RS64694B1 - Kombinacija fiksne doze memantina i donepezila sa trenutnim oslobađanjem - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na kombinovanu farmaceutsku kompoziciju sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži donepezil i memantin, za lečenje Alchajmerove bolesti.

STANJE TEHNIKE

Prema Farmakopeji Sjedinjenih Država (USP), čvrste oralne formulacije sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže donepezil hidrohlorid ili memantin hidrohlorid odnose se na formulacije koje pokazuju rastvorljivost leka od najmanje 80% u roku od 30 minuta u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini.

Donepezil je međunarodno nezaštićeno ime (INN) za (RS)-2-[(1-benzil-4-piperidil)metil]-5,6-dimetoksi-2,3-dihidroinden-1-on, koji ima sledeću hemijsku strukturu:

Memantin je INN za 3,5-dimetiladamantan-1-amin, koji ima sledeću hemijsku strukturu:

Donepezil je inhibitor acetilholinsteraze. Farmaceutske kompozicije donepezila u obliku hidrohloridne soli su registrovane i plasirane na tržište pod trgovačkim imenom ARICEPT<®>za lečenje blage do umereno teške Alchajmerove demencije.

Memantin je antagonist receptora N-metil-D-aspartata (NMDA). Farmaceutske kompozicije memantina u obliku hidrohloridne soli su registrovane i plasirane na tržište pod trgovačkim imenom EBIXA<®>za lečenje umerene do teške Alchajmerove bolesti.

Dokument WO 03/101458 stavlja na uvid javnosti farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitore acetilholinsteraze i antagoniste receptora N-metil-D-aspartata (NMDA). Međutim, nije stavljena na uvid nikakva specifična farmaceutska formulacija donepezila ili memantina. Dalje, nije stavljena na uvid kompozicija sa fiksnom dozom.

Dokument WO 2004/037234 stavlja na uvid javnosti kombinovanu terapiju korišćenjem derivata 1-aminocikloheksana kao što su memantin ili nerameksan, zajedno sa inhibitorima acetilholinsteraze (AChEI) kao što su galantamin, takrin, donepezil ili rivastigmin, za lečenje demencije izazivanjem kognitivnih poboljšanja. Nisu stavljene na uvid specifične farmaceutske formulacije donepezila ili memantina, ili bilo kakve kompozicije sa fiksnom dozom. Iz primera je jasno da su aktivni sastojci obezbeđeni u posebnim jedinicama.

Dokument WO 2006/121560 stavlja na uvid javnosti farmaceutske kompozicije sa fiksnom dozom donepezila i memantina, pri čemu su jedno ili oba sredstva obezbeđena u doznom obliku sa produženim oslobađanjem, tj. sa in vitro profilom rastvaranja manjim od 70% tokom jednog sata, korišćenjem USP tipa 2 (lopatice) sistema za rastvaranje na 50 o/min, na temperaturi od 37°C sa vodom kao medijumom za rastvaranje.

Dokument WO 2018/062941 stavlja na uvid javnosti kombinaciju sa trenutnim oslobađanjem u obliku direktno presovane (oralne) tablete koja sadrži memantin i vlažno granulisani donepezil. Navedena formulacija uključuje 10 mg donepezil HCl-a i 20 mg memantin HCl-a; predviđena je da se koristi za lečenje umerene Alchajmerove bolesti. Navedena formulacija sadrži laktozu i mikrokristalnu celulozu.

Ne postoje smernice u prethodnom stanju tehnike o tome kako da se dizajniraju, razvijaju i proizvode oralne farmaceutske kompozicije sa fiksnom dozom koje sadrže memantin i donepezil sa trenutnim oslobađanjem, za lečenje ili terapiju umerene do teške Alchajmerove bolesti. Konkretno, ne postoji uputstvo o tome kako da se dizajnira, razvije i proizvede data farmaceutska kompozicija tako da ona istovremeno ispoljava veći broj karakteristika koje mogu učiniti iste kompozicije pogodnim za proizvodnju u komercijalnim razmerama.

Postoji nekoliko prepreka koje pronalazači treba da prevaziđu tokom razvoja kombinovanog proizvoda sa fiksnom dozom koji sadrži aktivne sastojke donepezil i memantin. Pronalazači iz predmetne prijave suočili su se sa nekonvencionalnim izazovima koji su zahtevali znatnu količinu istraživačkih aktivnosti kako bi razvili kombinovanu farmaceutsku kompoziciju sa fiksnom dozom koja je pogodna za komercijalnu proizvodnju. Konkretno, kompozicija koja istovremeno ispoljava odgovarajuću stabilnost, isplativost i robusnost procesa (dobra uniformnost, dobra tečnost, dobra kompaktnost/kompresibilnost, ujednačenost mase i adekvatna tvrdoća). Istovremeno, nova kombinovana kompozicija sa fiksnom dozom mora da pokaže farmakokinetiku uporedivu sa proizvodima koji sadrže samo ili donepezil ili memantin, a koji su trenutno dostupni na tržištu.

Trenutne kompozicije donepezila (ARICEPT<®>) i memantina (EBIXA<®>) na tržištu imaju različite formulacije i koriste različite ekscipijense. Ovo pokazuje da je moguće proizvesti kompozicije donepezila i memantina upotrebom različitih tehnika.

U dizajnu kombinovanih farmaceutskih kompozicija sa fiksnom dozom, direktni pristupi kao što je samo kombinovanje ekscipijenasa na aditivni način, neosporno su retki ili čak nepostojeći. Ako bi stručnjaku bilo zadato da razvije kompoziciju kombinacije sa fiksnom dozom koja je bioekvivalentna monoproizvodima, očigledan postupak bi bio da uključi, koliko je to moguće, sve sastojke prisutne u oba monoproizvoda. Međutim, gore pomenutom postupku nedostaje bilo kakva praktična primenljivost, jer izabrani ekscipijensi moraju imati vrlo jasnu funkciju. To jest, određeni ekscipijens treba izabrati za određeni specifičan efekat. Prisustvo određenog ekscipijensa treba da dokazano ispoljava traženi efekat. Komercijalno dostupni monoproizvodi, njihov sastav i njihovi ekscipijensi navedeni su u tabeli 1 u skladu sa njihovim odgovarajućim Sažetkom karakteristika proizvoda (SmPC).

Tabela 1 – komercijalno dostupni monoproizvodi, njihov sastav i njihovi ekscipijensi su navedeni u Tabeli 1 u skladu sa njihovim Sažetkom karakteristika proizvoda.

Analizirajući kompozicije opisane za komercijalne monoproizvode, postaje očigledno da samo dodavanje kompozicija zajedno nije racionalan ili praktičan pristup za razvoj kompozicije kombinovane kompozicije sa fiksnom dozom.

Stručnjak je svestan podobnosti određenog ekscipijensa za specifičan proizvodni proces. Pored toga, uzimajući u obzir veoma lošu tečnost i svojstva sabijanja memantina i donepezila, trenutni pristup će biti obrada praha pomoću granulacije sa visokim smicanjem, nakon čega će uslediti potrebni nizvodni koraci za pretvaranje granulisanog materijala u čvrsti oblik za oralno doziranje. Kad se jednom proceni da je potreban proces vlažne granulacije, stručnjak u tehnici će koristiti veći broj ekscipijenasa da bi poboljšao sposobnost obrade. Kombinacija laktoze monohidrata sa mikrokristalnom celulozom u čvrstim oralnim doznim oblicima je uobičajena praksa. Kada se pravilno formulišu, svojstva fragmentacije laktoze monohidrata, u kombinaciji sa visokoplastičnim ponašanjem mikrokristalne celuloze, daju tablete visoke mehaničke čvrstoće; obavezno svojstvo kako bi tablete mogle da izdrže dalju obradu i manipulaciju (tj. uklanjanje prašine, transport, oblaganje filmom i/ili pakovanje). Kao rezultat potrebnog proizvodnog procesa, najjednostavniji pristup za razvoj kombinacije sa fiksnom dozom donepezila i memantina biće povezivanje ekscipijenasa prisutnih u Ariceptu<®>sa obe kompozicije lekova.

Memantin nije kompatibilan sa nekim ekscipijensima prisutnim u ARICEPT-u<®>. Konkretno, Memantin nije kompatibilan sa laktozom, koja je prisutna u formulaciji ARICEPT-a<®>. Poznato je da memantin i laktoza mogu da formiraju adukt memantin-laktoza (MLA), kroz Maillardovu reakciju (opisano je da API koji sadrži aminsku grupu, kao što je memantin, reaguje sa ugljenim hidratima preko Maillardove reakcije da bi se dobili adukti konjugovani sa ugljenim hidratima). Prisustvo MLA je potvrđeno u formulacijama koje sadrže laktozu i memantin, gde su značajne količine MLA formirane nakon podnošenja formulisanog proizvoda na stres studije stabilnosti.

Smanjenjem količine laktoze u formulaciji, očekuje se da se smanji i količina MLA. Smanjenje laktoze mora biti nadoknađeno alternativnim ekscipijensima koji imaju sličnu funkciju/svojstva kao laktoza. Međutim, ne postoji jedinstveni ekscipijens koji je u potpunosti sličan (biološkim, hemijskim i fizičkim svojstvima) laktozi koji bi mogao da zameni laktozu monohidrat.

Čak i ako je neko upućen da koristi poliole (manitol, ksilitol, maltitol, itd.) kao ekscipijense, pošto ovi ekscipijensi poseduju svojstva rastvorljivosti i zbijanja ekvivalentna onima kod laktoze, stručnjak će verovatno odbiti ovakvo usmeravanje. Stručnjak u tehnici je onaj koji je svestan dva glavna negativna faktora koja su poznata u tehnici.

Prvo, ove klase ekscipijenasa imaju štetan uticaj na vreme tranzita u tankom crevu, i posledično utiču na apsorpciju leka (Smernica za ispitivanje bioekvivalencije – CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr).

Suprotno svim očekivanjima stručnjaka, moguće je dobiti oralnu farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem koja zadovoljava sve zahteve i koja se može prilagođavati za robusnu proizvodnju. Konkretno, moguće je kreirati kombinovanu kompoziciju sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem koja kada se proguta ne proizvodi MLA i ima stabilnost i bioekvivalenciju in vivo koja je slična kompoziciji koja sadrži donepezil ili memantin kao jedini aktivni sastojak (naime, trenutni komercijalni monoproizvodi).

Ove činjenice su stavljene na uvid javnosti da bi se prikazao tehnički problem kojim se bavi ovi predmetni pronalazak.

OPŠTI OPIS

Predmetni pronalazak se odnosi na kombinovanu farmaceutsku kompoziciju sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži aktivne farmaceutske sastojke (API) donepezil i memantin, za lečenje umerene do teške Alchajmerove bolesti.

Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe.

Aspekt predmetnog pronalaska je upotreba kompozicije iz predmetnog pronalaska u lečenju ili terapiji umerene do teške Alchajmerove bolesti.

Drugi aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem za oralnu upotrebu, za upotrebu u lečenju ili terapiji umerene do teške Alchajmerove bolesti, koja sadrži:

od 4,16 mg do 20 mg memantina ili farmaceutski prihvatljive soli; i

od 4,56 mg do 10 mg donepezila ili farmaceutski prihvatljive soli;

pri čemu su memantin ili farmaceutski prihvatljiva so i donepezil ili farmaceutski prihvatljiva so jedine aktivne supstance;

45,0 tež. % do 60,0 tež. % manitola;

pri čemu je farmaceutska kompozicija bez laktoze;

i manje od 1,0 tež.% redukujućih šećera u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

Kombinovana farmaceutska kompozicija sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem za oralnu upotrebu predmetnog pronalaska ima brzinu rastvaranja memantina i donepezila u rastvoru za ispitivanje rastvorljivosti sa pH 1 koja je više od 90% u roku od 5 minuta.

Kompozicija predmetnog pronalaska iznenađujuće omogućava poboljšanu brzinu rastvaranja, adekvatnu brzinu dezintegracije i bolju stabilnost skladištenja na policama.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, brzina rastvaranja memantina i donepezila u rastvoru za ispitivanje rastvorljivosti sa pH 1 je više od 91% u roku od 5 minuta; poželjno više od 92% u roku od 5 minuta, poželjno više od 93% u roku od 5 minuta, poželjno više od 94% u roku od 5 minuta; poželjno više od 95% u roku od 5 minuta.

Test dezintegracije je predviđen da bi se utvrdilo da li se tablete, kapsule ili granule raspadaju u propisanom vremenu kada se stave u tečni medijum u eksperimentalnim uslovima. Eksperimentalni postupak i zahtevi za dezintegraciju razlikuju se u zavisnosti od grupe farmaceutskih oblika: neobložene ili obložene tablete; tablete i kapsule sa odloženim oslobađanjem (tj. tablete ili kapsule koje su formulisane sa prevlakom otpornom na kiselinu ili enteričnom prevlakom); bukalne tablete, sublingvalne tablete, tablete za oralnu suspenziju, tablete za oralni rastvor, oralno-disperzibilne tablete (ODT) i tablete za žvakanje; šumeće tablete ili granule. Za tablete za oralnu dezintegraciju izraz ‘in vitro vreme raspadanja’ znači da se tableta raspada u usnoj duplji uglavnom u testu raspadanja sa pljuvačkom ili testom raspadanja pomoću uređaja, obično za 5 do 120 sekundi, poželjno za 5 do 60 sekundi, više poželjno za oko 5 do 40 sekundi, uz korišćenje vode na 15-25 °C kao tečnog medijuma. Test raspadanja obloženih ili neobloženih tableta se izvodi upotrebom vode na 37°C, maksimalno 15 minuta.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija je bioekvivalentna i bioekvivalentnost kompozicije je data sa 90% intervalom poverenja (CI) za odnos geometrijskih sredina AUC za donepezil i memantin u plazmi od 80,00 do 125,00%, i sa 90% Cl za odnos geometrijskih sredina Cmax za donepezil i memantin u plazmi od 80,00 do 125,00%. Poželjno, bioekvivalentnost kompozicije je data sa 90% Cl za odnos geometrijskih sredina AUC za donepezil i memantin u plazmi od 90,00 do 111,00%, i sa 90% Cl za odnos geometrijskih sredina Cmax za donepezil a memantin u plazmi od 90,00 do 111,00%.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, tačke procene za log transformisane odnose AUC i Cmax za koncentracije donepezila i memantina u plazmi su od 95,00% do 105,00%.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija je bioekvivalentna i bioekvivalentnost kompozicije je data sa 90% Cl (intervalom pouzdanosti) za odnos geometrijskih sredina AUC za donepezil i memantin u plazmi od 80,00 do 125,00% i, sa 90% Cl za odnos geometrijskih sredina Cmax za donepezil i memantin u plazmi od 80,00 do 125,00%, sa procenama poena od 95,00 do 105,00%.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija je bioekvivalentna i bioekvivalentnost kompozicije je data sa 90% Cl za odnos geometrijskih sredina AUC za donepezil i memantin u plazmi od 90,00 do 111,00%, i sa 90% Cl za odnos geometrijskih srednjih vrednosti Cmax za donepezil i memantin u plazmi od 90,00 do 111,00%, sa procenama poena od 95,00 do 105,00%.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, bioekvivalencija memantina u kompoziciji je ekvivalentna EBIXA<®>, a bioekvivalentnost donepezila u kompoziciji je ekvivalentna ARICEPT-u<®>.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži 45,0 tež. % do 60,0 tež. % manitola, poželjno od 45,0 tež. % do 55,0 tež. % manitola.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može da se raspadne za više od ili jednako 2 min, koristeći vodu na 37°C kao tečni medijum.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, farmaceutski prihvatljiva so za memantin je memantin hidrohlorid, poželjno u količinama od 5 mg do 20 mg po dozi.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, farmaceutski prihvatljiva so za donepezil je donepezil hidrohlorid, poželjno u količinama od 5 mg do 10 mg po dozi.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži manje od 1,0 tež.% redukujućih šećera u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno manje od 0,6 tež.%, poželjnije manje od 0,4 tež.%, najpoželjnije manje od 0,3 tež.%.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, brzina rastvaranja memantina i donepezila u rastvoru za ispitivanje rastvorljivosti na pH 1 je više od 92% u roku od 5 minuta, poželjno više od 93% u roku od 5 minuta, najpoželjnije više od 95% u roku od 5 minuta.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži manje od 2,5 tež. % adukta memantin-laktoze (MLA) u odnosu na težinu memantina, poželjno manje od 1,4 tež. %, poželjnije manje od 1,0 tež. %.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može dalje da sadrži:

jedan ili više dezintegranata;

jedno ili više veziva;

jedan ili više razblaživača;

jedan ili više lubrikanata;

opciono jedno ili više sredstava za klizenje;

druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži od 2 tež.% do 30 tež.% jednog ili više dezintegranata;

od 0,5 tež.% do 10 tež.% jednog ili više veziva;

od 5 tež.% do 80 tež.% jednog ili više razblaživača;

od 0,1 tež.% do 5 tež.% jednog ili više lubrikanata.

[0045] U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži jedan ili više dezintegranata koji se biraju sa liste koju čine: skrob, karboksimetil celuloza (karmeloza), umrežena karboksimetil celuloza (kroskarmeloza), natrijum skrobglikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), karboksimetil skrob, polivinilpirolidon, krospovidon i njihove smeše;

jedno ili više veziva koja se biraju sa liste koju čine: hidroksipropil celuloza (HPC), nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), metil celuloza, hidroksietil celuloza, etil celuloza, polietilen glikol, maltodekstrin, preželatinizovani skrob, polimetakrilati, natrijum alginat, polivinilpirolidon (povidon), kopolimer vinilpirolidona/vinilacetata (kopovidon) i njihove smeše;

jedan ili više razblaživača koji se biraju sa liste koja se sastoji od: mikrokristalne celuloze (MCC), silicifikovane mikrokristalne celuloze (SMCC), sorbitola, laktitola, ksilitola, izomalta, dekstrina i njihovih smeša; poželjno mikrokristalna celuloza;

jedan ili više lubrikanata koji se biraju sa liste koja se sastoji od: magnezijum stearata, kalcijum stearata, natrijum stearata, stearinske kiseline, natrijum gliceril behenata, natrijum stearil fumarata i njihovih smeša.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži:

od 5 tež. % do 25 tež. % kukuruznog skroba;

od 5 tež. % do 20 tež. % kroskarmeloza natrijuma;

od 1 tež. % do 4 tež. % hidroksipropil celuloze (HPC);

od 45,0 tež. % do 60 tež. % manitola;

od 5 tež. % do 20 tež. % mikrokristalne celuloze;

od 0,1 tež. % do 5 tež. % magnezijum stearata;

pri čemu su svi tež. % u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

U jednoj realizaciji, za bolje rezultate, kompozicija predmetnog pronalaska se može dobiti vlažnom granulacijom.

Drugi aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na proces za proizvodnju farmaceutske kompozicije sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem za oralnu upotrebu prema predmetnom pronalasku, koji obuhvata korake:

pripreme homogene smeše koja sadrži

donepezil ili farmaceutski prihvatljivu so, posebno donepezil hidrohlorid, memantin ili farmaceutski prihvatljivu so, posebno memantin hidrohlorid, 45.0 tež. % do 60,0 tež. % manitola;

jedan ili više dezintegratora, jedno ili više veziva i jedan ili više razblaživača; dobijanja granula vlažnom granulacijom;

sušenje vlažnih granula i prosejavanje;

mešanje granula sa jednim ili više lubrikanata;

komprimovanje finalne smeše u tabletu;

opciono oblaganje tablete filmom.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Sledeće slike daju poželjne realizacije za ilustraciju pronalaska i ne treba ih smatrati ograničavajućim za obim pronalaska.

Slika 1 prikazuje XRPD donepezil hidrohlorida oblika I.

Slika 2 prikazuje XRPD memantin hidrohlorida oblika I.

Slika 3 prikazuje profile rastvaranja donepezil hidrohlorida oslobođenog iz formulacija prema Primeru 1 predmetnog pronalaska.

Slika 4 prikazuje profile rastvaranja memantin hidrohlorida oslobođenog iz formulacija prema Primeru 1 predmetnog pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na kombinovanu farmaceutsku kompoziciju sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži aktivne farmaceutske sastojke (API) memantin i donepezil, za lečenje umerene do teške Alchajmerove bolesti.

U poželjnoj realizaciji, memantin i donepezil se koriste u obliku njihovih hidrohloridnih soli, tj. kao memantin hidrohlorid (memantin HCl) i donepezil hidrohlorid (donepezil HCl).

U još poželjnijoj realizaciji, memantin HCl se koristi u kristalnom Obliku I prema dokumentu WO 2006/076560 i donepezil HCl se koristi u kristalnom Obliku I prema dokumentu US 6,140,321.

Memantin se može proizvesti prema postupcima poznatim u tehnici, npr. kako je stavljeno na uvid javnosti u dokumentu EP 0392 059. Memantin HCl u kristalnom Obliku I može se proizvesti u skladu sa dokumentom WO 2006/076560.

Donepezil se može proizvesti prema postupcima poznatim u tehnici, npr. kako je stavljeno na uvid javnosti u dokumentu EP 0296 560. Donepezil HCl u kristalnom Obliku I može se proizvesti u skladu sa dokumentom US 6,140,321.

Brzina rastvaranja kombinovane farmaceutske kompozicije memantina i donepezila sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem je više od 70% u roku od 5 minuta, još poželjnije više od 75% u roku od 5 minuta, najpoželjnije više od 80% u roku od 5 minuta.

U jednoj realizaciji, kombinovana farmaceutska kompozicija memantina i donepezila sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem sadrži 4,56 mg do 9,12 mg donepezila. U drugoj realizaciji, donepezil HCl je prisutan u količinama u rasponu od 5 mg do 10 mg po jedinici (dozi).

U drugoj realizaciji, farmaceutska kompozicija memantina i donepezila sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem sadrži 4,16 mg do 16,62 mg memantina. U još jednoj realizaciji, memantin HCl je prisutan u količinama u rasponu od 5 mg do 20 mg po jedinici (dozi).

U jednoj realizaciji, kombinovana farmaceutska kompozicija sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku ne sadrži laktozu.

U jednom aspektu predmetnog pronalaska, kombinovana farmaceutska kompozicija sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem ima profil otpuštanja donepezila koji dovodi do 90% intervala pouzdanosti (90% Cl) za odnos geometrijskih sredina AUC (površine ispod kriva koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena) za testni proizvod (predmetni pronalazak) i Aricept<®>(referentni proizvod), od 80,00 do 125,00%, poželjnije od 90,00 do 111,00%.

U drugom aspektu pronalaska, kombinovana farmaceutska kompozicija sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem ima profil otpuštanja za donepezil koji dovodi do 90% Cl za odnos geometrijske sredine Cmax (maksimalne koncentracije u plazmi) za testirani proizvod (predmetni pronalazak) i Aricept<®>(referentni proizvod), od 80,00 do 125,00%, poželjnije od 90,00 do 111,00%.

U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, kombinovana farmaceutska kompozicija sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem ima profil oslobađanja za memantin koji dovodi do 90% Cl za odnos geometrijske sredine AUC (površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme) za testni proizvod (predmetni pronalazak) i Ebixa<®>(referentni proizvod), od 80,00 do 125,00%, poželjnije od 90,00 do 111,00%.

U jednom daljem aspektu predmetnog pronalaska, kombinovana farmaceutska kompozicija sa fiksnom dozom za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem ima profil oslobađanja za memantin koji dovodi do 90% intervala pouzdanosti (90% Cl) za odnos geometrijske sredine Cmax (maksimalne koncentracije u plazmi) za testni proizvod (predmetni pronalazak) i Ebixa<®>(referentni proizvod), od 80,00 do 125,00%, poželjnije od 90,00 do 111,00%.

U jednoj realizaciji, pored kombinacije donepezila i memantina, farmaceutske kompozicije u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu dalje da sadrže jedan ili više dezintegranata, jedno ili više veziva, jedan ili više razblaživača, jedan ili više lubrikanata, jedno ili više sredstava za klizenje i opciono jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U kontekstu predmetnog pronalaska, izrazi aktivni, dezintegrant(i), vezivo(a), razblaživač(i), lubrikant(i), sredstvo(a) za klizenje, itd., treba da se razumeju kao da uključuju jedno jedinjenje, ali takođe i više jedinjenja.

U jednoj realizaciji, farmaceutski prihvatljivi dezintegranti obuhvataju, ali nisu ograničeni na skrob, karboksimetil celulozu (karmelozu), umreženu karboksimetil celulozu (kroskarmelozu), natrijum skrobglikolat, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu (L-HPC), karboksimetil skrob, polivinilpirolidon, krospovidon i njihove smeše. Poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži od 2 tež. % do 30 tež. % kukuruznog skroba i/ili dezintegranata natrijum kroskarmeloze. U posebno poželjnim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži od 5 tež. % do 25 tež. % kukuruznog skroba i od 5 tež. % do 20 tež. % kroskarmeloze natrijuma.

U jednoj realizaciji, farmaceutski prihvatljivo vezivo(a) uključuje, ali nije ograničeno na hidroksipropil celulozu (HPC), nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu (L-HPC), hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), metil celulozu, hidroksietil celulozu, etil celulozu, polietilen glikol, maltodekstrin, preželatinizovani skrob, polimetakrilate, natrijum alginat, polivinilpirolidon (povidon), kopolimer vinilpirolidona/vinilacetata (kopovidon) i njihove smeše. Poželjno vezivo je hidroksipropil celuloza (HPC).

U poželjnoj realizaciji, količina jednog ili više veziva je od 0,5 tež. % do 10 tež. %, poželjnije od 1 tež. % do 5 tež. %. U posebno poželjnoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži od 1 tež. % do 4 tež. % hidroksipropil celuloze (HPC).

U jednoj realizaciji, farmaceutski prihvatljiv(i) razblaživač(i) uključuju, ali nisu ograničeni na, mikrokristalnu celulozu (MCC), silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC), manitol, sorbitol, laktitol, ksilitol, izomalt, dekstrin i njihove smeše. Poželjno, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži od 5,0 tež. % do 80,0 tež. % jednog ili više razblaživača.

U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži od 5 tež. % do 20 tež. % mikrokristalne celuloze u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži 45,0 tež. % do 60,0 tež. % manitola, poželjno od 45,0 tež. % do 55 tež. % manitola u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

U jednoj realizaciji, poželjni razblaživači su manitol, mikrokristalna celuloza (MCC) i njihove smeše. U farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska, zbir količine farmaceutski aktivnih sastojaka i količina razblaživača (mikrokristalne celuloze i manitola) je od 190 mg do 210 mg. Dalje, zbir količine memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i količine razblaživača (mikrokristalne celuloze i manitola) je od 180 mg do 200 mg.

U jednoj realizaciji, pogodni lubrikanti uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum gliceril behenat, natrijum stearil fumarat i njihove smeše. Poželjno, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži od 0,1 tež. % do 5 tež. % jednog ili više lubrikanata. U posebno poželjnoj realizaciji, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži od 0,1 tež. % do 5 tež. % magnezijum stearata u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska opciono sadrži farmaceutski prihvatljiva sredstva za klizenje kao što je koloidni silicijum dioksid, talk, magnezijum karbonat i njihove smeše. Količina sredstava za klizenje je poželjno od 0,1 tež. % do 1,5 tež. %, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na procese za proizvodnju farmaceutske kompozicije sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem za oralnu upotrebu.

U jednoj realizaciji, proces pripremanja farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska obuhvata a) mešanje farmaceutski efikasnih količina donepezila i memantina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa najmanje jednim razblaživačem, opciono jednim ili više veziva i opciono jednim ili više dezintegranata; b) dodavanje lubrikanta, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, i mešanje kompozicija zajedno; c) komprimovanje finalne smeše u veći broj tableta; d) opciono oblaganje tableta.

U drugoj realizaciji, proces pripreme farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska obuhvata a) mešanje farmaceutski efikasnih količina donepezila i memantina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa najmanje jednim razblaživačem, opciono jednim ili više veziva i, opciono, jednim ili više dezintegranata; b) granuliranje prethodne smeše, na način poznat u tehnici, da bi se dobio veći broj granula; c) mešanje granula sa lubrikantom, i opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; d) komprimovanje finalne smeše u veći broj tableta; e) opciono oblaganje tableta.

U jednoj realizaciji, korak mešanja pre granulacije se izvodi u difuzionom mikseru, u granulatoru sa visokim smicanjem ili u sušilici sa fluidizovanim slojem, poželjno u mešalici sa visokim smicanjem na način poznat u tehnici. Kada se za pripremu granula koristi vlažna granulacija, dobijene granule se suše pre sledećih koraka. Opciono, vlažne granule mogu zahtevati srednji korak vlažnog mlevenja, pre sušenja, kroz relativno grubu mrežicu da bi se razbili preveliki aglomerati i podstakao brži proces sušenja. Granule se mogu sušiti, na primer, u sušilici sa fluidizovanim slojem ili u pećnici sa statičkim slojem. Poželjno, granule se suše u sušilici sa fluidizovanim slojem. Opciono, osušene granule se melju u odgovarajućem mlinu. Poželjni mlinovi su udarni mlinovi, mlinovi za sečenje ili mlinovi za prosejavanje. Najpoželjnije je da se koristi mlin za prosejavanje. Tablete su poželjno obložene na način poznat stručnjaku. Poželjno je da premaz sadrži pigmente u boji.

PRIMERI

PRIMER 1 - Kvalitativni i kvantitativni sastav kombinovanih kompozicija sa fiksnom dozom bez laktoze u skladu sa predmetnim pronalaskom

Tabela 2 - Donepezil HCl memantin HCl tablete prema predmetnom pronalasku

Farmaceutske kompozicije iz primera 1 pripremljene su konvencionalnom tehnikom vlažne granulacije koja obuhvata sledeće korake: a) mešanje donepezil HCl i memantin HCl, manitola, mikrokristalne celuloze, kukuruznog skroba, hidroksipropil celuloze i kroskarmeloze; b) granuliranje smeše sa vodom da bi se dobila vlažna masa; c) opciono mlevenje vlažne mase c) sušenje vlažne mase; e) mlevenje osušenih granula; f) mešanje osušenih granula sa mazivom; f) komprimovanje podmazane smeše u veći broj tableta; g) opciono, oblaganje tableta postupkom koji je dobro poznat u tehnici.

REFERENTNI PRIMER (R1)

Formulacije koje sadrže laktozu su proizvedene u skladu sa koracima opisanim u Primeru 1. U primeru R1, manitol je zamenjen laktozom.

Dobijene tablete su inkubirane u pećnici na 60°C. Nakon prethodno određenog vremena, uzorci su testirani na adukt memantin-laktoza (MLA). Rezultati (%) su sumirani u tabeli ispod.

Zbir količine farmaceutski aktivnih sastojaka i količine razblaživača (mikrokristalne celuloze i laktoza monohidrata) je od 190 mg do 210 mg. Dalje, zbir količine memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i količine razblaživača (mikrokristalne celuloze i laktoza monohidrata) je od 180 mg do 200 mg.

Tabela 3 - Donepezil HCl memantin HCl tablete referentnog primera

Tabela 4 – Stabilnost formulacija koje sadrže laktozu

Tabela 5 – Stabilnost formulacija koje sadrže laktozu

Primetno je da ovi eksperimenti pokazuju da što je manja količina laktoze u kompoziciji sa fiksnom dozom, to je veća količina nečistoće adukta memantin-laktoze (MLA).

Kada je laktoza zamenjena manitolom, iznenađujuće nije otkrivena nikakva nečistoća adukta memantin-laktoze (MLA) (Tabela 6). Kao takva, kompozicija predmetnog pronalaska je stabilnija.

Tabela 6 – Sadržaj adukta memantin-laktoze (MLA)

Testiranje rastvaranja

In vitro rastvaranje tableta PRIMERA 1 koje sadrže donepezil HCl i memantin HCl je određeno prema postupku opisanom u tabeli 7.

Tabela 7 – Parametri rastvaranja tableta in vitro

Tabela 8 – Podaci o rastvaranju memantina (%) za tablete iz primera 1

Tabela 9 – Podaci o rastvaranju donepezila (%) tableta iz primera 1

Tabela 10 – Podaci o rastvaranju memantina i donepezila (%) za tablete referentnog primera (odnos laktoza : memantin HCl = 7,38)

Tabela 11 – Podaci koji se odnose na bioekvivalentnost kompozicije predmetnog pronalaska sa EBIXA<®>i sa ARICEPT<®>

U naučnoj zajednici je dobro poznato da manitol može otežati adsorpciju API-ja, to je zapravo opisano u Smernicama za ispitivanje bioekvivalencije (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/ Corr) da manitol može da utiče na gastrointestinalni tranzit, a samim tim i na bioraspoloživost leka.

Tabela 12 – Podaci koji se odnose na rastvaranje i stabilnost kompozicije voreno nakon 5 Na oslobađanju 40°C / 75% RH - 6 meseci

minuta

% Donepezil Memantin Ukupne Ukupne Ukupne Ukupne (tež./tež. nečistoće nečistoće nečistoće nečistoće Manitol donepezila memantina donepezila memantina (%) (NMT (%) (NMT (%) (NMT (%) (NMT 2,0%) 3,0%) 2,0%)

54.1 99 0.05 0.19 <0.05

52.2 91 <0.05 <0.1 <0.05

50.4 93 <0.05 0.12 <0.05

48.5 92 <0.05 0.13 <0.05

Iznenađujuće, u prisustvu manitola, pokazalo se da su donepezil i memantin bioekvivalentni monoproizvodima, što je omogućilo zaključak da manitol ne utiče na bioraspoloživost obe supstance kada se formuliše kao kompozicija sa fiksnom dozom sa trenutnim oslobađanjem. Kompozicija prema predmetnom pronalasku ne proizvodi različite nivoe apsorpcije u poređenju sa proizvodima koji sadrže samo memantin ili samo donepezil.

Rezultati pokazuju da iznenađujuće kompozicija predmetnog pronalaska omogućava poboljšanu brzinu rastvaranja, poboljšanu brzinu dezintegracije i poboljšanu stabilnost skladištenja na policama.

Shodno tome, poželjne realizacije predmetnog pronalaska odnose se na oralne farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koje su bioekvivalentne u poređenju samo sa memantinom (naime, sa EBIXA<®>referentnim proizvodom) i u poređenju samo sa donepezilom (naime, sa ARICEPT<®>referentnim proizvodom).

Tamo gde su dati rasponi, uključene su i krajnje tačke.

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija oralne fiksne doze sa trenutnim oslobađanjem, za upotrebu u lečenju ili terapiji umerene do teške Alchajmerove bolesti, koja sadrži:

od 4,16 mg do 20 mg memantina ili farmaceutski prihvatljive soli; i

od 4,56 mg do 10 mg donepezila ili farmaceutski prihvatljive soli;

pri čemu su memantin ili farmaceutski prihvatljiva so i donepezil ili farmaceutski prihvatljiva so jedine aktivne supstance;

45,0 tež. % do 60,0 tež. % manitola;

pri čemu je farmaceutska kompozicija bez laktoze;

i manje od 1,0 tež.% redukujućih šećera u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

2. Kompozicija za upotrebu prema prethodnom zahtevu koja sadrži od 45,0 tež. % do 55,0 tež. % manitola.

3. Kompozicija za upotrebu prema prethodnim zahtevima koja sadrži manje od 0,6 tež.% redukujućih šećera u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, poželjno manje od 0,4 tež.%.

4. Kompozicija za upotrebu prema prethodnim zahtevima koja sadrži manje od 0,3 tež.% redukujućih šećera.

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so za memantin je memantin hidrohlorid, poželjno u količinama od 5 mg do 20 mg po dozi.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so za donepezil je donepezil hidrohlorid, poželjno u količinama od 5 mg do 10 mg po dozi.

7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži manje od 2,5 tež. % adukta memantin-laktoze (MLA) u odnosu na težinu memantina, poželjno manje od 1,4 tež. %, poželjnije manje od 1,0 tež. %.

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja dalje sadrži:

jedan ili više dezintegranata;

jedno ili više veziva;

jedan ili više razblaživača;

jedan ili više lubrikanata;

opciono jedno ili više sredstava za klizanje;

druge farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance.

9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži jedan ili više dezintegranata izabranih sa liste koju čine: skrob, karboksimetil celuloza (karmeloza), umrežena karboksimetil celuloza (kroskarmeloza), natrijum skrobglikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), karboksimetil skrob, polivinilpirolidoni, krospovidon i njihove smeše;

jedno ili više veziva izabranih sa liste koju čine: hidroksipropil celuloza (HPC), nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), metil celuloza, hidroksietil celuloza, etil celuloza, polietilen glikol maltodekstrina, preželatinizovani skrob, polimetakrilati, natrijum alginat, polivinilpirolidon (povidon), vinilpirolidona/vinilacetata kopolimer (kopovidon) i njihove smeše; jedan ili više razblaživača izabranih sa liste koja se sastoji od: mikrokristalne celuloze (MCC), silicifikovane mikrokristalne celuloze (SMCC), sorbitola, laktitola, ksilitola, izomalta, dekstrina i njihovih smeša; poželjno mikrokristalna celuloza;

jedan ili više lubrikanata izabranih sa liste koju čine: magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearat, stearinska kiselina, natrijum gliceril behenat, natrijum stearil fumarat i njihove smeše.

10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se kompozicija može dobiti vlažnom granulacijom.

11. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 10, koji obuhvata korake:

pripremu homogene smeše koja sadrži

donepezil ili farmaceutski prihvatljivu so, posebno donepezil hidrohlorid, memantin ili farmaceutski prihvatljivu so, posebno memantin hidrohlorid, 45,0 tež. % do 60,0 tež. % manitola;

jedan ili više dezintegratora, jedno ili više veziva i jedan ili više razblaživača; dobijanje granula vlažnom granulacijom;

sušenje vlažnih granula i prosejavanje;

mešanje granula sa jednim ili više lubrikanata;

komprimovanje finalne smeše u tabletu;

opciono oblaganje tablete filmom.