RS64821B1 - Režim doziranja anti-ifnar1 za subkutane injekcije - Google Patents

Režim doziranja anti-ifnar1 za subkutane injekcije

Info

Publication number
RS64821B1
RS64821B1 RS20230991A RSP20230991A RS64821B1 RS 64821 B1 RS64821 B1 RS 64821B1 RS 20230991 A RS20230991 A RS 20230991A RS P20230991 A RSP20230991 A RS P20230991A RS 64821 B1 RS64821 B1 RS 64821B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
anifrolumab
dose
patients
ifngs
ifn
Prior art date
Application number
RS20230991A
Other languages
English (en)
Inventor
Catharina Lindholm
Yen Lin Chia
Rajendra Tummala
Lorin Roskos
Joachim Almquist
Tomas Rouse
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=81750490&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64821(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS64821B1 publication Critical patent/RS64821B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Devices For Medical Bathing And Washing (AREA)

Description

Opis
1. POZADINA PRONALASKA
[0001] Do danas, kliničke studije inhibitora receptora IFN tipa I (IFNAR1) anifrolumaba bile su fokusirane uglavnom na lečenje bolesti posredovanih interferonom tipa 1 kao što je sistemski eritemski lupus (SLE) intravenskom (IV) primenom antitela. Međutim, intravenska primena zahteva od pacijenta da poseti bolnicu ili kliniku kako bi postupak primene mogao da izvrši lekar. Intravenska primena je stoga nezgodna za pacijenta i predstavlja opterećenje i za pacijenta i za zdravstveni sistem.
1.1. Sistemski eritemski lupus (SLE)
[0002] Sistemski eritemski lupus (SLE) je hronična, multisistemska, onesposobljavajuća autoimuna reumatska bolest nepoznate etiologije. Postoji značajna nezadovoljena medicinska potreba u lečenju SLE, posebno kod pacijenata sa umerenim ili teškim vidom bolesti.
Dugoročna prognoza je i dalje neadekvatna za mnoge pacijente. Postoji samo jedan novi tretman (belimumab) za SLE koji je odobren od strane američke Uprave za hranu i lekove (FDA) i Evropske agencije za lekove (EMA) u približno 60 godina od kada je hidroksihlorokin odobren za upotrebu kod diskoidnog lupusa i SLE. Mnogi agensi koji se trenutno koriste za lečenje SLE, kao što su azatioprin, ciklofosfamid i mikofenolat mofetil/mikofenolna kiselina, nisu odobreni za lečenje ove bolesti. Štaviše, svi ovi lekovi sa sobom nose dobro dokumentovane probleme sa bezbednošću i nisu efikasni kod svih pacijenata za sve manifestacije lupusa. Glukokortikoidi ostaju osnovni tretman ove bolesti u dozama koje variraju u zavisnosti od težine manifestacije bolesti. Ne postoji „bezbedna“ doza oralnih glukokortikoida u odnosu na rizik od razvoja oštećenja izazvanih glukokortikoidima kao što su katarakta, osteoporoza i bolest koronarnih arterija, a iako se pokazalo da je veća izloženost glukokortikoidima povezana sa povećanim ukupnim nastankom oštećenja, niske do umerene doze takođe mogu biti povezane sa povećanim rizikom od oštećenja.
[0003] Kliničke manifestacije SLE uključuju, bez ograničenja, konstitucionalne simptome kao što su umor i groznica, alopecija, osip, serozitis, artritis, nefritis, vaskulitis, limfadenopatija, splenomegalija, hemolitička anemija, kognitivna disfunkcija i drugi simptomi koji zahvataju nervni sistem. Ove manifestacije izazivaju značajno opterećenje bolešću i mogu dovesti do trajnog oštećenja organa, smanjene fizičke funkcije, gubitka zaposlenja i većeg narušavanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem (QoL). Povećan broj hospitalizacija i neželjeni efekti lekova, uključujući hroničnu upotrebu glukokortikoida u visokim dozama i drugih imunosupresivnih tretmana, kritično doprinose opterećenju bolesti kod SLE. Sve terapije koje se trenutno koriste za lečenje SLE imaju dobro poznate profile neželjenih efekata i postoji medicinska potreba da se identifikuju nove ciljane terapije, posebno agensi koji mogu smanjiti potrebu za glukokortikoidima i citotoksičnim agensima.
1.2. Subkutana primena
[0004] U poređenju sa intravenskim putem primene, subkutana primena ima prednost u tome što omogućava primenu u kućnim uslovima i time smanjuje učestalost bolničkih poseta pacijenta. Subkutana (SC) primena je stoga posebno povoljna u uslovima globalne pandemije kao što je pandemija SARS-Cov2 jer se njome izbegava potreba da potencijalno imunološki kompromitovani pacijenti budu izloženi riziku od infekcije virusom SARS-Cov2 nakon posete bolnici.
[0005] Uprkos prednostima subkutane primene u poređenju sa intravenskom injekcijom, prelazak sa intravenske na subkutanu primenu nije jednostavan. Prelazak na subkutano doziranje ponekad može zahtevati razvoj nove formulacije i razmatranje faktora kao što su razlike u farmakokinetičkim svojstvima bioraspoloživosti i imunogenosti subkutane naspram intravenske primene [1].
[0006] Farmakokinetički profili subkutanih i intravenskih formulacija se razlikuju. Infuzija monoklonskog antitela direktno u krvotok obično rezultira neposrednim maksimalnim serumskim koncentracijama (Cmax). Nasuprot tome, farmakokinetički (PK) profil subkutano ubrizganih terapijskih proteina tipično karakteriše odložena stopa apsorpcije i nivoi Cmaxispod onih koji se postižu intravenskim doziranjem [2]. Dalje, subkutana primena rezultuje nepotpunom bioraspoloživošću ubrizganog molekula, koja može biti u rasponu od 50 do 80% za mAbs [2]. Nepotpuna bioraspoloživost obično rezultuje potrebom za većom dozom za subkutanu primenu nego za intravenske infuzije. Predviđanje PK terapijski primenjene SC terapije je stoga izazovno [2].
[0007] Predviđanje bezbedne i terapijski efikasne subkutane doze na osnovu intravenske doze je posebno komplikovano kod heterogenih autoimunih bolesti kao što je lupus (npr. SLE). Poteškoće u korišćenju podataka iz intravenske primene biološkog leka za predviđanje bezbedne i efikasne subkutane doze za lečenje SLE pokazane su prethodnim neuspelim pokušajima da se to učini. U studiji SLE faze I, na primer, jedna doza tabalumaba, anti-BAFF monoklonskog antitela, primenjena je intravenski kod ukupno 5 pacijenata sa SLE [3]. U naknadnim ispitivanjima ILLUMINATE faze III (NCT01205438 i NCT01196091), umesto toga izabrano je subkutano doziranje umesto intravenskog puta [4,5]. U ispitivanju faze I, pacijenti sa SLE primili su pojedinačne doze intravenskog tabalumaba, bilo 0,125 ili 2,0 mg/kg [3]. U ispitivanjima ILLUMINATE faze III, subjektima je data početna subkutana udarna doza od 240 mg, nakon čega je usledila doza od 120 mg subkutano bilo dvonedeljno ili mesečno. Primarna tačka praćenja, SRI-5 odgovor, nije postignuta ni u jednoj od grupa sa različitim dozama. Istraživači su komentarisali da je mogući razlog neuspeha ispitivanja bio izbor neodgovarajuće SC doze [4] i da je, čak i nakon ispitivanja, optimalna SC doza ostala nepoznata [5].
1.3. Anifrolumab
[0008] Anifrolumab je humano imunoglobulin G1 kapa (IgG1κ) monoklonsko antitelo (mAb) usmereno protiv podjedinice 1 receptora interferona tipa I (IFNAR1). Uprkos prednostima subkutane u odnosu na intravensku primenu, subkutana doza anifrolumaba koja je bezbedna i efikasna kod pacijenata sa SLE nije ranije određena.
[0009] Ovaj pronalazak rešava jedan ili više gore navedenih problema, obezbeđivanjem doze inhibitora IFNAR1 (npr. anifrolumab) za subkutanu primenu.
2. SAŽETAK
[0010] Ovaj pronalazak se odnosi na subkutanu dozu inhibitora IFN receptora tipa I (IFNAR1, koji se takođe naziva IFNAR). Ovaj pronalazak se takođe odnosi na subkutano doziranje inhibitora IFNAR1 za primenu u metodi lečenja bolesti posredovane IFN tipa I, kao što je lupus (npr. SLE) kod subjekta. Pronalazak je podržan podacima koji pokazuju da je uobičajeni genski potpis IFN tipa I (IFNGS) povišen kod subjekata koji pate od bolesti posredovane IFN tipa I, uključujući lupus, miozitis, sklerodermu i Sjogrenov sindrom, da je ovaj IFNGS povezan sa težinom bolesti i identifikacijom bezbedne i efikasne doze IFNAR1 inhibitora koji neutrališe IFNGS.
[0011] Pronalazak je podržan inter alia podacima o efikasnosti, bezbednosti i farmakokinetici koji se odnose na inhibitor IFNAR1 (anifrolumab) iz 2 multicentrična, multinacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3 kod SLE pacijenata (NCT02446899 i NCT02962960), iz multinacionalnog, multicentričnog, randomizovanog, dvostruko slepog, placebom kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze 2 sa paralelnim grupama kod SLE pacijenata (NCT02962960), iz randomizovanog, placebom kontrolisanog, dvostruko slepog kliničkog ispitivanja faze I kod zdravih subjekata (NCT02601625), iz studije faze II koja karakteriše farmakokinetiku, farmakodinamiku i bezbednost anifrolumaba kod odraslih osoba sa SLE sa visokim stepenom interferona tipa I na testovima (NCT02962960), čije su analize podataka predstavljene ovde po prvi put.
Pronalazači su koristili inovativno modeliranje podataka kako bi identifikovali optimalnu subkutanu dozu inhibitora IFNAR1 koja bi osigurala bezbednost i efikasnost ekvivalentnu intravenskoj dozi. US 2017/051066 A1 (DEPAZ ROBERTO [US] ET AL) obelodanjuje formulaciju anti-IFNAR1 antitela (anifrolumab) pogodnog za subkutanu injekciju, ali sa dozom do 100 mg po injekciji.
3. KRATAK OPIS SLIKA
[0012]
Slika 1: Dizajn studija TULIP-1 i TULIP-2
ACR: Američki koledž za reumatologiju; ANA: antinuklearna antitela; anti-dsDNK: anti-dvolančana DNK; anti-Sm: anti-Smith antitela; BICLA: BILAG-bazirana kompozitna procena lupusa; BILAG: Grupa za procenu lupusa na Britanskim ostrvima; IFNGS: interferonski genski potpis; IV: intravenski; OCS: oralni kortikosteroid; PGA: Lekarska globalna procena; Q4W: svake 4 nedelje; SLE: sistemski eritemski lupus; SLEDAI-2K: Indeks aktivnosti bolesti SLE 2000; SRI(4): Indeks odgovora SLE.<a>Prihvatljivi pacijenti su ispunili ACR klasifikaciju za SLE; Pacijenti su stratifikovani prema IFNGS statusu, SLEDAI-2K skoru i OCS doziranju;<c>Za pacijente sa početnim OCS prednizonom ≥10 mg/dan ili ekvivalentno.
Slika 2: Rezultati efikasnosti studija TULIP-1 i TULIP-2
Ukupni rezultati efikasnosti za TULIP-1, TULIP-2 i MUSE. BICLA: BILAG-bazirana kompozitna procena lupusa; BILAG: Grupa za procenu lupusa na Britanskim ostrvima; Cl: interval poverenja; CLASI: kutani eritemski lupus, površina i indeks ozbiljnosti; IFNGS: genski potpis interferona; OCS: oralni kortikosteroid; SRI(4): Indeks odgovora SLE. Analitičke metode i definicije se razlikuju u različitim ispitivanjima. A Objavljeni podaci izraženi kao odnos verovatnoća;<b>Prethodno neobjavljeni podaci.
Slika 3: Studija 05, BICLA odgovori tokom vremena i vreme do prve egzacerbacije
Slika 3A prikazuje procenat pacijenata sa odgovorom na kompozitnu procenu lupusa (BICLA) zasnovanu na BILAG; vertikalne trake označavaju intervale pouzdanosti od 95% (Cl). Slika 3B prikazuje vreme do prve egzacerbacije, pri čemu je egzacerbacija definisana kao najmanje jedna nova stavka A na indeksu BILAG 2004 (BILAG-2004) ili najmanje dve nove stavke B na indeksu BILAG-2004, u odnosu na prethodnu posetu. BILAG-2004 je procena 97 kliničkih i laboratorijskih varijabli koje pokrivaju devet organskih sistema, sa ocenama u rasponu od A (teška) do E (nikada zahvaćena) za svaki organski sistem. Otvoreni crni krugovi na ovom panelu označavaju cenzurisane podatke. Vreme do prve egzacerbacije procenjeno je korišćenjem Cox modela proporcionalnih opasnosti, ali nije prilagođeno za višestruka poređenja i iz ovog rezultata se ne mogu izvući zaključci.
Slika 4: Prosečna koncentracija anifrolumaba u odnosu na incidencu herpes zostera
Incidenca herpes zostera (%) kod pacijenata u studiji 1013 koji su primali placebo, 300 mg i.v. anifrolumaba ili 1000 mg i.v. anifrolumaba.
Slika 5: Prosečni profili koncentracija-vreme za anifrolumab u serumu
Slika 5A: Studija MI-CP180 kod SS – Srednja vrednost profila koncentracija-vreme za anifrolumab u serumu nakon jedne intravenske doze. Podaci predstavljaju /- SD. Podaci o srednjim vrednostima ispod LLOQ nisu ucrtani. IV, intravenski; LLOQ, donja granica kvantifikacije; MEDI 546, anifrolumab; n, broj pacijenata u podgrupi; SS, sistemska skleroza. Slika 5B: Studija 06 kod zdravih dobrovoljaca – Srednje vrednosti profila koncentracija-vreme za anifrolumab u serumu nakon jedne SC i IV doze. Uzorci sa stvarnim vremenom sakupljanja koje odstupa od nominalnog vremena sakupljanja za >10% isključeni su iz srednje vrednosti. IV, intravenski; N, broj subjekata; SC, subkutano.
Slika 6: Dizajn Studije 08 i rezultati
Slika 6A: Dizajn studije za II fazu SC anifrolumaba kod pacijenata sa SLE. Studija 08 (NCT02962960) je procenila efekat dve doze anifrolumaba svake druge nedelje.
Slika 6B: Srednja vrednost serumske koncentracije anifrolumaba tokom vremena. Slika 6C: Anifrolumab neutralizacija genskog potpisa IFN tipa I.
Slika 7: Izračunata medijana odnosa ispod krive (SC/IV)
Slika 7A: Izračunata medijana odnosa ispod krive (AUC; SC/IV) između nedelja 0-52 za različite SC doze. Izračunata medijana odnosa ispod krive (AUC; SC/IV), na osnovu procenjene bioraspoloživosti iz Studije 06, između nedelja 0-52, gde je supkutana doza bilo 75 mg (+ znak), 90 mg (prazni kvadrati), 105 mg (krugovi), 120 mg (trouglovi) ili 135 mg (popunjeni kvadrati). Subkutana doza je ovde primenjivana jednom u 7 dana (QW); intravenska doza je primenjivana jednom u 4 nedelje (Q4W) u dozi od 300 mg. Na osnovu AUC, doze od 90 i 105 mg SC QW izgledaju slično kao doza od 300 mg IV. Slika 7B: Izračunata medijana odnosa ispod krive (AUC; SC/IV) za doze 90 mg i 105 mg SC QW. Izračunata medijana odnosa ispod krive (AUC; SC/IV), na osnovu procenjene bioraspoloživosti ~7% niže od bioraspoloživosti izračunate iz Studije 06, između nedelja 0-52, pri čemu je subkutana doza ili 90 mg SC QW ili 105 mg SC.
Slika 8: Koncentracija anifrolumaba tokom vremena u različitim dozama
Slika 8A: Grafikon koji prikazuje (izračunate) najniže koncentracije anifrolumaba u plazmi kod pacijenta koji je primio ili (i) 105 mg anifrolumaba subkutano, jednom u 7 dana (prava linija); (ii) 300 mg anifrolumaba intravenski, jednom u 4 nedelje (donja tačkasta linija); (ii) 1000 mg anifrolumaba intravenski, jednom u 4 nedelje (gornja tačkasta linija). Osenčeno područje predstavlja područje između 5. i 95. percentila za dozu od 300 mg IV Q4W. Slika 8B: Najniža koncentracija anifrolumaba kod subjekata sa SLE sa visokim IFNGS. Izračunate najniže koncentracije anifrolumaba u plazmi pacijenata sa visokim IFNGS nakon primene na sledeći način: (i) 300 mg IV Q4W; (ii) 90 mg SC QW; (iii) 105 mg SC QW; (iv) 135 mg SC QW; (v) 1000 mg IV Q4W. SC = subkutano. Na osnovu najniže koncentracije, projektovano je da doze od 90 i 105 mg SC QW pokazuju veću supresiju PD od 300 mg IV.
Slika 9: Odnos pozitivne izloženosti-BICLA uočen u studijama TULIP 1 i TULIP 2 kod pacijenata sa visokim IFNGS
Slika 9A: TULIP I, za placebo, 150 mg i 300 mg anifrolumaba. Slika 9B: TULIP II, za placebo i 300 mg.
Slika 10: Odgovor na dozu BICLA
Slika 10A: Kriva odgovora na dozu, za verovatnoću ispunjavanja BICLA kriterijuma odgovora (kod pacijenata sa visokim IFNGS) u odnosu na Caveanifrolumaba tokom 52 nedelje, prikazujući predviđenu srednju vrednost (siva linija) i 95% interval pouzdanosti (CI) (isprekidano područje). Pacijenti su grupisani po dozi (150 mg, n=62; 300 mg, n=242; i 1000 mg). Slika 10B: Predviđena farmakokinetika i efikasnost za različite SC doze. Verovatnoća ispunjavanja BICLA kriterijuma (kod pacijenata sa visokim IFNGS) za nedeljne subkutane doze počev od 105 mg, pa sve do 150 mg. Pretpostavke za generisanje podataka uključivale su da nije bilo kašnjenja/prekida u doziranju.
Slika 11: Najniže koncentracije, Ctroughsnakon ubrizgavanja u butinu u poređenju sa ubrizgavanjem u abdomen
Najniže koncentracije, Ctroughsnakon ubrizgavanja u butinu se kretao nadole u poređenju sa ubrizgavanjem u abdomen. Slika 11A: 150 mg SC Q2W. Slika 11B: 300 mg SC Q2W.
Slika 12: Predviđanje izloženosti na osnovu 81-87% bioraspoloživosti i preliminarnog farmakokinetičkog modeliranja
Srednji odnos prosečne koncentracije Caveanifrolumaba za dozu od 90-150 mg SC QW do 300 mg Q4W, na osnovu preliminarnog farmakokinetičkog modeliranja i pretpostavki o bioraspoloživosti. Ako je pretpostavljena bioraspoloživost (F1) od 81-87%, prvobitno je projektovano da 105 mg obezbedi uporedivu prosečnu koncentraciju Cave sa onom od 300 mg IV.
Slika 13: Prosečna koncentracija Caveanifrolumaba tokom 52 nedelje kod pacijenata sa visokim IFNGS za različite SC i IV doze
Kada je procenjena bioraspoloživost smanjena na ∼70% ili manje, medijana prosečne koncentracije Cavesubkutane doze od 105 mg QW pala je na vrednost ispod 1. Slika 13A: 105 mg SC QW. Slika 13B: 120 mg SC QW. Slika 13C: Preklapanje sa 1000 mg IV Q4W.
Slika 14: Srednji odnos prosečne koncentracije CaveSC QW do 300 mg IV Q4W
Izbor doze veće od 105 mg, poželjno 120 mg ili više, optimizuje odgovor na izloženost minimiziranjem uticaja varijabilnosti početka odgovora i bioraspoloživosti kod pacijenata sa lupusom (npr. SLE). Slika 14A: Pretpostavljena bioraspoloživost od 81%. Slika 14B: Pretpostavljena bioraspoloživost od 70%.
Slika 15: Prosečna koncentracija anifrolumaba u odnosu na incidencu herpes zostera
Incidenca herpes zostera (%) kod pacijenata u studiji 1013 koji su primali placebo, 300 mg i.v. anifrolumaba ili 1000 mg i.v. anifrolumaba. SC doza ispod 150 mg QW je takođe poželjna kako bi se smanjio rizik od infekcije herpes zosterom.
Slika 16: Šematski prikaz farmakokinetičkog/farmakodinamičkog modela
Nelinearni model sa mešovitim efektima. Ab, anifrolumab u centralnom odeljku; Abp, anifrolumab u odeljku perifernog tkiva; Ab.R, kompleks anifrolumab-IFNAR1;
CLRES, klirens retikuloendotelnog sistema; GSIFN,wb, PD potpis IFN tipa I u punoj krvi; IC50, potentnost, koncentracija anifrolumaba koja odgovara polovini maksimalne inhibicije proizvodnje PD potpisa; IFN, interferon; Imax, maksimalni frakcioni stepen inhibicije proizvodnje PD potpisa anifrolumabom; kdeg, konstanta brzine degradacije IFN-αR1; kin,wb, konstanta brzine proizvodnje IFN gena u punoj krvi; kint, konstanta stope internalizacije; koff, konstanta brzine disocijacije; konkonstanta brzine asocijacije; kout, konstanta brzine eliminacije IFN gena; PD, farmakodinamika; PK, farmakokinetika; Q, inter-kompartmentalni klirens; wb, puna krv.
Slika 17: Asocijacija između IFNGS statusa 4 gena na skriningu (visoko/nisko) i početne vrednosti IFNGS 21 gena u podacima objedinjenim iz studija TULIP-1 i TULIP-2
21-IFNGS, farmakodinamički genski potpis interferona za 21 gen; IFNGS, genski potpis interferona; SLE, sistemski eritemski lupus. Tačke podataka su prikazane kao promene u 21-IFNGS kod pacijenata sa SLE u studijama TULIP-1 i TULIP-2 u odnosu na 30 objedinjenih rezultata zdravih kontrola. Prikazani brojevi ukazuju na medijanu vrednosti za svaku grupu. Od 819 pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu anifrolumaba od 300 mg, anifrolumaba od 150 mg ili placeba u studijama TULIP-1 i TULIP-2, 25 pacijenata (18 sa visokim vrednostima IFNGS i 6 sa niskim vrednostima IFNGS) nije imalo početni 21-IFNGS skor, tako da su samo 794 pacijenta bila uključena u ovu analizu.
Slika 18: IFNGS status na skriningu i 21-IFNGS skor na početku po starosnoj grupi u podacima objedinjenim iz studija TULIP-1 i TULIP-2
1
Negativna povezanost između starosti i ekspresije IFNGS uočena je i za dihotomni IFNGS test na skriningu i za medijanu skora 21-IFNGS na početku.21-IFNGS, farmakodinamički genski potpis interferona za 21 gen; IFNGS, genski potpis interferona.
Slika 19: 21-IFNGS skor (promene u odnosu na zdrave kontrole) kod pacijenata sa visokim IFNGS u odnosu na pacijente sa niskim IFNGS u studijama TULIP-1 i TULIP-2
21-IFNGS, farmakodinamički genski potpis interferona za 21 gen; IFNGS, genski potpis interferona; SLE, sistemski eritemski lupus. Y-ose predstavljaju medijanu promene u 21-IFNGS kod pacijenata sa SLE u odnosu na 30 objedinjenih rezultata zdravih kontrola. Trake sa greškama predstavljaju medijanu apsolutnog odstupanja. Ova analiza je obuhvatila 439 pacijenata u studiji TULIP-1 i 355 pacijenata u studiji TULIP-2 sa najmanje jednim početnim ili post-početnim merenjem 21-IFNGS.
Slika 20: Medijana neutralizacije IFNGS 21-gena prema kvartilima početne vrednosti 21-IFNGS među objedinjenim podacima pacijenata sa visokim nivoom IFNGS lečenih sa 300 mg anifrolumaba u studijama TULIP-1 i TULIP-2
Pacijenti u najnižem početnom kvartilu 21-IFNGS (sa početnim vrednostima 21-IFNGS najbližim onima koje su uočene kod pacijenata sa niskim nivoom IFNGS), imali su nižu neutralizaciju PD sa većom varijabilnošću od pacijenata u višim kvartilima početne vrednosti 21-IFNGS.21-IFNGS, farmakodinamički genski potpis interferona za 21 gen; IFNGS, genski potpis interferona; MAD, medijana apsolutnog odstupanja; PD, farmakodinamika; Q, kvartil. Ova analiza je obuhvatila 291 pacijenta sa visokim IFNGS lečena anifrolumabom 300 mg iz studija TULIP-1 i TULIP-2 sa merenjem početne vrednosti 21-IFNGS. Početni kvartili 21-IFNGS izračunati su na osnovu 794 pacijenta (IFNGS-visoki ili IFNGS-niski) koji su primili najmanje jednu dozu anifrolumaba 300 mg, anifrolumaba 150 mg ili placeba u studijama TULIP-1 i TULIP-2, sa merenjem početne vrednosti 21-IFNGS; budući da ovaj dijagram uključuje samo pacijente sa visokim IFNGS, brojevi u svakom kvartilu nisu jednaki.
Slika 21: Uočena PD neutralizacija IFNGS tipa I 21 gena prema podgrupi sa prosečnom koncentracijom Cave tokom 52-nedeljnog trajanja tretmana u studijama TULIP-2 i TULIP-1
Slika 21A: TULIP-2. Slika 21A: TULIP-1. Cave, prosečna koncentracija anifrolumaba tokom perioda lečenja; IFNGS, genski potpis interferona; MAD, medijana apsolutnog odstupanja; PD, farmakodinamika; PK, farmakokinetika. Slika uključuje pacijente sa visokim nivoom IFNGS sa opserviranom kvantifikovanom serumskom PK ≥1 i merenjem PD pre prekida ≥1; PD merenja prikupljena nakon prekida nisu uključena.
Slika 22: Farmakodinamička neutralizacija 21-IFNGS kod pacijenata sa visokim IFNGS lečenih anifrolumabom u dozi od 300 mg prema osnovnim karakteristikama bolesti
Značajna i održiva PD neutralizacija anifrolumabom u dozi od 300 mg dosledno je uočena u svim početnim podgrupama aktivnosti bolesti, uključujući podgrupe zasnovane na rezultatu SLEDAI-2K (<10 naspram ≥10), oralnoj dozi glukokortikoida (<10 naspram ≥10 mg dnevno-') i serologijama lupusa (anti-dsDNK antitela, C3 i C4).
21-IFNGS, farmakodinamički genski potpis interferona za 21 gen; anti-dsDNK, antidvolančana DNK; C3, komplement 3; C4, komplement 4; GC, glukokortikoid;
IFNGS, genski potpis interferona; MAD, medijana apsolutnog odstupanja; SLEDAI-2K, Indeks aktivnosti bolesti sistemskog eritemskog lupusa 2000.
Slika 23: Vizuelna prediktivna provera farmakokinetičkog/farmakodinamičkog modela za anifrolumab 150 mg i 300 mg
Analiza PK/PD modeliranja obuhvatila je 646 pacijenata sa visokim IFNGS iz objedinjenih studija TULIP-1 i TULIP-2 koji su primali placebo (n=289), anifrolumab 150 mg (n=70) ili anifrolumab 300 mg (n=287). Model indirektnog PK/PD odgovora adekvatno je obuhvatio posmatrane podatke intervalom predviđanja od 95%, što je pokazano vizuelnim prediktivnim proverama. 21-IFNGS, farmakodinamički genski potpis interferona za 21 gen; Obs, uočeno; Obs-Med, uočena medijana; PD, farmakodinamika; PK, farmakokinetika; PI, interval predviđanja. Tamna linija pokazuje predviđenu medijanu procenta neutralizacije ekspresije 21-IFNGS. Analiza je zasnovana na 646 pacijenata sa visokim IFNGS u skupu za analizu farmakokinetike/farmakodinamike (289 u placebo grupi, 70 u grupi od 150 mg i 287 u grupi od 300 mg).
Slika 24: Farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modelom predviđena koncentracija anifrolumaba za 150 mg i 300 mg anifrolumaba u 24. nedelji
Procenjena medijana najniže koncentracije, Ctroughu 24. nedelji bila je veća sa anifrolumabom 300 mg nego sa anifrolumabom 150 mg (15,6 nasrpam 0,2 µg mL<-1>), zbog nelinearnosti. 21-IFNGS, genski potpis interferona za 21 gen; PD, farmakodinamika; PK, farmakokinetika. IC80je približna koncentracija anifrolumaba potrebna za proizvodnju 80% maksimalne inhibicije ekspresije 21-IFNGS.
Predviđene vrednosti na osnovu 5000 simulacija nelinearnog modela PK/PD sa mešovitim efektima implementiranog u softver NONMEM (verzija 7.3 ili novija).
Slika 25: Dijagnostički grafikoni za farmakokinetički/farmakodinamički model
CWRES, uslovni ponderisani reziduali; IFN, interferon; PD, farmakodinamički; PK, farmakokinetički. Zelena linija predstavlja liniju identiteta na slici 25A i slici 25B i liniju LOESS (lokalno ponderisano izjednačavanje) na slici 25C i slici 25D.
Slika 26: BICLA i SRI(4) stope odgovora u 52. nedelji prema medijani kvartila PD neutralizacije 21-IFNGS tipa I kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS tipa I
Slika 26A: BICLA; Slika 26B: SRI(4). BICLA, kompozitna procena lupusa zasnovana na Grupi za procenu lupusa na Britanskim ostrvima (BILAG); IFNGS, genski potpis interferona; PD, farmakodinamika; SRI(4), Indeks odgovora na sistemski eritemski lupus ≥4. Analiza je obuhvatila pacijente sa visokim vrednostima IFNGS sa početnom i najmanje jednom procenom PD nakon početne vrednosti pre prekida, koji su primali anifrolumab 150 mg ili 300 mg (n=341) ili placebo (n=280) u studijama TULIP-1 i TULIP-2. Izuzeta su PD merenja prikupljena nakon prekida.
Slika 27: BICLA stopa odgovora kod svih učesnika prema kvartilima početnih vrednosti 21-IFNGS u studijama TULIP-1 i TULIP-2
1
BICLA odgovori su bili veći sa anifrolumabom 300 mg u odnosu na placebo u svim kvartilima početnih vrednosti 21-IFNGS skora u studijama TULIP-1 i TULIP-2.21-IFNGS, farmakodinamički genski potpis interferona za 21 gen; BICLA, kompozitna procena lupusa zasnovana na Grupi za procenu lupusa na Britanskim ostrvima (BILAG). Od 819 pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu anifrolumaba od 300 mg, anifrolumaba od 150 mg ili placeba u studijama TULIP-1 i TULIP-2, 25 pacijenata (18 sa visokim vrednostima IFNGS i 7 sa niskim vrednostima IFNGS) nije imalo početni 21-IFNGS skor, tako da su samo 794 pacijenta bila uključena u ovu analizu. Kvartili početnih vrednosti 21-IFNGS izračunati su na osnovu iste populacije.
Slika 28: 21 interferon-alβ-inducibilni gen koji sačinjava farmakodinamički genski potpis interferona sa 21 genom
Slika 29: Genski potpis interferona (IFNGS)
Postoji jasna granica između pozitivnih i negativnih pacijenata u dijagnostičkom testu za SLE. Slika 29A: Broj promena (RQ) potpisa. Slika 29B: Distribucija rezultata transkripcije za svakog pacijenta sa SLE. Rezultat testa je skor koji se upoređuje sa unapred utvrđenom graničnom vrednošću koja klasifikuje pacijente u 2 grupe sa niskim ili visokim nivoima IFN indukovane ekspresije gena. Slika 29C: Visoki genski potpis IFN tipa I povezan je sa povećanom aktivnošću bolesti i upotrebom steroida kod SLE.
Slika 30: Neutralizacija IFNGS
Slika 30A: Studija CP152 o lečenju pacijenata sa SLE sifalimumabom. Slika 30B: Promena IFNGS tipa I kod pacijenata sa visokim početnim vrednostima IFNGS.
IFNGS: Genski potpis interferona; MAD, medijana apsolutnog odstupanja.
Slika 31: Distribucija IFNGS u bolesti posredovanoj IFN tipa I
Slika 31A: Distribucija IFNGS kod pacijenata sa SLE, LN i Sjogrenovim sindromom. LN: lupus nefritis; SLE: sistemski eritemski lupus; HD: zdravi davalac. Slika 31B: Analiza mikromreža pune krvi i kože pacijenata u Studiji MI-CP180. IFN skor se definiše kao medijana promene (FC) 5 gena inducibilnih sa IFN-om tipa I, koji su bili među najviše diferencijalno regulisanim genima kod pacijenata sa sklerodermom u poređenju sa zdravom kontrolom. Početni rezultat (dan 0) je korišćen da bi se utvrdilo da li je IFN potpis pacijenta bio pozitivan ili negativan.5 gena je podskup 21 gena koji se koriste za merenje PD kod SLE.
Slika 32: Početni genski potpisi korišćenjem 5-genskog IFNGS
Slika 32A: Rezultati genskih potpisa indukovanih interferonom (IFN) tipa I u punoj krvi (WB). Slika 32B: Rezultati genskih potpisa indukovanih interferonom (IFN) tipa I na koži. Rezultat za 5 gena: (IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, IFI6).
Slika 33: Anifrolumab kod SS: Dizajn studije faze I
Multicentrična, otvorena studija eskalacije doze; 34 pacijenta sa 7 lokacija u SAD (NCT00930683).
Slika 34: Početni rezultat IFN tipa I korelira sa aktivnošću bolesti kod pacijenata sa sklerodermom
Slika 34A: Poređenje distribucije 5 genskih potpisa kod SS i SLE u početnom statusu.
Slika 34B: IFNGS na periferiji korelira sa IFNGS u obolelom tkivu. RNK je izolovana iz WB i kože na početku, a IFN rezultat je određen izračunavanjem medijane promene (FC) 5 gena indukovanih IFN-om (IF127, IFI6, IFI44, IFI44L i RSAD2). Procenjena je korelacija između periferije i obolelog tkiva. Slika 34C: Početni IFNGS korelira sa skorom aktivnosti bolesti (mRTSS skor). RNK je izolovana iz WB i kože na početku i izmeren je IFN skor. Modifikovani Rodnan ukupni skor kože (mRTSS), procena aktivnosti bolesti kod SS, utvrđen je od strane kliničara. (A) Prikazana je korelacija između IFN skora i mRTSS kod svih pacijenata. (B) mRTSS skorovi kod IFN (+) naspram IFN (-) pacijenata otkrivaju značajno povećanje aktivnosti bolesti kod pacijenata sa IFN (+) potpisom. Utvrđeno je da kod pacijenata postoji potpis (+) na osnovu preseka IFN skora ≥ 3 u WB i IFN skora ≥ 2 u koži.
1
Slika 35: Dozno zavisna neutralizacija IFN skora (5-gena) u WB i koži pacijenata sa sklerodermom sa pozitivnim potpisom.
Kod pacijenata je jednokratno primenjen anifrolumab u više doznih nivoa. % neutralizacije je izračunat u odnosu na početni IFN skor.
Slika 36: Efekti lečenja anifrolumabom kod pacijenata sa SS.
Kod pacijenata je jednokratno primenjen anifrolumab u više doznih nivoa.
Slika 37: Ispitivanje faze Ib sifalimumaba, anti-IFN-α monoklonskog antitela kod pacijenata sa DM i PM
Rezime protokola za Studiju MI-CP151. DM, dermatomiozitis; IFN, interferon; IFNGS, interferonski genski potpis; IV, intravenski; PM, polimiozitis; Q2W, svake 2 nedelje; R, randomizacija.<a>Ocenjeno po kriterijumima Bohan i Peter, 1975<2>.<b>Prikazuje kada je izvršeno farmakodinamičko merenje IFNGS.
Slika 38: IFNGS kod pacijenata sa miozitisom (Studija MI-CP151)
Određene su početne vrednosti genskog potpisa IFN tipa I (13 genskih bodova) za pacijente sa DM i PM u mišićima i krvi, otkrivajući povišen IFNGS skor u punoj krvi i mišićima pacijenata sa BM i PM.
Slika 39: Neutralizacija IFNGS kod pacijenata sa miozitisom (Studija MI-CP151)
Ciljna modulacija sifalimumabom genskog potpisa IFN tipa I u krvi i mišićima pacijenta sa DM (slika 39A) ili PM (slika 39A) u Studiji MI-CP151.
Slika 40: Ciljna modulacija genskog potpisa IFN tipa I u krvi pokazuje korelacioni trend sa aktivnošću bolesti kod pacijenata sa DM i PM (Studija MI-CP151)
1
Slika 40A: Stratifikovane ciljne krive neutralizacije koje predstavljaju udeo pacijenata sa DM ili PM lečenih sifalimumabom koji pokazuju supresiju genskog potpisa IFN tipa I 98. dana pri predviđenoj graničnoj vrednosti na x-osi. Pacijenti koji su pokazali najmanje 15% poboljšanje u MMT8 skoru na dan 98 (u poređenju sa danom 0) predstavljeni su narandžastim linijama, dok su oni pacijenti koji nisu ostvarili poboljšanje predstavljeni plavim linijama. Svi pacijenti pozitivni na IFN tipa I (27) lečeni su sifalimumabom pre doziranja. Slika 40B: Ciljna supresija genskog potpisa IFN tipa I u korelaciji je sa supresijom važnih signalnih događaja u mišićnom tkivu.
Slika 41: Inhibicija IFNα smanjuje infiltraciju imunih ćelija u mišiće sa miozitisom (DM i PM) (Studija
Sifalimumab smanjuje infiltraciju imunih ćelija u mišićnom tkivu sa miozitisom kod pacijenata sa DM i PM.
Slika 42: Sifalimumab poboljšava mišićnu snagu pri farmakološki aktivnim dozama
Doze uključuju 1 mg/kg, 3 mg/kg i 10 mg/kg. Sifalimumab grupe: 6 meseci sa 14 doza (Q2W). Placebo grupa: Doziranje 3 meseca, zatim prelazak na sifalimumab 3 meseca.
Slika 43: Poređenje IFNGS neutralizacionog efekta anifrolumaba i sifalimumaba
Sifalimumab i anifrolumab su testirani u kliničkom ispitivanju faze II kod SLE (NCT01283139 i Studija 1013, respektivno, Tabela 6-1: Klinička ispitivanja). Obe terapije su imale pozitivne rezultate i neutralisale su IFNGS tipa I, pri čemu je veličina efekta bila veća za anifrolumab.
Slika 44: Uređaj za isporuku
Protokol ispitivanja faze III (slika 44A). Anifrolumab se primenjuje uređajem za ubrizgavanje [1] [9] kao što je napunjeni špric (PFS) (slika 44B) ili autoinjektor (slika 44C).
1
Slika 45: Autoinjektor
Funkcionalna varijanta autoinjektora za primenu anifrolumaba u rastavljenom prikazu (slika 45A), u sklopljenom prikazu (slika 45B) i ispunjena supstancom leka (slika 45C).
Slika 46: Unapred napunjen špric sa punom opremom
Funkcionalna varijanta unapred napunjenog šprica sa punom opremom (APFS) za anifrolumab. Primarna cevčica je prikazana u sklopljenom obliku (slika 46A) i u rastavljenom prikazu (slika 46B). APFS sa svojim dodatnim komponentama prikazan je u sklopljenom obliku (slika 46C) i u rastavljenom prikazu slika 46D).
Slika 47: Pakovanje uređaja za isporuku
Slika 48. Poravnanje teškog lanca anifrolumaba
Slika 49. Poravnanje lakog lanca anifrolumaba
4. DETALJNI OPIS
4.1. Jedinična subkutana doza
[0013] Ovaj pronalazak se odnosi na jediničnu dozu (farmaceutska jedinična doza, jedinični oblik doze ili farmaceutski jedinični oblik doze) za subkutanu primenu koja se sastoji od >105 mg (tj. više od 105 mg) i <150 mg (tj. manje od 150 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza može biti spakovana ili formulisana kao jedinična doza, tj. za primenu u jednom koraku primene kod subjekta.
[0014] Ovaj pronalazak se odnosi na jediničnu dozu (farmaceutska jedinična doza, jedinični oblik doze ili farmaceutski jedinični oblik doze) za subkutanu primenu koja se sastoji od >105 mg (tj. više od 105 mg) i <150 mg (tj. manje od 150 mg) inhibitora IFNAR1.
1
Jedinična doza može biti spakovana ili formulisana kao jedinična doza, tj. za primenu u jednom koraku primene kod subjekta.
[0015] Jedinična doza može da sadrži ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) inhibitora IFNAR1. Jedinična doza može da sadrži oko 120 mg inhibitora IFNAR1. Jedinična doza može da sadrži 120 mg inhibitora IFNAR1. Jedinična doza se u suštini može sastojati od >105 mg i <150 mg inhibitora IFNAR1. Jedinična doza se u suštini može sastojati od ≤135 mg inhibitora IFNAR1. Jedinična doza se u suštini može sastojati od oko 120 mg inhibitora IFNAR1. Koncentracija inhibitora IFNAR1 u jediničnoj dozi može biti oko 150 mg/ml. Zapremina jedinične doze može biti manja od 1 ml. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu od 0,5 do 1 ml. Koncentracija jedinične doze može biti oko 0,8 ml. Zapremina jedinične doze može biti 0,8 ml. Jedinična doza može da sadrži formulaciju od 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza može da sadrži formulaciju od 150 do 200 mg/ml inhibitora IFNAR1, 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza se sastoji od formulacije od 25 mM histidin-HCL, 130 mM trehaloze i 0,05% w/v polisorbata 80. Formulacija može imati pH od oko 5,9.
[0016] Jedinična doza može da sadrži ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza može da sadrži oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza može da sadrži 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza se u suštini može sastojati od >105 mg i <150 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza se u suštini može sastojati od ≤135 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza se u suštini može sastojati od oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
Koncentracija anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u jediničnoj dozi može biti oko 150 mg/ml. Zapremina jedinične doze može biti manja od 1 ml. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu od 0,5 do 1 ml. Koncentracija jedinične doze može biti oko 0,8 ml. Zapremina jedinične doze može biti 0,8 ml. Jedinična doza može da sadrži formulaciju od 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza može da sadrži formulaciju od 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza se sastoji od formulacije od 25 mM histidin-HCL, 130 mM trehaloze i 0,05% w/v polisorbata 80. Formulacija može imati pH od oko 5,9.
1
4.2. Metoda lečenja bolesti posredovane interferonom (IFN) tipa I
[0017] Svako pozivanje u opisu na metode lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske sastave ili lekove iz ovog pronalaska koji se koriste u metodi terapijskog lečenja ljudi.
[0018] Pronalazak se takođe odnosi na metodu lečenja bolesti posredovane interferonom tipa I (IFN) kod subjekta, na metodu lečenja koja se sastoji od subkutane primene jedinične doze pronalaska kod subjekta obolelog od bolesti posredovane interferonom (IFN) tipa I.
Pronalazak se takođe odnosi na metodu lečenja bolesti posredovane sa IFN tipa I kod subjekta, metodu koja se sastoji od subkutane primene doze inhibitora IFNAR1, pri čemu je doza >105 mg i <150 mg. Pronalazak se takođe odnosi na metodu lečenja bolesti posredovane sa IFN tipa I kod subjekta, metodu koja se sastoji od subkutane primene doze anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu je doza >105 mg i <150 mg.
[0019] Pronalazak se takođe odnosi na metodu lečenja bolesti posredovane sa IFN tipa I kod subjekta, metodu koja se sastoji od subkutane primene doze inhibitora IFNAR1, pri čemu primena doze svake nedelje obezbeđuje koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 300 mg inhibitora IFNAR1 svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je veća od koncentracije u plazmi obezbeđene intravenskom primenom 300 mg inhibitora IFNAR1 svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 400 mg inhibitora IFNAR1 svake 4 nedelje. Doza se može primeniti u jednom koraku primene. Doza koja se daje subjektu može biti <150 mg (tj. manje od 150 mg) inhibitora IFNAR1. Doza koja se daje subjektu može biti >105 mg (tj. više od 105 mg) inhibitora IFNAR1. Doza koja se daje subjektu može biti ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) inhibitora IFNAR1. Doza koja se daje subjektu može biti oko 120 mg inhibitora IFNAR1.
[0020] Pronalazak se takođe odnosi na metodu lečenja bolesti posredovane sa IFN tipa I kod subjekta, metodu koja se sastoji od subkutane primene doze anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu primena doze svake nedelje obezbeđuje koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj
2
intravenskom primenom 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je veća od koncentracije u plazmi obezbeđene intravenskom primenom 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 400 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Doza se može primeniti u jednom koraku primene. Doza koja se daje subjektu može biti <150 mg (tj. manje od 150 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza koja se daje subjektu može biti >105 mg (tj. više od 105 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza koja se daje subjektu može biti ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza koja se daje subjektu može biti oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
[0021] Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može biti lupus. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može biti sistemski eritemski lupus (SLE). Primena doze ili jedinične doze može da poboljša stopu odgovora pacijenta u kompozitnoj proceni lupusa (BICLA) zasnovanoj na BILAG u odnosu na početnu vrednost. Primena doze ili jedinične doze može prouzrokovati da subjekat ostvari odgovor BICLA, pri čemu je odgovor BICLA definisan kao (1) najmanje jedna gradacija poboljšanja početnih BILAG rezultata u svim telesnim sistemima sa umerenom ili teškom aktivnošću bolesti pri ulasku (npr. svi A (teška bolest) skorovi padaju na B (umereno prisustvo bolesti), C (blago prisustvo bolesti) ili D (bez aktivnosti) i svi B rezultati padaju na C ili D); (2) nijedan novi BILAG A ili više od jednog novog BILAG B rezultata; (3) nema pogoršanja ukupnog SLEDAI skora od početka; (4) nema značajnog pogoršanja (≤10%) u globalnoj proceni lekara; i (5) nema neuspeha lečenja (iniciranje neprotokolarnog lečenja). Primena doze ili jedinične doze može da obezbedi poboljšanje skora pacijenta na Indeksu odgovora na sistemski eritemski lupus (SRI)4 u odnosu na početnu vrednost. Subjekt postiže SRI(4) ako su ispunjeni svi sledeći kriterijumi: 1. smanjenje od početka za ≥4 poena u SLEDAI-2K; 2. nijedan novi organski sistem nije pogođen kako je definisano na osnovu 1 ili više BILAG-2004 odgovora A ili 2 ili više; 3. BILAG-2004 B stavke u poređenju sa početnom vrednošću korišćenjem BILAG-2004; 4. bez pogoršanja u odnosu na početnu vrednost aktivnosti lupusa kod subjekta koja je definisana povećanjem od ≥0,30 poena na PGA VAS sa 3 stavke. Lupus obuhvata SLE, lupus nefritis i kutani eritemski lupus (CLE).
[0022] Metoda lečenja može smanjiti aktivnost bolesti SLE kod subjekta. Smanjenje aktivnosti bolesti SLE kod subjekta može se sastojati od a) odgovora u kompozitnoj proceni lupusa zasnovanoj na BILAG-u (BICLA) kod subjekta, b) odgovora SRI(4) kod subjekta i/ili smanjenja skora Indeksa površine i ozbiljnosti kožnog eritemskog lupusa (CLASI) kod subjekta u poređenju sa prethodnim CLASI skorom subjekta pre lečenja.
[0023] Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može biti autoimuna bolest. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može biti miozitis. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može biti Sjogrenov sindrom. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može biti skleroderma.
[0024] Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može se definisati kao bolest u kojoj pacijent ima povišene vrednosti IFNGS u poređenju sa zdravim davaocem. Povišene vrednosti IFNGS mogu biti detektovane u punoj krvi pacijenta i/ili obolelom tkivu (npr. mišiću i/ili koži). Povišeni IFNGS se može meriti kao skor za 4 gena, 5 gena ili 21 gen.
4.3. Doziranje
[0025] Jedinična doza (koja se takođe naziva jedinični oblik doziranja, farmaceutska jedinična doza ili farmaceutski jedinični oblik doziranja) je doza formirana od jedne jedinice. Jedinična doza (oblik jedinične doze) je pogodna za primenu kod subjekta u jednom koraku primene. Jedinična doza (jedinični oblik doze) može biti upakovana u posudu sa jednom jedinicom, na primer napunjeni špric za jednokratnu upotrebu ili autoinjektor. Jedinične doze imaju tu prednost da se mogu naručiti, spakovati, njima se može rukovati i mogu se primenjivati kao jedinice pojedinačne doze koje sadrže unapred određenu količinu leka. Jedinične doze smanjuju mogućnost greške u primeni i smanjuju otpad.
[0026] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jediničnu dozu (farmaceutska jedinična doza, jedinični oblik doziranja ili farmaceutski jedinični oblik doziranja) za subkutanu primenu koja se sastoji od >105 mg (tj. više od 105 mg) i <150 mg (tj. manje od 150 mg) inhibitora IFNAR1. Jedinična doza može da sadrži 105 do 149 mg IFNAR inhibitora.
[0027] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jediničnu dozu (farmaceutska jedinična doza, jedinični oblik doze ili farmaceutski jedinični oblik doze) za subkutanu primenu koja se sastoji od >105 mg (tj. više od 105 mg) i <150 mg (tj. manje od 150 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
[0028] Jedinična doza može da sadrži ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) inhibitora IFNAR1. Jedinična doza može da sadrži 105 do 135 mg IFNAR inhibitora. Jedinična doza može da sadrži oko 120 mg inhibitora IFNAR1. Jedinična doza može da sadrži 120 mg inhibitora IFNAR1. Jedinična doza se u suštini može sastojati od >105 mg i <150 mg inhibitora IFNAR1. Jedinična doza se u suštini može sastojati od ≤135 mg inhibitora IFNAR1.
Jedinična doza se u suštini može sastojati od oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Koncentracija inhibitora IFNAR1 u jediničnoj dozi može biti oko 150 mg/ml. Zapremina jedinične doze može biti 1 ml ili manje. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu od 0,5 do 1 ml. Koncentracija jedinične doze može biti oko 0,8 ml.
Zapremina jedinične doze može biti 0,8 ml. Jedinična doza može da sadrži formulaciju od 150 do 200 mg/ml inhibitora IFNAR1, 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza može da sadrži formulaciju od 150 do 200 mg/ml inhibitora IFNAR1, 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza se sastoji od formulacije od 25 mM histidin-HCL, 130 mM trehaloze i 0,05% w/v polisorbata 80. Formulacija može imati pH od oko 5,9.
[0029] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metodu lečenja lupusa (npr. SLE) kod subjekta, metodu lečenja koja se sastoji od subkutane primene jedinične doze pronalaska kod subjekta koji ima lupus (npr. SLE). U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metodu lečenja lupusa (npr. SLE) kod subjekata, metodu koja se sastoji od subkutane primene doze anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu je doza >105 mg i <150 mg. U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metodu lečenja lupusa (npr. SLE) kod subjekta, metoda koja se sastoji od subkutane primene doze anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu je doza 105 mg do 149 mg.
[0030] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metodu lečenja lupusa (npr. SLE) kod subjekta, metodu koja se sastoji od subkutane primene doze inhibitora IFNAR1, pri čemu primena doze svake nedelje obezbeđuje koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 300 mg inhibitora
2
IFNAR1 svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je veća od koncentracije u plazmi obezbeđene intravenskom primenom 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 400 mg inhibitora IFNAR1 svake 4 nedelje. Doza se može primeniti u jednom koraku primene. Doza koja se daje subjektu može biti <150 mg (tj. manje od 150 mg) inhibitora IFNAR1. Doza koja se daje subjektu može biti >105 mg (tj. više od 105 mg) inhibitora IFNAR1. Doza koja se daje subjektu može biti ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) inhibitora IFNAR1. Doza koja se daje subjektu može biti 105 mg do 135 mg inhibitora IFNAR1. Doza koja se daje subjektu može biti oko 120 mg inhibitora IFNAR1.
[0031] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metodu lečenja lupusa (npr. SLE) kod subjekta, metodu koja se sastoji od subkutane primene doze anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu primena doze svake nedelje obezbeđuje koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je veća od koncentracije u plazmi obezbeđene intravenskom primenom 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 400 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Doza se može primeniti u jednom koraku primene. Doza koja se daje subjektu može biti <150 mg (tj. manje od 150 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza koja se daje subjektu može biti >105 mg (tj. više od 105 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza koja se daje subjektu može biti oko 105 mg to 149 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza koja se daje subjektu može biti oko 105 mg to 135 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza koja se daje subjektu može biti oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
[0032] Metode iz pronalaska mogu se sastojati od primene doze ili jedinične doze u intervalima od 6-8 dana. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno (QW). Doza ili jedinična doza mogu biti 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu metoda obuhvata primenu doze u jednom koraku primene jednom nedeljno (QW). Drugim rečima, metoda se sastoji od davanja 120 mg QW anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 4 nedelje. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 8 nedelje. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 12 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 16 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 20 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 24 nedelje. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 28 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje oko 32 nedelje. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom oko 8 nedelja. Doza ili jedinična doza može imati zapreminu koja omogućava odgovarajuću isporuku u jednom koraku subkutane primene. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu od 0,5 do 1 ml. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu manju od 1 ml. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu od oko 0,8 ml.
[0033] Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod pacijenta od ≥ 10 µg (tj.10 µg ili više) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante po ml plazme (tj. koncentraciju u plazmi od ≥ 10 µg/ml). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od oko 10-100 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 20-80 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 30-70 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 20 µg/ml (tj.
20 µg/ml ili više). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 30 µg/ml (tj.30 µg/ml ili više). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 40 µg/ml (tj.40 µg/ml ili više). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od 20-100 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod
2
subjekta od oko 30-80 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od 40-70 µg/ml.
[0034] Doza ili jedinična doza mogu pružiti terapijski efekat kod subjekta koji je najmanje ekvivalentan terapijskom efektu koji se obezbeđuje primenom intravenske doze od 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante koja se primenjuje jednom u 4 nedelje (Q4W). Doza ili jedinična doza mogu da obezbede najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta koja je veća od najniže koncentracije anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante koja se obezbeđuje primenom intravenske doze od 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante jednom u 4 nedelje (Q4W).
[0035] Metode iz pronalaska mogu se sastojati od primene doze ili jedinične doze u intervalima od 6-8 dana. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno (QW). Doza ili jedinična doza mogu biti 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu metoda obuhvata primenu doze u jednom koraku primene jednom nedeljno (QW). Drugim rečima, metoda se sastoji od davanja 120 mg QW anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 4 nedelje. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 8 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 12 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 16 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 20 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 24 nedelje. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 28 nedelja. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom najmanje 32 nedelje. Doza ili jedinična doza mogu se davati jednom nedeljno tokom oko 8 nedelja. Doza ili jedinična doza može imati zapreminu koja omogućava odgovarajuću isporuku u jednom koraku subkutane primene. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu od 0,5 do 1 ml. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu manju od 1 ml. Doza ili jedinična doza mogu imati zapreminu od oko 0,8 ml.
[0036] Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod pacijenta od ≥ 10 µg (tj.10 µg ili više) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante po ml plazme (tj. koncentraciju u plazmi od ≥ 10 µg/ml). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili
2
njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 10-100 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 20-80 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 30-70 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 20 µg/ml (tj.
20 µg/ml ili više). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 30 µg/ml (tj.30 µg/ml ili više). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 40 µg/ml (tj.40 µg/ml ili više). Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od 20-100 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od oko 30-80 µg/ml. Primena doze ili jedinične doze može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od 40-70 µg/ml.
[0037] Doza ili jedinična doza mogu pružiti terapijski efekat kod subjekta koji je najmanje ekvivalentan terapijskom efektu koji se obezbeđuje primenom intravenske doze od 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante koja se primenjuje jednom u 4 nedelje (Q4W). Doza ili jedinična doza mogu da obezbede najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta koja je veća od najniže koncentracije anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante koja se obezbeđuje primenom intravenske doze od 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante jednom u 4 nedelje (Q4W).
[0038] Doza ili jedinična doza mogu biti 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg ili 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, ili 149 mg.
4.4. Subjekt
[0039] Subjekt može biti ljudski subjekt. Subjekt može biti odrasla osoba. Subjekt može imati lupus. Subjekt može imati SLE. Subjekt može imati aktivan SLE. Subjekt može imati
2
umereni do teški oblik SLE. Subjekt može imati lupus nefritis (LN). Subjekt može imati CLE. Subjekt može imati miozitis. Subjekt može imati sklerodermu. Subjekt može imati Sjogrenov sindrom.
[0040] Subjekt može biti pacijent sa povišenim genskim potpisom IFN tipa I. Subjekt može biti pacijent sa visokom vrednošću genskog potpisa stimulisanog interferonom tipa I (IFNGS) pre primene doze ili jedinične doze. IFNGS može biti 21-genski potpis. IFNGS može biti 4-genski potpis. IFNGS može biti 5-genski potpis. Subjekt može imati povišene nivoe ekspresije gena IF127, IFI44, IFI44L i RSAD2 u punoj krvi. Subjekt može imati povišene nivoe ekspresije gena IF127, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6 u punoj krvi. Metoda može uključivati identifikaciju subjekta kao pacijenta sa visokim nivoom IFNGS na testu pre tretmana dozom ili jediničnom dozom. Metoda može obuhvatati merenje ekspresije gena IF127, IFI44, IFI44L i RSAD2 u punoj krvi subjekta. Metoda može obuhvatati merenje ekspresije gena IF127, IFI44, IFI44L i RSAD2 u punoj krvi subjekta. Metoda može obuhvatati merenje ekspresije gena IF127, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6 u punoj krvi subjekata metodom RT-PCR. Ekspresija gena se može meriti u izolovanom uzorku subjekta. Merenje se može sastojati od fizičkog koraka merenja.
[0041] Subjekt može imati 21-IFNGS skor od oko 13 na početku (tj. pred tretman dozom). Subjekt može imati 21-IFNGS skor od oko 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili 16 na početku (tj. pred tretman dozom). Subjekt može imati 21-IFNGS skor od oko 13,1 na početku (tj. pred tretman dozom).
4.5. Farmaceutski sastav
[0042] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav za primenu u lečenju SLE kod subjekta, postupak koji obuhvata subkutano davanje farmaceutskog sastava subjektu, pri čemu farmaceutski sastav sadrži jediničnu dozu pronalaska.
[0043] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav za primenu u metodi lečenja bolesti posredovane sa IFN tipa I kod subjekta, postupak koji obuhvata subkutano davanje farmaceutskog sastava subjektu, pri čemu farmaceutski sastav sadrži jediničnu dozu pronalaska.
2
[0044] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav za primenu u metodi lečenja bolesti posredovane sa IFN tipa I kod subjekta, postupak koji obuhvata subkutano davanje farmaceutskog sastava subjektu, pri čemu farmaceutski sastav sadrži dozu anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu je doza >105 mg i <150 mg. Doza anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante može biti jedinična doza (jedinični oblik doziranja, farmaceutski jedinični oblik doziranja, farmaceutska jedinična doza). Funkcionalne varijante anifrolumaba uključuju fragmente koji vezuju antigen anifrolumaba i antitela i derivate imunoglobulina anifrolumaba.
[0045] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav za primenu u metodi lečenja bolesti posredovane sa IFN tipa I kod subjekta, postupak koji obuhvata subkutano davanje farmaceutskog sastava subjektu, pri čemu farmaceutski sastav sadrži dozu anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, pri čemu primena farmaceutskog sastava svake nedelje obezbeđuje koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je najmanje ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Primena doze svake nedelje može obezbediti koncentraciju u plazmi kod subjekta koja je približno ekvivalentna koncentraciji u plazmi obezbeđenoj intravenskom primenom 400 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Doza može biti <150 mg (tj. manje od 150 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza može biti >105 mg (tj. više od 105 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza može biti ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza može biti oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Doza može biti 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
[0046] Primena farmaceutskog sastava može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod pacijenta od ≥ 10 µg (tj.10 µg ili više) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante po ml plazme (tj. koncentraciju u plazmi od ≥ 10 µg/ml). Primena farmaceutskog sastava može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 10-100 µg/ml. Primena farmaceutskog sastava može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 20-80 µg/ml. Primena farmaceutskog sastava može obezbediti koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u plazmi kod subjekta od 30-70 µg/ml. Primena farmaceutskog sastava može obezbediti najnižu
2
koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 20 µg/ml (tj.
20 µg/ml ili više). Primena farmaceutskog sastava može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 30 µg/ml (tj.30 µg/ml ili više). Primena farmaceutskog sastava može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od ≥ 40 µg/ml (tj.40 µg/ml ili više). Primena farmaceutskog sastava može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od 20-100 µg/ml. Primena farmaceutskog sastava može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od 30-80 µg/ml. Primena farmaceutskog sastava može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta od 40-70 µg/ml.
[0047] Farmaceutski sastav može pružiti terapijski efekat kod subjekta koji je najmanje ekvivalentan terapijskom efektu koji se obezbeđuje primenom intravenske doze od 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante koja se primenjuje jednom u 4 nedelje (Q4W). Farmaceutski sastav može obezbediti najnižu koncentraciju anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante kod subjekta koja je veća od najniže koncentracije anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante koja se obezbeđuje primenom intravenske doze od 300 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante jednom u 4 nedelje (Q4W). Anifrolumab ili njegova funkcionalna varijanta mogu se sastojati od farmaceutskog sastava. Farmaceutski sastav može sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Farmaceutski sastav može sadržati 50 mM lizin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Farmaceutski sastav može sadržati 0,05% polisorbata 80. Farmaceutski sastav može sadržati 25 mM histidina/histidin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dihidrata, 0,05% polisorbata 80 i 25 mM histidin/histidin HCl.
4.6. Formulacija
[0048] Inhibitor IFNAR1 može se nalaziti unutar farmaceutskog sastava. Farmaceutski sastav može sadržati oko 150 do 200 mg/ml inhibitora IFNAR1, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Farmaceutski sastav može sadržati 50 mM lizin HCl.
Farmaceutski sastav može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Farmaceutski sastav može sadržati 0,05% polisorbata 80. Farmaceutski sastav može sadržati 25 mM histidina/histidin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/ml inhibitora IFNAR1, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dihidrata, 0,05% polisorbata 80 i 25 mM histidin/histidin HCl.
[0049] Anifrolumab ili njegova funkcionalna varijanta mogu se nalaziti unutar farmaceutskog sastava. Farmaceutski sastav može sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
Farmaceutski sastav može sadržati 50 mM lizin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Farmaceutski sastav može sadržati 0,05% polisorbata 80.
Farmaceutski sastav može sadržati 25 mM histidina/histidin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dihidrata, 0,05% polisorbata 80 i 25 mM histidin/histidin HCl.
[0050] Farmaceutski sastav može sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Jedinična doza može sadržati 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza može sadržati 50 mM lizin HCl. Jedinična doza može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Jedinična doza može sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Jedinična doza može sadržati 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza može sadržati 50 mM lizin HCl. Jedinična doza može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Jedinična doza može sadržati 0,05% polisorbata 80. Jedinična doza može sadržati 25 mM histidina/histidin HCl. Jedinična doza može sadržati 150 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dihidrata, 0,05% polisorbata 80 i 25 mM histidin/histidin HCl.
[0051] Farmaceutski sastav može sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
Farmaceutski sastav može sadržati 50 mM lizin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Farmaceutski sastav može sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen
1
ekscipijens. Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Farmaceutski sastav može sadržati 50 mM lizin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Farmaceutski sastav može sadržati 0,05% polisorbata 80. Farmaceutski sastav može sadržati 25 mM histidina/histidin HCl.
Farmaceutski sastav može sadržati 150 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dihidrata, 0,05% polisorbata 80 i 25 mM histidin/histidin HCl.
[0052] Stabilne formulacije pogodne za primenu kod subjekata koje sadrže anifrolumab detaljno su opisane u američkom patentu 10125195 B1, koji je ovde u celosti uključen.
4.7. Steroidi
[0053] Mnogi pacijenti sa lupusom (npr. SLE) primaju kortikosteroide (glukokortikoide, oralne kortikosteroide, OCS). Međutim, kortikosteroidi se dovode u vezu sa oštećenjem organa. Anifrolumab dozvoljava smanjivanje doze kortikosteroida (glukokortikoida) kod pacijenata sa lupusom (npr. SLE) (redukcija steroida). Metoda lečenja ili metoda može obuhvatati davanje kortikosteroida subjektu, pri čemu je kortikosteroid opciono oralni kortikosteroid. Metoda može uključivati smanjivanje doze kortikosteroida koji se daju subjektu (redukcija steroida). Metoda može uključivati primenu prve doze kortikosteroida i naknadnu primenu druge doze kortikosteroida, pri čemu je druga doza kortikosteroida niža od prve doze kortikosteroida. Druga doza kortikosteroida može biti oko 7,5 mg doze ekvivalentne prednizonu ili manja (vidi Tabela 5-4). Druga doza kortikosteroida može biti doza ekvivalentna dozi od 5 mg prednizona ili manja. Metoda ili metoda lečenja može uključivati primenu druge doze kortikosteroida jednom dnevno. Prva doza kortikosteroida može biti oko doze koja je ekvivalentna dozi od 10 mg prednizona. Metoda može uključivati smanjivanje doze kortikosteroida koja se daje pacijentu sa 10 mg ili više dnevno na manje od 10 mg dnevno. Metoda ili metoda lečenja može uključivati primenu druge doze kortikosteroida jednom dnevno. Metoda može dozvoliti primenu smanjene doze kortikosteroida koja se održava nedeljama. Druga doza kortikosteroida može se primenjivati najmanje 24 nedelje. Druga doza kortikosteroida može se primenjivati najmanje 28 nedelja.
[0054] Metoda ili metode pronalaska mogu se sastojati od primene standarda nege (SOC) kod subjekta. Metoda ili metode pronalaska mogu se sastojati od primene steroida kod subjekta.
2
Metoda ili metoda pronalaska može se sastojati od redukcije steroida kod subjekta, pri čemu se doza steroida koja se daje subjektu smanjuje sa početne doze pre redukcije do doze nakon redukcije.
[0055] Metoda se može sastojati od redukcije steroida kod subjekta, pri čemu se doza steroida koja se daje subjektu smanjuje sa početne doze pre redukcije do doze nakon redukcije. Doza nakon redukcije može biti ≤7,5 mg/dan prednizona ili ekvivalentna doza prednizona. Doza pre redukcije može biti 20 mg/dan prednizona ili ekvivalentna doza prednizona. Steroid može da sadrži glukokortikoid. Steroid može da sadrži oralni glukokortikoid. Steroid se može izabrati iz grupe koja se sastoji od hidrokortizona, mometazona, flutikazona, fluocinolon acetonida, fluocinolona, flurandrenolon acetonida, ciklezonida, budezonida, beklometazona, deflazakorta, flunisolida, beklometazon dipropionata, betametazona, betametazon valerata, metilprednizolona, deksametazona, prednizolona, kortizola, triamcinolona, klobetazola, klobetazol propionata, klobetazol butirata, kortizona, kortikosterona, klokortolona, dihidroksikortizona, alklometazona, amcinonida, diflukortilon valerata, flukortilona, fluprednidena, fluandrenolona, fluorometolona, halcinonida, halobetazola, desonida, diflorazona, flurandrenolida, fluocinonida, prednikarbata, dezoksimetazona, fluprednizolona, prednizona, azelastina, deksametazon 21-fosfata, fludrokortizona, flumetazona, fluocinonida, halopredona, hidrokortizon 17-valerata, hidrokortizon 17-butirata, hidrokortizon 21-acetata, prednizolona, prednizolon 21-fosfata, klobetazol propionata, triamcinolon acetonida, ili njihove mešavine. Steroid može biti prednizon.
4.8. Uređaj
[0056] Pronalazak se takođe odnosi na uređaj za ubrizgavanje koji se sastoji od jedinične doze pronalaska ili farmaceutskog sastava za primenu bilo kog pronalaska. Farmaceutski proizvod u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži >105 mg (tj. više od 105 mg) i <150 mg (tj. manje od 150 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može sadržati oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Koncentracija anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u farmaceutskom sastavu u uređaju za ubrizgavanje može biti 150 mg/ml. Zapremina farmaceutskog sastava u uređaju za ubrizgavanje može biti najmanje oko 0,8 ml. Zapremina farmaceutskog sastava može biti oko 0,8 ml.
[0057] Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 50 mM lizin HCl. Farmaceutski sastav može sadržati 130 mM trehaloza dihidrata. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje sadržati oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjen ekscipijens. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 150 mg/mL anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Farmaceutski sastav može sadržati 50 mM lizin HCl. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 130 mM trehaloza dihidrata. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 0,05% polisorbata 80. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 25 mM histidina/histidin HCl. Farmaceutski sastav u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 150 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 50 mM lizin HCl, 130 mM trehaloza dihidrata, 0,05% polisorbata 80 i 25 mM histidin/histidin HCl.
[0058] Pored obezbeđivanja subkutane primene antitela, sposobnost samostalne primene (npr. za kućnu upotrebu) može se dodatno poboljšati subkutanom primenom putem napunjenog šprica sa punom opremom (APFS), autoinjektora (Al) ili njihove kombinacije. Utvrđeno je da se takva medicinska sredstva dobro podnose i da su pouzdana za primenu subkutanih doza antitela i pružaju dodatne opcije za optimizaciju nege pacijenta. Zaista, takvi uređaji mogu smanjiti teret čestih poseta klinici za pacijente. Primer odgovarajućeg APFS uređaja opisan je kod Ferguson et al. [6], i uključen ovde referencom u celosti.
[0059] Doza koju su razjasnili pronalazači pruža još prednosti u kontekstu primene APFS uređaja, jer APFS uređaj obično administrira maksimalnu zapreminu od 1 ml. Doza u opsegu od >105 mg do < 155 mg može se lako prilagoditi zapremini od ~ 0,8 ml, tako da su doze ovog pronalaska izrazito pogodne za primenu putem APFS i Al. Radi poređenja, zbog viskoznosti anifrolumaba, veće doze (posebno doze od >150 mg) bi trebalo primeniti u zapremini od > 1 ml, što zahteva najmanje dve SC injekcije, što je nezgodno za pacijenta i zahtevalo bi više unapred napunjenih medicinskih sredstava.
4
[0060] Uređaj za isporuku može biti jednokratni sistem za jednokratnu upotrebu koji je dizajniran da omogući ručnu, subkutanu primenu doze.
[0061] Takođe, pronalazak se odnosi na uređaj za ubrizgavanje koji se sastoji od jedinične doze. Jedinična doza može da sadrži >105 mg (tj. najmanje 105 mg) i <150 mg (tj. manje od 150 mg) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza može da sadrži ≤135 mg (tj.135 mg ili manje) anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza može da sadrži oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza u uređaju za ubrizgavanje se u suštini može sastojati od >105 mg i <150 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza u uređaju za ubrizgavanje se u suštini može sastojati od ≤135 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Jedinična doza u uređaju za ubrizgavanje se u suštini može sastojati od oko 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Koncentracija anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante u jediničnoj dozi u uređaju za ubrizgavanje može biti oko 150 mg/ml. Zapremina jedinične doze u uređaju za ubrizgavanje može biti manja od 1 ml. Jedinična doza u uređaju za ubrizgavanje može imati zapreminu od 0,5 do 1 ml. Koncentracija jedinične doze može biti oko 0,8 ml. Zapremina jedinične doze može biti 0,8 ml. Jedinična doza u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži formulaciju od oko 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, oko 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza u uređaju za ubrizgavanje može da sadrži formulaciju od 150 do 200 mg/ml anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante, 25 do 150 mM soli lizina i nenapunjenog ekscipijensa. Jedinična doza se sastoji od formulacije od 25 mM histidin-HCL, 130 mM trehaloze i 0,05% w/v polisorbata 80. Formulacija može imati pH od oko 5,9.
[0062] Uređaj za ubrizgavanje može biti unapred napunjeni špric (PFS). Uređaj za ubrizgavanje može biti unapred napunjeni špric sa punom opremom (AFP). Uređaj za ubrizgavanje može biti autoinjektor (Al).
4.9. Komplet
[0063] Pronalazak se takođe odnosi na komplet koji se sastoji od jedinične doze pronalaska i uputstva za upotrebu, pri čemu uputstva za upotrebu sadrže uputstva za subkutanu primenu jedinične doze kod subjekta. Pronalazak se takođe odnosi na komplet koji se sastoji od farmaceutskog sastava za upotrebu pronalaska, pri čemu uputstva za upotrebu sadrže uputstva za subkutanu primenu farmaceutskog sastava kod subjekta.
[0064] Pronalazak se takođe odnosi na komplet koji se sastoji od uređaja za ubrizgavanje bilo kog od pronalazaka i uputstava za upotrebu, pri čemu uputstvo za upotrebu sadrži uputstva za upotrebu uređaja za ubrizgavanje za subkutanu primenu jedinične doze ili farmaceutskog sastava kod subjekta.
[0065] Uputstvo za upotrebu može precizirati da su medicinsko sredstvo za ubrizgavanje, jedinična doza i/ili farmaceutski sastav namenjeni za primenu u lečenju SLE. Komplet pronalaska može da sadrži ambalažu, pri čemu je ambalaža prilagođena da drži uređaj za ubrizgavanje i uputstva za upotrebu. Uputstvo za upotrebu može biti pričvršćeno na uređaj za ubrizgavanje. Uputstvo za upotrebu može da sadrži uputstva za primenu anifrolumaba od >105 mg i <150 mg ili njegove funkcionalne varijante. Uputstvo za upotrebu može da sadrži uputstva za primenu ≤135 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante.
Uputstvo za upotrebu može da sadrži uputstvo za primenu 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante. Uputstvo za upotrebu može da sadrži uputstva za primenu 120 mg anifrolumaba ili njegove funkcionalne varijante svake 4 nedelje. Uputstvom za upotrebu može se definisati da subjekt ima bolest posredovanu sa IFN tipa I. Uputstva mogu definisati da subjekt ima lupus (npr. SLE). Uputstvo za upotrebu može biti pisano uputstvo. U uputstvu za upotrebu može biti navedeno da inhibitor IFN tipa I služi za subkutanu primenu.
[0066] Uputstvo za upotrebu može precizirati da su medicinsko sredstvo za ubrizgavanje, jedinična doza i/ili farmaceutski sastav namenjeni za primenu u bilo kojoj od metoda pronalaska.
[0067] Pronalazak se takođe odnosi na metode proizvodnje kompleta pronalaska, ili farmaceutskog sastava pronalaska, ili jedinične doze pronalaska.
4.10. Inhibitor signalizacije posredovane interferonom (IFN) tipa I
[0068] Inhibitor signalizacije posredovane interferonom (IFN) tipa I može biti IFNAR1 inhibitor. Inhibitor IFNAR1 može biti humano monoklonsko antitelo specifično za IFNAR1.
Inhibitor IFNAR1 može biti modifikovano humano monoklonsko antitelo klase IgG1 specifično za IFNAR1.
[0069] Antitelo može da se sastoji od regiona za određivanje komplementarnosti varijabilnog regiona teškog lanca 1 (HCDR1) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 3. Antitelo može da sadrži region 2 koji određuje komplementarnost varijabilnog regiona teškog lanca (HCDR2) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 4. Antitelo može da sadrži region 3 koji određuje komplementarnost varijabilnog regiona teškog lanca (HCDR3) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 5. Antitelo može da se sastoji od regiona za određivanje komplementarnosti varijabilnog regiona lakog lanca 1 (LCDR1) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 6 Antitelo može da se sastoji od regiona za određivanje komplementarnosti varijabilnog regiona lakog lanca 2 (LCDR2) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 7. Antitelo može da se sastoji od regiona za određivanje komplementarnosti varijabilnog regiona lakog lanca 3 (LCDR3) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 8.
[0070] Antitelo može da se sastoji od varijabilnog regiona humanog teškog lanca koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 1. Antitelo može da se sastoji od varijabilnog regiona humanog lakog lanca koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 2.
Antitelo može da sadrži konstantni region humanog lakog lanca koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 9. Antitelo može da sadrži konstantni region humanog teškog lanca koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 10. Antitelo može da sadrži u Fc regionu aminokiselinsku supstituciju L234F, kako je numerisano EU indeksom kako je navedeno kod Kabata i pri čemu navedeno antitelo pokazuje smanjeni afinitet za najmanje jedan Fc ligand u poređenju sa nemodifikovanim antitelima. Antitelo može da sadrži humani teški lanac koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 11. Antitelo može da sadrži humani laki lanac koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 12.
[0071] Antitelo može da sadrži: (a) region određivanja komplementarnosti varijabilnog regiona teškog lanca 1 (HCDR1) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 3; (b) region određivanja komplementarnosti varijabilnog regiona teškog lanca 2 (HCDR2) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 4; (c) region određivanja komplementarnosti varijabilnog regiona teškog lanca 3 (HCDR3) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 5; (d) region određivanja komplementarnosti varijabilnog regiona lakog lanca 1 (LCDR1) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 6; (b) region određivanja komplementarnosti varijabilnog regiona lakog lanca 2 (LCDR2) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 7; (c) region određivanja komplementarnosti varijabilnog regiona lakog lanca 3 (LCDR3) koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 8.
[0072] Antitelo može da sadrži (a) humani teški lanac koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 11; i (b) humani laki lanac koji se sastoji od sekvence aminokiselina SEQ ID NO: 12.
[0073] Inhibitor IFNAR1 može biti anifrolumab ili njegova funkcionalna varijanta.
[0074] Inhibitor IFNAR1 može imati IC80od oko 3,88 µg mL<-1>, pri čemu je IC80idefinisan kao približna koncentracija potrebna za proizvodnju 80% maksimalne inhibicije ekspresije 21-IFNGS u odnosu na početnu vrednost. Inhibitor IFNAR1 može imati IC50od oko 6. Inhibitor IFNAR1 može imati IC50od oko 6,56 nM.
5. DEFINICIJE
5.1. Inhibitori signalizacije IFN tipa I
5.1.1. Anifrolumab
[0075] Anifrolumab (MEDI-546, anifro, ANI) je humano imunoglobulin G1 kapa (IgG1κ) monoklonsko antitelo (mAb) usmereno protiv podjedinice 1 interferonskog receptora tipa I (IFNAR1). Anifrolumab smanjuje IFNAR signalizaciju i vrši supresiju ekspresije gena indukovanih IFN-om. Obelodanjivanja koja se odnose na anifrolumab mogu se naći u američkom patentu br.7662381 i američkom patentu br.9988459, koji su ovde uključeni referencom u celosti. Informacije o sekvenci za anifrolumab date su u Tabeli 5-1: Sekvence, slika 48 i slika 49.
Tabela 5-1: Sekvence
[0076] Anifrolumab je humano imunoglobulinsko G1 kapa monoklonsko antitelo koje se vezuje za podjedinicu 1 interferonskog receptora tipa I (IFNAR1) sa visokom specifičnošću i afinitetom. Ovo vezivanje inhibira signalizaciju IFN tipa I, čime se blokira biološka aktivnost IFN tipa I. Anifrolumab takođe indukuje internalizaciju IFNAR1, čime se smanjuju nivoi IFNAR1 na površini ćelije koji su dostupni za sklapanje receptora. Blokada signalizacije IFN
4
tipa I posredovane receptorima inhibira IFN odgovornu ekspresiju gena, kao i dalje inflamatorne i imunološke procese. Inhibicija IFN tipa I blokira diferencijaciju plazma ćelija i normalizuje periferne podskupove T-ćelija, vraćajući ravnotežu između adaptivnog i urođenog imuniteta koji je kod SLE neregulisan.
[0077] Kod odraslih pacijenata sa SLE, primena anifrolumaba u dozama ≥300 mg, putem intravenske infuzije svake 4 nedelje, pokazala je doslednu neutralizaciju (≥80%) farmakodinamičkog (PD) potpisa interferona tipa I na 21 genu u krvi. Ova supresija se dogodila već 4 nedelje nakon lečenja i bila je ili održavana ili dalje suprimirana tokom 52-nedeljnog perioda lečenja. Nakon ukidanja anifrolumaba na kraju 52-nedeljnog perioda lečenja u kliničkim ispitivanjima SLE, PD potpis IFN tipa I u uzorcima krvi vratio se na početne nivoe u roku od 8 do 12 nedelja. Anifrolumab 150 mg i.v. je pokazao <20% supresiju genskog potpisa u ranim vremenskim tačkama, koja je dostigla maksimalno <60% do kraja perioda lečenja.
[0078] Anifrolumab je imunoglobulin koji se sastoji od HCDR1, HCDR2 i HCDR3 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 i SEQ ID NO: 5, respektivno (ili njihove funkcionalne varijante); i LCDR1, LCDR2 i LCDR3 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 i SEQ ID NO: 8, respektivno (ili njihove funkcionalne varijante). Anifrolumab je imunoglobulin koji se sastoji od VH sa SEQ ID NO: 1 i VL sa SEQ ID NO: 2.
[0079] Konstantni region anifrolumaba je modifikovan tako da anifrolumab pokazuje smanjeni afinitet za najmanje jedan Fc ligand u poređenju sa nemodifikovanim antitelima. Anifrolumab je modifikovano monoklonsko antitelo IgG klase specifično za IFNAR1 koje se u Fc regionu sastoji od aminokiselinske supstitucije L234F, kako je numerisano indeksom EU kako je navedeno kod Kabata (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.). Anifrolumab je modifikovano monoklonsko antitelo IgG klase specifično za IFNAR1 koje se u Fc regionu sastoji od aminokiselinske supstitucije L234F, L235E i/ili P331S, kako je numerisano indeksom EU kako je navedeno kod Kabata (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.). Anifrolumab je antitelo koje se sastoji od konstantnog regiona lakog lanca SEQ ID NO: 9. Anifrolumab je antitelo koje se sastoji od konstantnog regiona teškog lanca SEQ ID NO: 10. Anifrolumab je antitelo koje se sastoji od konstantnog regiona lakog lanca SEQ ID NO: 9 i konstantnog regiona teškog lanca SEQ ID NO: 10. Anifrolumab je antitelo koje se sastoji od teškog lanca SEQ ID NO: 11. Anifrolumab je antitelo koje se sastoji od lakog lanca SEQ ID NO: 12. Anifrolumab je antitelo koje se sastoji od teškog lanca SEQ ID NO: 11 i lakog lanca SEQ ID NO: 12.
[0080] Funkcionalne varijante anifrolumaba su varijante sekvenci koje obavljaju istu funkciju kao anifrolumab. Funkcionalne varijante anifrolumaba su varijante koje se vezuju za istu metu kao anifrolumab i imaju istu efektorsku funkciju kao anifrolumab. Funkcionalne varijante anifrolumaba uključuju fragmente koji vezuju antigen anifrolumaba i antitela i derivate imunoglobulina anifrolumaba. Funkcionalne varijante uključuju bioslične lekove i zamenljive proizvode. Termini biosličan i zamenljiv proizvod definisani su od strane FDA i EMA. Termin biosličan odnosi se na biološki proizvod koji je veoma sličan odobrenom (npr. FDA odobrenom) biološkom proizvodu (referentni proizvod, npr. anifrolumab) u smislu strukture i nema klinički značajne razlike u smislu farmakokinetike, bezbednosti i efikasnosti u odnosu na referentni proizvod. Prisustvo klinički značajnih razlika u biosličnom leku može se proceniti u ispitivanjima farmakokinetike (izloženosti) i farmakodinamike (odgovora) kod ljudi i proceni kliničke imunogenosti. Zamenljivi proizvod je biosličan lek za koji se očekuje da će dati isti klinički rezultat kao referentni proizvod kod bilo kog pacijenta.
[0081] Na primer, varijanta referentnog antitela (anifrolumab) može da obuhvata: teški lanac CDR1 koji ima najviše 2 razlike aminokiselina u poređenju sa SEQ ID NO: 3; teški lanac CDR2 koji ima najviše 2 razlike aminokiselina u poređenju sa SEQ ID NO: 4; teški lanac CDR3 koji ima najviše 2 razlike aminokiselina u poređenju sa SEQ ID NO: 5; laki lanac CDR1 koji ima najviše 2 razlike aminokiselina u poređenju sa SEQ ID NO: 6; laki lanac CDR2 koji ima najviše 2 razlike aminokiselina u poređenju sa SEQ ID NO: 7; i laki lanac CDR3 koji ima najviše 2 razlike aminokiselina u poređenju sa SEQ ID NO: 8; pri čemu se varijanta antitela vezuje za cilj anifrolumaba (npr. IFNAR) i poželjno sa istim afinitetom.
[0082] Varijanta referentnog antitela (anifrolumab) može da obuhvata: teški lanac CDR1 koji ima najviše 1 aminokiselinsku razliku u poređenju sa SEQ ID NO: 3; teški lanac CDR2 koji ima najviše 1 aminokiselinsku razliku u poređenju sa SEQ ID NO: 4; teški lanac CDR3 koji ima najviše 1 aminokiselinsku razliku u poređenju sa SEQ ID NO: 5; laki lanac CDR1 koji ima najviše 1 razlike aminokiselina u poređenju sa SEQ ID NO: 6; laki lanac CDR2 koji ima najviše 1 aminokiselinsku razliku u poređenju sa SEQ ID NO: 7; i laki lanac CDR3 koji ima najviše 1 aminokiselinsku razliku u poređenju sa SEQ ID NO: 8; pri čemu se varijanta antitela vezuje za metu anifrolumaba (npr. IFNAR) opciono sa istim afinitetom.
[0083] Varijanta antitela može imati najviše 5, 4 ili 3 aminokiselinske razlike ukupno u svojim CDR-ovima u poređenju sa odgovarajućim referentnim (anifrolumab) antitelom, pod uslovom da postoje najviše 2 (opciono najviše 1) razlike aminokiselina po CDR-u. Varijanta antitela može imati najviše 2 (opciono najviše 1) aminokiselinske razlike ukupno u svojim CDR-ovima u poređenju sa odgovarajućim referentnim (anifrolumab) antitelom, s tim da postoje najviše 2 razlike aminokiselina po CDR-u. Varijanta antitela može imati najviše 2 (opciono najviše 1) aminokiselinske razlike ukupno u svojim CDR-ovima u poređenju sa odgovarajućim referentnim (anifrolumab) antitelom, pod uslovom da postoji najviše 1 aminokiselinska razlika po CDR-u.
[0084] Varijanta antitela može imati najviše 5, 4 ili 3 aminokiselinske razlike ukupno u svojim okvirnim regionima u poređenju sa odgovarajućim referentnim (anifrolumab) antitelom, s tim da postoje najviše 2 (opciono najviše 1) razlike aminokiselina po okvirnom regionu. Opciono, varijantno antitelo ima najviše 2 (opciono najviše 1) aminokiselinske razlike ukupno u svojim okvirnim regionima u poređenju sa odgovarajućim referentnim (anifrolumab) antitelom, uz uslov da postoje najviše 2 razlike aminokiselina po okvirnom regionu. Opciono, varijantno antitelo ima najviše 2 (opciono najviše 1) aminokiselinske razlike ukupno u svojim okvirnim regionima u poređenju sa odgovarajućim referentnim (anifrolumab) antitelom, uz uslov da postoji najviše 1 aminokiselinska razlika po okvirnom regionu.
[0085] Varijanta antitela može se sastojati od varijabilnog teškog lanca i varijabilnog lakog lanca kako je ovde opisano, pri čemu: teški lanac ima najviše 14 aminokiselinskih razlika (najviše 2 aminokiselinske razlike u svakom CDR-u i najviše 2 aminokiselinske razlike u svakom okvirnom regionu) u poređenju sa sekvencom teškog lanca ovde; i laki lanac ima najviše 14 aminokiselinskih razlika (najviše 2 aminokiselinske razlike u svakom CDR-u i najviše 2 aminokiselinske razlike u svakom okvirnom regionu) u poređenju sa sekvencom lakog lanca ovde; pri čemu se varijanta antitela vezuje za isti ciljni antigen kao i referentno antitelo (anifrolumab) (npr. IFNAR) i po mogućnosti sa istim afinitetom.
4
[0086] Varijanta teških ili lakih lanaca može se nazvati „funkcionalnim
ekvivalentima“ referentnih teških ili lakih lanaca. Varijanta antitela može se sastojati od varijabilnog teškog lanca i varijabilnog lakog lanca kako je ovde opisano, pri čemu: teški lanac ima najviše 7 aminokiselinskih razlika (najviše 1 aminokiselinsku razliku u svakom CDR-u i najviše 1 aminokiselinsku razliku u svakom okvirnom regionu) u poređenju sa sekvencom teškog lanca ovde; i laki lanac ima najviše 7 aminokiselinskih razlika (najviše 1 aminokiselinsku razliku u svakom CDR-u i najviše 1 aminokiselinsku razliku u svakom okvirnom regionu) u poređenju sa sekvencom lakog lanca ovde; pri čemu se varijanta antitela vezuje za isti ciljni antigen kao referentno (anifrolumab) antitelo (npr. IFNAR) i po mogućnosti sa istim afinitetom.
[0087] Funkcionalne varijante anifrolumaba uključuju antitela opisana u WO 2018/023976 A1, i uključena ovde referencom (Tabela 5-2).
Tabela 5-2: Sekvence anti-IFNAR antitela
[0088] Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 13. Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 16. Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VL SEQ ID NO: 14. Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VL SEQ ID NO: 15.
Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 16. Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 13 i VL SEQ ID NO: 16. Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 13 i VL SEQ ID NO: 15. Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 16 i VL SEQ ID NO: 15. Funkcionalne varijante uključuju antitela koja se sastoje od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 16 i VL SEQ ID NO: 14.
[0089] Inhibitori IFNAR mogu biti monoklonsko antitelo koje se sastoji od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 13. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VH SEQ ID NO: 16. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VL SEQ ID NO: 14. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VL SEQ ID NO: 15. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VL SEQ ID NO: 16. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VH SEQ ID NO: 13 i VL SEQ ID NO: 16. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VH SEQ ID NO: 13 i VL SEQ ID NO: 15. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VH SEQ ID NO: 16 i VL SEQ ID NO: 15. Anti-
4
IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VH SEQ ID NO: 16 i VL SEQ ID NO: 14.
[0090] Funkcionalne varijante anifrolumaba i anti-IFNAR antitela uključuju QX006N antitelo opisano u CN 11327807, ovde uključeno referencom.
Tabela 3: Sekvence antitela QX006N
4
[0091] Inhibitori IFNAR mogu biti monoklonsko antitelo koje se sastoji od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 17. Anti-IFNAR antitela mogu da sadrže aminokiselinsku sekvencu VL SEQ ID NO: 18.
[0092] QX006N je imunoglobulin koji se sastoji od HCDR1, HCDR2 i HCDR3 sa SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 i SEQ ID NO: 21, respektivno (ili njihove funkcionalne varijante); i LCDR1, LCDR2 i LCDR3 SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 i SEQ ID NO: 23, respektivno (ili njihove funkcionalne varijante). QX006N je imunoglobulin koji se sastoji od aminokiselinske sekvence VH SEQ ID NO: 17 i VL SEQ ID NO: 18.
5.1.2. Sifalimumab
[0093] Sifalimumab (MEDI-545) je potpuno humano, imunoglobulinsko G1 κ monoklonsko antitelo koje se vezuje za i neutrališe većinu IFN-α podtipova [7]. Sifalimumab je opisan u američkom patentu 7.741.449, koji je ovde uključen referencom u celosti. Efikasnost i bezbednost sifalimumaba procenjene su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze IIb (NCT01283139) kod odraslih sa umerenim do teškim aktivnim sistemskim eritemskim lupusom (SLE).431 pacijent je randomizovan i primao je mesečno intravenski sifalimumab (200 mg, 600 mg ili 1200 mg) ili placebo pored standardnih lekova za negu. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor u Indeksu SLE u 52. nedelji. U poređenju sa placebom, veći procenat pacijenata koji su primali sifalimumab (sve doze) ostvario je primarni parametar praćenja (placebo: 45,4%; 200 mg: 58,3%; 600 mg: 56,5%; 1200 mg 59,8%).
4
5.2. Steroidi
[0094] Oralni kortikosteroidi (OCS, glukokortikoidi) uključuju prednizon, kortizon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon i triamcinolon. Primeri ekvivalentnih doza oralnog prednizona prikazani su u (Tabela 5-4).
Tabela 5-4: Primeri ekvivalentnih doza oralnog prednizona
5.3. Parametri praćenja
5.3.1. SRI (Indeks odgovora sistemskog eritemskog lupusa ≥4)
[0095] Subjekat ostvaruje SRI (4) ako su ispunjeni svi sledeći kriterijumi:
• Smanjenje od početne vrednosti za ≥4 na SLEDAI-2K;
• Nijedan novi organski sistem nije pogođen kako je definisano na osnovu 1 ili više BILAG-2004 stavki A ili 2 ili više
• Stavki BILAG-2004 B u poređenju sa osnovnim stanjem korišćenjem BILAG-2004;
• Nema pogoršanja u odnosu na početak aktivnosti lupusa kod subjekta što je definisano povećanjem od ≥0,30 poena na PGA VAS sa 3 stavke.
4
[0096] SRI(X) (X=5, 6, 7 ili 8) se definiše proporcijom subjekata koji ispunjavaju sledeće kriterijume:
• Smanjenje od početne vrednosti za ≥X poena na SLEDAI-2K;
• Nijedan novi organski sistem nije pogođen kako je definisano na osnovu 1 ili više BILAG-2004 stavki A ili 2 ili
• više BILAG-2004 stavki B u poređenju sa početnim stanjem na osnovu korišćenja BILAG-2004;
• Nema pogoršanja u odnosu na početak aktivnosti lupusa kod subjekta što je definisano
• povećanjem od ≥0,30 poena na PGA VAS sa 3 stavke
5.3.2. SLEDAI-2K (Indeks aktivnosti bolesti sistemskog eritemskog lupusa 2000)
[0097] Indeks aktivnosti bolesti SLEDAI-2K sastoji se od liste manifestacija organa, od kojih svaki ima definiciju. Ovlašćeni istraživač ili imenovani lekar će izvršiti procenu SLEDAI-2K i odlučiti da li je svaka od manifestacija bila „prisutna“ ili „odsutna“ u protekle 4 nedelje. Procena obuhvata i uzimanje krvi i urina za procenu laboratorijskih kategorija SLEDAI-2K.
[0098] Procena SLEDAI-2K sastoji se od 24 stavke povezane sa lupusom. To je ponderisani instrument, u kome se deskriptori množe sa „težinom“ određenog organa. Na primer, bubrežni deskriptori se množe sa 4, a centralni nervni deskriptori sa 8 i ove ponderisane manifestacije organa se zbrajaju u konačni rezultat. Opseg rezultata SLEDAI-2K je 0 do 105 poena, pri čemu 0 ukazuje na neaktivnu bolest. Rezultati SLEDAI-2K su validne, pouzdane i osetljive kliničke procene aktivnosti bolesti lupusa.
5.3.3. BILAG-2004 (Grupa za procenu lupusa na Britanskim ostrvima-2004)
4
[0099] BILAG-2004 je translacioni indeks sa 9 organskih sistema (opšti, mukokutani, neuropsihijatrijski, muskuloskeletalni, kardiorespiratorni, gastrointestinalni, oftalmološki, bubrežni i hematološki) koji je u stanju da detektuje promenu težine kliničkih manifestacija kod pacijenata sa SLE. Po dizajnu ovaj instrument sadrži redne skale i nema globalni rezultat; umesto toga, na prvi pogled beleži aktivnost bolesti u različitim organskim sistemima upoređivanjem protekle prethodne 4 nedelje sa 4 nedelje koje su im prethodile. Zasniva se na principu namere lekara da leči i kategoriše aktivnost bolesti na 5 različitih nivoa od A do E:
• Stepen A predstavlja veoma aktivnu bolest koja zahteva imunosupresivne lekove i/ili dozu prednizona od >20 mg/dan ili ekvivalent
• Stepen B predstavlja umerenu aktivnost bolesti koja zahteva nižu dozu kortikosteroida, topikalnih steroida, topikalnih imunosupresiva, antimalarika ili NSAIL
• Stepen C ukazuje na blago stabilno oboljenje
• Stepen D ne podrazumeva aktivnost bolesti, ali je sistem prethodno bio pogođen
• Stepen E ukazuje da nema trenutne ili prethodne aktivnosti bolesti
[0100] Iako je BILAG-2004 razvijen na principu namere za lečenje, lečenje nema uticaja na indeks bodovanja. Samo prisustvo aktivnih manifestacija utiče na bodovanje.
5.3.4. BICLA (Kompozitna procena lupusa zasnovana na BILAG)
[0101] BICLA je kompozitni indeks koji je prvobitno izveden stručnim konsenzusom o indeksima aktivnosti bolesti. BICLA odgovor se definiše kao (1) najmanje jedna gradacija poboljšanja početnih BILAG rezultata u svim telesnim sistemima sa umerenom ili teškom aktivnošću bolesti pri ulasku (npr. svi A (teška bolest) skorovi padaju na B (umereno prisustvo bolesti), C (blago prisustvo bolesti) ili D (bez aktivnosti) i svi B rezultati padaju na C ili D); (2) nijedan novi BILAG A ili više od jednog novog BILAG B rezultata; (3) nema pogoršanja ukupnog SLEDAI skora od početka; (4) nema značajnog pogoršanja (≤10%) u globalnoj proceni lekara; i (5) nema neuspeha lečenja (iniciranje neprotokolnog lečenja).
[0102] Konkretno, subjekt je osoba sa BICLA odgovorom ako su ispunjeni sledeći kriterijumi:
• Smanjenje svih početnih BILAG-2004 stavki A na B/C/D i početnih BILAG-2004 stavki B na C/D, i izostanak pogoršanja BILAG-2004 u drugim organskim sistemima, kako je definisano sa 1 novom stavkom BILAG-2004 A ili više od 1 nove stavke BILAG-2004 B;
• Izostanak pogoršanja u odnosu na početnu vrednost u SLEDAI-2K koje je definisano kao povećanje u odnosu na početnu vrednost od >0 poena u SLEDAI-2K;
• Izostanak pogoršanja u odnosu na početak aktivnosti lupusa kod subjekta što je definisano povećanjem od ≥0,30 poena na PGA VAS sa 3 stavke;
[0103] BICLA odgovor je kompozitni parametar praćenja koji zahteva poboljšanje svih početnih rezultata BILAG-2004 A i B, bez pogoršanja prema proceni SLEDAI-2K i PGA, kao i bez prekida IP i bez upotrebe ograničenih lekova izvan pragova dozvoljenih protokolom. BILAG beleži relativno poboljšanje u organskom sistemu (za razliku od SLEDAI-2K, koji se koristi za pokazivanje poboljšanja u SRI, i koji zahteva potpunu rezoluciju bolesti u organskom sistemu); BILAG-2004 koji se koristi za merenje poboljšanja u BICLA može detektovati klinički značajno relativno poboljšanje u organskom sistemu.
5.3.5. CLASI (Indeks površine i težine kožnog eritemskog lupusa)
[0104] CLASI je validirani indeks koji se koristi za procenu kožnih lezija SLE i sastoji se od 2 odvojena skora: prvi sumira inflamatornu aktivnost bolesti; drugi je mera štete koju je napravila bolest. Rezultat aktivnosti uzima u obzir eritem, skalu/hipertrofiju, lezije sluzokože, nedavni gubitak kose i alopeciju bez ožiljaka. Rezultat oštećenja predstavlja dispigmentaciju, ožiljke/atrofiju/panikulitis i ožiljke na vlasištu. Subjekti se pitaju da li je njihova dispigmentacija trajala 12 meseci ili duže, u kom slučaju se ocena dispigmentacije
1
udvostručuje. Svaki od navedenih parametara meri se na 13 različitih anatomskih lokacija, posebno istaknutih zato što su najčešće uključeni u kožni eritemski lupus (CLE). Meri se najteža lezija u svakoj oblasti.
5.3.6. Osetljivi i otečeni zglobovi
[0105] Broj otečenih i osetljivih zglobova može se zasnivati na levom i desnom ramenu, laktu, zglobu, metakarpofalangealnim (MCP) 1, MCP2, MCP3, MCP4, MCP5, proksimalnim interfalangealnim (PIP) 1, PIP2, PIP3, PIP4, PIP5 zglobovima gornjih ekstremiteta i levog i desnog kolena donjih ekstremiteta. Aktivni zglob za procenu broja zglobova može se definisati kao zglob sa osetljivošću i oticanjem.
5.4. Glosar farmakokinetike
[0106] Površina ispod krive (AUC): Površina ispod krive koncentracije leka u plazmi u odnosu na vreme, koja služi kao mera izloženosti leku.
[0107] Cave: Prosečna koncentracija u stabilnom stanju.
[0108] Cmax: Maksimalna (ili vršna) koncentracija leka u plazmi.
[0109] Cmin: Minimalna koncentracija leka u plazmi.
[0110] Ctrough: Koncentracija leka u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže neposredno pre primene sledeće doze. Najniža koncentracija u plazmi (izmerena koncentracija na kraju intervala doziranja u stabilnom stanju [uzeta neposredno pre sledeće primene]).
[0111] LLOQ: Donja granica kvantifikacije, najniža količina analita u uzorku koja se može kvantitativno odrediti sa odgovarajućom preciznošću i tačnošću.
[0112] Linearna farmakokinetika: Kada se koncentracija leka u krvi ili plazmi povećava proporcionalno povećanju doze, a brzina eliminacije je proporcionalna koncentraciji, kaže se da lek pokazuje linearnu farmakokinetiku. Klirens i zapremina distribucije ovih lekova su nezavisni od doze.
2
[0113] Nelinearna farmakokinetika: Za razliku od linearne farmakokinetike, koncentracija leka u krvi ili plazmi se ne povećava proporcionalno povećanju doze. Klirens i zapremina distribucije mogu varirati u zavisnosti od primenjene doze. Nelinearnost može biti povezana sa bilo kojom komponentom procesa apsorpcije, distribucije i/ili eliminacije.
5.5. Farmakokinetika/farmakodinamika
[0114] Nivoi u plazmi koji se mogu dobiti supkutanom i intravenskom primenom mogu se uporediti na osnovu krive koncentracije leka u plazmi i vremena (AUC), koja odražava izloženost tela antitelima nakon primene doze leka. Na primer, tokom kliničke studije, profil koncentracije leka u plazmi pacijenta i vremena može se ucrtati merenjem koncentracije u plazmi u nekoliko vremenskih tačaka. Kada se koristi pristup modeliranja in silico može se predvideti vreme koncentracije leka u plazmi za bilo koju datu dozu. AUC (površina ispod krive) se zatim može izračunati integracijom krive koncentracije leka u plazmi i vremena. Odgovarajuća metodologija je opisana kod Tummala et. al. [8], i uključena je ovde u celosti referencom. U ovde opisanim primerima, farmakokinetički parametri su izračunati nekompartmentalnom analizom sa Phoenix WinNonlin V/6.2 (Certara, Inc., Princeton, New Jersey, USA) i uključivali su površinu ispod krive koncentracija u serumu-vreme (AUC), klirens (CL, CL/F), maksimalnu koncentraciju u serumu (Cmax) i vreme do dostizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax). Svi podaci su analizirani sistemom SAS V.9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA).
[0115] Zgodan podatak je da se može izračunati odnos AUC koji se može dobiti SC primenom i AUC koji se može dobiti intravenskom primenom (AUCsc / AUCIV) pružajući numeričko poređenje bioraspoloživosti koju obezbeđuju putevi doziranja. Upućivanje na „AUC odnos“ ovde znači odnos AUCsc / AUCIV. Da bi se obezbedila statistička robusnost, AUC odnos je poželjno srednja vrednost, medijana ili modus (na primer, srednja vrednost) izračunata iz mnoštva ponovljenih eksperimenata (ili računskih simulacija). Ovaj pristup je prikazan u odnosu na primere. Srednja vrednost, medijana ili modus (po mogućnosti srednja vrednost) mogu se izvesti objedinjavanjem podataka dobijenih od više pacijenata (ili više računskih simulacija). Dakle, AUC odnos može odražavati srednju vrednost, medijanu ili modus (po mogućnosti srednju vrednost) AUC kod više pacijenata.
[0116] Nelinearna farmakokinetika se javlja kada klirens nije konstantan. Drugim rečima, nelinearna farmakokinetika se javlja kada se klirens menja sa dozom.
5.6. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I
[0117] Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može se definisati kao bolest koju karakteriše disregulacija interferona (IFN) tipa I [9]. Bolest IFN tipa I može biti autoimuna bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I. Bolest IFN tipa I može biti sistemska autoimuna bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I uključuje lupus (uključujući SLE, LN i CLE). Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može biti lupus nefritis. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I uključuje kožni eritemski lupus. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I uključuje miozitis.
Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I uključuje sklerodermu. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I uključuje Sjogrenov sindrom.
[0118] Bolesti posredovane interferonom (IFN) tipa I uključuju interferonopatije. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može se okarakterisati povezanošću sa visokim vrednostima IFNGS od 21 gena u poređenju sa zdravim subjektima. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može se karakterisati povezanošću sa visokim vrednostima IFNGS od 4 gena u poređenju sa zdravim subjektima. Bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I može se karakterisati povezanošću sa visokim vrednostima IFNGS od 5 gena u poređenju sa zdravim subjektima.
5.6.1. Miozitis
[0119] Miozitis (poznat i kao idiopatska inflamatorna miopatija (IMM)), poput SLE, predstavlja bolest vezivnog tkiva sa jakim učešćem IFN tipa I. Miozitis je retka, progresivna i iscrpljujuća bolest. Miozitis je bolest posredovana interferonom (IFN) tipa I. Konkretno, geni indukovani interferonom (IFN) tipa I su prekomerno eksprimirani u punoj krvi i mišićima kod pacijenata sa miozitisom [10,11]. Ekspresija gena IFN tipa I korelira sa aktivnošću bolesti miozitisa [10,11]. Štaviše, plazmacitoidni DC (pDC) koji luči IFN tipa I prisutni su u ciljnim tkivima pacijenata sa miozitisom [12,13]. Pored toga, miozitis se indukuje de novo ili pogoršava sa IFN lečenjem [13,14]. Konačno, anti-IFN-α monoklonsko antitelo, sifalimumab, neutralisalo je ekspresiju IFN gena i u DM i u PM u mišićima, što je bilo
4
povezano sa poboljšanom funkcijom mišića (vidi Primeri, Odeljak 11.4). Kliničke manifestacije umora, osipa, fotosenzitivnosti i bola u zglobovima zajedničke su i za lupus i za miozitis.
5.6.2. Skleroderma
[0120] Sistemska skleroza (skleroderma, SS), kao i SLE, predstavlja bolest vezivnog tkiva sa jakim učešćem IFN tipa 1. Sistemska skleroza je višesistemska autoimuna bolest, koju karakterišu funkcionalne i strukturne abnormalnosti malih krvnih sudova i fibroza kože i unutrašnjih organa. Putanja IFN tipa 1 je patogeni pokretač kod SS. Dokazi o centralnoj ulozi interferona (IFN) tipa I u patogenezi SS (inflamatorni i fibrotični procesi) uključuju višestruke povezane genetske polimorfizme koji impliciraju putanju IFN tipa 1 kod SS [15]. Štaviše, utvrđeno je da SS auto-antitela direktno pojačavaju odgovor IFN tipa 1 [16], a postoje dokazi o doprinosu IFN tipa 1 TGF-β zavisnoj i nezavisnoj fibrozi u plućima i koži pacijenata sa SS [17]. Pored toga, digitalni ulkusi usled vaskularnih lezija malih krvnih sudova kod SS povezani su sa visokim IFN potpisom [18].
5.7. Genski potpis IFN tipa I (IFNGS)
[0121] Genski potpis interferona (IFNGS) se definiše kao skup specifičnih transkripata gena čija se ekspresija povećava kada se IFN receptor (IFNAR1) aktivira vezivanjem liganda IFN tipa I (IFN-α, IFN-β i IFN-ω). Dva genska potpisa interferona se koriste kao deo ispitivanja lekova Saphnelo i sifalimumaba kako bi se obezbedila različita očitavanja: Genski potpis interferona od 4 gena je potpis periferne krvi koji je izveden iz studija ekspresije gena na nivou genoma i dalje validiran kvantitativnim PCT testom (razvijenim za posebno merenje ekspresije gena IFN na osnovu 4 gena). Dalje se koristi na početku da bi se razumelo da li je bolest ili određena bolest pacijenta pokrenuta interferonom (IFN) tipa I. Genski potpis interferona na 21 genu je potpis periferne krvi koji je izveden iz studija ekspresije gena širom genoma. Koristi se za proučavanje farmakodinamičkog efekta leka Saphnelo pružanjem mere za inhibiciju signalizacije interferona tipa 1 nakon lečenja.
[0122] IFN 21-genski potpis (IFNGS) je validirani farmakodinamički marker signalizacije IFN tipa I [10] (slika 28), koji je povišen kod pacijenata sa bolešću posredovanom interferonom (IFN) tipa I, uključujući SLE, lupusni nefritis, miozitis, Sjogrenov sindrom i sklerodermu (slika 31A i slika 31B).
[0123] 4-genski IFNGS skor se izračunava merenjem ekspresije IF127, IFI44, IFI44L i RSAD2. 5-genski skor IFNGS se izračunava merenjem ekspresije IF127, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6.21-genski IFNGS skor se izračunava merenjem gena prikazanih na slici 28. Ekspresija gena se može meriti detekcijom mRNK u punoj krvi ili tkivu subjekta. IFNGS (4-genski, 5-genski ili 21-genski) skor se može detektovati kod subjekta merenjem ekspresije IFNGS gena (npr. mRNK) u krvi ili tkivu subjekta i upoređivanjem nivoa ekspresije gena sa ekspresijom esencijalnih gena ili gena za kontrolu, npr. ACTB, GAPDH i 18S rRNK, u krvi ili tkivu.
6. PRIMER 1: Anifrolumab u kliničkim uslovima
[0124] Bezbednost anifrolumaba je procenjena u 8 slepih ili otvorenih studija intravenske (IV) i subkutane (SC) primene: 6 studija kod pacijenata sa SLE (studija 05, studija 04, studija 1013, studija 1145 i studija 08), 1 studija kod pacijenata sa sistemskom sklerozom (SS) (studija MI-CP180) i 1 studija kod zdravih dobrovoljaca (Studija 06) (Tabela 6-1). Od ovih studija, u dve (Studije 08 i 06) primenjena je supstanca anifrolumab subkutano. U toku su dve studije: 1 studija kod pacijenata sa SLE (Studija 09) i 1 studija kod pacijenata sa lupus nefritisom (LN) (Studija 07).
Tabela 6-1: Klinička ispitivanja
Studije Inhibitor Naziv Subjekti Admin. Doza CT.gov
[0125] Studija MI-CP151 je detaljnije opisana kod Higgs et al.2013 [10]. Studija 1013 je detaljnije opisana kod Furie et al.2017 [19], i ovde je uključena referencom u celosti. Studija 04 je detaljnije opisana kod Furie et al.2019 [20], i ovde je uključena referencom u celosti.
Rezultati Studije 05 prikazani su kod Morand et al.2020 [21], i ovde uključeni referencom u celosti. Potpuni rezime dokaza o intravenskoj kliničkoj efikasnosti anifrolumaba kod SLE dat je kod Tanaka et al., 2020 [22], i ovde je uključen referencom u celosti.
7. PRIMER 2: Bezbednost i efikasnost intravenskog anifrolumaba
7.1. Efikasnost
[0126] Glavna procena efikasnosti anifrolumaba zasniva se na podacima iz 3 globalne, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije (Studije 04 i 05 faze 3 i Studija 1013 faze 2). Ove studije su bile veoma slične u dizajnu po tome što su uključivale 52-nedeljni period lečenja i imale su slične karakteristike pacijenta i dosledne kriterijume uključivanja/isključivanja. Primarni cilj u sva 3 ispitivanja bio je procena efekta anifrolumaba na ukupnu aktivnost bolesti u poređenju sa placebom. Sekundarni ciljevi su izabrani kako bi se dodatno okarakterisala efikasnost anifrolumaba u poređenju sa placebom, npr. sposobnost smanjenja upotrebe glukokortikoida, efekat na parametre praćenja specifične za organ (aktivnost SLE na kožu i zglobove) i stope egzacerbacije.
[0127] U 3 dvostruko slepe, globalne studije faze 2/3 (Studije 04, 05 i 1013), efikasnost anifrolumaba 300 mg IV Q4W kod pacijenata sa umerenim do teškim oblikom SLE uočena je u nizu klinički značajnih parametara praćenja. Anifrolumab je pokazao rani i održivi efekat na ukupnu aktivnost bolesti, sposobnost smanjenja upotrebe steroida na klinički koristan nivo (≤ 7,5 mg/dan) i održavanje ovog nivoa do 52. nedelje, ranu i održivu korist po pitanju dejstva na kožu i doveo je do klinički značajnog smanjenja stope egzacerbacija.
2.1.1: Studija 1013 (MUSE, NCT01438489)
[0128] Studija 1013 (MUSE, NCT01438489) je bila multicentrična, dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana, 52-nedeljna studija anifrolumaba faze 2b u dozi od 300 mg i 1000 mg u poređenju sa placebom kod odraslih pacijenata sa umereno do teško aktivnim SLE uprkos terapiji standardnom negom (SOC). Smanjivanje OCS je ohrabrivano tokom ispitivanja, ali je izvođeno po nahođenju istraživača. Primarni parametar praćenja efikasnosti je procenjen na osnovu smanjenja aktivnosti SLE merene SRI (4) skorom uz održivo smanjenje upotrebe OCS nakon 24 nedelje lečenja.
[0129] Primarni parametar praćenja kompozitnog odgovora SRI (4) sa održanim smanjenjem OCS u 24. nedelji postiglo je više pacijenata koji su primali anifrolumab (34,3% i 28,8% za pacijente koji su primali 300 mg [n = 99] odnosno 1000 mg [n = 104]) nego placebo (17,6% [n = 102]; p = 0,014 i p = 0,063 za 300 mg odnosno 1000 mg naspram placeba). Veća veličina efekta je uočena kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS na početku, sa 36,0% (p = 0,004) i 28,2% (p = 0,029) pacijenata lečenih anifrolumabom u dozi od 300 mg odnosno 1000 mg, koji su postigli primarni parametar praćenja u odnosu na 13,2% pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS na početku, odgovarajuće stope odgovora za pacijente koji su postigli primarni parametar praćenja bile su 29,2%, 30,8% i 30,8% za anifrolumab 300 mg, anifrolumab 1000 mg i placebo.
[0130] Studija 1013 je detaljnije opisana kod Furie et al. 2017 [19], i ovde je uključena referencom u celosti.
7.1.1. Studije 04 i 05 (TULIP I and TULIP II)
[0131] Program od ključnog značaja TULIP (Lečenje nekontrolisanog lupusa putem IFN putanje) sastojao se od dva multinacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3 sa paralelnim grupama, TULIP-1 (Studija 04) i TULIP-2 (Studija 05). Dizajn Studije 04 i Studije 05 bili su skoro identični (slika 1). Obe studije su se sastojale od 52-nedeljnog perioda lečenja anifrolumabom ili placebom IV Q4W od 0. do 48. nedelje za ukupno 13 doza. Primarni parametar praćenja je procenjen u 52. nedelji. Pokušaji smanjivanja OCS bili su obavezni u obe studije između 8. i 40. nedelje za pacijente koji su primali početnu oralnu dozu prednizona ≥10 mg/dan ili ekvivalentnu dozu, sve dok nije ostvarena doza ≤7,5 mg/dan, koja je morala da se održi do 52. nedelje.
Kompozitni ishodi koji su otkrili klinički značajno poboljšanje aktivnosti SLE korišćeni su u oba ispitivanja: SRI (4) (primarni parametar praćenja u TULIP-1) i BICLA (primarni parametar praćenja u TULIP-2).
[0132] Izbor doze od 300 mg anifrolumaba svake 4 nedelje (Q4W) za ove studije zasnovan je na rezultatima bezbednosti i efikasnosti iz privremene analize studije faze 2b 1013 gde su 2 doze anifrolumaba (300 mg i 1000 mg) procenjivane u odnosu na placebo, kao i na osnovu modeliranja i simulacije odgovora na dozu (kao što je opisano u američkom patentu 9493570, što odgovara PCT publikaciji WO2013188494, ovde uključenoj referencom u celini). U privremenoj analizi studije faze 2b, klinički značajna korist je uočena sa dozom od 300 mg, bez inkrementalne koristi pri dozi od 1000 mg. Pored toga, veći procenat subjekata koji su prijavili reaktivaciju herpes zostera uočen je pri dozi od 1000 mg u poređenju sa 300 mg. S obzirom na uporedivu efikasnost između doza anifrolumaba od 300 i 1000 mg i povećanu učestalost događaja herpes zostera u grupi koja je primala dozu od 1000 mg u odnosu na grupu koja je primala dozu od 300 mg, činilo se da profil rizika koristi favorizuje dozu od 300 mg.
[0133] U studijama TULIP-1 i TULIP-2, pacijenti sa umerenim do teškim SLE uprkos standardnoj terapiji randomizovani su tako da primaju anifrolumab 300 mg (TULIP-1 i TULIP-2), anifrolumab 150 mg (samo TULIP-1) ili placebo intravenski svake 4 nedelje tokom 48 nedelja uz standardnu terapiju. Randomizacija je stratifikovana u zavisnosti od rezultata Indeksa aktivnosti bolesti sistemskog eritemskog lupusa 2000 (SLEDAI-2K) (<10 naspram ≥10) i statusa IFNGS 4 gena (visok naspram nizak) pri skriningu i oralne doze glukokortikoida (<10 naspram ≥10 mg prednizona dnevno<-1>ili ekvivalenta) na početku. Studije TULIP-1 i TULIP-2 imale su konzistentne varijable efikasnosti, bezbednosne varijable, učestalost procena i kriterijume uključivanja/isključivanja (slika 1).
7.1.2. Studija 04 (TULIP I, NCT02446912)
[0134] Studija 04 je uporedila anifrolumab 150 mg i 300 mg sa placebom kod odraslih pacijenata sa umereno do teško aktivnim SLE uprkos lečenju SOC. Efikasnost je procenjena na osnovu smanjenja aktivnosti SLE mereno SRI (4) skorom.
[0135] U Studiji 04, udeo pacijenata u 52. nedelji koji su postigli primarni ishod SRI (4) skora bio je uporediv između anifrolumaba u dozi od 300 mg (84/180 [47%]) i placebo grupa (79/184 [43%]; razlika -3,9; 95% CI -6,3, 14,1; p = 0,45) (slika 2). Slično tome, u unapred specifikovanoj analizi (nepromenjena pravila o ograničenim lekovima), udeo pacijenata u 52. nedelji sa SRI (4) skorom bio je 65 (36%) od 180 lečenih anifrolumabom u dozi od 300 mg i 74 (40%) od 184 u placebo grupi (razlika -4,2; 95% CI -14,2; 5,8; p = 0,41).
[0136] Studija 04 je detaljnije opisana kod Furie et al. 2019 [20], i ovde je uključena referencom u celosti.
7.1.3. Studija 05 (TULIP II, NCT02446899)
[0137] U Studiji 05 (TULIP-2), izmena protokola je promenila primarni parametar praćenja sa SRI (4) na BICLA skor pre otkrivanja podataka ispitivanja i nakon završetka studije TULIP-1. Ova promena je informisana analizama studija MUSE i TULIP-1.
[0138] Studija 05 je uporedila anifrolumab 300 mg sa placebom kod odraslih pacijenata sa umereno do teško aktivnim SLE uprkos lečenju SOC. Efikasnost u ovom ispitivanju je procenjena na osnovu smanjenja aktivnosti SLE mereno kompozitnom procenom lupusa zasnovanom na BILAG-u (BICLA).
[0139] U Studiji 05, veći procenat pacijenata je postigao primarni ishod BICLA skora u 52. nedelji u grupi koja je primala anifrolumab (47,8%) nego u placebo grupi (31,5%; prilagođena razlika 16,3%; 95% CI 6,3; 26,3; p = 0,001) (slika 2, slika 3A i slika 3B). U podgrupi sa visokim vrednostima IFNGS na testu, procenat pacijenata sa BICLA odgovorom u 52. nedelji bio je 48,0% (72/150) u grupi lečenoj anifrolumabom i 30,7% (46/151) u placebo grupi (prilagođena razlika 17,3%; 95% Cl 6,5; 28,2; prilagođeno p = 0,002).
Odgovarajući rezultati u podgrupi sa niskim vrednostima IFNGS na testu bili su 46,7% (14/30) i 35,5% (11/31) pacijenata u anifrolumab i placebo grupi, respektivno (prilagođena razlika 11,2; 95% CI -13,5; 35,8). Postojala je ujednačenost BICLA odgovora koji su favorizovali anifrolumab u odnosu na druge protokolom definisane podgrupe pacijenata prema početnoj težini bolesti, rasnoj i etničkoj pripadnosti, starosti, polu, starosti na početku bolesti i statusu antitela protiv lekova. HR za vreme do postizanja održivih BICLA odgovora do 52. nedelje u ukupnoj grupi favorizovao je grupu anifrolumaba od 300 mg u odnosu na placebo (HR 1,55; 95% Cl 1,11; 2,18).
[0140] Anifrolumab je takođe pokazao značajnu korist za održivo smanjenje OCS-a i smanjenje težine kožne bolesti (smanjenje CLASI skora) (slika 2). Među pacijentima koji su primali prednizon ≥10 mg/dan ili ekvivalent na početku, 51,7% (45/87) pacijenata lečenih anifrolumabom i 30,1% (25/83) onih koji su primali placebo postiglo je održivo smanjenje na ≤7,5 mg/dan (prilagođena razlika 21,2%; 95% CI 6,8; 35,7; prilagođeno p = 0,01). Među pacijentima sa najmanje umereno aktivnom kožnom bolešću (CLASI skor ≥10) na početku, 49,0% (24/49) onih koji su primali anifrolumab i 25,0% (10/40) onih koji su primali placebo
1
pokazalo je smanjenje CLASI skora ≥50% u 12. nedelji (prilagođena razlika 24,0%; 95% Cl 4,3; 43,6; prilagođeno p = 0,04). Iako odgovor na lečenje organa koji nisu koža i zglobovi nije bio deo unapred specificiranih analiza, definicija odgovora BICLA zahteva poboljšanje svih organskih sistema koji su bili pogođeni na početku (smanjenje svih početnih rezultata BILAG-2004 A i B domena na B/C/D i C/D) i izostanak novih pogoršanja u preostalim organskim sistemima BILAG-2004. Na početku, najugroženiji domeni organa za uključene pacijente bili su mukokutani i mišićno-skeletni (>80% sa BILAG-2004 A ili B uključenošću). Početni rezultati BILAG-2004 A ili B su se javljali ređe u kardiorespiratornom, konstitucionalnom, bubrežnom, neuropsihijatrijskom, gastrointestinalnom, hematološkom i oftalmološkom domenu. Prema tome, po definiciji, odgovor se dogodio u svim ovim pogođenim organskim sistemima BILAG-2004 kod pacijenata koji su postigli odgovor BICLA. Godišnja stopa pogoršanja zasnovana na BILAG-2004 bila je 0,43 u grupi koja je primala anifrolumab i 0,64 u placebo grupi (prilagođeni odnos stope 0,67; 95% Cl 0,48; 0,94; prilagođeno p = 0,08) [37]. Među pacijentima sa ≥6 otečenih i ≥6 bolnih zglobova na početku, 42,2% (30/71) u grupi koja je primala anifrolumab i 37,5% (34/90) u placebo grupi (prilagođena razlika 4,7%; 95% CI -10,6; 20,0; prilagođeno p = .55) imalo je smanjenje od ≥ 50% i u broju otečenih i bolnih zglobova u 52. nedelji.
[0141] Rezultati Studije 05 prikazani su kod Morand et al.2020 [21], i ovde uključeni referencom u celosti.
7.1.4. Zaključak o efikasnosti
[0142] Studija 05 je pružila jake dokaze o efikasnosti anifrolumaba u lečenju pacijenata sa umereno do teško aktivnim SLE uprkos lečenju SOC-om na osnovu unapred određenog BICLA primarnog parametra praćenja. Kombinovani podaci iz sva tri klinička ispitivanja dodatno podržavaju efikasnost anifrolumaba od 300 mg kod ovih pacijenata u nizu klinički značajnih ishoda. Važno je da je postojala konzistentna korist anifrolumaba od 300 mg u svim ispitivanjima za stopu odgovora BICLA u 52. nedelji; razlike u lečenju >16% u poređenju sa placebom uočene su u stopama odgovora BICLA u sva tri ispitivanja. Pored toga, i u studiji TULIP-2 i u studiji MUSE, anifrolumab je pokazao terapijsku korist u pogledu odgovora SRI (4). Dosledni, prateći dokazi o efikasnosti za anifrolumab od 300 mg u mnogim ključnim sekundarnim parametrima praćenja (npr. redukcija OCS, poboljšanje
2
CLASI skora, smirivanje egzacerbacije) relevantni su za karakterizaciju punog obima efekta lečenja anifrolumabom, posebno s obzirom na heterogenost manifestacija SLE.
[0143] Anifrolumab pokazuje efikasnost u smirivanju egzacerbacija, a početak efekta lečenja za smanjenje aktivnosti bolesti javlja se već 8-12 nedelja nakon početka lečenja, kada je numeričko razdvajanje stopa odgovora BICLA za >10% primećeno u korist anifrolumaba 300 mg i ostalo je konzistentno tokom 52 nedelje lečenja. Pored toga, efekat anifrolumaba na osnovu kojeg se redukuju steroidi potencijalno smanjuje kumulativni rizik od dugoročnog oštećenja organa povezanog sa SLE. Poboljšanja uočena u pogledu tretmana anifrolumabom kod kožnih manifestacija (CLASI skor aktivnosti) su takođe posebno važna jer se ove manifestacije javljaju često, a lice, glava i vrat su takođe često uključeni u vidljive lezije.
[0144] Potpuni rezime dokaza o intravenskoj kliničkoj efikasnosti anifrolumaba kod SLE dat je kod Tanaka et al., 2020 [22], i ovde je uključen referencom u celosti.
7.2. Bezbednost
[0145] Bezbednost i podnošljivost anifrolumaba bile su konzistentne i generalno slične u sve tri studije efikasnosti. Procenat pacijenata sa bilo kojim neželjenim događajem (AE) kretao se od 85% do 89% u studijama među onima koji su lečeni anifrolumabom, i od 77% do 84% u placebo grupama. Najčešći neželjeni događaji uključivali su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis i reakcije povezane sa infuzijom. Infuzija anifrolumaba se generalno dobro podnosila, a naveden je i jedan izveštaj o anafilaksi koja se javila kod pacijenta koji je primao anifrolumab u dozi od 150 mg u studiji TULIP-1. Malo pacijenata je pokazalo preosetljivost, a većina neželjenih događaja povezanih sa infuzijom nije bila ozbiljna i bili su blagog ili umerenog intenziteta. Ozbiljni neželjeni događaji (SAE) su se javili kod 8-16% pacijenata lečenih anifrolumabom i kod 16-19% pacijenata koji su primali placebo. Prijavljen je po jedan smrtni slučaj u periodu lečenja u studijama TULIP-1 i TULIP-2, od kojih su se oba dogodila u grupi lečenoj anifrolumabom i bili su posledica pneumonije. Takođe je došlo do jedne smrti u studiji MUSE, i to pacijenta koji je primio 1 dozu anifrolumaba 1000 mg i imao akutni kolitis. Procenat pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida bio je manji među onima koji su primali anifrolumab naspram placeba u studijama TULIP-2 i MUSE, ali veći među pacijentima lečenim anifrolumabom u studiji TULIP-1 (6% naspram 3% sa placebom).
[0146] Postojala je povećana incidenca herpes zostera u grupama lečenim anifrolumabom (5-7%) u poređenju sa placebo grupama (1-2%); većina pojava je bila kožne prirode, nije bila ozbiljna i nije dovela do prekida učešća. Svi slučajevi su odgovorili na SOC terapiju i u načelu su se povukli bez posledica. U slučaju drugih neželjenih događaja od posebnog interesa, incidenca je bila niska i slična u svim grupama lečenja.
[0147] Potpuni rezime dokaza o bezbednosti i podnošljivosti anifrolumaba dat je kod Tanaka et al., 2020 [22], koji je ovde uključen referencom u celosti.
7.3. Zaključak
[0148] Anifrolumab je pokazao klinički relevantnu korist kod subjekata sa umerenim do teškim SLE koji su lečeni pomoću SOC. Efikasnost je podržana širokim spektrom kliničkih mera globalnih aktivnosti bolesti (različiti nivoi SRI odgovora, BICLA) i aktivnosti bolesti specifičnih za organ (CLASI, broj zglobova). Takođe je uočeno klinički značajno povećanje udela subjekata koji su postigli unapred određeno smanjenje doze kortikosteroida u grupi koja je primala 300 mg u poređenju sa placebom, dok nije uočena očigledna razlika u poređenju sa grupom koja je primala 1000 mg i placebo.
[0149] Anifrolumab se generalno dobro podnosio. Povećanje broja subjekata sa nekomplikovanim dozno-zavisnim herpes zoster infekcijama uočeno je kod subjekata koji su primali anifrolumab u poređenju sa placebom.
[0150] Odgovor BICLA je dosledno postizao veći broj pacijenata koji su primali anifrolumab u poređenju sa placebom u sva tri ispitivanja, a dosledni su bili i održivo smanjenje OCS i poboljšanje CLASI skorova. I u studiji MUSE i u studiji TULIP-2, veći procenat pacijenata je takođe ostvario SRI (4) skor sa anifrolumabom u odnosu na placebo. Bezbednosni profil anifrolumaba je generalno bio sličan u svim ispitivanjima efikasnosti, pri čemu su se ozbiljni štetni događaji pojavili kod 8-16% pacijenata lečenih anifrolumabom i 16-19% pacijenata koji su primali placebo. Postojala je povećana incidenca herpes zostera u terapijskim grupama koje su primale anifrolumab u poređenju sa placebo grupama u sve tri studije, ali većina pojava je bila kutana u prezentaciji i odgovorila je na lečenje OCS-om. Dokazi iz razmatranih kliničkih ispitivanja ukazuju na to da je kod pacijenata sa aktivnim SLE
4
anifrolumab u dozi od 300 mg primenjen intravenski svaka 4 nedelje superioran u odnosu na placebo u postizanju kompozitnih parametara praćenja u pogledu odgovora na aktivnost bolesti, kao i u pogledu smanjenja doze OCS, težine kožne bolesti i stope egzacerbacije. Dakle, iz kliničkih studija intravenske primene anifrolumaba zaključeno je da je optimalna doza 300 mg IV Q4W u poređenju sa 150 mg Q4W. Utvrđeno je da povećanje doze na 1000 mg svaka 4 sata pruža samo inkrementalnu korist i uočeno je dozno-zavisno povećanje incidence infekcije herpes zosterom (slika 4).
8. PRIMER 3: Subkutana primena anifrolumaba
8.1. Studija intravenskog anifrolumaba kod pacijenata sa SS faze I MI-CP180
[0151] Srednje koncentracije anifrolumaba u serumu nakon primene jedne doze na osnovu telesne težine prikazane su na slici 5A. Nakon primene jedne doze, anifrolumab je pokazao nelinearnu-linearnu farmakokinetiku pri nižim nivoima doze (<10,0 mg/kg) i kod pacijenata sa visokim i kod pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS. Uočeno je povećanje Cmaxproporcionalno dozi, ali povećanje AUC bilo je više nego proporcionalno dozi između 0,1 i 10,0 mg/kg. Anifrolumab t1/2 je bilo produženo u kohortama sa većom dozom. Pri najvišem nivou ispitivane doze (20,0 mg/kg), terminalno t1/2 je bilo približno 12 dana.
8.2. Faza I IV i SC primene anifrolumaba kod zdravih dobrovoljaca (Studija 06)
[0152] U ovoj randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji faze I, 30 zdravih odraslih osoba je podeljeno u tri kohorte lečenja (anifrolumab 300 mg SC (n=6), anifrolumab 300 mg intravenski (n=6), anifrolumab 600 mg SC (n=6)) i placebo (n=4/kohorta). Nakon subkutane primene, izloženost anifrolumabu povećala se proporcionalno dozi sa 300 mg na 600 mg na osnovu površine ispod krive koncentracija u serumu-vreme. Profili koncentracije i vremena aritmetičke sredine anifrolumaba u serumu nakon pojedinačne intravenske i subkutane primene prikazani su na slici 5B. Kao što je navedeno kod Tummala et al.2018 [8], i uključeno ovde referencom u celosti, ova studija je procenila da bioraspoloživost anifrolumaba kod zdravih dobrovoljaca iznosi 87% intravenske izloženosti.
8.3. Faza II SC primena anifrolumaba kod pacijenata sa SLE (Studija 08)
[0153] Ova studija je dizajnirana radi karakterizacije farmakokinetike i farmakodinamike subkutano primenjenog anifrolumaba (slika 6A).
[0154] Studija je istraživala kliničku farmakologiju, bezbednost i istraživačku efikasnost subkutanog anifrolumaba. Farmakokinetika u Studiji 08 bila je u skladu sa visokom bioraspoloživošću u Studiji 06 (zdravi dobrovoljci) i visokim CL kod pacijenata sa SLE sa visokim vrednostima IFNGS. Anifrolumab, primenjen subkutano svake 2 nedelje kod pacijenata sa SLE i umerenim do teškim manifestacijama na koži, pokazao je nelinearnu farmakokinetiku koja je bila više nego proporcionalna dozi, i neutralisao je genski potpis za interferon tipa I na način zavisan od doze (slika 6B i slika 6C). Konkretno, 150 mg ili 300 mg subkutanog anifrolumaba primenjenog svake 2 nedelje tokom perioda od 50 nedelja pokazalo je nelinearnu farmakokinetiku, pri čemu su Ctroughkoncentracije bile više nego proporcionalne dozi. Broj neželjenih događaja sa subkutanim anifrolumabom bio je sličan brojevima uočenim nakon intravenske primene u većim studijama pacijenata obolelih od SLE.
[0155] Rezultati Studije 08 su u potpunosti opisani kod Bruce et al. [23], i uključeni ovde referencom u celosti.
[0156] Studija 08 je bila ograničena malim veličinama uzoraka i nisu se mogli izvući zaključci o biološkim efektima studijskog leka (npr. o koncentracijama komplementa C3 ili C4) ili njegovoj kliničkoj efikasnosti. Uključivanje samo pacijenata sa visokim vrednostima genskog potpisa interferona tipa I i aktivnom kožnom bolešću takođe je ograničilo mogućnost generalizacije studije na pacijente sa sličnim karakteristikama bolesti. Studija je dalje bila ograničena sve većom učestalošću nedostajućih vrednosti sa protokom vremena.
8.4. Zaključak
[0157] Farmakokinetika anifrolumaba je dosledno pokazivala dispoziciju leka posredovanu ciljem gde se koncentracija ili izloženost smanjivala više nego proporcionalno dozi pri nižim nivoima doziranja. Visoka bioraspoloživost anifrolumaba primenjenog putem subkutane injekcije uočena je u Studiji 06 (zdravi dobrovoljci); odnos AUC anifrolumaba s.c. i anifrolumaba i.v. ispod 300 mg bio je približno 87%.
9. PRIMER 4: Određivanje optimalne subkutane jedinične doze
9.1. Cilj
[0158] U cilju otkrivanja optimalnog režima doziranja za subkutanu primenu anifrolumaba, pronalazači su razvili populacionu farmakokinetiku i farmakokinetički/farmakodinamički model, dizajniran da koristi postojeće kliničko ispitivanje na ljudima. Farmakokinetički podaci iz Studija 04 i 05 faze III i Studije 1013 faze II korišćeni su za pomoć u razvoju populacionog farmakokinetičkog modela.
[0159] Početni cilj pronalazača bio je da detektuju subkutanu dozu koja obezbeđuje ekvivalentnu izloženost kao standardna doza od 300 mg IV (Q4W), istovremeno omogućavajući redovnije doziranje koje bi se moglo obezbediti u manjoj zapremini. Ovo se zasnivalo na razumevanju da 300 mg IV Q4W obezbeđuje optimalne kliničke farmakokinetičke profile i kliničku efikasnost (npr. u smislu postizanja BICLA odgovora) kao što je navedeno npr. kod Furie et. al.2017 [19], i ovde je uključeno referencom u celosti.
9.2. Rezultati
9.2.1. Početni izbor subkutane doze za anifrolumab
[0160] U početnoj analizi, pronalazači su odredili specifične režime doziranja za koje se predviđa da će obezbediti ekvivalentnu izloženost onoj koja se može postići sa 300 mg Q4W IV. Prvobitno je utvrđeno da režim doziranja od 105 mg supkutano nedeljno (QW) obezbeđuje AUC odnos blizu (ili nešto veći od) 1 (slika 7A), čak i kada je projektovana bioraspoloživost smanjena za ~7% u odnosu na onaj prijavljen kod Tummal et. al.2018 [8] (ovde uključeno referencom u celosti) kako bi se uzela u obzir interindividualna varijansa u bioraspoloživosti (slika 7B). Činilo se da subkutana doza od 105 mg QW obezbeđuje uporedive ili poboljšane medijane najniže koncentracije i supresiju IFNGS kao i uporedna intravenska doza od 300 Q4W mg (slika 8A i slika 8B). Iz ovih inicijalnih analiza pokazalo se da treba izabrati subkutanu dozu anifrolumaba od 105 mg QW kao ekvivalentnu dozi od 300 mg Q4W i kao dozu sa optimalno efikasnošću/profilom rizika za lečenje pacijenata obolelih od SLE. Ono što je važno je da ove analize pretpostavljaju da je intravenska doza od 300 mg bila na ili blizu platoa krive odgovora na dozu za anifrolumab, tj. da povećanje doze iznad 300 mg IV Q4W ne bi pružilo nikakvu značajnu korist pacijentima, posebno kada se uzme u obzir povećani rizik od infekcije herpes zosterom za veće doze.
9.2.2. Izmenjen izbor subkutane doze za anifrolumab
[0161] Pronalazači su stoga prvo smatrali da je 105 mg QW optimalna SC doza anifrolumaba za lečenje bolesti posredovane interferonom (IFN) tipa I na osnovu podataka dostupnih iz studije MUSE, Studije 06 i Studije 08. Međutim, da bi potvrdili izbor subkutane doze od 105 mg, pronalazači su sproveli dalju analizu podataka iz kliničkih ispitivanja TULIP I (Studija 04) i TULIP II (Studija 05).
[0162] Koristeći dodatne podatke, pokazan je odnos pozitivne izloženosti-BICLA kod pacijenata sa visokim nivoom IFNGS. Iznenađujuće, ovaj odnos je primećen čak i u grupi koja je primala 300 mg IV Q4W (slika 9A i slika 9B). BICLA odgovor u grupi pacijenata od 300 mg IV Q4W je stoga bio promenljiv. Logistička regresija BICLA odgovora u 52. nedelji kod pacijenata potvrdila je da je farmakokinetička izloženost bila značajna kovarijabla i u studiji TULIP I i u studiji TULIP II. Utvrđeno je da je Cavevrednost statistički značajna i u analizi svih učesnika i u analizi pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS koji su završili sa tretmanom u studijama TULIP I i TULIP II nezavisno, kao i u objedinjenoj analizi TULIP I i TULIP II. Izloženost-odgovor sa većim vrednostima Caveu korelaciji je sa višim BICLA i SRI(4) odgovorima u objedinjenim podacima iz studija TULIP I i TULIP II. Drugim rečima, postojala je varijabilnost u odgovoru na anifrolumab zavisna od izloženosti kod pacijenata sa lupusom koji su primali 300 mg Q4W IV (slika 9A i slika 9B).
[0163] Iznenađujuće, utvrđeno je da se doza od 300 mg IV Q4W nalazi na početku platoa odgovora na izloženost, dok se suboptimalna doza od 150 mg IV nalazila u stepenastom regionu krive izloženost-odgovor (slika 10A). Kao posledica ovih analiza, pronalazači su utvrdili da subkutana doza od 105 mg QW (koja se ranije smatrala ekvivalentnom intravenskoj dozi od 300 mg Q4W) ne bi obezbedila optimalnu ravnotežu efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa lupusom. Pronalazači su tako odlučili da izaberu drugu dozu za subkutane primenu supstance koja bi ublažila uticaj varijabilnosti u odgovoru populacije pacijenata sa lupusom.
[0164] Ukratko, iz početne analize, činilo se da bi primena subkutane doze od 105 mg QW anifrolumaba ostvarila u najmanju ruku sličnu efikasnost kao 300 mg IV Q4W. Međutim, iznenađujuće, nakon dalje analize novodostupnih podataka iz daljih studija, utvrđeno je da se koncentracija ove nedeljne doze (QW) može povećati bez dostizanja maksimalnog praga u smislu bioraspoloživosti i efikasnosti. Drugim rečima, doza QW mogla bi se povećati iznad 105 mg kako bi se obezbedile još veće koncentracije u krvnoj plazmi i bolja supresija IFNGS, kao i ublažila uočena varijabilnost u odgovorima kod pacijenata sa SLE. Doza od 105 mg bi stoga bila suboptimalna.
[0165] Iznenađujući dodatni podaci o krivi doza-odgovor dodatno su validirani pokazujući da je verovatnoća ostvarivanja relevantnog BICLA odgovora (kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS) povećana pri nedeljnoj subkutanoj primeni sa koncentracijama većim od doze od 105 mg (Tabela 9-1). Ovi podaci pokazuju neočekivan položaj platoa dozaodgovor (npr. pod subkutanom primenom), koji se pomera udesno za doze koje se povećavaju iznad 105 mg (slika 10B), pokazujući da je maksimalni BICLA odgovor zapravo ostvariv sa dozom većom od 105 mg i da bi bila poželjnija veća doza (Tabela 9-1).
Tabela 9-1: Projekcija efikasnosti pod pretpostavkom izostanka odlaganja/prekida doziranja.
9.2.3. Bioraspoloživost anifrolumaba je veoma promenljiva
[0166] Nakon daljeg istraživanja bioraspoloživosti anifrolumaba, pronalazači su razjasnili da kod različitih pacijenata može postojati iznenađujuće visok nivo varijabilnosti bioraspoloživosti anifrolumaba nakon subkutane primene. Visok nivo varijabilnosti u bioraspoloživosti anifrolumaba nije procenjivan u prethodnim studijama koje su
prijavile >80% bioraspoloživosti za subkutanu primenu (vidi Primer 3) [8]. Utvrđeno je da bioraspoloživost (F1) anifrolumaba u Studiji 08 (SLE pacijenti, SC) iznosi 81% kod zdravih dobrovoljaca koristeći farmakokinetički model za populaciju (Tabela 9-2).
Tabela 9-2: Bioraspoloživost anifrolumaba zasnovana na zdravim volonterima
[0167] Pronalazači su sproveli eksternu validaciju Studije 08, faze 2 subkutane primene kod SLE, koristeći PPK model razvijen sa zdravim dobrovoljcima i pacijentima sa SLE iz IV ispitivanja kako bi se utvrdila bioraspoloživost u populaciji sa lupusom.
[0168] Dubinska analiza podataka iz Studije 08 otkrila je da je mesto subkutane primene uticalo na bioraspoloživost. Konkretno, kada je bioraspoloživost 300 mg u abdomenu procenjena u odnosu na IV, bioraspoloživost (F1) je procenjena na 85,4% u poređenju sa 81% kada mesta ubrizgavanja nisu uzeta u obzir. Kao takvi, Ctroughsnakon ubrizgavanja u butinu se kretao nadole u poređenju sa ubrizgavanjem u abdomen (slika 11A i slika 11B). Na osnovu toga, iznenađujuće je zaključeno da bi bioraspoloživost zapravo mogla biti i do 70%, uzimajući u obzir varijabilnost zbog mesta ubrizgavanja i veću varijabilnost bioraspoloživosti za pacijente sa lupusom (SLE) u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Važno je da je, kada je pretpostavljena bioraspoloživost (F1) od 81-87%, doza od 105 mg prvobitno projektovana kao doza koja obezbeđuje Caveuporedivu sa dozom od 300 mg IV (slika 12). Nasuprot tome, kada je procenjena bioraspoloživost smanjena na -70% ili manje, medijana Cavesubkutane doze od 105 mg QW pala je na ispod 1 (slika 13A, slika 13B i Tabela 9-3).
Tabela 9-3: Bioraspoloživost anifrolumaba
Bioraspoloživost 90 mg SC 105 mg SC 120 mg SC 135 mg SC 150 mg SC
[0169] Štaviše, došlo je do nepoželjnog preklapanja od 30% u vrednostima Caveizmeđu 105 mg SC QW i suboptimalne intravenske doze, 150 mg Q4W u odnosu na jedino preklapanje od 16% uočeno kada se pretpostavljalo da je bioraspoloživost 81% (slika 13A). Međutim, kada je korišćena subkutana doza od 120 mg, preklapanje Cavesa intravenskom dozom od 150 mg bilo je manje od preklapanja sa optimalnom intravenskom dozom od 300 mg IV, čak i kada je pretpostavljena niska bioraspoloživost od 70% (slika 13B). Dalje, subkutana doza od 120 mg QW pokazala je minimalno preklapanje sa nepoželjnom intravenskom dozom od 1000 mg (slika 13C), pri kojoj je povećan rizik od infekcije herpes zosterom (slika 15). Subkutana doza od 150 mg QW imala je neželjeno preklapanje sa dozom od 1000 mg IV Q4W. Što je još više iznenađujuće, projektovano je da subkutana doza od 120 mg ili više pokazuje bolju PD supresiju (Tabela 9-4) od pretpostavljene optimalne intravenske doze od 300 mg (Tabela 9-5).
[0170] Izbor doze veće od 105 mg, po mogućnosti 120 mg ili više, stoga optimizuje odgovor na izloženost minimiziranjem uticaja varijabilnosti početka odgovora i bioraspoloživosti kod pacijenata sa lupusom (npr. SLE) (Tabela 9-4, slika 14A, slika 14B). Subkutana doza ispod 150 mg QW je takođe poželjna kako bi se smanjio rizik od infekcije herpes zosterom (slika 15).
Tabela 9-4: Izračunat % PD supresije 24. nedelje, SC doza
1
Tabela 9-5: Izračunat % PD supresije 24. nedelje, IV doza
[0171] Doze od 120 mg i 135 mg QW posebno obezbeđuju razumne profile koristi i rizika. Pri dozama od 150 mg QW ili više, postoji povećanje bezbednosnog rizika, npr. povećanje rizika od herpes zostera kod pacijenata, s obzirom na to da je subkutana doza od 150 mg QW ekvivalentna intravenskoj dozi od 1000 mg Q4W (slika 13C, slika 15A). Stoga je kao poželjna doza određena subkutana doza manja od 150 mg QW i veća od 105 mg QW.
Subkutana doza manja od 150 mg QW i manja ili jednaka 135 mg određena je kao poželjnija doza. Kao optimalna doza određena je subkutana doza od 120 mg.
[0172] Da rezimiramo, pronalazači su otkrili da je optimalna subkutana doza anifrolumaba, na osnovu preliminarnog pregleda, 105 mg QW, s obzirom na preliminarne podatke koji su prethodno bili dostupni (slika 15). Međutim, dalji podaci i analize iznenađujuće su otkrili da bi doza od 105 mg QW ili manja isporučila manju dozu značajnom udelu pacijenata (slika 10B, Tabela 9-3). Dakle, posebno povoljan režim doziranja koji su pokazali pronalazači uključivao je doze veće od 105 mg QW. Posebno optimalna doza je utvrđena kao 120 mg subkutano QW, što je ekvivalentno približno dozi od 400 mg IV Q4W, u zavisnosti od procenjene bioraspoloživosti. Optimalna subkutana doza je stoga iznenađujuće >30% veća od one koja bi se smatrala optimalnom isključivo na osnovu poređenja sa dozom od 300 mg IV Q4W i prethodno shvaćenom bioraspoloživošću anifrolumaba. Drugim rečima, podaci iz Studije 06 (300 mg IV naspram 300 mg i 600 mg SC) (Abdomen), ukazuju na bioraspoloživost anifrolumaba od oko 86% (upoređujući 300 mg SC sa 300 mg IV).
Međutim, iznenađujuće, dalja analiza Studije 08 (150 mg i 300 mg SC, Q2W) otkrila je da su Ctroughsnakon injekcije date u butinu u trendu opadanja u poređenju sa injekcijom datom u abdomen. Bioraspoloživost je stoga procenjena na oko 81% kada mesta ubrizgavanja nisu
2
uzeta u obzir na osnovu modeliranja i simulacije, ali bi mogla biti i do 70%, što opravdava izbor subkutane doze veće od 105 mg QW (slika 14).
[0173] Pronalazači su stoga iznenađujuće pokazali da doza veća od 105 mg SC QW i manja od 150 mg SC QW, a posebno doza od 120 mg QW (a) maksimizira efikasnost uz zadržavanje prihvatljivog bezbednosnog profila, (b) ublažava uticaj varijabilnosti u bioraspoloživosti i (c) ublažava uticaj varijabilnosti pri početku odgovora na dozu. Dakle, doziranje veće od 105 mg QW povoljno utiče na varijansu bioraspoloživosti, što dovodi do poboljšanog terapijskog ishoda. Doza manja od 150 mg QW ublažava rizik od infekcije herpes zosterom.
[0174] Farmakokinetički podaci kod zdravih dobrovoljaca (Studija 06 [samo IV grupa]) i kod pacijenata sa SLE (Studije 1013, 02, 04 i 05) takođe su objedinjeni za procenu uticaja kovarijata, kao što su demografski podaci i testovi funkcije bubrega/jetre, na farmakokinetičku izloženost. Utvrđeno je da pacijenti sa višom telesnom težinom i visokim vrednostima testa interferona (IFN) tipa I pokazuju značajno veći klirens (CL) i niže koncentracije. Međutim, iznenađujuće je da nije bilo klinički relevantnog uticaja ovih kovarijata na efikasnost i bezbednost. Iznenađujuće, nije utvrđeno da su druge kovarijante koje se odnose na specifične populacije koje su procenjene u modeliranju populacione farmakokinetike značajne, uključujući rasu/etničku pripadnost/region, starost, pol, testove bubrežne/jetrene funkcije, standardnu terapiju nege (npr. OCS, antimalarici, azatioprin, metotreksat, mofetilmikofenolat, mikofenolna kiselina, mizoribin i NSAIL) i često korišćene lekove kod pacijenata sa SLE (ACE inhibitori i inhibitori HMG-CoA reduktaze).
9.3. Zaključak
[0175] Pronalazači su pokazali da će doza anifrolumaba od <150 mg Q i >105 mg QW obezbediti barem sličnu ili čak veću Cavetokom 52 nedelje od doze od 300 mg IV Q4W. Doza od 120 mg SC QW će posebno obezbediti efikasnost koja je najmanje ekvivalentna onoj koja je pokazana za intravensku dozu od 300 mg Q4W kod pacijenata sa lupusom. Dalje je verodostojno pokazano da će doza SC QW od 120 mg obezbediti efikasnost veću od one koja je pokazana za intravensku dozu od 300 mg Q4W.
[0176] Na osnovu ovde prikazanih podataka, subkutana doza anifrolumaba je izabrana za multicentričnu, randomizovanu, dvostruko slepu, placebom kontrolisanu studiju faze 3 u kojoj se procenjuje efikasnost i bezbednost subkutanog anifrolumaba kod odraslih pacijenata sa SLE. Ukratko, dve doze SC anifrolumaba (150 mg i 300 mg svake 2 nedelje [Q2W]) procenjene su u završenoj studiji faze 2 SC primene kod pacijenata sa SLE sa visokim rezultatima testa interferona (IFN) tipa I i aktivnom kožnom bolešću (Studija 06). Primarni farmakokinetički (PK)/farmakodinamički (PD) parametri praćenja studije faze 2 subkutane primene analizirane su u 12. nedelji, a bezbednost i tolerancija subkutane primene anifrolumaba procenjivana je do 52. nedelje. Na osnovu podataka o farmakokinetici/farmakodinamici iz studije subkutane primene faze 2, kao i podataka iz studija o IV primenu anifrolumaba, izabrana je doza od 120 mg QW za ovu trenutnu studiju subkutane primene faze 3 kako bi se obezbedila uporediva i neinferiorna prosečna koncentracija (Cave) do 300 mg IV u jednoj injekciji i stoga se očekuje da će 120 mg subkutano QW obezbediti najmanje sličnu efikasnost dozi od 300 mg datoj intravenski Q4W.
[0177] S obzirom na promenu intervala doziranja sa Q4W na QW i obezbeđivanje barem slične Cave, predviđa se da će najniže koncentracije od 120 mg SC QW biti veće od onih od 300 mg IV Q4W, pa se stoga očekuje da će obezbediti neinferiornu PD supresiju u odnosu na onu koja se postiže sa 300 mg IV. Pored toga, Caveza dozu od 120 mg SC QW tokom 52 nedelje ima minimalno preklapanje sa onom od 1000 mg IV (procenjeno u Studiji faze 2b 1013) koja se pokazala bezbednom i podnošljivom, pa se stoga svaka doza ekvivalentna dozi ispod 1000 mg IV Q4W smatra bezbednom.
[0178] Očekuje se da će razvoj subkutanog puta primene koji koristi APFS ili Al za anifrolumab obezbediti veću pogodnost i fleksibilnost doziranja i smanjenu izloženost riziku od infekcije u vezi sa posetama klinici radi doziranja (uključujući, ali ne ograničavajući se na grip ili COVID-19) za pacijente i/ili negovatelje i poboljšati dostupnost i pridržavanje lečenja.
10. PRIMER 5: Odnos između farmakokinetike, farmakodinamike i efikasnosti anifrolumaba kod pacijenata sa umerenim do teškim sistemskim eritemskim lupusom
4
10.1. Sažetak
[0179] Ova studija je imala za cilj da razjasni farmakokinetičke/farmakodinamičke i farmakodinamičke odnose/odnose efikasnosti anifrolumaba, antitela receptora interferona tipa I, kod pacijenata sa umerenim do teškim sistemskim eritemskim lupusom (SLE). Podaci su objedinjeni iz randomizovanih, 52-nedeljnih, placebom kontrolisanih studija TULIP-1 i TULIP-2 intravenskog anifrolumaba (150 mg/300 mg, svake 4 nedelje [Q4WJ tokom 48 nedelja). Farmakodinamička neutralizacija je merena genskim potpisom interferona (IFN) tipa I na 21 genu (21-IFNGS) kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos je grafički analiziran i modeliran nelinearnim modelom mešovitih efekata. Stope odgovora na kompozitnu procenu lupusa zasnovanu na Grupi za procenu lupusa na Britanskim ostrvima (BICLA) upoređene po kvartilima neutralizacije 21-IFNGS. Sveukupno, 819 pacijenata je primilo ≥1 dozu anifrolumaba ili placeba, od kojih je 676 imalo visoke vrednosti IFNGS. Tokom 52 nedelje, više prosečne koncentracije anifrolumaba u serumu bile su povezane sa povećanom medijanom 21 IFNGS neutralizacije, koja je bila brza i održavana sa anifrolumabom 300 mg (>80%, nedelje 12-52), niža i odložena sa anifrolumabom 150 mg (>50%, nedelja 52), a minimalna sa placebom. Udeo pacijenata sa najnižom koncentracijom anifrolumaba u 24. nedelji (Ctrough) koja prelazi IC80(3,88 µg/ml) bio je veći sa anifrolumabom 300 mg naspram anifrolumaba 150 mg (-83% naspram -27%), zbog više procenjene medijane Ctrough(15,6 naspram 0,2 µg/ml). Stopa odgovora BICLA se povećala sa neutralizacijom 21 IFNGS; više pacijenata je imalo odgovor BICLA u najvišim naspram najnižih kvartila neutralizacije u 52. nedelji (58,1% naspram 37,6%). U zaključku, anifrolumab IV 300 mg Q4W je brzo, suštinski i održivo neutralisao 21 IFNGS i bio je povezan sa kliničkom efikasnošću, podržavajući režim intravenskog doziranja od 300 mg kod pacijenata sa SLE i odgovarajuću subkutanu dozu od 120 mg.
10.2. Uvod
[0180] Sistemski eritemski lupus (SLE) je hronično autoimuno stanje koje karakterišu urođena i adaptivna disregulacija imunog puta, hiperinflamatorne signalne kaskade i imunološke naslage u tkivima, što može izazvati nepovratno oštećenje vitalnih organa.
Signalna putanja interferona (IFN) tipa I igra instrumentalnu ulogu u patogenezi SLE. Svih 5 klasa interferona (IFN) tipa I (α, β, ε, κ, ω) aktiviraju IFN-α receptor tipa I (IFNAR), koji posreduje nizvodnu signalizaciju kako bi stimulisao transkripciju gena regulisanu interferonom (IFN), mereno pomoću IFN genskog potpisa (IFNGS). Povišeni IFNGS tipa I u krvnim tkivima javlja se kod 50%-80% pacijenata sa SLE i povezan je sa povećanom aktivnošću bolesti.<10-13>Pacijenti sa visokim nivoom IFNGS imaju aktivniju SLE bolest sa višim nivoima antitela na dvolančanu DNK (anti-dsDNK) u odnosu na pacijente sa niskim nivoom IFNGS.
[0181] Anifrolumab je humano, imunoglobulin G1κ(IgG1κ) monoklonsko antitelo koje se vezuje za podjedinicu IFNAR tipa I (IFNAR1) sa visokim afinitetom i specifičnošću, sterički inhibirajući formiranje funkcionalnog IFNAR kompleksa. Naknadni kompleks antitela i receptora se brzo internalizuje, sprečavajući signalizaciju posredovanu IFNAR1 kao odgovor na sve klase IFN tipa I.
[0182] U randomizovanim, placebo kontrolisanim, 52-nedeljnim studijama faze 3 TULIP-1 i TULIP-2 kod pacijenata sa umerenim do teškim oblikom SLE uprkos standardnoj terapiji, odgovori na intravenski anifrolumab od 300 mg svake 4 nedelje (Q4W) tokom 48 nedelja bili su dobro podnošljivi i efikasniji od placeba u nizu kliničkih ishoda, uključujući kompozitnu procenu lupusa na osnovu BILAG (BICLA), odgovore na koži, smanjenje oralne doze glukokortikoida i stope egzacerbacije. U skladu sa predloženim mehanizmom delovanja, anifrolumab 300 mg je izazvao značajnu (medijana >85%) farmakodinamičku (PD) neutralizaciju IFNGS tipa I za 21 gen (21-IFNGS) kod pacijenata sa visokim IFNGS, koja je postignuta već u 4. nedelji i održana do 52. nedelje.
[0183] U analizi farmakokinetičke izloženosti anifrolumabu (PK) tokom 5 kliničkih studija, medijane koncentracije anifrolumaba u serumu sa primenom anifrolumaba 300 mg svake 4 nedelje bile su konzistentne tokom 52-nedeljnog perioda lečenja (u svim ispitivanjima i u okviru svakog ispitivanja), pri čemu je mali broj pacijenata imao najniže koncentracije (Ctrough) ispod granice kvantifikacije. Visoka ekspresija IFNGS bila je povezana sa nižom sistemskom izloženošću anifrolumabu, jer je medijana vremena do eliminacije bila kraća kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS nego kod pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS (57 naspram 67 dana). Farmakokinetičke koncentracije anifrolumaba takođe su bile obrnuto povezane sa telesnom težinom, ali na njih nisu uticale druge ispitivane kovarijante (rasa, starost, pol, funkcija bubrega i jetre, imunogenost i upotreba uobičajenih lekova za SLE).
[0184] Veće doze anifrolumaba bile su povezane sa većom PD neutralizacijom kod pacijenata sa sistemskom sklerozom i SLE; međutim, ostalo je da se u potpunosti okarakteriše odnos PK/PD i odnos PD/efikasnosti, kao i da li su na njih uticale karakteristike bolesti. Ovde smo imali za cilj da potvrdimo da intravenski režim doziranja anifrolumaba u dozi od 300 mg Q4W, koji je predložena preporučena doza, obezbeđuje adekvatnu farmakokinetičku izloženost i PD neutralizaciju kod pacijenata sa SLE sa visokim vrednostima IFNGS. PD neutralizacija je kvantifikovana kao promena u odnosu na početni skor 21-IFNGS; stoga nismo uključili pacijente sa niskim IFNGS u naše analize, jer je njihova početna ekspresija 21-IFNGS nedovoljna za posmatranje značajne PD neutralizacije. Da bismo istražili PK i PD kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS, procenili smo kako različita izloženost anifrolumabu u serumu utiče na PD neutralizaciju 21-IFNGS i kako je neutralizacija 21-IFNGS, zauzvrat, povezana sa kliničkom efikasnošću, koristeći podatke objedinjene iz studija TULIP-1 i TULIP-2.
10.3. Metode
10.3.1. Dizajn studije
[0185] Za ovu analizu, prikupljeni su podaci iz randomizovanih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija sa paralelnim grupama faze 3, u trajanju od 52 nedelje, TULIP-1 (NCT02446912) i TULIP-2 (NCT02446899) (Slika 1).
10.3.2. Pacijenti
[0186] Studije TULIP-1 i TULIP-2 uključivale su odrasle osobe (18-70 godina) koje su ispunile kriterijume klasifikacije Američkog koledža za reumatologiju za SLE. Svi pacijenti su imali umeren do težak oblik SLE, definisan kao SLEDAI-2K skor ≥6 (isključujući poene koji se pripisuju groznici, glavobolji povezanoj sa lupusom ili organskom moždanom sindromu) i klinički (ne uključujući laboratorijske rezultate) SLEDAI-2K skor ≥4. Na skriningu, pacijenti su bili seropozitivni na antinuklearna antitela, anti-dsDNK antitela i/ili anti-Smith antitela i primali su najmanje jednu stabilnu standardnu terapiju. Prilikom skrininga, pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa visokim ili niskim vrednostima FNGS tipa I za 4 gena od strane centralne laboratorije koristeći analitički validirani 4-genskii (IFI27, IFI44, IFI44L, i RSAD2) kvantitativni test lančane reakcije polimeraze (qPCR) iz pune krvi pacijenata.
10.3.3. Parametri praćenja efikasnosti
[0187] U studijama TULIP-1 i TULIP-2 procenjen je udeo pacijenata u grupi koja je primala anifrolumab u dozi od 300 mg naspram placebo grupe sa BICLA odgovorom u 52. nedelji (primarni parametar praćenja u studiji TULIP-2, sekundarni parametar praćenja u studiji TULIP-1) ili indeks odgovora SLE od ≥4 (SRI [4]) u 52. nedelji (primarni parametar praćenja u studiji TULIP-1, sekundarni parametar praćenja u studiji TULIP-2). Procenat pacijenata koji su klasifikovani kao pacijenti sa BICLA ili SRI(4) odgovorom, razlike između anifrolumab i placebo grupa i povezani intervali pouzdanosti od 95% (Cl) prilagođeni su faktorima stratifikacije, uz upotrebu Cochran-Mantel-Haenszelove metode.
[0188] BICLA odgovor je definisan kao sve sledeće: smanjenje svih početnih rezultata BILAG-2004 A i B domena na B/C/D i C/D, respektivno, i izostanak pogoršanja u drugim organskim sistemima BILAG-2004; izostanak povećanja rezultata SLEDAI-2K (od početne vrednosti); izostanak povećanja rezultata globalne procene lekara (PGA) (≥0,3 poena od početne vrednosti); izostanak prekida studijske terapije; i izostanak upotrebe ograničenih lekova.
[0189] SRI(4) odgovor je definisan kao sve sledeće: smanjenje SLEDAI-2K skora za ≥4 poena; <1 novog BILAG-2004 skora A ili <2 nova BILAG-2004 skora B za domene organa; izostanak povećanja PGA rezultata (≥03 poena u odnosu na početnu vrednost); izostanak prekida studijske terapije; i izostanak upotrebe ograničenih lekova.
10.3.4. PK mere i modeliranje
[0190] Skup podataka o farmakokinetičkoj analizi uključivao je sve pacijente koji su primali anifrolumab 150 mg ili anifrolumab 300 mg koji su pokazali najmanje jedno merljivo opažanje farmakokinetike u serumu nakon prve doze. Merenja farmakokinetike su izvršena pre doze u nedeljama 0, 12, 24, 36 i 48, nakon doze 15±5 minuta nakon završetka infuzije u nedeljama 0 i 48, a konačno merenje farmakokinetike anifrolumaba je izvršeno u nedelji 52. Koncentracije anifrolumaba određene su pomoću elektrohemiluminiscencijskog testa na platformi Meso Scale Discovery (Meso Scale Diagnostics, Rockville, MD, USA). Opseg merenja testa bio je 20 do 1280 ng mL<-1>za humani serum razblažen u razmeri 1:10, sa donjom granicom kvantifikacije od 20 ng mL<-1>. Populacioni farmakokinetički model koji je razvijen za SLE korišćen je za procenu predviđenih koncentracija anifrolumaba u određenim vremenskim tačkama (na primer, najniža koncentracija anifrolumaba u 24. nedelji [Ctrough]) i predviđene prosečne koncentracije anifrolumaba tokom trajanja lečenja (Cave), kao što je prethodno opisano.
10.3.5. PD mere
[0191] PD je izmerena korišćenjem 21-IFNGS testa koji se sastoji od 21 gena indukovanih IFN-α/β tipom I (Slika 28), koji su uključivali 4 gena u dihotomnom IFNGS testu, kao što je prethodno opisano [24,25]. Merenje PD uzeto na početku izraženo je kao medijana promene u skoru 21-IFNGS u odnosu na objedinjeni zdravi kontrolni uzorak od 30 zdravih dobrovoljaca. PD je takođe izmerena u nedeljama 12, 24, 36 i 52, gde je medijana PD neutralizacije izražena kao medijana procentualne promene od početne vrednosti u 21-IFNGS /- apsolutnog odstupanja medijane (MAD). Sve analize PD su isključile 25 pacijenata koji su propustili početno PD merenje.
10.3.6. Analiza/PK/PD
[0192] Pacijenti sa niskim vrednostima IFNGS imaju početne 21-IFNGS skorove slične zdravim subjektima, što je nedovoljno za posmatranje značajne PD neutralizacije; stoga, pacijenti sa niskim vrednostima IFNGS nisu bili uključeni u analize PK/PD ili PD/efikasnosti.
10.3.6.1. Grafička analiza PK/PD
[0193] Grafička farmakokinetička/farmakodinamička analiza uključivala je pacijente sa visokim vrednostima IFNGS koji su imali najmanje jedno merenje farmakokinetike pre prekida za sve terapijske grupe, kao i najmanje jedno kvantifikovano opažanje farmakokinetike u serumu u grupama koje su primale anifrolumab od 150 mg i 300 mg. Pacijenti koji su lečeni anifrolumabom bili su kategorisani u zavisnosti od pojedinačne predviđene medijane ili tercila prosečne koncentracije anifrolumaba tokom trajanja lečenja (Cave) (u zavisnosti od veličine uzorka) za anifrolumab 150 mg odnosno anifrolumab 300 mg. Medijana 21-IFNGS PD neutralizacije tokom 52-nedeljnog perioda lečenja upoređena je u svim Cavepodgrupama.
10.3.6.2. PK/PD modeliranje
[0194] Populacija za farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje uključivala je pacijente sa visokim vrednostima IFNGS sa početnim i najmanje jednim merenjem farmakokinetike nakon početnog stanja pre prekida u svim grupama, kao i najmanje jednom kvantifikovanim opservacijom farmakokinetike u serumu u grupama koje su primale anifrolumab. Odnos između izloženosti anifrolumabu (PK) i PD neutralizacije 21-IFNGS opisan je modelom indirektnog odgovora u kojem anifrolumab inhibira proizvodnju gena indukovanog interferonom (IFN) tipa I. Model je bio nelinearni model sa mešovitim efektima koji je prvi put razvijen da opiše odnos farmakokinetike i farmakodinamike anifrolumaba kod pacijenata sa sistemskom sklerozom. Šema modela je prikazana na slici 16. Model PK/PD je implementiran u softveru NONMEM (verzija 7.3 ili novija, ICON Development Solutions, Ellicott City, MD; 2006) kako bi se obezbedile procene parametara PK/PD. Sprovedene su vizuelne prediktivne provere kako bi se osiguralo da su posmatrani podaci adekvatno snimljeni intervalom predviđanja od 95%, koji je generisan na osnovu 5000 simulacija modela.
10.3.7. Analiza PD/efikasnosti
[0195] Analiza PD/efikasnosti uključivala je pacijente sa visokim vrednostima IFNGS sa početnom i najmanje jednom procenom PD nakon početka, a pre prekida. Pojedinačna medijana neutralizacije 21-IFNGS od početka do nivoa stabilnog stanja izračunata je tokom 12, 24, 36 i 52 nedelje, na osnovu posmatranih podataka objedinjenih iz grupa lečenih anifrolumabom 150 mg i 300 mg, isključujući merenja PD prikupljena nakon prekida.
Pacijenti u objedinjenim grupama lečeni anifrolumabom od 150 mg i 300 mg kategorisani su u podgrupe u zavisnosti od medijane kvartila neutralizacije 21-IFNGS izražene u procentima. Stope odgovora BICLA I SRI(4) u 52. nedelji izračunate su za podgrupe kvartila, kao i celokupno za grupu koja je primala placebo.
10.4. Rezultati
10.4.1. Demografske i osnovne karakteristike prema IFNGS
[0196] Bilo je 819 pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu anifrolumaba od 300 mg, anifrolumaba od 150 mg ili placeba u studijama TULIP-1 i TULIP-2; 676 (82,5%) i 143 (17,5%) su imali visoke vrednosti IFNGS i niske vrednosti IFNGS za 4 gena, respektivno. Kako su 4 gena dihotomnog IFNGS testa sa 4 gena podskup kontinuiranog 21-IFNGS,<19, 27>, IFNGS status sa 4 gena (visok u odnosu na nizak) bio je u snažnoj korelaciji sa medijanom 21-IFNGS skora, koji je bio 15,1 kod pacijenata sa visokim IFNGS i 1,1 kod pacijenata sa niskim IFNGS (Tabela 10-1, slika 17).
Tabela 10-1: Objedinjene karakteristike IFNGS-visokih i IFNGS-niskih pacijenata na početku i tokom studija TULIP-1 i TULIP-2
1
Anti-dsDNK, anti-dvolančana DNK; BILAG-2004, Grupa za procenu lupusa na Britanskim ostrvima-2004; C3, komplement 3; C4, komplement 4; CLASI, Indeks površine i ozbiljnosti kožnog eritemskog lupusa; IFNGS, genski potpis interferona; IQR, interkvartilni opseg; SD,
2
standardna devijacija; SLEDAI-2K, Indeks aktivnosti bolesti sistemskog eritemskog lupusa 2000.
Tabela uključuje sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu anifrolumaba 300 mg, anifrolumaba 150 mg ili placeba u studijama TULIP-1 i TULIP-2.
<a>21-IFNGSskor je izračunat kao izraz u odnosu na 30 objedinjenih zdravih kontrolnih uzoraka. Bilo je 25 pacijenata (18 IFNGS visokih i 7 IFNGS niskih) kojima je nedostajao početni 21-IFNGS skor.
<b>Procenatprikazan je procenat pacijenata koji su imali visok ili nizak IFNGS u svakom geografskom regionu ili rasnoj grupi, uključujući pacijente lečene anifrolumabom 150 mg, anifrolumabom 300 mg ili placebom iz TULIP-1 i TULIP-2.
<c>Anti-dsDNK nivoi antitela su klasifikovani kao pozitivni (>15U mL<-1>) ili negativni (≤15U mL<-1>) i izmereni su u centralnoj laboratoriji pomoću automatizovanog fluoroimuno testa.
<d>Nivoi komplemenata su klasifikovani kao abnormalni (C3 <0,9 gL<-1>; C4 <0,1 g L<-1>) ili normalni (C3 ≥0,9 gL<-1>; C4 ≥0,1 g L<-1>) i mereni su u centralnoj laboratoriji.
<e>Stope prekida su prikazane kao broj pacijenata koji su prekinuli učešće u studiji (n) u odnosu na broj pacijenata u svakoj podgrupi lečenja (N).
<f>Stope upotrebe ograničenih lekova prikazane su kao broj pacijenata koji su koristili bilo koji lek izvan protokolom dozvoljenih lekova (n), u odnosu na broj pacijenata u svakoj podgrupi lečenja (N).
[0197] Početne karakteristike za pacijente sa visokim i niskim vrednostima IFNGS tipa I prikazane su u tabeli Tabela 10-1. Pacijenti sa visokim vrednostima IFNGS bili su mlađi od pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS (medijana starosti 40 naspram 46 godina).
Negativna povezanost između starosti i ekspresije IFNGS uočena je i za dihotomni IFNGS test na skriningu i za medijanu skora 21-IFNGS na početku (slika 18). U poređenju sa drugim geografskim regionima, pacijenti u Severnoj Americi bili su nešto stariji (medijana starosti 44 naspram 40-41 godine) i sa nešto manjom verovatnoćom visokih IFNGS vrednosti (72,6% naspram 88,5%-90,9%). Udeo pacijenata koji su imali visok IFNGS bio je veći kod pacijenata crne/afroameričke rase (86,1%) i azijskih pacijenata (95,2%) nego kod pacijenata bele rase (78,3%), pod uticajem pacijenata iz Severne Amerike.
[0198]Pacijenti sa visokim vrednostima IFNGS su imali težu bolest od pacijenata sa niskim IFNGS; na početku su postojale veće stope anti-dsDNK seropozitivnosti (48,7% naspram 25,9%), abnormalnog C3 (41,7% naspram 13,3%) i abnormalnog C4 (26,9% naspram 5,6%), i više pacijenata sa rezultatom SLEDAI-2K ≥10 (71,9% naspram 62,9%) (tabela 10-1). Povezanost između težine bolesti i IFNGS se takođe odrazila u placebo grupi, sa većim udelom pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS koji su koristili lekove čija je upotreba ograničena protokolima studija TULIP-1 i TULIP-2<16,17>od pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS (34,1% naspram 18,8%); nasuprot tome, pacijenti sa visokim vrednostima IFNGS koji su primali anifrolumab 300 mg pokazali su sličnu ograničenu upotrebu lekova kao pacijenti sa niskim vrednostima IFNGS do 52. nedelje (-21%).
10.4.2. Analiza/PK/PD
[0199] Podgrupa sa niskim vrednostima IFNGS je imala početne 21-IFNGS skorove slične zdravim subjektima, što je bilo nedovoljno za posmatranje značajne PD neutralizacije; stoga je medijana procenta neutralizacije 21-IFNGS tokom vremena bila minimalna i sa anifrolumabom 300 mg i sa placebom kod pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS (slika 19). Stoga, pacijenti sa niskim vrednostima IFNGS nisu bili uključeni u analize PK/PD ili PD/efikasnosti.
Tabela 10-2: Pragovi podgrupa Cave anifrolumaba za grafičku PK/PD analizu
4
[0200] Nasuprot tome, kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS lečenih anifrolumabom u dozi od 300 mg, došlo je do PD neutralizacije 21-IFNGS u svim početnim 21-IFNGS grupama. Međutim, pacijenti u najnižem početnom kvartilu 21-IFNGS (sa početnim vrednostima 21-IFNGS najbližim onima koje su uočene kod pacijenata sa niskim nivoom IFNGS), imali su nižu neutralizaciju PD sa većom varijabilnošću od pacijenata u višim kvartilima početne vrednosti 21-IFNGS (slika 20).
10.4.2.1. Grafička analiza PK/PD
[0201] Grafička analiza PK/PD obuhvatila je 357 pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS iz studije TULIP-1, koji su primali placebo (n=144), anifrolumab 150 mg (n=72), ili anifrolumab 300 mg (n=141), i 297 pacijenata sa visokim IFNGS iz studije TULIP-2, koji su primali placebo (n=149) ili anifrolumab 300 mg (n=148) (slika 21).
[0202] Pacijenti lečeni anifrolumabom 300 mg kategorisani su prema tercilima Cave, koji su generalno bili konzistentni u studijama TULIP-1 i TULIP-2. Pacijenti lečeni anifrolumabom 150 mg podeljeni su u podgrupe u zavisnosti od Cavevrednosti iznad ili ispod medijane (11,5 µgml<-1>), usled manjih veličina uzorka. Pacijenti koji su lečeni anifrolumabom u dozi od 300 mg generalno su imali veće Cavevrednosti od onih koji su lečeni anifrolumabom u dozi od 150 mg, a uočene Cavevrednosti su se minimalno preklapale između grupa, zbog nelinearnosti farmakokinetičke izloženosti, kao što je prethodno prijavljeno (tabela 10-2).
[0203] Svi Cavetercili za anifrolumab 300 mg dostigli su medijanu PD neutralizacije od -80% koja se održala od 12. do 52. nedelje; međutim, varijabilnost je bila veća u najnižem Cavetercilu u odnosu na dva viša Cavetercila u oba ispitivanja (slika 21A, slika 21B). Dva najviša Cavetercila imala su medijane PD neutralizacije koje su dostigle plato na -90%. Značajna i održiva PD neutralizacija sa anifrolumabom u dozi od 300 mg dosledno je uočena u svim početnim podgrupama aktivnosti bolesti, uključujući podgrupe zasnovane na rezultatu SLEDAI-2K (<10 naspram ≥10), oralnoj dozi glukokortikoida (<10 naspram ≥10 mg dnevno-') i serologijama lupusa (anti-dsDNK antitela, C3 i C4) (slika 22). Nasuprot tome, u podgrupi pacijenata lečenih anifrolumabom u dozi od 150 mg koji su imali vrednosti Caveispod medijane, PD neutralizacija je bila veoma varijabilna (velike vrednosti MAD), iako je bila numerički veća od minimalne PD neutralizacije uočene kod placeba.
10.4.2.2. Analiza modeliranja PK/PD
[0204] Analiza modeliranja PK/PD obuhvatila je 646 pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS iz objedinjenih studija TULIP-1 i TULIP-2 koji su primali placebo (n=289), anifrolumab 150 mg (n=70) ili anifrolumab 300 mg (n=287). Model indirektnog PK/PD odgovora adekvatno je obuhvatio posmatrane podatke intervalom predviđanja od 95%, što je pokazano vizuelnim prediktivnim proverama (slika 23). Dijagnostički dijagram NONMEM izlaza prikazan je slici 25A-D. Procene parametara PK/PD modela prikazane su u tabeli 10-3.
[0205] IC80je definisan kao približna koncentracija anifrolumaba potrebna za proizvodnju 80% maksimalne inhibicije ekspresije 21-IFNGS u odnosu na početnu vrednost. Model je dao procenu IC80od 3,88 µg mL<-1>, koja je zasnovana na proceni IC50od 6,56 nM i molekulskoj težini anifrolumaba od 148 kDa. Procenjena medijana najniže koncentracije, Ctroughu 24. nedelji bila je veća sa anifrolumabom 300 mg nego sa anifrolumabom 150 mg (15,6 naspram 0,2 µg mL<-1>), zbog nelinearnosti (slika 24). Tako je Ctroughu 24. nedelji premašio IC80kod većeg udela pacijenata lečenih anifrolumabom u dozi od 300 mg naspram 150 mg (-83% naspram -27%). Početni 21-IFNGS skor procenjen modelom bio je 13,1 za pacijente sa visokim vrednostima IFNGS (tabela 10-3).
Tabela 10-3: Parametri procenjeni na osnovu PK/PD modela za anifrolumab Parametar Procene parametara Standardna greška
GS0, početni genski potpis; IC50, potencija, približna koncentracija anifrolumaba potrebna za proizvodnju 50% maksimalne inhibicije ekspresije 21-IFNGS u odnosu na početnu vrednost; IFN, interferon; Imax, približna koncentracija anifrolumaba potrebna za proizvodnju maksimalne inhibicije ekspresije 21-IFNGS u odnosu na početnu vrednost; kout, konstanta brzine eliminacije; PD, farmakodinamička; PK, farmakokinetička; Var(ηIC50), inter-subjektna varijabilnost IC50; Var (ηGS0), inter-subjektna varijabilnost GS0; σ<2>, rezidualna varijabilnost.
10.4.3. PD neutralizacija u objedinjenim grupama anifrolumaba 150 mg i 300 mg
[0206] 341 pacijent sa visokim vrednostima IFNGS koji su primali anifrolumab 150 mg ili 300 mg bili su kategorisani u zavisnosti od kvartila PD neutralizacije (Q1 <51,7%, Q2 ≥51,7% -85,3%, Q3 ≥85,3%-92,6%, Q4 ≥92,6%). Pacijenti u grupi koja je primala anifrolumab u dozi od 300 mg zauzeli su pretežno više kvartile PD neutralizacije (Q2-Q4); medijana PD neutralizacije od 12. do 52. nedelje bio je >86% sa anifrolumabom u dozi od 300 mg naspram <37% sa anifrolumabom u dozi od 150 mg.
[0207] Od 273 pacijenta sa visokim vrednostima IFNGS iz grupe anifrolumab 300 mg uključenih u analizu PD neutralizacije, 41 (15,0%) je bilo u najnižem kvartilu neutralizacije PD (<51,7% neutralizacije). Od ovog 41 pacijenta, 18 (43,9%) je imalo početne 21-IFNGS skorove u donjem kvartilu (Q1 <3,8), koji su bili povezani sa nižom PD neutralizacijom (slika 20). Preostala 23 pacijenta pokazala su nisku farmakokinetičku izloženost; 19 je bilo u najnižem anifrolumab 300 mg PK Cavekvartilu (Cave< 27,6 µg mL<-1>), a 4 su bila u drugom kvartilu (27,6-39,2 µg mL<-1>) (objedinjeni TULIP-1 i TULIP-2 anifrolumab 300 mg PK Cavekvartili prikazani su u tabela 10-4). U poređenju sa ukupnom populacijom sa visokim vrednostima IFNGS (n=676), ova 23 pacijenta su imala tendenciju da aktivnije početne bolesti, sa numerički većim udelom pacijenata sa pozitivnim anti-dsDNK antitelima (56,2% naspram 48,7%), niskim C3 (56,5% naspram 41,7%), niskim C4 (47,8% naspram 26,9%), rezultatom SLEDAI-2K ≥10 (78,2% naspram 71,9%) ili višim oralnim dozama glukokortikoida (12,4 naspram 10,2 mg dan<-1>).
Tabela 10-4: Cave PK kvartili za anifrolumab 300 mg u objedinjenim podacima studija TULIP-1 i TULIP-2
Cave, prosečno trajanje koncentracije anifrolumaba tokom lečenja; M, medijana; PK, farmakokinetika; Q, kvartil; Q4W, svake 4 nedelje.
Kvartili za prosečne PK koncentracije zasnivaju se na pacijentima u objedinjenim podacima iz TULIP-1 i TULIP-2 koji su lečeni anifrolumabom 300 mg i koji su završili lečenje.
10.4.4. Analiza PD/efikasnosti
[0208] Analiza PD/efikasnosti obuhvatila je 341 pacijenta sa visokim vrednostima IFNGS koji su primali anifrolumab 150 mg ili 300 mg i 280 pacijenata koji su primali placebo.
Analiza PD/efikasnosti prikazana je na slici slika 26A i slika 26B. Udeo pacijenata sa BICLA odgovorima u 52. nedelji povećao se sa većom neutralizacijom PD u grupi koja je primala anifrolumab (Q137,6%, Q249,4%, Q351,8%, Q458,1%); stope odgovora u svim kvartilima anifrolumaba bile su numerički veće od placeba (30%). Slično tome, proporcije pacijenata sa SRI(4) odgovorima u 52. nedelji povećale su se sa podgrupama za neutralizaciju PD u grupi koja je primala anifrolumab (Q148,2%, Q256,5%, Q358,8%, Q464,0%); stope odgovora u svim kvartilima anifrolumaba bile su numerički veće od placeba (40%).
[0209] Pronalazači su zatim istražili da li postoji povezanost između stopa odgovora BICLA u 52. nedelji i 21-IFNGS skora na početku. U grupi koja je primala anifrolumab od 300 mg, stope odgovora BICLA u 52. nedelji bile su numerički veće kod pacijenata koji su imali visok početni 21-IFNGS skor (Q4 ≥20,7) u poređenju sa onima koji su imali nizak 21-IFNGS skor (Q1 <3,8) (TULIP-1: 54% naspram 40%; TULIP-2: 47% prema 43%). Međutim, BICLA odgovori su bili veći sa anifrolumabom 300 mg u odnosu na placebo u svim kvartilima početnih vrednosti 21-IFNGS skora u studijama TULIP-1 i TULIP-2 slika 27.
10.5. Diskusija
[0210] Korelacija koncentracija leka, farmakodinamike i efikasnosti može pružiti važan uvid u odnos između mehanizma delovanja leka i kliničkog odgovora. U ovoj analizi, pronalazači su procenili objedinjene podatke iz studija faze 3 TULIP-1 i TULIP-2 pacijenata sa umerenim do teškim oblikom SLE, kako bi ispitali odnos PK/PD i odnos PD/efikasnosti anifrolumaba. Ova studija je identifikovala povezanost između koncentracija anifrolumaba u serumu i PD neutralizacije gena indukovanih interferonom (IFN) tipa I (21-IFNGS), što je zauzvrat bilo povezano sa poboljšanom efikasnošću u 52. nedelji kod pacijenata sa visokim IFNGS na skriningu. Nalazi podržavaju mehanizam delovanja anifrolumaba; naime, mere aktivnosti bolesti i kliničke efikasnosti poboljšane su blokiranjem putanje IFN tipa I i inhibicijom nizvodne ekspresije gena koji propagiraju aktivnost SLE i pokreću patogenezu lupusa.
[0211] Kod pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS na skriningu, PD neutralizacija nije bila značajna, pa su stoga u analizu uključeni samo pacijenti sa visokim vrednostima IFNGS. Takođe, bilo je važno posebno razmotriti pacijente sa visokim vrednostima IFNGS, jer ovi pacijenti imaju veći klirens anifrolumaba nego pacijenti sa niskim vrednostima IFNGS.
Povišena ekspresija IFNGS povezana je sa aktivnijom bolešću otpornom na lečenje, povećanim serumskim koncentracijama IFN-α, kao i serumskim markerima upale i imunološke disregulacije, uključujući faktor nekroze tumora, IL-2, IFN-γ i IL-1R2.
Konzistentno je utvrđivano da su, u odnosu na pacijente sa niskim vrednostima IFNGS, pacijenti sa visokim vrednostima IFNGS pokazivali veću početnu aktivnost bolesti, sa više pacijenata seropozitivnih na anti-dsDNK antitela ili sa abnormalnim C3/C4 na početku. U placebo grupi, pacijenti sa visokim vrednostima IFNGS sa većom verovatnoćom su upotrebljavali lekove čija je upotreba ograničena tokom celokupnog trajanja ispitivanja od pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS. Međutim, lečenje anifrolumabom od 300 mg bilo je povezano sa smanjenjem upotrebe lekova čija je upotreba ograničena kod pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS na upotrebu sličnu onoj koja je uočena kod pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS. Stopa prekida lečenja bila je niža sa anifrolumabom u dozi od 300 mg nego sa placebom i kod pacijenata sa visokim i kod pacijenata sa niskim vrednostima IFNGS.
[0212] PK/PD model, kinetika internalizacije IFNAR1 i informacije iz studija SLE, činili su se robusnim jer su procene bile usklađene sa posmatranim podacima. Parametri predviđeni modelom ukazivali su na snažan odnos PK/PD. Predviđenih ~83% pacijenata u grupi koja je primala anifrolumab od 300 mg imalo je najnižu koncentraciju anifrolumaba koja je mogla da izazove >80% inhibicije ekspresije 21-IFNGS. Zaista, brza (do 12. nedelje), značajna (-80%) i održiva (do 52. nedelje) neutralizacija 21-IFNGS uočena je u svim tercilima Caveanifrolumaba od 300 mg. Nasuprot tome, samo predviđenih -27% pacijenata u grupi koja je primala anifrolumab u dozi od 150 mg imalo je najnižu koncentraciju anifrolumaba koja je mogla da izazove >80% inhibicije 21-IFNGS. Tako je uočena niža, varijabilnija i odložena PD neutralizacija sa dozom anifrolumaba od 150 mg, posebno kod pacijenata sa Caveispod medijane, gde je PD neutralizacija bila minimalna i slična onoj koja je uočena sa placebom. Niža izloženost anifrolumabu u serumu rezultirala je promenljivijim profilima PD neutralizacije u svim ispitivanjima i režimima doziranja.
[0213] Mali podskup (15%) pacijenata sa visokim vrednostima IFNGS u grupi koja je primala anifrolumab od 300 mg nije doživeo visoku PD neutralizaciju tokom celokupnog trajanja ispitivanja (medijana početne vrednosti procenta neutralizacije 21-IFNGS bila je manja od 51,7%). Skoro polovina ovih pacijenata imala je početne 21-IFNGS skorove u donjem kvartilu, uprkos tome što im je dodeljen status visokog nivoa IFNGS, zbog dihotomne prirode testa 4-gena IFNGS, i stoga im nije bila potrebna visoka PD neutralizacija da bi dobili 21-IFNGS skorove slične zdravim kontrolama. Druga polovina ovih pacijenata imala je nisku izloženost farmakokinetici, podržavajući odnos farmakokinetike i farmakodinamike, i imala je tendenciju numerički veće aktivnosti bolesti na početku.
Međutim, čini se da početne mere aktivnosti bolesti nisu uticale na PD neutralizaciju anifrolumabom u dozi od 300 mg u ukupnoj objedinjenoj populaciji, što dodatno podržava režim doziranja anifrolumaba u dozi od 300 mg i odgovarajuću subkutanu dozu od 120 mg, u svim podgrupama pacijenata, bez obzira na aktivnost bolesti.
[0214] Shodno tome, može se sugerisati da bi podskup pacijenata sa niskom PD neutralizacijom mogao imati koristi od doze anifrolumaba veće od 300 mg; međutim, nema dokaza koji ukazuju na to da bi stope odgovora BICLA bile veće pri dozama većim od IV 300 mg. Na primer, u Studiji faze 2 MUSE, stope odgovora BICLA u 52. nedelji bile su veće sa anifrolumabom 300 mg (53,3%) nego sa anifrolumabom 1000 mg (41,2%). Pored toga, u analizi koja je modelirala odnos između farmakokinetičke izloženosti i stopa odgovora BICLA u Studijama TULIP-1 i TULIP-2, predviđeno je da anifrolumab 1000 mg pruža samo inkrementalnu korist u odnosu na anifrolumab 300 mg zbog nelinearnosti. Međutim, kao što je prikazano u PRIMERU 4: Određivanje optimalne subkutane jedinične doze, ova varijabilnost u kombinaciji sa varijabilnošću bioraspoloživosti opravdava iznenađujuće visoku subkutanu dozu od više od 105 mg.
[0215] PD neutralizacija 21-IFNGS bila je povezana sa poboljšanom kliničkom efikasnošću. Svi anifrolumab PD neutralizacioni kvartili imali su numerički veće udele BICLA i SRI(4) odgovora od placebo grupe. Međutim, najviši anifrolumab PD neutralizacioni kvartil imao je ~21% i -16% veće apsolutne stope BICLA i SRI(4) odgovora, respektivno, od najnižeg anifrolumab PD neutralizacionog kvartila (koji čine pretežno pacijenti u grupi koja je primala anifrolumab 150 mg). Ovi rezultati su u skladu sa analizama povezanosti između farmakokinetike i efikasnosti u Studijama TULIP-1 i TULIP-2, koja su identifikovala odnos izloženosti i efikasnosti i pokazala da su sve farmakokinetičke podgrupe anifrolumaba imale veće stope odgovora na BICLA/SRI(4) od placebo grupe.
[0216] Rane promene PD markera koje se povezuju sa kliničkom efikasnošću u kasnijim vremenskim tačkama su klinički značajne. Ova studija sugeriše da se stepen IFNGS neutralizacije može koristiti kao utvrđeni PD marker u dizajnu budućih ispitivanja anifrolumaba koja istražuju različite populacije (kao što su pedijatrijski pacijenti ili druge populacije lupusa, kao što su one sa lupus nefritisom (LN) ili kožnim eritemskim lupusom (CLE)) ili različite metode primene, kao što su subkutane injekcije.
[0217] Anifrolumab i.v.300 mg svake 4 nedelje izabran je kao optimalni režim doziranja kod pacijenata sa umerenim do teškim SLE zbog njegovog povoljnog profila koristi i rizika u ispitivanju faze 2 MUSE. Cavesa anifrolumabom od 300 mg bila je konzistentna u svim ispitivanjima i bila je viša od koncentracije izazvane anifrolumabom od 150 mg, sa malim preklapanjem između podgrupa, u skladu sa nelinearnim PK profilom anifrolumaba.
1
Predviđeno je da će koncentracije anifrolumaba u stanju dinamičke ravnoteže, kvantifikovane najnižim koncentracijama u 24. nedelji, biti ~80 puta veće sa anifrolumabom u dozi od 300 mg nego sa anifrolumabom u dozi od 150 mg.
10.6. Zaključak
[0218] Ovde su pronalazači objasnili jasnu vezu između izloženosti anifrolumabu u serumu i PD neutralizacije kod pacijenata sa umerenim do teškim SLE uprkos standardnoj terapiji, pružajući dokaze koji podržavaju režim doziranja anifrolumaba intravenski u dozi od 300 mg svaka 4 sata i režim doziranja anifrolumaba SC 120 mg svaka 4 sata. Zaista, anifrolumab u dozi od 300 mg je obezbedio pacijentima sa visokim nivoom IFNGS adekvatnu farmakokinetičku izloženost koja je rezultirala brzom, značajnom i održivom neutralizacijom 21-IFNGS, što je, zauzvrat, bilo povezano sa poboljšanom kliničkom efikasnošću. Stoga se očekuje ista klinička efikasnost za subkutanu dozu anifrolumaba veću od 105 mg, npr.120 mg, QW.
11. PRIMER: 7: Lečenje bolesti posredovane interferonom (IFN) tipa I
11.1. Potpis interferona (IFN) tipa I
[0219] Da bi se razumeo odnos između ekspresije interferona (IFN) tipa I i odgovora na anti-IFN terapiju, neophodno je znati da li je bolest subjekta podstaknuta aktivacijom IFN tipa I. Međutim, direktno merenje IFN tipa I ostaje izazov. Budući da je tako, razvijen je marker zasnovan na transkriptu za procenu efekta prekomerne ekspresije ciljnog proteina na određeni skup iRNK markera. Ekspresija ovih markera se lako otkriva u punoj krvi, na primer korišćenjem PCR testova (npr. TaqMan).
[0220] Ekspresija gena može se meriti RT-PCR metodom. Pogodni prajmeri i sonde za detekciju gena mogu se naći u WO2011028933. Pogodan komplet za merenje ekspresije gena za IFNGS test je QIAGEN therascreen<®>IFIGx RGQ RT-PCR komplet (IFIGx komplet), kao što je opisano kod Brohawn et al. [26], i ovde uključeno u celosti referencom.21-IFNGS test se sastoji od 21 gena indukovanog interferonom IFN-α/β tipa I (slika 28), koji uključuju 4 gena u dihotomnom IFNGS testu, kao što je prethodno opisano [24,25].
2
[0221] Bimodalna distribucija rezultata transkripta za subjekte sa SLE podržava definisanje subpopulacija sa visokim i niskim rezultatima na IFN testu (korišćenjem 4-genskog IFN testa) (slika 29A). IFN test tipa I opisan je u WO2011028933 A1, i ovde je uključen u celosti referencom. Genski potpis IFN tipa I može se koristiti za identifikaciju subjekata koji imaju visoke ili niske vrednosti genskog potpisa IFN tipa I (IFNGS) na testu (slika 29B).4-genski IFNGS test meri ekspresiju gena IF127, IFI44, IFI44L i RSAD2 u poređenju sa 3 referentna gena; 18S, ACTB i GAPDH u punoj krvi subjekta. Rezultat testa je skor koji se upoređuje sa unapred utvrđenom graničnom vrednošću koja klasifikuje pacijente u 2 grupe sa niskim ili visokim nivoima IFN indukovane ekspresije gena (slika 29B).
[0222] Genski skor IFN tipa I pokazuje korelaciju sa ekspresijom u obolelom tkivu kao što je koža pacijenata sa SLE. Konkretno, visoke vrednosti genskog potpisa IFN tipa I povezan je sa povećanom aktivnošću bolesti i upotrebom OCS kod SLE (slika 29C).
[0223] IFNGS se može koristiti za identifikaciju drugih bolesti posredovanih interferonom (IFN) tipa I pogodnih za lečenje inhibitorom IFNAR1. Bolesti posredovane interferonom (IFN) tipa I uključuju lupusni nefritis (LN) i Sjogrenov sindrom, pri čemu se pacijenti mogu identifikovati kao pacijenti sa povišenim IFNGS (slika 31A i slika 31B). Sličan osnovni potpis IFN tipa I (rezultat za 5 gena) se aktivira kod pacijenata sa SS i miozitisom (slika 32).
11.2. Lupus
[0224] IFNGS (21-gen) kod lupusa (SLE) neutrališe inhibitor signalizacije IFN tipa I, npr. anti-IFNo antitelo sifalimumab (slika 30A) ili inhibitor IFN receptora tipa I (IFNAR1) anifrolumab (slika 30B). Pogledajte i Odeljak 10.
11.3. Skleroderma
[0225] Sistemska skleroza (skleroderma, SS) je retka autoimuna bolest koju karakteriše hronična imunološka aktivacija i prekomerno taloženje komponenti ekstracelularnog matriksa. Ispitivanje faze 1 sa eskalacijom doze (Studija CP180) istraživalo je bezbednost i podnošljivost anifrolumaba kod subjekata sa SS (slika 33). Utvrđeno je da je IFNGS skor kod pacijenata sa SS medijana promene (FC) 5 gena indukovanih interferonom, koji su bili među najvišim diferencijalno regulisanim genima kod pacijenata sa sklerodermom u poređenju sa zdravom kontrolom. Ovih 5 gena su podskup 21-gena IFNGS.
[0226] IFNGS na 5 gena je povišen u punoj krvi (WB) pacijenata sa sklerodermom mereno pomoću potpisa na 5 gena (IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6) (slika 31B). IFNGS rezultat za 5 gena kod pacijenata sa SS je uporediv sa IFNGS skorom na 5 gena kod pacijenata sa SLE (slika 32A, slika 34A). Početni IFN potpisi su u visokoj korelaciji između pogođenih tkiva i periferije i sa početnom aktivnošću bolesti (slika 34B). Takođe postoji pozitivna korelacija između početnog IFNGS skora za 5 gena i aktivnosti SS bolesti (slika 34C), mereno modifikovanim Rodnan skorom kože (mRTSS).
[0227] 5-genski IFNGS može biti neutralizovan kod pacijenata sa sklerodermom (SS) (slika 35A), kao što je opisano u WO 2013/188494 (i ovde uključeno referencom u celosti).
Konkretno, u Studiji CP180 (NCT0093082), oko 2/3 pacijenata sa SS imalo je pozitivan potpis IFN tipa I na početku. Nakon lečenja anifrolumabom, došlo je do brze i skoro potpune supresije IFNGS (dan 1) u dozi od 1 mg/kg (mpk) ili višoj (i jednokratnoj i višedoznoj) (slika 35B) sa jasnim efektom zavisnim od doze na vreme tokom kojeg je potpis ostao inhibiran pre oporavka (slika 35B i slika 35C). IFN skor korišćen za Studiju CP180, koji je sličan onome koji je korišćen u drugim autoimunim indikacijama, potvrđen je osetljivi PD marker relevantan za lečenje inhibitorom signalizacije posredovane interferonom (IFN) tipa I u SS.
[0228] Lečenje pacijenata sa SS anifrolumabom takođe je suprimiralo aktivaciju T ćelija (putem sniženih CXCL10 i CD40L) (slika 36). Anifrolumab je dalje suprimirao markere formiranja kolagena i povećao markere razgradnje kolagena (slika 36), što ukazuje na mehanizam delovanja kroz koji se modulira inhibicija signalizacije IFN tipa I u tkivima pacijenata sa SS. Pokazano je i dalje poboljšanje skora kože (mRSS pri najvišoj dozi).
[0229] Ukratko, lečenje pacijenata sa sklerodermom anifrolumabom pokazuje skoro potpunu supresiju IFN tipa I u punoj krvi i koži na način koji zavisi od doze. Osnovni IFNGS je povišen kod pacijenata sa SS, a lečenje anifrolumabom neutrališe ovaj genski potpis.
Pokazalo se i da anifrolumab ima efekat lečenja kod pacijenata sa SS. Stoga se očekuje da anifrolumab ima sličan efekat lečenja kod pacijenata sa SS kao kod SLE i LN pacijenata, u sličnoj ili istoj dozi anifrolumaba za koju se pokazalo da je bezbedna i efikasna kod SLE, tj.
4
300 mg IV Q4W ili ekvivalentna subkutana doza veća od 105 mg i manja od 150 mg QW, posebno 120 mg SC QW.
11.4. Miozitis
[0230] Prisustvo IFN tipa I u biopsiji mišića sa miozitisom prvi put je uočeno u imunohistohemijskim studijama [27], nakon čega su usledili izveštaji da su PDC povećani kod biopsija mišića i kože kod dermatomiozitisa (DM) [28,29]. Uočeno je da se pojava DM ili polimiozitisa (PM) javlja nakon terapije sa IFN-α ili IFN-β, što ukazuje na IFN tipa I kao potencijalnu metu za lečenje u ove dve indikacije [30,31]. IFN-β, a ne IFN-α transkripti su prekomerno izraženi kod PM, kao i kod dermatomiozitisa/JDM7. IFNβ je povišen u krvi pacijenata sa DM i korelira sa genima indukovanim interferonom (IFN) tipa I u krvi [32]. Analiza profilisanja ekspresije gena mišićnih biopsija pacijenata sa miozitisom pokazala je da su najviše prekomerno izraženi transkripti kod pacijenata sa DM u poređenju sa normalnim kontrolama geni indukovani IFN-α/β [28].
[0231] Postoji prekomerna ekspresija gena indukovanih interferonom (IFN) tipa I (136 gena) u krvi pacijenata sa dermatomiozitisom (DM) ili polimiozitisom (PM) u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (definisana kao vrednost <4) [11], a posebno IFI44L i RSAD2.
Grinberg i saradnici su identifikovali PD marker sa 13 potpisa IFN tipa I ili povišenom ekspresijom IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, OAS1, IFIT1, ISG15, OAS3, HERC5, MX1, ESPTI1, IFIT3 i IFI6 u poređenju sa zdravim davaocima [11]. U Studiji MI-CP151 (NCT00533091) prikupljeni su uzorci krvi pacijenata i biopsije mišića. Određene su početne vrednosti genskog potpisa IFN tipa I (rezultat za 4 gena i 13 gena) za pacijente sa DM i PM u mišićima i krvi, otkrivajući povišen IFNGS rezultat u celoj krvi i mišićima pacijenata sa BM i PM (slika 37, slika 31A, slika 38) [10]. Vidi takođe WO 2009/011770 i WO 2009/011770, koji su ovde uključeni referencom.
[0232] Inhibitor genske signalizacije IFN tipa I (sifalimumab) neutralisao je IFNGS skor za 13 gena u krvi i mišićima pacijenata sa DM i PM, na način zavisan od doze (Studija MI-CP151, slika 39). Konkretno, genski potpis IFN tipa I je maksimalno neutralizovan sa medijanom od 91% u kohorti od 0,3 mg/kg, sa prosečnom neutralizacijom u kohortama tretiranim sifalimumabom od 47%, 33% i 65% uočenom 28, 56 i 98 dana, respektivno.98. dana, četiri kohorte tretirane sifalimumabom pokazale su medijanu neutralizacije genskog potpisa u rasponu od 54%-91%. Lečenje bolesnika sa miozitisom sifalimumabom pokazalo je do 80% neutralizacije potpisa IFN tipa I u mišiću (slika 38). Veća supresija IFNGS uočena je u zavisnosti od doze u sve 4 grupe sa dozom sifalimumaba (0,3, 1,0, 3,0 i 10 mg.kg) u odnosu na placebo grupu. Inhibicija IFN α je smanjila infiltraciju imunih ćelija u mišić miozitisa (DM i PM) (slika 41). Sifalimumab je potisnuo puteve nizvodno od IFN tipa I u mišićima pacijenata sa miozitisom i ciljna neutralizacija je bila u korelaciji sa poboljšanjem mišićne funkcije (MMT8) kod pacijenata sa miozitisom [10,11] (slika 42). Stoga, veoma značajno, ciljna modulacija genskog potpisa IFN tipa I u krvi pokazala je korelacioni trend sa aktivnošću bolesti kod pacijenata sa DM ili PM (slika 40A). Pored toga, ciljna supresija genskog potpisa IFN tipa I bila je u korelaciji sa supresijom važnih događaja signalizacije povezanih sa bolešću u mišićnom tkivu (slika 40B).
[0233] Ukratko, osnovni IFNGS je povišen kod pacijenata sa miozitisom, a lečenje sifalimumabom neutrališe ovaj genski potpis. Podaci o IFNGS potpisu stoga verodostojno sugerišu da je aktivacija IFN puta u sličnom opsegu za miozitis kao i SLE. Slična IFN aktivacija je uočena kod SLE, DM i PM (slika 32). Pored toga, opšta dostupnost receptora je glavni pokretač za izbor doze kod miozitisa zbog sveprisutne prirode receptora IFN tipa I. Podaci pokazuju da postoji sličan PF/PD dostupan u svim stanjima bolesti (npr. poređenje SLE i SS). Pored toga, podaci o subkutanoj dozi dostupni iz Studija 06 i 08 podržavaju izbor doze od oko 120 mg SC QW kod miozitisa. Anifrolumab je potpuno potisnuo signalizaciju IFN tipa I kroz IFNAR, dok sifalimumab cilja samo većinu IFN-α (slika 43). Stoga se očekuje da će anifrolumab imati sličan neutralizujući efekat na IFNGS kod pacijenata sa miozitisom kao sifalimumab, u sličnoj ili istoj dozi anifrolumaba za koju se pokazalo da je bezbedna i efikasna kod SLE, tj.300 mg IV Q4W ili ekvivalentna subkutana doza viša od 105 mg i manja od 150 mg KV, posebno 120 mg SC QW.
12. PRIMER 8: Uređaj za ubrizgavanje
[0234] Anifrolumab se primenjuje uređajem za ubrizgavanje [1] [9] kao što je unapred napunjeni špric (PFS) (slika 44A) ili autoinjektor (AI) (slika 44B).
12.1. Autoinjektor
[0235] Anifrolumab se može primeniti autoinjektorom [1]. Autoinjektor je prikazan u rastavljenom (slika 45A) i u sklopljenom obliku (slika 45B). Etiketa [4] je obmotana i pričvršćena na autoinjektor [1] (slika 45C). Autoinjektor ima kućište autoinjektora [3], poklopac i skidač poklopca [2] i pogonsku jedinicu [5]. Jedinična doza tečnog anifrolumaba u formulaciji [6] nalazi se u kućištu autoinjektora [3]. Jedinična doza [6] se može videti kroz prozorčić za pregled [7].
12.1.1.1. Unapred napunjeni špric sa punom opremom
[0236] Anifrolumab se može primeniti unapred napunjenim špricem sa punom opremom (APFS) [8]. APFS [8] uključuje jediničnu dozu anifrolumaba [6] sadržanu u primarnoj posudi [9] prikazanoj u sklopljenom stanju na slici 46A i u rastavljenom prikazu na slici 46B.
Primarna posuda [9] ima zaustavljač klipa [16]. Primarna posuda ima nominalnu zapreminu punjenja [17] od 0,8 ml, ali može sadržati nešto više od 0,8 ml. Ostatak prostora u primarnoj posudi [9] zauzima vazdušni mehurić [18]. Mehurić vazduha [18] može imati veličinu od 3-5 mm, opciono, 4 mm. Primarna posuda [9] ima definisan položaj zaustavljača [19].
[0237] Primarna posuda napunjenog šprica sa punom opremom (APFS) [9] je obezbeđena u sklopu unapred napunjenog šprica [8] uključujući štitnik igle [12], prirubnicu za prst [11] i klip za ubrizgavanje [13]. Obezbeđena je etiketa [14] sa primarnom posudom [9] u sklopu unapred napunjenog šprica [8]. Etiketa [14] je omotana oko šprica [9] u položaju za postavljanje etikete [15].
12.1.1.2. Pakovanje
[0238] Uređaj za ubrizgavanje [1] [8] je dostupan u kompletu [20] (slika 47). Obezbeđena je etiketa [4] [14] sa APFS ili autoinjektorom u pakovanju. Etiketa uključuje uputstvo za upotrebu uređaja za ubrizgavanje [1], [8]. Pakovanje uključuje zaštitu protiv neovlašćenog otvaranja.
REFERENCE
[0239]
1. [1] M. R. Turner and S. V. Balu-Iyer, J. Pharm. Sci.107, 1247 (2018).
2. [2] B. Bittner, W. Richter, and J. Schmidt, Biodrugs 32, 425 (2018).
3. [3] J. Witcher et al., Br. J. Clin. Pharmacol.81, 908 (2016).
4. [4] D. A. Isenberg et al., Ann. Rheum. Dis.75, 323 (2016).
5. [5] J. T. Merrill et al., Ann. Rheum. Dis. 75, 332 (2016).
6. [6] G. T. Ferguson et al., J. Asthma Allergy 11, 63 (2018).
7. [7] M. Khamashta et al., Ann. Rheum. Dis. 75, 1909 (2016).
8. [8] R. Tummala et al., Lupus Sci. Med.5, e000252 (2018).
9. [9] A. Psarras, P. Emery, and E. M. Vital, Rheumatol. Oxf. Engl.56, 1662 (2017).
10. [10] B. W. Higgs et al., Ann. Rheum. Dis.73, 256 (2014).
11. [11] S. A. Greenberg et al., Genes Immun. 13, 207 (2012).
12. [12] J. C. Hall and A. Rosen, Nat. Rev. Rheumatol. 6, 40 (2010).
13. [13] L. Bolko et al., Brain Pathol. Zurich Switz.31, e12955 (2021).
14. [14] A.-K. Somani et al., Arch. Dermatol. 144, 1341 (2008).
15. [15] B. Skaug and S. Assassi, Cytokine 132, 154635 (2020).
. Dis.70, 2029 (2011).
65, 226 (2013).
tol. 135, 2402 (2015).
atol. Hoboken Nj 69, 376 (2017). matol. 1, e208 (2019).
Med. 382, 211 (2020).
od. Rheumatol.0, 1 (2020).
matol. 0, (2020).
. 60, 1785 (2009).
Proteomics HGP 2009, (2009).
.
. Immunol. 63, 450 (1986).
gy 65, 1782 (2005).
rmatol. 31, 576 (2006).
. Albertini, Med. Oncol.17, 64 (2000). oimmunity 36, 511 (2003).
Dis. 70, 831 (2011).

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Jedinična doza koja se sastoji od više od (>)105 mg i manje od (<)150 mg inhibitora receptora IFN tipa I (IFNAR1), pri čemu je inhibitor IFNAR1 anifrolumab i pri čemu se jedinična doza za subkutanu injekciju daje subjektu jednom nedeljno (QW).
2. Jedinična doza iz patentnog zahteva 1, koja se sastoji od doze koja je jednaka ili manja od (≤)135 mg inhibitora IFNAR1.
3. Jedinična doza iz patentnog zahteva 1 ili 2, koja se sastoji od oko 120 mg inhibitora IFNAR1.
4. Jedinična doza iz bilo kog od patentnih zahteva 1-3 za primenu u metodi lečenja ili prevencije bolesti kod subjekta, pri čemu upotreba obuhvata subkutanu primenu jedinične doze kod subjekta, pri čemu je bolest - bolest posredovana interferonom tipa I (IFN).
5. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 4, pri čemu je bolest autoimuna bolest.
6. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 5, pri čemu je bolest lupus.
7. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 6, pri čemu je bolest SLE.
8. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 7, pri čemu je bolest umerena do teška, aktivna SLE, pozitivna na autoantitela.
9. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 6, pri čemu je bolest lupusni nefritis (LN).
10. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 6, pri čemu je bolest kožni eritemski lupus (CLE).
11. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 5, pri čemu je bolest miozitis.
12. Jedinična doza za primenu iz patentnog zahteva 5, pri čemu je bolest skleroderma.
1 1
RS20230991A 2021-04-23 2022-04-21 Režim doziranja anti-ifnar1 za subkutane injekcije RS64821B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163178739P 2021-04-23 2021-04-23
US202163245285P 2021-09-17 2021-09-17
US202163272851P 2021-10-28 2021-10-28
EP22724683.2A EP4114465B1 (en) 2021-04-23 2022-04-21 Anti-ifnar1 dosing regime for subcutaneous injection
PCT/EP2022/060592 WO2022223714A1 (en) 2021-04-23 2022-04-21 Anti-ifnar1 dosing regime for subcutaneous injection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64821B1 true RS64821B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=81750490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230991A RS64821B1 (sr) 2021-04-23 2022-04-21 Režim doziranja anti-ifnar1 za subkutane injekcije

Country Status (25)

Country Link
US (4) US20220340669A1 (sr)
EP (2) EP4114465B1 (sr)
JP (2) JP7484027B2 (sr)
KR (2) KR20230166134A (sr)
CN (2) CN120392997A (sr)
AU (2) AU2022260531B2 (sr)
BR (1) BR112023021761A2 (sr)
CA (1) CA3216387A1 (sr)
CL (1) CL2023003114A1 (sr)
CO (1) CO2023015498A2 (sr)
DK (1) DK4114465T5 (sr)
ES (1) ES2963757T3 (sr)
FI (1) FI4114465T3 (sr)
HR (1) HRP20231255T1 (sr)
HU (1) HUE063562T2 (sr)
IL (1) IL307748A (sr)
LT (1) LT4114465T (sr)
MX (1) MX2023012465A (sr)
PL (1) PL4114465T3 (sr)
PT (1) PT4114465T (sr)
RS (1) RS64821B1 (sr)
SI (1) SI4114465T1 (sr)
SM (1) SMT202300382T1 (sr)
TW (1) TW202317182A (sr)
WO (1) WO2022223714A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE035082T2 (en) * 2004-06-21 2018-05-02 Squibb & Sons Llc Interferon alpha receptor 1 antibodies and their use
JP2023549872A (ja) * 2020-11-18 2023-11-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ステロイド節約
HRP20231255T1 (hr) 2021-04-23 2024-02-02 Astrazeneca Ab Režim doziranja anti-ifnar1 za potkožnu injekciju
PT4192882T (pt) * 2021-04-23 2025-05-02 Astrazeneca Ab Tratamento de nefrite lúpica com anticorpo anifrolumab de recetor inf anti-tipo i
CN113621063A (zh) * 2021-08-02 2021-11-09 江苏荃信生物医药有限公司 降低单克隆抗体生产中宿主细胞蛋白含量的亲和纯化方法
CN121127499A (zh) 2023-05-19 2025-12-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 狼疮的治疗
WO2025022280A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Astrazeneca Ab Treatment of neurodegenerative diseases
GB202315831D0 (en) 2023-10-16 2023-11-29 Astrazeneca Ab Treatment of skin disease
GB202402824D0 (en) 2024-02-28 2024-04-10 Astrazeneca Ab Treatment of chronic kidney disease

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098370A2 (en) 2001-03-02 2002-12-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
US20040037809A1 (en) 2002-06-28 2004-02-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon beta
NZ547157A (en) 2003-12-10 2009-07-31 Medarex Inc Interferon Alpha Antibodies and their uses
HUE035082T2 (en) * 2004-06-21 2018-05-02 Squibb & Sons Llc Interferon alpha receptor 1 antibodies and their use
EP1907858A4 (en) 2005-06-13 2009-04-08 Univ Michigan COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER
CA2651866C (en) 2006-05-11 2014-10-28 Universiteit Gent Sialoadhesin-related compositions and methods
EP2077858A4 (en) 2006-12-06 2011-07-20 Medimmune Llc INTERFERON ALPHA-INDUCED PHARMACODYNAMIC MARKERS
ES2542836T3 (es) 2007-07-12 2015-08-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Composiciones y métodos para diagnosticar y evaluar miopatías inflamatorias
PT2219452E (pt) 2007-11-05 2016-01-26 Medimmune Llc Métodos de tratamento de esclerodermia
HRP20160855T1 (hr) 2008-02-08 2016-09-23 Medimmune, Llc Anti-ifnar1 protutijela sa smanjenim afinitetom fc liganda
US20110287022A1 (en) 2008-06-20 2011-11-24 Medlmmune, Llc Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers
UA104868C2 (uk) 2008-08-15 2014-03-25 Меррімак Фармасьютікалз, Інк. Спосіб лікування пацієнта, що має неопластичну пухлину, відповідно до спрогнозованої реакції
US20120251546A1 (en) 2009-09-03 2012-10-04 Medimmune Llc Type 1 inteferon diagnostic
AU2013274389A1 (en) * 2012-06-13 2015-01-22 Astrazeneca Ab Fixed dosage regimens for anti-type I interferon receptor (IFNAR) antibodies
CA2995222C (en) * 2015-08-19 2021-07-13 Medimmune, Llc Stable anti-ifnar1 formulation
CN106243226B (zh) 2016-08-05 2019-02-12 北京智仁美博生物科技有限公司 抗人ifnar1的抗体及其用途
EP3713955A4 (en) * 2018-09-18 2022-03-09 I-Mab Biopharma (Hangzhou) Co., Ltd. ANTI-IFNAR1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES
EP3924383A1 (en) * 2019-02-15 2021-12-22 Astrazeneca AB Type i interferon-mediated disorders
KR102766960B1 (ko) 2019-11-11 2025-02-11 아스트라제네카 아베 전신성 홍반성 루푸스에서 i형 인터페론 억제
CN115667309A (zh) 2020-05-29 2023-01-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 使用i型干扰素信号传导的抑制剂治疗心血管代谢疾病
TW202237647A (zh) 2020-10-08 2022-10-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 狼瘡發作之治療
JP2023549872A (ja) 2020-11-18 2023-11-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ステロイド節約
HRP20231255T1 (hr) 2021-04-23 2024-02-02 Astrazeneca Ab Režim doziranja anti-ifnar1 za potkožnu injekciju
PT4192882T (pt) 2021-04-23 2025-05-02 Astrazeneca Ab Tratamento de nefrite lúpica com anticorpo anifrolumab de recetor inf anti-tipo i
CN113278070B (zh) 2021-04-25 2022-06-14 福州迈新生物技术开发有限公司 抗ck17蛋白单克隆抗体及其细胞株、制备方法和应用
CN113521276B (zh) * 2021-07-13 2022-04-12 江苏荃信生物医药股份有限公司 包含抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体的液体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
FI4114465T3 (fi) 2023-10-31
JP7484027B2 (ja) 2024-05-15
MX2023012465A (es) 2024-04-04
CA3216387A1 (en) 2022-10-27
EP4114465A1 (en) 2023-01-11
AU2022260531B2 (en) 2024-03-07
PT4114465T (pt) 2023-11-03
IL307748A (en) 2023-12-01
CL2023003114A1 (es) 2024-04-19
KR20230166134A (ko) 2023-12-06
LT4114465T (lt) 2023-11-10
AU2022260531A1 (en) 2023-11-30
JP7805393B2 (ja) 2026-01-23
JP2024102205A (ja) 2024-07-30
DK4114465T3 (da) 2023-10-30
TW202317182A (zh) 2023-05-01
EP4114465B1 (en) 2023-08-30
ES2963757T3 (es) 2024-04-01
EP4306541A3 (en) 2024-03-27
KR20250092298A (ko) 2025-06-23
SMT202300382T1 (it) 2024-01-10
SI4114465T1 (sl) 2023-11-30
EP4306541A2 (en) 2024-01-17
BR112023021761A2 (pt) 2023-12-26
CN120392997A (zh) 2025-08-01
US12060429B2 (en) 2024-08-13
HUE063562T2 (hu) 2024-01-28
WO2022223714A1 (en) 2022-10-27
DK4114465T5 (da) 2024-07-22
AU2024201743A1 (en) 2024-04-04
CN120514844A (zh) 2025-08-22
US20240360231A1 (en) 2024-10-31
HRP20231255T1 (hr) 2024-02-02
JP2024511227A (ja) 2024-03-12
AU2022260531A9 (en) 2023-12-07
US20220340669A1 (en) 2022-10-27
PL4114465T3 (pl) 2024-04-08
US20230365698A1 (en) 2023-11-16
US20240400699A1 (en) 2024-12-05
CO2023015498A2 (es) 2023-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12060429B2 (en) Method of treating type 1 interferon (IFN)-mediated disease using a subcutaneous dosing regimen comprising anifrolumab
US20250002590A1 (en) Treatment of lupus nephritis with anti-type i inf receptor antibody anifrolumab
US20250002589A1 (en) Treatment of cutaneous lupus erythematous
US20250002591A1 (en) Inhibitor of type 1 interferon receptor steroid sparing in systemic lupus erythermatosus patients
KR20240038773A (ko) 루푸스의 치료
HK40087032A (en) Anti-ifnar1 dosing regime for subcutaneous injection
HK40087032B (en) Anti-ifnar1 dosing regime for subcutaneous injection
CN117157099A (zh) 用于皮下注射的抗ifnar1给药方案
EA047082B1 (ru) Схема введения дозы антитела к ifnar 1 для подкожной инъекции
EA052183B1 (ru) Лечение кожной красной волчанки
KR20260013475A (ko) 루푸스의 치료
CN117337305A (zh) 系统性红斑狼疮患者中的1型干扰素受体抑制剂类固醇节制