RS64741B1 - Monolitni dozni oblik za modifikovano oslobađanje kombinacije aktivnih supstanci - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na monolitne dozne oblike za oslobađanje kombinacije aktivnih supstanci, koji su pogodni za modifikovano oslobađanje aktivnih supstanci sa značajno međusobno različitim svojstvima rastvorljivosti. Za ovu svrhu, dozni oblik obuhvata najmanje jednu prvu aktivnu supstancu male rastvorljivosti i jednu drugu aktivnu supstancu koja ima veću rastvorljivost. Određenije takve aktivne supstance male rastvorljivosti, čija rastvorljivost opada sa porastom pH-vrednosti, imaju koristi od doznih oblika prema ovom pronalasku.

[0002] Dozni oblici prema ovom pronalasku omogućavaju optimalno modifikovano oslobađanje kombinacije aktivnih supstanci, tako da je optimalan terapijski efekat i trajanje dejstva obezbeđeno čak i kada je unos doznog oblika prema ovom pronalasku 2-puta ili 1-put dnevno, pri čemu je jednovremeno značajno smanjen damping doze, posebno druge aktivne supstance. Dozni oblici omogućavaju optimalno oslobađanje aktivnih supstanci uz izbegavanje previše visokih nivoa u plazmi, kao i previše niskih nivoa u plazmi, nezavisno od toga da li se dozni oblik uzima na prazan stomak ili ne, što se prema ovom pronalasku naziva „zasićeno stanje“. Pored toga, dozni oblici se mogu proizvoditi jednostavno i ekonomično uz veoma visoku stabilnost tokom skladištenja, pri čemu su zahtevi kvaliteta doznih oblika uobičajenih farmakopeja barem ispunjeni, a poželjno prekoračeni.

[0003] Suštinski da bi se aktivna supstanca apsorbovala i time ušla u krvotok i proizvela željeni terapijski efekat, ona se mora najpre rastvoriti u fiziološkoj sredini gastrointestinalnog trakta. Ako se ne rastvori, neće se osloboditi iz svog doznog oblika i ne može doći do terapijskoj efekta.

[0004] Mnoge farmaceutski aktivne supstance slabo se rastvaraju u fiziološkoj sredini gastrointestinalnog trakta. Za klasifikaciju aktivnih supstanci prema njihovoj rastvorljivosti i permeabilnosti obično se koristi biofarmaceutski sistem klasifikacije (Biopharmaceutics Classification System, BCS), prema kojem postoje četiri klase aktivnih supstanci. Prema ovoj klasifikaciji, rastvorljivost se ocenjuje kao velika ako je odnos najveće oralne pojedinačne doze aktivne supstance (u mg) prema njenoj rastvorljivosti (u mg/ml) manji od 250 ml u fiziološkom pH-opsegu od pH 1 do 7,5 na 37°C. Prema tome se aktivna supstanca mora potpuno rastvoriti pri svojoj najvišoj terapeutskoj pojedinačnoj dozi u 250 ml tečnosti pufera. Visok kapacitet propustljivosti javlja se kada se više od 90 % aktivne supstance resorbuje u tankom crevu. U vezi sa postupkom određivanja svojstava rastvorljivosti i permeabilnosti, upućuje se na smernice Američke agencije za hranu i lekove (FDA) (WHO 2005: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for the WHO model list of essential medicines immediate release, solid oral dosage forms; Working document QAS/04.109/Rev.1). Aktivne supstance, koje ne ispunjavaju kriterijume za veliku rastvorljivost klasifikuju se u BCS-klase II i IV. Aktivne supstance BCS-klase II imaju veliku permeabilnost u odnosu na one koje pripadaju BCS-klasi IV koje pored male rastvorljivosti imaju i malu permeabilnost.

[0005] Stoga se resorpcija aktivnih supstanci BCS-klase II uglavnom kontroliše brzinom rastvorljivosti i/ili rastvaranja aktivne supstance u fiziološkom pH-opsegu. Određenije, kod takvih aktivnih supstanci značajno je da se poveća rastvaranje aktivne supstance u fiziološkim uslovima.

[0006] Takođe postoje posebne poteškoće sa aktivnim supstancama koje se slabo rastvaraju i, pored toga, pokazuju rastvorljivost zavisnu od pH. Rastvorljivost zavisna od pH javlja se kada svojstva rastvorljivosti aktivne supstance zavise od pH-vrednosti, odnosno rastvorljivost aktivne supstance menja se sa pH-vrednošću. Određenije, bazne funkcionalne grupe kao što su amino grupe, gvanidin grupe i heterocikli koji sadrže azot u molekulu aktivne supstance mogu biti povezane sa svojstvima rastvorljivosti zavisnim od pH i time je otežano formulisanje aktivne supstance.

[0007] Poteškoće se posebno javljaju kod formulisanja aktivnih supstanci koje su slabe organske kiseline ili slabe organske baze. Slabe organske kiseline imaju funkcije kiselina. Zbog toga se deprotonuju i stoga su naelektrisane u crevima. Zbog toga se dobro rastvaraju u baznoj sredini creva. Slabe organske baze se ne protonuju u baznoj sredini i stoga se ne naelektrišu. Slabe organske baze sadrže bazne funkcionalne grupe sa pKA-vrednošću najviše 9, posebno pKA-vrednošću najviše 8. Ovo znači da odgovarajuća kiselina bazne funkcionalne grupe ima pomenutu pKA-vrednost. Slabe organske baze se obično dobro rastvaraju u kiseloj sredini. Bazna grupa u odgovarajućem molekulu u kiseloj sredini se protonuje, tako da slaba organska baza nosi pozitivno naelektrisanje. Takva kisela sredina obično preovladava u praznom ljudskom želucu.

[0008] Slabe organske baze su slabo rastvorljive u pH-oblasti creva. Međutim, crevo, posebno tanko crevo, je mesto gde se obično odvija i treba da se odvija resorpcija aktivnih supstanci, posebno zbog velike površine za resorpciju koju imaju creva.

[0009] Prethodno navedene okolnosti dobre rastvorljivosti u praznom želucu, s jedne strane, i mala rastvorljivost u crevima, s druge strane, dodatno otežava formulisanje tih aktivnih supstanci, posebno ako je poželjno modifikovano oslobađanje. Mora se uzeti u obzir da pH-vrednost u ljudskom želucu nije uvek veoma kisela. Nakon obroka, pH-vrednost dostiže neutralne vrednosti. Nakon toga pH-vrednost postepeno opada. Za aktivnu supstancu sa slabim baznim svojstvima, ovo znači da ako se unese nakon obroka onda najpre ima malu rastvorljivost u želucu koja se povećava tokom vremena jer pH-vrednost u želucu ponovo postaje kiselija.

[0010] Teško je postići modifikovano oslobađanje, posebno produženo oslobađanje, slabo rastvorljivih aktivnih supstanci. Jedan pristup za rešavanje navedenog problema je formulisanje doznih oblika sa produženim oslobađanjem obezbeđivanjem doznog oblika sa omotačem koji samo polako oslobađa aktivne supstance. Postoje i pristupi za dispergovanje takvih aktivnih supstanci u matriksu koji samo polako erodira.

[0011] Kod slabo baznih aktivnih supstanci dodatni problem nastaje ako se aktivna supstanca – kao što je prethodno opisano – slabo rastvara u baznoj sredini creva. Međutim, za produženo oslobađanje, koje je što je moguće linearnije, neophodno je da se aktivna supstanca kontinuirano rastvara. U praksi, ovo znači da dozni oblici koji treba da obezbede produženo oslobađanje slabo bazne aktivne supstance sa slabom rastvorljivošću u crevima u početku ispunjavaju ovaj zahtev (u želucu), ali čim dozni oblik dođe u creva, oslobađanje je toliko loše da primena nije efikasna.

[0012] Dalji problem nastaje kada se dve aktivne supstance sa značajno različitim ponašanjem pri rastvaranju oslobađaju iz doznog oblika na isti način, posebno na modifikovan način. Sa rastvorljivijim aktivnim supstancama, posebno onim sa trajnim naelektrisanjem, nastaje taj problem što se mora odložiti oslobađanje ovih aktivnih supstanci. Određenije, u zasićenom stanju postoji rizik da će se rastvorljivija aktivna supstanca osloboditi suviše brzo u želucu u prevelikim količinama (damping doze), što dovodi do toksičnih nivoa u plazmi i moguće iritacije sluzokože želuca. Ovo je posebno opasno ako rastvorljivija aktivna supstanca ima i dugo poluvreme eliminacije, tj. poluvreme eliminacije duže od 2 sata. Što se tiče aktivne supstance male rastvorljivosti, mora se, dakle, postići podsticanje rastvaranja i oslobađanja, najmanje u crevima, a što se tiče rastvorljivije aktivne supstance mora se postići usporavanje. Pri tom se mora osigurati da se dovoljna količina manje rastvorljive aktivne supstance poželjno rastvara u želucu. Međutim, rastvaranje ove aktivne supstance ne sme se suviše podstaći jer čak i tada, posebno ako ostaje u želucu duže vremena, mogu se akumulirati veće količine aktivne supstance, što dovodi do suviše strmog povećanja nivoa u plazmi i iritacije sluzokože želuca.

[0013] Dalji izazov je da se obezbedi kombinacija aktivnih supstanci sa značajno međusobno različitim svojstvima rastvorljivosti na takav način da se višestruko dnevno davanje optimalno oponaša i da se intervali doziranja mogu smanjiti, idealno je da se uzima dozni oblik 2-puta ili 1-put dnevno. Posebno kod dugotrajnih terapija može biti poželjno sporo i kontinuirano povećanje nivoa aktivnih supstanci u plazmi iz doznog oblika, takođe, da bi se u krvi sprečila akumulacija sa nivoima u plazmi prethodne doze i da bi se izbegli pikovi nivoa u plazmi ili jake fluktuacije nivoa u plazmi.

[0014] Dodatne poteškoće nastaju ako aktivne supstance nemaju neograničenu stabilnost tokom skladištenja i/ili, pored nepovoljnih svojstava rastvorljivosti, imaju druga svojstva aktivnih supstanci koja dodatno otežavaju obradu. Jedinjenje nema neograničenu stabilnost tokom skladištenja, ako njegovo skladištenje zahteva posebne mere predostrožnosti, na primer potrebu da se čuva zaštićeno od svetlosti i/ili potrebu da se čuva aktivna supstanca u hermetički zatvorenoj posudi. Ostala svojstva aktivnih supstanci, koje dodatno otežavaju obradu i time postavljaju dodatne posebne zahteve za formulisanje doznih oblika uključuju, na primer, loš ukus ili neprijatan miris aktivne supstance.

[0015] Prethodni dozni oblici, u kojima se obrađuje nekoliko aktivnih supstanci sa značajno međusobno različitim svojstvima rastvorljivosti, obično zahtevaju složene proizvodne postupke koji obuhvataju brojne faze postupka i, prema tome, dozni oblici se ne mogu ekonomično i brzo proizvesti. U većini slučajeva, aktivne supstance sa različitim svojstvima rastvorljivosti obrađuju se odvojeno i obezbeđuju se u zasebnim doznim oblicima ili u višečestičnim doznim oblicima u različitim subjedinicama, jer podržavanje oslobađanja aktivnih supstanci zahteva različite sastave. Samo su povremeno aktivne supstance sa različitim svojstvima rastvorljivosti obezbeđene u jednoj subjedinici, ali u takvim višečestičnim doznim oblicima potrebno je nekoliko subjedinica sa različitim ponašanjem pri oslobađanju, da bi se oslobađanje aktivnih supstanci osmislilo na takav način da se intervali doziranja mogu produžiti. Poslednje navedeno zahteva složenu i višefaznu proizvodnju. Pored toga, takvi dozni oblici su obično prilično veliki i stoga pacijentu može biti teško da ih proguta. Ovo može da ima štetan uticaj na pridržavanje pacijenta.

[0016] Dokumenta DE102011075354 i WO2006/099864 opisuju dozne oblike za isporuku više aktivnih supstanci.

[0017] Stoga, postoji potreba za doznim oblicima koji podjednako osiguravaju terapijsku optimalnu modifikaciju oslobađanja najmanje dve aktivne supstance sa značajno međusobno različitim svojstvima rastvorljivosti i, pri tom, značajno smanjuju damping doze aktivnih supstanci. Trebalo bi omogućiti optimalno oslobađanje čak i slabo b znih aktivnih supstanci. U ovom kontekstu „„oslobađanje“ znači da je aktivna supstanca dostupna na mestu resorpcije, odnosno u tankom crevu. Dozni oblici treba da budu jednostavni i ekonomični za proizvodnju i treba da imaju optimalnu stabilnost tokom skladištenja čak i u slučaju aktivnih supstanci koje nemaju neograničenu stabilnost tokom skladištenja kao i pogodnu veličinu. Takođe bi trebalo da bude moguće optimalno prisustvo čak aktivnih supstanci sa drugim svojstvima aktivnih supstanci koji su nepovoljni za obradu. Određenije, dozni oblici treba da omoguće smanjenje broja dnevnih doza aktivnih supstanci i na taj način rade na poboljšanju pridržavanje.

[0018] Prethodno naznačeni zadaci rešavaju se predmetom patentnih zahteva. Prema ovom pronalasku, dozni oblici obuhvataju najmanje jednu prvu aktivnu supstancu i jednu drugu aktivnu supstancu, pri čemu prva aktivna supstanca poželjno ima najmanje jednu baznu funkcionalnu grupu.

[0019] Pozivanje na terapijske ili hirurške postupke lečenja ili in-vivo dijagnostičke procedure u ovom opisu treba razumeti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske preparate i lekove za upotrebu u ovim postupcima.

[0020] Prva aktivna supstanca, na pH-vrednosti od 7 i 22°C, ima rastvorljivost manju od 0,01 mg/ml. Druga aktivna supstanca, na pH 7 i 22°C, ima rastvorljivost koja je veća od rastvorljivosti prve aktivne supstance na pH 7 i 22°C za najmanje jedan stepen desetke.

[0021] Pored toga, dozni oblici prema ovom pronalasku obuhvataju najmanje jedan emulgator, pri čemu se emulgator priprema reagovanjem mono-, di-, i/ili triglicerida sa polietilenglikolom, pri čemu lanac polietilenglikola predstavlja hidrofilni deo emulgatora i vezan je za lipofilni deo, i lanac polietilenglikola ima najmanje 4 jedinice u lancu, pri čemu emulgator ima strukturni motiv sledeće Formule

R<1>-O-[CH2-CH2-O]n-R<2>

pri čemu su R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, glicerid ili polialkilenoksid dok je n neki ceo broj od najmanje 4. Slično tome, dozni oblici prema ovom pronalasku sadrže najmanje jedan usporivač u takvom udelu da maseni odnos druge aktivne supstance prema usporivaču iznosi manje od 1:1. Zbir udela usporivača i emulgatora doznih oblika prema ovom pronalasku iznosi najmanje 40 mas.%.

[0022] Prema ovom pronalasku, dozni oblici su oralni čvrsti dozni oblici. Ovo znači da su namenjeni za oralnu upotrebu. Pacijenti lako mogu sami da uzmu oralne čvrste dozne oblike i postoji visok nivo prihvatanja takvih doznih oblika od strane pacijenata. Dozni oblici prema ovom pronalasku mogu biti, na primer, kapsula ili tableta, poželjno tableta.

[0023] Dozni oblici prema ovom pronalasku su monolitni dozni oblici. Prema ovom pronalasku, ovo se odnosi na dozne oblike koji postaju sve manji zbog erozije i/ili razgradnje tokom prolaska kroz gastrointestinalni trakt. Monolitne dozne oblike treba razlikovati od višečestičnih doznih oblika koji se nakon ingestije ili u želucu razlažu na nekoliko diskretnih subjedinica veličine koja je obično manja od 2 mm, kao što su mini tablete ili pelete, od kojih svaka ima specifična svojstva i profile oslobađanja i koje mogu da prođu kroz pilorični sfinkter čak i u zatvorenom stanju. Nasuprot tome, monolitni dozni oblici ostaju u želucu, sve dok zbog erozije i/ili rastvaranja dozni oblik ne padne ispod određene veličine i prođe kroz pilorični sfinkter i/ili se želudac isprazni pomoću takozvanih housekeeper kontrakcija. Dizajn monolitnog doznog oblika omogućava brzu i jednostavnu kao i ekonomičnu proizvodnju za razliku od postupaka proizvodnje višečestičnih doznih oblika. Mora se uzeti u obzir da, naravno, složeni postupci proizvodnje uvek opterećuju aktivne supstance i mogu podstaći njihovo raspadanje ili, uopšteno, stvaranje nečistoća. Monolitni dozni oblici, stoga, nisu višečestični dozni oblici. Određenije, dozni oblik prema ovom pronalasku ne proizvodi se presovanjem subjedinica iste veličine, gde svaka ima specifična svojstva i profile oslobađanja, posebno peleta. Monolitni dozni oblik prema ovom pronalasku ne razlaže se na subjedinice iste veličine, posebno pelete, nakon ingestije u želucu.

[0024] U posebno poželjnim načinima ostvarivanja, ovde opisani dozni oblici su oblici sa produženim vremenom zadržavanja u želucu. Ovo znači da se dozni oblici ne rastvaraju i/ili ne erodiraju u želucu do te mere da mogu brzo da napuste želudac kroz pilorični sfinkter. Poželjno je oblik sa produženim vremenom zadržavanja u želucu takav da se zadržava u želucu pacijenta tokom najmanje 2 sata, poželjnije najmanje 3 sata, pre nego što stigne u creva. Prema ovom pronalasku ovo se postiže time što se dozni oblici izrađuju na takav način da se samo vrlo sporo rastvaraju. Kao rezultat ovoga, oni ostaju tokom dužeg vremenskog perioda u veličini koja je takva da ne mogu da napuste želudac.

[0025] Budući da se dozni oblici poželjno vrlo sporo rastvaraju, poželjno je da ostanu u želucu dok se on u velikoj meri ne isprazni. Veliki deo himusa zatim ulazi u tanko crevo preko piloričnog sfinktera. U tom trenutku se želudac prazni pomoću takozvanih housekeeper kontrakcija. Ovo znači da tela, koja obično ne prolaze kroz pilorični sfinkter u tanko crevo, mogu takođe da dospeju tamo. Dozni oblici zatim nastavljaju da oslobađaju aktivne supstance u tankom crevu. Ovo omogućava skoro linearno oslobađanje prve i druge aktivne supstance.

[0026] Dozni oblici prema ovom pronalasku modifikovano oslobađaju prvu aktivnu supstancu i drugu aktivnu supstancu. Prema ovom pronalasku, podrazumeva se da „modifikovano oslobađanje“ znači odloženo, pulsirajuće, produženo oslobađanje aktivnih supstanci ili mešavina ovih vrsta oslobađanja. Odloženo oslobađanje znači kašnjenje u oslobađanju aktivne supstance nakon ingestije u poređenju sa doznim oblicima sa trenutnim oslobađanjem, odnosno kasniji početak oslobađanja. Ovo je poželjan slučaj ako se nakon 60 minuta oslobađa manje od 30% aktivne supstance u odgovarajućoj podlozi za ispitivanje, poželjno manje od 25%, poželjnije manje od 23% i posebno poželjno manje od 20%. Posebno poželjno se nakon 120 minuta oslobađa najviše 40%, poželjno najviše 35% i posebno poželjno najviše 30% aktivne supstance iz doznog oblika. Merenje se može izvesti prema uobičajenim postupcima za merenje oslobađanja, posebno postupaka prema evropskoj farmakopeji ili američkoj farmakopeji (USP), poželjno pomoću Bio-Dis uređaja (200 ml podloge za ispitivanje, 25 dpM, 37°C).

[0027] Stručnjak može da odabere podlogu za ispitivanje zavisno od aktivne supstance i određene kinetike oslobađanja. Na primer, dolaze u obzir podloge za ispitivanje iz uobičajenih farmakopeja, posebno evropske farmakopeje ili američke farmakopeje. Kao posebno pogodne za ispitivanje oslobađanja doznog oblika prema ovom pronalasku su podloge za ispitivanje odabrane od 0,1 N (0,1 mol/l) rastvora hlorovodonične kiseline (Ph. Eur.7), FeSSIF-pufer prema Dressman et. al., FaSSIF-pufer prema Dressman et. al., puferski rastvor pH 3,0 R (Ph. Eur.7), FaSSGF-pufer prema Dressman et. al. i FeSSGF-pufer prema Dressman et. al. Poželjno se najmanje dve od pomenutih podloga za ispitivanje kombinuju za ispitivanje oslobađanja doznog oblika prema ovom pronalasku. Kombinacija podloga za ispitivanje znači da se one koriste jedna za drugom. Podloga za ispitivanje se, stoga, zamenjuje drugom podlogom za ispitivanje nakon određenog vremena, na primer nakon 60 minuta. Ovo omogućava optimalno podražavanje fizioloških procesa prilikom uzimanja lekova. Prema tome se rezultati mogu preneti u velikoj meri na in-vivo oslobađanje aktivne supstance.

[0028] Pulsirajuće oslobađanje obuhvata oslobađanje aktivne supstance u više od jedne faze, pri čemu jedna faza predstavlja impuls oslobađanja.

[0029] Prema ovom pronalasku, produženo oslobađanje je oslobađanje aktivne supstance tokom najmanje 5 sati, poželjnije najmanje 6 sati, još poželjnije najmanje 8 sati i idealno čak i najmanje 9 sati. Prema tome, čak i nakon najmanje 5, poželjnije najmanje 6, još poželjnije najmanje 8 i idealno najmanje 9 sati, aktivna supstanca se oslobađa iz doznog oblika u podlogu za ispitivanje. Na ovaj način, s jedne strane, terapijski nivo u plazmi se može obezbediti tokom dovoljno vremena tokom noći, tako da pacijent ne mora noću da uzima dozu. Takođe, intervali doziranja tokom dana mogu se značajno produžiti, što ima pozitivno dejstvo na pridržavanje pacijenta.

[0030] Poželjno, dozni oblik prema ovom pronalasku oslobađa aktivne supstance na produžen način u kombinaciji sa odloženim oslobađanjem aktivnih supstanci. Oslobađanje prve aktivne supstance i druge aktivne supstance se, prema tome, odlaže i, jednovremeno, produžava. Prema tome su dovoljno visoki nivoi u plazmi održani tokom dužeg vremenskog perioda. Stoga se davanje prve i/ili druge aktivne supstance od nekoliko puta dnevno može smanjiti na 2-puta dnevno, poželjno 1-put dnevno, uzimanjem doznog oblika prema ovom pronalasku.

[0031] Modifikovano oslobađanje prve i druge aktivne supstance izvodi se, poželjno, nezavisno jedna od druge, tj. oslobađanje prve i druge aktivne supstance je suštinski kontrolisano različitim mehanizmima oslobađanja u okviru doznog oblika. U oslobađanje prve aktivne supstance uključen je emulgator, dok su u oslobađanje druge aktivne supstance uključeni usporivač i emulgator. Prednost ovoga je u tome što je smanjen rizik od damping doze druge aktivne supstance, posebno ako se zadržava u želucu duži vremenski period, i rastvaranje prve aktivne supstance u želucu može se optimalno osigurati.

[0032] Dozni oblici prema ovom pronalasku imaju produženo vreme zadržavanja u želucu, tako da dovoljno dugo ostaju u želucu, da bi značajan deo prve aktivne supstance mogao da se rastvori, ali da je jednovremeno sprečen damping doze prve i druge aktivne supstance.

[0033] Dozni oblici prema ovom pronalasku se poželjno izrađuju tako da njihova masa ne prelazi 1400 mg, poželjnije 1200 mg, a posebno poželjno 1000 mg, kao i dalje posebno poželjno 900 mg. Zavisno od formulacije, njihova masa je poželjno najmanje 400 mg, poželjnije najmanje 450 mg i još poželjnije najmanje 500 mg.

[0034] Dozni oblici ovog pronalaska mogu biti u obliku tablete ili kapsule. Poželjni oblici su tablete. Dozni oblik poželjno ima, najmanje na jednom mestu, prečnik veći od 5 mm, posebno veći od 7 mm, a posebno poželjno najmanje 8 mm. Na ovaj način se osigurava da dozni oblik ne može odmah da napusti želudac kroz pilorični sfinkter, već ostaje u želucu za neko vreme, poželjno najmanje 2 sata, poželjnije najmanje 3 sata.

[0035] Želudac se ne prazni odmah nakon obroka, već se samo postepeno oslobađa himus (Chymus) u tanko crevo. Dozni oblik prema ovom pronalasku ima koristi od ove fiziološke činjenice. Prva aktivna supstanca je poželjno neka slaba baza i, prema tome, ima bolju rastvorljivost na nižoj pH-vrednosti, to jest u kiseloj sredini. U želucu je obično niska pH-vrednost. Nakon obroka, međutim, pH-vrednost raste do viših vrednosti, npr. oko pH 5. Tek nakon jednog sata, pH ponovo pada na nižu vrednosti. Ovo znači da će se prva aktivna supstanca inicijalno teško rastvarati nakon unosa hrana jer je pH-vrednost suviše visoka. Međutim, dozni oblik prema ovom pronalasku onda omogućava da se samo deo prve aktivne supstance rastvori do ovde opisane mere.

[0036] Pokretima želuca, oslobođena prva aktivna supstanca meša se sa himusom i onda se postepeno oslobađa u tanko crevo. Aktivna supstanca se zatim resorbuje u proksimalnom tankom crevu, to jest ubrzo nakon izlaska iz želuca. Prema tome, želudac služi kao dodatni usporivač za prvu aktivnu supstancu. Istovremeno se tako oslobađa rastvorljivija druga aktivna supstanca.

[0037] Kada pH-vrednost u želucu dostigne nižu vrednost, npr. oko pH 3, prva aktivna supstanca, koja je poželjno neka slaba baza, bolje se rastvara. Tada, postoji rizik da će se prevelika količina prve aktivne supstance rastvoriti. Prema tome, oslobađanje prve aktivne supstance u doznom obliku prema ovom pronalasku poželjno je odloženo i usporeno. U odlaganje i usporavanje oslobađanja prve aktivne supstance uključen je emulgator, pri čemu je oslobađanje prve aktivne supstance poželjno kontrolisano i pokretima želuca kao i emulgatorom.

[0038] Posebno poželjno je odloženo i produženo oslobađanje druge aktivne supstance. U modifikovanje oslobađanja druge aktivne supstance uključeni su emulgator i usporivač, poželjno je oslobađanje druge aktivne supstance kontrolisano emulgatorom i usporivačem.

[0039] Prva aktivna supstanca u vodenom rastvoru na pH 7 i 22°C ima rastvorljivost manju od 0,01 mg/ml. Prema tome, prva aktivna supstanca ima malu rastvorljivost, u skladu sa klasifikacijom prema rastvorljivosti evropske farmakopeje ona je „praktično nerastvorljiva“ (Ph.Eur.7, 2011). Rastvorljivost poželjno iznosi najviše 0,005 mg/ml, poželjnije najviše 0,001 mg/ml, i još poželjnije čak manje od 0,001 mg/ml, na pH 7 i 22°C u vodenom rastvoru.

[0040] Rastvorljivost je koncentracija rastvorene supstance u zasićenom rastvoru na određenoj temperaturi. Rastvorljivost aktivne supstance, prema ovom pronalasku, odnosi se na rastvorljivost u vodenom rastvoru na 22°C pod normalnim pritiskom. Prema ovom pronalasku, podaci o temperaturi kao i svi podaci o temperaturi obuhvataju posebno naznačenu vrednost uključujući raspon od /- 3°C oko naznačene vrednosti temperature. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, sledeći podaci o rastvorljivosti odnose se na rastvorljivost pod normalnim pritiskom. Određivanje se izvodi u standardnim ili puferskim rastvorima iz evropske farmakopeje (Ph. Eur.7) sa odgovarajućom pH-vrednošću.

[0041] Vodeni rastvor za postizanje pH-vrednosti od 7 obuhvata neki fosfatni pufer i vodu. Sastav se može pronaći u Evropskoj farmakopeji (Ph. Eur.7; fosfatni puferski rastvor pH 7.0 R). Merenje pH-vrednosti izvodi se pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima u oblasti, na primer, korišćenjem komercijalno dostupnih pH-metra.

[0042] Da bi se odredila rastvorljivost koriste se postupci poznati stručnjaku u ovoj oblasti kao što je postupak taloženja, postupak povezan sa temperaturom ili postupak raspodele. Posebno je pogodan postupak raspodele u kojem se aktivna supstanca rastvara u nekom drugom rastvaraču koji se ne meša sa određenim vodenim rastvorom za koji treba da se odredi rastvorljivost prve aktivne supstance. Dve tečnosti se mešaju intenzivno dok se ne postigne ravnoteža i zatim se razdvajaju.

[0043] Prva aktivna supstanca poželjno je odabrana iz BCS-klase II ili BCS-klase IV, posebno poželjno je prva aktivna supstanca neka aktivna supstanca iz BCS-klase II. Takve aktivne supstance posebno imaju korist od doznih oblika prema ovom pronalasku, jer se rastvaranje prve aktivne supstance posebno podstiče.

[0044] Prva aktivna supstanca poželjno ima najmanje jednu baznu funkcionalnu grupu. Tačnije, takve funkcionalne grupe, koje su obično povezane sa pH-zavisnom rastvorljivošću, do sad su izazivale značajne poteškoće u formulisanju doznih oblika.

[0045] Neka grupa je posebno bazna ako može da apsorbuje protone u nenaelektrisanom stanju aktivne supstance. Za svrhe ovog pronalaska, samo one grupe koje imaju pKA-vrednost najviše 9, poželjnije pKA-vrednost najviše 8,5 i poželjnije pKA-vrednost najviše 8, nazivaju su bazne funkcionalne grupe. Ovo znači da odnosna, odgovarajuća kiselina te bazne funkcionalne grupe ima takvu pKA-vrednost.

[0046] Bazna funkcionalna grupa je poželjno odabrana od alifatičnih grupa koje sadrže azot ili nekog heterocikla koji sadrži azot. Za svrhe ovog pronalaska, „heterocikl koji sadrži azot“ predstavlja grupe koje sadrže azot koje su deo aromatičnih ugljovodonika. Pored grupe koja sadrži azot, aromatični ugljovodonici mogu da sadrže i druge heteroatome kao članove prstena. Međutim, poželjni „heterocikli koji sadrže azot“ su oni koji pored azota sadrže samo atome ugljenika kao članove prstena. Alifatične grupe koje sadrže azot su poželjno odabrane od amino grupa i gvanidin grupa. Pojam „amino grupa“ obuhvata primarne, sekundarne i tercijarne amino grupe. Amino grupu predstavljaju i atomi azota u zasićenim ili delimično nezasićenim cikličnim ugljovodonicima koji pored atoma azota mogu imati i druge heteroatome uključujući dodatne atome azota kao članove prstena.

[0047] Bazna funkcionalna grupa je posebno poželjno odabrana od amino grupa, gvanidin grupe i heterocikla koji sadrže azot. Još poželjnije je bazna funkcionalna grupa amino grupa. Takve aktivne supstance posebno imaju koristi od doznih oblika prema ovom pronalasku zbog njihove izražene pH-zavisne rastvorljivost.

[0048] Poželjno je da najmanje jedna bazna funkcionalna grupa prve aktivne supstance ima pKA-vrednost od najmanje 4,5, poželjnije od najmanje 5,8 i poželjnije od najmanje 6,5. Ovo znači da kiselina koja odgovara baznoj funkcionalnoj grupi ima takvu pKA-vrednost. Takve aktivne supstance pokazuju posebno izražena svojstva rastvorljivosti koja zavise od pH, koja su do sad posebno otežavala formulisanje.

[0049] Posebnu korist od doznog oblika prema ovom pronalasku, imaju takve aktivne supstance koje su viševalentne baze, odnosno koje imaju najmanje dve bazne funkcionalne grupe. Posebno poželjno, prva aktivna supstanca, stoga, sadrži najmanje dve bazne funkcionalne grupe, još poželjnije tačno dve bazne funkcionalne grupe. Još poželjnije, prva aktivna supstanca ima dve amino grupe.

[0050] Poželjno je, prema tome, prva aktivna supstanca slabo bazna aktivna supstanca, to jest ona koja ima najmanje jednu baznu funkcionalnu grupu sa pKA-vrednošću najviše 9, poželjnije najviše 8,5, i poželjnije najviše 8. Kao što je navedeno, podaci za pKA-vrednost odnose se na odgovarajuće kiseline bazne funkcionalne grupe.

[0051] Na taj način, kada prva aktivna supstanca dođe u kontakt sa želudačnom kiselinom obično se protonuje i, stoga, može da se rastvori u ovoj kiseloj sredini. Međutim, pri višim pH-vrednostima od 6 i više u crevima, aktivna supstanca teško se rastvara. Ovo se posebno odnosi na aktivne supstance koje nemaju kisele grupe.

[0052] Poželjnije, prva aktivna supstanca ne sadrži ni jednu kiselu grupu. Kisele grupe su one koje mogu da oslobode protone kada je aktivna supstanca nenaelektrisana. Određenije, prva aktivna supstanca nema kisele grupe sa pKA-vrednošću ispod 5. Kisele grupe obuhvataju, posebno, karboksilne grupe, kisele grupe koje sadrže sumpor kao što su grupe sulfonskih kiselina i estri sulfonskih kiselina, kisele grupe koje sadrže fosfor, hidroksilne grupe uključujući fenolne hidroksilne grupe i amidne grupe.

Posebno, prva aktivna supstanca ne sadrži karboksilne grupe i/ili hidroksilne grupe. Prema tome, na rastvorljivost prve aktivne supstance, posebno poželjno, značajno utiče bazna funkcionalna grupa poželjno odabrana od amino grupe, gvanidin grupe i heterocikla koji sadrži azot, posebno poželjno najmanje jedna amino grupa. U svakom slučaju, takve aktivne supstance imaju posebnu korist od dizajna doznog oblika prema ovom pronalasku.

[0053] Prva aktivna supstanca poželjno ima veću rastvorljivost na pH-vrednostima < 7 i 22°C nego na pH 7 i 22°C. Prva aktivna supstanca poželjno ima rastvorljivost veću od 0,1 mg/ml, poželjnije najmanje 0,5 mg/ml, poželjnije najmanje 1 mg/ml, još poželjnije najmanje 1,3 mg/ml, a posebno poželjno najmanje 1,5 mg/ml, na pH 1 i 22°C u vodenom rastvoru. Stoga je aktivna supstanca na pH vrednosti od 1 poželjno najmanje „veoma slabo rastvorljiva“, poželjnije najmanje „slabo rastvorljiva“ u skladu sa klasifikacijom prema rastvorljivosti evropske farmakopeje (Ph.Eur.7). Poželjno je rastvorljivost prve aktivne supstance na pH-vrednostima većim od 7 najviše 0,01 mg/ml, poželjnije najviše 0,001 mg/ml. Na primer, na pH 9 u vodenom rastvoru i 22°C, rastvorljivost aktivne supstance poželjno iznosi najviše 0,01 mg/ml, a poželjnije najviše 0,001 mg/ml.

[0054] Kao vodeni rastvor za postizanje pH-vrednosti od 1 koristi se standardni rastvor hlorovodonične kiseline evropske farmakopeje (Ph. Eur.7) koji se priprema od hlorovodonične kiseline i vode, to jest 0,1 N (0,1 mol/l) rastvor hlorovodonične kiseline. Za određivanje rastvorljivosti aktivne supstance na pH 9 pogodan je fosfatni puferski rastvor pH 9,0 R.

[0055] Prva aktivna supstanca korišćena prema ovom pronalasku poželjno ima podeoni koeficijent noktanol-voda (logPOW) na 20°C veći od 1, poželjno veći od 2, poželjnije veći od 3, a posebno poželjno veći od 4, naročito veći od 5. Ovaj podeoni koeficijent je mera lipofilnosti supstance. Kao što je prethodno pomenuto, lipofilne aktivne supstance posebno imaju korist od doznog oblika ovog pronalaska. Prednost takvih aktivnih supstanci je takođe posebno velika, jer resorpcija lipofilnih aktivnih supstanci obično dobro funkcioniše čim se ove supstance rastvore. Drugim rečima, rastvaranje ovih aktivnih supstanci iz doznih oblika je faza koja određuje brzinu apsorpcije aktivne supstance u telu.

[0056] Ipak, postoje i aktivne supstance čija je lipofilnost toliko izražena da ovde predložena formulacija nije dovoljna da obezbedi dovoljnu bioraspoloživost. Prema tome, prva aktivna supstanca ima podeoni koeficijent n-oktanol-voda (logPOW) na 20°C poželjno najviše 100, poželjnije najviše 50, posebno najviše 30, posebno poželjno najviše 15, a naročito najviše 7.

[0057] Da bi se dalje poboljšala rastvorljivost prve aktivne supstance nakon primene, poželjno je prema ovom pronalasku da se prva aktivna supstanca koristi sa malom veličinom čestica. Prema tome, prva aktivna supstanca u doznom obliku ovog pronalaska poželjno ima srednje veličine čestica od najviše 1000 nm, poželjnije najviše 600 nm i posebno poželjno najviše 300 nm. Prema ovom pronalasku, srednja veličina čestica se poželjno određuje pomoću analitičke metode dinamičkog rasejanja svetlosti. Mala veličina čestica je posebno značajna ako se aktivna supstanca ne rastvara ili se teško rastvara u emulgatoru. Ovo je obično slučaj ako emulgator ima posebno veliki hidrofilni deo, kao što su mnogi poloksameri, i/ili je prva aktivna supstanca izrazito lipofilna. Prema patentnim zahtevima koriste se drugi emulgatori koji nisu poloksameri.

[0058] Prema ovom pronalasku poželjno je da se prva aktivna supstanca rastvara u emulgatoru skoro potpuno, posebno poželjno potpuno. Ovo dovodi do poboljšanog oslobađanja. Ovaj efekat može se postići prilagođavanjem lipofilnog dela emulgatora lipofilnosti aktivne supstance. Kako se ovo može postići može se videti u nastavku iz objašnjenja emulgatora i strukture njegovog molekula. Prema tome se prva aktivna supstanca posebno poželjno potpuno rastvara u doznom obliku prema ovom pronalasku.

[0059] Određenije, aktivne supstance, koje se moraju davati najmanje triput dnevno kada se koriste dozni oblici sa trenutnim oslobađanjem, imaju koristi od doznog oblika prema ovom pronalasku. Prva aktivna supstanca je, stoga, poželjno takva koja se mora davati najmanje 3-puta dnevno kada se uzimaju dozni oblici sa trenutnim oslobađanjem.

[0060] Prva aktivna supstanca može se odabrati od aktivnih supstanci za lečenje bola i za terapiju bola, za lečenje bolesti nervnog sistema, za lečenje psihijatrijskih bolesti, za lečenje kardiovaskularnih bolesti, za lečenje migrena, za lečenje respiratornih bolesti i bolesti pluća, za lečenje bolesti gastrointestinalnog trakta i pankreasa, da bi se sprečile infekcije uključujući za lečenje gljivičnih oboljenja, za lečenje erektilne disfunkcije, za hormonsku terapiju, za lečenje alergijskih reakcija i za lečenje vrtoglavice bilo kog porekla.

[0061] Posebno poželjno je prva aktivna supstanca odabrana od aktivnih supstanci iz klase aktivnih supstanci antihistaminika, antiemetika, antivertiginoznih lekova i/ili blokatora kalcijumovih kanala. U posebno poželjnom načinu ostvarivanja, prva aktivna supstanca je cinarizin, neka so cinarizina i/ili neki derivat cinarizina, posebno prolek. Posebno poželjno je prva aktivna supstanca cinarizin.

[0062] Udeo prve aktivne supstance u doznom obliku iznosi poželjno najmanje 1 mas.%, poželjnije najmanje 2 mas.%, poželjnije najmanje 3 mas.%, a posebno poželjno najmanje 5 mas.% računato na ukupnu masu doznog oblika prema ovom pronalasku. Određena količina aktivnih supstanci je neophodna da bi se postiglo željeno farmakološko dejstvo. Udeo aktivne supstance za prvu aktivnu supstancu ne sme biti suviše visok, jer se poboljšanje rastvaranja aktivnih supstanci ne može postići sa dovoljnom sigurnošću za bilo koji visok udeo aktivnih supstanci. Prema tome, u poželjnim načinima ostvarivanja, udeo aktivne supstance za prvu aktivnu supstancu u doznom obliku je najviše 25 mas.%, poželjnije najviše 18 mas.%, poželjnije najviše 15 mas.%, a posebno poželjno najviše 12 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika prema ovom pronalasku.

[0063] Prva aktivna supstanca se poželjno koristi u količini od najmanje 20 mg ili posebno poželjno najmanje 30 mg u doznom obliku prema ovom pronalasku. Količina prve aktivne supstance poželjno ne treba da pređe vrednost od 100 mg, a posebno poželjno 80 mg, u doznom obliku prema ovom pronalasku.

[0064] Druga aktivna supstanca ima rastvorljivost koja se značajno razlikuje od one prve aktivne supstance.

[0065] Suštinski, obrada i predstavljanje aktivnih supstanci sa međusobno različitim svojstvima rastvorljivosti je problem. Na primer, postoji rizik da će se bolje rastvorljiva aktivna supstanca suviše brzo osloboditi iz doznog oblika, dok se slabije rastvorljiva aktivna supstanca neće osloboditi ili će se osloboditi samo nedovoljno. Sa doznim oblikom prema ovom pronalasku moguća je obrada aktivnih supstanci sa međusobno različitim svojstvima rastvorljivosti, čak i aktivnih supstanci sa značajno različitim svojstvima rastvorljivosti. Značajno različita svojstva rastvorljivosti postoje prema ovom pronalasku ako druga aktivna supstanca ima rastvorljivost koja je na pH 7 i 22°C u vodenom rastvoru za najmanje jedan stepen desetke veća od rastvorljivosti prve aktivne supstance na pH 7 i 22°C u vodenom rastvoru. Poželjno je rastvorljivost druge aktivne supstance na pH 7 i 22°C čak i za faktor 50 veća od rastvorljivosti prve aktivne supstance, posebno poželjno čak i za faktor 100, odnosno za dva stepena desetke. Takve aktivne supstance imaju posebno korist od formulacije prema ovom pronalasku, jer njihova obrada zajedno sa slabo rastvorljivim aktivnim supstancama ima svoja ograničenja u prethodno poznatim doznim oblicima.

[0066] Druga aktivna supstanca je poželjno neka aktivna supstanca koja ima najmanje jednu hidroksilnu grupu, najmanje jednu karboksilnu grupu i/ili najmanje jedno trajno naelektrisanje, poželjno najmanje jedno trajno naelektrisanje.

[0067] Određenije, te druge aktivne supstance sa dugim vremenom zadržavanja u telu, koje je izraženo kao dugo poluvreme eliminacije, imaju korist od doznog oblika prema ovom pronalasku. U slučaju takvih aktivnih supstanci, posebno je značajno da se spreči njihovo suviše brzo oslobađanje, na primer, kada ostanu u želucu suviše dugo. Prema ovom pronalasku, dugo poluvreme eliminacije znači da je poluvreme eliminacije duže od 2 sata, poželjno duže od 2,5 sata, poželjnije najmanje 3 sata.

[0068] Suštinski, svaka druga aktivna supstanca sa prethodno naznačenom rastvorljivošću može imati korist od korišćenja u doznom obliku prema ovom pronalasku, koji će se davati tokom dužeg vremenskog perioda. Primeri aktivnih supstanci i klasa aktivnih supstanci koje se mogu pogodno koristiti kao druga aktivna supstanca u kontekstu ovog pronalaska, su:

lekovi za lečenje bola i za terapiju bola sa analgeticima perifernog delovanja, analgeticima centralnog delovanja i adjuvantni ne-analgetici. Ovo su poželjno sledeći analgetici i pomoćne supstance: paracetamol, metamizol, celekoksib, parekoksib, tramadol, petidin, kodein, dihidrokodein, piritramid, tilidin, morfin, hidromorfon, oksikodon, levometadon, fentanil, sufentanil, buprenorfin, pentazocin, nalokson, flupirtin, karbamazepin, metoprolol, metoklopramid, amitriptilin, doksepin, klomipramin, mijanserin, maprotilin, triptani kao što su npr. naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, antagonisti kalcijuma kao što su: flunarizin, topiramat, valproinska kiselina, fenitoin, baklofen, ostala sredstva kao što su: botulinum toksin, ergotamin, lizurid, metizergid, pizotifen, okskarbazepin, gabapentin i lamotrigin, deksametaon, metilprednisolon, prednisolon, triamcinolon, diazepam, tetrazepam, tizanidin, butilskopolamin i/ili kombinacija tilidina i naloksona.

[0069] Lekovi za lečenje nervnog sistema, sami ili u kombinaciji, npr. poremećaji s napadima (posebno klonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, klobazam, fenitoin, klometiazol, valproinska kiselina, fenobarbital, gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin, pregabalin, topiramat, etosuksimid, levetrazetam, mesuksimid, primidon, nitrazepam i/ili vigabitrin), Parkinsonov sindrom (posebno levodopa, sa benserazidom/karbidopom, bromokriptin, kabergolin, hihidroergokriptin, lizurid, pergolidmezilat, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, biperiden, metiksenhidrohlorid, triheksfenidil, entakapon, amantadin, bupidin, selegilin i/ili apomorfin), moždani udar (posebno klopidogrel, dipiridamol, tiklopidin, heparin, fenprokumon, varfarin, protamin, fitomenadion, nimodipin, paracetamol, tramadol i/ili buprenorfin), intrakranijalni pritisak (posebno furosemid i/ili manitol), tremor (posebno propranolol, klozapin, alprazolam i/ili primidon).

[0070] Lekovi za lečenje psihijatrijskih bolesti kao što su poremećaji anksioznosti (posebno alprazolam, diazepam, fluoksetin, paroksetin, hlorprotiksen, levomepromazin, tioridazin, flupentiksol i/ili fluspirilen), depresija (posebno imipramin, amitripitlin, desipramin, maprotilin, minaserin, citalopram, fluoksetin, paroksetin, trazodon, moklobemid i/ili mirtazapin), psihoze i šizofrenije (posebno sulpirid, promazin, melperon, tioridazin, hlorprotiksen, perazin, pimozid, flufenazin, olanzapin i/ili risperidon), poremećaji sna (posebno triazolam, brotizolam, oksazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidemtartrat, zopiklon, prometazin, hlorprotiksen, pipamperon, tioridazin i/ili hloralhidrat), nemir i konfuzija (posebno alprazolam, oksazepam, doksepin, klomipramin, imipramin, tioridazin i/ili perazin), demencija Alchajmer tipa (posebno donepezil, rivastigmin, takrin, memantin, nimodipin i/ili seleginin).

[0071] Lekovi za lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je koronarna bolest srca /angina pektoris (posebno klopidrogel, tiklopidin, izosorbiddinitrat, izosorbidmononitrat, nitroglicerin, molsidomin, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, karvedilol, nitrendipin, nifedipin, diltiazem, verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril i/ili enalapril), infarkt srca i srčana insuficijencija (posebno izosorbidmono- i dinitrat, klopidogrel, tiklopidin, kaptoprol, ramipril, lisinopril, kandesartan, eproartan, irbesatan, losartan, hlortalidon, ksipamid, hidrohlorotiazid, furosemid, piretanid, triameteren, digitalis glikozid, karvedilol, metoprolol i/ili prazosin), aritmije srca (posebno ajmalin, hinidin, dizopiramid, flekainid, propafenon, propranolol, karvedilol, amiodaron, verapamil i/ili diltiazem), hipertenzija (posebno metoprolol, atenolol, urapidil, klonidin, dihidralazin, hlortalidon, hidrohlorotiazid, furosemid, felodipin, israpidin, lacidipin, diltiazem, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramnipril, verapamil, kandesartan, eprosartan, irbesatan, losartan, doksazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moksonidin, dihidralazin i/ili minoksidil).

[0072] Lekovi, sami ili u kombinaciji, za lečenje respiratornih bolesti i bolesti pluća (posebno teofilin, metilprednisolon, flukorton, deksametazon, montekulast, roksitromicin, eritromicin, azitromicin, ciprofloksacin, klaritromicin, levofloksacin, ofloksacin, doksiciklin, ampicilin i sulbaktam, amoksicilin, cefuroksim, klindamicin, cefotiam, cefuroksim, ceftazidim, ceftriakson, piperacilin i/ili moksifloksacin).

[0073] Lekovi za lečenje erektilne disfunkcije (posebno sildenafil, tadalafil, vardenafil, teobromin, kofein i/ili teofilin).

[0074] Poželjno je druga aktivna supstanca ona koja zajedno sa prvom aktivnom supstancom pokazuje sinergističko dejstvo. Prema ovom pronalasku, ovo znači da je dejstvo prve i druge aktivne supstance pojačano uzimanjem doznog oblika prema ovom pronalasku u odnosu na odvojenu primenu prve ili druge aktivne supstance. Naročito sa takvim aktivnim supstancama sinergističkog dejstva značajno je da profili oslobađanja obe aktivne supstance jesu ili će međusobno biti usklađene. Ovo je jedini način na koji je sinergistički efekat prisutan tokom celog vremena. Ovaj pronalazak nudi značajno poboljšanje u odnosu na stanje tehnike posebno za aktivne supstance sinergističkog dejstva. Posebno poželjno je da prva i druga aktivna supstanca pripadaju istoj klasi aktivnih supstanci.

[0075] Posebno poželjno, druga aktivna supstanca odabrana je iz klase aktivnih supstanci antihistaminika, antiemetika, blokatora kalcijumovih kanala i/ili antivertiginoznih lekova. Posebno poželjno, druga aktivna supstanca je dimenhidrinat.

[0076] Druga aktivna supstanca je poželjno sadržana u obliku malih čestica u doznom obliku prema ovom pronalasku. Ovo znači da srednja veličina čestica druge aktivne supstance poželjno ne prelazi 1000 nm. Poželjnije, srednja veličina čestica druge aktivne supstance ne iznosi više od 300 nm. Veličina čestica aktivne supstance određuje se pomoću laserske difrakcije.

[0077] Udeo druge aktivne supstance u doznom obliku iznosi poželjno najmanje 4 mas.%, poželjnije najmanje 8 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika prema ovom pronalasku. Udeo druge aktivne supstance ne sme biti suviše visok, jer se onda ne može postići modifikacija oslobađanja sa dovoljnom sigurnošću za proizvoljno visoke udele aktivne supstance. Prema tome, u poželjnim načinima ostvarivanja, sadržaj druge aktivne supstance u doznom obliku ograničen je na najviše 30 mas.%, poželjnije najviše 18 mas.%.

[0078] U poželjnim načinima ostvarivanja, dozni oblik prema ovom pronalasku ne obuhvata antibiotike u farmaceutski efektivnoj količini, a posebno ni jednog predstavnika klase aktivnih supstanci tetraciklina. Antibiotici oštećuju crevnu floru ubijanjem značajnih bakterija u crevima. U doznom obliku ovog pronalaska, ovaj efekat bi mogao dovesti do ozbiljnih neželjenih dejstava, jer se dozni oblik ponekad rastvara suviše kasno.

[0079] U poželjnim načinima ostvarivanja, dozni oblik prema ovom pronalasku ne obuhvata inhibitore protonske pumpe. Inhibitori protonske pumpe podižu pH-vrednost u želucu i na taj način utiču na rastvaranje mnogih lekova, posebno slabo baznih aktivnih supstanci.

[0080] U poželjnim načinima ostvarivanja, dozni oblik prema ovom pronalasku ne obuhvata nesteroidne antireumatike (NSAR), tako da se prva i druga aktivna supstanca kao i, opciono, ostale aktivne supstance poželjno ne biraju od aktivnih supstanci iz grupe nesteroidnih antireumatika. Nesteroidni antireumatici mogu dovesti do povećane proizvodnje želudačne kiseline i smanjenja obrazovanja želudačne sluzi, što može biti povezano sa oštećenjem sluzokože želuca i creva. Ovo može imati štetan efekat na resorpciju sadržaja aktivnih supstanci sadržanih u doznom obliku.

[0081] Dozni oblik prema ovom pronalasku može da sadrži dalje aktivne supstance pored prve i druge aktivne supstance. Međutim, posebno poželjno je da udeo aktivnih supstanci doznog oblika čine prva i druga aktivna supstanca.

[0082] Ukupan sadržaj aktivnih supstanci doznog oblika, poželjno se sastoji od prve i druge aktivne supstance i iznosi poželjno najviše 50 mas.%, poželjnije najviše 30 mas.% i posebno poželjno najviše 28 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika prema ovom pronalasku. Ako je suviše visok ukupan sadržaj aktivnih supstanci doznog oblika, povećanje rastvaranja ili modifikacija oslobađanja aktivnih supstanci više ne može da se odvija optimalno, odnosno, da bi se postiglo optimalno oslobađanje, dozni oblik postao bi prevelik u celosti i stoga bi se teže progutao.

[0083] Prva i/ili druga aktivna supstanca mogu imati neprijatan ukus, na primer, gorak i/ili narkotičan ukus. Posebno takve prve i/ili druge aktivne supstance imaju koristi od doznih oblika prema ovom pronalasku. Kompozicija doznih oblika prema ovom pronalasku omogućava optimalno maskiranje neprijatnog ukusa prve i/ili druge aktivne supstance. Slično tome, prva i/ili druga aktivna supstanca mogu imati ograničenu stabilnost tokom skladištenja. Aktivne supstance sa ograničenom stabilnošću tokom skladištenja mogu, takođe, da budu u doznim oblicima prema ovom pronalasku optimalno prisutne i u obliku stabilnom tokom skladištenja.

[0084] Emulgator poboljšava rastvaranje prve aktivne supstance i, istovremeno, doprinosi modifikaciji oslobađanja prve i druge aktivne supstance. Ovo je od posebnog značaja da bi najmanje deo prve aktivne supstance mogao da se rastvori u želucu što je moguće brže i ravnomernije. Kao što je prethodno opisano, pH-vrednost želuca samo pada postepeno nakon obroka. Međutim, korisno je da se prva aktivna supstanca tada rastvori u želucu tako da se meša sa himusom. Mešanje se izvodi pokretima želuca.

[0085] Poželjno je prva aktivna supstanca ugrađena u matriks emulgatora, i posebno poželjno je rastvorena njemu. Ovo povećava površinu prve aktivne supstance. Jednovremeno se emulgator poželjno rastvara u gastrointestinalnom traktu i zbog toga može da modifikuje oslobađanje prve i druge aktivne supstance.

[0086] Da bi poboljšanje rastvaranja i modifikacije oslobađanja sadržaja aktivnih supstanci bilo posebno izraženo, emulgator poželjno treba da ima HLB-vrednost najmanje 1 i najviše 16, posebno najmanje 9 i najviše 14. Emulgator je poželjno nejonski.

[0087] Pokazalo se da takvi emulgatori koji imaju određen strukturni motiv postižu posebno povoljne rezultate. Ovaj strukturni motiv je lanac polietilenglikola. Otkriveno je da emulgatori sa ovim strukturnim motivom, odnosno najmanje jednim lancem polietilenglikola, imaju dvostruku funkciju. S jedne strane, na visokim pH-vrednostima od oko pH 4, dovode do poboljšanja rastvorljivosti prve aktivne supstance. S druge strane, na niskim pH-vrednostima, naime kada prva aktivna supstanca poželjno ima veću rastvorljivost, dovode do odlaganja oslobađanja. Prema ovom pronalasku ovo je poželjno ponašanje, budući da se oslobađanje prve aktivne supstance treba odvijati što je moguće više kontinuirano tokom dužeg vremenskog perioda.

[0088] Lanac polietilenglikola predstavlja hidrofilni deo emulgatora i vezan je za lipofilni deo. Lipofilni deo može povoljno da bude ostatak glicerida ili neki drugi lanac polialkilenoksida.

[0089] Pogodni ostaci glicerida su ostaci mono- i diglicerida, pri čemu su poželjni ostaci diglicerida. Može se desiti da ostaci monoglicerida nisu dovoljno lipofilni zavisno od dužine lanca ostataka masnih kiselina.

[0090] Povoljni lanci polialkilenoksida su, posebno, polialkilenoksidi koji imaju neprekinut ugljenični lanac od najmanje 3 atoma ugljenika. Poželjni primer lanca polialkilenoksida u emulgatoru ovog pronalaska je polipropilenoksid.

[0091] Ovi emulgatori mogu se dobiti u postupcima koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.

Polietilenglikolgliceridi mogu se proizvesti, na primer, reagovanjem odgovarajućih glicerida sa polietilenglikolom. Komercijalno dostupni polietilenglikolgliceridi su, na primer, Gelucire<®>43/01 i Gelucire<®>50/13.

[0092] Drugim rečima: emulgatori korišćeni u doznom obliku prema ovom pronalasku imaju sledeći strukturni element:

R<1>-O-[CH2-CH2-O]n-R<2>(Formula I)

[0093] U njoj su R<1>i R<2>isti ili različiti. R<1>i R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, glicerid ili polialkilenoksid. Alkil je poželjno kratak lanac, tj. ima dužinu lanca od najviše 6 atoma ugljenika. Poželjno su R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog vodonik, glicerid ili polialkilenoksid.

[0094] Kada je ostatak R<1>ili R<2>vodonik, ostaci R<1>i R<2>su različiti, tj. onaj drugi ostatak nije vodonik; i kada je R<1>ili R<2>alkil, ostaci R<1>i R<2>su različiti, tj. onaj drugi ostatak nije alkil. U suprotnom, molekul ne bi imao odgovarajuće emulgujuće dejstvo. Poželjno, R<1>i R<2>nisu ni vodonik ni alkil kada je drugi ostatak vodonik ili alkil.

[0095] n je broj jedinica u lancu polietilenoksida. n je neki ceo broj od najmanje 4, poželjno najmanje 10 i posebno poželjno najmanje 20. Ako je n manje, željeni efekat prema ovom pronalasku nije jako izražen, jer je lipofilni deo emulgatora suviše mali. U poželjnim načinima ostvarivanja, n nije veće od 100, posebno nije veće od 50, poželjnije nije veće od 40 ili nije veće od 30. Pokazalo se da veće dužine lanaca doprinose tome da pankreas i lipaze sporije razgrađuju emulgator. Ovo omogućava kontrolu produženog oslobađanja. Ali ako je lanac predug, dozni oblik ne oslobađa prvu aktivnu supstancu dovoljno brzo.

[0096] Ako su R<1>i/ili R<2>ostatak polialkilenoksida, ostatak ima sledeću opštu formulu:

-O-[Y-O]m-R<3>(Formula II)

[0097] U njoj je R<3>vodonik ili alkil, posebno alkil kratkog lanca (do C6). Y je neka alkilen grupa sa dužinom ugljeničnog lanca od najmanje C3, a poželjno najviše C6, poželjnije najviše C4.

[0098] m označava broj jedinica u lancu polialkilenoksida. m je poželjno neki ceo broj od najmanje 3, posebno najmanje 5 i posebno poželjno najmanje 10. Poželjno, m ne bi trebalo da premaši neki ceo broj od 50, posebno 40 i posebno poželjno 30 ili 20. U poželjnim načinima ostvarivanja, R<1>i R<2>su ostaci polialkilenoksida.

[0099] Ako su R<1>i/ili R<2>ostaci glicerida, onda ostatak glicerida ima sledeću opštu formulu:

[0100] Formula III povezana je sa strukturnim elementom Formule I na jednom od položaja R<4>, R<5>ili R<6>. Prema ovom pronalasku nije od značaja na kojem je položaju struktura Formule III vezana za strukturu Formule I. Prema tome, jedan od ostataka R<4>, R<5>ili R<6>je struktura Formule I. Za druga dva ostatka onda važi sledeće:

R<4>je poželjno vodonik ili ostatak masne kiseline. Ostatak masne kiseline R<4>ima dužinu lanca poželjno najmanje C6, poželjnije najmanje C8i posebno poželjno najmanje C10. Najmanja dužina lanca treba se održati da bi ostatak glicerida bio dovoljno lipofilan. Broj atoma ugljenika u masnim kiselinama je poželjno paran broj. Dužina lanca poželjno ne bi trebalo da ima veću vrednost od C22, poželjnije C18i posebno poželjno C16, jer bi se, u suprotnom, rastvorljivost emulgatora pogoršala.

[0101] R<5>je poželjno vodonik ili ostatak masne kiseline. Ostatak masne kiseline R<5>ima dužinu lanca od poželjno najmanje C6, poželjnije najmanje C8i posebno poželjno najmanje C10. Najmanja dužina lanca treba da se održava kako bi ostatak glicerida bio dovoljno lipofilan. Broj atoma ugljenika kod masnih kiselina je poželjno paran broj. Dužina lanca poželjno ne bi trebalo da prelazi vrednost od C22, poželjnije C18i posebno poželjno C16, jer bi se, u suprotnom, rastvorljivost emulgatora pogoršala.

[0102] R<6>je poželjno vodonik ili ostatak masne kiseline. Ostatak masne kiseline R<6>ima dužinu lanca od poželjno najmanje C6, poželjnije najmanje C8i posebno poželjno najmanje C10. Najmanja dužina lanca treba da se održava kako bi ostatak glicerida bio dovoljno lipofilan. Broj atoma ugljenika kod masnih kiselina je poželjno paran broj. Dužina lanca poželjno ne bi trebalo da prelazi vrednost od C22, poželjnije C18i posebno poželjno C16, jer bi se, u suprotnom, rastvorljivost emulgatora pogoršala. Poželjno su dva od ostataka R<4>, R<5>i R<6>ostaci masnih kiselina. Prema tome, onda je to digliceridna grupa.

[0103] Treba napomenuti da tačna dužina lanca ostataka masnih kiselina blisko odgovara broju jedinica u lancu polietilenoksida (n). Ako je lanac polietilenoksida duži, onda su i lanci masnih kiselina duži.

[0104] Ovde opisani emulgatori mogu se pripremiti reagovanjem odgovarajućih mono-, di- i/ili triglicerida sa odgovarajućim polialkilenoksidima. Ovi polazni materijali su komercijalno dostupni. Emulgatori prema ovom pronalasku su poželjno mešavine pomenutih supstanci.

[0105] U poželjnim načinima ostvarivanja, emulgator je odabran od Gelucire<®>50/13, Gelucire<®>43/01 i njihovih mešavina, a posebno poželjno je Gelucire<®>50/13.

[0106] Dobra rastvorljivost postiže se kada maseni odnos prve aktivne supstance prema emulgatoru iznosi najmanje 1 prema 30, poželjnije najmanje 1 prema 20 i posebno poželjno najmanje 1 prema 10. Pomenuti odnos poželjno iznosi najviše 1 prema 1, poželjnije najviše 1 prema 2 i posebno poželjno najviše 1 prema 3. Suštinski, veća količina emulgatora omogućava bolju rastvorljivost. Pored toga, emulgator poželjno doprinosi i modifikaciji oslobađanja druge aktivne supstance. Međutim, mora se uzeti u obzir da dozni oblik ne sme preći određene maksimalne zapremine, kako ne bi njegovo uzimanje bilo nepotrebno neprijatno. Pored toga, prevelika količina emulgatora može dovesti i do pogoršanja rastvaranja i/ili oslobađanja prve aktivne supstance.

[0107] Maseni odnos druge aktivne supstance prema emulgatoru od najmanje 1:20, poželjno najmanje 1:10 i posebno poželjno najmanje 1:5 je povoljan budući da emulgator treba da doprinese i modifikaciji druge aktivne supstance. Ako je udeo emulgatora suviše visok u odnosu na drugu aktivnu supstancu, onda će postojati rizik od pogoršanja oslobađanja druge aktivne supstance i da će dozni oblik u celosti biti suviše veliki. Maseni odnos druge aktivne supstance prema emulgatoru ne bi trebalo da bude veći od vrednosti 1:1,2 i poželjno 1:1,5. Ako je udeo emulgatora suviše nizak u odnosu na drugu aktivnu supstancu, onda emulgator ne može dovoljno da doprinese modifikaciji oslobađanja druge aktivne supstance.

[0108] Dozni oblik poželjno sadrži emulgator u udelu od najmanje 15 mas.%, poželjnije najmanje 20 mas.%, još poželjnije najmanje 22 mas.% i posebno poželjno najmanje 25 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika. Udeo emulgatora poželjno ne bi trebalo da bude veći od udela 50 mas.%, poželjnije 40 mas.% i posebno poželjno 35 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika. Prilikom pokušaja da se odredi optimalni odnos rastvorljivosti i zapremine doznog oblika, ove količine su se pokazale kao povoljne.

[0109] U posebno poželjnim načinima ostvarivanja, koristi se najmanje jedan fosfolipid pored pomenutih supstanci. Fosfolipid je poželjno odabran od fosfatidilholina (lecitin), fosfatidiletanolamina (kefalin), fosfatidilserina, sfingomijelina i njihovih mešavina. Posebno poželjni su fosfatidilholini (lecitin). Neočekivano je otkriveno da fosfolipidi proizvode i prethodno opisane korisne efekte, kao gorepomenuti emulgatori.

[0110] Poželjno, emulgator obuhvata fosfolipid pored najmanje jedne od gorepomenutih supstanci. Fosfolipid poboljšava korisne efekte gorepomenutih supstanci.

[0111] Dozni oblik ovog pronalaska obuhvata najmanje jedan usporivač. On služi za modifikaciju oslobađanja najmanje druge aktivne supstance, poželjnije, usporivač nema merljiv uticaj na oslobađanje prve aktivne supstance.

[0112] Pogodni usporivači mogu biti neorganski ili organski. Usporivač je poželjno odabran od prirodnog polimera, sintetičkog polimera i njihovih mešavina.

[0113] Posebno poželjno, usporivač može da bubri u vodi, to jest može da mu se poveća zapremina apsorpcijom vode i zbog toga predstavlja barijeru difuziji druge aktivne supstance. Poželjni usporivači imaju kapacitet bubrenja veći od 1,5, poželjno veći od 3, poželjnije veći od 5. Poželjno je ako usporivač ima kapacitet bubrenja najviše 20, poželjno najviše 15. Ovo znači da zapremina nabubrelog usporivača poželjno ne iznosi više od 20-puta, poželjno ne više od 15-puta, zapremine nenabubrelog usporivača. Ako je kapacitet bubrenja usporivača suviše visok, budući da je on poželjno sadržan u relativno visokom udelu u doznom obliku, može se pogoršati oslobađanje druge aktivne supstance. Kapacitet bubrenja može se odrediti korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjaku, na primer, mikroskopskim praćenjem povećanja zapremine tokom bubrenja u odgovarajućim, pogodnim uslovima za iniciranje bubrenja.

[0114] Poželjno se koristi usporivač koji ima viskoznost od najmanje 500 mPas u vodenom rastvoru u udelu od 2 mas.% na temperaturi od 20°C i pritisku od 101,325 kPa. Viskoznost se meri pomoću kapilarnog viskozimetara (DIN 53015). U zavisnosti od željene mere oslobađanja druge aktivne supstance, takođe može biti poželjno da se odaberu veće viskoznosti. Što je veća viskoznost usporivača, to će biti veća modifikacija oslobađanja. U posebno poželjnim načinima ostvarivanja, viskoznost usporivača iznosi najmanje 2500 mPas i posebno poželjno najmanje 3500 mPas. Međutim, ako je viskoznost suviše velika, druga aktivna supstanca se suviše sporo oslobađa. Ovo bi dovelo do toga da se druga aktivna supstanca ne oslobodi u potpunosti tokom njenog prolaska kroz gastrointestinalni trakt ili se oslobađa samo u donjim delovima creva, tako da se terapijski nivoi u plazmi ne mogu postići.

Viskoznost je poželjno ograničena na najviše 200000 mPas, poželjnije na najviše 120000 mPas, još poželjnije na najviše 90000 mPas, a najpoželjnije na najviše 15000 mPas.

[0115] Poželjni usporivači imaju prosečnu molekulsku masu (aritmetička sredina MN) od najmanje 5.000, poželjnije najmanje 12.000 i posebno poželjno najmanje 20.000. Usporivači sa premalim prosečnim molekulskim masama često nemaju dovoljnu čvrstoću da bi se mogli proizvesti stabilni dozni oblici otporni na habanje. Usporivači sa prevelikim prosečnim molekulskim masama, s druge strane, često se slabo rastvaraju tako da oslobađanje druge aktivne supstance može biti otežano i postoji rizik da će se osloboditi samo u donjim delovima creva i, zbog toga, više neće moći dovoljno da se resorbuje.

Usporivač poželjno ima prosečnu molekulsku masu najviše 250.000, poželjnije najviše 200.000 i najpoželjnije najviše 150.000.

[0116] Usporivač je poželjno odabran od prirodnih ili sintetičkih polisaharida, polimetakrilata i njihovih kopolimera, poliakrilata i njihovih mešavina.

[0117] Usporivač posebno poželjno obuhvata neki prirodni ili sintetički polisaharid. Posebno poželjno, usporivač se sastoji od prirodnih ili sintetičkih polisaharida. Poželjno, polisaharidi imaju više od 10 monosaharadnih jedinica. Pogodne monosaharadne jedinice dokazano su pentoze i heksoze, poželjnije odabrane od glukoze, galaktoze, ksiloze, fruktoze, arabinoze, manoze, manuronske kiseline, guluronske kiseline, guloze i njihovih mešavina.

[0118] Posebno poželjni prirodni ili sintetički polisaharidi su odabrani od celuloza, derivata celuloze, alginata i njihovih mešavina.

[0119] Posebno poželjno, usporivač obuhvata neki derivat celuloze. Pogodni derivati celuloze imaju prosečne stepene supstitucije od najmanje 1, poželjnije najmanje 1,2 i najpoželjnije najmanje 1,3.

Stepen supstitucije označava prosečan broj supstitucija po glukoznoj jedinici celuloze. Ako je stepen supstitucije suviše mali, sposobnost bubrenja usporivača i viskoznost mogu se smanjiti, zbog čega oslobađanje druge aktivne supstance više nije dovoljno modifikovano.

[0120] Poželjni derivati celuloze odabrani su od metilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i njihovih mešavina. Posebno poželjni derivati celuloze odabrani su od metilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i njihovih mešavina. Najpoželjniji derivat celuloze je hidroksipropilmetilceluloza. Posebno poželjno se usporivač sastoji od hidroksipropilmetilceluloze.

[0121] Kao posebno pogodni usporivači pokazale su se veoma viskozne hidroksipropilmetilceluloze čija je viskoznost veća od 1.000 mPas. Poželjno, viskoznost hidroksipropilmetilceluloze nije veća od 120.000 mPas, poželjnije nije veća od 20.000 mPas. Prema ovom pronalasku, pokazalo se da su ove vrednosti posebno povoljne da bi se optimalno modifikovalo oslobađanje druge aktivne supstance. Viskoznost se određuje prema prethodno opisanim postupcima i uslovima merenja.

[0122] Posebno poželjno usporivač ne obuhvata polimere sa trajnim naelektrisanjem. Posebno poželjno, usporivač suštinski ne sadrži jonske supstance, posebno ne sadrži natrijumkarboksimetilceluloze. Prema ovom pronalasku, to znači da usporivač obuhvata manje od 15 mas.%, poželjno manje od 5 mas.% i poželjnije najviše 1 mas.% supstanci sa trajnim naelektrisanjem. Posebno poželjno je da usporivač ne sadrži supstance sa trajnim naelektrisanjem. Ako su supstance sa trajnim naelektrisanjem sadržane u usporivaču u prevelikoj količini, postoji rizik da se obrazuje talog sa drugim supstancama sa trajnim naelektrisanjem, kao što je druga aktivna supstanca. Obrazovanje taloga može štetno da utiče na stabilnost doznog oblika i/ili oslobađanje druge aktivne supstance. Posebno poželjno je da usporivač, a poželjnije dozni oblik prema ovom pronalasku, ne sadrži natrijumkarboksimetilceluloze.

[0123] Udeo usporivača u doznom obliku treba, poželjno, da bude najmanje 15 mas.%, poželjnije najmanje 20 mas.%, još poželjnije najmanje 22 mas.% i posebno poželjno najmanje 25 mas.%. Ako se koristi premala količina usporivača, neće se postići željeni efekat. Ako su količine prevelike, druga aktivna supstanca se neće dovoljno brzo osloboditi i obrada doznog oblika može biti, shodno tome, otežana. Prema tome, udeo usporivača u doznom obliku ne bi trebalo da je veći od vrednosti 55 mas.%, poželjnije 45 mas.% i posebno poželjno 35 mas.%.

[0124] Osnovna karakteristika doznih oblika prema ovom pronalasku je da zbir masenih udela emulgatora i usporivača iznosi najmanje 40 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika. Emulgator kao i usporivač doprinose modifikaciji oslobađanja druge aktivne supstance. Stoga je bitno da zbir udela iznosi najmanje 40 mas.%, kako bi se oslobađanje druge aktivne supstance optimalno modifikovalo i da bi se sprečio pik nivoa u plazmi zbog prebrzog oslobađanja, posebno prilikom dužeg zadržavanja doznog oblika u želucu. Upravo sinergističko uzajamno dejstvo emulgatora i usporivača omogućava optimalno oslobađanje druge aktivne supstance uz optimalnu obradivost komponenata doznog oblika. Kao što je prethodno opisano, visok udeo emulgatora kao i visok udeo usporivača u doznom obliku štetni su za obradivost i oslobađanje prve i/ili druge aktivne supstance. Stoga se kao posebno pogodno pokazalo korišćenje kombinacije emulgatora i usporivača, koji čine najmanje 40 mas.% ukupne mase doznog oblika. Poželjnije, zbir masenih udela emulgatora i usporivača doznog oblika prema ovom pronalasku iznosi najmanje 45%, još poželjnije najmanje 48% i posebno poželjno najmanje 52%.

[0125] Maseni odnos emulgatora prema usporivaču od najmanje 1:10, poželjno najmanje 1:5, a još poželjnije najmanje 1:2, kao i posebno poželjno od najmanje 1:1,2 pokazao se kao povoljan. Maseni odnos poželjno iznosi najviše 10:1, poželjnije najviše 5:1, još poželjnije najviše 2:1 i posebno poželjno najviše 1,2:1. U posebno poželjnim načinima ostvarivanja doznog oblika prema ovom pronalasku, maseni odnos emulgatora prema usporivaču iznosi 1:1, u ovim načinima ostvarivanja emulgator i usporivač sadržani su, svaki, u udelu od najmanje 20 mas.% doznog oblika prema ovom pronalasku.

[0126] Maseni odnos druge aktivne supstance prema usporivaču prema ovom pronalasku iznosi manje od 1:1, poželjnije najviše 1:1,2, još poželjnije najviše 1:1,5 i posebno poželjno najviše 1:1,8. Ako su mali udeli usporivača u odnosu na drugu aktivnu supstancu, oslobađanje druge aktivne supstance se neće dovoljno modifikovati. Onda postoji rizik da će se previše druge aktivne supstance osloboditi već u želucu, što dovodi do toksičnih nivoa u plazmi. Međutim, maseni odnos ne bi trebalo da bude manji od vrednosti od 1:20, poželjnije 1:15, još poželjnije od 1:10 i posebno poželjno od 1:4. Ako je prevelik količinski udeo usporivača, oslobađanje druge aktivne supstance predugo je odloženo i ona se može osloboditi samo u donjim delovima creva. Na taj način postižu se samo nedovoljni nivoi u plazmi. Pored toga, dozni oblik postaje prevelik u celosti, što otežava gutanje.

[0127] Dozni oblik može opciono da obuhvata najmanje jedno vezivo. Vezivo služi da međusobno vezuje druge komponente doznog oblika prema ovom pronalasku, što se naziva i „kapacitet vezivanja“ veziva. Vezivo je, stoga, posebno pogodno za vezivanje druge aktivne supstance za usporivač.

[0128] Veziva korišćena prema ovom pronalasku imaju prednost da se mogu obrađivati dosta jednostavno sa ostalim komponentama doznih oblika prema ovom pronalasku i daju odličan rezultat čak i u malim količinama. Pored toga, veziva olakšavaju obradu komponenata doznih oblika prema ovom pronalasku i doprinose stabilizovanju doznih oblika u celosti, poželjno povećavaju mehaničku stabilnost doznih oblika tokom proizvodnje. Veziva su, na primer, pogodna za podizanje tačke topljenja neke mešavine prve aktivne supstance i emulgatora tokom proizvodnje doznih oblika prema ovom pronalasku, tako da je dalja obrada ove mešavine olakšana.

[0129] Pogodna veziva mogu biti neorganske ili organske supstance. Vezivo je poželjno prirodan ili sintetički polisaharid koji obuhvata dve ili više, istih ili različitih monosaharadnih jedinica, posebno poželjno odabranih od glukoze, galaktoze i njihovih mešavina. Takve supstance dostupne su po niskim cenama, lako se obrađuju i, u nekim slučajevima, jednovremeno imaju određeno dejstvo podsticanja razgradnje. Posebno je povoljno ako je vezivo takođe pogodno za maskiranje neprijatnog ukusa prve i/ili druge aktivne supstance. Poželjna veziva, zbog toga, imaju sladak ukus.

[0130] Posebno poželjno je vezivo odabrano od laktoze, skroba, derivata skroba i njihovih mešavina. Od skrobova, posebno poželjan je kukuruzni skrob zbog jednostavne obradivosti i korisnih osobina. Posebno poželjno je vezivo odabrano od laktoze, kukuruznog skroba i njihovih mešavina, poželjnije, vezivo se sastoji od laktoze, kukuruznog skroba ili njihovih mešavina.

[0131] Udeo ovog veziva u doznom obliku treba poželjno da iznosi najmanje 5 mas.%, poželjnije najmanje 10 mas.% i posebno poželjno najmanje 12 mas.%. Poželjno, udeo veziva u doznom obliku ne treba da bude veći od vrednosti 40 mas.%, poželjnije 30 mas.% i posebno poželjno 20 mas.%. Prevelika količina veziva povećava dozni oblik i zbog toga je nepoželjna.

[0132] U načinima ostvarivanja ovog pronalaska, međutim, ne dodaje se vezivo. Dozni oblici prema ovom pronalasku, stoga, mogu se dobiti i brže i jeftinije uz veoma dobru stabilnost.

[0133] Dozni oblici prema ovom pronalasku mogu da obuhvataju maziva, posebno ako je poželjno presovanje komponenata doznih oblika prema ovom pronalasku.

[0134] Prema ovom pronalasku pogodna su maziva koja dalje olakšavaju proizvodnju doznih oblika, što se prema ovom pronalasku naziva „klizeći efekat“. U poželjnim načinima ostvarivanja, u kojima je dozni oblik prema ovom pronalasku dizajniran kao tableta, maziva, na primer, olakšavaju presovanje ostalih komponenata doznog oblika u tabletu.

[0135] Prema ovom pronalasku, maziva su odabrana od regulatora protoka, sredstava za podmazivanje, sredstava za oslobađanje iz kalupa i njihovih mešavina.

[0136] Poželjno je mazivo odabrano od stearinske kiseline, stearata, kalcijumbehenata, hidrogenizovanih biljnih ulja, talka, visoko dispergovanog silicijum dioksida, polietilenglikola, natrijumdodecilsulfata, magnezijumdodecilsulfata i njihovih mešavina. Pogodni stearati obuhvataju, na primer, magnezijum stearat, glicerinmonostearat, gliceropalmitostearat ili njihove mešavine.

[0137] Poželjna maziva su lipofilna. Prema ovom pronalasku, maziva su poželjno praktično nerastvorljiva u vodenom rastvoru na 22°C i pH 7. Prednost ovoga je što maziva mogu, posebno, optimalno da smanje lepljenje ostalih komponenata doznog oblika tokom njihove obrade na mašinama ili uređajima koji se koriste za ovu svrhu, kao i trenje između čestica. Poželjnije je mazivo stoga odabrano od stearinske kiseline, stearata, kalcijumbehenata, hidrogenizovanih biljnih ulja, talka, visoko dispergovanog silicijum dioksida i njihovih mešavina.

[0138] Dokazano je da je posebno pogodno ako je mazivo izabrano od magnezijum stearata, talka, visoko dispergovanog silicijum dioksida i njihovih mešavina. Posebno poželjno se mešavina sve tri komponente koristi kao mazivo, pri čemu se ta mešavina naziva i „mešavina maziva“. Prednost ovoga je što se karakteristike sve tri komponente mogu koristiti da doprinesu doznim oblicima prema ovom pronalasku dok se dejstva tih komponenata međusobno optimalno dopunjuju ili poboljšavaju.

[0139] Međutim, pri tom se mora paziti da mešavina maziva ne sadrži preveliku količinu visoko dispergovanog silicijum dioksida. Prevelike količine visoko dispergovanog silicijum dioksida mogu da pogoršaju i smanje klizeći efekat magnezijum stearata. Prema tome, sadržaj visoko dispergovanog silicijum dioksida u mešavini maziva treba da se ograniči na poželjno 25 mas.%, poželjnije 20 mas.% i posebno poželjno 18 mas.%.

[0140] Poželjno, udeo magnezijum stearata treba da bude nizak u odnosu na udeo talka u mešavini maziva. Maseni odnos magnezijum stearata prema talku treba, poželjno, da bude najviše 1:1,3, poželjnije najviše 1:1,5, još poželjnije najviše 1:1,8. Ako je udeo magnezijum stearata veći u odnosu na udeo talka, došlo bi do pogoršanja klizećeg efekata magnezijum stearata pri jednovremenom prisustvu talka.

[0141] Poželjna mešavina maziva obuhvata:

• između 5 mas.% i 25 mas.% visoko dispergovanog silicijum dioksida, poželjnije između 8 mas.% i 17 mas.%; i

• između 20 mas.% i 40 mas.% magnezijum stearata, poželjnije između 22 mas.% i 35 mas.%; i • između 45 mas.% i 75 mas.% talka, poželjnije između 50 mas.% i 65 mas.%.

[0142] Udeo maziva u doznim oblicima prema ovom pronalasku poželjno je ograničen na najviše 15 mas.%, poželjnije najviše 12 mas.% i poželjnije najviše 10 mas.%. Suviše veliki sadržaj maziva može da podstakne izdvajanje iz mešavine tokom proizvodnje doznog oblika, tako da odlična ujednačenost sadržaja doznog oblika prema ovom pronalasku više nije zagarantovana. Pored toga, može negativno da utiče na vlaženje doznih oblika prema ovom pronalasku i, stoga, na njihovo raspadanje.

[0143] U poželjnim načinima ostvarivanja u kojima je mazivo sadržano u doznom obliku prema ovom pronalasku, minimalni sadržaj maziva iznosi poželjno najmanje 1 mas.%, poželjnije najmanje 2 mas.% i posebno poželjno najmanje 4 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika prema ovom pronalasku.

[0144] Dozni oblici prema ovom pronalasku mogu dalje, opciono, da obuhvataju druge ekscipijense. Takvi ekscipijensi mogu da se odaberu od punila, drugih veziva, surfaktanata, masnih alkohola, triglicerida, antioksidanata, dezintegratora, sredstava za obrazovanje kompleksa, sredstava za oblaganje, konzervanasa, plastifikatora, pigmenta i mešavina tih supstanci. Stručnjak u ovoj oblasti može da odabere odgovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Udeo opcionih ostalih ekscipijenasa doznog oblika prema ovom pronalasku poželjno iznosi najviše 10 mas.%, poželjnije najviše 8 mas.% i posebno poželjno najviše 5 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika.

[0145] U posebno poželjnim načinima ostvarivanja doznog oblika prema ovom pronalasku, dozni oblik ne sadrži druge ekscipijense, tako da se dozni oblik prema ovom pronalasku sastoji od prve i druge aktivne supstance, emulgatora, usporivača, opciono veziva i opciono maziva.

[0146] Ukratko, dozni oblik može da sadrži, između ostalog:

a. prvu aktivnu supstancu (poželjno u udelu od najmanje 1 mas.% i najviše 25 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika),

b. drugu aktivnu supstancu (poželjno u udelu od najmanje 4 mas.% i najviše 30 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika),

c. emulgator za poboljšanje rastvaranja prve aktivne supstance i za modifikaciju oslobađanja prve i druge aktivne supstance (poželjno u udelu od najmanje 15 mas.% i najviše 50 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika), posebno za poboljšanje rastvorljivosti prve aktivne supstance na visokim pH-vrednostima i da bi se usporilo rastvaranje prve aktivne supstance na niskim pH-vrednostima;

d. usporivač za modifikaciju oslobađanja druge aktivne supstance (poželjno u udelu od najmanje 15 mas.% i najviše 55 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika), posebno za usporavanje rastvaranja druge aktivne supstance na niskim pH-vrednostima;

e. opciono, neko vezivo da bi se podržala obrada drugih komponenata doznog oblika prema ovom pronalasku tokom proizvodnje i da bi se optimizovala mehanička stabilnost (poželjno u udelu od najmanje 5 mas.% i najviše 40 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika);

f. opciono, mazivo za poboljšanje obradivosti ostalih komponenata doznog oblika prema ovom pronalasku, posebno presovanja ostalih komponenata (poželjno u nekom udelu od najmanje 1 mas.% i najviše 15 mas.%, računato na ukupnu masu doznog oblika);

g. opciono, ostali ekscipijensi

h. opciono, druge aktivne supstance;

pri čemu zbir masenih udela emulgatora i usporivača iznosi najmanje 40 mas.% od doznog oblika.

[0147] U stanju tehnike ne postoji ubedljiv dozni oblik koji omogućava modifikovano oslobađanje i slabo rastvorljive aktivne supstance (ovde: prva aktivna supstanca) i druge aktivne supstance sa boljom rastvorljivošću u jednom doznom obliku. Konačno, mora biti podržano oslobađanje slabo rastvorljive aktivne supstance i, jednovremeno, mora biti podržano oslobađanje bolje rastvorljive aktivne supstance. Ovaj pronalazak nudi rešenje ovog problema obezbeđivanjem doznog oblika prema ovom pronalasku koji obuhvata obe aktivne supstance zajedno sa najmanje jednim emulgatorom i najmanje jednim usporivačem.

[0148] U kontekstu ovde opisanog doznog oblika, izazov je kako odložiti oslobađanje druge aktivne supstance. Jedan razlog je jer je relativno velika količina emulgatora potrebna za rastvaranje prve aktivne supstance. Ovo znači da je zapremina doznog oblika skoro iscrpljena zbog neophodne mere poboljšanja rastvorljivosti u pogledu prve aktivne supstance. Mera odlaganja oslobađanja u pogledu druge aktivne supstance mora, stoga, biti moguća u minimalnom obimu. Ovo je moguće jer je uključen usporivač za modifikaciju oslobađanja druge aktivne supstance dok je emulgator odabran tako da jednovremeno, takođe, doprinosi modifikaciji oslobađanja druge aktivne supstance. Za ovu svrhu potrebni udeli emulgatora i usporivača zajedno iznose najmanje 40 mas.% doznog oblika.

[0149] Omotač preko celog doznog oblika nije poželjan, jer ovaj omotač može negativno da utiče na oslobađanje dve aktivne supstance, a posebno da negativno odloži njihovo oslobađanje. Takođe je prema ovom pronalasku poželjno da dozni oblik nema omotač, posebno omotač koji se odlaže zavisno od vremena i/ili rastvara zavisno od pH. Stoga, dozni oblik prema ovom pronalasku posebno nema omotač koji obuhvata derivate celuloze, polimere metakrilne kiseline, polivinil derivate, šelak i njihove mešavine.

[0150] Neki posebno poželjan način ostvarivanja doznog oblika prema ovom pronalasku obuhvata cinarizin kao prvu aktivnu supstancu i dimenhidrinat kao drugu aktivnu supstancu. Dozni oblik je pogodan za upotrebu u terapiji vrtoglavice bilo kog porekla. Prema tome, prema ovom pronalasku je i upotreba ovog doznog oblika za lečenje vrtoglavice bilo kog porekla. Prema ovom pronalasku je i postupak za davanje doznog oblika prema ovom pronalasku nekom pacijentu kom je potrebno lečenje jednom ili obema aktivnim supstancama sadržanim u doznom obliku, posebno pacijentu koji boluje od vrtoglavice bilo kog porekla.

[0151] Dozni oblici ovog pronalaska imaju prednost da su posebno stabilni tokom skladištenja, to jest kriterijumi stabilnosti tokom skladištenja prema ICH su barem ispunjeni, a poželjno premašeni, tj. dozni oblici prema ovom pronalasku pokazuju bolje vrednosti od dovoljnih. Stabilnost tokom skladištenja znači da je tokom skladištenja u određenim uslovima skladištenja i tokom određenog vremena skladištenja, koji proizilaze iz ICH-smernica Q3B (R2) (Nečistoće u farmaceutskim proizvodima), na raspolaganju dovoljno visok sadržaj leka veći od 90%, računato na originalnu količinu aktivne supstance, i da proizvodi razgradnje, koji mogu biti opasni po pacijente, ne prelaze određeni maksimalni nivo. Maksimalni nivoi proizilaze iz ICH-smernica Q3B (R2). Dokazano je da su dozni oblici prema ovom pronalasku veoma stabilni tokom skladištenja u kratkotrajnoj studiji stresa na 40°C i 75% relativne vlažnosti prema ICH-smernicama Q3B (R2) tokom 6 meseci. Nakon skladištenja, dozni oblici prema ovom pronalasku i dalje su sadržali više od 90% aktivne supstance računato na količinu aktivne supstance u ne-skladištenom doznom obliku dok je količina nečistoća bila u dozvoljenim granicama prema ICH-smernicama Q3B (R2). Dozni oblici prema ovom pronalasku poželjno su stabilni tokom skladištenja dužeg od 6 meseci, poželjno najmanje 12 meseci skladištenja u standardnim uslovima u skladu sa međunarodnim ICH-smernicama.

[0152] Dozni oblici prema ovom pronalasku karakterišu se odličnom ujednačenošću mase i ujednačenošću sadržaja, što je osigurano sastavom doznih oblika i postupkom proizvodnje. Ispitivanje se izvodi prema odgovarajućim postupcima evropske farmakopeje (Ph.Eur.7). Dozni oblik poželjno pokazuje ujednačenost mase tako da masa od 20 takvih doznih oblika odstupa poželjno za manje od 5%, poželjnije za manje od 4% od prosečne mase doznog oblika, što proizilazi iz mase 20 doznih oblika. Dozni oblik prema ovom pronalasku poželjno pokazuje ujednačenost sadržaja tako da sadržaj aktivne supstance svakog od 10 takvih doznih oblika iznosi između 85% i 115%, poželjno između 87% i 113% i idealno između 90% i 110%, računato na prosečan sadržaj 10 doznih oblika aktivne supstance.

[0153] Poželjno se dozni oblik prema ovom pronalasku izrađuje kao tableta, koja još poželjnije ima odličnu mehaničku stabilnost. Kao mera mehaničke stabilnosti doznih oblika prema ovom pronalasku može da se koristi zatezna čvrstoća i krtost.

[0154] Tableta poželjno ima zateznu čvrstoću od najmanje 40 N, poželjnije najmanje 50 N. Zatezna čvrstoća, međutim, poželjno ne treba da prelazi 200 N, poželjno 150 N, poželjnije 130 N i posebno poželjno 100 N. Ako je zatezna čvrstoća previsoka, razgradnja tablete je znatno lošija. Zatezna čvrstoća tablete određuje se prema odgovarajućem standardnom postupkom evropske farmakopeje pomoću uređaja koji obuhvata dve čeljusti (Ph.Eur.7), pri čemu se ispitivanje izvodi na 10 tableta.

[0155] Gubitak mase doznih oblika prema ovom pronalasku u ispitivanju krtosti prema evropskoj farmakopeji (Ph.Eur.7) najmanje 10 doznih oblika poželjno iznosi manje od 1%, poželjno čak manje od 0,8%, i poželjnije manje od 0,6%. Zahtevi krtosti u evropskoj farmakopeji su, stoga, poželjno prekoračeni.

[0156] Dozni oblici prema ovom pronalasku imaju dalju prednost da se mogu koristiti fleksibilno. Stoga je moguće naneti najmanje jedan dodatni sloj aktivne supstance na dozni oblik prema ovom pronalasku koji je izrađen kao tableta, koji se prema ovom pronalasku naziva „dodatni sloj“.

[0157] U načinima ostvarivanja ovog pronalaska, dozni oblik prema ovom pronalasku je, stoga, u obliku tablete na koju se najmanje jedan dodatni sloj može naneti, poželjno samo jedan dodatni sloj. Dodatni sloj može da modifikuje ili trenutno oslobodi najmanje jednu aktivnu supstancu. „Trenutno oslobađanje“ poželjno znači da se najmanje 65% aktivne supstance, poželjno najmanje 75% i poželjnije najmanje 80% aktivne supstance oslobađa u podlogu za ispitivanje, poželjno želudačni sok, nakon 60 minuta. Merenje se može izvesti prema uobičajenim postupcima za merenje oslobađanja, posebno postupaka prema evropskoj farmakopeji ili američkoj farmakopeji (USP), poželjno korišćenjem Bio-Dis-uređaja (200 ml podloge za ispitivanje, 25 dpM, 37°C). Specifični uslovi zavise od odgovarajuće aktivne supstance i doznog oblika i mogu se pronaći u uobičajenim farmakopejama.

[0158] U načinima ostvarivanja u kojima se dodatni sloj nanosi na dozni oblik, poželjno je da dodatni sloj prekriva samo deo doznog oblika da ne bi ometao oslobađanje prve i druge aktivne supstance iz doznog oblika. Pored toga, može postojati rizik da se naruši gutanje ako dodatni sloj potpuno obuhvati dozni oblik, odnosno cela površina doznog oblika potpuno je prekrivena dodatnim slojem. Poželjno je ako dodatni sloj prekriva najviše 70%, poželjnije najviše 65%, i posebno poželjno najviše 50% ukupne površine doznog oblika.

[0159] Pored toga, dodatni sloj ne treba da ima preveliku masu, da bi dozni oblik i dodatni sloj mogli zajedno lako da se progutaju. Prema tome, masa dodatnog sloja iznosi najviše 400 mg, poželjno najviše 350 mg i posebno poželjno najviše 300 mg. Međutim, potrebna je određena minimalna masa dodatnog sloja u kojoj se on može naneti na dozni oblik. Stoga, masa dodatnog sloja poželjno iznosi najmanje 100 mg, poželjnije najmanje 150 mg.

[0160] Prednost je ako maseni odnos dodatnog sloja prema doznom obliku iznosi najviše 1:1,5, poželjno najviše 1:1,8 i poželjnije najviše 1:2. S takvim sadržajem, lako se proguta.

[0161] Dodatni sloj može da obuhvata prvu i/ili drugu aktivnu supstancu. Prednost je ako dodatni sloj sadrži prvu i drugu aktivnu supstancu i oslobađa obe aktivne supstance trenutno. Na ovaj način se dopunjuje modifikovano oslobađanje prve i druge aktivne supstance iz doznog oblika.

[0162] Na primer, kod dugotrajnih terapija sa određenim aktivnim supstancama, može biti povoljno brzo postizanje terapijskog nivoa u plazmi, posebno ako se sa dugim intervalima doziranja minimalna efektivna koncentracija ne postigne na kraju intervala. Čak i uz kratkotrajne terapije, može biti poželjno da se brzo dostignu terapijski nivo u plazmi. Dozni oblik prema ovom pronalasku, koji modifikovano oslobađa prvu i drugu aktivnu supstancu, naknadno produžava dejstvo zbog naknadnog oslobađanja.

[0163] Ako su prva i druga aktivna supstanca sadržane u dodatnom sloju, maseni odnos prve aktivne supstance u doznom obliku prema prvoj aktivnoj supstanci u dodatnom sloju odnosno maseni odnos druge aktivne supstance u doznom obliku prema drugoj aktivnoj supstanci u dodatnom sloju između 1:1 i 2,5:1 pokazao se korisnim. Ovakva raspodela aktivnih supstanci pomaže u postizanju optimalnog toka nivoa u plazmi, posebno sa trenutnim oslobađanjem iz dodatnog sloja, bez toksičnih nivoa u plazmi i neželjenih fluktuacija nivoa u plazmi.

[0164] Ako je sadržaj aktivnih supstanci u dodatnom sloju previsok, može doći do previsokog nivoa prve i/ili druge aktivne supstance u plazmi ili previše strmog povećanja nivoa u plazmi, posebno u slučaju trenutnog oslobađanja iz dodatnog sloja. Količina prve ili druge aktivne supstance u dodatnom sloju je poželjno najviše koliko je i odgovarajuća količina prve ili druge aktivne supstance u doznom obliku.

[0165] S druge strane, ima smisla izabrati dovoljno visok sadržaj prve ili druge aktivne supstance u dodatnom sloju u odnosu na udeo prve ili druge aktivne supstance u doznom obliku. Prema ovom pronalasku dokazano je da je povoljno ako maseni odnos prve aktivne supstance u doznom obliku prema prvoj aktivnoj supstanci u dodatnom sloju odnosno maseni odnos druge aktivne supstance u doznom obliku prema drugoj aktivnoj supstanci u dodatnom sloju ne pređe vrednost od 2,5:1, poželjno vrednost od 2,2:1 i poželjnije vrednost od 2,1:1. Ako je sadržaj aktivne supstance u dodatnom sloju suviše nizak, postoji rizik da se neće postići dovoljni nivoi prve i druge aktivne supstance u plazmi, posebno kod trenutnog oslobađanja prve i druge aktivne supstance iz dodatnog sloja. Pored toga, sa dovoljno visokim sadržajem prve i druge aktivne supstance u dodatnom sloju, može se korisno iskoristiti fiziološko usporavanje zbog vremena zadržavanja doznog oblika u želucu. Zbog vremena zadržavanja u želucu, prisutan dodatni sloj podleže izvesnom fiziološkom usporavanju. Ako je dovoljno visok sadržaj prve i druge aktivne supstance u dodatnom sloju, moguće je, na primer, da se smanji ukupan sadržaj aktivnih supstanci u doznom obliku prema ovom pronalasku. Ovo omogućava da se veličina doznog oblika dodatno smanji, što može imati pozitivan efekat na gutanje i pridržavanje pacijenata.

[0166] U nekom načinu ostvarivanja prema ovom pronalasku, maseni odnos prve aktivne supstance u doznom obliku prema prvoj aktivnoj supstanci u dodatnom sloju odnosno maseni odnos druge aktivne supstance u doznom obliku prema drugoj aktivnoj supstanci u dodatnom sloju iznosi 2:1.

[0167] Pored toga, dodatni sloj može da sadrži ekscipijense, na primer, odabrane od punila, pomoćnih sredstava za presovanje, veziva, surfaktanata, masnih alkohola, triglicerida, antioksidanata, dezintegratora, sredstava za obrazovanje kompleksa, sredstava za oblaganje, konzervanasa, plastifikatora, usporivača, pigmenata i mešavina tih supstanci. Stručnjak u ovoj oblasti je u stanju da izabere farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao i odgovarajuće količinske udele.

[0168] Ako dodatni sloj treba trenutno da oslobodi prvu i drugu aktivnu supstancu, udeli ekscipijenasa odabranih od punila, dezintegratora i pomoćnih sredstava za presovanje pokazali su se pogodnim. Udeo ekscipijenasa u dodatnom sloju može biti do 95 mas.%, poželjnije do 90 mas.% i još poželjnije do 85 mas.%. Previsoki udeli ekscipijenasa dovode do toga da je dodatni sloj u celosti suviše veliki.

[0169] Pogodna punila za dodatni sloj su ona koja ujedno pokazuju dobru kompresibilnost. Ovo znači da se dozni oblik ne sme oštetiti sabijanjem dodatnog sloja. Pokazalo se da su povoljna punila odabrana od mikrokristalne celuloze, kalcijumhidrogenfosfat-dihidrata i njihovih mešavina, pri čemu udeo punila iznosi između 40 mas.% i 65 mas.%, računato na ukupnu masu dodatnog sloja.

[0170] Ako dodatni sloj treba trenutno da oslobodi prvu i drugu aktivnu supstancu, povoljno je ako dodatni sloj sadrži dezintegratore. Povoljni su udeli između 10 mas.% i 30 mas.%. Pogodni dezintegratori su skrob, derivati skroba ili njihove mešavine. Na primer pogodan je prethodno želatiniran skrob kao što je skrob 1500.

[0171] Pomoćna sredstva za presovanje olakšavaju proizvodnju i obradu dodatnog sloja i mogu, posebno, da uključuju maziva kao što su visoko dispergovan silicijum dioksid, magnezijum stearat ili njihove mešavine. Pogodni udeli pomoćnih sredstava za presovanje u dodatnom sloju iznose između 0,25 mas.% i 5 mas.%.

[0172] Dodatni sloj može, stoga, da sadrži:

a. jednu ili više aktivnih supstanci, posebno prvu i drugu aktivnu supstancu;

b. ekscipijense, na primer odabrane od punila, dezintegratora, pomoćnih sredstava za presovanje i njihovih mešavina.

[0173] Ovaj pronalazak odnosi se i na postupak za proizvodnju doznog oblika prema ovom pronalasku. Velika prednost doznih oblika prema ovom pronalasku je da se mogu proizvesti na ekonomičan i brz način, što znači da postupak za proizvodnju zahteva samo nekoliko, minimalno složenih faza postupka.

[0174] Postupak za proizvodnju prema ovom pronalasku obuhvata faze:

a. umešavanja komponenata doznog oblika;

b. granulisanja komponenata; i

c. izrade monolitnog doznog oblika od granulata.

[0175] Najpre se komponente doznog oblika prema ovom pronalasku umešavaju, poželjno najmanje prva aktivna supstanca, druga aktivna supstanca, emulgator, usporivač i opciono vezivo.

[0176] Mešavina komponenata poželjno obuhvata proizvodnju takozvane „mešavine I“ i „mešavine II“.

[0177] Mešavina I obuhvata najmanje prvu aktivnu supstancu i emulgator kao i opciono ostale komponente. Opciono može biti uključen i rastvarač. Zavisno od tačne prirode aktivne supstance i emulgatora, predviđeni su različiti rastvarači. Poželjno se koriste rastvarači koji su uobičajeni u farmaceutskoj tehnologiji, posebno alkoholi, estri i/ili ketoni, posebno aceton. Posebno poželjno se mešavina I sastoji od prve aktivne supstance i emulgatora.

[0178] Mešavina I se može pripremiti umešavanjem najmanje prve aktivne supstance i emulgatora, pri čemu mogu da se koriste mešalice poznate stručnjaku kao što je, na primer, mešalica sa prinudnim dejstvom. Poželjno se mešanje izvodi topljenjem emulgatora i rastvaranjem prve aktivne supstance i opciono drugih komponenata u rastopu. U nekom alternativnom načinu ostvarivanja, umešavaju se prva aktivna supstanca i emulgator i, opciono, druge komponente, posebno u mešalici sa prinudnim dejstvom, i potom tope.

[0179] Mešavina II obuhvata drugu aktivnu supstancu, usporivač i opciono druge komponente, posebno vezivo. Posebno poželjno se mešavina II sastoji od druge aktivne supstance, opcionog veziva i usporivača. Mešavina II se priprema umešavanjem najmanje druge aktivne supstance, usporivača i, opciono, veziva. Ovo se može izvesti korišćenjem mešalica poznatih stručnjaku u ovoj oblasti, na primer, mešalica sa prinudnim dejstvom.

[0180] Komponente doznog oblika prema ovom pronalasku zatim se granuliraju da bi se dobili granulati. Ovo se može izvesti granulisanjem mešavine I i mešavine II pomoću postupaka za granulisanje koji su poznati stručnjaku, posebno odabranih od granulisanja mešanjem, granulisanja rastopljenog materijala ili granulisanja raspršivanjem, na primer, kao što je granulisanje u fluidizovanom sloju.

[0181] U poželjnim načinima ostvarivanja prema ovom pronalasku, granulat se proizvodi pomoću postupka raspršivanja, poželjno raspršivanjem mešavine I na mešavinu II, opciono korišćenjem rastvarača. Poželjno se raspršivanje izvodi u sistemu sa fluidizovanim slojem. Poželjnije se raspršivanje izvodi bez korišćenja rastvarača. Pokazalo se kao posebno povoljno ako se mešavina II uvodi u sistem sa fluidizovanim slojem, a potom se mešavina I raspršava na prisutnu mešavinu II. Takav postupak omogućava brzo i ekonomično granulisanje. Dobijene granule imaju veličine koje su optimalno pogodne za dalju obradu i veoma dobra protočna svojstva, tako da se proizvodnja monolitnog doznog oblika može izvesti od granulata na brz i ekonomičan način.

[0182] Alternativno se granulisanje može izvesti „granulisanjem“ mešavine I na mešavinu II. Prema ovom pronalasku granulisanje se izvodi jednostavnom granulisanjem mešanjem u standardnoj mešalici ili mešalici za gnječenje. Takođe, takvo granulisanje može da se koristi za dobijanje granulata pogodnih za proizvodnju doznog oblika prema ovom pronalasku. Granulisanje je prema ovom pronalasku posebno povoljno ako je poželjan granulat sa posebno dobrom kohezijom i dobrom plastičnošću.

[0183] U alternativnim načinima ostvarivanja izvodi se granulisanje mešavine I i mešavine II mešanjem mešavine I i mešavine II da bi se dobio rastopljen granulat.

[0184] Zatim se od granulata izrađuje monolitni dozni oblik. Za ovu svrhu, granulat se poželjno prosejava, poželjno sa veličinom okca od 1 mm, da bi se obezbedila ujednačena zrna granulata. Ovo je takođe povoljno za uniformno oslobađanje, s jedne strane, i za dobru obradivost granulata, s druge strane.

[0185] Poželjno prosejan granulat obrađuje se opcionim mazivom i, opciono, ostalim ekscipijensima da bi se obrazovao dozni oblik prema ovom pronalasku. U slučaju tablete, granulat se presuje u presi za tablete zajedno sa opcionim mazivom i opcionim drugim ekscipijensima. U ovom slučaju se poželjno primenjuje sila presovanja od najviše 35 kN, poželjnije najviše 30 kN i posebno poželjno najviše 28 kN, a naročito poželjno najviše 18 kN. Ako su primenjene sile presovanja suviše velike, često se onda dobijaju suviše čvrsti dozni oblici sa povezanim slabijim oslobađanjem aktivnih supstanci iz doznog oblika.

Međutim, sila presovanja treba da bude veća poželjno od 7,5 kN, poželjnije od 8 kN. Ako su sile presovanja suviše male, primećuje se nedovoljna čvrstoća doznog oblika.

[0186] Onda se opciono može naneti dodatni sloj na dozni oblik, poželjno presovanjem mešavine dodatnog sloj koja obuhvata komponente dodatnog sloja. Mešavina dodatnog sloja može da bude i u obliku granulata koji se može proizvesti granulisanjem komponenata dodatnog sloja postupcima granulisanja koji su poznati stručnjaku.

[0187] Po potrebi, prva i/ili druga aktivna supstanca se mogu usitniti pre pripreme doznog oblika prema ovom pronalasku, posebno u mlinu za nano zrna. Prah prve aktivne supstance dobijen na taj način poželjno se ugrađuje u emulgator. Za skladištenje se koristi rastvarač u kojem se prva aktivna supstanca ne rastvara, posebno voda. Skladištenje sprečava ponovnu aglomeraciju čestica aktivne supstance.

Nacrt

[0188] Fig.1 prikazuje oslobađanje prve aktivne supstance (cinarizin) i druge aktivne supstance (dimenhidrinat) iz doznog oblika prema ovom pronalasku prema Primeru 1, na prazan stomak. Merenje je izvedeno u 200 ml podloge za ispitivanje pomoću Bio-Dis-uređaja (25 dpM - potapanja u minuti, 37°C). Merenje količine aktivnih supstanci izvedeno je pomoću HPLC. Odabran je vremenski profil oslobađanja kako bi se reprodukovalo stanje praznog stomaka fiziološki što približnije. Pri tom korišćene podloge za ispitivanje bile su 0,1 N HCl prvih 60 minuta, nakon toga FaSSIF-pufer prema Dressman et al. tokom 120 minuta, zatim 50% FaSSIF tokom 60 minuta i potom pufer pH 7,0 sledećih 60 minuta. Ordinata prikazuje količinu oslobođenih aktivnih supstanci u procentima dok apscisa prikazuje minute koji su prošli.

[0189] Za 60 minuta oslobodilo se manje od 20% cinarizina i difenhidramina odnosno 8-hlorteofilina iz doznog oblika, računato na količinu aktivne supstance u doznom obliku. Nakon 120 minuta oslobodilo se manje od 30% iz doznog oblika. Oslobađanje se nastavilo čak i nakon 5 sati. Dozni oblik oslobađa prvu i drugu aktivnu supstancu na optimalno odložen i produžen način.

[0190] Fig.2 prikazuje oslobađanje prve aktivne supstance (cinarizin) i druge aktivne supstance (dimenhidrinat) iz doznog oblika prema ovom pronalasku prema Primeru 1 u zasićenom stanju. Merenje je izvedeno u 200 ml podloge za ispitivanje pomoću Bio-Dis-uređaja (25 dpM - potapanja u minuti, 37°C). Merenje količine aktivnih supstanci izvedeno je pomoću HPLC. Odabran je vremenski profil oslobađanja da bi se zasićeno stanje reprodukovalo fiziološki što približnije. Za ovo korišćene podloge za ispitivanje bile su FeSSGF prema Dressman et al. prvih 60 minuta, nakon toga puferski rastvor pH 3,0 R tokom 120 minuta, zatim 0,01 N HCl tokom 60 minuta i potom FaSSIF prema Dressman et al. tokom dodatnih 60 minuta. Ordinata prikazuje oslobođenu količinu aktivnih supstanci u procentima dok apscisa predstavlja prošle minute.

[0191] Za 60 minuta oslobodilo se manje od 20% cinarizina i difenhidramina odnosno 8-hlorteofilina iz doznog oblika. Nakon 120 minuta oslobodilo se manje od 30% iz doznog oblika. Oslobađanje je nastavljeno čak i nakon 5 sati. Dozni oblik oslobodio je prvu i drugu aktivnu supstancu na optimalno odložen i produžen način, čak i kada je zasićen.

Primeri

Primer 1

[0192] Pripremljen je dozni oblik sledećeg sastava:

[0193] Dozni oblik prema ovom pronalasku pripremljen je korišćenjem aktivne supstance cinarizina (prva aktivna supstanca) i dalje aktivne supstance dimenhidrinata (druga aktivna supstanca). Cinarizin je slaba baza koja ima rastvorljivost u vodi na pH-vrednosti od 1 od približno 1,55 mg/ml. Rastvorljivost iznad pH 7 je manja od 0,01 mg/ml. Na primer, na pH 7 rastvorljivost iznosi približno ispod 0,00025 mg/ml. Prema tome je cinarizin aktivna supstanca male rastvorljivosti prema ovom pronalasku, koja je protonovana u kiselom pH-opsegu želuca i praktično je nerastvorljiva u pH-opsegu creva. Cinarizin takođe obuhvata dve amino grupe. Cinarizin je, stoga, prva aktivna supstanca prema ovom pronalasku. Pored toga, cinarizin ima ograničenu stabilnost tokom skladištenja i čuva se zaštićen od svetlosti, što predstavlja dodatni izazov prilikom formulacije cinarizina.

[0194] Dimenhidrinat ima veću rastvorljivost u odnosu na cinarizin na pH 7. Rastvorljivost je za najmanje jedan stepen desetke veća od rastvorljivosti cinarizina na pH 7. Dimenhidrinat je, stoga, druga aktivna supstanca prema ovom pronalasku. Takođe, dimenhidrinat ima trajna naelektrisanja. Pored toga, dimenhidrinat ima gorak i anestetički ukus, što predstavlja dodatni izazov prilikom formulacije dimenhidrinata.

[0195] Za proizvodnju doznog oblika, naznačene komponente obrađene su pomoću postupka za proizvodnju prema ovom pronalasku. Najpre su komponente umešane, pri čemu su pripremljene mešavina I i mešavina II. Mešavina I je pripremljena topljenjem emulgatora (Gelucire<®>50/13) i rastvaranjem cinarizina kao prve aktivne supstance u rastopu. Mešavina II dobijena je umešavanjem dimenhidrinata kao druge aktivne supstance sa usporivačem (Methocel<®>E4M) i vezivom (laktoza, bezvodna). Potom su komponente granulisane granulisanjem mešavine I na mešavinu II. Dobijen granulat zatim je presovan u tabletu.

[0196] Fig.1 i 2 prikazuju oslobađanje prve i druge aktivne supstance iz doznog oblika, pri čemu je vremenski profil oslobađanja odabran kako bi se što tačnije prikazala fiziološka stanja i postupci.

Simulirano je stanje davanja na prazan stomak (Fig.1) i zasićeno stanje (Fig.2). Može se videti da oslobađanje raste postepeno i u stanju na prazan stomak kao i u zasićenom stanju, tako da se može postići produžen efekat. Ne postoji rizik od damping doze čak i u zasićenom stanju. Čak iako dozni oblik ostane u želucu tokom četiri sata u zasićenom stanju, oslobodiće se manje od 36% cinarizina, manje od 45% difenhidramina i manje od 45% 8-hlorteofilina iz doznog oblika prema ovom pronalasku. Ovo znači da se očekuje takvo povećanje nivoa u plazmi i prilikom uzimanja doznog oblika na prazan stomak kao i u zasićenom stanju, čime je omogućeno da se dnevni unos smanji na 2 dozna oblika, poželjno 1 dozni oblik dnevno, što doprinosi poboljšanju pridržavanja pacijenata.

Primer 2

[0197] Pripremljen je dozni oblik sledećeg sastava:

[0198] Za proizvodnju doznog oblika obrađene su naznačene komponente korišćenjem postupka za proizvodnju prema ovom pronalasku. Najpre su komponente umešane, pri čemu su pripremljene mešavina I i mešavina II. Mešavina I pripremljena je topljenjem emulgatora (Gelucire<®>50/13) i rastvaranjem cinarizina kao prve aktivne supstance u rastopu. Mešavina II dobijena je umešavanjem dimenhidrinata kao druge aktivne supstance sa usporivačem (Methocel<®>E4M) i vezivom (laktoza, bezvodna).

[0199] Zatim su komponente granulisane raspršivanjem mešavine I na dobijenu mešavinu II u sistemu sa fluidizovanim slojem. Dobijeni granulat imao je optimalna svojstva za dalju obradu, posebno u pogledu protočnih osobina i veličine zrna granulata, i potom je mogao da se presuje u tabletu jednostavno i brzo.

Primer 3

[0200] Pripremljen je dozni oblik koji je imao sledeći sastav:

[0201] Naznačene komponente obrađene su korišćenjem postupka za proizvodnju prema ovom pronalasku. Najpre su umešane komponente, pri čemu su proizvedene mešavina I i mešavina II.

[0202] Mešavina I pripremljena je topljenjem emulgatora (Gelucire<®>50/13) i rastvaranjem cinarizina kao prve aktivne supstance u rastopu. Mešavina II je dobijena umešavanjem dimenhidrinata kao druge aktivne supstance sa usporivačem (Methocel<®>E4M) i vezivom (kukuruzni skrob). Zatim su komponente granulisane granulisanjem mešavine I na mešavinu II. Dobijeni granulat zatim je presovan zajedno sa mešavinom maziva u tabletu.

Primer 4

[0203] Pripremljen je dozni oblik koji je imao sledeći sastav:

[0204] Navedene komponente obrađene su postupkom za proizvodnju prema ovom pronalasku. Najpre su komponente umešane, pri čemu su pripremljene mešavina I i mešavina II.

[0205] Mešavina I je pripremljena topljenjem emulgatora (Gelucire<®>50/13) i rastvaranjem cinarizina kao prve aktivne supstance u rastopu. Mešavina II je dobijena umešavanjem dimenhidrinata kao druge aktivne supstance sa usporivačem (Methocel<®>E4M) i vezivom (Pharmatose<®>). Zatim su komponente

Claims (10)

1. granulisane granuliranjem mešavine I na mešavinu II. Dobijeni granulat je zatim presovan zajedno sa mešavinom maziva u tabletu. [0206] Tokom presovanja radi proizvodnje doznog oblika prema ovom pronalasku, na dozni oblik je nanet dodatni sloj sledećeg sastava:

   [0207] Za izradu dodatnog sloja, komponente se zajedno umešavaju i presuju u dozni oblik. Patentni zahtevi 1. Monolitni dozni oblik koji sadrži • najmanje jednu prvu aktivnu supstancu i jednu drugu aktivnu supstancu, pri čemu prva aktivna supstanca, na pH vrednosti 7 i 22°C, ima rastvorljivost manju od 0,01 mg/ml, i pri čemu druga aktivna supstanca ima rastvorljivost na pH 7 i 22°C koja je veća od rastvorljivosti prve aktivne supstance na pH 7 i 22°C za najmanje jedan stepen desetke, i • najmanje jedan emulgator, pri čemu se emulgator priprema reagovanjem mono-, di- i/ili triglicerida sa polietilenglikolom, pri čemu lanac polietilenglikola predstavlja hidrofilni deo emulgatora i vezan je za lipofilni deo, i lanac polietilenglikola ima najmanje 4 jedinice u lancu, pri čemu emulgator ima strukturni motiv sledeće formule R<1>-O-[CH2-CH2-O]n-R<2> pri čemu su R1i R2nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, glicerid ili polialkilenoksid dok je n neki ceo broj od najmanje 4; i • najmanje jedan usporivač, pri čemu zbir udela usporivača i emulgatora u doznom obliku iznosi najmanje 40 mas.% i pri čemu je maseni odnos druge aktivne supstance prema usporivaču manji od 1:1.
2. 2. Dozni oblik prema zahtevu 1 , pri čemu zbir udela usporivača i emulgatora u doznom obliku iznosi najmanje 48 mas.%.
3. 3. Dozni oblik prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je odnos mase prve aktivne supstance prema masi emulgatora najviše 1:2.
4. 4. Dozni oblik prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je usporivač izabran od metilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i njihovih mešavina.
5. 5. Dozni oblik prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, pri čemu prva aktivna supstanca ima najmanje jednu amino grupu i ima rastvorljivost na pH 1 i 22°C od najmanje 0.5 mg/ml.
6. 6. Dozni oblik prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, pri čemu druga aktivna supstanca ima poluvreme eliminacije duže od 2 sata.
7. 7. Dozni oblik prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je dozni oblik izrađen kao oblik sa produženim vremenom zadržavanja u želucu od najmanje 2 sata, pre nego što stigne u creva.
8. 8. Dozni oblik prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je dozni oblik izrađen kao tableta, i pri čemu ta tableta ima tvrdoću od najmanje 40 N, a najviše 130 N.
9. 9. Postupak za proizvodnju doznog oblika prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, sa fazama: a. umešavanje komponenata doznog oblika; b. granulisanje komponenata; i c. izrada monolitnog doznog oblika od granulata.
10. 10. Dozni oblik prema nekom od zahteva 1 do 8, za upotrebu u postupku lečenja.