RS64798B1 - Upotreba delgocitiniba za lečenje hroničnog ekcema šaka - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novu farmaceutsku upotrebu 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3.4]oktan-1-il]-3-oksopropannitrila. U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na lokalni tretman hroničnog ekcema šaka.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Ekcem šaka je inflamatorni poremećaj kože, koji se klinički karakteriše eritemom, infiltracijom, hiperkeratozom, edemom i vezikulama. Sekundarni znaci uključuju ljuštenje, pukotine, erozije i bakterijske infekcije.

[0003] Lečenje ekcema šaka uključuje identifikaciju i eliminaciju alergijskih ili iritativnih pokretača, opštu negu kože omekšivačima i zaštitnim kremama, lečenje sekundarnih infekcija kože i antiinflamatorne terapije. Lokalno primenjeni kortikosteroidi ostaju glavni oslonac antiinflamatorne terapije za ekcem šaka, ali je dugotrajna upotreba ograničena zbog neželjenih efekata.

[0004] Nesteroidni tretmani uključuju lokalno primenjene inhibitore kalcineurina, Grencove zrake i fototerapiju.

[0005] Sistemske imunosupresivne terapije se koriste za teškog ekcema šaka, ali imaju potencijal teških, sistemskih neželjenih događaja, što ograničava njihovu upotrebu.

[0006] Nekoliko JAK inhibitora su u kliničkom razvoju ili su već na tržištu. Ruksolitinib, prvi inhibitor JAK1 i JAK2 koji je odobrila FDA, je oralni lek koji je odobren u nekoliko zemalja/regiona za lečenje pacijenata sa mijelofibrozom. Tofacitinib je trenutno odobren u SAD kao oralni lek za lečenje reumatoidnog artritisa i trenutno je u razvoju za lečenje psorijaze i atopijskog dermatitisa.

[0007] WO2011/013785 opisuje spirociklična jedinjenja koja sadrže azot i njihovu farmaceutsku upotrebu. Za jedinjenja se navodi da su inhibitori JAK kinaze 3 korisni za prevenciju ili lečenje npr. autoimune bolesti, alergijske bolesti, psorijaza, reumatoidni artritis i atopijski dermatitis.

[0008] EP 2813228 A1 opisuje farmaceutsku upotrebu JAK inhibitora, a tačnije farmaceutski sastavi za lečenje kožnih bolesti kao što su senilna kseroza, asteatoza, ekcem i kontaktni dermatitis.

[0009] US 2013/320298 se odnosi na upotrebu probiotika za lečenje ekcema.

[0010] Shodno tome, postoji nezadovoljena medicinska potreba za novim tretmanom ekcema šaka sa visokom efikasnošću u kombinaciji sa atraktivnim bezbednosnim profilom.

REZIME PRONALASKA

[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I)

[0012] 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]oktan-1-il]-3-oksopropannitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju hroničnog ekcema šaka, pri čemu se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje kao primena dva puta dnevno i gde je tretman lokalni tretman.

[0013] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu kao iznad, gde se jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u obliku masti.

[0014] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu kao iznad, pri čemu se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje kao primena dva puta dnevno tokom 8 nedelja.

[0015] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu kao što je iznad navedeno, gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje u koncentraciji od 30 mg/g.

[0016] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu kao iznad, gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje u farmaceutskom sastavu u koncentraciji od 2,00 mas.% celokupnog farmaceutskog sastava.

[0017] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu kao iznad, gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje u količini od 1,7 mg/cm<2>.

KRATAK OPIS SLIKE

[0018] Sl.1 Grafik koji ilustruje "uspeh lečenja" prema lekarskoj globalnoj proceni ozbiljnosti bolesti (PGA) u kliničkom ispitivanju upoređujući efikasnost dva puta dnevno primene jedinjenja formule (I) u masti od 30 mg/g sa prenosnim sredstvom masti do 8 nedelja u lečenju osoba sa ekcemom šaka.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0019] Jedinjenje formule (I)

[0020] 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]oktan-1-il]-3-oksopropannitril, opisan je ranije u WO2011/013785 kao inhibitor JAK 3 kinaze za lečenje npr., autoimune bolesti, alergijske bolesti, psorijaze, reumatoidnog artritisa i atopijskog dermatitisa, i u EP 2813228 A1 za lečenje kožnih oboljenja kao što su senilna kseroza, asteatoza, ekcem i kontaktni dermatitis.

[0021] Jedinjenje formule (I) se može proizvesti prema postupku opisanom u Pripremanju 6 od WO2011/013785.

[0022] "Farmaceutski prihvatljiva so" može biti bilo koja netoksična so jedinjenja formule (I) i uključuje so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa neorganskom bazom, so sa organskom kiselinom bazom i so sa aminokiselinom.

[0023] So sa neorganskom kiselinom obuhvata so sa hlorovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, itd. So sa organskom kiselinom uključuje so sa oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom, jabučnom kiselinom, jantarnom kiselinom, vinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, glukonskom kiselinom, askorbinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, itd. So sa organskom bazom obuhvata so sa metilaminom, dietilaminom, trimetilaminom, trietilaminom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, etilendiaminom, tris(hidroksimetil)metilaminom, dicikloheksilaminom, N,N'-dibenzilendiaminom, piridinom, pikolinom, holinom, cinhoninom, megluminom itd. So sa aminokiselinom obuhvata so sa lizinom, argininom, asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom itd.

[0024] Prema dobro poznatim postupcima, svaka so se može dobiti reakcijom jedinjenja formule (I) sa neorganskom bazom, organskom bazom, neorganskom kiselinom, organskom kiselinom ili aminokiselinom.

[0025] Jedinjenje formule (I) može biti obeleženo izotopima, npr.<3>H,<14>C,<35>S.

[0026] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je suštinski prečišćeno jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugom aspektu, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima čistoću od 80% ili više.

[0027] "Farmaceutski sastav" uključuje oralni preparat kao što su tablete, kapsule, granule, prašak, pastile, sirup, emulzija i suspenzija, ili parenteralni preparat kao što su topikalni agens, supozitorije, injekcije, kapi za oči, lek za nos i lek za plućne bolesti. U drugom aspektu, farmaceutski sastav je topikalno sredstvo. U još jednom aspektu, farmaceutski sastav je mast.

[0028] Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska se proizvodi odgovarajućim mešanjem jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa najmanje jednom vrstom farmaceutski prihvatljivih nosača u odgovarajućim količinama prema postupcima poznatim u tehničkoj oblasti medicinskog pripremanja. Sadržaj jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskom sastavu zavisi od njegovih doznih oblika, doznih količina, itd., i na primer, iznosi 0,1 do 100% po masi celog sastava. Na primer, sadržaj je 0,25, 0,30, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75, 3,00, 3,25, 3,50, 4,0 mas.% od celokupnog sastava. U drugom aspektu, sadržaj jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskom sastavu je 3% mase celokupnog sastava.

[0029] Termin "terapeutski efikasna količina" jedinjenja kako se ovde koristi označava količinu dovoljnu da izleči, ublaži ili delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija. Količina koja je adekvatna da se ovo postigne je definisana kao "terapijski efektivna količina". Efektivna količina za svaku svrhu zavisiće od ozbiljnosti bolesti ili povrede, kao i mase i opšteg stanja ispitanika.

[0030] "Farmaceutski prihvatljivi nosač" uključuje različite konvencionalne organske ili neorganske noseće supstance za farmaceutske materijale, npr., ekscipijens, dezintegrant, vezivo, fluidizator i lubrikant za čvrste preparate, rastvarač, agens za rastvaranje, agens za suspendovanje, agens toničnosti, pufer i umirujući agens za tečne preparate i baza, emulgator, humektant, stabilizator, sredstvo za stabilizaciju, disperzant, plastifikator, pH regulator, promoter apsorpcije, sredstvo za želiranje, antiseptik, punilo, rastvarač, agens za rastvorljivost i agens za suspendovanje za polučvrste preparate. Dalje, može se koristiti aditiv koji uključuje konzervans, antioksidans i boju, ako je potrebno.

[0031] „Pomoćna supstanca“ uključuje laktozu, beli meki šećer, D-manitol, D-sorbitol, kukuruzni skrob, dekstrin, mikrokristalnu celulozu, kristalnu celulozu, karmelozu, karmeloza kalcijum, natrijum karboksimetil skrob, nisko supstituisanu hidroksipropil ćelijsku alulozu, itd.

[0032] „Dezintegrant“ uključuje karmelozu, karmelozu kalcijum, natrijum karmelozu, natrijum karboksimetil skrob, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, kristalnu celulozu itd.

[0033] "Vezivo" uključuje hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, povidon, kristalnu celulozu, beli meki šećer, dekstrin, skrob, želatin, natrijum karmelozu, arapsku gumu itd.

[0034] "Fluidizator" uključuje laku bezvodnu silicijumsku kiselinu, magnezijum stearat itd.

[0035] U "lubrikant" spadaju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk itd.

[0036] „Rastvarač“ uključuje prečišćenu vodu, etanol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje itd.

[0037] "Sredstvo za rastvaranje" uključuje propilen glikol, D-manitol, benzilbenzoat, etanol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat itd.

[0038] „Sredstvo za suspenziju“ uključuje benzalkonijum hlorid, karmelozu, hidroksipropil celulozu, propilen glikol, povidon, metil celulozu, gliceril monostearat itd.

[0039] "Sredstvo toničnosti" uključuje glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, D-manitol, itd.

[0040] "Pufer" uključuje natrijum hidrogen fosfat, natrijum acetat, natrijum karbonat, natrijum citrat itd.

[0041] "Umirujuće sredstvo" uključuje benzil alkohol itd.

[0042] „Baza“ uključuje vodu, životinjska ili biljna ulja (npr., maslinovo ulje, kukuruzno ulje, kikirikijevo ulje, susamovo ulje, ricinusovo ulje, skvalan, itd.), niže alkohole (npr., etanol, propanol, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, fenol, itd.), više masne kiseline i njihove estre, voskove, više alkohole, polihidrikalne alkohole, ugljovodonike (npr., beli meki parafin, tečni parafin, parafin, tvrdi parafin, itd.), hidrofilne petrolatum, prečišćeni lanolin, apsorpcione masti, hidrofilne masti, skrob, pululan, guma arabika, tragakant gumu, želatin, dekstran, derivate celuloze (npr., metil celuloza, karboksimetil celuloza, hidroksietil (npr., karboksivinil polimer, natrijum poliakrilat, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, itd.), propilen glikol, makrogol (npr., makrogol 200 do 600, itd.) i kombinacije dve ili više ovih vrsta. U jednom aspektu, osnova je kombinacija belog mekog parafina, tvrdog parafina i skvalana.

[0043] „Sredstvo za konzerviranje“ uključuje etil parahidroksibenzoat, hlorobutanol, benzil alkohol, natrijum dehidroacetat, sorbinsku kiselinu itd.

[0044] "Antioksidant" uključuje natrijum sulfit, askorbinsku kiselinu itd.

[0045] „Boja“ uključuje boju za hranu (npr., crvenu hranu br.2 ili br.3, žutu hranu br.4 ili br.5, itd.), βkaroten itd.

[0046] U jednom aspektu, nosač je kombinacija belog mekog parafina, tvrdog parafina i skvalana. Beli meki parafin, tvrdi parafin i skvalan se mogu kombinovati u odnosu mešavine od 70 do 90% mase, 5 do 10% mase i 5 do 20% mase, respektivno. U jednom aspektu preparat može da sadrži jedinjenje formule (I), beli meki parafin, 5 ± 2% mase tvrdog parafina i 10 ± 2% mase skvalana.

[0047] Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska može se davati sisarima, kao što su čovek, miš, pacov, hrčak, zamorac, zec, mačka, pas, svinja, krava, konj, ovca, majmun. U jednom aspektu, sisar je čovek. Količina doze zavisi od ispitanika, bolesti, simptoma, oblika doziranja, načina davanja, itd., i može biti u rasponu od oko 0,01 mg do 1 g dnevno u smislu sadržaja jedinjenja formule (I) kao aktivnog sastojak. Doza se može primeniti istovremeno ili u nekoliko podeljenih doza.

[0048] Lokalni agens se može primeniti, na primer, primenom, injekcijom ili prskanjem u zavisnosti od doznog oblika, itd. Količina lokalnog agensa na zahvaćeno područje može se izabrati u zavisnosti od sadržaja aktivnog sastojka, itd., i lokalni agens se može primeniti, na primer, odjednom ili u nekoliko podeljenih količina dnevno. Poželjna primena je jednom dnevno ili dva puta dnevno.

[0049] Termin "JAK" se odnosi na jedan ili više enzima JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 koji pripadaju porodici JAK.

[0050] Termin "inhibitJAK" se odnosi na inhibiranje funkcija JAK da nestanu ili oslabe njegovu aktivnost, i inhibiranje jednog ili više enzima koji pripadaju porodici JAK. U jednom aspektu, termin "inhibirati JAK" se odnosi na "inhibirati humani JAK". Inhibicija funkcija ili nestanak ili slabljenje aktivnosti se, u jednom aspektu, sprovodi u situacijama kliničke primene kod ljudi.

[0051] "JAK inhibitor" može biti bilo koje supstance koje inhibiraju JAK, a mogu biti, na primer, jedinjenja niske molekulske mase, nukleinska kiselina, polipeptid, protein, antitelo, vakcina, itd. U jednom aspektu, "JAK inhibitor" je „humani JAK inhibitor“. U drugom aspektu, JAK inhibitor je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U još jednom aspektu, JAK inhibitor je jedinjenje formule (I).

[0052] Termin "tretman" kako se ovde koristi uključuje ublažavanje simptoma, prevenciju pogoršanja, održavanje remisije, prevenciju egzacerbacije i prevenciju ponovnog javljanja. Termin "prevencija" se odnosi na suzbijanje pojave simptoma.

[0053] Termin "lečenje" takođe može uključiti odlaganje progresije bolesti, poremećaja ili stanja, poboljšanje, ublažavanje ili olakšanje simptoma i komplikacija, i/ili izlečenje ili eliminaciju bolesti, poremećaja ili stanja.

[0054] Termin "lečenje" takođe može značiti vođenje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja.

[0055] Termini "bolest", "poremećaj" i "stanje", kako se ovde koriste, koriste se naizmenično da specificiraju stanje pacijenta koje nije normalno fiziološko stanje čoveka.

[0056] Hronični ekcem šaka je onaj koji traje više meseci ili se vraća dva ili više puta u roku od 12 meseci uprkos adekvatnoj dermatološkoj terapiji i pridržavanju pacijenata.

[0057] Obelodanjivanje predmetnog pronalaska obuhvata farmaceutski sastav za lečenje ili prevenciju hroničnog ekcema šaka, koja sadrži 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3.4]oktan-1-il]-3-oksopropannitril i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0058] Obelodanjivanje predmetnog pronalaska uključuje upotrebu 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3.4 ]oktan-1-il]-3-oksopropannitrila za lečenje ili prevenciju hroničnog ekcema šaka.

[0059] Sisar je čovek, miš, pacov, hrčak, zamorac, zec, mačka, pas, svinja, krava, konj, ovca, majmun. U jednom aspektu, sisar je čovek.

[0060] U drugom aspektu, čovek je osoba koja pati od bolesti kojoj je potrebna medicinska nega.

[0061] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na terapeutsko ili preventivno sredstvo za ekcem šaka, koje sadrži jedinjenje formule (I).

[0062] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0063] Predmetni pronalazak opisuje njegov efekat u lokalnom lečenju ekcema šaka.

[0064] Pronalazak obezbeđuje kliničko ispitivanje za upoređivanje efikasnosti topikalne masti dva puta dnevno sa 30 mg/g jedinjenja formule (I), sa nosačem masti tokom 8 nedelja u lečenju ekcema šaka.

[0065] Jedinjenje formule (I) je formulisano u masti koje sadrži aktivno jedinjenje u količini od 30 mg/g, beli meki parafin, tvrdi parafin i skvalan.

[0066] Opseg doze će biti tanak sloj koji pokriva zahvaćena područja na šakama koji odgovara 1,7 mg/cm<2>jedinjenja formule (I).

[0067] U zavisnosti od veličine zahvaćenih područja na šakama može se tretirati maksimalno 760 cm<2>(4% površine tela) što odgovara maksimalno 1,3 g po aplikaciji.

Glavne ocene

[0068] Primarni parametar efikasnosti za uspeh lečenja je lekarska globalna procena ozbiljnosti bolesti (PGA).

[0069] Indeks ozbiljnosti ekcema šaka (HECSI) i pacijentova globalna procena ozbiljnosti bolesti (PaGA) služe kao sekundarni parametar.

Primarni parametar efikasnosti

[0070] „Uspeh lečenja“ prema lekarskoj globalnoj proceni ozbiljnosti bolesti (PGA) definisan je kao u poseti (6) (kraj lečenja):

• Ispitanici klasifikovani na početku kao da imaju „blagu“ bolest prema PGA moraju postići „čisto“ da bi se smatralo da su postigli „uspeh lečenja“.

• Ispitanici klasifikovani na početku kao da imaju "umerenu" ili "tešku" bolest prema PGA moraju postići "čisto" ili "skoro čisto" da bi se smatralo da su postigli "uspeh lečenja".

Sekundarni parametar

[0071]

• Indeks ozbiljnosti ekcema šaka (HECSI) pri poseti 6 (kraj lečenja).

• Ispitanici sa „uspehom lečenja“ prema pacijentovoj globalnoj proceni ozbiljnosti bolesti (PaGA) pri poseti 6 (kraj lečenja).

[0072] „Uspeh lečenja“ prema PaGA je definisan kao:

• Ispitanici klasifikovani na početku kao da imaju "veoma blagu" ili "blagu" bolest prema PaGA moraju postići "čisto" da bi se smatralo da su postigli "uspeh lečenja".

• Ispitanici klasifikovani na početku kao da imaju "umerenu" ili "tešku" bolest prema PaGA moraju postići "čisto" ili "veoma blago" da bi se smatralo da su postigli "uspeh lečenja".

Globalna lekarska procena ozbiljnosti bolesti (PGA)

[0073] PGA koristi sledeću skalu od 5 poena kao što je prikazano u tabeli I. Procena se zasniva na stanju bolesti u vreme procene, a ne u odnosu na stanje pri prethodnoj poseti.

Tabela I Globalna lekarska procena ozbiljnosti bolesti (PGA)

[0074] Ozbiljnost svakog znaka ili simptoma PGA opisana je u Tabeli II Tabela II Opis mase svakog PGA znaka ili simptoma

Indeks ozbiljnosti ekcema šaka (HECSI)

[0075] HECSI koji se procenjuje u ovom kliničkom ispitivanju je kompozitni rezultat koji procenjuje ozbiljnost 6 kliničkih znakova (eritem (E), infiltracija/papulacija (I), vezikule (V), pukotine (F), ljuštenje (S), edem (O)) i obim lezija na svakoj od 5 oblasti šake (vrhovi prstiju, prsti (osim vrhova), dlanovi, zadnja strana šaka i zglobovi) korišćenjem standardnih skala.

[0076] Za svaku oblast šake (ukupno obe šake, npr.10 prstiju), (pod)istraživač ocenjuje prosečnu ozbiljnost svakog od 6 kliničkih znakova ekcema šake koristeći sledeću skalu ozbiljnosti od 4 tačke:

0 = nema/odsutno

1 = blago

2= umereno

3 = ozbiljno

[0077] Srednje ocene (tj.0,5, 1,5, 2,5) nisu dozvoljene.

[0078] Za svaku oblast šake, (pod)istraživač takođe ocenjuje obim lezija tako što procenjuje procenat oblasti koje te lezije zauzimaju i pretvara ga u rezultat na osnovu skale od 5 tačaka (ocena zahvaćene oblasti [AS]) kao što sledi:

0 = 0% pogođeno područje

1 = 1% do 25% zahvaćeno područje

2 = 26% do 50% zahvaćeno područje

3 = 51% do 75% zahvaćeno područje

4 = 76% do 100% zahvaćeno područje

[0079] Za svaku od oblasti šake, ocene za 6 odabranih kliničkih znakova ekcema šake se zbrajaju (E) (I) (V) (F) (S) (O) = ukupna ocena (TG)) i ovaj TG će biti pomnožen sa konvertovanim pogođenim AS.

[0080] Ukupan HECSI rezultat se izračunava na sledeći način:

Region šake HECSI rezultat

Vrhovi prstiju (FT) (E+I+V+F+S+O) x AS

Prst (F) (E+I+V+F+S+O) x AS

Dlanovi (P) (E+I+V+F+S+O) x AS

Nadlanice (BH)

Zglobovi (W) (E+I+V+F+S+O) x AS

(E+I+V+F+S+O) x AS

HECSI = Zbir gornjih 5 rezultata regiona

[0081] Najviši mogući HECSI rezultat je 360.

Globalna procena ozbiljnosti bolesti pacijenta (PaGA)

[0082] PaGA je samoprocena ukupne ozbiljnosti bolesti koristeći skalu ispod 5 poena.

Tabela III Globalna procena ozbiljnosti bolesti pacijenta (PaGA)

PRIMERI

Kliničko ispitivanje

[0083] Kliničko ispitivanje je bilo multicentrično, prospektivno, nasumično, dvostruko slepo, dvokrako, kontrolisano nosačem, paralelnih grupa, ispitivanje faze 2a kod ispitanika sa hroničnim ekcemom šaka sa dva puta dnevno topikalnom primenom jedinjenja formule (I) masti 30 mg/g ili jedinjenje formule (I) kao nosač masti tokom 8 nedelja.

[0084] U kliničkom ispitivanju postavljeno je nasumično 90 muških ili ženskih ispitanika. Nasumično postavljanje je bila u odnosu 2:1 za aktivni sastojak i stratifikovana prema dominantnom tipu bolesti (nadražujuće, neiritirajuće). Uvedeno je ograničenje da bi se sprečilo nasumično postavljanje više od 45 ispitanika u iritantnim slojevima.

[0085] Tokom faze lečenja, od ispitanika se zahtevalo da se vrate na mesta ispitivanja tokom posete 2 (1. nedelja), posete 3 (2. nedelje), posete 4 (4. nedelje), posete 5 (6. nedelje) i posete 6 (8. nedelje, kraj Tretmana). Telefonski poziv sa ispitanicima da se ispitaju neželjeni događaji, uključujući reakcije na mestu aplikacije i potencijalna pitanja o primeni, obavljen je 3. dana.

[0086] Klinička procena (Globalna lekarska procena ozbiljnosti bolesti (PGA) i indeks ozbiljnosti ekcema šaka (HECSI)) je obavljena tokom posete 1 (početna linija) i posle 1, 2, 4, 6 i 8 (kraj lečenja) nedelja lečenja. U istim posetama zabeležena je i Globalna procena ozbiljnosti bolesti (PaGA).

Kriterijumi za uključivanje:

[0087]

1. Pacijenti od 18 do 65 godina sa hroničnim ekcemom šake.

2. Klinička dijagnoza hroničnog ekcema šake sa ili bez atopijske etiologije/pozadine sa istorijom neadekvatno kontrolisane aktivnosti bolesti sa lokalno primenjenim steroidima.

3. Globalna lekarska procena ozbiljnosti bolesti ocenjena kao najmanje blaga pri 1. poseti.

4. U opštem dobrom zdravlju uključujući dobro kontrolisane bolesti (npr. hipertenzija, dijabetes i bolest štitne žlezde) kao što je utvrđeno anamnezom, fizičkim pregledom, elektrokardiogramom (EKG), vitalnim znacima (krvni pritisak, otkucaji srca i telesna temperatura) i kliničkom laboratorijskom procenom.

Kriterijumi za isključivanje:

[0088]

1. Sistemsko lečenje imunosupresivnim lekovima (npr. metotreksat, ciklosporin, azatioprin), retinoidima (npr. alitretionin) ili kortikosteroidima u roku od 6 nedelja pre nasumičnog postavljanja (mogu se koristiti inhalacioni ili intranazalni steroidi koji odgovaraju do 1 mg prednizona ili rinitis za astmu).

2. PUVA ili UVB terapija na šakama u roku od 4 nedelje pre nasumičnog postavljanja.

3. Lokalno primenjeni tretman imunomodulatorima (pimekrolimus, takrolimus) ili kortikosteroidima -na šakama u roku od 2 nedelje pre nasumičnog postavljanja.

4. Ostala topikalna terapija na šakama (osim upotrebe sopstvenih emolijensa) u roku od 1. nedelje pre randomizacije.

5. Upotreba drugog tretmana (lekovi, ne-lekovi) na šakama tokom ispitivanja osim upotrebe IP i sopstvenog emolijensa ispitanika ili novog emolijensa koji je obezbedio sponzor tokom kliničkog ispitivanja.

6. Upotreba sistemskih antibiotika ili lokalno primenjenih antibiotika na šakama u roku od 2 nedelje pre randomizacije.

7. Novi tretmani lokalno primenjeni u regionima osim na šakama koji bi mogli da ometaju procene kliničkih ispitivanja ili predstavljaju bezbednosnu zabrinutost u roku od 1. nedelje pre randomizacije.

8. Promena sistemske antihistaminske terapije u roku od dve nedelje pre randomizacije, tj. ispitanici ne bi trebalo da započnu terapiju antihistaminicima ili da menjaju trenutni režim doziranja u roku od 2 nedelje pre randomizacije.

9. Istovremene bolesti kože na šakama.

10. Trenutna dijagnoza eksfolijativnog dermatitisa.

11. Značajna klinička infekcija (ekcem šaka zajedno sa impetigom) na šakama koja zahteva lečenje antibiotikom.

Istraživački proizvod (IP)

[0089] Proizvod: jedinjenje formule (I) mast 30 mg/g za topikalnu primenu:

[0090] Sastav jedinjenja formule (I) masti nosača:

Rezultati

[0091] Primarni cilj, da se uporedi efikasnost dva puta dnevno primene jedinjenja formule (I) u masti 30 mg/g sa nosačem masti u trajanju do 8 nedelja u lečenju ispitanika sa ekcemom šaka, rezultiralo je „uspehom lečenja“, prema Globalnoj proceni ozbiljnosti bolesti lekara (PGA). U PGA, "uspeh lečenja" je definisan kao ispitanici koji postižu "čisto" ili "skoro čisto" sa smanjenjem od najmanje dva koraka u odnosu na početnu liniju.

[0092] Prethodno određena analiza koja je upoređivala dva tretmana u 8. sedmici pokazala je statistički značajnu (P=0,009) razliku u korist jedinjenja formule (I).

[0093] Rezultati su prikazani na Sl.1.

[0094] Dalje, ispitivanje je pokazalo da je primena jedinjenja formule (I) u masti od 30 mg/g bila bezbedna i da se dobro toleriše kod pacijenata sa ekcemom šake.

Claims (6)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema opštoj formuli

   3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]oktan-1-il]-3-oksopropannitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju hroničnog ekcema šaka, pri čemu se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje kao primena dva puta dnevno i gde je tretman lokalni tretman.
2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje u obliku masti.
3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje u koncentraciji od 30 mg/g.
4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1-2, pri čemu se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje u farmaceutskom sastavu u koncentraciji od 2,00 % mase celokupnog farmaceutskog sastava.
5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje kao primena dva puta dnevno tokom 8 nedelja.
6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje u količini od 1,7 mg/cm<2>.