RS64692B1 - Vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu - Google Patents

Vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu

Info

Publication number
RS64692B1
RS64692B1 RS20230948A RSP20230948A RS64692B1 RS 64692 B1 RS64692 B1 RS 64692B1 RS 20230948 A RS20230948 A RS 20230948A RS P20230948 A RSP20230948 A RS P20230948A RS 64692 B1 RS64692 B1 RS 64692B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
cyclodextrin
carbonyl
dimorpholin
triazin
Prior art date
Application number
RS20230948A
Other languages
English (en)
Inventor
James Joseph Hussey
Andrew Gilbert Bright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS64692B1 publication Critical patent/RS64692B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline. Tačnije, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu formulaciju koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline, koja je bistar rastvor. Takva formulacija je posebno pogodna za intravensku ili parenteralnu primenu na pacijentu.
Stanje tehnike
[0002] 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, i njeni preparati, su opisani u WO2009/143313. Jedinjenje je inhibitor PI3 kinaze i mTora koji je koristan pri lečenju kancera.
[0003] Kristalni oblik 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil]uree, i proces njene prireme, opisani su u WO2010/096619.
[0004] WO2016/097949 opisuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora pogodnu za intravensku primenu koja sadrži (i) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji manjoj od 6 mg/ml i prisutno je dovoljno mlečne kiseline da bi se obezbedio bistar rastvor; ili (ii) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin -2-il)fenil]ureu, ili njenu fosfatnu so, ortofosfornu kiselinu i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji manjoj od 4mg/ml i prisutno je dovoljno ortofosforne kiseline da bi se obezbedio bistar rastvor . Takođe je opisana liofilizacija takvih formulacija. Od mnogih testiranih kiselina (tj. limunska kiselina, ćilibarna kiselina, sirćetna kiselina, glicin, vinska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina i ortofosforna kiselina), utvrđeno je da samo mlečna kiselina i ortofosforna kiselina su u stanju da daju bistar rastvor sa koncentracijom 3 mg/ml ili višom 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil]uree .
[0005] 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, takođe poznata kao gedatolisib, ima hemijsku strukturu:
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
[0006] 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea se može pripremiti u kristalnom obliku i hemijski je i fizički stabilna na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RV) do 3 godine u ovom obliku. Međutim, ova slobodna baza je nedovoljno rastvorljiva u vodi da bi omogućila pripremu formulacije vodenog rastvora pogodnog za intravensku ili parenteralnu primenu u potrebnim terapeutskim doznim nivoima.
[0007] Postoji potreba da se razvije farmaceutski prihvatljiva formulacija vodenog rastvora 1-(4-{[4-(dimetil-amino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6]-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree koja je poželjno (a) hemijski stabilna pri skladištenju (npr. na 25°C i 60% RV), (b) koja će olakšati efikasnu intravensku (ili parenteralnu) primenu leka na sisarima, uključujući ljudsko biće, i (c), poželjno, da se postigne koncentracija rastvora 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree koja iznosi najmanje 6 mg/ml.
Kratak pregled
[0008] Koncentracija rastvora 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil]uree koja iznosi najmanje 6 mg/ml je poželjna da bi se omogućila primena doze na subjektima korišćenjem jedne bočice komercijalnog leka. Liofilizovani lek (za rekonstituciju) koji sadrži manje od 6 mg/ml rastvora leka će zahtevati više bočica za isporuku potrebne terapeutske doze. Pristup sa više bočica za isporuku doze nije poželjan s obzirom na trenutna regulatorna očekivanja za ove vrste proizvoda.
[0009] Poželjno, formulacija je pogodna za intravensku ili parenteralnu primenu 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree s obzirom na posebne farmakokinetičke karakteristike i biodostupnost ovog leka.
[0010] Od suštinskog je značaja da intravenska formulacija bilo kog leka predstavlja rastvor koje olakšava bezbednu i efikasnu primenu na pacijentu. Mora biti bez čestica, i ne sme formirati gel ili suspenziju. Poželjan je bistar, vodeni rastvor.
[0011] "Bistar rastvor" je ovde definisan kao vizuelno bistar rastvor, koji može da poseduje opalescenciju rastvora, koja je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica koje se mogu uočiti vizuelnim pregledom. Uglavnom, ako se primeti bilo kakva čestica, formulacija nije pogodna za intravensku primenu i ne treba je koristiti jer može doći do okluzije krvnih sudova. Shodno tome, s obzirom na kvalitativnu prirodu vizuelnog testa, termin "suštinski bez bilo kakvih vidljivih čestica" se obično primenjuje kada se ne primećuju vidljive čestice.
[0012] Čvrsta materija se može definisati na sledeći način:
• parčence – diskretna čestica čiji se oblik ne može odrediti bez uvećanja
• dim ili vrtlog – fine čestice koje izgledaju kao dim ili tornado i obično potiču sa dna bočice sa uzorkom i okreću se nagore dok se bočica vrti
• flokulantni materijal - labavo povezane čestice ili meke pahuljice
• čestice određenog oblika ili karakteristika mogu se opisati kao staklene, metalnog izgleda itd.
[0013] Vizuelni pregled se može sprovesti u skladu sa postupkom definisanim u postupku prema Evropskoj farmakopeji 2.9.20 pod nazivom „Particulate contamination: visible particles“ (videti Sliku 1). Ovim postupkom se utvrđuje kontaminacija česticama injekcija i infuzija, stranim, mobilnim, nerastvorenim česticama, drugačijim od mehurića gasa, koje mogu biti prisutne u rastvorima. Test ima za cilj da obezbedi jednostavnu proceduru za vizuelnu procenu kvaliteta parenteralnih rastvora u pogledu vidljivih čestica.
[0014] Postupak navodi: „Uklonite sve lepljive etikete sa posude i operite i osušite spolja. Nežno zavrtite ili okrenite posudu, vodeći računa da se ne unesu mehurići vazduha, i posmatrajte oko 5 sekundi ispred bele površine. Ponovite postupak ispred crne površine. Zabeležite prisustvo bilo kakvih čestica."
[0015] Pogodan postupak u skladu sa postupkom prema Evropskoj farmakopeji 2.9.20 koji je korišćen za ovaj pronalazak je opisan u Primeru 1(i).
[0016] Drugi potvrđeni postupci se takođe mogu koristiti za određivanje da li su prisutne bilo kakve vidljive čestice. Takvi postupci uključuju optičku polarizovanu mikroskopiju ("OPM"). Pogodan OPM postupak koji je korišćen za ovaj pronalazak je opisan u Primeru 1(ii).
[0017] Ne ograničavajući se na teoriju, bilo koja opalescentna nijansa može biti uzrokovana formiranjem hromonskih tečnih kristala. Hromonski tečni kristali se formiraju obrazovanjem pi-pi naslaganih aromatičnih delova molekula koji formiraju kolonu poput naslaga molekula dimera, trimera i oligomera male molekulske mase. Naslage koje se obrazuju mogu se prikazati preko OPM-a kao nekristalne mikrostrukture povezane sa hromonskim tečnim kristalom. Ne-kristalne mikrostrukture pokazuju interakcije koje nisu trajne i postoji kretanje da bi se sistem održao u ravnoteži slobodne energije. Opalescencija rastvora dolazi od promene indeksa prelamanja rastvora usled obrazovanja ovih naslaga. OPM mikrografi rastvora će pokazati da nema prisutnog kristalnog materijala i umesto toga postoji hromonska faza tečnog kristala. Prisustvo faze tečnog kristala dovodi do rastvora sa neprozirnošću i/ili opalescencijom zbog razlike u indeksu prelamanja unutar formiranog rastvora. Za diskusiju o formiranju tečnih kristala videti "Optical Properties of Condensed Matter and Applications", Jai Singh (Editor), ISBN: 978-0-470-02193-4, Wiley, October 2006.
[0018] Sada je neočekivano otkriveno da korišćenjem farmaceutski prihvatljivog beta- ili gamaciklodekstrina, farmaceutske vodene formulacije mogu biti pripremljeni kao bistri rastvor koji sadrži (a) koncentraciju rastvora koja je značajno iznad 6 mg /ml 1-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree i (b) jednu iz opsega farmaceutski prihvatljivih organskih ili neorganskih kiselina.
[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku vodenu formulaciju koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu; i pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina; po potrebi pri čemu je farmaceutski prihvatljiva organska ili neorganska kiselina izabrana između mlečne kiseline, sirćetne kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, hlorovodonične kiseline i ortofosforne kiseline.
[0020] Takođe je obezbeđena liofilizovana formulacija koja se može dobiti sušenjem zamrzavanjem farmaceutske vodene formulacije ovog pronalaska, po potrebi koja sadrži sredstvo za povećanje zapremine, koje je poželjno manitol.
[0021] Takođe je obezbeđena farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja se može dobiti kao bistri rastvor rekonstituisanjem ili konstituisanjem liofilizovane formulacije ovog pronalaska korišćenjem vode ili vodenog rastvora koji sadrži modifikator toničnosti, po potrebi pri čemu je modifikator toničnosti dekstroza, saharoza ili manitol, ili je smeša bilo koje 2 ili više njih.
[0022] Takođe je obezbeđena bilo koja od formulacija ovog pronalaska za upotrebu kao lek, po potrebi za upotrebu pri lečenju kancera.
Opis Nacrta
[0023] Slika 1 reprodukuje Sliku 2.9.20.-1 publikacije „postupak prema Evropskoj farmakopeji 2.9.20“ i opisuje aparat koji se sastoji od stanice za posmatranje koja sadrži: mat crnu ploču (1) odgovarajuće veličine koja se drži u vertikalnom položaju; belu ploču bez odsjaja (2) odgovarajuće veličine koji se drži u vertikalnom položaju pored crne ploče; belu ploču bez odsjaja (3) odgovarajuće veličine koji se drži u horizontalnom položaju na dnu vertikalnih ploča; i podesivi držač lampe (4) opremljen odgovarajućim, zaklonjenim, izvorom bele svetlosti i odgovarajućim difuzorom svetlosti (pogodan je osvetljivač za gledanje koji sadrži dve fluorescentne cevi od 13 Watt, svaka dužine 525 mm). Intenzitet osvetljenja na tački posmatranja održava se između 2000 lux i 3750 lux, iako su veće vrednosti poželjnije za posude od obojenog stakla i plastike.
Detaljan opis
[0024] Shodno tome, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu formulaciju koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama -ciklodekstrin i vodu, pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina.
[0025] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama -ciklodekstrin i vodu, pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina.
[0026] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama -ciklodekstrin i vodu, pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina.
[0027] U takvim izvođenjima, gde je primenljivo, kiselina koja formira farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselu so, i farmaceutski prihvatljiva organska ili neorganska kiselina, poželjno su iste.
[0028] Poželjno, farmaceutski prihvatljiva organska kiselina koja se koristi je mlečna kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, limunska kiselina, ćilibarba kiselina, sirćetna kiselina ili maleinska kiselina. Kiselina se može koristiti u svom racemskom obliku, ili kao pojedinačni stereoizomerni oblik (ili njihove smeše), gde je primenljivo.
[0029] Poželjno, farmaceutski prihvatljiva neorganska kiselina koja se koristi je hlorovodonična kiselina ili ortofosforna kiselina.
[0030] Primeri farmaceutski prihvatljivog beta-ciklodekstrina su 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD). Primeri takvog farmaceutski prihvatljivog gama-ciklodekstrina su gama-ciklodekstrin i 2-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin. Poželjno, hidroksipropil-betaciklodekstrin se koristi u formulacijama pronalaska. Korišćenjem farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina otkriveno je da se mogu dobiti bistri rastvori bez opalescencije i/ili koji sadrže veće koncentracije 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree nego što se može dobiti u odsustvu komponente ciklodekstrina.
[0031] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od najmanje 6 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gamaciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina.
[0032] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil] urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od najmanje 6 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina.
[0033] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od najmanje 6 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gamaciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina.
Formulacije mlečne kiseline
[0034] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30 mg/ml ili od 6 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0035] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30 mg/ml ili od 6 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0036] U jednom izvođenju obezbeđena je farmaceutska tečna formulacija koja sadrži laktatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30 mg/ml ili od 6 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0037] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml, i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gamaciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0038] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml, i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0039] U jednom izvođenju obezbeđena je farmaceutska tečna formulacija koja sadrži laktatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml, i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor
[0040] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- βciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljivi beta- ili gamaciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksi-propil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
[0041] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 25 mg/ml ili od 6 do manje od 30 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0042] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30 mg/ml ili od 6 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0043] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i 2-hidroksipropil-betaciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0044] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je koncentracija mlečne kiseline od 10 do 100, 15 do 100, ili 30 do 100 mM i koncentracija 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina je od 15 do 120, 20 do 120, ili 35 do 120 mg/ml da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0045] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 10 do 30 ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je koncentracija mlečne kiseline od 20 do 100 ili 30 do 100 mM i koncentracija 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina je od 35 do 120 mg/ml da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0046] U takvim formulacijama mlečne kiseline, DL-mlečna kiselina, D-mlečna kiselina ili L-mlečna kiselina, ili bilo koja njihova kombinacija, mogu se koristiti. Poželjno, koristi se DL-mlečna kiselina.
Formulacije sirćetne kiseline
[0047] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu acetatnu so, sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 15 mg/ml ili od 3 do manje od 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno sirćetne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0048] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 15 mg/ml ili od 3 do manje od 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno sirćetne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0049] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži acetatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 15 mg/ml ili od 3 do manje od 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno sirćetne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0050] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu acetatnu so, sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 15, 8 do 15, ili 10 do 15 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno sirćetne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0051] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 15, 8 do 15, ili 10 do 15 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno sirćetne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0052] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži acetatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 15, 8 do 15, ili 10 do 15 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno sirćetne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0053] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- βciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksi-propil-beta-ciklodekstrin ili sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD).
Formulacije maleinske kiseline
[0054] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu maleinsku so, maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 30 mg/ml ili od 3 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0055] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 30 mg/ml ili od 3 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0056] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži maleinsku so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 30 mg/ml ili od 3 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0057] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu maleinsku so, maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0058] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0059] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži maleinsku so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0060] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
[0061] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu maleinsku so, maleinsku kiselinu, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-
1
(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 20 mg/ml ili od 3 do manje od 25 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0062] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu maleinsku so, maleinsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 15 mg/ml ili od 3 do manje od 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
Formulacije ćilibarne kiseline
[0063] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu sukcinatnu so, ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0064] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0065] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži sukcinatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0066] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu sukcinatnu so, ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 20, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0067] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 20, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0068] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži sukcinatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 20, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0069] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- βciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
[0070] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu sukcinatnu so, ćilibarnu kiselinu, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 25 mg/ml ili od 3 do manje od 30 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0071] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu sukcinatnu so, ćilibarnu kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 20 mg/ml ili od 3 do manje od 25 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) da bi se obezbedio bistar rastvor.
Formulacije limunske kiseline
[0072] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu citratnu so, limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 55 mg/ml ili od 3 do manje od 60 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio rastvor.
[0073] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 55 mg/ml ili od 3 do manje od 60 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0074] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži citratnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 55 mg/ml ili od 3 do manje od 60 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0075] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu citratnu so, limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0076] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0077] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži citratnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0078] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- βciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
[0079] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu citratnu so, limunsku kiselinu, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 25 mg/ml ili od 3 do manje od 30 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0080] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu citratnu so, limunsku kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 20 mg/ml ili od 3 do manje od 25 mg/ml i pri
1
čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) da bi se obezbedio bistar rastvor.
Formulacije jabučne kiseline
[0081] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu malatnu so, jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0082] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0083] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži malatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0084] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu malatnu so, jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0085] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0086] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži malatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0087] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- βciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
[0088] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu malatnu so, jabučnu kiselinu, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 30 mg/ml ili od 3 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0089] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu malatnu so, jabučnu kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 25 mg/ml ili od 3 do manje od 30 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) da bi se obezbedio bistar rastvor.
Formulacije vinske kiseline
[0090] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu tartaratnu so, vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0091] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0092] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži tartaratnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
1
[0093] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu tartaratnu so, vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0094] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0095] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži tartaratnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0096] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- βciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
[0097] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu tartaratnu so, vinsku kiselinu, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 30 mg/ml ili od 3 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0098] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu tartaratnu so, vinsku kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 25 mg/ml ili od 3 do manje od 30 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) da bi se obezbedio bistar rastvor.
Formulacije hlorovodonične kiseline
[0099] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu hidrohloridnu so, hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 60 mg/ml ili od 3 do manje od 65
1
mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0100] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 60 mg/ml ili od 3 do manje od 65 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0101] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži hidrohloridnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 60 mg/ml ili od 3 do manje od 65 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0102] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu hidrohloridnu so, hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 35, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0103] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 35, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0104] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži hidrohloridnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 35, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0105] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
1
[0106] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu hidrohloridnu so, hlorovodoničnu kiselinu, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 35 mg/ml ili od 3 do manje od 40 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0107] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu hidrohloridnu so, hlorovodoničnu kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 30 mg/ml ili od 3 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) da bi se obezbedio bistar rastvor.
Formulacije ortofosforne kiseline
[0108] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu fosfatnu so, ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 50 mg/ml ili od 4 do manje od 55 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gamaciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0109] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 50 mg/ml ili od 4 do manje od 55 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0110] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži fosfatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 50 mg/ml ili od 4 do manje od 55 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gamaciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0111] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu fosfatnu so, ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 35, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
1
[0112] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 35, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0113] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži fosfatnu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 25, 4 do 20, 4 do 15, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 4 do 30, 6 do 30, 10 do 30, 10 do 35, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0114] Poželjno, za gornja izvođenja pronalaska koja sadrže ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin koji se koristi je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
[0115] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin -4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu fosfatnu so, ortofosfornu kiselinu, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 35 mg/ml ili od 4 do manje od 40 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0116] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu fosfatnu so, ortofosfornu kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 30 mg/ml ili od 4 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) da bi se obezbedio bistar rastvor.
[0117] Vrednosti "u rastvoru u koncentraciji" koje se ovde pominju se odnose na koncentraciju slobodne baze 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree u formulaciji pronalaska.
[0118] Formulacije pronalaska mogu se direktno primenjivati na pacijentu (kako bi se izbegla degradacija), intravenski ili parenteralno, poželjno uz dodatak modifikatora toničnosti. Kao alternativa, za kasniju primenu kod pacijenta, takva formulacija, koja po potrebi sadrži sredstvo za povećanje zapremine i/ili modifikator toničnosti, može se prvo osušiti zamrzavanjem da bi se pripremila liofilizovana čvrsta kompozicija koja je hemijski stabilna pri skladištenju (poželjno najmanje 2 godine), i koja liofilizovana čvrsta kompozicija se zatim može konstituisati, ili rekonstituisati, da bi se obezbedio bistar vodeni rastvor, poželjno uz dodatak modifikatora toničnosti, po potrebi, neposredno pre
1
primene na pacijentu intravenskim (ili parenteralnim) putem. Rekonstituisani ili konstituisani rastvor se može dodati u vrećicu za infuziju pre primene na pacijentu.
[0119] Poželjna koncentracija farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline za upotrebu u formulaciji pronalaska je od 10 do 200 mM ili od 50 do 200 mM, a poželjno je oko 50 mM, oko 100 mM ili oko 150 mM. Još poželjnije, koncentracija farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline je oko 100 mM.
[0120] Poželjna količina farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina za upotrebu u formulaciji pronalaska je od 2 do 30% m/v, od 5 do 20% m/v, ili od 15 do 30% m/v, i poželjno je oko 20% m/v ili oko 25% m/v. Još poželjnije, količina farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina za upotrebu u formulaciji pronalaska je oko 20% m/v.
[0121] Ako se formulacija pronalaska treba sušiti zamrzavanjem da bi se obezbedila liofilizovana čvrsta kompozicija, sredstvo za povećanje zapremine se može dodati formulaciji pre početka procesa sušenja zamrzavanjem. Primarna funkcija sredstva za povećanje zapremine je da obezbedi liofilizovanoj čvrsti supstanci sušenoj zamrzavanjem nerasklopiv, strukturni integritet koji će omogućiti brzu rekonstituciju pri konstituisanju vodene formulacije pre primene, a takođe bi trebalo da olakša efikasnu liofilizaciju. Sredstva za povećanje zapremine se obično koriste kada je ukupna masa rastvorenih materija u formulaciji manja od 2g/100ml. Sredstva za povećanje zapremine se takođe mogu dodati da bi se postigla izotoničnost krvi. Sredstvo za povećanje zapremine može biti izabrano između saharida, šećernog alkohola, aminokiseline ili polimera, ili može biti smeša dva ili više od bilo kog od njih. Poželjno, sredstvo za povećanje zapremine je šećer ili šećerni alkohol, ili njihova smeša. Još poželjnije, šećer je saharoza. Još poželjnije, šećerni alkohol je manitol.
[0122] Poželjno, koristi se od 5 do 10% m/v sredstva za povećanje zapremine, u slučaju da je prisutan.
[0123] Rekonstitucija liofilizovane čvrste kompozicije može se postići dodavanjem potrebne količine vode koja je bila prisutna pre liofilizacije da bi se dobio bistar rastvor. Zatim se pre upotrebe može dodati modifikator toničnosti.
[0124] Konstitucija liofilizovane čvrste kompozicije može se postići korišćenjem odgovarajuće količine vode i/ili vodenog rastvora odgovarajućeg modifikatora toničnosti da bi se obezbedilo dobijanje bistrog rastvora.
[0125] Modifikator toničnosti može biti prisutan pre intravenske ili parenteralne primene formulacije na pacijentu putem injekcije da bi se izbeglo stvaranje ili hemoliza crvenih krvnih zrnaca, i da bi se ublažio ili izbegao bol i nelagodnost za pacijenta. Ovo zahteva da formulacija koja se primenjuje na pacijentu ima efikasan osmotski pritisak koji je približno isti kao onaj u krvi pacijenta.
[0126] Pogodni modifikatori toničnosti su nejonski modifikatori toničnosti kao što su glicerol, sorbitol, manitol, saharoza, propilen glikol ili dekstroza, ili smeša bilo koje 2 ili više njih. Poželjno, nejonski modifikator toničnosti je dekstroza, saharoza ili manitol, ili je smeša bilo koje 2 ili više njih.
[0127] Poželjno, koristi se od 1 do 5% m/v modifikatora toničnosti.
[0128] Vodene farmaceutske formulacije pronalaska koje su pogodne za intravensku primenu uglavnom imaju pH od 3 do 9. Međutim, niže pH vrednosti se tolerišu u određenim uslovima. Poželjno, pH je od 3 do 8 ili od 4 do 8.
[0129] Formulacija pronalaska može da se koristi za kurativni, palijativni ili profilaktički tretman kancera kod sisara, uključujući ljudsko biće. Kancer koji se leči može biti izabran iz grupe koju čine
2
leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer materice, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želuca i kancer mozga.
[0130] Nedeljna doza 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil]uree koja se primenjuje intravenskim putem za lečenje kancera korišćenjem formulacija koje su ovde otkrivene je poželjno u opsegu od 100 do 400 mg nedeljno.
[0131] Sledeći Primeri opisuju pripremu formulacija pronalaska.
PRIMER 1
Priprema farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 35 mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1.3.5-triazin-2-il)fenil]uree, 20% m/v 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina i hlorovodoničnu kiselinu
[0132] Hlorovodonična kiselina (1M vodeni rastvor)(10ml, 100mM) je razblažena vodom za ispiranje (80ml). Dodat je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin (93% m/m prilagođene snage) (21.57 g, 147.2 mM) i rastvor je mešan dok se nije postigao rastvor bez čestica. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il )fenil]urea (3500 mg, 56.9 mM) je dodata u rastvor i mešan je dok se nije postigao rastvor bez čestica. Uz mešanje je dodavana voda za navodnjavanje da bi se postigla ciljna zapremina od 100 ml.
(i) Vizuelna analiza
[0133] Uzorak formulacije je analiziran u skladu sa vizuelnim postupkom definisanim u postupku prema Evropskoj farmakopeji 2.9.20 (koristeći Verivide (zaštićeni znak) svetlosni ormarić i očitavanje svetlomera od 3250 lux na mat crnoj ploči i beloj ploči) da bi se utvrdilo da li su prisutna kristalna zrna ili čestice. Uzorak je testiran ovim postupkom i kada je rastvor prvo napravljen, a zatim 24 sata nakon toga.
(ii) OPM analiza
[0134] Uzorak formulacije je stavljen na čistu staklenu mikroskopsku pločicu i prekriven je pokrovnim staklom. Zatim je analiziran OPM-om koristeći i nepolarizovano i unakrsno polarizovano svetlo pod mikroskopom Nikon LV 100POL (zaštićen znak) sa sočivom sa uvećanjem od 10 x i okularom sa uvećanjem od 10 x da bi se utvrdilo da li su prisutna kristalna zrna ili čestice. Slika je snimljena korišćenjem industrijske kamere u boji DFK 23UP031 TIS USB 3.0 CMOS (zaštićen znak) 5MP 1/2,5" i softvera za snimanje slike. Procedura je takođe ponovljena korišćenjem uzorka formulacije u staklenoj kapilarnoj cevi. Uzorak je testiran ovim postupkom kada je rastvor prvo napravljen, a zatim 4 i 24 sata nakon toga.
PRIMER 2
Priprema farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 30 mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil)fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1.3.5-triazin-2-il)fenil]uree, 20% m/v sulfobutiletar- β-ciklodekstrina (SBECD) i vinsku kiselinu
[0135] Vinska kiselina (racemska) (99% m/m jačine) (1.5g, 100mM) je razblažena vodom za ispiranje (80ml). Dodat je sulfobutileter-beta-ciklodekstrin (90% m/m prilagođene jačine) (22.18g, 195 mM) i rastvor je mešan dok se nije dostigao rastvor bez čestica. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (3000 mg, 48.7 mM) je dodata u rastvor i mešan je dok se nije dostigao rastvor bez čestica. Uz mešanje je dodavana voda za navodnjavanje da bi se postigla ciljna zapremina od 100 ml.
[0136] Uzorci formulacije su analizirani u skladu sa postupcima iz Primera 1.
PRIMER 3
Priprema farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 45 mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil)fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4 -il-1.3.5-triazin-2-il)fenil]uree, 20% m/v gama-ciklodekstrina i ortofosfornu kiselinu
[0137] Ortofosforna kiselina (99% m/m pretpostavljene jačine) (979 mg, 100 mM) je razblažena vodom za ispiranje (80 ml). Dodat je gama-ciklodekstrin (100% pretpostavljene jačine) (20 g, 154 mM) i rastvor je mešan dok se nije dostigao rastvor bez čestica.1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il )fenil]urea (4500 mg, 73.1 mM) je dodata u rastvor i mešan je dok se nije dostigao rastvor bez čestica. Uz mešanje je dodavana voda za navodnjavanje da bi se postigla ciljna zapremina od 100 ml.
[0138] Uzorci formulacije su analizirani u skladu sa postupcima iz Primera 1.
PRIMER 4
Priprema liofilizovane kompozicije farmaceutske formulacije vodenog rastvora pronalaska [0139] Farmaceutska formulacija vodenog rastvora pronalaska (npr. pripremljena u skladu sa bilo kojim od Primera 1-3) se puni u bočice od 10 mL do ciljne zapremine od 3 ml. Bočice su delimično zapušene (nisu zaptivene) čepovima od 20 mm Grey Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (zaštićen znak). Bočice se stavljaju u posude od nerđajućeg čelika i ubacuju u sušač zamrzavanjem LSL1000 (zaštićen znak). Temperatura police je podešena na 5°C. Ciklus sušenja zamrzavanjem se zatim izvodi u skladu sa konvencionalnim procedurama.
[0140] Po završetku ciklusa sušenja zamrzavanjem, sušač zamrzavanjem se ponovo puni sterilnim filtriranim azotom do podešene vrednosti od 500 Torr (oko 666 mbar ili 66,600 Paskala), a bočice se potpuno zatvaraju pomoću čepova. Sušač zamrzavanjem se zatim dovodi do atmosferskog pritiska pomoću sterilnog filtriranog vazduha i bočice se istovaruju iz sušača zamrzavanjem.
[0141] Svaka bočica sadrži formulaciju sušenu zamrzavanjem (liofilizovanu) kao čvrstu supstancu. PRIMER 5
Rekonstitucija farmaceutske formulacije vodenog rastvora pronalaska iz liofilizovane čvrste kompozicije pronalaska
[0142] Bočica liofilizovane čvrste kompozicije pripremljena u Primeru 4 se rekonstituiše na sledeći način. Voda za ispiranje (3 ml) se ubrizgava pomoću šprica u bočicu koja sadrži liofilizovanu kompoziciju pripremljenu u Primeru 4. Smeša se meša dok se ne dobije rastvor bez čestica.
PRIMER 6
Priprema liofilizovane kompozicije farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 10 mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, 5% m/v 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina i mlečnu kiselinu
[0143] DL-mlečna kiselina (4.505 g, 30 mM) je razblažena vodom za ispiranje (1275 mL). Dodat je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin (92.85% m/m prilagođene jačine) (80.775 g, 35.7 mM) i rastvor je mešan dok se nije dostigao rastvor bez čestica.1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (15.00 g, 16.24 mM) je dodata u rastvor i mešan je dok se nije dostigao rastvor bez čestica. Uz mešanje je dodavana voda za ispiranje da bi se dostigla ciljna zapremina od 1500 mL.
[0144] Farmaceutska formulacija vodenog rastvora pronalaska (gore) se puni u bočice od 20 mL do ciljne zapremine od 7 ml. Bočice su delimično zapušene (nisu zaptivene) čepovima od 20 mm Grey Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (zaštićen znak). Bočice se stavljaju u posude od nerđajućeg čelika i ubacuju u sušač zamrzavanjem LSL1000 (zaštićen znak). Ciklus sušenja zamrzavanjem se zatim izvodi u skladu sa konvencionalnim procedurama.
[0145] Po završetku ciklusa sušenja zamrzavanjem, sušač zamrzavanjem se ponovo puni sterilnim filtriranim azotom do podešene vrednosti od 500 Torr (oko 666 mbar ili 66,600 Paskala), a bočice se potpuno zatvaraju pomoću čepova. Sušač zamrzavanjem se zatim ispušta atmosferskom pritisku pomoću sterilnog filtriranog vazduha i bočice se istovaruju iz sušača zamrzavanjem.
[0146] Svaka bočica sadrži formulaciju sušenu zamrzavanjem (liofilizovanu) kao čvrstu supstancu.
DALJI PRIMERI pripreme farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 45 mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil)fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1.3.5-triazin-2-il)fenil]uree, beta- ili gama-ciklodekstrin i farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu
[0147] Sledeći, tabelarno prikazani Primeri (označeni kvačicom ili krstićem) (ciljna zapremina = 100 ml) su pripremljeni korišćenjem sličnih postupaka kao u Primerima 1-3 korišćenjem specifikacije sastojaka datih u tabeli ispod.
[0148] Ovi Primeri su analizirani vizuelnim postupkom definisanim u postupku prema Evropskoj farmakopeji 2.9.20 i OPM postupkom, kako je opisano u Primeru 1. Rezultati su takođe prikazani u tabeli ispod.
[0149] U ovoj tabeli "bez čestica" znači da je formulacija bila vizuelno čista i bez vidljivih kristalita ili čestica i da ispunjava potrebnu definiciju "bistrog rastvora" kao što je ranije opisano.
2
) aktav as(n
) ak av st (na
Ključ oznaka
[0150]
API = 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea
*= kiselina koja se koristi u racemskom obliku
HPBCD = 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin
SBECD = sulfobutiletar- β-ciklodekstrin
GamaCD = gama-ciklodekstrin
AlfaCD = alfa-ciklodekstrin
(1) = bez čestica (i neopalescentno). Svi ovi proučavani Primeri su bez vidljivih kristalita ili čestica i ispunjavaju potrebnu definiciju "bistrog rastvora" kao što je ranije opisano.
(2) = suspenzija čestica
Hemijska stabilnost liofilizovane čvrste formulacije pronalaska
[0151] Uzorak liofilizovane formulacije pronalaska je pripremljen u skladu sa Primerom 6 („Uzorak A“).
[0152] Odvojeni delovi Uzorka A su smešteni svaki u prozirne bočice od 20 mL i jedan je čuvan na 25°C/60% relativne vlažnosti („RV“) tokom 6 meseci, a drugi je čuvan na 40°C/75% RV 6 meseci.
[0153] Posle 6 meseci skladištenja kao što je gore navedeno, svaki od odvojenih Uzoraka je testiran na hemijsku čistoću korišćenjem tečne hromatografije ultra visokih performansi (UHPLC) koristeći sledeću metodologiju kako bi se izmerila bilo koja hemijska degradacija tokom perioda ispitivanja.
UHPLC metoda
[0154] Rastvori, uzorci, standardi i UHPLC metoda su ispod:
Referentni standard: 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-tri- azin-2-il)fenil]urea sa poznatom vrednošću jačine.
Razblaživač: acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina (750:250:1 v/v/v)
Mobilna faza A: acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina (97:3:1 v/v/v)
Mobilna faza B: acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (1000:1 v/v).
(Napomena: veće ili manje zapremine rastvora se mogu pripremiti korišćenjem odgovarajućeg odnosa komponenti)
Standard i preparati za proveru standarda:
[0155]
• Precizno pripremiti dva rastvora od oko 0.2 mg/mL (+/- 10%) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il) -1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree Referentnog standarda u razblaživaču, i precizno zabeležiti koncentracije oba. Ovo su Standard i preparati za proveru standarda.
2
Rastvor osetljivosti:
[0156]
• Precizno razblažiti Standardni preparat do koncentracije od približno 0.1 mikrogram/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]uree korišćenjem razblaživača.
Priprema uzorka:
[0157]
• Rekonstituisati uzorak A nakon skladištenja dodavanjem po 7.0 ml vode u svaki u bočicu od 20 ml, protresti bočicu da se rastvori čvrsta supstanca i sačekati da mehurići nestanu. Prebaciti 1.0 ml rastvora u normalni sud od 50 ml. Razblažiti do pogodne zapremine pomoću razblaživača.
Hromatografski uslovi:
[0158]
• Sistem tečne hromatografije -Agilent 1290 Infinity II™ sa 380ϻl Jet Weaver™
• Kolona: Waters BEH C18™15 cm 32.1 ϻm, 1.7 mm ili ekvivalentno
• Temperatura kolone: 20°C
• Zapremina injekcije: 2 ϻL
• Brzina protoka: 0.25 mL /min.
• Protočna ćelija: G4212-60008, dužina putanje 10 mm, 1.0 ϻL
• Detekcija: UV na 240 nm / širina proreza 4 nm
• Vreme trajanja: 77 minuta
• Mobilna faza A
• Mobilna faza B
• Rastvor za pranje igle: voda/acetonitril (95:5 v/v), višestruko pranje 20 s.
• Rastvor za pranje zaptivača: voda / propan-2-ol (90:10 v/v)
Tabela linearnog gradijenta:
[0159]
2
Objašnjenja
[0160] Pripremiti UHPLC sistem za rad, pre početka analize, pomoću mobilnih faza.
[0161] Pre pokretanja uzoraka, uveriti se da je sistem pogodan za upotrebu ubrizgavanjem slepog razblaživača, rastvora osetljivosti i standardnog preparata koristeći gore navedene hromatografske uslove.
[0162] Sledeći kriterijumi moraju biti zadovoljeni pri početnoj postavci UHPLC ili nakon bilo kakve značajne promene sistema. Preporučljivo je da se ubrizga najmanje jedno slepo sredstvo za pripremu pre testiranja podobnosti sistema.
2
[0163] Ubrizgati proverni standarni preparat prema gore navedenim hromatografskim uslovima. Faktor odgovora (izračunat iz površine, standardne mase, faktora razblaženja i faktora čistoće standarda) ovog preparata za provernu standarda mora biti unutar ± 2% standardnog preparata.
[0164] Nakon što se pokaže prikladnost sistema, ubrizgati slepi rastvor, standardni preparat i pripremljene uzorke za ispitivanje, nakom čega sledi injekcija standardog preparata, u skladu sa gore navedenim hromatografskim uslovima. Preporučuje se da se između injekcija standardnog preparata ne ubrizga više od 6 uzoraka za ispitivanje. Za svaku injekciju (standard i uzorak), izmeriti retenciono vreme i površinu signala 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea u svakom hromatogramu. Za svaku injekciju uzorka, takođe izmeriti retenciona vremena i površinu signala svih signala prisutnih u injekciji uzorka koji se ne pojavljuju u slepoj injekciji. Ne treba integrisati artefakte gradijenta, ako postoje. Uporediti hromatogram za slepu injekciju sa hromatogramom uzorka da biste utvrdili koji su signali u uzorku povezani sa signalima slepe probe i artefakta gradijenta . Izračunati % m/m degradanta i zabeležiti pojedinačne signale degradanta koji su na ili iznad 0.05% m/m. Nepoznate degradante treba zabeležiti pojedinačno prema njihovom relativnom retencionom vremenu. Poznate degradante treba zabeležiti pojedinačno po imenu.
[0165] Rezultati su sumirani u Tabeli ispod.
Ključ oznaka
[0166]
• NVO = Ne više od.
• RRV = Relativno retenciono vreme
Degradant 1
[0167]
Degradanti 2, 3 i 4
[0168] Svaki od njih je karakterisan samo svojim RRV-om.
Rezultati Uzorka A
[0169]
Zaključak
[0170] Rezultati pokazuju da je Uzorak A hemijski stabilan najmanje 6 meseci na 25°C/60% RV i najmanje 6 meseci na 40°C/75% RV.
1

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so organske ili neorganske kiseline, farmaceutski prihvatljivu organsku ili neorgansku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu; i pri čemu je prisutno dovoljno farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor, pod uslovom da organska ili neorganska kiselina nije sulfonska kiselina; po potrebi pri čemu je farmaceutski prihvatljiva organska ili neorganska kiselina izabrana između mlečne kiseline, sirćetne kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, hlorovodonične kiseline i ortofosforne kiseline.
2. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 1, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od najmanje 6 mg/ml.
3. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 1 koja sadrži:
A) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30 mg/ml ili od 6 do manje od 35 mg/ml, ili od 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25, ili 10 do 20 mg/ml, i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
B) 1- (4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu acetatnu so, sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil )-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 15 mg/ml ili od 3 do manje od 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno sirćetne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
C) 1- (4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu maleatnu so, maleinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil }fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 30 mg/ml ili od 3 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno maleinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
D) 1- (4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu sukcinatnu so, ćilibarnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil }fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ćilibarne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
E) - (4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, ili njenu citratnu so, limunsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-
2
ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3- [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 55 mg/ml ili od 3 do manje od 60 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno limunske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se dobio obezbedio rastvor;
F) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu malatnu so, jabučnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil }fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno jabučne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
G) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu tartaratnu so, vinsku kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil }fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 65 mg/ml ili od 3 do manje od 70 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno vinske kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
H) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu hidrohloridnu so, hlorovodoničnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]karbonil }fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 3 do 60 mg/ml ili od 3 do manje od 65 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno hlorovodonične kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
I) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu fosfatnu so, ortofosfornu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gamaciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil }fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 4 do 50 mg/ml ili od 4 do manje od 55 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno ortofosforne kiseline i farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor;
4. Farmaceutski vodeni rastvor prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je korišćen farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutiletarβ-ciklodekstrin (SBECD) ili gama-ciklodekstrin.
5. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 4 pri čemu je korišćen farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
6. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 3A koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, sulfobutiletar- β-ciklodekstrin (SBECD) i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 25 mg/ml ili od 6 do manje od 30 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i SBECD da bi se obezbedio bistar rastvor.
7. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 3A koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30 mg/ml ili od 6 do manje od 35 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
8. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 3A koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1, 3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30, 6 do 25, 6 do 20, 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25 ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je prisutno dovoljno mlečne kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da bi se obezbedio bistar rastvor.
9. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 3A koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1, 3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30, 6 do 25, 6 do 20 , 6 do 15, 10 do 30, 10 do 25 ili 10 do 20 mg/ml i pri čemu je koncentracija mlečne kiseline od 10 do 100, 15 do 100 ili 30 do 100 mM i koncentracija 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina od 15 do 120, 20 do 120 ili 35 do 120 mg/ml da bi se obezbedio bistar rastvor.
10. Farmaceutska vodena formulacija prema zahtevu 3A koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1, 3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, mlečnu kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, pri čemu je 1-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 10 do 30 ili 10 do 20 mg/ ml i pri čemu je koncentracija mlečne kiseline od 20 do 100 ili 30 do 100 mM i koncentracija 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina je od 35 do 120 mg/ml da bi se obezbedio bistar rastvor
11. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu se koristi od 10 do 200 mM ili od 50 do 200 mM farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline.
12. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu se koristi od 2 do 30% m/v, od 5 do 20% m/v ili od 15 do 30% m/v ciklodekstrina.
13. Liofilizovana formulacija koja se može dobiti sušenjem zamrzavanjem formulacije prema bilo kom od prethodnih zahteva, po potrebi sadrži sredstvo za povećanje zapremine, koje je poželjno manitol.
14. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja se može dobiti kao bistri rastvor rekonstituisanjem ili konstituisanjem liofilizovane formulacije prema zahtevu 13 korišćenjem vode ili vodenog rastvora koji sadrži modifikator toničnosti, po potrebi pri čemu je modifikator toničnosti dekstroza, saharoza ili manitol, ili je smeša bilo koja 2 ili više njih.
15. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema bilo kom od zahteva 1 do 12 ili 14, koja je podešena, kada je potrebno, tako da ima pH pogodan za intravensku ili parenteralnu primenu.
16. Formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu kao lek, po potrebi za upotrebu pri lečenju kancera.
4
RS20230948A 2018-06-07 2019-06-04 Vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu RS64692B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862681722P 2018-06-07 2018-06-07
US201862754651P 2018-11-02 2018-11-02
US201962796133P 2019-01-24 2019-01-24
US201962841882P 2019-05-02 2019-05-02
EP19742898.0A EP3810089B1 (en) 2018-06-07 2019-06-04 Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
PCT/IB2019/054643 WO2019234632A1 (en) 2018-06-07 2019-06-04 Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64692B1 true RS64692B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=67402968

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230948A RS64692B1 (sr) 2018-06-07 2019-06-04 Vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu
RS20251283A RS67535B1 (sr) 2018-06-07 2019-06-04 Vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251283A RS67535B1 (sr) 2018-06-07 2019-06-04 Vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu

Country Status (25)

Country Link
US (2) US12109308B2 (sr)
EP (3) EP4249069B1 (sr)
JP (2) JP7423200B2 (sr)
KR (2) KR20230142810A (sr)
CN (2) CN116270452A (sr)
AU (2) AU2019283550B2 (sr)
BR (1) BR112020023891A2 (sr)
CA (1) CA3102527A1 (sr)
DK (2) DK4249069T3 (sr)
ES (2) ES3057278T3 (sr)
FI (2) FI3810089T3 (sr)
HR (2) HRP20251602T1 (sr)
HU (1) HUE063493T2 (sr)
IL (1) IL279270A (sr)
LT (2) LT3810089T (sr)
MX (2) MX2020013238A (sr)
NZ (1) NZ805649A (sr)
PL (2) PL3810089T3 (sr)
PT (2) PT3810089T (sr)
RS (2) RS64692B1 (sr)
SG (1) SG11202011256RA (sr)
SI (2) SI4249069T1 (sr)
SM (2) SMT202300307T1 (sr)
TW (1) TWI696469B (sr)
WO (1) WO2019234632A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3672571T1 (sl) 2017-08-25 2022-01-31 Pfizer Inc. Farmacevtska vodna raztopina, ki vsebuje 1-(4-((4-(dimetilamino) piperdin-1-il)karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil)sečnino
CA3227191A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Celcuity Inc. 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer
WO2025128712A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Celcuity Inc. Treatment of ocular diseases using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl)phenyl)-3-[4-(4,6- dimorpholin-4- yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20260053814A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Celcuity Inc. Treatment regimens for gedatolisib in hormonally-driven disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5298410A (en) * 1993-02-25 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life
WO2003015828A1 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea and a cyclodextrin
US20070111965A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-17 Kipp James E Compositions comprising lipoxygenase inhibitors and cyclodextrin
LT2294072T (lt) 2008-05-23 2017-06-12 Wyeth Llc Triazino junginiai, kaip p13 kinazės ir mtor inhibitoriai
US10022381B2 (en) 2008-05-23 2018-07-17 Pfizer Inc. Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
WO2010096619A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
AR081364A1 (es) * 2010-05-05 2012-08-29 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Composiciones farmaceuticas de pazopanib y metodos para su elaboracion
WO2014121235A2 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
PE20170312A1 (es) * 2014-03-14 2017-03-30 Pfizer Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico, y metodos para su elaboracion y uso
ES2881214T3 (es) * 2014-12-17 2021-11-29 Pfizer Formulaciones de un inhibidor de PI3K/mTOR para la administración intravenosa
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
SI3672571T1 (sl) * 2017-08-25 2022-01-31 Pfizer Inc. Farmacevtska vodna raztopina, ki vsebuje 1-(4-((4-(dimetilamino) piperdin-1-il)karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil)sečnino

Also Published As

Publication number Publication date
CN112218618A (zh) 2021-01-12
AU2019283550A1 (en) 2020-12-10
WO2019234632A1 (en) 2019-12-12
FI3810089T3 (fi) 2023-09-22
US12109308B2 (en) 2024-10-08
LT3810089T (lt) 2023-11-10
SI3810089T1 (sl) 2023-11-30
US20210212944A1 (en) 2021-07-15
HRP20231337T1 (hr) 2024-02-16
MX2023012527A (es) 2023-10-31
EP3810089A1 (en) 2021-04-28
SI4249069T1 (sl) 2026-01-30
PL3810089T3 (pl) 2024-04-08
JP7423200B2 (ja) 2024-01-29
RS67535B1 (sr) 2026-01-30
CA3102527A1 (en) 2019-12-12
AU2022211854A1 (en) 2022-08-25
EP4249069B1 (en) 2025-11-19
CN112218618B (zh) 2025-04-04
IL279270A (en) 2021-01-31
SMT202300307T1 (it) 2023-11-13
SG11202011256RA (en) 2020-12-30
FI4249069T3 (fi) 2025-12-29
EP4649940A3 (en) 2026-01-21
AU2022211854B2 (en) 2024-01-04
EP4249069A2 (en) 2023-09-27
PT4249069T (pt) 2025-12-04
MX2020013238A (es) 2021-02-22
KR20210018341A (ko) 2021-02-17
HUE063493T2 (hu) 2024-01-28
JP2019218338A (ja) 2019-12-26
EP4249069A3 (en) 2023-11-29
PL4249069T3 (pl) 2026-02-23
HRP20251602T1 (hr) 2026-01-30
NZ805649A (en) 2024-11-29
NZ770000A (en) 2024-08-30
DK3810089T3 (en) 2023-09-25
KR102583563B1 (ko) 2023-10-05
TW202000234A (zh) 2020-01-01
PT3810089T (pt) 2023-08-23
DK4249069T3 (da) 2025-12-22
AU2019283550B2 (en) 2022-06-16
CN116270452A (zh) 2023-06-23
TWI696469B (zh) 2020-06-21
EP4649940A2 (en) 2025-11-19
JP7559162B2 (ja) 2024-10-01
KR20230142810A (ko) 2023-10-11
EP3810089B1 (en) 2023-08-02
JP2023138872A (ja) 2023-10-02
LT4249069T (lt) 2026-01-12
BR112020023891A2 (pt) 2021-02-09
US20250064732A1 (en) 2025-02-27
ES3057278T3 (en) 2026-02-27
SMT202500473T1 (it) 2026-01-12
ES2956225T3 (es) 2023-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250064732A1 (en) Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20230218628A1 (en) Pharmaceutical aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN107205923B (zh) 用于静脉内给药的pi3k/mtor-抑制剂的制剂
RU2772287C1 (ru) Водный состав, содержащий 1-(4-{ [4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил} фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину
HK40101988A (en) Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
HK40087263A (zh) 水性制剂
HK40041654A (en) Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
HK40041654B (zh) 包含1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的水性制剂
HK1241736A1 (en) Formulations of a pi3k/mtor-inhibitor for intravenous administration