membrane, ili od neke vrste čvrste matrice.
[0110] Gore opisane komponente za oralno isporučive, injektibilne ili topikalno isporučive supstance su prosto date kao primer. Drugi materijali kao i procesne tehnike i slično se iznose u Delu Remingtonovog priručnika za farmaciju (Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).
[0111] Jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je isporučiti u oblicima zadržanog otpuštanja ili iz sistema isporuke leka sa zadržanim otpuštanjem. Opis predstavnika materijala sa zadržanim otpuštanjem može da se pronađe u priručniku kompanije Remington za farmaciju (Remington’s Pharmaceutical Sciences).
[0112] U nastavku dati primeri formulacije ilustruju primere farmaceutskih supstanci koje je moguće pripremiti u skladu sa ovim pronalaskom. Ovaj pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske supstance.
Formulacija 1, Tablete
[0113] Jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I moguće je pomešati kao suvi prah sa suvim želatinastim vezivnim sredstvom u približnom odnosu težine 1:2. Manja količina magnezijum stearata može da se doda kao lubrikans. Mešavinu je moguće formirati u tablete od 300 mg (100mg aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I po tableti) u presi za tabletiranje.
Formulacija 2, Kapsule
[0114] Jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I moguće je pomešati kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom odnosu težine 1:1. Mešavinu je moguće napuniti u kapsule od 200 mg (100mg aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I po tableti).
Formulacija 3, tečnost
[0115] Jedinjenje iz ovog pronalaska prema Formuli I (100 mg), moguće je pomešati sa saharozom (1,75 g) i ksantan gumom (4 mg) i mešavina dobijena kao rezultat može da se pomeša, provuče kroz mrežicu br. 10 američkih (SAD) sita, i zatim pomeša sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma, i boja mogu da se razblaže sa vodom i dodaju uz mešanje. Dovoljno vode je moguće zatim dodati uz mešanje. Još dovoljne vode moguće je zatim dodati da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.
Formulacija 4, Tablete
[0116] Jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I moguće je pomešati kao suvi prah sa suvim želatinastim vezivnim sredstvom u približnom odnosu težine 1:2. Manja količina magnezijum stearata može da se doda kao lubrikans. Mešavinu je moguće formirati u tablete od 300-600 mg (100-200mg aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I) u presi za tabletiranje.
Formulacija 5, injekcija
[0117] Jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I moguće je rastvoriti ili vratiti u suspenziju u puferisanoj sterilnoj slanoj injektibilnoj vodenastoj podlozi do koncentracije od približno 5 mg/mL.
Formulacija 6, topikalno
[0118] Stearil alkohol (250 g) i beli petrolatum (250 g) mogu da budu otopljeni na oko 75°C i zatim je moguće dodati mešavinu A jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I (100 g) metilparaben (0,25 g), propilparaben (0,15 g), natrijum lauril sulfat (10 g), i propilen glikol (120 g) je rastvoren u vodi (oko 370 g) je moguće dodati i mešavina dobijena kao rezutlat može da se meša sve dok se ne zgruša.
[0119] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije. U specifičnom izvođenju, kardiovaskularni poremećaj je ateroskleroza. U nekom drugom izvođenju, dislipidemija je hipolipidemija.
[0120] U nekom drugom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u proizvodnji leka za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze i/ili dislipidemije. U specifičnom izvođenju, kardiovaskularni poremećaj je ateroskleroza. U nekom drugom izvođenju, dislipidemija je hipolipidemija.
[0121] U dodatnoj metodi varijantnih rešenja lečenja, ovaj opis obezbeđuje postupke za profilaksu i/ili lečenje sisara sa kardiovaskularnim poremećajima i/ili dislipidemijom, čiji postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska i jednu ili više ovde opisanih farmaceutskih supstanci za lečenje ili profilaksu pomenutog stanja. U specifičnom izvođenju, kardiovaskularni poremećaj je ateroskleroza. U nekom drugom izvođenju, dislipidemija je hipolipidemija.
[0122] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju pacijenata koji pokazuju prisustvo nenormalnog profila lipida. U nekom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše [ukupni holesterol] ispod 120 mg/dL ili 3,1 mmol/L. U nekom drugom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L). U nekom drugom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L). U nešto specifičnijem izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L) lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L).
[0123] U nekom drugom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u proizvodnji leka za profilaksu i/ili lečenje pacijenata koji prikazuju postojanje nenormalnog profila lipida. U nekom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše [ukupni holesterol] ispod 120 mg/dL ili 3,1 mmol/L. U nekom drugom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L). U nekom drugom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L). U nešto specifičnijem izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L) lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L).
[0124] U dodatnoj metodi varijantnih rešenja lečenja, ovaj opis obezbeđuje postupke za profilaksu i/ili lečenje pacijenata koji prikazuju postojanje abonormalnog profila lipida, čiji postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili jednu ili više farmaceutskih supstanci ovde opisanih za lečenje ili profilaksu pomenutog stanja. U nekom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše [ukupni holesterol] ispod 120 mg/dL ili 3,1 mmol/L. U nekom drugom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L). U nekom drugom specifičnom izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L). U nešto specifičnijem izvođenju, abnormalni profil lipida karakteriše lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L) lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L).
[0125] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije kod kliničkog pacijenta koji nema reumatoidni artritis (RA). U specifičnom izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisa se meri ocenom DAS28(CRP). U nekom specifičnijem izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP) pri čemu je ocena DAS28(CRP) manja od 2,6. U nekom specifičnijem izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP), pri čemu je ocena DAS28(CRP) manja od 2,6, CRP je veći od 3 mg/L.
[0126] U nekom drugom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u proizvodnji leka za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze i/ili dislipidemije kod kliničkog pacijenta koji nema reumatoidni artritis (RA). U specifičnom izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia se meri ocenom DAS28(CRP). U nekom specifičnijem izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP) pri čemu je ocena DAS28(CRP) manja od 2,6. U nekom najspecifičnijem izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP), pri čemu je ocena DAS28(CRP) manja od 2,6, CRP je veći od 3 mg/L.
[0127] U dodatnoj metodi varijantnih rešenja lečenja, ovaj opis obezbeđuje postupke za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze i/ili dislipidemije kod kliničkog pacijenta koji nema reumatoidni artritis (RA), čiji postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili jednu ili više farmaceutskih supstanci ovde opisanih za lečenje ili profilaksu pomenutog stanja. U specifičnom izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia se meri ocenom DAS28(CRP). U nekom specifičnijem izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP) pri čemu je ocena DAS28(CRP) manja od 2,6. U nekom specifičnijem izvođenju, nepostojanje stanja reumatoidnog artritisia (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP), pri čemu je ocena DAS28(CRP) manja od 2,6, CRP je veći od 3 mg/L.
[0128] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA), pri čemu jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju barem jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 8, najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP) pri čemu je DAS28(CRP) ocena manja od 3,2.
[0129] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u proizvodnji leka za profilaksu i/ili lečenje hroničnih kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA), pri čemu jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju barem jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 8, najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP) pri čemu je DAS28(CRP) ocena manja od 3,2.
[0130] U dodatnoj metodi varijantnih rešenja lečenja, ovaj opis obezbeđuje postupke za profilaksu i/ili lečenje hroničnog kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA), čiji postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili jednu ili više od farmaceutskih supstanci ovde opisanih za lečenje ili profilaksu pomenutog stanja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju najmanje jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri pomoću DAS28 (CRP) pri čemu je DAS28(CRP) ocena manja od 3,2.
[0131] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) koji ima prethodno nedovoljan odgovor na metotreksat, pri čemu se jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska isporučuju barem jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 8, najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28 (CRP) ocenom, pri čemu je pomenuta DAS28(CRP) ocena veća od 3,2.
[0132] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u proizvodnji leka za profilaksu i/ili lečenje hroničnih kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) koji ima prethodno nedovoljan odgovor na metotreksat, pri čemu se jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska isporučuju barem jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 8, najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28 (CRP) ocenom, pri čemu je pomenuta DAS28(CRP) ocena veća od 3,2.
[0133] U dodatnoj metodi varijantnih rešenja lečenja, ovaj opis obezbeđuje postupke za profilaksu i/ili lečenje hroničnog kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) koji je prethodno pokazao nedovoljan odgovor na metotreksat, čiji postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili jednu ili više od farmaceutskih supstanci ovde opisanih za lečenje ili profilaksu pomenutog stanja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju najmanje jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28 (CRP) ocenom, pri čemu je pomenuta DAS28(CRP) ocena veća od 3,2.
[0134] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) koji je istovremeno lečen sa metotreksatom, pri čemu jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju barem jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 8, najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28 (CRP) ocenom, pri čemu je pomenuta DAS28(CRP) ocena veća od 3,2. U nekom specifičnijem izvođenju, pacijent istovremeno prima metotreksat u količini između 7,5-25 mg jednom nedeljno. U još jednom specifičnijem izvođenju, pacijent jednom nedeljno prima između 10-25mg metotreksata istovremeno.
[0135] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u proizvodnji leka za profilaksu i/ili lečenje hroničnih kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) koji je lečen sa metotreksatom istovremeno, pri čemu jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju barem jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 8, najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28 (CRP) ocenom, pri čemu je pomenuta DAS28(CRP) ocena veća od 3,2. U nekom specifičnijem izvođenju, pacijent istovremeno prima metotreksat u količini između 7,5-25mg jednom nedeljno. U još jednom specifičnijem izvođenju, pacijent jednom nedeljno prima istovremeno metotreksat u količini između 10-25mg.
[0136] U dodatnoj metodi varijantnih rešenja lečenja, ovaj opis obezbeđuje postupke za profilaksu i/ili lečenje hroničnih kardiovaskularnih poremećaja kod kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) čiji pacijent je istovremeno lečen metotreksatom, čiji postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili jednu ili više od farmaceutskih supstanci ovde opisanih za lečenje ili profilaksu pomenutog stanja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju najmanje jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje, ili najmanje 10, najmanje 12, najmanje 16, najmanje 20, najmanje 24, najmanje 28, najmanje 32, ili najmanje 36 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuju tokom perioda od najmanje 12, najmanje 24, ili najmanje 36 nedelja. U nekom specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28(CRP) ocenom. U specifičnijem izvođenju, stanje kliničkog pacijenta sa reumatoidnim artritisom (RA) se meri DAS28 (CRP) ocenom, pri čemu je pomenuta DAS28(CRP) ocena veća od 3,2. U nekom specifičnijem izvođenju, pacijent istovremeno prima metotreksat u količini između 7,5-25mg jednom nedeljno. U još jednom specifičnijem izvođenju, pacijent jednom nedeljno prima između 10-25mg metotreksata istovremeno.
[0137] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja pri čemu se pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučuje 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 puta nedeljno. U specifičnom izvođenju, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se isporučuje 1, 2, ili 3 puta nedeljno.
[0138] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja pri čemu se pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučuje 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 puta nedeljno, tokom perioda dužeg od 4 nedelje. U specifičnom izvođenju, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se isporučuje 1, 2, ili 3 puta nedeljno, tokom perioda dužeg od 4 nedelje.
[0139] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja pri čemu se pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučuje 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 puta nedeljno, tokom perioda od najmanje 12 nedelja. U specifičnom izvođenju, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se isporučuje 1, 2, ili 3 puta nedeljno, tokom perioda dužeg od najmanje 12 nedelja.
[0140] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja pri čemu se pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučuje 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 puta nedeljno, tokom perioda od najmanje 24 nedelje. U specifičnom izvođenju, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se isporučuje 1, 2, ili 3 puta nedeljno, tokom perioda od najmanje 24 nedelje.
[0141] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju kardiovaskularnih poremećaja kod pacijenata sa upalnim poremećajem creva (IBD). U nekom specifičnom izvođenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju kardiovaskularnih poremećaja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i/ili pacijenata sa Kronovom bolešću. U jednom specifičnijem izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju kardiovaskularnih poremećaja kod pacijenata sa Kronovom bolešću.
[0142] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja pri čemu se pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučuje u dozi od 25-400 mg nedeljno. U specifičnom izvođenju, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se isporučuje u dozi od 100-250 mg dnevno.
[0143] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja pri čemu se pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se isporučuje u dozi od 200 mg jednom dnevno.
[0144] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju hroničnih kardiovaskularnih poremećaja pri čemu se pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučuje u dozi od 100 mg dvaput nedeljno.
[0145] U jednom izvođenju, ovaj opis obezbeđuje postupak za lečenje profilakse i/ili lečenja kardiovaskularnih poremećaja i/ili dislipidemije koja obuhvata korake:
- merenja DAS28(CRP) nivoa pojedinca izvođenjem prebrojavanja 28 bolnih i oteklih zglobova, merenjem CRP-a iz analize krvi, i opšte zdravstvene procene na vizuelnoj analognoj skali (Fransen et al. (Fransen i saradnici), 2003),
<->upoređivanjem pomenutog nivoa DAS28(CRP) sa indeksom ocenjivanja bolesti pri čemu je ocena ispod 2,6 indikator remisije, ocena između 2,6 i 3,2 je indikator male aktivnosti bolesti, ocena između 3,2 i 5,1 je indikator umerene aktivnosti bolesti, i ocena iznad 5,1 se povezuje sa visokom aktivnošću bolesti,
<->određivanje doze tog jedinjenja prema Formuli I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržane između 25 i 400 mg za isporučivanje pomenutom pojedincu.
[0146] U jednom izvođenju, ovaj opis obezbeđuje postupak povećanja nivoa lipoproteina velike gustine [HDL] u krvi pacijenta kom je potrebno, čiji postupak obuhvata isporučivanje količine dovoljne da se povećaju pomenuti nivoi lipoproteina velike gustine [HDL] Jedinjenja 1. U specifičnom izvođenju, lipoprotein velike gustine [HDL] u poređenju sa prethodnim nivoom lečenja je povećan za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, i/ili najmanje 23%.
[0147] U jednom izvođenju, ovaj opis obezbeđuje postupak smanjenja aterogenog indeksa kod pacijenta kom je potrebno, čiji postupak obuhvata isporučivanje količine dovoljne da se smanji pomenuti aterogeni indeks Jedinjenja 1. U specifičnom izvođenju, aterogeni indeks u poređenju sa prethodnim nivoom lečenja je smanjen za najmanje 0,2, za najmanje 0,3, i/ili najmanje 0,35.
[0148] Nivoi doze injekcije se kreću u opsegu od oko 0,1 mg/kg/sat do najmanje 10 mg/kg/sat, svi za od oko 1 do oko 120 sati i posebno 24 do 96 sati. Prethodno data bolusna injekcija od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više može takođe da se isporuči da bi se postigli odgovarajući nivoi u postojanom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza prekorači oko 1 g/dan za čovečjeg pacijenda od 40 do 80 kg.
[0149] Za profilaksu i/ili lečenje dugoročnih stanja, kao što su hronična stanja, režimi za lečenje se obično protežu tokom više meseci ili godina tako da se oralno doziranje preferira radi praktičnosti za pacijenta i tolerantnost od strane pacijenta je bolja. Sa oralnim doziranjem jedna do četiri (1-4) redovne doze dnevno, posebno jedna do tri (1-3) redovne doze dnevno, češće jedna do dve (1-2) redovne doze dnevno, i najčešće jedna (1) redovna doza dnevno su primeri režima. Alternativno za dugotrajno dejstvo lekova, primeri doziranja, kada je reč o oralnom doziranju, su jednom svake druge nedelje, jednom nedeljno, i jednom dnevno. Specifično, režim doze može da bude svakih 1-14 dana, još specifičnije 1-10 dana, i još specifičnije 1-7 dana, i još specifičnije 1-3 dana.
[0150] Korišćenjem ovih obrazaca doziranja, svaka doza daje od oko 25 do oko 400 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, sa specifičnim dozama pri čemu svaka obezbeđuje od oko 50 do oko 250 mg i posebno oko 100 do oko 200 mg.
[0151] Transdermalne doze se generalno biraju da bi obezbedile slične ili niže nivoe krvi nego što se postiže korišćenjem doza koje se ubrizgavaju.
[0152] Kada je korišćeno da spreči pojavu stanja, jedinjenje iz ovog poronalaska će biti isporučeno pacijentu pod rizikom za razvoj stanja, najčešće po savetu i nadzoru lekara, u nivoima doze opisanim gore u tekstu. Pacijenti pod rizikom da razviju specifično stanje generalno uključuju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili one koje se identifikuje genetskim testiranjem ili proveravanjem nedijagnostikovane populacije (skriningom) kao naročito podložne za razvoj tog stanja.
[0153] Jedinjenja iz ovog pronalaska je moguće isporučiti kao jedini aktivni sastojak ili može da bude isporučeno u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima, uključujući drugo jedinjenje iz pronalazaka koji pokazuju istu ili sličnu terapijsku aktivnost i koji su utvrđeni kao bezbedni i efikasni za takvu kombinovanu isporuku pacijentu. U specifičnom izvođenju, istovremena isporuka dva (ili više) agenasa omogućava da se koriste za svaki značajno niže doze, čime se smanjuju potvrđena neželjena dejstva.
[0154] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak daje farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenja iz ovog pronalaska, i neki drugi terapijski agens.
[0155] U jednom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se istovremeno isporučuje pacijentu sa drugim terapijskim agensom za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnog poremećaja. U specifičnom izvođenju, kardiovaskularni poremećaj je ateroskleroza. U specifičnom izvođenju, drugi terapijski agens za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih poremećaja se bira iz statina koji snižavaju lipid (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (npr. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Mevastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, i/ili Simvastatin); sredstva protiv visokog pritiska (npr. angiotenzin) inhibitori angiotenzinpretvarajućeg enzima (Benazepril, Kaptopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Kvinapril, Ramipril, Trandolapril, i/ili Zofenopril), antagonisti receptora angiotenzina II (Kandesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan), blokatori kanala Kalcijuma (Amlodipin, Barnidipin, Kilnidipin, Felodipin, Izradipin, Lacidipin, Lerkanidipin, Levamlodipin, Nikardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil, i/ili Diltiazem), tiazid diuretici (Epitizid, Hidrohlortiazid, Hlortiazid, Bendroflumetiazid, Hlortalidon, Indapamid, i/ili Metolazon), beta-blokatori (Acebutolol, Atenolol, Betaksolol, Bisoprolol, Karvedilol, Celiprolol, Esmolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Nebivolol, Oksprenolol, Pindolol, Propranolol, i/ili Timolol), alfablokatori (Doksazosin, Fentolamin, Indoramin, Fenoksibenzamin, Prazosin, Terazosin, i/ili Talazolin), inhibitor renina (Aliskiren); i/ili anti platelet (mala doza aspirina, ili Klopidogrel).
[0156] U jednom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuje istovremeno sa drugim terapijskim agensom za lečenje i/ili profilaksu bolesti koja uključuje upalu, specifični agensi uključuju, ali se ne ograničavaju na, agense regulacije imunog sistema npr. azatioprin, kortikosteroide (npr. prednizolon ili deksametazon), ciklofosfamid, ciklosporin A, takrolimus, mikofenolat, mofetil, muromonab-CD3 (OKT3, npr. Ortokolon®), ATG, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, i piroksikam.
[0157] U jednom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se isporučuje istovremeno sa drugim terapijskim agensom za lečenje i/ili profilaksu artritisa (npr. reumatoidnog artritisa), specifični agensi uključuju ali se ne ograničavaju na analgetike, nesteroidne lekove protiv upala (NSAIDS), steroide, sintetičke DMARDS (na primer ali bez ograničenja na metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, auranofin, natrijum aurotiomalat, penicilamin, hlorokin, hidroksihlorokin, azatioprin, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib, i ciklosporin), i biološke lekove DMARDS (na primer ali bez ograničenja infliksimab, etanercept, adalimumab, rituksimab, i abatacept).
[0158] U jednom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se istovremeno isporučuje pacijentu sa drugim terapijskim agensom za lečenje i/ili profilaksu upalne bolesti creva (IBD), specifični agensi uključuju ali se ne ograničavaju na: glukokortikoide (npr. prednizon, budesonid) sintetičko modifikovanje bolesti, imunomodulatorne agense (npr. metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, mesalazin, azatioprin, 6-merkaptopurin i ciklosporin) i biološko modifikovanje bolesti, imunomodulatorne agense (infliksimab, adalimumab, rituksimab, i abatacept).
[0159] U jednom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se istovremeno isporučuje pacijentu sa drugim terapijskim agensom za lečenje i/ili profilaksu SLE, specifični agensi uključuju ali se ne ograničavaju na: čovečja monoklonalna antitela (belimumab (Benlista)), anitreumatske lekove koji modifikuju bolest (DMARD) kao što su antimalariali (npr. plakenil, hidroksihlorokin), imunosupresante (npr. metotreksat i azatioprin), ciklofosfamid i mikofenolna kiselina, imunosupresivne lekove i analgetike, kao što su nesteroidni lekovi protiv upale, opijate (npr. dekstropropoksifen i kokodamol), opioide (npr. hidrokodon, oksikodon, MS kontin, ili metadon) i transdermalni flaster duragesik koji sadrži fentanil.
[0160] U jednom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska je istovremeno isporučeno sa drugim terapijskim agensom za lečenje i/ili profilaksu psorijazu, specifični agensi uključuju ali se ne ograničavaju na: topikalne terapije kao što su rastvori kupki, ovlaživači, kreme i masti sa lekovima koji sadrže ugljeni katran, ditranol (antralin), kortikosteroidima sličan dezoksimetazon (Topikort™), fluocinonid, analozi vitamina D3 (na primer, kalcipotriol), argan ulje i retinoidi (etretinat, acitrerin, tazaroten), sistemska lečenja kao što je metotreksat, ciklosporin, retinoidi, tioguanin, hidroksiurea, sulfasalazin, mikofenolat mofetil, azatioprin, takrolimus, estri fumarne kiseline kao biološki lekovi kao što je Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ i ustekinumab (blokator za IL-12 i IL-23). Dodatno, jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je isporučiti u kombinaciji sa drugim terapijama uključujući, ali bez ograničenja na fototerapiju, ili fotohemoterapiju (npr. psoralen i ultraljubičastu A fototerapiju (PUVA)).
[0161] Pod istovremenom isporukom je uključeno bilo koje sredstvo isporučivanja dva ili više terapijska agensa pacijentu kao deo istog režima lečenja, kao što stručnjak u ovoj oblasti može da uvidi. Kako je dva ili više agenasa moguće isporučiti istovremeno u pojedinačnoj formulaciji, t.j. kao pojedinačnu farmaceutsku supstancu, ovo nije ključno. Agensi mogu da budu isporučeni pacijentu u različitim formulacijama i na različitim vremenskim periodima.
HEMIJSKI SINTETIČKI POSTUPCI
Opšti
[0162] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se pripremi iz lako dostupnih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih postupaka i procedura. Jasno je da tamo gde su uobičajeni ili preporučeni uslovi postupka (t.j., temperature reakcije, vremenski periodi, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.) su dati, drugi procesni uslovi mogu takođe da se koriste osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju sa specifičnim korišćenim reaktansima ili rastvaračima, ali takve uslove može odredi stručnjak u ovoj oblasti postupcima rutinske optimizacije.
[0163] Dodatno, biće očigledno stručnjacima u ovoj oblasti, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečile izvesne funkcionalne grupe od podvrgavanja neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za specifičnu funkcionalnu grupu kao i pogodne uslove za zaštitu i uklanjanje zaštite su dobro poznati u ovoj oblasti (Wuts and Greene (Vuts i Grin), 2012).
[0164] Sledeći postupci su predstavljeni sa detaljima u pogledu dobijanja jedinjenja iz ovog pronalaska kako je definisano ovde u gornjem tekstu i u uporedivim primerima. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu pripremati od poznatih i komercijalno dostupnih početnih materijala i reagenasa stručnjaci u ovoj oblasti organske sinteze.
[0165] Svi reagensi su bili komercijalne klase i korišćeni su kako je primljeno bez daljeg prečišćavanja, osim ako nije drugačije precizirano. Komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači su korišćeni za reakcije izvedene pod intertnom atmosferom. Rastvarači klase reagensa su korišćeni u svim drugim slučajevima, osim ako nije drugačije precizirano. Hromatografija u stubu je izvedena na silika gelu 60 (35-70 µm). Tanak sloj hromatografije je izveden korišćenjem silika gelom prethodno obloženih F-254 ploča (debljine 0,25 mm).
<1>H NMR spektri su zabeleženi na Bruker DPX 400 NMR spektrometru (400 MHz) ili naprednom spektrometru Bruker Advance 300 NMR (300 MHz). Hemijske promene (δ) za<1>H NMR spektre su prijavljene kao delovi u milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (δ 0,00) ili odgovarajuću vršnu vrednost zaostalog rastvarača, t.j.CHCl3 (δ 7,27) kao internu referencu. Višestrukosti su date kao singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q), kvintuplet (kvin), multiplet (m) i širok (br). MS spektri elektroraspršivanja su dobijeni na platformi LC/MS spektrometra Vaters (Waters platform LC/MS) i na Vaters Akvitu H klase sa UPLC spojem (Waters Acquity H-Class UPLC) na spektrometar Waters Mass detektor 3100. Korišćeni stubovi: Waters Acquity UPLC BEH C181,7µm, 2,1mm ID × 50mm L, Waters Acquity UPLC BEH C181,7 µm, 2,1mm ID × 30 mm L, ili Waters Xterra MS 5µm C18, 100 × 4,6 mm. Postupci koriste bilo MeCN/H2O gradijense (H2O sadrži bilo 0,1% TFA ili 0,1% NH3) ili MeOH /H2O gradijense (H2O sadrži 0,05% TFA). Mikrotalasno grejanje je izvedeno sa Biotage Initiator.
Tabela I. Spisak skraćenica korišćenih u ekspiremntalnom odeljku:
(nastavak)
SINTETIČKO PRIPREMANJE JEDINJENJA IZ OVOG PRONALASKA
Primer 1. Priprema Jedinjenja 1
.1. Ruta 1
1.1.1.4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzil]-tiomorfolin-1,1-dioksid.
[0166]
[0167] 2-(4-Bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (1 ekv) i DIPEA (2 ekv) su rastvoreni u DCM/MeOH (5:1 v:v) pod N2 i tiomorfolin 1,1-dioksid (2 ekv) je dodat u porcijama. Rastvor dobijen kao rezultat je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Posle ovog vremena, reakcija je završena. Rastvarač je ispario. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc i vodom i oprano sa slanim rastvorom i osušeno iznad anhidrovanog MgSO4. Organski slojevi su filtrirani i isparavani. Krajnje jedinjenje je izolovano bez daljeg prečišćavanja.
1.1.2.Ciklopropankarboksilna kiselina (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amid
[0168]
1.1.2.1. Korak-i): 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-karboetoksi-tiourea
[0169] U rastvor 2-amino-6-bromopiridina (1) (253,8 g, 1,467 mol) u DCM (2,5 L) ohlađen do 5°C je dodat etoksikarbonil izotiocijanat (173,0 mL, 1,467 mol) ukapavanjem tokom 15 min. Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje na sobnoj temp. (20 °C) i mešana tokom 16 sati. Isparavanje in vacuo daje čvrstu supstancu koja može da se prikupi filtriranjem, iako je oprana petrolom (3 × 600 mL) i osušenA na vazduhu da bi se dobio željeni proizvod. Tiourea može da se koristi kao takva za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0170]<1>H (400 MHz, CDCl3) δ 12.03 (1H, br s), 8.81 (1H, d), 8.15 (1H, br s), 7.60 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 4.31 (2H, q), 1.35 (3H, t).
1.1.2.2. Korak ii): 5-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamin
[0171] U suspenziju hidroksilamin hidrohlorida (101,8 g, 1,465 mol) u EtOH/MeOH (1:1, 900 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (145,3 mL, 0,879 mol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi (20 °C) tokom 1 sat. 1-(6-Bromopiridin-2-il)-3-karboetoksi-tiourea (2) (89,0 g, 0,293 mol) je zatim dodata i mešavina je lagano zagrejana do refluksa (Napomena: neophodno je da jak izbeljivač brzo ohladi nastali H2S). Posle 3 sata na refluksu, mešavina je ostavljena da se ohladi i filtrira da bi se prikupila istaložena čvrsta supstanca. Dalji proizvod je prikupljen isparavanjem in vacuo tog filtrata, dodavanjem H2O (250 mL) i filtriranjem. Kombinovane čvrste supstance su oprane sukcesivno sa H2O (250 mL), EtOH/MeOH (1:1, 250 mL) i Et2O (250 mL) zatim je osušeno in vacuo da bi se dobio derivat triazolopiridina (3) kao čvrsta supstanca. Jedinjenje je moguće koristiti kao takvo za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0172]<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.34 (2H, m, 2 × aromatični H), 7.24 (1H, dd, J 6.8 i 1.8 Hz, aromatični H), 6.30 (2H, br, NH2); m/z 213/215 (1:1, M+H+, 100%).
1.1.2.3. Korak iii): Ciklopropankarboksilna kiselina (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amid
[0173] U rastvor 2-amino-triazolopiridina dobijenog u prethodnom koraku (7,10 g, 33,3 mmol) u suvom MeCN (150 mL) na 5°C se dodaje Et3N (11,6 mL, 83,3 mmol) posle čega je usledio ciklopropankarbonil hlorid (83,3 mmol). Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje do temperature okoline i mešana je sve dok sav početni materijal nije potrošen. Ako je neophodno, još Et3N (4,64 mL, 33,3 mmol) i ciklopropankarbonil hlorid (33,3 mmol) je dodat da bi se osigurala kompletna reakcija. Posle isparavanja rastvarača in vacuo ostatak dobijen kao rezultat se tretira sa rastvorom 7 N metanolnog rastvora (50 mL) i mešan je na temperaturi okoline (tokom 1 sat-16 sati) da bi se hidrolizovao u bilo koji bis-acilisani proizvod. Izolacija proizvoda se radi uklanjanjem isparljivih materija in vacuo posle čega je usledila trituracija sa Et2O (50 mL). Čvrste materije su prikupljene filtracijom, oprane sa H2O (2x50 mL), acetonom (50 mL) i Et2O (50 mL), i zatim su osušene in vacuo da bi dale željeno jedinjenje.
1.1.3.
[0174]
Compound – Jedinjenje 1
[0175] 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzil]-tiomorfolin-1,1-dioksid (1,1ekv.) je dodat u rastvor ciklopropankarboksilna kiselina (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida u 1,4-dioksanu/vodi (4:1). K2CO3 (2 ekv.) i PdCl2dppf (0,03 ekv.) su dodate u rastvor. Mešavina dobijena kao rezultat je zatim zagrejana u uljnoj kupki na 90°C tokom 16 sati pod N2. Voda je dodata u rastvor i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4 i isparavani in vacuo. Krajnje jedinjenje je dobijeno posle prečišćavanja svetlećom hromatografijom.
[0176] Alternativno, posle završetka reakcije, paladijumski čistač kao što je 1,2-bis(difenilfosfino)etan, je dodat, reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi i filtracija je izvedena. Filter pogača je ponovo emulzifikovana u pogodni rastvarač (npr. aceton), čvrsta sustanca je odvojena filtracijom, oprana sa još acetona, i osušena. Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je vraćena u suspenziju u vodi, vodenasti HCl je dodat, i posle mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor dobijen kao rezultat je filtriran na celitu (Celpure P300). Vodenasti NaOH je zatim dodat u filtrat, i suspenzija dobijena kao rezultat je zatim mešana na sobnoj temperaturi, čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, oprana vodom i osušena sukcijom. Najzad je pogača vraćena u rastvarač u mešavinu THF/H2O, tretirana sa paladijumskim čistačem (npr. SMOPEX 234) na 50°C, suspenzija je filtrirana, organski rastvarači su uklonjeni isparavanjem, i emulzija dobijena kao rezultat je oprana vodom i metanolom, osušena i prosejana kroz sito, da bi se dobilo željeno jedinjenje kao slobodna baza.
1.2.Ruta 2
1.2.1.Korak 1: ciklopropankarboksilna kiselina [5-(4-hidroksimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amid
[0177]
[0178] 4-(Hidroksimetil)fenilboronska kiselina (1,1ekv.) je dodata u rastvor ciklopropankarboksilne kiseline (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amid u 1,4-dioksan/voda (4:1). K2CO3 (2 ekv.) i PdCl2dppf (0,03 ekv.) su dodate u rastvor. Mešavina dobijena kao rezultat je zatim zagrejana u uljnoj kupki na 90°C tokom 16 sati pod N2. Voda je dodata u taj rastvor i ekstrahovana sa etil actatom. Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4 i isparavani in vacuo. Mešavina dobijena kao rezultat je je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
1.2.2. Korak 2: Ciklopropankarboksilna kiselina [5- (4-bromometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amid
[0179]
[0180] U rastvor ciklopropankarboksilne kiseline [5-(4-hidroksimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il]-amid (1,0 ekv) u hloroformu je polako dodat fosforni tribromid (1,0 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, zatim je ohlađena brzo ledom i vodom (20 mL) i estrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan do suvoće. Beli ostatak dobijen kao rezultat je triturisan u dihlorometanu/dietil etru 2:1 da bi se dobio željeni proizvod.
1.2.3.Korak 3:
[0181]
[0182] Ciklopropankarboksilna kiselina [5-(4-bromometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amid (1ekv) i DIPEA (2 ekv) su rastvoreni u DCM/MeOH (5:1 v:v) pod N2 i tiomorfolin 1,1-dioksid (1,1 ekv) je dodat ukapavanjem. Reakcija dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom16 sati. Posle ovog vremena, reakcija je završena. Rastvarač je ispario. Jedinjenje je ekstrahovano sa DCM, oprano vodom i osušeno iznad anhidrovanog MgSO4. Organski slojevi su filtrirani i isparavani. Krajnje jedinjenje je izolovano hromatografijom u koloni korišćenjem EtOAc da bi se dobio željeni proizvod.
1.3. Dobijanje adukta [jedinjenje 1:HCl:3H2O].
[0183] Identifikacija i dobijanje soli i solvata iz Jedinjenja 1 su opisane u PCT prijavi PCT/EP2015/052242.
1.3.1.Protokol 1
[0184] U Jedinjenje 1 (44 kg, 1,0 ekv) pod inertnom atmosferom, je dodata voda (15 rel količina, 1000 L), i ta mešavina je mešana na 50°C.3,5 ekv. akv HCl (5 rel kol) je dodato tokom 10-15 min, na maksimalnoj temperaturi 55°C. Posle završetka dodavanja, mešanje je nastavljeno na 50°C tokom 15 min, i reakcija je zatim ohlađena do 15°C i mešana na temperaturi tokom najmanje 12 sati ali ne duže od 24 sata.
[0185] Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je odvojena filtracijom, i pogača je oprana vodom (2,0 rel zap), i pogača je osušena pod azotom tokom najmanje 4 sata da bi se dobio željeni proizvod.
1.3.2. Protokol 2
[0186] U Jedinjenje 1 (45 g, 106 mmol, 1 ekv.) pod inertnom atmosferom je dodat DCM (675 mL) i metanol (225 mL). Suspenzija dobijena kao rezultat je zagrejana do 35°C pod mešanjem, i trimerkaptotriazin trinatrijumova so 15% u vodi (22,5 g, 14 mmol, 0,13 ekv) je dodata, i rastvor dobijen kao rezultat je mešan tokom 5 sati, posle čega je rastvor filtriran na 0,45 µm papiru pod azotnim pritiskom.
[0187] U filtrat je dodata voda (50mL), i dvofazna mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 35°C tokom 15 min, posle kog perioda su faze odvojene, i organski sloj je ostavljen da se ohladi do 20°C, i opran je još dvaput sa 50 mL vode.
[0188] Organski sloj je ohlađen do 15-20°C, zatim HCl 10% u metanola (42,4 g, 116mmol, 1,10 ekv.) je dodato tokom 30 min, prouzrokuje istaloživanje čvrste supstance. Supstanca je dalje mešana na 20°C tokom 3 sata, zatim je istaloženi sadržaj izolovan filtracijom, pogača je oprana metanolom (2x50 mL) da bi se dobilo željeno jedinjenje, koje je osušeno ispod vakuma na 45°C tokom 3 sata. Pogača je zatim vraćena u suspenziju u vodi (220 mL) i mešana je tokom 6 sati na 50°C, i zatim je ohlađena do 15-20°C. Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je odvojena filtracijom i pogača je oprana vodom (2 × 30 mL), i osušena na 45°C tokom 3 sata da bi se dobio željeni proizvod.
1.3.3. Protokol 3
.3.3.1. Korak 1: Jedinjenje 1.HCl.MeOH
[0189] U Jedinjenje 1 (100g, 235 mmol, 1 ekv.) je vraćeno u suspenziju u DCM (1,5 L), je dodat MeOH (0,5 L), i rastvor dobijen kao rezultat je zagrejan do 35°C. Trimerkaptotriazin trinatrijum 85% (8,7 g, 3 mmol, 0,13 ekv.) u vodi (42 mL) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 35°C tokom najmanje 5 sati. Rastvor je zatim filtriran na 0,45 µm filter papiru pd pritiskom azota.
[0190] Rastvor dobijen kao rezultat je dodat u vodu (150 g), mešan je na 35°C tokom 15 do 30 min, i dvofazna mešavina je odvojena. Organski sloj je opran ponovo dvaput vodom (2 × 150 g).
[0191] Najzad, rastvor HCl u MeOH (10% w/w) (141 g) je dodata, i suspenzija se meša na 20°C tokom 3 sata, i čvrsta supstanca dobijena kao rezultat postupkom filtracije, pogača se pere sa MeOH (2 × 118g), suši pod vakuumom tokom 3 sata na 45°C, da bi se dobilo Jedinjenje 1.HCl.MeOH.
1.3.3.2. Korak 2: Jedinjenje 1.HCl.3H2O
[0192] U mravlju kiselinu (200 g, 1,6 ekv) u vodi (36 g, 0,4 ekv.) je dodato Jedinjenje 1.HCl.MeOH (100 g, 1 ekv.) je dobijeno u Koraku 1 gore u tekstu. Mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana do 55°C pod mešanjem, i rastvor se filtrira kroz 0,45 µm patronu filtera. Mravlja kiselina 85% akv (200 g) je dodata, i mešavina je ohlađena do 28-32°C uz nežno mešanje.
[0193] Voda (100g) je zatim dodata, posle čega je usledilo Jedinjenje 1.HCl.3H2O (1g) prouzrokuje istaloživanje Jedinjenja 1.HCl.1.5HCO2H.
[0194] Pod mešanje na 28-32°C, voda (2L) je dodata u delovima u 8 porcija od 100mL, 1 deo od 200 mL, i 2 dela od 500 mL.
[0195] Suspenzija dobijena kao rezultat je zatim filtrirana, pogača je oprana vodom (2 × 100 mL) i osušena na 30-35°C da bi se dobilo Jedinjenje 1.HCl.3H2O.
BIOLOŠKI PRIMERI
[0196] Jedinjenja iz ovog pronalaska prema Formuli I je ekstenzivno profilisano, i podaci su otkriveni u WO 2010/149769 (Menet and Smits (Menet i Smits), 2010). Sinteza soli i pogodnih formulacija je opisana u PCT/EP2015/052239, i u PCT/EP2015/052242.
[0197] Slično, jedinjenje iz ovog pronalaska prema Formuli I je detaljno profilisano, i podaci su opisani u WO 2013/189771 (Van’t Klooster et al. (Van't Kloster i saradnici), 2013).
Primer 2. Klinička postavka
2.1. Studija 1 Pacijenti sa reumatoidnim artritisom (RA) sa neodgovarajućim odgovorom na metotreksat
2.1.1.Struktura studije
[0198] Dvostruko slepa, dodatim placebom kontrolisana studija na ispitanicima sa umereno do ozbiljnim reumatoidnim artritisom (RA) koji imaju neodgovarajući odgovor na metotreksat (MTX) (oralno ili parenteralno).
[0199] 595 ispitanika je randomizovano nasumično u jedan od 6 režima doziranja Jedinjenja 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) (3 nivoa doze isporučena su bilo jednom ili dvaput dnevno) ili placebo pored svake stabilne doze ispitanika za metotreksat (MTX).
[0200] Trajanje terapije: 24 nedelje.
2.1.3. Tretiranje
[0201] Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) se dozira tokom dvanaest nedelja jednom dnevno (jednom dnevno) (50 mg, 100 mg ili 200 mg) ili dvaput dnevno (dvaput dnevno) (25 mg, 50 mg ili 100 mg); ili placebo.
[0202] Tokom Nedelje 12, subjekti koji su bili na placebu koji nisu dostigli 20% poboljšanja u broju oteklog zgloba (SJC66) i broju bolnog zgloba (TJC68) su randomizovani automatski da bi primili Jedinjenje 1
[0203] (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo u dozama 100 mg jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanja u SJC66 i TJC68 će biti dodeljeni za dozu od 100 mg jednom dnevno i ispitanici na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanja u SJC66 i TJC68 će biti raspoređeni za 50 mg dvaput dnevno ispitanici koji su dobili promenu lečenja u nedelji 12 su tretirani kao da su prestali lečenje u nedelji 12 u svrhu statističke analize, pri čemu će ispitanici u drugim grupama zadržati svoje randomizovano lečenje sve do nedelje 24.
2.1.4.Učesnici
2.1.4.1. Glavni kriterijumi uključivanja:
[0204]
<•>muški ili ženski ispitanici starosti ≥18 godina, na dan potpisivanja informisanog pristanka,
<•>dijagnoza reumatoidnog artritisa (RA) pošto je najmanje 6 meseci pre proveravanja nedijagnostikovane populacije (skrining) i sastanka 2010 ACR/EULAR kriterijumi za reumatoidni artritis (RA) i ACR funkcionalnu klasu I-III (Aletaha et al., 2010),
<•>≥6 oteklih zglobova (od 66 prebrojanih zglobova) i ≥8 bolnih zglobova (od 68 prebrojanih zglobova) pri proveravanju nedijagnostikovane populacije i na početnim vrednostima
<•>c reaktivnog proteina iz seruma (CRP) pri proveravanju nedijagnostikovane populacije ≥0,7 × gornja granica laboratorijski normalnog opsega (ULN),
<•>na MTX tokom ≥6 meseci i na stabilnoj dozi (15 do 25 mg/nedeljno) MTX tokom najmanje 4 nedelje pre provere nedijagnostikovane populacije i nastavljen je njihov trenutni režim tokom trajanja studije. Stabilne doze MTX od samo 10 mg/nedeljno su dozvoljene kada postoji dokumentovan dokaz o netoleranciji ili bezbednosnim problemima u višim dozama.
2.1.4.2. Glavni kriterijumi isključivanja:
• postojeća terapija sa antireumatskim lekovima koji modifikuju bolest (DMARD) koja nije metotreksat (MTX), uključujući oralno i injektibilno zlato, sulfasalazin, antimalariajale, azatioprin, ili D penicilamin u roku od 4 nedelje pre konstatovanja polazne vrednosti (Baseline), ciklosporin u roku od 8 nedelja pre polazne vrednosti (Baseline), i leflunomid u roku od 3 meseca pre polazne vrednosti (Baseline) ili minimalno 4 nedelje pre polazne vrednosti (Baseline) ako posle 11 dana standarne terapije holestiraminom,
• sadašnje ili prethodno lečenje reumatoidnog artritisa (RA) sa biološkim lekom DMARD, uz izuzetak bioloških lekova DMARD isporučenih u jednoj postavci kliničke studije više od 6 meseci pre proveravanja nedijagnostikovane populacije (12 meseci za rituksimab ili druge agense za smanjenje broja B ćelija), gde je DMARD biološki lek bio delotvoran, i ako je prekinut, ovo ne bi trebalo da bude zbog nedostatka efikasnosti,
• prethodno lečenje u bilo kom vremenskom periodu sa citotoksičnim agensom, osim sa MTX, pre proveravanja populacije bez dijagnostikovanog oboljenja.
2.2. Studija 2 Monoterapija za pacijente sa reumatoidnim artritisiom (RA) sa Jedinjenjem 1
2.2.1.Svrha Studije
[0206] Randomizovana, dvostrukoslepa, placebom kontrolisana, muliticentralna, faza IIb studije za pronalaženje doze Jedinjenja 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) je isporučena tokom 24 nedleje kao monoterapija za ispitanike sa umereno do ozbiljno aktivnim reumatoidnim artritisom koji imaju neodgovarajući odgovor na lečenje samo metotreksatom
2.2.2.Struktura studije
[0207] Dvostruko slepa, placebom kontrolisana, studija monoterapije na ispitanicima sa umereno do ozbiljnim reumatoidnim artritisom (RA) koji imaju neodgovarajući odgovor na metotreksat (MTX) (oralno ili parenteralno).
[0208] 280 ispitanika je randomizovano u jednu od 3 doze Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) ili u grupu za placebo, davan jednom dnevno (jed.dnev.).
.2.3. Trajanje studije
[0209] Trajanje terapije: 24 nedelje.
.2.4. Tretiranje
[0210] Dvanaest nedelja lečenja sa Jedinjenjem 1 (doziranim kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) sa 50 mg, 100 mg, ili 200 mg jednom dnevno; ili placebom. U Nedelji 12, svi ispitanici na placebu i ispitanici na 50 mg dozi ko nije dostigao 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) biće prodeljeni u 100 mg jednom dnevno naslepo i nastaviće se lečenje sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama će zadražni njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24.
2.2.5. Učesnici
.2.5.1. Glavni kriterijumi uključivanja:
[0211]
• muški ili ženski ispitanici koji sa ≥18 godina starosti na dan potpisivanja informisanog sadržaja,
• dijagnoza reumatoidnog artritisa (RA) pošto je najmanje 6 meseci pre proveravanja nedijagnostikovane populacije (skrining) i ispunjavanja 2010 ACR/EULAR kriterijuma za reumatoidni artritis (RA) i ACR funkcionalnu klasu I-III,
• ≥6 oteklih zglobova (od 66 prebrojanih zglobova) i ≥8 bolnih zglobova (od 68 prebrojanih zglobova) pri proveravanju nedijagnostikovane populacije i na početnim vrednostima,
• Provera c reaktivnog proteina iz seruma (CRP) ≥ 0,7 × gornja granica laboratorije (reference) normalni opseg (ULN),
• neodgovarajući odgovor u smislu bilo nedostatka efikasnosti ili toksičnosti za MTX, • isprani od MTX tokom perioda od najmanje 4 nedelje pre ili tokom perioda proveravanja nedijagnostikovane populacije.
2.2.5.2. Glavni kriterijumi isključivanja:
[0212]
• modifikovanje antireumatskog leka (DMARD), uključujući oralno i injektibilno zlato, sulfasalazin, azatioprin, ili D penicilamin u roku od 4 nedelje pre konstatovanja polazne vrednosti (Baseline), ciklosporin u roku od 8 nedelja pre polazne vrednosti (Baseline), i leflunomid u roku od 3 meseca pre polazne vrednosti (Baseline) ili minimalno 4 nedelje pre polazne vrednosti (Baseline) ako posle 11 kalendarskih dana standarne terapije holestiraminom, uz izuzetak antimalariala, koji moraju biti u stabilnoj dozi tokom najmanje 12 nedelja pre polazne vrednosti (Baseline),
• sadašnje ili prethodno lečenje reumatoidnog artritisa (RA) sa biološkim lekom DMARD, uz izuzetak bioloških lekova DMARD: isporučen u jednoj postavci kliničke studije, i; više od 6 meseci pre proveravanja nedijagnostikovane populacije (12 meseci za rituksimab ili druge agense za smanjenenje broja B ćelije), i; pri čemu je DMARD biološki lek bio delotvoran, a ako je prekinut, to ne bi trebalo da bude zbog nedostatka efikasnosti,
• prethodno lečenje u bilo kom vremenskom periodu sa citotoksičnim agensom, osim sa MTX, pre proveravanja populacije bez dijagnostikovanog oboljenja.
2.3. Studija 3 Zdrava volontera
2.3.1.Svrha Studije
[0213] Randomizovana, dvostrukoslepa, palcebom kontrolisana studija za procenu bezbednosti, tolerantnosti, farmakokinetičkih vrednosti, farmakodinamičkih vrednosti, više oralnih doza Jedinjenja 1 (doziranog kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) za zdrave japanske i kavkaske ispitanike.
2.3.2.Struktura studije
[0214] Randomizovana, dvostrukoslepa, placebom kontrolisana, sa jednim centrom, sekvencijalno strukturisana studija.
2.3.3.Trajanje studije
[0215] Približno 6 nedelja
2.3.4.Tretiranje
[0216] Jedinjenje 1 (dozirana kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) je isporučena tokom 10 dana kao oralna tableta sa tankoslojnom oblogom (25 i 100 mg i odgovarajuća placeba). Placeba su data kao odgovarajuća tableta.
[0217] Lek koji je ispitivan studijom se guta sa 240 mL vode posle standardizovanog doručka od Dana 2-9. Kada su PK dani (Dan 1 i Dan 10) studijski lek je isporučen u izgladnelom stanju (ispitanici će primiti ručak 4 sata posle doziranja Dan 1 i Dan 10).
2.3.5.Učesnici
2.3.5.1. Kontigent panela
[0218] Ispitanici su uključeni prema kriterijumima uključivanja i isključivanja ispod i podeljeni u tri panela:
[0219] Panel 1: 8 japanskih ispitanika je primilo jednom dnevno oralnu dozu od 50 mg Jedinjenja 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) ili odgovarajući placebo (6 aktivna, 2 placeba) kao dve tablete od 25 mg ili odgovarajući placebo tokom 10 dana.
[0220] Panel 2: 8 japanskih ispitanika je primilo jednom dnevno oralnu dozu od 100 mg Jedinjenja 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) ili odgovarajući placebo (6 aktivna, 2 placeba) kao jednu tabletu od 100 mg ili odgovarajući placebo tokom 10 dana.
[0221] Panel 3: 10 japanskih ispitanika (6 aktivnih, 4 placeba) i 10 kavkaskih ispitanika (6 aktivnih, 4 placeba) će primiti samo jednom dnevno oralnu dozu od 200 mg Jedinjenja 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) ili odgovarajući placebo kao dve tablete od 100 mg ili odgovarajući placebo tokom 10 dana. Iz praktičnih razloga, ovi subjekti mogu da se podele u odvojene grupe, svaka grupa se sastojala jednakog broja japanskih i kavkastih ispitanika lečenih Jedinjenjem 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) i placebom lečenih japanskh i kavkaskih ispitanika.
2.3.5.2. Glavni kriterijumi isključivanja:
[0222]
• modifikovanje antireumatskog leka (DMARD), uključujući oralno i injektibilno zlato, sulfasalazin, azatioprin, ili D penicilamin u roku od 4 nedelje pre konstatovanja polazne vrednosti (Baseline), ciklosporin u roku od 8 nedelja pre polazne vrednosti (Baseline), i leflunomid u roku od 3 meseca pre polazne vrednosti (Baseline) ili minimalno 4 nedelje pre polazne vrednosti (Baseline) ako posle 11 kalendarskih dana standardne terapije holestiraminom, uz izuzetak antimalarijala, koji moraju biti u stabilnoj dozi tokom najmanje 12 nedelja pre polazne vrednosti (Baseline),
• sadašnje ili prethodno lečenje reumatoidnog artritisa (RA) sa biološkim lekom DMARD, uz izuzetak bioloških DMARD lekova: isporučenih u jednoj postavci klinike studije, i; više od 6 meseci pre proveravanja nedijagnostikovane populacije (12 meseci za rituksimab ili druge agense smanjenje broja B ćelija), i; gde je DMARD biološki lek bio delotvoran, i ako je prekinut, ovo ne bi trebalo da bude zbog nedostatka efikasnosti,
• prethodno lečenje u bilo kom vremenskom periodu sa citotoksičnim agensom, osim sa MTX, pre proveravanja populacije bez dijagnostikovanog oboljenja.
2.3.6.Krajnje tačke
[0223] Farmakokinetičke vrednosti (koncentracije u plazmi, Cmaks, tmaks, C24sata, AUC, Ae, CLR, t1/2,λ,z, odnos izloženosti metabolita u odnosu na roditeljsko jedinjenje (R), i odnos akumulacije (Rac)). Parametri normalizovane doze (Cmaks/doza, C24sata/doza AUC/doza, Ae/doza).
[0224] Farmakodinamika (samo za Panel 3): (JAK/STAT, ogled ispitivanja cele krvi, IL-6/STAT1, IL-6/STAT3 fosforilacija, ili GM-CSF/STAT5 određivanje fosforilacije).
2.4. Studija 4 4-nedeljna studija na pacijentima sa reumatodinim artritisom (RA) sa neodgovarajućim odogovorom na metotreksat
Svrha studije
[0225] Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, sa više centara, faza II studije za Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) da bi se uporedila četiri režima doze naspram placeba, u kombinaciji sa metotreksatom, isporučenim tokom 4 nedelje u lečenju ispitanika sa aktivnim reumatoidnim artritisom (RA) koji imaju neodgovarajući odgovor na lečenje samo metotreksatom.
2.4.2.Struktura studije
[0226] Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana dodata studija za subjekte sa aktivnim reumatoidnim artritisom (RA) koji imaju neodgovarajući odgovor na monoterapiju metotreksatom (MTX), u kombinaciji sa metotreksatom, isporučenim tokom 4 nedelje za lečenje ispitanika sa aktivnim reumatoidnim artritisom koji imaju neodgovarajući odgovor na lečenje samo metotreksatom.
[0227] 90 ispitanika je randomizovano za jedan od 4 režima doziranja Jedinjenja 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) ili placebo, povrh njihovih stabilnih doza metotreksata (MTX). Dakle, svaka od te 4 različite doze Jedinjenja 1 (doziranog kao a [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) i placebo grupe ima 18 ispitanika.
2.4.3.Trajanje studije
[0228] Trajanje terapije: 4 nedelje.
2.4.4. Tretiranje
[0229] Jedinjenje 1 (dozirano kao a [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) kapsule je isporučeno oralno u dozama od 30 mg, 75 mg, 150 mg, ili 300 mg dnevno tokom 4 nedelje.
[0230] Placebo kapsule su isporučene oralno dnevno tokom 4 nedelje.
2.4.5.Učesnici
2.4.5.1. Glavni kriterijumi uključivanja:
[0231]
• Muški ili ženski ispitanici koji imaju 18 do 70 godina starosti, na dan potpisivanja informisanog sadržaja,
• Ispunjavaju revidirane (1987.) kriterijuma Ameručkog udruženja za reumatizam za klasifikaciju reumatoidnog artritisa (RA),
• Imaju ≥ 5 oteklih zglobova (od 66 prebrojanih zglobova) i ≥ 5 bolnih zglobova (od 68 prebrojanih zglobova), i serum CRP ≥1,0 mg/dL,
• Pošto su primili metotreksat (MTX) tokom > 12 nedelja i bili na stabilnoj dozi (7,5 mg/nedeljno na 25 mg/nedeljno [ekstremni slučajevi uključeni]) metotreksata (MTX) tokom najmanje 4 nedelje pre progledanja nedijagnostikovane populacije i spremnosti da se nastavi sa ovim režimom tokom trajanja studije,
Ako se uzimaju oralni steroidi, ovo bi trebalo da bude u dozi ≤10 mg/dan prednizona ekvivalentnog i stabilnog tokom najmanje četiri nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije,
• Ako se uzimaju nesteroidni lekovi protiv upale (NSAID), oni moraju biti u stabilnoj dozi tokom najmanje dve nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije,
• Rezultati sledećih laboratorijskih testova izvedenih u centralnoj laboratoriji pri pregledanju nedijagnostikovane populacije moraju biti u okviru dole u tekstu preciziranih granica:
a. Hemoglobin ≥8,5 g/dL (Međunarodni sistem jedinica [SI]: ≥85 g/L);
b. Leukociti (bela krvna zrnca) ≥3,0 × 10<3>ćelija/mm<3>(SI: ≥3,0 × 10<9>ćelija/L); 3,0 × 109 cells/L);
c. Neutrofili ≥1,5 × 10<3>ćelija/mm<3>(SI: ≥1,5 × 10<9>ćelija/L); 3,0 × 109 cells/L); d. Pločice ≥100 × 10<3>ćelija/mm<3>(SI: ≥100 × 10<9>ćelija/L); 3,0 × 109 cells/L); e. Serum alanin aminotransferaze (ALT) i aminotransferaze aspartata (AST) ≤1,5 × gornja granica laboratorijski normalnog opsega (ULN); i
f. Ukupan nivo bilirubina ≤1,25 × ULN;
g. Lipaza i amilaza u okviru normalnog opsega.
2.4.5.2. Glavni kriterijumi isključivanja:
[0232]
• Postojeća terapija sa antireumatskim lekom koji modifikuje bolest (DMARD) koji nije metotreksat (MTX), uključujući oralno i injektibilno zlato, sulfasalazin, hidroksihlorokin, azatioprin, ili D penicilamin u roku od četiri nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije, ciklosporin u roku od osam nedelja pre pregledanja nedijagnostikovane populacije, i leflunomid u roku od 3 meseca pre pregledanja nedijagnostikovane populacije,
• Postojeće ili prethodno lečenje reumatoidnog artritisa (RA) sa biološkim agensom, uz izuzetak bioloških lekova isporučenih u postavci pojedinačne kliničke studije duže od šest meseci pre proveravanja nedijagnostikovane populacije (12 meseci za rituksimab ili druge agense za smanjenje broja B ćelija),
• Prethodno lečenje u bilo kom vremenskom periodu sa citotoksičnim agensom, osim sa metotreksatom (MTX), pre proveravanja populacije bez dijagnostikovanog oboljenja. Ovi agensi uključuju, ali se ne ograničavaju na hlorambucil, ciklofosfamid, azotni iperit, ili druge agense alkilacije,
• Prethodna upotreba studijskog leka, Jedinjenje 1,
• Recept unutar zglobne ili parenteralne kortikosteroidne injekcije unutar četiri nedelje pre proveravanja populacije bez dijagnostikovanog oboljenja.
2.5.Studija 5: Studija Kronove bolesti sa monoterapijom Jedinjenja 1
2.5.1.Svrha te studije:
[0233] Dvostrukoslepa, randomizovana, placebom kontrolisana, studija sa više centara da bi se ispitala efikasnost i bezbednost Jedinjenja 1 kod ispitanika sa aktivnom Kronovom (Crohn’s) bolešću uz potvrdu ulceracije sluzokože.
2.5.2. Struktura studije
[0234] Ovo je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana, studija sa više centara Faza 2 studije da bi se ispitala efikasnost i bezbednost Jedinjenja 1 isporučena jednom dnevno tokom lečenja aktivne Kronove bolesti (CD) sa dokazanom ulceracijom sluzokože. Farmakokinetika (uključujući PK podstudiju) i farmakodinamiku Jedinjenja 1 i metabolita u CD će takođe da bude karakterizovana.
[0235] Ukupno 180 kvalifikovanih ispitanika je randomizovano da primi Jedinjenje 1 ili placebo pored njihovog stabilnog propratnog lečenja (npr. kortikosteroidi, aminosalicilati, ili antibiotici povezani sa Kronovom bolešću (CD)). Studija će se sastojati iz 2 dela, sa ukupnim trajanjem lečenja od 20 nedelja. Randomizacija u Delu 1 će biti stratifikovana u skladu sa prethodnom izloženošću ispitanika terapiji protiv TNF /odgovoru na prethodno izlaganje terapiji protiv TNF, CRP nivo pri pregledanju nedijagnostikovane populacije, i oralnoj upotrebi kortikosteroida pri poseti na Dan -1.
[0236] Posle prvih 10 nedelja lečenja u Delu 1, pacijenti će biti randomizovani za Deo 2 kako je prikazano na dijagramu dole u tekstu i biće razdeljeni prema kliničkom odgovoru koji je dao taj ispitanik, prethodnoj izloženosti lečenju protiv TNF/prethodonm odgovoru na lečenje protiv TNF, i upotrebi oralnih kortikosteroida pri poseti na Dan -1.
2.5.3. Trajanje studije
[0237] Maksimalano 27 nedelja: najviše do 28 dana za pregledanje nedijagnostikovane populacije, i 2 nedelje za praćenje (+ 5 dana na ime prozora za posete, ako je primenljivo).
2.5.4. Tretiranje
[0238] Dijagram strukture studije je prikazan u Tabeli II dole u tekstu:
Tabela II. Struktura studije
2.5.5.Učesnici
2.5.5.1. Glavni kriterijumi uključivanja:
[0239] Ispitanici treba da imaju sve od sledećih uslova pri selekciji za pogodnost za uključivanje u studiju:
1. Muški ili ženski ispitanici između 18 i 75 godina starosti, na dan potpisivanja informisanog sadržaja.
2. Dokumentovana istorija ilealne, kolonske, ili ileokolonske Kronove bolesti (CD) (najmanje 3 meseca pre pregledanja nedijagnostikovane populacije) kako je procenjeno kolonoskopijom, i podržano histološkom procenom.
3. Indeks aktivnosti Kronove (Crohn) bolesti (CDAI) rezultat tokom proveravanja nedijagnostikovane populacije ≥ 220 do ≤ 450.
4. Dokaz o postojanju aktivne upale pri pregledanju nedijagnostikovane populacije kako je pokazano endoskopskom potvrdom aktivne bolesti (na osnovu centralnog čitanja) sa dokazom ulceracije odgovarajuće oceni 1 u najmanjem 1 od 5 ileokolonskih segmenata na podocenu Prisustva ulceracija iz Pojednostavljene endoskopske ocene za Kronovu bolest (CD) (SES CD) i ukupnu ocenu od najmanje 7.
5. Lečenje oralnim steroidima (≤ 30 mg ekvivalenta prednizolonu/dan ili dozom budenozida ≤ 9 mg/dan) je dozvoljeno, ako pri stabilnoj dozi od najmanje 2 nedelje pre prve doze studijskog leka.
6. Ispitanici koji prethodno nisu izloženi lečenju protiv TNF-a (npr, TNF naïvni) ili ispitanici koji pretnodno nisu izlagani terapiji protiv TNF-a (infliksimab, adalimumab ili certolizumab pegol) u dozi registrovanoj za lečenje Kronove bolesti (CD) prekinutoj najmanje 8 nedelja pre polazne vrednosti. Ispitanici koje je lekar koji ih leči smatrao kao primarni ili sekundarni ispitanik koji nije reagovao ili je netolerantan na lečenje terapijom protiv TNF-a ili ispitanike koji su reagovali na lečenje terapijom protiv TNF-a, pri čemu je lečenje zaustavljeno iz drugih razloga (izuzetno TNF) može takođe da bude uključen.
7. Ispitanicima je dozvoljeno da nastave sa trenutnim lečenjem sa sledećim agensima:
a. Mesalazin i olsalazin ako je stabilno doziranje tokom najmanje 4 nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije (ista doza se zadržava tokom studije). Prethodno izlaganje sulfasalazina je dozvoljeno ali mora da se prekine najmanje 4 nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije kod muških ispitanika. b. Antibiotici povezani sa Kronovom (Crohn’s) bolešću ako je stabilna doza tokom najmanje 4 nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije tokom 14 dana pre prve doze leka koji se izučava u studiji.
c. Probiotici ako je stabilna doza tokom 2 nedelje pre prve doze leka koji se izučava u studiji.
8. Prethodna izloženost imunomodulatorima (npr. tiopurin i metotreksat) je dozvoljena, ali mora da se prekine (i ispitanici su se sa tim složili) najmanje 25 dana pre prve doze studijskog leka. Ispitanici čiji imunomodulatori (npr. tiopurini i metotreksat) su prekinuti pre pregledanja nedijagnostikovane populacije su takođe dozvoljene da se istalože. U ovim slučajevima treba obezbediti dokumentovan dokaz za razloge prekida.
9. Rezultati sledećih laboratorijskih testova izvedenih pri pregledanju nedijagnostikovane populacije moraju biti kao što je dole precizirano:
a) Hemoglobin ≥ 9 g/dL (Međunarodni sistem jedinica [SI]: ≥ 90 g/L)
b) Leukociti (WBC) ≥ 3,0 × 109 ćelija/L
c) Neutrofili ≥2,0 × 109 ćelija/L)
d) Limfociti ≥0,5 × 109 ćelija/L
e) Pločice ≥100 × 109 ćelija/L
f) Transaminaza alanina iz seruma (ALT) i transaminaza aspartata (AST) ≤ 1,5 × ULN
g) Ukupan nivo bilirubina ≤1,5 × ULN
h) Alkalna fosfataza ≤1,5 × ULN
i) Lipaza ≤ 1,5 × ULN i amilaza ≤ 1,5 × ULN
j) Iščišćavanje organizma od kreatinina > 60 mL/min. Iščišćavanje kreatinina će biti izračunato korišćenjem Kokroft-Gaultove (Cockroft-Gault) formule.
10.Žene u fertilnoj dobi mogu imati negativan rezultat na trudnoću sa testom krvi, osim ako nisu hirurški sterilne, već su imale histerektomiju, ili su u postmenopauznom periodu tokom najmanje 1 godine (12 uzastopnih meseci bez mesečnica); u slučaju sumnje na određivanje hormona stimulacije folikula iz seruma (FSH) moguće je uraditi sa nivoima hormona stimulacije folikula iz seruma (FSH) > 35 mIU/mL potvrđivanje statusa menopauze.
11. Ispitanici dobrovoljno da koristi visoko delotvorne kontraceptivne postupke pre prve doze leka koji se ispituje u studiji.
a) Ako je ispitanik seksualno aktivna žena u dobi reproduktivnog potencijala, od nje i njenog muškog partnera se tražilo da istovremeno koriste dva delotvorna kontraceptivna postupka kao što je navedeno u odeljku 10.4.8.1.2 protokola. Neophodno je da su ženski ispitanici koji žele da koriste nehormonalnu kontrecepciju istu koristile najmanje 14 dana pre prve doze leka koji se ispituje studijom.
b) Nevazektomizovani muškarci sa ženskim partnerkama u dobi reproduktivnog potencijala moraju biti voljni da koriste kondom pored toga što imaju svog ženskog partnera koji koristi drugi oblik kontracepcije kao što je navedeno u odeljku 10.4.8.1.3 tog protokola.
12. Sposobni i voljni da daju dobrovoljan pisani informisani pristanak i ispune sve kriterijume uključivanja i ništa od kriterijuma isključivanja pre uključivanja u studiju. Ispitanici moraju da potpišu formular o informisanom pristanku pre bilo kakvih postupaka povezanih sa studijom i da su saglasni da planiraju procene (uključujući 2 kolonoskopije).
13. Procenjeno da bude dobrog zdravlja, izuzev za njihovu Kronovu bolest (CD), kako je procenio Istraživač na osnovu rezultata medicinske istorije, laboratorijskog profila, fizičkog ispitivanja, rendgenskog snimka grudnog koša, i 12-kanalnom elektrokardiogramu (ECG) izvedenom tokom pregledanja nedijagnostikovane populacije.
2.5.5.2. Glavni kriterijumi isključivanja:
[0240] Ispitanici koji ispoljavaju bilo koji od sledećih uslova pri pregledanju nedijagnostikovane populacije neće biti pogodni za prijem u ovu studiju:
1. Dijagnoza neodređenog kolitisa, ulceroznog kolitisa (UC), ili klinička otkrića koja ukazuju na ulcerozni kolitis (UC).
2. Stoma, želudačna ili ileusna opstrukcija (kila), proktolektomija ili ukupna kolektomija, simptomatična stenoza ili opstruktivna suženja (strikture), apscesi (čirevi) ili sumnja na apsces, istorija perforacije creva.
3. Ispitanik koji je imao hirurške resekcije creva u poslednjih šest meseci ili planira bilo kakvu resekciju u bilo kojoj vremenskoj tački tokom učešća u studiji.
4. Ispitanik koji ima sindrom kratkog creva.
5. Ispitanik koji prima hranu preko cevčica, režima ishrana definisanih formulom, ili ukupna parenteralna alimentacija (ishrana).
6. Ispitanici sa pozitivnim Clostridium difficile (C. difficile) toksinom u ogledu ispitivanja stolice ili testirani pozitivno za kulturu stolice enternih patogena, ove (ženske gamete) ili parazita tokom perioda sceniranja.
7. Ispitanik je primio nesteroidne lekove (NSAID) protiv upale u roku od 14 dana pre proveravanja prethodno nedijagnostikovane populacije (skrining) ili tokom perioda provere prethodno nedijagnostikovane populacije (skrininga).
8. Ispitanik je primio terapijski enem ili supozitoriju, koja nije neophodna za kolonoskopiju, u roku od 7 dana pre pregledanja nedijagnostikovane populacije ili tokom perioda pregledanja nedijagnostikovane populacije.
9. Ispitanik je primio intravenozne kortikosteroide u roku od 14 dana pre pregledanja nedijagnostikovane populacije ili tokom perioda pregledanja nedijagnostikovane populacije.
10.Ako se nesistemski steroidi koriste za druge uslove koji nisu Kronova bolest (CD), ispitanici mogu da budu uključeni na osnovu diskrecionog prava ispitanika posle diskusije sa medicinskim monitorom.
11. Lečenje ciklosporinom, mikofenolat mofetilom, takrolimusom, ili interferonom u roku od 10 nedelja pre pregledanja nedijagnostikovane populacije ili tokom perioda pregledanja nedijagnostikovane populacije.
12. Bilo koja prethodna terapija sa agensima smanjenje broja limfocita (kao što je CamPath®[Alemtuzumab]). Takođe ispitanici koji su prethodno primili bilo aferezu limfocita ili selektivnu aferezu granulocita monocita (npr. Cellsobra®) u roku od 12 meseci pre provere prethodno nedijagnostikovane populacije ili tokom perioda provere prethodno nedijagnostikovane populacije.
13. Ispitanici koji su prethodno primili transplante fekalne mikrobiote ili transplantaciju matične ćelije.
14. Ispitanici koji su primili prethodno lečenje sa investigacionim hemijskim agensima u roku od 4 nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije ili tokom perioda pregledanja nedijagnostikovane populacije.
15. Ispitanici koji su prethodno primili terapiju sa biološkim istražnim medicinskim proizvodima uključujući mišja, himerna ili humanizovana monoklonalna antitela ili blokator receptora hemokina u roku od manje od 5 vremena poluraspada pre početne vrednosti. Prethodno lečenje sa inhibitorom kinaze janus je zabranjeno.
16. Poznata hipersenzitivnost na sastojke studijskog leka ili značajnu alergijsku reakciju na bilo koji lek kako je odredio Istraživač, kao što je anafilaksa zahteva hospitalizaciju.
17. Ispitanik sa prethodnom istorijom displazije gastrointestinalnog trakta (visoke ili male klase, pljosnat ili izdignut uključujući diskretnu adenomu sličnu displaziju ili neodređenu displaziju) ili se smatra da ima gore opisanu displaziju u bilo kojoj biopsiji izvedenoj tokom kolonoskopije izvedene pregledanjem nedijagnostikovane populacije.
18. Istovremeni gasto-intestinalni (GI) malignitet ili istorija kancera na nekom drugom mestu (osim karcinoma bazalne ćelije ili karcinoma in situ cerviksa uspešno lečenog više od 5 godina pre početne studije isporuke leka).
19. Istorija limfoproliferativne bolesti; ili znaci i simptomi koji nagoveštavaju moguću limfoproliferativnu bolest uključujući limfadenopatiju ili splenomegaliju.
20. Pozitivna serologija za virus humane imunodeficijencije (HIV) 1 ili 2 ili hepatitis B ili C, ili bilo kakva istorija HIV ili hepatitisa iz bilo kog uzroka uz izuzetak hepatitisa A. 21. Poznata aktivna infekcija bilo koje vrste (isključujući gljivične infekcije ležišta nokta), ili bilo koja glavna epizoda infekcije koja zahteva hospitalizaciju ili lečenje sa parenteralnim (intramuskularnim ili IV) antiinfektivima (antibioticima, antivirusima, antifungicidima ili antiparazitskim agensima) u roku od 4 nedelje od posete za pregledanje nedijagnostikovane populacije ili završetka oralnih antiinfektiva u roku od 2 nedelje od posete pregledanje nedijagnostikovane populacije (izuzev antibiotika povezanih sa Kronovom bolešću). Imunokompromizovani ispitanici koji po mišljenju istraživača jesu pod neprihvatljivim rizikom za učešće u studiji.
22. Prethodna istorija simptomatske infekcije herpes zosterom ili herpeks simpleksom u roku od 12 nedelja pre pregledanja nedijagnostikovane populacije ili imaju istoriju diseminirane/komplikovane infekcije herpes zosterom (višestruko dermatomalno uključivanje, oftalmički obuhvaćen centralni nervni sistem (CNS) zosterom, ili postherpesna neuralgija).
23. Istorija invazivne infekcije (npr., listerioza, histoplazmozioza).
24. Značajan gubitak krvi (> 500 mL) ili transfuzija bilo kog proizvoda krvi u roku od 4 nedelje pre pregledanja nedijagnostikovane populacije.
25. Trenutno, na bilo kojoj terapiji za hroničnu infekciju (kao što je pneumocitoza, CMV, herpeks simpleks, herpes zoster, ili atipična mikrobakterija).
26. Istorija aktivne ili latentne infekcije tuberkuloze (TB) kako je određeno na osnovu:
a. pozitivnog rezultata testa za dijagnostikovanje tuberkuloze (TB) (definisan kao pozitivan zlatni test QuantiFERON TB Gold) ILI
b. radiografsko rendgensko snimanje grudnog koša (i zadnji-prednji i bočni prikazi), uzeto u roku od 3 meseca pre pregledanja nedijagnostikovane populacije ili pri pregledanju nedijagnostikovane populacije i očitavanju od strane kvalifikovanog radiologa, uz dokaz o trenutno aktivnoj tuberkulozi (TB) ili staroj neaktivnoj turberkulozi (TB).
27. Isporuka žive vakcine u roku od 90 dana ili ublažene vakcine u roku od 30 dana pre početne isporuke leka koji se ispituje tom studijom.
28. Istorija u roku od prethodne godine ili trenutni dokaz leka ili zloupotrebe alkohola u skladu sa mišljenjem istraživača.
29. Žene koje u tom trenutku nose trudnoću ili su dojilje ili one koje nisu voljne da zadrže postupke kontrole trudnoće tokom najmanje 12 nedelja posle poslednje isporuke leka koji se ispituje studijom.
30.Medicinski, psihijatrijski, kognitivni, ili drugi uslovi koji, prema medicinskoj proceni ispitivača, obuhvataju sposobnost ispitanika da razume informaciju o ispitaniku, da dozvoli informisani pristanak, da se prilagodi zahtevima protokola te studije (što će verovatno da utiče na povratak subjekta za posete prema rasporedu), ili sposobnost da se završi studija.
31. Ako je primenljivo na nacionalno ili lokalno zakonodavstvo: istorija prijema u instituciju pod administrativnim ili sudskim nalogom.
32. Bilo koja druga istovremena bolest, invalidnost, ili klinički značajna anomalija (uključujući laboratorijske testove) koji bi mogli da utiču na tumačenje podataka kliničke bezbednosti ili efikasnosti ili sprečavanje ispitanika da bezbedno završi procene neophodne prema protokolu a na osnovu (glavnog) Istraživača.
Primer 3. In vivo ogledna ispitivanja
[0241] Ogledi u nastavku su izvedeni u jednoj holandskoj i jednoj britanskoj laboratoriji za dijagnostikovanje i klinička ispitivanja (Eurofins Global Central Laboratory, Bergschot 71, 4817 PA Breda, The Netherlands, and at Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, United Kingdom). Ogledi za Studiju 5 su izvedeni u belgijskom centru (BARC Europe, 3B,Industrie Park, Zwijnaarde, B-9052 Ghent, Belgium).
3.1. Određivanje holesterola (ukupan holesterol lipoprotein velike gustine [HDL] lipoprotein male gustine [LDL])
[0242] Determinatori nivoa holesterola su opšte dostupni, i sledeći postupci su dati kao neekskluzivni opšti protokoli.
3.1.1.Određivanje holesterola
[0243] Određivanje ukupnog holesterola je dostupno u Ujedinjenom Kraljevstvu pod kataloškim brojem n#82465, na adresi laboratorije za klinička ispitivanja i dijagnostičke analize na zahtev (Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, United Kingdom).
[0244] Ovaj postupak se zasniva na određivanju ∆<4>holestenona posle enzimskog cepanja holesterol estra esterazom holesterola, pretvaranjem holesterola pomoću oksidaze holesterola, i naknadnim merenjem pomoću reakcije Trinder formiranog vodonik peroksida (Allain et al. (Alen i saradnici), 1974).
[0245] Estri holesterola se cepaju aktivnošću esteraze holesterola da bi se dobio kao prinos slobodni holesterol i masne kiseline. Oksidaza holesterola zatim katalizuje oksidaciju holesterola u holest-4-en-3-on i vodonik peroksid. U prisustvu peroksidaze, formirani vodonik peroksid sprovodi oksidativno kuplovanje fenola i 4-aminofenazona da bi se formirala hinoniminska crvena boja. Intenzitet formirane boje je direktno proporcionalan koncentraciji holesterola. Određen je merenjem povećanja apsorpcije.
holesterol estri H2O Esteraza holesterolaHolesterol slobodne masne kiseline
Holesterol O2Oksidaza holesterola ∆<4>holestenon H2O2
H2O2i+ fenol 4-aminofenazon Peroksidaza kinon<->imin boja 4 H2O2
3.1.1.1. Ogled
[0246] Određivanje holesterola u uzorcima čovečjeg seruma i plazme je urađeno na sistemu Roche/Hitachi Cobas (Roš/Hitači Kobas) c 701/702 koji automatski izračunava koncentraciju analita za svaki uzorak.
[0247] Uzorci koji sadrže istaložene sadržaje se centrifugiraju pre izvođenja oglednog ispitivanja.
[0248] Parametri mašine Cobas c (Kobas c) 701/702 su navedeni u Tabeli III dole u tekstu.
Tabela III. Cobas (Kobas) c 701/702 parametri testiranja za određivanje holesterola
[0249] Kao što je opisano u odgovarajućim protokolima studije za Studiju 1 ili 2, u nedelji 12, zavisno od ishoda daljeg lečenja, ispitanici mogu da nastave sa svojim početnim kursom lečenje, ili da se preraspodele u drugu terapijsku grupu u randomizovnaoj slepoj studiji sve do nedelje 24. Samim tim, broj ispitanika (N) tokom perioda od bilo 12 nedelja, ili 24 nedelje je obezbeđen da odrazi ovu ponovnu raspodelu u nedelji 12.
[0250] Naime, u Studiji 1, u nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg, jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i ispitanici na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanja za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno.
[0251] U studiji 2, u nedelji 12, svi ispitanici na placebu i subjekti na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslepo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadržali njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24.
3.1.1.2. Rezultati
3.1.1.2.1 Studija 1
[0252]
Tabela IV. [ukupni holesterol] Prosečna vrednost CFB (mmol/L) rezultati 12 nedelja
Tabela V. [ukupni holesterol] Mediana CFB (mmol/L) - rezultati posle 12 nedelja
Tabela VI. [ukupni holesterol] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati 24 nedelja
Tabela VII. [ukupni holesterol] Mediana CFB (mmol/L) - rezultati 24 nedelja
3.1.1.2.2 Studija 2
[0253]
Tabela VIII. [ukupni holesterol] Prosečna vrednost CFB (mmol/L) - rezultati 12 nedelja
Tabela IX. [ukupni holesterol] Mediana CFB (mmol/L) rezultati -12 nedeljaNedelja
Tabela X. [ukupni holesterol] Prosečna vrednost CFB (mmol/L) rezultati 24 nedelja
Tabela XI. [ukupni holesterol] Mediana CFB (mmol/L) - rezultati 24 nedelja
.1.1.2.3 Studija 3
[0254]
Tabela XII. Nivoi [Ukupnog holesterola] (mmol/L) su izmereni u Studiji 3 (dozirano 200 mg jednom dnevno)
3.1.1.2.4 Studija 4
[0255]
Tabela XIII. Nivoi [Ukupnog holesterola] (mmol/L) izmereni u Studiji 4
2.5 Studija 5
[0256]
Tabela XIV. [ukupni holesterol] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati 10 nedelja
Tabela XV. [Ukupni holesterol] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati 10 nedelja
Tabela XVI. [Ukupni holesterol] Prosečni CFB (mmol/L) rezultati 20 nedelja
Tabela XVII. [Ukupni holesterol] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati 20 nedelja
3.1.2.Određivanje lipoproteina male gustine (LDL)
3.1.2.1. Princip oglednog ispitivanja
[0257] Određivanje lipoproteina male gustine [LDL] je dostupno u Ujedinjenom Kraljevstvu pod kataloškim brojem n#83721 na adresi laboratorije za klinička ispitivanja i dijagnostičke analize na zahtev (Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, United Kingdom).
[0258] Određivanje holesterola iz lipoproteina male gustine [LDL] se radi korišćenjem automatizovanog postupka koji iskorišćava prednost selektivne micelarne solubilizacije holesterola iz lipoproteina male gustine [LDL] pomoću nejonskog deterdženta i interakciju jedinjenja šećera i lipoproteina veoma male gustine (VLDL i hilomikrona).
[0259] Kada je deterdžent uključen u enzimski metod za određivanje holesterola (reakcija kuplovanja esteraze holesterola, oksidaze holesterola), relativne reaktivnosti holesterola u frakcijama lipoproteina se povećavaju ovim redosledom: lipoprotein velike gustine [HDL] < hilomikroni < lipoprotein veoma male gustine (VLDL) < lipoproteina male gustine [LDL], U prisustvu Mg<2+>, jedinjenje šećera značajno smanjuje enzimsku reakciju merenjem holesterola u lipoproteinu veoma male gustine (VLDL) i hilomikronima. Kombinacija jedinjenja šećera sa deterdžentom omogućava selektivno određivanje holesterola lipoproteina male gustine [LDL] u serumu. (Friedewald et al. (Fridvald i saradnici), 1972; Rifai et al. (Rifai i saradnici), 1992)
[0260] Homogeni enzimski kolorimetrijski ogled.
Estri holesterola lipoprtn. maleg gusitne (LDL)+H2ODeterdžentHolesterol slobodne masne kiseline Esteraza holesterola
[0261] Estri holesterola se razbijaju kvantitativno u slobodni holesterol i masne kiseline pomoću esteraze holesterola.
Holesterol lipoproteina male gustine (LDL) O<2>oksidaza holesterola ∆<4->holestenon H<2>O<2>
[0262] U prisustvu kiseonika, holesterol se oksidizuje oksidazom holesterola u ∆<4->holestenon i vodonik peroksid.
U prisustvu peroksidaze, generisani vodonik peroksid reaguje sa 4-aminoantipirinom i natrijum N-(2-hidroksi3-sulfopropil)-3,5-dimetoksianilinom (HSDA) da bi se formirala purpurnoplava boja.
[0263] Intenzitet nijanse ove boje je direktno proporcionalan koncentraciji holesterola i meri se fotometrijski.
3.1.2.2. Ogled
[0264] Određivanje uzoraka čovečjeg seruma i plazme lipoproteina male gustine [LDL] je urađeno na sistemu Roche/Hitachi Cobas c (Roš/Hitači Kobas c) 701/702 koji automatski izračunava koncentraciju analita za svaki uzorak. Uzorci koji sadrže istaložene sadržaje se centrifugiraju pre izvođenja oglednog ispitivanja.
[0265] Parametri mašine su dati u Tabeli XVIII dole u tekstu.
Tabela XVIII. Cobas (Kobas) c 701/702 parametri testiranja za određivanje lipoproteina male gustine (LDL)
[0266] Kao što je opisano u odgovarajućim protokolima studije za Studiju 1 ili 2, u nedelji 12, zavisno od ishoda daljeg lečenja, ispitanici mogu da nastave sa svojim početnim kursom lečenje, ili da se preraspodele u drugu terapijsku grupu u randomizovnaoj slepoj studiji sve do nedelje 24. Samim tim, broj ispitanika (N) tokom perioda od bilo 12 nedelja, ili 24 nedelje je obezbeđena da odrazi ovu ponovnu raspodelu u nedelji 12.
[0267] Naime, u Studiji 1, u nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo randomizovani automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg, jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i ispitanici na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanja za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno.
[0268] U studiji 2, u nedelji 12, svi ispitanici na placebu i subjekti na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslebo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadražni njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24.
3.1.2.3. Rezultati
3.1.2.3.1 Studija 1
[0269]
Tabela XIX. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečni CFB (mmol/L)(Slika 4) - rezultati posle 12 nedelja
Tabela XX. Lipoprotein male gustine [LDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati posle 12 nedelja
Tabela XXI. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelja
Tabela XXII. lipoprotein male gustine [LDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelja
3.1.2.3.2 Studija 2
[0270]
Tabela XXIII. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 12 nedelja
Tabela XXIV. Lipoprotein male gustine [LDL] Medijalni CFB (mmol/L) rezultati posle 12 nedelja
Tabela XXV. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelja
Tabela XXVI. Lipoprotein male gustine [LDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelja
3.1.2.3.3 Studija 3
[0271]
Tabela XXVII. Nivoi lipoproteina male gustine [LDL] (mmol/L) izmereni u Studiji 3 (dozirano 200 mg jednom dnevno)
3.1.2.3.4 Studija 4
[0272]
Tabela XXVIII. Nivoi lipoproteina male gustine [LDL] (mmol/L) izmereni u Studiji 4
3.1.2.3.5 Studija 5
[0273]
Tabela XXIX. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 10 nedelja
Tabela XXX. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 10 nedelja
Tabela XXXI. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati 20 nedelja
Tabela XXXII. Lipoprotein male gustine [LDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati posle 10 nedelje 20 nedelja
3.1.3.Određivanje lipoproteina velike gustine [HDL]
3.1.3.1. Princip ogleda
[0274] Određivanje lipoproteina velike gustine [HDL] je dostupno u Ujedinjenom Kraljevstvu pod kataloškim brojem n#83718 na adresi laboratorije za klinička ispitivanja i dijagnostičke analize na zahtev (Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, United Kingdom).
[0275] Ovaj ogled se oslanja na homogeni enzimski kolorimetrijski test. U prisustvu jona magnezijuma, dekstran sulfat selektivno formira komplekse rastvorljive u vodi sa lipoproteinom male gustine (LDL), lipoproteinom veoma male gustine (VLDL) i hilomikronima koji su otporni na PEG-om modifikovane enzime.
[0276] Koncentracija holesterola za holesterol iz lipoproteina velike gustine [HDL] je određena enzimski esterazom holesterola i oksidazom holesterola kuplovanom sa PEG-om na amino grupe (pribl.40 %).
[0277] Estri holesterola se razbijaju kvantitativno u slobodni holesterol i masne kiseline pomoću esteraze holesterola.
HDL holesterol estri H20 PEG holesterol esterazaHDL holesterol slobodne masne kiseline
[0278] U prisustvu kiseonika, holesterol oksidira oksidazom holesterola u ∆<4>-holestenon i vodonik peroksid.
HDL cholesterol O2 - Holesterol lipoproteina velike gustine (HDL) O2
PEG Cholesterol oxidase - PEG holesterol oksidaza
Δ<4->cholestenone H2O2 - Δ<4->holestenon H2O2
[0279] U prisustvu peroksidaze, generisani vodonik peroksid reaguje sa 4-aminoantipirinom i natrijum N-(2-hidroksi-3-sulfopropil)-3,5-dimetoksianilinom (HSDA) da bi se formirala purpurnoplava boja. Intenzitet nijanse ove boje je direktno proporcionalan koncentraciji holesterola i meri se fotometrijski.
2 H2O2+4-aminoantipyridine+ - 2 H2O2+4-aminoantipiridin+
Peroxidase - Peroksidaza
Sodium N(2-hydroxy-3sulfopropyl)-3,5-dimethoxyaniline - Natrijum N(2-hidroksi-3sulfopropil)-3,5-dimetoksianilin
+ H2O2 H<+>
Purple Blue pigment 5 H2O (Abs. max )= 585 nm) pigment purpurnoplave boje 5 H2O (Abs. maks )= 585 nm)
3.1.3.2. Ogled
[0280] Određivanje uzoraka čovečjeg seruma i plazme lipoproteina velike gustine [HDL] je urađeno na sistemu Roche/Hitachi Cobas (Roš/Hitači Kobas) c 701/702 koji automatski izračunava koncentraciju analita za svaki uzorak. Uzorci koji sadrže istaložene sadržaje se centrifugiraju pre izvođenja oglednog ispitivanja.
[0281] Parametri mašine su dati u Tabeli XXXIII dole u tekstu.
bela XXXIII. Cobas (Kobas) c 701/702 parametri testiranja za određivanje lipoproteina velike gustine [HDL]
[0282] Kao što je opisano u odgovarajućim protokolima studije za Studiju 1 ili 2, u nedelji 12, zavisno od ishoda daljeg lečenja, ispitanici mogu da nastave sa svojim početnim kursom lečenja, ili da se preraspodele u drugu terapijsku grupu u randomizovanoj slepoj studiji sve do nedelje 24. Samim tim, broj ispitanika (N) tokom perioda od bilo 12 nedelja, ili 24 nedelje je obezbeđena da odrazi ovu ponovnu raspodelu u nedelji 12. Naime, u Studiji 1, u nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo randomizovani automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg, jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i ispitanici na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanja za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno
[0283] U studiji 2, u nedelji 12, svi ispitanici na placebu i subjekti na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslepo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadržani randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24.
3.1.3.3. Rezultati
Studija 10284]
Tabela XXXIV. Lipoprotein velike gustine [HDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 12 nedelja
Tabela XXXV. Lipoprotein velike gustine [HDL] Medijalni CFB (mmol/L) rezultati posle -12 nedelja
abela XXXVI. Lipoprotein velike gustine [HDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelje
Tabela XXXVII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelja
.3.2 Studija 2
[0285]
Tabela XXXVIII. Lipoprotein velike gustine [HDL ] Prosečni CFB (mmol/L)
Tabela XXXIX. Lipoprotein velike gustine [HDL] Prosečni CFB (mmol/L)
Tabela XL. Lipoprotein velike gustine [HDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelja
Tabela XLI. Lipoprotein velike gustine [HDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati posle 24 nedelja
3.1.3.3.3 Studija 3
[0286]
Tabela XLII. Nivoi lipoproteina velike gustine [HDL] (mmol/L) izmereni u Studiji 3 (dozirano 200 mg jednom dnevno)
3.1.3.3.4 Studija 4
[0287]
Tabela XLIII. Nivoi lipoproteina velike gustine [HDL] (mmol/L) izmereni u Studiji 4
1.3.3.5 Studija 5
[0288]
Tabela XLIV. Lipoprotein velike gustine [HDL] Prosečni CFB (mmol/L) - rezultati posle -10 nedelja
Tabela XLV. Lipoprotein velike gustine [HDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati 10 nedelja
Tabela XLVI. Lipoprotein velike gustine [HDL] Prosečni CFB (mmol/L) -rezultati posle 20 nedelja
Tabela XLVII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Medijalni CFB (mmol/L) - rezultati posle 20 nedelja
3.1.4.[Ukupni holesterol] - lipoprotein velike gustine [HDL] - lipoprotein male gustine [LDL] procenat promene naspram polazne vrednosti
[0289] Dalje prema određivanju apsolutnih vrednosti [Ukupnog holesterola], lipoproteina velike gustine [HDL], i lipoproteina male gustine [LDL], izračunati su promene procenta.
3.1.4.1. Studija 1
[0290] Prosečne promene procenta CFB sa Jedinjenjem 1 dozirane kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] su prikazane u daljem tekstu. Prosečne promene procenta CFB posle 12 nedelja su prikazane na Slici 3.
[0291] Kao što je opisano u odgovarajućim protokolima studije za Studiju 1 ili 2, u nedelji 12, zavisno od ishoda daljeg lečenja, ispitanici mogu da nastave sa svojim početnim tokom lečenja, ili da se preraspodele u drugu terapijsku grupu u randomizovanoj slepoj studiji sve do nedelje 24. Samim tim, broj ispitanika (N) tokom perioda od bilo 12 nedelja, ili 24 nedelje je obezbeđen da odrazi ovu ponovnu raspodelu u nedelji 12.
[0292] Naime, u Studiji 1, u nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo nasumično raspoređeni automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg, jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i ispitanici na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanja za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno.
[0293] U studiji 2, u nedelji 12, svi ispitanici na placebu i subjekti na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslepo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadržali randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24.
Tabela XLVIII. [ukupni holesterol] Procenat prosečne CFB (%) (Slika 3) - rezultati posle 12 nedelja
Tabela XLIX. Lipoprotein velike gustine [HDL] Procenat prosečne CFB (%) (Slika 3) - rezultati 12 nedelja
Tabela L. Lipoprotein male gustine [LDL] Procenat prosečne CFB (%) (Slika 3) - rezultati posle 12 nedelja
Tabela LI. [ukupni holesterol] Procenat prosečne CFB (%) - rezultati posle 24 nedelje
Tabela LII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Procenat prosečne CFB (%) - rezultati 24 nedelje
Tabela LIII. Lipoprotein male gustine [LDL] Procenat prosečne vrednosti CFB (%) - rezultati 24 nedelje
(nastavak)
3.1.4.1.1 Studija 2
[0294]
Tabela LIV. [ukupni holesterol] Procenat prosečne CFB (%) - rezultati posle 12 nedelje
Tabela LV. [ukupni holesterol] Procenat medijalne CFB (%) - rezultati posle 12 nedelje
Tabela LVI. Lipoprotein velike gustine [HDL] Procenat prosečne CFB (%) rezultati posle -12 nedelje
Tabela LVII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Procenat medijalne CFB (%) rezultati posle 12 nedelje
Tabela LVIII. Lipoprotein male gustine [LDL] Procenat prosečne CFB (%) - rezultati posle 12 nedelje
Tabela LIX. Lipoprotein male gustine [LDL] Procenat medijalne CFB (%) rezultati posle 12 nedelje
Tabela LX. [ukupni holesterol] Procenat prosečne CFB (%) - rezultati posle 24 nedelje
Tabela LXI. [ukupni holesterol] Procenat medijalne CFB (%) - rezultati posle 24 nedelje
Tabela LXII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Procenat prosečne CFB (%) - rezultati posle 24 nedelje
Tabela LXIII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Procenat medijalne CFB (%) rezultati posle 24 nedelje
Tabela LXIV. Lipoprotein male gustine [LDL] Procenat prosečne CFB (%) rezultati posle 24 nedelje
Tabela LXV. Lipoprotein male gustine [LDL] Procenat medijalne CFB (%) rezultati posle 24 nedelje
3.1.4.2. Studija 3
[0295] Procenti se promene na kraju lečenja (t.j. 10 dana) sa Jedinjenjem 1 doziranim kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] aduktom se izračunavaju naspram polazne vrednosti, i prikazani su u Tabeli LXVI dole.
Tabela LXVI. % Odstupanje procenta prosečne naspram polazne 10 dana (Slika 1)
3.1.4.2.1 Studija 4
[0296] Procenti se promene na kraju lečenja (t.j.4 nedelje sa Jedinjenjem 1 doziranim kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O] aduktom se izračunavaju naspram polazne vrednosti, i prikazani su u Tabeli dole.
Tabela LXVII. % Odstupanje procenta prosečne naspram polazne vrednosti posle 4 nedelje (Slika 2)
3.1.4.2.2 Studija 5
[0297]
Tabela LXVIII. [ukupni holesterol] Prosečna CFB (%) - rezultati 10 nedelja
Tabela LXIX. [ukupni holesterol] Mediana CFB (%) - rezultati 10 nedelja
Tabela LXX. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečna CFB (%) - rezultati posle 10 nedelje
Tabela LXXI. Lipoprotein male gustine [LDL] Mediana CFB (%) - rezultati posle 10 nedelje
Tabela LXXII. Lipoprotein male gustine [HDL] Prosečna vrednost CFB (%) - rezultati 10 nedelja
Tabela LXXIII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Mediana CFB (%) - rezultati – 10 nedelja
Tabela LXXIV. [ukupni holesterol] Prosečna CFB (%) - rezultati 20 nedelja
Tabela LXXV. [ukupni holesterol] MedianaCFB (%) - rezultati 20 nedelja
abela LXXVI. Lipoprotein male gustine [LDL] Prosečna CFB (%) - rezultati 20 nedelja
Tabela LXXVII. Lipoprotein male gustine [LDL] MedianaCFB (%) rezultati posle 20 nedelja
Tabela LXXVIII. Lipoprotein velike gustine [HDL] Prosečna CFB (%) - rezultati 20 nedelja
Tabela LXXIX. Lipoprotein velike gustine [HDL] Mediana CFB (%) - rezultati 10 nedelja
3.1.5.Aterogeni indeks
3.1.5.1. Princip
[0298] Aterogeni indeks je identifikovan kao dobar predskazatelj rizika od kardiovaskularnih poremećaja i izračunat je kao u nastavku:
total cholesterol – ukupni holesterol
HDL – lipoprotein velike gustine
[0299] Kao što je opisano u odgovarajućim protokolima studije za Studiju 1 ili 2, u nedelji 12, zavisno od ishoda daljeg lečenja, ispitanici mogu da nastave lečenje svojim početnim kursom, ili da se preraspodele u drugu terapijsku grupu u randomizovanoj slepoj studiji sve do nedelje 24. Samim tim, broj ispitanika (N) tokom perioda od bilo 12 nedelja, ili 24 nedelje je obezbeđen Studiji 1, u nedelji 12, ispitanici na placebo tretmanu koji nisu dostigli barem 20% poboljšanja za rezultat oteklog zgloba (SJC66) i rezultat bolnog zgloba (TJC68) su ponovo randomizovani automatski da bi primili Jedinjenje 1 (dozirano kao [Jedinjenje 1:HCl:3H2O]) bilo za doze od 100 mg, jednom dnevno ili 50 mg dvaput dnevno naslepo; ispitanici na 50 mg jednom dnevno koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanje u SJC66 i TJC68 su dodeljeni ispitanicima sa 100 mg jednom dnevno i ispitanici na 25 mg dvaput dnevno koji nisu postigli 20% poboljšanja za SJC66 i TJC68 su dodeljeni za 50 mg dvaput dnevno.
[0301] U studiji 2, u nedelji 12, svi ispitanici na placebu i subjekti na dozi od 50 mg koji nisu postigli najmanje 20% poboljšanja rezultata oteklog zgloba (SJC66) i rezultata bolnog zgloba (TJC68) su opredeljeni na 100 mg jednom dnevno naslebo i nastavljena im je terapija sve do Nedelje 24. Ispitanici u drugim grupama su zadržali njihovu randomizovanu terapiju sve do Nedelje 24.
3.1.5.2. Rezultati
3.1.5.2.1 Studija 1
[0302] Posle lečenja od 12 nedelja, dobijeno je odstupanje aterogenog indeksa od 0,2-strukog smanjenja u poređenju sa polaznom vrednošću pre lečenja za dozu od 100 mg/bid (dvaput dnevno), i 0,35-struko smanjenje za 200 mg jednom dnevno, čime se kardiovaskularni rizik smanjuje.
Tabela LXXX. Aterogeni indeks Prosečna CFB (mmol/L) (Slika 6)
Tabela LXXXI. Aterogeni indeks Mediana CFB (mmol/L)(6) – rezultati 12 nedelja
Tabela LXXXII. Aterogeni indeks Procenat prosečne CFB (%) rezultati 12 nedelja
Tabela LXXXIII. Aterogeni indeks Prosečna CFB mmol/L – rezultatni 24 nedelja
Tabela LXXXIV. Aterogeni indeks Mediana CFB (mmol/L) – rezultati 24 nedelja
Tabela LXXXV.Aterogeni indeks Prosečne procenat CFB (%) – rezultatni 24 nedelja
3.1.5.2.2 Studija 2
[0303] Odstupanje aterogenog indeksa u poređenju sa prethodnim lečenjem je prikazano u Tabeli LXXXVI i Tabeli LXXXVII dole u tekstu
Tabela LXXXVI. Aterogeni indeks Prosečna CFB (mmol/L) – rezultati 12 nedelja
Tabela LXXXVII. Aterogeni indeks Procenat prosečne CFB (%) – rezultatni 12 nedelja
abela LXXXVIII. Aterogeni indeks Mediana CFB (mmol/L) – rezultati 12 nedelja
Tabela LXXXIX. Aterogeni indeks Procenat mediana CFB (%) – rezultati 12 nedelja
Tabela XC. Aterogeni indeks Prosečna CFB (mmol/L) - rezultatni 24 nedelja
Tabela XCI. Aterogeni indeks Procenat prosečne CFB (%) – rezultatni 24 nedelja
Tabela XCII. Aterogeni indeks Mediana CFB (mmol/L) – rezultatni 24 nedelja
Tabela XCIII. Aterogeni indeks Procenat mediana CFB (%) – razultatni 24 nedelja
.1.5.2.3 Studija 5
[0304]
Tabela XCIV. Aterogeni indeks Prosečna CFB (mmol/L) – rezultatni 10 nedelja
Tabela XCV. Aterogeni indeks Mediana CFB (mmol/L) – rezultatni 10 nedelja
Tabela XCVI. Aterogeni indeks Procenat prosečne CFB (%) – rezultatni 10 nedelja
Tabela XCVII. Aterogeni indeks Prosečna CFB (mmol/L) – rezultati 20 nedelja
Tabela XCVIII. Aterogeni indeks Mediana CFB (mmol/L) – rezultati 20 nedelja
Tabela XCIX. Aterogeni indeks Procenat prosečne CFB (%) – rezultatni 20 nedelja
3.2. Procena aktivnosti bolesti 28 (DAS28)
[0305] Taj (DAS28(CRP)) je sistem razvijen i validiran od strane Evropske lige protiv reumatizma (EULAR) da bi se izmerio napredak i poboljšanje reumatoidnog artritisa i generalno je potvrđen (Wells et al. (Vels i saradnici), 2008). Procena DAS28(CRP) uključuje 28 bolnih i oteklih zglobova, merenjem CRP-a iz analize krvi, i opšte zdravstvene procene na vizuelnoj analognoj skali (Fransen et al. (Fransen i saradnici), 2003).
[0306] Vrednosti DAS28(CRP) se kreću u opsegu od 2,0 do 10,0, i posebno održavaju sledeći status:
•Remisija: DAS28(CRP) ≤ 2,6
•Mala aktivnost bolesti: 2,6 < DAS28(CRP) ≤ 3,2
•Umerena aktivnost bolesti: 3,2 < DAS28(CRP) ≤ 5,1
•Velika aktivnost bolesti: DAS28(CRP) >5,1
[0307] U praksi, DAS28(CRP) merenje uključuje procenu 28 različitih zglobova uključenih u merenje (proksimalni interfalangealni zglobovi (10 zglobova), metakarpofalangealni zglobovi (10), ručni zglobovi (2), lakat (2), ramena (2), i kolena (2)). Kada se posmatraju ovi zglobovi, ubrajaju se i broj zglobova sa bolom na dodir i otečenost.
[0308] Drugo, meri se nivo C reaktivnog proteina (CRP).
[0309] Najzad, pacijent radi subjektivnu procenu aktivnosti bolesti tokom prethodnih 7 dana na skali između 0 i 100, pri čemu 0 jeste "nikakva aktivnost" i 100 je "najviša moguća aktivnost".
[0310] Procena DAS28(CRP) je zatim izračunata kao u nastavku:
[0311] Prvo, od pacijenta je zatraženo da napravi vertikalni znak na 100 mm vizuelnoj analognoj skali (VAS) koji bi odgovarao njihovom opštem zdravlju ili globalnoj aktivnosti bolesti. Korišćenje elektronskog ekrana na dodir, znak se meri s leve strane u mm da bi se dobila vrednost na vizuelnoj analognoj skali (VAS), koja se koristi u formuli dole u tekstu.
[0312] Drugo, ispitivanje oteklog i bolnog zgloba se zatim izvodi na pacijentu. Otekli i bolni zglobovi su zabeleženi. Iz ovog ispitivanja se dobija ukupna količina oteklih zglobova (SJC) i ukupna količina bolnih zglobova (TJC), koji se koriste u formuli dole u tekstu.
[0313] Treće, izmereni su nivoi C-reaktivnog proteina (CRP) (u mg/dL).
[0314] Najzad, gore u tekstu dobijene vrednosti (VAS, JTC28, SJC28, i CRP) su izračunate u sledeću Formulu da bi se dobila procena DAS28(CRP).
[0315] Broj ispitanika (N) obezbeđen u svakoj grupi odgovara broju pacijenata koji su počeli studiju u svakoj grupi, i dole u tekstu prikazani podaci DAS28 (CRP) odgovaraju pacijentima koji su reagovali na lečenje i nastavili tokom celog perioda od 24 nedelje sa početnim tokom lečenja.
3.2.1.1. Rezultati
3.2.1.1.1 Studija 1
[0316] Odstupanje DAS28(CRP) posle lečenja od 12 nedelja je prikazano u Tabeli C dole u tekstu
Tabela C. Studija 1 DAS28 odstupanje - rezultati 12 nedelja
Tabela CI. Studija 1 DAS28(CRP) rezultati – rezultati 24 nedelja
3.2.1.1.1 Studija 2
[0317] Odstupanje DAS28(CRP) posle lečenja od 12 nedelja i 24 nedelje je prikazano u Tabeli CII i dole u tekstu
Tabela CII. Studija 2 DAS28 odstupanje tokom 12 nedelja
Tabela CIII. Studija 2 DAS28 odstupanje tokom 24 nedelja
3.3. CRP analiza
3.3.1.1. Princip oglednog ispitivanja
[0318] [CRP] određivanje je dostupno u Ujedinjenom Kraljevstvu pod kataloškim brojem 86140 na adresi laboratorije za klinička ispitivanja i dijagnostičke analize na zahtev (Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, United Kingdom under Catalogue n#86140).
[0319] Određivanje C-reaktivnog proteina (CRP) se radi korišćenjem imunoturbidimetrijskog ogleda za kvantitativno određivanje C-reaktivnog proteina (CRP) u čovečjem serumu i plazmi na Roš/Hitači kobas c sistemima (Roche/Hitachi cobas c systems), pri čemu se čovečji C-reaktivni protein (CRP) aglutinira sa česticama lateksa obloženim sa monoklonalnim antitelima protiv C-reaktivnog proteina (CRP). Agregati se određuju turbidimetrijski (Eda et al. (Eda i saradnici), 1998; Price et al. (Prajs i saradnici), 1987).
3.3.1.2. Ogled
[0320] Određivanje uzoraka čovečjeg seruma i plazme C-reaktivnog proteina [CRP] je urađeno na analitatoru Roche/Hitachi Cobas (Roše/Hitači kobas c) c 301 c 501/502 sistemu koji automatski izračunava koncentraciju analita svakog uzorka. Uzorci koji sadrže istaložene sadržaje se centrifugiraju pre izvođenja oglednog ispitivanja.
[0321] Parametri mašine su dati u Tabeli CIV Tabeli CV dole u tekstu. Dole u tekstu su prikazani korišćenjem LOCF (metode prenošenja unapred poslednjeg zapažanja). Prikazana je Homel (Hommel)-korigovana p vrednost za upoređivanja uporedno za svaku grupu sa placebom.
[0322] Broj ispitanika (N) datih u svakoj od grupa odgovara broju pacijenata koji započinju studiju u svakoj grupi, i ACR podaci prijavljeni dole u tekstu odgovaraju odgovarajućim pacijentima koji nastavljaju tokom celog perioda od 24 nedelje sa svojim početnim tokom lečenja.
Tabela CIV. Cobas (Kobas) c 311 parametri testiranja za određivanje [CRP]
Tabela CV. Kobas (Cobas) c 501/502 parametri testiranja za određivanje CRP
3.3.1.1. Rezultati
3.3.1.1.1 Studija 1
[0323] Odstupanje vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) posle lečenja je predstavljeno u Tabeli CVI dole
Tabela CVI. Studija 1 CRP odstupanje
Tabela I. Studija 1 CRP vrednosti – rezultati 24 nedelje
3.3.1.1.2 Studija 2
[0324] Odstupanje C-reaktivnog proteina (CRP) posle lečenja je predstavljeno u tabeli dole
Tabela II. Studija 2 – vrednosti za C-reaktivni protein (CRP)
3.3.2.Biomarkeri povezani sa dislipidemijom
3.3.2.1.Protein prenosa holesteril estra (CETP)
[0325] Koncentracija proteina prenosa holesteril estra (CETP) u plazmi je određena korišćenjem komercijalno dostupnog ELISA pribora kompanije Alpco (Alpco (26-G Keewaydin Drive, Salem, NH 03079 USA) prema uputstvima proizvođača. Kataloški broj 47-CETH-E01, broj korišćene partije: 812RCL.
[0326] Aktivnost endogenog proteina prenosa holesteril estra (CETP) u plazmi je određena fluorescentnom metodom korišćenjem lipozoma donora obogaćenih nitrobenzoksadiazolom označenih estara holesterila (NBD-CE) iz njuorškog biomedicinskog centra Roar (Roar Biomedical (Roar Biomedical, Inc., Audubon Biomedical Center, 3960 Broadway,New York, NY 10032 USA)). Ukratko, podloga za inkubaciju je sadržala 4 µL lipozoma donora i 10 µL plazme u krajnjoj količini od 200 µl fosfat puferskog sredstva (PBS). Inkubacije su izvedene tokom 3 sata na 37°C u mikrotitarskoj ploči čitača fluorescencije. CETP-om posredovan prenos nitrobenzoksadiazolom označenih estara holesterola samoohlađenih donora prema primaocu endogenih lipoproteina plazme je nadgledana povećanjem u intenzitetu fluorescencije (pobuđivanje, 465 nm; emisija, 535 nm). Količine NBD-CE prenete (u pmol) su izračunate korišćenjem standardne krivulje, koja prikazuje intenzitet fluorescencije i koncentraciju NBD-CE raspršenog u propan-2-olu. Rezultati su izraženi kao početna brzina prenosa NBD-CE posle oduzimanja kalibracionih vrednosti. Aktivnost CETP-a je izračunata kao pmol prenos/µL estar holesterila plazma/satu. Kataloški broj RB- CETP, broj korišćene partije 10117067.
Tabela III. Studija 4 odstupanja nivoa proteina prenosa holesteril estra (CETP)
3.3.2.2.Proprotein pretvaranja subtilizin/keksina tipa 9 (PCSK9)
[0327] Koncentracija proproteina pretvaranja subtilizin/keksina tipa 9 (PCSK9) u plazmi je određena korišćenjem komercijalno dostupnog ELISA pribora iz kompanija za sisteme istraživanje i razvoj (R&D systems (614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA) prema uputstvima proizvođača. Kataloški broj DPC900, broj korišćene partije: 321050.
Tabela IV. Studija 4 odstupanja nivoa proproteina pretvaranja subtilizin/keksina tipa 9 (PCSK9)
3.3.2.3.Apolipoproteini (ApoA-I, ApoB, ApoC-II i ApoC-III)
[0328] ApoAl, i ApoB su izmereni na Selectra autoanalizatoru (Sopachem BV, 44-RI Straat 33, 4051 AP Ochten, The Netherlands). Sva ogledna ispitivanja su komercijalno dostupna iz laboratorije za dijagnostičke sisteme u Nemačkoj: DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim, Germany.
[0329] Koncentracije ApoC-II i ApoC-III u plazmi su određene korišćenjem komercijalno dostupnih pribora za ELISA analizu iz laboratorije Abnova (9th Floor., N°.108, Jhouzih St.,Neihu District. Taipei City, 114, Taiwan) prema uputstvima proizvođača. apoC2: kataloški broj KA0464, broj korišćene partije: 08871403. apoC3: kataloški broj KA0465, broj korišćene partije: 02961525.
Tabela V. Studija 4 odstupanja nivoa ApoA-I
Tabela VI. Studija 4 odstupanja nivoa ApoB
Tabela VII. Studija 4 - odstupanja nivoa Apo
Tabela VIII. Studija 4 odstupanja nivoa ApoC-III
3.3.2.4.Holesterol u plazmi, holesterol lipoproteina velike gustine [HDL] i trigliceridi
[0330] Trigliceridi, holesterol lipoproteina velike gustine [HDL], i holesterol u plazmi su izmereni na autoanalizatoru Selectra (Sopachem BV, 44-RI Straat 33, 4051 AP Ochten, The Netherlands). Sva ogledna ispitivanja su komercijalno dostupna iz laboratorije za dijagnostičke sisteme u Nemačkoj: DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim, Germany.
[0331] Plazme bez holesterola su analizirane korišćenjem komercijalno dostupnog ogleda iz laboratorije Instruchemie (Zwet 26, 9932 AB Delfzijl, Netherlands).
Tabela IX. Studija 4 - odstupanja nivoa triglicerida
Tabela X. Studija 4 - odstupanja nivoa ukupnog holesterola
Tabela XI. Studija 4 - odstupanje nivoa lipoproteina velike gustine (HDL)
3.3.2.5.Amiloid A u serumu plazme (SAA)
[0332] Koncentracija amiloida A u serumu plazme je određena korišćenjem komercijalno dostupnog Novex ELISA pribora kompanije Life technologies (Bleiswijk, The Netherlands) u skladu sa uputstvom proizvođača. Kataloški broj KHA0011, broj korišćene partije: 1433688A.
Tabela XII. Studija 4 - odstupanja nivoa amiloida A u serumu plazme (SAA)
3.3.2.6. Aciltransferaza lecitin holesterola u plazmi (LCAT)
[0333] Aktivnost aciltransferaze lecitin holesterola u plazmi (LCAT) je određena korišćenjem komecijalno dostupnog ogleda iz kompanije Roar Biomedical. Ukratko, podloga za inkubaciju je sadržala 0,5 µL reagensa supstrata, 4 µL plazme u krajnjoj količini od 100 µL puferskog sredstva za ogled. Inkubacije su izvedene tokom 1 sat na 37°C u mikrotitarskoj ploči. Posle ovoga 200 µL READ reagensa je dodato u pregrade i posle mešanja, 200 µL je preneto na crnu sa fluorescencijom kompatibilnu mikroploču kompatibilnu fluorescenciji. Ploča je očitana na 340 nm ekscitaciji, 390 nm i 450 nm emisiji. Aktivnost aciltransferaze lecitin holesterola u plazmi (LCAT) je izražena kao odnos emisije na 390 nm i 450 nm. Ove dve talasne dužine predstavljaju supstrat aciltransferaze lecitin holesterola u plazmi (LCAT) hidrolizovan i nehidrolizovan. Povećanje tog odnosa ukazuje na povećanu aktivnost aciltransferaze lecitin holesterola u plazmi (LCAT) Kataloški broj RB- LCAT, broj korišćene partije 13581392.
Tabela XIII. Studija 4 - odstupanje nivoa aciltransferaze lecitin holesterola u plazmi (LCAT)
3.3.2.7. Lipoprotein A (Lp(α))
[0334] Lipoprotein A (Lp(a)) su izmereni na Selectra autoanalizatoru (Sopachem BV, 44-RI Straat 33, 4051 AP Ochten, The Netherlands). Sva ogledna ispitivanja su komercijalno dostupna iz laboratorije za dijagnostičke sisteme u Nemačkoj: DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim, Germany.
Tabela XIV. Studija 4 - odstupanja nivoa lipoproteina A (LpA)
3.3.2.8.Ogled paraoksonaze (PON)
[0335] Paraokonaze koje su uključene, posebno PON1 imaju ulogu u sprečavanju ateroskleroze.
[0336] Ogledno ispitivanje paraoksonazom (PON) je izvedeno prema protokolu koji su objavili Maknes i saradnici (Mackness et al., 2003).
Tabela XV. Studija 4 - odstupanje nivoa paraoksonaze (PON1)
.4. Indeks aktivnosti Kronove (Crohn) bolesti (CDAI) %
[0337] Indeks aktivnosti Kronove (Crohn) bolesti (CDAI) je numerički proračun izveden iz zbira proizvoda iz spiska 8 stavki (videti Tabelu XVI dole u tekstu), i pomnožen je sa činiocima težine za svaku stavku da bi se definisala ozbiljnost 'aktivnosti bolesti' kod pacijenata sa Kronovom bolešću (CD)[1]. U suštini, indeks aktivnosti Kronove bolesti (CDAI) predstavlja brojčanu procenu lekarskog tumačenja pacijentovih simptoma. Vrednosti indeksa od 150 i ispod su povezane sa prirodnom ili neaktivnom bolešću (t.j. ''remisiju''). Vrednosti preko 150 indikator su aktivne bolesti, i preko 450, izuzetno ozbiljne bolesti.%
[0338] U ovoj studiji, klinička remisija se definiše kao rezultat indeksa aktivnosti Kronove bolesti (CDAI) od < 150 poena, i klinički odgovor je definisan kao povećanje rezultata indeksa aktivnosti Kronove bolesti (CDAI) od najmanje 100 poena.
Tabela XVI. Komponente izračunavanja indeksa aktivnosti Kronove (Crohn) bolesti (CDAI)
3.5.Endoskopske ocene za Kronovu bolest
[0339] Za procenu ozbiljnosti bolesti, moguće je koristiti Indeks ozbiljnosti Kronove bolesti (CDEIS), i Jednostavnu endoskopsku procenu za Kronovu bolest (SES-CD). Ove su validirane procene za merenje endoskopskih nalaza. (Sipponen et al (Siponen i saradnici), 2010)
3.5.1. Indeks ozbiljnosti Kronove bolesti (CDEIS)
[0340] Za gradiranje endoskopskih nalaza, crevo se deli u pet segmenata: terminalni ileum, desni, poprečni, levo debelo crevo, i rektum. Ileum je ocenjen za pun ispitani nivo.
Desni kolonski segment je uključio slepo crevo, ileocekalni zalistak, i uzlazni kolon (koji se podiže) do hepatične fleksure kolona (pregiba jetre prema debelom crevu kolonu poznazo i kao savijutak debelog creva ispod jetre). Segment creva između hepatične fleksure i fleksure slezine je bio poprečno debelo crevo. Levo debelo crevo je uključilo i silazni kolon i sigmoid (karlični kolon). Rektum je bio segment dalji od rektosigmoidnog spoja. Za Indeks ozbiljnosti Kronove bolesti (CDEIS), kako je originalno definisano, prisustvo površinskih čireva na sluzokoži, prisustvo dubokih čireva, nivo površine obuhvaćen bolešću, nivo ulcerozne površine, i prisustvo ulcerozne ili neulcerozne stenoze se registruju u svakom segmentu.7 Ocena Indeksa ozbiljnosti Kronove bolesti (CDEIS) može da se kreće u opsegu od 0-44, sa višom ocenom koja ukazuje na mnogo ozbiljniju bolest. Indeks ozbiljnosti Kronove bolesti (CDEIS) ispod 3 se klasifikuje kao neaktivna, 3-9 je blago aktivna, 9-12 je umereno aktivna, i >12 je ozbiljno aktivna bolest.
.5.2. Jednostavna endoskopska procena za Kronovu bolest (SES-CD)
[0341] Za jednostavnu endoskopsku procenu za Kronovu bolest (SES-CD), četiri endoskopske promenljive u pet segmenata se ocenjuju od 0-3: Promenljiva "prisustvo i dimenzije čireva" se ocenjuje kao 0 kada nema prisutnih čireva, malih čireva (prečnika 0,1-0,5 cm) se ocenjuju 1, čirevi prosečne veličine (prečnik 0,5-2 cm) 2, i veliki čirevi (>2 cm) 3. Promenljiva "nivo ulcerozne površine" se ocenjuje kao 0 kada nema prisutnih čireva, 1 kada je nivo bio <10%, 2 kada je nivo 10%-30%, i 3 kada je >30%. Promenljivi nivo pogođene površine se ocenjuje kao 0 ako nijedan nije, 1 kada je <50%, 2 kada je 50%-75%, i 3 kada je >75%. Prisustvo i tip suženja se ocenjuje 0 kada nema prisutnih suženja, samo jedno prolazno suženje se ocenjuje kao 1, više prolaznih suženja se ocenjuje 2, i neprolazna suženja se ocenjuju 3. SES-CD između 0 i 2 je ukazalo na neaktivnu bolest, 3-6 je blago aktivna bolest, 7-15 je umereno aktivna bolest, i >16 je ozbiljno aktivna bolest.
Tabela XVII. Studija ocene jednostavne endoskopske procene za Kronovu bolest (SES-CD), 5 - 10 nedelja (LOCF)
Tabela XVIII. Studija odgovora izvedena iz jednostavne endoskopske procene za Kronovu bolest (SES-CD) 5 - 10 nedelja (LOCF)
Tabela XIX. Studija 510 nedelja odgovori izvedeni iz SES-CD (LOCF) prema prethodnoj TNF terapiji
Tabela XX. Studija 5 -10 nedelja iz SES-CD izvedeni odgovori (LOCF) prema nivou provere CRP
Tabela XXI. Studija 5 -10 nedelja iz SES-CD izvedeni odgovori (LOCF)
prema vrednostima upotrebe kortikosteroida na početku
ZAVRŠNE PRIMEDBE
[0342] Stručnjak u ovoj oblasti će shvatiti da gore dati opisi jesu takvi da predstavljaju po prirodi stvari primer i objašnjenje, i predviđeni su da ilustruju pronalazak i njegova poželjna izvođenja. Rutinskim eksperimentisanjem stručnjak će uvideti očigledne modifikacije i varijacije koje su moguće bez udaljavanja od duha ovog pronalaska. Sve takve modifikacije su obuhvaćene obimom priloženih patentnih zahteva i predviđene su da budu ovde uključene. Dakle, ovaj pronalazak je predviđen da bude definisan ne prema gore datom opisu, već prema u nastavku datim patentnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.
[0343] Treba razumeti da činioci kao što je diferencijalni kapacitet prodora ćelije različitih jedinjenja može doprineti raskoraku između aktivnosti jedinjenja u in vitro biohemijskim i ćelijskim ogledima.
[0344] Barem neki od hemijskih naziva jedinjenja iz ovog pronalaska kako je dato i
objašnjeno u ovoj prijavi, može da se generiše na automatizovanoj bazi upotrebom
komercijalno dostupnog softverskog programa za nazive, i nije nezavisno verifikovan.
Programi dati kao primer koji izvode ovu funkciju uključuju Leksihem (Lexichem) alat za
davanje naziva koji je prodao Otvoreno oko (Open Eye Software, Inc.) i Autaonomni
softverski alat MDL, Inc. U ovom primeru gde se naznačeno hemijsko ime i prikazana
struktura razlikuju, prikazana struktura će prevagnuti.
REFERENTNA LITERATURA
[0345]
Aletaha, D., Neogi, T., Silinan, A.J., Funovits, J., Felson, D.T., Bingham, C.O., Bimbaum, N.S., Burmester, G.R., Bykerk, V.P., Cohen, M.D., Combe, B., Costenbader, K.H., Dougados, M., Emery, P., Ferraccioli, G., Hazes, J.M.W., Hobbs, K., Huizinga, T.W.J., Kavanaugh, A., Kay, J., Kvien, T.K., Laing, T., Mease, P., Ménard, H.A., Moreland,
L.W., Naden, R.L., Pincus, T., Smolen, J.S., Stanislawska-Biernat, E., Symmons, D., Tak, P.P., Upchurch, K.S., Vencovsky, J., Wolfe, F., Hawker, G., 2010. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 62, 2569-2581. doi:10.1002/art.27584
Allain, C.C., Poon, L.S., Chan, C.S.G., Richmond, W., Fu, P.C., 1974. Enzymatic Determination of Total Serum Cholesterol. Clin. Chem. 20, 470-475.
Barter, P., 2011. HDL-C: Role as a risk modifier. Atheroscler. Suppl. 12, 267-270. doi:10.1016/S1567-5688(11)70885-6 Chait, A., Han, C.Y., Oram, J.F., Heinecke, J.W., 2005. Thematic review series: The Immune System and Atherogenesis. Lipoprotein-associated inflammatory proteins: markers or mediators of cardiovascular disease? J. Lipid
Res. 46, 389-403. doi:10.1194/jlr.R400017-JLR200
Chapman, M.J., 2006. Therapeutic elevation of HDL-cholesterol to prevent atherosclerosis and coronary heart disease. Pharmacol. Ther. 111, 893-908. doi:10.1016/j.pharmthera.2006.02.003
Charles-Schoeman, C., Fleischmann, R., Davignon, J., Schwartz, H., Turner, S.M., Beysen, C., Milad, M., Hellerstein, M.K., Luo, Z., Kaplan, I.V., Riese, R., Zuckerman, A., McInnes, I.B., 2015. Potential Mechanisms Leading to the Abnormal Lipid Profile in Patients With Rheumatoid Arthritis Versus Healthy Volunteers and Reversal by Tofacitinib. Arthritis Rheumatol. 67, 616-625. doi:10.1002/art.38974
Eda, S., Kaufmann, J., Roos, W., Pohl, S., 1998. Development of a new microparticle-enhanced turbidimetric assay for C-reactive protein with superior features in analytical sensitivity and dynamic range. J. Clin. Lab. Anal. 12, 137-144. doi:10.1002/(SICI)1098-2825(1998)12:3<137::AID-JCLA2>3.0.CO;2-6
Fransen, J., Stucki, G., van Riel, P.L.C.M., 2003. Rheumatoid arthritis measures: Disease Activity Score (DAS), Disease Activity Score-28 (DAS28), Rapid Assessment of Disease Activity in Rheumatology (RADAR), and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI). Arthritis Care Res. 49, S214-S224. doi:10.1002/art.11407 Friedewald, W.T., Levy, R.I., Fredrickson, D.S., 1972. Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Ultracentrifuge. Clin. Chem. 18, 499-502.
Kumar, N., Armstrong, D.J., 2008. Cardiovascular disease the silent killer in rheumatoid arthritis. Clin. Med. 8, 384-387. doi:10.7861/clinmedicine.8-4-384
Mackness, B., Durrington, P., McElduff, P., Yarnell, J., Azam, N., Watt, M., Mackness, M., 2003. Low Paraoxonase Activity Predicts Coronary Events in the Caerphilly Prospective Study. Circulation 107, 2775-2779. doi:10.1161/01.CIR.0000070954.00271.13
Menet, C.J.M., Smits, K.K., 2010. 5-Phenyl-[1,2,4 ]triazolo[1,5-A]pyridin-2-Y1 Carboxamides as Jak Inhibitors.
WO2010149769 (A1).
Millán, J., Pintó, X., Muñoz, A., Zúñiga, M., Rubiés-Prat, J., Pallardo, L.F., Masana, L., Mangas, A., HernándezMijares, A., González-Santos, P., Ascaso, J.F., Pedro-Botet, J., 2009. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc. Health Risk Manag. 5, 757-765.
Nam, B.-H., Kannel, W.B., D’Agostino, R.B., 2006. Search for an Optimal Atherogenic Lipid Risk Profile: From the Framingham Study. Am. J. Cardiol. 97, 372-375. doi:10.1016/j.amjcard.2005.08.055 Navarro-Millán, I., CharlesSchoeman, C., Yang, S., Bathon, J.M., Bridges, S.L., Chen, L., Cofield, S.S., Dell’Italia, L.J., Moreland, L.W., O’Dell, J.R., Paulus,H.E., Curtis,J.R.,2013.Changes in Lipoproteins Associated With Methotrexate Therapy or Combination Therapy in Early Rheumatoid Arthritis: Results From the Treatment of Early Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis
Rheum. 65, 1430-1438. doi:10.1002/art.37916
Nilsson, J., 2005. CRP-Marker or Maker of Cardiovascular Disease? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25, 1527-1528. doi:10.1161/01.ATV.0000174796.81443.3f
O’Shea, J.J., Laurence, A., McInnes, I.B., 2013. Back to the Future: Oral targeted therapy for RA and other autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 9, 173-182. doi:10.1038/nrrheum.2013.7
O’Shea, J.J., Plenge, R., 2012. JAK and STAT Signaling Molecules in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease. Immunity 36, 542-550. doi:10.1016/j.immuni.2012.03.014
Price, C.P., Trull, A.K., Berry, D., Gorman, E.G., 1987. Development and validation of a particle-enhanced turbidimetric immunoassay for C-reactive protein. J. Immunol. Methods 99, 205-211. doi:10.1016/0022-1759(87)90129-3 Ridker, P.M., Rifai, N., Rose, L., Buring, J.E., Cook, N.R., 2002. Comparison of C-Reactive Protein and Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in the Prediction of First Cardiovascular Events. N. Engl. J. Med. 347, 1557-1565. doi:10.1056/NEJMoa021993
Rifai, N., Warnick, G.R., McNamara, J.R., Belcher, J.D., Grinstead, G.F., Frantz, I.D., 1992. Measurement of lowdensity-lipoprotein cholesterol in serum: a status report. Clin. Chem. 38, 150-160.
Robertson, J., Peters, M.J., McInnes, I.B., Sattar, N., 2013. Changes in lipid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm. Nat. Rev. Rheumatol. 9, 513-523. doi:10.1038/nrrheum.2013.91
Song, T.-J., Cho, H.-J., Chang, Y., Youn, M., Shin, M.-J., Jo, I., Heo, J.H., Kim, Y.-J., 2015. Low-Density-Lipoprotein Particle Size Predicts a Poor Outcome in Patients with Atherothrombotic Stroke. J. Clin. Neurol. Seoul Korea 11, 80-86. doi:10.3988/jcn.2015.11.1.80
The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th ed, 2011.. MERCK SHARP & DOHME CORP., A SUBSIDIARY OF MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ, USA.
Van’t Klooster, G., Brys, R.C.X., Van, R., Namour, F.S., 2013. Aminotriazolopyridine for Use in the Treatment of Inflammation, and Pharmaceutical Compositions Thereof. WO2013189771 (A1).
Wells, G., Becker, J.-C., Teng, J., Dougados, M., Schiff, M., Smolen, J., Aletaha, D., van Riel, P.L.C.M., 2008. Validation of the 28-joint Disease Activity Score (DAS28) and European League Against Rheumatism response criteria based on C-reactive protein against disease progression in patients with rheumatoid arthritis, and comparison with the DAS28 based on erythrocyte sedimentation rate. Ann. Rheum. Dis. 68, 954-960. doi:10.1136/ard.2007.084459
Wuts, P.G.M., Greene, T.W., 2012. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4 edition. ed. Wiley-Interscience. Sipponen, T., Nuutinen, H., Turunen, U., Färkkilä, M., 2010. Endoscopic evaluation of Crohn’s disease activity: comparison of the CDEIS and the SES-CD. Inflamm. Bowel Dis. 16, 2131-2136. doi:10. 1002/ibd.21300

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje u skladu sa formulom I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat ili so njegovog solvata za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju ateroskleroze i/ili dislipidemije.
  2. 2. Farmaceutski prihvatljiva so solvata za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pomenuta so solvata jeste adukt [Jedinjenje prema Formuli I:HCl:3H2O].
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze.
  4. 4. Farmaceutska supstanca za upotrebu za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze i/ili dislipidemije, koja obuhvata jedinjenje prema Formuli I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens, ili razblaživač.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili 3, ili njegova farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 kod pojedinca koji prikazuje postojanje abnormalnog profila lipida.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 3, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je nivo abnormalnog profila lipida naznačen time što lipoprotein male gustine [LDL] ispod 50 mg/dL (ili ispod 1,3 mmol/L) i lipoprotein velike gustine [HDL] ispod 40 mg/dL (ili ispod 1,04 mmol/L).
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili 3, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 kod kliničkog pacijenta koji nema reumatoidni artritis (RA).
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili 3, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 kod kliničkog pacijenta koji nema reumatoidni artritis (RA), pri čemu se to stanje da nema reumatoidni artritis (RA) meri procenom aktivnosti bolesti (DAS28) (CRP).
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili 3, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 kod kliničkog pacijenta koji nema reumatoidni artritis (RA), pri čemu se to stanje da nema reumatoidni artritis (RA) meri procenom aktivnosti bolesti (DAS28) (CRP), pri čemu je ta ocena DAS28 (CRP) manja od 2,6.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili 3, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 kod kliničkog pacijenta koji nema reumatoidni artritis (RA), pri čemu se to stanje da nema reumatoidni artritis (RA) meri procenom aktivnosti bolesti (DAS28) (CRP), i time što ima CRP nivo veći od 3 mg/L.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili 3, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 kod kliničkog pacijenta koji ima reumatoidni artritis (RA), pri čemu se jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaska isporučuju najmanje jednom nedeljno tokom perioda dužeg od 4 nedelje.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili 3, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 kod kliničkog pacijenta koji ima reumatoidni artritis (RA), pri čemu se to stanje da ima reumatoidni artritis (RA) meri procenom aktivnosti bolesti (DAS28) (CRP).
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, ili njegova farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je DAS28 (CRP) ocena veća od 3,2.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 3, 5-13, ili njegova farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-13, pri čemu je pomenuto jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučena u dozi od 100 mg dvaput dnevno.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 3, 5-13, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-13, pri čemu je pomenuto jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučeno u dozi od 200 mg jednom dnevno.
RS20230922A 2015-04-13 2016-03-31 Metode lečenja kardiovaskularnih poremećaja RS64677B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1506228.4A GB201506228D0 (en) 2015-04-13 2015-04-13 Methods For The Treatment Of Cardivascular Disorders
GBGB1507109.5A GB201507109D0 (en) 2015-04-27 2015-04-27 Methods for the treatment of cardiovascular disorders
GBGB1513344.0A GB201513344D0 (en) 2015-07-29 2015-07-29 Methods for the treatment of Cardiovascular disorders
GBGB1513991.8A GB201513991D0 (en) 2015-08-07 2015-08-07 Methods for the treatment of cardiovascular disorders
GBGB1521542.9A GB201521542D0 (en) 2015-12-07 2015-12-07 Methods for the treatment of cardiovascular disorders
PCT/EP2016/057103 WO2016165952A1 (en) 2015-04-13 2016-03-31 Methods for the treatment of cardiovascular disorders
EP16712378.5A EP3283114B1 (en) 2015-04-13 2016-03-31 Methods for the treatment of cardiovascular disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64677B1 true RS64677B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=55640760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230922A RS64677B1 (sr) 2015-04-13 2016-03-31 Metode lečenja kardiovaskularnih poremećaja

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10376520B2 (sr)
EP (1) EP3283114B1 (sr)
JP (1) JP6898249B2 (sr)
KR (1) KR102747428B1 (sr)
CN (1) CN107438609B (sr)
AU (1) AU2016248727B2 (sr)
BR (1) BR112017021589B1 (sr)
CA (1) CA2982629C (sr)
EA (1) EA037911B1 (sr)
ES (1) ES2959612T3 (sr)
HR (1) HRP20231192T1 (sr)
HU (1) HUE063820T2 (sr)
MX (1) MX386902B (sr)
PL (1) PL3283114T3 (sr)
RS (1) RS64677B1 (sr)
SG (1) SG11201708198SA (sr)
SM (1) SMT202300328T1 (sr)
WO (1) WO2016165952A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
GB201402071D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JP2019534304A (ja) 2016-11-10 2019-11-28 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップＧａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ． 炎症性疾患の治療のための化合物及びその医薬組成物
PL3595667T3 (pl) 2017-03-14 2024-03-18 Galapagos Nv Kompozycje farmaceutyczne zawierające inhibitor jak
GB201808575D0 (en) 2018-05-24 2018-07-11 Galapagos Nv Methods for the treatment of psoriatic arthrits

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3030B1 (ar) * 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
TWI462920B (zh) * 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
AU2013279597B2 (en) 2012-06-22 2017-04-20 Alfasigma S.P.A. Aminotriazolopyridine for use in the treatment of inflammation, and pharmaceutical compositions thereof
GB201402071D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
WO2016117981A1 (ko) * 2015-01-23 2016-07-28 삼성전자 주식회사 무선통신 시스템에서 데이터 통신을 지원하는 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202300328T1 (it) 2023-11-13
ES2959612T3 (es) 2024-02-27
PL3283114T3 (pl) 2024-01-03
MX2017013103A (es) 2018-01-30
SG11201708198SA (en) 2017-11-29
BR112017021589B1 (pt) 2023-05-09
EA037911B1 (ru) 2021-06-04
MX386902B (es) 2025-03-19
EP3283114C0 (en) 2023-09-06
HK1250624A1 (en) 2019-01-11
HUE063820T2 (hu) 2024-02-28
JP6898249B2 (ja) 2021-07-07
WO2016165952A1 (en) 2016-10-20
HRP20231192T1 (hr) 2024-02-16
AU2016248727A1 (en) 2017-10-19
AU2016248727B2 (en) 2021-04-01
JP2018511618A (ja) 2018-04-26
EP3283114A1 (en) 2018-02-21
US20180185377A1 (en) 2018-07-05
CA2982629A1 (en) 2016-10-20
CN107438609A (zh) 2017-12-05
KR102747428B1 (ko) 2024-12-27
BR112017021589A2 (pt) 2018-07-03
NZ735883A (en) 2021-11-26
CN107438609B (zh) 2020-10-09
KR20170134751A (ko) 2017-12-06
EP3283114B1 (en) 2023-09-06
EA201792265A1 (ru) 2018-04-30
CA2982629C (en) 2023-09-05
US10376520B2 (en) 2019-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3568204B1 (en) Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and an shp2 inhibitor
Gao et al. CDK inhibitor Palbociclib targets STING to alleviate autoinflammation
US10376520B2 (en) Methods for the treatment of cardiovascular disorders
TWI518086B (zh) ＰＩ３－激酶／ｍＴＯＲ雙重抑制劑
CN105530931B (zh) 用于治疗黑素瘤的药物组合
JP7624995B2 (ja) アトラセンタンによるｉｇａ腎症を治療する方法
CA2929181A1 (en) Mtor inhibitors for enhancing the immune response
CN103533934A (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的喹诺酮类似物
EP3484475B1 (en) 1-methylnicotinamide for the treatment of cardiovascular disease
US20190269666A1 (en) Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2025085928A1 (en) Methods of treating a patient with an inflammatory bowel disease
KR20170134750A (ko) 염증 질환의 치료 방법
HK1250624B (en) Methods for the treatment of cardiovascular disorders
NZ735883B2 (en) Methods for the treatment of cardiovascular disorders
AU2024362918A1 (en) Methods of treating a patient with an inflammatory bowel disease
BR122023026537A2 (pt) Uso de atrasentan para tratar nefropatia por iga
HK40010171B (en) Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and an shp2 inhibitor
HK40010171A (en) Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and an shp2 inhibitor