RS64807B1 - Kombinovani lek koji obuhvata fenilefrin i paracetamol - Google Patents
Kombinovani lek koji obuhvata fenilefrin i paracetamolInfo
- Publication number
- RS64807B1 RS64807B1 RS20230953A RSP20230953A RS64807B1 RS 64807 B1 RS64807 B1 RS 64807B1 RS 20230953 A RS20230953 A RS 20230953A RS P20230953 A RSP20230953 A RS P20230953A RS 64807 B1 RS64807 B1 RS 64807B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- paracetamol
- phenylephrine hydrochloride
- phenylephrine
- combination
- drug
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na lek za lečenje kongestije gornje respiratorne sluznice u obliku tablete, kapsule, praška ili tečnosti, koji obuhvata paracetamol i fenilefrin-hidrohlorid kao aktivne sastojke.
POZADINA
[0002] Kongestija gornje respiratorne sluznice uzrokovana infekcijama kao što su obična prehlada i grip može da uzrokuje brojne neprijatne simptome. U njih spadaju kongestija nosnih prolaza, prekomerna sekrecija sinusa, glavobolja, bol u mišićima, groznica i malaksalost. Predmet poželjnog oblika ovog pronalaska je da se bar nešto pomeri u smeru obezbeđivanja kombinacije paracetamola fenilefrinhidrohlorida koja ublažava neke od gornjih simptoma bar kod nekih ljudi.
STANJE TEHNIKE
[0003] Paracetamol je poznati analgetik dostupan bez recepta i obično se uzima u dozama od 650 mg ili 1,000 mg, daje se kao dve tablete od 500 mg ili od po 325 mg. Fenilefrin-hidrohlorid je poznati dekongestiv i obično se uzima u dozama od 10 mg, daje se kao jedna tableta kad se daje sam ili kao dve tablete, od po 5 mg, kada se daje u kombinaciji sa drugim agensima kao što je paracetamol.
[0004] Poznate su kombinacije koje sadrže paracetamol i fenilefrin-hidrohlorid. Na primer Codral<™>PE za prehladu i grip kašalj ima 500 mg paracetamola 5 mg fenilefrin-hidrohlorida 10 mg dekstrometorfan-hidrobromida u obliku kapsule. Proizvod se uzima po 2 kapsule kako bi se dobila doza za odrasle od 1000 mg paracetamola 10 mg fenilefrin-hidrohlorida 20 mg dekstrometorfanhhidrobromida svakih 4-6 sati.
[0005] Drugi primer je Lemsip<™>za prehladu i grip koji je dostupan u obliku kapsula, pri čemu svaka ima 25 mg kofeina 500 mg paracetamola 6.1 mg fenilefrin-hidrohlorida (što je jednako 5 mg slobodne baze fenilefrina). Proizvod se uzima po 2 kapsule kako bi se dobila doza za odrasle od dve od ovih količina svakih 4-6 sati.
[0006] Dodatni primer je Panadol<™>PE za ublažavanje upale sinusa koji je dostupan u obliku kapleta pri čemu svaka sadrži 500 mg paracetamola 5 mg fenilefrin-hidrohlorida. Doza za odrasle je 2 kaplete svakih 4-6 sati.
[0007] Dodatni primer poznat u nekim azijskim zemljama je No Drowse Decolgen<™>koji je u obliku tableta od kojih svaka sadrži 500 mg paracetamola 10 mg fenilefrin-hidrohloria. Doza za odrasle je 1 tableta svakih 6 sati.
[0008] Kao što je prethodno naznačeno, normalna doza za odrasle fenilefrin-hidrohlorida je 10 mg u dve dozne jedinice kao što su kapsule ili tableta (npr. kaplete). Doza od 10 mg fenilefrin-hidrohlorida obezbeđuje 8.1 mg slobodne bate fenilefrina. Međutim, poznato je da se daju veće doze kao što je 12.2 mg fenilefrin-hidrohlorida da bi se dobio ekvivalent od 10 mg slobodne baze. Opšte prihvaćena doza samim tim predstavlja količinu dovoljnu da se dobije ekvivalent od 8.1 mg do 10 mg slobodne baze. Preporučena učestalost doziranja je 3-4 puta dnevno (Martindale 28<th>Edition) ili svaka 4 sata (Drug Tx, 4<th>Edition).
[0009] Patentna specifikacija WO 2009/012590 (Kingsway) na stranama 21 i 29 se poziva na tablete koje sadrže 50mg ibuprofena 80 mg paracetamola 5 mg fenilefrina. Ipak nije otkriveno da li se time pretpostavlja upotreba kod odraslih ili kod dece ili da li se koriste 2 tablete odjednom kako bi se dobilo 10 mg fenilefrina.
[0010] US2011/104272A1 otkriva kombinacije za upotrebu u lečenju kongestije gornje respiratorne sluznice koje, inter alia, obuhvataju (a) fenilefrin i (b) paracetamol. Fenilefrin je prisutan u količini izabranoj iz grupe koju čine 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 35 mg, 37 mg, 40 mg, 50 mg ili 60 mg ili više. Paracetamol je prisutan u količini izabranoj iz grupe koju čine 150 mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 400mg, 425mg, 450mg, 500mg, 525mg, 530mg, 535mg, 540mg, 550mg, 600mg, 650mg ili oko 700mg.
[0011] WO2007/125501A2 otkriva tečne kombinacije za upotrebu u lečenju kongestije gornje respiratorne sluznice koji obuhvata inter alia (a) 5 mg fenilefrina i (b) paracetamola u opsezima od oko 150 mg do oko 1,000 mg, ili od oko 200 mg do oko 750 mg, ili od oko 500 mg do oko 650 mg. Njegov primer 1 otkriva tečne kompozicije koje obuhvataju 1.78% w/w paracetamola i 0.0033% w/w fenilefrina. Tečna oralna kompozicija se daje sisarima u ukupnim doznim zapreminama, po dozi, od oko 5 mL do oko 50 mL, ili alternativno od oko 10 mL do oko 30 mL.
[0012] List sa podacima za Coldrex<™>PE fenilefrin sinus, Coldrex<™>PE fenilefrin bez kongestije, Panadol<™>za bolove u sinusima i ublažavanje kongestije i za Panadol<™>za prehladu i grip maks dekongestiv otkriva tablete koje obuhvataju 500 mg paracetamola i 5 mg fenilefrin-hidrohlorida.
[0013] Iako je bila poznata doza od 10 mg fenilefrina u kombinaciji sa 1,000 mg paracetamola, prethodno nije bilo poznato da paracetamol pojačava resporpciju fenilefrin-hidrohlorida u toj meri da doza fenilefrina može suštinski da se smanji. Ovo važno otkriće omogućava da barem mnogi pacijenti uzimaju suštinski manje doze fenilefrin-hidrohlorida bez ugrožavanja lečenja, i bez istog rizika od neželjenih efekata koji se javljaju kod značajno viših doza.
KRATAK SADRŽAJ OVOG PRONALASKA
[0014] Prema prvom pronalasku ovog pronalaska postoji kombinovani lek za upotrebu u lečenju kongestije gornje respiratorne sluznice u obliku tablete, kapsule, praška ili tečnosti, okarakterisan time što taj lek ima fenilefrin-hidrohlorid i paracetamol proporcionalno pogodan za, i lek je za, obezbeđivanje odraslom pojedincu:
a) 4 mg - 7.5 mg fenilefrin-hidrohlorida, u kombinaciji sa 950 mg - 1 ,000 mg paracetamola; ili b) 5 mg - 7.5 mg fenilefrin-hidrohlorida, u kombinaciji sa 600 mg - 700 mg paracetamola.
[0015] Opciono kombinovani lek za upotrebu je proporcionalno pogodan za, i namenjen je za davanje odraslom pojedincu kombinacije 5 mg do 6.5 mg fenilefrin-hidrohlorida i 950 mg - 1,000 mg paracetamola.
[0016] Opciono kombinovani lek za upotrebu je proporcionalno pogodan za, i namenjen je za davanje odraslom pojedincu kombinacije 5 mg do 6.2 mg fenilefrin-hidrohlorida i 950 mg - 1,000 mg paracetamola.
[0017] Opciono kombinovani lek za upotrebu je proporcionalno pogodan za, i namenjen je za davanje odraslom pojedincu kombinacije 5 mg fenilefrin-hidrohlorida i 950 mg - 1,000 mg paracetamola.
[0018] Opciono kombinovani lek za upotrebu je proporcionalno pogodan za, i namenjen je za davanje odraslom pojedincu kombinacije 5.8 mg do 7.1 mg fenilefrin-hidrohlorida i 625 mg - 675 mg paracetamola. Opciono lek je proporcionalno pogodan za, i namenjen je za davanje odraslom pojedincu kombinacije 5.8 mg fenilefrin-hidrohlorida i 625 mg - 675 mg paracetamola.
[0019] Opciono kombinovani lek za upotrebu dela a) ili dela b) se proizvodi u doznim jedincima koje sadrže i navedene aktivne sastojke dovoljne za dve dozne jedinice radi obezbeđivanja doza pomenutih u delu a) ili b).
[0020] Opciono kombinovani lek za upotrebu se proizvodi u doznim jedinicama koje sadrže i navedene aktivne sastojke dovoljne za dve dozne jedinice kako bi se obezbedile doze kao što je ovde prethodno pomenutom, tim redom.
CRTEŽI
[0021]
Fig.1 predstavlja grafikon koji ilustruje povećanu apsorpciju fenilefrin-hidrohlorida kada se uzima u kombinaciji sa paracetamolom;
Fig.2 predstavlja logaritamsko-linearni grafikon za podatke grafički prikazane na Fig.1;
Fig.3 predstavlja grafikon koji dodatno ilustruje povećanu apsorpciju fenilefrin-hidrohlorida kada se uzima u kombinaciji sa paracetamolom;
Fig.4 predstavlja logaritamsko-linearni grafikon za podatke grafički prikazane na Fig.3; i
Fig.5 predstavlja grafikon za kliničke podatke koji označavaju da 5 mg fenilefrin-hidrohlorida plus 1,000 mg paracetamola može da se uporedi sa samo 10 mg fenilefrin-hidrohlorida.
DETALJAN OPIS
[0022] Neki poželjni oblici ovog pronalaska će sada biti opisani kroz primer.
[0023] Ovaj pronalazak je ostvaren oralnim kombinovanim lekom u obliku tablete, kapsule, praška ili tečnosti sa anelgetskim paracetamolom i dekongestivnim fenilefrin-hidrohloridom kao ključnim sastojcima.
[0024] Lek je za lečenje kongestije gornje respiratorne sluznice kod odraslih, na primer obe vrste koju često uzrokuje obična prehlada. Konkretnije, lek može biti u obliku tableta ili kapsula pri čemu svaka ima:
● 500 mg paracetamola 2.5 mg fenilefrin-hidrohlorida; ili
● 325 mg paracetamola 3 mg fenilefrin-hidrohlorida.
[0025] Odrasla osoba uzima tablete po dve odjednom, svakih 4-6 sati ili četiri puta dnevno, da bi se isporučile sledeće količine po svakoj primeni:
● 1,000 mg paracetamola 5 mg fenilefrin-hidrohlorida; ili
● 650 mg paracetamola 6 mg fenilefrin-hidrohlorida.
[0026] U alternativnim načinima ostvarivanja ukupne dozne količine pomenute u prethodnom stavu su formulisane kao pojedinačna tableta ili kapsula koju uzima odrasla osoba, jednu po primeni, svakih 4-6 sati ili četiri puta dnevno, pri čemu ta tableta ili kapsula ima:
● 500 mg paracetamola 6.25 mg fenilefrin-hidrohlorida.
[0027] Iznenađujuće je otkriveno da kada se paracetamol istovremeno primenjuje sa manjim dozama fenilefrin-hidrohlorida, apsorpcija fenilefrin-hidrohlorida u krvotoku je sinergijski i značajno porasla. Dok mehanizam iza ovoga nije još uvek shvaćen, veruje se da poboljšana apsorpcija može biti usled metaboličke kompeticije između paracetamola i fenilefrin-hidrohlorida u stomaku i tankom crevu. Obično se prilikom uzimanja fenilefrina značajna količina izgubi na metaboličke procese u stomaku i tankom crevu (metabolizam prvog prolaza). Veruje se da ta kompeticija ovo smanjuje, kako bi se omogućilo da više fenilefrina dospe u krvotok. Određeno je da sa dozom od 5 mg fenilefrin-hidrohlorida 1,000 mg paracetamola barem brojna tela odraslih osoba apsorbuju otprilike onoliko terapeutski relevantnog fenilefrin-hidrohlorida kao za 10 mg samog fenilefrin-hidrohlorida.
[0028] Pri manjim dozama paracetamola kao što je 500 mg određeno je da postoji značajan efekat, ali je smanjen. Otkriveno je da sa dozom od 6.25mg fenilefrin-hidrohlorida 500 mg paracetamola odraslo telo apsorbuje otprilike toliko terapeutski relevantnog fenilefrin-hidrohlorida kao za dozu od 10 mg samog fenilefrin-hidrohlorida.
[0029] Ovaj pronalazak omogućava formulaciju proizvoda sa manje fenilefrin-hidrohlorida bez gubitka terapijske efikasnosti. Poželjno je jer to znači da su pacijenti manje izloženi riziku od neželjenih dejstava. Za fenilefrin-hidrohlorid, u iste spadaju pogoršanje osnovne hipertenzije, pogoršanje hiperplazije prostate, povratna hiperemija, veći rizik od napada, bol u želucu, grčevi u želucu i povraćanje. Ovo je važno jer je pokazano da postoji značajan porast neželjenih događaja sa sve većom dozom fenilefrinhidrohlorida<1>.
<1>Cohen BM (1972) Clinical and Physiologic Significance of Drug-Induced Changes in Nasal Flow/Resistance. Eur J Clin Pharmacol, 5: 81-86.
[0030] Kako je podnosilac prijave otkrio da doziranje fenilefrina u kombinaciji sa paracetamolom iznenađujuće uzrokuje efektivno povećanje količine fenilefrina u krvotoku, za dozu od 10 mg fenilefrina u kombinaciji se očekuje da će dovesti po neželjenih efekata srazmerno sa značajno većom dozom. Procenjuje se da je doza od 10 mg fenilefrina kada se daje sa 500-1,000 mg paracetamola slična dozi od 16-20 mg samog fenilefrin-hidrohlorida. Kao što je naznačeno u prethodnoj tabeli, fenilefrin-hidrohlorid na ovom doznom nivou ima učestalost neželjenih događaja od otprilike između 43.8% - 81.3% u poređenju sa 12.5% za 10 mg. Ovo otkriće samim tim omogućava da se formulacije kombinacije fenilefrina/paracetamola pripremaju sa smanjenim rizikom od neželjenih dejstava i da se terapija fenilefrinom ne ugrožava na neželjen način.
[0031] U poželjnim oblicima tablete ili kapsule uključuju neaktivne sastojke, na primer sredstva za vezivanje, sredstva za bojenje, sredstva za oblaganje filmom, itd., po potrebi. Primeri uobičajenih neaktivnih sastojaka za pripremu tableta uključuju kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, mikrokristalnu celulozu, mikronizovanu stearinsku kiselinu, magnezijum-stearat, natrijum-metabisulfit, dinatrijum-edetat i prečišćenu vodu. Oni, i postupci za njihovo pretvaranje u tabletu ili kapsulu, su dobro poznati nekom stručnjaku ili timu stručnjaka iz oblasti.
[0032] Kada je lek u obliku tableta poželjno su predstavljene kao deo pakovanja, na primer blister pakovanja. To pakovanje može da ima jednak broj tableta i uputstava za uzimanje 2 do 4 puta dnevno, ili 2 tablete na najviše 4-6 sati. U nekim načinima ostvarivanja tablete mogu biti upakovane u bočicu sa sličnim uputstvima.
[0033] U dodatnom načinu ostvarivanja kombinovani lek za upotrebu obuhvata kombinaciju sirupa za primenu kod pacijenata sa poteškoćama pri gutanju tableta ili kapsula. Postupci za proizvodnju sirupa su dobro poznati stručnjacima iz oblasti i mogu odmah da se koriste. Sirup se drži u boci, bočici ili tome sličnom kontejneru i priprema se tako da bude pogodan za isporuku oko 4 mg do oko 7.5 mg (najpoželjnije oko 5 mg) fenilefrin-hidrohlorida i oko 650 mg do oko 1000 mg (najpoželjnije oko 650 mg ili oko 1,000 mg) paracetamola po primeni, do 4 puta dnevno.
Primer 1
[0034] Tablete za doziranje odrasle osobe (2 tablete pri svakoj primeni) mogu biti napravljene prema tabeli u nastavku (količine mase su izražene po tableti).
500 mg paracetamola 2.5 mg fenilefrin-hidrohlorida
[0035]
Primer 2
[0036] Tablete za doziranje odrasle osobe, 2 tablete po primeni, mogu biti napravljene prema tabeli u nastavku (količine mase su izražene po tableti).
500 mg paracetamola 3 mg fenilefrin-hidrohlorida
[0037]
Primer 3
[0038] Tablete za doziranje odrasle osobe, 2 tablete po primeni, mogu biti napravljene prema tabeli u nastavku (količine mase su izražene po tableti).
325 mg paracetamola 3 mg fenilefrin-hidrohlorida
[0039]
Primer 4
[0040] Tablete za doziranje odrasle osobe (1 tableta po svakoj primeni), mogu biti napravljene prema tabeli u nastavku (količine mase su izražene po tableti).
[0041] Biće primećeno da za primere 3 i 4 količina paracetamola je manja nego za primere 1 i 2. Kako bi to bilo jasnije količina fenilefrin-hidrohlorida je veća.
KLINIČKA ISPITIVANJA
[0042] Unakrsno ispitivanja je izvedeno sa 28 odraslih humanih subjekata kako bi se uporedila apsorpcija fenilefrina kada se uzima kao jedini aktivni sastojak sa apsorpcijom fenilefrin-hidrohlorida kada se uzima u kombinaciji sa paracetamolom. Ispitivanim subjektima je davano:
● 10 mg fenilefrin-hidrohlorida u obliku tablete (sam PE HCI); ili
● 10 mg fenilefrin-hidrohlorida 1,000 mg paracetamola 300 mg ibuprofena u obliku tablete {Maxigesic<™>PE).
[0043] Nakon gutanja, količina fenilefrina u krvnoj plazmi je praćena i snimljeni su srednji rezultati. Grafički su prikazani na Fig.1 , koja označava da je fenilefrin značajno dostupniji za terapijsku upotrebu kada se uzima u kombinaciji sa paracetamolom.
[0044] Grafički prikaz rezultata po logaritamsko-linearnoj osnovi kao što je prikazano na Fig.2 označava da se koncentracije u krvi paralelno smanjuju, najmanje između 2 i 6 sati, čime se označava da je poluvreme eliminacije bilo slično u svakom slučaju i da se razlika u izloženosti javlja usled toga što fenilefrin-hidrohlorid ima veću sistemsku dostupnost kada je u prisustvu paracetamola. Ovo je u skladu sa smanjenjem metabolizma prvog reda fenilefrin-hidrohlorida i povećanom dostupnošću fenilefrina u krvotoku.
[0045] Ovo ispitivanje je takođe uključivalo neprostornu farmakokinetičku analizu i ocenu bioekvivalencije pomoću softvera Kinetica. Srednji (SD) rezultati i 90% intervali pouzdanosti su sumirani u tabeli u nastavku. Ovi rezultati su pokazatelj povećane bioraspoloživosti za fenilefrin-hidrohlorid kada se daje u kombinaciji sa paracetamolom (tabela 1).
Tabela 1
1
[0046] Dok Maxigesic<™>PE uključuje ibuprofen, veruje se da se, na osnovu raznih kliničkih ispitivanja<2>, efikasnost fenilefrin-hidrohlorida ne poboljšava ibuprofenom. S ovim u vezi drugo unakrsno ispitivanje je izvedeno sa 30 odraslih humanih subjekata kako bi se uporedila apsorpcija fenilefrina kada se uzima sa različitim dozama paracetamola, bez ibuprofena. Ispitivanim subjektima je dato:
● 10 mg fenilefrin-hidrohlorida u obliku tablete (Sudafed<™>PE nazalni dekongestiv) zajedno sa 500 mg paracetamola u obliku tablete (Panadof); ili
● 10 mg fenilefrin-hidrohlorida i 1 ,000 mg paracetamola datog u obliku tablete kao dve tablete od 5 mg fenilefrin-hidrohlorida i 500 mg paracetamola (Sudafed<™>PE za ublažavanje upale sinusa i bolova).
<2>http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/201/022113Orig1 s000ClinPharmR.pdf.
[0047] Nakon gutanja, praćena je količina fenilefrina u krvnoj plazmi i zabeleženi su rezultati srednje vrednosti. Prikazani su u grafikonu na Fig.3 zajedno sa originalnim podacima samog fenilefrinhidrohlorida iz prvog eksperimenta. Oni ukazuju da je fenilefrin značajno dostupniji za terapijsku upotrebu kada se uzima u kombinaciji sa opsegom doza paracetamola tj.500-1,000 mg. Grafički prikaz rezultata kao na Fig.4 po logaritamsko-linearnoj osnovi znači da se koncentracije u krvi paralelno smanjuju nezavisno od doze paracetamola.
[0048] Poređenje farmakokinetičkih podataka za dve lečene grupe prikazanih u nastavku (tabela 2) ukazuje da doza paracetamola ima efekat na interakciju, sa odnosom koji je oko 80% za manju dozu paracetamola (500 mg) u poređenju sa većom dozom (1 ,000mg). Za ovo se veruje da nastaje usled stupanja paracetamola u kompeticiju sa fenilefrinom za metabolizam budući da se apsorbuje preko zida creva. Drugim rečima, kada je manje paracetamola kao što je 500 mg, manje je i interakcije nego što je primećeno kod veće doze od 1 ,000 mg. Međutim, iznenađujuće da neke male doze paracetamola stupaju u interakciju kako je prethodno opisano.
Tabela 2
[0049] Brojni pacijenti iz prvog ispitivanja su takođe bili uključeni u drugo ispitivanje [N=14].
Farmakokinetički rezultati fenilefrina su bili veoma slični između dva ispitivanja za fenilefrin kao što je prikazano u tabeli u nastavku (tabala 3).
Tabela 3
[0050] U trećem unakrsnom ispitivanja, 6 odraslih humanih subjekata je primalo ili dve
tablete Maxiclear<™>PE 2.5 (500 mg paracetamola plus 2.5 mg fenilefrin-hidrohlorida) kako bi se isporučilo 1 ,000 mg paracetamola plus 5 mg fenilefrin-hidrohlorida, ili jedna tableta Sudafed<™>PE (10 mg fenilefrin-hidrohlorida). Primećeno je da sa kombinacijom doze fenilefrina od 5 mg proizvedena kriva vreme-koncentracija u plazmi slična onoj za 10 mg fenilefrina koji se daje sam. Farmakokinetički parametri su ukratko prikazani u tabeli 4 u nastavku.
Tabela 4
[0051] Ocenjivanjem efekta paracetamola u različitim dozama na apsorpcju fenilefrin-hidrohlorida u telu merenog po oblasti ispod krive koncentracije u plazmi tokom vremena (AUCtot), moglo je da se primeti da je odnos bio povećan za 1.98-2.09 usled 1,000 mg paracetamola. Za blagu razliku koja je primećena se smatra da je prevashodno usled manjih razlika u formulacijama. Za manje doze paracetamola (500 mg) AUCtot se povećava faktorom 1.60. Ovo je konzistentno sa manjim količinama paracetamola koje su prisutne kako bi bile kompetetivne sa fenilefrin-hidrohloridom za apsorpciju. Na osnovu linearnog odnosa u doznom opsegu od 500-1, 000mg , ocenjeno je da povećanje AUCtot fenilefrin-hidrohlorida za dozu paracetamola od 650 iznosi približno 1.73.
Tabela 5
[0052] Fig.5 predstavlja grafikon za dobijene kliničke podatke koji označava da 2 tablete od 2.5 mg fenilefrin-hidrohlorida 500 mg paracetamola (da bi se dobilo ukupno 5 mg fenilefrin-hidrohlorida 1 ,000 mg paracetamola) mogu da se porede sa 10 mg samog fenilefrin-hidrohlorida.
[0053] Dok su neki poželjni načini ostvarivanja ovog pronalaska opisani kao primer, trebalo bi da se ima na umu da modifikacije i poboljšanja mogu da se jave bez odstupanja od obima sledećih patentnih zahteva.
1
Claims (10)
1. Kombinovani lek za upotrebu u lečenju kongestije gornje respiratorne sluznice u obliku tablete, kapsule, praška ili tečnosti,
naznačen time, što lek ima fenilefrin-hidrohlorid i paracetamol proporcionalno pogodan za, a lek je za davanje odrasloj osobi
a) 4 mg - 7.5 mg fenilefrin-hidrohlorida u kombinaciji sa 950 mg - 1000 mg paracetamola, ili b) 5 mg - 7.5 mg fenilefrin-hidrohlorida u kombinaciji sa 600 mg - 700 mg paracetamola.
2. Kombinovani lek za upotrebu prema zahtevu 1, za davanje odrasloj osobi kombinacije od 5 mg do 6.5 mg fenilefrin-hidrohlorida i 950 mg - 1,000 mg paracetamola.
3. Kombinovani lek za upotrebu prema zahtevu 1, za davanje odrasloj osobi kombinacije od 5 mg do 6.2 mg fenilefrin-hidrohlorida i 950 mg - 1,000 mg paracetamola.
4. Kombinovani lek za upotrebu prema zahtevu 1, za davanje odrasloj osobi kombinacije od 5 mg fenilefrin-hidrohlorida i 950 mg - 1000 mg paracetamola.
5. Kombinovani lek za upotrebu prema zahtevu 1 za davanje odrasloj osobi kombinacije od 5.8 mg do 7.1 mg fenilefrin-hidrohlorida i 625 mg - 675 mg paracetamola.
6. Kombinovani lek za upotrebu prema zahtevu 1, za davanje odrasloj osobi kombinacije od 5.8 mg fenilefrin-hidrohlorida i 625 mg - 675 mg paracetamola.
7. Kombinovani lek za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se lek iz dela a) ili dela b) proizvodi u doznim jedinicama koje sadrže oba navedena sastojka za dve dozne jedinice kako bi se obezbedile doze pomenute u delu a) ili delu b).
8. Kombinovani lek za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se lek proizvodi u doznim jedinicama koje sadrže oba navedena sastojka dovoljna za dve dozne jedinice da obezbede doze pomenute u bilo kom od zahteva 2 do 6, tim redom.
9. Lek za upotrebu prema zahtevu 1, za davanje odrasloj osobi 5 mg fenilefrin-hidrohlorida u kombinaciji sa 1,000 mg paracetamola.
10. Lek za upotrebu prema zahtevu 1, za davanje odrasloj osobi 6 mg fenilefrin-hidrohlorida u kombinaciji sa 650 mg paracetamola.
1
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ60665913 | 2013-02-04 | ||
| NZ61013213 | 2013-05-02 | ||
| NZ61391813 | 2013-08-02 | ||
| NZ61802713 | 2013-11-20 | ||
| EP14746905.0A EP2830605B8 (en) | 2013-02-04 | 2014-01-07 | A combination medicament comprising phenylephrine and paracetamol |
| PCT/NZ2014/000001 WO2014120021A1 (en) | 2013-02-04 | 2014-01-07 | A combination medicament comprising phenylephrine and paracetamol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS64807B1 true RS64807B1 (sr) | 2023-12-29 |
Family
ID=51262632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230953A RS64807B1 (sr) | 2013-02-04 | 2014-01-07 | Kombinovani lek koji obuhvata fenilefrin i paracetamol |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2830605B8 (sr) |
| CN (2) | CN104936585B (sr) |
| AP (1) | AP2015008704A0 (sr) |
| BR (1) | BR112015015938A2 (sr) |
| CA (1) | CA2893836C (sr) |
| EC (1) | ECSP15033649A (sr) |
| LU (1) | LU92526B1 (sr) |
| MX (2) | MX381450B (sr) |
| MY (1) | MY198201A (sr) |
| PE (1) | PE20151282A1 (sr) |
| PH (2) | PH12021550907A1 (sr) |
| PL (1) | PL2830605T3 (sr) |
| RS (1) | RS64807B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201504389QA (sr) |
| TW (1) | TW201434464A (sr) |
| WO (1) | WO2014120021A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201504080B (sr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10022339B2 (en) | 2006-04-21 | 2018-07-17 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
| US20070249727A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-25 | The Proctor & Gamble Company | Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness |
| ES2863988T3 (es) | 2015-05-21 | 2021-10-13 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret A S | Formulaciones farmacéuticas con mejor solubilidad y estabilidad |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260600A (en) * | 1979-10-22 | 1981-04-07 | Ronald Valle | Method of treating depression |
| US20040162273A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-19 | The Procter & Gamble Company | Powder pharmaceutical compositions |
| GB2443793B (en) | 2006-04-05 | 2010-12-01 | Reckitt Benckiser Healthcare | Product, method of manufacture and use |
| US20070254027A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
| CA2731801C (en) | 2007-07-23 | 2013-11-26 | Kingsway Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic formulations for the treatment of cold and flu-like symptoms |
| US20090230013A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | The Procter & Gamble Company | User-Customizable Dosing System |
| US8518439B2 (en) * | 2008-12-03 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Liquid therapeutic composition |
| US20110104272A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-05 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine |
| WO2012090218A1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Zota Health Care Ltd | Synergistic effects of the combination of the specific compounds with paracetamol and their effects on various diseases |
-
2014
- 2014-01-07 AP AP2015008704A patent/AP2015008704A0/xx unknown
- 2014-01-07 PH PH1/2021/550907A patent/PH12021550907A1/en unknown
- 2014-01-07 PL PL14746905.0T patent/PL2830605T3/pl unknown
- 2014-01-07 CN CN201480003659.0A patent/CN104936585B/zh active Active
- 2014-01-07 BR BR112015015938A patent/BR112015015938A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-01-07 LU LU92526A patent/LU92526B1/xx active
- 2014-01-07 CA CA2893836A patent/CA2893836C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-07 CN CN201711276478.7A patent/CN107811999A/zh active Pending
- 2014-01-07 WO PCT/NZ2014/000001 patent/WO2014120021A1/en not_active Ceased
- 2014-01-07 RS RS20230953A patent/RS64807B1/sr unknown
- 2014-01-07 MY MYPI2015702023A patent/MY198201A/en unknown
- 2014-01-07 SG SG11201504389QA patent/SG11201504389QA/en unknown
- 2014-01-07 MX MX2015009681A patent/MX381450B/es unknown
- 2014-01-07 PE PE2015001231A patent/PE20151282A1/es unknown
- 2014-01-07 EP EP14746905.0A patent/EP2830605B8/en active Active
- 2014-01-29 TW TW103103365A patent/TW201434464A/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-06-05 PH PH12015501294A patent/PH12015501294A1/en unknown
- 2015-06-05 ZA ZA2015/04080A patent/ZA201504080B/en unknown
- 2015-07-27 MX MX2021001845A patent/MX2021001845A/es unknown
- 2015-08-03 EC ECIEPI201533649A patent/ECSP15033649A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2830605B1 (en) | 2023-09-27 |
| EP2830605B8 (en) | 2023-11-08 |
| EP2830605A1 (en) | 2015-02-04 |
| LU92526B1 (fr) | 2014-12-22 |
| SG11201504389QA (en) | 2015-08-28 |
| WO2014120021A1 (en) | 2014-08-07 |
| MY198201A (en) | 2023-08-10 |
| PH12021550907A1 (en) | 2023-07-17 |
| MX2015009681A (es) | 2016-07-11 |
| MX2021001845A (es) | 2021-05-13 |
| CN104936585B (zh) | 2017-11-14 |
| AP2015008704A0 (en) | 2015-09-30 |
| PL2830605T3 (pl) | 2024-02-19 |
| PH12015501294A1 (en) | 2015-08-24 |
| CN107811999A (zh) | 2018-03-20 |
| BR112015015938A2 (pt) | 2017-07-11 |
| CA2893836C (en) | 2017-05-02 |
| PE20151282A1 (es) | 2015-10-04 |
| MX381450B (es) | 2025-03-12 |
| ECSP15033649A (es) | 2015-11-30 |
| EP2830605A4 (en) | 2015-02-04 |
| CA2893836A1 (en) | 2014-08-07 |
| ZA201504080B (en) | 2016-04-28 |
| CN104936585A (zh) | 2015-09-23 |
| TW201434464A (zh) | 2014-09-16 |
| TWI514998B (sr) | 2016-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2787220T3 (es) | Cápsulas blandas llenas de líquido | |
| ES2762113T3 (es) | Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor | |
| CA3201932A1 (en) | Drugs, therapeutic combinations and methods for preventing viral and microbial infections and their sequelae | |
| JP7264606B2 (ja) | 医薬品 | |
| JP2025090848A (ja) | フェキソフェナジンを含有する医薬組成物 | |
| RS64807B1 (sr) | Kombinovani lek koji obuhvata fenilefrin i paracetamol | |
| WO2013028882A1 (en) | Treatment of symptoms associated with female gastroparesis | |
| Lakshmi et al. | Formulation and evaluation of domperidone candy lozenges | |
| US20170087104A1 (en) | Medicament | |
| KR100697093B1 (ko) | 비타민 ｃ 및 감기 치료제를 함유하는 이중정 제형 및 그의제조방법 | |
| RU2842683C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация осельтамивира, парацетамола, источника витамина с и блокатора гистаминовых рецепторов | |
| JP7609924B2 (ja) | オロパタジンを含有する医薬組成物 | |
| CN105357966A (zh) | 提高药物和膳食补充剂的生物利用度的方法和产品 | |
| RU2540509C1 (ru) | Лекарство | |
| AU2022259844B9 (en) | Pharmaceutical Combinations for Treatment | |
| JP7656405B2 (ja) | フェキソフェナジン及びトラネキサム酸を含有する医薬組成物 | |
| JP7584247B2 (ja) | オロパタジン及びカフェインを含有する医薬組成物 | |
| Natarajan et al. | Formulation and evaluation of trilayer and bilayer tablets of nevirapine, zidovudine and Lamivudine | |
| JP2018076312A (ja) | アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン及びショウガ由来成分を含有する医薬組成物 | |
| JP2025180213A (ja) | 組成物 | |
| WO2025205908A1 (ja) | ロキソプロフェンを含む医薬組成物 | |
| CN116963744A (zh) | 用于预防病毒和微生物感染及其后遗症的药物、治疗组合和方法 | |
| CN119278035A (zh) | 固体制剂及其制造方法 | |
| UA146733U (uk) | Готовий лікарський засіб для лікування мігрені | |
| Pasha | Formulation and Evaluation of Orodispersible Fast Release Films of Non Sedative Long Acting H-1 Anti-Histamine Loratadine |