RS64755B1 - Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene - Google Patents

Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene

Info

Publication number
RS64755B1
RS64755B1 RS20230959A RSP20230959A RS64755B1 RS 64755 B1 RS64755 B1 RS 64755B1 RS 20230959 A RS20230959 A RS 20230959A RS P20230959 A RSP20230959 A RS P20230959A RS 64755 B1 RS64755 B1 RS 64755B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
methyl
propyl
pyrazol
pyrimidin
Prior art date
Application number
RS20230959A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel L Flynn
Yu Mi Ahn
Timothy Caldwell
Lakshminarayana Vogeti
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals Llc filed Critical Deciphera Pharmaceuticals Llc
Publication of RS64755B1 publication Critical patent/RS64755B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Napomene: Kompletan dokument uključujući Referentnu tabelu (Referentne tabele) i Listu (Liste) sekvenci se može preuzeti sa veb stranice EPO-a
Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Autofagija (koja doslovno znači "samojedenje") je proces koji omogućava ćelijama da recikliraju ćelijske organele, proteine, uskladištene lipide, glukagon i druge materijale u svrhu generisanja hranjivih materija u periodima stresa. Ovaj ćelijski sadržaj se reciklira zahvatanjem u vezikule zvane autofagozomi. Autofagozomi se zatim spajaju sa lizozomima koji razgrađuju autofagozomske sadržaje za reciklažu hranjivih materija u ćeliji. Tumorske ćelije su sklone akiviranju autofagije, pošto ove ćelije imaju visoku metaboličku potražnju, doživljavaju ćelijski stres, i često su u hipoksičnim sredinama sa ograničenim protokom krvi i snabdevanjem hranjivim materijama. Štaviše, pokazalo se da hemoterapija i ciljane terapije indukuju autofagiju kao mehanizam otpornosti na lečenje, a pokazalo se da kombinacija inhibicije autofagije (genetskim gubitkom funkcijskih mutacija u genima autofagije ili farmakološkim sredstvima) sa hemoterapijskim režimima potiskuje rast tumora i izaziva apoptozu tumorskih ćelija u većoj meri nego hemoterapija sa jednim agensom.
[0002] Mutantni Ras proteini izazivaju približno 30 procenata svih kancera kod ljudi - uključujući 95 procenata kancera pankreasa i 45 procenata kolorektalnih kancera, a lečenje ovih mutantnih Ras kancera je trenutno oblast velikih neispunjenih medicinskih potreba. Mutantni Ras kanceri su visoko proliferativni i zavise od bazalnih nivoa autofagije za preživljavanje, što sugeriše da je inhibicija autofagije kod ovih kancera "zavisnih od autofagije" izvodljiv terapijski pristup.
[0003] Trenutno, najčešće korišćeni inhibitori autofagije su hlorokin i hidroksihlorokin, koji su dobro poznati agensi protiv malarije. Smatra se da ovi anti-malarici blokiraju autofagiju tako što se sekvestriraju u lizozomskom odeljku, podižući pH ovih lizozoma i na taj način inaktiviraju proteaze koje razgrađuju i recikliraju hranjive materije. Ovi antimalarijski agensi imaju višestruke mehanizme delovanja osim inhibicije lizozoma i poznato je da izazivaju retinopatije kod pacijenata. Otuda postoji potreba za više ciljanih agenasa koji selektivno blokiraju autofagiju i ne pokazuju toksičnost kao ovi agenasi protiv malarije. ULK1 kinaza je inicijalni protein autofagije i serin/treonin kinaza. Kompleks ULK1 kinaze se aktivira kao odgovor na ćelijski stres uključujući nedostatak hranjive materije i gubitak energije. Nedostatak nutrijenta aktivira aktivnost ULK kinaze kroz inhibiciju mTORC1, a smanjenje energije aktivira aktivnost ULK kinaze kroz aktivaciju pomoću protein kinaze (AMPK) aktivirane sa AMP. Važno je da kinazni mrtvi mutanti ULK kinaze blokiraju pokretanje kanonske autofagije, što sugeriše da bi mali molekuli inhibitora ULK kinaze mogli da blokiraju autofagiju.
[0004] Dalja mehanistička istraživanja su pokazala da genetska delecija ULK1 inhibira autofagiju u ćelijama kancera, olakšavajući preokret FOX3A i povećanje regulacije pro-apoptotičkog proteina PUMA. Pored klasične aktivacije kanonske autofagije, pokazalo se da je aktivnost ULK1 kinaze potrebna za mitofagiju posredovanu sa Bcl-2-L-13 (autofagija oštećenih mitohondrija). Takođe je pokazano da ULK1 i ULK2 kinaze preusmeravaju metabolizam glukoze u ćelijama kancera. ULK inhibitori takođe mogu naći korist u blokiranju ovih nekanonskih protumoralnih aktivnosti ULK-a.
[0005] Autofagija je takođe povećana u ćelijama i tkivima domaćina kod kancera. Pokazalo se da autofagija u zvezdastim ćelijama tkiva pankreasa podržava rast tumora. Pokazalo se da zvezdaste ćelije pankreasa podržavaju metabolizam kanceroznog tumora pankreasa putem autofagne sekrecije alanina. Pokazano je da inhibicija autofagije tkiva domaćina dovodi do smanjenja cirkulacionog arginina (potrebne aminokiseline za metabolizam i rast tumora) kroz povećanja sekrecije arginaze posredovana jetrom. Takođe se pokazalo da aktivacija ULK1 kinaze inaktivira STING put u imunim ćelijama putem inhibitorne fosforilacije STING-a, posredujući mehanizam negativne povratne sprege za ograničavanje urođenog imunskog ćelijskog odgovora posredovanog interferonima. Dakle ne samo da se autofagija aktivira u tumorskim ćelijama (autonomne ćelije kancera), već takođe i u drugim ćelijama u mikro okruženju tumora ili tkivima domaćina (neautonomne ćelije kancera) kako bi se podržao opstanak i rast tumora.
[0006] Mutantni Ras kanceri su zavisni od autofagije. Kod kancera pankreasa, mutantni Ras signalizira pretežno preko MAPKAP puta. Mutantni Ras aktivira RAF kinaze, koje za uzvrat aktiviraju MEK kinaze, koje na kraju aktiviraju ERK kinaze: mutant Ras → RAF → MEK → ERK. Uprkos mutantnoj Ras signalizaciji kroz MAPKAP put, inhibitori ovog puta nisu pružili nikakvu ili samo malu kliničku korist u kliničkim ispitivanjima kada se koriste kao pojedinačni agensi. Nedavno je objavljeno da inhibicija MAPKAP puta indukuje autofagiju kao kompenzacioni mehanizam preživljavanja. Kada su inhibitori MEK kombinovani sa inhibitorom autofagije hidroksihlorokinom, postojala je sinergistička aktivnost koja je dovela do regresije određenog broja mutantnih Ras ili mutantnih BRAF kancera. Slično, kada su inhibitori ERK kombinovani sa inhibitorom autofagije hidroksihlorokinom ili hlorokinom, postojala je sinergistička aktivnost koja je dovela do inhibicije mutantnih Ras kancera pankreasa. Pokazano je da je genetsko iscrpljivanje RAF kinaza (CRAF i BRAF) dovelo do sinergističke anti-tumorske aktivnosti u mutantnim Ras ćelijskim linijama kancera kada je autofagija bila takođe genetski osiromašena. U složenom obliku, nedavne publikacije ističu da je dvostruka inhibicija MAPKAP puta i puta autofagije kod mutantnih Ras kancera obećavajući režim lečenja pacijenata sa mutantnim Ras kancerima. Takođe je pokazano da druge ciljane terapije i hemoterapijski agensi aktiviraju autofagiju tumora kao mehanizam rezistencije; stoga postoji opravdanje za kombinovanje takvih ciljanih terapeutika ili hemoterapijskih agenasa sa inhibitorima autofagije.
[0007] Mutacije u genu koji kodira LRRK2 kinazu su uzročnici Parkinsonove bolesti. Tačkaste mutacije LRRK2 nalaze se i kod pacijenata sa familijarnom (naslednom) kao i sporadičnom Parkinsonovom bolešću. Najčešća mutacija LRRK2 kod Parkinsonove bolesti je LRRK2 G2019S. Ove mutacije u LRRK2 su mutacije pojačanja funkcije koje izazivaju preteranu aktivaciju LRRK2 signalizacije. Tekuća autofagija je proces koji neuronske ćelije mozga koriste za održavanje zdravlja i homeostaze. Autofagija je proces kojim ćelije identifikuju, lokalizuju i uništavaju stare organele i strukturne elemente unutar ćelija, a posebno u slučaju proteina za koje je poznato da se agregiraju u neuronima, autofagija eliminiše takve toksične proteinske agregate kako bi održala zdravlje neurona. Aktivnost LRRK2 potiskuje autofagiju, a LRRK2 G2019S mutant sa pojačanom funkcijom još više potiskuje autofagiju i povezan je sa agresivnim oblicima Parkinsonove bolesti.
[0008] Povećana aktivnost LRRK2 kinaze takođe je povezana sa imunoinflamatornim bolestima uključujući kolitis i Kronovu bolest i inflamatornu bolest creva. U gastrointestinalnom traktu, LRRK2 je prisutan u antigen-prezentujućim ćelijama uključujući dendritske ćelije. Pokazalo se da je aktivnost LRRK2 važna u urođenim imunskim odgovorima posredovanim Dektin-1, uključujući aktivaciju NFkB puta i povećanu produkciju TNF-alfa u dendritskim ćelijama pacijenata sa Kronovom bolešću.
[0009] Inhibitori LRRK2 se traže za lečenje neuro degenerativnih bilesti uključujući Parkinsonovu bolest, a takođe se traže za lečenje gastrointestinalnih bolesti uključujući Kronovu bolest, ulcerozni kolitis i inflamatornu bolest creva.
[0010] Postoji potreba za novim ciljanim terapijama koje inhibiraju autofagiju i mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorima MAPKAP puta, hemoterapijskim agensima i/ili drugim ciljanim terapijskim sredstvima.
REZIME
[0011] Predmetni pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Ovde su opisana jedinjenja koja su inhibitori autofagije, farmaceutske kompozicije i njihova primena kao agenasa u lečenju poremećaja kao što je kancer, procesi za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivni sastojak. Takve farmaceutske kompozicije mogu da sadrže jedinjenje kao jedini aktivni agens ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima u prisustvu farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa. U jednom tehničkom rešenju, opisana jedinjenja su inhibitori aktivnosti ULK kinaze, uključujući aktivnost ULK1 i ULK2.
[0012] Jedinjenja koja su ovde data su opisana Formulom I
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomer, stereoizomer, ili tautomer, pri čemu: A je 5-očlani heteroaril sa najmanje jednim azotom u prstenu; W je CH ili N; R<1>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora; R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od H, halogena, cijano, C1-C5alkila, C3-C6cikloalkila, C2-C5alkenila, C2-C5alkinila, C1-C5alkoksi i C1-C5alkoksi-C1-C5alkila, pri čemu svaki C1-C5alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, i C1-C5alkoksi može po izboru biti supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora ili cijano; R<4>je odabran iz gupe koja se sastoji od B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)2)p-NR<6>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D, i CN; B je odabran od N-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i po izboru ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik ili heteroaril, pri čemu B može po izboru biti supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i možu po izboru biti supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; D je odabran od C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i po izboru ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik i heteroaril, pri čemu D može po izboru biti supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može po izboru biti supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, cijano i (C(R<10>)2)h-NR<6>R<9>, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<7>spojena zajedno sa atom za koji su vezani da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i po izboru ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<10>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C5cikloalkil; Z je odabran iz gupe koja se sastoji od 4-10 -očlanog laktamskog prstena gde je laktamski prsten vezan preko atoma azota, pri čemu atom laktamskog prstena može po izboru biti kiseonik ili NR<6>kada je laktamski prsten 6-10 –očlani prsten i dostupni atom ugljenika na 4 -očlanom laktamskom prstenu ili je 6-10 -očlani laktam po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja R<36>; svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<36>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; L je -(C(R<10>)2)m-; h je 1, 2, ili 3; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 2, 3, ili 4; i p je 2 ili 3; pod uslovom da: kada m je 0, R<4>je C-vezan za prsten A, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezan ili C-vezan za L.
DETALJAN OPIS
[0013] Karakteristike i drugi detalji predmetne objave sada će biti detaljnije opisani. Određeni pojmovi koji se koriste u specifikaciji, primerima i priloženim patentnim zahtevima su ovde prikupljeni. Ove definicije treba čitati u svetlu preostalog dela predmetne objave i kako ih razume osoba obučena u ovoj oblasti. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički ili naučni pojmovi korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume osoba sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti.
Definicije
[0014] Pojam "alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravan ili račvasti ugljovodonik. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ravne ili račvaste ugljovodonike sa 1-6, 1-4, 1-3, ili 1-2 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C1-C6alkil, C1-C4alkil, C1-C3alkil, i C1-C2alkil, redom. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-butil, 3-metil-2-butil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
[0015] Pojam "alkenil" kako se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravan ili račvast ugljovodonik koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ravnu ili račvastu grupu od 2-6 ili 3-4 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C2-C6alkenil i C3-C4alkenil, redom. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, alil, butenil, pentenil, itd.
[0016] Pojam "alkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na ravno ili račvastu alkil grupu vezanu za kiseonik (alkil-O-). Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, alkoksi grupe sa 1-6 ili 2-6 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C1-C6alkoksi i C2-C6alkoksi, redom. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, izopropoksi, itd.
[0017] Pojam "alkoksialkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravvnu ili račvastu alkil grupu vezanu za kiseonik, vezanu za drugu ravnu ili račvastu alkil grupu (alkil-O-alkil-). Primeri alkoksialkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, alkoksialkil grupe u kojima svaka od alkil grupa nezavisno sadrži 1-6 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C1-C6alkoksi-C1-C6alkil i C1-C6alkoksi-C2-C6alkil. Primeri alkoksialkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metoksimetil, 2-metoksietil, 1-metoksietil, 2-metoksipropil, etoksimetil, 2-izopropoksietil itd.
[0018] Pojam "alkinil" kako se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravan ili račvast ugljovodonik koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljeniknd. Primeri alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ravne ili račvaste grupe od 2-6, ili 3-6 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C2-C6alkinil i C3-C6alkinil, redom. Primeri alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, metilpropinil, itd.
[0019] Pojam "cijano" kako se ovde koristi odnosi se na radikal -CN.
[0020] Pojmovi "cikloalkil" ili "karbociklična grupa" kako se ovde koristi odnosi se na zasićenu ili delimično nezasićenu ugljovodoničnu grupu od, na primer, 3-6 ili 4-6 ugljenika, koji se ovde pominju kao C3-C6cikloalkil ili C4-C6cikloalkil, redom. Primeri cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, cikloheksil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklobutil ili ciklopropil.
[0021] Pojam "cikloalkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na cikloalkil grupu vezanu za kiseonik (cikloalkil-O-). Primeri cikloalkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, cikloalkoksi grupe od 3-6 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C3-6cikloalkoksi grupe. Primeri cikloalkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, itd.
[0022] Pojmovi "halo" ili "halogen" kako se ovde koristi odnose se na F, Cl, Br ili I.
[0023] Pojam "heteroaril" kako se ovde koristi odnosi se na monociklični aromatični 5 ili 6-očlani sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma, na primer jedan do tri heteroatoma, kao što su azot, kiseonik i sumpor. Gde je moguće, pomenuti heteroaril prsten može biti vezan za susedni radikal preko ugljenika ili azota. Primeri heteroaril prstenova uključuju ali nisu ograničeni na furan, tiofen, pirol, tiazol, oksazol, izotiazol, izoksazol, imidazol, pirazol, triazol, piridin ili pirimidin itd.
[0024] Pojmovi "heterociklil" ili "heterociklična grupa" su poznati u struci i odnose se na zasićene ili delimično nezasićene, 4-10-očlane strukture prstena, uključujući monociklične, premoštene ili fuzionisane prstenove, a čije strukture prstena uključuju jedan do tri heteroatoma, kao što je azot, kiseonik i sumpor. Gde je moguće, heterociklil prstenovi mogu biti vezani za susedni radikal preko ugljenika ili azota. Primeri heterociklil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, oksetan, azetidin, tetrahidrofuran ili dihidrofuran itd.
[0025] Kako se ovde koristi, pojam "laktam" se odnosi na ciklične amide amino karboksilnih kiselina, koji imaju strukturu 1-azocikloalkan-2-ona, ili analoge koji imaju nezasićenost ili heteroatome koji zamenjuju jedan ili više atoma ugljenika u prstenu. "Alfa-laktam," se odnosi na laktam koji je sačinjen od 3-očlanog prstena. "Beta-laktam," se odnosi se na laktam koji je sačinjen od 4-očlanog prstena. "Gama-laktam," se odnosi na na laktam koji je sačinjen od 5-očlanog prstena. "Delta-laktam," se odnosi na laktam koji je sačinjen od 6-očlanog prstena. "Epsilonlaktam," se odnosi na laktam koji je sačinjen od 7-očlanog prstena.
[0026] Pojam "okso" kako se ovde koristi odnosi se na radikal =O.
[0027] "Kombinovana terapija" je lečenje koje uključuje administriranje dva ili više terapijskih agenasa, npr., jedinjenja Formule I i inhibitora MAPKAP puta, pacijentu kome je to potrebno.
[0028] "Bolest," "poremećaj," i "stanje" se ovde koriste naizmenično.
[0029] "Pojedinac," "pacijent," ili "subjekat" se koriste naizmenično i uključuju bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjni miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate i najpoželjnije ljude. Ovde opisana jedinjenja mogu se administrirati sisarima, kao što je čovek, ali se takođe mogu administrirati drugim sisarima kao što je životinja kojoj je potrebno veterinarsko lečenje, npr., domaće životinje (npr., psi, mačke, i slično), životinje sa farme (npr., krave, ovce, svinje, konji, i slično) i laboratorijske životinje (npr., pacovi, miševi, zamorci i slično).
[0030] "Inhibitor MAPKAP puta" je inhibitor signalnog puta MAP kinaze. Inhibitori ovog puta uključuju inhibitore Ras-a (npr. AMG-510 ili MRTX 849), inhibitore RAF-a (npr. dabrafenib, vemurafenib, ili LY3009120), MEK inhibitore (npr. trametinib, binimetinib, selumetinib ili cobimetinib) i ERK inhibitore (npr. uliksertinib SCH772984, ili LY3214996). Pojmovi "inhibitor MAPKAP puta" i "inhibitor MAPKAP kinaze se ovde koriste naizmenično.
[0031] "Farmaceutski ili farmakološki prihvatljivi" uključuju molekularne entitete i kompozicije koji ne izazivaju štetnu, alergijsku ili drugu neželjenu reakciju kada se administriraju životinji ili čoveku, prema potrebi. Za administriranje kod ljudi, preparati treba da ispunjavaju standarde sterilnosti, pirgenosti i opšte bezbednosti i čistoće u skladu sa standardima FDA Kancelarije za biološke standarde.
[0032] Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" kako se ovde koristi odnosi se na bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, izotonične agense i sredstva za odlaganje apsorpcije, i slično, koji su kompatibilni sa farmaceutskim administriranjem. Upotreba takvih medijuma i agenasa za za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u oblasti. Kompozicije mogu takođe da sadrže druga aktivna jedinjenja koja obezbeđuju dopunske, dodatne ili poboljšane terapijske funkcije.
[0033] Pojam "farmaceutska kompozicija" kako se ovde koristi odnosi se na kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje koje je ovde stavljeno na uvid javnosti formulisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0034] Pojam "farmaceutski prihvatljiva so(li)" kako se ovde koristi odnosi se na soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima koja se koriste u kompozicijama. Jedinjenja koja su bazna po prirodi, a uključena u ove kompozicije, sposobna su da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju netoksične kiselinske adicione soli, tj., soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, uključujući, ali ne ograničavajući se na, malat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj., 1,1'-metilen-bis-(2- hidroksi-3-naftoat)) soli. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja su kisela po prirodi sposobna su da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, posebno soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma, litijuma, cinka, kalijuma i gvožđa. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja uključuju bazni ili kiseli deo mogu takođe da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama. Jedinjenja predmetne objave mogu da sadrže i kisele i bazne grupe; na primer, jednu amino i jednu karboksilnu grupu. U takvom slučaju, jedinjenje može postojati kao kiselinsko adiciona so, cviter jon ili bazna so.
[0035] Jedinjenja prema predmetnoj objavi mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i, prema tome, postoje kao stereoizomeri. Pojam "stereoizomeri" kada se ovde koristi sastoji se od svih enantiomera ili dijastereomera. Ova jedinjenja mogu biti označena simbolima "(+)," "(-)," "R" ili "S," u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko stereogenog ugljenikovog atoma, ali će stručnjak u oblasti prepoznati da struktura može implicitno označavati hiralni centar. Trenutno opisana jedinjenja obuhvataju različite stereoizomere ovih jedinjenja i njihove smeše. Smeše enantiomera ili dijastereomera mogu biti označene sa "(±)" u nomenklaturi, ali će stručnjak u oblasti prepoznati da struktura može implicitno označavati hiralni centar.
[0036] U ovoj specifikaciji, pojam "terapijski efektivna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinja, (npr. sisara ili čoveka) koju traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Ovde opisana jedinjenja se administriraju u terapijski efektivnim količinama za lečenje poremećaja.
[0037] "Lečenje" uključuje bilo koji efekat, npr., umanjenje, smanjenje, modulaciju ili eliminaciju, koji rezultira poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja i slično.
[0038] Predmetna objava takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja koja su identična onima ovde navedenim, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, redom. Na primer, jedinjenje prema predmetnoj objavi može imati jedan ili više H atoma zamenjenih deuterijumom.
[0039] Pojedinačni enantiomeri i dijastereomeri jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti sintetički od komercijalno dostupnih početnih materijala koji sadrže asimetrične ili stereogene centre, ili pripremanjem racemskih smeša praćenih postupcima razdvajanja koje su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti. Primeri ovih postupaka razdvajanja su (1) vezivanje smeše enantiomera na hiralnu pomoćnu supstancu, odvajanje rezultujuće smeše dijastereomera rekristalizacijom ili hromatografijom i oslobađanje optički čistog proizvoda iz pomoćne supstance, (2) formiranje soli korišćenjem optički aktivnog agensa za razdvajanje, (3) direktno odvajanje smeše optičkih enantiomera na hiralnim tečnim hromatografskim kolonama ili (4) kinetička rezolucija korišćenjem stereoselektivnih hemijskih ili enzimskih reagenasa. Racemske smeše se takođe mogu razdvojiti u njihove sastavne enantiomere pomoću dobro poznatih postupaka, kao što je tečna hromatografija u hiralnoj fazi ili kristalizacija jedinjenja u hiralnom rastvaraču. Stereoselektivne sinteze, hemijska ili enzimska reakcija u kojoj jedan reaktant formira nejednaku smešu stereoizomera tokom stvaranja novog stereocentra ili tokom transformacije već postojećeg, dobro su poznate u oblasti. Stereoselektivne sinteze obuhvataju i enantio- i dijastereoselektivne transformacije, i mogu uključivati upotrebu hiralnih pomoćnih supstanci. Za primere, videti Carreira i Kvaemo, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Vajnhajm, 2009.
Jedinjenja
[0040] Ovde je opisano jedinjenje predstavljeno Formulom I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili tautomer, pri čemu: A je 5-očlani heteroaril sa najmanje jednim azotom u prstenu; W je CH ili N; R<1>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojeve fluora; R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od H, halogena, cijano, C1-C5alkila, C3-C6cikloalkila, C2-C5alkenila, C2-C5alkinila, C1-C5alkoksi, i C1-C5alkoksi-C1-C5alkila, pri čemu svaki C1-C5alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, i C1-C5alkoksi mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojeve fluora ili cijano; R<4>je odabran iz gupe koja se sastoji od B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)2)p-NR<6>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D i CN; B je odabrano od N-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i po izboru ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik i heteroaril, pri čemu B može po izboru biti supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može po izboru biti supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; D je odabran od C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i po izboru ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik i heteroaril, pri čemu D može po izboru biti supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može po izboru biti supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, i (C(R<10>)2)h-NR<6>R<9>, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<7>spojena zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i po izboru ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<10>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C5cikloalkil; Z je odabran iz gupe koja se sastoji od 4-10 -očlanog laktamskog prstena pri čemu je laktamski prsten vezan preko atoma azota, pri čemu atom laktamskog prstena može po izboru biti kiseonik ili NR<6>kada je laktamski prsten 6-10-očlani prsten i dostupni atom ugljenika na 4-očlanom laktamskom prstenu ili 6-10-očlanom laktamu je po izboru supstituisan sa R<36>; svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<36>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; L je -(C(R<10>)2)m-; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 2, 3, ili 4; p je 2 ili 3; i h je 1, 2, ili 3; pod uslovom da: kada m je 0, R<4>je C-vezan za prsten A, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezan ili C-vezan za L.
[0041] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koja se sastoji od 4 -očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota ili 6-10 - očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota, pri čemu atom laktamskog prstena može po izboru biti kiseonik ili NR<6>kada je laktamski prsten 6-10-očlani prsten i dostupni atom ugljenika na 4 članom laktamskom prstenu ili 6-10-očlani laktam je po izboru supstituisan sa R<36>.
[0042] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koja se sastoji od 4-10 -očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota, pri čemu je bilo koji raspoloživi atom ugljenika 4-10 -očlanom laktamu po izboru supstituisan sa R<36>, i gde atom laktamskog prstena može po izboru biti kiseonik ili NR<6>kada je laktamski prsten 6-10 –člani prsten.
[0043] U nekim tehničkim rešenjima, W je N. U nekim tehničkim rešenjima, A je odabran iz gupe koja se sastoji od pirazolila, triazolila, tiazolila, i oksazolila.
[0044] U nekim tehničkim rešenjima,
je odabran iz gupe koju čine
[0045] U nekim tehničkim rešenjima,
je odabran iz gupe koju čine
[0046] U nekim tehničkim rešenjima,
je:
[0047] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran od:
pri čemu V je odabran iz gupe koja se sastoji od kiseonika, C(R<34>)2, i NR<6>, svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila i gde svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su R<36>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; q je 0, 1, 2, ili 3; i r je 2 ili 4.
[0048] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran od:
pri čemu je V odabran iz gupe koja se sastoji od kiseonika, C(R<34>)2, i NR<6>; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila i gde svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<36>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; q je 0, 1, 2, ili 3; i r je 2 ili 3.
[0049] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koju čine
[0050] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran od:
pri čemu je V odabran iz gupe koja se sastoji od kiseonika, CH2, i NR<6>; q je 0, 1, 2 ili 3; i r je 2 ili 3.
[0051] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koju čine
[0052] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je D.
[0053] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabran iz gupe koju čine:
[0054] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabran iz gupe koju čine
[0055] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je B.
[0056] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabran iz gupe koju čine
pri čemu je u 1 ili 2.
[0057] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabran iz gupe koju čine:
[0058] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabran iz gupe koju čine:
[0059] U nekim tehničkim rešenjima, m je 0. U nekim tehničkim rešenjima, m je 1. U nekim tehničkim rešenjima, m je 2. U nekim tehničkim rešenjima, m je 3.
[0060] U nekim tehničkim rešenjima, L je direktno vezan za prsten A, tj. Gde je m 0.
[0061] U nekim tehničkim rešenjima, L je odabran iz gupe koja se sastoji od -CH2-, - CH2CH2-, i -CH2CH2CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2CH2CH2-.
[0062] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil ili C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve, ili tri nezavisne pojave fluora. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je halogen. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je ciklopropil. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H.
[0063] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od C1-C5alkila, H, i C3-C4cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil ili C3-C4cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve, ili tri nezavisne pojave fluora.
[0064] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je halogen. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od hloro i bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je hloro.
[0065] U nekim tehničkim rešenjima, n je 3.
[0066] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je predstavljeno sa:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je A-1 odabran iz gupe koja se sastoji od
R<1>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora; R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila, pri čemu svaki C1-C2alkil i C3-C4cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora; R<4>je odabran iz gupe koju čine
svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<7>spojena zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora; Z je odabran iz gupe koju čine
svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu je svako pojavljivanje R<36>nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila i gde svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<36>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; L je -(C(R<10>)2)m-; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<10>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C5cikloalkil; m je 0, 1, 2 ili 3; i n je 2, 3 ili 4; pod uslovom da: kada m je 0, R<4>je C-vezan za pirazolni prsten, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L i kada m je 2 ili 3, R<4>je C-vezan za L.
[0067] U nekim tehničkim rešenjima, A-1 je:
[0068] U nekim tehničkim rešenjima, n je 3.
[0069] U nekim tehničkim rešenjima, m je 0. U nekim tehničkim rešenjima, m je 1. U nekim tehničkim rešenjima, m je 2. U nekim tehničkim rešenjima, m je 3.
[0070] U nekim tehničkim rešenjima, L je direktno vezan.
[0071] U nekim tehničkim rešenjima, L je odabran iz gupe koja se sastoji od -CH2-, - CH2CH2-, i -CH2CH2CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2CH2CH2-.
[0072] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koja se sastoji od:
[0073] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koja se sastoji od:
[0074] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil može po izboru biti supstituisan sa jednom, dve ili tri pojave fluora. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je halogen. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je ciklopropil.
[0075] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od H, C3-C5cikloalkila, C1-C5alkila, halogena, CN, C2-C5alkenila i C2-C5alknila, pri čemu C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od C1-2alkila i C3-4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od hloro i bromo.
[0076] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od C1-C5alkila, H i C3-C4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od hloro i bromo.
[0077 U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je:
[0078] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od:
i
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0079] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0080] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0081] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0082] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno Formulom IIA. 1 kako je gore definisano. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno Formulom IIA.3 kako je gore definisano. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom iz gupe koja se sastoji od sledećeg: Formula IIA.3, Formula IIA.4, Formula IIA.5, Formula IIA.6 i Formula IIA.7 kako je gore definisano.
[0083] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koju čine
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0084] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabran iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3.
[0085] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od
i
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0086] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0087] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0088] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila.; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0089] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogen; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0090] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<7>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3.
[0091] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od:
i
pri čemu je svako pojavljivanje R<7>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0092] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0093] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0094] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila.; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0095] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno Formulom IIA.19 kako je gore definisano. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno Formulom IIA.21 kako je gore definisano.
[0096] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od:
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0097] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkil C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3.
[0098] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je predstavljeno sa:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je A-1 odabran iz gupe koja se sastoji od
R<1>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora; R<2>je odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; R<4>je odabrano od gupe koja se sastoji od:
svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<7>spojena zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora; Z je odabran iz gupe koja se sastoji od:
svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila i pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može po izboru biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<36>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; L je -(C(R<10>)2)m-; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom ili više nezavisnih pojava fluora, ili su dva R<10>spojena zajedno sa kiseonikom za koji su vezani da formiraju C3-C5cikloalkil; m je 0, 1, 2 ili 3; i n je 2, 3 ili 4; pod uslovom da: kada m je 0, R<4>je C-vezan za pirazolni prsten, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L, a kada m je 2 ili 3, R<4>je C-vezan za L.
[0099] U nekim tehničkim rešenjima, A-1 je:
[0100] U nekim tehničkim rešenjima, n je 3.
[0101] U nekim tehničkim rešenjima, m je 0. U nekim tehničkim rešenjima, m je 1. U nekim tehničkim rešenjima, m je 2. U nekim tehničkim rešenjima, m je 3.
[0102] U nekim tehničkim rešenjima, L je direktno vezan.
[0103] U nekim tehničkim rešenjima, L je odabran iz gupe koja se sastoji od -CH2-, - CH2CH2- i -CH2CH2CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2CH2-. U nekim tehničkim rešenjima, L je -CH2CH2CH2-.
[0104] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koja se sastoji od
[0105] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabran iz gupe koja se sastoji od
[0106] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je odabran iz gupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil ili C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve, ili tri pojave fluora. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je halogen. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je ciklopropil.
[0107] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od H, C3-C5cikloalkila, C1-C5alkila, halogena, CN, C2-C5alkenila i C2-C5alknila, pri čemu C1-C5alkil ili C3-C5cikloalkil mogu po izboru biti supstituisani sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran od C1-2alkila i C3-4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran od hloro i bromo.
[0108] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran iz gupe koja se sastoji od C1-C5alkila, H i C3-C4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabran od hloro i bromo.
[0109] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je:
[0110] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od:
i
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0111] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0112] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0113] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila.; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0114] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0115] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3.
[0116] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od:
I
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0117] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0118] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0119] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila.; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0120] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0121] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<7>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C3alkil i C3-C4cikloalkil; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3.
[0122] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od gupe koja se sastoji od:
i
pri čemu je svako pojavljivanje R<7>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0123] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0124] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0125] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CHF2; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svaki R<34>je H; a n je 3.
[0126] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od:
pri čemu je svako pojavljivanje R<1>nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz gupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila i C3-C5cikloalkila; a n je 3.
[0127] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; a n je 3.
[0128] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom iz gupe koja se sastoji od sledećeg: 1-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izopropil-d7-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(pirolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-d3-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-izopropilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3 -((5-hloro-2-((3-etil-1 - (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-(pirolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1-(1etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-iodo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-d3-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3 -etil-1 -(1 -metil-d3 -piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-(metil-d3)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3 -((2-((1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(2-(pirolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 3-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 3-(3-((2-((3-etil-1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 3-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 3-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-etil-1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) - 5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3 -((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-ciklobutilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-(sec-butil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, (S)-1-(3-((2-((1-(1-izopropilpirolidin-3-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(pirolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metil-d3-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((2-((1 -(1 -etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil) -1,4-oksazepan-3 -on, (R)-4-(3 -((5 -hloro -2-((3-metil-1 -(1 -metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, (R)-4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(3 -morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((1-(2-(dietilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 3-(3-((2-((4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil) -1 ,4-oksazepan-5-on, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 4-(3-((2-((3-metil-1 -(3 -morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil) -1,4-oksazepan-5 -on, (R)-4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((1-(2(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, (R)-4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-i)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 4-(3-((2-((1-(2-(dietilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, (R)-1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, (R)-1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(2-(pirolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, (R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, (S)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, (S)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, 1-(3-((2-((4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((2-(1 -metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((2-(1 -metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1 -metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-on, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-on, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-on, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-diazepan-5-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1Hpirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-on, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-onie, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-l-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-on, 1-(3 -((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3 -((2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 3,3-dimetil-1 -(3-((2-((3-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-i)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 1-(3 -((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirolidin-3 - il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3 -((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1 -(3-((5 -(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3 -((5 -bromo-2-((3 -metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3 -((5 -hloro-2-((3 -metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3 - oksazinan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4oksazepan-5-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oksomorfolino)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oksomorfolino)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(6,6-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(2,2-dimetil-3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitril, 4-((3-(6,6-dimetil-5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(6,6-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(2,2-dimetil-3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(6,6-dimetil-5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(6,6-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(2,2-dimetil-3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitril, 4-((3-(6,6-dimetil-5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oksoazetidin-1 -il)propil)amino)-2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5- karbonitril, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil) -1,4-oksazepan-3 -on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1 ,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1 ,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3 -((5-ciklopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 1 -(3 -((5 -ciklopropil-2-((3 -metil-1-(1 -metilpirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3 -il)-3 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 4-(3-((2-((2-(3-(dimetilamino)propil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((5-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)tiazole-2-karboksamid, 4-(3-((2-((2-(3-(dimetilamino)propil)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((2-(4-metilpiperazine-1 -karbonil)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 4-(3-((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((1-(3-(pirolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((3-fluoro-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((2-((3-metoksi-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-karbonitril, 4-(3-((2-((3-etinil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 3-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((3-ciklopropil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 8-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-oksa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-on, 8-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oksa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-on, 9-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oksa-9-azaspiro[3.6]decan-10-on, 9-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6-oksa-9-azaspiro[3.6]dekan-10-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((3-metil-1 -(3 -morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil) -1,4-oksazepan-5 -on, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, (S)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-on, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-on, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1 -metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((3 -etil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((3-metoksi-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 1-((3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklopropan-1-karbonitril, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1 -il)propannitril, 6-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3 -(5-okso-1 ,4-oksazepan-4-il)propil)amino)nikotinonitril, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-karbonitril, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il) amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-on, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)azetidin-2-on, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3- karbonitril, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-on, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-on, i 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-on, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomeri, stereoizomeri ili tautomeri.
Postupci lečenja
[0129] Ovde opisana jedinjenja mogu delovati kao inhibitori autofagije korisni u lečenju poremećaja kod pacijenata kome je to potrebno. Poremećaj, na primer, može biti tumor, npr., solidni tumor. Poremećaj takođe može biti kancer.
[0130] Primeri poremećaja takođe uključuju gastrointestinalne stromalne tumore, kancer jednjaka, kancer želuca, melanome, gliome, glioblastome, kancer jajnika, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer prostate, kancere pluća, kancere dojke, kancere bubrega, kancere jetre, osteosarkome, višestruke mijelome, kancere grlića materice, kancere koji su metastatski na kosti, papilarne kancere tiroidee, nesitno ćelijski kancer pluća i kolorektalne kancere. Kancer koji se leči ovde opisanim postupcima može biti metastatski kancer.
[0131] U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisana jedinjenja su korisna za lečenje kancera izazvanih RAS mutacijom. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je uzrokovan KRAS mutacijom. U nekim tehničkim rešenjima, kancer ima dodatne mutacije u proteinima supresora tumora, uključujući mutacije u TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 ili STAG2. U nekim tehničkim rešenjima, ove dodatne mutacije se javljaju u jednom ili više od TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16 ili STAG2. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je duktalni adenokarcinom pankreasa. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kolorektalni.
[0132] Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti praćenjem autofagnog fluksa, na primer praćenjem inhibicije klirensa mCherry/GFP-LC3 fuzionog proteina posredovanog autofagijom. Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću ovde opisanih jedinjenja može se odrediti praćenjem akumulacije autofagnih proteina kao što sup62 ili LC-3. Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti smanjenim klirensom LC3 proteina obeleženog luciferazom. Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti praćenjem smanjenja ćelijskih autofagozoma, na primer merenjem fluorescentnog punkta sa markerom autofagozoma Cyto-ID.
[0133] Ćelijska inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti inhibicijom fosforilacije ćelijskih ULK supstrata uključujući ATG13, ATG14, Beclin 1 ili STING ili u tumorskim ćelijama ili u netumorskim tkivima domaćina. Ćelijska inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti u tkivima domaćina uključujući imune ćelije.
[0134] In vivo inhibicija autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti inhibicijom fosforilacije ćelijskih ULK supstrata uključujući ATG13, ATG14, Beclin 1 ili STING bilo u tumorskim ćelijama ili u netumorskim tkivima domaćina. In vivo inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti u tkivima domaćina uključujući imune ćelije. In vivo inhibicija autofagnog fluksa pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se koristiti kao farmakodinamički model za praćenje kinetike i obima takve ULK inhibicije. In vivo inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti kod životinja koje nose kancer pankreasa. In vivo inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti kod životinja koje nose kancer pluća. In vivo inhibicija ULK kinase može se odrediti kod životinja koje nose kancer debelog creva. In vivo inhibicija autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti inhibicijom autofagnog fluksa u tumorskim ćelijama, ili u netumorskim tkivima domaćina praćenjem inhibicije formiranja autofagozoma, ili akumulacijom autofagnih proteina kao što su p62 ili LC-III. In vivo inhibicija autofagije može se odrediti u tkivima domaćina uključujući i imune ćelije. In vivo inhibicija autofagnog fluksa može se koristiti kao farmakodinamički model za praćenje kinetike i obima takve ULK inhibicije.
[0135] Inhibicija autofagije i antitumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti u studijama ksenografta koje koriste humane RAS mutantne ćelijske linije kod imunokompromitovanih miševa, na primer kod SCID ili golih miševa. Inhibicija autofagije i antitumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti u studijama ksenografta koje koriste humane RAS mutantne tumorske ksenografte izvedene od pacijenta (PDXs-eng. patient-derived tumor xenografts) kod imunokompromitovanih miševa, na primer kod SCID ili golih miševa. Studije ksenografta mogu uključiti procenu ovde opisanih jedinjnja u modelima kancera pankreasa. Inhibicija autofagije i antitumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti u singenim murinskim genetski modifikovanim modelima (GEMs-eng. syngeneic murine genetically engineered models) mutantnih RAS kancera. Inhibicija autofagije i antitumorska aktivnost pomoću jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti u murinskom GEM singenom ortotopskom modelu kancera pankreasa poznatom kao KPC model (LSL-Kras<G12D/+>;LSL-Trp53<R172H/+>;Pdx-1-Cre) ili varijantama modela KPC.
[0136] Ovde opisana jedinjenja mogu se proceniti u ksenograftima ili modelima GEM kancera u kombinaciji sa inhibitorom MEK. Ovde opisana jedinjenja mogu se proceniti u ksenograftima ili modelima GEM kancera u kombinaciji sa RAF inhibitorom. Ovde opisana jedinjenja mogu se proceniti u modelima ksenografta ili GEM kancera u kombinaciji sa inhibitorom ERK. Ovde opisana jedinjenja mogu se proceniti u modelima ksenografta ili GEM kancera u kombinaciji sa direktnim inhibitorom RAS G12C.
[0137] Inhibicija autofagije i antitumorska aktivnost pomoću jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti na imunokompetentnim murinskim modelima kancera da bi se procenila imunomodulatorna komponenta mehanizma delovanja inhibitora ULK. Imunokompetentnim murinski model može biti murinski GEM singeni ortotopski model kancera pankreasa poznat kao KPC model (LSL-Kras<G12D/+>;LSL-Trp53<R172H/+>;Pdx-1-Cre) ili varijante KPC modela. Imunomodulatorna svojstva ovde opisanih jedinjenja mogu se proceniti u kombinaciji sa inhibitorom MEK. Imunomodulatorna svojstva ovde opisanih jedinjenja mogu se proceniti u kombinaciji sa inhibitorom RAF. Imunomodulatorna svojstva ovde opisanih jedinjenja mogu se proceniti u kombinaciji sa inhibitorom ERK. Imunomodulatorna svojstva ovde opisanih jedinjenja mogu se proceniti u kombinaciji sa direktnim inhibitorom RAS G12C.
[0138] Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačan urođeni imuni odgovor. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačan adaptivni imuni odgovor. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana aktivnost ćelija koje prezentuju antigen. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana antitumorska aktivnost mijeloidnih ćelija uključujući makrofage. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana antitumorska aktivnost ćelija prirodnih ubica. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana aktivnost efektorskih T ćelija, uključujući citotoksične T ćelije.
[0139] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je obezbeđeno i opisano jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ovde opisanog poremećaja koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine jedinjenja opisanog ovde kod pacijenta kome je to potrebno, i tokom ili nakon toka administriranja (npr., u razdvojenim vremenskim tačkama, kao što je jedna nedelja, dve nedelje, ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenja sa ULK kinazom, pri čemu detekcija obuhvata dovođenje u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na fosfo-ATG13 antitelo za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr, na osnovu nivoa fosfo-ATG13 u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatran postupak obuhvata po izboru dovođenja u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja, sa ELISA testom na fosfo-ATG13 antitelo, i poređenje nivoa fosfo-ATG13 u uzorku dobijenom pre administriranja sa nivoom fosfo-ATG13 u uzorku dobijenom tokom ili posle toka administriranja. U nekim tehničkim rešenjima, fosfo-ATG13 je p-S318ATG13.
[0140] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je obezbeđeno i opisano jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ovde opisanog poremećaja koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine ovde opisanog jedinjenja pacijentu kome je to potrebno, i tokom ili posle toka administriranja (npr., u odvojenim vremenskim tačkama, kao što je jedna nedelja, dve nedelje, ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenje sa ULK kinazom, pri čemu detekcija obuhvata dovođenje u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na fosfo-ATG14 antitelo za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr, na osnovu nivoa fosfo-ATG14 u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatran postupak obuhvata po izboru dovođenje u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja, sa ELISA testom na fosfo-ATG14 antitelo, i poređenje nivoa fosfo-ATG14 u uzorku dobijenom pre administriranja sa nivoom fosfo-ATG14 u uzorku dobijenom tokom ili posle toka administriranja. U nekim tehničkim rešenjima, fosfo-ATG14 je p-ATG14 Ser29.
[0141] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je obezbeđeno i opisano jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ovde opisanog poremećaja koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine ovde opisanog jedinjenja pacijentu kome je to potrebno, i tokom ili posle toka administriranja (npr., u odvojenim vremenskim tačkama, kao što je jedna nedelja, dve nedelje, ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenja sa ULK kinazom, pri čemu detekcija obuhvata dovođenje u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na p62 antitelo za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr, na osnovu nivoa p62 u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatran postupak obuhvata po izboru dovođenje u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja sa ELISA testom na p62 antitelo, i poređenjem nivoa p62 u uzorku dobijenom pre administriranja sa nivoom p62 u uzorku dobijenom tokom ili posle toka administriranja.
[0142] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je obezbeđeno i opisano jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ovde opisanog poremećaja koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine ovde opisanog jedinjenja pacijentu kome je to potrebno, i tokom ili posle toka administriranja (npr., u odvojenim vremenskim tačkama, kao što je jedna nedelja, dve nedelje, ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenja sa ULK kinazom, pri čemu detekcija obuhvata dovođenje u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na pBeclin antitelo za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr, na osnovu nivoa pBeclin u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatran postupak obuhvata po izboru dovođenje u kontakt uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja sa ELISA testom na pBeclin antitelo, i poređenje nivoa pBeclin u uzorku dobijenom pre administriranja sa nivoom pBeclin u uzorku dobijenom tokom ili posle toka administriranja.
[0143] Jedinjenja koja su ovde data mogu se administrirati pacijentima (životinjama i ljudima) kojima je potrebno takvo lečenje u dozama koje će obezbediti optimalnu farmaceutsku efikasnost. Smatraće se da će doza potrebna za upotrebu u bilo kojoj posebnoj primeni varirati od pacijenta do pacijenta, ne samo u zavisnosti od odabranog jedinjenja ili kompozicije, već takođe i od načina administriranja, prirode stanja koje se leči, starosti i stanja pacijenta, istovremenih lekova ili posebne dijete koje se potom pridržava pacijent, i drugih faktora koje će stručnjaci u ovoj oblasti prepoznati, a odgovarajuća doza je na kraju po nahođenju dežurnog lekara. Za lečenje kliničkih stanja i bolesti pomenutih gore, jedinjenje koje je ovde dato može se administrirati oralno, subkutano, lokalno, parenteralno, inhalacionim sprejom ili rektalno u formulacijama jedinične doze koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume. Parenteralno administriranje može uključivati subkutane injekcije, intravenske ili intramuskularne injekcije ili infuzione tehnike.
[0144] Lečenje se može nastaviti onoliko dugo koliko je potrebno. Kompozicije se mogu administrirati po režimo od, na primer, jedan do četiri ili više puta dnevno. Pogodan period lečenja može biti, na primer, najmanje oko nedelju dana, najmanje oko dve nedelje, najmanje oko mesec dana, najmanje oko šest meseci, najmanje oko 1 godine, ili neograničeno. Period lečenja se može prekinuti kada se postigne željeni rezultat.
Kombinovana terapija
[0145] Jedinjenja koja su ovde opisana, npr., jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano, mogu biti administrirani u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa za lečenje ovde opisanog poremećaja, kao što je kancer. Na primer, u ovoj predmetnoj objavi je data farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je ovde opisano, npr., jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano, jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i jedan dodatni terapijski agens. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i dva dodatna terapijska agensa. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i tri dodatna terapijska agensa. Kombinovana terapija se može postići administriranjem dva ili više terapijska agensa, od kojih se svaki formuliše i administrira zasebno. Na primer, jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i dodatni terapijski agens se mogu formulisati i administrirati zasebno. Kombinovana terapija se takođe može postići administriranjem dva ili više terapijska agensa u jednoj formulaciji, na primer farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I kao jedno terapijsko sredstvo i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa kao što je inhibitor MAPKAP puta ili hemoterapijski agens. Na primer, jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i dodatni terapijski agens se mogu administrirati u jednoj formulaciji. Druge kombinacije su takođe obuhvaćene kombinovanom terapijom. Iako se dva ili više agenasa u kombinovanoj terapiji mogu administrirati istovremeno, to nije neophodno. Na primer, administriranje prvog agensa (ili kombinacija agenasa) može da prethodi administriranju drugog agensa (ili kombinacija agenasa) za nekoliko minuta, sati, dana ili nedelja. Dakle, dva ili više agenasa mogu da se administriraju u razmaku od nekoliko minuta ili u roku od 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ili 24 sata jedan od drugog ili u razmaku od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dana jedan od drugog ili u razmaku od 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili 9 nedelja. U nekim slučajevima su mogući i duži intervali. Iako je u mnogim slučajevima poželjno da dva ili više agenasa koji se koriste u kombinovanoj terapiji budu istovremeno prisutni u telu pacijenta, to ne mora biti tako.
[0146] Kombinovana terapija takođe može uključiti dva ili više administriranja jednog ili više agenasa koji se koriste u kombinaciji korišćenjem različitih sekvenci komponentni agenasa. Na primer, ako se agens X i agens Y koriste u kombinaciji, može se administrirati uzastopno u bilo kojoj kombinaciji jedan ili više puta, npr., redosledom X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, itd.
[0147] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa koji se mogu administrirati u kombinaciji sa jedinjenjem datim ovde mogu biti inhibitor MAPKAP puta. Takvi inhibitori MAPKAP puta uključuju, na primer, inhibitore MEK, inhibitore ERK, inhibitore RAF i inhibitore Ras.
[0148] Primeri inhibitora MEK uključuju, ali nisu ograničeni na, trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib i farmaceutski prihvatljive soli istih. Primeri inhibitora ERK uključuju, ali nisu ograničeni na, uključuju, ali nisu ograničeni na, uliksertinib, SCH772984, LY3214996, ravoksertinib, VX-11e i farmaceutski prihvatljive soli istih. Primeri inhibitora RAF uključuju, ali nisu ograničeni na, LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafenib, vemurafenib, i farmaceutski prihvatljive soli istih. Primeri inhibitora Ras uključuju, ali nisu ograničeni na, AMG-510, MRTX849 i farmaceutski prihvatljive soli.
[0149] Ovde opisana jedinjenja mogu se administrirati u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima za koje je poznato da leče kancer. Takvi drugi terapijski agensi uključuju terapiju zračenjem, agense protiv tubulina, agense za alkilaciju DNK, agense za inhibiciju sinteze DNK, agense za interkalaciju DNK, agense protiv estrogena, antiandrogene, steroide, anti-EGFR agense, inhibitore kinaze, inhibitore mTOR, inhibitore PI3 kinaza, inhibitore kinaze zavisne od ciklina, inhibitore CD4/CD6 kinaze, inhibitore topoizomeraze, inhibitore Histon Deacetilaze (HDAC), inhibitore metilacije DNK, anti-HER2 agense, anti-angiogene agense, inhibitore proteazoma, talidomid, lenalidomid, antitelo-lek-konjugate (ADCs), imunoterapijske agense uključujući imunomodulatorne agense, ciljane terpijske agense vakcine protiv kancera i CAR-T ćelijsku terapiju.
[0150] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agensi mogu biti hemoterapijski agensi uključujući ali ne ograničavajući se na agense protiv tubulina (na primer, paklitaksel, paklitaksel vezane za proteinske čestice za suspenziju za injekciju uključujući nab-paklitaksel, eribulin, docetaksel, iksabepilone, vinkristin, auristatin ili maitansinoid), vinorelbin, agense za alkilaciju DNK (uključujući cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid), agense za interkalaciju DNK ili inhibitore DNK topoizomeraze (uključujući antracikline kao što su doksorubicin, pegilovani lipozomalni doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoksantron, ili epirubicin, kamptotecini kao što sutopotekan, irinotekan ili eksatekan), 5-fluorouracil, kapecitabin, citarabin, decitabin, 5-aza citadinn, gemcitabine i metotreksat.
[0151] U nekim drugim tehničkim rešenjima, dodatnih terapijski agensi mogu biti inhibitori kinaze uključujući ali ne ograničavajući se na erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, osimertinib, lapatanib, krizotinib, brigatinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib, everolimus, temsirolimus, abemaciklib, LEE011, palbociklib, kabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, aksitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, idelalisib, ibrutinib, BLU-667, Lokso 292, larotrectinib i kvizartinib, antiestrogene agense uključujući ali ne ograničavajući se na tamoksifen, fulvestrant, anastrozol, letrozol i eksemestan, antiandrogene agense uključujući ali ne ograničavajući se na abirateron acetat, enzalutamid, nilutamid, bikalutamid, flutamid, ciproteron acetat, steroidne agense uključujući ali ne ograničavajući se na prednizon i deksametazon, inhibitore PARP uključujući ali ne ograničavajući se na neraparib, olaparib, talazoparib i rukaparib, inhibitore topoizomeraze I uključujući ali ne ograničavajući se na irinotekan, kamptotecin, eksatecan, i topotekan, inhibitore topoizomeraze II uključujući ali ne ograničavajući se na antracikline, etopozid, etopozid fosfat i mitoksantron, inhibitore Histon Deacetilaze (HDAC) uključujući ali ne ograničavajući se na vorinostat, romidepsin, panobinostat, valproinsku kiselinu, i belinostat, inhibitore metilacije DNK uključujući ali ne ograničavajući se na DZNep i 5-aza-2'-deoksicitidin, inhibitore proteazoma uključujući ali ne ograničavajući se na bortezomib i karfilzomib, talidomid, lenalidomid, pomalidomid, biološke agense uključujući ali ne ograničavajući se na trastuzumab, adotrastuzumab, pertuzumab, cetuksimab, panitumumab, ipilimumab, tremelimumab, anti-PD-1 agense uključujući pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab i cemiplimab, anti-PD-L1 agense uključujući atezolizumab, avelumab, durvalumab i BMS-936559, antiangiogene agense uključujući bevacizumab i aflibercept, i antitelo-lekkonjugate (ADCs) uključujući DM1, DM4, MMAE, MMAF, ili kamptotecin opterećenje, brentuksimab vedotin i trastuzumab emtanzin, radioterapiju, therapijske vakcine uključujući ali ne ograničavajući se na sipuleucel-T.
[0152] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agenasi mogu biti imunomodulatorni agensi uključujući ali ne ograničavajući se na anti-PD-1 ili anti-PDL-1 terapeutike uključujući pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, BMS-936559 ili avelumab, anti-TIM3 (anti-HAVcr2) terapeutici uključujući ali ne ograničavajući se na TSR-022 ili MBG453, anti-LAG3 terapeutici uključujući ali ne ograničavajući se na relatlimab, LAG525, ili TSR-033, anti-4-1BB (anti-CD37, anti-TNFRSF9), CD40 agonisti terapeutika uključujući ali ne ograničavajući se na SGN-40, CP-870,893 ili RO7009789, anti-CD47 terapeutici uključujući ali ne ograničavajući se na Hu5F9-G4, anti-CD20 terapeutici, anti-CD38 terapeutici, STING agonisti uključujući ali ne ograničavajući se na ADU-S100, MK-1454, ASA404 ili amidobenzimidazole, antraciklini uključujući ali ne ograničavajući se na doksorubicin ili mitoksantron, agensi za hipometilaciju uključujući ali ne ograničavajući se na azacitidin ili decitabin, drugi imunomodulatorni terapeutici uključujući ali ne ograničavajući se na inhibitore epidermalnog faktora rasta, statine, metformin, blokatore angiotenzinskog receptora, talidomide, lenalidomid, pomalidomid, prednizon ili deksametazon.
[0153] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je odabran od analoga luteinizirajućeg hormona koji oslobađa hormon (LHRH), uključujući goserelin i leuprolid.
[0154] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je odabran iz gupe koja se sastoji od sledećeg everolimus, trabektedin, abraksan, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetreksed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, dekatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, Lep-etu, nolatreksed, azd2171, batabulin, od atumtunab, zanolimumab, edotekarin, tetrandrin, rubitekan, tesmilifen, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitid, gimatekan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRi KRX-0402, lucanton, LY 317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsin, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracil, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, irinotekan, lipozomalni doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluorouridin, vinkristine, temozolomid, ZK-304709, seliciklib; PD0325901, AZD-6244, kapecitabin, L-Glutaminska kiselina, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)- etil]benzoil]-, dinatrijumova so, heptahidrat, kamptotecin, PEG-obeleženi irinotekan, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol, eksemestan, letrozol, DES(dietilstilbestrol), estradiol, estrogen, konjugovani estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258,); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinmetil)-indoliljhinolon, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetatna so [D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10] (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NHz acetat [C59H84N18O4-(C2H4O2)xgde je x=1 do 2.4], goserelin acetat, leuprolid acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogesteron acetat, hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, raloksifen, bikalutamid, flutanid, nilutamid, megestrol acetat, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, kanertinib, ABX-EGF antitelo, erbituks, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarnib, BMS-214662, tipifarnib; amifostin, NVP-LAQ824, suberoil analid hidroksamska kiselina, valproinska kiselina, trihostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimid, arnsakrin, anagrelid, L-asparaginaza, vakcina Bacillus Calmette-Guerin (BCG), bleomicin, buserelin, busulfan, karboplatin, karmustin, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klodronat, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, dietilstilbestrol, epirubicin, fludarabin, fludrokortizon, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, glivec, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, leuprolid, levamizol, lomustin, mehloretamin, melfalan, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, oktreotid, oksaliplatin, pamidronat, pentostatin, plikamicin, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, streptozocin, tenipozid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotepa, tretinoin, vindesin, 13-cis-retinoična kiselina, fenilalanin senf, uracil senf, estramustine, altretamin, floksuridin, 5-deooksiuridin, citozin arabinozid, 6-mekaptopurin, deoksikoformicin, kalcitriol, valrubicin, mitramicin, vinblastin, vinorelbin, topotekan, razoksin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, skvalamin, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukin-12, IM862, angiostatin, vitaksin, droloksifen, idoksifen, spironolakton, finasterid, cimitidin, trastuzumab, denileukin diftitoks, gefitinib, bortezimib, irinotekan, topotekan, doksorubicin, docetaksel, vinorelbin, bevacizumab (monoklonsko antitelo) i erbituks, paklitaksel bez kremofora, epitilon B, BMS-247550, BMS-310705, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, pipendoksifen, ERA-923, arzoksifen, fulvestrant, akolbifen, lasofoksifen, idoksifen, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicin, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, vortmanin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetin, eritropoietin, faktor stimulacije kolonije granulocita, zolendronat, prednizon, cetuksimab, faktor stimulacije kolonije granulocitnih makrofaga, histrelin, pegilovani interferon alfa-2a, interferon alfa-2a, pegilovani interferon alfa-2b, interferon alfa-2b, azacitidin, PEG-L-asparaginaza, lenalidomid, gemtuzumab, hidrokortizon, interleukin-11, deksrazoksan, alemtuzumab, potpuno transretinoinska kiselina, ketokonazol, interleukin-2, megestrol, imuni globulin, azotni senf, metilprednizolon, ibritgumomab tiuksetan, androgeni, decitabin, heksametilmelamin, beksaroten, tositumomab, arsen trioksid, kortizon, editronat, mitotan, ciklosporin, lipozomalni daunorubicin, Edvina-asparaginaza, stroncijum 89, kazopitant, netupitant, antagonisti NK-1 receptora, palonosetron, aprepitant, difenhidramin, hidroksizin, metoklopramid, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, deksametazon, metilprednizolon, prohlorperazin, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, spegfilgrastim, eritropoetin, epoetin alfa i darbepoetin alfa, ipilumumab, vemurafenib, i njihove smeše.
Farmaceutske kompozicije i kompleti
[0155] Drugi aspekt predmetne objave obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti formulisana zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Posebno, predmetna objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti formulisana zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Ove formulacije uključuju one pogodne za oralno, rektalno, topikalno, bukalno, parenteralno (npr., subkutano, intramuskularno, intradermalno, ili intravensko) rektalno, vaginalno ili aerosolno administriranje, mada će najpogodniji oblik administriranja u svakom datom slučaju zavisiti od stepena i ozbiljnosti stanja koje se leči i od prirode određenog jedinjenja koje se koristi. Na primer, kompozicije stavljene na uvid javnosti mogu biti formulisane kao jedinična doza, i/ili mogu biti formulisane za oralno ili subkutano administriranje.
[0156] Primeri farmaceutskih kompozicija mogu se koristiti u obliku farmaceutskog preparata, na primer, u čvrstom, polutečnom ili tečnom obliku, koji sadrži jedan ili više jedinjenja opisanih ovde, kao aktivni sastojak, u primesi sa organskim ili neorganskim nosačem ili ekscipiensom pogodnim za spoljašnje, enteralne ili parenteralne primene. Aktivni sastojak može biti kombinovan, na primer, sa uobičajenim netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačem za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore, emulzije, suspenzije i bilo koji drugi oblik pogodan za upotrebu. Aktivno predmetno jedinjenje je uključeno u farmaceutsku kompoziciju u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
[0157] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak može da se pomeša sa farmaceutskim nosačem, npr., konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume, i drugim farmaceutskim razblaživačima, npr., vodom, da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja datog ovde, ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli. Kada se ove preformulisane kompozicije nazivaju homogenim, podrazumeva se da je aktivni sastojak ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efektivne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.
[0158] U čvrstim doznim oblicima za oralno administriranje (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), predmetna kompozicija se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo koji od sledećih: (1) sredstava za punjenje ili ekstenderi, kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumova kiselina; (2) vezivnih sredstava, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili bagrem; (3) humektansi, kao što je glicerol; (4) sredstva za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) akceleratori apsorpcije, kao što su jedinjenja kvaternernog amonijaka; (7) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) lubrikansi, kao talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše; i (10) sredstva za bojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, kompozicije mogu takođe da sadrže puferske agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao fileri u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilin glikoli visoke molekularne težine i slično.
[0159] Tableta se može napraviti kompresijom ili oblikovanjem, po izboru sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti korišćenjem vezivnih sredstava (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikansa, inertnog razblaživača, konzervansa, dezintegranta (na primer, natrijum skrob glikolata ili umrežene natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog ili disperzionog sredstva. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini, mešavine predmetne kompozicije navlažene inertnim tečnim razblaživačem. Tablete i drugi čvrsti oblici doziranja, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu po izboru biti urezane ili pripremljene sa oblogama i školjkama, kao što su enteričke prevlake i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije.
[0160] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše i praškove. Tečni dozni oblici za oralno administriranje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored predmetne komozicije, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u oblasti, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatore, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovog, ricinusovog i susamovog ulja), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikole i estre masnih kiselina sorbitana, ciklodekstrine i njihove smeše.
[0161] Suspenzije, pored predmetne kompozicije, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove smeše.
[0162] Formulacije za rektalno ili vaginalno administriranje mogu biti predstavljene kao supozitorije, koje se mogu pripremiti mešanjem predmetne kompozicije sa jednim ili više odgovarajućih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosača koji sadrže, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperature i stoga će se istopiti u telesnoj šupljini i osloboditi aktivno sredstvo.
[0163] Dozni oblici za transdermalno administriranje predmetne kompozicije uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, geove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivna komponenta se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansima, puferima, ili propelantima koji mogu biti potrebni.
[0164] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid, ili njihove smeše.
[0165] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak, ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorougljovodonici i ispaljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
[0166] Kompozicije i jedinjenja ove predmetne objave mogu se alternativno administrirati aerosolom. Ovo se postiže pripremanjem vodenog aerosola, lipozomalnog preparata ili čvrstih čestica koje sadrže jedinjenje. Može se koristiti nevodena suspenzija (npr., fluorougljenik propelant). Mogu se koristiti zvučni nebulizatori jer minimiziraju izlaganje agensa smicanju, što može dovesti do razgradnje jedinjenja sadržanih u predmetnim kompozicijama. Obično se vodeni aerosol pravi formulisanjem vodenog rastvora ili suspenzije predmetne komozicije zajedno sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima i stabilizatorima. Nosači i stabilizatori variraju u zavisnosti od zahteva određenog predmetnom komozicijom, ali obično uključuju nejonske surfaktante (Tweens, Pluronics ili polietilen glikol), neškodljive proteine kao što je serum albumin, sorbitan estre, oleinsku kiselinu, lecitin, aminokiseline kao što je glicin, pufere, soli, šećere ili šećerne alkohole. Aerosoli se uglavnom pripremaju od izotoničnih rastvora.
[0167] Farmaceutske kompozicije ove predmetne objave pogodne za parenteralno administriranje sadrže predmetnu kompoziciju u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilne praškove koji se mogu rekonstituisati u sterilne rastvore za injekcije ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostate, rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca ili sredstva za suspendovanje ili zgrušavanje.
[0168] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama datim ovde uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i organske estre za injekcije, kao što je etil oleat i ciklodekstrine. Odgovarajuća tečnost se može održati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0169] U drugom aspektu, obezbeđene su enteralne farmaceutske formulacije uključujući jedinjenje stavljeno na uvid javnosti i enterični materijal; i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Enterični materijali se odnosi na polimere koji su suštinski nerastvorljivi u kiseloj sredini želuca, i koji su pretežno rastvorljivi u crevnim tečnostima pri specifičnim pH vrednostima. Tanko crevo je deo gastrointestinalnog trakta (creva) između želuca i debelog creva i uključuje dvanestopalačno crevo, jejunum i ileum. pH duodenuma je oko 5.5, pH jejunuma je oko 6.5 i pH distalnog ileuma je oko 7.5.
[0170] Shodno tome, enterični materijali nisu rastvorljivi, na primer, do pH od oko 5.0, od oko 5.2, od oko 5.4, od oko 5.6, od oko 5.8, od oko 6.0, od oko 6.2, od oko 6.4, od oko 6.6, od oko 6.8, od oko 7.0, od oko 7.2, od oko 7.4, od oko 7.6, od oko 7.8, od oko 8.0, od oko 8.2, od oko 8.4, od oko 8.6, od oko 8.8, od oko 9.0, od oko 9.2, od oko 9.4, od oko 9.6, od oko 9.8 ili od oko 10.0. Primeri enteričn materijala uključuju celulozni acetat ftalat (CAP), hidroksipropil metilceluloza ftalat (HPMCP), polivinil acetat ftalat (PVAP), hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS), celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metilceluloza sukcinat, celuloza acetat sukcinat, celuloza acetat heksahidroftalat, celuloza propionat ftalat, celuloza acetat maleat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, kopolimer metilmetakrilne kiseline i metil metakrilata, kopolimer metil akrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, kopolimer metilvinil etra i anhidrida maleinske kiseline (Gantrez ES serije), etil metakrilat metilmetakrilatahlorotrimetilamonijum etil akrilata kopolimer, prirodne smole kao što su zein, šelak i kopal koloforijum, i nekoliko komercijalno dostupnih sistema enteričke disperzije (npr., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, i Aquateric). Rastvorljivost svakog od gornjih materijala je ili poznata ili je lako odrediva in vitro. Prethodno je spisak mogućih materijala, ali stručnjak u oblasti koji ima koristi od predmetne objave bi prepoznao da nije sveobuhvatan i da postoje drugi enterični materijali koji bi ispunili ciljeve opisane ovde.
[0171] Povoljno, ovde su obezbeđeni kompleti za upotrebu od npr. konzumenta kome je potrebno lečenje od kancera. Takvi kompleti uključuju pogodan dozni oblik kao što je gore opisan i uputstva koja opisuju postupak upotrebe takvog doznog oblika za posredovanje, smanjenje ili prevenciju upale. Uputstva bi uputila konzumenta ili medicinsko osoblje da daju dozni oblik prema načinima administriranja koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Takvi kompleti mogu biti povoljno upakovani i prodati u jednom ili više jediničnih kompleta. Primer takvog kompleta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji ambalaže i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tablete, kapsule i slično). Blister pakovanja se uglavnom sastoje od listova relativno tvrdog materijala prekrivenog folijom od poželjno providnog plastičnog materijala. Tokom procesa pakovanja u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Zatim se tablete ili kapsule postavljaju u udubljenja i list relativno tvrdog materijala se zalepi za plastičnu foliju na prednjoj strain folije koja je suprotna od smera u kome su udubljenja formirana. Kao rezultat, tablete ili kapsule su zapečaćene u udubljenjima između plastične folije i lista. Poželjno je da je čvrstoća lista takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručnim pritiskom na udubljenja pri čemu se formira otvor u listu na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula se zatim može ukloniti preko pomenutog otvora.
[0172] Može biti potrebno da se obezbedi pomoć za pamćenje u kompletu, npr., u obliku brojeva pored tableta ili kapsula pri čemu brojevi odgovaraju danima režima u kojima bi tablete ili kapsule tako određene trebalo da se unose. Još jedan primer takve memorijske pomoći je kalendar odštampan na kartici, npr., kao što sledi "Prva nedelja, ponedeljak, utorak, ... itd.... Druga nedelja, ponedeljak, utorak, ..." itd. Ostale varijacije memorijskih pomagala će biti odmah očigledne. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko pilula ili kapsula koje se uzimaju u datom danu. Takođe, dnevna doza prvog jedinjenja može se sastojati od jedne tablete ili kapsule dok se dnevna doza drugog jedinjenja može sastojati od nekoliko tableta ili kapsula i obrnuto. Memorijska pomoć bi trebalo ovo da odražava.
PRIMERI
[0173] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se dobiti na više načina na osnovu ovde sadržanih učenja i sintetičkih procedura poznatih u oblasti. U opisu sintetičkih postupaka opisanih u nastavku, treba razumeti da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, temperaturu reakcije, trajanje eksperimenta i procedure obrade, mogu biti izabrani da budu standardni uslovi za tu reakciju, osim ako nije drugačije naznačeno. Stručnjak u oblasti organske sinteze razume da funkcionalnost prisutna na raličitim delovima molekula treba da bude kompatibilna sa predloženim reagensima i reakcijama. Supstituenti koji nisu kompatibilni sa reakcionim uslovima biće očigledni stručnjaku u ovoj oblasti, i stoga su naznačeni alternativni postupci. Početni materijali za primere su ili komercijalno dostupni ili se lako dobijaju standardnim postupcima od poznatih materijala.
[0174] U ovoj predmetnoj objavi koristi se sledeća skraćenica i ima sledeće definicije: "ADP" je adenozin difosfat, "Boc" je t-butilkarbonat, "CDI" je karbodiimidazol, "conc." je koncentrovan, "Cs2CO3" je cezijum karbonat, "CuI" je bakar (I) jodid, "DBU" je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, "DCC" je N,N'-Dicikloheksilkarbodiimid, "DCE" je dihloretan, "DCM" je dihlormetan, "DIEA" je N,N-diizopropiletilamin, "DMA" je N,N-dimetilacetamid, "DMAP" je 4-(dimetilamino)piridin, "DMF" je N,N-dimetilformamid, "dppf' je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen,"DMEM" je Dulbekov modifikovan Eagle medijum, "DMSO" je dimetilsulfoksid, "DPPA" je difenilfosforil azid, "EDC" je 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, "ESI" is elektrosprej jonizacija, "EtzO" je dietiletar, "EtOAc" je etil acetat, "EtOH" je etanol, "GST" je glutation S-transferaza, "h" je sat ili sati, "HBTU" je (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfat, "H2" je vodonik gas, "HCl" je hlorovodonična kiselina, "Heks" je heksan, "H2O" je voda, "HOBt" je Hidroksibenzotriazol "IC50" je polovina maksimalne inhibitorne koncentracije, "K2CO3" je kalijum karbonat, "K3PO4" je kalijum fosfat, ,"LiMHDS" je litijum bis(trimetilsilil)amid, "MeCN" je acetonitril, "MeOH" je metanol, "Me4tBuXPhos" je di-tert-butil(2',4',6'-triizopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin, "MgSO4" je magnezijum sulfat, "MHz" je megaherc, "min" je minut ili minuti, "MS" je masena spektrometrija, "MTBE" je metil terc-butil etar, "NADH" je nikotinamid adenin dinukleotid, "NaH" je natrijum hidrid, "NaHCO3" je natrijum bikarbonat, "Na2SO4" je natrijum sulfat, "NH4Cl" je amonijum hlorid, "NaSMe" je natrijum tiometoksid, "NBS" je N-bromosukcinimid, "NMR" je nuklearna magnetna rezonanca, "PBS" je fiziološki rastvor puferovan fosfatom, "Pd/C" je paladijum na ugljeniku, "Pd2(dba)3" je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), "Pd(OAc)2" je paladijum (II) acetat, "Pd(PPh3)4" je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), "prep-HPLC" je preparativna tečna hromatografija visokih performansi, "PyBOP" je benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat, "ST" je sobna temperatura koja je takođe poznata kao "temperatura okoline," za koju će se smatrati da se sastoji od opsega normalnih laboratorijskih temperatura u rasponu od 15-25 °C, "zas." je zasićen, "T3P" je anhidrid n-propanfosfonske kiseline, "TEA" je trietilamin, "TFA" je trifluorosirćetna kiselina, "THF" je tetrahidrofuran, "TMS" je trimetilsilil, "Tris" je tris(hidroksimetil)aminometan, "Xantphos" je 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, "X-Phos" je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil i "ZnCl2" je cink hlorid.
Opšta hemija
[0175] Primeri jedinjenja koja su ovde opisana su dostupni opštim sintetičkim postupcima ilustrovanim u Shemama ispod, Intermedijernim preparatima i pratećim Primerima.
[0176] Primeri postupaka za dobijanje pirazola su stavljeni na uvid javnosti u WO 2006/071940 i WO 2008/1311227. U Shemi 1, R<4>-L-supstituisani pirazol amini D-I su dostupni kondenzacijom hidrazina 4-1 (lako dostupni stručnjacima u oblasti) i 1,1,3,3-tetrametoksipropan A-I da bi se obezbedili R<4>-L-supstituisani pirazoli B-I. Uslovi za ovu transformaciju uključuju zagrevanje u etanolnoj HCl. Stručnjaci u oblasti će dalje prepoznati da se R<4>-L-supstituisani pirazoli B-I mogu dobiti direktnom alkilacijom pirazola. Pirazoli B-I mogu biti regioselektivno nitrovani da bi se dobili nitro-pirazoli C-I u standardnim uslovima poznatim stručnjacima u oblasti. Konačno, hidrogenizacija nitro-pirazola C-I upotrebom katalizatora hidrogenizacije, kao što je paladijum ili nikl, daje pirazol amine D-I.
[0177] U Shemi 1, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, primeri L uključuju -(CH2)m- gde m može biti 0, 1, 2, ili 3 i kada m je 0, R<4>je C-vezan za pirazol, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezan ili C-vezan za L.
[0178] Dodatni primeri opštih pirazol-amina D-I-1 i D-I-2 supstituisanih sa jednim R<2>(tj. gde jedan R<2>nije vodonik) dobijaju se kao što je opisano u Shemi 2. Ketoestar A-I-1 reaguje ili sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom ili trietilortformat/anhidrid sirćetne kiseline da bi se obezbedio A-I-2 (gde je LG odgovarajuća odlazeća grupa potrebna u sledećoj reakciji ciklizacije /formiranja pirazola). Reakcija A-I-2 sa hidrazinom 4-1 (lako dostupan stručnjacima u oblasti) u prisustvu kiseline daje pretežno ili B-I-1 ili njegov regioizomer B-I-2. Regiohemija ciklizacije se kontroliše pod uslovima poznatim stručnjaku u oblasti (kao što su temperatura i rastvarač). Uslovi za sintezu B-I-1 (gde R<2>nije vodonik) uključuju, pri čemu LG je OEt, u protičnom rastvaraču (kao što je etanol) na niskoj temperaturi (-10 °C do RT) u prisustvu kiseline. Uslovi za sintezu B-I-2 uključuju, pri čemu LG je NMe2, u protičnom rastvaraču (kao što je etanol) na refluksu u prisustvu kiseline. Zauzvrat, bilo estri B-I-1 ili B-I-2 se konvertuju u odgovarajuće kiseline C-I-1 ili C-I-2, koristeći standardne uslove poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Bilo C-I-1 ili C-I-2 se konvertuju u odgovarajuće amine D-I-1 ili D-I-2 Curtiusovim preuređivanjem.
[0179] U Shemi 2, primeri LG uključuju OMe, OEt i N(CH3)2, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalkil, gde alkil i cikloalkil mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, primeri L uključuju -(CH2)m-gde m može biti 0, 1, 2 ili 3 i kada m je 0, R<4>je C-vezan za pirazol, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezan ili C-vezan za L.
[0180] Na sličan način kao na Shemi 2, Shema 3 ilustruje opšte dobijanje amina D-I-3. Pirazol estri B-I-3 se dobijaju reakcijom hidrazina 4-1 (lako dostupnih stručnjacima u oblasti) sa intermedijerima A-I-3. R<2>i R<3>delovi mogu da variraju nezavisno tako da je R<3>isti, ili različit od R<2>. Estri B-I-3 se konvertuju u odgovarajuće kiseline C-I-3 korišćenjem standardnih uslova poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Kiseline C-I-3 se konvertuju u amine D-I-3 pod standardnim uslovima Curtiusovog preuređivanja poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0181] U Shemi 3, primeri R<2>i R<3>mogu nezavisno uključivati alkil i cikloalkil, gde alkil i cikloalkil mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, primeri L uključuju -(CH2)m- gde m može biti 0, 1, 2, ili 3 i kada m je 0, R<4>je C-vezan za pirazol, kada m je 1, R<4>je C-i L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezan ili C-vezan za L.
[0182] Hidrazini 4-1 koji nisu komercijalno dostupni mogu se lako dobiti pomoću dva postupka prikazana na Shemi 4. Jedan postupak uključuje diazotizaciju amina 4-2 praćenu redukcijom u uslovima poznatim stručnjacima u oblasti, na primer tretmanom sa Sn(II)Cl2u prisustvu izvora protona. Alternativno, hidrazini 4-1 su dostupni od odgovarajućih N-tercbutoksikarbonilhidrazina 4-3 uklanjanjem terc-butoksikarbonil grupe katalizovano kiselinom. Stručnjaci u oblasti će prepoznati da se konverzija karbamata 4-3 u hidrazine 4-1 takođe može postići in situ unutar reakcione sekvence. Dakle, karbamati 4-3 su surogati za hidrazine 4-1 u svim shemama u kojima se hidrazini 4-1 normalno koriste u prisustvu kiseline. N-tercbutoksikarbonilhidrazini 4-3 mogu se dobiti reduktivnom aminacijom sa komercijalno dostupnim aldehidima ili ketonima 4-4 i terc-butil hidrazinkarboksilatom.
[0183] U Shemi 4, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, primeri L uključuju -(C(R<10>)2)m- gde je primer R<10>H i gde m može biti 0, 1, 2 ili 3, a kada m je 0, R<4>je C-vezan za azot, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L, a kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezan ili C-vezan za L.
[0184] Opšti pirazol-amini D-I-4 ili D-I-5 se mogu dobiti pomoću dva postupka prikazana u Shemi 5. U ovoj shemi, prikazani su primeri R<4>-L-vezanih 5-1 ili 5-2. Jedan postupak uključuje alkilaciju B-I-4 (lako dostupnu stručnjacima u oblasti) sa komercijalno dostupnim 5-1 da bi se dobili nitro-pirazoli C-I-4 i/ili C-I-5 u prisustvu baze (npr. kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum hidrid) i polarnih aprotičnih rastvarača (dimetil sulfoksid, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili slično), na temperaturama između sobne i 150 °C. Alternativno dobijanje D-I-4 ili D-I-5, uključuje Micunobuovu reakciju B-I-4 sa komercijalno dostupnim 5-2 da bi se dobili nitro-pirazoli C-I-4 i C-I-5. Kada se proizvodi kao smeša, stručnjaci iz ove oblasti razumeju da su C-I-4 i C-I-5, razdvojeni SFC prečišćavanjem, kristalizacijom ili hromatografijom. Konačno, redukcija nitro-pirazola C-I-4 i C-I-5 u prisustvu katalizatora hidrogenizacije, kao što su paladijum ili nikl ili blagi redukcioni uslovi kao što su cink ili gvožđe i amonijum hlorid obezbeđuje pirazol-amine D-I-4 i D-I-5.
[0185] U shemi 5, primeri LG uključuju Cl i Br, primeri R<2>uključuju alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen i CN, gde alkil, cikloalkil, ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod, C(O)NR<6>R<9 i>NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude H ili alkil grupa, primeri L uključuju -(CH2)m- gde m može biti 0, 1, 2 ili 3, i kada m je 0, R<4>je C-vezan za pirazol, kada m je 1, R<4>je C-vezan za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezan ili C-vezan za L.
[0186] Opšti pirazol-amini D-I-6 i D-I-7 se mogu dobiti kao što je prikazano u Shemi 6. U ovoj shemi, prikazani su primeri R<4>-L-vezanog 6-1. Alkilacija B-I-4 (lako dostupna stručnjacima u oblasti) sa 6-1 daje smešu nitro-pirazola B-I-5 i B-I-6. Ova dva izomera B-I-5 i B-I-6 su razdvojeni SFC prečišćavanjem, kristalizacijom ili hromatografijom. Svaki izomer B-I-5 ili B-I-6 se aktivira korišćenjem MsCl ili TsCl da bi se obezbedio B-I-7 ili B-I-8 (R je Ms ili Ts), redom. Zamena OM-ova ili OT-ova sa aminima R<4>-H daje C-I-6 ili C-I-7 redom. Konačno, redukcija nitro-pirazola C-I-6 ili C-I-7 u prisustvu katalizatora hidrogenizacije, kao što je paladijum, nikl ili blagi redukcioni uslovi kao što su cink ili gvožđe i amonijum hlorid obezbeđuje pirazol-amine D-I-6 ili D-I-7.
[0187] U Shemi 6, primeri LG uključuju Cl i Br, primeri R uključuju mezilat i tozilat, primeri R<2>uključuju alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen i CN, gde alkil, cikloalkil ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, primeri L uključuju -(CH2)m-gde je m 2 ili 3, i R<4>je N-vezan.
[0188] Shema 7 ilustruje sintezu opštih amina D-I-8 i D-I-9. Dakle, kondenzacija komercijalno dostupnih aldehida sa glioksalom u prisustvu amonijum hidroksida obezbeđuje R<2>-supstituisane imidazole A-I-4. U ovoj shemi su prikazani primeri R<4>-L-vezanih 5-1 ili 5-2. Nitracija imidazola A-I-4 pod uslovima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti (npr., azotna kiselina/koncentrovana sumporna kiselina na temperaturama u rasponu od 0 °C do 100 °C) obezbeđuje da se nitroimidazoli B-I-9. B-I-9 konvertuju u smešu C-I-8 i C-I-9 alkilacijom (5-1) ili Micunobuovom reakcijom (5-2). Supstituisani nitro-imidazoli C-I-8 i C-I-9 mogu biti dostupni ili alkilacijom (5-1) ili Micunobuovom reakcijom (5-2) iz A-I-4 da bi se dobio B-I-10. Naknadna nitracija B-I-10 zatim obezbeđuje C-I-8 i C-I-9. Ova dva regioizomera C-I-8 i C-I-9 mogu se razdvojiti SFC prečišćavanjem, kristalizacijom ili hromatografijom. Redukcija svakog nitroimidazola C-I-6 i C-I-7 u prisustvu katalizatora hidrogenizacije, kao što su paladijum ili nikl, ili blagi redukcioni uslovi kao što su cink ili gvožđe i amonijum hlorid obezbeđuje odgovarajuće imidazol-amine D-I-8 i D-I-9, redom.
[0189] U Shemi 7, primeri LG uključuju Cl i Br, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalkil, gde alkil i cikloalkil mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, primeri za L uključuju -(CH2)m- gde m može biti 2 ili 3, L je N-vezan za imidazolov prsten.
[0190] Kao što je ilustrovano u Shemi 8, supstituisani tiazol amini D-I-10 mogu biti pripremljeni od odgovarajuće supstituisanih tiazola A-I-5 (lako dostupni stručnjacima iz ove oblasti). Ovaj postupak je opisan u WO2006072436. Nitracijom bromotiazola A-I-5 korišćenjem pušljive azotne kiseline ili azotne kiseline sa sumpornom kiselinom dobijaju se bromo-nitrotiazoli B-I-11. Bromo funkcionalna grupa na BI-11 može biti zamenjena različitim aminima R<4>-H korišćenjem uslova poznatih stručnjacima u oblasti kao što su Buchwald, Ullmann ili nukleofilne aromatične supstitucijske reakcije u prisustvu TEA ili K2CO3da bi se dobio C-I-10 gde je R<4>N-vezan. Suzuki reakcija B-I-11 sa komercijalno dostupnim ili sintetičkim boronatima T uključujući ali ne ograničavajući se na druge soli bora (videti shemu 16) se koristi da bi se obezbedio C-I-10 gde je R<4>C-vezan. Konačno, redukcija C-I-10 u prisustvu katalizatora hidrogenizacije, kao što su paladijum ili nikl, ili blagi redukcioni uslovi kao što su cink ili gvožđe i amonijum hlorid obezbeđuje odgovarajuće tiazol-amine D-I-10.
[0191] U Shemi 8, primeri R<2>uključuju alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen i CN, gde alkil, cikloalkil, ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani i primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa.
[0192] Kao što je ilustrovano u Shemi 9, supstituisani tiazol amini D-I-11 se mogu dobiti od odgovarajuće supstituisanih tiazola A-I-5 (lako dostupni stručnjacima u oblasti). Ovaj postupak je opisan u WO2009158373, WO2016135163 i WO2011075515. Nitracijom bromotiazola A-I-5 korišćenjem pušljive azotne kiseline ili azotne kiseline sa sumpornom kiselinom dobijaju se bromo-nitrotiazoli B-I-11. Bromo funkcionalna grupa na B-I-11 može biti zamenjena različitim sintonima linkera (L) korišćenjem uslova poznatih stručnjacima u oblasti kao što su karbonilacija (C-I-11a), Negishi (uslovi kuplovanja posredovani cinkom, (C-I-11b)), Sonogashira ili Hekova reakcija kuplovanja praćena odgovarajućom redukcijom da bi se dobio C-C vezan C-I-11c. C-I-11a, C-I-11b i C-I-11c se mogu redukovati u primarne alkohole, nakon čega sledi mezilacija ili tozilacija da bi se dobio C-I-12. Nukleofilna supstitucija C-I-12 sa različitim nukleofilima R<4>-H daje C-I-13. Konačno, redukcija C-I-13 u prisustvu katalizatora hidrogenizacije kao što je paladijum ili nikl ili blagi redukcioni uslovi kao što su cink ili gvožđe i amonijum hlorid obezbeđuje odgovarajuće tiazol-amine D-I-11.
[0193] U Shemi 9, primeri LG uključuju OT-ove i OM-ove, primeri R uključuju metil i etil, primeri R<2>uključuju alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen i CN, gde alkil, cikloalkil ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa i primeri L uključuju -(CH2)m- gde m može biti 1, 2 ili 3.
[0194] U sličnom redosledu reakcije kao što je prikazano u Shemi 10, bromotiazoli A-I-6 (lako dostupni stručnjacima u ovoj oblasti) daju tiazol-amine D-I-12 kao što je prikazano u Shemi 10 (Science of Synthesis, 627, 2002).
[0195] U Shemi 10, primeri R<2>mogu biti alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen ili CN, gde alkil, cikloalkil ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, i primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa.
[0196] Kao što je ilustrovano u Shemi 11, supstituisani tiazol amini D-I-13 se mogu dobiti iz odgovarajuće supstituisanih tiazola A-I-6 (lako dostupni stručnjacima u oblasti). Ovaj postupak je opisan u WO2009158373, WO2016135163 i WO2011075515. Nitracijom bromotiazola A-I-6 korišćenjem pušljive azotne kiseline ili azotne kiseline sa sumpornom kiselinom dobijaju se bromo-nitrotiazoli B-I-12. Bromo funkcionalna grupa na B-I-12 može biti zamenjena različitim R<4>grupama korišćenjem uslova poznatih stručnjacima u oblasti kao što su karbonilacija (C-I-15a), Negishi (uslovi kuplovanja posredovani cinkom (C-I-15b), Sonogashira ili Hekova reakcija kuplovanja praćena redukcijom da bi se dobio C-C vezan C-I-15c. C-I-15a, C-I-15b i C-I-15c se mogu redukovati u primarne alkohole, nakon čega sledi mezilacija ili tozilacija da bi se formirao C-I-16. Nukleofilna supstitucija C-I-16 sa različitim nukleofilima R<4>-H daje C-I-17. Konačno, redukcija C-I-17 u prisustvu vodoničnog katalizatora kao što je paladijum ili nikl ili blagi redukcioni uslovi kao što su cink ili gvožđe i amonijum hlorid obezbeđuje odgovarajuće tiazolamine D-I-13.
[0197] U Shemi 11, primeri LG uključuju OT-ove i OM-ove, primeri R uključuju metil i etil, primeri R<2>uključuju alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen i CN, gde alkil, cikloalkil, ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, i primeri L uključuju -(CH2)m- gde m može biti 1, 2 ili 3.
[0198] Shema 12 opisuje sintezu supstituisanih oksazola D-I-14 kao što je objavljeno u WO2014078378. Različiti hloridi kiselina A-I-7 reaguju sa R<2>supstituisanim aminoalkil nitrilima 12-1 (lako dostupnim stručnjacima u oblasti) da bi se dobio A-I-8. A-I-8 su konvertovani oksazol-amini D-I-14 pod kiselim uslovima koje obezbeđuju sirćetna kiselina, sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina.
[0199] U Shemi 12, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalkil, gde alkil, cikloalkil ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, i primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa i primeri L uključuju - (CH2)m- gde m može biti 0, 1, 2, ili 3.
[0200] Kao što je prikazano u Shemi 13, neki supstituisani oksazoli se mogu dobiti od 2-diazo-3-okso supstituisanih karboksilnih estara A-I-9 kao što je objavljeno u Synlett, 1996, 1171. Diazo estri A-I-9 nakon tretmana sa primarnim amidima 14-1 (lako dostupni stručnjacima u oblasti) pod Rh-katalizovanim uslovima kuplovanja daju amide B-I-13. Intermedijeri B-I-13 obezbeđuju oksazol estre C-I-18 pod uslovima ciklodehidratacije korišćenjem reagensa za dehidrataciju (npr. POCl3, T3P, ili Burgesov reagens). Hidrolizom oksazol-estara C-I-18 dobijaju se karboksilne kiseline C-I-19, koje se konvertuju u oksazol-amine D-I-15 pod Curtiusovim preuređenjem korišćenjem natrijum azida ili DPPA.
[0201] U Shemi 13, primeri R<2>uključuju alkil, cikloalkil i alkoksi, gde alkil, cikloalkil ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, a primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>mogu nezavisno biti alkil grupa, a primeri L uključuju - (CH2)m- gde m može biti 0, 1, 2 ili 3.
[0202] Kao što je prikazano u Shemi 14, oksazol-amini D-I-16 se mogu dobiti iz 2-halo oksazola C-I-20 kao što je opisano u WO2012033195. Reakcija C-I-20 sa različitim aminima R<4>H pod uslovima Buchwald-ovog kuplovanja daje 2-aminoalkil supstituisane oksazole C-I-21 gde R<4>je N-vezan. Suzuki reakcija C-I-20 sa komercijalno dostupnim ili sintetičkim boronatima T uključujući ali ne ograničavajući se na druge soli bora (videti shemu 16) se koristi da bi se obezbedio C-I-21 gde R<4>je C-vezan. Hidrolizom oksazol-estara C-I-21 dobijaju se karboksilne kiseline koje se mogu konvertovati u oksazol-amine D-I-16 pod Curtiusovim preuređenjem korišćenjem natrijum azida ili DPPA.
[0203] U Shemi 15, primeri R<2>može biti alkil, cikloalkil ili alkoksi, gde alkil, cikloalkil ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, a primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa.
[0204] Opšti triazol-amini D-I-17 i D-I-18 se mogu dobiti kao što je prikazano u Shemi 15. U ovoj shemi, prikazani su primeri R<4>-L-vezanih 5-1 ili 5-2. Triazoli B-I-14 se dobijaju od dinitroestara A-I-10 reakcijom sa aldehidima 15-1 (lako dostupni stručnjacima u oblasti) korišćenjem procedure opisane u Asian J. of Chem, 2014, 26, 4744 i Hanneng Cailliao, 2008, 16, 49. Alternativno, B-I-14 se može dobiti nitracijom A-I-11. B-I-14 se konvertuju u smešu C-I-22 i C-I-23 alkilacijom (5-1) ili Micunobuovom reakcijom (5-2). Ova dva regioizomera C-I-22 i C-I-23 mogu se razdvojiti SFC prečišćavanjem, kristalizacijom ili hromatografijom. Redukcija nitrotriazola C-I-22 ili C-I-23 u prisustvu katalizatora hidrogenizacije, kao što je paladijum ili nikl, ili blagi redukcioni uslovi kao što su cink ili gvožđe i amonijum hlorid daje odgovarajuće triazolamine D-I-17 i D-I-18, redom.
[0205] U Shemi 15, primeri R<2>mogu biti alkil, cikloalkil, alkoksi, halogen ili CN, gde alkil, cikloalkil ili alkoksi mogu biti po izboru fluorovani, primeri R<4>uključuju heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i NR<6>R<9>, gde svaki od R<6>i R<9>može nezavisno da bude alkil grupa, primeri L uključuju -(CH2)m- gde m može biti 2 ili 3.
[0206] Shema 16 ilustruje opšte dobijanje boronske kiseline/boronskog estra T, koji nisu komercijalno dostupni. Ova jedinjenja se mogu lako dobiti od supstituisanih karboksilnih kiselina. Karboksilne kiseline se mogu aktivirati pomoću 2-hidroksiizoindolin-1,3-diona u prisustvu reagensa za kuplovanje (npr. DCI ili Et3N/HATU) da se dobije Q. Intermedijeri Q se konvertuju u boronski estar T dekarboksilativnom borilacijom katalizovanom niklom sa [B2pin2Me]Li kompleksom, koji je prethodno pomešan sa metillitijumom i B2pin2(Science, 2107, 356, 1045 i JACS, 2016, 138, 2174).
[0207] U Shemi 16, primeri R<4>uključuju alkil, cikloalkil i heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je ilustrovano u tabelama intermedijera ispod i primeri L uključuju -(CH2)m-gde m može biti 0, 1, 2 ili 3, i gde je m 0, R<4>je C-vezan za boronat estar, kada m je 1, tada je R<4>C-vezan za L, a kada m je 2 ili 3, onda je R<4>N-vezan ili C-vezan za L.
[0208] Shema 17 ilustruje opšte dobijanje L-I-1 i L-I-2. Komercijalno dostupan 2,4-dihloro-5-jodopirimidin reaguje sa TMSCHF2u rastvaraču kao što je NMP ili DMF u prisustvu CuI i CsF da bi se dobio difluorometilpirimidin L-II-1 (US20150284341). Difluorometilpirimidin L-II-1 se može konvertovati u metiltiopirimidin L-I-1 tretmanom sa natrijum tiometoksidom i cink hloridom u dietil etru na temperaturi nižoj od 10 °C (WO2012110773). Na sličan način kao L-I-1, trifluorometilpirimidin L-1-2 se može dobiti iz komercijalno dostupnog 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina, L-II-2.
[0209] Shema 18 ilustruje opšte dobijanje sulfonilpirimidina L-III (t = 2) gde R<1>može biti cikloalkil. Tretman komercijalno dostupnim 5-bromo-2-hloro-4-(metiltio)pirimidina sa boron estrima/boronskom kiselinom/trifluoroboratima u prisustvu paladijuma kao katalizatora (Suzuki kuplovanje) daje R<1>-supstituisane tiopirimidine L-III (t = 0). Primeri ili R<1>u ovoj shemi uključuju cikloalkil kao što je ciklopropil. Intermedijerni tiopirimidini L-III (t = 0) se konvertuju u sulfonilpirimidin L-III (t = 2) standardnim oksidacijama, na primer, pomoću mCPBA.
[0210] Shema 19 ilustruje opšte dobijanje intermedijera H (I-XIII) široko poznatim postupkom. Tretman komercijalno dostupnog laktama/cikličnog-karbamata/oksolaktama/cikličneuree/diazepanona E (Z-H) sa Boc (terc-butoksikarbonil grupa)-zaštićenim bromo jedinjenjem F u prisustvu baze, na primer natrijum hidrida ili kalijum terc-butoksida, obezbeđuju G. Boc grupa G je zaštitna grupa koja se uklanja nakon izlaganja kiselini, na primer HCl ili TFA. H-I do H-XIII se dobijaju ovim postupkom.
[0211] U Shemi 19, q može biti 0, 1, 2 ili 3, r može biti 2, 3 ili 4, V može biti C(R<34>)2, O lili NR<6>, gde je R<6>alkil, n može biti 2, 3 ili 4, svaki R<34>može, nezavisno, biti H, C1-C6alkil, ili dva R<34>možgu biti uzeta zajedno da formiraju cikloalkil.
[0212] Laktam H-XIV se može dobiti iz DBU preko procesa u jednom koraku kao što je ilustrovano u Shemi 20. DBU se hidrolizuje kalijum hidroksidom u rastvoru metanola i vode na temperaturi okoline da bi se obezbedio H-XIV.
[0213] Shema 21 ilustruje opšte dobijanje ključnih intermedijera J i K. Ključni intermedijeri J mogu se dobiti od H (bilo slobodne baze ili HCl soli) i metiltiopirimidina L-I u prisustvu organske baze (npr. trietilamina ili DIEA) uz opciono zagrevanje da bi se obezbedili ključni intermedijeri J. Na sličan način, ključni intermedijeri K mogu se dobiti iz H bilo sa L-II ili L-III.
[0214] U Shemi 21, q može biti 0, 1, 2 ili 3, r može biti 2, 3 ili 4, V može biti C(R<34>)2, O ili NR<6>, gde je R<6>alkil, n može biti 2, 3 ili 4, svaki R<34>može, nezavisno, biti H, C1-C6alkil, ili dva R<34>mogu biti uzeta zajedno da formiraju cikloalkil grupu.
[0215] Shema 22 ilustruje opšte dobijanje ključnih piridinskih intermedijera M. Tretman H sa komercijalno dostupnim hlorojodopiridinima pod uslovima Buchwald-Hartwig kuplovanja (Cs2CO3,Xantphos i Pd(OAc)2), izveden u aprotičnom rastvaraču (npr. DME, DMF, DMSO ili NMP) na temperaturama u rasponu od sobne do 140 °C, daju ključne intermedijere M.
[0216] U Shemi 22, R<1>može biti Br, Cl, alkil po izboru supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, ili cikloalkil, q može biti 0, 1, 2 ili 3, r može biti 2, 3 ili 4, V može biti C(R<34>)2, O, ili NR<6>, gde je R<6>alkil, n može biti 2, 3 ili 4, svaki R<34>može, nezavisno, biti H, C1-C6alkil, ili dva R<34>mogu biti uzeta zajedno da formiraju cikloalkil.
[0217] Shema 23 ilustruje opšte dobijanje jedinjenja Formule I-A iz supstituisanih D-I. Dobijanje Formule I-A može se izvršiti iz ključnih intermedijera K i J. Reakcija nukleofilne supstitucije K sa aminima D-I se obično izvodi u polarnom rastvaraču na temperaturama u rasponu od sobne temp do 150 °C, npr. uz zagrevanje u mikrotalasnoj pećnici, po izboru u prisustvu kiseline, na primer 4 N HCl u 1,4-dioksanu da bi se obezbedila jedinjenja Formule I-A. Jedinjenja D-I, koja nisu komercijalno dostupna, mogu se lako dobiti (videti sheme 1-16). Alternativna opšta sinteza formule II je putem procesa u dva koraka tako što se J (t = 0) prvo pretvara u sulfoksid J (t = 1) oksidacijom korišćenjem različitih oksidanasa, kao što je mCPBA. Sulfoksidi reaguju sa aminima D-I reakcijom nukleofilne supstitucije, koja se obično izvodi u polarnom rastvaraču na temperaturama u rasponu od sobne do 150 °C, npr. uz zagrevanje u mikrotalasnoj pećnici, po izboru u prisustvu kiseline na primer 4 N HCl u 1,4-diosanu ili pTSA da bi se dobila jedinjenja Formule I-A. U slučaju da Formula I-A sadrži zaštitnu grupu kao što je Boc grupa, ova zaštitna grupa može biti uklonjena pod kiselim uslovima da bi se dobila Formula I-A (slobodni amin ili so). Dalji tretman Formule I-A (slobodna baza ili so) sa natrijum cijanoborohidridom ili natrijum triacetoksiborohidridom i aldehidom ili ketonom u prisustvu katalitičke količine sirćetne kiseline u polarnim rastvaračima kao što je MeOH (uslovi reduktivne aminacije) daje N-supstituisanu Formulu I-A. Za acilaciju i sulfonilaciju, slobodni amin (ili so) se može tretirati komercijalno dostupnim acil hloridom ili sulfonil hloridom da bi se dobila N-supstituisana Formula I-A.
[0218] Shema 24 ilustruje opšte dobijanje jedinjenja Formule I-B. Dobijanje Formule I-B se može postići reakcijom Buchwald-Hartwig-ovog kuplovanja sa D-I i M. Mnogi amini D-I koji nisu komercijalno dostupni mogu se lako pripremiti (videti sheme 1-16). Na sličan način kao što je prikazano u Shemi 24, reduktivna alkilacija, acilacija i sulfonilacija mogu se izvesti da bi se obezbedila Formula I-B nakon uklanjanja zaštite sa Formule I-B koja sadrži zaštitnu grupu kao što je Boc grupa.
Opšti Postupak A: Micunobuova reakcija:
[0219]
[0220] Rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (29 g, 146 mmol) i 4-nitro-1H-pirazola (15 g, 132 mmol) u suvom THF (300 mL) je tretiran trifenil fosfinom (52 g, 199 mmol). Smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je u kapima diizopropil azodikarboksilat (40 mL, 199 mmol) i mešan na st tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a zatim je ostatak kvenčovan vodom (200 mL). Dobijen rastvor je ekstrahovan EtOAc-om (3 x 100 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0 do 5 % MeOH/DCM, 10 CV's) da bi se dobio terc-butil 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (8.0 g, 20 % prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 2.89 (brs, 2H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H<+>).
Opšti Postupak B: deprotekcija Boc-grupe i reduktivna aminacija:
[0221]
[0222] (A) Rastvor terc-butil 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-ill)piperidin-1-karboksilata (17 g, 57 mmol) u DCM (90 mL) je tretiran sa 4 N HCl u 1, 4-dioksanu (90 mL) na 0 °C i smeša je mešana na st tokom 2 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je triturisan sa Et2O (100 mL) a zatim sa pentanom (100 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakumom da bi se dobio 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorid (12.5 g, 94 %n prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 197.34 (M+H<+>)
[0223] (B) Rastvor 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorida (12.5 g, 54 mmol) u MeOH (250 mL) na 0 °C tretiran je acetonom (24 g, 323 mmol). Reakciona smeša je neprekidno mešana na 0 °C tokom 15 min. a zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (22 g, 323 mmol) u porcijama i mešano na st tokom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana a zatim je ostatak tretiran sa zas. rastvorom NaHCO3(100 mL). Rastvor je ekstrahovan DCM-om (3 x 100 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-izopropil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin (11.5 g, 90 % prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H<+>).
Opšti Postupak C: Deprotekcija i alkilacija Boc-grupe:
[0224]
[0225] (A) Rastvor terc-butil 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (17 g, 57 mmol) u DCM (90 mL) je tretiran sa 4 N HCl u 1, 4-dioksanu (90 mL) na 0 °C i smeša je mešana na st tokom 2 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je triturisan sa Et2O (100 mL) a zatim sa pentanonom (100 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakumom da bi se dobio 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorid (12.5 g, 94 %n prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 197.34 (M+H<+>).
[0226] (B) Smeša 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorida (0.24 g, 0.96 mmol), 2-jodopropana-1,1,1,2,3,3,3-d7 (0.22 g, 1.2 mmol) i kalijum karbonata (0.66 g, 4.8 mmol) u MeCN (5 mL) je zagrevana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do st i smeša je tretirana vodom i slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suva. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (2 do 8 % MeOH/DCM, 16 CV's) da bi se dobio 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-1-(propan-2-il-d7)piperidin (0.18 g, 76 % prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 246.2 (M+H<+>).
Opšti postupak D: alkilacija i mezilacija:
[0227]
[0228] (A) Rastvor 3-metil-4-nitro-1H-pirazola (15 g, 118 mmol) u acetonitrilu (200 mL) je tretiran sa 2-bromoetan-1-ol (16 g, 130 mmol) i kalijum karbonatom (48.8g, 354 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen SFC prečišćavanjem da bi se dobio 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.2, Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 172.13 (M+1).
[0229] (B) Rastvor 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etan-1-ola (5.0 g, 29 mmol) u DCM-u (50 mL) je tretiran trietil aminom, (5.8 g, 58 mmol), a zatim metan sulfonil hloridom (5.0 g, 44 mmol) u atmosferi N2na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na st tokom 4 h. Reakciona smeša je kvenčovana ohlađenom vodom (20 mL). Rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 x 200 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil metan sulfonat (6.0 g, 83 % prinosa) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.2, Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 250.19 (M+H<+>).
Opšti postupak E: reakcija nukleofilne supstitucije:
[0230]
[0231] Rastvor 2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etil metansulfonata (C29, 5.0 g, 20 mmol) u suvom TF-u (70 mL) je tretiran kalijum karbonatom (3.8 g, 28 mmol) i 2 N dimetil aminom u TF-u (60 mL, 12 mmol) pod atmosferom N2na 10 °C. Reakciona smeša je kvenčovana ohlađnom vodom (20 mL). Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL) i kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etan-1-amin (1.9 g, 48 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.4, Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 199.2 (M+H<+>).
Tabela A. Primeri intermedijera C pripremljenog opštim postupcima A-E iznad.
Priprema Intermedijera C38:
[0232]
[0233] (A) Rastvor 5-metil-4-nitro-1H-pirazola (2.0 g, 16 mmol) u DMF-u (15 mL) je tretiran natrijum hidridom (0.94 g, 24 mmol) u porcijama tokom perioda od 15 min na 0 °C pod Ar. Smeša je mešana na st tokom 2 h zatim je dodat metil 2-bromo-2-metilpropanoat (4.3 g, 24 mmol). Nastavljeno je sa mešanjem reakcione smeše na st tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim NH4Cl rastvorom (100 mL) i rastvor je ekstrahovan EtOAc-om (2 x 80 mL). Kombinovane organske supstance su oprane vodom (80 mL), 10% vod. LiCl rastvorom (80 mL), osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane, koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom da se dobije metil 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoat (2.9 g, 81 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 1.78 (s, 6H); LC-MS m/z: 228.2 (M+H<+>).
[0234] (B) Rastvor metil 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoata (2.9 g, 13 mmol) u TF-u (40 mL) je tretiran rastvorom litijum hidroksid hidrata (0.54 g, 13 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena vodom (60 mL) i zakišeljena sa 1N vod. HCl do pH oko 4. Dobijena suspenzija je filtrirana, oprana vodom (2 x10 mL) i osušena na vazduhu da se dobije 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanska kiselina (2.2 g, 81 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z: 214.2 (M+H<+>).
[0235] (C) Suspenzija 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanske kiseline (2.3 g, 11 mmol) u DCM-u (30 mL) je tretirana sa kapljicom DMF-a, praćeno oksalil hloridom (2.8 mL, 32 mmol). Suspenzija je mešana na st tokom 3h zatim je bistar rastvor koncentrovan. Ostatak je rastvoren u TF-u (30 mL) i rastvor je dodat polako u rastvor NH4OH (10 mL/voda (40 mL)). Suspenzija je mešana na st tokom 1h, zatim koncentrovana. Suspenzija (oko 10 mL) je razblažena vodom (50 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana, oprana vodom i osušena na vazduhu da se dobije 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamid (2.1 g, 92 % prinos). LC-MS m/z: 213.2 (M+H<+>).
Opšti postupak F: redukcija da se dobije Intermedijer D9.
[0236]
[0237] Rastvor N,N-dimetil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)etan-1-amina (C30, 1.9 g, 9.5 mmol) u EtOAc-u (50 mL) je tretiran sa Pd/C (1.9 g, 10% m/m, 50% vlage). Reakciona smeša je mešana pod pritiskom balona sa vodonikom (1 atm) na st tokom 6 h. Smeša je filtrirana kroz Celit podlogu i oprana EtOAc-om (200 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-amin. (1.5 g, 94 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.78 (brs, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.13 (s, 6H); LC-MS m/z: 155.2 (M+H<+>).
Tabela B. Primeri Intermedijera D pripremljeni gorepomenutim opštim postupkom F.
Opšti postupak G: alkilacija i deprotekcija Boc zaštitne grupe: Intermedijer H-VIII-1.
[0238]
[0239] Rastvor 1, 4-oksazepan-5-ona (10 g, 87 mmol) u suvom TF-u (400 mL) na 0 °C je tretiran natrijum hidridom (3.0 g, 130 mmol) u porcijama pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min na 0 °C zatim je dodat terc-butil (3-bromopropil) karbamat (21 g, 87 mmol). Nastavljeno je sa mešanjem rastvora od 0 °C st tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i zatim je rastvor ekstrahovan EtOAc-om (2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakt je opran slanim rastvorom (150 mL), osušen preko bezvodnog Na2SO4, i filtriran pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću silika gel kolonske hromatografije (40 do 50 % EtOAc/heksan, 15 CV-a) da se dobije terc-butil (3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil karbamat (12 g, 50 % prinos) kao žuta tečnost. Proizvod je rastvoren u DCM-u (50 mL) i tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (4 ekv). Smeša je mešana na st tokom 3 h i koncentrovana, osušena pod visokim vakuumom da se dobije 4-(3-aminopropil)-1,4-oksazepan-5-on HCl so (100 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (brs, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 173.2 (M+H<+>).
Tabela C. Primeri Intermedijera H koji se mogu pripremiti opštim postupkom G.
Priprema Intermedijera H-XIV: 1-(3-aminopropil) azepan-2-ona.
[0240]
[0241] Suspenzija DBU (22 g, 145 mmol) u MeOH: H2O (1:1) (130 mL) je tretiran sa KOH (12 g, 217 mmol) na 0 °C pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen vodom (200 mL). Rastvor je ekstrahovan sa 10% MeOH u DCM-u (3 x 250 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(3-aminopropil) azepan-2-on (21 g, 85 % prinos) kao tečno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.65 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z: 171.4 (M+H<+>).
Priprema Intermedijera L-III-1: 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metilsulfonil) pirimidina.
[0242]
[0243] Suspenzija 5-bromo-2-hloro-4-(metiltio) pirimidina (25.0 g, 105 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (13.7 g, 158 mmol) u toluen:HzO (9:1) (650 mL) je tretiran sa K3PO4(66.7 g, 315 mmol) je dodat. Reakciona smeša je pročišćena azotom tokom 20 min i zatim je dodat tricikloheksil fosfin (5.9 g, 21 mmol) i Pd(OAc)2(2.35 g, 10.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16h. Reakciona smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana EtOAc-om (3 x 300 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću silika gel kolonske hromatografije (0 do 10% EtOAc/heksan) da se dobije 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metiltio) pirimidin (14.0 g, 66 % prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H<+>). Rastvor 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metiltio) pirimidina (4.0 g, 20 mmol) u DCM-u (60 mL) na 0 °C je tretiran sa m-CPBA (4.8 g, 28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do st i mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je oprana zacićenim vod. NaHCO3(2 x 40 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metilsulfonil) pirimidin (3.6 g, 86 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.93 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H<+>).
Priprema Intermedijera L-I-2: 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina.
[0244]
[0245] Rastvor 2, 4-dihloro-5-(trifluorometil) pirimidina (100 g, 0.46 mol) u dietil etru (2 L) je tretiran sa ZnCh (1.0 N u etru) (555 mL, 0.56 mol) u kapima na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 2h. Natrijum tiometoksid (49 g, 0.94 mol) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana do st i mešana tokom 48 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa 2 N HCl pod kupatilom sa ledenom vodom i zatim je rastvor ekstrahovan sa EtzO (3 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani vodom (500 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 35 °C da se dobije 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin (100 g, 95 % prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s 1H), 2.62 (s 3H).
[0246] Ova tri Intermedijera su komercijalno dostupna.
Opšti postupak H: reakcija supstitucije:
[0247]
[0248] Rastvor 4-(3-aminopropil) 1,4-oksazepan-5-on hidrohlorida (H-VIII-1, 3.0 g, 17.4 mmol) u DMF-u (60 mL) je tretiran sa DIEA (15.5 ml, 87.2 mmol) na 0 °C i mešan tokom 15 min. Zatim 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil) pirimidina (L-I-2, .0 g, 26.2 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno od 0 °C do st tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana ledenom vodom (120 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko bezvodnog Na2SO4, i filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću silika gel kolonske hromatografije (40 do 50 % EtOAc/heksan, 15 CV-a) da se dobije 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on (3.0 g, 47 % prinos) kao žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.52 (brs, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 365.3 (M+H<+>).
Tabela D. Primeri Intermedijera K koji se mogu pripremiti opštim postupkom H.
Opšti postupak I: reakcija Pd kuplovanja:
[0249]
[0250] Smeša 1-(3-aminopropil) piperidin-2-on hidrohlorida (9.0 g, 29 mmol) i 2-hloro-4-jodo-5-(trifluorometil) piridina (6.2 g, 32 mmol) u toluenu (180 mL) je tretirana cezijum karbonatom (23.9 g, 73 mmol). Smeša je pročišćena gasom azotom tokom 15 min. PdCl2(dppf) DCM (2.4 g, 2.9 mmol) je dodat i smeša je pročišćena gasom azotom tokom dodatnih 5 min. Epruveta sa poklopcem je zatvorena i konvencionalno grejana u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do st, sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana EtOAc-om (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, i filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću silika gel kolonske hromatografije (40 do 45 % EtOAc/heksan, 10 CV-a) da se dobije 1-(3-((2-hloro-5-(trifluorometil) piridin-4-il) amino) propil) piperidin-2-on (2.6 g, 26 % prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.70 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 336.1 (M+H<+>).
Tabela E. Primeri Intermedijera J koji se mogu pripremiti opštim postupkom I.
Opšti postupak J: Oksidacija:
[0251]
[0252] Rastvor 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona (J-7, 3.0 g, 8.2 mmol) u DCM-u (60 mL) na 0 °C, m-CPBA (2.0 g, 11.5 mmol) je dodat i mešan od 0 °C do sobne temperature tokom 3 h. Reakciona smeša je oprana zasićenim vod. natrijum bikarbonatom (2 x 90 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije smeša 4-(3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona i 4-(3-((2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona (3.0 g, 95%, 9:1) kao svetlo žuta polučvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 7.94 (brs, 1H),3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 381.3 (M+H<+>).
Tabela F. Dodatni primeri Intermedijera J koji se mogu pripremiti opštim postupkom J.
Opšti postupak K: supstituciona reakcija A:
Primer 80.
[0253]
[0254] Smeša 1-(3-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (K-16, 0.06 g, 0.19 mmol) i metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amin hidrohlorida (D11, 0.044 g, 0.19 mmol)) u EtOH-u (3 mL) je tretirana sa 4.0 N HCl u 1,4-dioksanu (0.047 mL) i zatim je reakciona smeša zagrevana na 90 °C tokom 15 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran EtOAc-om i sonifikovan. Čvrsta supstanca je filtrirana i čvrsta supstanca je tretirana sa CH3CN i mešana na st tokom 3 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa CH3CN da se dobije željeni proizvod koji je tretiran MP karbonatnom smolom (150 mg, 3.14 mmol/g punjenje, 0.47 mmol, 2.5 ekv) u MeOH-u (5 mL). Rastvor je mešan na st tokom 2 h. Smola je odstranjena filtriranjem i oprana MeOH-om. Filtrat je koncentrovan i ostatak je tretiran sa CH3CN : H2O (1:1, 3 mL) i liofilizovan da se dobije 1-(3 -((5-hloro-2-((3-metil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on (42 mg, 46 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (brs, H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.75-2.00 (m, 8H), 1.63-1.68 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 476.4 (M+H<+>).
Opšti postupak L: supstituciona reakcija B i deprotekcija Boc zaštitne grupe za azot:
Primer 83.
[0255]
[0256] Rastvor 1-(3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (J-12, 0.53 g, 1.4 mmol)) i terc-butil 4-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (D-10, 0.43 g, 1.5 mmol) u suvom DMF-u (7 mL, u molekularnim sitima 3Å) je tretiran sa 4.0 N HCl u 1,4-dioksanu (0.11 mL) je dodata i zatim je reakciona smeša zagrevana na 80 °C tokom 15 h. Smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom i ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (5 mL). 4.0 N HCl u 1,4-dioksanu (0.35 mL) je dodata i smeša je mešana na st tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirova supstanca je prečišćena kolonskom hromatografijom reverznih faza se (0 do 40 % CH3CN/H2O (0.1% FA), 15 CV-a) da se dobije 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on (0.57 g, 82 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 4.18 (brm, 1H), 3.31 (brm, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 495.4 (M+H<+>).
Opšti postupak M: reduktivna alkilacija:
Primer 90.
[0257]
[0258] Smeša (1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona (83, 0.10 g, 0.20 mmol)), acetaldehida (0.1 mL, 1.8 mmol), i sirćetne kiseline (2 kapi) u metanolu (0.5 mL) je tretirana natrijum cijanoborohidridom (0.025 g, 0.40 mmol). Smeša je mešana na st tokom 16 h. Rastvor je kvenčovan slanim rastvorom i zatim ekstrahovan EtOAc-om (2 x 25 mL). Kombinovane organske supstance su osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Sirova supstanca je prečišćena kolonskom hromatografijom reverznih faza (0 do 40% CH3CN/H2O (0.1% FA), 15 CV-a) da se dobije 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-on (46 mg, 43% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 4.02 (brm, 1H), 3.32 (m, 7H), 2.99 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 523.4 (M+H<+>).
Opšti postupak N: reakcija Pd kuplovanja:
Primer 171.
[0259]
[0260] Smeša 4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-amina (D23, 0.076 g, 0.39 mmol), 1-(3-((2-hloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (M-1, 0.12 g, 0.36 mmol) i cezijum karbonata (0.23 g, 0.71 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) je poprskana sa Ar, tretirana sa Pd2(dba)3(0.033 g, 0.039 mmol) i Xantphos (0.041 g, 0.071 mmol), poprskana ponovo sa Ar, čvrsto začepljena i zagrevana na 85 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do st i razblažena slanim rastvorom i ekstrahovana DCM-om (3 x 15 mL). Kombinovane organske supstance su osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen putem kolonske hromatografije reverznih faza (5 do 10 % MeCN/H2O (0.1% FA)) da se dobije 1-(3-((2-((4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on (0.043 g, 24 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (brs, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.13 (brs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29-3.44 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 481.2 (M+H<+>).
Sinteza primera 172:
[0261]
[0262] Smeša 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida (125, 0.11 g, 0.22 mmol) i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksida (0.562 g, 0.88 mmol) u EtOAc-u (5 mL) je tretirana trietilaminom (0.12 mL, 0.88 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim NaHCO3rastvorom (40 mL) i mešana tokom nekoliko minuta. Slojevi su radvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (2 x 30 mL) i kombinovane organske supstance su oprane slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane, koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom (0 do 100 % EtOAc/DCM, 10 CV-a) da se dobije 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propannitril (0.069 g, 65 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.08 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (m, 6 H); LC-MS (ESI) m/z: 494.2 (M+H<+>).
Tabela G. Primeri jedinjenja koja se mogu pripremiti opštim postupcima K do N.
Primer 174. Biohemijski test za ULK1.2
[0263] Aktivnost ULK1 kinaze je određena spektroskopski korišćenjem testa kuplovane piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze koji kontinuirano prati oksidaciju NADH zavisnu od ATP hidrolize (npr., Schindler i saradnici Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 uL konačna zapremina) primenom 19 nM ULK1 (Eurofins CAT# 14-959), 0.25 mg/mL mijelin baznog proteina, 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 0.1 % oktil-glukozid, 0.002% (m/v) BSA, i 0.002% Triton X-100). Inhibicija ULK1 je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije na 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multimodalnom čitaču mikroploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je konvertovana na procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom) i IC50vrednosti su izračunate fitovanjem četvoroparametarske sigmoidalne krive na podatke koristeći Prism (GraphPad softver).
ULK1 proteinska sekvenca (ostaci 1-314 sa N-terminalnom His oznakom; SEK. ID BR: 1)
[0264]
Primer 175. Biohemijski test za ULK1.3
[0265] Aktivnost ULK1 kinaze je određena spektroskopski korišćenjem testa kuplovane piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze koji kontinuirano prati oksidaciju NADH zavisnu od ATP hidrolize (npr., Schindler i saradnici, Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 uL konačna zapremina) korišćenjem 0.1 nM ULK1 (od Berillium-a), 0.075 mM peptidnog supstrata (YANWLAASIILDGKKK (SEK ID BR: 5)), 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 0.004% (m/v) BSA, i 0.004% Triton X-100). Inhibicija ULK1 je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija od 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije na 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multimodalnom čitaču mikroploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je konvertovana na procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom) i IC50vrednosti su izračunate primenom softverske rutine u Prism (GraphPad softver).
ULK1 proteinska sekvenca (ostaci 1-283; SEK. ID BR: 2)
[0266]
Primer 176. Biohemijski test za ULK2
[0267] Aktivnost ULK2 kinaze je određena spektroskopski korišćenjem testa kuplovane piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze koji kontinuirano prati oksidaciju NADH zavisnu od ATP hidrolize (npr., Schindler i saradnici, Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 uL konačna zapremina) primenom 9.7 nM ULK2 (Eurofins CAT# 14-772), 0.25 mg/mL mijelin baznog proteina, 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 0.1 % oktil-glukozid, 0.002% (m/v) BSA, i 0.002% Triton X-100). Inhibicija ULK2 je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije na 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multimodalnom čitaču mikroploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je konvertovana na procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom) i IC50vrednosti su izračunate fitovanjem četvoroparametarske sigmoidalne krive na podatke primenom Prism (GraphPad softvera).
ULK2 proteinska sekvenca (ostaci 1-306 sa N-terminalnom GST i His oznakom; SEK. ID BR: 3)
[0268]
Tabela 1. Inhibicija biohemijske aktivnosti ULK1 i ULK2 kinaza primerima jedinjenja iz Tabele G.
[0269] Za Tabelu 1, "+" se odnosi na IC50veću od 1 nM i manju od ili jednaku sa 25 nM; "+ " se odnosi na IC50veću od 25 nM i manju od ili jednaku sa 100 nM; "+ " se odnosi na IC50veću od 100 nM i manju od ili jednaku sa 500 nM; i "+ " se odnosi na IC50veću od 500 nM.
Primer 177. Ćelijska inhibicija ULK kinaza supstratnih ATG13 protein pATG13 nivoa mutantnih KRas A549 ćelija nakon tretmana ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom
[0270] A549 (KRAS mutant) ćelije humanog kancera pluća (6,000 ćelija/bunarić) su dodate u tretiranu ploču sa 384 bunarića za tkivnu kulturu u 50 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljen je rast preko noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Sledećeg dana, 10 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Odgovor na dozu ispitivanog jedinjenja (0.6 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.6 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i zatim inkubirana na 37 °C preko noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fosfatnim puferovanim slanim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt fosfataza i proteaza inhibitore (Pierce, Rockford, IL) i Fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0271] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni ELISA postupkom. Ukupno ATG13 Antitelo (Cell Signaling Cat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C preko noći i oprana sa ELISA puferom za ispiranje (Biolegend Cat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend Cat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals Cat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu iz rena (Termo Fisher Cat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokosenzitivni TMB supstrat (Biolegend Cat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubirano je na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploče merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od test bunarića. Podaci su poređeni sa kontrolnim bunarićima da bi se odredio % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 178. pATG13 nivoi mutantnih KRas MiaPaCa-2 ćelija nakon tretmana ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom
[0272] MiaPaCa-2 ćelije humanog kancera pankreasa (10000 ćelija/bunarić) su dodate u tretiranu ploču sa 384 bunarića za tkivnu kulturu u 50 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, 100 µg/mL streptomicina i 2.5% konjskog seruma i dozvoljen je rast tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Narednog dana, 10 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Dozni odgovor ispitivanog jedinjenja (0.6 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.6 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i zatim inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fosfatnim puferovanim slanim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt fosfataza i proteaza inhibitore (Pierce, Rockford, IL) i Fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0273] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni ELISA postupkom. Ukupno ATG13 Antitelo (Cell Signaling Cat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C preko noći i oprana sa ELISA puferom za ispiranje (Biolegend Cat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend Cat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals Cat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu iz rena (Termo Fisher Cat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokosenzitivni TMB supstrat (Biolegend Cat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubirano je na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploče merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od test bunarića. Podaci su poređeni sa kontrolnim bunarićima da bi se odredio % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 179. pATG13 nivoi mutantnih KRas HCT-116 ćelija nakon tretmana ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom
[0274] HCT-116 ćelije humanog kancera debelog creva (10000 ćelija/bunarić) su dodate u tretiranu ploču sa 384 bunarića za tkivnu kulturu u 50 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljen je rast tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Narednog dana, 10 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Dozni odgovor ispitivanog jedinjenja (0.6 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.6 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i zatim inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fosfatnim puferovanim slanim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt fosfataza i proteaza inhibitore (Pierce, Rockford, IL) i Fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0275] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni ELISA postupkom. Ukupno ATG13 Antitelo (Cell Signaling Cat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C preko noći i oprana ELISA puferom za ispiranje (Biolegend Cat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend Cat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals Cat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu iz rena (Termo Fisher Cat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokosenzitivni TMB supstrat (Biolegend Cat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubirano je na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploče merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od test bunarića. Podaci su poređeni sa kontrolnim bunarićima da bi se odredio % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 180. pATG13 nivoi mutantnih BRAF A375 ćelija nakon tretmana ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom
[0276] A375 ćelije humanog malignog melanoma (20000 ćelija/bunarić) su dodate u ploču sa 96 bunarića za tkivnu kulturu u 100 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljen je rast tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Narednog dana, 100 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Dozni odgovor ispitivanog jedinjenja (0.5 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.5 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i zatim inkubirana na 37 °C tokom noći.
Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fosfatnim puferovanim slanim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt fosfataza i proteaza inhibitore (Pierce, Rockford, IL) i Fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0277] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni ELISA postupkom. Ukupno ATG13 Antitelo (Cell Signaling Cat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C preko noći i oprana ELISA puferom za ispiranje (Biolegend Cat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend Cat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals Cat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu iz rena (Termo Fisher Cat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokosenzitivni TMB supstrat (Biolegend Cat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubirano je na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploče merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od test bunarića. Podaci su poređeni sa kontrolnim bunarićima da bi se odredio % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 181. pATG13 nivoi mutantnih HRas T24 ćelija nakon tretmana ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom
[0278] T24 ćelije humanog kancera mokraćne bešike (25000 ćelija/bunarić) su dodate u tretiranu ploču od 96 bunarića za tkivnu kulturu u 100 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljen je rast tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Narednog dana, 100 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM.
Dozni odgovor ispitivanog jedinjenja (0.5 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.5 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i zatim inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fosfatnim puferovanim slanim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt fosfataza i proteaza inhibitore (Pierce, Rockford, IL) i Fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0279] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni ELISA postupkom. Ukupno ATG13 Antitelo (Cell Signaling Cat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C preko noći i oprana ELISA puferom za ispiranje (Biolegend Cat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend Cat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals Cat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu iz rena (Termo Fisher Cat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokosenzitivni TMB supstrat (Biolegend Cat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubirano je na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploče merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od test bunarića. Podaci su poređeni sa kontrolnim bunarićima da bi se odredio % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Tabela 2. Inhibicija ULK kinaze u mutantnim Ras ili mutantnim BRAF ćelijskim linijama primerima jedinjenja iz Tabele G.
[0280] Za Tabelu 2, "+" se odnosi na IC50veću od 10 nM i manju od ili jednaku sa 100 nM; "+ " se odnosi na IC50veću od 100 nM i manju od ili jednaku sa 300 nM; "+ " se odnosi na IC50veću od 300 nM i manju od ili jednaku sa 600 nM; i "+ " se odnosi na IC50veću od 600 nM.
Primer 182. Biohemijski test za LRRK2 (SEK. ID BR.4)
[0281] Aktivnost LRRK2 kinaze je određena spektroskopski korišćenjem testa kuplovane piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze koji kontinuirano prati oksidaciju NADH zavisnu od ATP hidrolize (npr., Schindler i saradnici Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 uL konačna zapremina) primenom 26.4 nM LRRK2 (Termo Fisher), 0.1 mM peptidnog supstrata (RLGRDKIKTLRQIRQ (SEK ID BR: 6)), 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgClz, 0.5 mM DTT, 0.004% (m/v) BSA, i 0.004% Triton X-100). Inhibicija LRRK2 je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije na 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multimodalnom čitaču mikroploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je konvertovana na procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom) i IC50vrednosti su izračunate primenom softverskih rutina u Prism (GraphPad softveru).
LRRK2 proteinska sekvenca (ostaci 970-2528; SEK. ID BR.4)
[0282]
Tabela 3. LRRK2 IC50 podaci.
[0283] Za Tabelu 3, "+" se odnosi na IC50veću od 1 nM i manju od ili jednaku sa 100 nM; "+ " se odnosi na IC50veću od 100 nM i manju od ili jednaku sa 300 nM; "+ " se odnosi na IC50veću od 300 nM i manju od ili jednaku sa 600 nM; i "+ " se odnosi na IC50veću od 600 nM.
Primer 183. Evaluacija ULK inhibitora kod duktalnog adenokarcinoma pankreasa (PDAC) in vitro i in vivo
[0284] ULK inhibitori će biti evaluirani u PDAC fluks testu, i IC50jedinjenja u panelu multiplih PDAC ćelijskih linija, uključujući ćelije izvedene iz primarnih tumora od Trp53<lox/+>, LSLKras<G12D>, Rosa-rtTA<LSL>, p48Cre<+>) će biti određene primenom 2D testa klonogeničnosti i 3D organoidnog testa,u odsustvu ili prisustvu trametiniba.
[0285] Inhibicija autofagnog fluksa primenom fluks reportera kod PDAC tumora in vivo primenom singeničnog ortotopičnog modela nakon pojedinačnih i višestrukih doza će biti evaluirana.
[0286] Terapijska efikasnost ULK inhibitora u PDAC modelima će biti evaluirana (i) procenom tumorske kinetike PDAC supkutano; (ii) procenom tumorske kinetike PDAC (C57 crni miševi sa implantiranim KPC) ortotopično u pankreasu u singeničnim modelima; (iii) procenom kinetike rasta tumora u singeničnim modelima sa ULK inhibitorima i MEK inhibitorima; (iv) procenom jedinjenja u PDAC autohtonom modelu; (v) procenom histoloških promena u tumorskom mikrookruženju; (vi) procenom promena u infiltratima imunih ćelija u tumorima nakon inhibicije ULK inhibitorima; (vii) procenom efikasnosti ULK inhibitora u kombinaciji sa blokadom imune kontrolne tačke.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sa:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer, ili tautomer, pri čemu: A je 5-očlani heteroaril sa najmanje jednim azotom u prstenu; W je CH ili N; R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri nezavisna pojavljivanja fluora; R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, halogena, cijano, C1-C5alkila, C3-C6cikloalkila, C2-C5alkenila, C2-C5alkinila, C1-C5alkoksi, i C1-C5alkoksi-C1-C5alkila, pri čemu svaki C1-C5alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, i C1-C5alkoksi može biti opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri nezavisna pojavljivanja fluora ili cijano; R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)2)p-NR<6>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>, C(O)-B, C(O)-D, i CN; B je odabrano od N-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i koji opciono ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik i heteroaril, pri čemu B može biti opciono supstituisano na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisano na dostupnom azotu sa R<9>; D je odabrano od C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i koji opciono ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik i heteroaril, pri čemu D može biti opciono supstituisano na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisano na dostupnom azotu sa R<9>; Svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, i (C(R<10>)2)h-NR<6>R<9>, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su udružena zajedno sa atomom za koji su vezana da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i koji opciono ima u prstenu dodatni azot ili kiseonik, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<10>su udružena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da formiraju C3-C5cikloalkil; Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od 4-10 -očlanog laktamskog prstena pri čemu je laktamski prsten vezan preko atoma azota, pri čemu atom laktamskog prstena može opciono biti kiseonik ili NR<6>kada je laktamski prsten 6-10 -očlani prsten i dostupan atom ugljenika na 4 -očlanom laktamskom prstenu ili 6-10 -očlani laktam je opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja R<36>; svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su udružena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da formiraju C3-C6cikloalkil; L je -(C(R<10>)2)m-; h je 1, 2, ili 3; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 2, 3, ili 4; i p je 2 ili 3; pod uslovom da: kada m je 0, R<4>je C-vezano za prsten A, kada m je 1, R<4>je C-vezano za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je N-vezano ili C-vezano za L.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu:
    je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    i/ili Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    i/ili R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    ili iz grupe koja se sastoji od:
    ; i/ili R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri nezavisna pojavljivanja fluora, na primer CF3; i/ili R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C5alkila, H, i C3-C4cikloalkila, na primer grupe koja se sastoji od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno sa:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A-1 je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C2alkila, i C3-C4cikloalkila; R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su udružena zajedno sa atomom za koji su vezana da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su udružena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da formiraju C3-C6cikloalkil; pod uslovom da: kada m je 0, R<4>je C-vezano za prsten pirazola, kada m je 1, R<4>je C-vezano za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je C-vezano za L.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, pri čemu: A-1 je: i/ili R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od CF3, CF2H, hloro, bromo, i ciklopropila.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno sa:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A-1 je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    R<2>je odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su udružena zajedno sa atomom za koji su vezana da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila i pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su udružena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da formiraju C3-C6cikloalkil; pod uslovom da: kada m je 0, R<4>je C-vezano za prsten pirazola, kada m je 1, R<4>je C-vezano za L, i kada m je 2 ili 3, R<4>je C- vezano za L.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od CF3, CF2H, hloro, bromo, i ciklopropila.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno formulom odabranom iz grupe koja se sastoji od: i
    na primer pri čemu je jedinjenje predstavljeno sa:
    pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno formulom odabranom iz grupe koja se sastoji od: i
    pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od 1-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1Hpirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3 -((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izopropil-d7-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(pirolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3 -((2-((3 -metil-1 -(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-hloro-2-((3 -metil-1-(1-metilpirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((2-((3-metil-d3 -1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1 -(1-izopropilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3 -((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-(pirolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-jodo-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-d3-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-etil-1-(1-metil-d3-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-etil-1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1 -(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-(metild3)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((3 -metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(2-(pirolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((5-bromo-2-((1-(1 -etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 2-metil-2-(3 -metil-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 3-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((3-etil-1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3 -etil-1 -(1 -izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1 -(1 -izopropilpiperidin-4-il)-3 -metil-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-etil-1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3 -ona, 1-(3-((2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-ciklobutilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3 -((2-((1-(1-(sek-butil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5 - (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, (S)-1-(3-((2-((1-(1-izopropilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-(pirolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metil-d3-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -ona, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -ona, 4-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -ona, (R)-4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, (R)-4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3 -etil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 - ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -ona, 4-(3 -((5 -hloro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dietilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 3-(3-((2-((4-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-3 - il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, (R)-4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, (R)-4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izopropilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1 -il)propanamida, 4-(3-((2-((1-(2-(dietilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-hloro-2-((3 -metil-1 -(pirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1 -(3-((5-hloro-2-((1 -(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiro lidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1 -(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(2-(pirolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, (R)-1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(piro lidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1 -(3-((5-bromo-2-((1 -(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, (S)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, (S)-1-(3-((2-((1-(1-etilpirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, rac-(R)-1-(3-((2-((3-metil-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((2-((1 -(1-izobutilazetidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propannitrila, 1-(3 -((2-((4-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-i1)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3 -((2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-3 -ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(l-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3 -oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2- (1 -metilpiperidin-4-il)oksazo 1-4-il) amino) -5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-(1 -metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-meti1-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazo1-5-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5 - (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3 -ona, 1-metil-3 -(3 -((2-((3-metil-1 -(8metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirolidin-3 -il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1 -(1 -metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 6,6-dimetil-3-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 6,6-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5 - (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1 -(3-((5-(difluorometil)-2-((3 -metil-1 -(1 - metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3 -metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo [3.2.1] oktan-3 -il) -1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3 -metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3 -metil-1 -(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3 -metil-1-(1-metilpiro lidin-3 -il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3 -metil-1-(1-metilpiro lidin-3 -il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3 -metil-1-(1-metilpiro lidin-3 -il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-3 - ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4(3-((5-bromo-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3 -(3 -((5-bromo-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 - metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)- 1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3diazepan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-l,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 - ona, 4-(3 -((5-hloro-2-((1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3 -(3 -((5 -hloro-2-((3 -metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3 -((5-hloro-2-((3-metil-1 - (1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5 -ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3 -metil-1 -(1 -metilpirolidin-3-il)-1Hpirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6, 6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona,2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oksomorfolino)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-okso-1 ,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-2-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-oksomorfolino)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(6,6-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3 -il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiro lidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(2,2-dimetil-3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(6,6-dimetil-5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(6,6-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(2,2-dimetil-3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(6,6-dimetil-5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(6,6-dimetil-2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(2,2-dimetil-3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(6,6-dimetil-5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(3,3-dimetil-2-oksoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-((3-(3,3-dimetil-2-okisoazetidin-1-il)propil)amino)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3 -(3 -((5 -ciklopropil-2-((3 -metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3 -((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3 - metil-1,3 -diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 -metil-1,4-diazepan-5 -ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiro lidin-3 -il)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il) amino)propil) -3 - metil-1,3-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3 -metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3 -metil-1 -(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(lmetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((1-(1-izobutilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-(3-(dimetilamino)propil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((5-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)tiazol-2-karboksamida, 4-(3-((2-((2-(3(dimetilamino)propil)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(2-(dimetilamino)etil)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-(4-metilpiperazin-1-karbonil)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3,3-dimetil-1-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 4-(3-((2-((1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(3-(pirolidin-1-il)propil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1 -(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-fluoro-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((3-metoksi-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-karbonitrila, 4-(3-((2-((3-etinil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((3-ciklopropil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 8-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-oksa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-ona, 8-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oksa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-ona, 9-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oksa-9-azaspiro[3.6]dekan-10-ona, 9-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6-oksa-9-azaspiro[3.6]dekan-10-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3oksazepan-2-ona, 3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2,2-dimetil-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5- ona, 3 -(3 -((5 -hloro-2-((3 -metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((3-metil-1-(3-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, (S)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 1 -metil-3 -(3 -((2-((3-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-metil-3-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-diazepan-2-ona, (R)-4-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)tiazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((3-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((3-metoksi-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((1-(1 -metilpiperidin-4-il)-3-vinil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-((3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklopropan-1-karbonitrila, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1 -il)propannitrila, 6-((3 -metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)nikotinonitrila, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-karbonitrila, 4-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((2-((2-(1-metilpiperidin-4-il)oksazo1-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1 ,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 1-(3 -((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 2-metil-2-(3-metil-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)propanamida, 1-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-karbonitrila, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((3-metil-1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-metil-4-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-5-ona, i 4-metil-1-(3-((2-((3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-diazepan-2-ona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomeri, stereoizomeri, ili tautomeri.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i opciono jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu dodatno terapijsko sredstavo je prisutno i ono je (i) inhibitor MAPKAP puta, na primer MEK inhibitor kao što je MEK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od trametiniba, selumetiniba, kobimetiniba, binimetiniba, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; ERK inhibitor kao što je ERK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od uliksertiniba, SCH772984, LY3214996, ravoksertiniba, VX11e, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; RAF inhibitor kao što je RAF inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafeniba, vemurafeniba, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; ili Ras inhibitor kao što je Ras inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od AMG-510, MRTX849, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; ili (ii) hemoterapijsko sredstvo, kao što je hemoterapijsko sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od anti-tubulinskih sredstava, vinorelbina, DNK-alkilirajućih sredstava, DNK interkalacionih sredstava, 5-fluorouracila, kapecitabina, citarabina, decitabina, 5-aza citadina, gemcitabina, i metotreksata.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 za primenu u lečenju poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za istim.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 za primenu u postupku lečenja kancera kod pacijenta koji ima potrebu za istim, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja.
  14. 14. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora, kancera jednjaka, kancera želuca, melanoma, glioma, glioblastoma, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera pluća, kancera dojke, renalnih kancera, kancera jetre, osteosarkoma, multiplih mijeloma, karcinoma grlića materice, kancera koji su metastazirali na kost, papilarnog karcinoma štitne žlezde, nesitnoćelijskog kancera pluća, i kolorektalnih kancera.
  15. 15. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 13 ili patentnom zahtevu 14, koja dalje obuhvata administriranje pacijentu jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava, na primer pri čemu je dodatno terapijsko sredstvo (i) inhibitor MAPKAP puta, na primer MEK inhibitor kao što je MEK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od trametiniba, selumetiniba, kobimetiniba, binimetiniba, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; ERK inhibitor kao što je ERK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od uliksertiniba, SCH772984, LY3214996, ravoksertiniba, VX-11e, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; RAF inhibitor kao što je RAF inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafeniba, vemurafeniba, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; ili Ras inhibitor kao što je Ras inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od AMG-510, MRTX849, i njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli; ili (ii) hemoterapijsko sredsvo, kao što je hemoterapijsko sredsvo odabrano iz grupe koja se sastoji od anti-tubulinskih sredstava, vinorelbina, DNK-alkilirajućih sredstava, DNK interkalacionih sredstava, 5-fluorouracila, kapecitabina, citarabina, decitabina, 5-aza citadina, gemcitabina, i metotreksata. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20230959A 2019-05-10 2020-05-08 Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene RS64755B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962846264P 2019-05-10 2019-05-10
US201962846260P 2019-05-10 2019-05-10
US201962911736P 2019-10-07 2019-10-07
US201962911733P 2019-10-07 2019-10-07
EP20728365.6A EP3966206B1 (en) 2019-05-10 2020-05-08 Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
PCT/US2020/032090 WO2020231808A1 (en) 2019-05-10 2020-05-08 Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64755B1 true RS64755B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=70847594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230959A RS64755B1 (sr) 2019-05-10 2020-05-08 Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene

Country Status (28)

Country Link
US (2) US11518758B2 (sr)
EP (2) EP3966206B1 (sr)
JP (2) JP7678763B2 (sr)
KR (1) KR20220019696A (sr)
CN (2) CN120247875A (sr)
AU (1) AU2020274011B2 (sr)
BR (1) BR112021022576A2 (sr)
CA (1) CA3139120A1 (sr)
CL (1) CL2021002953A1 (sr)
CO (1) CO2021016765A2 (sr)
DK (1) DK3966206T3 (sr)
ES (1) ES2962852T3 (sr)
FI (1) FI3966206T3 (sr)
HR (1) HRP20231310T1 (sr)
HU (1) HUE064465T2 (sr)
IL (2) IL287795B2 (sr)
LT (1) LT3966206T (sr)
MX (1) MX2021013662A (sr)
PE (1) PE20220592A1 (sr)
PH (1) PH12021552856A1 (sr)
PL (1) PL3966206T3 (sr)
PT (1) PT3966206T (sr)
RS (1) RS64755B1 (sr)
SG (1) SG11202112171XA (sr)
SI (1) SI3966206T1 (sr)
SM (1) SMT202300364T1 (sr)
TW (2) TWI888380B (sr)
WO (1) WO2020231808A1 (sr)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118416236A (zh) 2018-01-31 2024-08-02 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
EP3849535A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
EP3849537B1 (en) 2018-09-10 2024-10-23 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
EA202190749A1 (ru) 2018-09-10 2021-07-09 Мирати Терапьютикс, Инк. Способы комбинированной терапии
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
MX2021002804A (es) 2018-12-05 2021-07-15 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
BR112021012812A2 (pt) 2018-12-28 2021-12-07 Deciphera Pharmaceuticals Llc Csf1r inhibitors para uso e tratamento de câncer
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
WO2020185812A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ripretinib
PE20220597A1 (es) 2019-05-10 2022-04-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos
US11518758B2 (en) * 2019-05-10 2022-12-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
PE20221083A1 (es) 2019-06-17 2022-07-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso
EP4013412B1 (en) 2019-08-12 2026-01-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022002465A (es) 2019-08-29 2022-05-19 Mirati Therapeutics Inc Inhibidores de kras g12d.
WO2021061749A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
IL326597A (en) 2019-10-07 2026-04-01 Contineum Therapeutics Inc Muscarinic M1 acetylcholine receptor antagonists
US11752149B2 (en) 2019-12-02 2023-09-12 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
PH12022551513A1 (en) 2019-12-20 2023-04-24 Mirati Therapeutics Inc Sos1 inhibitors
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
KR20220153582A (ko) 2020-02-14 2022-11-18 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 마크로시클릭 ulk1/2 억제제
EP4210833A4 (en) 2020-09-11 2024-09-11 Mirati Therapeutics, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF A KRAS G12C INHIBITOR
IL302807A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
JP2023553492A (ja) 2020-12-15 2023-12-21 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド アザキナゾリン汎ＫＲａｓ阻害剤
EP4262803A4 (en) 2020-12-16 2025-03-12 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors
CN113527294A (zh) * 2021-08-25 2021-10-22 都创(上海)医药开发有限公司 Mrtx849化合物的晶型及其制备方法和用途
CN118834147A (zh) 2021-09-22 2024-10-25 杭州天玑济世生物科技有限公司 一类具有萘胺结构的小分子化合物及其应用
PE20250609A1 (es) 2021-12-03 2025-02-26 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de gcn2 y perk quinasa y metodos de uso de los mismos
CA3240263A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Daniel L. Flynn Raf kinase inhibitors and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024140401A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 捷思英达控股有限公司 作为激酶抑制剂的杂环化合物以及包括其的组合物
JP2026505741A (ja) 2023-01-19 2026-02-18 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド キナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
TW202509027A (zh) * 2023-05-04 2025-03-01 美商艾瑞斯卡公司 噻吩ulk1/2抑制劑及其用途
WO2025045203A1 (zh) * 2023-09-01 2025-03-06 葆元生物医药科技(杭州)有限公司 杂环化合物及其中间体和应用
US20250206720A1 (en) 2023-12-08 2025-06-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Solid forms of an ulk inhibitor
WO2025122952A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulations of vimseltinib
WO2025166161A1 (en) * 2024-02-02 2025-08-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof
WO2025166180A1 (en) * 2024-02-02 2025-08-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof
WO2025194599A1 (en) * 2024-03-18 2025-09-25 Galixir Technologies (Beijing) Limited Heterocycle ulk1/2 inhibitors and methods of use thereof
WO2025231106A1 (en) 2024-05-01 2025-11-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Csf-1r inhibitors and methods of use thereof
CN118724900B (zh) * 2024-09-04 2025-01-28 浙江大学智能创新药物研究院 4-氨基-7-氮杂吲哚类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
GB9910807D0 (en) 1999-05-10 1999-07-07 Prometic Biosciences Limited Novel detoxification agents and their use
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
AU2002316421B2 (en) 2001-06-26 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-ALPHA expression
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003032994A2 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
ATE407678T1 (de) 2001-10-17 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP4072615B2 (ja) 2002-03-05 2008-04-09 独立行政法人産業技術総合研究所 配位子を有する複素環化合物及びその製造方法、及びこの複素環化合物を用いる金属元素の固定化膜
JP2006508997A (ja) 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
EP1781659B1 (en) 2003-07-16 2008-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
ATE506953T1 (de) 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
US7754714B2 (en) 2004-05-18 2010-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
PL1756084T3 (pl) 2004-06-04 2009-06-30 Arena Pharm Inc Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń z metabolizmem związanych
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
BRPI0519794A2 (pt) 2005-01-07 2009-03-17 Hoffmann La Roche derivados de [4-(heteroaril)piperazin-1-il]-(fenil 2,5-substituìdo)metanona como inibidores de transportador de glicina 1 (glyt-1) para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
CN101484433A (zh) 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
RU2008152195A (ru) 2006-06-15 2010-07-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) 2-анилино-4-(гетероциклил)аминопиримидины, как ингибиторы протеинкиназы с-альфа
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2673965A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine compound
WO2008131276A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
AU2008317057B8 (en) 2007-10-22 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic Heterocycle Derivatives and their use as modulators of the activity of GPR119
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US20110098221A1 (en) 2008-06-26 2011-04-28 Hong Lin INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5444365B2 (ja) 2008-10-29 2014-03-19 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
US8410126B2 (en) 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
KR101445012B1 (ko) 2009-12-17 2014-09-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｓｙｋ 억제제로서의 아미노피리미딘
JP2013516422A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾
SG185073A1 (en) 2010-04-29 2012-12-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Cyclopropyl dicarboxamides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
CA2800998A1 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
ES2577829T3 (es) 2010-06-04 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aminopirimidina como moduladores de la LRRK2
WO2012033195A1 (ja) 2010-09-10 2012-03-15 京都薬品工業株式会社 複素環化合物
NO2638031T3 (sr) 2010-11-10 2018-03-10
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
EP2736901A1 (en) * 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
JP2015507606A (ja) 2011-11-22 2015-03-12 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌および抗増殖作用を示すピリドンアミドおよび類似体
MX348920B (es) 2011-11-29 2017-07-04 Genentech Inc Derivados de 2-(fenil o pirid-3-il)aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
US9145402B2 (en) 2011-11-29 2015-09-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
EP2785381B1 (en) 2011-11-30 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
CN103159736B (zh) 2011-12-10 2015-05-13 通化济达医药有限公司 取代的吡唑激酶抑制剂
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
WO2013134298A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014086102A1 (zh) 2012-12-06 2014-06-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
WO2014145029A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2014145015A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
DK2968286T3 (en) 2013-03-15 2018-01-02 Deciphera Pharmaceuticals Llc 2-AMINOPYRIMIDIN-6-ONES AND ANALOGS THAT HAVE ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES
US9012635B2 (en) 2013-03-15 2015-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2014145023A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
JP6364472B2 (ja) 2013-03-15 2018-07-25 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗がんおよび抗増殖活性を示すｎ−アシル−ｎ’−（ピリジン−２−イル）尿素および類似体
CN103242341B (zh) 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
US9783504B2 (en) 2013-07-09 2017-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
KR101879422B1 (ko) 2013-09-18 2018-07-17 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Btk 및/또는 jak3 키나제의 활성을 억제하는 화합물
WO2015039613A1 (zh) 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
PH12016500676B1 (en) 2013-10-18 2022-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidine fgfr4 inhibitors
BR112016008632A8 (pt) 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
WO2015123722A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bionomics Limited Inhibitors
US20150284341A1 (en) 2014-04-07 2015-10-08 Catylix, Inc. Fluoroalkyl-substituted derivatives of pyridine, pyrimidine, and pyrazine
US10266549B2 (en) * 2014-08-25 2019-04-23 Salk Institute For Biological Studies ULK1 inhibitors and methods using same
EP3056202A1 (en) 2015-02-16 2016-08-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Benzopyrrolidone derivatives possessing antiviral and anticancer properties
WO2016135163A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl alcohols and methods of use
CN108348779A (zh) 2015-08-02 2018-07-31 H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司 Ack1/tnk2酪氨酸激酶的抑制剂
WO2017066428A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
CN108239069B (zh) 2016-12-26 2021-01-05 南京药捷安康生物科技有限公司 一种用于成纤维细胞生长因子受体的抑制剂及其用途
AU2018226771B2 (en) 2017-02-28 2023-11-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of pyrimidopyrimidinones as SIK inhibitors
MY205552A (en) 2017-05-30 2024-10-25 Deciphera Pharmaceuticals Inc Use of 1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl ]-3-phenylurea and analogs for the treatment of cancers associated with genetic abnormalities in platelet derived growth factor receptor alpha
CN109535132B (zh) * 2017-09-21 2021-07-20 北京赛特明强医药科技有限公司 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
EA202092305A1 (ru) 2018-03-27 2020-12-07 Нейропор Терапиз, Инк. Соединения в качестве модуляторов сигнализации tlr2
KR102803762B1 (ko) 2018-04-10 2025-05-09 뉴로포레 테라피스, 인코포레이티드 Pi3-키나제 및 오토파지 경로의 조절인자로서의 트리-치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체
BR112021012812A2 (pt) 2018-12-28 2021-12-07 Deciphera Pharmaceuticals Llc Csf1r inhibitors para uso e tratamento de câncer
BR112021022237A2 (pt) 2019-05-10 2022-03-29 Janssen Biotech Inc Queladores macrocíclicos e métodos de uso dos mesmos
US11518758B2 (en) 2019-05-10 2022-12-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
PE20220597A1 (es) 2019-05-10 2022-04-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos
SG11202110561XA (en) 2019-05-10 2021-10-28 Cersci Therapeutics Inc Manufacturing methods and polymorphs of a thiazoline anti-hyperalgesic agent
PE20221083A1 (es) 2019-06-17 2022-07-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso
KR20220150270A (ko) 2019-10-07 2022-11-10 칼리오페, 인크. Gpr119 효능제
US12458630B2 (en) 2020-01-14 2025-11-04 The Regents Of The University Of California Combination therapy for cancer
WO2023108110A2 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
IL287795B1 (en) 2025-01-01
CA3139120A1 (en) 2020-11-19
MX2021013662A (es) 2022-03-11
TWI888380B (zh) 2025-07-01
AU2024203193A1 (en) 2024-06-06
TW202108574A (zh) 2021-03-01
DK3966206T3 (da) 2023-11-13
WO2020231808A1 (en) 2020-11-19
AU2020274011A1 (en) 2021-11-25
AU2020274011B2 (en) 2024-02-15
EP4295846A3 (en) 2024-02-28
FI3966206T3 (fi) 2023-10-20
JP2025118762A (ja) 2025-08-13
IL287795B2 (en) 2025-05-01
SI3966206T1 (sl) 2023-12-29
CN114072397A (zh) 2022-02-18
LT3966206T (lt) 2023-11-10
CN114072397B (zh) 2025-03-28
US12479833B2 (en) 2025-11-25
SG11202112171XA (en) 2021-12-30
HRP20231310T1 (hr) 2024-02-02
PL3966206T3 (pl) 2024-01-29
PH12021552856A1 (en) 2022-12-19
IL317676A (en) 2025-02-01
CN120247875A (zh) 2025-07-04
JP7678763B2 (ja) 2025-05-16
JP2022531932A (ja) 2022-07-12
SMT202300364T1 (it) 2023-11-13
ES2962852T3 (es) 2024-03-21
EP3966206B1 (en) 2023-08-09
US20230047915A1 (en) 2023-02-16
US20200354346A1 (en) 2020-11-12
HUE064465T2 (hu) 2024-04-28
CL2021002953A1 (es) 2022-07-15
IL287795A (en) 2022-01-01
CO2021016765A2 (es) 2022-04-08
EP4295846A2 (en) 2023-12-27
EP3966206A1 (en) 2022-03-16
TW202544009A (zh) 2025-11-16
US11518758B2 (en) 2022-12-06
PT3966206T (pt) 2023-11-10
KR20220019696A (ko) 2022-02-17
BR112021022576A2 (pt) 2022-01-25
PE20220592A1 (es) 2022-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12479833B2 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US12071432B2 (en) Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
JP7626722B2 (ja) アミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法
AU2024203193B2 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HK40102041A (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US20260042750A1 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HK40062277B (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HK40062277A (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HK40102390A (en) Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof